CN102918048A

CN102918048A - 具有儿茶酚基团的头孢烯类化合物

Info

Publication number: CN102918048A
Application number: CN2011800277729A
Authority: CN
Inventors: 久川伸也; 长谷川靖; 青木俊明; 草野博喜; 佐野将之; 佐藤淳; 山胁健二
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2010-04-05
Filing date: 2011-04-04
Publication date: 2013-02-06
Also published as: CA2795322A1; JP5909441B2; UY33315A; US20130102583A1; TW201139451A; AU2011236933A1; WO2011125967A1; KR20130018845A; JPWO2011125967A1; MX2012011521A; RU2012146986A; AR081758A1; IN2012CN09242A; EP2557082A4; US9145425B2; EP2557082A1

Abstract

公开了由式(I)(其中X表示-N=、-CH=等；W表示-CH₂-等；U表示-S-等；R¹和R²各自独立地表示氢原子、卤素原子、任选取代的低级烷基等；R³表示氢原子等；R⁴各自独立地表示氢原子、卤原子等；m表示0～2的整数；Q表示单键等；G表示-C(=O)-等；D表示单键、-NH-等；并且E表示环状季铵基团)表示的化合物；所述化合物的酯；所述化合物的被保护的产物(其中7位侧链中的环上的氨基是被保护的)；所述化合物、所述酯或所述被保护的产物的药学上可接受的盐；或所述化合物、所述酯、所述被保护的产物或所述药学上可接受的盐的溶剂化物。

Description

具有儿茶酚基团的头孢烯类化合物

技术领域

本发明化合物涉及抗菌谱广，特别是对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示强抗菌活性的头孢烯类化合物以及包含其的药物组合物。

背景技术

迄今为止，已开发出多种β-内酰胺类药物，且β-内酰胺类药物已经成为临床上非常重要的抗菌药物。但是，越来越多的菌种已经通过产生降解β-内酰胺类药物的β-内酰胺酶获得了对β-内酰胺类药物的耐药性。

根据Ambler分子分类法，β-内酰胺酶主要被分为四类。具体而言，这些为A类(TEM型、SHV型、CTX-M型等)、B类(IMP型、VIM型、L-1型等)、C类(AmpC型等)和D类(OXA型等)。其中，A类、C类和D类型主要被归入丝氨酸-β-内酰胺酶，而另一方面，B类型被归入金属-β-内酰胺酶（metallo-beta-lactamase）。已知两者在水解β-内酰胺类药物的水解方面分别具有不同的机制。

近年来，由于通过产生A类(ESBL)或D类型的丝氨酸-β-内酰胺酶和已经扩大了其底物谱的B类型的金属-β-内酰胺酶而变得对包括头孢烯类和碳青霉烯类在内的β-内酰胺类药物高度耐受的革兰氏阴性菌的存在，已经出现了临床上的问题。特别地，已知金属-β-内酰胺酶是革兰氏阴性菌获得多药耐药性的一个原因。对产金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出中等活性的头孢烯类化合物是已知的(例如：专利文献1和非专利文献1)。然而，仍然存在开发显示出更强的抗菌活性，特别是对各种产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌有效的头孢烯类化合物的需要。

一种已知的具有高的抗革兰氏阴性菌活性的抗菌药物是具有分子内儿茶酚基团的头孢烯类化合物(例如：非专利文献2～4)。其作用是儿茶酚基团与Fe³⁺形成螯合物，由此所述化合物通过细胞膜上的Fe³⁺转运体系（依赖tonB的铁转运体系）被有效地结合至细菌体内。因此，已经针对具有儿茶酚或与其类似的结构的化合物的头孢烯骨架的3位侧链或7位侧链进行了研究。

专利文献2-8以及非专利文献2-11和16中公开了在头孢骨架的3位侧链上具有儿茶酚或与其类似的结构的化合物。专利文献9和非专利文献12-15中公开了在头孢骨架的7位侧链上具有儿茶酚或与其类似的结构的化合物。

非专利文献7、9、10和12-15中描述了已经对β-内酰胺酶稳定化的头孢烯类化合物。

但是，这些参考文献并未公开本发明化合物。此外，这些描述了具有分子内儿茶酚基团的头孢烯类化合物的参考文献没有关于B类型的金属-β-内酰胺酶或对包括B类型在内的众多的革兰氏阴性菌的抗菌活性的具体描述。

专利文献10和11中没有具体公开具有儿茶酚型取代基的头孢烯类化合物。另一方面，本申请的申请人提交了具有儿茶酚型取代基的头孢烯类化合物的申请(专利文献12)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO 2007/119511 A1

专利文献2：JP 3-173893 A

专利文件3：JP 2-15090 A

专利文献4：JP 2-28187 A

专利文献5：JP 2-117678 A

专利文献6：JP 6-510523 A

专利文献7：JP 5-213971 A

专利文献8：JP 2-28185 A

专利文献9：JP 6-345776 A

专利文献10：WO 2007/096740A1

专利文献11：WO 2003/078440 A1

专利文献12：国际专利申请第PCT/JP2009/068400号

专利文献13：日本专利申请第2010-087130号

专利文献14：日本专利申请第 2010-104035号

非专利文献

非专利文献1：The Journal of Antibiotics, vol.61, pp.36-39 (2008)

非专利文献2：The Journal of Antibiotics, vol.43, pp.1617-1620 (1990)

非专利文献3：The Journal of Antibiotics, vol.42, pp.795-806 (1989)

非专利文献4：The Journal of Antibiotics, vol.46, pp.833-839 (1993)

非专利文献5：The Journal of Antibiotics, vol.46, pp.840-849 (1993)

非专利文献6：The Journal of Antibiotics, vol.46, pp.850-857 (1993)

非专利文献7：The Journal of Antibiotics, vol.46, pp.1458-1470 (1993)

非专利文献8：The Journal of Antibiotics, vol.48, pp.1371-1374 (1995)

非专利文献9：The Journal of Medicinal Chemistry, vol.35, pp.2631-2642 (1992)

非专利文献10：The Journal of Medicinal Chemistry, vol.35, pp.2643-2651 (1992)

非专利文献11：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol.5, pp.963-966 (1995)

非专利文献12：The Journal of Antibiotics, vol.48, pp.417-424 (1995)

非专利文献13：The Journal of Antibiotics, vol.41, pp.377-391 (1988)

非专利文献14：The Journal of Antibiotics, vol.49, pp.496-498 (1996)

非专利文献15：The Journal of Antibiotics, vol.46, pp.1279-1288 (1993)

非专利文献16：Applied Microbiology and Biotechnology, vol.40, pp.892-897 (1994)。

发明概述

发明解决的技术问题

本发明提供对包括革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌在内的多种细菌显示出强的抗菌谱的头孢烯类化合物。

优选地，本发明提供对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性的头孢烯类化合物。

更优选地，本发明提供对多药耐药菌，特别是B类型的产金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性的头孢烯类化合物。

仍更优选地，本发明提供对产超广谱型β-内酰胺酶(ESBL)的细菌显示出有效抗菌活性的头孢烯类化合物。

最优选地，本发明提供对已知的头孢烯类药物或碳青霉烯类药物不显示出交叉耐药性的头孢烯类化合物。

解决所述技术问题的手段

本发明提供解决了上述问题的，至少基于以下结构特征的头孢烯类化合物：

1）本发明化合物在3位侧链上具有环状季铵基团(-E-)，并且在该侧链的末端具有儿茶酚型的取代基，优选在儿茶酚基团的苯环上具有一个或两个氯原子或氟原子，更优选在其上面具有一个氯原子或氟原子，特别优选在其上面具有一个氯原子；

2）本发明化合物在季铵基团(-E-)和儿茶酚型取代基之间有间隔基部分(-D-G-)；

3）在间隔基部分(-D-C(=O)-)中，D为单键或直链基团，并且特别优选G为-C(=O)-，条件是D不为单键，D特别优选为-NH-；

4）本发明化合物在7位侧链上具有氨基噻二唑环或氨基噻唑环，并且在肟部分的末端具有羧基（carboxylic group）；并且

5）本发明化合物的另一实施方案的特征为在3位侧链上具有非环状季铵基团，并且在该侧链末端具有儿茶酚型取代基，优选在儿茶酚基团的苯环上具有一个或两个氯原子。在此情况下，对于间隔基部分(-D-G-)，Ｄ为环状基团，并且G为-C(=O)-。

具体而言，本发明提供如下发明：

(项目1)

下式的化合物：

[式1]

其中，

X为-N=、-CH=、-C(-R⁵)=、-C(-Br)=或-C(-Cl)=；

R⁵为低级烷基或卤代（低级）烷基；

W为-CH₂-、-S-或-O-；

当W为-CH₂-时，U为-CH₂-、-S-或-O-，并且当W为-S-或-O-时，U为-CH₂-；

R¹和R²独立地为氢、卤素、羟基、羧基、任选取代的低级烷基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；或者

R¹和R²与相邻原子一起形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；

R³为氢、-OCH₃或-NH-CH(=O)；

每个R⁴独立地为氢、卤素、羟基、-CN、-C(=O)-R⁶、-C(=O)-OH、低级烷基、卤代（低级）烷基或-OR⁶；

k为从0到2的整数；

R⁶为低级烷基或卤代（低级）烷基；

m为从0到2的整数；

Q为单键、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；

G为i) -C(=O)-或ii)五元杂环基；

其中

i）当G为-C(=O)-时，则

a）D为单键、-NH-或-R⁷-NH-，其中R⁷为低级亚烷基；并且E为任选取代的选自下式(1)～(45)的环状基团；或者

b）D为下式的基团：

[式2]

或

其中q为0或1，并且E为下式(46)的基团；以及

ii) 当G为五元杂环基时，

D 为-CH₂-或-CH₂-CH₂-，并且E为部分E的下述环状基团中式（10）的基团：

[式3]

[式4]

其中p为从1到3的整数，n为1或2，并且R^x为任选取代的低级烷基；

条件是以下化合物(A-1)～(A-35)被排除，

[式5]

[式6]

[式7]

或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

(项目2)

根据项目1所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中

G为-C(=O)-；D为单键、-NH-或-R⁷-NH-，其中R⁷为低级亚烷基；并且E选自式(1)～(45)。

(项目3)

根据项目2所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中D为-NH-、-CH₂-NH-或-CH₂-CH₂-NH-。

(项目4)

根据项目3所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中E为选自式(5)、(6)、(10)、(11)、(26)、(29)～(34)、(36)、(37)、(44)和(45)的基团。

(项目5)

根据项目3所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中E为式(26)或(31)。

(项目6)

根据项目2所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中D为单键。

(项目7)

根据项目6所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中E为选自式(1)～(4)、(7)、(8)、(12)～(25)、(27)、(28)、(35)和(38)～(43)的基团。

(项目8)

根据项目6所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中E为选自式(1)～(3)和(7)的基团。

(项目9)

根据项目1所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中G为-C(=O)-；并且D为下式的基团：

[式8]

其中，q如项目1中的定义。

(项目10)

根据项目1所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中G为五元杂环基；并且D为-CH₂-或-CH₂-CH₂-。

(项目11)

根据项目1～10任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中U为-S-。

(项目12)

根据项目1～11任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中W为-CH₂-。

(项目13)

根据项目1～12任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R³为氢或-OCH₃。

(项目14)

根据项目1～13任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中X为-N=、-CH=或-C(Cl)=。

(项目15)

根据项目1～14任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中下式的基团：

[式9]

为下式的基团：

[式10]

其中，R⁴如项目1中的定义。

(项目16)

根据项目1～15任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中每个R⁴独立地为氢或卤素。

(项目17)

根据项目1～16任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R¹为任选取代的低级烷基；并且R²为氢。

(项目18)

根据项目1～16任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R¹为氢；并且R²为任选取代的低级烷基。

(项目19)

根据项目1～16任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R¹和R²为低级烷基。

(项目20)

根据项目1～19任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中m为0。

(项目21)

药物组合物，其包含根据项目1～20任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

(项目22)

根据项目21所述的药物组合物，其具有抗菌活性。

作为另一方面，具体而言，本发明提供如下发明：

（项目1’）

下式的化合物：

[式11]

其中，

X为-N=、-CH=、-C(-R⁵)=、-C(-Br)=或-C(-Cl)=；

R⁵为低级烷基或卤代（低级）烷基；

W为-CH₂-、-S-或-O-；

R¹和R²可以与相邻原子一起形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；

R³为氢、-OCH₃或-NH-CH(=O)；

每个R⁴独立地为氢、卤素、羟基、-CN、-C(=O)-R⁶、-C(=O)-OH或-OR⁶；

k为从0到2的整数；

R⁶为低级烷基或卤代（低级）烷基；

m为从0到2的整数；

G为i) -C(=O)- 或ii) 五元杂环基；

其中

i）当G为-C(=O)-时，则

a）D为单键、-NH-或-R⁷-NH-，其中R⁷为低级亚烷基；并且E为任选取代的选自下式(1)～(40)的环状基团；或者

b）D为下式的基团：

[式12]

其中q为0或1，E为下式(41)的基团；以及

ii）当G为五元杂环基时，

[式13]

[式14]

条件是以下化合物(A-1)～(A-35)被排除，

[式15]

[式16]

[式17]

(项目2’)

根据项目1’所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中

G为-C(=O)-；D为单键、-NH-或-R⁷-NH-，其中R⁷为低级亚烷基；并且E选自式(1)～(40)。

（项目3’）

根据项目2’所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中D为-NH- 、-CH₂-NH-或-CH₂-CH₂-NH-。

（项目4’）

根据项目2’所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中D为单键。

(项目5’)

根据项目4’所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中E为选自式 (1)～(4)、(7)、(12)～(25)、(27)和(28)的基团。

(项目6’)

根据项目4’所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中E为选自式(1)～(3)、(7)和(12)的基团。

(项目7’)

根据项目1’所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中G为-C(=O)-；并且D为下式的基团：

[式8]

其中，q如项目1’中的定义。

(项目8’)

根据项目1’所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中G为五元杂环基；并且D为-CH₂-或-CH₂-CH₂-。

(项目9’)

根据项目1’～8’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中U为-S-。

(项目10’)

根据项目1’～9’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中W为-CH₂-。

(项目11’)

根据项目1’～10’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R³为氢或-OCH₃。

(项目12’)

根据项目1’～11’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中X为-N=、-CH=或-C(-Cl)=。

(项目13’)

根据项目1’～12’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中下式的基团：

[式19]

为下式的基团：

[式20]

其中R⁴如在项目1’中的定义。

(项目14’)

根据项目1’～13’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中每个R⁴独立地为氢或卤素。

(项目15’)

根据项目1’～14’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R¹为任选取代的低级烷基；并且R²为氢。

(项目16’)

根据项目1’～14’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R¹为氢；并且R²为任选取代的低级烷基。

(项目17’)

根据项目1’～14’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R¹和R²独立地为低级烷基。

(项目18’)

根据项目1’～17’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中m为0。

(项目19’)

药物组合物，其包含根据项目1’～18’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

(项目20’)

根据项目19’所述的药物组合物，其具有抗菌活性。

（项目21’）

用于治疗感染性疾病的方法，其特征在于给予根据项目1’～18’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的步骤。

(项目22’)

用于治疗感染性疾病的根据项目1’～18’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

(项目23’)

根据项目1’～18’任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备感染性疾病治疗剂中的应用。

发明的效果

本发明化合物由于具有至少一种的下述特点从而可用作药品：

1）所述化合物对包括革兰氏阴性菌在内的多种细菌显示出广的抗菌谱；

2）所述化合物对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强效抗菌活性；

3）所述化合物对多药耐药菌，特别是产B类型的金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强效抗菌活性；

4）所述化合物对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌显示出强效抗菌活性；

5）所述化合物与已知的头孢烯类药物和/或碳青霉烯类药物之间不显示出交叉耐药性；并且

6）所述化合物在给药至身体后不显示出副作用，例如发热。

7）所述化合物在水中高度可溶，并且适于胃肠外注射。

用于实施本发明的方式

本文中使用的各个术语被单独定义或与如下的其它术语组合定义：

“卤素”包括氟、氯、溴和碘。优选地，卤素为氟、氯和溴，更优选卤素为氟和氯，特别优选卤素为氯。

“低级烷基”包括具有1～8个碳，优选1～6个碳，更优选1～4个碳的直链或支链烷基，并且包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基等。

“低级亚烷基”包括具有1～8个碳，优选1～6个碳，更优选1～4个碳，最优选1个或2个碳原子的直链亚烷基，并且包括，例如，亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基等。

“卤代(低级)烷基”是指所述“低级烷基”的至少一个位置被上述“卤素”取代的基团，并且包括，例如，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、单溴甲基、单氟乙基、单氯乙基、氯二氟甲基等。优选地，卤代(低级)烷基为三氟甲基或三氯甲基。

“任选取代的低级烷基”中所述的取代基包括选自取代基群α的至少一个基团。当被多个取代基群α的基团取代时，这样的基团可以相同也可以不同。

“任选取代的低级亚烷基”中所述的取代基包括任选取代的低级烷基和选自取代基群α的至少一种基团。当被多个取代基取代时，这样的取代基可以相同也可以不同。

此处，“取代基群α”是由卤素、羟基、低级烷氧基、羟基(低级)烷氧基、低级烷氧基(低级)烷氧基、羧基、氨基、酰基氨基、低级烷氨基、亚氨基、羟基亚氨基、低级烷氧基亚氨基、低级烷硫基(alkylthio)、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、羟基(低级)烷基氨甲酰基、氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、低级烷基亚磺酰基、氰基、硝基、碳环基和杂环基组成的群。

“低级烷氧基”、“羟基(低级)烷氧基”、“低级烷氧基(低级)烷氧基”、“低级烷氨基”、“低级烷氧基亚氨基”、“低级烷硫基”、“低级烷基氨甲酰基”、“羟基(低级)烷基氨甲酰基”、“低级烷基氨磺酰基”和“低级烷基亚磺酰基”中的低级烷基部分如上文“低级烷基”中的定义。

“任选取代的低级烷基”中所述取代基的优选实施方案包括氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、乙酰氨基、甲氨基、二甲氨基、亚氨基、羟亚氨基、甲氧基亚氨基、甲硫基(methylthio)、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、羟甲基氨甲酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、氰基、硝基、苯基、环丙基、环丁基、环己基、吡啶基、吗啉基等。

“任选取代的低级烷基”的优选实施方案包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧甲基、羧乙基、氨甲酰基甲基、氨甲酰基乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基硫基甲基（methylthiomethyl）、乙基硫基甲基、苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-羧基苄基等。

“碳环基”包括环烷基、环烯基、芳基和非芳香稠合碳环基等。该术语包括二价基团(环亚烷基、环亚烯基、亚芳基)和前面提到的一价基团。

“环烷基”为具有3～10个碳，优选3～8个碳，更优选4～8个碳的碳环基，并且包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。

“环烯基”包括在环烷基环中的任何位置处具有至少一个双键的那些，并且具体包括，例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环己二烯基等。

“芳基”包括苯基、萘基、蒽基、菲基等，并且特别地，优选苯基。

“非芳香稠合碳环基”包括其中两个或更多的选自“环烷基”、“环烯基”和“芳基”的环状基团是稠合的的基团，并且具体包括，例如，茚满基、茚基、四氢萘基和芴基等。

“杂环基”包括在其环中具有至少一个选自O、S和N的杂原子的杂环基，并且具体包括，例如，五元或六元杂芳基，诸如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基等；二环稠合杂环基，诸如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁嗪基、四氢苯并噻吩基等；三环稠合杂环基，诸如咔唑基、吖啶基、呫吨基、phenothiadinyl、苯并吩噁噻基（phenoxathiinyl）、苯并噁嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基等；非芳香杂环基，诸如二噁烷基、硫杂丙环基、环氧乙烷基、氧硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环己烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉代（thiomorpholino）、二氢吡啶基、二氢苯并咪唑基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁嗪基、六氢氮杂䓬基、四氢二氮杂䓬基等。优选地，杂环基为五元或六元杂芳基或非芳香族杂环基，并且更优选地，为五元或六元杂芳基。

这些包括二价杂环基，以及前文提到的一价杂环基。

“任选取代的碳环基”和“任选取代的杂环基”中所述的取代基包括任选取代的低级烷基和选自取代基群α的至少一种基团。

“任选取代的碳环基”和“任选取代的杂环基”中的取代基的优选实施方案包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、乙酰氨基、甲氨基、二甲氨基、亚氨基、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、甲硫基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、羟甲基氨甲酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、氰基、硝基、苯基、环丙基、环丁基、环己基、吡啶基、吗啉基等。

“五元杂环基”包括吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、噁二唑、异噁唑等。

情况“R¹和R²可以与相邻原子一起形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基”的实例包括下式的情况：

[式21]

其中每个符号均如项目1中的定义，为环烷基、环烯基或非芳香族杂环基，例如，下式的基团：

[式12]

其环上任选具有选自取代基群α的取代基。

在部分“E”中，“选自式(1)～式(45)的任选取代的环状基团”包括其中每个环状基团的碳原子上的氢原子被一个或多个相同的或不同的并且选自任选取代的低级烷基或取代基群α的基团取代的基团。所述取代基的优选实施方案包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、乙酰氨基、甲氨基、二甲氨基、亚氨基、羟亚氨基、甲氧基亚氨基、甲硫基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、羟甲基氨甲酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、氰基、硝基、苯基、环丙基、环丁基、环己基、吡啶基、吗啉基等。更优选的实施方案为不取代。

本发明化合物中的羧基和/或羟基可以作为其中质子已经被去除的阴离子存在（-COO^-基团和/或-O^-基团）。

本发明化合物中的氨基可以作为具有质子的铵离子存在（-NH₃ ⁺基团）。

式（I）中各部分的实例或实施方案如下所示。但是，本发明的范围并不限于下面描述的那些。

“X”的实例包括-N=、-CH=、-C(-CH₃)=、-C(-CF₃)=、-C(-Br)=、-C(-Cl)=等。优选地，“X”为-N=、-CH=和-C(-Cl)=。

在优选的实施方案中，“W”为-CH₂-，并且“U”为-CH₂-、-S-或-O-。更优选地，“W”为-CH₂-，并且“U”为-S-或-O-。仍更优选地，“W”为-CH₂-，并且“U”为-S-。

“R¹和R²”的实例包括氢原子、氟原子、氯原子、羟基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧甲基、羧乙基、氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基硫基甲基、乙基硫基甲基、苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-羧基苄基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基等。

R¹和R²的优选组合包括，（R¹、R²）为（氢原子、氢原子）、（甲基、氢原子）、（氢原子、甲基）、（甲基、甲基）、（乙基、氢原子）、（氢原子、乙基）、（乙基、乙基）、（苯基、氢原子）、（氢原子、苯基）、（羧甲基、氢原子）、（氢原子、羧甲基）、（羧乙基、氢原子）、（氢原子、羧乙基）、（羟乙基、氢原子）、（氢原子、羟乙基）、（氨甲酰甲基、氢原子）、（氢原子、氨甲酰甲基）、（三氟甲基、氢原子）、（羧基、氢原子）、（氨甲酰乙基、氢原子）、（苄基、氢原子）、（4-羟基苄基、氢原子）、（氰基甲基、氢原子）等。更优选的组合为（氢原子、氢原子）、（甲基、甲基）、（羧甲基、氢原子）。

情况“R¹和R²可以与相邻原子一起形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基”的优选的实施方案包括任选取代的三元至八元环烷基、任选取代的三元至八元环烯基或三元至八元非芳香族杂环基。更优选的实施方案包括下式的情况：

[式23]

其中每个符号均如项目1中的定义，为下式中的任何一种：

[式24]

“Q”的实例包括单键、苯基、吡啶基。特别优选为单键。

“m”优选为0或1的整数，特别优选为0。

“R³”优选为氢原子或-OCH₃。特别优选为氢原子。

下式：

[式25]

优选为下式：

[式26]

其中R⁴如项目1中的定义。

更优选为

[式27]

“R⁴”的实例包括氢原子、氯原子、氟原子、溴原子、氰基、羟基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基等。优选地，R⁴为氢原子、氯原子、氟原子、羟基、甲氧基或甲基。更优选地，R⁴为氢原子、氯原子或氟原子。特别优选为氢原子或氯原子。

“k”优选为1或2，特别优选为1。

“-E-D-G-”的实例包括下式（1A）-（46A）：

[式28]

[式29]

[式30]

其中p为从1到3的整数；n为1或2的整数；并且R^x为任选取代的低级烷基。

此处，R^x的实例包括甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、氨甲酰甲基、羟乙基等。

“-E-D-G-”的优选实施方案包括下式（1B）-（48B）：

[式31]

[式32]

[式33]

“-E-D-G-”的仍更优选的实施方案包括下式：

[式34]

“-E-D-G-”的仍特别优选的实施方案包括下式：

[式35]

式（I）的头孢烯骨架上取代位置的命名法如下所示。如本文所用，7位侧链和3位侧链分别指结合至如下所示的头孢烯骨架的7位和3位上的基团。

[式36]

式（I）的酯优选包括在7位侧链和/或在4位上的羧基处的那些酯。在7位侧链上的羧基处的酯是指具有其中肟基末端处的羧基按下式所示被酯化的结构的化合物：

[式37]

其中每个符号如项目1中的定义，并且R^a表示酯残基，例如羧基保护基团。这样的酯包括在体内容易代谢形成羧基态的那些酯。

在式（I）的4位上的羧基处的酯是具有其中头孢烯骨架的4位处的羧基按下式所示被酯化的结构的化合物：

[式38]

其中每个符号如项目1中的定义，并且R^b为酯残基，例如羧基保护基团。这样的酯包括在体内容易代谢形成羧基态的那些酯。

前面提到的羧基保护基团可为任何基团，只要其可以通过例如在Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)中描述的方法用于保护和/或脱保护即可，并且其例如包括低级烷基（如，甲基、乙基、叔丁基）、低级烷基羰基氧基甲基（如，特戊酰基）、任选取代的芳烷基（如，苄基、二苯甲基、苯乙基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基）、甲硅烷基（叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基（叔丁基）甲硅烷基）等。

在式（I）的7位侧链上的氨基处被保护的化合物是指其中环上的氨基已经被保护的结构，所述结构如下式所述：

[式39]

其中每个符号如项目1中的定义，并且R^c表示氨基保护基团。这样的氨基保护基团包括在体内容易代谢形成氨基的那些基团。前面提到的氨基保护基团可以为任何基团，只要其可以通过例如在Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)中描述的方法用于保护和/或脱保护即可，并且其例如包括低级烷氧基羰基（如，叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基）、任选取代的芳烷酰基（aralkanoyl）（如苯甲酰基、对-硝基苯甲酰基）、酰基（如，甲酰基、氯乙酰基）等。

式（1）的盐包括在4位处的羧基、在7位侧链处的羧基和/或儿茶酚基团上的羟基上的氢原子解离后与抗衡阳离子（多个阳离子）形成的那些盐；由7位侧链上的氨基与无机酸或有机酸形成的那些盐；以及由3位侧链中的季胺部分与抗衡阴离子形成的那些盐。

式（I）的药学上可接受的盐包括，例如，与无机碱、氨、有机碱、无机酸、有机酸、碱性氨基酸、卤素离子等形成的盐或分子内盐。这样的无机碱包括，例如，碱金属（Na、K等）和碱土金属（Mg等）。有机碱包括，例如，普鲁卡因、2-苯乙基苄胺、二苄基乙二胺（dibenzylethylenediamine）、乙醇胺、二乙醇胺、三羟基甲基氨基甲烷、聚羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等。无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸包括，例如，对-甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸等。碱性氨基酸包括，例如，赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸等。

如本文所用，“溶剂化物”是指与水或有机溶剂（例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮）形成的溶剂化物，并且优选为水合物。

本发明的化合物（I）不限于特定的异构体，但是包括如下所例示的任何可能的异构体和外消旋体：

例如，式（I）中的式：

[式40]

（其中每个符号如项目1中的定义），

包括：

[式41]

和

（其中每个符号如项目1中的定义）。

例如，式（I）中的式包括：

[式42]

（其中每个符号如项目1中的定义）。

本发明的式（I）表示的化合物可以例如通过下述的一般合成方法来制备。

[式43]

[其中X、U、R^a、R^b、R^c如上文中的定义；P^-为季胺的抗衡阴离子；

K代表下式：

[式44]

（其中每个符号如上文中的定义）；

下式：

[式45]

为包括3-位侧链的季铵基团部分的式（I）中的下述部分：

[式46]

（其中每个符号如上文中的定义）；

LG和Y为离去基团（例如，羟基、卤素（Cl、Br、I）、氨甲酰氧基、酰氧基、甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基（可以是取代的）等）；

R^d为氢或羧基保护基；并且

R^e为氢或氨基保护基。]

1）7-位侧链的原料：化合物（VI）的合成

第一步：

在化合物（II）（LG为羟基）和Mitsunobu试剂的存在下，或在化合物（II）（LG为另一离去基）和碱（例如氢氧化钠、甲醇钠）的存在下，通过与N-羟基酞酰亚胺的反应得到化合物（III）。

相对于化合物（II），N-羟基酞酰亚胺的用量通常为1-5摩尔当量，优选1-2摩尔当量。

反应溶剂的实例包括醚类（如，二噁烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚）、卤代烃类（如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烃类（如，正己烷、苯、甲苯）、酰胺类（如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮）等，及其混合溶剂等。

反应温度通常为约-50～100℃，优选为约-40～50℃，更优选为约-30～0℃。

第二步：

加入N-甲基肼或肼并与化合物（III）反应以得到化合物（IV）。

相对于化合物（III），N-甲基肼或肼的用量为约1-10摩尔当量，优选1-5摩尔当量，更优选1-2摩尔当量。

反应溶剂的实例包括醚类（如，二噁烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚）、酯类（如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯）、卤代烃类（如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烃类（如，正己烷、苯、甲苯）、醇类（如，甲醇、乙醇、异丙醇）、酰胺类（如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮）、酮类（如，丙酮、甲乙酮）、腈类（如，MeCN、丙腈）、二甲亚砜、水等，及其混合溶剂。

反应温度通常为约0～100℃，优选为约0～50℃，更优选为约10～30℃。

第三步：

加入市售或通过已知方法得到的化合物（V）并与化合物（IV）反应以得到化合物（VI）。（如，在Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol.15, pp.6716-6732 (2007)中描述的那样）。

加入化合物（III）并与N-甲基肼或肼反应以得到化合物（IV）。

2）7-位酰胺化以及3-位侧链的形成；化合物（X）的合成

第四步（7-位酰胺化反应）：

化合物（IX）可以通过将化合物（VI）与化合物（VII）反应得到，后者可以通过市售获得或根据文献（如，JP 60-231684 A、JP 62-149682 A等）中描述的方法合成。在这种情况下，优选地，R^a和R^b为羧基保护基，R^c为氨基保护基，并且R^d和R^e为氢。

相对于1摩尔的化合物（VII），化合物（VI）的用量通常为约1-5摩尔，优选1-2摩尔。

反应溶剂的实例包括醚类（如，二噁烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚）、酯类（如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯）、卤代烃类（如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烃类（如，正己烷、苯、甲苯）、酰胺类（如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮）、酮类（如，丙酮、甲乙酮）、腈类（如，MeCN、丙腈）、二甲亚砜、水等，及其混合溶剂等。

反应温度通常为约-40～80℃，优选为约-20～50℃，更优选为约-10～30℃。

上述酰胺化反应可以在羧基部分转化成反应性衍生物（如，无机碱盐、有机碱盐、酰卤、酰基叠氮化物、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯和活性硫酯）后进行。这样的无机碱的实例包括碱金属（如，Na、K等）、碱土金属（如，Ca、Mg）等。有机碱的实例包括三甲胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺等。酰卤的实例包括酰氯、酰溴等。混合酸酐的实例包括单烷基碳酸酯（mono-alkyl carbonates）的混合酸酐、脂肪族羧酸的混合酸酐、芳香族羧酸的混合酸酐、有机磺酸的混合酸酐等。活性酰胺的实例包括与含氮杂环化合物形成的酰胺等。活性酯的实例包括有机磷酸酯（如，二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等）、对-硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯等。活性硫酯的实例包括与芳香族杂环硫醇化合物形成的酯（如，2-吡啶基硫酯）等。此外，在上述的反应中，可以根据需要使用合适的缩合剂（condensing agent）。例如，1-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（WSCD·HCl）、N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-羰二咪唑、N,N’-硫基羰二咪唑（N,N’-thiocarbonyldiimidazole）、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、三氯氧磷、烷氧基乙炔、2-氯甲基吡啶鎓碘化物、2-氟甲基吡啶鎓碘化物、三氟乙酸酐等可用作缩合剂。

第五步（3-位侧链形成反应）：

化合物（X）是通过将化合物（IX）与相应的叔胺反应得到的。在这种情况下，优选地，R^a和R^b为羧基保护基，并且R^c为氨基保护基。

相对于1摩尔化合物（IX），相应的叔胺的用量通常为1-5摩尔，优选1-2摩尔。

反应溶剂的实例包括醚类（如，二噁烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚）、酯类（如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯）、卤代烃类（如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烃类（如，正己烷、苯、甲苯）、酰胺类（如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮）、酮类（如，丙酮、甲乙酮）、腈类（如，MeCN、丙腈）、二甲亚砜、水等，及其混合溶剂。

反应温度通常为-20～60℃，优选为约-10～40℃，更优选为约0～20℃。

此外，可以通过还原其中U为SO的化合物（X）得到其中U为SO的化合物（X）。还原剂的实例包括碘化钾-乙酰氯等。

3）3-位侧链形成和7-位酰胺化；化合物（X）的合成

第六步（3-位侧链形成反应）：

化合物（VIII）是通过将化合物（VII）与相应的叔胺反应得到的。在这种情况下，优选地，R^b为羧基保护基，并且R^e为氨基保护基。

相对于1摩尔化合物（VII），相应的叔胺用量通常为1-5摩尔，优选1-2摩尔。

在第五步和第六步的3-位侧链形成反应中用到的两种叔胺部分（相应于项目1中的部分E）可以作为市售试剂，通过已知方法和/或通过本文中描述的方法得到。

第七步（7-位酰胺化反应）：

化合物（X）是通过将化合物（VIII）和化合物（VI）反应得到的。在这种情况下，优选地，R^a和R^b为羧基保护基，R^c为氨基保护基，R^d和R^e为氢。

相对于1摩尔化合物（VIII），化合物（VI）的用量通常为约1-5摩尔，优选1-2摩尔。

反应温度通常为-40～80℃，优选为约-20～50℃，更优选为约-10～30℃。

上述酰胺化反应可以在羧基部分转化成反应性衍生物（如，无机碱盐、有机碱盐、酰卤、酰基叠氮化物、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯和活性硫酯）后进行。这样的无机碱的实例包括碱金属（如，Na、K等）、碱土金属（如，Ca、Mg）等。有机碱的实例包括三甲胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺等。酰卤的实例包括酰氯、酰溴等。混合酸酐的实例包括单烷基碳酸酯的混合酸酐、脂肪族羧酸的混合酸酐、芳香族羧酸的混合酸酐、有机磺酸的混合酸酐等。活性酰胺的实例包括与含氮杂环化合物形成的酰胺等。活性酯的实例包括有机磷酸酯（如，二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等）、对-硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯等。活性硫酯的实例包括与芳香族杂环硫醇化合物形成的酯（如，2-吡啶基硫酯）等。活性硫酯的实例包括与芳香族杂环硫醇化合物形成的酯（如，2-吡啶基硫酯）等。此外，在上述的反应中，可以根据需要使用合适的缩合剂。例如，1-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（WSCD·HCl）、N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-羰二咪唑、N,N’-硫基羰二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、三氯氧磷、烷氧基乙炔、2-氯甲基吡啶鎓碘化物、2-氟甲基吡啶鎓碘化物、三氟乙酸酐等可用作缩合剂。

此外，可以通过使用其中U为O的化合物（VII）得到其中U为O的化合物（X）。

4）脱保护反应

第八步：

根据本领域技术人员公知的方法将化合物（X）经历脱保护反应以得到化合物（I）。

反应溶剂的实例包括醚类（如，苯甲醚、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚）、酯类（如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯）、卤代烃类（如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）、烃类（如，正己烷、苯、甲苯）、酰胺类（如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮）、酮类（如，丙酮、甲乙酮）、腈类（如，MeCN、丙腈）、硝基化合物类（nitros）（如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯）、二甲亚砜、水等。这些溶剂可单独使用或在使用两种或多种这样的溶剂的组合中使用。

反应温度通常为-30～100℃，优选为约0～50℃，更优选为约0～10℃。

可使用路易斯酸（如，AlCl₃、SnCl₄、TiCl₄）、质子酸（如HCl、HBr、H₂SO₄、HCOOH）等作为催化剂。

可以对得到的化合物（I）进一步化学修饰以得到其酯，或其在噻唑环上的7-位的氨基被保护的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

本发明化合物具有广谱抗菌活性，并且可以用于预防和治疗由包括人在内的哺乳动物中的病原菌引起的各种疾病，例如，气道感染性疾病、泌尿系统感染性疾病、呼吸系统感染性疾病、败血病、肾炎、胆囊炎、口腔感染性疾病、心内膜炎、肺炎、骨髓膜性脊髓炎（bone marrow membrane myelitis）、中耳炎、肠炎、积脓、创伤感染性疾病、机会性感染等。

本发明化合物尤其对革兰氏阴性菌，优选肠道细菌的革兰氏阴性菌（大肠杆菌（E. coli）、克雷伯杆菌属（Klebsiella）、灵杆菌（Serratia）、肠道细菌属（Enterobacter）、柠檬酸细菌属（Citrobacter）、摩根菌属（Morganella）、普罗威登斯菌属（Providencia）、变形菌（Proteus）等）、寄居于呼吸系统中的革兰氏阴性菌（嗜血杆菌属（Haemophilus）、莫拉菌属（Moraxella）等）以及葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌（绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）、除绿脓杆菌外的假单胞菌属（Pseudomonas other than P. aeruginosa）、寡养单胞菌属（Stenotrophomonas）、伯克氏菌属（Burkholderia）、不动杆菌属（Acinetobacter）等）显示出高的抗菌活性。这些化合物对这些革兰氏阴性菌产生的A类、B类、C类和D类的β-内酰胺酶稳定，并且对多种耐β-内酰胺类药物的革兰氏阴性菌（诸如产ESBL菌等）具有高的抗菌活性。这些对属于特别是包括IMP型、VIM型、L-1型等在内的B类的金属-β-内酰胺酶极其稳定，因而对耐多种β-内酰胺类药物（包括头孢烯类和碳青霉烯类）的革兰氏阴性菌有效。仍更优选的化合物具有关于体内动力学的特征，诸如血药浓度高、起效时间长和/或组织迁移性显著。更优选的化合物在副作用方面是安全的。同时，更优选的化合物具有高的水溶解度，并且因而特别适于可注射制剂。

化合物（I）可以作为可注射制剂、胶囊剂、片剂和颗粒剂胃肠外或口服给药，并且优选作为可注射制剂给药。基于每1kg的患者或动物的体重，剂量可以通常为约0.1～100mg/天，优选为约0.5～50mg/天，并且可以任选每天将剂量分成2～4次。在可注射制剂中使用的载体可以为，例如，蒸馏水、盐水等，并且可以另外使用碱来调节pH值。在胶囊剂、颗粒剂或片剂中使用的载体包括已知的赋形剂（如，淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙等）、粘合剂（如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素等）、润滑剂（如，硬脂酸镁、滑石等）等。

实施例

在下文中，采用工作实施例和实验实施例更详细地描述本发明。然而，本发明并不限于此。

在实施例中，各个缩写的含义如下所述。

ODS：十八烷基甲硅烷基

MeCN：乙腈

WSCD∙HCl：N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的盐酸盐

Me：甲基

Et：乙基

Pr：丙基

Ph：苯基

PMB：对甲氧基苄基

t-Bu：叔丁基

i-Pr：异丙基

Boc：叔丁氧羰基

BH：二苯甲基

Ms：甲磺酰基

Trt：三苯甲基

TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基

Bn：苄基。

实施例1

化合物（I-1）的合成

[式47]

步骤（1）：化合物1a → 化合物1b

将化合物1a(5.26 g，10 mmol)混悬在N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)中。在搅拌下向其中加入一水合肼(0.73 mL，15 mmol)，然后在室温搅拌14小时。向反应溶液中加入水，过滤得到的固体，用异丙醇洗涤，随后用二异丙醚洗涤，然后在真空中干燥，得到化合物1b(4.03 g，91%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.42 (1H, br s), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.14 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.43 (2H, br s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s)。

MS：443.24 (M+H)。

步骤（2）：化合物1b → 化合物1c

将化合物1b(5 g，11.3 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)中。向其中加入碳酸氢钠(1.14 g，13.6 mmol)，随后加入氯代乙酰氯(1.09 mL，13.6 mmol)，然后在室温搅拌45分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，然后分离有机层。用水洗涤有机层，然后在真空中浓缩。在向得到的残余物加入水后，过滤得到的固体，用水洗涤，随后用异丙醇洗涤，然后在真空中干燥，得到化合物1c(5.61 g，96%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.43 (1H, br s), 10.34 (1H, br s), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.16 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.17 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s)。

步骤（3）：化合物1c → 化合物1d

将化合物1c(4.8 g，9.24 mmol)混悬在二噁烷(75 mL)中。在120℃搅拌时，加入Burgess试剂(6.61 g，27.7 mmol)，然后在相同温度搅拌40分钟。在将反应溶液的温度冷却至室温后，在真空中蒸发溶剂。向其中加入乙酸乙酯和水，然后分离有机层。将有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。经过滤除去硫酸镁，随后在真空中浓缩。过滤得到的固体。将过滤得到的残余物用水、异丙醇洗涤，随后用二异丙醚洗涤，然后在真空中干燥，得到固体化合物1d(3.86 g，78%)。

MS：501.18 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (4H, dd, J = 8.4, 5.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.12 (1H, s), 4.99 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.74-2.70 (4H, m), 1.87-1.82 (4H, m)。

