CN103958527A - 具有儿茶酚基团的头孢烯衍生物 - Google Patents

具有儿茶酚基团的头孢烯衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN103958527A
CN103958527A CN201280059477.6A CN201280059477A CN103958527A CN 103958527 A CN103958527 A CN 103958527A CN 201280059477 A CN201280059477 A CN 201280059477A CN 103958527 A CN103958527 A CN 103958527A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
mmol
formula
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280059477.6A
Other languages
English (en)
Inventor
山胁健二
佐野将之
佐藤淳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of CN103958527A publication Critical patent/CN103958527A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐，式中，A代表式(i)-(iii)其中之一代表的基团；B代表式(v)或(vi)代表的基团；E代表具有阳离子氮原子的取代或未被取代的杂环基团。

Description

具有儿茶酚基团的头孢烯衍生物
技术领域
本发明涉及头孢烯化合物，它们具有广泛的抗微生物谱，特别是对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性细菌表现有效的抗微生物活性；以及涉及包含所述头孢烯化合物的药用组合物。
背景技术
迄今为止，已发展多种β-内酰胺药物，β-内酰胺药物已成为临床上非常重要的抗微生物药物。但是，有越来越多细菌类型通过产生降解β-内酰胺药物的β-内酰胺酶获得了对β-内酰胺药物的耐药性。
根据Ambler分子分类，β-内酰胺酶主要分为4类。具体来讲，它们是A类(TEM型、SHV型、CTX-M型等)、B类(IMP型、VIM型、L-1型等)、C类(AmpC型)和D类(OXA型等)。其中，A、C和D类型主要分类为丝氨酸-β-内酰胺酶，另一方面，B类型分类为金属-β-内酰胺酶。已知两者在水解β-内酰胺药物方面分别具有相互不同的机制。
最近，因为存在通过产生底物谱扩大的A类(ESBL)或D类型丝氨酸-β-内酰胺酶和B类型金属-β-内酰胺酶而变得对包括头孢烯类和碳青霉烯类在内的β-内酰胺药物高度耐药的革兰氏阴性细菌，所以已出现临床问题。特别是，已知金属-β-内酰胺酶是革兰氏阴性细菌获得多重耐药的原因之一。已知对产金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性细菌表现中度活性的头孢烯化合物(如专利文件1和非专利文件1)。但是，需要发展表现更有效的抗微生物活性、特别是有效对抗多种产β-内酰胺酶革兰氏阴性细菌的头孢烯化合物。
具有高度抗革兰氏阴性细菌活性的已知抗微生物剂之一是分子内具有儿茶酚基团的头孢烯化合物(如非专利文件2-4)。其作用是，儿茶酚基团与Fe3+形成螯合物，从而化合物通过细胞膜上的Fe3+转运系统(tonB-依赖性铁转运系统)有效掺入细菌体内。因此，已对在头孢烯主链上的3-侧链或7-侧链上具有儿茶酚或其类似结构的化合物进行了研究。
专利文件2-8和非专利文件2-11和16公开在头孢烯主链的3-侧链上具有儿茶酚或其类似结构的化合物。
专利文件9和12-14，和非专利文件12-15公开在头孢烯主链的7-侧链上具有儿茶酚或其类似结构的化合物。
非专利文件7、9、10和12-15描述稳定抗β-内酰胺酶的头孢烯化合物。
但是，这些文件未公开本发明的化合物。而且，这些文件描述分子内具有儿茶酚基团的头孢烯化合物，没有关于B类型的金属-β-内酰胺酶，或者对抗包括B类型的广谱革兰氏阴性细菌的抗微生物活性的具体描述。
专利文件10和11未具体公开具有儿茶酚型取代基的头孢烯化合物。但是，本申请人提交了具有儿茶酚型取代基的头孢烯化合物的申请(专利文件12-14)。
现有技术文件
专利文件
[专利文件1] 国际公布第2007/119511号小册子
[专利文件2] 日本第3-173893号公报
[专利文件3] 日本第2-15090号公报
[专利文件4] 日本第2-28187号公报
[专利文件5] 日本第2-117678号公报
[专利文件6] 日本PCT国家阶段第6-510523号公报
[专利文件7] 日本第5-213971号公报
[专利文件8] 日本第2-28185号公报
[专利文件9] 日本第6-345776号公报
[专利文件10] 国际公布第2007/096740号小册子
[专利文件11] 国际公布第2003/078440号小册子
[专利文件12] 国际公布第2010/050468号
[专利文件13] 国际专利申请第PCT/JP2011/058497号
[专利文件14] 国际专利申请第PCT/JP2011/058498号
[专利文件15] 欧洲专利公开第472060A号
[专利文件16] 日本第S62-270589号公报
[专利文件17] 国际公布第1986/005789号小册子
非专利文件
[非专利文件1] The Journal of Antibiotics (抗生素杂志), 61卷, 36-39页(2008)
[非专利文件2] The Journal of Antibiotics (抗生素杂志), 43卷, 1617-1620页(1990)
[非专利文件3] The Journal of Antibiotics (抗生素杂志), 42卷, 795-806页(1989)
[非专利文件4] The Journal of Antibiotics (抗生素杂志), 46卷, 833-839页(1993)
[非专利文件5] The Journal of Antibiotics (抗生素杂志), 46卷, 840-849页(1993)
[非专利文件6] The Journal of Antibiotics (抗生素杂志), 46卷, 850-857页(1993)
[非专利文件7] The Journal of Antibiotics (抗生素杂志), 46卷, 1458-1470页(1993)
[非专利文件8] The Journal of Antibiotics (抗生素杂志), 48卷, 1371-1374页(1995)
[非专利文件9] The Journal of Medicinal Chemistry (药物化学杂志), 35卷, 2631-2642页(1992)
[非专利文件10] The Journal of Medicinal Chemistry (药物化学杂志), 35卷, 2643-2651页(1992)
[非专利文件11] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (生物有机和药物化学通讯), 5卷, 963-966页(1995)
[非专利文件12] The Journal of Antibiotics (抗生素杂志), 48卷, 417-424页(1995)
[非专利文件13] The Journal of Antibiotics (抗生素杂志), 41卷, 377-391页(1988) 
[非专利文件14] The Journal of Antibiotics (抗生素杂志), 49卷, 496-498页(1996)
[非专利文件15] The Journal of Antibiotics (抗生素杂志), 46卷, 1279-1288页(1993)
[非专利文件16] Applied Microbiology and Biotechnology (应用微生物学和生物技术), 40卷, 892-897页(1994)。
发明概述
本发明要解决的问题
本发明提供对包括革兰氏阴性细菌和/或革兰氏阳性细菌在内的多种细菌表现有效的抗微生物谱的头孢烯化合物。
优选本发明提供对产β-内酰胺酶革兰氏阴性细菌表现有效的抗微生物活性的头孢烯化合物。
更优选本发明提供对多重耐药微生物特别是产B类型金属-β-内酰胺酶革兰氏阴性细菌表现有效的抗微生物活性的头孢烯化合物。
还优选本发明提供对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)细菌表现有效的抗微生物活性的头孢烯化合物。
最优选本发明提供对已知的头孢烯药物或碳青霉烯类药物不表现交叉抗性的头孢烯化合物。
解决问题的手段
本发明提供已解决上述问题的头孢烯化合物，其具有至少以下结构特征：
1) 本发明的化合物在3-侧链上具有含阳离子氮原子的杂环基团(E)。
2) 本发明的化合物在7-侧链的肟部分(A)末端具有儿茶酚型取代基。优选化合物在儿茶酚基团的苯环上具有1或2个氯原子或氟原子。更优选化合物具有1个氯原子或氟原子。特别优选化合物具有1个氯原子。
2) 本发明的化合物在7-侧链肟部分与儿茶酚型取代基之间具有间隔部分。
3) 间隔部分具有以Z表示的基团，其为-C(=O)-N(-R5)-、-N(-R5)-C(=O)-、-S(=O)2-N(-R5)-或-N(-R5)-S(=O)2-，其中R5是氢原子或烷基。
4) 本发明的化合物在7-侧链上具有氨基噻二唑型环、氨基噻唑型环或儿茶酚型环(B)，且在肟部分(A)末端具有羧基。
具体来讲，本发明提供以下发明：
(项目1)
式(I)化合物：
[式1]
其中，
A是下式(i)至(iii)中任一基团：
[式2]
其中，m和k各自独立是0至3的整数；
Z是-C(=O)-N(-R5)-、-N(-R5)-C(=O)-、-S(=O)2-N(-R5)-或-N(-R5)-S(=O)2-；
R1各自独立是氢原子、烷基、羧基或卤代烷基；
R2各自独立是氢原子、烷基、羧基或卤代烷基；
R3各自独立是氢原子、烷基或卤代烷基；
R4各自独立是氢原子、烷基或卤代烷基；
R1和R2，以及R3和R4与邻近原子一起可形成取代或未被取代的碳环基团，或者取代或未被取代的杂环基团；
R5是氢原子或烷基
RA和RB各自独立是氢原子、卤素原子、羟基、羧基、烷基或卤代烷基；
B是下式(v)或(vi)的基团：
[式3]
其中，X是-CH=、-C(-Cl)=或-N=，
RC和RD各自独立是氢原子、卤素原子、羟基、氨基、烷基或卤代烷基；
E是具有阳离子氮原子的取代或未被取代的杂环基团，
前提是当A是式(iii)时，B是式(vi)，
或其药学上可接受的盐。
(项目2)
项目1的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，E选自下式(1)至(40)
[式4]
[式5]
[式6]
其中，
RX是取代或未被取代的烷基，
RY是氨基、羟基、取代或未被取代的烷基，
P是1至3的整数，n是1或2的整数，t是0至3的整数。
(项目3)
项目2的化合物或其药学上可接受的盐，其中E是式(5)、(8)、(20)、(23)、(39)或(40)的基团。
(项目4)
项目2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中t是0或1。
(项目5)
项目1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(i)和(ii)分别是下式(ia)或(ib)的基团和式(iia)的基团：
[式7]
其中每个符号与在项目1限定的相同。
(项目6)
项目1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1各自独立是氢原子、烷基或羧基；
R2各自独立是氢原子、烷基或羧基；
R3各自独立是氢原子或烷基；
R4各自独立是氢原子或烷基；且
R5是氢原子或烷基。
(项目7)
项目1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，RA和RB各自独立是氢原子、卤素原子或羧基。
(项目8)
项目1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是式(v)基团。
(项目9)
一种药用组合物，它包含项目1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(项目9’)
项目9的药用组合物，它具有抗微生物活性。
(项目10)
一种治疗感染性疾病的方法，其特征在于给予项目1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(项目11)
项目1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗感染性疾病。
(项目12)
项目1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制造感染性疾病治疗剂的用途。
本发明的效果
本发明的化合物可用作药品，因为所述化合物具有下列特征中至少之一：
1) 化合物对包括革兰氏阴性细菌在内的多种细菌具有广泛的抗微生物谱；
2) 化合物对产β-内酰胺酶革兰氏阴性细菌表现有效的抗微生物活性；
3) 化合物对多重耐药细菌和多重耐药假单胞菌，特别是产B类型金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性细菌，表现有效的抗微生物活性；
4) 化合物对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)细菌表现有效的抗微生物活性；
5) 化合物对已知的头孢烯药物和/或碳青霉烯药物不表现交叉抗性；和
6) 化合物不表现副作用例如给予体内后发热。
7) 化合物极易溶于水和适合胃肠外注射。
实施本发明的实施方案
用于本文的相应术语按照单独或与其它术语组合限定如下：
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。优选氟、氯和溴，更优选氟和氯，特别优选氯。
“烷基”包括1至8、优选1至6、进一步优选1至4的碳原子数的直链或支化烷基，实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基等。
“卤代烷基”是其中“烷基”的任意位置被1个或多个“卤素”取代的基团，实例包括单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、单溴甲基、单氟乙基、单氯乙基、氯二氟甲基等。优选三氟甲基和三氯甲基。
“取代或未被取代的烷基”的取代基实例包括相同或不同的1个或多个基团，优选1至3个选自取代基团α的基团。
本文“取代基团α”是由以下组成的基团：卤素、羟基、烷基氧基、羟基烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、羧基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷基氧基亚氨基、烷硫基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、羟基烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基亚硫酰基、氰基、硝基、碳环基团和杂环基团。
在“烷基氧基”、“羟基烷基氧基”、“烷基氧基烷基氧基”、“烷基氨基”、“烷基氧基亚氨基”、“烷硫基”、“烷基氨基甲酰基”、“羟基烷基氨基甲酰基”、“烷基氨磺酰基”、“烷基亚硫酰基”中的烷基部分具有与“烷基”相同的含义。
在“取代或未被取代的烷基”中取代基的优选实施方案的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、乙酰基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、甲基硫代、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、羟基甲基氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、烷基氨磺酰基、氰基、硝基、苯基、环丙基、环丁基、环己基、吡啶基、吗啉基等。
“取代或未被取代的烷基”的优选实施方案的实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧基甲基、羧基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-羧基苄基、氨基乙基，和
[式8]
等。
“碳环基团”包括环烷基、环烯基、芳基和非芳族稠合碳环基团等。它们全部包括上述单价基团，还包括上述二价基团(环亚烷基、环亚烯基、亚芳基)。
“环烷基”是3至10的碳数、优选3至8的碳数、更优选4至8的碳数的碳环基团，实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。
“环烯基”包括在环中任意位置具有1个或多个双键的上述环烷基，具体来讲，实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚炔基、环辛炔基和环己二烯基等。
“芳基”包括苯基、萘基、蒽基和菲基等，特别优选苯基。
“非芳族稠合碳环基团”包括其中2个或更多个选自上述“环烷基”、“环烯基”和“芳基”的环状基团稠合的基团，具体来讲，实例包括茚满基、茚基、四氢萘基和芴基等。
“杂环基团”包括在环中具有1个或多个任意选自O、S和N的杂原子的杂环基团，具体来讲，实例包括5至6元杂芳基如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基等；
双环稠合杂环基团如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁嗪、四氢苯并噻吩基等；
三环稠合杂环基团比如咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基等；
非芳族杂环基团如二氧杂环己基、硫杂环丙、氧杂环丙基、氧硫杂环戊基、氮杂环丁基、硫杂环己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫吗啉代、二氢吡啶基、二氢苯并咪唑基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁嗪基、六氢氮杂环庚烯基、四氢二氮杂环庚烯基等。优选5至6元杂芳基或非芳族杂环基团。
更优选5至6元杂芳基。
“取代或未被取代的碳环基团”和“取代或未被取代的杂环基团”的取代基实例包括取代或未被取代的烷基，和1个或多个选自取代基团α的基团。
在“取代或未被取代的碳环基团”和“取代或未被取代的杂环基团”中取代基优选实施方案的实例包括甲基、乙基异丙基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、乙酰基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、甲硫基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、羟基甲基氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、氰基、硝基、苯基、环丙基、环丁基、环己基、吡啶基、吗啉基等。
“5元杂环基团”的实例包括吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、噁二唑、异噁唑等。
“R1和R2，以及R3和R4与邻近原子一起可形成取代或未被取代的碳环基团，或者取代或未被取代的杂环基团”的实例包括以下情况：
[式9]
其中每个符号如在项目1限定，
是在环上任选具有选自取代基团α的基团的环烷基、环烯基或非芳族杂环基团，实例包括下式：
[式10]
在环上任选具有选自取代基团α的基团。
“E”的“具有取代或未被取代的阳离子氮原子的杂环基团”是具有1个或多个(优选1个) +1价季氮原子(N+)作为构成杂环的原子的杂环基团。
“E”的“具有取代或未被取代的阳离子氮原子的杂环基团”包括以下杂环基团：其中在每个环状基团的碳原子和/或氮原子上的氢原子由取代或未被取代的烷基替代，或者由相同或不同的1个或多个选自取代基团α的基团替代。取代基的优选实施方案的实例包括甲基、乙基异丙基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、羧基、甲氧基、乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、乙酰基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、甲氧基亚氨基、甲硫基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、羟基甲基氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基氨磺酰基、烷基氨磺酰基、氰基、硝基、苯基、环丙基、环丁基、环己基、吡啶基、吗啉基等。更优选的实施方案是未被取代。
