TW201329088A - 抗菌化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)之頭孢菌素抗菌化合物：□其對應的醫藥上可接受鹽類，對應的醫藥組成物，化合物製備及治療細菌感染之方法，特別是由革蘭氏陰性菌所引起之感染。

Description

抗菌化合物
本發明係關於頭孢菌素抗菌化合物、對應的醫藥組成物、化合物製備及治療細菌感染之方法。
在過去數十年間，微生物抗藥性及其與嚴重感染疾病相關連之頻率以驚人的速度增加。
例如，在美國，疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention)估計約有170萬個來自所有類型微生物(包括細菌)的醫院相關感染，合計導致或造成每年99,000人死亡。在歐洲，其中醫院進行的調查，革蘭氏陰性菌感染的種類估計佔每年25,000死亡案例的三分之二。院內感染可能造成嚴重的肺炎和尿道、血液和身體其他部分的感染。許多的類型難以用抗生素治療，且抗生素抗藥性已擴散至可能感染醫院外人們之革蘭氏陰性菌(參見，Pollack,Andrew."Rising Threat of Infections Unfazed by Antibiotics" New York Times,Feb.27,2010)。此高比例的抗藥性增加了與院內感染有關的發病率、死亡率和成本。
細菌抗藥性之問題因細菌株對多種抗菌劑之抗藥性的存在而更複雜。在本項技術中習知上係教導，其中：- 革蘭氏陽性菌，抗藥性病原包括抗甲氧西林(methicillin)(oxacillin)之金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、抗β內醯胺和多重抗藥性之肺炎雙球菌及抗萬古黴素(vancomycin)之腸球菌；及- 革蘭氏陰性菌抗藥性包括克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸桿菌(Escherichia coli)和奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)之廣效性β-內環醯胺酶(ESBL)抗性，腸桿菌屬和弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)之高階第三代頭孢菌素(Amp C)β-內醯胺酶的抗藥性，以及在綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、不動桿菌(Acinetobacter)、和嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)中所觀察到的多重抗藥基因。
到目前，已開發出各種β-內醯胺藥物且β-內醯胺藥物已成為臨床上極重要的抗菌藥物。
然而，藉由產生降解β-內醯胺藥物之β-內醯胺酶而得到β-內醯胺抗藥性的細菌種類正在增加中。
根據安布勒分子分類(Ambler molecular classification)，β-內醯胺酶主要分成四類。特言之，有A類(TEM型、SHV型、CTX-M型及其類似物)，B類(IMP型、VIM型、L-1型及其類似物)，C類(AmpC型)和D類(OXA型及其類似物)。其中，A、C和D類主要被歸類為絲胺酸-β-內醯胺酶，且在另一方面，B類係歸類為金屬-β-內醯胺酶。已知此兩者就β-內醯胺藥物之水解各自分別具有不同的機制。
最近，發生的臨床問題係由於革蘭氏陰性菌藉由產 生A類(ESBL)或D型絲胺酸β-內醯胺酶和B類金屬-β-內醯胺酶型，延長其基質效性，而對β-內醯胺藥物，包括頭孢烯類(Cephems)和碳青黴烯類(Carbapenems)存有高度抗藥性。特言之，金屬-β-內醯胺酶已知為產生多重抗藥性革蘭氏陰性菌的原因之一。具有抗產生金屬β-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌的中間活性之頭孢烯化合物已為所知(亦即，例如參見Astellas Pharma.Inc.和Wakunaga Pharmaceuticals Inc.之國際專利公開案號WO 2007/119511，國際公開案日期：2007年10月25日；及Takeda等人，”In Vitro Antibacterial Activity of a New Cephalosporin,FR 295389,against IMP-type Metallo-β-Lactamase-Producters”,The Journal of Antibiotics,vol.61,pp.36-39(2008年1月))。
然而，對於開發具有更強效抗微生物活性，特別是對抗各種產生β-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌效用的頭孢烯化合物仍有需求。
一種具有有效的抗革蘭氏陰性菌活性之已知抗菌劑為具有分子內兒茶酚(catechol)基團之頭孢烯化合物(亦即，例如參見Sanada等人，”Comparison of Transport Pathways of Catechol-Substituted Cephalosporins,BO-1236 AND BO-1341,Through the Outer Membrane of ESCHERICHIA COLI”,The Journal of Antibiotics,vol.43,No.12,pp.1617-1620(1990)；Weissberger等人，“L-658,310,A New Injectable Cephalosporin I.In Vitro Antibacterial Properties”,The Journal of Antibiotics,vol.42,No.5,pp.795-806(1989)；Okita等人，“Synthesis and Antibacterial Activity of Cephalosporins Having a Catechol in the C3 Side Chain”,The Journal of Antibiotics,vol.46,No.5,pp.833-839(1993))。其作用係在於兒茶酚基團與Fe3+形成螯合物，藉此化合物經由Fe3+運輸系統穿過細胞膜(tonB-依賴的離子運輸系統)有效地併入細菌體內。
因此，對於新的抗細菌劑，特別是具新穎作用機制之抗細菌劑仍有需求。
依照上文，對開發本發明化合物存有需求，其係提供具有抗各種細菌包括革蘭氏陰性菌及/或革蘭氏陽性菌之效用的抗微生物範圍之頭孢烯化合物、對應的醫藥組成物和治療細菌感染之方法。更重要地，需要開發本發明之頭孢烯化合物，其具有：○對抗產生β-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌的有效抗微生物活性；○對抗多重抗藥性微生物之有效抗微生物活性，特別是產生B類金屬-β-內醯胺酶(ESBL)型之革蘭氏陰性菌；○對抗產生廣效性β-內醯胺酶(ESBL)之細菌的有效抗微生物活性；○缺乏對抗已知頭孢烯藥物或碳青黴烯藥物之交叉抗藥性。
本發明係關於克服這些及其他本項技術中所遭遇 的問題。
一般而言，本發明係關於頭孢菌素抗菌化合物、對應的醫藥組成物、化合物製備和治療細菌感染之方法，特別是該等由革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌所造成的感染。
特言之，本發明係關於新穎的各別式(I)至(IX)化合物，或其各別醫藥上可接受鹽類和對應的醫藥組成物。
本發明亦關於製造各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之方法。
本發明亦關於治療細菌感染之方法，其包括於有此需要之對象中投予一有效量的各別式(I)至(IX)化合物，或其各別的醫藥上可接受鹽或對應的醫藥組成物。
本發明詳細說明
一般而言，本發明係關於頭孢菌素抗菌化合物、對應的醫藥組成物、化合物製備和治療細菌感染之方法，特別是該等由革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌所造成的感染。
化合物
一般而言，本發明係關於新穎的各別式(I)至(IX)化合物，或其醫藥上可接受鹽類。
在一方面，本發明係關於式(I)化合物： 其中：W為-CH2-、-S-或-O-；U為-CH2-、-S-或-O-；其限制條件為：當W為-CH2-時，U為-CH2-、-S-或-O-；當W為-S-或-O-時，U為-CH2-；X為N或C-Ra；R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基或鹼金屬；R19為氫、-OCH3或-NH-NH(=O)；A為R5或-NRdC(O)R5其中：Rd為H或(C1-6)-烷基R5為視需要飽和或不飽和單環雜環或視需要飽和或不飽和雙環或稠合雜環；其中： 各單環雜環具有3至7個環原子並含有至多四個雜原子；各稠合雜環視需要包括碳環或至多四個雜原子之雜環；R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：雜原子係選自氧、氮或硫；各稠合雜環系之碳環或雜環包括非芳香環或芳香環；單環雜環或稠合雜環包括經取代芳香和非芳香系；各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv取代；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基； n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
在一方面，本發明係關於式(I)化合物，其中W為-CH2-，及U為-S-；或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係關於式(I)化合物，其中W為-CH2-，U為-S-，及R19為氫；或其醫藥上可接受鹽。
在一方面，本發明係關於式(I)化合物，其文中所指的定義可包括(但不限於)下列相關的亞屬式(II)至(IX)。
在一方面，本發明係關於式(II)化合物： 其中：X為N或C-Ra；R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為R5或-NRdC(O)R5其中Rd為H或(C1-6)-烷基R5為視需要飽和或不飽和單環雜環或視需要飽和或 不飽和雙環或稠合雜環；其中：各單環雜環具有3至7個環原子並包含至多四個雜原子；各稠合雜環視需要包括碳環或至多四個雜原子之雜環；及R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：雜原子係選自氧、氮或硫；各稠合雜環系之碳環或雜環包括非芳香環或芳香環；單環雜環或稠合雜環包括經取代芳香和非芳香系；各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中： Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係關於式(II)化合物，其中X為C-Ra，其中Ra為氫或鹵素。
在另一方面，本發明係關於式(II)化合物，其中X為C-Ra而Ra為氫。
在一方面，本發明係關於式(III)化合物： 其中：X為N或C-Ra；R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為R5或-NRdC(O)R5其中Rd為H或(C1-6)-烷基R5為單環3至7員雜環或雙環10員雜環； 其中：各3至7員雜環含有至多四個雜原子；各雙環10員雜環含有至多四個雜原子；其中：各雜原子係選自氧、氮或硫；各10員雜環視需要含有碳環或雜環；其中：各10員雜環系之碳環或雜環含有非芳香環或芳香環；R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義係視需要經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定 義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係關於式(III)化合物，其中X為C-Ra，其中Ra為氫或鹵素。
在另一方面，本發明係關於式(III)化合物，其中X為C-Ra而Ra為氫。
在另一方面，本發明係關於如文中所定義之式(I)至(IX)化合物，其中A可包括(但不限於)： 其中：R6、R7、R8、R9、R9’、R9”、R9'''、R10、R11、R12或R17為H、直鏈或支鏈(C1-6)-烷基或C3-6-環烷基；各A視需要進一步係經一或多個選自下列之取代基取 代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；及n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數。
在另一方面，本發明係關於如上所定義之各別的式(I)至(IX)化合物，其中A可包括(但不限於)： 其中：R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23為H、直鏈或支鏈(C1-6)-烷基或C3-6-環烷基。各A視需要進一步係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基； 其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義係視需要經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基，或C1-6-烷氧基；及n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數。
在另一方面，本發明係關於式(III)化合物，其中：Ra為氫；R1和R2各自為(C1-6)烷基；R3和R4各自為OH或ORc；其中：Rc為H、(C1-6)-烷基或鹼金屬；A為或；R8或R12為H、-直鏈或支鏈(C1-6)-烷基或-C3-6-環烷基；n為1；或 其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係關於式(IV)化合物： 其中：X為C-Ra；R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為R5或-NRdC(O)R5其中Rd為H或(C1-6)-烷基R5為視需要飽和或不飽和單環雜環，或視需要飽和或不飽和雙環或稠合雜環；其中：各單環雜環具有3至7個環原子並包含至多四個雜原子；各稠合雜環視需要係包括碳環或至多四個雜原子之雜環；R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、 -OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：雜原子係選自氧、氮或硫；各稠合雜環系之碳環或雜環包括非芳香環或芳香環；單環雜環或稠合雜環包括經取代芳香和非芳香系；各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義係視需要經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係關於式(IV)化合物，其中X為C-Ra而Ra為氫。
在另一方面，本發明係關於式(V)化合物： 其中：X為C-Ra；R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基，或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為R5或-NRdC(O)R5其中Rd為H或(C1-6)-烷基R5為單環3至7員雜環或雙環10員雜環；其中：各3至7員雜環含有至多四個雜子；各雙環10員雜環含有至多四個雜子；其中：雜原子係選自氧、氮或硫；各10員雜環視需要係含有碳環或雜環；其中：各10員雜環系之碳環或雜環係含有非芳香環或芳香環； R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義係視需要經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係關於式(V)化合物，其中X為C-Ra而Ra為氫。
在另一方面，本發明係關於式(VI)化合物： 其中：X為C-Ra；R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為 其中：R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或R17為H、直鏈或 支鏈(C1-6)-烷基或C3-6-環烷基；各A視需要進一步係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義係視需要經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基，或C1-6-烷氧基；及n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係關於式(VII)化合物： 其中：X為C-Ra；R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為 其中：R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23為H、直鏈或支鏈(C1-6)-烷基或C3-6-環烷基。
各A視需要進一步係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義係視需要經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；及n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數。
在另一方面，本發明係關於式(VII)化合物，其中： Ra為氫；R1和R2各自為(C1-6)烷基；R3和R4各自為OH或ORc；其中：Rc為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為或；R8或R12為H、(C1-6)-烷基或C3-6-環烷基；n為1；或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係關於式(VIII)化合物： 其中：R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為R5或-NRdC(O)R5 其中Rd為H或(C1-6)-烷基R5為視需要飽和或不飽和單環雜環或視需要飽和或不飽和雙環或稠合雜環；其中：各單環雜環具有3至7個環雜原子並含有至多四個雜原子；各稠合雜環視需要包括碳環或至多四個雜原子之雜環；R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：雜原子係選自氧、氮或硫；各稠合雜環系之碳環或雜環係包括非芳香環或芳香環；單環雜環或稠和雜環包括經取代芳香性和非芳香性；各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義係視需要經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、 C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。在另一方面，本發明係關於式(VIII)化合物，其中X為C-Ra而Ra為氫。
在另一方面，本發明係關於式(VIII)化合物，其中A為：或其中R8或R12為H、(C1-6)-烷基或C3-6-環烷基。
在另一方面，本發明係關於式(IX)化合物： 其中：R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb； R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為R5或-NRdC(O)R5其中Rd為H或(C1-6)-烷基R5為單環3至7員雜環或雙環10員雜環；其中：各3至7員雜環含有至多四個雜原子；各雙環10員雜環含有至多四個雜原子；其中：雜原子係選自氧、氮或硫；各10員雜環視需要含有碳環或雜環；其中：各10員雜環系之碳環或雜環係包含非芳香環或芳香環；R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基； 各芳基或雜芳基如上所定義係視需要經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。在另一方面，本發明係關於式(IX)化合物，其中X為C-Ra而Ra為氫。
在另一方面，本發明係關於式(IX)化合物，其中A為：或其中R8或R12為H、(C1-6)-烷基或C3-6-環烷基。
在另一方面，本發明係關於一化合物或化合物種類，其為：1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜 -1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜 -1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)-2-側氧丙基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二 羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)-2-側氧丙基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)哌啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥 基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧酸丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二 羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二 羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽； (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-2-基鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙-1-基鎓-1-基)吡咯啶-1-鎓；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-2-基鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2- 羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氟-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓 -1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1- 基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-(第三丁基)-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-(第三丁基)-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基 -4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基) 氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((6,7-二羥基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4- 基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係關於一化合物或化合物種類或醫藥上可接受鹽，其中該醫藥上可接受鹽為鈉鹽、二鈉鹽或三氟乙酸鹽。
在另一方面，本發明係關於一化合物或化合物種類，其為：1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜 -1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓，2鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，3鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸3鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，3鈉鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜 -1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓，鈉鹽；1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)-2-側氧丙基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓，二鈉鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓二鈉鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜 -1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)-2-側氧丙基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)哌啶-1-鎓，二鈉鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基 乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧酸丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽； (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸， 鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓 -1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-2-基鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙-1-基鎓-1-基)吡咯啶-1-鎓，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-2-基鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7- 二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氟-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二 羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽； (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-(第三丁基)-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-(第三丁基)-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛 -2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1- 基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((6,7-二羥基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基 -8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓，三氟乙酸鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓，三氟乙酸鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓，三氟乙酸鹽；或(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽；在另一方面，本發明係關於1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓二鈉鹽之化合物： ；或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係關於1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓之化合物：；或其醫藥上可接受鹽。
在另一方面，本發明係關於1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓之化合物：；或其醫藥上可接受鹽。
請了解，本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽類可以立體異構物、幾何異構物或非對映異構物的形式存在。這些化合物可含有一或多個不對稱中心並可以外消旋或光學活性形式存在。例如，本發明化合物可以R(+)和S(-)鏡像異構物之外消旋混合物或以各別分開的光學形式存在，亦即分別以R(+)鏡像異構物形式或以S(+)鏡像異構物形式存在。所有這些個別的化合物、異構物及其混合物係包括在本發明範圍中。
取代基定義
如文中所用，術語鹼金屬希望係指第I族元素，其包括(但不限於)鋰(Li)、鈉(Na)或鉀(K)及其類似物。術語鹼土金屬係包括(但不限於)鈣(Ca)或鎂(Mg)及其類似物。
如文中所用，術語「烷基」係代表飽和、直鏈或支鏈烴基團，其可為未經取代或經一或多個文中所定義之取代基取代。示例的烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及其類似基。術語「C1-C6」係指含有1至6個碳原子之烷基。
當術語「烷基」與其他取代基基團組合使用時，例如「鹵烷基」或「芳烷基」或「羥烷基」，術語「烷基」希望係涵蓋二價直鏈或支鏈烴基。
術語「鹵素」和「鹵基」係代表氯、氟、溴或碘取代基。
「羥基」希望係指-OH基。
例如，鹵烷基希望係指經一或多個鹵素基團取代之飽和、直鏈或支鏈烴基，其中鹵素為氟、氯、溴或碘。代表性的鹵烷基包括(但不限於)三氟甲基(-CF3)、四氟乙基(-CF2CHF2)、五氟乙基(-CF2CF3)及其類似基。例如，羥烷基希望係指經一或多個羥基基團取代之飽和、直鏈或支鏈烴基。
如文中所用，術語「烯基」係指含有至少一個及至多3個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基和丙烯基。
如文中所用，術語「炔基」係指含有至少一個及至多3個碳-碳叁鍵之直鏈或支鏈烴基。實例包括乙炔基和丙炔基。
如文中所用，術語「環烷基」係指非芳香、飽和、環狀烴環。術語「(C3-C8)環烷基」係指具有三至八個環碳原子之非芳香環狀烴環。可用於本發明之示例的「(C3-C8)環烷基」基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
「烷氧基」係指一基團含有經由氧連接原子相連之烷基。術語「(C1-C6)烷氧基」係指具有至少1個至多6個碳原子經由氧連接原子相連之直鏈或支鏈烴基。可用於本發明之示例的「(C1-C4)-烷氧基」基團包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。代表性鹵烷氧基包括(但不 限於)二氟甲氧基(-OCHCF2)、三氟甲氧基(-OCF3)、四氟乙氧基(-OCF2CHF2)及其類似基。
「烷基硫基-」係指一基團含有經由硫連接原子相連之烷基。術語「(C1-C4)烷基硫基-」係指具有至少1個至多4個碳原子經由硫連接原子相連之直鏈或支鏈烴基。可用於本發明之示例的「(C1-C4)烷基硫基-」包括(但不限於)甲基硫基-、乙基硫基-、正丙基硫基-、異丙基硫基-、正丁基硫基-、第二丁基硫基-、第三丁基硫基-及其類似基。
碳環係指其中所有的環原子皆為碳原子之環，其可為芳香性或非芳香性，稠合或非稠合等。碳環之實例可包括(但不限於)環烷基例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷等等，芳香性或芳基環，其包括(但不限於)例如苯、萘及其類似物，其包括(但不限於)稠合環化合物，例如1,2,3,4-四氫萘及其類似物。
「環烷基氧基」、「環烷基硫基」、「環烷基胺基」係指含有飽和碳環原子分別經由氧、氮或硫連接原子相連之基團。
「芳基」代表包括含有6至10個碳環原子之芳香、單價單環或雙環烴基之基團或部分，其可為未經取代或經一或多個文中所定義的取代基取代，且可與一或多個可為未經取代或經一或多個文中所定義的取代基取代之環烷基環稠合。適合用於本發明之代表性芳基基團可包括(但不限於)苯基、萘基、茀基及其類似基。
雜原子係定義為氧、氮、硫等。
雜環基團可為雜芳基或雜環烷基基團。
本發明之各單環雜環具有3至7個環原子並含有至多四個雜原子。單環雜環或稠合雜環包括經取代芳香性和非芳香性；本發明之各稠合雜環視需要包括碳環或雜環；「雜環烷基」係代表包括含有3至10個環原子之飽和、部分飽和(非芳香)的單價單環或雙環基基團，其包括1至4個獨立地選自氮、氧和硫之雜原子，且其可為未經取代或經一或多個文中所定義的取代基取代。雜環烷基之說明性實例包括(但不限於)氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎福啉基、四氫-2H-1,4-噻基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、1,3-二氧戊環基、1,3-二烷基、1,4-二烷基、1,3-氧硫雜環戊基(1,3-oxathiolanyl)、1,3-氧硫氧環己基(1,3-oxathianyl)、1,3-二硫雜環己烷基(1,3-dithianyl)、吖雙環[3.2.1]辛基、吖雙環[3.3.1]壬基、吖雙環[4.3.0]壬基、雙環[2.2.1]庚基、1,5,9-三氮環十二烷基及其類似基。
一般而言，在本發明化合物中，雜環烷基基團為5-員及/或6-員雜環烷基基團，例如吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫呋喃基、唑啉基、噻唑啉基或吡唑啉基、哌啶基、哌、嗎福啉基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、1,3-二烷基、四氫-2H-1,4-噻基、1,4- 二烷基、1,3-噻口柬 基及1,3-二噻口山 基。
本發明中適合的部分飽和非芳香基之經取代雜環烷基基團的另外實例可包括(但不限於)：吡啶-4(1H)-酮、3-羥基-1-甲基吡啶-4(1H)-酮、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮、喹啉-4(1H)-酮、3-羥基喹啉-4(1H)-酮、3-羥基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮、5-氯-1-乙基-6,7-二羥基喹啉-4(1H)-酮、5-氯-6,7-二羥基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮、1-乙基-8-氟-6,7-二羥基喹啉-4(1H)-酮、5-氯-1-乙基-6,7-二羥基喹啉-4(1H)-酮、1-乙基-5-氟-6,7-二羥基喹啉-4(1H)-酮、1-乙基-6-氟-7,8-二羥基喹啉-4(1H)-酮、1-乙基-7,8-二羥基喹啉-4(1H)-酮、6,7-二羥基-1-異丙基喹啉-4(1H)-酮、1-乙基-5,6-二羥基喹啉-4(1H)-酮、5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基喹啉-4(1H)-酮、1-環丙基-6,7-二羥基喹啉-4(1H)-酮、1-(第三丁基)-6,7-二羥基喹啉-4(1H)-酮、6,7-二羥基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮、啉基-4(1H)-酮、1-乙基-6,7-二羥基啉基-4(1H)-酮、5-氯-1-乙基-6,7-二羥基啉-4(1H)-酮、1-乙基-5-氟-6,7-二羥基啉-4(1H)-酮、1-乙基-6,7-二羥基啉-4(1H)-酮等。
本發明中適合的非芳香經取代雜環烷基基團之另外的實例可包括(但不限於)：5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基；5-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺基；7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡 -2(8H)-基)；3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-基；3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基；1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基；1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基；1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基；3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺基；1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基；5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基；1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基；5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基；1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基；1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基；5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基；5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基；1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基；5-氟-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基；1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基；1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基；1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基； 1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基；1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基；1-乙基-5,6-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基；1-(第三丁基)-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基；1-(第三丁基)-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基；1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基；1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基；5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基；5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基；6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基；6,7-二羥基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基；1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基；1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基；5-氯-6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基等。
「雜芳基」係代表包括含有5至10個環原子之芳香單價單環或雙環基之基團或部分，其包括1至4個獨 立地選自氮、氧和硫之雜原子，其可為未經取代或經一或多個文中所定義的取代基取代。此術語亦涵蓋含有芳基環部分與雜環烷基環部分稠合，含有5至10個環原子，包括1至4個獨立地選自氮、氧和硫之雜原子的雙環雜環-芳基化合物，其可為未經取代或經一或多個文中所定義的取代基取代。雜芳基之說明性實例包括(但不限於)噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、異噻唑基、呋呫基、異唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、四基、三唑基、四唑基、苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、烯基、唍基、吲基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔基、萘啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯並咪唑基、四氫喹啉基、啉基、喋啶基、異噻唑基、咔唑基、1,2,3,4四氫異喹啉基及其類似基。
一般而言，存在本發明化合物中之雜芳基基團為5-員及/或6-員單環雜芳基基團。所選的5-員雜芳基基團含有一個氮、氧或硫環雜原子，且視需要含有1、2或3個另外的氮環原子。所選的6-員雜芳基基團含有1、2、3或4個氮環雜原子。所選的5-員或6-員雜芳基基團包括噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、異噻唑基、呋呫基、異唑基、唑基、二唑基、噻唑基、三唑基及四唑基或吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基和三基。
「側氧基」代表雙鍵氧基；例如，若直接與碳原子相連則形成羰基(C=O)，或與N或S相連形成氧化物、N-氧化物、碸或亞碸。
如文中所用，術語「本發明化合物」係指任何形式之各別的式(I)至(IX)化合物(如上所定義)，亦即鹽或非鹽形式(例如游離酸或鹼形式，或為其醫藥上可接受鹽)及其任何物理形式(例如，包括非固體形式(例如，液體或半固體形式)，和固體形式(例如，非晶或晶體形式，特別是多形物形式、溶劑化物，包括水合物(例如，單-、二-和半水合物))，及各種形式的混合物。
如文中所用，術語「視需要經取代」係指，一基團例如可包括(但不限於)烷基、芳基、雜芳基等，其可為未經取代，或該基團可經一或多個如所定義之取代基取代。就其中基團可選自許多替代基團之情況，該所選的基團可相同或不同。
術語「獨立地」係指一個以上的取代基係選自可能的取代基，該等取代基可相同或不同。
本發明係關於式(I)至(IX)化合物，其文中所指的定義係包括(但不限於)下列相關的亞屬式(II)和(IX)。
就整個說明書中所提供的各別式(I)至(IX)或其醫藥上可接受鹽之各種基團和取代基基團的替代定義，係希望特定描述文中所揭示的各化合物種類，個別地，以及一或多種化合物種類之基團。本發明範圍包括任何這些基團和取代基基團定義之組合。
鏡像異構物、非對映異構物和多形物
本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽可含有一或多個不對稱中心(亦稱為對掌中心)且因此可以個別的鏡像異構物、非對映異構物或其他立體異構物形式，或以其混合物存在。對掌中心，例如對掌碳原子，亦可存在於取代基中，例如烷基基團。當存在各別式(I)至(IX)或其醫藥上可接受鹽或文中所說明之任何化學結構中之對掌中心的立體化學未指出結構時，希望該結構係涵蓋所有個別的立體異構物和其所有的混合物。因此，含有一或多個對掌中心之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽可以外消旋混合物、富含鏡像異構物之混合物或鏡像異構上純的個別立體異構物來使用。