步骤（4）：化合物1d → 化合物1e

将化合物1d(3.8 g，7.58 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40 mL)中，然后依次向其中加入碳酸钾(1.57 g，11.4 mmol)和吡咯烷(0.69 mL，8.34 mmol)，随后在室温搅拌1小时。再加入吡咯烷(0.19 mL，2.27 mmol)，然后在室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯和水，然后分离有机层。将有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后在真空中浓缩。然后向得到的残余物中加入异丙醇。过滤得到的固体，然后用异丙醇和二异丙醚洗涤。将固体用二氯甲烷和异丙醇重结晶，然后在真空中干燥，得到晶体固体化合物1e(2.77 g，68%)。

MS：536.20 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (4H, dd, J = 8.5, 5.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.12 (2H, s), 4.99 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.76-2.70 (4H, m), 1.82-1.87 (4H, m)。

步骤（5）：化合物1f + 化合物1e → 化合物1g

在水浴中，将化合物1f(842 mg，1.0 mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5 mL)中。脱气后，向其中加入化合物1e(536 mg，1.0 mmol)，随后加入碘化钠(540 mg，3.6 mmol)，然后在室温搅拌2小时30分钟。向反应溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(8 mL)，然后在冰冷却搅拌下，向其中加入碘化钾(1.33 g，8 mmol)，随后加入乙酰氯(0.43 mL，6 mmol)，然后在相同温度搅拌一小时。加入乙酸乙酯稀释反应溶液，用10％的亚硫酸氢钠水溶液洗涤，随后用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。然后经过滤除去硫酸镁。在真空中浓缩，得到化合物1g(1.42 g)。

MS：1327.08 (M+H)。

步骤（5）：化合物1g → 化合物（I-1）

将如上所述的粗品化合物1g(1.42 g)溶于二氯甲烷(12 mL)和苯甲醚(1.09 mL，10 mmol)中，然后冷却至-40℃。加入2mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(5.0 mL，10 mmol)，然后在冰冷却下搅拌一小时。将反应溶液溶于1N的盐酸水溶液和乙腈中，然后用二异丙醚洗涤。将HP-20SS树脂加入到水层中，浓缩，然后经ODS柱色谱，用盐酸水溶液(pH = 2)-乙腈洗脱。将HP-20SS树脂再次加入到含有所需化合物的级分中，浓缩，然后经HP-20SS柱，随后用水-乙腈洗脱。将0.2 N氢氧化钠水溶液加入到含有所需化合物的级分中以调节至pH = 6，从而形成其钠盐。在真空中浓缩，然后冻干，得到粉末状化合物I-1(164.5 mg，21%)。

MS：763.41 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.10 (2H, q, J = 14.8 Hz), 4.83 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.96-3.88 (5H, m), 3.59 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.34-2.30 (4H, m), 1.51 (6H, s)。

C₃₀H₃₀ClN₈O₁₀S₂Na∙4.8(H₂O)∙0.1(NaHCO₃)的元素分析

计算值：C, 41.08；H, 4.55；N, 12.73；S, 7.29；Cl, 4.03；Na, 2.87 (%)

实测值：C, 41.16；H, 4.59；N, 12.56；S, 7.27；Cl, 3.84；Na, 2.87 (%)。

实施例2

化合物（I-2）的合成

[式48]

步骤（1）：化合物2a → 化合物2b

向按照Tet. Lett. 1991, 32, 1245中的描述合成的化合物2a(5.25 g，31 mmol)中加入水(35 mL)，然后在回流状态下加热8小时。将反应溶液冷却至室温，随后在真空中浓缩，然后向得到的残余物中加入异丙醇/二异丙醚的混合溶液。过滤得到的固体，然后在真空中干燥，得到化合物2b(3.91 g，89%)。

MS：142.16 (M+H)。

¹H-NMR (CD₃OD) δ: 3.56-3.46 (2H, m), 3.35-3.25 (4H, m), 2.35-2.23 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m)。

步骤（2）：化合物2b → 化合物2c

向化合物2b(1.41 g，10 mmol)中加入亚硫酰二氯(15 mL)，然后在回流状态下加热2小时。在减压下蒸发掉亚硫酰二氯后，向其中加入二甲苯，然后再在真空中浓缩。在冰冷却搅拌下，向得到的固体中加入叠氮化钠(2.60 g，40 mmol)水溶液(25 mL)，然后在相同温度搅拌10分钟。然后向反应溶液中加入碳酸钾直到起泡停止。用甲苯萃取后，用硫酸镁进行干燥。经过滤除去硫酸镁后，将得到的溶液在回流状态下加热30分钟，用6N盐酸水溶液进行萃取，然后再次在回流状态下加热90分钟。将反应溶液冷却至室温，然后在真空中浓缩，得到化合物2c(0.55 g，30%)。

MS：113.10 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 3.80-3.71 (2H, m), 3.61-3.46 (4H, m), 2.24-2.40 (4H, m)。

步骤（3）：化合物2d → 化合物2e → 化合物2f

向化合物2d (1.29 g，3 mmol)中加入N,N-二甲基乙酰胺(10 mL)，混悬，然后冷却至-15℃。向反应溶液中加入三乙胺(0.50 mL，3.6 mmol)，然后向其中加入甲磺酰氯(0.28 mL，3.6 mmol)，随后在-10℃至-5℃之间的温度搅拌30分钟，得到活化酯2e。向制备的反应混合物2e(3.0 mmol)中添加三乙胺(1.5 mL)，然后冷却至-15℃。向反应溶液中添加化合物2c(0.67 g，3.6 mmol)，然后在冰冷却下搅拌90分钟。向反应溶液中添加0.2N的氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤掉硫酸镁后，在真空中浓缩滤液，然后经硅胶柱色谱，用氯仿-甲醇洗脱，得到化合物2f(0.45 g，29%)。

MS：523.28 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (4H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 6.93 (3H, t, J = 8.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.66 (1H, s), 5.08 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.22-3.13 (2H, m), 2.88 (2H, s), 2.80-2.72 (2H, m), 2.15-2.05 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m)。

步骤（4）：化合物2g + 化合物2f → 化合物2h

在水浴中，将化合物2g(663 mg，0.79 mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10 mL)中，然后脱气。加入溴化钠(162 mg，1.57 mmol)，然后在相同温度搅拌20分钟。向其中加入化合物2f(440 mg，0.79 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1 mL)溶液，然后在室温搅拌40分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，然后分离有机层。将有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。然后除去硫酸镁。在真空中浓缩，得到化合物2h(1.05 g)。

MS：1329.18 (M+H)。

步骤（5）：化合物2h → 化合物2i

向如上所述的粗品化合物2h(1.05 g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)，然后冷却至-30℃。加入三溴化磷(0.13 mL，1.42 mmol)，然后在相同温度搅拌80分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，然后分离有机层。将有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。然后经过滤除去硫酸镁。在真空中浓缩，得到化合物2i(1.05 g)。

MS：1313.08 (M+H)。

步骤（6）：化合物2i → 化合物（I-2）

将如上所述的粗品化合物2i(1.05 g)溶于二氯甲烷(10 mL)和苯甲醚(0.78 mL，7.1 mmol)中，然后冷却至-40℃。加入2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(3.55 mL，7.1 mmol)，然后在冰冷却下搅拌45分钟。将反应溶液溶于1N的盐酸水溶液和乙腈中，然后用二异丙醚洗涤。向水层中加入HP-20SS树脂，浓缩，然后经ODS柱色谱，用水-乙腈洗脱。向含有所需化合物的级分中加入0.2N的氢氧化钠溶液以调节至pH = 6，由此形成其钠盐。在真空中浓缩，然后冻干，得到粉末状化合物I-2(240.5 mg，44%)。

MS：750.32 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.99-6.96 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.84 (1H, ddd, J = 14.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.62-3.95 (6H, m), 3.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.07-2.86 (1H, m), 2.62-2.52 (2H, m), 2.42-2.33 (2H, m), 1.52 (8H, td, J = 20.4, 4.9 Hz)。

C₃₀H₃₁ClN₇O₁₀S₂Na∙4.6(H₂O)的元素分析

计算值：C, 42.14；H, 4.74；N, 11.47；S, 7.50；Cl, 4.15；Na, 2.69 (%)

实测值：C, 42.22；H, 4.84；N, 11.43；S, 7.26；Cl, 4.05；Na, 2.40 (%)。

实施例3

化合物（I-3）的合成

[式49]

步骤（1）：化合物2e → 化合物3a

将通过与实施例2相同的方法制备的化合物2e(40 mmol)冷却至-15℃。向其中加入甲醇(80 mL)，然后在室温搅拌30分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，然后分离有机层。将有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。然后滤除硫酸镁。在真空中浓缩后，向得到的残余物中加入异丙醇。过滤得到的固体，然后用异丙醇洗涤，随后用二异丙醚洗涤。浓缩并干燥，得到固体化合物3a(12.8 g，73%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.25 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.18 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s)。

步骤（2）：化合物3a → 化合物3b

将化合物3a(12.0 g，27.1 mmol)溶于四氢呋喃(100 mL)中，然后在冰冷却下，向其中逐滴加入氢化铝锂(1.03 g，27.1 mmol)的四氢呋喃(20 mL)混悬液。在室温搅拌5小时后，加入十水合硫酸钠(10.3 g)，然后在室温搅拌过夜。经硅藻土过滤除去得到的固体。在减压下浓缩滤液，然后向得到的残余物中加入异丙醇。过滤得到的固体，用异丙醇洗涤，随后用二异丙醚洗涤，然后在真空中干燥，得到固体化合物3b(10.5 g，94%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.42 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (2H , d, J = 8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.25 (1H, br s), 5.10 (2H, s), 4.87 (2H, s), 4.47 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s)。

步骤（3）：化合物3b → 化合物3c

向化合物3b(10.5 g，25.3 mmol)中加入四氢呋喃(80 mL)。再向其中先后加入28%氨水溶液(80 mL)和碘(19.3 g，76 mmol)，然后在60℃搅拌3小时。然后将反应溶液冷却至室温。加入乙酸乙酯，然后分离。将有机层用亚硫酸氢钠水溶液、水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤掉硫酸镁后，在真空中浓缩滤液，并溶于少量的氯仿中，然后向其中加入异丙醇。过滤得到的固体，用异丙醇洗涤，然后在真空中干燥，得到固体化合物3c(6.52 g，63%)。

MS (FAB) : 410 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.42-7.30 (6H, m), 6.99-6.94 (4H, m), 6.89-6.85 (2H, m), 5.14 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s)。

步骤（4）：化合物3c → 化合物3d

向化合物3c(5.0 g，12.2 mmol)中加入甲醇(50 mL)。再先后加入盐酸羟胺(8.5 g，122 mmol)和三乙胺(16.9 mL，122 mmol)，然后在回流状态下加热5小时。将反应溶液冷却至室温，在减压下蒸发溶剂，然后加入乙酸乙酯和水。在减压下浓缩分离得到的有机层，然后向得到的残余物中加入二异丙醚。过滤得到的固体，用二异丙醚洗涤，然后在真空中干燥，得到化合物3d(5.19 g，96%)。

MS：443.24 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.35 (4H, d, J = 8.7Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.98-6.89 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.07 (2H, s), 4.95 (2H, s), 4.89 (2H, br s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s)。

步骤（5）：化合物3d → 化合物3e

向化合物3d(5.4 g，12.2 mmol)中加入二氯甲烷(75 mL)和三乙胺(1.86 mL，13.4 mmol)，然后用冰冷却。在搅拌下，向其中加入氯代乙酰氯(1.03 mL，12.8 mmol)，然后在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂后，加入乙酸乙酯并用水洗涤。在真空中浓缩分离得到的有机层。然后向得到的残余物中加入异丙醇-水（1：1）。过滤得到的固体，用异丙醇洗涤，随后用二异丙醚洗涤，然后在真空中干燥，得到固体状化合物3e(3.83 g，61%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.36-7.31 (4H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 6.94-6.90 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.17 (2H, br s), 5.08 (2H, s), 4.94 (2H, s), 4.29 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s)。

MS：519.20 (M+H)。

步骤（6）：化合物3e → 化合物3f

向化合物3e(3.8 g，7.32 mmol)中加入二噁烷(50 mL)，然后在100℃搅拌三个小时。将反应溶液冷却至室温，并在真空中浓缩，然后向得到的残余物中加入二异丙醚。过滤得到的固体，然后在真空中干燥，得到化合物3f(3.42 g，93%)。

MS：501.19 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (4H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.94-6.90 (2H, m), 6.80-6.85 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.99 (2H, s), 4.75 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s)。

步骤（7）：化合物3f → 化合物3g

将化合物3f(3.4 g，6.78 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(35 mL)中。在冰冷却下，向其中加入碳酸钾(1.41 g，10.2 mmol)，随后加入吡咯烷(0.62 mL，7.46 mmol)，然后在室温搅拌两个小时。然后向反应溶液中加入乙酸乙酯和水。将分离的有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤掉硫酸镁后，在真空中浓缩滤液，然后经硅胶柱色谱，用氯仿-甲醇洗脱。在真空中浓缩含有所需化合物的级分，得到固体化合物3g(1.97 g，54%)。

MS：536.30 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (4H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.11 (2H, s), 4.99 (2H, s), 4.03 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.77-2.72 (4H, m), 1.88-1.84 (4H, m)。

步骤（8）：化合物3g + 化合物1f → 化合物3h → 化合物（I-3）

化合物I-3(91.5 mg，12%)是通过与实施例1所述的相同的方法使用化合物3g(536 mg，1 mmol)和化合物1f(842 mg，1 mmol)得到的。

MS：763.34 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.85 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.43 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.22-4.17 (1H, m), 3.91-3.82 (5H, m), 3.47 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.37-2.29 (4H, m), 1.45 (6H, d, J = 5.3 Hz)。

C₃₀H₃₀ClN₈O₁₀S₂Na∙5.5(H₂O)∙0.2(NaHCO₃)的元素分析

计算值：C, 40.25；H, 4.61；N, 12.44；S, 7.12；Cl, 3.93；Na, 3.06 (%)

实测值：C, 40.14；H, 4.69；N, 12.54；S, 7.26；Cl, 3.77；Na, 2.98 (%)。

实施例4

化合物（I-4）的合成

[式50]

步骤（1）：化合物2e + 化合物4a → 化合物4b

化合物4b(640 mg，1.22 mmol)是通过与实施例2所述的相同的方法使用按照WO 200402472中的描述合成的化合物4a(550 mg，2.97 mmol)得到的。

MS：523.18 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.38-7.30 (4H, m), 7.01-6.80 (6H, m), 5.25 (0.6H, s), 5.07 (2H, d, J = 4.1 Hz), 5.03-4.91 (2H, m), 4.28 (0.6H, d, J = 9.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.79-3.73 (3.4H, m), 3.37-3.27 (0.4H, m), 3.17-2.80 (5H, m), 2.66-2.34 (2H, m), 2.07-1.77 (2H, m)。

步骤（2）：化合物4c + 化合物4b → 化合物4d

将化合物4b(640 mg，1.22 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中，然后脱气。加入化合物4c(1.14 g，1.22 mmol)，然后在室温搅拌40分钟。然后向反应溶液中加入水和乙酸乙酯。将分离得到的有机层用10％的亚硫酸氢钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤硫酸镁。在真空中浓缩，得到化合物4d(1.59 g)。

MS：1329.67 (M+H)。

步骤（3）：化合物4d → 化合物4e → 化合物（I-4）

将如上所述的粗品化合物4d溶于二氯甲烷(12 mL)中，然后冷却至-40℃。加入三溴化磷(0.23 mL，2.44 mmol)，然后在-40℃搅拌80分钟。向反应溶液中加入苯甲醚(1.33 mL，12.2 mmol)，然后在-40℃加入2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(6.1 mL，12.2 mmol)，然后在-10℃至-5℃之间的温度搅拌一小时。将反应溶液溶于1 N盐酸水溶液和乙腈中，然后用二异丙醚洗涤。向水层中加入HP-20SS树脂，浓缩，然后经ODS柱色谱，用水-乙腈洗脱。向含有所需化合物的级分中加入0.2 N氢氧化钠水溶液以调节至pH = 6，并由此形成其钠盐。在减压下浓缩，然后冻干，得到粉末状化合物I-4(568.6 mg，60%)。

MS：750.19 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.00-6.95 (2H, m), 6.86-6.79 (1H, m), 5.92-5.87 (1H, m), 5.57 (0.6H, s), 5.41-5.37 (1H, m), 4.94-4.51 (1.4H, m), 4.31-4.17 (1H, m), 3.96-3.35 (10H, m), 2.83-2.32 (2H, m), 1.54 (6H, d, J = 4.7 Hz)。

C₃₀H₃₁ClN₇O₁₀S₂Na∙4.8(H₂O)∙0.3(NaHCO₃)的元素分析

计算值：C, 41.17；H, 4.66；N, 11.09；S, 7.26；Cl, 4.01；Na, 3.38 (%)

实测值：C, 41.13；H, 4.69；N, 11.19；S, 7.50；Cl, 3.74；Na, 3.34 (%)。

实施例5

化合物（I-5）的合成

[式51]

步骤（1）：化合物2d + 化合物5a → 化合物5b

将化合物2d (2.55 g，5.9 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25 mL)中，然后加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的盐酸盐(1.25g，6.54 mmol)，随后加入1-羟基苯并三唑(883mg，6.54mmol)，随后在室温搅拌40分钟。将反应温度用冰冷却后，向其中加入根据Synth. Commun. 2006, 36, 321中的描述合成的化合物5a(900 mg，7.13 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)溶液，然后在室温搅拌90分钟。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，随后用饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后经过滤除去硫酸镁，随后在真空中浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱，用甲醇-氯仿洗脱。在真空中浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物5b(1.64 g，51%)。

MS：537.19 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.34 (4H, t, J = 9.3 Hz), 6.98-6.87 (4H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.07 (2H, s), 4.99 (2H, dd, J = 26.2, 10.3 Hz), 4.79 (0.8H, m), 4.34-4.26 (0.2H, m), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.67-2.80 (8H, m), 2.23-2.00 (2H, m), 1.70-1.86 (2H, m)。

步骤（2）：化合物4c + 化合物5b → 化合物5c → 化合物（I-5）

化合物I-5 (319.7 mg，46%)是通过与实施例4所述的相同的方法使用化合物5b(806 mg，1.5 mmol)和化合物4c (1.40 g，1.5 mmol)得到的。

MS：764.16 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.95-6.91 (2H, m), 6.80-6.76 (1H, m), 5.85 (1H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz), 5.35 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.95-4.35 (2H, m), 4.19-4.10 (2H, m), 3.94-3.40 (9H, m), 2.40-2.17 (4H, m), 1.49 (6H, s)。

C₃₁H₃₃ClN₇O₁₀S₂Na∙4.5(H₂O)∙0.1(NaHCO₃)的元素分析

计算值：C, 42.66；H, 4.85；N, 11.20；S, 7.32；Cl, 4.05；Na, 2.89 (%)

实测值：C, 42.60；H, 4.78；N, 11.26；S, 7.33；Cl, 4.15；Na, 2.72 (%)。

实施例6

化合物（I-6）的合成

[式52]

步骤（1）：化合物1a + 化合物6a → 化合物6b

将化合物1a (1.58 g，3 mmol)和经与得到化合物4a的方法相同的方法得到的化合物6a (555 mg，3 mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中。向其中加入三乙胺(0.92 mL，6.6 mmol)，然后在室温搅拌两小时。加入三乙胺(0.31 mL，2.2 mmol)和化合物6a(55 mg，0.3 mmol)，然后再搅拌五小时。然后向反应溶液中加入乙酸乙酯和水。然后将分离的有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。然后经过滤除去硫酸镁。在真空中浓缩，得到化合物6b(1.54 g，98%)。

MS：523.18 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.38-7.29 (4H, m), 7.00-6.87 (4H, m), 6.81 (2H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 5.26-5.25 (0.6H, m), 5.07 (2H, d, J = 4.1 Hz), 5.03-4.93 (2H, m), 4.29 (0.6H, d, J = 9.2 Hz), 3.84 (3H, s), 3.79-3.76 (3.4H, m), 3.37-3.27 (0.4H, m), 3.17-2.81 (5H, m), 2.67-2.38 (2H, m), 2.08-1.78 (2H, m)。

步骤（2）：化合物4c + 化合物6b → 化合物6c → 化合物6d → 化合物（I-6）

化合物I-6 (633.8 mg，68%)是通过与实施例4所述的相同的方法使用化合物4c(1.12 g，1.2 mmol)和化合物6b (628 mg，1.2 mmol)得到的。

MS：750.23 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.02-6.97 (2H, m), 6.91-6.84 (1H, m), 5.93-5.89 (1H, m), 5.59 (0.6H, s), 5.42-5.38 (1H, m), 4.96-4.56 (1.4H, m), 4.33-4.19 (1H, m), 4.04-3.30 (10H, m), 2.80-2.40 (2H, m), 1.55 (6H, d, J = 4.7 Hz)。

C₃₀H₃₁ClN₇O₁₀S₂Na∙7.3(H₂O)∙0.1(NaHCO₃)∙0.5(NaCl)的元素分析

计算值：C, 38.41；H, 4.89；N, 10.42；S, 6.81；Cl, 5.65；Na, 3.91 (%)

实测值：C, 38.37；H, 4.72；N, 10.19；S, 6.94；Cl, 5.71；Na, 4.01 (%)。

实施例7

化合物（I-7）的合成

[式53]

步骤（1）：化合物1a + 化合物7a → 化合物7b

向化合物1a (1.58 g，3 mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)。向其中加入二异丙基乙胺(1.36 mmol，7.8 mmol)，随后加入按照J. Org. Chem. 1990, 55, 1687中所述合成的化合物7a(0.99 g，3.6 mmol)，然后在室温搅拌4小时。加入乙酸乙酯和水，将分离的有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。经过滤除去硫酸镁后，在真空中浓缩滤液，然后经硅胶柱色谱，用氯仿∙甲醇洗脱。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物7b(1.14 g，73%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.38-7.31 (4H, m), 7.00-6.90 (4H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.07 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.99 (2H, d, J = 3.8 Hz), 4.87 (0.6H, s), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.77-3.25 (3.4H, m), 3.02-2.93 (1H, m), 2.81-2.76 (1H, m), 2.44, 2.41 (3H, m), 1.94-1.78 (2H, m)。

MS：523.19 (M+H)。

步骤（2）：化合物4c + 化合物7b → 化合物7c → 化合物7d → 化合物（I-7）

化合物I-7(270.6 mg，29%)是通过与实施例4所述的相同的方法使用化合物7b(628 mg，1.2 mmol)和化合物4c (1.12 g，1.2 mmol)得到的。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.03-6.99 (2H, m), 6.95-6.90 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.42-5.40 (1H, m), 5.18 (0.4H, s), 4.76-4.48 (1.6H, m), 4.38-4.24 (2H, m), 4.04-3.53 (6H, m), 3.27, 3.17 (3H, s×2), 2.70-2.57 (2H, m), 1.55 (6H, d, J = 5.5 Hz)。

MS：750.25 (M+H)。

C₃₀H₃₁ClN₇O₁₀S₂Na∙5.2(H₂O)∙0.1(NaHCO₃)的元素分析

计算值：C, 41.35；H, 4.78；N, 11.21；S, 7.34；Cl, 4.06；Na, 2.89 (%)

实测值：C, 41.37；H, 4.70；N, 11.21；S, 7.43；Cl, 3.82；Na, 3.00 (%)。

实施例8

化合物（I-8）的合成

[式54]

步骤（1）：化合物8a + 化合物7b → 化合物8b

在水浴中，将化合物8a(892 mg，1.0 mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3 mL)中，然后脱气。加入化合物7b(523 mg，1 mmol)，随后加入碘化钠(450 mg，3.0 mmol)，然后在室温搅拌45分钟。然后向反应溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(7 mL)。在冰冷却搅拌下，向其中加入碘化钾(1.33 g，8 mmol)，随后加入乙酰氯(0.43 mL，6 mmol)，然后在相同温度搅拌90分钟。向反应溶液中加入乙酸乙酯以稀释反应溶液，然后用10%亚硫酸氢钠水溶液洗涤，随后用水洗涤。然后将有机层用硫酸镁干燥。经过滤除去硫酸镁后，在真空中浓缩滤液，得到化合物8b(1.52 g)。

MS：1364.04 (M+H)。

步骤（2）：化合物8b → 化合物（I-8）

将如上所述的粗品化合物8b(1.42 g)溶于二氯甲烷(12 mL)和苯甲醚(1.09 mL，10 mmol)中，随后冷却至-40℃。向其中加入2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(5.0 mL，10 mmol)，然后在冰冷却下搅拌一小时。将反应混合物溶于1N的盐酸水溶液和乙腈中，然后用二异丙醚洗涤。向水层中加入HP-20SS树脂，浓缩，经ODS柱色谱，用水-乙腈洗脱。向含有所需化合物的级分中加入0.2 N氢氧化钠溶液以调节至pH = 6，并由此形成其钠盐。在减压下浓缩，然后冻干，得到粉末状化合物I-8(173.6 mg，23%)。

MS：736.30 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.01 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.13-4.48 (3H, m), 4.34-4.19 (2H, m), 3.99-3.48 (6H, m), 3.30-3.12 (3H, m), 2.67-2.53 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz)。

C₂₉H₂₉ClN₇O₁₀S₂Na∙5.5(H₂O)的元素分析

计算值：C, 40.63；H, 4.70；N, 11.44；S, 7.48；Cl, 4.14；Na, 2.68 (%)

实测值：C, 40.64；H, 4.70；N, 11.42；S, 7.46；Cl, 3.99；Na, 2.50 (%)。

实施例9

化合物（I-9）的合成

[式55]

步骤（1）：化合物9a + 化合物5b → 化合物9b → 化合物（I-9）

化合物I-9(359.7 mg，36%)是通过与实施例8所述的相同的方法使用化合物9a(1.38 g，1.2 mmol)和化合物5b(0.64 g，1.2 mmol)得到的。

MS：793.37 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.01-6.94 (2H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 5.83 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.34 (1H, t, J = 4.3 Hz), 5.00-4.95 (2H, m), 4.85-4.52 (1H, m), 4.24-4.12 (2H, m), 3.87-3.41 (9H, m), 2.75-2.71 (2H, m), 2.41-2.19 (4H, m)。

C₃₁H₃₀ClN₇O₁₂S₂Na₂∙7.7(H₂O)的元素分析

计算值：C, 38.11；H, 4.68；N, 10.04；S, 6.56；Cl, 3.63；Na, 4.71 (%)

实测值：C, 38.12；H, 4.69；N, 10.08；S, 6.51；Cl, 3.93；Na, 4.60 (%)。

实施例10

化合物（I-10）的合成

[式56]

步骤（1）：化合物8a + 化合物6b → 化合物10a → 化合物（I-10）

化合物I-10(219.4 mg，31%)是通过与实施例8所述的相同的方法使用化合物8a(839 mg，0.94 mmol)和化合物6b(492 mg，0.94 mmol)得到的。

MS：736.31 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.01 (1H, s), 6.96-6.94 (1H, m), 6.85-6.78 (1H, m), 5.90-5.87 (1H, m), 5.55 (0.5H, s), 5.38-5.34 (1H, m), 4.90-4.55 (2.5H, m), 4.29-4.14 (1H, m), 3.97-3.32 (10H, m), 2.76-2.38 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.9 Hz)。

C₂₉H₂₉ClN₇O₁₀S₂Na∙6.1(H₂O)的元素分析

计算值：C, 40.13；H, 4.78；N, 11.30；S, 7.39；Cl, 4.08；Na, 2.65 (%)

实测值：C, 40.08；H, 4.75；N, 11.32；S, 7.56；Cl, 4.13；Na, 2.30 (%)。

实施例11

化合物（I-11）的合成

[式57]

步骤（1）：化合物11a + 化合物7b → 化合物11b → 化合物（I-11）

化合物I-11(260.5 mg，34%)是通过与实施例8所述的相同的方法使用化合物11a(843 mg，1.0 mmol)和化合物7b(523 mg，1.0 mmol)得到的。

MS：751.32 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.95-6.82 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 5.13 (0.5H, m), 4.76-4.49 (1.5H, m), 4.34-4.19 (2H, m), 4.00-3.47 (6H, m), 3.26, 3.17 (3H, m), 2.62-2.53 (2H, m), 1.54 (6H, d, J = 4.2Hz)。

C₂₉H₃₀ClN₈O₁₀S₂Na∙6.7(H₂O)∙0.2(NaHCO₃)的元素分析

计算值：C, 38.51；H, 4.83；N, 12.30；S, 7.04；Cl, 3.89；Na, 3.03 (%)

实测值：C, 38.47；H, 4.72；N, 12.35；S, 7.06；Cl, 3.69；Na, 2.97 (%)。

实施例12

化合物（I-12）的合成

[式58]

步骤（1）：化合物12a + 化合物7b → 化合物12b → 化合物（I-12）

化合物I-12(172.5 mg，22%)是通过与实施例8所述的相同的方法使用化合物12a(917 mg，1.0 mmol)和化合物7b(523 mg，1.0 mmol)得到的。

MS：761.34 (M+H)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 6.76 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.90 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.08-3.33 (16H, m), 3.09-3.03 (4H, m), 2.29-2.19 (2H, m)。

C₃₀H_28.3ClN₈O₁₀S₂Na_0.7∙5.7(H₂O)的元素分析

计算值：C, 40.98；H, 4.55；N, 12.74；S, 7.29；Cl, 4.03；Na, 1.83 (%)

实测值：C, 41.02；H, 4.38；N, 12.68；S, 7.17；Cl, 4.26；Na, 1.83 (%)。

实施例13

化合物（I-13）的合成

[式59]

步骤（1）：化合物8a + 化合物13a → 化合物13b → 化合物（I-13）

化合物I-13(155.7 mg，27%)是通过与实施例8所述的相同的方法使用化合物8a(695 mg，0.78 mmol)和化合物13a(418 mg，0.78 mmol)得到的。

MS：750.42 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.06 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.87-6.83 (1H, m), 5.94 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.40 (1H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz), 4.73-4.64 (1H, m), 4.51-4.28 (2H, m), 4.01-3.46 (10H, m), 2.00-2.53 (4H, m), 1.52 (3H, dd, J = 7.1, 3.4 Hz)。

C₃₀H₃₁ClN₇O₁₀S₂Na∙5.5(H₂O)∙0.1(NaHCO₃)的元素分析

计算值：C, 41.10；H, 4.82；N, 11.15；S, 7.29；Cl, 4.03；Na, 2.87 (%)

实测值：C, 41.24；H, 4.86；N, 11.01；S, 6.84；Cl, 3.70；Na, 2.96 (%)。

实施例14

化合物（I-14）的合成

[式60]

步骤（1）：化合物9a + 化合物13a → 化合物14a → 化合物（I-14）

化合物I-14(186.3 mg，32%)是通过与实施例8所述的相同的方法使用化合物9a(804 mg，0.70 mmol)和化合物13a(376 mg，0.70 mmol)得到的。

MS：794.43 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 3.5 Hz), 6.93-6.86 (1H, m), 5.88 (1H, t, J = 4.2 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 8.6, 5.0 Hz), 5.04-4.95 (2H, m), 4.52-4.29 (2H, m), 4.04-3.46 (10H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 2.44-2.15 (4H, m)。

C₃₁H₃₀ClN₇O₁₂S₂Na₂∙6.9(H₂O)∙0.1(NaHCO₃)的元素分析

计算值：C, 38.47；H, 4.56；N, 10.10；S, 6.61；Cl, 3.65；Na, 4.97 (%)

实测值：C, 38.49；H, 4.48；N, 10.12；S, 6.41；Cl, 3.85；Na, 4.94 (%)。

实施例15

化合物（I-15）的合成

[式61]

步骤（1）：化合物1f + 化合物15a → 化合物15b → 化合物（I-15）

化合物I-15(330 mg，42%)是通过与实施例8所述的相同的方法使用化合物1f(842 mg，1.0 mmol)和化合物15a(537 mg，1.0 mmol)得到的。

MS：764.38 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.03-6.98 (2H, m), 6.93-6.84 (1H, m), 5.92 (1H, dd, J = 10.2, 4.9 Hz), 5.40 (1H, dd, J = 10.6, 5.0 Hz), 5.31-5.21 (1H, m), 4.73-4.56 (1H, m), 4.09-3.30 (11H, m), 2.57-2.02 (4H, m), 1.59-1.48 (6H, m)。

C₃₁H₃₃ClN₇O₁₀S₂Na∙5.3(H₂O)∙0.1(NaHCO₃)的元素分析

计算值：C, 41.97；H, 4.95；N, 11.02；S, 7.20；Cl, 3.98；Na, 2.84 (%)

实测值：C, 41.85；H, 4.86；N, 11.25；S, 7.14；Cl, 4.02；Na, 2.89 (%)。

实施例16

化合物（I-16）的合成

[式62]

步骤（1）：化合物2e + 化合物16a → 化合物16b

化合物16b(1.69 g，52%)是通过与实施例2所述的相同的方法使用化合物2e(6 mmol)和按照J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 321中的描述合成的化合物16a(1.43 g，7.2 mmol)得到的。

MS：537.35 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.38-7.30 (4H, m), 6.98-6.89 (4H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.98 (2H, s), 3.91-3.87 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J = 4.3, 12.8 Hz), 3.30-3.37 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 4.4, 11.6 Hz), 2.94-2.85 (1H, m), 2.82-2.74 (1H, m), 2.68 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 4.6, 9.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 4.6, 9.5 Hz)。

步骤（2）：化合物1f + 化合物16b → 化合物16c → 化合物（I-16）

化合物I-16(330 mg，42%)是通过与实施例8所述的相同的方法使用化合物1f(842 mg，1.0 mmol)和化合物16a(537 mg，1.0 mmol)得到的。

MS：764.38 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.97-6.92 (2H, m), 6.85-6.81 (1H, m), 5.88 (1H, dd, J = 4.9, 2.9 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 4.77-4.68 (1H, m), 4.20-3.84 (5H, m), 3.68-2.95 (11H, m), 1.51 (6H, d, J = 5.0 Hz)。

C₃₁H₃₃ClN₇O₁₀S₂Na∙5.9(H₂O)∙0.2(NaHCO₃)的元素分析

计算值：C, 41.21；H, 4.99；N, 10.78；S, 7.05；Cl, 3.90；Na, 3.03 (%)

实测值：C, 41.13；H, 4.97；N, 10.86；S, 7.27；Cl, 3.91；Na, 2.99 (%)。

实施例17

化合物（I-17）的合成

[式63]

步骤（1）：化合物17a + 化合物17b → 化合物17c

将化合物17a(750 mg，1.43 mmol)和使用与Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6716中所述的方法相同的方法得到的化合物17b(1.60 g，1.5 mmol)溶于二氯甲烷(20 mL)中，然后冷却至-15℃。加入吡啶(0.145 mL，1.8 mmol)，随后加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的盐酸盐(345 mg，1.8 mmol)，然后在冰冷却下搅拌两小时。向反应溶液中加入2N的盐酸水溶液(2 mL)，然后在减压下蒸发二氯甲烷。然后向得到的残余物中加入乙酸乙酯和水。将分离的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到化合物17c(2.33 g)。

MS：1412.14 (M+H)。

步骤（2）：化合物17c → 化合物（I-17）

将如上所述的粗品化合物17c(2.33 g)溶于二氯甲烷(25 mL)和苯甲醚(1.64 mL，15 mmol)中，然后冷却至-40℃。向其中加入2 mol/L-氯化铝/硝酸甲烷溶液(7.5 mL，15 mmol)，然后在冰冷却下搅拌75分钟。将反应溶液溶于1N的盐酸水溶液和乙腈中，然后用二异丙醚洗涤分离的水层。向水层中加入HP-20SS树脂，浓缩，然后经ODS柱色谱，用水-乙腈洗脱。向含有所需化合物的级分中加入0.2 N氢氧化钠水溶液以调节至pH = 6，并由此形成其钠盐。经冻干，得到粉末状化合物I-17(308.5 mg，27%)。

MS：737.36 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.96-6.92 (1H, m), 6.85-6.79 (1H, m), 5.91 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.54 (0.4H, s), 5.35 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.77-4.67 (2H, m), 4.55 (0.6H, s), 4.16 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.90-3.33 (10H, m), 2.76-2.36 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz)。

C₂₈H₂₈ClN₈O₁₀S₂Na∙4.9(H₂O)的元素分析

计算值：C, 39.69；H, 4.50；N, 13.22；S, 7.57；Cl, 4.18 (%)

实测值：C, 39.77；H, 4.51；N, 12.80；S, 7.56；Cl, 4.54 (%)。

实施例18

化合物（I-18）的合成

[式64]

步骤（1）：化合物18a + 化合物15a → 化合物18b → 化合物（I-18）

化合物I-18(224.2 mg，36%)是通过与实施例8所述的相同的方法使用化合物18a(751 mg，0.80 mmol)和化合物15a(430 mg，0.80 mmol)得到的。

MS：750.39 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.01 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.97-6.93 (1H, m), 6.89-6.80 (1H, m), 5.89 (1H, dd, J = 10.0, 4.8 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 10.1, 5.1 Hz), 5.26-5.16 (1H, m), 4.70-4.56 (2H, m), 4.05-3.25 (12H, m), 2.19-2.50 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.0 Hz)。

C₃₀H₃₁ClN₇O₁₀S₂Na∙5.3(H₂O)∙0.1(NaHCO₃)的元素分析

计算值：C, 41.27；H, 4.80；N, 11.19；S, 7.32；Cl, 4.05；Na, 2.89 (%)

实测值：C, 41.22；H, 4.72；N, 11.21；S, 7.44；Cl, 4.17；Na, 2.78 (%)。

实施例19

化合物（I-19）的合成

[式65]

步骤（1）：化合物2d+ 化合物19a → 化合物19b

将化合物2d(1.28 g，3 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)溶液冷却至0℃。向其中加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的盐酸盐(663 mg，3.30 mmol)和1-羟基苯并三唑(446 mg，3.30 mmol)，然后在室温搅拌30分钟。再次冷却至0℃后，加入化合物19a(747 mg，3.75 mmol)和三乙胺(1.25 mL，9 mmol)，然后搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(50 mL)和5%的碳酸氢钠水溶液，然后将分离的有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤。用硫酸镁干燥，然后在真空中蒸发，得到化合物19b。

产量：1.46 g (91%)。

¹H-NMR(CDCl₃) δ:1.80-3.45(11H, m), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 4.94 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.80-7.52(10H, m)。

步骤（2）：化合物2g + 化合物19b → 化合物19c → 化合物（I-19）

将化合物2g (877 mg，1 mmol)、化合物19b(537 mg，1 mmol)和溴化钠(206 mg，2 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)溶液在室温搅拌1小时。将反应溶液用N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)稀释，然后冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷(0.189 mL，2 mmol)，然后搅拌1小时。向其中加入冰和乙酸乙酯，然后将分离的有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤。用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物19c。

将得到的化合物19c溶于二氯甲烷(10 ml)和苯甲醚(0.6 ml)中，然后冷却至-40℃。加入2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(2.7ml)，然后在0℃搅拌50分钟。向反应溶液中加入2N盐酸水溶液(60 mL)、乙腈(50 mL)和乙醚(100 mL)。将分离的水层用乙醚洗涤，在真空中浓缩，然后经HP-20SS柱色谱，用乙腈-水洗脱所需化合物。向洗脱液中加入0.02 N氢氧化钠以调节至pH = 6，然后在真空中浓缩。冻干浓缩液，得到白色非晶体粉末状化合物I-19。

产量：451 mg (57%)。

¹H-NMR(D₂O) δ:1.34(6H, s), 1.80-2.20(4H, m), 2.21-2.50 (1H, m), 3.15-3.90 (8H, m), 5.12 (1H, d, J=5.1Hz), 5.71(1H, d, J=5.1Hz), 6.80-6.95 (3H, m)。

实施例20

化合物（I-20）的合成

[式66]

步骤（1）：化合物20a + 化合物2d → 化合物20b

向化合物2d(2.14 g，5 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20 mL)溶液中加入三乙胺(0.83 mL，6 mmol)，然后在-10℃搅拌5分钟。一次性加入甲磺酰氯(0.51 mL，6.5 mmol)，然后在-10℃搅拌30分钟。随后，向其中加入化合物20a(0.57 g，5 mmol)，然后在相同温度搅拌30分钟。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，随后用饱和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸镁干燥。过滤掉硫酸镁后，在真空中浓缩滤液，然后经硅胶柱色谱，用氯仿-甲醇洗脱。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物20b(2.3 g，88%)。

MS：525.83 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.69-1.86 (2H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.16-3.38 (2H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.87-4.16 (1H, m), 4.97 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=6.8), 6.89-6.99 (4H, m), 7.31-7.36 (4H, m)。

步骤（2）：化合物20b → 化合物20c

向化合物4c(4.09 g，4.38 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)溶液中加入化合物20b(2.38 g，4.38 mmol)，然后在室温搅拌30分钟。将反应溶液用0.2 N盐酸水溶液稀释，然后与乙酸乙酯分离。将有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物20c。

MS：1331.53 (M+H)。

步骤（3）：化合物20c → 化合物（I-20）

将如上所述的粗品化合物20c溶于二氯甲烷(40 mL)中。在-40℃的条件下，向其中加入1 mol/L-三溴化磷/二氯甲烷溶液(13.14 mL，13.14 mmol)，然后在-30℃搅拌30分钟。再次将反应溶液冷却至-40℃后，加入苯甲醚(4.78 mL，43.8 mmol)和2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(21.9 mL，43.8 mmol)，随后在0℃搅拌一小时。将反应溶液溶于1N盐酸水溶液和乙腈中，然后将分离的水层用二异丙醚洗涤。向水层中加入HP-20SS树脂，浓缩，然后经ODS柱色谱，用水-乙腈洗脱。收集含有所需化合物的级分，然后用0.02 N氢氧化钠水溶液调节至pH = 5.5。在减压下浓缩，随后冻干，得到粉末状化合物I-20(1.7 g，50%)。

MS：752.39 (M+H)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.39 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.20-2.41 (1H, br m), 2.92 (1H, br s), 2.96 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.51-3.96 (9H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 5.02-5.06 (1H, br m), 5.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 6.56-6.64 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, s), 11.37 (1H, s)。

