TW201139451A - Cephem compounds having a catechol group - Google Patents
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Description
201139451 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明化合物係關於具有廣範圍抗菌譜,尤其 生Θ -內醯胺酶之革蘭氏陰性菌顯示強的抗菌活性 (cephem )化合物、及含有其之醫藥組成物。 【先前技術】 迄今已開發各式各樣沒-內醯胺藥,內醯胺 臨床上非常重要的抗菌藥。然而,由於產生分解泠. 藥的Θ -內醯胺酶,而對yS -內醯胺藥獲得耐性的菌 力口中。 依Ambler之分子分類法,$ -內醯胺酶可大略 群。即,A群(TEM型、SHV型、CTX-M型等)、ΒΪ 型、VIM型,L-1型等)、C群(AmpC型等)、D群 型等)。此等中,可大致區別A、C、D型群爲絲肢 內醯胺酶,另一方面,B群型爲金屬-Θ -內醯胺酶, 由各自相異的機制將0 -內醯胺藥水解。 近年來,由於擴張基質域的A型群(ESBL)及 之絲胺酸-^ -內醯胺酶或B型群之金屬-A -內醯胺 生,對於包含哂吩或碳青黴嫌(carbapenem)的言午 內醯胺藥爲高度耐性化的革蘭氏陰性菌之存在正成 上的問題。尤其,金屬內醯胺酶已知爲革蘭氏 之多劑耐性化之一原因。對於產生金屬-/5 -內醯胺 蘭氏陰性菌顯示中程度之活性的哂吩化合物爲公知 是對產 的哂吩 藥成爲 內醯胺 種正增 分成4 $ ( IMP (OXA 酸_冷_ 已知經
D型群 酶之產 多 β -爲臨床 陰性菌 酶之革 (例: 201139451 專利文獻1及非專利文獻1 ),但更強的抗菌活性,尤其抗 各種產生/3 -內醯胺酶之革蘭氏陰性菌之有效哂吩化合物 之開發正迫切期望。 作爲抗革蘭氏陰性菌活性高的抗菌劑之一,分子內具 有兒茶酚基的哂吩化合物爲公知(例:非專利文獻2〜4 )。 其作用係用於形成兒茶酚基與Fe3+之螯合體,該化合物藉 由細胞膜上之 Fe3 +輸送系統(tonB-dependent iron
transport system)而效率佳地被攝入菌體內。因此,已進 行了於哂吩骨架之3位側鏈或7位側鏈部位具有兒茶酚基 或類似此基構造的化合物之硏究。 專利文獻2〜8及非專·利文獻2〜1 1及1 6已揭示於哂吩 骨架之3位側鏈部位具有兒茶酚基或類似此基構造的化合 物。 專利文獻9及非專利文獻1 2〜1 5已揭示於哂吩骨架之 7位側鏈部位具有兒茶酚基或類似此基的構造的化合物。 又,非專利亥獻7、9 ' 1 0及1 2 ~ 1 5已記載對β -內醯胺 酶爲安定化的哂吩化合物。 然而,此等文獻並未記載本發明化合物。再者,記載 分子內具有兒茶酣基的哂吩化合物的上述文獻中,並無關 於Β型群之金屬-点-內醯胺酶的記載或抗含β型群的廣範 圍的革蘭氏陰性菌之具體的抗菌活性之記載。 又專利文獻10及11並未具體揭示具有兒茶酚型之取 代基的哂吩化合物。此外,經由申請人,已進行具有兒茶 201139451 酚型之取代基的哂吩化合物之專利申請(專利文獻1 2〜1 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1 ]國際公開第2 0 0 7 / 1 1 9 5 1 1號小冊 [專利文獻2 ]日本國公開專利公報平3 - 1 7 3 8 9 3號 [專利文獻3 ]日本國公開專利公報平2 - 1 5 0 9 0號 [專利文獻4]日本國公開專利公報平2 -2 8 1 8 7號 [專利文獻5 ]日本國公開專利公報平2 - 1 1 7 6 7 8號 [專利文獻6]日本國公表專利公報平6- 5 1 05 2 3號 [專利文獻7]日本國公開專利公報平5 -2 1 3 97 1號 [專利文獻8]日本國公開專利公報平2-28185號 [專利文獻9]日本國公開專利公報平6-345776號 [專利文獻10]國際公開第2 007/096740號小冊 [專利文獻1 1 ]國際公開第2 〇 〇 3 / 0 7 8 4 4 0號小冊 [專利文獻12]國際專利出願PCT/JP 2009/068400 [專利文獻13]日本國特願20 1 0-08 7 1 3 0 [專利文獻14]日本國特願2010- 1 0403 5 [非專利文獻] [非專利文獻 1]抗生素期刊 (The Journal Antibiotics)、61 卷、36~39 頁(2008 年) [非專利文獻 2]抗生素期刊(The ·Τ〇ιιιή1 Antibiotics)、43 卷、1617-1620 頁( 1990 年) [非專利文獻 3]抗生素期刊 (The Journal 201139451
Antibiotics)、42 卷、795 〜806 頁(1989 年) [非專利文獻 4]抗生素期刊 (The Journal of Antibiotics)、46 卷、833〜839 頁(1993 年) [非專利文獻 5]抗生素期刊(The Journal of Antibiotics )、46 卷、8 40〜849 頁(1 993 年) [非專利文獻 6]抗生素期刊(The Journal of Antibiotics)、46 卷、850-857 Η ( 1993 年)
[非專利文獻 7]抗生素期刊(The Journal of Antibiotics)、46 卷、1458 〜1470 頁(1993 年) [非專利文獻 8]抗生素期刊 (The Journal of Antibiotics)、48 卷、1371 〜1374 頁(1995 年) [非專利文獻 9]醫學化學期刊(The Journal of Medicinal Chemistry ) ' 3 5# ' 263 1 ~2642 頁(1 992 年) [非專利文獻 10]醫學化學期刊(The Journal of Medicinal Chemistry )、3 5 卷、2643~265 1 頁(1992 年) [非專利文獻11]生物有機及醫學化學著作(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)' 5 卷、963〜966 頁(1995 年) [非專利文獻 12]抗生素期干IJ (The Journal of Antibiotics)、48 卷、417〜424 頁(1995 年) [非專利文獻 13]抗生素期刊(The Journal of Antibiotics)、41 卷、377〜391 頁(1988 年) [非專利文獻 14]抗生素期干IJ ( The Journal of 201139451
Antibiotics)、49 卷、496〜498 頁(1996 年) [非專利文獻 15]抗生素期刊(The Journal of Antibiotics)、46 卷、1279~1288 頁( 1993 年) [非專利文獻16]應用微生物學及生物技術(Applied Microbiology and Biotechnology )、40 卷、892〜8 97 頁(1994 年) 【發明內容】
[發明所欲解決的課題] 本發明係提供一種對包含各種革蘭氏陰性菌及/或革 蘭氏陽性菌的細菌顯示強力抗菌譜的哂吩化合物。 較佳提供對產生/3 -內醯胺酶之革蘭氏陰性菌顯示強 抗菌活性的哂吩化合物。 更佳爲提供對多劑耐性菌,尤其是對B型群之產生金 屬- yS -內醯胺酶之革蘭氏陰性菌顯示強抗菌活性的哂吩化 合物。 又較佳爲提供對產生基質特異性擴張型 Θ 內醯胺酶 φ (ESBL )之菌亦顯示有效果的抗菌活性的哂吩化合物。 最佳爲提供與既存之哂吩藥或碳青黴烯藥未顯示交叉 耐性的哂吩化合物。 [用以解決課題之手段] 本發明提供藉由至少具有以下構造特徵而解決上述課 題的哂吩化合物。 1 )本發明化合物於3位側鏈上具有環式之4級銨基 201139451 (-E-),且其末端具有兒茶酚基型之取代基。較佳爲兒茶 酚基之苯環上具有1個或2個氯原子或氟原子。更佳爲i 個氯原子或氟原子。特佳爲1個氯原子。 2 )本發明化合物於4級銨基(-E-)與兒茶酚型之取 代基之間具有間隔團部分(-D-G-)。 3 )於間隔團部分,D具.有單鍵或直鏈狀之基,(}爲4 (=Ο )-者特佳。D不爲單鍵的情形,D特佳爲-N Η -基。
4 )本發明化合物於7位側鏈上具有胺基噻二唑型之環 或胺基噻唑型之環’且於肟部位之末端具有羧基。 5 )就本發明化合物之其他態樣而言,尤其是上述中於 3位側鏈上具有非環式之4級銨基,且其末端具有兒茶酚 型之取代基。較佳爲於兒茶酚基之苯環上具有1個或2個 氯原子。此情形’於間隔團部分(-D-G- ),D爲環式基,G 爲-C ( = Ο )-。 本發明具體而言提供以下之發明。
—種下式所示化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之 胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合 物: 201139451
[式中,X 爲-N=、-CH=、-C(-R5) =、-C(-Br) =、或-C ( -Cl )=, R5爲低級烷基或鹵低級烷基, W 爲-CH2-、-S-或-〇-, W 爲-CH2-時,U 爲-CH2-、-S-或-0-,或 W 爲-S -或- Ο-時 ’ U 爲-CH2-, R1及R2各自獨立爲氫原子、鹵素、羥基、羧基、可具 有取代基的低級烷基、可具有取代基的碳環式基、或可具 有取代基的雜環式基,或 R1及R2與鄰接原子一起形成可具有取代基的碳環式 基或可具有取代基的雜環式基, R3 爲氫原子、-〇CH3 或- NH-CH( =0), R4各自獨立爲氫原子、鹵素、羥基、-CN、-C(=0) -R6、-C ( = 〇 ) -OH、低級烷基、鹵低級烷基或_〇r6, k爲0〜2之整數, R6爲低級烷基或鹵低級烷基, m爲0〜2之整數, -10- 201139451 Q爲單鍵、 基的雜環式基, 可具有取代基的碳環式基 或可具有取代 G 爲 i) -C(=〇) _、_ i) G 爲- C(=0) _時, ϋ) 5員之雜環式基, 或-R -ΝΗ-,R7爲低級伸烷基, 及E爲選自以下之S(n r 7 ^ ^ θ ^ 、1 )〜式(45 )中任一者之可具有取 代基的環式基,或
b) D爲以下所示的基:
(式中,q表示0或1之整數), 及E爲以下之式(46)所示的基,或 ii) G爲5貝之雜環式基時, D爲- CH2 -或- CH2-CH2-’及E爲以下之式(1〇)所示
E之環式基爲: -11 - 201139451
-12- 201139451
(44) (45) (46) -13- 201139451 (式中,P爲1〜3之整數,η爲1或2之整數,及Rx 爲可具有取代基的低級烷基), 其中,以下之化合物(A-1)〜(A-35)除外。
(A-9) (A-10)
-14- 201139451
-15- 201139451
(A-26) (A-27)
(A-34) (A-35)
(項目2 ) 如項目1記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 -16- 201139451 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑 合物,其中G爲-C(=〇)-, D爲單鍵、-NH-、或- R7-NH-,R7爲低級伸院基,及 E爲選自式(1)〜(45)之任一者。 (項目3 )