本发明化合物具有的羧基和/或羟基还包括其中氢离子被消除而成为阴离子状态的那些基团(-COO-基团和/或-O-基团)。
本发明化合物具有的氨基还包括氢离子与之结合成为铵盐状态的氨基(-NH3 +基团)。
下文显示在式(I)中各变量的优选实施方案，但本发明的范围不限于下文描述的那些。
“A”的优选实施方案的实例包括式(i)：
[式11]
其中每个符号如在项目1限定。
“A”的更优选实施方案的实例包括式(ia)和式(ib)：
[式12]
其中每个符号如在项目1限定。
由此，所述化合物对多种革兰氏阴性细菌的多重耐药细菌和高度耐药细菌表现有效的抗微生物活性。
“B”的优选实施方案的实例包括式(v)：
[式13]
其中每个符号如在项目1限定。
“B”的更优选实施方案的实例包括下式：
[式14]
“Z”的优选实施方案的实例包括-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-、-S(=O)2-NH-或-NH-S(=O)2-。
“R1”、“R2”、“R3”和“R4”的实例包括氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
(R1, R2)和(R3, R4)的优选组合的实例包括(氢原子, 氢原子)、(甲基, 氢原子)、(氢原子, 甲基)、(甲基, 甲基)、(乙基, 氢原子)、(氢原子, 乙基)、(乙基, 乙基)等。更优选的组合是(氢原子, 氢原子)或(甲基, 甲基)。
“R1和R2，以及R3和R4与邻近原子一起可形成取代或未被取代的碳环基团或者取代或未被取代的杂环基团”的情况的优选实施方案的实例包括取代或未被取代的3至8元环烷基、取代或未被取代的3至8元环烯基，或者取代或未被取代的3至8元非芳族杂环基团。更优选下式：
[式15]
其中每个符号如在项目1限定，是
[式16]
。
并且，“m”优选0或1，特别优选0。
并且，“k”优选0或1，特别优选0。
“R5”优选氢原子、甲基、乙基或异丙基。更优选氢原子。
下式：
[式17]
的优选实施方案的实例包括式：
[式18]
(其中RA和RB如在项目1限定)。
更优选实施方案的实例包括
[式19]
“E”的实例包括下列基团。
[式20]
[式21]
[式22]
其中p是1至3的整数，n是1或2，Rx是取代或未被取代的烷基。
这里，Rx的优选实例包括甲基、乙基、三氟甲基、羧基甲基、氨基甲酰基甲基、羟基乙基、氨基乙基等。
“E”的其它优选实例包括下式：
[式23]
等。
A、B和E的优选组合是：A是上述式(i)或(ii)，B是上述式(v)，E是上述式(5)、(8)、(20)、(23)、(39)或(40)。更优选的组合是：A是上述式(ia)、(ib)或(iia)，B是上述式(v)，E是上述(5A)、(5B)、(8B)、(8B’)、(20A)、(20A’)、(23A)、(39A)、(39A’)或(40A)。
在式(I)头孢烯骨架上取代位置的命名如下。这里7-侧链和3-侧链表示与以下头孢烯骨架的7-位和3-位结合的基团。
[式24]
式(I)的盐包括：其中4-位羧基的氢原子、7-侧链上羧基的氢原子和/或儿茶酚基团上羟基的氢原子解离以与反阳离子形成盐的盐；其中7-侧链上氨基与无机酸或有机酸形成盐的盐；和其中3-侧链季胺部分与反阴离子形成盐的盐。
式(I)的药学上可接受的盐的实例包括与无机碱、氨、有机碱、无机酸、有机酸、碱性氨基酸、卤素离子等形成的盐或分子内盐。无机碱的实例包括碱金属(Na、K等)和碱土金属(Mg等)，有机碱的实例包括普鲁卡因、2-苯基乙基苄基胺、二苄基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、聚羟基烷基胺、N-甲基葡萄糖胺等。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸的实例包括对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸等。碱性氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸等。
本发明式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐可形成溶剂合物(如水合物等)和/或多形晶体，本发明还包括那些不同的溶剂合物和多形晶体。在此类“溶剂合物”中，可将任意数目的溶剂分子(如水分子等)配位至式(I)代表的化合物。通过将式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐放在大气压下，它可吸收水分，以与吸附的水粘连或形成其水合物。而且，可通过再结晶形成式(I)化合物的晶状多形体或其药学上可接受的盐。
本发明式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐可形成前药，本发明还包括这样的各种前药。前药是本发明化合物的衍生物，它具有在体内通过溶剂分解或在生理条件下可以在化学上或代谢降解成为药学上有活性的本发明化合物的基团。前药包括：在活体生理条件下在酶学上经历氧化、还原、水解等并转化为式(I)代表的化合物的化合物；由胃酸等水解并转化为式(I)代表的化合物的化合物等。选择合适的前药衍生物的方法和制备前药的过程描述于例如Design of Prodrugs(前药设计), Elsevier, Amsterdam 1985。前药本身可以是活性化合物。
本发明的化合物(I)不限于特定异构体，而是包括所有可能的异构体和外消旋体，如下文举例说明。
例如，式：
[式25]
其中每个符号如在项目1限定，
在式(I)中包括式：
[式26]
和
其中每个符号如在项目1限定等。
例如，在式(I)中式E包括形成共振结构的基团，还包括其中阳离子氮原子变成0价氮原子(如：40A)的基团，如下式中显示：
[式27]
其中每个符号如在项目1限定.
可制备本发明相关的式(I)代表的化合物，例如通过以下通用合成方法。
[式28]
其中X、U、Ra、Rb和Rc如上文限定，P-是季氮原子的反阴离子，U是S或S=O，K代表式：
[式29]
其中每个符号如上文限定，
式：
[式30]
代表式(I)的(E)的一部分，包括在3-侧链上具有阳离子氮原子的杂环基团部分，
LG和Y代表离去基团(如羟基、卤素(Cl、Br、I)、任选被取代的氨基甲酰基氧基、酰基氧基、甲磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基等)，
Rd代表氢或羧基保护基团，且
Re代表氢或氨基保护基团。
1) 7-侧链原料的合成：化合物(VI)
第一步：
在化合物(II) (LG是羟基)和Mitsunobu试剂的存在下，或者在化合物(II) (LG是其它离去基团)和碱(氢化钠、甲醇钠等)的存在下，通过与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应获得化合物(III)。
N-羟基邻苯二甲酰亚胺的量通常为约1至5摩尔，优选1至2摩尔，相对于化合物(II)。
反应溶剂的实例包括醚(如：二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(如：正己烷、苯、甲苯)、酰胺(如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)等或它们的混合溶剂。
反应温度通常为约-50至100℃，优选约-40至50℃，更优选约-30至0℃。
第二步：
通过将N-甲基肼或肼加至化合物(III)使其反应获得化合物(IV)。
N-甲基肼或肼的量为约1至10摩尔，优选1至5摩尔，更优选1至2摩尔，相对于化合物(III)。
反应溶剂的实例包括醚(如：二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚)、酯(如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(如：正己烷、苯、甲苯)、醇(如：甲醇、乙醇、异丙醇)、酰胺(如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(如：丙酮、甲基乙基酮)、腈(如：MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水等，或它们的混合溶剂等。
反应温度通常为约0至100℃，优选约0至50℃，更优选约10至30℃。
第三步：
通过将化合物(IV)加至市售获得或通过已知方法获得的化合物(V)使其反应获得化合物(VI) (这描述于例如Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15卷, 6716-6732页(2007))。
反应溶剂的实例包括醚(如：二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚)、酯(如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(如：正己烷、苯、甲苯)、醇(如：甲醇、乙醇、异丙醇)、酰胺(如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(如：丙酮、甲基乙基酮)、腈(如：MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水等，或它们的混合溶剂等。
反应温度通常为约0至100℃，优选约0至50℃，更优选约10至30℃。
2) 7-位酰胺化和3-位侧链形成；化合物(X)的合成
第4步(7-位酰胺化反应)：
通过使市售获得或者根据描述于参考文献(如：JP-A 60-231684号、JP-A 62-149682号等)的方法合成的化合物(VII)与化合物(VI)反应获得化合物(IX)。在这种情况下，优选Ra和Rb是羧基保护基团，Rc是氨基保护基团，Rd和Re是氢。
化合物(VI)的量通常为约1至5摩尔，优选1至2摩尔，相对于1摩尔化合物(VII)。
反应溶剂的实例包括醚(如：二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚)、酯(如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(如：正己烷、苯、甲苯)、酰胺(如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(如：丙酮、甲基乙基酮)、腈(如：MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水等，或它们的混合溶剂等。
反应温度通常为约-40至80℃，优选约-20至50℃，更优选约-10至30℃。
酰胺化反应可在羧基部分转化为反应性衍生物(如：无机碱式盐、有机碱式盐、酰基卤、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯、活性硫酯)后进行。无机碱的实例包括碱金属(如：Na、K等)、碱土金属(如：Ca、Mg)等；有机碱的实例包括三甲胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺等；酰基卤的实例包括酰基氯、酰基溴等；混合酸酐的实例包括单烷基碳酸混合酸酐、脂族羧酸混合酸酐、芳族羧酸混合酸酐、有机磺酸混合酸酐等；活性酰胺的实例包括具有含氮杂环化合物的酰胺。活性酯的实例包括有机磷酸酯(如：二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等)、对硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲酯等。活性硫酯的实例包括具有芳族杂环硫醇化合物(如：2-吡啶基硫醇酯)等的酯。此外，在上述反应中，可任选使用合适的冷凝剂。作为冷凝剂，使用1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐(WSCD·HCl)、N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-羰基二咪唑、N,N’-硫代羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔、2-氯吡啶鎓甲基碘、2-氟吡啶鎓甲基碘、三氟乙酸酐等。
第5步(3-位侧链形成反应)：
通过使化合物(IX)与相应的叔胺反应获得化合物(X)。在这种情况下，优选Ra和Rb是羧基保护基团，Rc是氨基保护基团。
相应的叔胺的量通常为1至5摩尔，优选1至2摩尔，相对于1摩尔化合物(IX)。
反应溶剂的实例包括醚(如：二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚)、酯(如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(如：正己烷、苯、甲苯)、酰胺(如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(如：丙酮、甲基乙基酮)、腈(如：MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水等，或它们的混合溶剂等。
反应温度通常为-20至60℃，优选-10至40℃，更优选0至20℃。
此外，一种化合物，其中通过还原化合物(X)中的U=SO可获得化合物(X)中的U=S。还原剂的实例包括碘化钾-乙酰氯等。
3) 3-位侧链形成和7-位酰胺化；化合物(X)的合成
第6步(3-位侧链形成反应)：
通过使化合物(VII)与相应的叔胺反应获得化合物(VIII)。在这种情况下，优选Rb是羧基保护基团，Re是氨基保护基团。
相应的叔胺的量通常为1至5摩尔，优选1至2摩尔，相对于1摩尔化合物(VII)。
反应溶剂的实例包括醚(如：二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚)、酯(如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(如：正己烷、苯、甲苯)、酰胺(如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(如：丙酮、甲基乙基酮)、腈(如：MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水等，或它们的混合溶剂等。
反应温度通常为-20至60℃，优选-10至40℃，更优选0至20℃。
此外，用于第5步和第6步的3-位侧链形成反应的叔胺部分(对应于项目1的取代基E)可以是市售获得的试剂或者可通过已知的方法和/或在本说明书描述的方法获得。
第7步(7-位酰胺化反应)：
通过使化合物(VIII)与化合物(VI)反应获得化合物(X)。在这种情况下，优选Ra和Rb是羧基保护基团，Rc是氨基保护基团，Rd和Re是氢。
化合物(VI)的量通常为约1至5摩尔，优选1至2摩尔，相对于1摩尔化合物(VIII)。
反应溶剂的实例包括醚(如：二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚)、酯(如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(如：正己烷、苯、甲苯)、酰胺(如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(如：丙酮、甲基乙基酮)、腈(如：MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水等，或它们的混合溶剂等。
反应温度通常为约-40至80℃，优选约-20至50℃，更优选约-10至30℃。
上述酰胺化反应可在羧基部分转化为反应性衍生物(如：无机碱式盐、有机碱式盐、酰基卤、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯、活性硫酯)后进行。无机碱的实例包括碱金属(如：Na、K等)，碱土金属(如：Ca、Mg)等；有机碱的实例包括三甲胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺等；酰基卤的实例包括酰基氯、酰基溴等；混合酸酐的实例包括单烷基碳酸混合酸酐、脂族羧酸混合酸酐、芳族羧酸混合酸酐、有机磺酸混合酸酐等；活性酰胺的实例包括具有含氮杂环化合物的酰胺。活性酯的实例包括有机磷酸酯(如：二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等)、对硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲酯等。活性硫酯的实例包括具有芳族杂环硫醇化合物(如：2-吡啶基硫醇酯)等的酯。此外，在上述反应中，可任选使用合适的冷凝剂。作为冷凝剂，使用例如1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐(WSCD·HCl)、N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-羰基二咪唑、N,N’-硫代羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔、2-氯吡啶鎓甲基碘、2-氟吡啶鎓甲基碘、三氟乙酸酐等。
4)脱保护反应
第8步：
通过本领域技术人员众所周知的方法使化合物(X)进行脱保护反应获得化合物(I)。
反应溶剂的实例包括醚(如：茴香醚、二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚)、酯(如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(如：正己烷、苯、甲苯)、酰胺(如：甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(如：丙酮、甲基乙基酮)、腈(如：MeCN、丙腈)、硝基类(如：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亚砜、水等。这些溶剂可以单独使用，或者可以通过混合两种或更多种来使用。
反应温度通常为约-30至100℃，优选约0至50℃，更优选约0至10℃。
作为催化剂，可使用路易斯酸(如：AlCl3、SnCl4、TiCl4)、质子酸(如：HCl、HBr、H2SO4、HCOOH)等。
此外，可将所得化合物进一步在化学上修饰，从而可合成酯，或者在其7-位噻唑环上氨基被保护的化合物，或者其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
本发明的化合物具有广泛的抗微生物谱，可用于预防或治疗在包括人在内的各种哺乳动物中因病原微生物产生的各种疾病，例如气道感染、泌尿道感染性疾病、呼吸道感染、脓毒症、肾炎、胆囊炎、口腔感染性疾病、心内膜炎、肺炎、骨髓脑膜炎、中耳炎、小肠结肠炎、脓胸、伤口感染、机会性感染等。
本发明的化合物对以下表现高度抗微生物活性：特别是革兰氏阴性细菌，优选肠杆菌科革兰氏阴性细菌(大肠杆菌、克雷伯氏菌、沙雷氏菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、摩根氏菌、普罗维登斯菌、变形杆菌等)、在呼吸装置中定植的革兰氏阴性细菌(嗜血杆菌、莫拉克斯氏菌等)和葡萄糖非发酵革兰氏阴性细菌(铜绿假单胞菌、非铜绿假单胞菌的假单胞菌、窄食单胞菌、伯克氏菌、不动杆菌等)。本发明的化合物对由这些革兰氏阴性细菌产生的属于A、B、C和D类的β-内酰胺酶稳定，对各种β-内酰胺耐药性革兰氏阴性细菌比如产ESBL细菌具有高度抗微生物活性。特别是，因为本发明的化合物对包括IMP型、VIM型、L-1型等在内的属于B类的金属-β-内酰胺酶也非常稳定，所以它对耐各种β-内酰胺药物比如头孢烯类和碳青霉烯类的革兰氏阴性细菌也有效。作为特性，其它优选化合物也具有血液浓度高、效果持续时间长和/或组织转移性明显的特征。此外，优选的化合物在副作用方面是安全的。此外，优选的化合物具有高水溶性，特别是它们适合作为注射药物。
化合物(I)可以作为注射剂、胶囊剂、片剂或粒剂胃肠外或口服给药，优选作为注射剂给药。作为剂量，通常约0.1至100 mg/天，优选每1 kg患者或动物体重可以给药约0.5至50 mg/天，优选每天分为2至4次。当作为注射剂使用时，载体是例如蒸馏水、生理盐水，而且可使用碱等用于调节pH。当作为胶囊剂、粒剂或片剂使用时，载体可以是已知的赋形剂(如：淀粉、乳糖、白糖、碳酸钙、磷酸钙等)、粘合剂(如：淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(如：硬脂酸镁、滑石等)等。
实施例
下文将通过实施例和参考实施例以及测试实施例更详细地解释本发明，但本发明不限于此。
在实施例中，每项缩写的含义如下。
BH: 二苯甲基
Bn: 苄基
Boc: 叔丁氧基羰基