C₃₀H₃₃ClN₇NaO₁₀S₂∙(H₂O)_4.9_(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 41.51；H, 4.97；Cl, 4.07；N, 11.26；Na, 2.90；O, 27.92；S, 7.36(%)

实测值：C, 41.38；H, 4.69；Cl, 4.60；N, 11.24；Na, 2.78；S, 7.56；(%)。

实施例21

化合物（I-21）的合成

[式67]

步骤（1）：化合物21a + 化合物2d → 化合物21b

在0℃的条件下，向化合物21a(0.33 g，2.57 mmol)和化合物2d(1.16 g，2.70 mmol)的二氯甲烷溶液(10 mL)中加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的盐酸盐(0.59 g，3.09 mmol)，然后在0℃搅拌30分钟。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤。然后将分离的有机层用硫酸镁干燥。过滤掉硫酸镁后，在真空中浓缩滤液，然后经硅胶柱色谱，用氯仿-甲醇洗脱。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物21b(0.4 g，29%)。

MS：539.4 (M+H)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46-1.74 (3H, m), 1.93 (1H, brt, J=7.8), 2.23-2.34 (1H, m), 2.27 (6H, s), 2.73-3.03 (2H, m), 3.38 (1H, brt, J=7.8), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.73 (1H, brt, J=9.2), 4.92-5.00 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=7.8), 6.90-6.98 (4H, m), 7.29-7.37 (4H, m)。

步骤（2）：化合物21b → 化合物21c

向化合物4c(0.83 g，0.89 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中加入化合物21b(0.40 g，0.74 mmol)，然后在室温搅拌1小时。将反应溶液用0.2 N盐酸水溶液稀释，然后与乙酸乙酯分离。将有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到化合物21c。

MS：1345.23 (M+H)。

步骤（3）：化合物21c → 化合物（I-21）

将如上所述的粗品化合物21c溶于二氯甲烷(10 mL)中。在-40℃的条件下，向其中加入三溴化磷(0.22 mL，2.23 mmol)，然后在-30℃搅拌30分钟。再次将反应溶液冷却至-40℃后，加入苯甲醚(0.81 mL，7.42 mmol)和2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(3.71 mL，7.42 mmol)，然后在0℃搅拌1小时。将反应溶液溶于1 N盐酸水溶液和乙腈中，然后用二异丙醚洗涤。向分离的水层中加入HP-20SS树脂，浓缩，经ODS柱色谱，用水-乙腈洗脱。收集含有所需化合物的级分，然后用0.0 N氢氧化钠水溶液调节至pH = 5.5。在减压下浓缩，随后冻干，得到粉末状化合物I-21(301 mg，52%)。

MS：766.41 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 1.49 (6H, d, J = 5.2 Hz), 1.68-1.98 (2H, m), 2.17 (1H, t, J = 9.1 Hz), 2.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 2.86-3.01 (5H, m), 3.06 (3H, s), 3.13-3.32 (1H, m), 3.46 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.64-3.78 (2H, m), 3.89-4.02 (2H, m), 4.94 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 22.4, 8.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.3, 4.0 Hz), 6.97 (1H, s)。

C₃₁H₃₅ClN₇NaO₁₀S₂∙(H₂O)_6.7_(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 40.72；H, 5.33；Cl, 3.86；N, 10.69；Na, 2.76；O, 29.65；S, 6.99(%)

实测值：C, 40.65；H, 5.28；Cl, 3.86；N, 10.68；Na, 2.91；S, 7.17；(%)。

实施例22

化合物（I-22）的合成

[式68]

步骤（1）：化合物8a + 化合物4b → 化合物22a

将化合物8a(0.892 g，1.00 mmol)和溴化钠(0.206 g，2.00 mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3.0 ml)中，冷却至0℃，然后搅拌10分钟。加入化合物4b(0.551 g，1.00 mmol)，然后在室温搅拌3小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和0.2 N盐酸。经分离萃取有机层，用0.2N盐酸洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤，浓缩，然后在减压下干燥，得到泡沫状固体化合物22a。得到的化合物22a不经过纯化直接用于下一步反应。

步骤（2）：化合物22a → 化合物（I-22）

将得到的全部量的22a溶于二氯甲烷(11 ml)中。冷却至-40℃后，向其中加入三溴化磷(0.15 mL，1.55 mmol)。在-40℃搅拌1小时后，加入苯甲醚(0.85 mL，7.74 mmol)，随后加入2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(3.9 mL，7.74 mmol)，然后在0℃搅拌50分钟。向反应溶液中加入蒸馏水、乙腈、二异丙醚和2 N盐酸水溶液，然后搅拌一小会儿，并由此出现不溶物。然后经倾析将上清液和不溶物分离。从上清液中分离出水层，然后与不溶物合并。向不溶物中加入2 N盐酸和乙腈以溶解不溶物，然后向其中加入HP-20SS树脂，随后浓缩。然后将得到的混合溶液经HP和ODS色谱纯化。收集含有所需化合物的级分，用0.2 N氢氧化钠水溶液调节至pH = 6.7，然后通过加入干冰调节pH至6或更低。在真空中浓缩溶液，然后冻干，得到白色粉末状I-22。

产量：248 mg (42%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.00 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84-6.77 (1H, m), 5.89-5.85 (1H, m), 5.36-5.32 (1H, m), 4.94-2.31 (16H, m), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz)。

MS (m+1)=736

C₂₉H₂₉ClN₇NaO₁₀S₂(NaHCO₃)_0.3(H₂O)₆的元素分析

计算值：C, 39.48；H, 4.67；Cl, 3.98；N, 11.00；S, 7.19；Na, 3.35 (%)

实测值：C, 39.43；H, 4.69；Cl, 4.45；N, 11.11；S, 6.85；Na, 3.09 (%)。

实施例23

化合物（I-23）的合成

[式69]

步骤（1）：化合物8a + 化合物5b → 化合物23a → 化合物（I-23）

采用与实施例22相同的方法处理化合物8a(0.778 g，0.872 mmol)和化合物5b(0.421 g，0.785 mmol)，得到白色粉末状化合物I-23。

产量：317 mg (47%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.01-6.99 (1H, m), 6.96-6.92 (1H, m), 6.84-6.80 (1H, m), 5.89-5.85 (1H, m), 5.38-5.34 (1H, m), 4.90-2.22 (18H, m), 1.46 (3H, d, J = 7.1 Hz)。

MS (m+1) = 773。

C₃₀H₃₁ClN₇NaO₁₀S₂(NaHCO₃)_0.1(H₂O)_8.9的元素分析

计算值：C, 38.42；H, 5.24；Cl, 3.77；N, 10.42；S, 6.82；Na, 2.69 (%)

实测值：C, 38.35；H, 5.02；Cl, 3.79；N, 10.54；S, 7.10；Na, 2.76 (%)。

实施例24

化合物（I-24）的合成

[式70]

步骤（1）：化合物24a → 化合物24b

将化合物24a(5.14 g，49.8 mmol)和溴化钾(20.76 g，174 mmol)溶于2N的硫酸(150 ml)中。向其中加入亚硝酸钠(5.16 g，74.8 mmol)，然后在0℃搅拌2小时。再次加入亚硝酸钠(1.03 g，14.9 mmol)，然后在0℃搅拌1小时。然后向其中加入乙酸乙酯，随后萃取。将有机层用10%亚硫酸氢钠水溶液、蒸馏水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后在减压下干燥，得到无色油状化合物24b。

产量：7.15 g (86%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.20 (1H, dd, J = 7.8, 6.7 Hz), 2.19-1.98 (2H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz)。

步骤（2）：化合物24b → 化合物24c

将化合物24b(7.15 g，42.8 mmol)溶于四氢呋喃(35 ml)中，然后向其中加入二苯基重氮甲烷(9.15 g，47.1 mmol)。在室温搅拌2小时后，加入蒸馏水和乙酸乙酯，然后萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在减压下干燥，然后经硅胶柱色谱纯化，得到无色油状化合物24c。

产量：9.06 g (64%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.38-7.27 (10H, m), 6.88 (1H, s), 4.26 (1H, dd, J = 7.7, 6.6 Hz), 2.18-1.96 (2H, m), 0.98 (3H, q, J = 6.8 Hz)。

步骤（3）：化合物24c → 化合物24d

向N-羟基邻苯二甲酰亚胺(4.44 g，27.2 mmol )和碳酸钾(3.76 g，27.2 mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(120 ml)，然后在室温搅拌30分钟。向反应溶液中加入化合物24c(9.06 g，27.2 mmol)，然后在室温搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和蒸馏水，然后萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并由此结晶。过滤后，在减压下干燥过滤的残余物，得到白色固体化合物24d。

产量：6.19 g (55%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.78-7.70 (4H, m), 7.35-7.20 (10H, m), 6.94 (1H, s), 4.87 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.08-2.02 (2H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz)。

步骤（4）：化合物24d + 化合物24e → 化合物24f

将化合物24d(6.19 g，14.9 mmol)溶于二氯甲烷(60 ml)中，然后冷却至-30 ℃，然后向其中加入甲基肼(0.793 mL，14.9 mmol)。在-30℃搅拌2小时后，过滤不溶物。用甲醇(30 ml)稀释反应溶液，然后向其中加入化合物24e(4.06 g，14.9 mmol)。在室温搅拌2小时并随后在真空中浓缩之后，加入乙酸乙酯和蒸馏水，然后萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后在减压下干燥，得到棕色固体化合物24f。将得到的化合物24f不经过纯化直接用于下一步反应。

步骤（5）：化合物24f → 化合物24g

将化合物24f(8.00 g，14.8 mmol)和化合物24j(6.69 g，14.8 mmol)混悬于乙酸乙酯(70 ml)中，然后冷却至-40℃。向其中加入苯基磷酰二氯(Phenylphosphoryl dichloride)(2.26 mL，14.8 mmol)和N-甲基吗啉(4.89 mL，44.5 mmol)，然后在-40℃搅拌2.5小时。升温至0℃后，向其中加入10%柠檬酸水溶液，然后萃取。将有机层用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，减压干燥，然后经硅胶柱色谱纯化，得到棕色固体化合物24g(10.6 g，76% 产率)。

产量：10.6 g (76%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.46-7.18 (21H, m), 6.97 (1H, s), 6.92 (1H, s), 5.95 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 5.05 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 7.1, 5.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.57 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.42 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.06-1.96 (2H, m), 1.82 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz)。

步骤（6）：化合物24g → 化合物24h

将化合物24g(10.5 g，11.2 mmol)溶于二氯甲烷(105 ml)中，然后冷却至-50℃，然后加入间氯过氧苯甲酸(2.98 g，11.2 mmol)。在-50℃搅拌2.5小时后，加入乙酸乙酯，然后在真空中蒸发二氯甲烷。加入10%亚硫酸氢钠水溶液，然后萃取。将有机层用5%碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后减压干燥，得到棕色固体化合物24h（产量：9.10 g (85%)）。将得到的化合物24h不经过纯化直接用于下一步反应。

步骤（7）：化合物24h → 化合物（I-24）

采用与实施例22相同的方法处理化合物24h(0.952 g，1.00 mmol)，得到化合物I-24。

产量：356 mg (46%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.99-6.91 (2H, m), 6.86-6.80 (1H, m), 5.88-5.84 (1H, m), 5.36-5.32 (1H, m), 4.92-2.36 (16H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz)。

MS (m+1) = 750。

C₃₀H₃₁ClN₇NaO₁₀S₂(NaHCO₃)_0.2(H₂O)_5.4的元素分析

计算值：C, 40.93；H, 4.78；Cl, 4.00；N, 11.06；S, 7.24；Na, 3.11 (%)

实测值：C, 40.85；H, 4.84；Cl, 4.15；N, 11.11；S, 7.29；Na, 2.95 (%)。

实施例25

化合物（I-25）的合成

[式71]

步骤（8）：化合物24h → 化合物（I-25）

采用与实施例22相同的方法处理化合物24h(0.952 g，1.00 mmol)，得到化合物I-25。

产量：478 mg (61%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.97-6.92 (2H, m), 6.83-6.79 (1H, m), 5.87-5.83 (1H, m), 5.37-5.33 (1H, m), 4.92-2.34 (18H, m), 1.90-1.81 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz)。

MS (m+1) = 764。

C₃₁H₃₃ClN₇NaO₁₀S₂(NaHCO₃)_0.2(H₂O)_5.7的元素分析

计算值：C, 41.38；H, 4.96；Cl, 3.91；N, 10.83；S, 7.08；Na, 3.05 (%)

实测值：C, 41.38；H, 5.01；Cl, 3.87；N, 10.91；S, 7.32；Na, 2.80 (%)。

实施例26

化合物（I-26）的合成

[式72]

步骤（1）：化合物26a → 化合物26b

将化合物26a(10.0 g，69.9 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(70 ml)中，然后冷却至0℃，然后向其中加入60%氢化钠/矿物油(3.07 g，77.0 mmol)。在0℃搅拌30分钟后，加入对甲氧基苄基氯(11.4 mL，77.0 mmol)。然后将反应溶液在50℃搅拌过夜。加入氢化钠(3.07 g，77.0 mmol)、对甲氧基苄基氯(11.4 mL，77.0 mmol)和碘化钠(12.6 g，84.0 mmol)，然后再搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯和蒸馏水，随后萃取。将分离的有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤掉无机物后，浓缩滤液，在减压下干燥，然后经柱色谱纯化，得到棕色油状化合物26b。

产量：11.7 g (64%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.53 (1H, s), 5.24 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.82 (3H, s)。

步骤（2）：化合物26b → 化合物26c

将化合物26b(11.7 g，44.4 mmol)溶于乙醇(120 ml)中，然后冷却至0℃，然后加入硼氢化钠(3.36 g，89.0 mmol)。在0℃搅拌2.5小时后，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，随后萃取。将分离的有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤掉无机物后，浓缩滤液，随后在减压下干燥，得到棕色油状化合物26c。

产率：9.47 g (91%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.88 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.81 (3H, s)。

步骤（3）：化合物26c → 化合物26d

将化合物26c(9.47 g，40.3 mmol)溶于四氢呋喃(110 ml)中，然后向其中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(7.88 g，48.3 mmol)和三苯基膦(12.7 g，48.3 mmol)。冷却至0℃后，向其中加入偶氮二甲酸二异丙酯(9.39 mL，48.3 mmol)。将反应溶液在室温搅拌3小时，然后浓缩。向浓缩的残余物中加入甲醇和四氢呋喃以用于固化，然后过滤，得到白色固体化合物26d。

产量：8.10 g (53%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.86-7.83 (2H, m), 7.78-7.75 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.18 (1H, s), 5.20 (2H, s), 5.19 (2H, s), 3.82 (3H, s)。

步骤（4）：化合物26d → 化合物26e

采用与实施例24相同的方法处理化合物26d(8.10 g，21.3 mmol)，得到化合物26e。

产量：10.8 g（定量）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.34 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.98 (1H, s), 5.14 (4H, s), 3.80 (3H, s), 1.53 (9H, s)。

步骤（5）：化合物26e → 化合物26f

采用与实施例24相同的方法处理化合物26e(10.7 g，21.3 mmol)，得到化合物26f。

产量：13.7g(72%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.71 (1H, br s), 7.46-7.22 (13H, m), 6.94 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.04 (1H, dd, J = 9.1, 5.0 Hz), 5.99 (1H, s), 5.30 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.15 (2H, s), 5.09 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.34 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.46 (1H, d, J = 18.4 Hz), 1.50 (9H, s)。

步骤（6）：化合物26f → 化合物12a

采用与实施例24相同的方法处理化合物26f(13.6 g，15.1 mmol)，得到化合物12a。

产量：7.45 g(54%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.62 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.28 (10H, m), 6.95 (1H, s), 6.92-6.86 (2H, m), 6.20 (1H, dd, J = 10.0, 4.9 Hz), 6.04 (1H, s), 5.23 (2H, s), 5.19-5.15 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.81-3.72 (4H, m), 3.36 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.54 (9H, s)。

步骤（7）：化合物12a + 化合物4b → 化合物26g

将化合物12a(0.917 g，1.00 mmol)和碘化钠(0.300 g，2.00 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0 ml)中，然后在室温搅拌5分钟。在将反应溶液冷却至0℃后，加入化合物4b(0.366 g，0.700 mmol)，然后在室温搅拌30分钟。在将反应溶液冷却至0℃后，加入碘化钾(0.300 g，2.00 mmol)和乙酰氯(0.285 mL，4.00 mmol)，然后在0℃搅拌1小时。将含有10％亚硫酸氢钠和5％氯化钠的蒸馏水倒入反应溶液中。过滤析出的沉淀，然后将残余物混悬于蒸馏水中，然后冻干，得到黄色固体化合物26g。得到的化合物26g不经过纯化直接用于下一步反应。

步骤（8）：化合物26g → 化合物（I-26）

将得到的全部量的化合物26g溶于二氯甲烷(13 ml)中，然后冷却至-20℃，然后向其中加入苯甲醚(0.944 mL，8.65 mmol)，随后加入2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(4.32 mL，8.65 mmol)，随后在0℃搅拌1小时。向反应溶液中加入蒸馏水、乙腈、二异丙醚和2 N盐酸水溶液，然后搅拌一小会儿，并由此出现不溶物。然后经倾析将上清液和不溶物分离，然后从上清液中分离出水层，随后与不溶物合并。向不溶物中加入2 N盐酸和乙腈以溶解不溶物，然后向其中加入HP-20SS树脂，随后浓缩。然后将得到的混合溶液经HP和ODS色谱纯化。收集含有所需化合物的级分，用0.2 N氢氧化钠水溶液调节至pH = 6.7，然后加入干冰调节pH至6或更低。在真空中浓缩溶液，然后冻干，得到白色粉末状I-26。

产量：203 mg (30%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 6.83-6.69 (3H, m), 6.60-6.43 (1H, m), 5.93 (1H, s), 5.66-5.62 (1H, m), 5.12-4.90 (4H, m), 4.54-4.35 (1H, m), 4.25-4.00 (2H, m), 3.83-3.23 (7H, m), 2.20-1.96 (1H, m)。

MS (m+1) = 761。

C₃₀H₂₈ClN₈NaO₁₀S₂(NaHCO₃)_0.1(H₂O)_6.7的元素分析

计算值：C, 39.63；H, 4.59；Cl, 3.89；N, 12.28；S, 7.03；Na, 2.77 (%)

实测值：C, 39.62；H, 4.59；Cl, 3.99；N, 12.37；S, 6.98；Na, 2.15 (%)。

实施例27

化合物（I-27）的合成

[式73]

步骤（1）：化合物12a + 化合物5b → 化合物27a

采用与实施例26相同的方法使用和处理化合物12a(0.917 g，1.00 mmol)和化合物5b(0.376 g，0.700 mmol)，得到黄色固体化合物27a。将得到的化合物27a不经过纯化直接用于下一步反应。

步骤（2）：化合物27a → 化合物（I-27）

采用与实施例26相同的方法处理化合物27a，得到化合物I-27。

产量：330 mg(51%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 6.79-6.70 (3H, m), 6.58-6.48 (1H, m), 5.98-5.90 (1H, m), 5.70-5.61 (1H, m), 5.16-4.88 (6H, m), 4.78-2.83 (11H, m), 2.30-1.94 (6H, m)。

MS (m+1) = 775。

C₃₁H₃₀ClN₈NaO₁₀S₂(NaHCO₃)_0.1(H₂O)_6.8的元素分析

计算值：C, 40.25；H, 4.75；Cl, 3.82；N, 12.07；S, 6.91；Na, 2.72 (%)

实测值：C, 40.28；H, 4.81；Cl, 3.87；N, 12.25；S, 7.07；Na, 2.07 (%)。

实施例28

化合物（I-28）的合成

[式74]

步骤（1）：化合物28a → 化合物28b

采用与实施例24相同的方法处理化合物28a(5.57 g，9.11 mmol)，得到化合物28b。将得到的化合物28b不经过纯化直接用于下一步反应。

产量：6.8 g（定量）。

步骤（2）：化合物28b → 化合物28c

采用与实施例24相同的方法处理化合物28b(6.7 g，9.11 mmol)，得到化合物28c。

产量：13.7 g(76%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.07 (1H, br s), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46-7.18 (31H, m), 6.95 (1H, s), 6.88 (2H, s), 5.81 (1H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.28 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.44 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.29 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.19-3.13 (2H, m), 1.54 (9H, s)。

步骤（3）：化合物28c → 化合物9a

采用与实施例24相同的方法处理化合物28c(7.8 g，6.89 mmol)，得到化合物9a。

产量：6.08 g (77%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.47-7.16 (31H, m), 6.94 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.06 (1H, dd, J = 9.5, 4.9 Hz), 5.47-5.43 (1H, m), 4.98-4.60 (2H, m), 4.28-4.26 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.22-3.20 (2H, m), 3.06 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.54 (9H, s)。

步骤（4）：化合物9a → 化合物（I-28）

采用与实施例26相同的方法处理化合物9a(0.917 g，1 mmol)，得到化合物I-28。

产量：40 mg(7%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.00-6.80 (3H, m), 5.84-5.28 (3H, m), 5.10-2.35 (15H, m)。

C₃₀H_28.3ClN₇Na_1.7O₁₂S₂(H₂O)₁₁的元素分析

计算值：C, 35.48；H, 4.99；Cl, 3.49；N, 9.65；S, 6.31；Na, 3.85 (%)

实测值：C, 35.30；H, 4.78；Cl, 3.89；N, 9.58；S, 6.00；Na, 4.52 (%)。

实施例29

化合物（I-29）的合成

[式75]

步骤（1）：化合物29a → 化合物29b

采用与实施例24相同的方法处理化合物29a(6.7 g，9.11 mmol)，得到化合物29b。将得到的化合物28b不经过纯化直接用于下一步反应。

产量：5.64 g(76%)。

步骤（2）：化合物29b → 化合物29c

采用与实施例24相同的方法处理化合物29b(6.7 g，9.11 mmol)，得到化合物29c。将得到的化合物29c不经过纯化直接用于下一步反应。

产量：12.1 g(90%)。

步骤（3）：化合物29c → 化合物29d

将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.49 g，33.7 mmol)、碳酸钾(3.94 g，28.5 mmol)和四丁基溴化铵(0.835 g，25.9 mmol)溶于水(60 ml)和乙酸乙酯(100 ml)中。向反应溶液中加入化合物29c(12.1 g，25.9 mmol)，然后在室温搅拌5小时，然后过滤反应溶液。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤掉无机物后，浓缩滤液，然后在减压下干燥。向浓缩的残余物中加入二异丙醚和甲醇以使其结晶。过滤沉淀，然后用异丙醇洗涤，得到白色固体化合物29d。

产量：5.11 g (40%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.78-7.71 (4H, m), 7.38-7.21 (10H, m), 6.92 (1H, s), 6.49 (1H, br s), 5.46 (1H, br s), 5.25 (1H, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 3.04-2.95 (2H, m)。

步骤（4）：化合物29d → 化合物29e

采用与实施例24相同的方法处理化合物29d(3.63 g，8.17 mmol)，得到化合物29e。

产量：4.06 g（定量）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.33-7.07 (11H, m), 6.84 (1H, s), 5.24-5.15 (1H, m), 2.89-2.74 (2H, m)。

步骤（5）：化合物29e → 化合物29f

采用与实施例24相同的方法处理化合物29e(4.06 g，8.18 mmol)，得到化合物29f。

产量：4.64 g(59%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.21 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.42-7.25 (21H, m), 6.99 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.23 (1H, br s), 6.08 (1H, dd, J = 9.9, 5.2 Hz), 5.43-5.36 (2H, m), 5.07 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.54 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.56 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.40 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.75-2.72 (2H, m), 1.54 (9H, s)。

步骤（6）：化合物29f → 化合物29g

采用与实施例24相同的方法处理化合物29f(4.64 g，4.81 mmol)，得到化合物29g。

产量：4.33 g(92%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.18 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.45-7.25 (21H, m), 6.95 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.59 (1H, br s), 6.18 (1H, dd, J = 9.7, 4.8 Hz), 5.41-5.38 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.52 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.71 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.28 (1H, d, J = 18.9 Hz), 2.81-2.79 (2H, m), 1.54 (9H, s)。

步骤（7）：化合物29g → 化合物（I-29）

采用与实施例26相同的方法处理化合物29g，得到化合物I-29。

产量：146 mg(18%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.01 (1H, s), 6.95-6.91 (1H, m), 6.84-6.77 (1H, m), 5.86-5.82 (1H, m), 5.35-5.31 (1H, m), 4.94-2.35 (16H, m)。

MS (m+1) = 779。

C₃₀H₃₀ClN₈NaO₁₁S₂(NaHCO₃)_0.16(H₂O)_6.0的元素分析

计算值：C, 39.26；H, 4.61；Cl, 3.84；N, 12.14；S, 6.95；Na, 2.89 (%)

实测值：C, 39.35；H, 4.67；Cl, 3.84；N, 12.01；S, 6.89；Na, 2.77 (%)。

实施例30

化合物（I-30）的合成

[式76]

步骤（1）：化合物30a + 化合物30 b → 化合物30c → 化合物（I-30）

向化合物30a(826 mg，1.0 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)溶液中加入碘化钾(332 mg，2.0 mmol)，然后在室温搅拌10分钟。向反应溶液中加入化合物30b(535 mg，1.0 mmol)，然后在40℃搅拌3小时。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)，然后将反应溶液慢慢加入到预先冰冷却的含有1g硫代硫酸钠的5%氯化钠水溶液中。然后过滤掉沉淀。将残余物用水洗涤，混悬在水中，然后冻干，得到淡橙色固体化合物30c。

将得到的全部量的化合物30c溶于二氯甲烷(12 ml)中，然后冷却至-40℃，然后向其中加入苯甲醚(1.12 mL，10.24 mmol)，随后加入2 mol/L-四氯化钛/二氯甲烷溶液(5.12 mL，10.24 mmol)，随后在0℃搅拌1小时。向反应溶液中加入2N盐酸、乙腈和二异丙醚，然后搅拌，然后除去有机层。再向其中加入水、乙腈和二异丙醚，然后搅拌以完全溶解不溶物。用水萃取有机层后，向水层中加入HP20-SS树脂，然后在减压下蒸发乙腈。得到的混合液经HP20SS柱色谱纯化。向得到的含有目标化合物的级分中加入0.2 N氢氧化钠水溶液，直到pH变为等于6.0。然后加入一块干冰以中和过量的氢氧化钠。在真空中浓缩得到的溶液，然后冻干，得到橙色粉末状化合物I-30。

产量：239 mg，(27%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.41 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.39 Hz), 7.00 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.76 (1H, d, J = 4.70 Hz), 5.22 (1H, t, J = 7.47 Hz), 4.92 (1H, t, J = 2.27 Hz), 4.65 (1H, t, J = 2.27 Hz), 4.16 (2H, t, J = 8.23 Hz), 4.07 (2H, s), 3.74-3.46 (2H, m), 1.48 (6H, d, J = 4.53 Hz)。

C₂₉H₂₇ClN₉O₁₀S₂Na∙0.15NaHCO₃∙5.8H₂O的元素分析：

计算值：C, 38.85；H, 4.33；Cl, 3.93；N, 13.99；S, 7.12；Na, 2.93 (%)

实测值：C, 38.81；H, 3.98；Cl, 3.92；N, 13.82；S, 7.21；Na, 2.93 (%)。

实施例31

化合物（I-31）的合成

[式77]

步骤（1）：化合物31a → 化合物13a

将化合物2d溶于N,N-二甲基乙酰胺(20 mL)中，然后向其中加入三乙胺(0.97 mL，7.00 mmol)，随后冷却至-15℃。向反应溶液中加入甲磺酰氯(0.55 mL，7.00 mmol)，然后搅拌30分钟。向反应溶液中加入化合物31a(参考文献J. Med. Chem., 1986, 29 (10), pp.1814-1820) (2.144 g，5 mmol)，然后在-10℃搅拌。向反应溶液中加入纯化水、乙腈和HP20SS树脂，在减压下浓缩，然后经ODS色谱，用0.02 N盐酸水溶液-乙腈洗脱。浓缩含有目标化合物的级分以蒸发乙腈。向得到的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液以调节pH至11.5，然后将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，然后过滤掉硫酸镁。在真空中浓缩，得到化合物13a。(产量：1.55 g，产率：58%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.39-7.28 (4H, m), 7.01-6.89 (4H, m), 6.85-6.76 (2H, m), 5.06-4.61 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.44-2.51 (5H, m), 2.31-1.41 (8H, m)。

步骤（2）：化合物13a → 化合物31b → 化合物（I-31）

将化合物4c(1.14 g，1.11 mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3.3 mL)中。向其中加入化合物13a(659 mg，1 mmol)，然后在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入纯化水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用纯化水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤掉硫酸镁后，在减压下蒸发溶剂，得到化合物31b。

将化合物31b溶于二氯甲烷(15 mL)中，然后冷却至-50℃。向其中加入三溴化磷(0.189 mL，2 mmol)，然后在-50℃搅拌1小时。随后，加入苯甲醚(1.09 mL，10 mmol)和2 mol/L氯化铝硝基甲烷溶液(5 mL，10 mmol)，然后在0℃搅拌。然后向反应溶液中加入纯化水(30 mL)和二异丙醚(50 mL)。向反应溶液中加入乙腈和2N盐酸以溶解沉淀，然后分离水层。然后将有机层用水/乙腈/稀盐酸-混合溶液萃取。向合并的水层中加入HP20SS，然后浓缩。将浓缩的混悬液经HP20SS/ODS柱色谱，用水-乙腈洗脱。对于含有目标化合物的洗脱的级分，使用0.2 N氢氧化钠水溶液以调节至pH = 6.0，并由此形成其钠盐。在真空中浓缩后，冻干浓缩液，得到粉末状化合物I-31。(产量：623 mg，产率：72%)。

MS (m+1) = 764.25。

C₃₁H₃₃ClN₇O₁₀S₂Na(NaHCO₃)_0.2(H₂O)_5.8的元素分析

计算值：C, 41.29；H, 4.98；Cl, 3.91；N, 10.80；S, 7.07；Na, 3.04

实测值：C, 41.33；H, 4.95；Cl, 4.03；N, 10.53；S, 7.24；Na, 2.89。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.95 (2H, dd, J = 9.5, 3.1 Hz), 6.89-6.79 (1H, m), 5.87 (1H, t, J = 4.3 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 4.45-3.41 (14H, m), 2.45-2.01 (4H, m), 1.49 (6H, ddd, J = 19.9, 14.6, 3.4 Hz)。

实施例32

化合物（I-32）的合成

[式78]

步骤（1）：化合物11a → 化合物32a → 化合物（I-32）

向化合物11a(1.5 mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(4.5 mL)以溶解化合物11a。加入化合物4b(785 mg，1.5 mmol)和溴化钠(309 mg，3 mmol)，然后搅拌。向反应溶液中加入纯化水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用纯化水洗涤，随后用饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后经过滤除去硫酸镁，得到化合物32a。采用与实施例31中处理化合物31b的方法相同的方法处理化合物32a，得到化合物I-32。(产量：553 mg，产率：48%)。

MS (m+1) = 751.26。

C₂₉H₃₀ClN₈O₁₀S₂Na(NaHCO₃)_0.1(H₂O)_5.8的元素分析

计算值：C, 39.45；H, 4.74；Cl, 4.00；N, 12.65；S, 7.24；Na, 2.85

实测值：C, 39.38；H, 4.74；Cl, 4.24；N, 12.65；S, 7.27；Na, 2.87。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 13.0, 7.3 Hz), 5.88 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.59-5.29 (1H, m), 4.59-4.45 (1H, m), 4.21-3.29 (12H, m), 2.83-2.25 (2H, m), 1.57-1.47 (6H, m)。

实施例33

化合物（I-33）的合成

[式79]

步骤（1）：化合物33a → 化合物33b → 化合物17b → 化合物33d → 化合物（I-33）

将化合物33a(4.04 g，6 mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(18 mL)中。加入化合物4b(3.14 g，6 mmol)和溴化钠(1.24 g，12 mmol)，然后在室温搅拌4小时。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(36 mL)，然后冷却至-20℃。加入碘化钾(7.97 g，48 mmol)和乙酰氯(2.83 g，36 mmol)，然后在0℃搅拌。将混合物倒入亚硫酸氢钠水溶液中。过滤得到的固体沉淀，然后在减压下干燥，得到化合物33b。(产量：7.70 g，产率：107%)。

将化合物33b(7.35 g，6 mmol)溶于丙酮(36 mL)中。向其中加入6N盐酸水溶液(2.5 mL)，然后在室温搅拌3小时。将反应溶液用二氯甲烷稀释，然后用无水硫酸镁干燥。经过滤除去硫酸镁后，在真空中蒸发，得到化合物17b。(产量：8.18 g，产率：134%)。

将化合物17b(2.05 g，相当于 1.5 mmol)溶于二氯甲烷(20 mL)中。冷却至-10℃后，加入化合物33c(0.60 mg，1.5 mmol)、吡啶(0.154 g，1.3 mmol)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的盐酸盐(345 mg，1.8 mmol)，然后在相同温度搅拌。向反应溶液中加入纯化水，然后将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用纯化水洗涤，随后用饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后经过滤除去硫酸镁，得到化合物33d。使用与实施例31中处理31b的方法相同的方法处理化合物33d，得到化合物I-33。(产量：325 mg，产率：29%)。

MS (m+1) = 722.26。

C₂₈H₂₇ClN₇O₁₀S₂Na(NaHCO₃)_0.1(H₂O)_6.7的元素分析

计算值：C, 38.65；H, 4.67；Cl, 4.06；N, 11.23；S, 7.34；Na, 2.90

实测值：C, 38.61；H, 4.52；Cl, 4.06；N, 11.25；S, 7.19；Na, 2.88。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.04 (1H, br s), 6.99-6.91 (1H, m), 6.86-6.80 (1H, m), 5.93-5.85 (1H, m), 5.59-5.29 (1H, m), 4.62-4.54 (1H, m), 4.30-4.08 (1H, m), 3.91-3.32 (12H, m), 2.86-2.24 (2H, m)。

实施例34

化合物（I-34）的合成

[式80]

步骤（1）：化合物11a → 化合物34a → 化合物（I-34）

采用与实施例32相同的方法处理化合物11a(843 mg，1 mmol)和化合物5b (537 mg，1 mmol)，得到化合物I-34。(产量：554 mg，产率：70%)。

MS (m+1) = 765.32。

C₂₈H₂₇ClN₇O₁₀S₂Na(NaHCO₃)_0.1(H₂O)_6.7的元素分析

计算值：C, 39.45；H, 5.01；Cl, 3.87；N, 12.23；S, 7.00；Na, 2.76

实测值：C, 39.46；H, 5.00；Cl, 4.03；N, 12.24；S, 6.87；Na, 2.79。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.2, 5.1 Hz), 5.37 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.00-4.90 (1H, m), 4.25-4.06 (1H, m), 3.90-3.41 (11H, m), 2.28 (5H, t, J = 23.3 Hz), 1.57-1.51 (6H, m)。

实施例35

化合物（I-35）的合成

[式81]

步骤（1）：化合物35a → 化合物35b

将化合物35a(10.60 g，100 mmol)的乙腈(72 mL)溶液冷却至0℃。然后历时2小时向其中逐滴加入二苯基重氮甲烷(6.99 g，36 mmol)的乙腈(18 mL)溶液。将反应溶液在4℃放置过夜。过滤掉不溶物后，浓缩反应混合液，然后向残余物中加入二异丙醚。过滤得到的固体，然后在减压下干燥，得到白色固体化合物35b。

产量：10.91 g，(43%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.48 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.81 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.34-4.42 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.24-7.38 (11H, m)。

步骤（2）：化合物35b → 化合物35c

向化合物35b(5.13 g，20.0 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.92 g，24.0 mmol)和三苯基膦(6.29 g，24.0 mmol)，然后冷却至0℃。历时1小时向其中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(4.67 mL，24.0 mmol)。在室温搅拌40分钟后，过滤不溶物，随后在真空中浓缩。得到的粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到白色固体化合物35c。

产量：7.30 g，(91%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.67 (3H, d, J=6.9 Hz), 5.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.92 (1H, s), 7.20-7.34 (11H, m), 7.69-7.78 (4H, m)。

步骤（3）：化合物35c → 化合物35d → 化合物35e

将化合物35c(7.30 g，18.2 mmol)的二氯甲烷(70 mL)溶液冷却至0℃。向其中一次性加入甲基肼(1.16 mL，21.8 mmol)，然后在0℃搅拌2小时。经过滤除去得到的晶体后，浓缩并随后在减压下干燥，得到黄白色油状化合物35d。将得到的化合物35d不经过纯化直接用于下一步反应。

向得到的全部量的化合物35d的甲醇(50 ml)溶液中加入化合物24e(4.94 g，18.2 mmol)，然后在室温搅拌2小时，然后放置过夜。过滤得到的晶体，用二异丙醚洗涤并在减压下干燥，得到白色固体化合物35e。

产量：5.64 g，(57%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.38 (3H, d, J=7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.67 (2H, br), 6.95 (1H, s), 7.25-7.34 (11H, m)。

步骤（4）：化合物35e + 化合物35f → 化合物35g → 化合物35h

向化合物35e(2.63 g，5.0 mmol)的乙酸乙酯(32 mL)溶液中加入化合物35f(2.23 g，5.5 mmol)，然后冷却至-40℃。慢慢加入二氯磷酸苯酯(1.12 mL，7.5 mmol)，然后历时25分钟逐滴加入N-甲基吗啉(2.20 mL，20 mmol)。在-40℃搅拌1.5小时后，向反应混合物中加入0.2 N盐酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5%碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。经过滤除去无机物，然后浓缩并随后在减压下干燥，得到黄色泡沫状化合物35g。将得到的化合物35g不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物35g的二氯甲烷(22 ml)溶液冷却至-40℃。历时30分钟向其中逐滴加入间氯过氧苯甲酸(1.46 g，5.5 mmol)的二氯甲烷(22 ml)溶液。在-40℃搅拌30分钟后，向其中加入15%硫代硫酸钠水溶液，在减压下蒸发二氯甲烷，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用5%碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。经过滤除去无机物，随后在真空中浓缩。得到的粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到白色泡沫状化合物35h。

产量：4.00 g，(90%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.53 (9H, s), 1.63 (3H, d, J=6.9 Hz), 3.29 (1H, d, J=18.6 Hz), 3.69 (1H, d, J=18.6 Hz), 3.81 (3H, s), 4.22 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.50 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.98 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.04 (1H, q, J=7.5 Hz), 5.26 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.11 (1H, q, J=4.8 Hz), 6.89 (1H, s), 6.92 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.22-7.37 (10H, m), 8.01 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.34 (1H, br)。

步骤（5）：化合物35h + 化合物35i → 化合物35j → 化合物（I-35）

向化合物35h(892 mg，1.0 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3 mL)溶液中加入溴化钠(206 mg，2.0 mmol)，然后在室温搅拌30分钟。冷却至15℃后，历时10分钟逐滴加入化合物35i(551 mg，1.0 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1.5 mL)溶液，然后在15℃搅拌3小时。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(2.5 mL)，然后冷却至-40℃。加入三溴化磷(189 μl，2.0 mmol)，然后在-40℃搅拌1小时。将反应混合物慢慢加入预先冰冷却的5%氯化钠水溶液中。过滤沉淀的固体，用水洗涤，混悬在水中，然后冻干，得到棕色固体化合物35j。将得到的化合物35j不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物35j溶于二氯甲烷(10 ml)中。冷却至-40℃后，向其中加入苯甲醚(1.09 mL，10 mmol)，随后加入2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(5.0 mL，10 mmol)，然后在-40℃搅拌1小时。向反应溶液中加入2 N盐酸水溶液、乙腈和二异丙醚。搅拌后，经倾析将不溶物和上清液分离。将水层从上清液中分离。同时，向粘着在容器上的不溶物加入水和乙腈，然后搅拌。不溶物完全溶解后，向其中加入二异丙醚，然后分离水层。然后将有机层用水萃取。合并所有的水层，向其中加入HP20-SS树脂，然后在真空中蒸发乙腈。得到的混合物经ODS柱色谱纯化。向得到的目标化合物的溶液中加入0.2 N氢氧化钠水溶液，直到pH = 5.3。在真空中浓缩得到的溶液，然后冻干，得到黄色粉末状化合物I-35。

产量：556 mg，(71%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:1.41 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.74 (4H, br) 3.12-3.78 (13H, m), 4.42 (1H, q, J=6.9 Hz), 4.90 (1H, d, J=13.5 Hz), 5.14 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.71 (1H, dd, J=4.8, 8.7 Hz), 6.73 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.82 (1H, s), 7.18 (2H, br), 8.31 (1H, br)。

MS (m+1) = 764.25。

C₃₁H₃₃ClN₇O₁₀S₂Na∙5.3H₂O的元素分析：

计算值：C, 42.23；H, 4.98；Cl, 4.02；N, 11.12；S, 7.23；Na, 2.61 (%)

实测值：C, 42.05；H, 4.94；Cl, 4.32；N, 11.06；S, 7.50；Na, 2.64 (%)。

实施例36

化合物（I-36）的合成

[式82]

步骤（1）：化合物35h + 化合物36a → 化合物36b → 化合物（I-36）

向化合物35h(892 mg，1.0 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3 mL)溶液中加入碘化钠(300 mg，2.0 mmol)，然后在室温搅拌30分钟。冷却至15℃后，历时10分钟向其中逐滴加入化合物36a(534 mg，1.0 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1.5 mL)溶液，然后在15℃搅拌7小时。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(2.5 mL)，然后冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷(189 μl，2.0 mmol)，然后在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物慢慢加入冰冷却的5%氯化钠水溶液中。过滤沉淀的固体，用水洗涤，混悬在水中，然后冻干，得到棕色固体化合物36b。将得到的化合物36b不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物36b溶于二氯甲烷(10 ml)中。冷却至-40℃后，加入苯甲醚(1.09 mL，10 mmol)，随后加入2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(5.0 mL，10 mmol)，然后在-40℃搅拌1小时。然后向反应混合物中加入2 N盐酸水溶液、乙腈和二异丙醚。搅拌后，经倾析将不溶物和上清液分离。然后将水层从上清液中分离。同时，向粘着在容器上的不溶物加入水和乙腈，然后搅拌。不溶物完全溶解后，向其中加入二异丙醚，然后分离水层。然后将有机层用水萃取。合并所有的水层，向其中加入HP20-SS树脂，然后在真空中蒸发乙腈。得到的混合溶液经ODS柱色谱纯化。向得到的目标化合物的溶液中加入0.2 N氢氧化钠水溶液直到pH = 5.2。在真空中浓缩得到的溶液，然后冻干，得到浅黄色粉末状化合物I-36。