如項目2記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑 合物,其中 D 爲-NH-、-CH2-NH-或-CH2-CH2-NH-。 如項目3記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑 合物,其中 E 爲選自式(5)、(6)、(10)、(11)、(26)、(29) 〜(34)、(36)、(37)、(44)或(45)之任一者。 (項目5 ) 如項目3記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 φ 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑 合物,其中E爲式(26)或(31)。 (項目6 ) 如項目2記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑 合物,其中D爲單鍵。 (項目7 ) 如項目6記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 -17- 201139451 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等 合物,其中E爲選自式(1)〜(4)、(7)、(8)、(12)~ (27)、(28)、(35)或(38)〜(43)之任—者。 (項目8 ) 如項目6記載之化合物、酯體、或其7位側鏈 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等 合物,其中E爲選自式(1) ~(3)、或(7)之任— (項目9 ) 如項目1記載之化合物、酯體、或其7位側鏈 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等 合物,其中G爲- c(=0) -,D爲以下所示的基: 之溶劑 (25 )、 之環上 之溶劑 .者。 之環上 之溶劑
(式中,q與項目1同意義)。 (項目1 〇 ) 如項目1記載之化合物、酯體、或其7位側鏈 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等 合物’其中G爲5員之雜環式基,及D爲- CH2-或-Ch2 (項目11 ) 如項目1至1 0項中任一項記載之化合物、醋體 7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可 鹽或彼等之溶劑合物,其中U爲-S-。 (項目12)
之環上 之溶劑 -C Η 2 *0 、或其 容許的 -18- 201139451 如項目1至11項中任一項記載之化合物、酯體、或其 7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的 鹽或彼等之溶劑合物,其中w爲-ch2-。 (項目1 3 ) 如項目1至1 2項中任一項記載之化合物、酯體、或其 7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的 鹽或彼等之溶劑合物,其中R3爲氫原子或- 〇CH3。
(項目1 4 ) 如項目1至1 3項中任一項記載之化合物、酯體、或其 7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的 鹽或彼等之溶劑合物,其中X爲-N=、-CH =或-C(-Cl) (項目1 5 ) 如項目1至1 4項中任一項記載之化合物、酯體、或其 7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的 φ _或彼等之溶劑合物,其中下式:
爲下式:
(式中,R4與項目1同意義)。 -19- 201139451 (項目16) 如項目1至1 5項中任一項記載之化合物、酯體、或其 7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的 鹽或彼等之溶劑合物’其中R4各自獨立爲氫原子或鹵素。 (項目17 )
如項目1至1 6項中任一項記載之化合物、酯體、或其 7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的 鹽或彼等之溶劑合物,其中R1爲可具有取代基的低級烷 基,及R2爲氫原子。 (項目1 8 ). 如項目1至1 6項中任一項記載之化合物、酯體、或其 7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的 鹽或彼等之溶劑合物,其中R1爲氫原子,及R2爲可具有 取代基的低級烷基。 (項目1 9 )
如項目1至1 6項中任一項記載之化合物、酯體、或其 7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許@ 鹽或彼等之溶劑合物,其中R1及R2爲低級烷基。 (項目20 ) 如項目1至1 9項中任一項記載之化合物、酯體、或其 7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許$ 鹽或彼等之溶劑合物,其中m爲0。 (項目2 1 ) -20- 201139451 一種醫藥組成物,其含有如項目1至2 0項中任一項記 載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體 或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。 (項目22 ) 如項目2 1記載之醫藥組成物,其具有抗菌作用。 作爲本發明之其他態樣,具體而言,提供以下之發明。 (項目1 ’)
一種下式所示化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之 月安基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合 物 X Q u R3
Η2Ν-4 Π XJJ
R R2 'U、· coo-
(I,)
m COOH
[式中,X 爲-N=、-CH= ' -C(-R5) =、-C(-Br) =、或-C ( -Cl )=, R5爲低級烷基或鹵低級烷基, W 爲-CH2-、-s-或-Ο-, W 爲-CH2-時,υ 爲-CH2-、-S-或-0-,或 w 爲-s-或-Ο-時,u 爲-ch2-, R1及Ii2各自獨立爲氫原子、鹵素、羥基、羧基、可具 -21 · 201139451 有取代基的低級烷基、可具有取代基的碳環式基、或可具 有取代基的雜環式基,或
Rl及R2與鄰接原子一起形成可具有取代基的碳環式 基或可具有取代基的雜環式基, R3 爲氫原子、-〇(^3或-1^-(^( = 0), R4各自獨立爲氫原子、鹵素、羥基、-CN、-C( = 0) -R6、-C ( = Ο ) -OH 或-OR6, k爲0~2之整數,
R6爲低級烷基或鹵低級烷基’ m爲0〜2之整數, G爲i) -C( = 〇)-、或Π) 5員之雜環式基’ i) G 爲-C(=〇)-時’ a) D爲單鍵、-NH-、或- R7-NH-,R7爲低級伸烷基, 及E爲選自以下之式(1) ~式(40)之任一者之可具有取 代基的環式基,或
b) D爲以下所示的基: (式中,q表示〇或1之整數), 及Ε爲以下之式(41)所示的基’或 ii) G爲5員之雜環式基時’ D爲- Ch2 -或-CH2-CH2-,及E爲以下之式(1〇)所示 的基, -22- 201139451 取代基E之式:
-23- 201139451
(式中,P爲1〜3之整數,η爲1或2之整數,及Rx 爲可具有取代基的低級烷基),惟,以下之化合物(A- 1 )〜 (A - 3 5 )除外。 -24- 201139451
(A-6) h2n-^X^1-n. h2nH.JL jlh s ho>
(A-8)
Mew C〇〇 MeA
COOH (A-7)
-25- 201139451
-26- 201139451
O Cl
(項目2,) 如項目1 ’記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 -27- 201139451 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑 合物,其中G爲-C(=0)-, D爲單鍵、-NH-、或-R7-NH-,R7爲低級伸烷基’及 E爲選自式(1)至(40)之任一者。 (項目3,) 如項目2 ’記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑 合物,其中 D 爲-NH-、-CH2-NH-或-CH2_ch2-NH-。 (項目4,) 如項目2 ’記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑 合物,其中D爲單鍵。 (項目5 ’) 如項目4 ’記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑 合物,其中E爲選自式(1)〜(4)、(7)、(12)〜(25)、(27) 及(2 8 )之任一者。 (項目6,) 如項目4 ’記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑 合物,其中E爲選自式(1)〜(3)、(7)、或(12)之任— 者。 (項目7,) -28- 201139451 如項目1 ’記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑 合物,其中G爲- C(=0) -,D爲以下所示的基:
V (式中,q與項目Γ同意義)。 (項目8,)
如項目1 ’記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上 之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑 合物,其中 G爲5員之雜環式基、及D爲- CH2_、或 -CH2-CH2-。 (項目9,) 如項目1 ’至8 ’項中任一項記載之化合物、酯體、或其 7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的 φ 鹽或彼等之溶劑合物,其中U爲-S-。 (項目1 〇,) 如項目1 ’至9 ’項中任一項記載之化合物、酯體、或其 7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的 鹽或彼等之溶劑合物,其中W爲-CH2-。 (項目1 1 ’) 如項目1 ’至1 〇 ’項中任一項記載之化合物、酯體、或 其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物,其中R3爲氫原子或- 〇CH3。 -29- 201139451 (項目12,) 如項目1 ’至11 ’項中任一項記載之化合物、酯體、或 其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物,其中X爲-N=、-CH =或- C(-Cl) (項目1 3 ’)
如項目1 ’至1 2 ’項中任一項記載之化合物、酯體、或 其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物,其中下式:
爲下式:
(式中,R4與項目1’同意義)。 (項目Μ ’) 如項目1 ’至1 3 ’項中任一項記載之化合物、酯體、或 其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物,其中R4各自獨立爲氫原子或鹵 素。 (項目1 5 ’) 如項目1’至14’項中任一項記載之化合物、酯體、或 -30- 201139451 其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物,其中R1爲可具有取代基的低級烷 基,及R2爲氫原子。 (項目16,)