含有一或多個不對稱中心之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之個別的立體異構物，可藉由熟習本項技術者已知的方法來解析。例如，此解析可(1)藉由形成非對映異構鹽類、複合物或其他衍生物；(2)藉由與立體異構物-專一性試劑之選擇性反應，例如藉由酵素性氧化或還原；或(3)藉由對掌性環境中之氣-液相或液相層析，例如於對掌性載體例如帶有結合對掌性配體之矽膠或在對掌性溶劑之存在下進行。熟習技術者應了解，當所欲的立體異構物藉由其中一種上述分離製程轉變成另外的化學實體時，係需要另外的步驟釋放所欲的形式。另外，特定的立體異構物可藉由不對稱合 成，使用光學活性試劑、物質、催化劑或溶劑，或藉由以不對稱轉化將一鏡像異構物轉變為其他鏡像異構物。當所揭示的化合物或其鹽係以結構命名或描述時，請了解該化合物或鹽，包括其溶劑化物(特別是水合物)，可以晶體形式、非晶形式或其混合物存在。化合物或鹽，或其溶劑化物(特別是水合物)亦可具有多形性(亦即發生不同晶體形式之能力)。這些不同的晶體形式典型地係稱為「多形物」。請了解，當以結構命名或描述時，所揭示的化合物或其溶劑化物(特別是水合物)亦包括所有其多形物。多形物係具有相同的化學組成，但晶體固態之堆疊、向位排列和其他描述性質不同。多形物因此可具有不同的物理性質，例如形狀、密度、硬度、變形性、安定性和溶解性質。多形物典型地係具有不同的熔點、IR光譜和X-光粉末繞射模式，其可用來鑑別。本項技術之一般技術者應了解，不同的多形物可藉由，例如改變或調整用於結晶/再結晶化合物之條件來產生。
鹽類
因為其於醫藥之潛在用途，各別的式(I)至(IX)化合物之鹽類較佳地為醫藥上可接受鹽類。適合的醫藥上可接受鹽類包括該等Berge,Bighley及Monkhouse J.Pharm.Sci(1977)66,pp 1-19中所述之鹽類。
當本發明化合物為鹼(含有一鹼基)時，所欲的鹽形式可藉由任何本項技術中已知的適合方法來製備，包括 將游離鹼以無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物處理，或以有機酸例如乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、杏仁酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、甘醇酸、柳酸、吡喃糖苷酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羥酸例如檸檬酸或酒石酸，胺基酸例如天門冬胺酸或麩胺酸，芳香酸例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸例如對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或其類似物處理。醫藥上可接受鹽類之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸、己炔-1,6-二酸、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、杏仁酸鹽及磺酸鹽，例如二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽及萘-2-磺酸鹽。
若發明的鹼性化合物係分離為鹽，則該化合物之對應的游離鹼形式可藉由任何本項技術已知之適合的方法來製備，包括將該鹽以無機或有機鹼處理，適合地為比化合物之游離鹼形式具有更高pKa之無機或有機鹼。
當本發明化合物為酸(含有酸性基)時，所欲的鹽可藉由任何本項技術已知之適合的方法來製備，包括將游離酸以無機或有機鹼處理，例如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或其類似物。適合鹽類之說明性實例包括衍生自胺基酸，例如甘胺酸和精胺酸、氨、一級、二級和三級胺，及環胺類例如乙二胺、二環己胺、乙醇胺、哌啶、嗎福啉及哌之有機鹽類，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽類。
特定的本發明化合物可與一或多個當量的酸(若化合物含有鹼基)或鹼(若化合物含有酸基)形成鹽類。本發明之範圍內包括所有可能的化學計量和非化學計量的鹽形式。
因為本發明化合物可含有酸和鹼基二者，所以醫藥上可接受鹽類可藉由將這些化合物分別以鹼試劑或酸試劑處理來製備。因此，本發明亦提供將本發明化合物之醫藥上可接受鹽例如鹽酸鹽，轉變為另外的本發明化合物之醫藥上可接受鹽例如鈉鹽或二鈉鹽。
本發明化合物之羧酸功能基具有配位的單價或二價陽離子，其中該等陽離子可包括(但不限於)鹼金屬，其可包括(但不限於)鋰(Li)、鈉(Na)、鉀或其混合物及其類似物。
正電荷類的本發明化合物之四級胺功能基團亦可具有配位的陰離子，其中該等陰離子可包括(但不限於) 鹵素，其可包括(但不限於)氯化物、氟化物、溴化物、碘化物及其類似物。
本發明之式(I)至(IX)化合物亦可形成兩性離子(以前稱為偶極離子)，其為在分子內的不同位置帶有正性和負性電荷之中性分子(亦即偶極子)。兩性離子有時亦稱為內鹽。
溶劑化物
就晶體形式之式(I)化合物或其鹽類的溶劑化物，熟習技術者應了解，可形成其中溶劑分子係於結晶期間併入晶格中之醫藥上可接受的溶劑化物。溶劑化物可包括非水性溶劑例如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺及乙酸乙酯，或其可包括水作為併入晶格中之溶劑。其中水為併入晶格中之溶劑的溶劑化物典型地係稱為「水合物」。水合物包括化學計量水合物以及含可變水量之組成物。本發明包括所有此等溶劑化物。
氘化化合物
本發明亦包括各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之各種氘化形式。各個與碳原子相連接之可用的氫原子可獨立地經氘原子取代。熟習本項技術之一般技術者應了解如何合成本發明之各別式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽的氘化形式。例如，氘化物質，例如烷基基團可藉由習用的技術來製備(參見例如：來自威斯康辛州密爾瓦基Aldrich化學公司，型號489,689-2之甲基-d 3 -胺)。
同位素
本發明亦包括同位素標定的化合物，其與該等各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽中所述相同，但事實上其一或多個原子係經具有原子量或質量數與自然界中最常見的原子量或質量數不同之原子所置換。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、氟、碘和氯之同位素，例如3H、11C、14C、18F、123I或125I。
含有前述之同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明化合物及該化合物之醫藥上可接受鹽類係在本發明之範圍內。本發明之同位素標定的化合物，例如該等於其中併入放射活性同位素，如3H、14C者，可用於藥劑及/或基質組織分布分析。因為其製備及偵測容易，氚化亦即3H，及碳-14亦即14C同位素為特佳的。11C及18F對PET(正子放射電腦斷層攝影)特別有用。
純度
因為希望將本發明化合物用於醫藥組成物，所以應了解，其較佳地各自係以實質上純的形式來提供，例如至少60%純度，更適合地至少75%純度及較佳地至少85%，特別是至少98%純度(%係以重量為基準)。不純的化合物之製備物可用於製備醫藥組成物中所用之更純的形式。
製備之合成流程和通用方法
各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽可藉由使用下列流程中所示之合成製程或藉由運用熟習有機化學者之知識來製得。
這些流程中所提供的合成，使用適合前驅物(若需要經適合的保護，以符合文中所述之反應)，可用於製造具有各種不同R1和R2基團之本發明化合物。隨後去保護(若需要)，得到如一般所揭示性質之化合物。當流程中僅顯示各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽時，其為可用於製造本發明化合物之方法說明。
中間物(用於製備本發明化合物之化合物)亦可以鹽類存在。因此，有關中間物「式(數字)之化合物」一詞係指具有該結構式之化合物或其醫藥上可接受鹽。
本發明亦關於製造各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之方法。
本發明化合物可藉由使用下列流程中所示之合成製程或藉由運用熟習有機化學者之知識來製得。
這些流程中所提供的合成，使用適合前驅物(若需要經適合的保護，以符合文中所述之反應)，可用於製造具有各種如定義的不同功能基團之如各別式(I)至(IX)化合物所定義的本發明化合物或其醫藥上可接受鹽。隨後去保護(若需要)，得到如一般所揭示性質之化合物。當流程中僅顯示文中所定義之化合物時，其為可用於製造本發明化合物之方法說明。
中間物(用於製備本發明化合物之化合物)亦可以鹽類存在。因此，有關中間物「式(數字)之化合物」一詞係指具有該結構式之化合物或其醫藥上可接受鹽。
各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽類係使用習用的有機合成所製備。適合的合成路徑係描述於下列通用反應流程中。
熟習技術者應了解，若文中所述的取代基與文中所述的合成方法不相容，則取代基可用對反應條件穩定的適合保護基保護。保護基可於反應中適合的點移除，以提供所欲的中間物或目標化合物。適合的保護基和用於保護和去保護的方法已為熟習本項技術者所熟知；其實例可參見T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.),John Wiley & Sons,NY(1999)。在某些情況下，可特別選擇在所用的反應條件下具有反應性之取代基。在這些情況下，該等反應條件將所選的取代基轉變為另外的取代基，其可用作中間化合物或為目標化合物中所欲的取代基。
合成流程
流程I
流程1代表製備本發明化合物之通用流程，係如下所示。
其中：X為N或C-Ra。Ra為氫、氯或鹵素；R1和R2各自為氫、(C1-6)-烷基或(CH2)p-C(O)OR18其中：p為1至5之整數U為S或S-O P-為四級胺之平衡陰離子；R13、R16、R18代表酯基，例如羧基-保護基。R15為氫或羧基保護基。此等酯類包括該等快速在體內代謝形成羧基態之酯類。前述的羧基-保護基可為任何基團，只要其可用描述於Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)中之方法或其類似方法保護及/或去保護。適合的保護基實例可包括(但不限於)低碳烷基(例如甲基、乙基、第三丁基)、低碳烷基羰基氧基甲基(例如三甲基乙醯基)、視需要經取代之芳烷基(例如苯甲基、二苯甲基、苯乙基、對甲氧基苯甲基、對硝基苯甲基)、矽基(第三丁基二甲基矽基、聯苯(第三丁基)矽基)及其類似基。
R14代表胺基-保護基。
R17為氫或胺基保護基。此等胺基-保護基包括該等快速在體內代謝形成胺基之基團。前述的胺基-保護基可為任何基團，只要其可用描述於Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green(John Wiley & Sons)中之方法或其類似方法保護及/或去保護。適合的保護基實例可包括低碳烷氧基羰基(例如第三丁氧基羰基、苯甲基氧基羰基、對硝基苯甲基氧基羰基)、視需要經取代之芳烷氧基(例如苯甲醯基、對硝基苯甲醯基)、醯基(例如甲醯基、氯乙醯基)及其類似基。
LG和Y如上所定義係代表離去基(例如，羥基、鹵素(Cl、Br、I)，視需要經此等可包括(但不限於)胺甲醯基氧基、醯基氧基、甲磺醯基氧基和甲苯磺醯基氧基等基團取代；下列結構： 為包括3-側鏈之四級銨基團部分的式(I)和(II)基：其中 各符號係如上所定義；
(1)7-側鏈之原料：合成化合物(VI)第一步驟：
化合物(III)係藉由將N-羥基酞醯亞胺於化合物(II)(LG為羥基)和光延試劑(Mitsunobu reagent)之存在下，或於化合物(II)(LG為另一離去基)和鹼(例如氫氧化鈉、甲醇鈉)之存在下反應所製得。
所用的N-羥基酞醯亞胺之量，相對於化合物(II)，一般係在1至5莫耳當量的範圍內，更特言之1至2莫耳當量。
反應溶劑之實例，可包括(但不限於)醚類(例如，二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、異丙醚)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例如，正己烷、苯、甲苯)、醯胺類(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮)及其類似物，和混合的溶劑及其類似物。
反應溫度一般係在約-50至100℃之範圍內，較佳地約-40至50℃，及更佳地-30至0℃。
第二步驟：
加入N-甲基肼或肼並與化合物(III)反應，得到化合物(IV)。
所用的N-甲基肼或肼之量，相對於化合物(III)，一般係在約1-10莫耳當量的範圍內，較佳地1-5莫耳當量，更佳地1-2莫耳當量。
反應溶劑之實例，可包括(但不限於)醚類(例如，二 烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、異丙醚)、酯類(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例如，正己烷、苯、甲苯)、醇類(例如，甲醇、乙醇、異丙醇)、醯胺類(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮)、酮類(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈類(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亞碸、水及其類似物，和混合的溶劑及其類似物。
反應溫度一般而言係在約0至100℃之範圍內，較佳地約0至50℃，更佳地約10至30℃。
第三步驟：
加入化合物(IV)並與化合物(V)(其係從市面構得或以已知的方法製得)反應，得到化合物(VI)。(例如，描述於Bioorganic & Medicinal Chemistry,vol.15,pp.6716-6732(2007)中)。
加入N-甲基肼或肼並與化合物(III)反應，得到化合物(IV)。
反應溶劑之實例，可包括(但不限於)醚類(例如，二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、異丙醚)、酯類(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例如，正己烷、苯、甲苯)、醇類(例如，甲醇、乙醇、異丙醇)、醯胺類(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮)、酮類(例如，丙酮、甲基乙 基酮)、腈類(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亞碸、水及其類似物，和混合的溶劑及其類似物。
反應溫度一般而言係在約0至100℃之範圍內，較佳地約0至50℃，更佳地10至30℃。
(2)7-醯胺化和形成3-側鏈；合成化合物(X)
第四步驟(7-醯胺化反應)：
化合物(IX)係藉由將化合物(VI)和化合物(VII)(其係從市面購得或根據文獻中所述的方法(例如日本早期公開之公開案第60-231684號，日本早期公開之公開案第62-149682號等)所合成)反應所製得。在此情況下，較佳地R13和R16為羧基保護基，R14為胺基保護基，而R15和R17為氫。
所用的化合物(VI)之量，相對於1莫耳的化合物(VII)，一般係在約1-5莫耳的範圍內，較佳地1-2莫耳。
反應溶劑之實例，可包括(但不限於)醚類(例如，二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、異丙醚)、酯類(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例如，正己烷、苯、甲苯)、醯胺類(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮)、酮類(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈類(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亞碸、水及其類似物，和混合的溶劑及其類似物。
反應溫度一般係在約-40至80℃之範圍內，較佳地約-20至50℃，更佳地-10至30℃。
上述的醯胺化反應可在羧基轉變為反應性衍生物(例如其可包括(但不限於)無機鹼鹽、有機鹼鹽、鹵酸、酸疊氮化物、酸酐、混合的酸酐、活性醯胺、活性酯和活性硫酯及其類似物)之後進行。此等無機鹼之實例可包括(但不限於)鹼金屬(例如，Na、K及其類似物)、鹼土金屬(例如，Ca、Mg)及其類似物。適合用於本發明之有機鹼的實例可包括(但不限於)三甲基胺、三乙基胺、第三丁基二甲基胺、二苯甲基甲基胺、苯甲基二甲基胺、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙基胺及其類似物。鹵酸之實例可包括(但不限於)氯酸、溴酸及其類似物。混合的酸酐之實例可包括(但不限於)單-烷基碳酸之混合酸酐、脂肪系羧酸之混合酸酐、芳香系羧酸之混合酸酐、有機磺酸之混合酸酐及其類似物。活性醯胺之實例可包括(但不限於)帶有含氮雜環化合物之醯胺及其類似物。活性酯之實例可包括(但不限於)有機磷酸酯(例如，二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯及其類似物)、對硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯及其類似物。活性硫酯之實例包括帶有芳香雜環硫醇化合物之酯類(例如，2-吡啶硫醇酯)及其類似物。
再者，在上述的反應中，若需要可使用適合的縮合劑。例如，下列各物之鹽酸鹽，其可包括(但不限於)1-二甲基胺基丙基-3-乙基羰二亞胺(WSCD．HCl)、N,N’-二環己基碳二亞胺、N,N’-羰基二咪唑、N,N’-硫羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、氧氯化 磷、烷氧乙炔、2-氯甲基碘化吡錠、2-氟甲基碘化吡錠、三氟乙酸酐及其類似物可用做縮合劑。
第五步驟(3-側鏈形成反應)：
化合物(X)係藉由將化合物(IX)與對應的三級胺反應所製得。在此情況下，較佳地R13和R16為羧基保護基，而R14為胺基保護基。
所用的對應三級胺之量，相對於1莫耳的化合物(IX)，一般係在1-5莫耳之範圍內，更佳地1-2莫耳。
反應溶劑之實例，可包括(但不限於)醚類(例如，二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、異丙醚)、酯類(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例如，正己烷、苯、甲苯)、醯胺類(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮)、酮類(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈類(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亞碸、水及其類似物，和混合的溶劑及其類似物。
反應溫度一般適合地係在約-20至60℃之範圍內，更適合地係在約-10至40℃之範圍內，或最適合地係在約0至20℃之範圍內。
再者，化合物(X)中U為S之化合物可藉由將化合物(X)中U為SO之化合物還原來製得。還原劑之實例可包括(但不限於)碘化鉀、乙醯氯或三溴化磷及其類似物。
(3)3-側鏈形成和7-醯胺化；合成化合物(X)
第六步驟(3-側鏈形成反應)：
化合物(VIII)係藉由將化合物(VII)與對應的三級胺反應所製得。在此情況下，較佳地R16為羧基保護基，而R17為胺基保護基。
所用的對應三級胺之量，相對於1莫耳的化合物(VII)，一般係在1-5莫耳之範圍內，更佳地1-2莫耳。
反應溶劑之實例，可包括(但不限於)醚類(例如，二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、異丙醚)、酯類(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例如，正己烷、苯、甲苯)、醯胺類(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮)、酮類(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈類(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亞碸、水及其類似物，和混合的溶劑及其類似物。
反應溫度一般適合地係在約-20至60℃之範圍內，更適合地係在約-10至40℃之範圍內，或最適合地係在約0至20℃之範圍內。
用於第五和第六步驟之3-側鏈形成反應的二種三級胺可為市售的試劑、以已知方法及/或文中所述的方法來製得。
第七步驟(7-醯胺化反應)：
化合物(X)係藉由將化合物(VIII)和化合物(VI)反應所製得。在此情況下，較佳地R13和R16為羧基保護基，而R14為胺基保護基，R15和R17為氫。
化合物(VI)之量，相對於1莫耳的化合物(VIII)，一般係在約1-5莫耳之範圍內，更適合地約1至2莫耳之範圍內。
反應溶劑之實例，可包括(但不限於)醚類(例如，二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、異丙醚)、酯類(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例如，正己烷、苯、甲苯)、醯胺類(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮)、酮類(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈類(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亞碸、水及其類似物，和混合的溶劑及其類似物。
反應溫度一般適合地係在約-40至80℃之範圍內，更適合地係在約-20至50℃之範圍內，或最適合地係在約-10至30℃之範圍內。
上述的醯胺化反應可在羧基轉變為反應性衍生物(例如其可包括(但不限於)無機鹼鹽、有機鹼鹽、鹵酸、酸疊氮化物、酸酐、混合的酸酐、活性醯胺、活性酯和活性硫酯及其類似物)之後進行。適合用於本發明之無機鹼的實例包括鹼金屬(例如，Na、K及其類似物)、鹼土金屬(例如，Ca、Mg)及其類似物。適合用於本發明之有機鹼的實例可包括(但不限於)三甲基胺、三乙基胺、第三丁基二甲基胺、二苯甲基甲基胺、苯甲基二甲基胺、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙基胺及其類似物。鹵酸之實例可包括(但不限於)氯酸、溴酸及其類似物。混合 的酸酐之實例可包括(但不限於)單-烷基碳酸之混合酸酐、脂肪系羧酸之混合酸酐、芳香系羧酸之混合酸酐、有機磺酸之混合酸酐及其類似物。活性醯胺之實例可包括(但不限於)帶有含氮雜環化合物之醯胺及其類似物。活性酯之實例可包括(但不限於)有機磷酸酯(例如，二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯及其類似物)、對硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯及其類似物。活性硫酯之實例包括帶有芳香雜環硫醇化合物之酯類(例如，2-吡啶硫醇酯)及其類似物。再者，在上述的反應中，若需要可使用適合的縮合劑。例如，下列各物之鹽酸鹽，其可包括(但不限於)1-二甲基胺基丙基-3-乙基羰二亞胺(WSCD．HCl)、N,N’-二環己基碳二亞胺、N,N’-羰基二咪唑、N,N’-硫羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、氧氯化磷、烷氧乙炔、2-氯甲基碘化吡錠、2-氟甲基碘化吡錠、三氟乙酸酐及其類似物可用做縮合劑。
(4)去保護反應
第八步驟：
化合物(I)係藉由將化合物(X)以熟習本項技術者熟知之方法進行去保護反應所製得。
反應溶劑之實例，可包括(但不限於)醚類(例如，二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、異丙醚)、酯類(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例如， 正己烷、苯、甲苯)、醯胺類(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮)、酮類(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈類(例如，MeCN、丙腈)、硝基類(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亞碸、水及其類似物。這些溶劑可單獨使用或使用二或多種此等溶劑之組合。
反應溫度一般適合地係在約-30至100℃之範圍內，更適合地係在約0至50℃之範圍內，最適合地係在約0至10℃之範圍內。
就用於本發明之適合的催化劑可包括(但不限於)路易士酸(例如AlCl3、SnCl4、TiCl4)、質子酸(例如HCl、HBr、H2SO4、HCOOH、CF3CO2H)及其類似物。
所得到的化合物(I)可進一步經化學修飾，且藉此可合成酯，或在其7-位置之噻唑環上的胺基係經保護之化合物，或其醫藥上可接受鹽或其溶劑化物。
醫藥組成物、劑型和療法
本發明係關於各別式(I)至(IX)之新穎的化合物或其醫藥上可接受鹽，及至少一種醫藥上可接受賦形劑所組成之醫藥組成物。
本發明化合物在投予病患之前一般(但非必需)將調配成醫藥組成物。
因此，本發明係關於包含本發明化合物或化合物種類和醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物或調配物。特言之，本發明亦關於包括各別的如式(I)至(IX)所定義的化 合物或其醫藥上可接受鹽，和至少一種醫藥上可接受賦形劑以及視需要一或多種其他治療成份之醫藥組成物。
本發明之醫藥組成物可製備及包裝成大量形式，其中可提取安全和有效量之本發明化合物及然後給予病患，例如以散劑、糖漿和注射用溶液。另一種選擇，本發明之醫藥組成物可製備及包裝成單位劑型。就口服給藥，例如可給予一或多個錠劑或膠囊。醫藥組成物之劑量含有至少一治療上有效量之本發明化合物(亦即，各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽，特別是其醫藥上可接受鹽)。當製備成單位劑型時，醫藥組成物或調配物可含有從1 mg至1000 mg的本發明化合物。
文中所定義之醫藥組成物或調配物典型地係含有一種本發明化合物。然而，在特定的實施例中，醫藥組成物可含有一種以上的本發明化合物。此外，本發明之醫藥組成物可視需要進一步包含一或多種另外的醫藥活性化合物。
如文中所述，「醫藥上可接受賦形劑」係指涉及給予組成物形式或密實度之物質、組成物或媒劑。當混合時，各賦形劑必須與醫藥組成物的其他成份相容，使其在投予病患時，得以避免實質上會降低本發明化合物之效用的交互作用以及造成醫藥組成物不為醫藥上可接受之交互作用。此外，各賦形劑當然必須具夠高的純度，使其為醫藥上可接受的。
適合的醫藥上可接受賦形劑將依所選的特定劑型而變。此外，適合的醫藥上可接受賦形劑可依照其在組成物中的特定功能做選擇。例如，特定的醫藥上可接受賦形劑可就其幫助產生一致的劑型之能力作選擇。
例如，特定的醫藥上可接受賦形劑可就其幫助產生均勻的劑型之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其幫助產生安定的劑型之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其一旦投予病患後，幫助化合物或本發明化合物從一器官或身體的一部分攜帶或運送至另一器官或身體的部分之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其增進病患依從性之能力作選擇。
再者，醫藥組成物、調配物、劑型及其類似物等可方便地以單位劑型存在並可藉由任何藥學技術中所熟知的方法來製備。
所有的方法包括將活性成份與構成一或多種副成份之載劑結合之步驟。一般而言，調配物係藉由將活性成份與液體載劑或細粉狀固體載劑或二者均勻和緊密結合，然後，若需要，將產品塑型成所欲的調配物來製備。
適合的醫藥上可接受賦形劑包括下列類型之賦形劑：稀釋劑、填充劑、結著劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、成粒劑、塗膜劑、濕潤劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、風味遮蔽劑、調色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、 防腐劑、安定劑、界面活性劑及緩衝劑。熟習技術者應了解，特定的醫藥上可接受賦形劑可用作一種以上的功能，並且可依照存在調配物中的賦形劑之多寡及存在調配物的其他成份之種類用作另外的功能。
熟習技術者具有本項技術之知識及技術，使其能選擇供本發明使用之適量的合適醫藥上可接受賦形劑。此外，有許多描述醫藥上可接受賦形劑並且可用於選擇適合的醫藥上可接受賦形劑之資源供熟習技術者使用。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(麥可出版公司)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(高爾出版有限公司)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(美國醫藥學會及醫藥出版社)。
本發明化合物及醫藥上可接受賦形劑典型地係調配成適合以所欲的給藥路徑投予病患之劑型。
對於本發明而言，習用的劑型包括適合(1)口服給藥，例如錠劑、膠囊、囊片、片劑、口含錠、散劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、袋劑和藥包；(2)非經腸給藥，例如無菌溶液、懸浮液及重建用之散劑；(3)經皮給藥，例如滲皮貼布；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧和溶液；及(6)局部給藥，例如乳霜、軟膏、乳液、溶液、糊漿、噴霧、泡沫及凝膠。
本發明之醫藥組合物或調配物係使用熟習本項技術者已知之技術和方法所製備。某些本項技術中常用的 方法係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences中(麥可出版公司)。
一般而言，本發明之醫藥組成物係使用習用原料和技術，例如混合、混成等所製備。
術語「活性成份」就本發明之目的係定義為本發明之任何化學物質或組成物，其可從該裝置遞送至使用環境中而得到所欲結果。
組成物中化合物的百分比，當然，可改變，因在此治療上有用的組成物中之活性劑的量應能得到適合劑量。
在一方面，本發明係關於包括各別的式(I)至(IX)化合物，或其醫藥上可接受鹽及一或多種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。
在另一方面，本發明係關於包括各別的式(I)至(IX)化合物，或其醫藥上可接受鹽及一或多種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。
在另一方面，本發明係關於包括如文中所定義之本發明化合物或化合物種類，或其醫藥上可接受鹽及一或多種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。
應了解，用於本發明組成物中之實際較佳的化合物劑量應根據所調配的特定組成物、給藥模式、給藥的特定位和所治療的宿主而變。
本發明之活性化合物可以口服，例如與惰性稀釋劑，或與可吸收可食用的載劑來給藥，或其可包覆在硬 殼或軟殼膠囊中，或其可壓製成錠劑，或其可直接併入飲食的食物中等等。
在一方面，本發明係關於固體口服劑型，例如錠劑或膠囊，其係包含一安全和有效量之本發明化合物及一稀釋劑或填充劑。適合的稀釋劑或填充劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預明膠化澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣及磷酸氫鈣。口服固體劑型可進一步包括一結著劑。適合的結著劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預明膠化澱粉)、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、黃蓍膠、關華豆膠、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。口服固體劑型可進一步包括一崩解劑。適合的崩解劑包括交鏈聚乙烯吡咯烷酮、澱粉鈉、甘醇酸鹽、交鏈羧甲基纖維素、藻酸及羧甲基纖維素鈉。口服固體劑型可進一步包括一潤滑劑。適合的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石。
若適當，口服給藥之劑型調配物可微膠囊化。亦可例如藉由塗膜或將顆粒物質嵌入聚合物、蠟或其類似物中，製備成延長或持續釋放之組成物。
本發明化合物亦可與可溶性聚合物結合作為標鈀藥物載體。此等聚合物可包括聚乙烯吡咯酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天門冬醯胺酚或經棕櫚醯基殘基取代之聚環氧乙烷聚離胺酸。再 者，本發明化合物可與一種可用於達到藥物控制釋放之生物可降解的聚合物結合，例如聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯和交鏈或兩性的水凝膠嵌段共聚物。
治療方法
本發明亦關於治療細菌感染之方法，其包括將一有效量之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽或對應的醫藥組成物投予有此需要之對象。
如文中所述「病患」係指人類或其他哺乳動物。
使用方法和治療疾病
在一方面，本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽或對應的醫藥組成物具有廣效的抗微生物活性，並可用於預防或治療各種哺乳動物(包括人類)中由致病微生物所造成的疾病，例如氣道感染疾病、尿道系統感染疾病、呼吸系統感染疾病、敗血症、腎炎、膽囊炎、口腔感染疾病、心內膜炎、肺炎、骨髓膜脊髓炎、中耳炎、腸炎、膿胸、傷口感染疾病、伺機性感染及其類似疾病。
本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽及/或對應的醫藥組成物具有高度抗微生物活性，特別是對抗革蘭氏陰性菌，較佳地腸菌之革蘭氏陰性菌(大腸桿菌(E.coli)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、沙雷菌(Serratia、腸桿菌(Enterobacter)、檸檬酸桿菌(Citrobacter)、摩根菌(Morganella)、普羅威登斯菌 (Providencia)、變形菌(Proteus)及其類似菌)，聚居在呼吸系統之革蘭氏陰性菌(嗜血桿菌(Haemophilus)、莫拉氏菌(Moraxella)及其類似菌)，及葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌(綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、綠膿桿菌以外的假單胞菌、窄食單胞菌(Stenotrophomonas)、伯克霍爾德菌(Burkholderia)、不動桿菌(Acinetobacter)及其類似菌)。
本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽可穩定對抗屬於A、B、C和D類之β-內醯胺酶(此等β-內醯胺酶係由這些革蘭氏陰性菌所產生)，並對於各種β-內醯胺抗藥性之革蘭氏陰性菌具有高度抗微生物活性，例如產生廣效性β-內醯胺酶(ESBL)之細菌及其類似菌。此等對抗屬於B類之金屬-β-內醯胺酶，包括(特別是)IMP型、VIM型、L-1型及其類似型極度穩定。因此，此等可有效對抗各種β-內醯胺抗藥性的革蘭氏陰性菌(包括頭孢烯和碳青黴烯)。再者，本發明化合物具有抗革蘭氏陽性菌之抗微生物活性，包括抗甲氧西林之金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗盤尼西林之肺炎鏈球菌(PRSP)及其類似菌。又更佳的化合物係具有關於體內動力學之特性，例如血液濃度其中其為高度生物可利用性、長時作用效期及/或顯著的組織遷移。更佳的化合物就副作用而言為安全的。更佳的化合物係具有高度水溶性，且特言之，因此為較佳的注射藥物。
各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽及/ 或對應的醫藥組成物可以注射劑、膠囊、錠劑和顆粒由非經腸或口服給藥，且較佳地係以注射劑給藥。投予之量通常可為每公斤之病患或動物體重約0.1至100 mg/天，較佳地約0.5至50 mg/天，若需要分成每天2-4次。當用作注射劑時，載劑，例如為蒸餾水、食鹽水及其類似物，且可使用鹼及其類似物調整pH。
當用作膠囊、顆粒或錠劑時，載劑可為已知的賦形劑(例如澱粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣及其類似物)、結著劑(例如澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、晶體纖維素及其類似物)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石及其類似物)及其類似物。
又本發明化合物具有關於體內動力學之特性，例如血液濃度其中其為高度生物可利用性、長時作用效期及/或顯著的組織遷移。更佳的化合物就副作用方面係為安全的。更佳的化合物具有高度水溶性，且特言之，因此為較佳的注射藥物。
本發明之適合的各別式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽及/或對應的醫藥組成物可有效用於治療各種哺乳動物(包括人類)中由致病微生物所造成的感染，其包括(但不限於)感染疾病、尿道系統感染疾病、呼吸系統感染疾病、敗血症、腎炎、膽囊炎、口腔感染疾病、心內膜炎、肺炎、骨髓膜脊髓炎、中耳炎、腸炎、膿胸、傷口感染疾病、伺機性感染及其類似疾病。
適合地，本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽及/或對應的醫藥組成物可用於治療細菌感染，更特言之，由下列所造成之革蘭氏陰性菌感染： -腸菌之革蘭氏陰性菌，其包括(但不限於)大腸桿菌、克雷伯氏菌、沙雷菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、摩根菌、普羅威登斯菌、變形菌及其類似菌； -聚居在呼吸系統之革蘭氏陰性菌，其包括(但不限於)嗜血桿菌、莫拉氏菌及其類似菌；及 -葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌，其包括(但不限於)綠膿桿菌、綠膿桿菌以外的假單胞菌、窄食單胞菌、伯克霍爾德菌、不動桿菌及其類似菌。
本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽及/或對應的醫藥組成物可穩定對抗屬於A、B、C和D類之β-內醯胺酶(此等β-內醯胺酶係由這些革蘭氏陰性菌所產生)，並對於各種β-內醯胺抗藥性之革蘭氏陰性菌具有高度抗微生物活性，例如產生ESBL細菌及其類似菌。此等對抗屬於B類之金屬-β-內醯胺酶，包括(特別是)IMP型、VIM型、L-1型及其類似型極度穩定。因此，此等可有效對抗各種β-內醯胺抗藥性的革蘭氏陰性菌(包括頭孢烯和碳青黴烯)。
適合地，本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽及/或對應的醫藥組成物具有抗革蘭氏陽性菌之抗微生物活性，包括抗甲氧西林之金黃色葡萄球 菌(MRSA)、抗盤尼西林之肺炎鏈球菌(PRSP)及其類似菌。
又本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽及/或對應的醫藥組成物係具有關於體內動力學之特性，例如血液濃度其中其為高度生物可利用性、長時作用效期及/或顯著的組織遷移。更佳的化合物就副作用方面為安全的。
本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽及/或對應的醫藥組成物具有高度水溶性，且特言之，因此為較佳的注射藥物。
本發明特別係關於治療感染疾病(包括細菌感染)之方法，其包括將一有效量之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽及/或對應的醫藥組成物投予有此需要之病患。
本發明一實施例係提供治療細菌感染之方法，其包括投予各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽。
本發明另一實施例係提供治療細菌感染疾病之方法，其包括投予包含各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽及至少一種醫藥上可接佐劑、載劑或賦形劑之醫藥組成物。
本發明一實施例係提供治療人類細菌感染之方法，其包括投予如文中所定義之化合物或化合物種類或其醫藥上可接受鹽。
在一方面，本發明係關於治療細菌感染之方法，其包括將一治療上有效量之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽投予有此需要之人類。
在另一方面，本發明係關於治療細菌感染之方法，其中該細菌感染係由革蘭氏陰性菌所造成。
在另一方面，本發明係關於治療細菌感染之方法，其中該革蘭氏陰性菌係選自腸菌之革蘭氏陰性菌、聚居在呼吸道之革蘭氏陰性菌、葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌或β-內醯胺抗藥性之革蘭氏陰性菌。
在另一方面，本發明係關於治療細菌感染之方法，其中：該腸菌之革蘭氏陰性菌係選自大腸桿菌、克雷伯氏菌、沙雷菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、摩根菌、普羅威登斯菌或變形菌；該聚居在呼吸系統之革蘭氏陰性菌係選自嗜血桿菌或莫拉氏菌；該葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌係選自綠膿桿菌、綠膿桿菌以外的假單胞菌、窄食單胞菌、伯克霍爾德菌和不動桿菌；及該β-內醯胺抗藥性之革蘭氏陰性菌係選自產ESBL菌。
在另一方面，本發明係關於治療細菌感染之方法，其中該細菌感染為氣道感染、尿道系統感染、呼吸系統感染、敗血症、腎炎、膽囊炎、口腔感染、心內膜炎、 肺炎、骨髓膜脊髓炎、中耳炎、腸炎、膿胸、傷口感染或伺機性感染。
在另一方面，本發明係關於治療細菌感染之方法，其包括將一治療上有效量之包含各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物投予有此需要之人類。
在另一方面，本發明係關於治療革蘭氏陰性菌感染之方法，其包括將一治療上有效量之包含各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物投予有此需要之人類。
在另一方面，本發明係關於抑制UDP-3-O-(R-3-羥基癸醯基)-N-乙醯葡萄糖胺去乙醯酶(LpxC)活性之方法，其包括將一治療上有效量之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽投予有此需要之人類。
在另一方面，本發明係關於治療抗革蘭氏陽性菌之抗微生物活性之方法，其包括將一治療上有效量之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽投予有此需要之人類。
在另一方面，本發明係關於治療抗革蘭氏陽性菌之抗微生物活性之方法，其中該革蘭氏陽性菌係選自抗甲氧西林之金黃色葡萄球菌(MRSA)或抗盤尼西林之肺炎鏈球菌(PRSP)。
在另一方面，本發明係關於治療抗甲氧西林之金黃色葡萄球菌(MRSA)之方法，其包括將一治療上有效量 之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽投予有此需要之人類。
在另一方面，本發明係關於治療抗盤尼西林之肺炎鏈球菌(PRSP)之方法，其包括將一治療上有效量之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽投予有此需要之人類。
本發明特別係關於治療感染疾病(包括細菌感染)之方法，其包括將一有效量之包含各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物投予有此需要之病患。
本發明一實施例係提供治療細菌感染之方法，其包括投予包含各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物。
本發明另一實施例係提供治療細菌感染之方法，其包括投予包含各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽和至少一種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。
本發明之另一實施例係提供治療人類細菌感染之方法，其包括投予包含如文中所定義之化合物或化合物種類，或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物。
在一方面，本發明係關於治療細菌感染之方法，其包括將一治療上有效量之包含各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽投予有此需要之人類。
在另一方面，本發明係關於治療細菌感染之方法，其中該感染係由革蘭氏陰性菌所造成。