DMA: N,N-二甲基乙酰胺
DME: 二甲氧基乙烷
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
EDC: 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HATU: O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt: 1-羟基苯并三唑
mCPBA: m-氯过苯甲酸
PMB: 对甲氧基苄基
ODS: 十八烷基甲硅烷基
t-Bu: 叔丁基
Tr: 三苯甲基
MeCN: 乙腈
Me: 甲基
实施例1
化合物I-1的合成
[式31]
步骤1: 化合物1a→化合物1b
在将二苯基重氮甲烷(10.72 g, 55.2 mmol)的四氢呋喃(20 ml)溶液加至参考J. Org. Chem. 2008, 73, 517-521合成的化合物1a (15.98 g, 46.0 mmol)的四氢呋喃(150 ml)溶液后，将混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩，经过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，将含有所需化合物的级分减压浓缩以获得化合物1b (20.97 g, 89%)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.45-7.09 (25H, m), 6.46 (1H, s), 3.67-3.59 (2H, m), 3.41-3.34 (1H, m), 3.12 (1H, br s), 2.26-2.17 (1H, m)。
步骤2: 化合物1b→化合物1c
在冰冷却下向化合物1b (20.97 g, 40.8 mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(7.33 g, 44.9 mmol)的四氢呋喃(210 ml)溶液内加入二甲基偶氮二羧酸(6.63 ml, 44.9 mmol)和三苯基膦(11.78 g, 44.9 mmol)。在将混合物在室温搅拌过夜后，加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.33 g, 8.17 mmol)、二甲基偶氮二羧酸(1.21 ml, 8.17 mmol)和三苯基膦(2.14 g, 8.17 mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。将反应溶液用甲苯稀释，减压馏出四氢呋喃。过滤除去沉淀的固体，将滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分减压浓缩以获得化合物1c (20.71 g, 77%)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.79-7.70 (4H, m), 7.52-7.49 (6H, m), 7.33-7.05 (19H, m), 6.45 (1H, s), 4.43 (1H, dd, J = 9.38, 2.52 Hz), 3.86-3.75 (2H, m), 3.29 (1H, d, J = 9.15 Hz)。
步骤3: 化合物1c→化合物1d + 化合物1e→化合物1f
在使化合物1c (20.71 g, 31.4 mmol)的二氯甲烷(200 mL)溶液冷却至-40℃后，加入甲基肼(1.76 ml, 31.4 mmol)，将混合物在冰冷却下搅拌3小时。在过滤反应溶液后，将甲醇(90 mL)和化合物1e (8.56 g, 33.0 mmol)加至滤液，将混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩得到化合物1f (26.38 g)。化合物1f不纯化即用于下一反应。
步骤4: 化合物1f→化合物1g
使总量(对应于31.4 mmol)所得化合物1f溶于丙酮(250 mL)中，加入6 mol/L盐酸(5.23 ml, 31.4 mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液内加入HP20-SS树脂，减压馏出丙酮。通过HP20-SS柱层析纯化所得混合溶液。将含有所需化合物的级分减压浓缩，过滤沉淀的固体以获得化合物1g (16.44 g, 97%)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 11.64 (1H, s), 7.47-7.18 (14H, m), 6.83 (1H, s), 4.59-4.50 (1H, m), 4.32-4.24 (2H, m), 1.47 (9H, s)。
步骤5: 化合物1g + 化合物1h→化合物1i
使化合物1h (13.47 g, 31.4 mmol)悬浮于二氯甲烷(100 ml)中，在冰冷却下加入1-氯代-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(4.53 ml, 34.3 mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。将反应溶液倒入化合物1g (15.44 g, 28.6 mmol)和三乙胺(8.71 ml, 62.8 mmol)的冰冷却二氯甲烷(100 ml)溶液中，将混合物在冰冷却下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应溶液，将有机层用盐酸、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在过滤硫酸镁后，减压浓缩滤液以获得化合物1i (30.15 g)。化合物1i不纯化即用于下一反应。
步骤6: 化合物1i + 化合物1j→化合物1k
使总量(对应于31.4 mmol)所得化合物1i和化合物1j (14.2 g, 31.4 mmol)悬浮于二氯甲烷(300 ml)中，冷却至-40℃，加入二氯苯基磷酸(7.04 ml, 47.1 mmol)。然后，在-40℃滴加N-甲基吗啉(15.53 ml, 141 mmol)，将混合物在-40℃至-30℃搅拌4小时。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用0.2 mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在过滤硫酸镁后，减压浓缩滤液，经过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分减压浓缩以获得化合物1k (27.33 g, 65%)作为粗产物。化合物1k不纯化即用于下一反应。
步骤7: 化合物1k→化合物1l
在使化合物1k (27.33 g, 20.27 mmol)的二氯甲烷(300 mL)溶液冷却至-50℃后，加入mCPBA (4.84 g, 18.24 mmol)的二氯甲烷(25 mL)溶液，将混合物在-50℃至-40℃搅拌1小时。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用5%亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在过滤硫酸镁后，减压浓缩滤液，经过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分减压浓缩以获得化合物1l (17.84 g, 65%). 
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.14 (1H, d, J = 8.39 Hz), 7.95 (1H, br s), 7.64 (1H, d, J = 9.30 Hz), 7.44 (2H, d, J = 6.71 Hz), 7.35-7.23 (23H, m), 6.91-6.76 (8H, m), 5.98 (1H, dd, J = 9.30, 4.58 Hz), 5.24 (1H, dt, J = 8.18, 3.13 Hz), 4.97-4.68 (6H, m), 4.42 (1H, d, J = 4.73 Hz), 4.01 (1H, d, J = 12.20 Hz), 3.82-3.72 (7H, m), 3.26 (1H, d, J = 18.68 Hz), 3.10 (1H, d, J = 18.68 Hz), 1.52 (9H, s)。
步骤8: 化合物1l + 化合物1m→化合物I-1
向化合物1l (1.36 g, 1.00 mmol)的DMF (2 mL)溶液内加入碘化钠(300 mg, 2.00 mmol)，将混合物在室温搅拌5分钟。冷却至0℃后，加入化合物1m (0.34 g, 1.10 mmol)，将混合物在0至10℃搅拌7小时。加入DMF (6 mL)后，使混合物冷却至-40℃，加入三溴化磷(189 μl, 2.00 mmol)，将混合物在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加至冰冷的含硫代硫酸钠(1 g)的5%氯化钠水溶液(20 ml)。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，悬浮于水中，冻干以获得化合物1n，为浅橙色固体。所得化合物1n不纯化即用于下一反应。
将总量的所得化合物1n溶于二氯甲烷(10 ml)中，将溶液冷却至-40℃，按顺序加入茴香醚(1.092 ml, 10.0 mmol)和2 mol/L氯化铝/硝基甲烷溶液(5.00 ml, 10.0 mmol)，将混合物在0℃搅拌1小时。使反应溶液溶于水、2 mol/L盐酸和乙腈，用二异丙醚洗涤。向水层加入HP20-SS树脂，减压馏出乙腈。对所得混合溶液进行ODS柱层析，用20 mmol/L盐酸/乙腈洗脱。向含有所需化合物的级分加入HP20-SS树脂，减压馏出乙腈。对所得混合溶液进行HP20-SS柱层析，用水/乙腈洗脱。将所得溶液减压浓缩，冻干以获得化合物I-1 (204.2 mg, 22%)，为白色粉末。
1H-NMR (D2O)δ: 7.10 (1H, d, J = 8.48 Hz), 7.02 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.48 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.94-4.92 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 13.60 Hz), 4.07-3.72 (5H, m), 3.56 (1H, d, J = 16.45 Hz), 3.04-2.80 (7H, m), 2.66-2.48 (2H, m), 2.30-2.11 (4H, m).
元素分析: C31H35ClN8O10S2(H2O)8(HCl)0.1
计算值: C, 40.16; H, 5.56; Cl, 4.21; N, 12.09; S, 6.92 (%)
实测值: C, 40.13; H, 5.45; Cl, 4.17; N, 12.09; S, 7.22 (%)。
实施例2
化合物I-2的合成
[式32]
步骤: 化合物1l + 化合物2b→化合物I-2
使用化合物1l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物2b (236 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量226.1 mg，(26%)
1H-NMR (D2O)δ: 7.08 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.00 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.54 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.68-4.66 (2H, m), 3.84 (1H, d, J = 13.88 Hz), 3.64-3.39 (10H, m), 3.08 (1H, d, J = 16.93 Hz), 2.23 (4H, br s).
元素分析: C29H33ClN8O10S2(H2O)6.1
计算值: C, 40.36; H, 5.28; Cl, 4.11; N, 12.98; S, 7.43 (%)
实测值: C, 40.54; H, 5.15; Cl, 4.40; N, 12.98; S, 7.49 (%)。
实施例3
化合物I-3的合成
[式33]
步骤: 化合物1l + 化合物3b→化合物I-3
使用化合物1l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物3b (126 μl, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量: 471.5 mg, (42%)
1H-NMR (D2O) δ: 8.41 (1H, d, J = 5.95 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.63 Hz), 7.65 (1H, t, J = 6.94 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.95 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.41 (1H, d, J = 15.17 Hz), 5.14 (1H, d, J = 15.17 Hz), 5.08 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.70-4.65 (1H, m), 4.61-4.55 (2H, m), 3.32-3.08 (5H, m), 2.78 (1H, d, J = 17.69 Hz), 2.32-2.20 (2H, m).
元素分析: C31H27ClN7O10S2Na(H2O)7.3
计算值: C, 40.84; H, 4.60; Cl, 3.89; N, 10.75; S, 7.03; Na, 2.52 (%)
实测值: C, 40.97; H, 4.53; Cl, 3.40; N, 10.77; S, 6.73; Na, 2.49 (%)。
实施例4
化合物I-4的合成
[式34]
步骤: 化合物1l + 化合物4b→化合物I-4
向化合物1l (1.23 g, 0.900 mmol)和参考Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 453-458合成的化合物4b (132 mg, 0.900 mmol)的DMF (1.5 mL)溶液内加入溴化钠(185 mg, 1.80 mmol)，将混合物在室温搅拌10天。在加入DMF (4.5 mL)后，使混合物冷却至-40℃，加入三溴化磷(170 μl, 1.80 mmol)，将混合物在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加至冰冷却的含有硫代硫酸钠(1 g)的5%氯化钠水溶液(20 ml)内。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，悬浮于水中，冻干以获得化合物4c，为白色固体。使用所得化合物4c，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量222.9 mg, (25%)
1H-NMR (D2O)δ: 8.37 (1H, d, J = 6.56 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.47 Hz), 7.62 (1H, t, J = 6.86 Hz), 7.02-6.99 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.38 (1H, d, J = 14.95 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.95 Hz), 5.17 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.66-4.60 (3H, m), 3.34 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.13 Hz), 2.75 (1H, d, J = 17.69 Hz), 2.19 (2H, t, J = 7.13 Hz), 1.53 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析: C33H31ClN7O10S2Na(H2O)8(NaHCO3)0.1
计算值: C, 41.38; H, 4.94; Cl, 3.69; N, 10.21; S, 6.68; Na, 2.63 (%)
实测值: C, 41.28; H, 4.76; Cl, 3.71; N, 10.39; S, 6.89; Na, 2.55 (%)。
实施例5
化合物I-5的合成
[式35]
步骤1: 化合物5a→化合物5b
在冰冷却下向化合物5a (10.00 g, 77 mmol)和4-甲氧基苄醇(11.53 ml, 93 mmol)的四氢呋喃(100 ml)溶液内加入二甲基偶氮二羧酸(10.0 ml, 67.8 mmol)和2.7 mol/L二甲基偶氮二羧酸/甲苯溶液(9.43 ml, 25.5 mmol)和三苯基膦(24.30 g, 93 mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入2.7 mol/L二甲基偶氮二羧酸/甲苯溶液(17.15 ml, 46.3 mmol)和三苯基膦(12.15 g, 46.3 mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。减压馏出四氢呋喃后，将反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分减压浓缩以获得化合物5b (5.30 g, 28%)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.31 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 4.96 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.31 (1H, d, J = 4.96 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.17 (2H, s), 3.82 (3H, s)。
步骤2: 化合物5b→化合物5c
使氢化钠(384 mg, 9.61 mmol)悬浮于DME (10ml)中，在冰冷却下加入4-甲氧基苄醇(1.20 ml, 9.61 mmol)。在室温搅拌30分钟后，加入化合物5b (2.00 g, 8.01 mmol)的DME (10 ml)溶液，将混合物在回流加热下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分减压浓缩以获得化合物5c (1.34 g, 48%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 5.34 Hz), 7.35-7.30 (4H, m), 6.93-6.82 (5H, m), 5.12 (2H, s), 5.09 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s)。
步骤3: 化合物1l + 化合物5c→化合物I-5
使用化合物1l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物5c (387 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量410.7 mg, (41%)
1H-NMR (D2O)δ: 7.67-7.62 (2H, m), 7.05-7.01 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.58 (1H, d, J = 6.88 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.78 Hz), 5.03 (1H, d, J = 4.78 Hz), 4.91-4.88 (2H, m), 4.66-4.63 (2H, m), 3.11 (1H, d, J = 17.71 Hz), 2.79 (1H, d, J = 17.71 Hz).
