CN106084068A - 一组肠菌素‑抗生素衍生物及其应用 - Google Patents

一组肠菌素‑抗生素衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及通式 I 所示肠菌素‑抗生素偶联物及其药学上可接受的盐或前药，其中取代基R1、R2、R3具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式 I 的化合物具有较强抑制革兰氏阴性菌的活性，有望研发成为临床抗菌的有效药物。

Description

一组肠菌素-抗生素衍生物及其应用
技术领域：
本发明属于制药领域，具体来讲，涉及一组肠菌素-抗生素偶联物及其药学上可接受的异构体、盐或前药，及它们的制备方法和在抑制革兰氏阴性菌中的应用。
背景技术：
近年来，由细菌耐药引发的临床抗感染治疗失败对人类健康造成极大威胁。2015年卫生部全国细菌耐药监测结果显示，临床上常见的非发酵革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药率部分地区已分别高达32.7％和82.1％。与革兰氏阳性菌不同，革兰氏阴性菌因具有一层对抗生素易产生屏障作用的脂多糖外膜，常具有更强的耐药性。当前，抗生素药物的不合理使用更加剧了其耐药性的产生，革兰氏阴性菌耐药因而也成为当今患者发病及死亡的重要原因。
铁载体是微生物或植物在缺铁环境下合成并分泌的一类对铁离子(Fe3+)具有超强特异性螯合能力的小分子有机化合物(见下列常见铁载体化学结构)。能够将不易吸收的Fe3+转化为Fe3+-铁载体复合物，进而通过主动转运使外部Fe3+进入细胞。
人体血清中Fe3+的浓度很低，仅为10-24M，细菌每繁殖一代则需铁载体从外界获取105-106个Fe3+(至少维持胞内浓度10-6M)。因此，铁载体转运Fe3+这一过程在细菌感染过程中发挥着重要的作用。在革兰氏阴性菌细胞外膜通透性逐步降低，导致细菌耐药性加剧的形势下，Miller在1993年提出了以铁载体为抗生素载体的“Trojan horse”抗菌药物研发策略。即，用铁载体将抗生素携带进入革兰氏阴性菌中，进而发挥抗菌作用，克服革兰氏阴性菌外膜对抗生素的耐药性。
铁载体-抗生素偶联物具有以下特点：1)依靠革兰氏阴性菌外膜蛋白对铁载体的特异性识别转运克服传统抗生素的透膜性障碍，铁载体-抗生素偶联物可自由穿越革兰氏阴性菌细胞 屏障；2)因此，抗生素的吸收模式由被动扩散转变为主动转运；3)较原型抗生素相比，偶联物抗菌选择性提高，且选择性与抗生素的种类呈相关性。
本发明在参考相关文献的基础上，设计并合成了一系列新的具可在革兰氏阴性菌细胞内部选择性释放Linker的肠菌素-抗生素偶联物，经初步药理活性测试发现，该类化合物具有抑制革兰氏阴性菌的作用且具有进一步的研究价值。迄今为止，尚未见有所述衍生物及其在抑制革兰氏阴性菌和治疗感染类疾病的相关报道。
发明内容：
本发明提供了通式(I)所示肠菌素-抗生素偶联物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述肠菌素-抗生素偶联物由肠菌素、Linker、抗生素三部分连接组成，
式中：
R1选自：
所述Linker片段中n可为0-5的整数；
R2可为：
R3可为：
本发明优选提供定义如下的通式(I)化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自
所述Linker片段中n＝3；
R2选自：
R3选自：
本发明通式(I)的化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前药优选以下化合物，但所述化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(2S,5R,6R)-6-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-(4-羟苯基)乙酰胺基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
(6R,7S)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-(2-(2-(((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)甲基)苯基)乙酰基)-3-(((1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
7-(4-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙酰基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
(2S,5R,6R)-6-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-(4-羟苯基)乙酰胺基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-(2-(2-(((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙胺)甲基)苯基)乙酰基)-3-(((1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
7-(4-((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙酰基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
(2S,5R,6R)-6-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙胺)-2-(4-羟苯基)乙酰胺基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]庚烷-2-烯-2-羧酸