在另一方面，本發明係關於治療細菌感染之方法，其中該革蘭氏陰性菌係選自腸菌之革蘭氏陰性菌、聚居在呼吸道之革蘭氏陰性菌、葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌或β-內醯胺抗藥性之革蘭氏陰性菌。
在另一方面，本發明係關於治療細菌感染之方法，其中：該腸菌之革蘭氏陰性菌係選自大腸桿菌、克雷伯氏菌、沙雷菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、摩根菌、普羅威登斯菌或變形菌；該聚居在呼吸系統之革蘭氏陰性菌係選自嗜血桿菌或莫拉氏菌；該葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌係選自綠膿桿菌、綠膿桿菌以外的假單胞菌、窄食單胞菌或伯克霍爾德菌、不動桿菌；及該β-內醯胺抗藥性之革蘭氏陰性菌係選自產ESBL菌。
在另一方面，本發明係關於治療細菌感染之方法，其中該細菌感染為氣道感染、尿道系統感染、呼吸系統感染、敗血症感染、腎炎、膽囊炎、口腔感染、心內膜炎、肺炎、骨髓膜脊髓炎、中耳炎、腸炎、膿胸、傷口感染或伺機性感染。
在另一方面，本發明係關於治療細菌感染之方法，其包括將一治療上有效量之包含各別的式(I)至(IX)化 合物或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物投予有此需要之人類。
在另一方面，本發明係關於治療革蘭氏陰性菌感染之方法，其包括將一治療上有效量之包含各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物投予有此需要之人類。
在另一方面，本發明係關於抑制UDP-3-O-(R-3-羥基癸醯基)-N-乙醯葡萄糖胺去乙醯酶(LpxC)活性之方法，其包括將一治療上有效量之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽投予有此需要之人類。
在另一方面，本發明係關於治療抗革蘭氏陽性菌之抗微生物活性之方法，其包括將一治療上有效量之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽投予有此需要之人類。
在另一方面，本發明係關於治療抗革蘭氏陽性菌之抗微生物活性之方法，其中該革蘭氏陽性菌係選自抗甲氧西林之金黃色葡萄球菌(MRSA)或抗盤尼西林之肺炎鏈球菌(PRSP)。
在另一方面，本發明係關於治療抗甲氧西林之金黃色葡萄球菌(MRSA)之方法，其包括將一治療上有效量之包含各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物投予有此需要之人類。
在另一方面，本發明係關於治療抗盤尼西林之肺炎鏈球菌(PRSP)之方法，其包括將一治療上有效量之包含 各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物投予有此需要之人類。
如文中所用「感染疾病」係指任何特徵為存有微生物感染，例如細菌感染之疾病。
如文中所用，有關症狀之「治療」係指：(1)改善或預防該症狀或一或多個該症狀之生物表現，(2)干擾(a)導致或造成該症狀之生物聯集中的一過多個點或(b)一或多個該症狀之生物表現，(3)減輕一或多個與該症狀有關的癥候或效應，或(4)減緩該症狀之進程或一或多個該症狀之生物表現。
如上所示，症狀之「治療」包括症狀之預防。熟習技術者應了解，「預防」並非絕對術語。在醫藥中，請了解「預防」係指預防性投予藥物以實質上減少症狀或其生物表現之可能性或嚴重性，或延緩此症狀或其生物表現之發作。
如文中所用，有關本發明化合物之「有效量」係指在良好的醫療判斷下，化合物之量足以治療病患之症狀，但卻夠低族以避免嚴重的副作用(以合理的利益/風險比例)。化合物之有效量將隨所選的特定化合物(例如考慮化合物之效力、效用、和半衰期)；所選的給藥路徑；所治療的症狀；所治療症狀之嚴重度；所治療病患之年齡、體重和生理狀況；所治療病患之醫療史；治療期間；所欲的治療效用；及其類似因素而變，並可由熟習技術者例行地決定。
給藥
本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽或對應的醫藥組成物之治療療法亦可由本項技術之一般技術者容易地決定。
投予的本發明化合物、醫藥組成物或劑型之量可在廣泛的範圍內變化，以提供每天以病患體重為基準、達到所欲效用及以給藥模式為基準之有效量的劑型。
本發明之範圍包括所有的化合物、醫藥組成物或控制釋放調配物或劑型，其係含有有效達到其所欲目的之量。因個體需求不同，決定各組份之有效量的最適範圍係在技術範圍內。
本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽或對應的醫藥組成物可以任何適合的給藥路徑來投予，包括全身性給藥和局部給藥。全身性給藥包括口服給藥、非經腸給藥、經皮給藥、直腸給藥及吸入給藥。
非經腸給藥係指腸道、經皮或吸入以外的給藥路徑，且典型地係經由注射或輸注。非經腸給藥包括靜脈內、肌肉內及皮下注射或輸注。
吸入係指經由口或經由鼻通道吸入，投藥至病患的肺中。在一方面，本發明之醫藥組成物、調配物、劑量、劑型或給劑療法係適用於以吸入給藥。
局部給藥包括施予皮膚以及眼內、陰道內和鼻內給藥。
本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽類或對應的醫藥組成物可投予一次或根據劑量療法來給藥，其中許多劑量係在一段給予的時間內，於不同的時間間隔給藥。例如劑量可每天給予一、二、三或四次。可給予劑量直到達成所欲的治療效用或無限期地用以維持所欲的治療效用。
本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽類或對應的醫藥組成物之適合的給劑療法係依照化合物之藥物動力學性質、例如吸收性、分布性和半衰期而定，其可由熟習技術者來決定。此外，適合的給劑療法(包括效期)，對於本發明化合物此療法係依照所欲治療的症狀、所欲治療的症狀之嚴重度、所欲治療的病患之年齡和生理狀況、所欲治療的病患之病史、同時治療的性質、所欲的治療效用及類似因素，於熟習技術者之知識和專業內來給藥。熟習技術者進一步應了解，適合的給劑療法，在得到個別的病患對給劑療法之反應或於一段時間後當個別的病患需要改變時，可能需要調整。
在另一方面，本發明係關於液體口服劑型。口服液例如溶液、糖漿和酏劑可製備成單位劑型而能給予含預定量之本發明化合物之量。糖漿可藉由將本發明化合物溶於適當調味的水性溶液中來製備，而酏劑係經由使用無毒醇媒劑所製備。懸浮液可藉由將本發明化合物分散於無毒媒劑來調配。亦可添加增溶劑和乳化劑例如乙氧 基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐劑、風味添加劑例如椒薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑及其類似物。
在另一方面，本發明係關於非經腸給藥。適合非經腸給藥之醫藥組成物包括水性和非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使調配物與預期的接受者之血液等張之溶質；及水性和非水性懸浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。組成物可以單位劑量或多劑量容器存在，例如密封的安瓶和小瓶，並可以冷凍乾燥(凍乾)狀態儲存，其僅需要在使用前立即添加無菌液體載劑，例如注射用水。即席的注射溶液和懸浮液可從無菌散劑、顆粒和錠劑來製備。
典型的每日劑量依照所選的特定路徑可不同。口服給藥之典型的每日劑量，對於重約70kg的人，一天應在7mg至7g之範圍，適合地3.5mg至3.5g的本發明化合物。
本發明之各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽類或對應的醫藥組成物可以注射劑、膠囊、錠劑和顆粒非經腸或口服給藥，且較佳地以注射劑給藥。給藥之量通常為每1 kg的病患或動物之體重約0.5至50 mg/天，若需要分成每天2-4次。當用作注射劑時，載劑，例如為蒸餾水、食鹽水及其類似物，且可使用鹼及其類似物調整pH。當用作膠囊、顆粒或錠劑時，載劑可為已知的賦形劑(例如澱粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、 磷酸鈣及其類似物)、結著劑(例如澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、晶體纖維素及其類似物)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石及其類似物)及其類似物。
對於文中所揭示之所有使用式(I)至(IX)化合物之方法，每日口服劑量療法較佳地應從約0.05至約80 mg/總體重kg，較佳地從約0.1至30 mg/kg，更佳地從約0.5 mg至15mg/kg，以一或多個每日劑量給藥。例如，每日非經腸劑量療法約0.1至約80 mg/總體重kg，較佳地從約0.2至約30 mg/kg，及較佳地，更佳地從約0.5 mg至15mg/kg，以一或多個每日劑量給藥。每日局部劑量療法較佳地應從0.01 mg至150 mg，每天給要一至四次。每日吸入劑量療法較佳地應每天從約0.05微克/kg至約5 mg/kg，或從約0.2微克/kg至約20微克/kg，以一或多個每日劑量給藥。
熟習本項技術者亦應了解，各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之個別劑量的最佳量和間隔應以所欲治療的性質和程度、給藥的形式、路徑和位置及所欲治療的特定病患來決定，且此最佳條件可以習用的技術來決定。熟習本項技術者亦應了解，最佳治療時程，亦即於一段定義的天數內，每天給予的各別式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽之劑量數，可由熟習本項技術者使用習用的治療測定試驗之時程來確定。
達到治療效用所需的本發明之各別式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽類或對應的醫藥組成物之 量，當然將隨特定的化合物、給藥路徑、治療對象和所欲治療的特定病症或疾病而不同。
本發明化合物之適合的給劑療法係依照化合物的藥物動力學性質而定，例如吸收性、分布性和半衰期而定，其可由熟習技術者來決定。此外，適合的給劑療法(包括效期)，對於本發明化合物此療法係依照所欲治療的症狀、所欲治療的症狀之嚴重度、所欲治療的病患之年齡和生理狀況、所欲治療的病患之醫療史、同時治療的性質、所欲的治療效用及其類似因素，於熟習技術者之知識和專業內來給藥。熟習技術者進一步應了解，適合的給劑療法，在得到個別的病患對給劑療法之反應或於一段時間後當個別的病患需要改變時，可能需要調整。
此外，本發明化合物可以前藥投予。如文中所用，本發明化合物之「前藥」為該化合物之功能性衍生物，其一旦投予病患後，最後於體內釋放出本發明化合物。以前藥投予本發明化合物可使熟習技術者達到下列一或多項：(a)修改化合物於體內之生成；(b)修改化合物與體內的效期；(C)修改化合物於體內的運送或分布；(d)修改化合物於體內的溶解度；及(e)克服化合物所遭遇的副作用或其他困難。用於製備前藥之功能性衍生物包括於體內化學上或酵素上裂解之化合物修飾作用。此等修飾作用，其包括製備磷酸鹽、醯胺、酯類、硫酯類、碳酸鹽和胺甲酸鹽，已為熟習本項技術者所熟知。
本發明亦提供用於醫療治療之本發明化合物，特別是細菌感染。因此，在另外一方面，本發明係關於各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽於製備醫藥品供治療細菌感染之用途。
組合治療
活性藥物或治療劑，當與本發明化合物或醫藥組成物組合使用時，可例如以美國藥典(Physicians' Desk Reference(PDR))所指或另外又本項技術之一般技術者所決定之劑量來使用或給藥。
在本說明書之內文中，術語「同時」當係指同時投予相關的藥物時係指確切地相同時間，例如在實施例中當該等藥物係與單一的製備物組合時，即為如此。在其他的實施例中，「同時」可指在一藥物歷經一短效期後接著另一藥物，其中「短效期」係指讓藥物具有其所欲的協同效應之效期。
有鑑於上文所述，本發明亦關於組合治療，其可包括同時或共投予或連續投予一本發明化合物或醫藥組成物與其他活性藥物或治療劑，例如上述之組合，且其中此給藥亦由本項技術之一般技術者所決定。
此外，本發明亦關於治療或預防如文中所述之呼吸道或呼吸疾病之組合治療，其係由協同組合或化合物之混合物所形成的組成物、劑型或調配物、如前面所述之本發明控制釋放組成物、劑型或調配物和另外的活性藥物或治療劑所組成，及視需要包括醫藥上可接受載劑、 稀釋劑或佐劑。在此前述的本發明之組合組成物、劑型或調配物中，各活性藥物組份係以治療上有效量和協同劑量包含於其中。
下列所述的實例為本發明之說明例證並不希望於任何方面限制本發明之範圍。
實例
下列實例係說明本發明。並不希望以這些實例限制本發明之範圍，而是提供熟習技術者製備及使用本發明化合物、組合物及方法之指南。
當描述本發明特定實施例時，熟習技術者應了解，在不悖離本發明之精神和範圍下，可作各種變化及修改。
生物學和生物學分析
如上述，各別的式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受鹽類為UDP-3-O-(R-3-羥基癸醯基)-N-乙醯葡萄糖胺去乙醯酶(LpxC)抑制劑，其可用於治療細菌感染。各別的式(I)至(IX)化合物之生物活性可使用適合的分析來測定，例如測量此抑制作用及評估化合物於活體外或動物感染模型中抑制細菌生長之能力。
抗微生物活性分析
全細胞抗微生物係以培養液微量稀釋法，使用臨床與實驗室標準協會(CLSI)建議的程序，Document M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"所測定。在某些案例中，培養液微量稀釋MIC係使用IsoSensitest培養液(氧化物)取代CLSI建議的陽離子調整Mueller-Hinton培養液來測定。將化合物於範圍從0.064至64 μg/ml之2-倍序列稀釋液中，在20 uM人類原運鐵蛋白(apo-transferrin)(Sigma T-1147)之存在下進行試驗。
評估化合物抗選自下列之革蘭氏陰性菌：大腸桿菌(Escherichia coli)、氯膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumanii)、黏質沙雷氏菌(Serratia marascens)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)及產酸克雷伯式菌(Klebsiella oxytoca)。
最小抑制濃度(MIC)係測定化合物抑制可見生長之最低濃度。使用鏡測讀數器協助測定MIC端點。
於本申請書中鑑別的各所列的實例1至56和59至61係以至少一示例鹽或游離鹼形式進行試驗。除非另有說明，否則所試驗的前述實例對於至少一種上列微生物菌株各具有2μg/ml之MIC。實例5和47對於至少一種上列微生物菌株具有8μg/ml之MIC。
通論
除非另有說明，否則所有的起始物係得自市面供應商且使用時無進一步純化。除非另有指出，否則所有的溫度係以℃(攝氏)表示。除非另有指出，否則所有的反應係於惰性氣壓下於環境溫度進行。
所有的溫度係以攝氏提供，所有的溶劑皆為最高可取得的純度且所有的反應(若需要)係於無水條件下於氬氣(Ar)或氮氣(N2)氣壓中進行。
1H NMR(以下亦稱"NMR")光譜係記錄在Brucker AVANCE-400光譜儀上。CDCl3為氘化氯仿，DMSO-D6為六氘二甲基亞碸，D2O為重水，而CD3OD為四氘甲醇。化學位移係以百萬分之一表示(ppm,δ單位)。偶合常數係以赫芝(Hz)為單位。分裂模式係描述表觀多重性並定為s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(廣波峰)。
質譜係於開放存取LC-MS系統，PE Sciex單四級桿LC/MS API-150或Waters上進行。使用逆相管柱分析化合物，例如Xbridge-C18、Sunfire-C18、Thermo Aquasil/Aquasil C18、Acquity HPLC C18、Thermo Hypersil Gold，使用含有低百分比的酸修飾劑例如0.02% TFA之乙腈和水梯度來溶離。
分析式HPLC係使用帶有可變波長UV偵測之Agilent系統(1100系列)，使用Sunfire-C18分析管柱和逆相層析以帶有0.05或0.1%TFA修飾劑(加到各溶劑 中)之乙腈和水梯度來進行。製備式HPLC係使用帶有可變波長UV偵測之Gilson製備式系統和SunFire()C18製備式管柱來進行。使用乙腈和水之梯度溶離化合物。中性條件係使用無添加修飾劑之乙腈和水梯度；酸性條件係使用酸修飾劑，通常0.05%或0.1% TFA(加到乙腈和水二者中)。
快速層析係使用Teledyne Isco Combiflash RF或Companion，以正相或逆相拋棄式Redi-Sep快速管柱，及以254 nm UV波長之偵測器和各種溶劑或溶劑混合物來進行。
反應混合物之加熱係於Biotage微波儀上以微波照射來進行。
化合物實例 實例1 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓
實例1a (E)-2-氯-3,4-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯
將2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(5g,24.92 mmol)(Aldrich)和硝基甲烷(6.6 ml,122 mmol)及乙酸銨(1.921 g,24.92 mmol)之混合物於冰乙酸中(20 mL)回流4h。以鹽水(300 ml)稀釋混合物並以乙酸乙酯(2X150 ml)萃取，以水清洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發，得到(E)-2-氯-3,4-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯(6.07 g,24.92 mmol,100%產率)。LCMS(M+H)+：244.0
實例1b 2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙胺
於四氫呋喃(THF)(60 mL)中於0℃加入氫化鋰鋁(1.822 g,48.0 mmol)並經由注射器加入氯化銨(6.40 g,48.0 mmol)之四氫呋喃(THF)(80 mL)溶液。將(E)-2-氯-3,4-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯(5.85 g,24 mmol)之四氫呋喃(THF)(100 mL)溶液經由添加漏斗於40分鐘內加入。於rt攪拌16h。逐滴加入水(8ml)接著加入5N鹽酸(60 ml)。將混合物以乙醚(2X200mL)清洗並將水層以6N氫氧化鈉使其成鹼性。以乙醚(3X200mL)萃取水層。以硫酸鎂乾燥，蒸發而得到2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙胺(2.85g,13.21 mmol,55.1%產率)。LCMS(M+H)+：216.0
實例1c 2-氯-3,4-二甲氧基苯乙基胺甲酸乙酯
於2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙胺(2.8g,12.98 mmol)之二氯甲烷(DCM)(40 mL)溶液中於0℃加入三乙胺(1.990 mL,14.28 mmol)及氯甲酸乙酯(1.371 mL,14.28 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌12小時。將生成的混合物以水、鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並層析，得到2-氯-3,4-二甲氧基苯乙基胺甲酸乙酯(1.7g,5.91 mmol,97%產率)。LCMS(M+H)+：288.1
實例1d 5-氯-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
於20 ml微波試管中的2-氯-3,4-二甲氧基苯乙基胺甲酸乙酯3(2g,6.95 mmol)之1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氧烷(7.39 ml,34.8 mmol)溶液，加入氧氯化磷(6.48 ml,69.5 mmol)和五氧化二磷(4.93 g,34.8 mmol)。於150℃微波(高吸收設定)1小時。移除溶劑並倒到冰上。以2M氫氧化鈉中和並以二氯甲烷萃取。以硫酸鎂乾燥及以0-20%甲醇：二氯甲烷溶離層析，得到5-氯-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(340 mg,1.407 mmol,20.24%產率。LCMS(M+H)+：242.1
實例1e 5-氯-6,7-二羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
於5-氯-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(700 mg,2.90 mmol)之二氯甲烷(DCM)(2 mL)溶液中於-78℃加入三溴化硼(0.821 mL,8.69 mmol)。讓混合物升至室溫並於室溫攪拌1小時。以甲醇稀釋混合物並脫除數次，得到5-氯-6,7-二羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(619 mg,2.90 mmol,100%產率)LCMS(M+H)+：214.0
實例1f 5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
於5-氯-6,7-二羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(0.619 g,2.9 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)溶液中加入碳酸鉀(1.202 g,8.70 mmol)，接著加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.767 mL,5.66 mmol)。於室溫攪拌4小時。將混合物以乙酸乙酯萃取，以水、氯化鈉清洗並以硫酸鎂乾燥。將粗混合物於矽膠ISCO管柱上層析，得到5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1.017 g,2.241 mmol,77%產率)。LCMS(M+H)+：454.4
實例1g 5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
於5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1.017g,2.241 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 ml)溶液中加入氫化鈉(0.179 g,4.48 mmol)。於rt攪拌10 min。加入1-(2-氯乙基)吡咯啶(0.329 g,2.465 mmol)(先以MP-碳酸樹脂游離為游離鹼)並將混合物於40℃加熱12h。以EtOAc萃取混合物，以水、NaCl清洗，以硫酸鎂乾燥。以0-10%甲醇：二氯甲烷溶離層析，得到5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(420 mg,0.762 mmol,34.0%產率)。LCMS(M+H)+：551.0
實例1h (S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯
於(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(氯甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(1.183 g,1.25mmol)之丙酮(50 mL)溶液中於室溫加入碘化鈉(0.234 g,1.563 mmol)。將混合物於室溫攪拌2小時。過濾並蒸發，得到(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(1.1 g,1.060 mmol,85%產率)。LCMS(M+H)+：1038.9
實例1i 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓
於熱風槍乾燥的燒瓶中，於氮氣下加入5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮7(300 mg,0.544 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液，接著加入(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(565 mg,0.544 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液。將混合物於40℃加熱3小時，及然後冷卻並存放於冰箱至隔夜。將混合物冷卻至-40℃並加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)，然後於10 min內逐滴加入三溴化磷(0.103 mL,1.089 mmol)。於-40℃攪拌30分鐘。倒入冷卻的5%氯化鈉溶液。將生成的固體過濾並乾燥，得到粗1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜 -1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓(120 mg,0.083 mmol,15.24%產率)。LCMS：(M+H)+：1447.5
實例1j 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓
於1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓(170 mg,0.118 mmol)之二氯甲烷(DCM)(2 mL)溶液中加入苯甲醚(0.385 mL,3.53 mmol)接著加入三氟乙酸(0.543 mL,7.05 mmol)。於室溫 攪拌24小時。移除溶劑並將混合物以異丙醚濕磨。將生成的固體過濾。將粗固體溶於乙腈、水、鹽酸。加入HP20ss樹脂並將混合物濃縮至乾。化合物吸附至樹脂上並通過C18 ISCO管柱上的HP20ss塞。以Gilson HPLC純化(以乙腈：水0.1%三氟乙酸溶離)。蒸發乙腈。將生成的水溶液以0.2M氫氧化鈉鹼化至PH 6.0，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-二羥基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓，2鈉鹽(14 mg,0.016 mmol,13.37%產率)。LCMS(M+H)+：809.5.1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 1.77-2.02(m,6 H)2.12(d,J=5.81 Hz,4H)2.48-2.73(m,3 H)2.87(br.s.,3 H))3.81(br.s.,4 H)3.92-4.03(m,2 H)4.04(br.s.,2 H)4.78-4.90(m,3 H)5.24(d,J=4.55 Hz,2 H)5.73(d,J=4.55 Hz,2 H)6.90(s,2 H)7.18(br.s.,1 H)
實例2 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，3鈉鹽
實例2a 2-(羥基甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4H-哌喃-4-酮
於氮氣下於經攪拌的5-羥基-2-(羥基甲基)-4H-哌喃-4-酮(13.35 g,94 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(160 ml)溶液中於0℃在10 min內逐滴加入第三丁醇鉀(12.65 g,113 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(40.0 ml)溶液。然後將混合物於室溫攪拌90分鐘並於15分鐘逐滴加入4-甲氧基苯甲基氯(15.5 ml,114 mmol)及於50℃攪拌3天。將反應冷卻並於真空下濃縮。加入水(400 mL)，將生成的沉澱過濾，以水清洗，收集並乾燥，得到2-(羥基甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4H-哌喃-4-酮(18.17 g,69.3 mmol,73.8%產率)為黃褐色固體。LCMS：(M+H)+：263.0
實例2b 5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-羧酸
於2-(羥基甲基)-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4H-哌喃-4-酮(2.57 g,9.80 mmol)之氯仿(45 ml)溶液中加入二甲基亞碸(12 ml)和三乙胺(8.20 ml,58.8 mmol)。將混合物冷卻至0℃，並加入三氧化硫、吡啶鹽(3.96 ml,49.0 mmol)。讓混合物升至室溫並攪拌20 h。將生成的沉澱過濾並以水清洗。將濾液以水清洗並進行相分離。將有機層濃縮並與沉澱組合。加入水(20.0 ml)、丙酮(20.0 ml)和胺磺酸(1.431 g,14.74 mmol)，接著加入亞氯酸鈉(1.332 g,14.73 mmol)並將混合物於室溫攪拌70 h。將生成的沉澱過濾，以水和丙酮清洗並乾燥，得到5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-羧酸(1.466 g,5.31 mmol,54.2%產率)為白色固體。LCMS：(M+Na)+：299.0.
實例2c 5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸
將5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-羧酸(1.4627 g,5.30 mmol)和甲胺(11.0 ml,22.00 mmol)之混合物於室溫攪拌20 h。於減壓下將反應濃縮並將殘餘物溶於15 mL的去離子水。將水溶液置於冰浴中冷卻並逐滴以2N鹽酸(3.0 ml,6.00 mmol)處理。將生成的黃色固體過濾，以水和丙酮清洗並乾燥，得到5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸(1.21 g,4.18 mmol,79%產率)。LCMS：(M+H)+：290.1.
實例2d 5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺
將5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸(1.21 g,4.18 mmol)、HATU(1.908 g,5.02 mmol)、二異丙基乙基胺(1.5ml,8.59 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15.0 ml)中之混合於室溫攪拌30min，於此時加入2-(吡咯啶-1-基)乙胺(0.58 ml,4.61 mmol)並將反應攪拌3 h。將反應於真空下濃縮，將殘餘物以二氯甲烷濕磨。將固體物質過濾並進一步以二氯甲烷清洗。收集上清液，於減壓下濃縮並將殘餘物於矽膠上以甲醇/二 氯甲烷/氫氧化銨溶離純化。將含所欲產物之溶離份濃縮，將殘餘物溶於二氯甲烷並以水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺(1.32 g,3.42 mmol,82%產率)為近乎白色的固體。LCMS：(M+H)+：386.2
實例2e 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
於(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(實例1h)(900 mg,0.867 mmol) 之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(20 mL)溶液中加入5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺(334 mg,0.867 mmol)。將混合物於40℃加熱3 h，及然後冷卻並存放於冰箱至隔夜。將混合物冷卻至-40℃並加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(20 mL)，接著於10 min內逐滴加入三溴化磷(0.103 mL,1.089 mmol)。於-40℃攪拌30分鐘。倒入冷卻的5%氯化鈉溶液中。將生成的固體過濾並乾燥，得到粗1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓(1110 mg,0.867 mmol,100%產率)。用於下個步驟無進一步純化。LCMS(M+H)+：1281.8
實例2f (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，3鈉鹽
於1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓(1.1g,0.859 mmol)之二氯甲烷(DCM)(20 mL)溶液中於0℃加入苯甲醚(0.938 mL,8.59 mmol)和三氟乙酸(1.324 mL,17.18 mmol)。將混合物於室溫攪拌至隔夜。將固體以異丙醚濕磨並溶於乙腈、水、2N鹽酸。將化合物載入HP20樹脂並通過C18 ISCO管柱。蒸發並將生成的水溶液以0.2M氫氧化鈉鹼化至PH 6.0。冷凍乾燥，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，3鈉鹽(40 mg,0.048 mmol,5.60%產率)。LCMS(M+H)+：763.3 1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 1.91-2.04(m,1 H)2.14(d,J=2.78 Hz,3 H)2.52-2.66(m,2 H)2.80(s,1 H)2.81-2.92(m,1 H)2.96(s,1 H)3.23-3.61(m,11 H)3.61-3.78(m,4 H)3.61-3.68(m,5 H)3.75-3.90(m,2 H)4.06(d,J=13.89 Hz,1 H)4.79-4.92(m,1 H)5.25(d,J=4.55 Hz,1 H)5.72(d,J=4.55 Hz,1 H)6.57(s,1 H)6.90(s,1 H)7.47(s,1 H)
實例3 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
實例3a 7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-1,8(2H)-二酮
將5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-羧酸(實例2b)(5.24 g,18.21 mmol)、乙-1,2-二胺(1.830 mL,27.3 mmol)於水(80 mL)中之混合物於60℃攪拌1 h及然 後於80℃攪拌20 h。當加熱時有黃色固體從反應沉澱出。冷卻後，將白色沉澱過濾出，以20 mL冷水/丙酮(v：v=1：1)清洗並乾燥，得到7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-1,8(2H)-二酮(4.15 g,13.82 mmol,76%產率)為白色固體，將其用於下個步驟無進一步純化。LCMS(M+H)+：301.2
實例3b 7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-1,8(2H)-二酮
於7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-1,8(2H)-二酮(4.15 g,13.82 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(50 mL)溶液中於0℃加入氫化鈉(1.382 g,34.5 mmol)，並將混合物於室溫攪拌30 min。然後加入1-(2-氯乙基)吡咯啶、氯化氫(Aldrich)(2.90 g,17.03 mmol)和三乙胺(2.438 mL,17.49 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(25.00 mL)中之混合物。將反應於50℃攪拌30 h。蒸發溶劑並將殘餘物溶於水(50 mL)及以二氯甲烷(50 mL)萃取三次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到淡黃色粗產物，然後將其以正相自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨 (v：v：v=80：20：2)於16 min內溶離純化，得到7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-1,8(2H)-二酮(3 g,7.55 mmol,54.6%產率)為淡黃色固體。LCMS(M+H)+：398.0.
實例3c 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓，碘化物
於熱風槍乾燥的燒瓶中，於氮氣下加入7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-1,8(2H)-二酮(700 mg,1.761 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液，接著加入(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙 環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(實例1h)(1828 mg,1.761 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液。將混合物於40℃加熱3小時。冷卻並存放於冰箱至隔夜。將混合物冷卻至-40℃並加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)，然後於10 min內逐滴加入三溴化磷(0.332 mL,3.52 mmol)。於-40℃攪拌30分鐘。倒入冷卻的5%氯化鈉溶液。將生成的固體過濾並乾燥，得到粗1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓，碘化物(2.6g,1.832 mmol,104%產率)。LCMS：(M+H)+：1420.8
實例3d (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
於室溫氮氣下攪拌之1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓(1.05 g,0.812 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中一次加入純苯甲醚(0.887 mL,8.12 mmol)。將反應混合物攪拌1分鐘及然後加入三氟乙酸(0.626 mL,8.12 mmol)。將反應於室溫攪拌至隔夜並另加入10eq三氟乙酸(0.626 mL,8.12 mmol)，及將反應另攪拌24 h。加入二異丙醚(20 mL)和水(4 mL)並將懸浮物攪拌5 min.，然後從固體中將上清液傾析出。將固體溶於乙腈(10 mL)、水(10 mL)和2N鹽酸(2.5 mL)，吸附至HP20SS樹脂上，並藉由雙重HP20SS塞管柱和26g C18管柱以0-20%乙腈之水溶液溶離純化。收集含純的所欲化合物之溶離份並冷凍乾燥，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽(138 mg,0.178 mmol,21.92%產率)為灰白色固體。LCMS：(M+H)+：775.4.1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 2.13(br.s.,4 H)2.54-2.71(m,2 H)3.54(br.s., 8 H)3.74-3.87(m,8 H)4.04(br.s.,2 H)4.27(br.s.,2 H)4.85(br.s.,1 H)5.23(d,J=4.80 Hz,1 H)5.70(d,J=4.80 Hz,1 H)6.90(s,1 H)7.11(s,1 H)7.57(s,1 H).
實例4 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
將不純的(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽(實例3)之溶離份吸附至HP20SS樹脂上，並使用HP20ss-C18塞管柱和26g C18管柱以0-20%乙腈之水溶液溶離純化。將含純的所欲產物之溶離份以0.2 N氫氧化鈉中和至pH 6。快速加入一小塊乾冰然後冷凍，凍乾後得到所欲的產物。分離的(S)-2-(((Z)-(1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((6R,7R)-2-羧酸-3-((1-(2-(7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶 -1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸，2鈉鹽(45 mg,0.055 mmol,6.77%產率)為灰白色固體。LCMS：(M+H)+：775.4.1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 2.11(br.s.,4 H)2.60-2.67(m,2 H)3.32-3.65(m,9 H)3.71-3.90(m,5 H)4.05(d,J=14.15 Hz,2 H)4.25(br.s.,2 H)4.84(dd,J=8.59,4.55 Hz,1 H)5.22(d,J=4.80 Hz,1 H)5.69(d,J=4.80 Hz,1 H)6.82-6.94(m,1 H)7.10(s,1 H)7.55(s,1 H).
實例5 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，3鈉鹽
實例5a 4-((2-(乙氧基羰基)-3-側氧丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲酸乙酯
於(Z/E)-2-(乙氧基伸甲基)-3-側氧丁酸乙酯(4.95 g,26.6 mmol)(購自AK Scientific公司)之異丙醇(50 mL)溶液中加入4-胺基苯甲酸乙酯(4.39 g,26.6 mmol)。將混合物於室溫攪拌10 min，然後加熱至65℃並另再攪拌15 min。讓反應冷卻及然後以己烷稀釋。將懸浮液過濾並以己烷清洗沉澱及乾燥，得到4-((2-(乙氧基羰基)-3-側氧丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲酸乙酯(6.84 g,22.40 mmol,84%產率。LCMS：(M+H)+：306.0.
實例5b 3-乙醯基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸乙酯
將二苯基醚(150 ml,943 mmol)加熱至沸騰並緩慢地加入4-((2-(乙氧基羰基)-3-側氧丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲酸乙酯(6.84 g,22.40 mmol)。添加後，將反應於200-250℃另攪拌30 min。冷卻後，將反應以己烷稀釋，過濾並以己烷/乙醚清洗沉澱，收集及乾燥，得到3-乙醯基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸酯(5.74 g,22.14 mmol,99%產率)為黃褐色固體。LCMS：(M+H)+：260.0.
實例5c 3-乙醯基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸乙酯
於3-乙醯基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸乙酯(5.74 g, 22.14 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(120 ml)懸浮液中加入碳酸鉀(9.18 g,66.4 mmol)和碘甲烷(4.2 ml,67.2 mmol)。將混合物於90℃攪拌1 h。冷卻後，將反應過濾，於真空濃縮，以二氯甲烷/乙酸乙酯稀釋，並經由矽膠塞過濾，得到3-乙醯基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸乙酯(3.64 g,13.32 mmol,60.2%產率。LCMS：(M+H)+：274.0.