产量：276 mg，(36%)。

¹H-NMR (D₂O) δ:1.38 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.14 (4H, br) 3.42-3.71 (10H, m), 3.85 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.04 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.54 (1H, q, J=6.9 Hz), 5.27 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.77 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.91 (1H, s)。

MS (m+1) = 738.24。

C₂₉H₃₁ClN₇O₁₀S₂Na∙0.1NaHCO₃∙4.3H₂O的元素分析：

计算值：C, 41.31；H, 4.73；Cl, 4.19；N, 11.59；S, 7.58；Na, 2.99 (%)

实测值：C, 41.31；H, 4.72；Cl, 4.16；N, 11.54；S, 7.71；Na, 2.99 (%)。

实施例37

化合物（I-37）的合成

[式83]

步骤（1）：化合物24h + 化合物13a → 化合物37a → 化合物（I-37）

采用与实施例36相同的方法从化合物24h(952 mg，1.0 mmol)和化合物13a(537 mg，1.0 mmol)得到浅黄色粉末状化合物I-37。

产量：467 mg，(59%)。

¹H-NMR (D₂O) δ:0.75-0.82 (3H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 2.00 (4H, br), 3.24-3.77 (11H, m), 4.05-4.27 (2H, m), 4.33-4.37 (1H, m), 5.16 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 5.69 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.65 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J=3.3, 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=3.9 Hz)。

MS (m+1) = 764.28。

C₃₁H₃₃ClN₇O₁₀S₂Na∙4.8H₂O的元素分析：

计算值：C, 42.67；H, 4.92；Cl, 4.06；N, 11.24；S, 7.35；Na, 2.63 (%)

实测值：C, 42.58；H, 4.81；Cl, 4.21；N, 11.18；S, 7.55；Na, 2.64 (%)。

实施例38

化合物（I-38）的合成

[式84]

步骤（1）：化合物29f + 化合物13a → 化合物38a → 化合物（I-38）

采用与实施例36相同的方法从化合物29f(981 mg，1.0 mmol)和化合物13a(537 mg，1.0 mmol)得到浅黄色粉末状化合物I-38。

产量：176 mg，(22%)。

¹H-NMR (D₂O) δ:2.14 (4H, br), 2.75-2.77 (2H, m), 3.37-3.91 (11H, m), 4.18-4.40 (2H, m), 4.82-4.87 (1H, m), 5.28 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 5.68 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.78 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J=3.3, 8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J=3.6 Hz)。

MS (m+1) = 793.27。

C₃₁H₃₂ClN₈O₁₁S₂Na∙0.1NaHCO₃∙5.6H₂O的元素分析：

计算值：C, 40.40；H, 4.72；Cl, 3.83；N, 12.12；S, 6.94；Na, 2.74 (%)

实测值：C, 40.12；H, 4.50；Cl, 3.93；N, 12.15；S, 7.24；Na, 2.90 (%)。

实施例39

化合物（I-39）的合成

[式85]

步骤（1）：化合物24h + 化合物16b → 化合物39a → 化合物（I-39）

采用与实施例36相同的方法从化合物24h(952 mg，1.0 mmol)和化合物16b(537 mg，1.0 mmol)得到浅黄色粉末状化合物I-39。

产量：545 mg，(69%)。

¹H-NMR (D₂O) δ:0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.81 (2H, quint, J=8.1 Hz) 2.88-3.56 (11H, m), 3.76-4.13 (6H, m), 4.47 (1H, t, J=6.0 Hz), 5.30 (1H, q, J=2.4 Hz), 5.81 (1H, dd, J=2.4, 4.8 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.92 (1H, s)。

MS (m+1) = 764.24。

C₃₁H₃₃ClN₇O₁₀S₂Na∙4.6H₂O的元素分析：

计算值：C, 42.84；H, 4.89；Cl, 4.08；N, 11.28；S, 7.38；Na, 2.65 (%)

实测值：C, 42.84；H, 4.93；Cl, 4.31；N, 11.25；S, 7.44；Na, 2.59 (%)。

实施例40

化合物（I-40）的合成

[式86]

步骤（1）：化合物40a → 化合物40b → 化合物40c

将化合物40a(7.09 g，13.3 mmol)的二氯甲烷(70 mL)溶液冷却至0℃。一次性加入甲基肼(851 μl，16 mmol)，然后在0℃搅拌2小时。然后经过滤除去得到的晶体。浓缩并且随后在减压下干燥，得到淡黄白色油状化合物40b。将得到的化合物40b不经过纯化直接用于下一步反应。

向得到的全部量的化合物40b的甲醇(50 ml)溶液中加入化合物24e(4.00 g，14.7 mmol)，然后在室温搅拌1.5小时。在真空中蒸发溶剂后，向得到的浓缩的残余物中加入水和四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。然后经过滤除去硫酸镁，随后在真空中浓缩。向残余物中加入二异丙醚。过滤得到的晶体，然后在减压下干燥，得到白色固体化合物40c。

产量：8.27 g，(95%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:0.01 (6H, s), 0.79 (9H, s), 1.49 (9H, s), 4.00-4.13 (2H, m), 4.95 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.88 (91H, s), 7.23-7.35 (11H, m), 7.39-7.47 (10H, m)。

步骤（2）：化合物40c + 化合物40d → 化合物40e → 化合物40f

采用与实施例35相同的方法从化合物40c(6.56 g，10 mmol)和化合物40d(4.97 g，11 mmol)得到桃色泡沫状化合物40f。

产量：6.80 g，(64%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ:0.02 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.53 (9 H, s), 3.30 (1H, d, J=19.2 Hz), 3.69 (1H, d, J=18.3 Hz), 4.08-4.19 (2H, m), 4.49-4.51 (1H, m), 4.91-5.11 (2H, m), 6.15 (1H, q, J=4.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=12.3 Hz), 7.16-7.48 (21H, m), 7.97 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.16 (1H, br)。

步骤（3）：化合物40f + 化合物13a → 化合物40g → 化合物（I-40）

采用与实施例36相同的方法从化合物40f(1.07 g，1.0 mmol)和化合物13a(537 mg，1.0 mmol)得到黄色粉末状化合物I-40。

产量：550 mg，(70%)。

¹H-NMR (D₂O) δ:2.06 (4H, br), 3.30-4.10 (13H, m), 4.18-4.33 (2H, m), 4.57-4.61 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 5.78 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.71 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J=3.3, 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=3.3 Hz)。

MS (m+1) = 766.32。

C₃₀H₃₁ClN₇O₁₀S₂Na∙4.5H₂O的元素分析：

计算值：C, 41.45；H, 4.64；Cl, 4.08；N, 11.28；S, 7.38；Na, 2.64 (%)

实测值：C, 41.54；H, 4.72；Cl, 4.44；N, 10.94；S, 7.28；Na, 2.40 (%)。

实施例41

化合物（I-41）的合成

[式87]

步骤（1）：化合物9a + 化合物16b → 化合物41a → 化合物（I-41）

采用与实施例36相同的方法从化合物9a(1.28 g，1.0 mmol)和化合物16b (537 mg，1.0 mmol)得到浅黄色粉末状化合物I-41。

产量：443 mg，(53%)。

¹H-NMR (D₂O) δ:2.69-2.72 (2H, m), 2.88-3.59 (12H, m), 3.81-4.14 (5H, m), 4.90 (1H, dd, J=5.1, 8.4 Hz), 5.27 (1H, q, J=2.4 Hz), 5.76 (1H, dd, J=3.0, 4.2 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.95 (1H, s)。

MS (m+1) = 794.15。

C₃₁H₃₀ClN₇O₁₂S₂∙1.6Na∙5.3H₂O的元素分析：

计算值：C, 40.28；H, 4.43；Cl, 3.84；N, 10.61；S, 6.94；Na, 3.98 (%)

实测值：C, 40.25；H, 4.42；Cl, 4.12；N, 10.67；S, 6.92；Na, 3.94 (%)。

实施例42

化合物（I-42）的合成

[式88]

步骤（1）：化合物42a → 化合物42b

将7 mol/L-氨/甲醇溶液(160 mL，1.12 mol)冷却至0℃。向其中加入化合物42a(37.9 g，200 mmol)和乙酸氰基乙酯（cyanoethyl acetate）(42.4 mL，400 mmol)，然后在0℃搅拌15分钟。在4℃放置2天后，过滤得到的晶体，然后在减压下干燥，得到白色固体化合物42b。

产量：34.4 g，(53%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:1.57 (2H, br), 1.64 (2H, br), 2.42-2.57 (4H, m), 3.91 (2H, s), 7.20-7.34 (5H, m)。

步骤（2）：化合物42b → 化合物42c

向化合物42b(34.4 g，107 mmol)中加入65％的硫酸(65 mL，793 mmol)并且随后在回流状态下加热16小时。冷却至室温后，向其中加入10 N氢氧化钠水溶液直到pH = 8。加入二氯甲烷后，过滤不溶物，然后分离有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去无机物。在真空中浓缩后，向残余物中加入二异丙醚。过滤得到的晶体，然后在减压下干燥，得到白色固体化合物42c。

产量：9.95 g，(34%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.60 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.45 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.53 (4H, s), 3.52 (2H, s), 7.25-7.32 (5H, m), 7.95 (1H, br)。

步骤（3）：化合物42c → 化合物42d

向化合物42c(9.95 g，36.5 mmol)的乙醚(150 mL)溶液中加入氢化铝锂(4.16 g，110 mmol)并且随后在回流状态下加热16小时。在冰浴中冷却的条件下，向其中慢慢加入十水合硫酸钠(40 g)，然后向其中加入氟化钾(4 g)，随后在室温搅拌2小时。在室温放置过夜后，过滤不溶物，然后将滤液在真空中浓缩。按照原样将残余物在减压下干燥，得到黄色油状化合物42d。

产量：3.84 g，(43%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.41 (4H, t, J=5.7 Hz), 1.52 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.38 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.77 (4H, t, J=5.7 Hz), 3.49 (2H, s), 7.25-7.31 (5H, m)。

步骤（4）：化合物42d → 化合物42e

向化合物42d(3.67 g，15 mmol)的四氢呋喃(36 mL)溶液中加入水(18 mL)、福尔马林(11 mL，150 mmol)，然后加入甲酸(5.8 mL，150 mmol)，随后在100℃加热并搅拌3小时。冷却至室温后，向其中加入乙酸乙酯，然后向其中加入2N氢氧化钠水溶液直到pH = 10。将分离的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。经过滤除去无机物。在真空中浓缩后，得到的粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状化合物42e。

产量：3.12 g，(80%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.48 (4H, t, J=5.1 Hz), 1.51 (4H, t, J=5.1 Hz), 2.26 (3H, s), 2.36 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.38 (4H, t, J=5.7 Hz), 3.49 (2H, s), 7.25-7.31 (5H, m)。

步骤（5）：化合物42e → 化合物42f

向化合物42e(1.29 g，5.0 mmol)的乙酸(13 mL)溶液中加入5%Pd/C(532 mg，250 mmol)，然后在室温在5atm的氢气气氛下搅拌2天。通过滤过硅藻土除去不溶物，然后用甲醇洗涤。然后将母液在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯和二异丙醚的混合溶剂中，然后向其中加入4N的盐酸/乙酸乙酯溶液。过滤得到的晶体，然后在减压下干燥，得到白色晶体化合物42f。

产量：865 mg，(72%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:1.53 (2H, d, J=5.7 Hz), 1.65 (2H, dt, J=3.6, 13.8 Hz), 1.80 (4H, br), 2.70 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.02 (6H, br), 3.20 (2H, d, J=11.7 Hz), 8.96 (2H, br)。

步骤（6）：化合物42f → 化合物42g

向化合物2d(2.57 g，6.0 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20 mL)溶液中加入三乙胺(1.25 mL，9.0 mmol)，然后冷却至-15℃。向其中加入甲磺酰氯(655 μl，8.4 mmol)，然后在-15℃搅拌1小时。再加入三乙胺(1.66 mL，12 mmol)和化合物42f(724 mg，3.0 mmol)，然后在-15℃搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。经过滤除去无机物。在真空中浓缩后，得到的粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到浅黄色泡沫状化合物42g。

产量：1.66 g，(95%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.25-1.51 (4H, m), 1.57 (6H, br), 2.34 (3H, br), 2.78 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.05-3.13 (2H, m), 3.72 (2H, q, J=5.7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.81 (2H, q, J=8.7 Hz), 6.91-6.94 (4H, m), 7.34 (4H, t, J=9.0 Hz)。

步骤（7）：化合物4c + 化合物42g → 化合物42h → 化合物（I-42）

向化合物4c(1.04 g，1.0 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3 mL)溶液中加入化合物42g(579 mg，1.0 mmol)，然后在15℃搅拌2小时。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0 mL)，然后冷却至-40℃。加入三溴化磷(189 μl，2.0 mmol)，然后在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物慢慢加入到预先冰浴冷却的5％氯化钠水溶液中。过滤沉淀的固体，用水洗涤，混悬在水中，然后冻干，得到棕色固体化合物42h。将得到的化合物42h不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物42h溶于二氯甲烷(10 ml)中。冷却至-40℃后，加入苯甲醚(1.09 mL，10 mmol)，随后加入2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(5.0 mL，10 mmol)，然后在-40℃搅拌1小时。向反应溶液中加入2 N盐酸水溶液、乙腈和二异丙醚，然后经倾析将不溶物和上清液分离。将水层从上清液中分离。同时，向粘着在容器上的不溶物加入水和乙腈，然后搅拌。不溶物完全溶解后，向其中加入二异丙醚，然后分离水层。然后将有机层用水萃取。合并所有的水层，向其中加入HP20-SS树脂，然后在真空中蒸发乙腈。得到的混合溶液经ODS柱色谱纯化。向得到的目标化合物的溶液中加入0.2 N氢氧化钠水溶液直到pH = 5.2。在真空中浓缩得到的溶液，然后冻干，得到浅黄色粉末状化合物I-42。

产量：406 mg，(49%)。

¹H-NMR (D₂O) δ:1.34 (6H, s), 1.53 (1H, br), 1.59 (1H, br), 1.75 (4H, br), 2.86 (3H, d, J=7.5 Hz), 3.20 (4H, br), 3.29 (1H, dd, J=9.3, 16.8 Hz), 3.56 (2H, d, J=5.1 Hz), 3.75 (1H, dd, J=6.9, 16.8 Hz), 3.89 (1H, dd, J=11.1, 12.9 Hz), 5.20 (1H, t, J=5.1 Hz), 5.71 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.81 (1H, d, J=3.6 Hz)。

MS (m+1) = 806.33。

C₃₄H₃₉ClN₇O₁₀S₂Na∙6.0H₂O的元素分析：

计算值：C, 43.61；H, 5.49；Cl, 3.79；N, 10.47；S, 6.85；Na, 2.46 (%)

实测值：C, 43.55；H, 5.36；Cl, 4.18；N, 10.30；S, 7.10；Na, 2.32 (%)。

实施例43

化合物（I-43）的合成

[式89]

步骤（1）：化合物43a → 化合物43b

将化合物43a(21.45 g，160 mmol)的四氢呋喃(150 mL)溶液冷却至0℃。历时1小时向其中逐滴加入二苯基重氮甲烷(68.4 g，352 mmol)的四氢呋喃(70 mL)溶液，然后在室温放置过夜。过滤掉不溶物后，浓缩反应混合物，然后向残余物中加入二异丙醚。过滤得到的固体，然后在减压下干燥，得到白色固体化合物43b。

产量：67.49 g，(90%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ:2.94 (1H, dd, J=6.6, 16.5 Hz), 3.03 (1H, dd, J=4.5, 16.5 Hz), 3.16 (1H, br), 4.63 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.88 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.26-7.36 (20H, m)。

步骤（2）：化合物43b → 化合物43c

向化合物43b(68 g，146 mmol)的四氢呋喃(340 mL)溶液中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(54.7 g，335 mmol)和三苯基膦(103 g，394 mmol)。用冰冷却后，历时1小时逐滴加入偶氮二甲酸二甲酯(57.5 g，394 mmol)。在冰冷却下搅拌40分钟后，过滤不溶物，随后在真空中浓缩。向得到的残余物中加入甲苯，过滤沉淀的不溶物，随后在真空中浓缩。将该步骤进行三次。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到白色泡沫状化合物43c。

产量：27.5 g，(31%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ:3.25 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.32 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.84 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.18-7.31 (20H, m), 7.69-7.71 (4H, m)。

步骤（3）：化合物43c → 化合物43d→ 化合物43e + 化合物40d → 化合物43f → 化合物43g

将化合物43c(13.75 g，22.5 mmol)的二氯甲烷(140 mL)溶液冷却至-30℃并一次性加入甲基肼(1.32 mL，24.7 mmol)，然后在室温搅拌1小时。经过滤除去得到的晶体。浓缩并且随后在减压下干燥，得到浅黄白色油状化合物43d。将得到的化合物62不经过纯化直接用于下一步反应。

向得到的全部量的化合物43d的甲醇(65 ml)溶液中加入化合物24e(6.43 g，23.6 mmol)，然后在室温搅拌1.5小时。然后在真空中蒸发溶剂。向得到的浓缩的残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。然后经过滤除去无机物。在真空中浓缩并且随后在减压下干燥，得到黄色泡沫状化合物43e。将得到的化合物43e不经过纯化直接用于下一步反应。

向得到的全部量的化合物43e的乙酸乙酯(200 mL)溶液中加入化合物40d(11.16 g，24.7 mmol)，然后冷却至-40℃。慢慢加入二氯磷酸苯酯(5.04 mL，33.7 mmol)，然后历时30分钟向其中逐滴加入N-甲基吗啉(9.89 mL，90 mmol)。在-40℃搅拌40分钟后，向反应混合物中加入0.2盐酸，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5%碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。经过滤除去无机物，然后浓缩并且随后在减压下干燥，得到黄色泡沫状化合物43f。将得到的化合物43f不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物43f的二氯甲烷(125 ml)溶液冷却至-40℃。历时1小时向其中逐滴加入间氯过氧苯甲酸(6.56 g，24.7 mmol)的二氯甲烷(125 ml)溶液。在-40℃搅拌1小时后，向其中加入15%硫代硫酸钠水溶液。在减压下蒸发二氯甲烷，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用5%碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。经过滤除去无机物，然后在真空中浓缩。得到的粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到白色泡沫状化合物43g。

产量：21.92 g，(85%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.53 (9H, s), 3.02 (1H, d, J=18.6 Hz), 3.12 (1H, dd, J=4.8, 16.8 Hz), 3.32 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.42 (1H, d, J=19.2 Hz), 4.29 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.91 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.49 (1H, dd, J=4.5, 9.3 Hz), 5.97 (1H, dd, J=4.5, 9.3 Hz), 6.87 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.16-7.38 (31H, m), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.95 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.26 (1H, br)。

步骤（4）：化合物43g + 化合物36a → 化合物43h → 化合物（I-43）

采用与实施例36相同的方法从化合物43g(1.26 g，1.0 mmol)和化合物36a(525 mg，1.0 mmol)得到浅黄色粉末状化合物I-43。

产量：268 mg，(32%)。

¹H-NMR (D₂O) δ:2.05 (4H, br), 2.60 (1H, d, J=3.0 Hz), 2.62 (1H, s), 3.32-3.76 (11H, m), 3.96 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.76 (1H, dd, J=5.4, 8.4 Hz), 5.16 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.63 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (1H, s)。

MS (m+1) = 782.32。

C₃₀H₃₀ClN₇O₁₂S₂∙1.6Na∙4.9H₂O的元素分析：

计算值：C, 39.80；H, 4.43；Cl, 3.92；N, 10.83；S, 7.08；Na, 4.06 (%)

实测值：C, 39.77；H, 4.38；Cl, 3.95；N, 10.83；S, 7.08；Na, 3.98 (%)。

实施例44

化合物（I-44）的合成

[式90]

步骤（1）：化合物43g + 化合物16b → 化合物44a → 化合物（I-44）

采用与实施例36相同的方法从化合物43g(1.26 g，1.0 mmol)和化合物16b(537 mg，1.0 mmol)得到浅黄色粉末状化合物I-44。

产量：568 mg，(68%)。

¹H-NMR (D₂O) δ:2.53 (1H, s), 2.59 (1H, s), 2.61-3.48 (12H, m), 3.65-3.99 (5H, m), 4.74-4.78 (1H, m), 5.16-5.19 (1H, m), 5.62-5.65 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (1H, s)。

MS (m+1) = 794.37。

C₃₁H₃₀ClN₇O₁₂S₂∙1.6Na∙5.4H₂O的元素分析：

计算值：C, 40.20；H, 4.44；Cl, 3.83；N, 10.59；S, 6.92；Na, 3.97 (%)

实测值：C, 40.11；H, 4.38；Cl, 4.15；N, 10.62；S, 6.94；Na, 4.13 (%)。

实施例45

化合物（I-45）的合成

[式91]

步骤（1）：化合物65 + 化合物29 → 化合物70 → 化合物69

采用与实施例36相同的方法从化合物43g(1.26 g，1.0 mmol)和化合物13a(537 mg，1.0 mmol)得到浅黄色粉末状化合物I-45。

产量：566 mg，(68%)。

¹H-NMR (D₂O) δ:2.06 (4H, br), 2.63-2.70 (2H, m), 3.30-3.86 (11H, m), 4.09-4.33 (2H, m), 4.77-4.83 (1H, m), 5.20 (1H, dd, J=4.8, 8.1 Hz), 5.68 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J=4.2, 8.1 Hz), 6.83 (1H, dd, J=4.2, 8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J=3.9 Hz)。

MS (m+1) = 794.32。

C₃₁H₃₀ClN₇O₁₂S₂∙1.6Na∙5.2H₂O的元素分析：

计算值：C, 40.35；H, 4.41；Cl, 3.84；N, 10.63；S, 6.95；Na, 3.99 (%)

实测值：C, 40.40；H, 4.38；Cl, 3.94；N, 10.56；S, 6.50；Na, 3.95 (%)。

实施例46

化合物（I-46）的合成

[式92]

步骤（1）：化合物46a + 化合物36a → 化合物46b

将化合物46a(623 mg，0.777 mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3 mL)中。脱气后，在冰冷却下，向其中加入碘化钠(233 mg，1.55 mmol)，然后在室温搅拌20分钟。向反应溶液中加入化合物36a(408 mg，0.777 mmol)，然后在室温搅拌3小时。然后向反应溶液中加入乙酸乙酯和水。将分离的有机层用0.2 N盐酸水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。经过滤除去硫酸镁后，在减压下浓缩，得到化合物46b(1.10 g)。

MS：1292.61 (M+H)。

步骤（2）：化合物46b → 化合物（I-46）

将如上所述的粗品化合物46b溶于二氯甲烷(15 mL)中，然后冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷(0.22 mL，2.33 mmol)，然后在-40℃搅拌1小时。然后向反应溶液中加入苯甲醚(849 mL，7.77 mmol)。在-40℃，向其中加入2 mol/L -氯化铝/硝基甲烷溶液(3.89 mL，7.77 mmol)，然后在保持温度为-20℃至-10℃之间的情况下搅拌30分钟。将反应溶液溶于1 N盐酸水溶液和乙腈中，然后用二异丙醚洗涤。向水层中加入HP-20SS树脂，浓缩，经ODS柱色谱，用水-乙腈洗脱。然后向含有所需化合物的级分中加入0.2 N氢氧化钠水溶液以形成其钠盐。在减压下浓缩并且随后冻干，得到粉末状化合物I-46。产量：157 mg (26%)。

MS：758.27 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.60 (2H, s), 4.13 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.95-3.49 (12H, m), 2.23-2.09 (4H, m)。

C₃₀H₃₂Cl₂N₇NaO₁₀S₂(H₂O)_4.3(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 39.29；H, 4.27；N, 11.77；S, 7.71；Cl, 7.95；Na, 2.91 (%)

实测值：C, 39.32；H, 4.24；N, 11.44；S, 7.48；Cl, 8.28；Na, 2.82 (%)。

实施例47

化合物（I-47）的合成

[式93]

步骤（1）：化合物47a → 化合物47b →化合物（I-47）

采用与实施例46相同的方法处理化合物47a(830 mg，1 mmol)，得到化合物I-47。（产量：383 mg，产率：47%）。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.97-6.89 (2H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.16-4.11 (1H, m), 3.97-3.51 (12H, m), 2.25-2.22 (4H, m), 1.52-1.51 (6H, m)。

C₃₀H₃₂Cl₂N₇NaO₁₀S₂(H₂O)_4.3(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 40.53；H, 4.67；Cl, 7.47；N, 10.94；S, 7.01；Na, 2.74

实测值：C, 40.42；H, 4.59；Cl, 7.93；N, 10.96；S, 7.17；Na, 2.83。

实施例48

化合物（I-48）的合成

[式94]

步骤（1）：化合物48a → 化合物48b → 化合物（I-48）

采用与实施例46相同的方法处理化合物48a(697 mg，0.752 mmol)，得到化合物I-48。（产量：188 mg，产率：31%）。

MS：784.29 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.84 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.68 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.99-3.46 (12H, m), 2.48-2.04 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.1 Hz)。

C₃₀H₃₀Cl₂N₇NaO₁₀S₂(H₂O)_5.5(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 39.63；H, 4.64；Cl, 7.52；N, 10.90；S, 6.83；Na, 2.67

实测值：C, 39.55；H, 4.53；Cl, 7.76；N, 10.73；S, 7.02；Na, 2.77。

实施例49

化合物（I-49）的合成

[式95]

步骤（1）：化合物47a → 化合物49b → 化合物（I-49）

采用与实施例46相同的方法处理化合物47a(645 mg，0.776 mmol)，得到化合物I-49。（产量：257 mg，产率：40%）。

MS：798.29 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.84 (1H, br s), 5.33 (1H, br s), 4.84 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.00-3.45 (12H, m), 2.48-2.04 (4H, m), 1.53-1.50 (6H, m)。

C₃₁H₃₂Cl₂N₇NaO₁₀S₂(H₂O)_5.4(NaHCO₃)_0.08的元素分析

计算值：C, 40.56；H, 4.87；Cl, 6.90；N, 10.79；S, 6.67；Na, 2.50

实测值：C, 40.37；H, 4.67；Cl, 7.67；N, 10.60；S, 6.94；Na, 2.69。

实施例50

化合物（I-50）的合成

[式96]

步骤（1）：化合物46a → 化合物50a → 化合物（I-50）

采用与实施例46相同的方法处理化合物46a(625 mg，0.778 mmol)，得到化合物I-50。（产量：175mg，产率：28%）。

MS：770.25 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.86 (1H, s), 5.35-5.31 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.61-4.58 (2H, m), 4.14-3.44 (10H, m), 2.48-2.02 (4H, m)。

C₂₉H₂₈Cl₂N₇NaO₁₀S₂(H₂O)₄(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 39.93；H, 4.28；Cl, 7.96；N, 11.34；S, 7.24；Na, 2.88

实测值：C, 40.03；H, 4.17；Cl, 8.12；N, 11.23；S, 7.35；Na, 2.90。

实施例51

化合物（I-51）的合成

[式97]

步骤（1）：化合物51a + 化合物36a → 化合物51b

将化合物51a(1.002 g，1.00 mmol)和化合物36a (0.525 g，1.00 mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3 ml)中，然后脱气。向反应溶液中加入碘化钠(300 mg，2.00 mmol)，然后在室温搅拌2小时。然后向反应溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(3 ml)。冷却至-40℃后，向其中加入三溴化磷(0.283 mL，3.00 mmol)，然后保持温度在-40℃搅拌20分钟。将反应溶液倒入含有5%氯化钠的蒸馏水中。然后过滤沉淀。将残余物混悬于蒸馏水中，然后冻干，得到黄色固体化合物51b(1.60 g)。

步骤（2）：化合物51b → 化合物（I-51）

将如上所述的粗品化合物51b溶于二氯甲烷(15 ml)中。冷却至-40℃后，向其中加入苯甲醚(1.09 mL，10.0 mmol)，随后加入2 mol/L -氯化铝/硝基甲烷溶液(5.00 mL，10.0 mmol)。然后将反应溶液在0℃搅拌1小时。将反应溶液溶于0.2 N盐酸水溶液和乙腈中，然后用二异丙醚洗涤。向分离的水层中加入HP-20SS树脂，浓缩，然后经ODS柱色谱，用水-乙腈洗脱。然后向含有所需化合物的级分中加入0.2 N氢氧化钠水溶液以形成其钠盐。在减压下浓缩并且随后冻干，得到粉末状化合物I-51。

产量：105 mg (13%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.52 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.42 (3H, d, J = 5.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.63 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.12-4.07 (1H, m), 3.95-3.53 (11H, m), 3.20 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.24-2.21 (4H, m)。

MS：801.34 (M+H)。

C₃₃H₃₂ClN₈NaO₁₀S₂(H₂O)_4.8(NaHCO₃)_0.2的元素分析

计算值：C, 42.89；H, 4.64；Cl, 3.44；N, 12.42；S, 6.95；Na, 3.15 (%)

实测值：C, 43.04；H, 4.55；Cl, 3.83；N, 12.09；S, 6.92；Na, 2.98 (%)。

实施例52

化合物（I-52）的合成

[式98]

步骤（1）：化合物51a → 化合物52a → 化合物（I-52）

采用与实施例51相同的方法处理化合物51a(1.00 g，1.00 mmol)，得到化合物I-52。（产量：161 mg，产率：20%）。

MS：813.37 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.54-7.51 (2H, m), 7.46-7.42 (3H, m), 6.98-6.94 (1H, m), 6.87-6.82 (1H, m), 5.83 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.65 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.25-5.21 (1H, m), 4.32-4.22 (2H, m), 4.04-3.15 (11H, m), 2.48-2.01 (4H, m)。

C₃₄H₃₂ClN₈NaO₁₀S₂(H₂O)_4.6(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 44.16；H, 4.54；Cl, 3.56；N, 12.22；S, 7.01；Na, 2.97

实测值：C, 44.21；H, 4.49；Cl, 3.83；N, 12.09；S, 6.92；Na, 2.73。

实施例53

化合物（I-53）的合成

[式99]

步骤（1）：化合物48a → 化合物53b → 化合物（I-53）

采用与实施例46相同的方法处理化合物48a(927 mg，1.00 mmol)，得到化合物I-53。（产量：223 mg，产率：27%）。

MS：792.28 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 8.61 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.04-6.93 (3H, m), 5.92 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.64-5.34 (2H, m), 5.27 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.67 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.10 (1H, s), 3.68-3.02 (5H, m), 2.22-2.09 (2H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.1 Hz)。

C₃₁H₂₆Cl₂N₇NaO₁₀S₂(H₂O)_3.4(NaHCO₃)_0.2的元素分析

计算值：C, 41.78；H, 3.55；Cl, 7.69；N, 11.57；S, 7.83；Na, 3.43

实测值：C, 41.98；H, 3.73；Cl, 7.94；N, 10.98；S, 7.18；Na, 3.09。

实施例54

化合物（I-1）的合成

[式100]

步骤（1）：化合物24g → 化合物54a → 化合物（I-54）

采用与实施例46相同的方法处理化合物24g(906 mg，1.00 mmol)，得到化合物I-54。（产量：194 mg，产率：24%）。

MS：772.32 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 8.63-8.57 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.04-6.94 (3H, m), 5.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.63-5.34 (2H, m), 5.29 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.53 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.12 (1H, s), 3.68-3.00 (6H, m), 2.25-2.20 (2H, m), 1.91-1.81 (2H, m), 0.97-0.95 (3H, m)。

C₃₂H₂₉ClN₇NaO₁₀S₂(H₂O)_4.4(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 43.67；H, 4.36；Cl, 3.80；N, 11.37；S, 7.39；Na, 3.02

实测值：C, 43.72；H, 4.33；Cl, 4.02；N, 11.12；S, 7.27；Na, 2.87。

实施例55

化合物（I-55）的合成

[式101]

步骤（1）：化合物47a → 化合物55a → 化合物（I-55）

采用与实施例46相同的方法处理化合物47a(665 mg，0.800 mmol)，得到化合物I-55。（产量：155 mg，产率：23%）。

MS：806.39 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 8.62 (1H, br s), 7.66 (1H, br s), 7.05-6.95 (3H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.64-5.33 (2H, m), 5.28 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.12 (1H, s), 3.69-3.19 (5H, m), 2.23 (2H, br s), 1.51-1.50 (6H, m)。

C₃₂H₂₈Cl₂N₇NaO₁₀S₂(H₂O)_4.3(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 42.14；H, 4.13；Cl, 7.55；N, 10.93；S, 6.94；Na, 2.76

实测值：C, 42.16；H, 4.04；Cl, 7.75；N, 10.72；S, 7.01；Na, 2.77。

实施例56

化合物（I-56）的合成

[式102]

步骤（1）：化合物47a → 化合物56a → 化合物（I-56）

采用与实施例46相同的方法处理化合物47a(778 mg，0.937 mmol)，得到化合物I-56。（产量：281 mg，产率：37%）。

MS：798.31 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82-6.78 (1H, m), 5.84 (1H, dd, J = 14.5, 4.9 Hz), 5.37-5.33 (1H, m), 4.96-4.91 (1H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.88-3.41 (10H, m), 2.37-2.18 (5H, m), 1.53-1.51 (6H, m)。

C₃₁H₃₂Cl₂N₇NaO₁₀S₂(H₂O)_4.3(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 41.09；H, 4.46；Cl, 7.79；N, 11.12；S, 7.36；Na, 2.66

实测值：C, 41.21；H, 4.53；Cl, 7.82；N, 10.82；S, 7.07；Na, 2.79。

实施例57

化合物（I-57）的合成

[式103]

步骤（1）：化合物48a → 化合物57a → 化合物（I-57）

采用与实施例46相同的方法处理化合物48a(868 mg，0.937 mmol)，得到化合物I-57。（产量：226 mg，产率：30%）。

MS：784.20 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.3, 3.7 Hz), 5.91-5.87 (1H, m), 5.37-5.33 (1H, m), 4.96-4.92 (1H, m), 4.73-4.63 (1H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.88-3.41 (10H, m), 2.35-2.20 (5H, m), 1.50-1.47 (3H, m)。

C₃₀H₃₀Cl₂N₇NaO₁₀S₂(H₂O)_4.3(NaHCO₃)_0.2的元素分析

计算值：C, 39.98；H, 4.17；Cl, 7.44；N, 11.59；S, 7.81；Na, 3.08

实测值：C, 40.26；H, 4.34；Cl, 7.87；N, 10.88；S, 7.12；Na, 3.06。

实施例58

化合物（I-58）的合成

[式104]

步骤（1）：化合物58a → 化合物58b → 化合物（I-58）

采用与实施例46相同的方法（不加入三溴化磷）处理化合物58a(873 mg，0.900 mmol)，得到化合物I-58。（产量：100 mg，产率：14%）。

MS：796.31 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.97-6.93 (1H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 5.72-5.68 (1H, m), 5.41 (1H, dd, J = 7.8, 4.0 Hz), 5.00-4.91 (1H, m), 4.72-4.28 (4H, m), 4.00-3.40 (9H, m), 2.47-2.20 (5H, m), 1.03-0.90 (6H, m)。

C₃₂H₃₄Cl₂N₇NaO₁₁S(H₂O)_4.5(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 42.52；H, 4.91；Cl, 7.17；N, 10.96；S, 3.47；Na, 2.98

实测值：C, 42.46；H, 4.78；Cl, 7.81；N, 10.80；S, 3.53；Na, 2.78。

实施例59

化合物（I-59）的合成

[式105]

步骤（1）：化合物9a → 化合物59a → 化合物（I-59）

采用与实施例46相同的方法处理化合物9a(1.148 g，1.00 mmol)，得到化合物I-59。（产量：253 mg，产率：31%）。

MS：792.23 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.00-6.96 (2H, m), 6.90-6.87 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.96 (1H, dd, J = 8.2, 4.9 Hz), 4.15 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.94-3.44 (11H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.25-2.22 (4H, m)。

C₃₀H₃₁ClN₇Na₂O₁₂S₂(H₂O)_4.4(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 39.43；H, 4.45；Cl, 3.65；N, 10.67；S, 7.07；Na, 5.80

实测值：C, 39.52；H, 4.40；Cl, 3.88；N, 10.72；S, 7.01；Na, 5.28。

实施例60

化合物（I-60）的合成

[式106]

步骤（1）：化合物9a → 化合物60a → 化合物（I-60）

采用与实施例46相同的方法处理化合物9a(1033 mg，0.900 mmol)，得到化合物I-60。（产量：156 mg，产率：20%）。

MS：802.23 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 8.63 (1H, br s), 7.68 (1H, br s), 7.06-6.95 (3H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.66-5.35 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 8.4, 4.9 Hz), 4.89-4.87 (1H, m), 4.77-4.75 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.52-3.22 (4H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.24 (2H, br s)。

C₃₂H₂₇ClN₇Na₂O₁₂S₂(H₂O)_6.9(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 39.51；H, 4.58；Cl, 2.57；N, 9.88；S, 6.20；Na, 5.14

实测值：C, 39.35；H, 4.21；Cl, 3.62；N, 10.01；S, 6.54；Na, 4.93。

实施例61

化合物（I-61）的合成

[式107]

步骤（1）：化合物61a → 化合物61b

将化合物40d(9.03 g，20.0 mmol)混悬于乙酸乙酯(200 mL)中。向其中加入化合物61a(11.2 g，20.0 mmol)，然后冷却至-40℃。逐滴加入二氯磷酸苯酯(3.59 mL，24.0 mmol)，随后加入N-甲基吗啉(7.48 mL，68.0 mmol)，然后在-30℃搅拌1.5小时。然后向反应溶液中加入0.1 N盐酸水溶液(200 mL)。分离有机层，然后用饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后过滤。在减压下蒸发溶剂。得到的残余物经硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状化合物61b。（产量：16.7 g，产率：87%）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.02 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.47-7.23 (20H, m), 6.96 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.02 (1H, dd, J = 9.7, 5.0 Hz), 5.10 (1H, q, J = 7.4 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.44 (1H, d, J = 18.2 Hz), 3.24 (1H, d, J = 18.2 Hz), 1.65 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.53 (9H, s)。

步骤（2）：化合物61b → 化合物61c

将化合物61b(16.7 g，17.5 mmol)溶于二氯甲烷(200 mL)中，然后冷却至-40℃。随后，向其中加入65%间氯过氧苯甲酸(4.64 g，17.5 mmol)，然后搅拌40分钟。加入5%亚硫酸氢钠水溶液(200 mL)，然后分离有机层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤硫酸镁，然后在减压下蒸发溶剂。得到的残余物经硅胶色谱纯化，得到黄色油状化合物61c。（产量：16.5 g，产率：97%）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.24 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.48-7.21 (20H, m), 6.96 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.12 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 5.02 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.55-4.53 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.34 (1H, d, J = 18.7 Hz), 1.64 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (9H, s)。

步骤（3）：化合物61c → 化合物61d → 化合物（I-61）

采用与实施例46相同的方法处理化合物61c(973 mg，1.00 mmol)，得到化合物I-61。（产量：248 mg，产率：31%）。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.66 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.96-3.50 (11H, m), 2.26-2.20 (4H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.1 Hz)。

C₂₉H₃₀Cl₂N₇NaO₁₀S₂(H₂O)₄(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 40.01；H, 4.48；Cl, 8.04；N, 11.14；S, 7.16；Na, 2.82

实测值：C, 39.94；H, 4.39；Cl, 8.10；N, 11.20；S, 7.33；Na, 2.89。

实施例62

化合物（I-62）的合成

[式108]

步骤（1）：化合物61c → 化合物62a → 化合物（I-62）

采用与实施例46相同的方法处理化合物61c(973 mg，1.00 mmol)，得到化合物I-62。（产量：282 mg，产率：35%）。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.96 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 8.1, 5.0 Hz), 4.92-4.60 (1H, m), 4.46-4.23 (2H, m), 3.99-3.41 (11H, m), 2.39-2.09 (4H, m), 1.49 (3H, q, J = 4.4 Hz)。

C₃₀H₃₀Cl₂N₇NaO₁₀S₂(H₂O)_4.6(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 40.33；H, 4.53；Cl, 7.78；N, 10.93；S, 6.99；Na, 2.78

实测值：C, 40.26；H, 4.41；Cl, 7.90；N, 10.92；S, 7.14；Na, 2.82。

实施例63

化合物（I-63）的合成

[式109]

步骤（1）：化合物35h → 化合物63a → 化合物（I-63）

采用与实施例46相同的方法处理化合物35h(892 mg，1.00 mmol)，得到化合物I-63。（产量：443 mg，产率：57%）。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.01-6.94 (2H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 8.4, 4.9 Hz), 4.89-4.84 (1H, m), 4.69-4.61 (1H, m), 4.46-4.23 (2H, m), 4.00-3.42 (10H, m), 2.49-1.99 (4H, m), 1.48 (3H, q, J = 4.9 Hz)。

C₃₀H₃₁ClN₇NaO₁₀S₂(H₂O)_5.2(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 41.50；H, 4.96；Cl, 4.08；N, 11.02；S, 6.83；Na, 2.70

实测值：C, 41.35；H, 4.78；Cl, 4.06；N, 11.21；S, 7.34；Na, 2.89。

实施例64

化合物（I-64）的合成

[式110]

步骤（1）：化合物47a → 化合物64a → 化合物（I-64）

采用与实施例46相同的方法处理化合物47a(831 mg，1 mmol)，得到化合物I-64。（产量：488 mg，产率：60%）。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.97-6.93 (1H, m), 6.87-6.83 (1H, m), 5.90-5.86 (1H, m), 5.38-5.33 (1H, m), 4.20-3.82 (5H, m), 3.65-2.95 (12H, m), 1.53-1.51 (6H, m)。