元素分析: C28H22ClN7O12S2Na2(H2O)9.1
计算值: C, 35.10; H, 4.23; Cl, 3.70; N, 10.23; S, 6.69; Na, 4.80 (%)
实测值: C, 35.08; H, 4.12; Cl, 3.74; N, 10.22; S, 6.72; Na, 4.88 (%)。
实施例6
化合物I-6的合成
[式36]
步骤1: 化合物6a + 化合物6b→化合物6c
在冰冷却下向已根据WO2006/127961合成的化合物6a (8.68 g, 59.8 mmol)和化合物6b (39.2 g, 71.8 mmol)的DMF (400 ml)/水(40 ml)溶液内加入三苯基膦(20.39 g, 78 mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩以获得化合物6c (89.89 g)。化合物6c不纯化即用于下一反应。
步骤2: 化合物6c→化合物6d
向     化合物6c (对应于59.8 mmol)的四氢呋喃(500 ml)/甲醇(100 ml)内加入8 mol/L氢氧化钠水溶液(14.95 ml, 120 mmol)，将混合物在室温搅拌3小时。此外，加入8 mol/L氢氧化钠水溶液(7.48 ml, 59.8 mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。在冰冷却下，按顺序加入水(100 ml)和2 mol/L盐酸(100 ml)，减压馏出四氢呋喃，随后过滤沉淀的固体以获得化合物6d (24.78 g, 80%)。化合物6d不纯化即用于下一反应。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.28 (1H, t, J = 5.72 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.62 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.14 (2H, s), 4.87 (2H, s), 4.13 (1H, dd, J = 6.71, 5.20 Hz), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.51 (1H, dt, J = 13.27, 5.20 Hz), 3.40-3.31 (1H, m)。
步骤3: 化合物6d→化合物6e
使用化合物6d (24.78 g, 48.0 mmol)，按照实施例1步骤1描述，合成所需化合物，经过硅胶柱层析，用氯仿/乙酸乙酯洗脱。
产量21.44 g, (65%)
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.35-7.26 (13H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 6.94-6.80 (6H, m), 6.59 (1H, t, J = 5.49 Hz), 5.07 (2H, s), 4.92 (2H, s), 4.51 (1H, td, J = 5.33, 3.70 Hz), 3.98 (1H, ddd, J = 13.92, 5.49, 3.70 Hz), 3.86-3.77 (7H, m), 3.56 (1H, d, J = 5.28 Hz)。
步骤4: 化合物6e→化合物6f
使用化合物6e (20.44 g, 30.0 mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.35 g, 39.0 mmol)、二异丙基偶氮二羧酸(7.57 ml, 39.0 mmol)和三苯基膦(10.22 g, 39.0 mmol)，按照实施例1步骤2描述，合成所需化合物，经过硅胶柱层析，用氯仿/乙酸乙酯洗脱。
产量19.73 g, (80%)
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.80-7.72 (4H, m), 7.37-7.20 (16H, m), 6.93-6.81 (6H, m), 5.08 (2H, s), 5.03 (1H, dd, J = 5.87, 4.65 Hz), 4.94 (2H, s), 4.07-4.03 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s)。
步骤5: 化合物6f→化合物6g + 化合物6h→化合物6i
使用化合物6f (10.0 g. 12.1 mmol)，按照实施例1步骤3描述，合成所需化合物，用二氯甲烷稀释反应溶液，将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在过滤硫酸镁后，减压浓缩滤液以获得化合物6i (11.95 g)。化合物6i不纯化即用于下一反应。
步骤6: 化合物6i + 化合物6j→化合物6k
使用化合物6i (对应于12.1 mmol)，按照实施例1步骤6描述，合成所需化合物。
产量11.81 g, (72%)
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.46 (1H, d, J = 9.00 Hz), 8.13 (1H, br s), 7.52 (2H, d, J = 6.71 Hz), 7.43-7.21 (25H, m), 6.95-6.76 (6H, m), 6.51 (1H, d, J = 8.69 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 9.07, 4.96 Hz), 5.30 (1H, dd, J = 5.34, 2.59 Hz), 4.89-4.75 (3H, m), 4.66 (2H, s), 4.44-4.35 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 11.90 Hz), 3.84-3.75 (8H, m), 3.42 (1H, d, J = 18.53 Hz), 3.00 (1H, d, J = 18.53 Hz), 1.54 (9H, s)。
步骤7: 化合物6k→化合物6l
使用化合物6k (11.81 g. 8.76 mmol)，按照实施例1步骤7描述，合成所需化合物。
产量10.75 g, (90%) 
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.22 (1H, br s), 7.78 (1H, d, J = 9.91 Hz), 7.41-7.12 (26H, m), 6.93-6.76 (7H, m), 6.11 (1H, dd, J = 9.91, 4.88 Hz), 5.25-5.22 (1H, m), 4.97-4.81 (5H, m), 4.46 (1H, d, J = 3.66 Hz), 4.19-3.97 (3H, m), 3.82-3.74 (7H, m), 3.53 (1H, d, J = 18.53 Hz), 3.16 (1H, d, J = 18.53 Hz), 1.53 (9H, s)。
步骤8: 化合物6l + 化合物6m→化合物I-6
使用化合物6l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物6m (335 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量142.1 mg, (15%) 
1H-NMR (D2O)δ: 7.02 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.88 Hz), 3.99-3.70 (6H, m), 3.05-2.77 (7H, m), 2.63-2.51 (2H, m), 2.30-2.09 (4H, m).
元素分析: C31H35ClN8O10S2(H2O)7.9
计算值 : C, 40.40; H, 5.56; Cl, 3.85; N, 12.16; S, 6.96 (%)
实测值: C, 40.42; H, 5.37; Cl, 3.99; N, 12.03; S, 6.90 (%)。
实施例7
化合物I-7的合成
[式37]
步骤: 化合物6l + 化合物7b→化合物I-7
使用化合物6l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物7b (236 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量277.0 mg, (32%)
1H-NMR (D2O)δ: 7.02 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.80 (1H, d, J = 5.11 Hz), 5.26 (1H, d, J = 5.11 Hz), 3.88-3.38 (12H, m), 3.09 (1H, d, J = 17.08 Hz), 2.22 (4H, br s).
元素分析: C29H33ClN8O10S2(H2O)6.2
计算值: C, 40.27; H, 5.29; Cl, 4.10; N, 12.96; S, 7.41 (%)
实测值: C, 40.21; H, 5.18; Cl, 4.07; N, 13.04; S, 7.40 (%)。
实施例8
化合物I-8的合成
[式38]
步骤: 化合物6l + 化合物8b→化合物I-8
使用化合物6l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物8b (104 μg, 1.00 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量440.4 mg, (47%)
1H-NMR (D2O)δ: 7.04 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.92-4.85 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 11.25 Hz), 3.94-3.67 (4H, m), 3.51-3.45 (4H, m), 3.01 (1H, d, J = 16.95 Hz), 2.94 (3H, s), 2.28-2.17 (4H, m).
元素分析: C28H29ClN7O10S2Na(H2O)7.2(NaHCO3)0.06
计算值: C, 38.26; H, 4.97; Cl, 4.02; N, 11.13; S, 7.28; Na, 2.77 (%)
实测值: C, 38.07; H, 5.03; Cl, 3.92; N, 11.36; S, 7.13; Na, 2.78 (%)。
实施例9
化合物I-9的合成
[式39]
步骤: 化合物6l + 化合物9b→化合物9c
使用化合物6l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物9b (111 mg, 1.00 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量 238.0 mg, (25%)
1H-NMR (D2O)δ: 7.03 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.91-4.86 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.96-3.74 (2H, m), 3.66 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.44-3.26 (6H, m), 2.95 (1H, d, J = 16.79 Hz), 2.20-2.16 (1H, m), 2.00-1.95 (6H, m).
元素分析: C30H31ClN7O10S2Na(H2O)8.6
计算值: C, 38.86; H, 5.24; Cl, 3.82; N, 10.58; S, 6.92; Na, 2.48 (%)
实测值: C, 38.82; H, 5.10; Cl, 3.76; N, 10.61; S, 6.85; Na, 2.53 (%)。
实施例10
化合物I-10的合成
[式40]
步骤: 化合物6l + 化合物10b→化合物I-10
使用化合物6l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物10b (134 μl, 1.00 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量211.2 mg, (22%)
1H-NMR (D2O)δ: 7.03-6.99 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.90-4.87 (1H, m), 4.46 (1H, d, J = 14.18 Hz), 3.92-3.63 (6H, m), 3.00-2.95 (4H, m), 2.37-2.11 (6H, m), 1.88-1.61 (4H, m).
元素分析: C31H33ClN7O10S2Na(H2O)8.4
计算值: C, 39.71; H, 5.35; Cl, 3.78; N, 10.46; S, 6.84; Na, 2.45 (%)
实测值: C, 39.64; H, 5.19; Cl, 3.86; N, 10.41; S, 6.84; Na, 2.58 (%)。
实施例11
化合物I-11的合成
[式41]
步骤: 化合物6l + 化合物11b→化合物I-11
使用化合物6l (1.36 g, 1.00 mmol)和参考J. Org. Chem. 1959, 24, 7-11合成的化合物11b (138 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量215.7 mg, (21%)
1H-NMR (D2O)δ: 7.04-6.99 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.87 Hz), 4.90-4.87 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.88-3.71 (5H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.05-2.88 (8H, m), 1.78-1.57 (6H, m).
元素分析: C31H33ClN7O10S2Na(H2O)8.1(NaHCO3)0.04
计算值: C, 39.85; H, 5.31; Cl, 3.79; N, 10.48; S, 6.86; Na, 2.56 (%)
实测值: C, 39.82; H, 5.30; Cl, 3.88; N, 10.57; S, 6.84; Na, 2.55 (%)。
实施例12
化合物I-12的合成
[式42]
步骤1: 化合物12a + 化合物12b→化合物12c
在冰冷却下向化合物12a (701 mg, 5.0 mmol)和化合物12b (1.67 g, 5.5 mmol)的四氢呋喃(20 ml)溶液内加入HATU (2.28 g, 6.0 mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，将有机层用氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在过滤硫酸镁后，减压浓缩滤液以获得化合物12c (1.57 g, 74%)。化合物12c不纯化即用于下一反应。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.68 (1H, t, J = 6.04 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.42 Hz), 3.80-3.72 (1H, m), 2.86-2.74 (8H, m), 2.17 (2H, t, J = 7.55 Hz), 1.95-1.65 (2H, m), 1.42-1.26 (24H, m)。
步骤2: 化合物6l + 化合物12c→化合物I-12
使用化合物6l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物12c (426 mg, 1.00 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量318.6 mg, (27%)
1H-NMR (D2O)δ: 7.03 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.08 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.08 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.73 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.90 Hz), 3.89-3.62 (5H, m), 3.49-3.18 (9H, m), 3.01-2.93 (2H, m), 2.49-2.43 (1H, m), 2.17-2.10 (2H, m), 1.97-1.82 (6H, m).
元素分析: C36H41ClN9O13S2Na(H2O)10.3
计算值: C, 38.75; H, 5.56; Cl, 3.18; N, 11.30; S, 5.75; Na, 2.06 (%)
实测值: C, 38.73; H, 5.41; Cl, 3.24; N, 11.30; S, 5.69; Na, 2.10 (%)。
实施例13
化合物I-13的合成
[式43]
步骤: 化合物6l + 化合物13b→化合物I-13
使用化合物6l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物13b (126 μl, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量643.7 mg, (69%)
1H-NMR (D2O)δ: 8.45 (1H, d, J = 6.10 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.02 Hz), 7.63 (1H, t, J = 6.79 Hz), 7.02 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.93 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.93 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.34 (1H, d, J = 15.25 Hz), 5.22 (1H, d, J = 15.25 Hz), 5.17 (1H, d, J = 4.88 Hz), 3.82-3.79 (2H, m), 3.39-3.28 (3H, m), 3.18 (2H, t, J = 7.47 Hz), 2.84 (1H, d, J = 16.78 Hz), 2.36-2.26 (2H, m).
元素分析: C31H27ClN7O10S2Na(H2O)7.7
计算值: C, 40.52; H, 4.65; Cl, 3.86; N, 10.67; S, 6.98; Na, 2.50 (%)
实测值: C, 40.46; H, 4.49; Cl, 3.82; N, 10.93; S, 6.91; Na, 2.52 (%)。
实施例14
化合物I-14的合成
[式44]
步骤: 化合物6l + 化合物14b→化合物I-14
使用化合物6l (1.23 g, 0.900 mmol)和化合物14b (132 mg, 0.900 mmmol)，按照实施例4合成所需化合物。
产量225.1 mg, (24%) 
1H-NMR (D2O)δ: 8.38 (1H, d, J = 6.10 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.78 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.02 Hz), 7.02 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.40 (1H, d, J = 14.87 Hz), 5.31 (1H, d, J = 14.87 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.96 Hz), 3.82-3.79 (2H, m), 3.51 (1H, d, J = 17.84 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.40 Hz), 2.75 (1H, d, J = 17.84 Hz), 2.20 (2H, t, J = 7.40 Hz), 1.54 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析: C33H31ClN7O10S2Na(H2O)8.7(NaHCO3)0.1
计算值: C, 40.84; H, 5.02; Cl, 3.64; N, 10.07; S, 6.59; Na, 2.60 (%)
实测值: C, 40.71; H, 4.83; Cl, 3.68; N, 10.19; S, 6.77; Na, 2.62 (%)。
实施例15
I-15的合成
[式45]
步骤1: 化合物15a→化合物15b + 化合物15c→化合物15d
使用化合物15a (30.0 g, 36.3 mmol)，按照实施例6步骤5描述，合成所需化合物以获得化合物15d (38.41 g)。化合物15d不纯化即用于下一反应。
步骤2: 化合物15d + 化合物15e→化合物15f
使用总量(对应于36.3 mmol)所得化合物15d，按照实施例1步骤6描述，合成所需化合物。
产量45.45 g, (91%)
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.12 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 10.07 Hz), 7.41-7.17 (26H, m), 6.93-6.77 (7H, m), 6.08 (1H, dd, J = 9.99, 4.80 Hz), 5.20 (1H, dd, J = 6.25, 3.66 Hz), 4.98-4.79 (5H, m), 4.45 (1H, d, J = 3.36 Hz), 4.18-4.00 (2H, m), 3.81-3.76 (7H, m), 3.52 (1H, d, J = 18.45 Hz), 3.16 (1H, d, J = 18.45 Hz), 1.51 (9H, s)。
步骤3: 化合物15f→化合物15g
使用化合物15f (45.5 g, 32.9 mmol)，按照实施例1步骤7描述，合成所需化合物。
产量35.0 g, (76%)
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.12 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 10.07 Hz), 7.41-7.17 (26H, m), 6.93-6.77 (7H, m), 6.08 (1H, dd, J = 9.99, 4.80 Hz), 5.20 (1H, dd, J = 6.25, 3.66 Hz), 4.98-4.79 (5H, m), 4.45 (1H, d, J = 3.36 Hz), 4.18-4.00 (2H, m), 3.81-3.76 (7H, m), 3.52 (1H, d, J = 18.45 Hz), 3.16 (1H, d, J = 18.45 Hz), 1.51 (9H, s)。
步骤4: 化合物15g + 化合物15h→化合物I-15
使用化合物15g (1.40 g, 1.00 mmol)和化合物15h (111 mg, 1.00 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量424.3 mg, (43%)
1H-NMR (D2O)δ: 6.99 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.92-4.88 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.10 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 14.48, 3.02 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 14.48, 8.81 Hz), 3.66 (1H, d, J = 17.12 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.45-3.26 (6H, m), 2.94 (1H, d, J = 16.79 Hz), 2.19-2.16 (1H, m), 2.01-1.94 (6H, m).
元素分析: C30H30Cl2N7O10S2Na(H2O)7.9
计算值: C, 37.97; H, 4.86; Cl, 7.47; N, 10.33; S, 6.76; Na, 2.42 (%)
实测值: C, 37.94; H, 4.79; Cl, 7.42; N, 10.36; S, 6.81; Na, 2.45 (%)。
实施例16
化合物I-16的合成
[式46]
步骤: 化合物15g + 化合物16b→化合物I-16
使用化合物15g (1.40 g, 1.00 mmol)和化合物16b (236 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述，合成所需化合物。
产量327.8 mg, (36%)
1H-NMR (D2O)δ: 6.99 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.93-4.88 (1H, m), 3.95-3.80 (3H, m), 3.72 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.62-3.41 (8H, m), 3.12 (1H, d, J = 16.79 Hz), 2.22 (4H, br s).
元素分析: C29H32Cl2N8O10S2(H2O)6.5
计算值: C, 38.50; H, 5.01; Cl, 7.84; N, 12.39; S, 7.09 (%)
实测值: C, 38.42; H, 4.88; Cl, 7.90; N, 12.34; S, 7.12 (%)。
实施例17
化合物I-17的合成
[式47]
步骤1: 化合物17a→化合物17b+化合物17c→化合物17d
使用化合物17a (11.2 g, 13.5 mmol)，按照实施例6步骤5描述，合成所需化合物以获得化合物17d (14.5 g)。化合物17d不纯化即用于下一反应。
步骤2: 化合物17d + 化合物17e→化合物17f
使用总量(对应于13.5 mmol)所得化合物17d，按照实施例1步骤6描述合成所需化合物，以获得化合物17f (13.26 g, 66%)作为粗产物。化合物17f不再纯化即用于下一反应。
步骤3: 化合物17f→化合物17g
使用化合物17f (13.3 g, 9.8 mmol)，按照实施例1步骤7描述合成所需化合物。
产量5.76 g, (43%) 
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.65 (1H, br s), 7.69 (1H, d, J = 9.46 Hz), 7.39-7.12 (26H, m), 6.92-6.75 (7H, m), 6.13 (1H, dd, J = 9.46, 4.73 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 6.25, 3.36 Hz), 4.96-4.81 (5H, m), 4.47 (1H, d, J = 3.66 Hz), 4.14-4.05 (2H, m), 3.81-3.77 (7H, m), 3.51 (1H, d, J = 18.53 Hz), 3.17 (1H, d, J = 18.53 Hz), 1.54 (9H, s)。
步骤4: 化合物17g + 化合物17h→化合物I-17
使用化合物17g (1.37 g, 1.00 mmol)和化合物17h (111 mg, 1.00 mmol)，按照实施例1步骤8描述合成所需化合物。
产量568.1 mg, (60%)
1H-NMR (D2O)δ: 6.98 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.00-4.96 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.44 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 14.60, 3.11 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 14.60, 8.48 Hz), 3.66 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.76 Hz), 3.44-3.26 (6H, m), 2.91 (1H, d, J = 16.95 Hz), 2.20-2.15 (1H, m), 2.00-1.95 (6H, m).