實例5d 3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸乙酯
於3-乙醯基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸乙酯(1.79 g,6.55 mmol)之二氯甲烷(40 ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸(2.2057 g,9.84 mmol)。將混合物於室溫攪拌1 h，然後於減壓下濃縮至約一半的反應體積。收集所生成的沉澱(O-乙酸鹽)，加入甲醇(20.0 ml)並於65℃加熱至隔夜。冷卻後，將反應過濾並以二氯甲烷清洗沉澱，得到3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸乙酯(0.9956 g,4.03 mmol,61.5%產率)為白色固體。LCMS：(M+H)+：248.0.
實例5e 3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸
於3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸乙酯(6.7 g,27.1 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(18.0 ml)懸浮中於0℃加入氫化鈉(2.168 g,54.2 mmol)，將混合物攪拌20 min。於此時，加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.7 ml,27.3 mmol)並將反應加熱至75℃及攪拌2 h。冷卻後，將反應倒入冰中，並將生成的沉澱過濾，以水和乙醚清洗，收集並乾燥。加入甲醇(24.00 ml)、水(8.00 ml)和氫氧化鋰(0.86 g,35.9 mmol)，並將反應於60℃攪拌2 h。將反應冷卻並加入2N鹽酸(18.00 ml,36 mmol)將pH調整至3-4。將生成的沉澱過濾，以水和乙醚清洗並乾燥，得到3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸(6.1937 g,18.25 mmol,67.4%產率。LCMS：(M+H)+：340.1.
實例5f 6-(羥基甲基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮
於3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸(2.7 g,7.96 mmol)之四氫呋喃(THF)(100 mL)懸浮液中加入三乙胺(3.88 mL,27.8 mmol)和氯甲酸乙酯(2.369 mL,24.67 mmol)。將生成的棕色懸浮液於室 溫攪拌1.5 h。然後將粗碳酸溶液於室溫加到硼氫化鈉(3.61 g,95 mmol)之乙醇(100 mL)溶液中，並將生成的混合物於室溫攪拌1.5 h。
以LCMS監控反應直到完成。加入水(20 mL)使反應驟冷並於真空下移除有機揮發物。然將殘餘物以水(100 mL)稀釋並以二氯甲烷(2 x 100 mL)萃取。將組合的萃取液以水清洗(4 x 15 mL)，以硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮。將殘餘物藉由自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以甲醇之二氯甲烷(0-5%)溶液溶離純化，得到6-(羥基甲基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.7 g,4.81 mmol,60.4%產率)為淡棕色固體。LCMS：(M+H)+：326.3.
實例5g：3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醛
於6-(羥基甲基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.5 g,4.61 mmol)之二氯甲烷(DCM)(80 mL)懸浮液中於室溫加入戴斯-馬汀過碘烷(2.347 g,5.53 mmol)。反應混合物快速變成澄清的棕色溶液並於室溫攪拌1 h。然後加入飽和的碳酸氫鈉溶液並以二氯甲烷萃取混合物。將組合的有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由自動矽膠管柱層析 (Combiflash RF)以乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離純化，得到3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醛(1.1 g,3.40 mmol,73.8%產率)為黃色固體。LCMS：(M+H)+：324.0
實例5h 3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-6-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
將吡咯啶(0.295 mL,3.57 mmol)和3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醛(1.05 g,3.25 mmol)於1,2-二氯乙烷(DCE)(50 mL)和1滴乙酸中之溶液以三乙醯氧基硼氫化鈉(1.032 g,4.87 mmol)處理。將反應混合物攪拌1.5 h，及然後於真空下後濃縮。將殘餘物置於水(50 mL)中並以二氯甲烷(2 x 50 mL)萃取。將有機層組合，以鹽水清洗(50 mL)，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物藉由自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以[二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80：20：2)]/二氯甲烷(0-40%)之混合物溶離純化二次，得到純的3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-6-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(1 g,2.64 mmol,81%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：379.5.
實例5i 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基) 亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-基)甲基)吡咯啶-1-鎓
於熱風槍乾燥的燒瓶中，於氮氣下加入3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-6-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(530 mg,1.400 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液，接著加入(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(實例1h)(1453 mg,1.400 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液。將混合物於40℃加熱3小時。冷卻並存放於冰箱至隔夜。將混合物冷卻至-40℃並加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)，然後於10 min內逐滴加入三溴化磷(0.264 mL,2.80 mmol)。於-40℃攪拌30分鐘。倒入冷卻的5%氯化鈉溶液。將生成的固體過濾並 乾燥。於ISCO矽膠管柱上層析以0-20%甲醇：二氯甲烷溶離，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(400 mg,0.314 mmol,22%產率)。LCMS：(M+H)+：1274.8
實例5j：(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，3鈉鹽
於1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((3-((4-甲氧基苯 甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(400 mg,0.314 mmol)之二氯甲烷(DCM)(5 mL)溶液中加入苯甲醚(0.343 mL,3.14 mmol)，接著加入三氟乙酸(1.210 mL,15.71 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌18h。將生成的混合物以異丙醚濕磨並過濾。將固體再溶解於乙腈(2mL)、水(1mL)及2滴鹽酸。載入HP20ss樹脂上並通過HP20ss樹脂管柱。蒸發乙腈。將生成的水溶液以0.2M氫氧化鈉鹼化至PH 6.0。冷凍乾燥，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，三鈉鹽(185 mg,0.224 mmol,71.4%產率)。LCMS：(M+H)+：756.4 1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 0.98-1.04(m,1 H)1.95(br.s.,4 H)2.07(d,J=5.05 Hz,3 H)2.53-2.64(m,3 H)3.22(br.s.,1 H)3.29-3.40(m,5 H)3.40-3.48(m,2 H)3.42-3.57(m,3 H)3.75-3.86(m,3 H)3.85-3.95(m,5 H)4.08(d,J=13.89 Hz,2 H)4.44-4.66(m,3 H)4.79-4.94(m,2 H)5.19-5.25(m,1 H)5.72(d,J=4.80 Hz,1 H)6.81-6.92(m,1 H)7.74(s,2 H)7.92(s,1 H)8.29(s,1 H)
實例6 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基 -5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
實例6a 3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺
於3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-羧酸(實例5e)(0.588 g,1.733 mmol)、2-(吡咯啶-1-基)乙胺(0.240 ml,1.906 mmol)、EDC(0.3865 g,2.016 mmol)、HOAt(0.1218 g,0.895 mmol)之二氯甲烷(16 ml)懸浮液中加入三乙胺(1.7 ml,12.20 mmol)，並將混合物於30℃攪拌24 h。冷卻後，將反應濃縮並將殘餘物於矽膠管柱上(24 g)以0-20%甲醇/二氯乙烷(2%氫氧化銨)溶離純化。收集所欲的溶離份，濃縮。將固體以水清洗，過濾並真空乾燥，得到3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺(0.595g,1.366 mmol,79%產率)為白色固體。LCMS：(M+H)+：436.2.
實例6b (6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
於-30℃氮氣下經攪拌的(Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙酸(30.5 g,71.0 mmol)和(6R,7R)-二苯甲基7-胺基-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鹽酸鹽(32.1 g,71.0 mmol)之二氯甲烷(500 mL)溶液中加入純的二氯磷酸苯酯(12.93 mL,85 mmol)。將反應混合物冷卻至-40℃並於30 min內逐滴加入N-甲基嗎福啉(23.42 mL,213 mmol)，及於-40℃另再攪拌2小時。然後藉由加入150 mL的10%檸檬酸水溶液使反應驟冷並進行相分離。將有機層濃縮及然後將殘餘物溶於500 mL的乙酸乙酯。將有機溶液以100 mL的5%碳酸氫鈉水溶液、100 mL鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮並將殘餘物於330 g矽膠管柱上以0-80%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，得到(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基) 亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(42 g,50.8 mmol,71.6%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.42(s,9 H)1.55(s,9 H)1.63(s,3 H)1.66(s,3 H)3.52(d,J=18.19 Hz,1 H)3.66(d,J=18.19 Hz,1 H)4.43(d,J=4.29 Hz,2 H)5.12(d,J=5.05 Hz,1 H)6.08(dd,J=8.84,5.05 Hz,1 H)6.99(s,1 H)7.30-7.49(m,12 H)8.25(d,J=8.84 Hz,1 H).LCMS：(M+H)+：826.5.
實例6c (6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物
於(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(3 g,3.63 mmol)之二氯甲烷(DCM)(100 mL)溶液中於-40℃在1 min內逐滴加入3-氯苯過氧酸(0.976 g,4.36 mmol)之二氯甲烷(20 mL)溶液。將混合物於相同的溫度攪拌30 min時間。LCMS 顯示反應完全。加入二氯甲烷(60 mL)並將混合物以15%硫代硫酸鈉水溶液(40 mL)處理。將有機溶液分離並以5%碳酸氫鈉(80 mL)、鹽水(80 mL)清洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。將殘餘物以ISCO自動矽膠層析純化(120 g管柱，0-50%乙酸乙酯/己烷)，得到(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(2.44 g,2.90 mmol,53.2%產率)為白色固體。LCMS：(M+H)+：842.2.
實例6d (6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物
於(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(2.68 g,3.18 mmol)之丙酮(40 mL)溶液中加入碘化鈉(0.715 g,4.77 mmol)。將混合物於室溫攪拌3 h的時間。LCMS顯示反應完全。將固體濾出，將濾液於真空濃縮，得到(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(2.97 g,3.18 mmol,100%產率)為深紅色固體。LCMS：(M+H)+：934.0.
實例6e 1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
於室溫氮氣下經攪拌的3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺(實例6a)(200 mg,0.459 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(8 mL)溶液中一次加入固體(6R,7R)-二苯甲基 7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(429 mg,0.459 mmol)，並將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。以N,N-二甲基甲醯胺(16.00 mL)稀釋反應，冷卻至-60℃並加入1.1 eq(50 uL)三溴化磷並讓反應升溫至-40℃。LCMS顯示少許亞碸還原，所以再次將反應冷卻至-60℃並加入3.3 eq PBr3(0.145 mL,1.010 mmol)，及讓反應升溫至-40℃。於0℃將反應倒入60 mL的5%氯化鈉溶液並攪拌約15 min。以過濾收集不溶性物質並將固體置於高真空冷凍乾燥中。使用粗的1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基oxy)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓，無進一步純化。分離出約600 mg純度未知之粗物質。LCMS：(M+H)+：1226.2.
實例6f 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
於1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓(250 mg,0.204 mmol)之二氯甲烷溶液加入苯甲醚(0.223 mL,2.038 mmol)，接著加入三氟乙酸(0.236 mL,3.06 mmol)。讓反應於氮氣下另再攪拌24h於此時反應顯示完成。加入10 mL異丙醚和2 mL水並於室溫攪拌5 min。將溶液從固體中傾析出，然後將其溶於水(5 mL)、乙腈(5 mL)和2N HCl(1 mL)。然後加入異丙醇(5 mL)，將二相混合物分離並以HP-20SS樹脂處理水層。將此懸浮液於真空下濃縮及然後於HP20SS塞管柱上純化，接著以26g C-18管柱純化。將含所欲產物之溶離份濃縮移除乙腈並冷凍乾燥，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓(40 mg,0.051 mmol,25.03%產 率)為灰白色固體。LCMS：(M+H)+：783.5.1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 1.45(s,3 H),1.46(s,3 H),2.09(br.s.,1 H)3.48-3.67(m,7 H)3.87(s,3 H),3.89-4.0(m,2H),5.23(d,J=4.55 Hz,1 H)6.73(s,1 H)7.32(s,2 H)7.76(d,J=9.09 Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.10-8.17(m,1 H)8.70(br.s.,1 H)8.79(d,J=1.77 Hz,1 H)9.09(br.s.,1 H)9.47(d,J=8.08 Hz,1 H).
實例7 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓，鈉鹽
於1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓(實例6e)(175 mg,0.143 mmol)之DCM溶液中於-30℃加入苯甲醚(0.156 mL,1.427 mmol)，接著加入氯化鋁(0.713 mL, 1.427 mmol)之2N硝基甲烷溶液。於-30℃攪拌30 min。LCMS顯示起始物消失並轉變為產物，雖然產物波峰並未產生強的分子離子。加入10 mL異丙醚和2 mL水並於室溫攪拌5 min。因固體懸浮於溶液混合物中所以無法傾析。將混合物過濾並收集固體產物及溶於水(5 mL)、乙腈(5 mL)和2N鹽酸(1 mL)。然後加入異丙醇(5 mL)，將二相混合物分離並以HP-20SS樹脂處理水層。將此懸浮液於真空下濃縮及然後經由一HP20SS層純化，接著以26g C-18逆相管柱純化。收集UV活性波峰並加入NaOH(0.2N)直到pH~6，然後快速加入乾冰。將溶液冷凍並置於高真空(凍乾機)同時冷凍，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓，鈉鹽(25 mg,0.031 mmol,21.72%產率)為~82%純度之灰白色固體。LCMS：(M+H)+：783.5.1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 1.31-1.39(m,6 H)2.14(br.s.,1 H)3.44-3.55(m,5 H)3.67-3.72(m,1 H)3.89(br.s.,3 H)4.07(br.s.,2 H)5.24(br.s.,1 H)5.71(d,J=4.29 Hz,1 H)6.73(br.s.,1 H)7.38(br.s.,1 H)7.66(br.s.,2 H)8.26(br.s.,1 H).(M+H)+：783.4.
實例8 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)-2-側氧丙基)-2- 羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓，二鈉鹽
實例8a 1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸甲酯
於-30℃氮氣下經攪拌的1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]啉-3-羧酸(12.6 g,48.1 mmol)之二氯甲烷(DCM)(50 mL)懸浮液中逐滴加入三溴化硼(168 mL,168 mmol)之二氯甲烷(140 mL)溶液。白色懸浮液轉為淡黃色。將混合物保持在-30℃達1 h及然後升溫至室溫並攪拌40 h。將反應混合物再次冷卻至-30℃，加入甲醇(100 mL)並將生成的混合物於室溫攪拌過整個周末。部分移除有機溶劑得到淡黃色懸浮液。以過濾收集固體並以二氯甲烷(20 mL)清洗。將濾液再次濃縮得到顏色更黃的固體，將其收集並以二氯甲烷(20 mL)清洗。將固體組合，得到1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸甲酯(11 g,35.8 mmol,74.5%產率)。LCMS：(M+H)+：265.0
實例8b 1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸甲酯
於1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸甲酯(11 g,35.8 mmol)、碳酸鉀(16.33 g,118 mmol)和碘化鉀(1.189 g,7.16 mmol)之丙酮(200 mL)懸浮液於室溫加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(16.82 g,107 mmol)。然後將混合物加熱回流至隔夜。冷卻至室溫後，將混合物真空濃縮並將殘餘物置於二氯甲烷和鹽水間分溶。將有機層分離，並以二氯甲烷萃取水層數次。將組合的有機萃取液以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以甲醇/二氯甲烷(0-20%)溶離純化，得到1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸甲酯(15 g,24.68 mmol,68.9%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：505.1.
實例8c 1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸
於1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸甲酯(3 g,5.95 mmol)於水(25.00 mL)和甲醇(75 mL)混合溶劑中之懸浮液加入氫氧化鉀(1.668 g, 29.7 mmol)。將混合物於室溫攪拌0.5 h及然後當黃色懸浮液轉為澄清黃色溶液時，加熱回流1 h。LCMS顯示反應完成。將混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶於水(100 mL)，及然後使用6N鹽酸酸化至~pH 1。以過濾收集白色沉澱，並以乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取濾液。將組合的有機層濃縮得到白色固體，將其與前面的白色沉澱組合並於真空下乾燥，得到1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸(2.8 g,5.71 mmol,96%產率)。LCMS：(M+H)+：491.4.
實例8d 1-乙基-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)啉-4(1H)-酮
於1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸(2.25 g,4.59 mmol)之四氫呋喃(THF)(60 mL)懸浮液中加入三乙胺(2.110 mL,15.14 mmol)和氯甲酸乙酯(1.322 mL,13.76 mmol)。將生成的黃色溶液於室溫攪拌2 h，及然後於溶液中加入硼氫化鈉(2.083 g,55.0 mmol)之乙醇(60 mL)溶液。攪拌2 h後，加入水(5 mL)使反應驟冷。真空下移除有機溶劑，然後將殘餘物至於水(50 mL)中並以二氯甲烷(2 x 50 mL)萃取。將組合的萃取液以硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以甲 醇/二氯甲烷(0-10%)溶離純化，得到1-乙基-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)啉-4(1H)-酮(1.97 g,3.64 mmol,79%產率)為白色固體。LCMS：(M+H)+：477.1
實例8e 1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醛
於1-乙基-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)啉-4(1H)-酮(1.6 g,3.36 mmol)之二氯甲烷(DCM)(50 mL)懸浮液中於室溫加入戴斯-馬汀過碘烷(1.709 g,4.03 mmol)。此白色懸浮液轉變為深綠色溶液。將反應於室溫攪拌1 h，以碳酸氫鈉溶液處理並以二氯甲烷萃取。將組合的有機萃取液以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物藉由自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離純化，得到1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醛(0.9 g,1.897 mmol,56.5%產率)為黃色固體。LCMS：(M+H)+：475.2
實例8f 1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮
將吡咯啶(0.167 mL,2.017 mmol)和1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醛(0.87 g,1.833 mmol)於1,2-二氯乙烷(DCE)(19 mL)和2滴乙酸中之溶液以三乙醯氧基硼氫化鈉(0.583 g,2.75 mmol)處理。將反應混合物攪拌1.5 h及然後濃縮。將殘餘物藉由自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以[二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80：20：2)]/二氯甲烷(0-60%)溶離純化，得到1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮(750 mg,1.416 mmol,77%產率)為淡黃色膠狀固體。LCMS：(M+H)+：530.3
實例8g 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(第三丁氧基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-5-基)-2-側氧丙基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓
於熱風槍乾燥的燒瓶中，於氮氣下加入1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮(750 mg,1.416 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液，接著加入(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(實例1h)(1470 mg,1.416 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液。將混合物於40℃加熱3小時，然後冷卻並存放於冰箱至隔夜。將混合物冷卻至-40℃並加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)，接著於10 min內逐滴加入三溴化磷(0.267 mL,2.83 mmol)。於-40℃攪拌30分鐘。倒入冷卻的5%氯化鈉溶液。將生成的固體過濾並乾燥及於ISCO矽膠管柱上層析以0-20%甲醇：二氯甲烷溶離，得到1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(第三丁氧基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-5-基)-2-側 氧丙基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(1.35g,0.948 mmol,66.9%產率)。MS(M+H)+ 1426.4
實例8h 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)-2-側氧丙基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓，二鈉鹽
於1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(第三丁氧基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-5-基)-2-側氧丙基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(1.35g,0.948 mmol)之二氯甲烷(DCM)(10 mL)溶液中加入苯甲醚(3.11 mL,28.4 mmol)，接著加入三氟乙酸(3.65 mL,47.4 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌18h。將生成的混合物以異丙醚 濕磨並過濾，及於製備式HPLC管柱上層析以10%乙腈之等度溶液和甲酸銨緩衝溶離，得到所欲的△-3異構物。將所欲的化合物冷凍乾燥成恆重並以1M鹽酸酸化。讓溶液通過HP 20-ss管柱及然後藉由以0.2M氫氧化鈉調整pH至6.2轉變為二鈉鹽，並冷凍乾燥得到1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)-2-側氧丙基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓，二鈉鹽(52 mg,0.062 mmol,6.58%產率)。LCMS(M+H)+ 788.4 1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 1.31-1.41(m,4 H)2.02(br.s.,5 H)2.51-2.61(m,3 H)3.52(br.s.,5 H)3.58-3.67(m,1 H)3.87(br.s.,1 H)4.20(br.s.,1 H)4.36-4.48(m,2 H)4.51(br.s.,2 H)4.76(d,J=4.29 Hz,1 H)4.79-4.89(m,2 H)5.26(d,J=4.04 Hz,1 H)5.74(d,J=4.55 Hz,1 H)6.73(br.s.,1 H)6.90(s,1 H)7.25(s,1 H)
實例9 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓，二鈉鹽
實例9a 1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
標題化合物係根據實例8a-f，利用1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸取代實例8a中之1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸所製備。LCMS：(M+H)+：529.3.
實例9b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓
於熱風槍乾燥的燒瓶中，於氮氣下加入1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(606 mg,1.146 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液，接著加入(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(實例1h)(1190 mg,1.146 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液。將混合物於40℃加熱3小時，然後冷卻並存放於冰箱至隔夜。將混合物冷卻至-40℃並加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)，接著於10 min內逐滴加入三溴化磷(0.216 mL,2.293 mmol)。於-40℃攪拌30分鐘並倒入冷卻的5%氯化鈉溶液。將生成的固體過濾並乾燥並於ISCO矽膠管柱上層析以0-20%甲醇：二氯甲烷溶離，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基) 亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(270 mg,0.190 mmol,16.54%產率)。LCMS(M+H)+ 1424.4
實例9c 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓，二鈉鹽
於1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(270 mg,0.190 mmol)之二氯甲烷(DCM)(2ml)溶液中加入苯甲醚(0.207 ml,1.897 mmol)，接著於室溫加入三氟乙酸(0.731 ml,9.48 mmol)。將混合物於室溫攪拌18h。將生成的混合物以異丙醚濕磨並過濾。再溶解於乙腈(2mL)、水(1mL)和2滴的鹽酸。Gilson HPLC以0-30%乙腈：水溶離得到溶離份，將其脫除乙腈並以0.2M氫氧化鈉鹼化至pH 6.2，及冷凍乾燥得到產物1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓二鈉鹽(28 mg,0.034 mmol,17.73%產率)為黃色固體。LCMS：(M+H)+：787.2 1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 1.36(d,J=6.57 Hz,3 H)2.00(br.s.,4 H)2.48-2.61(m,3 H)3.34(br.s.,5 H)3.86(s,1 H)3.97-4.06(m,1 H)4.16-4.25(m,1 H)4.30(br.s.,2 H)4.35-4.49(m,1 H)4.78-4.89(m,2 H)5.27(d,J=4.80 Hz,1 H)5.74(d,J=5.05 Hz,1 H)6.77(br.s.,1 H)6.84-6.93(m,1 H)7.41(s,1 H)8.06(br.s.,1 H)8.34(s,1 H)
實例10 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓
實例10a 1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓
於1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮(實例8f)(384mg,0.725 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(12 mL)溶液中於N2室溫下加入(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(實例6d)(812 mg,0.870 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(6 mL)溶液。將混合物於室溫攪拌12 h的時間。LCMS顯示~31%所欲產物於粗混合物中。然後加入N,N-二甲基甲醯胺(32.00 mL)。將 混合物冷卻至-70℃並逐滴以三溴化磷(0.150 mL,1.595 mmol)處理。讓將混合物升溫至-40℃。LCMS顯示亞碸完全還原。將有機溶液倒入冰冷的5%氯化鈉(150 mL)並攪拌~15 min。以過濾分離固體，以水清洗及於高真空下乾燥，得到1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(1.45 g,57%純度，0.626 mmol,86%產率)為深棕色固體。LCMS：(M+H)+：1321.5.
實例10b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓
於1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺 基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(1.45 g,0.626 mmol)(LCMS顯示57%純度)之二氯甲烷(10 mL)溶液中於N2、0℃加入苯甲醚(0.684 mL,6.26 mmol)，接著逐滴加入三氟乙酸(3 mL,38.9 mmol)。讓混合物升至室溫並於室溫攪拌至隔夜。LCMS顯示反應完成。然後加入異丙醚(20 mL)和水(4 mL)。將混合物快速攪拌~10 min及然後放置~10 min。將溶劑傾析出。將固體(LCMS顯示含~70%所欲產物)溶於水(10 mL)、乙腈(10 mL)和2N鹽酸水溶液(2.5 mL)之混合溶劑中，及然後吸附於HP20ss樹脂上，並藉由逆相層析使用HP20ss預柱，接著用40 g C18管柱，以0-20%乙腈/水溶離純化。僅得到二個含~73%所欲產物之溶離份。將此二個溶離份組合，於減壓下濃縮移除乙腈，冷凍並置於凍乾機4小時，得到101 mg的產物(LCMS顯示~72%純度)。將此產物溶於乙腈(5 mL)和1 N鹽酸(5 mL)並以Gilson自動HPLC(5-60%有機，8 min梯度)純化，凍乾後得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(40 mg,0.050 mmol,7.93%產率)(LCMS顯示100%純度，HPLC為94%)。LCMS：(M+H)+：758.4.1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 1.30-1.48(m,9 H)2.08(br.s.,4 H)3.35-3.70(m,6 H)3.80-3.98(m,1 H)4.11-4.28(m,1 H)4.53(br.s.,4 H)5.30(br.s.,1 H)5.78(d,J=4.04 Hz,1H)6.89(s,1 H)6.99-7.18(m,1 H)7.28-7.45(m,1 H).
實例11 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
實例11a 1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫啉-3-甲醯胺
於1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸(實例8c)(2.5 g,5.10 mmol)之二氯甲烷(50 mL)懸浮液中於室溫加入亞硫醯氯(0.446 mL,6.12 mmol)，並將混合物加熱回流1 h。冷卻至室溫後將混合物逐滴加至冰浴中之2-(吡咯啶-1-基)乙胺(0.711 mL, 5.61 mmol)和三乙胺(1.066 mL,7.65 mmol)的二氯甲烷(50.0 mL)溶液中。然後讓生成的混合物升至室溫並另再攪拌0.5 h。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮並將殘餘物藉由自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以[二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80：20：2)]/二氯甲烷(0-50%)之混合物溶離純化，得到1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫啉-3-甲醯胺(2.2 g,3.75 mmol,73.6%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：587.3.
實例11b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
此化合物係根據實例10a-10b之二步驟程序，利用實例11a之化合物和實例6d之化合物，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶 -1-鎓(二步驟之組合產率：1.93%)。LCMS：(M+H)+：814.7.1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.31-1.45(m,9 H)2.13(br.s.,4 H)3.58(br.s.,6 H)3.75-4.16(m,4 H)4.49(d,J=7.58 Hz,4 H)5.28(d,J=5.05 Hz,1 H)5.76(s,1 H)6.93(s,1 H)7.10(s,1 H)7.37(s,1 H).
實例12 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
實例12a 1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺
化合物係根據實例8a-c和11a，利用5-乙基-8-側氧基-5,8-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]喹啉-7-羧酸取代實例8a中之1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]啉-3-羧酸所製備。LCMS：(M+H)+：586.3.
實例12b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4- 基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
化合物係根據實例10a-10b之二步驟程序，利用實例12a之化合物和實例6d之化合物，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓(二步驟之組合產率：0.95%)。LCMS：(M+H)+：814.2.1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.32(br.s.,9 H)2.03-2.22(m,4 H)3.31-4.46(m,14 H)5.19-5.33(m,1 H)5.70-5.82(m,1 H)6.80-6.92(m,2 H)7.41-7.54(m,1 H)8.44-8.60(m,1 H)
實例13 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)-2-側氧丙基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基) 甲基)哌啶-1-鎓，二鈉鹽
實例13a 1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(哌啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮
於1-乙基-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)啉-4(1H)-酮(實例8d)(2.13 g,4.47 mmol)之二氯甲烷(DCM)(40 mL)懸浮液於冰浴N2下加入TEA(1.495 mL,10.73 mmol)，接著加入甲磺醯氯(0.627 mL,8.05 mmol)(白色懸浮液轉變為淡黃色澄清溶液)。將混合物於冰浴中攪拌2 h，及然後將上述反應混合物逐滴於室溫加到經攪拌的哌啶(1.195 mL,12.07 mmol)之二氯甲烷(DCM)(40.0 mL)溶液至隔夜。將反應混合物濃縮並經由管柱層析以二氯甲烷和甲醇/二氯甲烷/氫氧化銨(從0%至100%)於15 min內溶離純化，得到1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(哌啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮(1.54 g,2.55 mmol,57.0%產率)。LCMS(M+H)+：544.0
實例13b 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(第三丁氧基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基) 亞胺基)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-5-基)-2-側氧丙基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)哌啶-1-鎓
於熱風槍乾燥的燒瓶中，於氮氣下加入1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基 苯甲基)氧基)-3-(哌啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮(610 mg,1.122 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液，接著加入(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(1165 mg,1.122 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液。將混合物於40℃加熱3小時，冷卻並存放於冰箱至隔夜。將混合物冷卻至-40℃並加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)，然後於10 min內逐滴加入三溴化磷(0.212 mL,2.24 mmol)。於-40℃攪拌30分鐘。倒入冷卻 的5%氯化鈉溶液。將生成的固體過濾並乾燥並於ISCO矽膠管柱上層析以0-20%甲醇：二氯甲烷溶離，得到1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(第三丁氧基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-3-(2-((第三丁氧基 羰基)胺基)噻唑-5-基)-2-側氧丙基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)哌啶-1-鎓(640 mg,0.445 mmol,39.6%產率)。LCMS(M+H)+：1439.4
實例13c 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(第三丁氧基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-5-基)-2-側氧丙基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)哌啶-1-鎓
於1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(第三丁氧基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-5-基)-2-側氧丙 基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)哌啶-1-鎓(640 mg,0.445 mmol)之二氯甲烷(DCM)(10 mL)溶液中於室溫加入苯甲醚(1.458 mL,13.35 mmol)和三氟乙酸(1.714 mL,22.24 mmol)。將混合物於室溫攪拌18h。將生成的混合物以異丙醚濕磨並過濾。將固體再溶解於乙腈(2mL)、水(1mL)和2滴的鹽酸並經由ISCO C-18管柱和HP-20ss預柱以0-30%乙腈：水溶離純化。將溶離份濃縮移除乙腈並以0.2M氫氧化鈉鹼化至pH 6.2，及冷凍乾燥得到產物1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)-2-側氧丙基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)哌啶-1-鎓，二鈉鹽(35 mg,0.041 mmol,9.28%產率)LCMS(M+H)+：802.3 1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 1.23-1.49(m,4 H)1.53(br.s.,2 H)1.71-1.84(m,2 H)1.82(d,J=11.62 Hz,2 H)2.02(br.s.,1 H)2.40-2.71(m,4 H)2.53-2.63(m,2 H)3.07-3.20(m,1 H)3.26(br.s.,2 H)3.43(d,J=16.93 Hz,2 H)3.87(d,J=16.93 Hz,1 H)4.15(d,J=14.15 Hz,1 H)4.44(d,J=7.07 Hz,2 H)4.57(br.s.,1 H)4.80(br.s.,2 H)4.85(dd,J=9.09,4.29 Hz,2 H)5.26(d, J=5.05 Hz,1 H)5.75(d,J=4.80 Hz,1 H)6.68(s,1 H)6.83-6.93(m,1 H)6.86-6.97(m,1 H)7.27(s,1 H)
實例14 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
實例14a 2-(((2-溴苯基)胺基)伸甲基)-3-側氧丁酸乙酯
於經攪拌的2-溴苯胺(2 g,11.63 mmol)之異丙醇(15 mL)中於氮氣室溫下一次加入純的2-(乙氧基伸甲基)-3-側氧丁酸乙酯(2.165 g,11.63 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌20 min，於此時LCMS顯示僅有微量的產物。將反應混合物加熱至75℃並攪拌20 min。LCMS顯示轉換完成。將混合物冷卻至室溫並於真空下濃縮，於此期間有大量的物質沉澱出。過濾，接著以己烷清洗，得到2-(((2-溴苯基)胺基)伸甲基)-3-側氧丁酸乙酯(3.8 g,10.96 mmol,94%產率)，約為90%純度，將其用於下個步驟。 LCMS：(M+H)+：312.0.
實例14b 3-乙醯基-8-溴喹啉-4(1H)-酮
於道氏熱載體(Dowtherm)(20 ml)中於約200℃加入固體2-(((2-溴苯基)胺基)伸甲基)-3-側氧丁酸乙酯(3 g,9.61 mmol)。將反應加熱至250℃並攪拌1h。LCMS顯示起始物消耗並形成所欲的產物以及未知低量的副產物。讓反應冷卻至室溫及將其倒入150 mL的己烷。將混合物攪拌15 min，然後以過濾收集沉澱並乾燥，得到3-乙醯基-8-溴喹啉-4(1H)-酮(1.77 g,6.65 mmol,69.2%產率)為淡棕色固體。LCMS：(M+H)+：265.9.