C₃₁H₃₂Cl₂N₇NaO₁₀S₂(H₂O)_4.6(NaHCO₃)_0.1的元素分析

计算值：C, 41.00；H, 4.58；Cl, 8.04；N, 10.76；S, 7.79；Na, 2.82

实测值：C, 40.96；H, 4.56；Cl, 7.78；N, 10.75；S, 7.03；Na, 2.77。

实施例65

化合物（I-65）的合成

[式111]

步骤（1）：化合物65a → 化合物65c → 化合物91

将化合物65a(1.03 g，1.0 mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。加入化合物65b (0.40 g，1.0 mmol)、吡啶(0.103 g，1.3 mmol)和1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的盐酸盐(230 mg，1.2 mmol)，然后在-10℃搅拌。向反应溶液中加入纯化水，然后将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用纯化水洗涤，随后用饱和盐水洗涤。然后用无水硫酸镁干燥有机层。经过滤除去硫酸镁，得到化合物65c。使用与实施例31中处理化合物31b的方法相同的方法处理化合物65c，得到化合物I-65。（产量：170 mg，产率：23%）。

MS (m+1) = 736.32。

C₂₉H₂₉ClN₇O₁₀S₂Na(NaHCO₃)_0.3(H₂O)_7.9的元素分析

计算值：C, 37.97；H, 4.89；Cl, 3.62；N, 10.77；S, 6.96；Na, 3.12

实测值：C, 38.02；H, 4.91；Cl, 3.83；N, 10.59；S, 6.93；Na, 3.23。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.04-7.03 (1H, m), 6.94-6.91 (1H, m), 6.80-6.77 (1H, m), 5.89-5.88 (1H, m), 5.37-5.35 (1H, m), 4.91 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.24-4.06 (1H, m), 3.91-3.42 (12H, m), 2.50-2.11 (5H, m)。

实施例66

化合物（II-1）的合成

[式112]

步骤（1）：化合物ii-1a + 化合物ii-1b → 化合物ii-1c → 化合物II-1

向化合物ii-1a(32.99 g，30.3 mmol)的二甲基乙酰胺(dimethylacetoamide)(99 mL)溶液中加入碘化钠(9.07 g，60.5 mmol)，将得到的溶液在室温搅拌5分钟。将反应溶液冷却至0℃，历时一小时向其中逐滴加入化合物ii-1b(15.8 g，30.3 mmol)。向其中加入碳酸氢钠(10.2 g，121 mmol)，并将溶液在15℃搅拌1小时。随后，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(200 mL)，并将溶液冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷(5.71 mL，60.5 mmol)，然后将溶液搅拌1小时。将反应溶液加入到冷却的5%亚硫酸氢钠水溶液(3 L)中。过滤得到的混合物，并将目标相用水洗涤，并空气干燥，得到化合物ii-1c。随后，向得到的化合物ii-1c(1.95 g，1 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入苯甲醚(1.0 mL，10 mmol)，并将得到的溶液冷却至-40℃。向其中加入2M/L氯化铝的硝基甲烷溶液(5 mL)，然后将得到的溶液在0℃搅拌50分钟。将反应液倒入2N盐酸(60 mL)、乙腈(50 mL)和乙醚(100 mL)中。将水相用乙醚洗涤，在减压下浓缩，然后经HP-20SS柱色谱用乙腈/0.02 N盐酸水溶液洗脱出所需化合物。在减压下浓缩洗脱液，再次经HP-20SS柱色谱，再次用乙腈/水洗脱出化合物。收集得到的所需级分，然后向级分中加入0.2 N氢氧化钠水溶液以调节其pH至6。以这种方式，化合物转化为其钠盐，然后在减压下浓缩该盐。冷冻干燥液体浓缩物，得到白色非晶体粉末状化合物II-1。

产量：57.8 mg (7.4%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 2.20-4.80 (15.5H, m), 5.33-5.37 (1H, m), 5.45-5.60 (0.5H, m), 5.85-5.88 (1H, m), 6.75-6.76 (1H, m), 6.90-6.93 (1H, m), 7.07 (1H, s)。

C₃₀H₂₉N₈ClN₈O₁₀S₂Na・5.8H₂O・(NaHCO3) 0.2的元素分析

计算值：C, 40.06；H, 4.54；Cl, 3.92；N, 12.38；S, 7.08；Na, 3.05 (%)

实测值：C, 39.95；H, 4.27；Cl, 4.20；N, 12.41；S, 7.00；Na, 3.28 (%)。

实施例67

化合物（II-2）的合成

[式113]

步骤（1）：化合物ii-2 → 化合物ii-2c

在用冰冷却下将化合物ii-2b(12.81 g，23.5 mmol)和二异丙胺(14.3 mL，82 mmol)加入到化合物ii-2a(5.0 g，23.5 mmol)的二氯甲烷(80 mL)混悬液中。在室温，将液体在室温搅拌2小时，然后静置过夜。向反应液体中加入0.2 N氢氧化钠，然后将得到的液体用氯仿萃取3次。用无水硫酸镁干燥收集的有机相，过滤，然后浓缩。将得到的粗产物经硅胶柱色谱（含有2％三乙胺的甲醇/乙酸乙酯）纯化，得到化合物ii-2c(11.6 g，产率：90%)。

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (2H, d, J = 15.0 Hz), 1.91-2.04 (5H, m), 2.14 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.83 (1H, m), 4.87 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.10 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.00 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.40), 7.42 (2H, d, J = 8.10 Hz), 8.00 (1H, d, J = 4.80 Hz)。

步骤（2）：化合物ii-2d → 化合物II-2

在用冰冷却下将化合物ii-2c(463 mg，0.84 mmol)和碘化钠(240 mg，160 mmol)加入到化合物ii-2d(637 mg，0.80 mmol)的二甲基乙酰胺(2 mL)溶液中。将得到的溶液在10℃搅拌8小时。将溶液在冰箱中静置过夜，然后用N,N-二甲基甲酰胺(4mL)稀释并冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷(0.156 mL，1.6 mmol)，并将溶液在相同温度搅拌1小时。在冰浴中将反应液体倒入5%盐溶液中。经过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥，得到含有化合物ii-2f的粗产物(1.18 g)。将粗产物溶于二氯甲烷(12 mL)中，然后在-40℃向其中加入苯甲醚(0.87 mL，8.0 mmol)和氯化铝的硝基甲烷溶液(2.0 M，4 mL，8.0 mmol)。将反应液在冰浴内搅拌1小时，然后倒入1N盐酸和乙腈(1 : 1)的混合液中。用二异丙醚洗涤该溶液。向水相中加入HP-20SS，然后在减压下蒸馏除去乙腈。得到的混悬液经ODS柱色谱纯化。浓缩得到的含有目标物质的级分，然后冷冻干燥，得到化合物II-2(85 mg)。

¹H-NMR (D₂O + NaHCO3) δ: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.16 (2H, d, J = 16.8 Hz), 2.40-2.58 (4H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.92-4.08 (4H, m), 4.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.62 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1H, s)。

C32H36ClN7O10S2 (H2O)4.0的元素分析：

计算值：C,45.20；H,5.22；Cl,4.17；N,11.53；S, 7.54 (%)

实测值：C,45.17；H,5.20；Cl,4.33；N,11.41；S,7.62 (%)。

实施例68

化合物（II-3）的合成

[式114]

步骤（1）：化合物ii-3a → 化合物II-3

使用化合物ii-3a(919 mg)进行与实施例67的步骤2相同的方法，得到化合物II-3(191 mg)。

¹H-NMR (D₂O + NaHCO3) δ: 2.16 (2H, d, J = 16.8 Hz), 2.39-2.59 (4H, m), 2.70-2.82 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.89-4.11 (4H, m), 4.22 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.97 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, s)。

C32H34ClN7O12S2 (H2O) 2.9的元素分析：

计算值：C,44.67；H,4.66；Cl,4.12；N,11.39；S, 7.45 (%)

实测值：C,44.67；H,4.80；Cl,4.12；N,11.36；S, 7.37 (%)。

实施例69

化合物（II-4）的合成

[式115]

步骤（1）：化合物ii-4a → 化合物II-4

使用化合物ii-34a(819 mg)进行与实施例67的步骤2相同的方法来合成并纯化化合物。之后，向含有化合物II-4的级分中加入0.2 N氢氧化钠以调节其pH至7。向该溶液中加入一块干冰，然后浓缩得到的溶液并冻干，得到化合物II-4。

¹H-NMR (D₂O) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.88 (2H, m), 2.17 (2H, d, J = 16.8 Hz), 2.42-2.55 (4H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.93-4.09 (4H, m), 4.23 (1H, t, J = 7.20 Hz), 4.51-4.64 (2H, m), 5.37 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, s)。

C32H35ClN7O10S2 (H2O) 4.1 (NaHCO3) 0.4的元素分析：

计算值：C,42.87；H,4.84；Cl,3.91；N,10.80；S,7.07；Na, 3.55 (%)

实测值：C,42.81；H,5.03；Cl,4.19；N,11.08；S,7.08；Na, 3.58 (%)。

实施例70

化合物（II-5）的合成

[式116]

步骤（1）：化合物ii-5a → 化合物II-5

采用与实施例67的步骤（2）相同的合成方法从化合物ii-5a(996 mg)得到化合物II-5(325 mg)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 2.17 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.36-2.60 (4H, m), 2.71-2.82 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.49 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.88-4.02 (3H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.98 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz)。

C32H31Cl2N7NaO12S2 (H2O) 5.7 (NaHCO3) 0.2的元素分析：

计算值：C,38.44；H,4.27；Cl,7.05；N,9.74；S,6.37；Na,5.03 (%)

实测值：C,38.43；H,4.20；Cl,6.94；N,9.82；S,6.18；Na,5.26 (%)。

实施例71

化合物（II-6）的合成

[式117]

步骤（1）：化合物ii-6a → 化合物ii-6b

采用与实施例67的步骤（1）相同的合成方法从化合物ii-6a(734 mg)得到化合物ii-6b(2.30 g)。

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-2.04 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.88-3.39 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.34 (1H, m), 4.91-5.06 (4H, m), 6.79 (2H, m), 6.82-7.01 (4H, m), 7.29-7.37 (4H, m)。

步骤（2）：化合物ii-6b + 化合物ii-6c → 化合物II-6

采用与实施例67的步骤（2）相同的方法从化合物ii-6c(678 mg)和化合物ii-6b(473 mg)得到化合物II-6(241 mg)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.00-2.38 (2H, m), 2.40-2.61 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.40-3.62 (3H, m), 3.72-4.30 (5H, m), 4.45 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.36 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.71-7.00 (3H, m)。

C31H33ClN7NaO10S2 (H2O) 7.9 (NaHCO3)0.2的元素分析：

计算值：C,39.64；H,5.22；Cl,3.75；N,10.37；S,6.78；Na,2.92 (%)

实测值：C,39.58；H,5.10；Cl,3.79；N,10.47；S,6.91；Na,2.97 (%)。

实施例72

化合物（II-7）的合成

[式118]

步骤（1）：化合物ii-3a → 化合物II-7

通过与实施例67中步骤（2）相同的方法使用化合物ii-3a(1.12 g)和化合物ii-6b(532 mg)得到化合物II-7(403 mg)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 2.00-2.30 (2H, m), 2.40-2.61 (2H, m), 2.70 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.42-3.62 (3H, m), 3.75-4.32 (5H, m), 4.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.70 (1H, m), 4.96 (1H, m), 5.33 (1H, m), 5.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77-7.00 (3H, m)。

C31H30ClN7Na2O12S2 (H2O) 7.6的元素分析：

计算值：C,38.18；H,4.67；Cl,3.64；N,10.06；S,6.58；Na,4.72 (%)

实测值：C,37.98；H,4.58；Cl,3.91；N,10.04；S,7.05；Na,4.86 (%)。

实施例73

化合物（II-8）的合成

[式119]

步骤（1）：化合物ii-8a + 化合物ii-2b → 化合物ii-8b

将化合物ii-2b(5.46 g，10 mmol)加入到化合物ii-8a (1.40 g，10 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中，然后将得到的溶液在室温搅拌3小时。向反应液中加入0.2 N氢氧化钠水溶液，然后将得到的液体用氯仿萃取3次。用无水硫酸镁干燥目标相并过滤，然后在减压下浓缩。将沉淀的固体用含有5%二氯甲烷的二异丙醚洗涤，然后经过滤收集。在减压下干燥该化合物，得到化合物ii-8b(5.20 g)。

¹H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.78 (4H, m), 1.92-2.01 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.19 (2H, brs), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.30 (1H, m), 4.93 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (2H, m), 6.91 (3H, m), 7.31-7.40 (5H, m)。

步骤（2）：化合物ii-8c → 化合物II-8

通过如实施例67中步骤（2）相同的方法使用化合物ii-8c(749 mg，纯度: 99%)和化合物ii-8b (485 mg)得到化合物II-8 (258 mg)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.10-2.60 (8H, m), 3.17 (3H, s), 3.49 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.91-4.10 (4H, m), 4.48 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.85-6.97 (3H, m)。

C32H35ClN7NaO10S2 (H2O) 5.9 (NaHCO3)0.1的元素分析：

计算值：C,42.29；H,5.18；Cl,3.89 ；N,10.75；S,7.03；Na,2.77 (%)

实测值：C,42.36；H,5.23；Cl,3.96 ；N,10.64；S,6.99；Na,2.85 (%)。

实施例74

化合物（II-9）的合成

[式120]

步骤（1）：化合物ii-3c → 化合物II-9

通过与实施例67中步骤（2）相同的方法使用化合物ii-3a (1.14 g，纯度: 91%)和化合物ii-8b (546 mg)得到化合物II-9 (186 mg)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 2.14-2.40 (6H, m), 2.55 (2H, m), 2.71(2H, m), 3.17 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.90 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.99-4.13 (2H, m), 4.52 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.97 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.83 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, s)。

C32H22ClN7Na2O12S2 (H2O)6.0的元素分析：

计算值：C,40.02；H,4.62；Cl,3.69；N,10.21；S,6.68；Na,4.79 (%)

实测值：C,40.12；H,4.71；Cl,3.81；N,9.97；S,6.60；Na,4.72 (%)。

实施例75

化合物（II-10）的合成

[式121]

步骤（1）：化合物ii-10b + 化合物ii-2b + 化合物ii-10c

在用冰冷却和搅拌下向化合物ii-10b (1.92 g，11.25 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)溶液中加入三乙胺(1.56 mL，11.25 mmol)。然后将得到的溶液在室温搅拌10分钟，然后向其中加入化合物ii-2b (6.14 g，11.25 mmol)。将溶液在60℃搅拌4小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯、四氢呋喃和饱和碳酸钾水溶液萃取。将有机相用饱和盐溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。除去硫酸镁，并浓缩有机相，然后经硅胶柱色谱。浓缩得到的含有所需化合物的级分并在减压下干燥，得到化合物ii-10c (3.15 g，产率：51%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.44 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37-7.33 (4H, m), 7.18 (1H, dd, J = 4.5, 7.6 Hz), 7.11-6.80 (6H, m), 5.09-4.79 (6H, m), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.55-2.65 (4H, m)。

步骤（2）：化合物ii-10d → 化合物ii-10e

将化合物ii-10d (1.18 g，1.00 mmol)溶于二甲基乙酰胺(3.5 mL)中，然后将反应容器脱气。之后，向其中加入碘化钠(300 mg，2.00 mmol)，并将溶液在室温搅拌10分钟。向该溶液中加入化合物ii-10c (545 mg，1.00 mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌6.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯和0.2 N盐酸水溶液以进行萃取。之后，用饱和盐溶液洗涤有机相，并用硫酸镁干燥。除去硫酸镁，并在减压下浓缩有机相，得到化合物ii-10e (1.10 g)。

步骤（3）：化合物ii-10e → 化合物II-10

将在步骤（2）中得到的全部量的化合物ii-10e溶于二氯甲烷(18 mL)中，并将溶液冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷(0.283 mL，3.00 mmol)，并将溶液在-40℃搅拌30分钟。向反应液中加入苯甲醚(1.092 mL，10.0 mmol)，然后在-40℃向其中加入2M氯化铝的硝基甲烷溶液(5.00 mL，10.0 mmol)。将溶液在-20℃至-10℃搅拌40分钟。将反应液溶于0.2 N盐酸水溶液和乙腈中，然后将得到的溶液用二异丙醚洗涤。向水相中加入HP-20SS树脂，并浓缩得到的混合物。之后，将液体浓缩物经ODS柱色谱用水/乙腈洗脱出所需化合物。向含有所需化合物的级分中加入0.2 N氢氧化钠水溶液以将化合物转化为其钠盐。然后在减压下浓缩含有盐的溶液并冷冻干燥，得到粉末状化合物II-10 (303 mg，产率：34%)。

MS：836.21 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 8.79-7.86 (3H, m), 6.96 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.85 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.81-4.93 (6H, m), 3.80 (1H, br s), 4.39-3.17 (6H, m), 2.74 (2H, d, J = 6.7 Hz)。

C32H25Cl2N7Na2O12S2(H2O) 8.5 (NaCl) 1.5的元素分析

计算值：C,34.27；H,3.78；N,8.74；S,5.72；Cl,11.07；Na,7.18 (%)

实测值：C,34.10；H,3.51；N,8.86；S,6.11；Cl,11.35；Na,7.53 (%)。

实施例76

化合物（II-11）的合成

[式122]

步骤（1）：化合物ii-2d + 化合物ii-11a → 化合物ii-11b → 化合物II-11

先后采用与实施例75中的步骤（2）和步骤（3）相同的方法处理化合物ii-2d (796 mg，1.00 mmol)，得到化合物II-11 (产量：341 mg，产率：36%)。

MS：772.18 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 8.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.43-7.82 (2H, m), 6.98-6.82 (3H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.60-5.10 (4H, m), 4.40-2.91 (7H, m), 1.50 (3H, s), 1.49 (3H, s)。

C32H29ClN7NaO10S2 (H2O) 6.0 (NaHCO3) 0.01的元素分析

计算值：C,42.57；H, 4.58；Cl, 3.93；N, 10.86；S, 7.10；Na, 2.57

实测值：C,43.39；H, 4.34；Cl, 4.21；N, 11.03；S, 7.29；Na, 2.83。

实施例77

化合物（II-12）的合成

[式123]

步骤（1）：化合物ii-12a + 化合物ii-2b → 化合物ii-12b

采用与实施例75中步骤（1）相同的方法处理化合物ii-12a (2.00 g，11.72 mmol)，得到化合物ii-12b (产量：3.34 g，产率：52%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.48-8.34 (1H, m), 7.49-7.31 (5H, m), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 4.5 Hz), 7.02-6.89 (4H, m), 6.86-6.83 (2H, m), 5.10-5.07 (8H, m), 4.58-4.40 (1H, m), 4.15-3.96 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.52-3.35 (1H, m), 3.00-2.65 (2H, m)。

步骤（2）：化合物ii-2d + 化合物ii-12b → 化合物II-12

先后采用与实施例75中步骤（2）和步骤（3）相同的方法处理化合物ii-2d (956 mg，1.20 mmol)，得到化合物II-12 (产量：109 mg，产率：11%)。

MS：773.38 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 8.82-7.70 (3H, m), 7.03-6.81 (3H, m), 5.92-5.83 (1H, m), 5.46-4.47 (5H, m), 3.78-2.84 (6H, m), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C32H29ClN7NaO10S2 (H2O) 7.5 (NaCl) 0.5的元素分析

计算值：C,40.10；H, 4.63；Cl, 5.55；N, 10.23；S, 6.69；Na, 3.60

实测值：C,40.04；H, 4.41；Cl, 5.32；N, 10.01；S, 7.04；Na, 3.99。

实施例78

化合物（II-13）的合成

[式124]

步骤（1）：化合物ii-13a + 化合物ii-13b → 化合物II-13

先后采用与实施例75中步骤（2）和步骤（3）相同的方法处理化合物ii-13a (1.15 g，1.00 mmol)，得到化合物II-13 (产量：384 mg，产率：46%)。

MS：795.39 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.98-6.94 (1H, m), 6.87-6.82 (1H, m), 5.86-5.82 (1H, m), 5.34-5.29 (1H, m), 5.08-5.03 (1H, m), 4.46-3.25 (12H, m), 2.78-2.74 (2H, m), 2.50-1.99 (5H, m)。

C30H29ClN8Na2O12S2 (H2O) 9.3 (NaCl) 0.1的元素分析

计算值：C,35.59；H, 4.74；Cl, 3.85；N, 11.07；S, 6.33；Na, 4.77

实测值：C,35.64；H, 4.68；Cl, 3.84；N, 11.16；S, 6.32；Na, 4.43。

实施例79

化合物（II-14）的合成

[式125]

步骤（1）：化合物ii-14a + 化合物ii-13b → 化合物II-14

采用与实施例75中步骤（2）和步骤（3）相同的方法处理化合物ii-14a (1.03 g，1.10 mmol)，得到化合物II-14 (产量：256 mg，产率：33%)。

MS：751.37 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.97-6.93 (1H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 5.91-5.87 (1H, m), 5.38-5.33 (1H, m), 4.76-4.72 (1H, m), 4.46-3.24 (13H, m), 2.50-1.98 (4H, m), 1.51 (3H, q, J = 3.5 Hz)。

C29H30ClN8NaO10S2 (H2O) 5.6 (NaHCO3) 0.1的元素分析

计算值：C, 39.61；H, 4.72；Cl, 4.02；N, 12.70；S, 7.27；Na, 2.87

实测值：C, 39.68；H, 4.81；Cl, 4.18；N, 12.63；S, 7.20；Na, 2.54。

实施例80

化合物（II-15）的合成

[式126]

[式127]

步骤（1）：化合物ii-15a→ 化合物ii-15b + 化合物ii-15c

将六亚甲基四胺(178 g，1.27 mmol)溶于三氟乙酸(330 mL)中，并将溶液加热至80℃。历时1.5小时向溶液中逐滴加入化合物ii-15a (90 g，633 mmol)的三氟乙酸(330 mL)溶液。之后，将溶液在80℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，向其中加入20%碳酸钠水溶液以调节其pH至8。之后，使用2 N盐酸水溶液调节pH至4。将液体用乙酸乙酯萃取，然后向目标相中加入活性炭和硫酸镁。过滤溶液。浓缩溶液并将残余物经硅胶色谱。浓缩得到的含有所需化合物的级分并在减压下干燥，分别得到化合物ii-15b (38.8 g，产率：36%)和化合物ii-15c (28.0 g，产率：26%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.48 (1H, s), 9.77 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.34 (1H, s), 3.89 (3H, s).15b。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.02 (1H, s), 9.65 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.90 (3H, s).15c。

步骤（2）：化合物ii-15b → 化合物ii-15d

向化合物ii-15b (38.8 g，228 mmol)的二噁烷(750 mL)溶液中加入酰胺硫酸(amide sulfuric acid)(48.7 g，501 mmol)和水(750 mL)。在用冰冷却下搅拌得到的溶液。向溶液中加入亚氯酸钠(45.3 g，501 mmol)。在用冰冷却下，将溶液搅拌30分钟，然后向其中逐滴加入25%亚硫酸氢钠水溶液(400 mL)。随后，将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机相用饱和盐溶液洗涤。将溶液用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后浓缩溶液。在减压下干燥残余物，得到化合物ii-15d (42.6 g，产率：100%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.08 (1H, s), 7.33-7.29 (2H, m), 3.85 (3H, s)。

步骤（3）：化合物ii-15d → 化合物ii-15e

在用冰冷却下向化合物ii-15d (42.5 g，228 mmol)的二氯甲烷(480 mL)溶液中逐滴加入三溴化硼(64.9 mL，687 mmol)。然后将得到的溶液在室温搅拌2小时。向溶液中加入甲醇(720 mL)。然后将得到的溶液在室温搅拌过夜。向其中加入冰水，并将该液体体系用乙酸乙酯萃取。之后，将有机相用饱和盐溶液洗涤。用硫酸镁干燥溶液，并滤除硫酸镁。然后浓缩溶液。在减压下干燥残余物，得到化合物ii-15e (80.9 g)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.98 (1H, br s), 7.24-7.14 (2H, m), 3.78 (3H, s)。

步骤（4）：化合物ii-15e → 化合物ii-15f

向化合物ii-15e (42.5 g，228 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(420 mL)中依次加入碳酸钾(145 g，1.05 mg)、碘化钠(10.3 g，68.7 mmol)和对甲氧基苄基氯(108 mL，790 mmol)，然后将得到的溶液在50℃搅拌4小时。此外，向其中加入对甲氧基苄基氯(15 mL，110 mmol)，并将溶液在50℃搅拌2小时。将溶液冷却至室温，并向其中加入乙酸乙酯(1 L)和蒸馏水(1 L)以进行萃取。将有机相用饱和盐溶液洗涤。用硫酸镁干燥溶液，并滤除硫酸镁。然后浓缩溶液。残余物经硅胶色谱。然后浓缩得到的含有所需化合物的级分，在减压下干燥，得到化合物ii-15f (53.0 g，产率：54%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.46-7.24 (6H, m), 6.93-6.88 (2H, m), 6.82-6.77 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.06 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.78 (3H, s)。

步骤（5）：化合物ii-15f → 化合物ii-15g

向化合物ii-15f (47.0 g，110 mmol)的四氢呋喃(250 mL)和甲醇(250 mL)溶液中加入2 N氢氧化钠水溶液(110 mL，220 mmol)。然后将溶液在加热和回流状态下搅拌1.5小时。将溶液冷却至室温，并向其中加入2N盐酸(130 mL)。浓缩得到的混合物。过滤得到的残余物，并将目标相用四氢呋喃洗涤并且然后在减压下干燥，得到化合物ii-15g (41.9 g，产率：92%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.50-7.44 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.12 (2H, s), 5.08 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s)。

步骤（6）：化合物ii-15g → 化合物ii-15i

采用与日本专利申请号2010-087131所述的相同的方法处理化合物ii-15g (0.475 g，1.15 mmol)，得到化合物ii-15i (0.586 g，产率：100%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.46 (1H, br s), 7.48-7.41 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.13 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.41-2.50 (8H, m), 1.70-1.65 (4H, m)。

步骤（7）：化合物ii-15j → 化合物II-15

先后采用与实施例75的步骤（2）和步骤（3）相同的方法处理化合物ii-15j (970 mg，1.15 mmol)，得到化合物II-15 (产量：350 mg，产率：40%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.12-7.09 (2H, m), 6.94 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.95-3.84 (2H, m), 3.74-3.43 (9H, m), 2.22 (4H, s), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

MS：736.49 (M+H)。

C31H32Cl2N7NaO10S2 (H2O) 4.6 (NaHCO3) 0.1的元素分析

计算值：C, 41.52；H, 5.17；F, 2.18；N, 11.26；S, 7.37；Na, 2.90

实测值：C, 41.48；H, 5.03；F, 2.20；N, 11.32；S, 7.67；Na, 2.92。

实施例81

化合物（II-16）的合成

[式128]

步骤（1）：化合物ii-15g → 化合物ii-16b

采用与实施例80中步骤（6）相同的方法处理化合物ii-15g (0.475 g，1.15 mmol)，得到化合物ii-16b (0.600 g，产率：100%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.40 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.97-6.94 (3H, m), 6.87-6.82 (3H, m), 5.13 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.73 (3H, s), 1.97-1.94 (13H, m)。

步骤（2）：化合物ii-3a → 化合物II-16

先后采用与实施例75中步骤（2）和步骤（3）相同的方法处理化合物ii-3a (1.29 g，1.12 mmol)，得到化合物II-16 (产量：295 mg，产率：32%)。

MS：778.46 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.01 (1H, s), 6.92-6.84 (2H, m), 5.83 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.00-4.96 (1H, m), 4.88-3.46 (13H, m), 2.76-1.95 (6H, m)。

C31H30FN7Na2O12S2 (H2O) 7.1 (NaHCO3) 0.1的元素分析

计算值：C, 38.99；H, 4.66；F, 1.98；N, 10.23；S, 6.69；Na, 5.04

实测值：C, 38.91；H, 4.67；F, 1.85；N, 10.43；S, 6.97；Na, 4.91。

实施例82

化合物（II-17）的合成

[式129]

步骤（1）：化合物ii-17a → 化合物ii-17b

采用与实施例75中步骤（1）相同的方法处理与在US5532235A1（1996）中所述的方法相同的方法合成的化合物ii-17b (1.00 g，6.75 mmol)，得到化合物ii-17b(产量：1.65 g，产率：44%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.45-6.62 (13H, m), 4.93-4.88 (4H, m), 3.84-3.79 (6H, m), 3.16-1.27 (8H, m)。

步骤（2）：化合物ii-15j → 化合物II-17

先后采用与实施例75中步骤（2）和步骤（3）相同的方法处理化合物ii-15j (0.678 g，0.805 mmol)，得到化合物II-17(产量：189 mg，产率：29%)。

MS：786.57 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 8.91-6.97 (6H, m), 5.99-5.11 (2H, m), 4.62-1.43 (18H, m)。

C33H31ClN7NaO10S2(H2O) 8.3 (NaHCO3) 0.1的元素分析

计算值：C, 41.15；H, 4.98；Cl, 3.67；N, 10.15；S, 6.64；Na, 2.62

实测值：C, 40.98；H, 4.79；Cl, 3.51；N, 10.51；S, 7.20；Na, 2.82。

实施例83

化合物（II-18）的合成

[式130]

步骤（1）：化合物ii-3a → 化合物II-18

先后采用与实施例75中步骤（2）和步骤（3）相同的方法处理化合物ii-3a (0.925 g，0.805 mmol)，得到化合物II-18(产量：245 mg，产率：35%)。

MS：816.51 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 8.93-7.01 (6H, m), 5.84-4.94 (3H, m), 4.66-2.69 (8H, m), 2.23-1.56 (6H, m)。

C33H28ClN7Na2O12S2 (H2O) 5.6 (NaHCO3) 0.1的元素分析

计算值：C, 41.01；H, 4.09；Cl, 3.66；N, 10.11；S, 6.61；Na, 4.98

实测值：C, 41.36；H, 4.35；Cl, 4.30；N, 9.85；S, 6.01；Na, 4.16。

实施例84

化合物（II-19）的合成

[式131]

步骤（1）：化合物ii-15f → 化合物ii-19b

在用冰冷却下向化合物ii-19a (0.470 g，3.50 mmol)的四氢呋喃(420 mL)溶液中逐滴加入2.75 M正丁基锂的正己烷溶液(2.80 mL，7.70 mmol)。在用冰冷却下将得到的溶液搅拌10分钟。向溶液中加入化合物ii-15f (1.49 g，3.50 mmol)。在用冰冷却下将溶液搅拌30分钟。向其中加入0.02 N盐酸和乙酸乙酯。将该液体体系升温至室温，然后进行萃取。将有机相用饱和盐溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。除去硫酸镁，然后浓缩得到的溶液。残余物经硅胶色谱。浓缩得到的含有所需化合物的级分并在减压下干燥，得到化合物ii-19b (0.758 g，产率：41%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.29-6.73 (12H, m), 5.06 (2H, s), 4.93 (2H, s), 3.82-3.79 (6H, m), 3.04 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.11-2.02 (2H, m), 1.60-1.57 (2H, m)。

步骤（2）：化合物ii-15j → 化合物II-19

先后采用与实施例75中步骤（2）和步骤（3）相同的方法处理化合物ii-15j (0.842 g，1.00 mmol)，得到化合物II-19(产量：265 mg，产率：34%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 8.59 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 6.2 Hz), 7.03-6.97 (2H, m), 6.89 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.36 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.03-3.85 (2H, m), 3.57 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.31-3.26 (3H, m), 2.21-2.17 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s)。

C32H29FN7NaO10S2 (H2O) 5.3 (NaHCO3) 0.1的元素分析

计算值：C, 43.73；H, 4.54；F, 2.15；N, 11.12；S, 7.27；Na, 2.87

实测值：C, 43.70；H, 4.50；F, 2.26；N, 11.05；S, 7.32；Na, 2.78。

实施例85

化合物（II-20）的合成

[式132]

步骤（1）：化合物ii-3a → 化合物II-20

先后采用与实施例75中步骤（2）和步骤（3）相同的方法处理化合物ii-3a (1.15 g，1.00 mmol)，得到化合物II-20(产量：168 mg，产率：20%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 8.60 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 6.3 Hz), 7.04-7.00 (2H, m), 6.90-6.89 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.37 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.99-4.94 (1H, m), 4.01-3.86 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.32-3.28 (3H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.23-2.16 (2H, m)。

C32H26FN7Na2O12S2 (H2O) 7.1 (NaHCO3) 0.1的元素分析

计算值：C, 39.91；H, 4.20；F, 1.97；N, 10.15；S, 6.64；Na, 5.00

实测值：C, 39.91；H, 4.22；F, 1.99；N, 10.19；S, 6.72；Na, 4.60。

实施例86

化合物（II-21）的合成

[式133]

步骤（1）：化合物ii-21a → 化合物II-21

将化合物ii-21a (1.003 g，相应于1 mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(4.5 mL)中，并向其中加入化合物ii-21b (537 mg，1 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌6小时。向反应液中加入纯化水，并将该液体用乙酸乙酯进行萃取。将有机层依次用0.1 N盐酸、纯化水和饱和盐溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。从有机相中滤除硫酸镁，然后在减压下从其中蒸馏除去溶剂，得到化合物ii-21c。

将得到的全部量的化合物ii-21c溶于二氯甲烷(15 mL)中，然后将溶液冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷(0.189 mL，2 mmol)，并将溶液在-40℃搅拌。反应结束后，向反应液中加入苯甲醚(1.09 mL，10 mmol)和2 mol/L氯化铝的硝基甲烷溶液(5 mL，10 mmol)。将得到的溶液在-20℃搅拌30分钟。向反应液中加入纯化水(15 mL)和二异丙醚(30 mL)。向反应液中加入乙腈和2N盐酸以溶解沉淀。之后，从其中分离出水相。将有机相用水、乙腈和稀盐酸的混合液进行萃取。向合并的水相中加入HP20SS，并浓缩得到的混合物。浓缩的混悬液经HP20SS/ODS柱色谱。通过使用0.2 N氢氧化钠水溶液将用水和乙腈洗脱出的含有目标物质的级分转化成其钠盐。在减压下浓缩含盐液体，然后冷冻干燥浓缩物，得到粉末状化合物II-21(产量：429 mg，产率：55%)。

MS (m+1) = 764.2。

C31H33ClN7O10S2Na (H2O) 6.8的元素分析：

计算值：C, 41.38；H, 5.11；Cl, 3.94；N, 10.90；S, 7.13

实测值：C, 41.37；H, 5.07；Cl, 3.96；N, 10.64；S, 7.18。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.02-6.90 (2H, m), 6.88-6.78 (1H, m), 5.89-5.83 (1H, br m), 5.40-5.31 (1H, br m), 4.52-4.19 (3H, m), 4.06-3.37 (10H, m), 2.55-1.78 (7H, m), 1.04-0.93 (3H, br m)。

实施例87

化合物（II-22）的合成

[式134]

步骤（1）：化合物ii-22a → 化合物II-22

采用与实施例86中步骤（1）相同的方法处理化合物ii-22a (1.615 g，1 mmol)，得到化合物II-22(产量：372 mg，产率：45%)。

MS (m+1) = 798.29。

C31H32Cl2N7O10S2Na (H2O) 6.2的元素分析：

计算值：C, 39.93；H, 4.80；Cl, 7.61；N, 10.52；S, 6.88

实测值：C, 40.10；H, 4.75；Cl, 7.44；N, 10.10；S, 6.75。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.99-6.92 (1H, m), 6.89-6.79 (1H, m), 5.89-5.86 (1H, br m), 5.35 (1H, dd, J = 8.1, 5.0 Hz), 4.54-4.45 (2H, m), 4.42-4.23 (2H, m), 4.01-3.42 (12H, m), 2.55-1.79 (7H, m), 1.02-0.96 (3H, m)。

实施例88

化合物（II-23）的合成

[式135]

步骤（1）：化合物ii-23a → 化合物II-23

采用与实施例86中步骤（1）相同的方法处理化合物ii-23a (0.953 g，1 mmol)，得到化合物II-23(产量：281 mg，产率：36%)。

MS (m+1) = 765.42。

C30H32ClN8O10S2Na (H2O) 5.1的元素分析

计算值：C, 40.99；H, 4.84；Cl, 4.03；N, 12.75；S, 7.30；Na, 2.62

实测值：C, 41.03；H, 4.79；Cl, 4.16；N, 12.47；S, 7.44；Na, 2.76。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.00-6.91 (1H, m), 6.89-6.78 (1H, m), 5.96-5.89 (1H, m), 5.41-5.32 (1H, m), 4.57-4.49 (1H, m), 4.42-4.24 (1H, m), 4.10-3.22 (11H, m), 2.47-1.89 (6H, m), 1.03-0.94 (3H, m)。

实施例89

化合物（II-24）的合成

[式136]

步骤（1）：化合物ii-24a → 化合物II-24

采用与实施例86中步骤（1）相同的方法处理化合物ii-24a (0.938 g，1 mmol)，得到化合物II-24(产量：280 mg，产率：36%)。

MS (m+1) = 750.39。

C30H31ClN7NaO10S2 (H2O) 5.0的元素分析

计算值：C, 41.79；H, 4.79；Cl, 4.11；N, 11.37；S, 7.44；Na, 2.67

实测值：C, 41.75；H, 4.61；Cl, 4.22；N, 12.48；S, 7.55；Na, 2.89。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.02 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.91-5.84 (1H, m), 5.40-5.35 (1H, m), 4.70-4.62 (1H, m), 4.22-3.82 (6H, m), 3.72-2.94 (13H, m), 1.52-1.45 (3H, m)。

实施例90

化合物（II-25）的合成

[式137]

步骤（1）：化合物ii-24a → 化合物II-25

采用与实施例86中步骤（1）相同的方法处理化合物ii-24a (0.938 g，1 mmol)和化合物ii-25a (523mg，1 mmol)，得到化合物II-25(产量：343 mg，产率：45%)。

MS (m+1) = 736.36

C29H29ClN7O10S2Na (H2O) 7.1的元素分析：

计算值：C, 39.31；H, 4.91；Cl, 4.00；N, 11.07；S, 7.24；Na, 2.59

实测值：C, 39.16；H, 4.88；Cl, 4.15；N, 11.10；S, 7.68；Na, 3.00

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.02 (1H, s), 6.98-6.91 (1H, m), 6.88-6.77 (1H, m), 5.88 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.36 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.55 (1H, s), 4.24-4.12 (1H, m), 3.99-3.37 (10H, m), 2.37 (1H, s), 1.48 (3H, d, J = 7.4 Hz)。

实施例91

化合物（II-26）的合成

[式138]

步骤（1）：化合物ii-26a → 化合物II-26b

将化合物ii-26a(2.38 g，19.33 mmol) (参见US 2008/153843 A1和其他文献)溶于四氢呋喃（95mL）中，并向其中加入化合物ii-2b（9.50 g，17.39 mmol）。将得到的溶液在室温搅拌。反应终止后，向反应液中加入纯化水。用乙酸乙酯从水相中萃取出得到的反应产物。将得到的有机相依次用5%碳酸氢钠水溶液、纯化水和饱和盐溶液洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，然后经过滤从中除去硫酸镁。在减压下从中蒸馏除去溶剂。将得到的残余物经硅胶色谱，得到化合物ii-26b（产量：8.3g，产率：80%）。

¹H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.30 (4H, m), 7.08-6.81 (8H, m), 5.09-4.98 (4H, m), 4.54-4.51 (1H, m), 4.48-4.33 (1H, m), 4.17-3.94 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.63-3.45 (1H, m), 1.88-1.60 (1H, m)。

步骤（2）：化合物ii-24a →化合物II-26

采用与实施例86中步骤（1）相同的方法处理化合物ii-26b（534mg，1mmol）和化合物ii-15j（952mg，1mmol），得到化合物II-26（产量：429mg，产率：55%）。

MS (m+1) = 761.33。

C30H28ClN8O10S2Na (H2O) 4 (H2O) 1.5的元素分析：

计算值：C, 40.84；H, 4.46；Cl, 4.02；N, 12.70；S, 7.27；Na, 2.61

实测值：C, 40.89；H, 4.37；Cl, 4.14；N, 12.70；S, 7.27；Na, 2.61。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.62-7.48 (2H, m), 7.03-6.82 (3H, m), 5.92-5.80 (1H, m), 5.38-5.21 (2H, m), 5.12-5.04 (2H, m), 4.46-4.36 (2H, m), 4.33-4.22 (1H, m), 3.95-3.86 (1H, m), 3.57-3.23 (2H, m), 1.55-1.47 (6H, m)。

实施例92

化合物（II-27）的合成

[式139]

步骤（1）：化合物ii-3a → 化合物II-27

采用与实施例86中步骤（1）相同的方法处理化合物ii-3a（1.149g，1mmol）和化合物ii-26b（534mg，1mmol），得到化合物II-27（产量：386mg，产率：46%）。

MS (m+1) = 791.32。

C30H25ClN8O12S2Na2 (H2O) 6.3的元素分析：

计算值：C, 37.98；H, 4.00；Cl, 3.74；N, 11.81；S, 6.76；Na, 4.85

实测值：C, 38.00；H, 3.94；Cl, 3.96；N, 11.78；S, 7.01；Na, 4.72。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.64-7.47 (2H, m), 7.08-6.83 (3H, m), 5.82 (1H, br s), 5.27 (2H, br s), 5.10-4.86 (3H, m), 4.25-3.83 (4H, m), 3.35-3.21 (1H, m), 2.72 (2H, br s)。

实施例93

化合物（II-28）的合成

[式140]

步骤（1）：化合物ii-15c → 化合物ii-28a

采用与实施例80中步骤（2）、（3）、（4）和（5）相同的方法并按照该步骤顺序处理化合物ii-15c（4.06g，23.9mmol），得到化合物ii-28a（产量：3.43g，产率：35%）。