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(6R,7S)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]庚烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-(2-(2-(((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙胺)甲基)苯基)乙酰基)-3-(((1-羧甲基-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
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(2S,5R,6R)-6-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-(4-羟苯基)乙酰胺基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7S)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)的肠菌素-抗生素类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐特别优选的是：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明提供了所述肠菌素-抗生素偶联物的药理活性实验，检测了其对铜绿假单胞菌(ATCC27853)和大肠杆菌(ATCC25922)的敏感性，结果表明，所测化合物90％以上的抗菌活性均较原型抗生素活性强，为进一步研发成为临床抗菌药物奠定了良好基础。
以下实施例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法，但不以任何方式限制本发明的范围。
以下合成路线(路线1)提供了本发明通式(I)衍生物的制备方法，所用原料都是通过这些示意合成路线中描述的方式、采用本领域技术人员熟知的方法制备或者可商购的。这些路线中的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式(I)的衍生物，均可按照路线1的方法由相应中间体A和相应的中间体B以及相应的抗生素通过缩合反应制备得到。该路线方法采用汇聚式合成方式，首先由相应中间体A和相应中间体B缩合，所得产物进一步和抗生素片段缩合，最后经相应的脱保护得到相应目标化合物。
相应中间体A的合成可经与参考文献(J.Am.Chem.Soc.2012,134,18388-18400)类似的方法制备得到。
相应中间体B的合成如路线2所示，其它取代基如权利要求中所定义：
以上两条路线中所有取代基R1、R2、R3如权利要求中所定义。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400或者ARX-600测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1：(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备
实施例1
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
步骤A 中间体(S)-甲基-2-((S)-胺基-6-((苄氧羰基胺基)己胺基))丙酸甲酯的合成
(S)-甲基-2-((S)-胺基-6-((苄氧羰基胺基)己胺基))丙酸甲酯
将(S)-2-胺基-6-(苄氧羰基胺基)正己酸(10.0g，35.67mmol)、(S)-甲基-2-胺基丙酸甲酯(18.4g，178.4mmol)和100mL CH2Cl2加入250mL茄形瓶中，冰浴下缓慢加入DCC(7.4g，35.67mmol)和DMAP(0.44g，3.57mmol)，缓慢升至室温后继续室温反应，8h后TLC显示原料反应完毕，减压浓缩除去反应溶剂，残留物乙酸乙酯(50×3mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(1:5)得无色油状目标产物(6.2g，46.7％)。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z 366.3.
步骤B 4-(((9S,12S)-12-甲基-3,10,13-三氧代-1-苯基-2,14-二氧-4,11-二氮杂十五烷-9-基)胺基)-4-氧代丁酸的制备
4-(((9S,12S)-12-甲基-3,10,13-三氧代-1-苯基-2,14-二氧-4,11-二氮杂十五烷-9-基) 胺基)-4-氧代丁酸
冰浴下，将(S)-甲基-2-((S)-胺基-6-((苄氧羰基胺基)己胺基))丙酸甲酯(6.8g，18.61mmol)和丁二酸酐(3.7g，37.22mmol)加入含有THF(20mL)的100mL茄形瓶中，缓慢将反应体系升至室温，3h后TLC显示反应基本完全，减压浓缩除去反应溶剂，残留物乙酸乙酯(30×3mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩flash柱纯化甲醇-CH2Cl2(1:8)得无色油状目标产物(5.3g，61.2％)。
LC-MS(ESI,M-H+)m/z 464.5.
步骤C 中间体(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙酸甲酯的制备
(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙酸甲酯
肠菌素衍生物A(1.5g，2.19mmol)、4-(((9S,12S)-12-甲基-3,10,13-三氧代-1-苯基-2,14-二氧-4,11-二氮杂十五烷-9-基)胺基)-4-氧代丁酸(3.1g，6.57mmol)和8mLCH2Cl2加入25mL茄形瓶中，冰浴下缓慢加入DCC(0.45g，2.19mmol)和DMAP(0.03g，0.22mmol)，缓慢升至室温后继续室温反应，室温搅拌过夜后TLC显示原料反应完毕，减压浓缩除去反应溶剂，残留物乙酸乙酯(10×3mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经flash柱纯化乙酸乙酯-正己烷(1:1)得淡黄色固体目标产物(1.8g，72.3％)。
LC-MS(ESI,M-H+)m/z 1130.9.