元素分析: C29H30ClN8O10S2Na(H2O)8(NaHCO3)0.09
计算值: C, 37.78; H, 5.02; Cl, 3.83; N, 12.12; S, 6.93; Na, 2.71 (%)
实测值: C, 37.80; H, 4.96; Cl, 3.93; N, 12.18; S, 6.81; Na, 2.72 (%)。
实施例18
化合物I-18的合成
[式48]
步骤1: 化合物18b的合成
向化合物18a (12.6 g, 76 mmol)的DMF (120 mL)溶液内加入碳酸钾(23.0 g. 166 mmol)、对甲氧基苄基氯(22.7 mL, 166 mmol)和碘化钠(5.67 g, 38 mmol)，将混合物在70℃搅拌1.5小时。减压馏出溶剂，将水加至所得残留物，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤除去无机物，减压浓缩滤液。向残留物内加入二异丙醚，过滤产生的固体以获得化合物18b (22.7 g, 产率74%)，为黄色固体。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
步骤2: 化合物18c的合成
使化合物18b (22.4 g, 55 mmol)溶于甲醇(55 mL)和四氢呋喃(55 mL)中，加入2 mmol/L氢氧化钠水溶液(83 mL, 165 mmol)，将混合物在70℃搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温后，加入二乙醚，分离水层。将水层用2 mol/L盐酸调节至pH = 3.0，用二氯甲烷萃取。将有机层按顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去无机物质，将滤液减压浓缩，减压干燥以获得化合物18c (20.5 g, 产率88%)，为粉红色固体。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.11 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19-7.24 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
步骤3: 化合物18d的合成
经1小时向化合物18c (10.2 g, 24 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液内滴加二苯基重氮甲烷(5.6 g, 28.8 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液，将混合物在室温搅拌过夜。减压馏出溶剂，减压干燥以获得化合物18d，为红色油状物。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.90 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.65 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.26-7.40 (13H, m)。
步骤4: 化合物18e的合成
向化合物18d (5.91 g, 10 mmol)的四氢呋喃(60 mL)溶液内加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.96 g, 12 mmol)和三苯基膦(3.15 g, 12 mmol)。在冰冷却后，经5分钟加入DIAD (2.33 mL, 12 mmol)，将混合物在室温搅拌4.5小时。减压馏出溶剂，将甲醇加至所得残留物，过滤产生的固体以获得化合物18e (5.88 g, 产率80%)，为棕色固体。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.85 (2H, s), 5.04 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.24 (7H, m), 7.33-7.40 (7H, m), 7.69-7.79 (4H, m)。
步骤5: 化合物18j的合成
在化合物18e (6.25 g, 8.5 mmol)的二氯甲烷(60 mL)溶液冰冷却后，一次性加入甲基肼(475 μL, 8.9 mmol)，将混合物在室温搅拌30分钟。过滤除去不溶物后，减压馏出溶剂，减压干燥以获得化合物18f，为橙色油状物。所得化合物18f用于下一反应。使总量的所得化合物18f溶于甲醇(25 ml)中，加入化合物18g (2.55 g, 9.35 mmol)，将混合物在室温搅拌1.5小时。减压馏出溶剂，将水加至所得残留物，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤除去无机物质，将滤液减压浓缩，减压干燥以获得化合物18h，为橙色泡沫状物。所得化合物18h用于下一反应。
使总量的所得化合物18h溶于乙酸乙酯(25 ml)中，使溶液冷却至-40℃，然后加入化合物18i (4.22 g, 9.35 mmol)和二氯磷酸苯基酯(1.91 mL, 12.8 mmol)，经5分钟滴加N-甲基吗啉(3.74 mL, 34 mmol)，将混合物在-40℃搅拌1小时。向所得反应混合物内加入0.2 mol/L盐酸，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用水、5%碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤除去无机物质，减压浓缩滤液。将所得粗产物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化以获得化合物18j (7.81 g, 产率73%)，为黄色泡沫状物。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.59 (10H, s), 3.12 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.39 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.79 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.91 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.03 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.87 (1H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 6.60 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.87-6.91 (5H, m), 6.99-7.39 (31H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, s)。
步骤6: 化合物18k的合成
根据实施例1步骤7描述的类似方式，由化合物18j (7.81 g, 6.2 mmol)获得化合物18k (6.91 g, 产率87%)，为白色固体。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.62 (9H, s), 2.90 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.35 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.32 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.79-4.93 (3H, m), 5.06-5.22 (4H, m), 6.19 (1H, dd, J = 10.1, 5.0 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.89-7.45 (34H, m), 8.25 (1H, s)。
步骤7: 化合物I-18的合成
在奎宁环(89 mg, 0.80 mmol)的DMA (1.5 mL)溶液冷却至15℃后，加入化合物18k (1.02 g, 0.80 mmol)，使混合物减压脱气。加入溴化钠(165 mg, 1.6 mmol)，将混合物在15℃搅拌3小时。在加入DMF (3.0 mL)后，使混合物冷却至-40℃，加入三溴化磷(151 μL, 1.6 mmol)，将混合物在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加至冰冷却的5%氯化钠水溶液。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，悬浮于水中，冻干以获得化合物18l，为棕色固体。所得化合物18l不纯化即用于下一反应。
使总量的所得化合物18l溶于二氯甲烷(10 ml)中，将溶液冷却至-40℃，然后按顺序加入茴香醚(874 μL, 8.0 mmol)和2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(4.0 mL, 8.0 mmol)，将混合物在0℃搅拌30分钟。向反应溶液内加入二异丙醚和少量水，搅拌混合物以产生沉淀物，倾析除去上清液。向已留在容器内的不溶物加入稀盐酸和乙腈，搅拌混合物以完全溶解材料，加入二异丙醚，分离水层。在将有机层用水再萃取后，合并所有水层，加入HP20-SS树脂，减压馏出乙腈。通过ODS柱层析(水-乙腈)纯化所得混合溶液。向含有所需化合物的级分内加入0.2 mol/L氢氧化钠水溶液，调节pH至6.0，然后加入少量干冰。将所得溶液减压浓缩，冻干以获得化合物I-18 (257 mg, 产率47%)，为白色粉末。
1H-NMR (D2O)δ: 1.95 (6H, br s), 2.15 (1H, br s), 3.12 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.30-3.39 (6H, br m), 3.69 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.76 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.51 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.48 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.77 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94-6.97 (2H, m).
MS (m+1) = 659.45
元素分析: C28H29N6O9S2Na·5.8H2O
计算值: C, 42.83; H, 5.21; N, 10.70; S, 8.17; Na, 2.93 (%)
实测值: C, 42.87; H, 5.07; N, 10.71; S, 8.09; Na, 3.06 (%)。
实施例19 
化合物I-19的合成
[式49]
步骤: 化合物I-19的合成
根据实施例18步骤7描述的类似方式，由化合物18k (1.02 g, 0.80 mmol)和化合物19a (171 mg, 0.80 mmol)获得化合物I-19 (135 mg, 产率26%)，为白色粉末。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.99 (4H, br s), 2.86-3.86 (11H, m), 4.85 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.42 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 8.2, 5.1 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.63 (1H, s), 7.12 (2H, s), 9.58 (1H, d, J = 8.2 Hz)
MS (m+1) = 662.45
元素分析: C27H31N7O9S2·5.8H2O
计算值: C, 42.32; H, 5.60; N, 12.80; S, 8.37 (%)
实测值: C, 42.36; H, 5.41; N, 12.66; S, 8.26 (%)。
实施例20
化合物I-20的合成
[式50]
步骤1: 化合物20a→化合物20b
向化合物20a (4.00 g, 9.4 mmol)的吡啶(40 ml)溶液内加入二氧化硒(2.60 g, 23.4 mmol)，将混合物在80℃搅拌过夜。将反应溶液硅藻土(Celite)过滤，减压浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物，将有机层用盐酸、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，连同二异丙醚研磨，过滤沉淀的固体以获得化合物20b (3.65 g, 85%)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.59 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.23 (2H, s), 4.91 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s)。
步骤2: 化合物20c→化合物20d + 化合物20b→化合物20e
使用化合物20c (2.44, 8.0 mmol)，按照实施例6步骤5描述合成所需化合物。化合物20e不纯化即用于下一反应。
产量：4.85 g, (99%)。
步骤3: 化合物20e + 化合物20f→化合物20g
使用总量(对应于7.9 mmol)所得化合物20e，按照实施例1步骤6描述合成所需化合物，以获得化合物20g (5.48 g, 69%)作为粗产物。化合物20g不再纯化即用于下一反应。
步骤4: 化合物20g→化合物20h
使用总量(对应于5.4 mmol)所得化合物20g，按照实施例2步骤7描述合成所需化合物。
产量: 2.26 g, (41%)
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.24 (1H, d, J = 9.80 Hz), 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.28 (12H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.95-6.89 (4H, m), 6.85-6.81 (2H, m), 6.23 (1H, dd, J = 9.80, 4.88 Hz), 5.05 (2H, s), 5.00 (1H, d, J = 12.12 Hz), 4.95 (2H, s), 4.60 (1H, dd, J = 4.88, 1.45 Hz), 4.17 (1H, d, J = 12.12 Hz), 3.83-3.77 (7H, m), 3.42 (1H, d, J = 18.15 Hz), 1.61 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.43 (9H, s)。
步骤5: 化合物20h + 化合物20i→化合物I-20
使用化合物20h (1.03 g, 1.00 mmol)和化合物20i (335 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述合成所需化合物。
产量: 218.2 mg, (28%)
1H-NMR (D2O)δ: 7.02 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.19 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.19 Hz), 4.08-3.80 (5H, m), 3.46 (1H, d, J = 15.86 Hz), 3.05-2.80 (5H, m), 2.68-2.57 (2H, m), 2.29-2.09 (4H, m), 1.54 (6H, d, J = 5.64 Hz).
元素分析: C28H34ClN5O9S(H2O)7.3
计算值: C, 42.92; H, 6.25; Cl, 4.52; N, 8.94; S, 4.09 (%)
实测值: C, 42.92; H, 5.98; Cl, 4.66; N, 8.76; S, 4.01 (%)。
实施例21
化合物I-21的合成
[式51]
步骤: 化合物20h + 化合物21b→化合物I-21
使用化合物20h (1.03 g, 1.00 mmol)和化合物21b (236 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述合成所需化合物。
产量291.5 mg, (41%)
1H-NMR (D2O)δ: 7.00 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.76 (1H, d, J = 5.19 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.19 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.57 Hz), 3.75 (1H, d, J = 16.32 Hz), 3.64-3.38 (10H, m), 2.17 (4H, br s), 1.56 (3H, s), 1.54 (3H, s).
元素分析: C26H32ClN5O9S(H2O)4.8
计算值: C, 43.83; H, 5.88; Cl, 4.98; N, 9.83; S, 4.50 (%)
实测值: C, 43.78; H, 5.75; Cl, 5.00; N, 9.83; S, 4.44 (%)。
实施例22
化合物I-22的合成
[式52]
步骤: 化合物1l + 化合物22b→化合物I-22
使用化合物1l (0.50 g, 0.379 mmol)，按照实施例1步骤8的描述合成所需化合物。
产率: 35%
MS : 724.38 (M+H)
1H-NMR (D2O)δ: 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.17 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.67-4.66 (4H, m), 3.73 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.55-3.44 (5H, m), 2.97 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.92 (3H, s), 2.24-2.20 (4H, m)。
实施例23
化合物I-23的合成
[式53]
步骤: 化合物1l + 化合物23b→化合物I-23
使用化合物1l (0.58 g, 0.442 mmol)，按照实施例1步骤8描述合成所需化合物。
产率: 53%
MS : 750.45 (M+H)
1H-NMR (D2O)δ: 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.82 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.67-4.45 (4H, m), 3.56-3.22 (8H, m), 2.87 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.18-2.15 (1H, m), 2.00-1.94 (6H, m)。
实施例24
化合物I-24的合成
[式54]
步骤: 化合物6l + 化合物24a→化合物I-24
使用化合物6l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物24a (122 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述合成化合物I-24。
产量: 319.7 mg, (34%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.03 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.18-4.17 (1H, m), 3.93-3.42 (8H, m), 3.00 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.19-2.11 (4H, m), 1.94-1.82 (4H, m).
元素分析：C30H31ClN7O10S2Na(H2O)7(NaHCO3)0.1
计算值：C,39.87; H,5.01; Cl,3.91; N,10.81; S,7.07; Na,2.79 (%)
实测值：C,39.85; H,4.93; Cl,4.06; N,10.81; S,6.96; Na,2.72 (%)。
实施例25
化合物I-25的合成
[式55]
步骤1: 化合物25a + 化合物25b→化合物25c
在将化合物25a (571 mg, 5.0 mmol)和化合物25b (1.67 g, 5.5 mmol)用四氢呋喃(20 ml)悬浮并在冰冷却下加入HATU (2.28 g, 6.0 mmol)后，将混合物在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，将有机层用氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在滤出硫酸钠后，通过减压浓缩滤液获得化合物25c (1.96 g, 98 %)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.75 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.79-3.75 (1H, m), 3.14 (2H, q, J = 6.4 Hz), 2.46-2.42 (6H, m), 2.13 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.86-1.71 (6H, m), 1.39 (9H, s), 1.38 (9H, s)。
步骤2: 化合物6l + 化合物25c→化合物I-25
使用化合物6l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物25c (439 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述合成化合物I-25。
产量: 277.1 mg, (27%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.03-6.98 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.93-3.34 (13H, m), 3.07 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.48-2.43 (2H, m), 2.23-2.10 (6H, m).
元素分析：C34H39ClN9O13S2Na(H2O)6.9
计算值：C,39.70; H,5.17; Cl,3.45; N,12.26; S,6.23; Na,2.24 (%)
实测值：C,39.60; H,5.21; Cl,3.77; N,12.30; S,6.22; Na,2.26 (%)。
实施例26
化合物I-26的合成
[式56]
步骤1: 化合物26a + 化合物25b→化合物26b
使用化合物26a (1.07 g, 5.0 mmol)、三乙胺(1.53 ml, 11.0 mmol)和化合物25b (1.67 g, 5.5 mmol)，根据实施例25描述的类似方式获得化合物26b (2.21 g, 104%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.44 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.79-3.64 (2H, m), 2.98 (2H, br s), 2.17-2.14 (5H, m), 1.99-1.83 (8H, m), 1.54 (2H, d, J = 14.0 Hz), 1.39 (9H, s), 1.38 (9H, s)。
步骤2: 化合物6l + 化合物26b→化合物I-26
使用化合物6l (1.36 g, 1.00 mmol)和化合物26b (468 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述合成化合物I-26。
产量: 375.6 mg, (35%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.02-6.99 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.79 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.06-3.68 (8H, m), 3.05-1.99 (16H, m).
元素分析：C36H41ClN9O13S2Na(H2O)7.5
计算值：C,40.58; H,5.30; Cl,3.33; N,11.83; S,6.02; Na,2.16 (%)
实测值：C,40.49; H,5.22; Cl,3.57; N,11.93; S,6.02; Na,2.13 (%)。
实施例27
化合物I-27的合成
[式57]
步骤1: 化合物25a + 化合物27a→化合物27b
使用化合物25a (343 mg, 3.0 mmol)和化合物27a (1.06 g, 3.15 mmol)，根据实施例25描述的类似方式获得化合物27b (0.61 g, 47%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.80 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.37-7.33 (5H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.05 (2H, s), 4.14-4.11 (1H, m), 3.19-3.05 (2H, m), 2.46-2.38 (6H, m), 2.31-2.21 (2H, m), 1.67-1.63 (4H, m), 1.35 (9H, s)。
步骤2: 化合物6l + 化合物27b→化合物I-27
使用化合物6l (955 mg, 0.70 mmol)和化合物27b (303 mg, 0.70 mmol)，根据实施例1步骤8描述的类似方式合成化合物I-27。
产量: 219.9 mg, (29%)
元素分析：C34H39ClN9O13S2Na(H2O)9.4(NaHCO3)0.1
计算值：C,37.85; H,5.39; Cl,3.28; N,11.65; S,5.93; Na,2.34 (%)
实测值：C,37.78; H,5.26; Cl,3.36; N,11.67; S,5.93; Na,2.29 (%)。
实施例28
化合物I-28的合成
[式58]
步骤: 化合物15g + 化合物24a→化合物I-28
使用化合物15g (1.40 g, 1.00 mmol)和化合物24a (122 mg, 1.10 mmol)，根据实施例1步骤8描述的类似方式合成化合物I-28。
产量: 418.1 mg, (45%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.79 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.92-4.88 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.19-4.16 (1H, m), 3.95-3.17 (8H, m), 3.03 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.40-1.82 (8H, m).