實例14c 3-乙醯基-8-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮
將3-乙醯基-8-溴喹啉-4(1H)-酮(5.35 g,20.11 mmol)和K2CO3(9.17 g,66.3 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之混合物以90℃加熱30 min。冷卻至室溫後，加入碘甲烷(3.77 mL,60.3 mmol)並將混合物再次於90℃攪拌2 h。然後將反應混合物濃縮並以水(50 mL)稀釋，以二氯甲烷(4 x 50 mL)萃取，以硫酸鈉乾燥及吸附至矽膠上。藉由自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以乙酸乙 酯/己烷(10-100%)溶離純化，得到3-乙醯基-8-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(3.4 g,12.14 mmol,60.4%產率)為棕色固體。LCMS：(M+H)+：279.9.
實例14d 8-溴-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基乙酸酯
於3-乙醯基-8-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(3.4 g,12.14 mmol)之二氯甲烷(60 mL)溶液中於室溫、攪拌下逐滴加入m-CPBA(4.08 g,18.21 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌1 h。經由加入15% Na2SO3水溶液(30 mL)使過量的m-CPBA驟冷，並將生成的混合物於室溫攪拌0.5 h。進行分層，並將有機層連續以水(100 mL)、5% NaHCO3水溶液(100 mL)和鹽水(100 mL)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾及真空濃縮，得到粗8-溴-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基乙酸酯(3.68 g,10.56 mmol,87%產率)為棕色固體，將其用於下個水解步驟無進一步純化。LCMS：(M+H)+：295.9.
實例14e 8-溴-3-羥基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮
於8-溴-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基乙酸酯(3.68 g,10.56 mmol)之甲醇(100 mL)懸浮液中加入2 M KOH 水溶液(15 mL)，混合物轉為棕色溶液並於室溫攪拌1 h。將反應混合物濃縮，及然後置於二氯甲烷和鹽水間分溶。將有機層分離，以二氯甲烷萃取水層數次。將組合的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並於真空移除溶劑。然後將殘餘物吸附至矽膠並藉由自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以MeOH/二氯甲烷(0-5%)溶離純化，得到8-溴-3-羥基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.47 g,9.24 mmol,87%產率)為棕色固體。LCMS：(M+H)+：254.1
實例14f 8-溴-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮
將8-溴-3-羥基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.4 g,8.97 mmol)和碳酸鉀(1.488 g,10.77 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)懸浮液於90℃加熱0.5 h。然後加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.442 mL,9.87 mmol)和碘化鉀(0.149 g,0.897 mmol)，並將混合物於相同的溫度另再加熱2 h。冷卻後，於真空移除N,N-二甲基甲醯胺並將殘餘物置於二氯甲烷和鹽水間分溶。將有機層分離，以二氯甲烷萃取水層數次。將組合的有機萃取液乾燥以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離純化，得到8-溴-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.6 g, 6.95 mmol,77%產率)為淡棕色固體。LCMS：(M+H)+：374.0.
實例14g 3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲腈
於8-溴-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.6 g,6.95 mmol)、DPPF(0.462 g,0.834 mmol)、鈀肆(0.482 g,0.417 mmol)和Pd2(dba)3(0.382 g,0.417 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)懸浮液於室溫加入氰化鋅(0.979 g,8.34 mmol)。然後將混合物於N2下以110℃加熱1 h。冷卻至室溫後，將混合物真空濃縮及然後置於EtOAc(80 mL)和濃NH4Cl(40 mL)間分溶。將有機層分離，以鹽水清洗(40 mL)，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離純化二次，得到3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲腈(1.87 g,5.84 mmol,84%產率)為淡棕色固體。LCMS：(M+H)+：321.1.
實例14h 3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺
將3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲腈(1.75 g,5.46 mmol)和25%氫氧化鈉水溶液(20 mL)於甲醇(100 mL)中之溶液攪拌回流3 h。待腈完全消耗後，將混合物濃縮移除~75%的甲醇。將混合物以1 M HCl(aq)酸化至pH 3，並置於EtOAc和鹽水間分溶。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗產物吸附至矽膠上並藉自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以甲醇/二氯甲烷(0-30%)溶離純化，得到3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺(1.21 g,3.58 mmol,65.5%產率)為淡棕色固體。LCMS(M+H)+：339.3.
實例14j：3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺
於3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺(1.09 g,3.22 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)溶液中加入氫化鈉(0.193 g,4.83 mmol)並將混合物於室溫攪拌1 h。然後一次加入1-(2-氯乙基)吡咯啶鹽酸鹽(0.548 g,3.22 mmol)和三乙胺(0.494 mL,3.54 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30.0 mL)中之混合物。將生 成的混合物於50℃攪拌3.5 h。加入另外的NaH(0.15 eq)，將混合物於50℃另再攪拌0.5 h。真空移除溶劑並將殘餘物置於水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)間分溶，及以DCM萃取三次。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將淡黃色的殘餘物藉由自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以[CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80：20：2)]/CH2Cl2(0-50%)溶離純化，得到3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺(0.3 g,0.689 mmol,21.38%產率)為淡棕色油狀物。LCMS：(M+H)+：436.3.
實例14k：1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
於3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺(0.202 g,0.464 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(4 mL)溶液中於N2下加入 (6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(0.520 g,0.557 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(4 mL)溶液。將混合物於室溫攪拌至隔夜。LCMS顯示反應混合物中有~18%的所欲產物。然後加入N,N-二甲基甲醯胺(16.00 mL)。將混合物冷卻至-70℃並逐滴以三溴膦(0.096 mL,1.020 mmol)處理。讓混合物升溫至-40℃。LCMS顯示亞碸完全還原。將有機溶液倒入以冰冷卻的5%氯化鈉(80 mL)並攪拌~15 min。以過濾分離固體，以水清洗並於高真空下乾燥，得到深棕色固體(0.45 g,LCMS顯示含42%所欲產物)。將粗產物進一步以Combiflash自動矽膠層析純化(12 g Gold管柱，0-15%MeOH之DCM溶液)，得到1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓(66 mg,80%純度，0.043 mmol,9.28%產率)為棕色固體。LCMS：(M+H)+：1226.0.
實例14l：1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥 基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
於1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓(66 mg,0.054 mmol)之二氯甲烷(2 mL)溶液中於N2和0℃加入苯甲醚(0.059 mL,0.538 mmol)，接著加入三氟乙酸(0.5 mL,6.49 mmol)。讓混合物升溫至室溫並攪拌至隔夜。LCMS顯示去保護完全。然後加入異丙醚(5 mL)和水(1 mL)。將混合物攪拌10 min並從固體將溶劑傾析出。將固體再溶解於乙腈(2 mL)和1N HCl(2 mL)，並藉由Gilson自動HPLC純化(乙腈/水：5-65%)。將純的溶離份組合並於真空下濃縮至~15 mL(浴溫20℃)及冷凍乾燥，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1- 鎓(5 mg,84%純度，5.36 μmol,9.96%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：783.2. 1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 1 ppm 1.56-1.70(m,6 H)2.30(br.s.,4 H)3.62-4.31(m,14 H)4.42-4.58(m,1 H)5.38-5.50(m,1 H)5.89-6.05(m,1 H)7.12-7.28(m,1 H)7.62-7.77(m,1 H)7.89-8.05(m,1 H)8.32-8.49(m,1 H)8.54-8.69(m,1 H)
實例15 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例15a 1-氟-2,3-二甲氧基苯
將3-氟苯-1,2-二醇(145 g,1132 mmol)、碳酸鉀(313 g,2264 mmol)和碘甲烷(177 mL,2830 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(300 mL)中之混合物於rt攪拌48h。LCMS顯示起始物完全消耗。將混合物以乙酸乙酯(EA) 稀釋，過濾，以水清洗，乾燥及真空蒸發。將粗物質藉由正相自動矽膠管柱層析(Combiflash RF,220g column)以EA/己烷(10%-80%)溶離純化，得到1-氟-2,3-二甲氧基苯(149 g,954 mmol,84%產率)為無色油狀物。LCMS(M+H)+：157.0.
實例15b 2-氟-3,4-二甲氧基-1-硝基苯
攪拌下，於冰冷的硝酸(853 ml,1.91E+04 mmol)中逐滴加入1-氟-2,3-二甲氧基苯(149 g,954 mmol)。將混合物於0℃另再攪拌15min及然後升至RT歷時15min。將有機溶液倒至冰上並將生成的固體過濾，以水清洗及乾燥。LCMS顯示淡黃色固體為6-硝基和5-硝基產物之混合物(比例=1/1.6)。將粗物質藉由逆相自動C18管柱層析(Combiflash RF,120g column)以乙腈/水(0-70%)溶離純化數次，得到2-氟-3,4-二甲氧基-1-硝基苯(53 g,263 mmol,27.6%產率)為白色固體。LCMS(M+H)+：202.1.
實例15c 2-氟-3,4-二甲氧基苯胺
將2-氟-3,4-二甲氧基-1-硝基苯(52 g,259 mmol)於Par震盪器(30 psi)上於含氧化鉑(IV)(5 g,22.02 mmol)之乙醇(300 mL)中在r.t.氫化30 mins。LCMS顯示反應完成。將 催化劑濾出並將濾液濃縮，得到2-氟-3,4-二甲氧基苯胺(42 g,245 mmol,95%產率)為棕色油狀物。LCMS(M+H)+：172.0.
實例15d 2-(((2-氟-3,4-二甲氧基苯基)胺基)伸甲基)丙二酸酯
於2-氟-3,4-二甲氧基苯胺(39 g,228 mmol)之乙醇(200 mL)溶液中加入2-(乙氧基伸甲基)丙二酸二乙酯(45.7 mL,228 mmol)，並將生成的混合物於80℃加熱1 h。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮移除乙醇及然後以己烷清洗，得到2-(((2-氟-3,4-二甲氧基苯基)胺基)伸甲基)丙二酸酯(72 g,211 mmol,93%產率)為棕色固體。LCMS(M+H)+：342.1.
實例15e 8-氟-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
於加熱至250℃的道氏熱載體(25 mL)中加入2-(((2-氟-3,4-二甲氧基苯基)胺基)伸甲基)丙二酸二乙酯(10 g,29.3 mmol)。將混合物於室溫攪拌40 min。LCMS顯示反應完成。讓反應於rt冷卻5 min及然後倒入冷己烷中，以過濾收集黃色的沉澱，以己烷清洗並風乾。將此反應以 類似規模進行數次。由總計72 g的2-(((2-氟-3,4-二甲氧基苯基)胺基)伸甲基)丙二酸二乙酯(211 mmol)得到8-氟-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(38 g,129 mmol,61.0%產率)為黃色固體。LCMS(M+H)+：296.0
實例15f 1-乙基-8-氟-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
將8-氟-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(41 g,139 mmol)和碳酸鉀(28.8 g,208 mmol)於磷酸三乙酯(118 ml,694 mmol)中之混合物於120℃攪拌5h。LCMS顯示反應完成。然後將反應混合物冷卻並以水稀釋，以DCM萃取，以硫酸鈉乾燥並真空蒸發。將粗物質藉由逆相自動C18管柱層析(Combiflash RF,130g管柱)以乙腈/水(0-80%)溶離純化，1-乙基-8-氟-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(26 g,80 mmol,57.9%產率)為白色固體。LCMS(M+H)+：324.1.
實例15g 1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
於1-乙基-8-氟-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(24 g,74.2 mmol)之二氯甲烷(DCM)(300 mL)溶液中於-78℃加入三溴化硼(35.1 mL,371 mmol)。將混合物升至rt並於25℃攪拌至隔夜。LCMS顯示反應完成。將混合物以EtOH稀釋並真空濃縮。重複此相同的製程數次，得到1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(18 g,67.4 mmol,91%產率)為黃色固體。將此產物用於下個步驟反應無進一步純化。LCMS(M+H)+：268.0.
實例15h 4-甲氧基苯甲基1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯
於1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(18 g,67.4 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(200 mL)溶液中加入K2CO3(46.5 g,337 mmol)，接著加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(36.6 mL,269 mmol)。將反應混合物於50℃攪拌至隔夜。LCMS顯示反應完成。加入水(500ml)並將混合物於rt攪拌15 min。以過濾收集沉澱並以水清洗，得到4-甲氧基苯甲基1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(32 g,51.0 mmol,76%產率)為黃色固體。LCMS(M+H)+：628.4.
實例15i 1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
於1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(32 g,59.8 mmol)於甲醇(250 mL)和水(125 mL)混合物中之懸浮物逐滴加入KOH(6.70 g,120 mmol)。將生成的混合物於90℃攪拌3 h。LCMS顯示反應完成。將混合物冷卻至r.t.並濃縮。然後加入水並使用6 N aq.HCl將混合物調整至pH~1。以過濾收集沉澱並乾燥，得到1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(28 g,55.2 mmol,92%產率)為黃色固體。LCMS(M+H)+：508.2.
實例15j 1-乙基-8-氟-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮
於1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(15 g,29.6 mmol)之四氫呋喃(THF)(100 mL)懸浮液中加入TEA(6.18 mL,44.3 mmol)和氯甲酸異丁酯(5.82 mL,44.3 mmol)。將生成的混合物 於r.t.攪拌1 h。然後將混合物冷卻至-40℃並加入DIBAL-H(49.3 mL,73.9 mmol)之甲苯(1.5 M)溶液。將混合物於相同的溫度攪拌1.5 h，而LCMS顯示反應完成。將反應以飽和的NH4Cl(aq.)進行驟冷並升溫至r.t.及濃縮。將混合物以飽和的NH4Cl稀釋並以二氯甲烷(2 x 30 mL)萃取。然後將組合的有機溶液以硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮，得到1-乙基-8-氟-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(10 g,20.26 mmol,68.6%產率)為黃色固體，將其用於下個氧化步驟無進一步純化。LCMS(M+H)+：494.2.
實例15k 1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛
於黃色的1-乙基-8-氟-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(10 g,20.26 mmol)之二氯甲烷(DCM)(100 mL)溶液中加入二氧化錳(17.62 g,203 mmol)，並將混合物於25℃攪拌6.5 h。LCMS顯示反應完成。將固體經由矽藻土(Celite)過濾並以DCM清洗，將濾液濃縮，得到1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(6.5 g,13.22 mmol,65.3%產率)為黃色固體，將其用於下個步驟無進一步純化。LCMS(M+H)+：492.2.
實例15l 1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
於1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(6.5 g,13.22 mmol)之1,2-二氯乙烷(DCE)(100 mL)溶液中加入吡咯啶(1.637 mL,19.84 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(5.61 g,26.4 mmol)和AcOH(0.076 mL,1.322 mmol)。將反應混合物於25℃攪拌3h。LCMS顯示反應完成。將混合物以DCM稀釋及以鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並真空蒸發。將粗物質藉由正相自動矽膠管柱層析(Combiflash RF,40g金色管柱)以MeOH/DCM(0-20%)溶離純化，及再次以逆相自動矽膠管柱層析(Combiflash RF,150g金色管柱)以乙腈/水(0-60%)溶離純化，得到1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(4.3 g,7.87 mmol,59.5%產率)為淡黃色固體。
實例15m (5R,6R,7R)-4-甲氧基苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物
於(5R,6R,7R)-4-甲氧基苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(5g,6.28 mmol)之丙酮(50 mL)溶液中加入碘化鈉(1.176 g,7.85 mmol)並將混合物於rt攪拌2h。於真空下移除溶劑，將殘餘物層析，得到(5R,6R,7R)-4-甲氧基苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(4.5 g,5.07 mmol,81%產率)。LCMS：(M+H)+：887.6
實例15n 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓
將(5R,6R,7R)-4-甲氧基苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(1.624 g,1.829 mmol)和1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例15l)(1g,1.829 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液於室溫攪拌3h及然後放置冰箱中至隔夜。加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10.00 mL)並將混合物冷卻至-40℃，接著加入PBr3(0.345 mL,3.66 mmol)。於-40℃攪拌30 min。以5%氯化鈉進行驟冷。過濾。於ISCO矽膠管柱層析以0-20%甲醇：二氯甲烷溶離，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(2.67g,2.067 mmol,113%產率)。LCMS：(M+H)+：1291.2
實例15o (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
於1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(2.6g,2.013 mmol)之二氯甲烷(DCM)(30 mL)溶液中加入苯甲醚(2.199 mL,20.13 mmol)，接著於0℃加入三氟乙酸(4.65 mL,60.4 mmol)。讓混合物升至室溫並於室溫攪拌18h。移除溶劑並以異丙醚濕磨殘餘物。過濾。溶於乙腈、水、2N鹽酸並加入HP-20-ss樹脂。移除溶劑。經由HP-20-ss樹脂和C18 ISCO管柱純化。脫出所欲的溶離份並冷凍乾燥成恆重。加入1 eq的0.2N氫氧化鈉，接著加入乾冰。凍乾，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2- 羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽(442 mg,0.555 mmol,27.6%產率)。LCMS：(M+H)+：774.3；1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.31-1.45(m,9 H)2.13(br.s.,4 H)3.58(br.s.,6 H)3.75-4.16(m,4 H)4.49(d,J=7.58 Hz,4 H)5.45(d,J=5.05 Hz,1 H)5.80(s,1 H)6.93(s,1 H)7.35(s,1 H),8.15(s,1 H).
實例16 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
實例16a 5-乙基-9-硝基-8-側氧基-5,8-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]喹啉-7-羧酸
將5-乙基-8-側氧基-5,8-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]喹啉-7-羧酸(50 g,191 mmol)於攪拌下溶於H2SO4(112 ml,2105 mmol)。將濃稠的溶液冷卻至0℃並以小量加入硝酸鉀(21.29 g,211 mmol)。使用冰水浴將反應混合物的溫度維持在10℃以下。添加後，將混合物保持在10℃以下1 h，及然後升溫至r.t.並攪拌至隔夜。將其倒入冰水中(2 L)。以過濾收集黃色沉澱，以水和乙醇清洗並真空乾燥，得到5-乙基-9-硝基-8-側氧基-5,8-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]喹啉-7-羧酸(61 g,187 mmol,98%產率)為淡棕色固體。LCMS：(M+H)+：307.4.
實例16b 9-胺基-5-乙基-8-側氧基-5,8-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]喹啉-7-羧酸
將5-乙基-9-硝基-8-側氧基-5,8-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]喹啉-7-羧酸(6 g,19.59 mmol)和Pd/C(1 g,0.940 mmol)於乙酸(150 mL)和濃HCl(50 mL)混合物中之懸浮液於Parr裝置中以50 psi的H2於r.t.氫化1 h。LCMS顯示反應完成。將催化劑濾出。將濾液逐滴加入水中(675 mL)。以過濾收集淡黃色的沉澱，以水清洗並真空乾燥，得到9-胺基-5-乙基-8-側氧基-5,8-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]喹啉-7-羧酸(4.72 g,17.09 mmol,87%產率)。 LCMS：(M+H)+：277.2.
實例16c 7-羧基-5-乙基-8-側氧基-5,8-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]喹啉-9-氯化重氮鹽
於9-胺基-5-乙基-8-側氧基-5,8-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]喹啉-7-羧酸(11 g,39.8 mmol)之濃HCl(25 mL)的淡棕色懸浮液中於r.t.以不使反應混合物超過45℃之溫度的速率(冰浴！緩慢添加！)，逐滴加入亞硝酸鈉(3.57 g,51.8 mmol)之水(9 mL)溶液。持續攪拌5 h。將溶液倒入120 mL的水中並放置於冰箱中至隔夜。以過濾收集沉澱，以水清洗並乾燥，得到7-羧基-5-乙基-8-側氧基-5,8-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]喹啉-9-氯化重氮鹽(5 g,15.45 mmol,38.8%產率)。LCMS：(M+H)+：324.2.注意：從LCMS和1H NMR，此固體為標題化合物和5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(實例16d)之混合物。
實例16d 5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
將7-羧基-5-乙基-8-側氧基-5,8-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]喹啉-9-氯化重氮鹽(7.5 g,23.17 mmol)(16c和16d之混合物)於50% H2SO4(60 mL)中之溶液於95℃加熱4 h。將反應混合物冷卻至r.t.及然後倒入450 mL的水。以過濾收集沉澱並乾燥，得到5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(6 g,18.61 mmol,80%產率)為黃棕色固體。LCMS：(M+H)+：284.1.
實例16e 4-甲氧基苯甲基5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯
於5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(12.2 g,43.0 mmol)、K2CO3(23.78 g,172 mmol)和KI(0.714 g,4.30 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(200 mL)紅色懸浮液中於r.t.加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(19.26 mL,142 mmol)。將混合物於90℃加熱4 h。冷卻後，將混合物濃縮並置於水(200 mL)和DCM(200 mL)間分溶，及以DCM(150 mL)萃取二次。將有機層組合，乾燥並濃縮。將粗產物經由管柱層析以EtOAc/己烷(0-100%)溶離純化二次，得到純的4-甲氧基苯甲基5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(14 g,20.65 mmol,48.0%產率)為白色固體。LCMS：(M+H)+：644.1.
實例16f 5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
於4-甲氧基苯甲基5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(8.4 g,13.04 mmol)於甲醇(90 mL)和水(30.0 mL)混合物中之懸浮液逐滴加入KOH(1.463 g,26.1 mmol)。將生成的混合物攪拌回流1.5 h。然後將混合物冷卻至r.t.，濃縮，以水(150 mL)稀釋並使用6N HCl(aq.)調整pH至2-3。以過濾收集沉澱並乾燥，得到5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(6.7 g,12.79 mmol,98%產率)為白色固體。LCMS：(M+H)+：524.2.
實例16g 5-氯-1-乙基-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮
於5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(24 g,41.7 mmol)之四氫呋喃(THF)(450 mL)懸浮液中加入三乙胺(8.71 mL,62.5 mmol)，接著小心加入氯甲酸異丁酯(7.66 mL,58.4 mmol)。將生成的混合物於r.t.攪拌2.5 h。然後將混合物 冷卻至-40℃並加入DIBAL-H(69.5 mL,104 mmol)之甲苯溶液(1.5 M)。將混合物於相同的溫度攪拌3.5 h。完成後，將反應以飽和的NH4Cl(aq.)使反應驟冷，升溫至r.t.，以飽和的NH4Cl(aq.)稀釋，經由矽藻土過濾移除膠狀沉澱，並以二氯甲烷萃取二次。然後將組合的有機萃取液以鹽水使其飽和，及然後以硫酸鈉乾燥，過濾並將生成的濾液真空濃縮，得到5-氯-1-乙基-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(19 g,30.9 mmol,74.2%產率)為黃色固體，將其用於下個氧化步驟。LCMS：(M+H)+：510.0.
實例16h 5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛
於黃色的5-氯-1-乙基-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(19 g,30.9 mmol)之二氯甲烷(DCM)(250 mL)溶液中加入二氧化錳(41.1 g,402 mmol)並將混合物於r.t.攪拌至隔夜。然後將混合物經由矽藻土過濾並以DCM清洗。將濾液濃縮，得到5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(17 g,27.4 mmol,89%產率)為黃色固體，將其用於下個步驟無進一步純化。LCMS：(M+H)+：508.1.
實例16i 5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧 基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
於5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(21.3 g,34.4 mmol)之1,2-二氯乙烷(DCE)(200 mL)溶液中加入吡咯啶(3.13 mL,37.8 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(10.93 g,51.6 mmol)。將混合物於r.t.攪拌3 h。然後將反應混合物濃縮，置於DCM和鹽水間分溶，以DCM萃取二次。將組合的有機萃取液以硫酸鈉乾燥並真空移除溶劑。然後將粗產物經由正相層析(CombiFlash Rf)以[DCM/MeOH/NH4OH(v：v：v=80：20：2)]：DCM(0%至60%)溶離純化，得到5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(17 g,30.2 mmol,88%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：563.2.
實例16j (S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯
於(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(氯甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(10.60 g,11.20 mmol)(來自Shionogi)之丙酮(100 mL)溶液中於rt加入碘化鈉(2.52 g,16.80 mmol)。將混合物於相同的溫度攪拌2 h時間。LCMS顯示反應完成。將固體過濾，將濾液於真空下濃縮並將殘餘物藉由Combiflash自動矽膠層析(120 g Gold管柱)以乙酸乙酯/己烷(0-50%)溶離純化，得到(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(9.7 g,9.35 mmol,83%產率)為黃色固體。LCMS：(M+H)+：1037.8.
實例16k 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基) 亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓
於5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例16i)(2.0 g,3.55 mmol)之DMA(20 mL)懸浮液中於15℃、N2下加入(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(3.69 g,3.55 mmol)之DMA(8 mL)溶液。幾分鐘後混合物變成澄清溶液並於相同的溫度攪拌2 h時間。然後加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(56.00 mL)。將混合物冷卻至-70℃並逐滴以PBr3(0.737 mL,7.81 mmol)處理。讓混合物升至-40℃。LCMS顯示亞碸完全還原。將有機溶液倒入以冰冷卻的5% NaCl(250 mL，含0.05M HCl)並攪拌~15 min。以過濾分離固體，以水清洗並於高真空下乾燥，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(5.99 g,84%純度，3.45 mmol,97%產率)為棕色固體。LCMS：(M+H)+：1456.5.
實例16l (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
於1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉 -3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(5.99 g,3.45 mmol)之二氯甲烷(DCM)(30 mL)溶液中於N2在0℃加入苯甲醚(3.77 mL,34.5 mmol)，接著加入2,2,2-三氟乙酸(10.0 mL,130 mmol)。將混合物升至rt並於rt攪拌至隔夜。LCMS顯示去保護完全。將混合物冷卻至0℃，然後加入異丙醚(100 mL)。將混合物攪拌10 min並以過濾收集固體，及以異丙醚(2x20 mL)清洗二次。將固體(~4.4 g)溶於CH3CN(25 mL)/水(25 mL)/2M HCl(10 mL)混合物，然後加入HP20SS樹脂(30 g)。將混合物濃縮至乾，並將樹脂載入含HP20SS樹脂(45 g)之預柱，及然後以逆相Combiflash使用C18管柱及以0-30% CH3CN/水溶離純化，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽(F1：0.975 g,1.189 mmol,34.4%)為淡棕色固體。LCMS：(M+H)+：820.2. 1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.50(t,J=7.07 Hz,3 H)2.22(br.s.,4 H)2.93-2.99(m,2 H)3.44-3.65(m,6 H)3.89-3.98(m,1 H)4.09-4.21(m,1 H)4.27-4.41(m,3 H)4.46-4.55(m,1 H)5.09-5.16(m,1 H)5.25-5.33(m,1 H)5.85-5.90(m,1 H)6.93(s,1 H)7.04-7.11(m,1 H)8.19-8.26(m,1 H)
實例17 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基 -6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
將(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽(實例16l)(0.233 g,0.284 mmol)於超音波之幫助下懸浮於純水(HPLC等級，15 mL)並冷卻至0℃。劇烈攪拌下，緩慢地將aq NaOH(0.2 N,1.42 mL,0.284 mmol)加到埃彭道夫吸管(Eppendorf Pipette)之懸浮液中。添加後，加入一小塊乾冰使過量的NaOH驟冷。然後將淡黃色溶液冷凍並凍乾，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽(0.239 g,0.278 mmol,8.05%產率)為灰白色固體。LCMS：(M+H)+：820.3. 1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 1.30(t,J=7.07 Hz,3 H)2.01(br.s.,4 H)2.59-2.68(m,2H)3.18-3.47(m,6 H)3.87(d,J=16.67 Hz,1 H)3.94-4.36(m,5 H)4.78-4.88(m,1 H)5.28(d,J=5.05 Hz,1 H)5.72(d,J=5.05 Hz,1 H)6.88(s,2 H)7.98-8.09(m,1 H).
實例18 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
將(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(實例16l)(0.601 g,0.733 mmol)使用丙酮-乾冰浴冷卻至-5-0℃。劇烈攪拌下緩慢地將aq NaOH(0.2 N)加到埃彭道夫吸管之懸浮液直到混合物的pH達到6.5(加入~7.2 mL的NaOH)。添加後，加入一小塊乾冰使過量的NaOH驟冷。然後將溶液冷凍並凍乾，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5- 硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽(0.633 g,0.687 mmol,94%產率)為灰白色固體。LCMS：(M+H)+：820.3. 1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 1.33(t,J=6.69 Hz,3 H)2.02(br.s.,4 H)2.60(s,2 H)3.22-3.50(m,6 H)3.82-3.93(m,1 H)3.96-4.07(m,1 H)4.10-4.40(m,4 H)4.81-4.90(m,1 H)5.26-5.32(m,1 H)5.70-5.78(m,1 H)6.90(s,2 H)8.01-8.12(m,1 H).
實例19 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
實例19a (6R,7R)-4-甲氧基苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物
於(6R,7R)-4-甲氧基苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(10.00 g,12.56 mmol)之丙酮(100 mL)溶液於rt加入碘化鈉(2.82 g,18.84 mmol)。將混合物於相同的溫度攪拌2 h時間。LCMS顯示反應完成。將固體濾出，將濾液於高真空下濃縮，並將殘餘物藉由逆相Combiflash自動矽膠層析(120 g Gold管柱)以乙酸乙酯/己烷(0-50%)溶離純化，得到(6R,7R)-4-甲氧基苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基 羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(10.86 g,12.23 mmol,97%產率)為黃色固體。LCMS：(M+H)+：887.9.
實例19b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基) 羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓
於5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例16i)(0.982 g,1.744 mmol)之DMA(10 mL)懸浮液中於N2在10℃加入(6R,7R)-4-甲氧基苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(1.548 g,1.744 mmol)之DMA(5 mL)溶液。幾分鐘後混合物變成澄清溶液並於10-15℃持續攪拌2.5 h時間。然後加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(30.00 mL)。將混合物冷卻至-70℃並逐滴以三溴膦(0.362 mL,3.84 mmol)處理。讓混合物於30 min內升至-40℃。LCMS顯示亞碸完全還原。將有機溶液倒入以冰冷卻的5%氯化鈉(150 mL含0.05M HCl)並攪拌~15 min。以過濾分離固體，以水清洗及於高真空下乾燥，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁 氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(2.668 g,80%純度，1.632 mmol,94%產率)為深棕色泡沫固體。LCMS：(M+H)+：1306.1.
實例19c (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
於1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(2.668 g,80%純度，1.632 mmol)之二氯甲烷(DCM)(15 mL)溶液中於N2在0℃加入苯甲醚(1.783 mL,16.32 mmol)，接著加入TFA(5.0 mL,64.9 mmol)。將混合物升至rt並於rt攪拌 至隔夜。LCMS顯示去保護完全。將混合物冷卻至0℃，然後加入異丙醚(50 mL)。將混合物攪拌10 min並以過濾收集固體，及以異丙醚(2x10 mL)清洗二次。將固體(~2.0 g)溶於CH3CN(10 mL)/水(10 mL)/2M HCl(2.5 mL)混合物，然後加入HP20SS樹脂(12 g)。將混合物濃縮至乾，並將樹脂載入含HP20SS樹脂(15 g)之預柱，及然後以逆相Combiflash使用C18管柱及以0-30% CH3CN/水溶離純化，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽(0.66 g,0.793 mmol,48.6%產率)為淡棕色固體。LCMS：(M+H)+：790.1. 1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.50(s,3 H)1.62(d,J=6.57 Hz,6 H)2.12-2.28(m,4 H)3.42-3.63(m,6 H)3.95-4.05(m,1 H)4.07-4.16(m,1 H)4.26-4.40(m,3 H)4.47-4.55(m,1 H)5.30-5.37(m,1 H)5.89-5.97(m,1 H)6.91(s,1 H)7.04-7.10(m,1 H)8.17-8.24(m,1 H).
實例20 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
於(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽(實例19c)(0.361 g,0.457 mmol)之水中(20 mL)懸浮液於0℃逐滴加入0.2 N氫氧化鈉(2.284 mL,0.457 mmol)，接著加入一小塊乾冰。然後將混合物冷凍並凍乾，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基 噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽(0.371 g,0.411 mmol,90%產率)為淡棕色固體。LCMS：(M+H)+：790.1. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.20-1.48(m,9 H)2.03(br.s.,4 H)3.18-3.52(m,6 H)3.81-4.09(m,4 H)4.11-4.34(m,2 H)5.30(d,J=5.05 Hz,1 H)5.76(d,J=4.80 Hz,1 H)6.69(s,1 H)6.82(s,1 H)7.94(br.s.,1 H).