如項目1 ’至1 4 ’項中任一項記載之化合物、酯體、或 其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物,其中R1爲氫原子及R2爲可具有 取代基的低級烷基。 (項目1 7,) 如項目1 ’至1 4 ’項中任一項記載之化合物、酯體、或 其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物,其中R 1及R2各自獨立爲低級烷 基。 (項目1 8,) 如項目1 ’至1 7 ’項中任一項記載之化合物、酯體、或 φ 其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許 的鹽或彼等之溶劑合物,其中m爲0。 (項目1 9,) 一種醫藥組成物,其含有如項目1 ’至1 8 ’項中任一項 記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護 體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。 (項目20,) 如項目1 9 ’記載之醫藥組成物,其具有抗菌作用。 -31 - 201139451 (項目2 1,) 一種感染症之治療方法,其特徵爲投與如項目1’至18’ 項中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之 胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合 物。 (項目2 2 ’)
一種用於感染症之治療之如項目1 ’至1 8 ’項中任一項 記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護 體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。 (項目23’) 一種如項目1 ’至1 8 ’項中任一項記載之化合物、酯體、 或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容 許的鹽或彼等之溶劑合物之用途,其係用於製造感染症治 療劑。 [發明之效果] 與本發明有關之化合物於具有至少以下任一者之特徵 φ 的觀點下,有用於作爲醫藥品。 1) 對各種革蘭氏陰性菌具有廣範圍的抗菌譜。 2) 對產生Θ -內醯胺酶之革蘭氏陰性菌顯示強的抗菌 活性。 3) 對多劑耐性菌,尤其是對B型群之產生金屬- /? -內 醯胺酶之革蘭氏陰性菌顯示強的抗菌活性。 4) 對產生基質特異性擴張型沒內醯胺酶(ESBL)之 -32- 201139451 菌顯示強的抗菌活性。 5)未顯示與既存之哂吩藥及/或碳青黴烯藥之交叉耐 性。 6 )投與活體內後,未顯示發熱等之副作用。 7 )水溶性高且適合作爲注射劑。 【實施方式】 [用以實施發明之形態]
本說明書中的各用語單獨或與其他之用語組合被定義 如下。 「齒素」係包含氣、氣、漠及姚。較佳爲氣、氯、漠 更佳爲氯。 「低級院基」係包含碳數1〜8、較佳爲1~6、更佳爲 1〜4之直鏈狀或分枝狀之院基,例如,可舉例甲基、乙基、 n-丙基、異丙基、η -丁基、異丁基' sec -丁基、tert -丁基、 η-戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、n-庚基、異庚 #基、η-辛基等。 「低級伸院基」係包含碳數1~8、較佳爲1〜6、更佳爲 1〜4、最佳爲1或2之直鏈狀伸烷基,例如,可舉例亞甲基、 伸乙基、η -伸丙基、η -伸丁基、η -伸戊基、η -伸己基等。 「鹵低級烷基」係指於上述「低級烷基」之任意位置 以1個以上之上述「鹵素」取代的基,例如,可舉例單氟 甲基、二氟甲基、三氟甲基、單氯甲基、二氯甲基、三氯 甲基、單溴甲基、單氟乙基、單氯乙基 '氯二氟甲基等》 -33- 201139451 較佳爲三氟甲基、三氯甲基。 作爲可具有取代基的低級烷基」之取代基,可舉例 選自取代基群α之1個以上之基。經複數個取代基群α 取代的情形’取代基群α可相同亦可相異。 作爲「可具有取代基的低級伸烷基」之取代基,可舉 例可具有取代基的低級烷基、及選自取代基群α之1個以 上之基。經複數個取代基取代的情形,取代基可相同亦可 相異。 其中「取代基群α」係指由鹵素、羥基、低級烷氧基、® 經基低級院氧基、低級院氧基低級院氧基、殘基、胺基、 醯基胺基、低級烷基胺基、亞胺基、羥基亞胺基、低級烷 氧基亞胺基、低級烷硫基、胺甲醯基、低級烷基胺甲醯基、 羥基低級烷基胺甲醯基、胺磺醯基、低級烷基胺磺醯基、 低級烷基亞磺醯基、氰基、硝蕋 '碳環式基及雜環式基組 成之群。 「低級烷氧基」、「羥基低級烷氧基」、「低級烷氧基低 φ 級烷氧基」、「低級烷基胺基」、「低級烷氧基亞胺基」、「低 級烷硫基」、「低級烷基胺甲醯基」、「羥基低級烷基胺甲醯 基」、「低級烷基胺磺醯基」、「低級烷基亞磺醯基」中的低 級烷基部分亦與上述「低級烷基」同意義。 作爲「可具有取代基的低級烷基」中的取代基之較佳 態樣,可舉例氟原子、氯原子、溴原子、羥基、羧基、甲 氧基、乙氧基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、甲氧基甲氧基、 -34- 201139451 甲氧基乙氧基、胺基、乙醯基胺基、甲基胺基、二甲基胺 基、亞胺基'羥基亞胺基、甲氧基亞胺基、甲硫基、胺甲 酿基、甲基胺甲醯基、羥基甲基胺甲醯基、·胺磺醯基、甲 基胺磺醯基、低級烷基胺磺醯基、氰基、硝基、苯基、環 丙基、環丁基、環己基、吡啶基、嗎福啉基等。
作爲「可具有取代基的低級烷基」之較佳態樣,可舉 例甲基、乙基異丙基、tert-丁基、單氟甲基、二氟甲基、 三氟甲基 '羧基甲基 '羧基乙基、胺甲醯基甲基、胺甲醯 基乙基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、 甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、节 基、4-羥基苄基、4·甲氧基苄基、4-羧基苄基等。 作爲「碳環式基」,包含環烷基、環烯基、芳基及非芳 香族縮合碳環式基等。此等任一者不僅包含前述1價之 基,亦包含2價之基(伸環烷基、伸環烯基、伸芳基)。 「環烷基」係碳數3~1〇、較佳爲碳數3〜8、更佳爲碳 φ 數4〜8之碳環式基,例如包含環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基等。 「環烯基」係包含上述環院基之環中之任意位置具有 1個以上之雙鍵者’具體而言’可舉例環丙烯基、環丁烯 基、環戊烯基 '環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及環己二 烯基等。 「芳基」包含苯基、萘基、惠基及菲基等’尤以苯基 較佳。 -35- 201139451 「非芳香族縮合碳環式基」包含選自上述「環烷基」、 「環烯基」及「芳基」之2個以上之環狀基所縮合的基, 具體而言,可舉例氫茚基、茚基、四氫萘基及蒹基等。
作爲「雜環式基」,包括環內有1個以上由0、S及N 任意選擇之雜原子之雜環式基,具體而言爲吡咯基、咪唑 基、吡唑基、吡啶基、嗒阱基、嘧啶基、吡阱基、三唑基、 三畊基、四唑基、異卩f唑基、噚唑基、卩f二唑基、異噻唑 基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基及噻吩基等之5〜6員之雜 芳基;吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲阱基、吲哚啉基、 異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、啐啉基、呔哄基、喹唑 啉基、萘啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并吡喃基、 苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并異噚唑基、苯并噚唑基、 苯并噚二唑基、苯并異唾唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑 基、苯并呋喃基 '異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑 基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶、三唑并吡啶基、咪唑并 噻唑基、吡畊并嗒阱基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、 萘啶基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、 二氫苯并噚阱、四氫苯并噻吩基等之2環之縮合雜環式基; 咔唑基、吖啶基、灿基、啡噻阱基、啡曙噻基、啡·曙阱基、 二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基等之3環之縮合雜環式基; 二噚烷基 '噻丙環基、噚丙環基、噚噻茂烷基、吖丁啶基、 噻吩基、噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪 唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌阱基、嗎福啉 -36· 201139451 基、硫嗎福啉基、N-硫嗎福啉基、二氫吡啶基、二氫苯并 咪唑基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻 唑基、四氫異噻唑基、二氫噚哄基、六氫吖庚因基、四氫 二吖庚因基等之非芳香族雜環式基。較佳爲5〜6員之雜芳 基或非芳香族雜環式基。更佳爲5~6員之雜芳基。 此等任一者皆不僅包含前述1價之雜環式基,亦包含 2價之雜環式基。
作爲「可具有取代基的碳環式基」、及「可具有取代基 的雜環式基」之取代基,可舉例可具有取代基的低級烷基、 及選自取代基群α之1個以上之基。 作爲於「可具有取代基的碳環式基j、及「可具有取代 基的雜環式基」中的取代基之較佳態樣,可舉例甲基、乙 基異丙基、tert-丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、 羧基、甲氧基、乙氧基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、甲氧 基甲氧基、甲氧基乙氧基、胺基、乙醯基胺基、甲基胺基、 二甲基胺基、亞胺基、羥基亞胺基、甲氧基亞胺基 '甲硫 基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、羥基甲基胺甲醯基、胺磺 醢基、甲基胺磺醯基、.低級烷基胺磺醯基、氰基、硝基、 苯基、環丙基、環丁基、環己基、吡啶基、嗎福啉基等。 作爲「5員之雜環式基」,可舉例吡咯啶、吡唑啶、咪 唑啶、四氫呋喃、四氫噻吩、呋喃、吡咯、噚唑、噚二唑、 異卩f唑等。 「R1及R2與鄰接原子一起形成可具有取代基的碳環 -37- 201139451 之例, 式基或可具有取代基的雜環式基 R1丨 R2 (式中,各記號與項目1同意義) 可舉例環上可具有選自取代基群α的基的環烷基、壤 烯基、或非芳香族雜環式基’例如,環上可具有選自取代 基群α的基的以下之式等:
Ε之「選自式(1)〜式(45)任一者之可具有取代基 的環式基」係包含各環式基之碳原子上之氫原子經可具有 取代基的低級烷基或選自取代基群α之相同或相異的1個 φ 以上之基取代者。作爲取代基之較佳態樣,可舉例甲基、 乙基異丙基、tert-丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、 羧基、甲氧基、乙氧基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、甲氧 基甲氧基、甲氧基乙氧基、胺基、乙醯基胺基、甲基胺基、 二甲基胺基、亞胺基、羥基亞胺基、甲氧基亞胺基、甲硫 基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、羥基甲基胺甲醯基 '胺磺 醯基' 甲基胺磺醯基、低級烷基胺磺醯基、氰基、硝基、 •38- 201139451 苯基、環丙基、環丁基、環己基、吡啶基' 嗎福啉基等。 更佳態樣爲無取代。 本發明化合物具有的羧基及/或羥基亦包含氫離子脫 離而成爲陰離子之狀態者(-COO·基及/或-0·基)。 本發明化合物所具有的胺基亦包含結合氫離子之成爲 銨鹽之狀態者(_nh3 +基)。
以下呈示式(I )之各部位之例或態樣,但本發明之範 圍並未限於下述記載者。 作爲「X」之例,可舉例· N =、- C Η =、- C ( - C Η 3 )=、 -C(-CF3) =、-C(_Br) =、-C(-Ci)=等。較佳爲-Ν =、-CH =、及-c ( -Cl )=。 「W」之較佳態樣爲-CH2-,U爲-CH2-、-S-或-O-。更 佳W爲-CH2-,U爲-S -或- 0-,再更佳W爲-CH2-,U爲- s-。 作爲「R1及R2」之例,可舉例氫原子、氟原子、氯原 子、羥基、羧基、甲基、乙基、異丙基、ter t-丁基、單氟 # 甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧基甲基、羧基乙基、胺甲 醯基甲基' 胺甲醯基乙基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基 甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲硫基甲 基、乙硫基甲基、苄基、4-羥基苄基、4-甲氧基苄基、4-羧基苄基、苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、 吡畊基、三唑基、三畊基、四唑基、異噚唑基、噚唑基、 Df二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基及噻吩 -39- 201139451 基等。 R 1及R2之較佳組合’可舉例(R 1、R 2 )爲(氫原子、 氫原子)、(甲基、氫原子)、(氫原子、甲基)、(甲基、甲 基)、(乙基、氫原子)、(氫原子、乙基)、(乙基、乙基)、 (苯基、氫原子)、(氫原子、苯基)、(羧基甲基、氫原子)、 (氫原子、羧基甲基)、(羧基乙基、氫原子)、(氳原子、 羧基乙基)、(羥基乙基、氫原子)、(氫原子、羥基乙基)、 (胺甲醯基甲基、氫原子)、(氫原子、胺甲醯基甲基)、(三 氟甲基、氫原子)、(羧基、氫原子)、(胺甲醯基乙基、氫 原子)、(苄基、氫原子)、(4-羥基苄基、氫原子)、(氰基 甲基、氫原子)等。更佳組合爲(氫原子、氫原子)、(甲 基、甲基)、(羧基甲基、氫原子)。 作爲「R1及R2丨i隣接原子一起形成可具有取代基的碳 環式基或可具有取代基的雜環式基」之情形之較佳態樣’ 可舉例可具有取代基的3〜8員之環烷基、可具有取代基的 3〜8員之環烯基、或可具有取代基的3〜8員之非芳香族雜 φ 環式基。更佳爲下式:
(式中,各記號與項目1同意義) 可舉例:
-40- 201139451 作爲「Q」之例’可舉例單鍵、苯基、吡啶基等。特佳 爲單鍵。 「m」較佳爲0或1之整數,〇之整數爲特佳。 「R3」較佳氫原子或-OCH3。特佳爲氫原子。 下式之較佳態樣:
可舉例爲下式:
(式中,R4與上述項目1同意義^ 更佳態樣爲
R4
作爲「R4」之例,可舉例氫原子 '氯原子氟原子、 溴原子、氰基、羥基、乙醯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲 基甲基等。較佳R4爲氫原子、氯原子、氟(原子、經基、 甲氧基、或甲更佳爲氫原子、氯原+、或氣原子。特 佳爲氫原子或氯原子。 -41 - 201139451 k」較佳爲1或2之整數,1之整數爲特佳。 作爲「-E-D-G-」之例,可舉例以下之式(1A)~( 46A):
-42- 201139451
43- 201139451 ο
(式中,ρ爲1~3之整數,η爲1或2之整數,及Rx 爲可具有取代基的低級烷基)。 其中,作爲RX之較佳例,可舉例甲基、乙基、三氟甲 基、羧基甲基、胺甲醯基甲基、羥基乙基等。 「- E - D - G -」之較佳態樣,爲以下之式(1 B ) ~ ( 4 8 B ):
-44 - 201139451
-45- 201139451 ο
ο
(24Β)
(30Β) (31Β)
(32Β)
(35Β)
46 - 201139451
-47- 201139451
(10B)
Ο
Γ\
-E-D-G-」之特佳態樣爲以下之式:
-48- 201139451 式(I)之哂吩骨架上之取代位置之命名如下。本說明 書中7位側鏈及3位側鏈係表示結合下述哂吩骨架之7位 及3位的基。 R3
式(I )之酯體較佳包含7位側鏈上及/或4位之羧基 的酯體。7位側鏈上之羧基的酯體如下式所示:
(式中,各記號與項目1同意義,《^表示羧基保護基
等之酯殘基),意指肟基之末端之羧基成爲酯構造的化合 物。該酯包含於體內成爲容易被代謝的羧基之狀態的醋。 式(I)之4位之羧基的酯體係如下式所示:
, R3 -49- 201139451 (式中,各記號與項目1同意義,Rb表示羧基保護基 等之酯殘基)之哂吩骨架之4位羧基成爲酯構造的化合 物。該酯包含於體內成爲容易被代謝的羧基之狀態的酯。
作爲上述之羧基保護基,爲以 Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green ( John Wiley & Sons)等記載之方法可保護及/或脫保護的基爲宜,例如, 可舉例低級烷基(例如,甲基、乙基、t-丁基)、低級烷基 羰基氧基甲基(例如,三甲基乙醯基)、可經取代的芳烷基 (例如,苄基、二苯甲基、苯乙基、P-甲氧基苄基、P-硝 基苄基)、矽烷基(t-丁基二甲基矽烷基、二苯基t-丁基矽 烷基)等。 式(I )之7位側鏈上之胺基的保護體係意指如下式所 示:
(式中,各記號與項目1同意義,Re表示胺基保護基) 之環上之胺基爲經保護的構造。該胺基保護基亦包含於體 內成爲容易被代謝的胺基的基。作爲上述之胺基保護基, 可以 Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Green ( John Wiley & Sοns )等記載之方法保護及/或脫 -50- 201139451 保護的爲宜,例如,可舉例低級烷氧基羰基(例:t-丁氧 基羰基、苄基氧基羰基、P-硝基苄基氧基羰基)、可經取代 的芳烷醯基(例:苄醯基、P-硝基苄醯基)、醯基(例:甲 醯基、氯乙醯基)等。
式(I)之鹽包含:4位之羧基、7位側鏈上之羧基及/ 或兒茶酚基上之羥基等之氫原子解離而與抗衡陽離子形成 鹽者、7位側鏈上之胺基與無機酸或有機酸形成鹽者、以 及3位側鏈4級胺部位與抗衡陰離子形成鹽者。 作爲式(I)之製藥上可容許的鹽,可舉例經由無機驗、 氨、有機鹼、無機酸、有機酸、鹼性胺基酸、鹵素離子等 而形成的鹽或分子內鹽。作爲該無機鹼,可例示鹼金屬 (Na、K等)、鹼土類金屬(Mg等)’作爲有機鹼,可舉例 普魯卡因、2 -苯基乙基苄胺、二苄基伸乙基二胺、乙醇胺、 二乙醇胺、參羥基甲胺基甲烷、多羥基烷胺、N-甲基葡萄 糖胺等。無機酸可例示鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸 等。有機酸可例示對甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、三 氟乙酸、馬來酸等。鹼性胺基酸可例示離胺酸、精胺酸、 鳥胺酸、組胺酸等。 本說明書中’「溶劑合物」係指與水或有機溶劑(例如 甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮)之溶劑合物,較佳爲水合物。 本發明化合物(I)不限於特定之異構物,包括如以下例 示之所有可能之異構物及消旋體。 例如,式(I )之式: -51- 201139451 R3 Η
/-γΚ/ coo- (式中,各記號與項目1同意義) 包含: R3 Η
ο/-Νγνκcoo- 及
(式中,各記號與項目1同意義)。 例如,包含式(I)的E之式: -52- 201139451
⑼
(32)
(41)
(23)
(式中,各記號與項目1同意義)。 本發明有關之式(I)所示的化合物,例如,可依下述 所示一般的合成法來製造。
-53· 201139451 第一步驟 LG、 /C02Ra 、κ, -**
第二步驟
Η2Ν—〇\ X02Ra IV
[式中,X、U、Ra、Rb、Re與前述同意義,爲4級胺 之抗衡陰離子, κ表示下式:
(式中,各記號與前述同意義),下式: γΘ -54- 201139451 係包含3位側鏈之4級銨基部分的式(I )之以下之部 分:
(式中,各記號與前述同意義), LG及γ表示脫離基(例如,羥基、鹵素(Cl、Br、I)、 可經取代的胺甲醯基氧基、醯基氧基、甲烷磺醯基氧基、 φ 甲苯磺醯基氧基等),
Rd表示氫或羧基保護基,及
Re表示氫或胺基保護基]。 1 ) 7位側鏈原料:化合物(VI )之合成 第一步驟:
化合物(II)(LG爲羥基)與光延試藥之存在下,或 化合物(II )( LG爲其他脫離基)與鹼(氫化鈉、甲醇鈉 等)之存在下,經由使與N-羥基酞醯亞胺反應,而獲得化 合物(III)。 相對於化合物(II ),N-羥基酞醯亞胺之使用量通常爲 約1〜5莫耳,較佳爲1〜2莫耳。 反應溶劑例如可舉例醚類(例:二噚烷、四氫呋喃、 二乙基醚、tert-丁基甲基醚、二異丙基醚)、鹵化烴類(例: 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例:η-己烷、苯、甲 笨)、醯胺類(例:甲醯胺、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲 基乙醯胺、Ν-甲基吡咯啶酮)等、或彼等之混合溶劑。 -55- 201139451 反應溫度通常約_5〇〜loot:,較佳爲約-40〜50°c,更佳 爲約-3 0〜0 °C。 第二步驟: 經由於化合物(III )加入N-甲基肼或肼而反應,獲得 化合物(IV )。 相對於化合物(III)’ N_甲基肼或肼之使用量爲約1〜1〇 莫耳’較佳爲1〜5莫耳,更佳爲1〜2莫耳。
作爲反應溶劑’例如可舉例醚類(例:二卩f烷、四氫 咲喃、二乙基醚、ter t-丁基甲基醚、二異丙基醚)、酯類(例: 甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例:二氯 甲烷 '氯仿、四氯化碳)、烴類(例:η -己烷、苯、甲苯)、 醇類(例:甲醇、乙醇、異丙醇)、醯胺類(例:甲醯胺、 Ν,Ν-二甲基甲醯胺、Ν,Ν_二甲基乙醯胺、Ν_甲基吡咯啶 酮)' 酮類(例:丙酮、甲基乙基酮)、腈類(例:MeCN、 丙腈)、二甲基亞颯、水等或彼等之混合溶劑等。
反應溫度通常爲約0〜100°C,較佳爲約0〜50°C,更佳 爲約1 0〜3 0。(:。 第三步驟: 藉由於市售或以公知方法所獲得的化合物(V )加入化 合物(IV )而反應,獲得化合物(VI )(例如,記載於生物 有機及醫學化學(Bioorganic & Medicinal Chemistry)' 15 卷、6 7 16~6732 頁(2007 年))。 藉由於化合物(III )加入N-甲基肼或肼而使反應,獲 -56- 201139451 得化合物(IV )。