¹H-NMR (CDCl3) δ: 7.70(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.30-7.33 (4H, m), 6.91 (2H, d, J=8.4Hz), 6.78 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s)。

步骤（2）：化合物ii-28a → 化合物ii-28b

将化合物ii-28a (1.24g，3.00mmol)溶解于四氢呋喃（15mL）中，然后向其中加入化合物ii-16a (606mg，4.80mmol)、1-羟基苯并三唑（446mg，3.30mmol）和1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（633mg，3.30mmol）。在室温搅拌所得物质。反应终止后，向反应液中加入纯化水。用乙酸乙酯从水相中萃取出反应产物。依次用纯化水和饱和盐溶液洗涤得到的有机相。用无水硫酸镁干燥有机相，并滤除硫酸镁。减压下从中蒸馏除去溶剂。得到的残余物经硅胶色谱，得到化合物ii-28b（产量：1.26g，产率81%）。

¹H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.27 (3H, m), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95-6.88 (2H, m), 6.82-6.76 (3H, m), 5.06 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.54-3.27 (1H, m), 3.20-3.04 (2H, m), 3.02-2.86 (2H, m), 2.55 (1H, t, J = 11.2 Hz), 2.27-1.68 (7H, m), 1.54-1.29 (2H, m)。

步骤 (3): 化合物 ii-28b → 化合物 II-28

采用与实施例86中步骤（1）相同的方法处理化合物ii-28b（700mg，1mmol）和化合物ii-3a（1.55g，1mmol），得到化合物II-28（产量：602mg，产率：55%）。

MS (m+1) = 778.61。

C31H30FN7O12S2Na1.5 (H2O) 5.9的元素分析：

计算值：C, 40.62；H, 4.60；F, 2.07；N, 10.70；S, 7.00；Na, 3.76

实测值：C, 40.65；H, 4.66；F, 2.13；N, 10.65；S, 7.05；Na, 3.62。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.02 (1H, s), 6.91-6.82 (2H, m), 5.86-5.80 (1H, m), 5.37-5.30 (1H, m), 5.03-4.92 (1H, m), 4.41-4.21 (2H, m), 4.04-3.40 (11H, m), 2.80-2.74 (2H, m), 2.53-1.89 (4H, m)。

实施例94

化合物（II-29）的合成

[式141]

步骤（1）：化合物ii-28 a → 化合物 ii-29a

采用与实施例93中步骤（2）相同的方法处理化合物ii-28a（824mg，2.0mmol），得到化合物ii-29a（产量：840mg，产率：83%）。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.74 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.08 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85-6.78 (3H, m), 5.08 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.56 (2H, dd, J = 11.3, 5.3 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.59-2.52 (4H, m), 1.84-1.74 (4H, m)。

步骤（2）：化合物ii-29a → 化合物 II-19

采用与实施例86中步骤（1）相同的方法处理化合物ii-29a（509mg，1.0mmol）和化合物ii-15j（952mg，1.00mmol），得到化合物II-29（产量：547mg，产率：72%）。

MS (m+1) = 736.58。

C30H33FN7O10S2Na (H2O) 5 (NaCl) 0.1的元素分析：

计算值：C, 42.21；H, 5.08；F, 2.23；N, 11.49；S, 7.51；Na, 2.96；Cl, 0.42

实测值：C, 42.24；H, 5.18；F, 2.15；N, 11.50；S, 7.51；Na, 2.77；Cl, 0.54。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.18 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.36 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.12 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.03-3.88 (2H, m), 3.85-3.40 (8H, m), 2.31-2.16 (4H, m), 1.52-1.47 (6H, m)。

实施例95

化合物（II-30）的合成

[式142]

步骤（1）：化合物ii-30a + 化合物ii-30b → 化合物II-30

将碘化钠（300mg，2.0mmol）加入到化合物ii-30a（1.024g，1.0mmol）的二甲基乙酰胺（2mL）溶液中，并在室温搅拌得到的溶液10分钟。将溶液冷却至15℃，然后向其中加入化合物ii-30b（539mg，1.0mmol）。之后，在15℃搅拌溶液1小时。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺（2mL），然后将溶液冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷（189μL，2.0mmol），并将溶液在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加入至用冰冷却的5%盐溶液中。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后混悬于水中。将混悬液冷冻干燥，得到浅黄色固体化合物ii-30c。得到的化合物ii-30c按照原样不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物ii-30c溶于二氯甲烷（10mL）中，并将溶液冷却至-40℃。向其中依次加入苯甲醚（1.092mL，10.0mmol）和2M的氯化铝的硝基甲烷溶液（5.00mL，10.0mmol）。将得到的混合物在0℃搅拌1小时。将反应液溶于水、2N 盐酸水溶液和乙腈。然后将得到的溶液用二异丙醚洗涤。向水相中加入HP20-SS树脂，随后在减压下蒸馏除去乙腈。得到的混合液经ODS柱色谱纯化。向得到的目标化合物溶液中加入0.2N氢氧化钠水溶液直至整体pH值为6.0。之后，向其中加入一块干冰。将得到的溶液在减压下浓缩，随后冷冻干燥，得到浅黄色粉末状化合物II-30。

产量：373.1mg（42%）。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.00 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.39, 3.97 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 21.73, 8.31 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.53 (1H, t, J = 6.10 Hz), 3.97 (2H, t, J = 17.84 Hz), 3.82-3.65 (2H, m), 3.47 (1H, d, J = 17.84 Hz), 3.32-2.88 (9H, m), 2.42 (1H, d, J = 11.44 Hz), 2.19 (1H, t, J = 11.44 Hz), 1.92-1.83 (3H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.40 Hz)。

C31H35ClN7O10S2Na (H2O) 5.2的元素分析：

计算值：C,42.22；H,5.19；Cl,4.02；N,11.12；S,7.27；Na,2.61 (%)

实测值：C,42.18；H,5.19；Cl,4.18；N,11.17；S,7.19；Na,2.62 (%)。

实施例96

化合物（II-31）的合成

[式143]

步骤（1）：化合物ii-3a + 化合物ii-30b → 化合物II-31

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-3a（1.249g，1.0mmol）和化合物ii-30b（539mg，1.0mmol）合成目标化合物。

产量：484.1mg（49%）。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.01 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.24, 4.42 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 22.50, 8.46 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.73 Hz), 4.97 (1H, t, J = 6.02 Hz), 4.04 (1H, d, J = 13.15 Hz), 3.91 (1H, d, J = 17.01 Hz), 3.74 (2H, dd, J = 20.82, 13.15 Hz), 3.47 (1H, d, J = 17.01 Hz), 3.32-3.16 (1H, m), 3.09-2.87 (8H, m), 2.71 (2H, d, J = 5.64 Hz), 2.43 (1H, d, J = 12.96 Hz), 2.20 (1H, t, J = 11.06 Hz), 0.99-0.97 (1H, m)。

C31H32.2ClN7O12S2Na1.8 (H2O) 5.4的元素分析：

计算值：C,39.90；H,4.65；Cl,3.80；N,10.51；S,6.87；Na,4.43 (%)

实测值：C,39.95；H,4.62；Cl,4.09；N,10.42；S,6.63；Na,4.41 (%)。

实施例97

化合物（II-32）的合成

[式144]

步骤（1）：化合物ii-32a + 化合物ii-30b → 化合物II-32

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-32a（0.892g，1.0mmol）和化合物ii-30b（539mg，1.0mmol）合成目标化合物。

产量：512.1mg（57%）。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.02 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.31, 3.58 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 21.66, 8.39 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.58 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.65 (1H, q, J = 7.02 Hz), 3.98 (2H, t, J = 17.46 Hz), 3.79-3.68 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 17.54 Hz), 3.31-3.15 (1H, m), 3.08-2.88 (7H, m), 2.42 (1H, d, J = 11.59 Hz), 2.23-2.15 (1H, m), 1.96-1.74 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.02 Hz)。

C30H33ClN7O10S2Na (H2O) 5.1 (NaHCO3) 0.09的元素分析：

计算值：C,41.37；H,4.99；Cl,4.06；N,11.22；S,7.34；Na,2.87 (%)

实测值：C,41.37；H,4.94；Cl,3.99；N,11.28；S,7.16；Na,2.86 (%)。

实施例98

化合物（II-33）的合成

[式145]

步骤（1）：化合物ii-33a + 化合物ii-2b → 化合物ii-33b

将化合物ii-33a（2.00g，9.52mmol）混悬于1,4-二噁烷（40mL）中，然后向其中依次加入二异丙基乙胺（4.99mL，28.6mmol）和化合物ii-2b（5.20g，9.52mmol）。将液体在50℃搅拌1小时并在80℃搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后在减压下浓缩液体。向其中加入己烷和乙酸乙酯以沉淀固体。由此得到化合物ii-33b（1.88g，36%）。将当滤液分离成两相时沉淀的固体用水洗涤，得到化合物ii-33b（2.60g，50%）。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9.96 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.32 (3H, d, J = 8.54 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.69 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.72 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.90 (2H, s), 3.79-3.75 (8H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.25 Hz), 1.78-1.91 (4H, m)。

步骤（2）：化合物ii-3a + 化合物ii-33b → 化合物II-33

向化合物ii-3a（1.249g，1.0mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（2mL）溶液中依次加入化合物ii-33b（603mg，1.1mmol）和溴化钠（206mg，2.0mmol），并将得到的溶液在室温搅拌6小时。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺（6mL），然后冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷（189μL，2.0mmol）并将得到的溶液在-40℃搅拌1小时。向反应混合物中缓慢加入用冰冷却的5%盐溶液。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并混悬于水中。将混悬液冷冻干燥，得到浅棕色固体化合物ii-33c。得到的化合物ii-33c按照原样不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物ii-33c溶于二氯甲烷（10mL），并将溶液冷却至-40℃。向其中依次加入苯甲醚（1.311mL，12.0mmol）和2M氯化铝的硝基甲烷溶液（6.00mL，12.0mmol）。将得到的混合物在0℃搅拌1小时。将反应液溶于水、2N盐酸水溶液和乙腈中。然后用二异丙醚洗涤得到的溶液。向水相中加入HP20-SS树脂，并将乙腈减压浓缩。得到的混合液经ODS柱色谱纯化。向得到的目标化合物溶液中加入0.2 N氢氧化钠水溶液以将其pH调至6.0。之后，向其中加入一块干冰以中和过量的氢氧化钠。在减压下浓缩得到的溶液，然后冷冻干燥，得到浅黄色粉末状化合物II-33。

产量：587.0 mg (55%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.59 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.31 Hz), 7.01 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.50 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.50 Hz), 5.11 (1H, d, J = 15.40 Hz), 4.97-4.90 (2H, m), 4.05 (2H, br s), 3.54 (1H, d, J = 17.31 Hz), 3.27 (1H, d, J = 17.31 Hz), 3.04 (2H, br s), 2.71-2.68 (2H, m), 2.06 (4H, br s)。

C31H27.5ClN8O12S2Na1.5 (H2O) 8的元素分析：

计算值：C, 37.90；H,4.46；Cl,3.61；N,11.41；S,6.53；Na,3.51 (%)

实测值：C, 38.06；H,4.39；Cl,3.35；N,11.22；S,6.36；Na,3.59 (%)。

实施例99

化合物（II-34）的合成

[式146]

步骤（1）：化合物ii-15j + 化合物ii-33b → 化合物II-34

采用与实施例98中步骤（2）相同的方法使用化合物ii-15j (0.936 g，1.0 mmol)和化合物ii-33b (603 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：586.2 mg (61%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.57 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.98 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.54 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.13-5.07 (1H, m), 4.05 (2H, br s), 3.59 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.27 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.04 (2H, br s), 2.06 (4H, br s), 1.49 (6H, br s)。

C31H30ClN8O10S2Na (H2O) 7.3的元素分析：

计算值：C, 40.09；H,4.84；Cl,3.82；N,12.07；S,6.91；Na,2.48 (%)

实测值：C, 40.08；H,4.83；Cl,4.03；N,11.99；S,6.94；Na,2.41 (%)。

实施例100

化合物（II-35）的合成

[式147]

步骤（1）：化合物ii-35a → 化合物ii-35c

向化合物ii-35a (5.00 g，22.19 mmol)的甲醇(100 mL)和水(10 mL)溶液中依次加入甲酸铵(13.99 g，222 mmol)和10%-Pd/C(2.362 g)。将得到的物质在室温搅拌2天。用硅藻土过滤反应液，然后将滤液用氯仿稀释，用氢氧化钠水溶液和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后在减压下浓缩液体，得到化合物ii-35b (5.60 g)。将得到的化合物ii-35b按照原样不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物ii-35b溶于甲醇(50 mL)和乙酸(5 mL)中。然后向其中依次加入36%福尔马林水溶液(8.49 mL，111 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(hydrogenated sodium triacetoxyborate)(9.41 g，44.4 mmol)。将得到的物质在室温搅拌1小时。向反应液中加入8 N氢氧化钠水溶液以将其pH调至10。之后，将该液体体系用氯仿进行萃取。向有机相中加入0.5 N盐酸水溶液，然后将液体体系分离成两相。之后，将水相调成碱性，然后用氯仿进行萃取。将有机相用饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后在减压下浓缩有机相，得到化合物ii-35c (2.43 g，43%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.16 (2H, d, J = 29.04 Hz), 2.22 (6H, s), 2.12-1.59 (9H, m), 1.46 (9H, s)。

步骤（2）：化合物ii-35c → 化合物ii-35d

将化合物ii-35c (2.43 g，9.55 mmol)溶于乙醇中，然后向其中加入3.9 N盐酸/乙醇溶液(9.80 mL，38.2 mmol)。将溶液在室温搅拌一天。向其中加入4 N盐酸/1,4-二噁烷溶液(20 mL，80 mmol)，然后将液体在50℃搅拌2小时。浓缩反应液，得到化合物ii-35d (1.89 g，87%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.64 (1H, s), 9.17 (2H, s), 3.99 (2H, s), 3.58-3.47 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.52-2.61 (2H, m), 2.03-1.90 (6H, m)。

步骤（3）：化合物ii-35d → 化合物ii-35e

将化合物ii-35d(1.89 g，8.32 mmol)混悬于二氯甲烷(20 mL)中，并向其中依次加入二异丙基乙胺(4.36 mL，24.96 mmol)和化合物ii-2b (4.54 g，8.32 mmol)。将液体在室温搅拌2小时。将反应液用二氯甲烷/甲醇稀释，用氢氧化钠水溶液、水和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后在减压下浓缩液体。将得到的混合物经氨基硅胶柱色谱用正己烷/乙酸乙酯洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物ii-35e (4.40 g，94%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.36 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.94-6.88 (4H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.06 (2H, s), 4.99 (2H, br s), 4.77 (1H, br s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.50 (1H, s), 2.23 (6H, s), 2.01-1.93 (1H, m), 1.88-1.74 (2H, m), 1.63 (4H, br s), 1.18 (2H, br s)。

步骤（4）：化合物ii-15j + 化合物ii-35e → 化合物II-35

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15j (0.936 g，1.0 mmol)和化合物ii-35e (622 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：672.7 mg (67%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.98 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.87 (1H, t, J = 4.77 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 4.77, 1.37 Hz), 4.08-3.89 (3H, m), 3.59-3.42 (2H, m), 3.08 (3H, br s), 2.93 (4H, br s), 2.87 (1H, s), 2.68 (1H, br s), 2.15 (2H, br s), 1.94-1.66 (4H, m), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C33H37ClN7O10S2Na (H2O) 8.2的元素分析：

计算值：C, 41.20；H,5.60；Cl,3.69；N,10.19；S,6.67；Na,2.39 (%)

实测值：C, 41.21；H,5.62；Cl,3.86；N,10.16；S,6.48；Na,2.29 (%)。

实施例101

化合物（II-36）的合成

[式148]

步骤（1）：化合物ii-15j + 化合物ii-36a → 化合物II-36

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15j (0.936 g，1.0 mmol)和参考J. Med. Chem. 2008, 51, 2115中所描述的方法合成的化合物ii-36a (459 mg，1.0 mmol)合成目标化合物。

产量：444.5 mg (45%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.11 (1H, t, J = 8.44 Hz), 6.99 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.44, 1.59 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.24 (1H, t, J = 6.97 Hz), 4.10-3.94 (4H, m), 3.51 (1H, d, J = 16.95 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.81-2.69 (2H, m), 2.59-2.40 (4H, m), 2.21 (1H, br s), 2.16 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C32H35FN7O10S2Na1 (H2O) 8.5的元素分析：

计算值：C, 41.02；H,5.59；F,2.03；N,10.46；S,6.84；Na,2.45 (%)

实测值：C, 41.03；H,5.46；F,2.20；N,10.39；S,6.80；Na,2.38 (%)。

实施例102

化合物（II-37）的合成

[式149]

步骤（1）：化合物ii-3a + 化合物ii-36a → 化合物II-37

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-3a (1.249 g，1.0 mmol)和化合物ii-36a (459 mg，1.0 mmol)合成目标化合物。

产量：353.5 mg (32%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.11 (1H, t, J = 8.44 Hz), 7.02 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.44, 1.43 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.00-4.94 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 15.11 Hz), 4.24 (1H, t, J = 7.05 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.27 Hz), 4.03 (1H, br s), 3.95-3.90 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.95 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.70 (4H, m), 2.56-2.39 (4H, m), 2.21 (1H, br s), 2.15 (1H, br s)。

实施例103

化合物（II-38）的合成

[式150]

步骤（1）：化合物ii-38a → 化合物ii-38b

在用冰冷却下向化合物ii-38a (10.0 g，51.0 mmol，参考WO 2009/55077 A1中所描述的方法合成)的二氯甲烷(60 mL)溶液中加入三溴化硼(12.05 mL，127 mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2小时。在用冰冷却下向甲醇(100 mL)中加入反应液。将得到的物质在室温搅拌2天。将反应液用二氯甲烷/甲醇稀释，用饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后在减压下浓缩液体。向其中加入二异丙醚以沉淀固体。经过滤收集固体，由此得到化合物ii-38b (2.86 g，31%)。将当滤液分离成两相时沉淀的固体过滤，并用水洗涤，得到化合物ii-38b (3.30 g，36%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.05 (1H, br s), 8.46 (1H, br s), 7.23 (1H, d, J = 8.46 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.46 Hz), 3.73 (3H, s), 2.34 (3H, s)。

步骤（2）：化合物ii-38b → 化合物ii-38c

将化合物ii-38b (6.16 g，33.8 mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(60 mL)中，然后向其中依次加入碳酸钾(14.02 g，101 mmol)、对甲氧基苄基氯(11.05 mL，81.0 mmol)和碘化钠(5.07 g，33.8 mmol)。将液体在70℃搅拌7小时。此外，向其中依次加入碳酸钾(7.01 g，51 mmol)和对甲氧基苄基氯(5.53 mL，41.0 mmol)。将液体在70℃搅拌3小时。将反应液倒入水中，然后经过滤收集沉淀的固体，并用水和二异丙醚洗涤，得到化合物ii-38c (12.39 g，89%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.68 (1H, d, J = 8.69 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.69 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.62 Hz), 5.09 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.49 (3H, s)。

步骤（3）：化合物ii-38c → 化合物ii-38d

向化合物ii-38c (12.0 g，28.4 mmol)的四氢呋喃(45 mL)和甲醇(35 mL)溶液中加入8 N氢氧化钠水溶液(7.10 mL，56.8 mmol)。将得到的溶液在70℃搅拌2小时。向反应液中加入2N盐酸水溶液(30 mL)，然后将溶液在减压下浓缩。然后经过滤收集沉淀的固体，并用水和二异丙醚洗涤，得到化合物ii-38d (11.45 g，96%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.49 (1H, br s), 7.61 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.58 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.58 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.85 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.58 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.58 Hz), 5.14 (2H, s), 4.79 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.36 (3H, s)。

步骤（4）：化合物ii-38e +化合物ii-38d → 化合物ii-38f

将化合物ii-38d(2.00 g，4.90 mmol)混悬于二氯甲烷(20 mL)中。然后在用冰冷却下依次向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.033 g，5.39 mmol)和HOBt (794 mg，5.88 mmol)。将液体在室温搅拌30分钟。在用冰冷却下向其中加入化合物ii-38e (683 μl，5.39 mmol)。将得到的物质在室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应液，用氢氧化钠水溶液、水和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后将液体在减压下浓缩。向其中加入二异丙醚以沉淀固体。以这种方式得到化合物ii-38f(2.36 g，96%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.02 (1H, t, J = 5.57 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.01 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.11 (2H, s), 4.80 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.69-1.64 (4H, m)。

步骤（5）：化合物ii-15j +化合物ii-38f → 化合物II-38

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15j (0.936 g，1.0 mmol)和化合物ii-38f (555 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：483.1 mg (51%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.97 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.13 (1H, d, J = 14.18 Hz), 3.98-3.86 (2H, m), 3.79-3.46 (8H, m), 2.23 (8H, br s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s)。

C31H36N7O10S2Na (H2O) 7.4 (NaHCO3) 0.1的元素分析：

计算值：C, 41.71；H,5.73；N,10.95；S,7.16；Na,2.82 (%)

实测值：C, 41.62；H,5.59；N,11.14；S,7.31；Na,2.81 (%)。

实施例104

化合物（II-39）的合成

[式151]

步骤（1）：化合物ii-39a → 化合物ii-39b

将化合物ii-39a (5.00 g，29.4 mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(60 mL)中，并向其中依次加入碳酸钾(24.37 g，176 mmol)、对甲氧基苄基氯(19.21 mL，141 mmol)和碘化钠(4.41 g，29.4 mmol)。将液体在70℃搅拌4小时。此外，向其中依次加入碳酸钾(12.19 g，88 mmol)和对甲氧基苄基氯(9.61 mL，71 mmol)。将液体在70℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应液，然后将有机相用水和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁。然后在减压下浓缩有机相并经硅胶柱色谱用己烷/乙酸乙酯洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物ii-39b (17.77 g，93%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.59 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.23-7.36 (8H, m), 6.92-6.73 (9H, m), 5.24 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.97 (2H, s), 4.91 (2H, s), 3.83-3.79 (12H, m)。

步骤（2）：化合物ii-39b → 化合物ii-39c

向化合物ii-39b (17.77 g，27.3 mmol)的四氢呋喃(45 mL)和甲醇(35 mL)溶液中加入8 N氢氧化钠水溶液(6.83 mL，54.6 mmol)。将溶液在70℃搅拌4小时。此外，向其中加入8 N氢氧化钠水溶液(3.42 mL，27.3 mmol)。将溶液在70℃搅拌3小时。向反应液中加入2N盐酸水溶液(45 mL)，然后将得到的物质在减压下浓缩。之后，经过滤收集沉淀的固体，并用水和二异丙醚洗涤得到化合物ii-39c (11.23 g，78%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.57 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.85 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.46 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.46 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.46 Hz), 5.12 (2H, s), 4.90 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s)。

步骤（3）：化合物ii-38e + 化合物ii-39c → 化合物ii-39d

采用与实施例103中步骤（4）相同的方法使用化合物ii-39c (2.00 g，3.77 mmol)合成所需化合物。含有化合物的液体经氨基硅胶柱色谱用己烷/乙酸乙酯洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物ii-39d (2.44 g，103%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.10 (1H, t, J = 5.26 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.77 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.31 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.31 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.31 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.77 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.31 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.31 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.31 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.30-3.26 (2H, m), 2.42-2.35 (6H, m), 1.63-1.58 (4H, m)。

步骤（4）：化合物ii-15j + 化合物ii-39d → 化合物II-39

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15j (0.936 g，1.0 mmol)和化合物ii-39d (689 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：427.2 mg (49%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.77 Hz), 6.97 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.77 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.11 (1H, d, J = 14.03 Hz), 3.97-3.86 (2H, m), 3.79-3.42 (10H, m), 2.21 (4H, br s), 1.50 (3H, s), 1.49 (3H, s)。

C30H34N7O11S2Na (H2O) 7.5的元素分析：

计算值：C, 40.45；H,5.54；N,11.01；S,7.20；Na,2.58 (%)

实测值：C, 40.37；H,5.43；N,11.05；S,7.21；Na,2.62 (%)。

实施例105

化合物（II-40）的合成

[式152]

步骤（1）：化合物ii-2a + 化合物ii-38d → 化合物ii-40a

将化合物ii-38d (3.00 g，7.34 mmol)混悬于二氯甲烷(30 mL)中。在用冰冷却下依次向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.549 g，8.08 mmol)和1-羟基苯并三唑(1.191 g，8.81 mmol)。将液体在室温搅拌30分钟。在用冰冷却下向其中加入化合物ii-2a(1.879 g，8.81 mmol)和二异丙基乙胺(3.85 mL，22.03 mmol)。将得到的物质在室温搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释，并将有机相用氢氧化钠水溶液、水和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后将有机相在减压下浓缩。向其中加入二异丙醚以沉淀固体。以这种方式得到化合物ii-40a (3.52 g，90%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.82 (1H, d, J = 4.42 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.99-6.94 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.46 Hz), 5.11 (2H, s), 4.80 (2H, s), 3.85-3.79 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.00 (2H, br s), 2.17 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.89-2.03 (6H, m), 1.70 (2H, d, J = 14.49 Hz)。

步骤（2）：化合物ii-15j + 化合物ii-40a → 化合物II-40

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15j (0.936 g，1.0 mmol)和化合物ii-40a (584 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：465.9 mg (46%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.98 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.93 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.93 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.65 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.65 Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.63 Hz), 4.09-3.92 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.08 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.82-2.70 (2H, m), 2.58-2.33 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.20 (1H, br s), 2.15 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C33H38N7O10S2Na (H2O) 9.5的元素分析：

计算值：C, 41.68；H,6.04；N,10.31；S,6.74；Na,2.42 (%)

实测值：C, 41.60；H,5.97；N,10.45；S,6.66；Na,2.54 (%)。

实施例106

化合物（II-41）的合成

[式153]

步骤（1）：化合物ii-3a + 化合物ii-41a → 化合物II-41

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-3a (1.249 g，1.0 mmol)和化合物ii-41a (584 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：456.3 mg (43%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.01 (1H, d, J = 1.98 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.99-4.95 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 19.22 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.55 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.34 Hz), 4.02 (1H, br s), 3.95-3.89 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.93 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.79-2.69 (4H, m), 2.58-2.33 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.20 (1H, br s), 2.14 (1H, br s)。

C33H35.2N7O12S2Na1.8 (H2O) 10.3的元素分析：

计算值：C, 39.13；H,5.55；N,9.68；S,6.33；Na,4.09 (%)

实测值：C, 39.13；H,5.60；N,9.75；S,6.14；Na,4.12 (%)。

实施例107

化合物（II-42）的合成

[式154]

步骤（1）：化合物ii-2a + 化合物ii-39c → 化合物ii-42a

采用与实施例105中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-39c (3.00 g，5.65 mmol)合成所需化合物。将含有化合物的液体经氨基硅胶柱色谱用己烷/乙酸乙酯洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物ii-42a (3.21 g，87%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.08 (1H, d, J = 6.71 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.69 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.49 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.49 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.49 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.69 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.49 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.49 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.49 Hz), 5.13 (2H, s), 5.04 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.89-3.82 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.82 (2H, br s), 2.07 (3H, s), 1.95-1.86 (2H, m), 1.78-1.70 (2H, m), 1.34-1.42 (2H, m), 1.28 (2H, d, J = 14.34 Hz)。

步骤（2）：化合物ii-15j + 化合物ii-42a → 化合物II-42

采用与实施例95中步骤（1）所述的相同的方法使用化合物ii-15j (0.936 g，1.0 mmol)和化合物ii-42a (718 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：477.9 mg (44%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.27 (1H, d, J = 8.85 Hz), 6.98 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 8.85 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.28 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.10-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.70-2.81 (2H, m), 2.39-2.60 (4H, m), 2.14 (2H, d, J = 16.93 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C32H36N7O11S2Na (H2O) 8.9 (NaHCO3) 0.1的元素分析：

计算值：C,40.56；H,5.72；N,10.32；S,6.75；Na,2.66 (%)

实测值：C,40.56；H,5.68；N,10.52；S,6.83；Na,2.59 (%)。

实施例108

化合物（II-43）的合成

[式155]

步骤（1）：化合物ii-3a + 化合物ii-42a → 化合物II-43

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-3a (1.249 g，1.0 mmol)和化合物ii-42a (718 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：280.1 mg (25%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.27 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.01 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.85 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 7.70, 5.57 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.27 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.34 Hz), 4.02 (1H, br s), 3.95-3.89 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.71 (4H, m), 2.37-2.60 (4H, m), 2.13 (2H, d, J = 18.15 Hz)。

C32H33.3N7O13S2Na1.7 (H2O) 10.5的元素分析：

计算值：C, 37.82；H,5.39；N,9.65；S,6.31；Na,3.85 (%)

实测值：C, 37.97；H,5.50；N,9.54；S,6.01；Na,3.83 (%)。

实施例109

化合物（II-44）的合成

[式156]

步骤（1）：化合物ii-39e + 化合物ii-44a → 化合物ii-44b

采用与实施例103中步骤（4）相同的方法使用参考在Helvetica Chemica Acta. 2006, 89, 1395中描述的方法合成的化合物ii-44a (0.74 g，2.031 mmol)合成所需化合物。含有化合物的液体经氨基硅胶柱色谱用氯仿洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物ii-44b (1.00 g，106%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.31 (1H, t, J = 4.88 Hz), 7.57-7.31 (11H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.00 Hz), 5.19 (2H, s), 4.98 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.38 (2H, q, J = 6.00 Hz), 2.58 (2H, t, J = 6.41 Hz), 1.68-1.72 (4H, m)。

步骤（2）：化合物ii-15j + 化合物ii-44b → 化合物II-44

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15j (0.936 g，1.0 mmol)和化合物ii-44b (507 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：450.5 mg (46%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.23 (1H, d, J = 8.62 Hz), 6.98 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.62 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.13 (1H, d, J = 14.64 Hz), 4.01-3.89 (2H, m), 3.84-3.75 (5H, m), 3.67-3.44 (6H, m), 2.23 (4H, br s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s)。

C31H36N7O11S2Na(H2O) 7.1 (NaHCO3) 0.1的元素分析：

计算值：C,41.22；H,5.60；N,10.82；S,7.08；Na,2.79 (%)

实测值：C,41.14；H,5.53；N,10.91；S,7.26；Na,2.79 (%)。

实施例110

化合物（II-45）的合成

[式157]

步骤（1）：化合物ii-2a + 化合物ii-45a → 化合物ii-45b

采用与实施例105中步骤（1）相同的方法使用参考在Helvetica Chemica Acta. 2006, 89, 1395中描述的方法合成的化合物ii-45a (1.04 g，2.45 mmol)合成所需化合物。含有化合物的液体经氨基硅胶柱色谱用氯仿洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物ii-45b (1.17 g，87%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.24 (1H, d, J = 6.71 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.92 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.92 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.10 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.01 (1H, q, J = 7.12 Hz), 3.91 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.03 (2H, br s), 2.16 (3H, s), 2.11-2.01 (4H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 1.58 (2H, d, J = 14.18 Hz)。

步骤（2）：化合物ii-15j + 化合物ii-45b → 化合物II-45

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15j (0.936 g，1.0 mmol)和化合物ii-45b (574 mg，1.05 mmol)合成目标化合物。

产量：450.5 mg (46%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.16 Hz), 6.99 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.16 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.31 (1H, t, J = 7.78 Hz), 4.12-3.91 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.51 (1H, d, J = 15.86 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.85-2.73 (2H, m), 2.56-2.65 (2H, m), 2.41 (2H, d, J = 13.88 Hz), 2.15 (2H, d, J = 17.39 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C33H38N7O11S2Na (H2O) 8.4的元素分析：

计算值：C,41.85；H,5.83；N,10.35；S,6.77；Na,2.43 (%)

实测值：C,41.81；H,5.70；N,10.39；S,6.77；Na,2.39 (%)。

实施例111

化合物（II-46）的合成

[式158]

步骤（1）：化合物ii-3a + 化合物ii-45b → 化合物II-46

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-3a (1.249 g，1.0 mmol)和化合物ii-45b (574 mg，1.05 mmol)合成目标化合物。

产量：276.2 mg (24%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.46 Hz), 7.01 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.46 Hz), 5.84 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.30 (1H, t, J = 7.32 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.64 Hz), 4.05 (1H, s), 3.92 (6H, d, J = 21.66 Hz), 3.50 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.85-2.59 (6H, m), 2.47-2.37 (2H, m), 2.15 (2H, d, J = 16.47 Hz)。

C33H35.1N7O13S2Na1.9 (H2O) 10.6的元素分析：

计算值：C, 38.24；H,5.47；N,9.46；S,6.19；Na,4.21 (%)

实测值：C, 38.18；H,5.35；N,9.47；S,6.22；Na,4.14 (%)。

实施例112

化合物（II-47）的合成

[式159]

步骤（1）：化合物ii-2a + 化合物ii-15g → 化合物ii-47a

采用与实施例105中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15g (1.50 g，3.64 mmol)合成所需化合物。含有化合物的液体经氨基硅胶柱色谱用氯仿洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物ii-47a (1.46 g，75%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.84 (1H, d, J = 4.42 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.33-7.19 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.15 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.88-3.82 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.00 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 2.04-1.89 (4H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 1.71 (2H, d, J = 14.34 Hz)。

步骤（2）：化合物ii-15j + 化合物ii-47a → 化合物II-47

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15j (0.936 g，1.0 mmol)和化合物ii-47a (588 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：429.6 mg (38%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.13-7.08 (2H, m), 6.98 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.64 (1H, d, J = 11.44 Hz), 4.19 (1H, t, J = 7.17 Hz), 4.09-3.94 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.67 (2H, m), 2.40-2.60 (4H, m), 2.19 (2H, d, J = 17.08 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C32H35FN7O10S2Na (H2O) 9.6 (NaHCO3) 0.1的元素分析：

计算值：C,39.95；H,5.67；F,1.97；N,10.16；S,6.64；Na,2.62 (%)

实测值：C,39.90；H,5.52；F,2.04；N,10.26；S,6.76；Na,2.60 (%)。

实施例113

化合物（II-48）的合成

[式160]

步骤（2）：化合物ii-3a + 化合物ii-47a → 化合物II-48

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-3a (1.249 g，1.0 mmol)和化合物ii-47a (588 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：276.2 mg (24%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.14-7.06 (2H, m), 7.01 (1H, s), 5.83 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.19 (1H, t, J = 7.02 Hz), 4.13-3.89 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.33-2.80 (8H, m), 2.19 (2H, d, J = 18.00 Hz)。

C32H32FN7O12S2Na2 (H2O) 11.2的元素分析：

计算值：C,37.04；H,5.28；F,1.83；N,9.45；S,6.18；Na,4.43 (%)

实测值：C,37.16；H,5.14；F,1.90；N,9.27；S,5.94；Na,4.32 (%)。

实施例114

化合物（II-49）的合成

[式161]

步骤（1）：化合物ii-49a → 化合物ii-49b

采用与实施例103中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-49a (10.0 g，46.2 mmol)合成目标化合物。

产量：8.38 g (90%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.27 (1H, s), 10.09 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 2.01 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.01 Hz), 3.79 (3H, s)。

步骤（2）：化合物ii-49b → 化合物ii-49c

采用与实施例103中步骤（2）相同的方法使用化合物ii-49b (8.38 g，41.4 mmol)合成目标化合物。

产量：18.16 g (99%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.68 (1H, d, J = 1.53 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.98 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.08 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s)。

步骤（3）：化合物ii-49c → 化合物ii-49d

采用与实施例103中步骤（3）相同的方法使用化合物ii-49c (18.0 g，40.6 mmol)合成目标化合物。

产量：13.83 g (79%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.16 Hz), 5.17 (2H, s), 5.00 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s)。

步骤（4）：化合物ii-39e + 化合物ii-49d → 化合物ii-49e

采用与实施例103中步骤（4）相同的方法使用化合物ii-49d (1.000 g，2.33 mmol)合成目标化合物。

产量：1.13 g (92%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.48 (1H, t, J = 5.19 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.22 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.22 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.15 (2H, s), 4.96 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 7.02 Hz), 1.70-1.66 (4H, m)。

步骤（5）：化合物ii-15j + 化合物ii-49e → 化合物II-49

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15j (0.936 g，1.0 mmol)和化合物ii-49e (578 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：315.9 mg (32%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.39 (1H, d, J = 1.68 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.68 Hz), 6.98 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.73 Hz), 4.12 (1H, d, J = 13.42 Hz), 3.97-3.86 (2H, m), 3.77-3.42 (10H, m), 2.22 (4H, br s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s)。

C30H33ClN7O10S2Na (H2O) 8.1 (NaHCO3) 0.1的元素分析：

计算值：C,38.94；H,5.35；Cl,3.82；N,10.56；S,6.91；Na,2.72 (%)

实测值：C,38.90；H,5.42；Cl,3.80；N,10.74；S,7.02；Na,2.68 (%)。

实施例115

化合物（II-50）的合成

[式162]

步骤（1）：化合物ii-2a + 化合物ii-49d → 化合物ii-50a

采用与实施例105中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-49d (6.43 g，15.0 mmol)合成所需化合物。含有化合物的液体经氨基硅胶柱色谱用氯仿洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物ii-50a (8.30 g，100%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.92 (1H, d, J = 4.58 Hz), 7.48-7.42 (4H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.31 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.31 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.31 Hz), 5.18 (2H, s), 4.97 (2H, s), 3.89-3.83 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.00 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 1.80-2.05 (6H, m), 1.73 (2H, d, J = 14.03 Hz)。

步骤（2）：化合物ii-15j + 化合物ii-50a → 化合物II-50

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15j (4.68 g，5.0 mmol)和化合物ii-50a (3.03 g，5.5 mmol)合成目标化合物。

产量：1.75 g (36%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.30 (1H, d, J = 2.06 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.06 Hz), 6.98 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.18 (1H, t, J = 7.32 Hz), 4.09-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.67 (2H, m), 2.39-2.59 (4H, m), 2.18 (2H, d, J = 17.08 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C32H35ClN7O10S2Na (H2O) 7.3 (NaHCO3) 0.1的元素分析：

计算值：C,41.01；H,5.33；Cl,3.77；N,10.43；S,6.82；Na,2.69 (%)

实测值：C,40.99；H,5.30；Cl,3.83；N,10.48；S,6.89；Na,2.62 (%)。

实施例116

化合物（II-51）的合成

[式163]

步骤（1）：化合物ii-3a + 化合物ii-50a → 化合物II-51

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-3a (6.31 g，5.0 mmol)和化合物ii-50a (3.03 g，5.5 mmol)合成目标化合物。

产量：1.10 g (21%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.32 (1H, d, J = 2.10 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.10 Hz), 7.02 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.87 Hz), 4.97 (1H, t, J = 6.63 Hz), 4.62 (1H, d, J = 14.10 Hz), 4.19 (1H, t, J = 7.13 Hz), 4.13-3.90 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.12 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.70-2.80 (4H, m), 2.59-2.39 (4H, m), 2.19 (2H, d, J = 17.12 Hz)。

C32H32ClN7O12S2Na2 (H2O) 9的元素分析：

计算值：C,37.89；H,4.97；Cl,3.50；N,9.67；S,6.32；Na,4.53 (%)

实测值：C,37.91；H,4.95；Cl,3.53；N,9.63；S,6.35；Na,4.43 (%)。

实施例117

化合物（II-52）的合成

[式164]

步骤（1）：化合物ii-52a → 化合物ii-52b

将参考US 2004/220194 A1中描述的方法合成的化合物ii-52a (4.50 g，21.74 mmol)混悬在N,N-二甲基甲酰胺(45 mL)中，并向其中依次加入碳酸钾(9.01 g，65.2 mmol)、对甲氧基苄基氯(7.11 mL，52.2 mmol)和碘化钠(3.26 g，21.74 mmol)。将液体在70℃搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用硫代硫酸钠水溶液、2N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后在减压下浓缩液体。得到的混合物经硅胶柱色谱用己烷/乙酸乙酯洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物ii-52b (4.62 g，48%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.31 (4H, d, J = 8.56 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.71 Hz), 6.85-6.91 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.90 Hz), 5.02 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.81 (6H, s)。

步骤（2）：化合物ii-52b → 化合物ii-52c

在-78℃向化合物ii-52b (4.60 g，10.28 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液中加入1.67 M BuLi的己烷溶液(7.39 mL，12.34 mmol)，并将得到的溶液在-78℃搅拌1小时。在-78℃，向反应液中加入一块干冰，并将液体在室温搅拌30分钟。将反应液用乙醚稀释，然后向其中加入水从而将液体分成两相。将得到的水相调成酸性，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后在减压下浓缩有机相。向其中加入二异丙醚以沉淀固体。经过滤收集固体，从而得到化合物ii-52c (962 mg，22%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.40-7.30 (5H, m), 7.06 (1H, d, J = 12.20 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.62 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.74 (3H, s)。

步骤（3）：化合物ii-52c → 化合物ii-52d

采用与实施例105中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-2a (586 mg，2.76 mmol)和化合物ii-52c (950 mg，2.30 mmol)合成目标化合物。

产量：1.07 g (87%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.71 (1H, t, J = 5.29 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.39 Hz), 7.06 (1H, d, J = 12.76 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.93-3.87 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.06 (2H, br s), 2.19 (3H, s), 1.84-2.07 (6H, m), 1.71 (2H, d, J = 14.27 Hz)。

步骤（1）：化合物ii-15a + 化合物ii-52d → 化合物II-52

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15a (0.842 g，0.9 mmol)和化合物ii-52d (505 mg，0.945 mmol)合成目标化合物。

产量：396.3 mg (42%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.15 (1H, d, J = 7.32 Hz), 6.98 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 12.35 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.10-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.68 (2H, m), 2.37-2.59 (4H, m), 2.17 (2H, d, J = 17.08 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C32H35FN7O10S2Na (H2O) 9.8的元素分析：

计算值：C,40.02；H,5.73；F,1.98；N,10.21；S,6.68；Na,2.39 (%)

实测值：C, 40.28；H,5.62；F,2.05；N,9.96；S,6.63；Na,2.40 (%)。

实施例118

化合物（II-53）的合成

[式165]