元素分析：C30H30Cl2N7O10S2Na(H2O)6.5
计算值：C,39.01; H,4.69; Cl,7.68; N,10.61; S,6.94; Na,2.49 (%)
实测值：C,38.97; H,4.55; Cl,7.64; N,10.66; S,6.84; Na,2.58 (%)。
实施例29
化合物I-29的合成
[式59]
步骤: 化合物15g + 化合物25c→化合物I-29
使用化合物15g (1.40 g, 1.00 mmol)和化合物25c (439 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述的类似方式合成化合物I-29。
产量: 359.0 mg, (32%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.94-3.31 (13H, m), 3.07 (1H, d, J = 16.3 Hz), 2.48-2.42 (2H, m), 2.23-2.10 (6H, m).
元素分析：C34H38Cl2N9O13S2Na(H2O)9.1(NaHCO3)0.1
计算值：C,36.86; H,5.11; Cl,6.38; N,11.35; S,5.77; Na,2.28 (%)
实测值：C,36.96; H,4.96; Cl,5.96; N,11.38; S,5.37; Na,2.21 (%)。
实施例30
化合物I-30的合成
[式60]
步骤: 化合物15g + 化合物27b→化合物I-30
使用化合物15g (979 mg, 0.70 mmol)和化合物27b (303 mg, 0.70 mmol)，按照实施例1步骤8描述的类似方式合成化合物I-30。
产量: 253.8 mg, (33%)
元素分析：C34H38Cl2N9O13S2Na(H2O)9.3
计算值：C,36.91; H,5.16; Cl,6.41; N,11.39; S,5.80; Na,2.08 (%)
实测值：C,36.90; H,5.09; Cl,6.59; N,11.40; S,5.73; Na,2.05 (%)。
实施例31
化合物I-31的合成
[式61]
 
[式62]
步骤1: 化合物31a →化合物31b
在冰冷却下向根据Tetrahedron, 2009, 65, 6083-6089合成的  化合物31a (4.87 g, 16.7 mmol)的乙酸乙酯(13 ml)溶液内加入4M盐酸乙酸乙酯溶液，将混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩获得化合物31b。化合物31b不再纯化即用于下一反应。
步骤2: 化合物31b + 化合物31c→化合物31d
在将总量的所得化合物31b (对应于16.7 mmol)用二氯甲烷(70 ml)悬浮后，在冰冷却下向悬浮液内按顺序加入三乙胺(6.95 ml, 50.2 mmol)和化合物31c (10.04 g, 18.4 mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应溶液，将有机层用盐酸、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。
步骤3: 化合物31d→化合物31e
向总量的所得化合物31d (对应于16.7 mmol)的四氢呋喃(100 ml)/甲醇(50 ml)溶液内加入2 mol/l氢氧化钠水溶液(25 ml, 50 mmol)，在室温搅拌2小时。在冰冷却下向混合物按顺序加入水(50ml)和2 mol/l盐酸(30 ml)，减压除去四氢呋喃，然后过滤沉淀的固体以获得化合物31e (6.74 g, 70%)。化合物31e不再纯化即用于下一反应。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26-7.15 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.15 (2H, s), 4.87 (2H, s), 4.54-4.44 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 8.0, 5.1 Hz), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.24-1.83 (2H, m)。
步骤4: 化合物31e→化合物31f
在向化合物31e (9.60 g, 16.7 mmol)的四氢呋喃(100 ml)溶液加入二苯基重氮甲烷(7.79 g, 40.1 mmol)的四氢呋喃(10 ml)溶液后，将混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩，经过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分减压浓缩以获得化合物31f (11.51 g, 76%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.27 (19H, m), 7.23-7.20 (5H, m), 6.96-6.81 (8H, m), 5.20-5.11 (1H, m), 5.09-5.08 (2H, m), 4.93-4.92 (2H, m), 4.50-4.43 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.26 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.75-2.67 (1H, m), 2.34-2.24 (2H, m)。
步骤5: 化合物31f→化合物31g
在冰冷却下向化合物31f (10.51 g, 11.6 mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.46 g, 15.1 mmol)的四氢呋喃(100 ml)溶液内加入2.7 M二甲基偶氮二羧酸/甲苯溶液(5.15 ml, 13.9 mmol)和三苯基膦(3.65 g, 13.9 mmol)。在冰冷却下将混合物搅拌1小时后，将反应溶液减压浓缩，经过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分减压浓缩以获得化合物31g (11.46 g, 94%)。
步骤6: 化合物31g + 化合物31i→化合物31j
在使化合物31g (11.46 g, 10.9 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液冷却至-40℃后，在冰冷却下向溶液内加入甲基肼(0.61 mL, 11.44 mmol)并搅拌1小时。在过滤反应混合物后，向滤液加入甲醇(50 mL)和化合物31i (2.97 g, 10.9 mmol)，在室温搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应溶液，将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。滤出硫酸镁后，通过浓缩滤液获得化合物31j (13.75 g, 107%)。化合物31j不再纯化即用于下一反应。
步骤7: 化合物31j + 化合物31k→化合物31l
将总量的所得化合物31j (对应于10.9 mmol)和化合物31k (4.92 g, 10.9 mmol)悬浮和冷却至-40℃，然后加入二氯苯基磷酸酯(2.44 ml, 16.4 mmol)。随后在-40℃滴加N-甲基吗啉(5.39 ml, 49.1 mmol)，在-40℃至-30℃搅拌1小时。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用0.2 mol/l盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在滤出硫酸镁后，将滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分减压浓缩，获得作为粗产物的化合物31l (13.59 g, 79%)。化合物31l不再纯化即用于下一反应。
步骤8: 化合物31l→化合物31m
在使总量的所得化合物31l (13.59 g, 对应于8.64 mmol)的二氯甲烷(140 mL)溶液冷却至-50℃后，向溶液内加入mCPBA (2.29 g, 8.64 mmol)的二氯甲烷(25 mL)溶液，在-50℃至-40℃搅拌1小时。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用5%亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在滤出硫酸镁后，将滤液减压浓缩，经过硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将含有所需化合物的级分减压浓缩以获得化合物31m (8.85 g, 65%)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.61 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.35-7.26 (18H, m), 7.24-7.16 (14H, m), 6.95-6.72 (10H, m), 5.44 (1H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 5.34-5.30 (1H, m), 4.81 (6H, br s), 4.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.81-3.76 (7H, m), 3.37 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.78-2.69 (2H, m), 2.52-2.42 (1H, m), 1.53 (9H, s)。
步骤9: 化合物31m + 化合物31n→化合物I-31
使用化合物31m (1.59 g, 1.00 mmol)和化合物31n (236 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述的类似方式合成化合物I-31。
产量: 226.3 mg, (18%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.69 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.28 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.81 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.73-3.36 (10H, m), 2.30-2.13 (6H, m).
元素分析：C31H34ClN8O12S2Na(H2O)7.7
计算值：C,38.31; H,5.12; Cl,3.65; N,11.53; S,6.60; Na,2.37 (%)
实测值：C,38.31; H,5.31; Cl,3.84; N,11.70; S,6.51; Na,2.70 (%)。
实施例32
化合物I-32的合成
[式63]
步骤: 化合物31m + 化合物25c→化合物I-32
使用化合物31m (1.59 g, 1.00 mmol)和化合物25c (439 mg, 1.10 mmol)，按照实施例1步骤8描述的类似方式合成化合物I-32。
产量: 446.0 mg, (38%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.63 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.74-4.67 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.84-3.36 (10H, m), 2.50-2.12 (10H, m).
元素分析：C36H40ClN9O15S2Na2(H2O)8.8
计算值：C,37.83; H,5.08; Cl,3.10; N,11.03; S,5.61; Na,4.02 (%)
实测值：C,37.83; H,5.08; Cl,3.13; N,11.15; S,5.54; Na,3.82 (%)。
在以下参考实施例显示的化合物对各种革兰氏阴性细菌和/或革兰氏阳性细菌也具有广泛的抗微生物谱，对产β-内酰胺酶革兰氏阴性细菌表现强大的抗微生物活性。
参考实施例1
化合物II-1的合成
[式64]
步骤1: 化合物1C的合成
在将化合物1A (2.16 g, 5.0 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液冰冷却后，加入草酰氯(613 μL, 7.0 mmol)和DMF (1滴)，将混合物在室温搅拌4小时。减压馏出溶剂，向所得残留物加入甲苯，将其再次减压馏出，减压干燥。
使所得残留物溶于二氯甲烷(20 mL)中，将溶液冷却至-40℃，然后加入化合物1B (2.13 g, 5.25 mmol)和吡啶(613 μL, 7.0 mmol)，将混合物在-40℃搅拌2小时。向所得反应混合物加入0.2 mol/L盐酸，减压馏出二氯甲烷，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用水、5%碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤除去无机物质，减压浓缩滤液。将所得粗产物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化以获得化合物1C (2.56 g, 产率68%)，为橙色泡沫状物。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 3.32-3.68 (4H, m), 3.80 (3H, d, J = 2.7 Hz), 4.03-4.25 (4H, m), 4.40 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 26.1, 4.9 Hz), 5.17-5.23 (2H, m), 5.57 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.79 (1H, dq, J = 17.7, 4.7 Hz), 6.86-6.89 (3H, m), 7.29-7.41 (7H, m), 9.99 (1H, dd, J = 27.5, 6.8 Hz)。
步骤2: 化合物1D和化合物1E的合成
在使化合物1C (2.56 g, 3.39 mmol)的二氯甲烷(18 ml)溶液冷却至-40℃后，经5分钟滴加mCPBA (989 mg, 3.72 mmol)的二氯甲烷(12 ml)溶液。在-40℃搅拌30分钟后，加入15%硫代硫酸钠水溶液，减压馏出二氯甲烷，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用5%碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去无机物质，减压浓缩滤液。将所得粗产物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化以获得为白色固体的化合物1D (1.09 g, 产率42%)和为白色泡沫状物的化合物1E (773 mg, 产率30%)。
化合物1D : 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 3.36 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.53-3.67 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.03-4.27 (6H, m), 4.47 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.24 (2H, d, J = 1.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.03 (1H, dd, J = 10.0, 4.7 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.32-7.41 (7H, m), 9.95 (1H, d, J = 5.9 Hz).
化合物1E : 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 3.50-3.67 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.84 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.99-4.20 (5H, m), 4.32 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.65 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.21 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.49 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.98 (1H, dd, J = 9.6, 4.9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.29-7.42 (7H, m), 9.94 (1H, d, J = 6.5 Hz)。
步骤3: 化合物II-1的合成
在使化合物1F (263 mg, 0.50 mmol)的DMA (1mL)溶液冷却至15℃后，加入化合物1D (386 mg, 0.50 mmol)，使混合物减压脱气。加入碘化钠(150 mg, 1.0 mmol)，将混合物在15℃搅拌6小时。在加入DMF (3.0 mL)后，使其冷却至-40℃，加入三溴化磷(94 μL, 1.0 mmol)，将混合物在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加至冰冷却的5%氯化钠水溶液。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，悬浮于水中，冻干以获得化合物1G，为棕色固体。所得化合物1G不纯化即用于下一反应。
使总量的所得化合物1G溶于二氯甲烷(6 ml)中，将溶液冷却至-40℃，然后按顺序加入茴香醚(546 μL, 5.0 mmol)和2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(2.5 mL, 5.0 mmol)，将混合物在0℃搅拌30分钟。向反应溶液内加入二异丙醚和少量水，搅拌混合物以产生沉淀物，倾析除去上清液。向已留在容器中的不溶物加入稀盐酸和乙腈，搅拌混合物以完全溶解材料，加入二异丙醚，分离水层。在用水再萃取有机层后，合并所有水层，加入HP20-SS树脂，减压馏出乙腈。将所得混合溶液通过ODS柱层析(水-乙腈)纯化。向含有所需化合物的级分内加入0.2 mol/L氢氧化钠水溶液，将pH调节至6.0，加入少量干冰。将所得溶液减压浓缩，冻干以获得化合物II-1 (185 mg, 产率44%)，为白色粉末。
1H-NMR (D2O)δ: 2.21 (4H, br s), 3.41-3.83 (12H, m), 3.96-4.15 (6H, m), 5.03 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.37 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34-7.47 (5H, m).
MS (m+1) = 828.38
元素分析: C36H37ClN7O12SNa·6.6H2O
计算值: C, 44.62; H, 5.22; Cl, 3.66; N, 10.12; S, 3.31 (%)
实测值: C, 44.58; H, 4.99; Cl, 3.84; N, 10.12; S, 3.29 (%)。
参考实施例2
化合物II-2的合成
[式65]
步骤: 化合物II-2的合成
根据参考实施例1步骤3描述的类似方式，由化合物1D (386 mg, 0.50 mmol)和化合物2A (276 mg, 0.50 mmol)获得为白色粉末的化合物II-2 (178 mg, 产率41%)。
1H-NMR (D2O)δ: 2.15 (2H, d, J = 17.1 Hz), 2.45 (4H, br s), 2.68-2.80 (2H, br m), 3.05 (3H, s), 3.31 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.72-4.13 (10H, m), 4.21 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.47 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45-7.51 (5H, m).
MS (m+1) = 854.39
元素分析: C38H39ClN7O12SNa · 7.2H2O · 0.1NaHCO3 · 0.2NaCl
计算值: C, 44.60; H, 5.26; Cl, 4.15; N, 9.56; S, 3.13; Na, 2.91 (%)
实测值: C, 44.53; H, 5.18; Cl, 4.22; N, 9.63; S, 3.08; Na, 2.87 (%)。
参考实施例3
化合物II-3的合成
[式66]
步骤: 化合物II-3的合成
根据参考实施例1步骤3描述的类似方式，由化合物1E (386 mg, 0.50 mmol)和化合物1F (263 mg, 0.50 mmol)获得为白色粉末的化合物II-3 (200 mg, 产率47%)。
1H-NMR (D2O)δ: 2.23 (4H, s), 3.46-4.23 (18H, m), 5.22 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.41 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.45 (5H, m).