實例21 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫 喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例21a 2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-側氧乙酸
於2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-側氧乙酸乙酯(30 g,150 mmol)之二氯甲烷(DCM)(500 mL)懸浮液中加入(Boc)2O(48.7 mL,210 mmol)和DABCO(16.81 g,150 mmol)。將混合物於rt攪拌至隔夜。LCMS顯示反應完成。於真空下移除溶劑，並於生成的殘餘物中加入預冷卻的2M NaOH溶液(300 mL,599 mmol)並將混合物冰浴上攪拌2 h。加入冰水(250 mL)，並小心地以6N HCl(aq)將混合物酸化至pH=1。以過濾收集沉澱物質，以水清洗並真空乾燥，得到2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-側氧乙酸(33.5 g,123 mmol,82%產率)無淡黃色固體。LCMS：(M+Na)+：295.0
實例21b 2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)-2-側氧乙酸
於2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-側氧乙酸(23.5 g,86 mmol)之1,4-二烷(200 mL)懸浮液中逐滴加入NCS(12.22 g,91 mmol)。將混合物於40℃攪拌2.5 h。將混合物冷卻至r.t.並過濾以移除不溶的物質。將濾液於真空下濃縮。將殘餘物以Et2O處理並過濾。將濾液以EtOAc稀釋並以水和鹽水清洗。將有機溶液以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。於油狀殘餘物中加入正己烷和Et2O，並將混合物真空濃縮。濕磨後，得到2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)-2-側氧乙酸(22.8 g,74.3 mmol,86%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+Na)+：329.0.
實例21c (R)-2,5-二側氧四氫呋喃-3-基2,2,2-三氟乙酸酯
於冰浴上攪拌的純(R)-2-羥基琥珀酸(60 g,447 mmol)中加入TFAA(145 ml,1029 mmol)。將混合物攪拌1 h及然後於室溫攪拌3 h。加入甲苯並將混合物於真空下濃縮，得到(R)-2,5-二側氧四氫呋喃-3-基2,2,2-三氟乙酸酯(94.7 g,447 mmol,100%產率)為白色固體，將其用於下個步驟，無進一步純化。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.35-3.59(m,2 H)6.10(dd,1 H)
實例21d (E)-第三丁基N,N'-二異丙基甲脒
於N,N'-甲二亞基雙(丙-2-胺)(307 ml,1981 mmol)之t-BuOH(227 ml,2377 mmol)溶液中於r.t.加入氯化銅(I)(1.961 g,19.81 mmol)。將反應於室溫攪拌24 h並將生成的混合物於減壓下蒸餾，得到(E)-第三丁基N,N'-二異丙基甲脒(279 g,1393 mmol,70.3%產率)為無色液體。1H NMR(400 MHz，氯仿-d4)δ ppm 1.04(d,J=6.06 Hz,6 H)1.08(d,J=6.57 Hz,6 H)1.46(s,9 H)2.98-3.19(m,1 H)3.25(m,1 H)3.64(s,1 H)
實例21e (R)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-羥基琥珀酸酯
於(R)-2,5-二側氧四氫呋喃-3-基2,2,2-三氟乙酸酯(85 g,401 mmol)之二氯甲烷(DCM)(600 mL)溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲醇(150 mL,1202 mmol)。將混合物於rt攪拌3 h及然後以10% NaHCO3水溶液萃取三次。將組合的水性萃取液以DCM清洗，以2N HCl酸化至pH 2，及然後以DCM萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並過濾。在1 h內於濾液中逐滴加入(E)-第三丁基N,N'-二異丙基甲脒(161 g,802 mmol)。將混合物於rt攪拌至隔夜。以過濾移除沉澱，並將濾液以正相自動矽膠層析(Combiflash RF)以EA/己烷(10-80%)溶離純化，得到(R)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-羥基琥珀酸酯(62.5 g,201 mmol,50.2%產率)為無色油狀物。LCMS：(M+Na)+：333.1
實例21f (S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-((1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)氧基)琥珀酸酯
於(R)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-羥基琥珀酸酯(61 g,197 mmol)、N-羥基酞醯亞胺(38.5 g,236 mmol)和三苯基膦(61.9 g,236 mmol)之四氫呋喃(THF)(1000 mL)混合物中於0℃、30 min內逐滴加入DIAD(45.9 mL,236 mmol)。將混合物於室溫攪拌1h。於真空下移除溶劑並將殘餘物以正相自動矽膠層析(Combiflash RF)以EA/己烷(0-90%)溶離純化，得到(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-((1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)氧基)琥珀酸酯(88 g,193 mmol,98%產率)為淡黃色油狀物。LCMS：(M+Na)+：478.3
實例21g (S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(胺基氧基)琥珀酸酯
於(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-((1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)氧基)琥珀酸酯(68 g,149 mmol)之二氯甲烷(DCM)(500 mL)溶液中於0℃、30 min內逐滴加入甲基肼(7.86 mL,149 mmol)。讓混合物升至rt並於rt攪拌1h。LCMS顯示反應完成。以過濾移除不溶性物質並將濾液濃縮及以鉀本稀釋。再次以過濾移除所生成的沉澱並將濾液濃縮，得到粗(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(胺基氧基)琥珀酸酯(47 g,144 mmol,97%產率)為淡黃色油狀物。將此產物用於下個步驟，無進一步純化。LCMS：(M+H)+：326.1
實例21h (S,Z)-2-(((4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸
於(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(胺基氧基)琥珀酸酯(39.7 g,122 mmol)之甲醇(300 mL)溶液中於0℃加入2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)-2-側氧乙酸(實例21b)(34 g,111 mmol)之溶液。然後讓混合物升溫至rt並攪拌2 h。LCMS顯示反應完成且產物為Z/E異構物之混合物(19：1)。將反應混合物濃縮並將殘餘物以逆相Combiflash使用C18管柱層析(Combinflash RF,150g 管柱，六次)以乙腈/水(0-90%)溶離純化，得到(S,Z)-2-(((4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸(46 g,74.9 mmol,67.6%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：614.4. 1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.44(s,9 H)1.55(s,9 H)2.74-2.96(m,2 H)3.78(s,3 H)5.06-5.13(m,1 H)5.17(s,2 H)6.86(d,J=8.84 Hz,2 H)7.32(d,J=8.59 Hz,2 H)
實例21i (S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(2-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯
於(S,Z)-2-(((4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸(16.7 g,27.2 mmol)和(6R,7R)-二苯甲基7-胺基-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鹽酸鹽(12.89 g,28.6 mmol)之二氯甲烷(DCM)(210 mL)懸浮液中於-30℃加 入二氯磷酸苯酯(4.95 mL,32.6 mmol)，接著於15 min內逐滴加入N-甲基嗎福啉(8.97 mL,82 mmol)。將混合物於相同的溫度攪拌3 h期間。LCMS顯示反應完成。藉由添加10% aq.檸檬酸(85 mL)使反應驟冷，將有機溶液分離並以5% NaHCO3、鹽水清洗及乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。將殘餘物以CombiFlash自動矽膠層析純化(330 g管柱，0-50% EtOAc/己烷)，得到(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(2-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(26 g,25.7 mmol,95%產率)為淡黃色泡沫固體。LCMS：(M+H)+：1010.6
實例21j (S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基 氧基)羰基)-3-(氯甲基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯
於(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(2-(((6R,7R)-2-((二苯甲基 氧基)羰基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(27.5 g,27.2 mmol)之二氯甲烷(DCM)(1L)溶液中在-40℃於10 min內逐滴加入m-CPBA(6.40 g,28.6 mmol)之二氯甲烷(DCM)(200 mL)溶液。將混合物於相同的溫度攪拌30 min期間。LCMS顯示反應完成。將混合物以15% aq.Na2S2O3(400 mL)處理。將有機溶液分離並以5% NaHCO3(400 mL)、鹽水(400 mL)清洗及乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮(水浴溫度不應太高--約25℃)。將殘餘物藉由CombiFlash自動矽膠層析(220 g管柱)以EtOAc/己烷(0-60%)溶離純化，得到(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(氯甲基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(27.5 g,25.4 mmol,94%產率)為淡黃色泡沫固體。LCMS：(M+H)+：1026.3
實例21k (S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基 氧基)羰基)-3-(碘甲基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯 噻唑-4-基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯
於(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(氯甲基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(27 g,24.98 mmol)之乙腈(300 mL)溶液中加入碘化鈉(5.62 g,37.5 mmol)。將混合物於室溫攪拌1.5 h時間。LCMS顯示反應完成。將固體濾出，將濾液於真空下濃縮並將殘餘物藉由CombiFlash Rf自動矽膠層析(330 g管柱)以EtOAc/己烷(0-50%)溶離純化，得到(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(碘甲基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(18 g,14.97 mmol,59.9%產率)為紅棕色固體。LCMS：(M+H)+：1118.1
實例21l 1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基) 氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓
於5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例16i)(0.736 g,1.307 mmol)之DMA(5 mL)溶液中於15℃ N2下加入(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(碘甲基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(1.462 g,1.307 mmol)之DMA(5 mL)溶液。將混合物於相同的溫度攪拌3 h時間。然後加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(20.00 mL)。將混合物冷卻至-70℃並逐滴以PBr3(0.271 mL,2.88 mmol)處理。讓混合物升溫至-40℃。LCMS顯示亞碸完全還原。將有機溶液倒入冰冷的5% NaCl(120 mL，含0.05M HCl)並攪拌~15 min。以過濾分離固體，以水(2 x 10 mL)清洗並於高真空下乾 燥，得到1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(2.41 g,1.018 mmol,65%純度，78%產率)為深棕色固體。LCMS：(M+H)+：1538.1
實例21m (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
於1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(2.41 g,1.018 mmol)之二氯甲烷 (DCM)(15 mL)溶液中於N2、0℃下加入苯甲醚(1.112 mL,10.18 mmol)，接著加入TFA(5.0 mL,64.9 mmol)。讓混合物升溫至rt並於rt攪拌至隔夜。LCMS顯示去保護完全。將混合物冷卻至0℃，然後加入異丙醚(50 mL)。將混合物攪拌10 min並以過濾收集固體，及以異丙醚(2x10 mL)清洗二次。將粗產物溶於CH3CN(10 mL)/水(10 mL)/2M HCl(2.5 mL)混合物，然後加入HP20SS樹脂(10 g)。將混合物濃縮至乾，並將樹脂載入含HP20SS樹脂(15 g)之預柱，及然後以逆相Combiflash使用C18管柱及以0-30% CH3CN/水溶離純化，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽(0.504 g,0.59 mmol,43.3%產率)為淡棕色固體。將此產物部分(0.283 g,0.331 mmol)於超音波之幫助下懸浮於純水(HPLC等級，20 mL)並冷卻至0℃。劇烈攪拌下，緩慢地將aq NaOH(0.2 N,1.655 mL,0.331 mmol)加到埃彭道夫吸管(Eppendorf Pipette)之懸浮液中。添加後，加入一小塊乾冰使任何過量的NaOH驟冷。然後將混合物冷凍並凍乾，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫 雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽(0.291 g,0.315 mmol,95.2%產率)為淡棕色固體。LCMS：(M+H)+：854.0. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.30(t,J=6.95 Hz,3 H)2.01(br.s.,4 H)2.69(d,J=6.57 Hz,2 H)3.23-3.47(m,6 H)3.83-3.92(m,1 H)3.96-4.04(m,1 H)4.07-4.17(m,2 H)4.18-4.37(m,2H)4.86(t,J=6.57 Hz,1 H)5.27(d,J=4.80 Hz,1 H)5.67-5.76(m,1 H)6.83-6.91(m,1 H)7.97-8.06(m,1H)
實例22 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例22a (Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙酸
於冰浴上的(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧 基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)乙酸(120 g,364 mmol)之二氯甲烷(DCM)(840 mL)溶液中加入TEA(76 mL,546 mmol)、Boc-酸酐(110 mL,474 mmol)和DMAP(8.90 g,72.9 mmol)之溶液。將混合物於rt攪拌至隔夜。然後於真空下移除溶劑於真空下移除溶劑。將水(1 L)和異丙醚(700 mL)加到混合物中。將水層分離，以甲苯清洗並以2N HCl調整至pH~2。以甲苯萃取水層。將有機層濃縮。加入IPE並將不可溶物質磨碎。以過濾收集物質並乾燥，得到(Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙酸(69 g,145 mmol,39.7%產率)為白色粉末。LCMS：(M+H)+：430.0
實例22b (Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸
將(Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙酸(70 g,147 mmol)和NCS(23.50 g,176 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(735 mL)溶液中於40℃攪拌2.5 h。加入H2O(2 L)、EtOAc(1 L)和5% aq.硫代硫酸鈉溶液(400 mL)使反應驟冷。將有機層分離，以H2O(2 x)、鹽水清洗，乾燥並蒸發，得到(Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸(69 g,91%純度，135 mmol,92%產率)為淡黃色泡沫固體。LCMS：(M+H)+：464.2
實例22c (6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
於(Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸(20 g,39.2 mmol)和(6R,7R)-二苯甲基7-胺基-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，鹽酸鹽(18.59 g,41.2 mmol)之二氯甲烷(DCM)(300 mL)懸浮液中於-30℃加入二氯磷酸苯酯(7.15 mL,47.1 mmol)，接著於15 min內逐滴加入N-甲基嗎福啉(12.94 mL,118 mmol)。將混合物於相同的溫度攪拌3 h期間。LCMS顯示反應完成。藉由添加10% aq.檸檬酸(120 mL)使反應驟冷，將有機溶液分離並以5% NaHCO3、鹽水 清洗及乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。將殘餘物以CombiFlash自動矽膠層析純化(330 g管柱，0-45% EtOAc/己烷)，得到(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(29.9 g,34.7 mmol,89%產率)為淡黃色泡沫固體。LCMS：(M+H)+：860.3
實例22d (5R,6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物
於(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(29.9 g,34.7 mmol)之二氯甲烷(DCM)(1.1L)溶液中於-40℃於10 min內逐滴加入m-CPBA(8.17 g,36.5 mmol)之二氯甲烷(DCM)(220 mL)溶液。將混合物於相同的溫度攪拌30 min期間。LCMS顯示反應完成。將混合物以15% aq.Na2S2O3(400 mL)處理。將有機溶液分離並以5% NaHCO3(400 mL)、鹽水(400 mL)清洗及乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash自動矽膠層析純化(330 g管柱，0-50% EtOAc/己烷)，得到(5R,6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(29 g,31.8 mmol,91%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：876.3
實例22e (5R,6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物
於(5R,6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(氯甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(10.5 g, 11.50 mmol)之丙酮(120 mL)溶液中加入碘化鈉(2.58 g,17.24 mmol)。將混合物於室溫攪拌1.5 h時間。LCMS顯示反應完成。將固體濾出，將濾液於真空下濃縮，將殘餘物藉由CombiFlash Rf自動矽膠層析(120 g管柱)以EtOAc/己烷(0-45%)溶離純化二次，得到(5R,6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(7.5 g,7.75 mmol,67.4%產率)為淡棕色泡沫固體。LCMS：(M+H)+：967.9.
實例22f 1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓
於5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例16i)(0.734 g,1.304 mmol)之DMA 5 mL)溶液中於N2、15℃下加入(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙 -2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(1.262 g,1.304 mmol)之DMA(5 mL)溶液。將混合物於相同的溫度攪拌3 h時間。然後加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(20.00 mL)。將混合物冷卻至-70℃並逐滴以三溴膦(0.271 mL,2.88 mmol)處理。讓混合物升溫至-40℃。LCMS顯示亞碸完全還原。將有機溶液倒入以冰冷卻的5% NaCl(120 mL，含0.05M HCl)並攪拌~15 min。以過濾分離固體，以水(2 x 10 mL)清洗並於高真空下乾燥，得到1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(2.19 g,1.136 mmol,87%產率)為深棕色固體。LCMS：(M+H)+：1388.1.
實例22g (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
於1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓(2.19 g,1.136 mmol)之二氯甲烷(DCM)(12 mL)溶液中於N2、0℃下加入苯甲醚(1.240 mL,11.36 mmol)，接著加入TFA(4.0 mL,51.9 mmol)。讓混合物升溫至rt並於rt攪拌至隔夜。LCMS顯示去保護完全。將混合物冷卻至0℃，然後加入異丙醚(50 mL)。將混合物攪拌10 min並以過濾收集固體，及以異丙醚(2x10 mL)清洗二次。將粗產物溶於CH3CN(10 mL)/水(10 mL)/2M HCl(2.5 mL)混合物，然後加入HP20SS樹脂(10 g)。將混合物濃縮至乾，並將樹脂載入含HP20SS樹脂(15 g)之預柱，及然後以逆相Combiflash使用C18管柱及以0-30% CH3CN/水溶離純化，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1- 吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽(0.440 g,0.534 mmol,47.0%產率)為灰白色固體。將此產物部分(0.246 g,0.298 mmol)於超音波之幫助下懸浮於純水(HPLC等級，20 mL)並冷卻至0℃。劇烈攪拌下，緩慢地將aq NaOH(0.2 N,1.49 mL,0.298 mmol)加到埃彭道夫吸管(Eppendorf Pipette)之懸浮液中。添加後，加入一小塊乾冰使任何過量的NaOH驟冷。然後將混合物冷凍並凍乾，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽(0.253 g,0.278 mmol,93.3%產率)為淡黃色泡沫狀固體。LCMS：(M+H)+：824.2. 1H NMR(400 MHz,重水)δ 1 ppm 1.27(t,J=6.82 Hz,3 H)1.39(d,J=6.82 Hz,6 H)1.90-2.09(m,4 H)3.34(br.s.,6 H)3.84-4.11(m,4 H)4.15-4.36(m,2 H)5.30(s,1 H)5.72-5.82(m,1 H)6.69-6.80(m,1 H)7.96(s,1 H).
實例23 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例19b-19c和實例20中之製程，利用1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例9a)取代實例19b之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：756.2. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.24-1.43(m,9 H)2.00(br.s.,4 H)3.29(br.s.,6 H)3.84-4.03(m,2 H)4.12(d,J=7.33 Hz,2 H)4.19-4.28(m,1 H)4.30-4.40(m,1 H)5.29(d,J=5.05 Hz,1H)5.76(d,J=4.80 Hz,1 H)6.82(s,1 H)6.86(s,1 H)7.33(s,1 H)8.03(s,1 H)
實例24 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
此化合物係根據實例22f-22g之二步驟程序，利用1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹 啉-4(1H)-酮(實例9a)取代實例22f之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：790.1. 1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )δ 1 ppm 1.52(s,3 H)1.61(d,J=1.52 Hz,6 H)2.19(d,J=9.85 Hz,4 H)3.40-3.68(m,6 H)3.92-4.02(m,1 H)4.07-4.17(m,1 H)4.31-4.44(m,3 H)4.50-4.58(m,1 H)4.98-5.05(m,1 H)5.25-5.32(m,1 H)5.86-5.92(m,1 H)7.12(s,1 H)7.66(s,1 H)8.25(s,1 H)
實例25 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例20之製程，利用(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽(實例24)取代(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺 基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽所製備。LCMS：(M+H)+：790.1. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.32(s,3 H)1.39(d,J=6.82 Hz,6 H)1.88-2.09(m,4 H)3.24-3.50(m,6 H)3.84-3.94(m,1 H)3.94-4.04(m,1 H)4.05-4.21(m,2 H)4.20-4.31(m,1 H)4.31-4.43(m,1 H)5.28(d,J=4.80 Hz,1 H)5.77(d,J=4.80 Hz,1 H)6.90(s,1 H)7.38(s,1 H)8.05(s,1 H)
實例26 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例實例21l-21m之二步驟程序，利用1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例9a)取代實例21l之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：820.2. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.33(t,J=7.07 Hz,3 H)2.00 (br.s.,4 H)2.69-2.79(m,2H)3.23-3.49(m,6 H)3.82-3.93(m,1 H)3.95-4.05(m,1 H)4.12-4.24(m,2 H)4.25-4.42(m,2 H)4.82-4.92(m,1 H)4.87(dd,J=7.83,5.31 Hz,2 H)5.27(s,1 H)5.67-5.77(m,1 H)6.96-7.06(m,1 H)7.42(s,1H)8.09(s,1 H)
實例27 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例27a 5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺
於5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(實例16f)(5 g,8.68 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(75 mL)溶液中加入HATU(3.96 g,10.42 mmol)和DIPEA(4.55 mL,26.1 mmol)，將生成的混 合物於r.t.攪拌15 min。然後加入2-(吡咯啶-1-基)乙胺(1.502 mL,9.55 mmol)並將生成的混合物於r.t.攪拌1 h。將混合物濃縮並置於水和DCM間分溶。將有機層分離並以水(2 x)、飽和的NaHCO3(aq.)和鹽水清洗。將有機溶液以Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由自動矽膠層析(CombiFlash Rf)以MeOH/DCM(0-25%)溶離，接著經由逆相層析(CombiFlash Rf)以ACN/水(0-100%)溶離純化，得到5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(3.6 g,5.81 mmol,66.9%產率)為白色固體。LCMS：(M+H)+：620.5
實例27b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例16k-16l和17中所述之製程，利用5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺取代 實例16k之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：877.6. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.27(t,J=7.07 Hz,3 H)2.11(br.s.,4 H)2.65(br.s.,2 H)3.37-3.72(m,8 H)3.76-3.89(m,2 H)3.92-4.15(m,4 H)4.80-4.86(m,1 H)5.20-5.29(m,1 H)5.74(d,J=4.55 Hz,1 H)6.67-6.75(m,1 H)6.80(s,1 H)8.20-8.29(m,1 H)
實例28 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例22f-22g之製程，利用1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮(實例8f)取代實例22f之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：791.9. 1H NMR(400 MHz,重水)δ 1 ppm 1.28-1.47(m,9 H)2.04(br.s.,4 H)3.33-3.63(m,6 H)3.81-3.92(m,1 H)4.10-4.22(m,1 H)4.34(br.s.,2 H)4.47(br.s.,2 H)5.27(d,J=5.05 Hz,1 H)5.73- 5.80(m,1 H)6.83(s,1 H)7.17(s,1 H)
實例29 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例21l-21m之製程，利用1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮(實例8f)取代實例21l之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：821.2. 1H NMR(400 MHz,重水)δ 1 ppm 1.37(t,J=7.07 Hz,3 H)2.05(br.s.,4 H)2.73-2.84(m,2H)3.49(d,J=16.42 Hz,6 H)3.85(d,J=16.93 Hz,1 H)4.18(s,1 H)4.38(d,J=7.07 Hz,2 H)4.48(br.s.,2 H)4.84-4.90(m,1 H)5.25(d,J=4.80 Hz,1 H)5.70(d,J=4.80 Hz,1 H)6.94(s,1 H)7.21(s,1 H)
實例30 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯 啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例16k-16l和17中所述之製程，利用1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫啉-3-甲醯胺(實例11a)取代實例16k之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：844.1. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.35(t,J=7.20 Hz,3 H)2.12(d,J=3.79 Hz,4 H)2.58-2.65(m,2 H)3.36-3.64(m,8 H)3.69-3.96(m,3 H)4.03-4.13(m,1 H)4.32-4.45(m,2 H)4.79-4.86(m,1 H)5.24(d,J=5.05 Hz,1 H)5.71(s,1 H)6.82(s,1 H)6.94(s,1 H)7.19(s,1 H)
實例31 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-2-基鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例31a 1-乙基-5-硝基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]啉-3-羧酸
於冷卻至0℃的1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]啉-3-羧酸(5g,19.07 mmol)之硫酸(15 mL)溶液中以小量加入硝酸鉀(2.121 g,20.97 mmol)以冰水將溫度維持在10℃以下。將混合物於10℃攪拌1h及於室溫攪拌12h，及然後倒入冰冷的水(200ml)。將混合物過濾，以水和乙醇清洗固體，得到1-乙基-5-硝基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]啉-3-羧酸(4.4g,14.32 mmol,75%產率)。LCMS：(M+H)+：308.2
實例31b 5-胺基-1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]啉-3-羧酸
於parr震盪瓶中之1-乙基-5-硝基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]啉-3-羧酸(4.25 g,13.83 mmol)的乙酸(100 mL)和鹽酸(30 mL)懸浮液加入d/C(0.6 g, 5.64 mmol)並將混合物以50 psi於parr震盪器上氫化5h。將混合物過濾。將濾液放入500 ml的水並以過濾收集沉澱，乾燥，得到5-胺基-1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]啉-3-羧酸(3.6g,12.99 mmol,94%產率)。LCMS：(M+H)+：278.2
實例31c 3-羧基-1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]啉-5-氯化重氮鹽
將5-胺基-1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]啉-3-羧酸(3.6 g,12.99 mmol)於鹽酸(濃)(20 ml)中之混合物在室溫下攪拌並逐滴加入亞硝酸鈉(0.986 g,14.28 mmol)之水(7 mL)溶液，將溫度維持在45℃以下。持續攪拌5 h。將溶液倒入50 ml的水中並於冰箱中放置至隔夜。以過濾收集沉澱並於乾燥器中以乾燥劑(drierite)乾燥，得到3-羧基-1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]啉-5-氯化重氮鹽(3.15 g,9.67 mmol,74.5%產率)。LCMS：(M+H)+：326.2
實例31d 5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸
將3-羧基-1-乙基-4-側氧基-1,4-二氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]啉-5-氯化重氮鹽(1.85g,5.68 mmol)之硫酸(19.98 ml,187 mmol)溶液於95℃加熱20 h。加入水，收集沉澱，得到5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸(1.46g,5.13 mmol,90%產率)。LCMS：(M+H)+：285.2
實例31e 4-甲氧基苯甲基5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸酯
於5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸(1.46g,5.13 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(20 mL)溶液中加入碳酸鉀(1.772 g,12.82 mmol)，接著加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.392 mL,10.26 mmol)。將混合物於50℃加熱12h，以乙酸乙酯萃取及以水、鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。於真空下移除溶劑並將殘餘物於ISCO矽膠管柱上層析以0-10%甲醇：二氯甲烷溶離，得到4-甲氧基苯甲基5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸酯(1.4g,2.170 mmol,42.3%產率)。LCMS：(M+H)+：645.2
實例31f 5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸
於4-甲氧基苯甲基5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸酯(24 g,37.2 mmol)之甲醇(400 mL)和水(133 mL)懸浮液中加入氫氧化鉀(8.35 g,149 mmol)。將反應混合物加熱回流3h。於真空下移除溶劑將殘餘物懸浮於水並將生成的混合物以2N鹽酸酸化至pH4。將固體過濾並乾燥，得到5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸(12.6g,24.00 mmol,64.5%產率)。LCMS：(M+H)+：525.2
實例31g 5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫啉-3-甲醯胺
於5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸(3 g,5.71 mmol)之四氫呋喃(THF)(25 mL)懸浮液中加入三乙胺(0.876 mL,6.29 mmol)，接著加入氯甲酸異丁酯(0.826 mL,6.29 mmol)。將反應混合物於0℃攪拌30 min。加入2-(吡咯啶-1-基) 乙胺(0.979 g,8.57 mmol)並將混合物於0℃攪拌30 min及升溫至室溫歷時2 h。移除溶劑並將殘餘物層析，得到5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫啉-3-甲醯胺(1.2g,1.932 mmol,33.8%產率)。LCMS：(M+H)+：621.2
實例31h 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙-1-基鎓-1-基)吡咯啶-1-鎓
將(5R,6R,7R)-4-甲氧基苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(實例19a)(0.858 g,0.966 mmol)和5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙 基)-1,4-二氫啉-3-甲醯胺(0.6 g,0.966 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(10 mL)溶液於40℃加熱3h，及然後放置於冰箱中至隔夜。加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)並將混合物冷卻至-40℃，接著加入PBr3(0.182 mL,1.932 mmol)。將混合物於-40℃攪拌30 min，及然後以5% NaCl溶液使反應驟冷。以過濾收集固體並於ISCO矽膠管柱上以0-20%甲醇：二氯甲烷溶離純化，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙-1-基鎓-1-基)吡咯啶-1-鎓(1.08g,0.791 mmol,82%產率).LCMS：(M+H)+：1364.2.
實例31i (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-2-基鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
於1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-2-基鎓(1.08g,0.791 mmol)之二氯甲烷(DCM)(20 mL)溶液中於室溫加入苯甲醚(2.59 mL,23.74 mmol)，接著加入三氟乙酸(3.05 mL,39.6 mmol)。將生成的混合物於室溫攪拌18小時，及然後以異丙醚濕磨。將生成的固體再溶解於乙腈、水及1N鹽酸，並加入HP20ss樹脂。將混合物濃縮並載入含HP20ss樹脂之濾心上。將濾心與C18逆相ISCO管柱連接並以0-95%乙腈：水溶離。將帶有所欲產物之溶離份濃縮並凍乾成恆重，及然後藉由加入0.2N氫氧化鈉轉變為鈉鹽，接著凍乾，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-2-基鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽(150 mg,0.172 mmol,21.78%產率)。LCMS：(M+H)+：847.3；1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.31-1.45(m,9 H)2.13(br.s.,4 H)3.58(br.s.,6 H)3.75-4.16(m,4 H)4.49(d,J=7.58 Hz,4H)5.35(d, J=5.05 Hz,1 H)5.67(s,1 H),6.72(s,1 H)6.93(s,1 H)
實例32 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)以-1-基鎓-1-基)吡咯啶-1-鎓，鈉鹽
此化合物係根據實例31h-31i中所述之製程，利用(5R,6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物(實例22e)取代實例31h之(5R,6R,7R)-4-甲氧基苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物所製備。LCMS：(M+H)+：882.6. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.31-1.45(m,9 H)2.13(br.s.,4 H)3.58(br.s.,6 H)3.75-4.16(m,4 H)4.49(d,J=7.58 Hz,4H)5.35(d,J=5.05 Hz,1 H)5.67(s,1 H)6.93(s,1 H)
實例33 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-2-基鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
此化合物係根據實例31h-31i中所述之製程，利用(S)-4-第三丁基1-(4-甲氧基苯甲基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(碘甲基)-5-氧化-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)胺基)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)-2-側氧亞乙基)胺基)氧基)琥珀酸酯(實例21k)取代步驟31h之(5R,6R,7R)-4-甲氧基苯甲基7-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-3-(碘甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物所製備。LCMS：(M+H)+：911.2. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.31-1.45(m,9 H)2.13(br.s.,4 H)3.58(br.s.,6 H)3.75-4.16(m,4 H)4.49(d,J=7.58 Hz,4 H)5.28(d,J=5.05 Hz,1 H)5.82(s,1 H)7.4(s,1 H)
實例34 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例34a 5-氯-1-乙基-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)啉-4(1H)-酮
於黃色的5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-羧酸(實例31f)(6.7 g,12.25 mmol)之四氫呋喃(THF)(250 mL)懸浮液中加入TEA(3.42 mL,24.51 mmol)，接著小心加入氯甲酸異丁酯(2.57 mL,19.60 mmol)。將生成的混合物於r.t.攪拌3 h。然後將粗碳酸鹽溶液緩慢地於15 min內加到冰浴中的NaBH4(3.01 g,80 mmol)之乙醇(150 mL)溶液並將生成的混合物於r.t.攪拌1 h。加入H2O(10 mL)使反應驟冷並真空蒸發。然後將殘餘物以水(200 mL)稀釋並以二氯甲烷(200 mL)萃取二次。將有機萃取液以鹽水清洗及然後以硫酸鈉乾燥，過濾並將生成的濾液真空濃縮，得到5- 氯-1-乙基-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)啉-4(1H)-酮(6.5 g,9.16 mmol,74.8%產率)為黃色固體，將其用於下個氧化步驟，無進一步純化。LCMS：(M+H)+：511.4.
實例34b 5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醛
於黃色5-氯-1-乙基-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)啉-4(1H)-酮(6 g,8.45 mmol)之二氯甲烷(DCM)(100 mL)溶液中加入二氧化錳(12.11 g,118 mmol)，並將混合物於r.t.攪拌至隔夜。將固體濾出並以DCM清洗。將濾液濃縮，得到5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醛(4 g,4.79 mmol,56.7%產率)為粗深棕色固體。LCMS：(M+H)+：509.3.
實例34c 5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮
於5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醛(3.5 g,4.26 mmol)之二氯甲烷(DCM)(80 mL)溶液中加入吡咯啶(0.370 mL,4.48 mmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.355 g,6.40 mmol)。將混合物於r.t.攪拌1 h。然後以飽和的NaHCO3(aq.)和鹽水清洗反應混合物，以硫酸鈉乾燥並真空移除溶劑。然後將粗產物經由正相層析(CombiFlash Rf)，以MeOH/DCM(0-20%)溶離純化，得到5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮(1.9 g,3.37 mmol,79%產率)為橙色固體。將所欲的產物溶於DCM並以飽和的NaHCO3(aq.)和鹽水清洗，濃縮並通過快速層析之後用於下個步驟。LCMS：(M+H)+：564.4.