作爲反應溶劑,例如可舉例醚類(例:二噚烷、四氫 呋喃、二乙基醚、ter t-丁基甲基醚、二異丙基醚)、酯類(例: 甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例:二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例:n-己烷、苯、甲苯)、 醇類(例:甲醇、乙醇、異丙醇)、醯胺類(例:甲醯胺、 N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺' N-甲基吡咯啶 酮)、酮類(例:丙酮、甲基乙基酮)、腈類(例:MeCN、 丙腈)、二甲基亞颯、水等或彼等之混合溶劑等。 反應溫度通常爲約〇〜100°C,較佳爲約〇〜50°c,更佳 爲約 1 0 ~ 3 0 °C。 2 ) 7位醯胺化及3位側鏈形成;化合物(X )之合成 第四步驟(7位醯胺化反應): 藉由使市售或依據文獻(例:特開昭6 0-2 3 1 6 8 4、特開 昭6 2 - 1 4 9 6 8 2等)記載之方法所合成的化合物(v 11 )與化 合物(VI )反應,獲得化合物(IX )。於此情形,較佳爲 Ra及Rb爲羧基保護基,Re爲胺基保護基,Rd及Re爲氫。 相對於化合物(V11 ) 1莫耳,化合物(VI )之使用量 通常爲約1〜5莫耳,較佳爲1〜2莫耳。 作爲反應溶劑,例如可舉例醚類(例:二嗶烷、四氫 呋喃、二乙基醚、tert -丁基甲基醚 '二異丙基醚)、酯類(例: 甲酸乙酯、乙酸乙酯 '乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例:二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例:η-己烷、苯、甲苯)、 -57- 201139451 醯胺類(例:甲醯胺、n,n -二甲基甲醯胺、N,N_二甲基乙 醯胺、N -甲基吡咯啶酮)、酮類(例:丙酮、甲基乙基酮)、 腈類(例:Me CN、丙腈)、二甲基亞颯、水等或彼等之混 合溶劑等。 反應溫度通常爲約_40〜80°C,較佳爲約-20〜50°C,更 佳爲約-1 0〜3 0 °C。 上述醯胺化反應亦可將羧基部分變換爲反應性衍生物 (例:無機鹼鹽、有機鹼鹽、酸鹵化物、醯基疊氮(acid az i d e )、酸酐、混合酸酐、活性醯胺、活性酯、活性硫酯) 來進行。該無機鹼可舉例鹼金屬(例:Na、K等)、鹼土類 金屬(例:Ca、Mg)等,作爲有機鹼可舉例三甲基胺、三乙 基胺、tert -丁基二甲基胺、二苄基甲基胺、苄基二甲基胺、 N -甲基嗎福啉、二異丙基乙基胺等,作爲酸鹵化物可舉例 酸氯化物、酸溴化物等’作爲混合酸酐,可舉例單烷基碳 酸混合酸酐、脂肪族羧酸混合酸酐、芳香族羧酸混合酸酐、 有機磺酸混合酸酐等’作爲活性醯胺可舉例與含氮雜環化 合物之醯胺等。作爲活性酯,可舉例有機磷酸酯(例:二乙 氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等)、P-硝基苯基酯、2,4_二 硝基苯基酯、氰基甲基酯等。作爲活性硫酯,可舉例與芳 香族雜環硫醇化合物之酯(例:2 -吡啶基硫醇酯)等。又於上 述反應’依所欲亦可使用適當縮合劑。作爲縮合劑,例如, 可使用二甲基胺基丙基-3-乙基碳化二亞胺.鹽酸鹽 (WSCD.HC1)、N,N,-二環己基碳化二亞胺、N,N,-羰 -58- 201139451 基二咪唑、Ν,Ν’ -硫羰基二咪唑、N_乙氧基羰基-2-乙氧基 -I,2 -二氫醌、氧氯化磷、烷氧基乙炔、2-氯吡啶鎗甲基碘 化物、2 -氟吡啶鑰甲基碘化物、無水三氟乙酸等。 第五步驟(3位側鏈形成反應)·· 藉由使化合物(IX )與對應的3級胺反應,獲得化合 物(X )。此情形,較佳Ra及Rb爲羧基保護基,R。爲胺基 保護基。
相對於化合物(IX ) 1莫耳,對應的3級胺之使用量 通常爲1~5莫耳,較佳爲1〜2莫耳。 作爲反應溶劑,例如可舉例醚類(例:二噚烷、四氫 呋喃、二乙基醚、ter t-丁基甲基醚、二異丙基醚)、酯類(例: 甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例:二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳)' 烴類(例·· η -己烷、苯 '甲苯)、 醯胺類(.例:甲醯胺、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙 醯胺、Ν -甲基吡咯啶酮)、酮類(例··丙酮、甲基乙基酮)、 腈類(例:MeCN、丙腈)、二甲基亞颯、水等或彼等之混 合溶劑等。 反應溫度通常爲_2〇〜60°C,較佳爲- ίο〜40°C,更佳爲 0 〜2 0 〇C 。 又,於化合物(X)中u=so的化合物可藉由還原化 合物(X )中U = S 0者而獲得。作爲還原劑,可舉例碘化 鉀-乙醯基氯等。 3 ) 3位側鏈形成及7位醯胺;化合物(X )之合成 -59- 201139451 第六步驟(3位側鏈形成反應): 藉由使化合物(VII )與對應的3級胺反應而獲得化合 物(VIII )。此情形較佳Rb爲羧基保護基,Re爲胺基保護 基。 相對於化合物(VII ) 1莫耳,對應的3級胺之使用量 通常爲1〜5莫耳,較佳爲1〜2莫耳。
作爲反應溶劑,例如可舉例醚類(例:二噚烷、四氫 呋喃、二乙基醚、ter t-丁基甲基醚、二異丙基醚)、酯類(例: 甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、圈化烴類(例:二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例:η-己烷、苯、甲苯)、 醯胺類(例:甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙 醯胺、Ν-甲基吡咯啶酮)、酮類(例:丙酮、甲基乙基酮)、 腈類(例:MeCN、丙腈)、二甲基亞颯、水等或彼等之混 合溶劑等。
反應溫度通常爲-20~60°C,較佳爲-10〜40°C,更佳爲 〇〜2〇〇C。 又,於第五步驟及第六步驟之3位側鏈形成反應所使 用的3級胺部分(對應項目1之取代基E )任一者皆可由 市售之試藥、公知之方法及/或本說明書記載之方法而獲 得。 第七步驟(7位醯胺化反應): 藉由使化合物(VIII)及化合物(VI)反應,而獲得 化合物(X ) »此情形,較佳Ra及Rb爲羧基保護基,Rc爲 -60-
201139451 胺基保護基,Rd及Re爲氫。 相對於化合物(VIII ) 1莫耳,化合物(VI )之使 通常爲約1〜5莫耳,較佳爲1〜2莫耳。 作爲反應溶劑,例如可使用醚類(例:二嗶烷、 呋喃、二乙基酸、tert-丁基甲基醚、二異丙基醚)、酯類 甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例·· 甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例:n-己烷、苯、甲 醯胺類(例:甲醯胺、Ν,Ν -二甲基甲醯胺、Ν,Ν -二甲 醯胺、Ν -甲基吡咯啶酮)、酮類(例:丙酮、甲基乙基 腈類(例:Me CN、丙腈)、二甲基亞碾、水等或彼等 合溶劑等。 反應溫度通常爲約-40〜80T:,較佳爲約-20〜5〇t 佳爲約-1 0〜3 0 °C。 上述醯胺化反應亦可將羧基部分變換爲反應性衍 (例:無機鹼鹽、有機鹼鹽、酸鹵化物、醯基疊氮、g Φ 混合酸酐、活性醯胺、活性酯、活性硫酯)來進行。 該無機鹼可舉例鹼金屬(例:Na、K等)、鹼土類金屬 Ca ’ Mg)等,作爲有機鹼可舉例三甲基胺、三乙基胺、 丁基二甲基胺、二苄基甲基胺、苄基二甲基胺、N-甲 福啉、二異丙基乙基胺等,作爲酸鹵化物可舉例酸氯{ 酸溴化物等,作爲混合酸酐可舉例單烷基碳酸混合酸 脂肪族羧酸混合酸酐、芳香族羧酸混合酸酐、有機確 合酸酐等,作爲活性醯胺可舉例與含氮雜環化合物之 用量 四氫 (例: 二氯 苯)、 基乙 酮)、 之混 ,更 :生物 隻酐、 作爲 (例: tert-I基嗎 匕物、 !酸混 :醯胺 -61- 201139451
等。作爲活性酯,可舉例有機磷酸酯(例:二乙氧基磷酸酯、 二苯氧基磷酸酯等)、p-硝基苯基酯.、2,4-二硝基苯基酯、 氰基甲基酯等。作爲活性硫酯,可舉例與芳香族雜環硫醇 化合物之酯(例:2-吡啶基硫醇酯)等。又於上述反應亦可依 所欲使用適當縮合劑。作爲縮合劑,例如,可使用1 -二甲 基胺基丙基-3-乙基碳化二亞胺.鹽酸鹽(WSCD. HC1)、 N,N’ -二環己基碳化二亞胺、n,N,-羰基二咪唑、N,N, -硫羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫醌、氧氯 化磷、院氧基乙炔、2 -氯卩比Π定鏺甲基捵化物、2 -氟卩比D定鎗 甲基碘化物、無水三氟乙酸等。 又,於化合物(X )之U = Ο的化合物可經由使用於化 合物(VII )之u= 0者而獲得。 4 )脫保護反應 第八步驟:
將化合物(X)交付業者周知之方法之脫保護反應可獲 得化合物(I )。 作爲反應溶劑,例如可舉例醚類(例:苯甲醚、二噚 烷、四氫呋喃、二乙基醚、ter t-丁基甲基醚、二異丙基醚)、 酯類(例:甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯)、鹵化烴類 (例:二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例:η-己烷、 苯、甲苯)、醯胺類(例:甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基吡咯啶酮)、酮類(例:丙酮、甲基 乙基酮)、腈類(例:MeCN、丙腈)、硝基類(例:硝基甲 -62- 201139451 烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亞颯 '水等。此等之溶劑 可單獨使用,亦可混合2種以上來使用。 反應溫度通常爲約-3 0〜1 0 0 °C,較佳爲約〇〜5 0 °C,更佳 爲約0〜1 0 °C。 作爲觸媒,可使用路易士酸(例:A1C13、SnCl4、TiCl4)、 質子酸(例:HC1、HBr、H2S〇4、HCOOH)等。
又進一步將所獲得的化合物(I )作化學修飾亦可合成 酯體、或其之7位之噻唑環上之胺基中的保護體、或彼等 之製藥上可容許的鹽或溶劑合物。 本發明化合物具有廣抗菌活性譜,可用於包括人之各 種哺乳動物中由病原性細菌發生之種種疾病,例如氣管感 染症、尿路感染症、呼吸器官感染症、敗血症、腎炎、膽 嚢炎、口腔內感染症、心內膜炎、肺炎、骨髓膜炎、中耳 炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、伺機感染等之預防或治療。 本發明化合物尤其對革蘭氏陰性菌,較佳爲對腸內細 φ 菌科之革蘭氏陰性菌(大腸桿菌、克雷伯氏菌(Klebsiella)、 砂雷氏菌(Serratia)、腸桿菌(Enterobacter)、棒檬酸桿菌 (Citrobacter)、摩根氏菌(Morganeila)、普羅威登斯菌 (Providencia)、變形菌(Proteus)等)、定著於呼吸器官之革 蘭氏陰性菌(嗜血菌(Haemophilus)、莫拉氏菌(Moraxelia) 等)及葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌(綠膿菌、綠膿菌以外 之假單胞菌 (Pseudomonas)、 鞘氣醇桿菌 (Stenotrophomonus)、伯克氏菌(Burkholderia)、不動桿菌 -63- 201139451