步骤D (S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙酸的制备
(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙酸
冰浴下将(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙酸甲酯(1.0g，0.89mmol)加入12mLMeOH/CH2Cl2(V/V＝1:3)中，加毕后向反应体系缓慢加入NaOH(0.1g，2.67mmol)，待到NaOH全部溶解后，将反应体系缓慢升至室温，6h后TLC显示反应完毕，减压浓缩除去反应溶剂，将反应液充分蒸干后加入5mL无水乙醇，过滤出去NaCl和未反应的NaOH，过滤后减压除去乙醇，用6N HCl调节pH值至3左右，乙酸乙酯(10×3mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品产率(0.73g，73.1％mmol)。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z 1117.4.
步骤E (6R,7R)-7-((9S,12S,15S)-9-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备
(6R,7R)-7-((9S,12S,15S)-9-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙酸(0.5g，0.45mmol)、头孢拉定(0.47g，1.34mmol)和5mL THF加入10mL茄形瓶中，冰浴下缓慢加入EDC·HCl(0.13g，0.68mmol)、HOBt(0.45g，2.19mmol)和DIEA(0.15mL，0.90mmol)，缓慢升至室温后继续室温反应，室温搅拌过夜后TLC显示原料反应完毕，减压浓缩除去反应溶剂，残留物乙酸乙酯(5×3mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经flash柱纯化CH2Cl2-MeOH(3:1)得淡黄色固体目标产物(0.41g，63.1％)。
LC-MS(ESI,M-H+)m/z 1445.1.
实施例1的合成
将(6R,7R)-7-((9S,12S,15S)-9-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(0.2g，0.15mmol)加入甲醇中，Pd/C(0.06g)和氢气存在下室温40psi反应，2.0h后TLC检测反应完毕，减压浓缩除去反应溶剂，残留物乙酸乙酯(3×3mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经flash柱纯化CH2Cl2-MeOH(1:1)得白色固体化合物1(0.12g，60.9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.71–9.65(m,2H),9.22(s,3H),8.15-8.02(m,2H),7.69–7.65(m,1H),7.43(s,1H),7.40–6.95(m,12H),7.11–7.02(m,5H),7.11–6.95(m,5H),5.92(d,J＝8.2Hz,2H),5.80-5.76(m,3H),5.46(d,J＝8.6Hz,1H),5.11–5.00(m,3H),4.88–4.52(m,3H),4.82–3.55(m,7H),4.57–3.51(m,3H),3.87–3.85(m,1H),3.53–3.50(m,1H),2.95–2.83(m,3H),2.74-2.65(m,4H),2.10(s,3H),1.92–1.53(m,2H),1.67–0.54(m,17H).
LC-MS(ESI,M-H+)m/z 1311.4.
实施例2：(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸的制备
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
中间体(S)-甲基-2-((S)-胺基-5-胍基戊烷胺基丙酸甲酯的合成
(S)-甲基-2-((S)-胺基-5-胍基戊烷胺基丙酸甲酯
按照实施例1中步骤A的合成方法，将(S)-甲基-2-胺基丙酸甲酯和精氨酸在CH2Cl2为溶剂，DCC为缩合剂，DMAP为催化剂的条件下，室温反应10h制备得到。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z 260.3.
4-(((S)-5-胍基-1-(((S)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基)-1-氧代戊烷-2-基)胺基)-4-氧代丁酸的制备
4-(((S)-5-胍基-1-(((S)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基)-1-氧代戊烷-2-基)胺基)-4-氧代丁酸
按照实施例1中步骤B的合成方法，将(S)-甲基-2-((S)-胺基-5-胍基戊烷胺基丙酸甲酯和丁二酸酐在THF为溶剂的条件下，室温反应3h制备得到。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z 360.5.
(S)-甲基-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙酸甲酯的制备
(S)-甲基-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙酸甲酯
按照实施例1中步骤C的合成方法，将肠菌素衍生物A和4-(((S)-5-胍基-1-(((S)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)胺基)-1-氧代戊烷-2-基)胺基)-4-氧代丁酸在CH2Cl2为溶剂，DCC为缩合剂，DMAP为催化剂的条件下，室温反应过夜制备得到。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z 1026.4.