實例34d (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例16k-16l和17中所述之製程，利用5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮(實例34c)取代步驟16k之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：821.0. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.33(s,3 H)2.10(br.s., 4 H)2.74(br.s.,2 H)3.37-3.70(m,6 H)3.80-3.94(m,1 H)4.09-4.48(m,5 H)4.84-4.92(m,1 H)5.24-5.33(m,1 H)5.72(d,J=4.80 Hz,1 H)6.63-6.74(m,1 H)6.83-6.95(m,1 H)
實例35 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例21l-21m中所述之製程，利用5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)啉-4(1H)-酮(實例34c)取代步驟21l之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：855.0. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.36(s,3 H)2.10(br.s.,4 H)2.74-2.85(m,2 H)3.49(br.s.,6 H)3.81-3.92(m,1 H)4.13-4.24(m,1 H)4.25-4.36(m,2 H)4.44(br.s.,2 H)4.85-4.92(m,1 H)5.23-5.32(m,1 H)5.73(d,J=4.80 Hz,1 H)6.79(s,1 H)
實例36 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4- 基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例36a 1-氟-2,3-二甲氧基-5-硝基苯及2-氟-3,4-二甲氧基-1-硝基苯
於經攪拌的硝酸(853 ml,1.91E+04 mmol)溶液中於0℃逐滴加入1-氟-2,3-二甲氧基苯(149 g,954 mmol)。將混合物於相同溫度攪拌15 min，及然後升溫至RT歷時15 min。將橙色溶液倒入冰中並將生成的固體過濾，以水清洗並乾燥。LCMS顯示淡黃色固體為二種產物之混合物(比例1/1.8)。將粗物質以逆相自動C18管柱層析(Combiflash RF,120g管柱)以乙腈/水(0-90%)於35 min內溶離純化，得到2-氟-3,4-二甲氧基-1-硝基苯(53 g,263 mmol,28%產率)和1-氟-2,3-二甲氧基-5-硝基苯(94 g,467 mmol,49%產率)為白色固體。LCMS：(M+H)+：202.1.
實例36b 3-氟-4,5-二甲氧基苯胺
將1-氟-2,3-二甲氧基-5-硝基苯(91 g,452 mmol)和氧化鉑(IV)(9 g,39.6 mmol)於乙醇(500 mL)中之混合物以Par震盪器(40 psi)於r.t.氫化30 min。LCMS顯示反應完成。將混合物過濾並將濾液濃縮，得到3-氟-4,5-二甲氧基苯胺(73 g,426 mmol,94%產率)為棕色油狀物，將其直接用於下個步驟。LCMS：(M+H)+：171.9.
實例36c 2-(((3-氟-4,5-二甲氧基苯基)胺基)伸甲基)丙二酸二乙酯
於3-氟-4,5-二甲氧基苯胺(73 g,426 mmol)之乙醇(100 mL)懸浮液中加入2-(乙氧基伸甲基)丙二酸二乙酯(85 mL,426 mmol)，並將生成的混合物於80℃加熱1 h。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮移除乙醇，並將殘餘物以己烷清洗，得到2-(((3-氟-4,5-二甲氧基苯基)胺基)伸甲基)丙二酸二乙酯(142 g,416 mmol,98%產率)為黃色固體。LCMS：(M+H)+：342.1.
實例36d 5-氟-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(6a)和7-氟-5,6-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(6b)
於加熱至250℃的道氏熱載體(150 mL)中加入2-(((3-氟-4,5-二甲氧基苯基)胺基)伸甲基)丙二酸二乙酯(30 g,87 mmol)。將混合物於250℃攪拌30 min。LCMS顯示反應完成。讓反應混合物稍微冷卻及然後加入冷己烷，以過濾收集沉澱，以己烷清洗及然後風乾。重複類似規模的反應數次。從丙二酸酯的總量(148 g,434 mmol)，得到5-氟-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯和7-氟-5,6-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯之混合物為棕色固體，無進一步純化(103 g,349 mmol,80%產率)。LCMS：(M+H)+：296.1.
實例36e 1-乙基-5-氟-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
將5-氟-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯和7-氟-5,6-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(103 g,349 mmol)及碳酸鉀(72.3 g,523 mmol)於磷酸三乙酯(297 ml,1744 mmol)中之混合物於120℃攪拌8h。LCMS顯示反應完成。將反應混合物冷卻至rt並以水稀釋，以DCM萃取，以硫酸鈉乾燥及真空濃縮。將粗物質以EtOH再結晶，以過濾收集沉澱，並以冷的EtOH 清洗及風乾。另外再結晶，得到純的1-乙基-5-氟-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(65 g,201 mmol,57.6%產率)為棕色固體。LCMS：(M+H)+：324.1.
實例36f 1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
於1-乙基-5-氟-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(65 g,201 mmol)之二氯甲烷(DCM)(300 mL)溶液中於-78℃加入BBr3(95 mL,1005 mmol)。將混合物升溫至rt並於25℃攪拌至隔夜。LCMS顯示反應完成。將混合物以MeOH稀釋並濃縮至乾。重複相同的過程數次，得到1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(48 g,180 mmol,89%產率)為黃色固體。此粗產物為酸和小量甲酯之混合物，將其用於下個步驟反應，無進一步純化。LCMS：(M+H)+：268.0.
實例36g 4-甲氧基苯甲基1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯
於1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(48 g,180 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(500 mL)溶液中加入K2CO3(124 g,898 mmol)，接著加入1-(氯甲 基)-4-甲氧基苯(98 mL,719 mmol)。將反應混合物於50℃攪拌至隔夜。LCMS顯示反應完成。加入水並將混合物於r.t.攪拌15min。以過濾收集黃色沉澱並以水清洗，得到4-甲氧基苯甲基1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(68 g,108 mmol,60.3%產率)為黃色固體。LCMS：(M+H)+：628.4.
實例36h 1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
於4-甲氧基苯甲基1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(68 g,108 mmol)於甲醇(250 mL)和水(125 mL)中之懸浮液逐滴加入KOH(12.16 g,217 mmol)。將生成的混合物於90℃攪拌3 h。LCMS顯示反應完成。將反應混合物冷卻至r.t.並濃縮，及然後以水稀釋並使用6 N HCl(aq.)調整pH至1。以過濾收集沉澱並乾燥，得到1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(50 g,99 mmol,91%產率)為棕色固體。LCMS：(M+H)+：508.2.
實例36i 1-乙基-5-氟-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮
於1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(20 g,39.4 mmol)之四氫呋喃(THF)(100 mL)懸浮液中加入TEA(6.04 mL,43.3 mmol)和氯甲酸異丁酯(5.69 mL,43.3 mmol)。將生成的混合物於r.t.攪拌1 h。然後將混合物冷卻至-78℃並加入DIBAL-H(52.5 mL,79 mmol)之甲苯溶液(1.5 M)。將混合物於相同溫度攪拌2 h，LCMS顯示反應完成。以飽和的NH4Cl(aq.)使反應驟冷並升溫至r.t.，濃縮，以飽和的NH4Cl稀釋並以二氯甲烷萃取。將有機混合物經由矽藻土過濾以移除膠狀沉澱。然後將組合的有機溶液以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮，得到1-乙基-5-氟-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(11.5 g,23.30 mmol,59.1%產率)為黃色固體，將其用於下個氧化步驟，無進一步純化。LCMS：(M+H)+：494.2
實例36j 1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛
於黃色的1-乙基-5-氟-3-(羥基甲基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(11 g,22.29 mmol)之二氯甲烷 (DCM)(100 mL)溶液中加入二氧化錳(19.38 g,223 mmol)。將混合物於rt攪拌6.5 h。然後將混合物經由矽藻土過濾並以DCM清洗，將濾液濃縮，得到1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(9.8 g,19.94 mmol,89%產率)為黃色固體，將其用於下個步驟，無進一步純化。LCMS：(M+H)+：492.2.
實例36k 1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
於1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(18 g,36.6 mmol)之1,2-二氯乙烷(DCE)(100 mL)溶液中加入吡咯啶(4.53 mL,54.9 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(15.52 g,73.2 mmol)和AcOH(0.105 mL,1.831 mmol)。將反應混合物於25℃攪拌3h。LCMS顯示反應完成。將混合物以DCM萃取並以鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將粗物質以正相自動矽膠管柱層析(Combinflash RF)使用40g gold管柱並以MeOH/DCM(0-20%)溶離純化。將粗產物進一步以逆相自動層析(Combinflash RF)使用150g gold C18管柱及以乙腈/水(0%-60%)溶離純化，得到1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(9.4 g,17.20 mmol,47.0%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：547.3.
實例36l (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例21l-21m中所述之製程，利用1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例36k)取代步驟21l之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：855.0. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.31(t,J=7.07 Hz,3 H)2.02(br.s.,4 H)2.76(br.s.,2 H)3.24-3.47(m,6 H)3.82-3.93(m,1 H)3.94-4.04(m,1 H)4.07-4.19(m,2 H)4.20-4.38(m,2 H)4.83-4.91(m,1 H)5.22-5.31(m,1 H)5.66-5.76(m,1 H)6.75-6.83(m,1 H)8.06(s,1 H)
實例37 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
此化合物係根據實例21l-21m中所述之製程，利用1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例36k)取代步驟19b之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：774.0. 1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )δ 1 ppm 1.50(t,J=7.07 Hz,3 H)1.61(d,J=6.32 Hz,6 H)2.11-2.30(m,4 H)3.42-3.65(m,6 H)3.92-4.02(m,1 H)4.07-4.17(m,1 H)4.26-4.39(m,3 H)4.46-4.55(m,1 H)5.27-5.34(m,1 H)5.92(d,J=5.05 Hz,1 H)6.89(s,1 H)6.91-6.96(m,1 H)8.18-8.25(m,1 H).
實例38 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氟-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例16k-16l和17中所述之製程，利用1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例36k)取代步驟16k之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：804.3；1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.31-1.45(m,9 H)2.13(br.s.,4 H)2.7(br.s 2H),3.48(br.s.,6 H)3.75-4.16(m,4 H)4.49(d,J=7.58 Hz,4 H)5.31(d,J=5.05 Hz,1 H)5.75(s,1 H)6.80(s,1 H)7.90(s,1 H),8.05(s,1 H).
實例39 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例39a 1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺
於1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(實例36h)(5 g,9.85 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5 mL)溶液中加入HATU(5.62 g,14.78 mmol)和DIPEA(5.16 mL,29.6 mmol)，將生成的混合物於r.t.攪拌30 min。加入然後2-(吡咯啶-1-基)乙胺(1.861 mL,14.78 mmol)並將生成的混合物於r.t.攪拌至隔夜。將混合物濃縮並將殘餘物藉由正相自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以MeOH/DCM(0-20%)溶離純化。將產物進一步以逆相自動層析(Combinflash RF)使用150g goden C18管柱並以乙腈/水(0%-100%)溶離純化，得到1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(3.8 g,6.29 mmol,63.9%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：604.4.
實例39b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例16k-16l和17中所述之製程，利用1-乙基-5-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例39a)取代步驟16k之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：861.2；1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.30(t,J=6.82 Hz,3 H)2.11(br.s.,4 H)2.61(br.s.,2 H)3.36-3.75(m,8 H)3.83(d,J=16.93 Hz,2 H)4.00-4.16(m,4 H)4.83(s,1 H)5.19-5.28(m,1 H)5.72(d,J=4.80 Hz,1 H)6.64-6.73(m,1 H)6.83(s,1 H)8.35(s,1 H)
實例40 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例40a 1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
將1-乙基-6,7,8-三氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(50 g,167 mmol)、KOH(94 g,1671 mmol)和4-甲氧基苯甲基醇(208 ml,1671 mmol)之混合物於75℃加熱4小時。LCMS顯示反應完全。將溶液調整至pH 2並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗，以Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物以乙酸乙酯濕磨，而有粗產物沉澱出為固體物質。以過濾收集沉澱，並以EA清洗，得到1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(44 g,87 mmol,51.9%產率)為黃色固體。LCMS：(M+H)+：508.3.
實例40b 1-乙基-6-氟-3-(羥基甲基)-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮
於1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(40 g,79 mmol)之四氫呋喃(THF)(300 mL)懸浮液中加入TEA(12.08 mL,87 mmol)和氯甲酸異丁酯(11.39 mL,87 mmol)。將生成的混合物 於r.t.攪拌1 h。LCMS顯示反應完成。然後將混合物冷卻至-78℃並加入DIBAL-H(158 mL,236 mmol)之甲苯(1.5 M)溶液。將混合物於相同溫度攪拌1.5 h，LCMS顯示反應完成。以飽和的NH4Cl(aq.)使反應驟冷，升溫至r.t.，濃縮，以飽和的NH4Cl稀釋及以二氯甲烷萃取二次。將有機混合物經由矽藻土過濾移除任何的固體。然後將組合的有機溶液以鹽水清洗及以硫酸鈉乾燥，過濾並將所生成的濾液真空濃縮，得到1-乙基-6-氟-3-(羥基甲基)-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(33 g,51.5 mmol,65.3%產率)為黃色固體，將其用於下個氧化步驟，無進一步純化。LCMS：(M+H)+：494.3.
實例40c 1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛
於黃色的1-乙基-6-氟-3-(羥基甲基)-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(33 g,66.9 mmol)之二氯甲烷(DCM)(200 mL)溶液中加入二氧化錳(58.1 g,669 mmol)，並將混合物於rt攪拌6.5 h。然後將混合物經由矽藻土過濾並以DCM清洗固體。將濾液真空濃縮，得到1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(25 g,50.9 mmol,76%產率)為黃 色固體，將其用於下個步驟，無進一步純化。LCMS：(M+H)+：492.3.
實例40d 1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
於1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(15 g,30.5 mmol)之1,2-二氯乙烷(DCE)(100 mL)溶液中加入吡咯啶(3.78 mL,45.8 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(12.94 g,61.0 mmol)和AcOH(0.087 mL,1.526 mmol)。將反應混合物於25℃攪拌3h。LCMS顯示反應完成。以DCM萃取混合物並以鹽水清洗。將有機溶液以硫酸鈉乾燥並真空蒸發。將粗物質藉由正相自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)使用40g golden管柱並以MeOH/DCM(0-20%)溶離純化。將產物進一步以逆相自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)使用150g golden管柱並以乙腈/水(0-60%)溶離純化，得到1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(9.8 g,17.93 mmol,58.7%產率)為黃色固體。LCMS：(M+H)+：547.4.
實例40e (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺 基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例21l-21m中所述之製程，利用1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例40d)取代步驟21l之-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：838.8. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.32(t,J=6.95 Hz,3 H)2.01(br.s.,4 H)2.69-2.82(m,2 H)3.40(d,J=16.93 Hz,6 H)3.80-3.92(m,1 H)3.94-4.06(m,1 H)4.23-4.44(m,2 H)4.53-4.64(m,2 H)4.86(s,1 H)5.22-5.29(m,1 H)5.71(d,J=5.05 Hz,1 H)7.43-7.50(m,1 H)8.10(s,1 H)
實例41 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
此化合物係根據實例19b-19c中所述之製程，利用1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例40d)取代步驟19b之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：773.9. 1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 1 ppm 1.51(br.s.,9 H)2.20(br.s.,4 H)3.50(d,J=1.52 Hz,6 H)3.91-4.04(m,1 H)4.07-4.20(m,1 H)4.31-4.44(m,1 H)4.48-4.61(m,1 H)4.69-4.83(m,2 H)5.27-5.35(m,1 H)5.86-6.01(m,1 H)6.82-6.96(m,1 H)7.55-7.69(m,1 H)8.17-8.34(m,1 H)
實例42 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例16k-16l和17中所述之製程，利用1- 乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例40d)取代步驟16k之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：804.1. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.31(t,J=6.95 Hz,3 H)2.02(br.s.,4 H)2.62-2.75(m,2 H)3.18-3.48(m,6 H)3.80-3.91(m,1 H)3.95-4.07(m,1 H)4.22-4.44(m,2 H)4.52-4.63(m,2 H)4.83-4.90(m,1 H)5.21-5.31(m,1 H)5.68-5.75(m,1 H)6.90(s,1 H)7.47(d,J=10.61 Hz,1 H)8.07-8.18(m,1 H)
實例43 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
實例43a 1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺
於1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(實例40a)(8 g,15.76 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(15 mL)溶液中加入HATU(8.99 g,23.64 mmol)和DIPEA(8.26 mL,47.3 mmol)，將生成的混合物於r.t.攪拌30 min。然後加入2-(吡咯啶-1-基)乙胺(2.98 mL,23.64 mmol)並將生成的混合物於r.t.攪拌3 h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由正相自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以MeOH/DCM(0-20%)溶離純化，得到1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(6.6 g,10.93 mmol,69.4%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：604.5.
實例43b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
此化合物係根據實例19b-19c中所述之製程，利用1-乙基-6-氟-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例43a)取代步驟19b之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：832.2. 1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4)δ 1 ppm 1.61(d,J=3.54 Hz,9 H)2.15-2.32(m,4 H)3.46-3.73(m,6 H)3.87-4.07(m,3 H)4.11-4.22(m,1 H)4.76-4.85(m,2 H)5.27-5.33(m,1 H)5.88-5.96(m,1 H)6.85-6.92(m,1 H)7.65-7.73(m,1 H)8.64-8.71(m,1 H)
實例44 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例44a 2-(((2,3-二甲氧基苯基)胺基)伸甲基)丙二酸二乙酯
於2,3-二甲氧基苯胺(20 g,131 mmol)之乙醇(50 mL)混合物中加入2-(乙氧基伸甲基)丙二酸二乙酯(26.2 mL,131 mmol)。將混合物於80℃加熱1 h。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮移除乙醇，並以己烷清洗，得到2-(((2,3-二甲氧基苯基)胺基)伸甲基)丙二酸二乙酯(38 g,118 mmol,90%產率)為白色固體，將此粗混合物直接用於下個步驟。LCMS：(M+H)+：324.2.
實例44b 7,8-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
於加熱至250℃的道氏熱載體A(100 mL)中加入2-(((2,3-二甲氧基苯基)胺基)伸甲基)丙二酸二乙酯(48 g,148 mmol)。將混合物於250℃攪拌1h。LCMS顯示反應完成。讓反應混合物稍微冷卻及然後加入冷己烷，以過濾收集沉澱，以己烷清洗及然後風乾，得到7,8-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(35 g,126 mmol,85%產率)為棕色固體。LCMS：(M+H)+：278.2.
實例44c 1-乙基-7,8-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉 -3-羧酸乙酯
將7,8-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(40 g,144 mmol)和碳酸鉀(29.9 g,216 mmol)於磷酸三乙酯(123 ml,721 mmol)中之混合物於120℃攪拌24 h。LCMS顯示反應完成。將反應混合物冷卻至rt並以水稀釋，以DCM萃取，以硫酸鈉乾燥並真空蒸發。將粗物質以EtOH再結晶，以過濾收集沉澱，以冷的EtOH清洗並風乾，得到1-乙基-7,8-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(26 g,85 mmol,59.0%產率)為黃色固體。LCMS：(M+H)+：306.2.
實例44d 1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯和1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲酯
於1-乙基-7,8-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(12 g,39.3 mmol)之二氯甲烷(DCM)(200 mL)溶液中於-78℃加入BBr3(18.58 mL,197 mmol)。將混合物升溫至rt，及於rt攪拌5h。LCMS顯示反應完成且產物為乙酯和甲酯之混合物。將混合物以MeOH稀釋並濃縮。重 複此程序數次，得到1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯和1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲酯之混合物為黃色固體(ratio 1：1.5,10 g,36.1 mmol,92%產率)。將此粗混合物用於下個步驟，無進一步純化。LCMS：(M+H)+：278.1(乙酯)；264.1(甲酯).
實例44e 1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲酯、1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯和4-甲氧基苯甲基1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯
於來自實例44d混合物(28 g,106 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(200 mL)溶液中加入K2CO3(73.5 g,532 mmol)，接著加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(43.3 mL,319 mmol)。將反應混合物於50℃攪拌4h。LCMS顯示反應完成且此產物為甲酯、乙酯PMB酯之混合物。加入水並將混合物於r.t.攪拌15 min。以過濾收集沉澱並以水清洗，得到1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲酯、1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯和4-甲氧基苯甲基1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基 苯甲基)氧 基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(比例1：2：1.5,45 g,73.8 mmol,69.4%產率)為棕色固體。將此粗混合物用於下個步驟，無進一步純化。LCMS：(M+H)+：504.3(甲酯)；518.3(乙酯)；610.4(PMB酯).
實例44f 1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
於來自實例44e混合物(45 g,73.8 mmol)於甲醇(250 mL)和水(125 mL)混合溶劑中之懸浮液逐滴加入KOH(12.42 g,221 mmol)。將生成的混合物於90℃攪拌3 h。LCMS顯示反應完成。將反應混合物冷卻至r.t並濃縮，及然後以水稀釋，及使用6N HCl(aq.)調整pH至1。以過濾收集沉澱並乾燥，得到1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(35 g,71.5 mmol,97%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：490.3.
實例44g 1-乙基-3-(羥基甲基)-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮
於1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(22 g,44.9 mmol)之四氫呋喃(THF)(300 mL)懸浮液中加入TEA(6.89 mL,49.4 mmol) 和氯甲酸異丁酯(6.49 mL,49.4 mmol)。將生成的混合物於r.t.攪拌1 h。然後將混合物冷卻至-78℃並加入DIBAL-H(90 mL,135 mmol)之甲苯(1.5 M)溶液。將混合物於相同溫度攪拌1.5 h，LCMS顯示反應完成。以飽和的NH4Cl(aq.)使反應驟冷，及隨後升溫至r.t.，濃縮，以飽和的NH4Cl稀釋，以二氯甲烷萃取二次。將有機層經由矽藻土過濾移除膠狀沉澱，及然後以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到1-乙基-3-(羥基甲基)-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(20 g,23.55 mmol,52.4%產率)為黃色固體，將其用於下個氧化步驟，無進一步純化。LCMS：(M+H)+：476.3.
實例44h 1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛
於黃色的1-乙基-3-(羥基甲基)-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(16 g,33.6 mmol)之二氯甲烷(DCM)(200 mL)溶液中加入二氧化錳(29.3 g,336 mmol)，並將混合物於rt攪拌6.5 h。將混合物經由矽藻土過濾並以DCM，將濾液濃縮，得到1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(10 g,21.12 mmol,62.8%產率)為棕色固體，將其用於下個步驟，無進一步純化。LCMS：(M+H)+：474.3.
實例44i 1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯 啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
於1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(10 g,21.12 mmol)之二氯甲烷(DCM)(150 mL)溶液中加入吡咯啶(2.61 mL,31.7 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(8.95 g,42.2 mmol)和AcOH(0.060 mL,1.056 mmol)。將反應混合物於25℃攪拌3 h。LCMS顯示反應完成。將混合物以DCM萃取並以鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥並真空蒸發。將粗物質藉由正相自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)使用120g管柱及以MeOH/DCM(0-20%)溶離純化。將此產物進一步藉由逆相自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)使用150g golden管柱及以乙腈/水(0-60%)溶離純化，得到1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(4.6 g,8.70 mmol,41.2%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：529.4.
實例44j (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例16k-16l和17中所述之製程，利用1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例44i)取代步驟16k之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：786.4. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.32(s,3 H)1.91-2.10(m,4 H)2.59(s,2 H)3.22-3.50(m,6 H)3.80-3.89(m,1 H)3.97-4.06(m,1 H)4.23-4.34(m,1 H)4.35-4.44(m,1 H)4.56-4.65(m,2 H)4.84(dd,J=8.21,4.93 Hz,1 H)5.22-5.32(m,1 H)5.69-5.77(m,1 H)6.89(s,1 H)7.09(d,J=9.09 Hz,1H)7.66-7.75(m,1 H)8.08-8.16(m,1 H)
實例45 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
實例45a 1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺
於1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(實例44f)(7 g,14.30 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(50 mL)溶液中加入HATU(8.16 g,21.45 mmol)和DIPEA(7.49 mL,42.9 mmol)，將生成的混合物於r.t.攪拌30 min。加入2-(吡咯啶-1-基)乙胺(2.70 mL,21.45 mmol)並將生成的混合物於r.t.攪拌3h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由正相自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以MeOH/DCM(0-30%)溶離純化，得到1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(6.6 g,11.27 mmol,79%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：586.5.
實例45b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8- 二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽
此化合物係根據實例19b-19c中所述之製程，利用1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例45a)取代步驟19b之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：813.4. 1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 1 ppm 1.52(t,J=6.95 Hz,3 H)1.57-1.66(m,6 H)2.13-2.32(m,4 H)3.47-3.74(m,8 H)3.84-4.21(m,4 H)4.78-4.87(m,2 H)5.27-5.33(m,1 H)5.88-5.96(m,1 H)6.86-6.93(m,1 H)7.05-7.13(m,1 H)7.86-7.93(m,1 H)8.63-8.70(m,1 H)
實例46 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
將(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽(實例45b)(0.163 g,91%純度，0.182 mmol)於超音波之幫助下懸浮於純水(HPLC等級，15 mL)並冷卻至0℃。劇烈攪拌下，緩慢地將aq NaOH(1 N,0.128 mL)加到埃彭道夫吸管(Eppendorf Pipette)之懸浮液中。添加後，加入一小塊乾冰使任何過量的NaOH驟冷。然後將淡黃色溶液冷凍並凍乾，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽(0.164 g,0.175 mmol,96.15%產率)為淡棕色固體。LCMS：(M+H)+：813.4. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.21-1.42(m,9 H)2.00-2.17(m,4 H)3.32-3.60(m,8 H)3.64-3.89(m,3 H)3.98-4.09(m,1 H)4.52(d,J=7.07 Hz,2 H)5.22-5.29(m,1 H)5.71-5.80(m,1 H)6.78-6.83(m,1 H)6.89-6.97(m,1 H)7.47-7.54(m,1 H)8.25-8.31(m, 1 H)
實例47 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
實例47a (3,4-二甲氧基苯基)胺甲酸第三丁酯
於3,4-二甲氧基苯胺(14 g,91 mmol)之無水四氫呋喃(THF)(385 mL)溶液中一次加入Boc2O(101 mmol)。將生成的溶液回流2 h。冷卻後，蒸發溶劑並將固體殘餘物懸浮於己烷(500 mL)，及將混合物加熱回流。冷卻至rt，以過濾收集白色固體，得到(3,4-二甲氧基苯基)胺甲酸第三丁酯(21 g,81 mmol,89%產率)。LCMS：(M+H)+：254.0.
實例47b 6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,3-二甲氧基苯甲酸
將N-丁基鋰(232 mL,464 mmol)於N2、-20℃下緩慢地加到(3,4-二甲氧基苯基)胺甲酸第三丁酯(50 g,193 mmol)之四氫呋喃(THF)(500 mL)溶液中。於-10℃至-20℃攪拌2 h後，將混合物冷卻至-78℃並以四氫呋喃(THF)(500 mL)稀釋，接著加入固體二氧化碳。將混合物升溫至r.t.及然後置於水和Et2O間分溶。以6N HCl酸化水層至pH 1~2並以Et2O萃取。將有機層分離，以Na2SO4乾燥並蒸發。將產物從i-Pr2O再結晶純化，得到6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,3-二甲氧基苯甲酸(27.9 g,94 mmol,48.5%產率)為白色固體。LCMS：(M+H)+：319.9.
實例47c 6-胺基-2,3-二甲氧基苯甲酸，鹽酸鹽
將6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,3-二甲氧基苯甲酸(39 g,131 mmol)以HCl之二烷(4N,300 mL,1200 mmol)溶液於r.t.處理並將混合物於r.t.攪拌3 h。LCMS顯示反應完成。以過濾收集固體，以乙醚清洗並乾燥，得到6-胺基-2,3-二甲氧基苯甲酸，鹽酸鹽(28.5 g,120 mmol,91%產率)為白色固體。LCMS：(M+H)+：198.2.
實例47d 5,6-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮
將雙(三氯甲基)碳酸酯(24.89 g,84 mmol)加到6-胺基-2,3-二甲氧基苯甲酸，鹽酸鹽(28 g,120 mmol)之水(1.1 L)溶液中。將混合物於r.t.攪拌整個周末。將反應混合物過濾，收集固體並乾燥，得到5,6-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(24 g,105 mmol,88%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：223.9.
實例47e 1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮
於經攪拌、冰浴中的氫化鈉(4.64 g,116 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(50 mL)懸浮液中，於N2下加入5,6-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(22 g,97 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(350 mL)溶液。於r.t.攪拌15 min後，逐滴加入碘乙烷(15.61 mL,193 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(50 mL)溶液，並將生成的混合於r.t.攪拌至隔夜。將混合物真空濃縮至原來三分之一的體積及然後倒入冰-水(600 mL)中。以過濾收集沉澱及由THF再結晶，得到1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(15 g,54.3 mmol,56.2%產率)為淡棕色團塊。LCMS：(M+H)+：252.0.
實例47f 1-乙基-5,6-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
於N2下，將1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮(12 g,43.5 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(250 mL)溶液於攪拌下加到(Z)-3-乙氧基-3-側氧丙-1-烯-1-酸，鈉鹽(18.01 g,130 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(150 mL)溶液中。將生成的溶液於110℃攪拌3 h。冷卻後，將混合物真空濃縮並將橙色殘餘物置於水中處理。以乙醚(3 x)清洗水溶液，以6N HCl酸化至pH~2並以DCM萃取(4 x)。將有機萃取液以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相矽膠管柱層析(Combiflash)以MeOH/DCM(0-15%)溶離純化，得到1-乙基-5,6-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(4.5 g,14.74 mmol,33.9%產率)為棕色油狀物，隔夜後轉變為棕色固體。LCMS：(M+H)+：306.4.
實例47g 1-乙基-5,6-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
於棕色1-乙基-5,6-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3- 羧酸乙酯(6 g,19.65 mmol)之二氯甲烷(DCM)(100 mL)溶液中逐滴加入BBr3(6.13 mL,64.8 mmol)並將混合物於r.t.攪拌至隔夜。小心將生成的混合物於-40℃倒入EtOH(50 mL)並將混合物於r.t.攪拌整個周末。以過濾收集沉澱，並以DCM和MeOH清洗。將濾液稍微濃縮，收集沉澱並以DCM清洗。將固體組合，得到1-乙基-5,6-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(5 g,9.02 mmol,45.9%產率)為黃色固體，其亦含有一些1-乙基-5,6-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸。將此混合物直接用於下個步驟，無進一步純化。LCMS：(M+H)+：278.4(酯)；250.3(酸).
實例47h 1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫 喹啉-3-羧酸乙酯
於1-乙基-5,6-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(5 g,18.03 mmol)和碳酸鉀(8.72 g,63.1 mmol)之丙酮(120 mL)懸浮液中於r.t.加入4-甲氧基苯甲基氯(7.37 mL,54.1 mmol)和KI(0.599 g,3.61 mmol)。將混合物加熱回流2天。冷卻後，將反應混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物置於DCM和水間分溶，並以飽和的NaHCO3和鹽水清洗有機層，以Na2SO4乾燥及濃縮。將粗產物藉由正相自動矽膠管柱層析(Combiflash RF)以EtOAc/己烷 (0-100%)溶離純化，得到1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(1.5 g,3.77 mmol,20.9%產率)為淡黃色固體，其含有一些PMB-酯。LCMS：(M+H)+：398.3.
實例47i 1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
於1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(1.5 g,3.77 mmol)之甲醇(60.0 mL)和水(20 mL)混合物中之懸浮液逐滴加入KOH(0.424 g,7.55 mmol)。將生成的混合物攪拌回流1 h。將混合物冷卻至r.t.並濃縮。加入水並使用6N HCl(aq.)將混合物調整至pH~2。以過濾收集沉澱並風乾，得到1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(1.35 g,3.65 mmol,97%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：370.2.
實例47j 1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺
於1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸(1.4 g,3.79 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(30 mL)溶液中加入HATU(1.729 g,4.55 mmol)和DIPEA(1.655 mL,9.48 mmol)，將生成的混合物於r.t.攪拌30 min。然後加入2-(吡咯啶-1-基)乙胺(0.656 mL,4.17 mmol)並將生成的混合物於r.t.攪拌3 h。將反應混合物濃縮並將殘餘物溶於DCM及以水、飽和的NaHCO3(aq.)和鹽水清洗。將有機層分離及濃縮，將殘餘物藉由正相矽膠層析(Combiflash)以MeOH/DCM(0-20%)溶離純化，得到1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(1 g,2.148 mmol,56.7%產率)為黃色固體。LCMS：(M+H)+：466.3.