(Acinebacter)等)呈示高抗菌活性。對這些革蘭氏陰性菌所 產生之屬於A、B、C及D群之內醯胺酶爲安定’對ESBL 產生菌等之各種/3 -內醯胺藥耐性革蘭氏陰性菌具有高抗 菌活性。尤其包括IMP型、VIM型、L-1型等之屬於B群 之金屬-Θ·內醯胺酶也極安定,故對包括哂吩和碳青黴烯 之各種Θ -内醯胺藥耐性革蘭氏陰性菌也有效。更較佳化合 物亦具有血中濃度高、效果之持續時間長、及/或組織移行 性顯著等作爲體內動態之特徵。又較佳化合物於副作用也 安全。又較佳化合物水溶性高,尤適爲注射藥。
化合物(I)可以注射劑、膠囊劑、錠劑、顆粒劑來非經 口或經口投與,但較佳爲以注射劑投與。投與量通常爲患 者或動物之體重每 kg,約 0.1~100mg/日,較佳爲約 0.5〜50mg/日,依所欲將每1日分割成2〜4次投與爲宜。作 爲注射劑使用之場合之載體爲例如蒸餾水、生理食鹽水 等’又也可使用p Η調節用之鹼等。作爲膠漢劑、顆粒劑、 錠劑使用之場合之載體可爲公知之賦形劑(例:澱粉、乳 糖、白糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、結合劑(例:澱粉、阿拉 伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素等)、潤 滑劑(例:硬脂酸鎂、滑石等)等。 [實施例] 以下,舉實施例及試驗例進一步詳細說明本發明,但 本發明並未限定於此等例。 實施例中,各縮寫之意義如下。 -64 - 201139451 〇DS :十八基矽烷基 MeCN :乙腈 WSCD. HC1: N-乙基-Ν’ -(3-二甲基胺基丙基)碳化
Me :甲基
Et :乙基 Pr :丙基 Ph :苯基 PMB :對甲氧基苄基 t-Bu : tert -丁基 i-Pr :異丙基 Boc: tert -丁氧基羯基 BH :二苯甲基 Ms :甲烷磺醯基 Trt :三苯甲基 TBS: tert-丁基二甲基矽烷基 Bn :苄基 實施例1 化合物(1-1)之合成 -65- 201139451
O Cl_、ν 人γ^γ0ΡΜΒ ΌΡΜΒ
Cl
Y^CI 1b Λ^γΟΡΜΒ ..^^ΌΡΜΒ
0 ΟΡΜΒ ΟΡΜΒ 0 Cl
ΟΡΜΒ 1c ΟΡΜΒ ,C〇2i-Bu
.0
,.ο
步驟(1 ):化合物la —化合物lb 使化合物la(5.26g,10mm〇l)懸浮於Ν,Ν-二甲基甲醯 胺(50 mL),一邊攪拌一邊加入肼一水合物 (0.73 mL, 15 mmol),於室溫攪拌1 4小時。於反應液中力[]入水,濾取所 獲得的固體,依序以異丙醇、二異丙基醚洗淨,減壓乾燥 而獲得化合物lb (4.03 g,91%)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.42 (1Η, br s), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 ( 1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.14 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.43 (2H, br s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s). -66 - 201139451 MS : 443.24 (M + H). 步驟(2 ):化合物1 b —化合物1 c 使化合物lb(5 g,11.3 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺 (50 mL),依序加入碳酸氫鈉(1.14 g,13.6 mmol)、氯乙醯 基氛(1.09 mL,13.6 mmol),並於室溫擾拌45分鐘。於反 應液中加入乙酸乙酯、水,分取下,有機層以水洗淨後, 減壓濃縮。於所產生的殘渣中加入水,過濾所產生的固體, 依序以水、異丙醇洗淨,經減壓乾燥而獲得化合物lc( 5.61
g, 9 6%)。 •H-NMRCDMSO-dd) δ: 10.43(1H, br s), 10.34(1H, br s), 7.44(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26-7. 1 9(2H, m), 6.98(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.5 Hz), 5.16(2H, s), 4.89(2H, s), 4.17(2H, s), 3.77(3H, s), 3.75(3H, s). 步驟(3 ):化合物1 c —化合物1 d 使化合物 lc(4.8 g, 9.24 mmol)懸浮於二 Bf 烷(75 mL), —邊於120°C攪拌,一邊加入Burgess試藥(6.61 g,27.7 mmol),並於同溫下攪拌40分鐘。將反應液之溫度冷卻至 室溫後,減壓餾除溶劑,加入乙酸乙酯、水,分取有機層。 有機層以水、飽和食鹽水洗淨,並以無水硫酸鎂乾燥。經 過濾去除硫酸鎂,減壓濃縮並濾取產生的固體。過瀘的殘 渣依序以水、異丙醇、二異丙基醚洗淨,減壓乾燥而獲得 呈固體之化合物ld(3.86 g,78%)。 -67- 201139451 MS : 501.1 8(M + H) 'H-NMR(CDC13) δ: 7.66(1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.35(4H, dd, J = 8.4, 5.2 Hz), 6.99(1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.93(2H, d, J =8.5 Hz), 6.83(2H, d, J = 8.5 Hz), 5.12(1H, s), 4.99(2H, s), 4.01(2H, s), 3.84(3H, s), 3.80(3H, s), 2.7 4 - 2.7 0 (4 H , m), 1.8 7- 1 . 82(4H, m). 步驟(4):化合物Id —化合物le
使化合物1(1(3.8 8,7.58 111111〇1)溶解於1^,1^-二甲基甲醯 胺(40 mL),依序加入碳酸鉀(1 .57 g,1 1 .4 mmol)、吡咯啶 (0.69 mL,8.34 mmol)並於室溫攪拌一小時。追加吡咯啶 (0.19 mL, 2.27 mmol),再於室溫攪拌30分鐘後,加入乙 酸乙酯、水,分取有機層。有機層以水、飽和食鹽水洗淨, 減壓濃縮。於所獲得的殘渣中加入異丙醇,濾取所產生的 固體,並以異丙醇、二異丙基醚洗淨。將此固體使用二氯 甲烷·異丙醇進行再結晶,減壓乾燥而獲得呈結晶性固體 之化合物 1 e (2.7 7 g,6 8 %)。 MS : 5 3 6.20(M + H). 'H-NMR(CDC13) δ: 7.66(1Η, d, J = 8.7 Hz), 7.35(4H, dd, J = 8.5, 5.3 Hz), 6.99(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.93(2H, d, J =8.5 Hz), 6.83(2H, d, J = 8.4 Hz), 5.12(2H, s), 4.99(2H, s), 4.01(2H, s), 3.84(3H, s), 3.80(3H, s), 2.7 6 - 2.7 0 (4 H , m), 1.8 2- 1 ,87(4H, m). 步驟(5 ):化合物lf +化合物le —化合物lg -68- 201139451
水浴中,使化合物lf(842 mg,1.0 mmol)溶解於N,N_ 二甲基乙醯胺(5mL),脫氣後,依序加入化合物le(536mg, 1.0 mmol)、硕化鈉(540 mg, 3.6 mmol),於室溫攪泮2小時 30分鐘。於反應液中加入N,N-二甲基甲醯胺(8 mL),一邊 於冰冷下攪拌一邊依序加入碘化鉀(1.33 g, 8 mmol)、乙醯 基氯(0.43 mL,6 mmol),於同溫下攪拌一小時。於反應液 中加入乙酸乙酯稀釋,依序以10%亞硫酸氫鈉水溶液、水 洗淨,以無水硫酸鎂乾燥。經過濾去除硫酸鎂,減壓濃縮 而獲得化合物lg(1.42 g)。 MS : 1 3 2 7.08 (M + H) 步驟(6 ):化合物lg —化合物(I-1 ) 使上述粗化合物lg( 1.42 g)溶解於二氯甲烷(12 mL)及 苯甲醚(1.09 mL,10 mmol),冷卻至-40°C。加入 2 mol/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(5.〇mL,10 mmol)並於冰冷下,攪拌 一小時。使反應液溶解於1 N鹽酸水溶液、乙腈後,以二異 φ 丙基醚洗淨。於水層中加入HP20SS樹脂並濃縮後,交付 ODS管柱層析,以鹽酸水溶液(pH = 2)-乙腈使溶離。於含所 欲化合物的劃份中再度加入HP20SS樹脂而濃縮·,交付 HP20SS管柱並以水-乙腈溶離。於含所欲化合物的劃份中 加入0 · 2 N氫氧化鈉溶液而調整p Η = 6,作成鈉鹽後,減壓 濃縮,冷凍乾燥而獲得呈粉末之化合物1-1(164.5 mg, 2 1%)。 MS : 763·41(Μ + Η). -69- 201139451 *H-NMR(D20) δ: 7.31(1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92(1H, s), 6.84(1H, d, J = 8.2 Hz), 5.86(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.35(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.10(2H, q, J = 14.8 Hz), 4.83(1H, d, J - 14.3 Hz), 4.39(1 H, d, J = 14.3 Hz), 3.9 6 - 3 . 8 8 ( 5 H , m), 3.59(1H, d, J = 17.0 Hz), 2.34-2.3 0(4H, m), 1 . 5 1 (6H, s). 元素分析 C30H30ClN8010S2Na · (H20)4.8 · (NaHC03 )0. 1 計算値:C,41_08 ; Η,4·55 ; N,12.73 ; S,7.29 ; Cl,4.03 ; N a , 2.8 7 ( % ) 實驗値:C,41.16 ; H,4_59 ; Ν,12·56 ; S,7.27 ; CI,3.84 ; N a , 2.8 7 ( % ) -70- 201139451 實施例2
化合物(I - 2 )之合成
^γ〇ΡΜΒ γ^γ^ΟΡΜΒ
O Cl 2f