步骤（1）：化合物ii-3a + 化合物ii-52d → 化合物II-53

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-3a (1.249 g，1.0 mmol)和化合物ii-52d (505 mg，0.945 mmol)合成目标化合物。

产量：430 mg (45%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.12 (1H, d, J = 7.32 Hz), 6.99 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 12.20 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.00-4.96 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 13.88 Hz), 4.20 (1H, t, J = 6.79 Hz), 4.11-3.88 (4H, m), 3.48 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.09 (3H, br s), 2.66-2.79 (4H, m), 2.53-2.09 (6H, m)。

C32H32.4FN7O12S2Na1.6 (H2O) 10的元素分析：

计算值：C,38.16；H,5.24；F,1.89；N,9.74；S,6.37；Na,3.65 (%)

实测值：C,38.51；H,5.24；F,2.05；N,9.35；S,6.02；Na,3.71 (%)。

实施例119

化合物（II-54）的合成

[式166]

步骤（1）：化合物ii-54a → 化合物ii-54b

采用与实施例103中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-54a (15.0 g，69.2 mmol)合成目标化合物。

产量：12.52 g (89%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.16 (1H, br s), 9.74 (1H, br s), 7.29 (1H, s), 6.84 (1H, s), 3.77 (3H, s)。

步骤（2）：化合物ii-54b → 化合物ii-54c

采用与实施例103中步骤（2）相同的方法使用化合物ii-54b (12.0 g，59.2 mmol)合成所需化合物。用乙酸乙酯稀释反应液，用水和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，并在减压下浓缩液体并经硅胶柱色谱用己烷/乙酸乙酯洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物ii-54c (15.43 g，59%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.50 (1H, s), 7.32 (4H, d, J = 8.69 Hz), 6.96 (1H, s), 6.85-6.92 (4H, m), 5.08 (2H, s), 5.05 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s)。

步骤（3）：化合物ii-54c → 化合物ii-54d

采用与实施例103中步骤（3）相同的方法使用化合物ii-54c (15.0 g，33.9 mmol)合成目标化合物。

产量：13.78 g (95%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.47 (1H, s), 7.38-7.30 (4H, m), 7.19 (1H, s), 6.89-6.97 (4H, m), 5.12 (2H, s), 5.05 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.74 (3H, s)。

步骤（4）：化合物ii-39e + 化合物ii-54d → 化合物ii-54e

采用与实施例103中步骤（4）相同的方法使用化合物ii-54d (1.00 g，2.33 mmol)合成目标化合物。

产量：1.08 g (88%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.16 (1H, t, J = 5.64 Hz), 7.35-7.31 (4H, m), 7.12 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.94-6.91 (4H, m), 5.08 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.74 (6H, s), 2.56-2.54 (2H, m), 2.48-2.44 (4H, m), 1.69-1.65 (4H, m)。

步骤（5）：化合物ii-15j + 化合物ii-54e → 化合物II-54

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-3a (0.936 g，1.0 mmol)和化合物ii-54e (578 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：461.8 mg (47%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.99 (1H, s), 6.98 (1H, s), 6.95 (1H, s), 5.88 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.34 Hz), 3.98-3.46 (11H, m), 2.20-2.27 (4H, m), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C30H33ClN7O10S2Na (H2O) 6.2 (NaHCO3) 0.15的元素分析：

计算值：C,40.30；H,5.11；Cl,3.95；N,10.91；S,7.14；Na,2.94 (%)

实测值：C,40.22；H,4.99；Cl,3.84；N,11.00；S,7.21；Na,2.97 (%)。

实施例120

化合物（II-55）的合成

[式167]

步骤（1）：化合物ii-2a + 化合物ii-54d → 化合物ii-55a

采用与实施例104中步骤（4）相同的方法使用化合物ii-54d (2.14 g，5.00 mmol)合成所需化合物。得到的混合物经氨基硅胶柱色谱用氯仿洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物ii-55a (2.74 g，99%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.92 (1H, d, J = 5.03 Hz), 7.36-7.31 (4H, m), 7.12 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.95-6.90 (4H, m), 5.09 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.86-3.79 (1H, m), 3.74 (6H, s), 2.96 (2H, br s), 2.13 (3H, s), 1.95-2.04 (2H, m), 1.89 (4H, s), 1.67 (2H, d, J = 14.34 Hz)。

步骤（2）：化合物ii-15j + 化合物ii-55a → 化合物II-55

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-15j (0.936 g，1.0 mmol)和化合物ii-55a (606 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：254.5 mg (23%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.98-6.96 (3H, m), 5.89 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.56 Hz), 4.10-3.91 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.82-2.71 (2H, m), 2.38-2.56 (4H, m), 2.17 (2H, d, J = 18.30 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C32H35ClN7O10S2Na (H2O) 7.9的元素分析：

计算值：C,40.78；H,5.43；Cl,3.76；N,10.40；S,6.80；Na,2.44 (%)

实测值：C,40.88；H,5.41；Cl,3.94；N,10.19；S,6.51；Na,2.22 (%)。

实施例121

化合物（II-56）的合成

[式168]

步骤（1）：化合物ii-3a + 化合物ii-56a → 化合物II-56

采用与实施例95中步骤（1）相同的方法使用化合物ii-3a (1.249 g，1.0 mmol)和化合物ii-56a (606 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：531.4 mg (51%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.01-6.95 (3H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.63 Hz), 4.13-3.89 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.08 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.69 (4H, m), 2.37-2.58 (4H, m), 2.17 (2H, d, J = 16.93 Hz)。

C32H32.2ClN7O12S2Na1.8 (H2O) 8.1的元素分析：

计算值：C,38.68；H,4.91；Cl,3.57；N,9.87；S,6.45；Na,4.16 (%)

实测值：C,38.83；H,4.96；Cl,3.75；N,9.66；S,6.16；Na,4.13 (%)。

实施例122

化合物（II-57）的合成

[式169]

步骤（1）：化合物ii-49d + 化合物ii-57a → 化合物ii-57b

采用与实施例80中步骤（6）相同的方法处理化合物ii-49d (1.29 g，3.00 mmol)，得到化合物ii-57b (1.61 g，产率：100%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.36-7.32 (4H, m), 7.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.92-6.90 (3H, m), 6.85-6.82 (2H, m), 5.06 (2H, s), 5.00 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.17-1.70 (13H, m)。

步骤（2）：化合物ii-3a + 化合物ii-57b → 化合物II-57

先后采用与实施例75中步骤（2）和步骤（3）相同的方法处理化合物ii-3a (1.29 g，1.12 mmol)，得到化合物II-57 (产量：618 mg，产率：49%)。

MS：794.47 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.09 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.94 (1H, s), 5.83 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.99-4.95 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.21-3.45 (12H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.44-2.00 (4H, m)。

C31H30ClN7Na2O12S2 (H2O) 6.2 (NaHCO3) 0.1的元素分析：

计算值：C,38.98；H, 4.47；Cl, 3.70；N, 10.23；S, 6.69；Na, 5.04

实测值：C,38.95；H, 4.50；Cl, 3.88；N, 10.22；S, 6.68；Na, 4.90。

实施例123

化合物（II-58）的合成

[式170]

步骤（1）：化合物ii-3a + 化合物ii-58a → 化合物II-58

向化合物ii-3a (1.25 g，1.0 mmol)的二甲基乙酰胺(3 mL)溶液中加入溴化钠(206 mg，2.0 mmol)，并将得到的物质在室温搅拌1小时。将反应液冷却至15℃，然后向其中加入化合物ii-59a (551 mg，1.0 mmol)。将得到的混合物在15℃搅拌6小时。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0 mL)，然后将溶液冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷(189 μl，2.0 mmol)，并将得到的物质在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物慢慢加入到用冰冷却的5%盐溶液中。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并混悬在水中。冷冻干燥混悬液，得到粉红色固体化合物ii-58b。将得到的化合物ii-58b按照原样不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物ii-58b溶于二氯甲烷(10 mL)中，并将溶液冷却至-40℃。然后向其中依次加入苯甲醚(1.09 mL，10 mmol)和2 mol/L氯化铝的硝基甲烷溶液(5.0 mL，10 mmol)。将液体在-30℃搅拌30分钟。向反应液中加入二异丙醚和少量水，并搅拌得到的混合物以产生沉淀。经倾析除去上清液。向粘着在容器上的不溶物中加入稀盐酸水溶液和乙腈。搅拌得到的物质以完全溶解物质。然后向其中加入二异丙醚，并分离水层以收集之。将有机层再次用水进行萃取，然后将所有得到的水相彼此合并。向其中加入HP20-SS树脂。然后在减压下从中蒸馏除去乙腈。将得到的混合液经ODS柱色谱纯化。向含有所需化合物的级分中加入0.2N氢氧化钠水溶液以调节pH至6.0。之后，向其中加入一块干冰。在减压下浓缩得到的物质，然后冷冻干燥，得到白色粉末状化合物II-58。

产量：570 mg (67%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.01 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.87 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 8.14, 5.12 Hz), 4.59 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.94-3.83 (2H, m), 3.60-3.32 (9H, m), 2.73 (1H, s), 2.71 (1H, d, J = 3.19 Hz), 1.96 (6H, t, J = 7.39 Hz)。

MS (m+1) = 808.32。

C₃₂H₃₂ClN₇O₁₂S₂Na₂・6.6H₂O的元素分析：

计算值：C,39.58；H,4.69；Cl,3.65；N,10.10；S,6.60；Na,4.73 (%)

实测值：C,39.59；H,4.69；Cl,3.85；N,10.13；S,6.67；Na,4.32 (%)。

实施例124

化合物（II-59）的合成

[式171]

步骤（1）：化合物ii-30a + 化合物ii-58a → 化合物II-59

采用与实施例123中步骤（1）相同的方法从化合物ii-30a (1.53 g，1.0 mmol)和化合物ii-58a (551 mg，1.0 mmol)得到白色粉末状化合物II-59。

产量：471 mg (59%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.99 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.59 (1H, d, J = 14.03 Hz), 4.53 (1H, t, J = 6.10 Hz), 3.92-3.83 (2H, m), 3.59-3.32 (9H, m), 1.95 (6H, t, J = 7.63 Hz), 1.92-1.82 (3H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.40 Hz)。

MS (m+1) = 778.32。

C₃₂H₃₅ClN₇O₁₀S₂Na・6.1H₂O的元素分析：

计算值：C,42.23；H,5.23；Cl,3.90；N,10.77；S,7.05；Na,2.53 (%)

实测值：C,42.14；H,5.14；Cl,4.15；N,10.82；S,7.13；Na,2.56 (%)。

实施例125

化合物（II-60）的合成

[式172]

步骤（1）：化合物ii-24a + 化合物ii-60a → 化合物II-60

向化合物ii-24a (938 mg，1.0 mmol)的二甲基乙酰胺(3 mL)溶液中加入化合物ii-60a (545 mg，1.0 mmol)。在减压下将反应容器脱气。向其中加入碘化钠(300 mg，2.0 mmol)，并将溶液在室温搅拌6小时。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0 mL)，然后将溶液冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷(189 μl，2.0 mmol)。将溶液在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物慢慢加入到用冰冷却的5％盐溶液中。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并混悬在水中。冷冻干燥混悬液，得到棕色固体化合物ii-60b。将得到的化合物ii-60b按照原样不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物ii-60b溶于二氯甲烷(10 mL)中，然后将溶液冷却至-40℃。向其中依次加入苯甲醚(1.09 mL，10 mmol)和2 mol/L氯化铝的硝基甲烷溶液(5.0 mL，10 mmol)。将液体在-30℃搅拌30分钟。向反应液中加入二异丙醚和少量水，并搅拌得到的物质以产生沉淀。经倾析除去上清液。向残余物中加入稀盐酸水溶液和乙腈。搅拌得到的物质以完全溶解残余物。然后向其中加入二异丙醚，并分离水相以收集之。将有机层再次用水进行萃取，然后将所有得到的水相彼此合并。向其中加入HP20-SS树脂。在减压下从中蒸馏除去乙腈。得到的混合液经ODS柱色谱纯化。向含有所需化合物的级分中加入0.2N氢氧化钠水溶液以调节pH至6.0。之后，向其中加入一块干冰。在减压下浓缩得到的物质，然后冷冻干燥，得到淡橙色粉末状化合物II-60。

产量：313 mg (40%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 8.62 (1H, br s), 8.22 (1H, br s), 7.64 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 8.48 Hz), 7.00 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.48 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.78 Hz), 5.65-5.50 (1H, br m), 5.50-5.33 (1H, br m), 5.28 (1H, d, J = 4.78 Hz), 4.64 (1H, q, J = 7.02 Hz), 4.23-4.00 (1H, br m), 3.76-3.57 (1H, br m), 3.47 (1H, d, J = 17.54 Hz), 3.38-3.26 (2H, m), 3.19 (1H, d, J = 17.54 Hz), 2.21 (2H, br s), 1.45 (3H, d, J = 7.02 Hz)。

MS (m+1) = 758.39。

C₃₁H₂₇ClN₇O₁₀S₂Na・7.6H₂O的元素分析：

计算值：C,40.60；H,4.64；Cl,3.87；N,10.69；S,6.99；Na,2.51 (%)

实测值：C,40.54；H,4.51；Cl,4.05；N,10.71；S,7.03；Na,2.60 (%)。

实施例126

化合物（II-61）的合成

[式173]

步骤（1）：化合物ii-2b + 化合物ii-61a → 化合物ii-61b

向按照文献(Tetrahedron Letters, 1974, 42, 3715-3718)中的描述合成的化合物ii-61a (1.23 g，10 mmol)的二噁烷(50 mL)溶液中加入化合物ii-2b (5.46 g，10 mmol)和三乙胺(1.39 mL，10 mmol)。之后，将溶液在100℃搅拌3小时。向反应混合物中加入5％盐溶液和甲醇，并将得到的物质用乙酸乙酯进行萃取。将有机相依次用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。滤除无机物，并在减压下浓缩有机相。将得到的粗产物经硅胶柱色谱纯化。在减压下浓缩含有所需化合物的级分。向残余物中加入二异丙醚。经过滤收集沉淀的固体，在减压下干燥，得到白色固体化合物ii-61b。

产量：2.27 g (43%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.35 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.04 (1H, br s), 6.95 (1H, br s), 6.93 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.08 (2H, s), 4.97 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.71 (2H, br s), 3.05 (2H, t, J = 7.13 Hz), 2.08 (2H, br s)。

步骤（2）：化合物ii-15j + 化合物ii-61b → 化合物II-61

采用与实施例123中步骤（1）相同的方法从化合物ii-15j (1.53 g，1.0 mmol)和化合物ii-61b (551 mg，1.0 mmol)得到白色粉末状化合物II-61。

产量：540 mg (69%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.81 (1H, br s), 7.56 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.39 Hz), 7.00-6.96 (2H, m), 5.85 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.26 (1H, s), 5.26 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.14 (1H, d, J = 15.17 Hz), 4.98 (1H, d, J = 15.17 Hz), 3.98 (2H, br s), 3.57 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.32-3.21 (3H, m), 2.21 (2H, br s), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

MS (m+1) = 761.44。

C₃₀H₂₈ClN₈O₁₀S₂Na・6.1H₂O的元素分析：

计算值：C,40.35；H,4.54；Cl,3.97；N,12.55；S,7.18；Na,2.57 (%)

实测值：C,40.32；H,4.52；Cl,4.23；N,12.55；S,7.21；Na,2.33 (%)。

实施例127

化合物（II-62）的合成

[式174]

步骤（1）：化合物ii-3a + 化合物ii-61b → 化合物II-62

采用与实施例123中步骤（1）相同的方法从化合物ii-3a (1.53 g，1.0 mmol)和化合物ii-61b (551 mg，1.0 mmol)得到白色粉末状化合物II-62。

产量：232 mg (28%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.79 (1H, br s), 7.56 (1H, br s), 7.08 (1H, d, J = 8.39 Hz), 7.01 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.16 (1H, d, J = 14.95 Hz), 5.01-4.94 (2H, m), 4.00 (2H, br s), 3.54 (1H, d, J = 17.84 Hz), 3.31-3.25 (3H, m), 2.73 (1H, s), 2.71 (1H, d, J = 4.73 Hz), 2.22 (2H, br s)。

MS (m+1) = 791.42。

C₃₀H₂₅ClN₈O₁₂S₂Na₂・7.0H₂O的元素分析：

计算值：C,37.49；H,4.09；Cl,3.69；N,11.66；S,6.67；Na,4.78 (%)

实测值：C,37.48；H,4.16；Cl,3.74；N,11.66；S,6.77；Na,4.62 (%)。

实施例128

化合物（II-63）的合成

[式175]

步骤（1）：化合物ii-63a + 化合物ii-2c → 化合物ii-63b → 化合物II-63

将化合物ii-2c (551 mg，1.0 mmol)的二甲基乙酰胺(2 mL)溶液冷却至-15℃，并向其中加入化合物ii-63c (897 mg，1.0 mmol)。然后在减压下将反应容器脱气。向其中加入碘化钠(300 mg，2.0 mmol)，并将溶液在15℃搅拌6小时。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0 mL)，并将溶液冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷(189 μl，2.0 mmol)。将溶液在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物慢慢加入到用冰冷却的5％盐溶液中。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并混悬在水中。冷冻干燥混悬液，得到棕色固体化合物ii-63b。将得到的化合物ii-63b按照原样不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物ii-63b溶于二氯甲烷(10 mL)中，并将溶液冷却至-40℃。向其中依次加入苯甲醚(1.09 mL，10 mmol)和2 mol/L氯化铝的硝基甲烷溶液(5.0 mL，10 mmol)。将液体在-30℃搅拌30分钟。向反应液中加入二异丙醚和少量水，并搅拌得到的物质以产生沉淀。经倾析除去上清液。向粘着在容器上的不溶物中加入稀盐酸水溶液和乙腈。搅拌得到的物质以完全溶解物质。然后向其中加入二异丙醚，并分离水相以收集之。将有机层再次用水进行萃取，然后将所有得到的水相彼此合并。向其中加入HP20-SS树脂。然后在减压下从中蒸馏除去乙腈。得到的混合液经ODS柱色谱纯化。向含有所需化合物的级分中加入0.2N氢氧化钠水溶液以调节pH至6.0。之后，向其中加入一块干冰。在减压下浓缩得到的物质，然后冷冻干燥，得到白色粉末状化合物II-63。

产量：256 mg (32%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.91 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.88 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.17 Hz), 4.10-3.92 (4H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.09 (3H, s), 2.81-2.71 (2H, m), 2.57-2.42 (4H, m), 2.18 (2H, d, J = 16.78 Hz), 1.55 (3H, s), 1.54 (3H, s)。

MS (m+1) = 779.55。

C₃₁H₃₄ClN₈O₁₀S₂Na・8.3H₂O的元素分析：

计算值：C,39.16；H,5.36；Cl,3.73；N,11.79；S,6.75；Na,2.42 (%)

实测值：C,39.01；H,5.31；Cl,3.86；N,11.90；S,6.79；Na,2.60 (%)。

实施例129

化合物（II-64）的合成

[式176]

步骤（1）：化合物ii-63a + 化合物ii-64a → 化合物II-64

采用与实施例128中步骤（1）相同的方法从化合物ii-63a (1.53 g，1.0 mmol)和化合物ii-64a (551 mg，1.0 mmol)得到白色粉末状化合物II-64。

产量：186 mg (24%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.08 (1H, t, J = 8.43 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.43, 1.45 Hz), 5.90 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.63 (1H, d, J = 14.18 Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.79 Hz), 4.10-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10 (3H, s), 2.80-2.68 (2H, m), 2.59-2.40 (4H, m), 2.18 (2H, d, J = 16.93 Hz), 1.55 (3H, s), 1.54 (3H, s)。

MS (m+1) = 763.57。

C₃₁H₃₄FN₈O₁₀S₂Na・7.1H₂O的元素分析：

计算值：C,40.80；H,5.32；F,2.08；N,12.28；S,7.03；Na,2.52 (%)

实测值：C,40.72；H,5.40；F,2.13；N,12.50；S,7.06；Na,2.61 (%)。

实施例130

化合物（II-65）的合成

[式177]

步骤（1）：化合物ii-63a + 化合物ii-39f → 化合物II-65

采用与实施例128中步骤（1）相同的方法从化合物ii-63a (1.53 g，1.0 mmol)和化合物ii-39f (551 mg，1.0 mmol)得到白色粉末状化合物II-65。

产量：298 mg (40%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.90 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.27 Hz), 3.97-3.47 (11H, m), 2.23 (7H, s), 1.54 (3H, s), 1.53 (3H, s)。

MS (m+1) = 733.57。

C₃₀H₃₅N₈O₁₀S₂Na・7.1H₂O的元素分析：

计算值：C,40.82；H,5.62；N,12.69；S,7.27；Na,2.60 (%)

实测值：C,40.66；H,5.44；N,12.92；S,7.44；Na,2.89 (%)。

实施例131

化合物（II-66）的合成

[式178]

步骤（1）：化合物ii-64a + 化合物ii-39d → 化合物II-66

采用与实施例128中步骤（1）相同的方法从化合物ii-63a (1.53 g，1.0 mmol)和化合物ii-39d (551 mg，1.0 mmol)得到白色粉末状化合物II-66。

产量：254 mg (34%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.15 (1H, d, J = 8.77 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.77 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.09 (1H, d, J = 14.49 Hz), 3.94-3.43 (11H, m), 2.21 (4H, br s), 1.54 (3H, s), 1.53 (3H, s)。

MS (m+1) = 735.53。

C₂₉H₃₃N₈O₁₁S₂Na・6.8H₂O的元素分析：

计算值：C,39.61；H,5.34；N,12.74；S,7.29；Na,2.61 (%)

实测值：C,39.64；H,5.25；N,12.58；S,7.36；Na,2.60 (%)。

实施例132

化合物（II-67）的合成

[式179]

步骤（1）：化合物ii-63a + 化合物ii-40a → 化合物II-67

采用与实施例128中步骤（1）相同的方法从化合物ii-63a (1.53 g，1.0 mmol)和化合物ii-40a (551 mg，1.0 mmol)得到白色粉末状化合物II-67。

产量：240 mg (31%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.84 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.88 Hz), 4.22 (1H, t, J = 7.47 Hz), 4.09-3.92 (4H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.09 (3H, s), 2.81-2.70 (2H, m), 2.56-2.39 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.17 (2H, d, J = 17.23 Hz), 1.55 (3H, s), 1.54 (3H, s)。

MS (m+1) = 759.59。

C₃₂H₃₇N₈O₁₀S₂Na・8.8H₂O的元素分析：

计算值：C,40.92；H,5.86；N,11.93；S,6.83；Na,2.45 (%)

实测值：C,40.89；H,5.63；N,11.79；S,6.91；Na,2.68 (%)。

实施例133

化合物（II-68）的合成

[式180]

步骤（1）：化合物ii-63a + 化合物ii-42a → 化合物II-68

采用与实施例128中步骤（1）相同的方法从化合物ii-63a (1.53 g，1.0 mmol)和化合物ii-42a (551 mg，1.0 mmol)得到白色粉末状化合物II-68。

产量：244 mg (31%)。

¹¹H-NMR (D₂O) δ: 7.25 (1H, d, J = 8.90 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.90 Hz), 5.91 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.63 (1H, d, J = 15.44 Hz), 4.26 (1H, t, J = 7.13 Hz), 4.09-3.92 (4H, m), 3.48 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.10 (3H, s), 2.80-2.71 (2H, m), 2.57-2.42 (4H, m), 2.12 (2H, d, J = 16.95 Hz), 1.56 (3H, s), 1.54 (3H, s)。

MS (m+1) = 761.55。

C₃₁H₃₅N₈O₁₁S₂Na・6.4H₂O的元素分析：

计算值：C,41.46；H,5.36；N,12.48；S,7.14；Na,2.56 (%)

实测值：C,41.41；H,5.16；N,12.52；S,7.23；Na,2.72 (%)。

实施例134

化合物（III-1）的合成

[式181]

步骤（1）：化合物iii-1a → 化合物iii-1b → 化合物iii-1c → 化合物iii-1e

向氢化铝锂(1.817g，47.9mmol)的四氢呋喃(50mL)混悬液中加入已知的化合物iii-1a (5.05g，15.96mmol) (参见Bioorganic & Medicinal Chemistry 20 (2010) 16741-676)。将反应混合物在回流状态下加热6小时。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入十水合硫酸钠(20g)，并在室温搅拌2小时。过滤混悬液并将滤液在真空中浓缩，得到化合物iii-1b (4.06g)，其不经过进一步纯化而直接用于下一步。

向化合物iii-1b的甲醇(20mL)和乙酸(20mL)溶液中加入20％氢氧化钯(0.56g)，然后将混合物在氢气气氛境下在室温搅拌1天。将得到的混合物滤过硅藻土并浓缩滤液，得到化合物iii-1c (6.16g)。

向化合物iii-1c (1.722g)的四氢呋喃(17mL)溶液中加入三乙胺(4.16mL，30mmol)和化合物iii-1d，并将混合物在室温搅拌。将水层用2 mol/L氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到化合物iii-1e (1.24g，2.243mmol)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.37 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.38-7.21 (5H, m), 6.98-6.80 (5H, m), 5.06 (2H, s), 4.92 (2H, s), 4.63-4.55 (1H, m), 3.79 (6H, dd, J = 11.1, 8.1 Hz), 2.75-2.67 (4H, m), 2.18-2.02 (6H, m), 1.72-1.57 (2H, m)。

步骤（2）：化合物iii-1e → 化合物（III-1）

采用与实施例128中步骤（1）相同的方法使用化合物iii-1e (0.603 g，1.1 mmol)和化合物iii-1f (867 mg，1.1 mmol)合成目标化合物。

产量：650 mg (75%)。

MS(m+1): 778.43。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.99 (1H, s), 6.95-6.84 (2H, m), 5.90 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.48-4.40 (1H, m), 4.06-3.85 (5H, m), 3.50-3.09 (10H, m), 3.00 (1H, s), 2.46 (3H, s), 1.63-1.47 (11H, m)。

元素分析

计算值：C, 43.79；H, 5.01；N, 11.17；Cl, 4.04；S, 7.31；Na, 2.62 (%)

实测值：C, 43.76；H, 4.98；N, 11.01；Cl, 4.13；S, 7.15；Na, 3.01 (%)。

实施例135

化合物（III-2）的合成

[式182]

步骤：化合物iii-2a → 化合物iii-2b → 化合物（III-2）

采用与实施例128中步骤（1）相同的方法使用化合物iii-2a (0.460 g，0.835 mmol)和化合物iii-2b (828 mg，0.835 mmol)合成目标化合物。

产量：247 mg (35%)。

MS (m+1) = 808.38。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.03 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.97-6.88 (2H, m), 5.84 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.99-4.88 (2H, m), 4.43 (1H, td, J = 11.0, 5.3 Hz), 4.05-3.89 (4H, m), 3.55-3.06 (9H, m), 2.76-2.64 (2H, m), 2.54-2.41 (2H, br m), 1.63-1.52 (2H, m)。

元素分析

计算值：C, 40.10；H, 4.61；N, 10.23；Cl, 3.70；S, 6.69；Na, 4.80 (%)

实测值：C, 39.90；H, 4.43；N, 10.25；Cl, 3.55；S, 6.83；Na, 5.10 (%)。

实施例136

化合物（III-3）的合成

[式183]

步骤（1）：化合物iii-3a + 化合物iii-3b → 化合物iii-3c → 化合物iii-3d

向化合物iii-3a (8.19 g，14.8 mmol)的乙酸乙酯(32 mL)溶液中加入化合物iii-3b (7.01 g，15.5 mmol)，然后冷却至-40℃。慢慢加入二氯磷酸苯酯(3.32 mL，22.2 mmol)，然后历时25分钟逐滴加入N-甲基吗啉(6.51 mL，59.2 mmol)。在-40℃搅拌1.5小时后，向反应混合物中加入0.2 mol/L盐酸水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5%碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。经过滤除去无机物，然后浓缩并随后在减压下干燥，得到黄色泡沫状化合物iii-3c。将得到的化合物iii-3c不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物iii-3c的二氯甲烷(84 ml)溶液冷却至-40℃。历时30分钟向其中逐滴加入间氯过氧苯甲酸(4.32 g，16.3 mmol)的二氯甲烷(56 ml)溶液。在-40℃搅拌30分钟后，向其中加入15%硫代硫酸钠水溶液，在减压下蒸发二氯甲烷，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用5%碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。经过滤除去无机物，随后在真空中浓缩。得到的粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到白色泡沫状化合物iii-3d。

产量：12.9 g，(83%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (6H, dd, J = 11.1, 6.9 Hz), 1.53 (9H, s), 2.40-2.28 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 18.5 Hz), 3.76 (1H, d, J = 18.5 Hz), 4.17 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 22.0, 4.7 Hz), 4.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.21 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.11-7.47 (21H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.24 (1H, s)。

步骤（2）：化合物iii-3d + 化合物iii-3e → 化合物iii-3f → 化合物（III-3）

将化合物iii-3e (551 mg，1.0 mmol)的二甲基乙酰胺(2 mL)溶液冷却至15℃，然后向其中加入化合物iii-3d (1.05 g，1.0 mmol)。然后在减压下将反应容器脱气。向其中加入碘化钠(300 mg，2.0 mmol)，然后将溶液在15℃搅拌6小时。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(4.0 mL)，然后将溶液冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷(189 μl，2.0 mmol)。将溶液在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物慢慢加入到用冰冷却的5％盐溶液中。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并混悬在水中。冷冻干燥混悬液，得到棕色固体化合物iii-3f。化合物iii-3f不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物iii-3f溶于二氯甲烷(10 mL)中，并将溶液冷却至-40℃。向其中依次加入苯甲醚(1.09 mL，10 mmol)和2 mol/L氯化铝的硝基甲烷溶液(5.0 mL，10 mmol)。将液体在0℃搅拌30分钟。向反应液中加入二异丙醚和少量水，并搅拌得到的物质以产生沉淀。经倾析除去上清液。向粘着在容器上的不溶物中加入稀盐酸水溶液和乙腈。搅拌得到的物质以完全溶解物质。然后向其中加入二异丙醚，并分离水相以收集之。将有机相再次用水进行萃取，然后将所有得到的水相彼此合并。向其中加入HP20-SS树脂。然后在减压下从中蒸馏除去乙腈。得到的混合液经ODS柱色谱纯化。向含有所需化合物的级分中加入0.2mol/L氢氧化钠水溶液以调节pH至6.0。之后，向其中加入一块干冰。在减压下浓缩得到的混合物，然后冷冻干燥，得到白色粉末状化合物III-3。

产量：369 mg (45%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.98 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.35 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.22 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.08-3.92 (4H, m), 3.48 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.09 (3H, s), 2.79-2.73 (2H, m), 2.50-2.41 (4H, m), 2.19-2.13 (3H, m), 1.00 (6H, d, t = 7.2 Hz)。

MS(m+1): 792.48。

C₃₃H₃₇ClN₇O₁₀S₂Na H₂O(5.9)的元素分析：

计算值：C,43.06；H,5.34；Cl,3.85；N,10.65；S,6.97；Na,2.50 (%)

实测值：C,42.98；H,5.21；Cl,3.90；N,10.68；S,7.14；Na,2.52 (%)。

实施例138

化合物（III-5）的合成

[式184]

步骤（1）：化合物iii-5a → 化合物iii-5c

采用与如上所述的类似的方法从化合物iii-5a (0.700 g，3.28 mmol)合成标题化合物iii-5c(0.624 g，35%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.38-7.33 (5H, m), 6.99-6.81 (6H, m), 5.07 (2H, s), 4.94 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.09-3.02 (2H, m), 2.68-2.60 (2H, m), 1.92-1.62 (8H, m)。

步骤（2）：化合物iii-5d → 化合物（III-5）

采用与如上所述的类似的方法从化合物iii-5d (0.900 g，1.13 mmol)合成标题化合物III-5。

产量：0.045 g (5%)。

MS：778.31 (M+H)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.98 (1H, s), 6.93-6.84 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.72 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.03-3.69 (6H, m), 3.49-3.44 (2H, m), 2.43-2.04 (8H, m), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C31H30FN7Na2O12S2(H2O)7.1(NaHCO3)0.1的元素分析

计算值：C,41.24；H, 5.15；Cl, 3.77；N, 10.42；S, 6.82；Na, 3.18

实测值：C,41.12；H, 5.04；Cl, 3.82；N, 10.50；S, 7.07；Na, 3.35。

实施例139

化合物（III-6）的合成

[式185]

步骤（1）：化合物iii-6a → 化合物iii-6b

将化合物iii-6a (15.0 g，97.0 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(180 mL)中，然后向其中依次加入碳酸钾(60.5 g，438 mmol)、对甲氧基苄基氯(47.7 mL，350 mmol)和碘化钠(14.6 g，97.0 mmol)。将液体在70℃搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应液，然后将有机相用水和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁。然后在减压下浓缩有机相。向其中加入二异丙醚/乙酸乙酯以沉淀固体。以这种方式得到化合物iii-6b(26.3g，52%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.32-7.35 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.12-7.01 (2H, m), 6.87 (4H, t, J = 9.00 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.85 Hz), 5.24 (2H, s), 5.04 (2H, s), 4.94 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s)。

步骤（2）：化合物iii-6b → 化合物iii-6c

向化合物iii-6b (25.0 g，48.6 mmol)的四氢呋喃(70 mL)和甲醇(60 mL)溶液中加入8 mol/L氢氧化钠水溶液(12.15 mL，97.0 mmol)。将得到的溶液在70℃搅拌2小时。向反应液中加入2 mol/L盐酸水溶液(55 mL)，并在减压下浓缩溶液。然后经过滤收集沉淀的固体，并用水和二异丙醚洗涤，得到化合物iii-6c (16.9g，88%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.42 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.89, 1.85 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.20-7.09 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.10 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s)。

步骤（3）：化合物iii-6d + 化合物iii-6c → 化合物iii-6e

将化合物iii-6c (1.00 g，2.54 mmol)混悬于二氯甲烷(10 mL)中。在用冰冷却下依次向其中加入1-羟基苯并三唑(411 mg，3.04 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(535 mg，2.79 mmol)。将液体在室温搅拌30分钟。在用冰冷却下向其中加入化合物iii-6d (353μl，2.79 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用氢氧化钠水溶液、水和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后在减压下浓缩液体。含有化合物的液体经氨基硅胶柱色谱用氯仿洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物iii-6e (1.23g，99%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.22 (1H, t, J = 5.34 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.29-7.22 (4H, m), 7.11 (1H, t, J = 7.78 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.10 (2H, s), 4.93 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.30 (2H, q, J = 5.80 Hz), 2.44 (2H, t, J = 6.71 Hz), 2.38 (4H, br s), 1.60 (4H, br s)。

步骤（4）：化合物iii-6f + 化合物iii-6e → 化合物（III-6）

向化合物iii-6f (936 mg，1.00 mmol)的二甲基乙酰胺(2 mL)溶液中加入碘化钠(300 mg，2.0 mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌5分钟。将溶液冷却至0℃，然后向其中加入化合物iii-6e (540 mg，1.10 mmol)。之后，将溶液在0-10 ℃搅拌6小时。向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)，然后将溶液冷却至-40℃。向其中加入三溴化磷(189 μl，2.0 mmol)，并将溶液在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物慢慢加入到用冰冷却的5％盐溶液中。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后混悬在水中。冷冻干燥混悬液，得到浅黄色固体化合物iii-6g。化合物iii-6g不经过纯化直接用于下一步反应。

将得到的全部量的化合物iii-6g溶于二氯甲烷(10 mL)中，并将溶液冷却至-40℃。向其中依次加入苯甲醚(1.09 mL，10 mmol)和2 M氯化铝的硝基甲烷溶液(5.0 mL，10 mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1小时。将反应液溶于水、2 mol/L盐酸水溶液和乙腈中。然后将得到的溶液用二异丙醚洗涤。向水相中加入HP20-SS树脂，然后在减压下蒸馏除去乙腈。得到的混合液经ODS柱色谱纯化。向得到的目标化合物的溶液中加入0.2 mol/L氢氧化钠水溶液直到整个溶液呈现出6.0的pH。之后，向其中加入一块干冰。在减压下浓缩得到的溶液，然后冷冻干燥，得到浅黄色粉末状化合物III-6。

产量：397.4 mg，(41%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.27 (1H, dd, J = 8.01, 1.53 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.01, 1.53 Hz), 6.98 (1H, s), 6.82 (1H, t, J = 8.01 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.13 (1H, d, J = 14.18 Hz), 3.98-3.93 (2H, m), 3.87-3.78 (1H, m), 3.69-3.46 (8H, m), 2.23 (4H, br s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s)。

C30H34N7O10S2Na(H2O)7.3(NaHCO3)0.21的元素分析：

计算值：C,40.82；H,5.53；N,11.03；S,7.21；Na,3.13 (%)

实测值：C,40.71；H,5.43；N,11.19；S,7.47；Na,3.12 (%)。

实施例140

化合物（III-7）的合成

[式187]

步骤（1）：化合物iii-7a + 化合物iii-7b → 化合物iii-7c

将化合物iii-7b (1.97 g，5.00 mmol)溶于二氯甲烷(20 mL)中。在用冰冷却下依次向其中加入1-羟基苯并三唑(811 mg，6.00 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.05 g，5.50 mmol)。将液体在室温搅拌30分钟。在用冰冷却下向其中加入化合物iii-7a (1.28 g，6.00 mmol)和二异丙基乙胺(2.62 mL，15.0 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3小时。将反应液用二氯甲烷稀释，并将有机相用氢氧化钠水溶液、水和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后在减压下浓缩有机相。含有化合物的液体经氨基硅胶柱色谱用氯仿洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物iii-7c (2.36g，91%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.22 (1H, d, J = 6.25 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.33-7.22 (4H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.93 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.69 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.69 Hz), 5.12 (2H, s), 4.97 (2H, s), 3.90 (1H, q, J = 6.66 Hz), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.86 (2H, br s), 2.07 (3H, s), 1.99-1.91 (2H, m), 1.76-1.72 (2H, m), 1.50 (2H, d, J = 8.08 Hz), 1.42 (2H, d, J = 13.88 Hz)。

步骤（2）：化合物iii-7d + 化合物iii-7c → 化合物（III-7）

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-7d (936 mg，1.00 mmol)和化合物iii-7c (568 mg，1.10 mmol)合成目标化合物III-7。

产量：556.6 mg，(53%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.31 (1H, dd, J = 7.78, 1.53 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.78, 1.53 Hz), 6.98 (1H, s), 6.83 (1H, t, J = 7.78 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.31 (1H, t, J = 7.32 Hz), 4.11-3.94 (4H, m), 3.51 (1H, d, J = 17.23 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.83-2.72 (2H, m), 2.61-2.41 (5H, m), 2.19 (1H, br s), 2.13 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C32H36N7O10S2Na (H2O)5.7的元素分析：

计算值：C,44.25；H,5.50；N,11.29；S,7.38；Na,2.65 (%)

实测值：C,44.28；H,5.52；N,11.28；S,7.18；Na,2.52 (%)。

实施例141

化合物（III-8）的合成

[式187]

步骤（1）：化合物iii-8a + 化合物iii-8b → 化合物（III-8）

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-8a (1.26 g，1.00 mmol)和化合物iii-8b (568 mg，1.10 mmol)合成目标化合物III-8。

产量：453.7 mg，(42%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.30 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.01 (1H, s), 6.88 (1H, t, J = 8.06 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.99-4.95 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 15.56 Hz), 4.30 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.11 (1H, d, J = 14.03 Hz), 4.04 (1H, br s), 3.95-3.90 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.80-2.72 (4H, m), 2.61-2.39 (4H, m), 2.20 (1H, br s), 2.14 (1H, br s)。

C32H33.4N7O12S2Na1.6(H2O)6.7的元素分析：

计算值：C,41.34；H,5.07；N,10.55；S,6.90；Na,3.96 (%)

实测值：C,41.36；H,5.00；N,10.41；S,6.77；Na,3.95 (%)。

实施例142

化合物（III-9）的合成

[式188]

步骤（1）：化合物iii-9a → 化合物iii-9b

将参考在J. Med. Chem, 1993, 24, 3947-3955中描述的方法合成的化合物iii-9a (1.41 g，4.32 mmol)溶于四氢呋喃(50 mL)中，然后在-78℃向其中加入1.67 M BuLi的己烷溶液(3.10 mL，5.18 mmol)，并将得到的溶液在-78℃搅拌1小时。在-78℃，向反应液中加入一块干冰，然后将液体在室温搅拌30分钟。将反应液用乙醚稀释，然后向其中加入水以将液体分成两相。将得到的水相调成酸性，然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后在减压下浓缩有机相。向其中加入二异丙醚以沉淀固体。经过滤收集固体从而得到化合物iii-9b (840 mg，53%)。在减压下浓缩滤液，得到化合物iii-9b (160 mg，10%)。化合物iii-9b不经过纯化直接用于下一步反应。

步骤（2）：化合物iii-9c + 化合物iii-9b → 化合物iii-9d

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-9c (691 mg，3.24 mmol)和化合物iii-9b (1.00 g，2.70 mmol)合成目标化合物iii-9d。

产量：803 mg，(60%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.00 (1H, s), 7.43-7.35 (10H, m), 7.18 (1H, dd, J = 10.75, 6.02 Hz), 5.17 (2H, s), 5.11 (2H, s), 3.87 (1H, q, J = 5.80 Hz), 2.99 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 2.05-1.86 (6H, m), 1.70 (1H, br s), 1.65 (1H, br s)。

步骤（3）：化合物iii-9e + 化合物iii-9d → 化合物（III-9）

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-9e (749 mg，0.800 mmol)和化合物iii-9d (402 mg，0.816 mmol)合成目标化合物III-9。

产量：498.8 mg，(52%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.02-6.96 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.29-3.94 (5H, m), 3.51 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.81-2.69 (2H, m), 2.60-2.40 (5H, m), 2.21 (1H, br s), 2.15 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C32H34F2N7O10S2Na(H2O)8(NaHCO3)0.09的元素分析：