(S)-甲基-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙酸的制备
(S)-甲基-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙酸
按照实施例1中步骤D的合成方法，将(S)-甲基-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4- 氧代丁胺基)-5-胍基)丙酸甲酯在CH2Cl2和MeOH为溶剂，NaOH为碱的条件下，室温反应5h制备得到。
LC-MS(ESI,M-H+)m/z 1010.5.
实施例2的制备
按照实施例1中步骤E的合成方法，将(S)-甲基-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙酸和劳拉头孢在THF为溶剂，EDC·HCl、HOBt为催化剂，DIEA为碱的条件下，室温反应过夜制备得到。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.33(s,3H),9.12–9.03(m,2H),7.94–7.71(m,2H),7.55-7.52(m,1H),7.44–6.99(m,15H),6.57(s,2H),5.84-5.77(m,4H),5.41(s,1H),5.23–4.98(m,4H),4.86–4.21(m,9H),4.42–4.40(m,2H),3.37-3.50(m,2H),3.00–2.23(m,6H),1.85–1.74(m,2H),1.63–1.40(m,7H),0.65(s,1H).
实施例3：(6R,7R)-7-(2-(2-(((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙胺)甲基)苯基)乙酰基)-3-(((1-羧甲基-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸的制备
(6R,7R)-7-(2-(2-(((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙胺)甲基)苯基)乙酰基)-3-(((1-羧甲基-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙 基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺基)丙酸甲酯的制备
(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺基)丙酸甲酯
按照实施例1中步骤B的合成方法，将(S)-甲基-2-((S)-胺基-6-((苄氧羰基胺基)己胺基))丙酸甲酯和4-(1-(2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸在THF为溶剂的条件下，室温反应4h制备得到。
LC-MS(ESI,M+Na+)m/z 632.4.
(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-(1-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙酸甲酯的制备
(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-(1-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙酸甲酯
按照实施例1中步骤C的合成方法，将肠菌素衍生物A和(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺基)丙酸甲酯在CH2Cl2为溶剂，DCC为缩合剂，DMAP为催化剂的条件下，室温反应过夜制备得到。
LC-MS(ESI,M+H+)m/z 1257.2.
(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-(1-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙酸的制备
(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-(1-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙酸
按照实施例1中步骤D的合成方法，将(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-(1-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙酸甲酯在CH2Cl2和MeOH为溶剂，NaOH为碱的条件下，室温反应5h制备得到。
LC-MS(ESI,M-H+)m/z 1241.5.
(6R,7R)-7-(2-(2-((9S,12S)-9-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)-12-甲基-3,10,13-三氧代-1-苯基-2-氧-4,11,14-三氮杂十五烷-15-基)乙酰基)-3-(((1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸的制备
(6R,7R)-7-(2-(2-((9S,12S)-9-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)-12-甲基-3,10,13-三氧代-1-苯基-2-氧-4,11,14-三氮杂十五烷-15-基)乙酰基)-3-(((1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
按照实施例1中步骤E的合成方法，将(S)-甲基-2-((S)-6-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(4-(1-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基苯甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙酸和头孢雷特在THF为溶剂，EDC·HCl、HOBt为催化剂，DIEA为碱的条件下，室温反应过夜制备得到。
LC-MS(ESI,M-H+)m/z 1727.1.
实施例3的制备
按照实施例1中步骤F的合成方法，将(6R,7R)-7-(2-(2-((9S,12S)-9-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)-12-甲基-3,10,13-三氧代-1-苯基-2-氧-4,11,14-三氮杂十五烷-15-基)乙酰基)-3-(((1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸在以THF为溶剂，Pd/C为催化剂，40psi的H2压力下，室温反应2.5h制备得到。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.33(s,3H),9.11(s,1H),8.15–8.12(m,1H),7.70–7.63(m,2H),7.50–7.22(m,6H),7.08–6.99(m,4H),6.50-6.41(m,4H),6.20–6.18(m,1H),5.70–5.33(m,6H),5.92–4.75(m,13H),4.67–4.59(m,3H),4.55–4.46(m,3H),4.28-4.14(m,3H),3.75-3.47(m,17H),2.65–2.39(m,6H),1.94–1.79(m,4H),1.56–1.53(m,2H),1.40–1.38(m,3H), 1.31-1.27(m,2H),1.05(s,2H).