步驟(1 ):化合物2a —化合物2b 於與Tet. Lett. 1991,3 2, 1 24 5記載的方法同樣地合成 的化合物2a(5.25 g,31 mmol)中加入水(35 mL),進行8小 時過熱回流。將反應液之溫度冷卻至室溫後,減壓濃縮並 於所獲得的殘渣中加入異丙醇/二異丙基醚混合液,濾取所 產生的固體,減壓乾燥而獲得化合物2b(3.91 g, 89%)。 MS : 1 42.1 6(M + H). 'H-NMI^CDSOD) δ: 3.5 6- 3.46(2H,m),3.35-3·25(4Η, m), 2.3 5-2.23 (2H, m), 1 . 9 4 - 2.0 2 (2 H, m). -71- 201139451 步驟(2):化合物2b-»化合物2c 於化合物 2bU·41 g,10 mm〇l)中加入氯化亞硫醯(15 m L ),並加熱回流二小時。減壓下餾去氯化亞硫醯後’加入 二甲苯再度進行減壓濃縮。冰冷下’ 一邊攪拌一邊於所獲 得的固體中加入#氮化鈉(2.60 g,40 mmo1)水溶液(25 mL) 並於同溫下攪拌10分鐘。之後’於反應液中加入碳酸鉀至 發泡停止爲止,以甲苯提取,以硫酸鎂乾燥。經過濾去除 硫酸鎂,將所獲得的溶液過熱回流3 0分鐘,接著以6N鹽 酸水溶液提取,再過熱回流90分鐘。冷卻反應液至室溫, 減壓濃縮而獲得化合物2c(0.55 g, 30%)。 MS : 113.1 0(Μ + Η). 'H-NMR(D20) δ: 3 . 8 0-3.7 1 (2Η, m), 3.6 1 - 3.4 6 (4 Η , m), 2.24-2.40(4Η, m). 步驟(3 ):化合物2d —化合物2e —化合物2f 於化合物2d(1.29 g, 3 mmol)中加入N,N-二甲基乙醯胺 (1 0 mL),使懸浮後,冷卻至_丨5°C ^於反應液中加入三乙 基胺(〇.5〇1111^3.6|^1«〇丨),接著加入氯化甲烷磺酸(〇.281111^ 3.6 mmol),於-10°C〜_5°C攪拌30分鐘,作成活性化酯2e。 調整的反應混合物2e(3.0 mmol)中加入三乙基胺(1 .5 mL)’並冷卻至_15°c。於反應液中加入化合物2c(0.67 g,3·6 mmol) ’冰冷下攪拌9〇分鐘。於反應液中加入〇·2Ν氫氧化 鈉水溶液並以乙酸乙酯提取,有機層依序以水、飽和食鹽 水洗淨’以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂,減壓濃縮後,交付 -72- 201139451 矽膠管柱層析,以氯仿-甲醇使溶離’獲得化合物2f(0.4 5 g, 2 9%) ° MS : 523,2 8 (M + H). 'H-NMR(CDC13) δ: 7.46(1Η, d, J - 8.2 Hz), 7.34(4H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 6.93(3H, t, J = 8.2 Hz), 6.83(2H, d, J =8.5 Hz), 6.66(1H, s), 5.08(2H, s), 4.95(2H, s), 3.83(3H, s), 3.81(3H, s), 3.22-3.13(2H, m), 2.88(2H, s),
2.8 0-2.72(2H, m), 2.1 5 - 2.0 5 (2 H , m), 1 . 6 8 - 1 . 7 8 (2 H , m). 步驟(4):化合物2g +化合物2f->化合物2h 水浴中,使化合物28(663 1«§,0.79 111111〇1)溶解於1^,]^-二甲基乙醯胺(2 mL),脫氣後,加入溴化鈉(162 mg, 1.57 mmol),並於同溫下攪拌20分鐘。其次,加入化合物2f(440 mg,0.79 mmol)之N,N-二甲基乙醯胺溶液(1 mL),於室溫 攪拌40分鐘。於反應液中加入乙酸乙酯、水,分取有機層。 有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥。除去 φ 硫酸鎂,並經減壓濃縮而獲得化合物2h( 1.05 g)。 MS : 1 3 29.1 8 (M + H). 步驟(5 ):化合物2h —化合物2i 於上述粗化合物2h(l.〇5 g)中加入N,N -二甲基甲醯胺 (10 mL)’冷卻至-30C ’加入三溴化磷(0.13 mL, 1.42 mmol) ’並於同溫下攪拌80分鐘。於反應液中力卩入乙酸乙 酯、水,分取有機層。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後, 以硫酸鎂乾燥。經過濾去除硫酸鎂,減壓濃縮,而獲得化 -73- 201139451 合物 2i(l.05 g)。 MS : 13 1 3,08(M + H). 步驟(6):化合物2i —化合物(卜2) 使上述粗化合物2i(l.〇5 g)溶解於二氯甲烷(10 mL)及 苯甲醚(〇.78mL,7.1 mmol),並冷卻至-40°C。加入 2m〇l/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(3.55 mL, 7.1 mmol)並於冰冷下攪拌 4 5分鐘。使反應液溶解於1 N鹽酸水溶液、乙腈後,以二 異丙基醚洗淨。於水層中加入HP2〇SS樹脂並濃縮後,交 付ODS管柱層析,以水·乙腈使溶離。含所欲化合物的劃 份中加入0.2N氫氧化鈉溶液而調整pH = 6,作成鈉鹽後, 減壓下濃縮,冷凍乾燥而獲得呈粉末之化合物1-2(240.5 mg, 44%)。 MS : 7 5 0.3 2 (M + H) 'H-NMR(D20) 6: 6.99-6.96(2H, m), 6.89(1Η, d, J = 8.8 Hz), 5.87(1H, d, J = 4.9 Hz), 5.37(1H, d, J = 4.9 Hz), 4.84(1H, ddd, J = 14.0 Hz), 4.20(1H, d, J = 14.0 Hz), 3.62 -3.9 5 (6H, m), 3.47(1H, d, J = 17.1 Hz), 3.0 7 - 2.8 6 ( 1 H , m), 2.62 -2.5 2(2 H, m), 2.4 2 - 2.3 3 (2 H , m), 1.52(8H, td, J = 20.4, 4.9 Hz). 元素分析 C30H3 1 C1N701 0S2Na · 4.6(H20) 計算値:C,42.14;H,4.74;N,11.47;S,7.50;C1,4.15; N a, 2.6 9 (%) 實驗値:C,42.22 ; Η,4·84 ; N,11.43 ;S ,7.26 ; Cl,4.05; -74- 201139451 N a, 2.4 0 ( %) 實施例3 化合物(I - 3 )之合成
步驟(1):化合物2e —化合物3a
將藉由與實施例2同樣方法所調製的化合物2e(4〇 mmol)冷卻至-1 5°C,加入甲醇(80 mL),並於室溫攪拌30 分鐘。於反應液中加入乙酸乙酯、水,分取有機層。有機 層以水、飽和食鹽水依序洗淨,以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸 鎂,減壓濃縮後’於生成的殘渣中加入異丙醇並濾取所產 生的固體’依序以異丙醇、二異丙基醚洗淨,濃縮乾燥而 獲得呈固體之化合物3a(12.8 g, 73%)。 'H-NMR(DMSO-d6> 5: 7.61(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44(2H, -75- 201139451 d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.25(3H, m), 6.98(2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.2 Hz), 5.18(2H, s), 4.89(2H, s), 3.81(3H, s), 3.78(3H, s), 3.74(3H, s). 步驟(2):化合物3a->化合物3b 使化合物3a(12.0 g, 27.1 mmol)溶解於四氫呋喃(100 mL),冰冷下,逐滴加入氮化鋰銘(1.03 g, 27.1 mmol)之四 氫呋喃(20 mL)懸浮液。於室溫攪拌5小時後,加入硫酸鈉 十水合物(10.3 g),於室溫攪拌一晚。生成的固體經矽藻土 (C elite)過濾去除後,減壓下濃縮濾液,於生成的殘渣中 加入異丙醇。濾取生成的固體,依序以異丙醇 '二異丙基 醚洗淨,減壓乾燥下獲得呈固體之化合物3b(10.5 g,94%)。 *H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.42(2Η, d, J = 7.5 Hz), 7.31(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.20(2H , d, J = 8.6 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87(2H, d, J = 8.4 Hz), 5.25(1H, br s), 5.10(2H, s), 4.87(2H, s), 4.47(2H, s), 3.77(3H, s), 3.75(3H, s). 步驟(3 ):化合物3b —化合物3c 於化合物 3b(10.5 g,25.3 mmol)中加入四氫咲喃(80 mL),再依序加入28%氨水溶液(80mL)、碘(19.3g,76mmol) 並於60°C攪拌三小時。將反應液之溫度冷卻至室溫後,加 入乙酸乙酯,分取的有機層依序以亞硫酸氫鈉水溶液、水、 飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸錶,減壓濃縮 後,使溶解於少量氯仿,加入異丙醇。濾取生成的固體, •76- 201139451 以異丙醇洗淨並減壓乾燥而獲得呈固體之化合物3c(6.52 g, 6 3%)。 MS(FAB) : 4 1 0(Μ + Η). 'H-NMR(CDC13) δ: 7.42 -7.3 0(6 Η, m), 6.9 9 - 6.9 4 ( 4 Η , m), 6.8 9 -6.8 5 (2Η, m), 5.14(2Η, s), 5.02(2Η, s), 3.88(3Η, s), 3.84(3Η, s). 步驟(4):化合物3c —化合物3d
於化合物3c(5.0g, 12.2 111111〇1)中加入甲醇(5〇1111〇並依 序加入羥基胺鹽酸鹽(8.5 g,122mmol)、三乙基胺(16.9mL, 1 2 2 mm ο 1 ),過熱回流五小時。將反應液之溫度冷卻至室溫 後,減壓下餾除溶劑,並加入乙酸乙酯、水。減壓下濃縮 分取的有機層,於生成的殘渣中加入二異丙基醚。濾取生 成的固體’以二異丙基醚洗淨,減壓乾燥而獲得化合物 3 d (5 . 1 9 g,9 6 %)。 MS : 443·.24(Μ + Η). 'H-NMR(CDC13) δ: 7.35(4Η, d, J = 8.7Hz), 7.19(1Η, d, J = 8.7Hz), 6.9 8 -6.8 9(3 Η, m), 6.83(2Η, d, J = 8.7 Hz), 5.07(2H, s), 4.95(2H, s), 4.89(2H, br s), 3.83(3H, s), 3 .80(3H, s). 步驟(5 ):化合物3 d —化合物3 e 於化合物 3d(5.4 g,12.2 mmol)中加入二氯甲烷(75 mL)、二乙基胺(1.86 mL,13.4 mmol),並冰冷。一邊攪拌 一邊加入氯乙醯基氯(1.03 mL,12.8 mmol)並於室溫攪拌30 -77- 201139451 分鐘。餾除溶劑後,加入乙酸乙酯,並以水洗淨,減壓濃 縮分取的有機層。於所獲得的殘渣中加入異丙醇-水(1 : l) ,濾取生成的固體,依序以異丙醇、二異丙基醚洗淨, 減壓乾燥而獲得呈固體之化合物3e( 3.83 g,61%)。 'H-NMR(CDC13) δ: 7.36-7.3 1 (4Η, m), 7.2 5 - 7.2 2 ( 2 Η , m) , 6.94-6.9 0(3 H, m), 6.83(2H, d, J = 8.7 Hz), 5.17(2H, br s), 5.08(2H, s), 4.94(2H, s), 4.29(2H, s), 3.83(3H, s),
3.80(3H, s). MS : 5 1 9.20(M + H). 步驟(6 ):化合物3e —化合物3f 於化合物 3e(3.8 g, 7.32 mmol)中加入二 Df 院(50 mL), 並於1 〇〇°c攪拌三小時。將反應液冷卻至室溫後,減壓濃 縮,於所獲得的殘渣中加入二異丙基醚。濾取生成的固體 並減壓乾燥而獲得化合物3f(3.42 g, 93%)。 MS : 50 1. 1 9(M + H).