计算值：C,40.42；H,5.30；F,3.99；N,10.28；S,6.73；Na,2.63 (%)

实测值：C,40.36；H,5.19；F,3.91；N,10.41；S,6.93；Na,2.63 (%)。

实施例143

化合物（III-10）的合成

[式189]

步骤：化合物iii-10a + 化合物iii-10b → 化合物（III-10）

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-10a (1.01 g，0.800 mmol)和化合物iii-10b (402 mg，0.816 mmol)合成目标化合物III-10。

产量：545.2 mg，(62%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.04-6.98 (2H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.01-4.95 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 14.94 Hz), 4.26-3.90 (5H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.70 (4H, m), 2.61-2.38 (4H, m), 2.21 (1H, br s), 2.15 (1H, br s)。

C32H31F2N7O12S2Na2(H2O)10.1(NaHCO3)0.13的元素分析：

计算值：C,36.87；H,4.94；F,3.63；N,9.37；S,6.13；Na,4.68 (%)

实测值：C,36.75；H,4.73；F,3.36；N,9.79；S,6.56；Na,4.69 (%)。

实施例144

化合物（III-11）的合成

[式191]

步骤（1）：化合物iii-11a → 化合物iii-11b

在用冰冷却下向化合物iii-11a (3.68 g，17.0 mmol，参考在J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 1995, 1265-1271中描述的方法合成)的二氯甲烷(60 mL)溶液中加入三溴化硼(25.0 g，100 mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2小时。在-78℃冷却的条件下向其中加入甲醇(40 mL)。将得到的混合物在室温搅拌1天，然后在回流状态下加热3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，然后在减压下浓缩液体，得到化合物iii-11b (4.07g，118%)。化合物iii-11b不经过纯化直接用于下一步反应。

步骤（2）：化合物iii-11b → 化合物iii-11c

将全部量的化合物iii-11b溶于N,N-二甲基甲酰胺(40 mL)中，然后向其中依次加入碳酸钾(7.04 g，51.0 mmol)、对甲氧基苄基氯(5.55 mL，40.8 mmol)和碘化钠(2.55 g，17.0 mmol)。将液体在70℃搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应液，然后将有机相用水和饱和盐溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。滤除硫酸镁。然后在减压下浓缩有机相。含有化合物的液体经硅胶柱色谱用己烷/乙酸乙酯洗脱出所需化合物。在减压下浓缩含有所需化合物的级分，得到化合物iii-11c (0.72g，9.6%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.34 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.90 Hz), 6.90-6.96 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.04 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s)。

步骤（3）：化合物iii-11c → 化合物iii-11d

向化合物iii-11c (0.72 g，1.63 mmol)的四氢呋喃(3 mL)和甲醇(2 mL)溶液中加入8 mol/L氢氧化钠水溶液(406 μl，3.25 mmol)。将得到的溶液在70℃搅拌5小时。向反应液中加入2 mol/L盐酸水溶液(4 mL)，然后在减压下浓缩溶液。然后经过滤收集沉淀的固体，并用水和二异丙醚洗涤，得到化合物iii-11d (442 mg，63%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.43 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.26-7.18 (4H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.13 (2H, s), 4.90 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s)。

步骤（4）：化合物iii-11e + 化合物iii-11d → 化合物iii-11f

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-11e (262 mg，1.23 mmol)和化合物iii-11d (440 mg，1.03 mmol)合成目标化合物iii-11f。

产量：600 mg，(106%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.14 (1H, d, J = 5.04 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.22-7.13 (4H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.56 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.11 (2H, s), 4.87 (2H, s), 3.86 (1H, q, J = 6.13 Hz), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.90 (2H, br s), 2.11 (3H, s), 2.04-1.72 (6H, m), 1.66 (1H, brs), 1.61 (1H, brs)。

步骤（5）：化合物iii-11g + 化合物iii-11f → 化合物（III-11）

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-11g (398 mg，0.500 mmol)和化合物iii-11f (276 mg，0.500 mmol)合成目标化合物III-11。

产量：180.6 mg，(35%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 6.99 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.56 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.56 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.63 (1H, d, J = 12.59 Hz), 4.29 (1H, t, J = 7.47 Hz), 4.09-3.94 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.11 (3H, s), 2.73-2.83 (2H, m), 2.50-2.36 (4H, m), 2.23 (1H, br s), 2.18 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C32H35ClN7O10S2Na (H2O)8.3的元素分析：

计算值：C,40.47；H,5.48；Cl,3.73；N,10.32；S,6.75；Na,2.42 (%)

实测值：C,40.66；H,5.50；Cl,4.19；N,9.97；S,6.07；Na,2.09 (%)。

实施例145

化合物（III-12）的合成

[式192]

步骤（1）：化合物iii-12a + 化合物iii-12b → 化合物（III-12）

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-12a (631 mg，0.500 mmol)和化合物iii-12b (276 mg，0.500 mmol)合成目标化合物III-12。

产量：302 mg,(55%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.02 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.73 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.73 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.87 Hz), 4.99-4.91 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 14.44 Hz), 4.29 (1H, t, J = 7.89 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.27 Hz), 4.03 (1H, br s), 3.95-3.89 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.82-2.69 (4H, m), 2.54-2.35 (4H, m), 2.23 (1H, br s), 2.18 (1H, br s)。

C32H32.1ClN7O12S2Na1.9(H2O)10.8的元素分析：

计算值：C,36.79；H,5.18；Cl,3.39；N,9.39；S,6.14；Na,4.18 (%)

实测值：C,36.69；H,4.98；Cl,3.54；N,9.42；S,6.12；Na,4.11 (%)。

实施例146

化合物（III-13）的合成

[式192]

步骤（1）：化合物iii-13a → 化合物iii-13b

向化合物iii-13a (5.88 g，25.1mmol，参考在 J. Med. Chem., 1992, 35, 466-479中描述的方法合成)的甲醇(80 mL)溶液中加入酰胺硫酸((8.53 g，88 mmol)和水(60 mL)。在用冰冷却下搅拌得到的溶液。向溶液中加入亚氯酸钠(7.95 g，88 mmol)。在用冰冷却下，将溶液搅拌2小时，然后向其中逐滴加入亚硫酸氢钠(13.06 g，126 mmol)的水(100 mL)溶液。然后经过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤，得到化合物iii-13b (5.33 g，85%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.38 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.56 Hz), 3.90 (3H, s), 3.82 (3H, s)。

步骤（2）：化合物iii-13b → 化合物iii-13c

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-13b (5.00 g，20.0 mmol)合成目标化合物iii-13c。

产量：5.71 g，(121%)。

步骤（3）：化合物iii-13c → 化合物iii-13d

采用与如上所述的相同的方法使用全部量的化合物iii-13c合成目标化合物iii-13d。

产量：8.03 g，(84%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.36 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.56 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.56 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.56 Hz), 5.10 (2H, s), 4.98 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s)。

步骤（4）：化合物iii-13d → 化合物iii-13e

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-13d(8.00 g，16.8 mmol)合成目标化合物iii-13e。

产量：7.35 g，(95%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.53 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.20 (2H, s), 4.94 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s)。

步骤（5）：化合物iii-13f + 化合物iii-13e → 化合物iii-13g

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-13f (1.28 g，6.00 mmol)和化合物iii-13e (2.31 g，5.00 mmol)合成目标化合物。向其中加入二异丙醚以沉淀固体。经过滤收集固体，从而得到化合物iii-13g (2.73 g，93%)。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.15 (1H, d, J = 4.58 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.46 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.46 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.69 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.69 Hz), 5.20 (2H, s), 4.92 (2H, s), 3.81 (1H, q, J = 6.33 Hz), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.07 (2H, br s), 2.20 (3H, s), 2.00-2.09 (2H, m), 1.91 (4H, br s), 1.71 (1H, br s), 1.66 (1H, br s)。

步骤（6）：化合物iii-13h + 化合物iii-13g → 化合物（III-13）

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-13h (796 mg，1.000 mmol)和化合物iii-13g (643 mg，1.100 mmol)合成目标化合物III-13。

产量：243.5 mg，(23%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.06 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.98 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.88 Hz), 4.21 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.09-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.82-2.71 (2H, m), 2.54-2.35 (4H, m), 2.17 (1H, br s), 2.11 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s)。

C33H35F3N7O10S2Na (H2O)7.6的元素分析：

计算值：C,40.83；H,5.21；F,5.87；N,10.10；S,6.61；Na,2.37 (%)

实测值：C,40.92；H,5.15；F,5.37；N,10.08；S,6.50；Na,2.41 (%)。

实施例147

化合物（III-14）的合成

[式193]

步骤：化合物iii-14a + 化合物iii-14b → 化合物（III-14）

采用与如上所述的相同的方法使用化合物iii-14a (1.26 g，1.00 mmol)和化合物iii-14b (643 mg，1.100 mmol)合成目标化合物III-14。

产量：312 mg，(27%)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 7.09 (1H, d, J = 7.85 Hz), 7.01 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 7.85 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.42 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.42 Hz), 4.99-4.93 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 15.56 Hz), 4.22 (1H, t, J = 8.31 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.27 Hz), 4.03 (1H, br s), 3.96-3.89 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 18.30 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.81-2.70 (4H, m), 2.56-2.23 (4H, m), 2.17 (1H, br s), 2.11 (1H, br s)。

C33H32.4F3N7O12S2Na1.6(H2O)7.9的元素分析：

计算值：C,38.89；H,4.77；F,5.59；N,9.62；S,6.29；Na,3.61 (%)

实测值：C,38.92；H,4.68；F,5.61；N,9.52；S,6.16；Na,3.62 (%)。

实施例148

化合物（III-15）的合成

[式194]

步骤（1）：化合物iii-15a → 化合物iii-15c

向化合物iii-15a (32.99g，30.3 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(99mL)溶液中加入碘化钠(9.07g，60,7mmol)，并将反应混合物在室温搅拌5分钟。将反应溶液在0℃冷却，然后历时一小时向其中逐滴加入化合物iii-15b (15.8g，30.3mmol)，并向其中加入碳酸氢钠(10.2g，121mmol)，并将反应混合物在15℃搅拌1小时。反应完成后，向反应混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(200 mL)，并将混合物在-40℃冷却，加入三溴化磷(5.71mL，60.5mmol)并搅拌一小时。向反应溶液中加入预先冷却的5%亚硫酸氢钠水溶液(3L)并且然后过滤，用水洗涤，并空气干燥。

步骤（2）：化合物iii-15c → 化合物（III-15）

向化合物iii-15c (1.95g，1mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入苯甲醚(1.0mL，10mmol)，并将混合物在-40℃冷却。向反应混合物中加入2mol/L氯化铝的硝基甲烷(5mL)溶液并在0℃搅拌50分钟。向反应溶液中加入2 mol/L盐酸溶液(60mL)、乙腈(50mL)和乙醚(100mL)。将水层用乙醚洗涤，在减压下浓缩，然后残余物经HP20SS柱色谱纯化，用乙腈-水洗脱。收集目标级分，向其中加入0.2 mol/L氢氧化钠溶液以调节其pH至6，并由此形成其钠盐。在真空中浓缩并且随后冻干，得到白色无定形粉末状化合物III-15。

产量：57.8mg，(7.4%)。

¹H-NMR(D₂O)δ: 2.20-4.80(15.5H, m), 5.33-5.37(1H, m), 5.45-5.60(0.5H, m), 5.85-5.88(1H, m), 6.75-6.76(1H, m), 6.90-6.93(1H, m), 7.07(1H, s)。

C30H29N8ClN8O10S2Na(H2O)5.8(NaHCO3)0.2的元素分析：

计算值：C, 40.06；H, 4.54；Cl, 3.92；N, 12.38；S, 7.08；Na, 3.05 (%)

实验值：C, 39.95；H, 4.27；Cl, 4.20；N, 12.41；S, 7.00；Na, 3.28 (%)。

实施例149

化合物（III-16）的合成

[式195]

将含有作为次要组分的化合物III-16的比例为九比一的混合物经反相HPLC纯化并冻干，得到化合物III-16 (9mg)。

¹H-NMR (D₂O) δ: 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.18-2.48 (8H, m), 2.96 (1H, s), 3.51 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.86-4.02 (3H, m), 4.25 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 14.1Hz), 4.57 (1H, d, J =14.1 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, s)。

本发明包括具有选自如下表1至表9所示的K1～K29、ED1～ED92和Cy1～Cy3的K、-E-D-和Cy的组合的式(I-A)、(I-B)和(I-C)化合物。

[式196]

。

(K, ED,Cy)=

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(K28, ED1, Cy1),(K28, ED1, Cy2),(K28, ED1, Cy3),(K28, ED2, Cy1),(K28, ED2, Cy2),(K28, ED2, Cy3),(K28, ED3, Cy1),(K28, ED3, Cy2),(K28, ED3, Cy3),(K28, ED4, Cy1),(K28, ED4, Cy2),(K28, ED4, Cy3),(K28, ED5, Cy1),(K28, ED5, Cy2),(K28, ED5, Cy3),(K28, ED6, Cy1),(K28, ED6, Cy2),(K28, ED6, Cy3),(K28, ED7, Cy1),(K28, ED7, Cy2),(K28, ED7, Cy3),(K28, ED8, Cy1),(K28, ED8, Cy2),(K28, ED8, Cy3),(K28, ED9, Cy1),(K28, ED9, Cy2),(K28, ED9, Cy3),(K28, ED10, Cy1),(K28, ED10, Cy2),(K28, ED10, Cy3),(K28, ED11, Cy1),(K28, ED11, Cy2),(K28, ED11, Cy3),(K28, ED12, Cy1),(K28, ED12, Cy2),(K28, ED12, Cy3),(K28, ED13, Cy1),(K28, ED13, Cy2),(K28, ED13, Cy3),(K28, ED14, Cy1),(K28, ED14, Cy2),(K28, ED14, Cy3),(K28, ED15, Cy1),(K28, ED15, Cy2),(K28, ED15, Cy3),(K28, ED16, Cy1),(K28, ED16, Cy2),(K28, ED16, Cy3),(K28, ED17, Cy1),(K28, ED17, Cy2),(K28, ED17, Cy3),(K28, ED18, Cy1),(K28, ED18, Cy2),(K28, ED18, Cy3),(K28, ED19, Cy1),(K28, ED19, Cy2),(K28, ED19, Cy3),(K28, ED20, Cy1),(K28, ED20, Cy2),(K28, ED20, Cy3),(K28, ED21, Cy1),(K28, ED21, Cy2),(K28, ED21, Cy3),(K28, ED22, Cy1),(K28, ED22, Cy2),(K28, ED22, Cy3),(K28, ED23, Cy1),(K28, ED23, Cy2),(K28, ED23, Cy3),(K28, ED24, Cy1),(K28, ED24, Cy2),(K28, ED24, Cy3),(K28, ED25, Cy1),(K28, ED25, Cy2),(K28, ED25, Cy3),(K28, ED26, Cy1),(K28, ED26, Cy2),(K28, ED26, Cy3),(K28, ED27, Cy1),(K28, ED27, Cy2),(K28, ED27, Cy3),(K28, ED28, Cy1),(K28, ED28, Cy2),(K28, ED28, Cy3),(K28, ED29, Cy1),(K28, ED29, Cy2),(K28, ED29, Cy3),(K28, ED30, Cy1),(K28, ED30, Cy2),(K28, ED30, Cy3),(K28, ED31, Cy1),(K28, ED31, Cy2),(K28, ED31, Cy3),(K28, ED32, Cy1),(K28, ED32, Cy2),(K28, ED32, Cy3),(K28, ED33, Cy1),(K28, ED33, Cy2),(K28, ED33, Cy3),(K28, ED34, Cy1),(K28, ED34, Cy2),(K28, ED34, Cy3),(K28, ED35, Cy1),(K28, ED35, Cy2),(K28, ED35, Cy3),(K28, ED36, Cy1),(K28, ED36, Cy2),(K28, ED36, Cy3),(K28, ED37, Cy1),(K28, ED37, Cy2),(K28, ED37, Cy3),(K28, ED38, Cy1),(K28, ED38, Cy2),(K28, ED38, Cy3),(K28, ED39, Cy1),(K28, ED39, Cy2),(K28, ED39, Cy3),(K28, ED40, Cy1),(K28, ED40, Cy2),(K28, ED40, Cy3),(K28, ED41, Cy1),(K28, ED41, Cy2),(K28, ED41, Cy3),(K28, ED42, Cy1),(K28, ED42, Cy2),(K28, ED42, Cy3),(K28, ED43, Cy1),(K28, ED43, Cy2),(K28, ED43, Cy3),(K28, ED44, Cy1),(K28, ED44, Cy2),(K28, ED44, Cy3),(K28, ED45, Cy1),(K28, ED45, Cy2),(K28, ED45, Cy3),(K28, ED46, Cy1),(K28, ED46, Cy2),(K28, ED46, Cy3),(K28, ED47, Cy1),(K28, ED47, Cy2),(K28, ED47, Cy3),(K28, ED48, Cy1),(K28, ED48, Cy2),(K28, ED48, Cy3),(K28, ED49, Cy1),(K28, ED49, Cy2),(K28, ED49, Cy3),(K28, ED50, Cy1),(K28, ED50, Cy2),(K28, ED50, Cy3),(K28, ED51, Cy1),(K28, ED51, Cy2),(K28, ED51, Cy3),(K28, ED52, Cy1),(K28, ED52, Cy2),(K28, ED52, Cy3),(K28, ED53, Cy1),(K28, ED53, Cy2),(K28, ED53, Cy3),(K28, ED54, Cy1),(K28, ED54, Cy2),(K28, ED54, Cy3),(K28, ED55, Cy1),(K28, ED55, Cy2),(K28, ED55, Cy3),(K28, ED56, Cy1),(K28, ED56, Cy2),(K28, ED56, Cy3),(K28, ED57, Cy1),(K28, ED57, Cy2),(K28, ED57, Cy3),(K28, ED58, Cy1),(K28, ED58, Cy2),(K28, ED58, Cy3),(K28, ED59, Cy1),(K28, ED59, Cy2),(K28, ED59, Cy3),(K28, ED60, Cy1),(K28, ED60, Cy2),(K28, ED60, Cy3),(K28, ED61, Cy1),(K28, ED61, Cy2),(K28, ED61, Cy3),(K28, ED62, Cy1),(K28, ED62, Cy2),(K28, ED62, Cy3),(K28, ED63, Cy1),(K28, ED63, Cy2),(K28, ED63, Cy3),(K28, ED64, Cy1),(K28, ED64, Cy2),(K28, ED64, Cy3),(K28, ED65, Cy1),(K28, ED65, Cy2),(K28, ED65, Cy3),(K28, ED66, Cy1),(K28, ED66, Cy2),(K28, ED66, Cy3),(K28, ED67, Cy1),(K28, ED67, Cy2),(K28, ED67, Cy3),(K28, ED68, Cy1),(K28, ED68, Cy2),(K28, ED68, Cy3),(K28, ED69, Cy1),(K28, ED69, Cy2),(K28, ED69, Cy3),(K28, ED70, Cy1),(K28, ED70, Cy2),(K28, ED70, Cy3),(K28, ED71, Cy1),(K28, ED71, Cy2),(K28, ED71, Cy3),(K28, ED72, Cy1),(K28, ED72, Cy2),(K28, ED72, Cy3),(K28, ED73, Cy1),(K28, ED73, Cy2),(K28, ED73, Cy3),(K28, ED74, Cy1),(K28, ED74, Cy2),(K28, ED74, Cy3),(K28, ED75, Cy1),(K28, ED75, Cy2),(K28, ED75, Cy3),(K28, ED76, Cy1),(K28, ED76, Cy2),(K28, ED76, Cy3),(K28, ED77, Cy1),(K28, ED77, Cy2),(K28, ED77, Cy3),(K28, ED78, Cy1),(K28, ED78, Cy2),(K28, ED78, Cy3),(K28, ED79, Cy1),(K28, ED79, Cy2),(K28, ED79, Cy3),(K28, ED80, Cy1),(K28, ED80, Cy2),(K28, ED80, Cy3),(K28, ED81, Cy1),(K28, ED81, Cy2),(K28, ED81, Cy3),(K28, ED82, Cy1),(K28, ED82, Cy2),(K28, ED82, Cy3),(K28, ED83, Cy1),(K28, ED83, Cy2),(K28, ED83, Cy3),(K28, ED84, Cy1),(K28, ED84, Cy2),(K28, ED84, Cy3),(K28, ED85, Cy1),(K28, ED85, Cy2),(K28, ED85, Cy3),(K28, ED86, Cy1),(K28, ED86, Cy2),(K28, ED86, Cy3),(K28, ED87, Cy1),(K28, ED87, Cy2),(K28, ED87, Cy3),(K28, ED88, Cy1),(K28, ED88, Cy2),(K28, ED88, Cy3),(K28, ED89, Cy1),(K28, ED89, Cy2),(K28, ED89, Cy3),(K28, ED90, Cy1),(K28, ED90, Cy2),(K28, ED90, Cy3),(K28, ED91, Cy1),(K28, ED91, Cy2),(K28, ED91, Cy3),(K28, ED92, Cy1),(K28, ED92, Cy2),(K28, ED92, Cy3),

(K29, ED1, Cy1),(K29, ED1, Cy2),(K29, ED1, Cy3),(K29, ED2, Cy1),(K29, ED2, Cy2),(K29, ED2, Cy3),(K29, ED3, Cy1),(K29, ED3, Cy2),(K29, ED3, Cy3),(K29, ED4, Cy1),(K29, ED4, Cy2),(K29, ED4, Cy3),(K29, ED5, Cy1),(K29, ED5, Cy2),(K29, ED5, Cy3),(K29, ED6, Cy1),(K29, ED6, Cy2),(K29, ED6, Cy3),(K29, ED7, Cy1),(K29, ED7, Cy2),(K29, ED7, Cy3),(K29, ED8, Cy1),(K29, ED8, Cy2),(K29, ED8, Cy3),(K29, ED9, Cy1),(K29, ED9, Cy2),(K29, ED9, Cy3),(K29, ED10, Cy1),(K29, ED10, Cy2),(K29, ED10, Cy3),(K29, ED11, Cy1),(K29, ED11, Cy2),(K29, ED11, Cy3),(K29, ED12, Cy1),(K29, ED12, Cy2),(K29, ED12, Cy3),(K29, ED13, Cy1),(K29, ED13, Cy2),(K29, ED13, Cy3),(K29, ED14, Cy1),(K29, ED14, Cy2),(K29, ED14, Cy3),(K29, ED15, Cy1),(K29, ED15, Cy2),(K29, ED15, Cy3),(K29, ED16, Cy1),(K29, ED16, Cy2),(K29, ED16, Cy3),(K29, ED17, Cy1),(K29, ED17, Cy2),(K29, ED17, Cy3),(K29, ED18, Cy1),(K29, ED18, Cy2),(K29, ED18, Cy3),(K29, ED19, Cy1),(K29, ED19, Cy2),(K29, ED19, Cy3),(K29, ED20, Cy1),(K29, ED20, Cy2),(K29, ED20, Cy3),(K29, ED21, Cy1),(K29, ED21, Cy2),(K29, ED21, Cy3),(K29, ED22, Cy1),(K29, ED22, Cy2),(K29, ED22, Cy3),(K29, ED23, Cy1),(K29, ED23, Cy2),(K29, ED23, Cy3),(K29, ED24, Cy1),(K29, ED24, Cy2),(K29, ED24, Cy3),(K29, ED25, Cy1),(K29, ED25, Cy2),(K29, ED25, Cy3),(K29, ED26, Cy1),(K29, ED26, Cy2),(K29, ED26, Cy3),(K29, ED27, Cy1),(K29, ED27, Cy2),(K29, ED27, Cy3),(K29, ED28, Cy1),(K29, ED28, Cy2),(K29, ED28, Cy3),(K29, ED29, Cy1),(K29, ED29, Cy2),(K29, ED29, Cy3),(K29, ED30, Cy1),(K29, ED30, Cy2),(K29, ED30, Cy3),(K29, ED31, Cy1),(K29, ED31, Cy2),(K29, ED31, Cy3),(K29, ED32, Cy1),(K29, ED32, Cy2),(K29, ED32, Cy3),(K29, ED33, Cy1),(K29, ED33, Cy2),(K29, ED33, Cy3),(K29, ED34, Cy1),(K29, ED34, Cy2),(K29, ED34, Cy3),(K29, ED35, Cy1),(K29, ED35, Cy2),(K29, ED35, Cy3),(K29, ED36, Cy1),(K29, ED36, Cy2),(K29, ED36, Cy3),(K29, ED37, Cy1),(K29, ED37, Cy2),(K29, ED37, Cy3),(K29, ED38, Cy1),(K29, ED38, Cy2),(K29, ED38, Cy3),(K29, ED39, Cy1),(K29, ED39, Cy2),(K29, ED39, Cy3),(K29, ED40, Cy1),(K29, ED40, Cy2),(K29, ED40, Cy3),(K29, ED41, Cy1),(K29, ED41, Cy2),(K29, ED41, Cy3),(K29, ED42, Cy1),(K29, ED42, Cy2),(K29, ED42, Cy3),(K29, ED43, Cy1),(K29, ED43, Cy2),(K29, ED43, Cy3),(K29, ED44, Cy1),(K29, ED44, Cy2),(K29, ED44, Cy3),(K29, ED45, Cy1),(K29, ED45, Cy2),(K29, ED45, Cy3),(K29, ED46, Cy1),(K29, ED46, Cy2),(K29, ED46, Cy3),(K29, ED47, Cy1),(K29, ED47, Cy2),(K29, ED47, Cy3),(K29, ED48, Cy1),(K29, ED48, Cy2),(K29, ED48, Cy3),(K29, ED49, Cy1),(K29, ED49, Cy2),(K29, ED49, Cy3),(K29, ED50, Cy1),(K29, ED50, Cy2),(K29, ED50, Cy3),(K29, ED51, Cy1),(K29, ED51, Cy2),(K29, ED51, Cy3),(K29, ED52, Cy1),(K29, ED52, Cy2),(K29, ED52, Cy3),(K29, ED53, Cy1),(K29, ED53, Cy2),(K29, ED53, Cy3),(K29, ED54, Cy1),(K29, ED54, Cy2),(K29, ED54, Cy3),(K29, ED55, Cy1),(K29, ED55, Cy2),(K29, ED55, Cy3),(K29, ED56, Cy1),(K29, ED56, Cy2),(K29, ED56, Cy3),(K29, ED57, Cy1),(K29, ED57, Cy2),(K29, ED57, Cy3),(K29, ED58, Cy1),(K29, ED58, Cy2),(K29, ED58, Cy3),(K29, ED59, Cy1),(K29, ED59, Cy2),(K29, ED59, Cy3),(K29, ED60, Cy1),(K29, ED60, Cy2),(K29, ED60, Cy3),(K29, ED61, Cy1),(K29, ED61, Cy2),(K29, ED61, Cy3),(K29, ED62, Cy1),(K29, ED62, Cy2),(K29, ED62, Cy3),(K29, ED63, Cy1),(K29, ED63, Cy2),(K29, ED63, Cy3),(K29, ED64, Cy1),(K29, ED64, Cy2),(K29, ED64, Cy3),(K29, ED65, Cy1),(K29, ED65, Cy2),(K29, ED65, Cy3),(K29, ED66, Cy1),(K29, ED66, Cy2),(K29, ED66, Cy3),(K29, ED67, Cy1),(K29, ED67, Cy2),(K29, ED67, Cy3),(K29, ED68, Cy1),(K29, ED68, Cy2),(K29, ED68, Cy3),(K29, ED69, Cy1),(K29, ED69, Cy2),(K29, ED69, Cy3),(K29, ED70, Cy1),(K29, ED70, Cy2),(K29, ED70, Cy3),(K29, ED71, Cy1),(K29, ED71, Cy2),(K29, ED71, Cy3),(K29, ED72, Cy1),(K29, ED72, Cy2),(K29, ED72, Cy3),(K29, ED73, Cy1),(K29, ED73, Cy2),(K29, ED73, Cy3),(K29, ED74, Cy1),(K29, ED74, Cy2),(K29, ED74, Cy3),(K29, ED75, Cy1),(K29, ED75, Cy2),(K29, ED75, Cy3),(K29, ED76, Cy1),(K29, ED76, Cy2),(K29, ED76, Cy3),(K29, ED77, Cy1),(K29, ED77, Cy2),(K29, ED77, Cy3),(K29, ED78, Cy1),(K29, ED78, Cy2),(K29, ED78, Cy3),(K29, ED79, Cy1),(K29, ED79, Cy2),(K29, ED79, Cy3),(K29, ED80, Cy1),(K29, ED80, Cy2),(K29, ED80, Cy3),(K29, ED81, Cy1),(K29, ED81, Cy2),(K29, ED81, Cy3),(K29, ED82, Cy1),(K29, ED82, Cy2),(K29, ED82, Cy3),(K29, ED83, Cy1),(K29, ED83, Cy2),(K29, ED83, Cy3),(K29, ED84, Cy1),(K29, ED84, Cy2),(K29, ED84, Cy3),(K29, ED85, Cy1),(K29, ED85, Cy2),(K29, ED85, Cy3),(K29, ED86, Cy1),(K29, ED86, Cy2),(K29, ED86, Cy3),(K29, ED87, Cy1),(K29, ED87, Cy2),(K29, ED87, Cy3),(K29, ED88, Cy1),(K29, ED88, Cy2),(K29, ED88, Cy3),(K29, ED89, Cy1),(K29, ED89, Cy2),(K29, ED89, Cy3),(K29, ED90, Cy1),(K29, ED90, Cy2),(K29, ED90, Cy3),(K29, ED91, Cy1),(K29, ED91, Cy2),(K29, ED91, Cy3),(K29, ED92, Cy1),(K29, ED92, Cy2),(K29, ED92, Cy3), 条件是在PCT/JP2009/068400 (WO2010/050468)中描述的化合物被排除。

实验实施例1

确定了本发明化合物（I）的体外抗菌活性。

（测试方法）

（细菌（Microbe）/菌株的种类（Strain species）第1～4号）：

最小抑菌浓度（MIC，μg/ml）的测量是按照日本化疗协会（Japan Society for Chemotherapy）的标准方法进行的，接种的菌量为1000cfu/点，使用敏感性碟状培养基作为测试培养基，并采用琼脂平板培养来进行所述测量。

（细菌/菌株的种类第5号）：

最小抑菌浓度（MIC，μg/ml）的测量是按照CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）进行的，接种的菌量为10000cfu/点，并使用Mueller-Hinton琼脂培养基作为测试培养基，并采用琼脂平板培养来进行所述测量。

测试结果显示在表10～20中。在这些表中，抑制活性的数值单位为μg/ml。

[表10]

菌株编号	菌种	菌株名	化合物(I-1)	化合物(I-5)	化合物(I-6)	化合物(I-9)	化合物(I-14)
								1	肺炎克雷伯菌	ATCC 700603	0.25	0.25	1	0.125	0.5
2	绿脓杆菌	SR24	0.063	0.063	0.063	0.063	0.125
								3	绿脓杆菌	SR27060	0.25	0.5	0.5	0.25	0.25
4	鲍氏不动杆菌	SR24396	0.25	0.125	0.125	0.125	0.125
								5	嗜麦芽窄食单孢菌	SR21970	1	0.5	1	0.5	1

[表11]

菌株编号	菌种	菌株名	化合物(I-15)	化合物(I-18)	化合物(I-19)	化合物(I-21)	化合物(I-23)
								1	肺炎克雷伯菌	ATCC 700603	0.25	0.5	0.5	0.5	0.5
2	绿脓杆菌	SR24	0.063	0.063	0.125	0.125	0.063
								3	绿脓杆菌	SR27060	0.5	1	0.125	1	0.5
4	鲍氏不动杆菌	SR24396	0.25	0.125	0.125	0.125	0.125
								5	嗜麦芽窄食单孢菌	SR21970	1	2	0.5	1	1

[表12]

菌株编号	菌种	菌株名	化合物(I-25)	化合物(I-28)	化合物(I-31)	化合物(I-34)	化合物(I-35)
								1	肺炎克雷伯菌	ATCC 700603	0.25	0.25	1	0.5	1
2	绿脓杆菌	SR24	0.125	0.125	0.063	0.063	0.063
								3	绿脓杆菌	SR27060	0.5	0.25	0.5	0.5	0.25
4	鲍氏不动杆菌	SR24396	0.125	0.125	0.25	0.125	0.5
								5	嗜麦芽窄食单孢菌	SR21970	1	2	1	0.5	1

[表13]

菌株编号	菌种	菌株名	化合物(I-36)	化合物(I-37)	化合物(I-38)	化合物(I-41)	化合物(I-42)
								1	肺炎克雷伯菌	ATCC 700603	0.5	0.5	1	0.5	0.25
2	绿脓杆菌	SR24	0.125	0.125	0.125	0.125	0.063
								3	绿脓杆菌	SR27060	0.25	1	2	0.5	1
4	鲍氏不动杆菌	SR24396	0.5	0.125	0.25	0.125	0.25
								5	嗜麦芽窄食单孢菌	SR21970	1	1	1	1	1

[表14]

菌株编号	菌种	菌株名	化合物(I-51)	化合物(I-52)	化合物(I-59)	化合物(I-63)
							1	肺炎克雷伯菌	ATCC 700603	0.25	0.5	0.25	1
2	绿脓杆菌	SR24	0.063	0.125	0.063	0.063
							3	绿脓杆菌	SR27060	0.5	2	0.25	0.5
4	鲍氏不动杆菌	SR24396	0.125	0.125	0.125	0.25
							5	嗜麦芽窄食单孢菌	SR21970	1	1	0.5	0.5

[表15]

菌株编号	菌种	菌株名	化合物(II-1)	化合物(II-2)	化合物(II-3)	化合物(II-5)	化合物(II-7)
								1	肺炎克雷伯菌	ATCC 7000603	0.25	0.5	0.5	0.5	0.5
2	绿脓杆菌	SR24	0.125	0.125	0.125	0.125	0.25
								3	绿脓杆菌	SR27060	0.5	1	0.5	0.25	0.5
4	鲍氏不动杆菌	SR24396	0.063	0.25	0.125	0.125	0.125
								5	嗜麦芽窄食单孢菌	SR21970	2	2	0.5	4	0.5

[表16]

菌株编号	菌种	菌株名	化合物(II-9)	化合物(II-15)	化合物(II-16)	化合物(II-25)	化合物(II-28)
								1	肺炎克雷伯菌	ATCC 7000603	1	0.125	0.25	0.5	0.25
2	绿脓杆菌	SR24	0.25	0.063	0.125	0.125	0.125
								3	绿脓杆菌	SR27060	0.5	0.25	0.5	1	1
4	鲍氏不动杆菌	SR24396	0.063	0.125	0.125	0.063	0.125
								5	嗜麦芽窄食单孢菌	SR21970	0.25	0.5	0.5	1	0.5

[表17]

菌株编号	菌种	菌株名	化合物(II-29)	化合物(II-36)	化合物(II-37)	化合物(II-47)	化合物(II-48)
								1	肺炎克雷伯菌	ATCC 7000603	0.125	0.5	0.5	0.25	0.25
2	绿脓杆菌	SR24	0.125	0.25	0.25	0.063	0.063
								3	绿脓杆菌	SR27060	0.5	0.5	0.25	0.25	0.25
4	鲍氏不动杆菌	SR24396	0.25	0.25	0.25	0.25	0.125
								5	嗜麦芽窄食单孢菌	SR21970	0.5	1	0.5	0.5	0.5

[表18]

菌株编号	菌种	菌株名	化合物(II-49)	化合物(II-50)	化合物(II-51)	化合物(II-55)	化合物(II-56)
								1	肺炎克雷伯菌	ATCC 7000603	0.125	0.25	0.25	0.25	0.25
2	绿脓杆菌	SR24	0.125	0.125	0.125	-	-
								3	绿脓杆菌	SR27060	0.5	0.5	0.25	0.5	0.5
4	鲍氏不动杆菌	SR24396	0.125	0.25	0.125	0.25	0.25
								5	嗜麦芽窄食单孢菌	SR21970	0.5	0.5	0.25	0.5	0.5

[表19]

菌株编号	菌种	菌株名	化合物(II-57)	化合物(II-58)	化合物(II-59)	化合物(II-63)
							1	肺炎克雷伯菌	ATCC 7000603	0.25	0.5	0.25	1
2	绿脓杆菌	SR24	0.063	0.25	0.25	0.063
							3	绿脓杆菌	SR27060	0.5	0.5	0.5	0.5
4	鲍氏不动杆菌	SR24396	0.063	0.125	0.125	0.125
							5	嗜麦芽窄食单孢菌	SR21970	0.5	0.5	1	0.5

[表20]

菌株编号	菌种	菌株名	化合物(III-3)	化合物(III-5)	化合物(III-9)	化合物(III-10)	化合物(III-14)
								1	肺炎克雷伯菌	ATCC 700603	0.25	0.125	0.125	0.125	0.5
2	绿脓杆菌	SR24	0.125	0.125			0.25
								3	绿脓杆菌	SR27060	0.5	0.5	0.25	0.25	0.5
4	鲍氏不动杆菌	SR24396	0.125	0.25	0.125	0.125	0.125
								5	嗜麦芽窄食单孢菌	SR21970	0.5	0.25	0.5	0.5	0.25

上表中的菌株及其产生的酶（β-内酰胺酶）的描述显示在表21中。

实验实施例2

确定了本发明化合物（I）的体内抗菌活性。

（测试方法）

将小鼠（ICR型，雄性，五周龄）腹腔内接种绿脓杆菌SR27001（多药耐药绿脓杆菌；产IMP-1菌株）以引发感染。一个半小时后，静脉内给药小鼠两次，然后基于七天后的存活率计算出ED₅₀值。

采用实验实施例1中方法确定测试化合物的体外抗菌活性（MIC）。结果见表22。

[表22]

*：添加了Tf。

对比化合物的结构如下所示。

[式197]

从以上的结果可见，本发明的化合物具有广的抗菌谱，特别是对革兰氏阴性菌的强的抗菌谱，和/或对多药耐药菌的效力，并对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出高的稳定性。与市售的具有类似结构的耐β-内酰胺酶的头孢菌素类抗生素盐酸头孢吡肟水合物（CFPM）相比，本发明化合物显示出具有更强的抗菌活性，因此可用作药品。

制剂实施例1

将本发明化合物的粉末充填以制备用于注射的制剂。

[工业实用性]

本发明化合物具有广的抗菌谱，并且可有效作为对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌具有高的稳定性的抗菌药物。此外，本发明化合物生物利用度好、水溶性高，因此特别适合制成可注射制剂。

Claims

1.下式的化合物：

[式1]

其中，

X为-N=、-CH=、-C(-R⁵)=、-C(-Br)=或-C(-Cl)=；

R⁵为低级烷基或卤代（低级）烷基；

W为-CH₂-、-S- 或-O-；

当W为-CH₂-时，U为-CH₂-、-S-或-O-，或者当W为-S-或-O-时，U为-CH₂-；

R³为氢、-OCH₃或-NH-CH(=O)；

k为从0到2的整数；

R⁶为低级烷基或卤代（低级）烷基；

m为从0到2的整数；

Q为单键、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；

G为i) -C(=O)-或ii)五元杂环基；

其中

i) 当G为-C(=O)-时，则

a) D为单键、-NH-或-R⁷-NH-，其中R⁷为低级亚烷基；并且E为任选取代的选自下式(1)～(45)的环状基团；或者

b) D为下式的基团：

[式2]

或

其中q为0或1，并且E为下式(46)的基团；以及

ii) 当G为五元杂环基时；则

D 为-CH₂-或-CH₂-CH₂-，并且E为部分E的下述环状基团中下述式（10）的基团：

[式3]

[式4]

其中，p为从1到3的整数，n为1或2，并且R^x为任选取代的低级烷基；

条件是以下化合物(A-1)～(A-35)被排除，

[式5]

[式6]

[式7]

2.根据权利要求1所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中G为-C(=O)-；D为单键、-NH-或-R⁷-NH-，其中R⁷为低级亚烷基；并且E选自式(1)～(45)。

3.根据权利要求2所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中D为-NH-、-CH₂-NH-或-CH₂-CH₂-NH-。

4.根据权利要求3所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中E为选自式(5)、(6)、(10)、(11)、(26)、(29)～(34)、(36)、(37)、(44)和(45)的基团。

5.根据权利要求3所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中E为式(26)或(31)。

6.根据权利要求2所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中D为单键。

7.根据权利要求6所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中E为选自式(1)～(4)、(7)、(8)、(12)～(25)、(27)、(28)、(35)和(38)～(43)的基团。

8.根据权利要求6所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中E为选自式(1)～(3)和(7)的基团。

9.根据权利要求1所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中G为-C(=O)-；并且D为下式的基团：

[式8]

其中，q如权利要求1中的定义。

10.根据权利要求1所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中G为五元杂环基；并且D为-CH₂-或-CH₂-CH₂-。

11.根据权利要求1～10任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中U为-S-。

12.根据权利要求1～11任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中W为-CH₂-。

13.根据权利要求1～12任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R³为氢或-OCH₃。

14.根据权利要求1～13任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中X为-N=、-CH=或-C(-Cl)=。

15.根据权利要求1～14任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中下式的基团：

[式9]

为下式的基团：

[式10]

其中，R⁴如权利要求1中的定义。

16.根据权利要求1～15任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R⁴各自独立地为氢或卤素。

17.根据权利要求1～16任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R¹为任选取代的低级烷基；并且R²为氢。

18.根据权利要求1～16任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R¹为氢；并且R²为任选取代的低级烷基。

19.根据权利要求1～16任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R¹和R²为低级烷基。

20.根据权利要求1～19任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中m为0。

21.药物组合物，其包含根据权利要求1～20任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

22.根据权利要求21所述的药物组合物，其具有抗菌活性。

23.用于治疗感染性疾病的方法，其特征在于给予根据权利要求1～20任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的步骤。

24.用于治疗感染性疾病的根据权利要求1～20任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。

25.根据权利要求1～20任一项所述的化合物或其酯、其在7位侧链中的环上的氨基处被保护的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备感染性疾病治疗剂中的应用。