實例47k (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓 -1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽係根據實例16k-16l中所述之製程，利用1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例44j)取代步驟16k之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備，為淡棕色固體。將此產物(0.19 g,0.225 mmol)於超音波之幫助下懸浮於純水(HPLC等級，20 mL)並冷卻至0℃。劇烈攪拌下，緩慢地將aq NaOH(0.2 N,2.15 mL,0.43 mmol)加到埃彭道夫吸管(Eppendorf Pipette)之懸浮液中。添加後，加入一小塊乾冰使任何過量的NaOH驟冷。然後將混合物冷凍並凍乾，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽(0.19 g,0.192 mmol)為淡棕色固體。LCMS：(M+H)+：843.4. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.29(t,J=7.20 Hz,3 H)2.05-2.22(m,4 H)2.56-2.64(m,2 H)3.41-3.61(m,6 H)3.63-4.09(m,6 H)4.83-4.90(m,1 H)5.23-5.29(m,1 H)5.71-5.78(m,1H)6.77-6.83(m,1 H)6.86(s,1 H)7.03-7.12(m,1 H)8.24-8.32(m,1 H)
實例48 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-(第三丁 基)-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例48a 3-(二甲基胺基)-2-(2,4,5-三氟苯甲醯機)丙烯酸乙酯
於三乙胺(107 mL,771 mmol)和3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯(55.2 mL,386 mmol)之甲苯(250 mL)溶液中逐滴加入2,4,5-三氟苯甲醯氯(50 g,257 mmol)之甲苯溶液。將混合物於90℃攪拌3h。LCMS顯示反應完成。冷卻後，將反應混合物以水清洗並以EA萃取。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到3-(二甲基胺基)-2-(2,4,5-三氟苯甲醯基)丙烯酸乙酯(65 g,216 mmol,84%產率)為棕色油狀物。LCMS：(M+H)+：302.1.
實例48b 1-(第三丁基)-6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
於3-(二甲基胺基)-2-(2,4,5-tri氟苯甲醯基)丙烯酸乙酯(64 g,212 mmol)之乙醇(150 mL)/乙醚(300 mL)混合溶劑之溶液中加入第三丁基胺(44.6 mL,425 mmol)，並將反應混合物於rt攪拌2h。將混合物於減壓下濃縮，將生成的油狀殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(250 mL)並加入碳酸鉀(88 g,637 mmol)。於100℃攪拌2 h後，LCMS顯示反應完成。於混合物中加入冷水，以過濾收集沉澱並乾燥，得到1-(第三丁基)-6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(60 g,194 mmol,91%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：310.1
實例48c 1-(第三丁基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
將1-(第三丁基)-6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(50 g,162 mmol)、KOH(136 g,2425 mmol)和4-甲氧基苯甲基醇(201 ml,1617 mmol)之混合物於N2下、於80℃加熱8h。LCMS顯示反應完成。將溶液調整至pH 2，以EA萃取並以水清洗。將有機層真空濃縮並將粗產物以Et2O濕磨，得到1-(第三丁基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(61 g,118 mmol,72.9%產率)為淡黃色固體。LCMS：(M+H)+：518.3.
實例48d 1-(第三丁基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
此化合物係根據實例44g-44i中所述之製程，利用1-(第三丁基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(實例48c)取代步驟44g之1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸所製備。LCMS：(M+H)+：557.4.
實例48e (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-(第三丁基)-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例16k-16l和17中所述之製程，利用1-(第三丁基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例48d)取代步驟16k之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：814.3. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.69-1.78(m,9 H)1.95-2.11(m,4 H)2.75(s,2 H)3.22-3.47(m,6 H)3.84-3.93(m,1 H)3.95-4.05(m,1 H)4.30-4.45(m,2 H)4.84-4.91(m,1 H)5.24-5.31(m,1 H)5.71(d,J=4.80 Hz,1 H)6.90(s,1 H)7.51(s,1 H)7.54(s,1 H)8.22
實例49 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-(第三丁基)-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例49a 1-(第三丁基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺
此化合物係根據實例實例45a中所述之製程，利用1-(第三丁基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(實例48c)取代1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸所製備。 LCMS：(M+H)+：614.5.
實例49b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-(第三丁基)-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例16k-16l和17中所述之製程，利用1-(第三丁基)-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例49a)取代步驟16k之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：871.4. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.68(s,9 H)2.03-2.21(m,4 H)2.58-2.67(m,2 H)3.34-3.60(m,7 H)3.64-3.76(m,2 H)3.78-3.90(m,2 H)4.06(d,J=14.15 Hz,1 H)4.78-4.87(m,1 H)5.23(d,J=5.05 Hz,1 H)5.71(d,J=4.80 Hz,1 H)6.83(s,1 H)7.39(s,1 H)7.42-7.46(m,1 H)8.67-8.74(m,1H)
實例50 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓 -1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例50a 1-環丙基-6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
將3-(二甲基胺基)-2-(2,4,5-三氟苯甲醯基)丙烯酸乙酯(實例48a)(75 g,249 mmol)於乙醇(100 mL)/乙醚(200 mL)混合物中之溶液加到環丙胺(34.5 mL,498 mmol)中。於rt攪拌2 h後，LCMS顯示起始物完全消失。將反應混合物於減壓下蒸發，並將油狀殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(250 mL)及然後加入碳酸鉀(103 g,747 mmol)。將反應混合物於100℃攪拌2 h，及LCMS顯示反應完全。將冷水加到混合物中。以過濾收集沉澱並乾燥，得到1-環丙基-6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(71 g,242 mmol,97%產率)為淡黃色固體。LCMS：[M+H]+：294.1.
實例50b 1-環丙基-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
將1-環丙基-6,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(29 g,99 mmol)、KOH(83 g,1483 mmol)和MeOH(400 ml,9887 mmol)之混合物於130℃、N2下加熱48 h。LCMS顯示反應完全。將溶液調整至pH 2，真空濃縮並以水清洗，得到1-環丙基-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(20 g,69.1 mmol,69.9%產率)為淡黃色固體。將此粗產物用於下個步驟，無進一步純化。LCMS：[M+H]+：290.1.
實例50c 1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
於1-環丙基-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(10 g,34.6 mmol)之二氯甲烷(DCM)(150 mL)溶液中於-78℃加入BBr3(16.34 mL,173 mmol)。將混合物升溫至rt，並於rt攪拌至隔夜。LCMS顯示反應完成。將混合物以MeOH稀釋並濃縮。重複此程序數次，得到1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(8.2 g,31.4 mmol,91%產率)為黃色固體。將此粗產物用於下個步驟反應，無進一步純化。LCMS：[M+H]+：262.1.
實例50d 4-甲氧基苯甲基1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯
於1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(8.2 g,31.4 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(150 mL)溶液中加入碳酸鉀(21.69 g,157 mmol)，接著加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(17.04 mL,126 mmol)。將反應混合物於50℃攪拌至隔夜。LCMS顯示反應完成。加入水並將混合物於rt攪拌15 mins。以過濾收集黃色沉澱並以水清洗，得到4-甲氧基苯甲基1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(14 g,22.52 mmol,71.7%產率)為黃色固體，其含有1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(實例50e)。將此粗混合物用於下個步驟無進一步純化。
實例50e 1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
於4-甲氧基苯甲基1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(14 g,22.52 mmol)之甲醇(100 mL)和水(50.0 mL)混合物中之溶液逐滴加 入KOH(2.53 g,45.0 mmol)。將生成的混合物於90℃攪拌2 h。LCMS顯示反應完成。將反應混合物冷卻至r.t.並濃縮，及然後以水稀釋並使用2N HCl(aq.)調整pH至1。以過濾收集沉澱並乾燥，得到1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(11 g,21.93 mmol,97%產率)為淡黃色固體。LCMS：[M+H]+：502.3.
實例50f 1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
此化合物係根據實例44g-44i中所述之製程，利用1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(實例50e)取代步驟44g之1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸所製備。LCMS：(M+H)+：541.4.
實例50g (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例16k-16l和17中所述之製程，利用1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例50f)取代步驟16k之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：798.3. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 0.93-1.06(m,2 H)1.15-1.29(m,2 H)1.93-2.10(m,4 H)2.65-2.76(m,2 H)3.23-3.57(m,6 H)3.83-3.95(m,1 H)3.96-4.08(m,1 H)4.24-4.43(m,2 H)4.62-4.67(m,1 H)4.83-4.91(m,1 H)5.23-5.33(m,1 H)5.69-5.77(m,1 H)6.92(s,1 H)7.43-7.47(m,1 H)7.48-7.53(m,1 H)8.17-8.24(m,1 H)
實例51 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例21l-21m中所述之製程，利用1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例50f)取代步驟21l之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：832.0. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 0.89-1.04(m,2 H)1.11-1.25(m,2 H)1.88-2.09(m,4 H)2.75(s,2 H)3.25-3.50(m,6 H)3.82-3.92(m,1 H)3.94-4.04(m,1 H)4.20-4.39(m,2 H)4.61-4.67(m,1 H)4.82-4.92(m,1 H)5.21-5.30(m,1 H)5.66-5.75(m,1 H)7.33(s,1 H)7.35-7.42(m,1 H)8.07-8.16(m,1 H).
實例52 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例22f-22g之二步驟製程，利用1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例50f)取代步驟22f之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹 啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：801.9. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 0.90-1.03(m,2 H)1.13-1.26(m,2 H)1.39(d,J=6.57 Hz,6 H)1.88-2.09(m,4 H)3.21-3.52(m,6 H)3.85-4.04(m,2 H)4.20-4.40(m,2 H)4.62-4.68(m,1 H)5.24-5.34(m,1 H)5.77(d,J=5.05 Hz,1 H)7.35(s,2 H)8.12(s,1 H).
實例53 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
實例53a 1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺
此化合物係根據實例實例45a中所述之製程，利用1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(實例50e)取代1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸所製備。 LCMS：(M+H)+：598.4.
實例53b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
此化合物係根據實例實例47k中所述之製程，利用1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫 喹啉-3-甲醯胺(實例53a)取代1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基 苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺所製備。LCMS：(M+H)+：855.4. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 0.95(d,J=3.03 Hz,2 H)1.14-1.26(m,2 H)2.13(d,J=3.03 Hz,4 H)2.55-2.66(m,2 H)3.30-3.61(m,8 H)3.63-3.76(m,2 H)3.77-3.90(m,2 H)4.03-4.14(m,1 H)4.82-4.89(m,1 H)5.23-5.29(m,1 H)5.75(d,J=4.80 Hz,1 H)6.83(s,1 H)7.14-7.23(m,2 H)8.27-8.33(m,1 H)
實例54 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-環丙基 -6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
實例54a 1-環丙基-6,7-二甲氧基-5-硝基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
將1-環丙基-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(實例50b)(20 g,69.1 mmol)於攪拌下溶於硫酸(44.2 ml,830 mmol)。將黏稠深色溶液冷卻至0℃並以小量加入硝酸鉀(10.48 g,104 mmol)，同時使用冰水浴將溫度維持在10℃以下。添加後，將混合物保持在10℃以下歷時1 h，及然後升溫至r.t.並攪拌至隔夜。LCMS顯示反應完全。將混合物倒入冰-水(300 mL)。有黃色固體沉澱出並以過濾收集，以水和乙醇清洗及真空乾燥，得到1-環丙基-6,7-二甲氧基-5-硝基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(14 g,41.9 mmol,60.6%產率)為淡黃色固體。LCMS：[M+H]+：335.1.
實例54b 1-環丙基-6,7-二甲氧基-5-硝基-4-側氧基-1,4- 二氫喹啉-3-羧酸
於N2下，將1-環丙基-6,7-二甲氧基-5-硝基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(10 g,29.9 mmol)以硫化鈉九水合物(71.9 g,299 mmol)於乙醇(100 mL)和水(100 mL)混合物中在100℃處理2 h。LCMS顯示反應完全。冷卻後，將混合物倒入冷水中並將溶液調整至pH 2。以過濾收集黃色沉澱，以水清洗並乾燥，得到5-胺基-1-環丙基-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(8.9 g,29.2 mmol,98%產率)為黃色固體。LCMS：[M+H]+：305.1.
實例54c 5-氯-1-環丙基-6-羥基-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
於經攪拌、淡棕色的5-胺基-1-環丙基-6,7-二甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(9 g,29.6 mmol)之濃HCl(60 mL)懸浮液中於0℃逐滴加入亞硝酸鈉(2.143 g,31.1 mmol)之水(20.00 mL)溶液。於0℃持續攪拌1h。LCMS顯示反應完全。加入HCl(80 mL,2633 mmol)並將混合物於95℃加熱6 h。LCMS顯示反應完全。將反應混合物冷卻至rt及然後倒入水中。以過濾收集沉澱並乾 燥，得到5-氯-1-環丙基-6-羥基-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(7.4 g,23.89 mmol,81%產率)為淡黃色固體。LCMS：[M+H]+：310.1.
實例54d 5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
於5-氯-1-環丙基-6-羥基-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(8.5 g,27.4 mmol)之二氯甲烷(DCM)(100 mL)溶液中於-78℃加入BBr3(6.49 mL,68.6 mmol)。將混合物升溫至rt，並於rt攪拌至隔夜。LCMS顯示反應完成。將混合物以MeOH稀釋並濃縮至乾。重複此程序數次，得到5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(7.8 g,26.4 mmol,96%產率)為黃色固體。LCMS：[M+H]+：296.1.
實例54e 4-甲氧基苯甲基5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯
於5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(11 g,37.2 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(120 mL)溶液中加入碳酸鉀(25.7 g,186 mmol)，接著加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(20.20 mL,149 mmol)。將反應混合物於50℃攪拌5 h。LCMS顯示反應完成。加入水並將混合物於rt攪拌15 min。以過濾收集黃色沉澱並以水清洗，得到4-甲氧基苯甲基5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(20 g,30.5 mmol,82%產率)為黃色固體。LCMS：[M+H]+：656.5.
實例54f 5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
於4-甲氧基苯甲基5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基 苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸酯(18 g,27.4 mmol)之甲醇(120 mL)和水(60.0 mL)混合物中之溶液逐滴加入氫氧化鉀(3.08 g,54.9 mmol)。將生成的混合物於90℃攪拌3 h。LCMS顯示反應完成。將反應混合物冷卻至r.t.並濃縮，及然後以水稀釋及使用2N HCl(aq.)調整pH至1。以過濾收集沉澱並乾燥，得到5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(12.6 g,23.51 mmol,86%產率)為淡黃色固體。LCMS：[M+H]+：536.3.
實例54g 5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧 基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
此化合物係根據實例44g-44i中所述之製程，利用5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫 喹啉-3-羧酸(實例54f)取代步驟44g之1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸所製備。LCMS：(M+H)+：575.2.
實例54h (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
此化合物係根據實例實例47k中所述之製程，利用5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例54g)取代1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺所製備。LCMS：(M+H)+：832.1. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 0.87- 1.03(m,2 H)1.13-1.26(m,2 H)1.98-2.11(m,4 H)2.57-2.69(m,2 H)3.27-3.53(m,6 H)3.83-3.94(m,1 H)3.96-4.09(m,1 H)4.16-4.34(m,2 H)4.73-4.77(m,1 H)4.85-4.92(m,1 H)5.26-5.35(m,1 H)5.74(s,1 H)6.90(s,1 H)7.29-7.38(m,1 H)8.05-8.14(m,1 H).
實例55 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例19b-19c和20中所述之製程，利用5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例54g)取代步驟19b之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：802.0. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 0.87-1.03(m,2 H)1.09-1.24(m,2 H)1.39(d,J=6.82 Hz,6 H)1.93-2.12(m,4 H)3.37(br.s.,6 H)3.90(br.s.,2 H)4.14-4.36(m,2 H)5.27-5.39(m,1 H)5.73-5.81(m,1 H)6.86(s,1 H)7.24-7.34(m,1 H)8.02-8.13(m,1 H).
實例56 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
實例56a 5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺
此化合物係根據實例實例45a中所述之製程，利用5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫 喹啉-3-羧酸(實例54f)取代1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸所製備。LCMS：(M+H)+：632.5.
實例56b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環 [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，鈉鹽
此化合物係根據實例19b-19c和20中所述之製程，利用5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例56a)取代步驟19b之5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：859.0. 1H NMR(400 MHz，重水)δ ppm 0.92-1.07(m,2 H)1.16-1.28(m,2 H)1.34(s,6 H)2.04-2.20(m,4 H)3.37-3.62(m,8 H)3.68-3.81(m,1 H)3.82-3.95(m,2 H)4.00-4.12(m,1 H)4.66(m,1H)5.24-5.31(m,1 H)5.73-5.80(m,1 H)6.83-6.89(m,1 H)7.17-7.26(m,1 H)8.43-8.52(m,1 H).
實例57 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
實例57a 6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
此化合物係根據實例50a-50f中所述之製程，利用甲胺取代實例50a之環丙胺所製備。LCMS：(M+H)+：515.3.
實例57b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
此化合物係根據實例47k中所述之製程，利用6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例57a)取代1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺所製備。LCMS：(M+H)+：772.3. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.85-2.08(m,4 H)2.52-2.61 (m,2 H)3.23-3.45(m,6 H)3.75(s,3 H)3.80-3.91(m,1 H)3.96-4.05(m,1 H)4.21-4.31(m,1 H)4.32-4.42(m,1 H)4.83(s,1 H)5.22-5.28(m,1 H)5.68-5.75(m,1 H)6.87(s,2 H)7.41(s,1 H)7.99-8.06(m,1 H).
實例58 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((6,7-二羥基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
實例58a 1-異丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
此化合物係根據實例50a-50f中所述之製程，利用丙-2-胺取代實例50a之環丙胺所製備。LCMS：(M+H)+：543.2.
實例58b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((6,7-二羥基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜 -1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
此化合物係根據實例47k中所述之製程，利用1-異丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例58a)取代1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺所製備。LCMS：(M+H)+：800.1. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.39-1.49(m,6 H)1.92-2.10(m,4 H)2.54-2.62(m,2 H)3.20-3.48(m,6 H)3.84-3.93(m,1 H)3.95-4.06(m,1 H)4.29-4.42(m,2 H)4.84(none,2 H)5.23-5.30(m,1 H)5.69-5.76(m,1 H)6.85-6.91(m,1 H)7.10-7.17(m,1 H)7.41-7.48(m,1 H)8.09-8.15(m,1 H)
實例59 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓，三氟乙酸鹽
實例59a 1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓
此化合物係根據實例21l中所述之製程，利用5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例27a)取代5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮所製備。LCMS：(M+H)+：1595.5.
實例59b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹 啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓，三氟乙酸鹽
於1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙醯胺基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓(0.172 g,0.108 mmol)之二氯甲烷(DCM)(3 mL)溶液中於N2、0℃加入苯甲醚(0.118 mL,1.078 mmol)，接著加入TFA(0.5 mL,6.49 mmol)。讓混合物升溫至室溫並攪拌24 h時間。LCMS顯示去保護完全。然後加入異丙醚(6 mL)和水(1 mL)。將混合物攪拌10 min並從固體將溶劑傾析出。將固體以異丙醚(5 mL)濕磨二次並於高真空下乾燥，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓，三氟乙酸鹽(91 mg,0.044 mmol,41.1%產率)為淡棕色固體。LCMS： (M+H)+：913.0. 1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 1 ppm 1.46-1.55(m,3 H)2.19-2.34(m,4 H)2.95-3.04(m,2 H)3.41-4.47(m,14 H)4.98-5.02(m,1 H)5.28-5.33(m,1 H)5.85-5.93(m,1 H)7.11-7.14(m,1 H)8.68-8.75(m,1 H)
實例60 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓，三氟乙酸鹽
實例60a 1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺
此化合物係根據實例45a中所述之製程，利用1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(實例15i)取代1-乙基-7,8-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸所製備。LCMS： (M+H)+：604.5.
實例60b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓，三氟乙酸鹽
此化合物係根據實例59a-59b中所述之製程，利用1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺(實例60a)取代5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺所製備。LCMS：(M+H)+：895.4. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.32-1.43(m,3 H)2.04-2.30(m,4 H)2.70-2.89(m,2 H)3.31-3.77(m,8 H)4.13-4.20(m,1 H)4.28-4.36(m,2 H)4.41-4.49(m,1 H)4.81-4.90(m,2 H)5.00(s,1 H)5.35-5.42(m,1 H)5.51-5.58(m,1 H)6.81-6.89(m,1 H)7.25-7.34(m,1 H)8.33-8.40(m,1 H)
實例61 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲 基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓，三氟乙酸鹽
此化合物係根據實例59a-59b中所述之製程，利用1-乙基-8-氟-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例15l)取代5-氯-1-乙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺所製備。LCMS：(M+H)+：838.2. 1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 1 ppm 1.43(t,J=6.82 Hz,3 H)2.10-2.31(m,4 H)2.95-3.04(m,2 H)3.47-3.73(m,6 H)4.26-4.67(m,6 H)5.12-5.20(m,1 H)5.35-5.39(m,1 H)5.86-5.94(m,1 H)6.98-7.05(m,1 H)8.17-8.20(m,1 H).
實例62 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
實例62a 5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
此化合物係根據實例50a-50b和54a-54g中所述用於製備5-氯-1-環丙基-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮之製程，利用甲胺取代實例50a之環丙胺所製備。LCMS：(M+H)+：549.3.
實例62b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，2鈉鹽
此化合物係根據實例47k中所述之製程，利用5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(實例62a)取代1-乙基-5-羥基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4- 二氫喹啉-3-甲醯胺所製備。LCMS：(M+H)+：895.4. 1H NMR(400 MHz，重水)δ 1 ppm 1.88-2.07(m,4 H)2.50-2.66(m,2 H)3.18-3.49(m,6 H)3.65(s,3 H)3.83-3.93(m,1 H)3.94-4.06(m,1 H)4.11-4.21(m,1 H)4.22-4.32(m,1 H)4.82-4.88(m,1 H)5.24-5.32(m,1 H)5.72(d,J=4.80 Hz,1 H)6.63-6.74(m,1 H)6.85-6.92(m,1 H)7.88-7.98(m,1 H)
應了解，本發明不限於上文所說明的實施例，且該權利係保留給說明實施例及伴隨下列申請專利範圍內所有修改。
文中所引述的期刊、專利和其他出版品之各種參考文獻係包括最先進技術且係以引用的方式併入本文中，如同全文列出。

Claims (35)

  1. 一種式(II)化合物： 其中：X為N或C-Ra；R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為R5或-NRdC(O)R5其中Rd為H或(C1-6)-烷基R5為視需要飽和或不飽和單環雜環或視需要飽和或不飽和雙環或稠合雜環；其中：各單環雜環具有3至7個環原子並含有至多四個雜原子；各稠合雜環視需要包括碳環或至多四個雜原子之雜環；R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、 -OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：雜原子係選自氧、氮或硫；各稠合雜環系之碳環或雜環包括非芳香環或芳香環；單環雜環或稠合雜環包括經取代芳香和非芳香系；各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
  2. 一種式(III)之化合物： 其中：X為N或C-Ra；R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基，或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為R5或-NRdC(O)R5其中：Rd為H或(C1-6)-烷基R5為單環3至7員雜環或雙環10員雜環；其中：各3至7員雜環含有至多四個雜原子或各雙環10員雜環含有至多四個雜原子；其中：雜原子係選自氧、氮或硫；各10員雜環系之碳環或雜環包含非芳香環或芳香環；R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈 C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
  3. 一種式(IV)之化合物： 其中：X為C-Ra； R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基，或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為R5或-NRdC(O)R5其中Rd為H或(C1-6)-烷基；R5為視需要飽和或不飽和單環雜環或視需要飽和或不飽和雙環或稠合雜環；其中：各單環雜環具有3至7個環原子並含有至多四個雜原子；各稠合雜環視需要包括碳環或至多四個雜原子之雜環；R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：雜原子係選自氧、氮或硫；各稠合雜環系之碳環或雜環包括非芳香環或芳香環；單環雜環或稠合雜環包括經取代芳香和非芳香系； 各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
  4. 如申請專利第3項之式(IV)化合物，其中X為C-Ra且Ra為氫。
  5. 一種式(V)之化合物： 其中：X為C-Ra；R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc； 其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為R5或-NRdC(O)R5其中：Rd為H或(C1-6)-烷基R5為單環3至7員雜環或雙環10員雜環；其中：各3至7員雜環含有至多四個雜原子；各雙環10員雜環含有至多四個雜原子；其中：各雜原子係選自氧、氮或硫；各10員雜環視需要係包含碳環或雜環；其中：各10員雜環系之碳環或雜環包含非芳香環或芳香環；R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基； 各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
  6. 一種式(VI)化合物： 其中：X為C-Ra；R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為 ；其中：R6、R7、R8、R9、R9’、R9”、R9'''、R10、R11、R12或R17為H、直鏈或支鏈(C1-6)-烷基或C3-6-環烷基；各A視需要進一步係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基； 各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；及n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
  7. 如申請專利範圍第6項之式化合物，其中A為 ；其中：R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23為H、直鏈或支鏈(C1-6)-烷基或C3-6-環烷基，各A視需要進一步係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；及 n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
  8. 如申請專利範圍第6項之式(VI)化合物，其中：Ra為氫；R1和R2各自為(C1-6)烷基；R3和R4各自為OH或ORc；其中：Rc為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為或；R8或R12為H、(C1-6)-烷基或(C3-6)-環烷基；n為1；或其醫藥上可接受鹽。
  9. 一種式(VIII)之化合物： 其中：X為C-Ra；R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基，或(CH2)p-C(O)ORb； R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Ra為氫或鹵素；Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為 其中：R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23為H、直鏈或支鏈(C1-6)-烷基或C3-6-環烷基，各A視需要進一步係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6- 環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；及n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
  10. 如申請專利範圍第9項之式(VII)化合物，其中X為C-Ra且Ra為氫。
  11. 一種式(VIII)化合物： 其中：R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為R5或-NRdC(O)R5其中：Rd為H或(C1-6)-烷基R5為視需要飽和或不飽和單環雜環或視需要飽和或不飽和雙環或稠合雜環；其中：各單環雜環具有3至7個環原子並含有至多四個雜原子；各稠合雜環視需要包括碳環或至多四個雜原子之雜環；R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、 -OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：雜原子係選自氧、氮或硫；各稠合雜環系之碳環或雜環包括非芳香環或芳香環；單環雜環或稠合雜環包括經取代芳香和非芳香系；各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
  12. 一種式(IX)化合物： 其中：R1和R2各自為氫、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；R3和R4各自為氫、OH或ORc；其中：Rb或Rc各自為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為R5或-NRdC(O)R5其中Rd為H或(C1-6)-烷基R5為單環3至7員雜環或雙環10員雜環；其中：各3至7員雜環含有至多四個雜原子；各雙環10員雜環含有至多四個雜原子；其中：雜原子係選自氧、氮或硫；各10員雜環各視需要包含碳環或雜環；其中：各10員雜環系之碳環或雜環包含非芳香環或芳香環；R5視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈 或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數；或其醫藥上可接受鹽。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中A為： ；其中：R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23為H、直鏈或支鏈(C1-6)-烷基或C3-6-環烷基，各A視需要進一步係經一或多個選自下列之取代基取代：-H、-OH、側氧基(=O)、-CN、-NO2、-鹵素、-直鏈或支鏈C1-6烷基、-直鏈或支鏈C1-6鹵烷基、C3-6-環烷基、-直鏈或支鏈C1-6直鏈或支鏈烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或 雜芳基；其中：各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm如上所定義係選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基；各芳基或雜芳基如上所定義視需要係經一或多個選自下列之取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；其中：Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自如上所定義係選自C1-6烷基、C1-6-鹵烷基或C1-6-烷氧基；及n、m、o、p、q或y各自為0或1至5之整數。
  14. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中：R1和R2各自為(C1-6)烷基；R3和R4各自為OH或ORc；其中：Rc為H、(C1-6)-烷基、鹼金屬或負電荷；A為或； R8或R12為H、(C1-6)-烷基或(C3-6)-環烷基；n為1；或其醫藥上可接受鹽。
  15. 一種化合物，其為：1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(第三丁氧基)-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1,4-二側氧丁-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺基)-2-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)羰基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(7-羥基-1,8-二側氧-3,4-二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(8H)-基)乙基) 吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-6-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)-2-側氧丙基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基 -5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-胺基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)-2-側氧丙基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)哌啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基 丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-8-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽； (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2- 羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1- 鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-2-基鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙-1-基鎓-1-基)吡咯啶-1-鎓；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙 基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-2-基鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氟-1-乙基-6,7- 二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-5-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-6-氟 -7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧 基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-(第三丁基)-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-(第三丁基)-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽； (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-(2-(5-氯-1-環丙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2- 羧酸鹽；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((6,7-二羥基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓；(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-3-((1-((5-氯-6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1- 鎓-1-基)甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽；或其醫藥上可接受鹽。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中該醫藥上可接受鹽為鈉鹽、二鈉鹽或三氟乙酸鹽。
  17. 一種化合物，其為1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓：；或其醫藥上可接受鹽。
  18. 一種化合物，其為1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓二鈉鹽。
  19. 一種化合物，其為1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-基)甲 基)-1-((1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-基)甲基)吡咯啶-1-鎓；；或其醫藥上可接受鹽。
  20. 一種化合物，其為1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺基)-2-羧基-8-側氧基-5-硫雜-1-吖雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羥基-4-側氧基-1,4-二氫啉-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-1-鎓；；或其醫藥上可接受鹽。
  21. 一種醫藥組成物，係包括如申請專利範圍第1至20項任一項中之化合物及至少一或多種醫藥上可接受賦形劑。
  22. 一種治療上有效量之如申請專利範圍第1至20項任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽，或如申請專利範圍第21項之醫藥組成物的用途，，用於製造供有此需要之人類治療細菌感染的醫藥品。
  23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該細菌感染係由革蘭氏陰性菌所引起。
  24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該革蘭氏陰性菌係選自腸菌之革蘭氏陰性菌、聚居在呼吸道之革蘭氏陰性菌、葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌或β-內醯胺抗藥性之革蘭氏陰性菌。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中：該腸菌之革蘭氏陰性菌係選自大腸桿菌、克雷伯氏菌、沙雷菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、摩根菌、普羅威登斯菌或變形菌；該聚居在呼吸系統之革蘭氏陰性菌係選自嗜血桿菌或莫拉氏菌；該葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌係選自綠膿桿菌、綠膿桿菌以外的假單胞菌、窄食單胞菌或伯克霍爾德菌、不動桿菌；該β-內醯胺抗藥性之革蘭氏陰性菌係選自產ESBL菌。
  26. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該細菌感染為氣道感染、尿道系統感染、呼吸系統感染、敗血症感染、腎炎、膽囊炎、口腔感染、心內膜炎、肺炎、骨髓膜脊髓炎、中耳炎、腸炎、膿胸、傷口感染或伺機性感染。
  27. 一種治療上有效量之如申請專利範圍第1至20項任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽的用途，，用於 製造供對於有此需要之人類治療革蘭氏陰性菌感染的醫藥品。
  28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該細菌感染係由革蘭氏陰性菌所引起。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該革蘭氏陰性菌係選自腸菌之革蘭氏陰性菌、聚居在呼吸道之革蘭氏陰性菌、葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌或β-內醯胺抗藥性之革蘭氏陰性菌。
  30. 如申請專利範圍第29項之用途，其中：該腸菌之革蘭氏陰性菌係選自大腸桿菌、克雷伯氏菌、沙雷菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、摩根菌、普羅威登斯菌或變形菌；該聚居在呼吸系統之革蘭氏陰性菌係選自嗜血桿菌或莫拉氏菌；該葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌係選自綠膿桿菌、綠膿桿菌以外的假單胞菌、窄食單胞菌或伯克霍爾德菌、不動桿菌；及該β-內醯胺抗藥性之革蘭氏陰性菌係選自產ESBL菌。
  31. 一種治療上有效量之如申請專利範圍第1至20項任一項中之式(II)化合物或其醫藥上可接受鹽的用途，，用於製造供有此需要之人類抑制UDP-3-O-(R-3-羥基癸醯基)-N-乙醯葡萄糖胺去乙醯酶(LpxC)活性的醫藥品。
  32. 一種治療上有效量之如申請專利範圍第1至20項任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽的用途，，用於製造供有此需要之人類治療抗革蘭氏陽性菌之抗微生物活性的醫藥品。
  33. 如申請專利範圍第32項之用途，其中該革蘭氏陽性菌係選自抗甲氧西林之金黃色葡萄球菌(MRSA)或抗盤尼西林之肺炎鏈球菌(PRSP)。
  34. 一種治療上有效量之如申請專利範圍第1至20項任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽的用途，，用於製造供有此需要之人類治療抗甲氧西林之金黃色葡萄球菌(MRSA)的醫藥品。
  35. 一種治療上有效量之如申請專利範圍第1至20項任一項中之化合物或其醫藥上可接受鹽的用途，，用於製造供有此需要之人類治療抗盤尼西林之肺炎鏈球菌(PRSP)的醫藥品。
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