MS (m+1) = 828.38
元素分析: C36H37ClN7O12SNa·5.3H2O·0.1NaHCO3
计算值: C, 45.44; H, 5.04; Cl, 3.72; N, 10.28; S, 3.36; Na, 2.65 (%)
实测值: C, 45.47; H, 5.07; Cl, 3.77; N, 10.29; S, 3.36; Na, 2.70 (%)。
参考实施例4
化合物II-4的合成
[式67]
步骤1: 化合物4B的合成
向已知的化合物4A (12.06 g, 54. 8 mmol)的吡啶(120 mL)溶液内加入二氧化硒(12.15 g, 110 mmol)，将混合物在90℃搅拌4小时。通过硅藻土过滤除去不溶物，减压馏出溶剂，加入1 mol/L盐酸，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤除去无机物质，将滤液减压浓缩，减压干燥以获得为橙色油状物的化合物4B (14.45 g, 产率90%)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.63 (9H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.7 Hz)。
步骤2: 化合物4D的合成
向化合物4B (5.89 g, 20 mmol)的甲醇(60 mL)溶液内加入乙酸钠(1.81 g, 22 mmol)和羟基氯化铵(1.53 g, 22 mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。减压馏出溶剂，加入水，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去无机物质，将滤液减压浓缩，减压干燥以获得为黄色糖浆样物质的化合物4C。
在使总量的所得化合物4C溶于甲醇(50 mL)后，加入10%钯/碳(50%含水产物) (2.13 g, 1.0 mmol)，在1大气压氢气下将混合物在室温搅拌过夜。在通过硅藻土过滤除去不溶物后，减压馏出溶剂。向残留物加入二异丙醚，过滤所得固体以获得为白色固体的化合物4D (3.78 g, 产率75%)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.56 (9H, s), 4.30 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, s)。
步骤3: 化合物4F的合成
在将化合物4E (1.54 g, 10.8 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液冰冷却后，加入三乙胺(2.07 mL, 14.9 mmol)和三甲基氯甲硅烷(1.52 mL, 11.9 mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。在使反应混合物冷却至-30℃后，加入三光气(1.22 g, 4.1 mmol)，将混合物在-30℃搅拌1小时。在减压馏出溶剂后，将其减压干燥以获得为浅橙色固体的残留物A。
在使化合物4D (2.72 g, 10.8 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液冰冷却后，加入三乙胺(3.15 mL, 22.7 mmol)和三甲基氯甲硅烷(3.04 mL, 23.8 mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。在使反应混合物冷却至-40℃后，使已在上述段落获得的残留物A溶于二氯甲烷(30 mL)中，加入该溶液，将混合物在-40℃搅拌30分钟，然后将混合物在冰冷却下再搅拌1小时。向反应混合物内加入水，减压馏出二氯甲烷，加入乙酸乙酯。在用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8.0后，分离水层。在用1 mol/L盐酸将分离的水层调节至pH = 2.0后，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤除去无机物质，将滤液减压浓缩，减压干燥以获得为白色固体的化合物4F (3.92 g, 产率86%)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.59 (9H, s), 3.56 (4H, dd, J = 14.5, 7.1 Hz), 4.07 (2H, dd, J = 6.8, 4.4 Hz), 5.56 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.05 (1H, s), 9.96 (1H, d, J = 6.4 Hz)。
步骤4: 化合物4G的合成
根据参考实施例1步骤1描述的类似方式，由化合物4F (2.10 g, 5.0 mmol)和化合物1B (2.43 g, 5.0 mmol)获得为黄色泡沫状物的化合物4G (3.23 g, 产率84%)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.21 (3H, dd, J = 13.1, 6.9 Hz), 1.54 (9H, d, J = 9.1 Hz), 3.39-3.62 (6H, m), 3.79 (3H, d, J = 3.9 Hz), 3.88-4.05 (2H, m), 4.26-4.50 (2H, m), 4.90 (1H, dd, J = 30.6, 4.8 Hz), 5.19 (2H, dd, J = 6.2, 4.2 Hz), 5.68-5.85 (2H, m), 6.85-6.89 (2H, m), 7.28-7.43 (4H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.02 (1H, s), 10.11 (1H, dd, J = 51.5, 6.9 Hz)。
步骤5: 化合物4H和化合物4I的合成
根据参考实施例1步骤2描述的类似方式，由化合物4G (3.23 g, 4.19 mmol)获得为黄色泡沫状物的化合物4H (1.46 g, 产率44%)和为黄色泡沫状物的化合物4I (1.19 g, 产率36%)。
化合物4H : 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (9H, s), 3.36-3.53 (5H, m), 3.72 (1H, d, J = 18.5 Hz), 3.80 (3H, s), 4.05 (2H, dd, J = 10.8, 6.5 Hz), 4.30 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.53 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.24 (2H, d, J = 1.8 Hz), 5.66 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.03 (1H, dd, J = 9.8, 4.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.32-7.39 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s), 10.03 (1H, d, J = 6.0 Hz).
化合物4I : 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (9H, s), 3.45-3.58 (5H, m), 3.78 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.97-4.09 (2H, m), 4.33 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.61 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.21 (2H, d, J = 2.9 Hz), 5.56 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.94 (1H, dd, J = 9.5, 4.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, s), 9.96 (1H, d, J = 6.6 Hz)。
步骤6: 化合物II-4的合成
根据参考实施例1步骤3描述的类似方式，由化合物4H (393 mg, 0.50 mmol)和化合物1F (263 mg, 0.50 mmol)获得为白色粉末的化合物II-4 (229 mg, 产率53%)。
1H-NMR (D2O)δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (4H, s), 3.36-3.96 (17H, m), 4.10 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.48 (1H, s), 5.68 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.93 (1H, s).
MS (m+1) = 842.50
元素分析: C37H39ClN7O12SNa·7.8H2O·0.1NaCl
计算值: C, 43.97; H, 5.45; Cl, 3.86; N, 9.70; S, 3.17; Na, 2.50 (%)
实测值: C, 43.93; H, 5.27; Cl, 3.94; N, 9.67; S, 3.12; Na, 2.57 (%)。
参考实施例5
化合物II-5的合成
[式68]
步骤: 化合物II-5的合成
根据参考实施例1步骤3描述的类似方式，由化合物4H (393 mg, 0.50 mmol)和化合物2A (276 mg, 0.50 mmol)获得为白色粉末的化合物II-5 (58 mg, 产率13%)。 
1H-NMR (D2O)δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15 (2H, d, J = 16.8 Hz), 2.36-2.47 (4H, m), 2.71-2.79 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.29 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.70-3.80 (3H, m), 3.89-4.05 (5H, m), 4.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.55 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, s).
MS (m+1) = 868.47
元素分析: C39H41ClN7O12SNa·8.3H2O·0.4NaCl
计算值: C, 44.06; H, 5.46; Cl, 4.67; N, 9.22; S, 3.02; Na, 3.03 (%)
实测值: C, 44.10; H, 5.39; Cl, 4.38; N, 9.17; S, 2.98; Na, 3.06 (%)。
参考实施例6
化合物II-6的合成
[式69]
步骤: 化合物II-6的合成
根据参考实施例1步骤3描述的类似方式，由化合物4I (393 mg, 0.50 mmol)和化合物1F (263 mg, 0.50 mmol)获得为白色粉末的化合物II-6 (240 mg, 产率56%)。
1H-NMR (D2O)δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.22 (4H, br s), 3.38-3.99 (17H, m), 4.17 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.44 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.46 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.91 (1H, s).
MS (m+1) = 842.49
元素分析: C37H39ClN7O12SNa·7.8H2O·0.2NaCl
计算值: C, 43.72; H, 5.41; N, 9.65; S, 3.15; Na, 2.71 (%)
实测值: C, 43.97; H, 5.38; N, 9.54; S, 2.85; Na, 2.70 (%)。
参考实施例7
化合物II-7的合成
[式70]
步骤: 化合物II-7的合成
根据参考实施例1步骤3描述的类似方式，由化合物1D (300 mg, 0.39 mmol)和化合物7A (146 mg, 0.39 mmol)获得为黄色粉末的化合物II-7 (32 mg, 产率11%)。
1H-NMR (D2O)δ: 2.77 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.10 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.69 (2H, br s), 4.00-4.13 (4H, m), 5.00 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 18.6 Hz), 5.46-5.51 (2H, m), 5.68 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.81 (1H, s), 7.35-7.47 (7H, m), 7.79 (1H, s).
MS (m+1) = 719.37
元素分析: C33H29N6O11SNa · 5.9H2O · 0.8NaHCO3
计算值: C, 44.41; H, 4.59; N, 9.19; S, 3.51; Na, 4.53 (%)
实测值: C, 44.39; H, 4.77; N, 9.26; S, 3.52; Na, 4.77 (%)。
参考实施例8
化合物II-8的合成
[式71]
步骤1: 化合物8B的合成
向化合物8A (5.98 g, 19.9 mmol)的甲醇(60 mL)溶液内加入10%钯/碳(50%含水产物) (4.22 g, 2.0 mmol)和2 mol/L盐酸(11.9 mL, 23.8 mmol)，在1大气压氢气下将混合物在室温搅拌4.5小时。通过硅藻土过滤除去不溶物后，减压馏出溶剂，减压干燥以获得为白色泡沫状物的化合物8B (6.06 g, 产率99%)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.48 (9H, s), 5.10 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.36 (1H, s), 8.76 (2H, d, J = 3.1 Hz), 11.62 (1H, s)。
步骤2: 化合物8C的合成
在使化合物4E (909 mg, 6.4 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液冰冷却后，加入三乙胺(1.22 mL, 8.8 mmol)和三甲基氯甲硅烷(899 μL, 7.0 mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。在使反应混合物冷却至-30℃后，加入三光气(721 mg, 2.4 mmol)，将混合物在-30℃搅拌1小时。减压馏出溶剂，将其减压干燥以获得为浅橙色固体的残留物A。
在使化合物8B (2.72 g, 10.8 mmol)的二氯甲烷(20 mL)悬浮液冰冷却后，加入三乙胺(2.84 mL, 20.5 mmol)和三甲基氯甲硅烷(1.80 mL, 14.1 mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。在使反应混合物冷却至-40℃后，使已在上述段落获得的残留物A溶于二氯甲烷(20 mL)中，将混合物在-40℃搅拌30分钟，然后在冰冷却下将混合物再搅拌1小时，在室温搅拌1小时。向反应混合物内加入水，减压馏出二氯甲烷，加入乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8.0后，分离水层。向分离的水层内加入乙酸乙酯，用1 mol/L盐酸将pH调节至2.0，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤除去无机物质，将滤液减压浓缩，减压干燥以获得为黄色泡沫状物的化合物8C (3.92 g, 产率86%)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52 (9H, s), 3.46-3.68 (4H, m), 4.02-4.18 (2H, m), 5.64 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.95 (1H, s), 9.93 (1H, d, J = 6.8 Hz)。
步骤3: 化合物8D的合成
向化合物8C (1.57 g, 3.6 mmol)    的二氯甲烷(16 mL)溶液内加入化合物1B (1.73 g, 4.3 mmol)和HOBt (529 mg, 3.9 mmol)。在冷却至-20℃后，加入N-甲基吗啉(469 μL, 4.3 mmol)和EDC盐酸盐(750 mg, 3.9 mmol)，在冰冷却下将混合物搅拌1小时。向所得反应混合物内加入0.2 mol/L盐酸，减压馏出二氯甲烷，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用水、5%碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤除去无机物质，减压浓缩滤液。将所得粗产物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯)纯化以获得为黄色泡沫状物的化合物8D (2.24 g, 产率79%)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55 (9H, s), 3.38-3.68 (5H, m), 3.80 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.90-4.15 (2H, m), 4.36-4.56 (2H, m), 4.73-4.96 (2H, m), 5.19-5.23 (2H, m), 5.81-5.93 (1H, m), 6.85-6.90 (3H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 9.90 (1H, s)。
步骤4: 混合物8E和8F的合成
根据参考实施例1步骤2描述的类似方式，由化合物8D (2.24 g, 2.8 mmol)获得为黄色泡沫状物的化合物8E (887 mg, 产率39%)和为黄色泡沫状物的化合物8F (1.01 g, 产率44%)。
8e : 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.53 (9H, s), 3.47-3.63 (5H, m), 3.77 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.80 (3H, s), 3.98-4.19 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.83 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.26 (2H, s), 5.65 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 10.1, 4.9 Hz), 6.81 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.75 (1H, s), 9.91 (1H, d, J = 6.4 Hz).
8f : 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (9H, s), 3.46-3.58 (5H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.00-4.15 (2H, m), 4.32 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.71 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.23 (2H, s), 5.73 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 9.7, 4.8 Hz), 6.79 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.25 (1H, s), 9.88 (1H, d, J = 4.7 Hz)。
步骤5: 化合物II-8的合成
在使化合物1F (263 mg, 0.50 mmol)的DMA (1 mL)溶液冷却至15℃后，加入化合物8E (404 mg, 0.50 mmol)，将混合物减压脱气。加入碘化钠(150 mg, 1.0 mmol)，将混合物在15℃搅拌6小时。在加入DMF (3.0 mL)后，使混合物冷却至-40℃，加入三溴化磷(94 μL, 1.0 mmol)，将混合物在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加至冰冷的5%氯化钠水溶液。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，悬浮于水中，冻干以获得为棕色固体的化合物8G。所得化合物8G不纯化即用于下一反应。
在使总量的所得化合物8G溶于二氯甲烷(6 ml)后，将溶液冷却至-40℃，按顺序加入茴香醚(546 μL, 5.0 mmol)和2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(2.5 mL, 5.0 mmol)，将混合物在0℃搅拌30分钟。向反应溶液内加入二异丙醚和少量水，搅拌混合物以产生沉淀物，倾析除去上清液。向已留在容器中的不溶物加入稀盐酸和乙腈，搅拌混合物以完全溶解材料，加入二异丙醚，分离水层。在用水再萃取有机层后，将所有水层合并，加入HP20-SS树脂，减压馏出乙腈，将所得混合溶液通过ODS柱层析(水-乙腈)纯化。收集含有所需化合物的级分，将其减压浓缩，冻干以获得为白色粉末的化合物II-8 (192 mg, 产率47%)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.98-2.12 (4H, m), 3.38-3.58 (11H, m), 3.72-3.93 (6H, m), 5.01-5.09 (2H, m), 5.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 8.6, 5.1 Hz), 6.53 (1H, s), 6.77 (2H, s), 7.03 (2H, s), 8.41 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.33 (1H, s), 9.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 10.29 (1H, s).
MS (m+1) = 820.39
元素分析: C33H38ClN9O10S2·4.9H2O
计算值: C, 43.62; H, 5.30; Cl, 3.90; N, 13.87; S, 7.06 (%)
实测值: C, 43.64; H, 5.14; Cl, 4.04; N, 13.66; S, 7.07 (%)。
参考实施例9
化合物II-9的合成
[式72]
步骤1: 化合物II-9的合成
根据参考实施例8步骤5描述的类似方式，由化合物8E (404 mg, 0.50 mmol)和化合物2A (276 mg, 0.50 mmol)获得为白色粉末的化合物II-9 (183 mg, 产率43%)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.91-1.99 (2H, m), 2.30-2.53 (6H, br m), 2.96 (3H, s), 3.56 (4H, t, J = 5.6 Hz), 3.72-4.00 (8H, m), 4.86 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.44 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 6.53 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (2H, s), 8.32 (1H, d, J = 3.2 Hz), 9.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.64 (1H, d, J = 7.4 Hz).