除以上实施例所列化合物外，通过与所述实施例类似的方法，还制备得到其它一系列相关化合物(见表一)。
表一：
体外抗菌活性
对按照本发明的上式(I)的肠菌素-抗生素偶联物进行了体外抑制大肠杆菌ATCC25922和铜绿假单胞菌ATCC27853活性筛选。
本发明中所述化合物采用文献(J.Am.Chem.Soc.,2012,134(24),9898–9901)报道的琼脂扩散法进行化合物初步抗菌敏感性活性测试。阳性对照为头孢劳拉、头孢雷特、头孢拉定、环丙沙星、劳拉头孢和阿莫西林。使用0.5麦氏比浊标准的菌液浓度，化合物及阳性对照均配置成0.1mM进行抗菌敏感性测试，制备好的菌液应在15min内接种完毕。接种完毕后，置35℃孵育24h后读取结果，用游标卡尺量取抑菌圈直径，对化合物的抗菌活性进行初步活性评价，抗菌敏感性测试中，用抑菌圈直径表示药物对相应细菌的敏感性大小，抑菌圈越大，药物越敏感，效果越好，反之则不敏感，效果不好。
初步抗菌敏感性结果显示(表二)：所合成化合物中，90％以上的肠菌素-抗生素偶联物抗菌活性均较原型抗生素对待测细菌的敏感性提高。因此通式I的化合物具有良好的研发前景。
表二化合物1-24对铜绿假单胞菌和大肠杆菌的敏感性(mm)测试

Claims (6)

1.一种肠菌素-抗生素偶联物，其特征在于，所述肠菌素-抗生素偶联物由肠菌素、Linker、抗生素三部分连接而成，其结构如式I所示：
式中：
R1选自：
所述Linker片段中n可为0-5的整数；
R2可为：
R3可为：
。
2.如权利要求1所述的化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学 上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自
所述Linker片段中n＝3；
R2选自：
R3选自：
。
3.如权利要求1、2或3所述通式I的化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前药，它们包括：
(2S,5R,6R)-6-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-(4-羟苯基)乙酰胺基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
(6R,7S)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰 胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-(2-(2-(((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙胺)甲基)苯基)乙酰基)-3-(((1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
7-(4-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)己胺)丙酰基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
(2S,5R,6R)-6-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-(4-羟苯基)乙酰胺基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-(2-(2-(((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙胺)甲基)苯基)乙酰基)-3-(((1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
7-(4-((S)-2-((S)-2-(4-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双-(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)-4-氧代丁胺基)-5-胍基)丙酰基)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
(2S,5R,6R)-6-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基) 乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙胺)-2-(4-羟苯基)乙酰胺基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]庚烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]庚烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7S)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]庚烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-(2-(2-(((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙胺)甲基)苯基)乙酰基)-3-(((1-羧甲基-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
7-(4-((S)-2-((S)-6-胺基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)己胺)丙胺)哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
(2S,5R,6R)-6-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-(4-羟苯基)乙酰胺基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7R)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸
(6R,7S)-7-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((3-(((3S,7S,11S)-7,11-双(2,3-二羟基本甲酰胺)-2,6,10-三氧代-1,5,9-三氧杂环十二烷-3-基)胺甲酰基)-4,5-二羟苯基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁胺基)-5-胍基)丙胺)-2-苯乙酰胺基)-3-氯-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-羧酸 。
4.权利要求1-3中任何一项的化合物及其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前药在制备抗革兰氏阴性菌药物中的应用。
5.以所述具有在细菌内部选择性释放特异性Linker的肠菌素-抗生素偶联物及其异构体、体异构体或立体异构体的混合物以及药学上可接受的盐或前药为有效成份与药学上可接收的一种或多种载体组成的药物组合物。
6.权利要求5所述组合物在制备抗革兰氏阴性菌药物中的应用。
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