MS (m+1) = 864.49
元素分析: C35H40ClN9O10S2·5.6H2O
计算值: C, 44.38; H, 5.45; Cl, 3.74; N, 13.31; S, 6.77 (%)
实测值: C, 44.36; H, 5.37; Cl, 3.65; N, 13.36; S, 6.72 (%)。
参考实施例10
化合物II-10的合成
[式73]
步骤: 化合物II-10的合成
根据参考实施例8步骤5描述的类似方式，由化合物8F (404 mg, 0.50 mmol)和化合物1F (263 mg, 0.50 mmol)获得为白色粉末的化合物II-10 (163 mg, 产率40%)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.99-2.13 (4H, m), 3.40-3.56 (10H, m), 3.78-3.93 (6H, m), 5.05-5.09 (2H, m), 5.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 6.50 (1H, s), 6.77 (2H, s), 7.07 (2H, s), 8.41 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 9.63 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (m+1) = 820.51
元素分析: C33H38ClN9O10S2 · 4.6H2O
计算值: C, 43.89; H, 5.27; Cl, 3.93; S, 7.10 (%)
实测值: C, 43.86; H, 5.20; Cl, 3.94; S, 7.03 (%)。
参考实施例11
化合物II-11的合成
[式74]
步骤1: 化合物11B的合成
在使化合物11A (20.5 g, 54 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液冷却至-20℃后，加入三乙胺(8.96 mL, 65 mmol)和甲磺酰氯(4.62 mL, 59 mmol)，在冰冷却下将混合物搅拌1小时，以获得溶液A。
将在上述段落获得的溶液A用甲苯(30 mL)稀释，经15分钟将其滴加至乙二胺(146 mL, 2.16 mol)的甲苯(240 mL)溶液。在回流加热和搅拌1小时后，减压馏出溶剂。向残留物加入2 mol/L氢氧化钠水溶液，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，将其用1 mol/L盐酸萃取，分离水层。向水层再次加入2 mol/L氢氧化钠水溶液使溶液为碱性，之后将其用乙酸乙酯萃取。将有机层按顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去无机物质，减压浓缩滤液。将所得粗产物通过碱性硅胶柱层析(氯仿-甲醇)纯化以获得为棕色油状物的化合物11B (16.4 g, 产率72%)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.56-2.65 (2H, m), 2.78 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.06 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 (1H, s), 3.68 (1H, s), 3.80 (6H, s), 5.04 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.78-6.88 (6H, m), 6.94 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 7.33 (4H, d, J = 8.1 Hz)。
步骤2: 化合物11C的合成
向化合物11B (16.3 g, 39 mmol)的乙醇(160 mL)溶液内加入草酸二乙酯(15.8 mL, 116 mmol)，将混合物热回流搅拌6小时。减压馏出溶剂，将所得残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-甲醇)纯化以获得为白色固体的化合物11C (5.48 g, 产率30%)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.27 (2H, s), 3.27 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.54 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.73 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.82-6.90 (5H, m), 7.33 (4H, t, J = 8.2 Hz)。
步骤3: 化合物11D的合成
根据参考实施例8步骤2描述的类似方式，由化合物11C (5.48 g, 11.5 mmol)和化合物8B (3.56 g, 11.5 mmol)获得为黄色泡沫状物的化合物11D (4.71 g, 产率53%)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.50 (9H, s), 3.21-3.33 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.75-3.87 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.37-4.62 (2H, m), 5.02 (4H, s), 5.64 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.69-6.95 (8H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.94 (1H, d, J = 6.8 Hz)。
步骤4: 化合物11E的合成
根据参考实施例8步骤3描述的类似方式，由化合物11D (4.70 g, 6.1 mmol)和化合物1B (2.95 g, 7.3 mmol)获得为黄色泡沫状物的化合物11E (4.91 g, 产率72%)。
MS (m+1) = 1127.02。
步骤5: 化合物11F和化合物11G的合成
根据参考实施例1步骤2描述的类似方式，由化合物11E (4.90 g, 4.35 mmol)获得为黄色泡沫状物的化合物11F (1.77 g, 产率36%)和为黄色泡沫状物的化合物11G (2.24 g, 产率45%)。
化合物11F: 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.64 (9H, s), 3.23-3.33 (2H, m), 3.45 (1H, d, J = 19.5 Hz), 3.67-3.75 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.90-3.95 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.62 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.92 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.06 (4H, s), 5.26 (2H, s), 5.62 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 10.1, 4.8 Hz), 6.73-6.91 (10H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (4H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 10.1 Hz), 8.62 (1H, s), 9.95 (1H, d, J = 6.7 Hz).
化合物11G: 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.53 (9H, s), 3.32 (2H, s), 3.44 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.73-3.81 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.30 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.54 (2H, s), 4.67 (1H, s), 4.86 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.05 (4H, s), 5.23 (2H, s), 5.76 (1H, s), 6.01 (1H, dd, J = 9.8, 4.8 Hz), 6.74-6.90 (10H, m), 7.32 (6H, t, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, s), 9.27 (1H, s), 9.91 (1H, s)。
步骤6: 化合物II-11的合成
在使奎宁环(55.6 mg, 0.50 mmol)的DMA (1 mL)溶液冷却至15℃后，加入化合物11F (571 mg, 0.50 mmol)，使混合物减压脱气。加入溴化钠(103 mg, 1.0 mmol)，将混合物在15℃搅拌3小时。在加入DMF (3.0 mL)后，使混合物冷却至-40℃，加入三溴化磷(94 μL, 1.0 mmol)，将混合物在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加至冰冷却的5%氯化钠水溶液内。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，悬浮于水中，冻干以获得为棕色固体的化合物11H。所得化合物11H不纯化即用于下一反应。
使总量的所得化合物11H溶于二氯甲烷(6 ml)中，将溶液冷却至-40℃，然后按顺序加入茴香醚(546 μL, 5.0 mmol)和2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(2.5 mL, 5.0 mmol)，将混合物在0℃搅拌30分钟。向反应溶液内加入二异丙醚和少量水，搅拌混合物以产生沉淀物，倾析除去上清液。向已留在容器中的不溶物加入稀盐酸和乙腈，搅拌混合物以完全溶解材料，加入二异丙醚，分离水层。用水再次萃取有机层，将所有水层合并，加入HP20-SS树脂，减压馏出乙腈。通过ODS柱层析(水-乙腈)纯化所得混合溶液。收集含有所需化合物的级分，将其减压浓缩，冻干以获得为白色粉末的化合物II-11 (168 mg, 产率45%)。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.82 (6H, s), 2.02 (1H, s), 3.13-3.34 (9H, m), 3.71 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.89 (2H, d, J = 2.7 Hz), 4.41 (2H, s), 4.84 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.00 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz), 6.53-6.57 (2H, m), 6.67-6.69 (2H, m), 7.04 (2H, s), 8.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.04 (2H, s), 9.63 (1H, d, J = 7.5 Hz).
MS (m+1) = 741.50
元素分析: C32H36N8O9S2·5.8H2O
计算值: C, 45.47; H, 5.68; N, 13.26; S, 7.59 (%)
实测值: C, 45.50; H, 5.64; N, 13.24; S, 7.54 (%)。
参考实施例12
化合物II-12的合成
[式75]
步骤: 化合物II-12的合成
在使化合物12A (107 mg, 0.50 mmol)的DMA (1 mL)溶液冷却至15℃后，加入化合物11F (571 mg, 0.50 mmol)，使混合物减压脱气。加入碘化钠(150 mg, 1.0 mmol)，将混合物在15℃搅拌6小时。在加入DMF (3.0 mL)后，使混合物冷却至-40℃，加入三溴化磷(94 μL, 1.0 mmol)，将混合物在-40℃搅拌30分钟。将反应混合物缓慢加至冰冷却的5%氯化钠水溶液。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，悬浮于水中，冻干以获得为棕色固体的化合物12B。所得化合物12B不纯化即用于下一反应。
在使总量的所得化合物12B溶于二氯甲烷(6 ml)后，将溶液冷却至-40℃，按顺序加入茴香醚(546 μL, 5.0 mmol)和2 mol/L-氯化铝/硝基甲烷溶液(2.5 mL, 5.0 mmol)，将混合物在0℃搅拌30分钟。向反应溶液内加入二异丙醚和少量水，搅拌混合物以产生沉淀物，倾析除去上清液。向已留在容器中的不溶物加入稀盐酸和乙腈，搅拌混合物以完全溶解材料，然后加入二异丙醚，分离水层。用水再次萃取有机层，将所有水层合并，加入HP20-SS树脂，减压馏出乙腈。通过ODS柱层析(1 mmol/L盐酸-乙腈)纯化所得混合溶液。收集含有所需化合物的级分，将其减压浓缩，冻干以获得为白色粉末的化合物II-12 (96 mg, 产率24%)。1H-NMR (D2O)δ: 2.23 (4H, br s), 3.39-3.62 (12H, m), 3.87 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.98 (2H, dd, J = 10.4, 5.2 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.56 (2H, d, J = 3.3 Hz), 5.28 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.63 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.78-6.95 (4H, m).
MS (m+1) = 744.54
元素分析: C31H37N9O9S2·2.6HCl·7.1H2O
计算值: C, 38.52; H, 5.61; Cl, 9.54; N, 13.04; S, 6.64 (%)
实测值: C, 38.53; H, 5.47; Cl, 9.60; N, 13.05; S, 6.62 (%)。
测试实施例1
证实本发明化合物(I)的体外抗微生物活性。
(测试方法)
根据CLSI (临床与实验室标准原则(Clinical and Laboratory Standards Institute))方法，通过培养液微稀释法，使用10000 cfu/孔的接种微生物量和含有人衍生20 μM脱铁运铁蛋白的阳离子调节Mueller Hinton培养液作为测试培养基，进行最小生长抑制浓度(MIC: μg/mL)的测试。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
 [表5]
在上表中的物种、由菌株产生的酶(β-内酰胺酶)和细菌菌株类型在表6列出。
[表6]
比较化合物的结构式在下文显示。
[式76]
从上述结果，显示本发明的化合物具有广泛的抗微生物谱，表现强大的抗微生物谱，特别是对革兰氏阴性细菌，和/或也有效对抗多重耐药微生物，对产β-内酰胺酶革兰氏阴性细菌也具有高度稳定性。此外，与具有类似结构的比较化合物1和2相比，本发明的化合物表现高度抗微生物活性。因此，显示本发明的化合物可用作药物产品。
配制实施例1
通过将本发明的化合物粉化和填充制备注射剂。
工业适用性
本发明相关的化合物具有广泛的抗微生物谱，也有效用作对产β-内酰胺酶革兰氏阴性细菌具有高度稳定性的抗微生物药物。此外，因为本发明的化合物具有良好的特性且具有高水溶性，所以作为注射药物特别有效。

Claims (12)

1. 式(I)化合物:
[式1]
其中，
A是下式(i)至(iii)中任一基团：
[式2]
其中，m和k各自独立是0至3的整数；
Z是-C(=O)-N(-R５)-、-N(-R５)-C(=O)-、S(=O)2-N(-R５)-或-N(-R５)-S(=O)2-；
R1各自独立是氢原子、烷基、羧基或卤代烷基；
R2各自独立是氢原子、烷基、羧基或卤代烷基；
R3各自独立是氢原子、烷基或卤代烷基；
R4各自独立是氢原子、烷基或卤代烷基；
R1和R2，和R3和R4与邻近原子一起可形成取代或未被取代的碳环基团，或者取代或未被取代的杂环基团；
R５是氢原子或烷基；
RA和RB各自独立是氢原子、卤素原子、羟基、羧基、烷基或卤代烷基；
B是下式(v)或(vi)的基团：
[式3]
其中，X是-CH=、-C(-Cl)=或-N=；
RC和RD各自独立是氢原子、卤素原子、羟基、氨基、烷基或卤代烷基；
E是具有阳离子氮原子的取代或未被取代的杂环基团，
前提是当A是式(iii)时，B是式(vi)，
或其药学上可接受的盐。
2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，E选自下式(1)至(40)
[式4]
[式5]
[式6]
其中，
RX是取代或未被取代的烷基，
RY是氨基、羟基、取代或未被取代的烷基，
P是1至3的整数，n是1或2的整数，t是0至3的整数。
3. 权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中E是式(5)、(8)、(20)、(23)、(39)或(40)的基团。
4. 权利要求2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中t是0或1。
5. 权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(i)和(ii)分别是下式(ia)或(ib)的基团和式(iia)基团：
[式7]
其中每个符号与在权利要求1限定的相同。
6. 权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1各自独立是氢原子、烷基或羧基；
R2各自独立是氢原子、烷基或羧基；
R3各自独立是氢原子或烷基；且
R4各自独立是氢原子或烷基。
7. 权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中RA和RB各自独立是氢原子、卤素原子或羧基。
8. 权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是式(v)的基团。
9. 一种药用组合物，其包含权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
10. 权利要求9的药用组合物，其具有抗微生物活性。
11. 一种治疗感染性疾病的方法，其特征在于给予权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12. 权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗感染性疾病。
CN201280059477.6A 2011-10-04 2012-10-03 具有儿茶酚基团的头孢烯衍生物 Pending CN103958527A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011220058 2011-10-04
JP2011-220058 2011-10-04
PCT/JP2012/075625 WO2013051597A1 (ja) 2011-10-04 2012-10-03 カテコール基を有するセフェム誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103958527A true CN103958527A (zh) 2014-07-30

Family

ID=48043751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280059477.6A Pending CN103958527A (zh) 2011-10-04 2012-10-03 具有儿茶酚基团的头孢烯衍生物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9290515B2 (zh)
JP (1) JPWO2013051597A1 (zh)
CN (1) CN103958527A (zh)
WO (1) WO2013051597A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2209474A4 (en) 2007-10-09 2013-07-24 Sopharmia Inc BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS
UY35103A (es) * 2012-10-29 2014-05-30 Glaxo Group Ltd Compuestos de cefem 2-sustituidos
CN103724207B (zh) * 2013-12-20 2016-07-06 北京智博高科生物技术有限公司 苯基苄基醚类衍生物及其制备方法和应用
WO2017096472A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. Cephem compounds, their production and use
EP3802551A4 (en) 2018-05-25 2022-03-02 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. PENICILLIN-BINDING PROTEIN INHIBITORS

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
US4406899A (en) 1982-03-04 1983-09-27 Bristol-Myers Company Cephalosporins
NZ211223A (en) * 1984-03-05 1988-02-12 Teijin Ltd Cephalosporins and pharmaceutical compositions
JPS60197693A (ja) * 1984-03-19 1985-10-07 Eisai Co Ltd ３−（キヌクリジニウム）メチル−３−セフエム誘導体
SE8501613D0 (sv) 1985-04-01 1985-04-01 Bio Carb Ab Foreningar for terapeutisk eller diagnostisk anvendning jemte forfarande for terapeutisk behandling
AU586229B2 (en) 1985-04-01 1989-07-06 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS62270589A (ja) * 1986-05-19 1987-11-24 Banyu Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体
EP0303172A3 (de) 1987-08-14 1991-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxyimino-Cephalosporine
JPH01175982A (ja) * 1987-12-28 1989-07-12 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セファロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
JPH0228185A (ja) 1988-04-14 1990-01-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd セファロスポリン化合物及びその合成中間体
PH25965A (en) 1988-06-06 1992-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds which have antimicrobial activities
GB8813945D0 (en) 1988-06-13 1988-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds & process for preparation thereof
GB8817653D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds & processes for preparation thereof
JPH0699448B2 (ja) * 1989-02-22 1994-12-07 明治製菓株式会社 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤
US5143910A (en) 1989-09-07 1992-09-01 Shionogi & Co., Ltd. Piperaziniocephalosporins
US5095012A (en) 1990-08-23 1992-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
JPH04112891A (ja) * 1990-09-04 1992-04-14 Ajinomoto Co Inc 新規オキシム誘導体及び該誘導体を含有する抗菌剤
GB9111406D0 (en) 1991-05-28 1991-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
GB9118672D0 (en) 1991-08-30 1991-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
TW200305422A (en) * 2002-03-18 2003-11-01 Shionogi & Co Broad spectrum cefem compounds
WO2007096740A2 (en) 2006-02-20 2007-08-30 Orchid Research Laboratories Limited Novel cephalosporins
EP1994035A1 (en) 2006-03-16 2008-11-26 Astellas Pharma Inc. Cephem compounds and use as antimicrobial agents
EP2341053B1 (en) 2008-10-31 2016-01-13 Shionogi&Co., Ltd. Cephalosporin having catechol group
CN102918047A (zh) 2010-04-05 2013-02-06 盐野义制药株式会社 具有假儿茶酚基团的头孢烯类化合物
US9145425B2 (en) 2010-04-05 2015-09-29 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having catechol group
JP5852562B2 (ja) * 2010-04-28 2016-02-03 塩野義製薬株式会社 新規なセフェム誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013051597A1 (ja) 2013-04-11
JPWO2013051597A1 (ja) 2015-03-30
US20140256697A1 (en) 2014-09-11
US9290515B2 (en) 2016-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2341053B1 (en) Cephalosporin having catechol group
AU2013340469B2 (en) 2 substituted cephem compounds
CN102918047A (zh) 具有假儿茶酚基团的头孢烯类化合物
EP2763539B1 (en) Antibacterial compounds
JP5852562B2 (ja) 新規なセフェム誘導体
AU2011236933A1 (en) Cephem compound having catechol group
CN103958527A (zh) 具有儿茶酚基团的头孢烯衍生物
CA2314564C (en) Phosphonocephem derivatives, their production and use
JP6377570B2 (ja) ２−置換セフェム化合物を含有する医薬組成物
EP0264091B1 (en) 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
CN103619853A (zh) 具有吡啶鎓基的头孢烯化合物
JP2016079098A (ja) セフェム化合物
JPWO2014104148A1 (ja) セフェム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140730