'H-NMR(CDC13) δ: 7.65(1Η, d, J = 8.7 Hz), 7.36(4Η, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.99(1H, d, J = 8.7 Hz), 6.9 4 - 6.9 0 (2 H , m), 6.8 0-6.85(2H, m), 5.11(2H, s), 4.99(2H, s), 4.75(2H, s), 3.84(3H, s), 3.80(3H, s). 步驟(7 ):化合物3 f—化合物3 g 使化合物3f(3.4 g,6.78 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯 胺(35mL),冰冷下,依序加入碳酸鉀(1.41 g,10.2mmol)、 吡咯啶(0.62 mL,7.46 mmol),於室溫攪拌二小時。於反應 -78- 201139451 液中加入乙酸乙酯、水,分取的有機層以水、飽和食鹽水 洗淨’以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂,減壓濃縮後,交付矽 膠管柱層析’以氯仿-甲醇使溶離。減壓濃縮含所欲化合物 的劃份並獲得呈固體之化合物3g( 1.97 g,54%)。 MS : 5 3 6.3 0(M + H) 】H-NMR(CDC13) δ: 7.67(1H,d,J = 8.7 Hz),7.36(4H,d, J = 8.5 Hz), 6.98(1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92(2H, d, J = 8.4 Hz),
6.83(2H, d, J = 8.5 Hz), 5.11(2H, s), 4.99(2H, s), 4.03(2H, s), 3_84(3H, s), 3 . 8 0(3 H, s), 2.7 7 - 2.7 2 ( 4 H , m), 1.8 8 - 1 .84(4H, m). 步驟(8 ):化合物3 g +化合物i f—化合物3 h —化合物 (1-3 ) 使用化合物 3g(536 mg, 1 mmol)、化合物 lf(842 mg, 1 mmol),藉由與實施例1同樣的順序而獲得化合物1-3(91.5 m g, 1 2 % 卜 MS : 76 3,3 4(M + H). 'H-NMR(D20) δ: 7.38(1Η, d, J = 8.3 Hz), 6.90(1H, d, J =8.3 Hz), 6.85(1H, s), 5.85(1H, d, J = 5.0 Hz), 5.43(1H, d, J = 14.0 Hz), 5.26(1H, d, J = 4.9 Hz), 4.97( 1H, d, J = 14.3 Hz), 4.58(1H, d, J = 14.8 Hz), 4.2 2 - 4.1 7 (1 H, m), 3.91-3.82(5H, m), 3.47(1H, d, J = 16.9 Hz), 2.3 7 - 2.2 9 (4 H , m), 1.45(6H, d, J = 5.3 Hz). 元素分析 C30H30ClN8010S2Na . 5.5(H20). -79- 201139451 0.2(NaHCO3) 計算値:C,40.25 ; Η,4·61 ; N,12_44 ; S,7.12 ; Cl,3.93 ; N a , 3.0 6 ( % ) 實驗値:C,40.14 ; H,4.69 ; Ν,12·54 ; S,7.26 ; Cl,3.77 ; N a, 2.9 8 (%) 實施例4 化合物(I - 4 )之合成
步驟(1 ):化合物2e +化合物4a->化合物4b 使用與專利申請公開W02004/02472號記載的方法同 樣合成的化合物4a(550 mg, 2.97 mmol),依與實施例2同 樣之順序而獲得化合物4b(640 mg, 1.22 mmol)。 MS : 5 2 3.1 8 (M + H). 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ : 7 · 3 8 - 7.3 0 ( 4 H,m ),7 · 0 1 - 6.8 0 ( 6 H, -80- 201139451 m), 5.25(0.6H, s), 5.07(2H, d, J = 4.1 Hz), 5.0 3 - 4.9 1 ( 2 H , m), 4.28(0.6H, d, J = 9.2 Hz), 3.85(3H, s), 3 . 7 9 - 3 . 7 3 ( 3.4 H , m), 3 . 3 7 -3.2 7 (0.4H, m), 3 . 1 7 - 2.8 0 ( 5 H , m ), 2.6 6 - 2.3 4 ( 2 H , m), 2.07- 1 .77(2H, m).
步驟(2):化合物4c +化合物4b —化合物4d 使化合物415(64〇11^,1.22 111111〇1)溶解於>1,1^-二甲基甲 醯胺(4 mL),脫氣後,加入化合物4C(1.14 g,1.22 mmol), 於室溫攪拌4〇分鐘。於反應液中加入水、乙酸乙酯,將分 取的有機層以1 〇 %亞硫酸氫鈉水溶液洗淨,以硫酸鎂乾 燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃縮而獲得化合物4d( 1.59 g)。 MS : 1 3 2 9.67 (M + H) 步驟(3 ):化合物4d->化合物4e —化合物(1-4 ) 使上述粗化合物4d溶解於二氯甲烷(12 mL),並冷卻 至-40 °C。加入三溴化磷(0.23 mL,2.44 mmol),並·於-40 °C 攪拌 80分鐘。於反應液中加入苯甲醚(1 .33 mL,12.2 • mmol)’於- 40°C加入2mol/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(6.1 mL, 12.2 mmol)並於- l〇°C〜-5 °C攪拌1小時。使反應液溶解於 1 N鹽酸水溶液、乙腈後,以二異丙基醚洗淨,於水層中加 入HP20SS樹脂並濃縮後,交付ODS管柱層析,以水-乙腈 使溶離。含所欲化合物的劃丨分藉由0.2N氫氧化鈉水溶液調 整pH = 6.0,作成鈉鹽後,減壓下濃縮並冷凍乾燥而獲得呈 粉末之化合物1-4。產量 568.6 mg(60%) MS : 75 0.1 9(M + H) -81 - 201139451 *H-NMR(D20) δ: 7.00- 6.9 5 (2H, m), 6 . 8 6 - 6.7 9 ( 1 H , m), 5.92 - 5.8 7 (lH, m), 5 . 5 7(0.6H, s), 5 _ 4 1 - 5 · 3 7 ( 1 H, m), 4.94-4.51 (1.4H, m), 4.3 1 - 4.1 7 ( 1 H , m), 3.9 6 - 3 . 3 5 ( 1 0 H , m), 2.8 3 - 2.3 2 (2H, m), 1.54(6H, d, J = 4.7 Hz). 元素分析 C30H31ClN7010S2Na · 4.8(H20) · 0.3 (NaHC03) 計算値:C,41.17 ; H,4.66 ; N,11.09 ; S,7.26 ; Cl,4.01 ; N a , 3 . 3 8 ( % ) 實驗値:C,41.13 ; H,4.69 ; N,11.19 ; S,7.50 ; Cl,3.74 ; N a , 3 . 3 4 ( % ) 實施例5 化合物(1-5)之合成
步驟(1 ):化合物2d +化合物5a —化合物5b -82- 201139451 使化合物2d(2.55 g,5.9 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯 胺(25 mL) ’依序加入N-乙基-Ν’-(3-二甲基胺基丙基)碳化 二亞胺鹽酸鹽(1.25 g,6.54 mmol)、1-羥基苯并三唑(883 mg, 6.54 mmol),於室溫攪拌40分鐘。冰冷反應液,加入與Synth Commun. 2006,36,321記載的方法同樣地合成的化合物 5a(900 mg,7.13 mmol)之 Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液(3 mL), 並於室溫攪拌90分鐘。反應液以乙酸乙酯稀釋,並依序以 碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨,有機層以硫酸鎂 乾燥,經過濾去除硫酸鎂,減壓濃縮。將所獲得的殘渣交 付矽膠管柱層析而以甲醇-氯仿使溶離。減壓濃縮含所欲化 合物的劃份並獲得化合物5b (1.64 g,51%)。 MS : 5 3 7. 1 9(M + H). 9.3 Hz), 1 H-NMR(CDC13) δ: 7_34(4Η, t 6.9 8 -6.8 7 (4Η, m), 6.81(2Η, d, J = 8.4 Hz), 5.07(2H, s), 4.99(2H, dd, J = 26.2, 10.3 Hz), 4.79(0.8H, m), 4.34-4.26(0.2H, m), 3.84(3H, s), 3.79(3H, s), 3.6 7 -2.8 0(8 H m), 2.23 -2.00(2H, m), 1 . 7 0 - 1 . 8 6 (2 H , m). 步驟(2):化合物4c +化合物5b —化合物5c —化合物 (1-5 ) 使用化合物 5b(806 mg,1.5 mmol)、化合物 4c(1.40 g, 1 .5 mmol),經由與實施例4同樣之順序而獲得化合物 1-5(319.7 mg,46%)。 MS : 764.1 6(M + H) -83- 201139451 'H-NMR(D20) δ: 6.95-6.91(2H, m), 6.8 0 - 6.7 6 ( 1 H , m), 5.8 5( 1 H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz), 5.35(1H, t, J = 5.1 Hz), 4.9 5 -4.3 5 (2H, m), 4 . 1 9 - 4.1 0 ( 2 H , m), 3 . 9 4 - 3.4 0 ( 9 H , m), 2.40-2.17(4H, m), 1,49(6H, s). 元素分析 C31H33ClN7O10S2Na · 4.5(H20) · 0 · 1 (NaHC03 ) 計算値:C ,42.66 ; Η,4.85 ; N,11.20 ; S,7.32 ; Cl,4.05 ; N a , 2.8 9 ( % ) 實驗値:C,42.60 ; Η,4·78 ; N,11.26 ; S ,7.33 ; Cl,4.15 ; N a , 2.7 2 ( % ) 實施例6 化合物(I - 6 )之合成
步驟(1 ):化合物1 a +化合物6 a —>化合物6 b 使化合物la( 1.58 g,3 mmol)、及經由與化合物4a同 -84- 201139451 樣之方法所獲得的化合物6a(555 mg, 3 mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL),加入三乙基胺(0.92 mL, 6.6 mmol) 並於室溫攪拌二小時。加入三乙基胺(〇·31 mL, 2.2 mmol)、 化合物6a(55 mg,0.3 mmol)再擾伴五小時。於反應液中加 入乙酸乙酯、水,分取的有機層以水、飽和食鹽水洗淨, 並以硫酸鎂乾燥。經過濾去除硫酸鎂,減壓濃縮而獲得化 合物 6b(1.54 g,98%)°
MS : 52 3.1 8 (M + H). 'H-NMR(CDC13) δ: 7.3 8-7.29(4H,m),7.00-6·87(4Η, m), 6.81(2H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 5.2 6 - 5.2 5 (0.6 H , m), 5.07(2H, d, J = 4.1 Hz), 5.0 3 - 4.9 3 ( 2 H , m), 4.29(0.6H, d, J = 9.2 Hz), 3.84(3H, s), 3.7 9 - 3.7 6 ( 3.4 H , m), 3 . 3 7 - 3.2 7 ( 0.4 H , m), 3 . 1 7-2.8 1 (5H, m), 2.6 7 - 2.3 8 (2 H , m), 2.0 8 - 1 . 7 8 (2 H , m). 步驟(2 ):化合物4 c +化合物6 b —化合物6 c 化合物 6 d —化合物(I - 6 ) 使用化合物4c(1.12 g,1.2 mmol)及化合物6b(628 mg, 1.2 mmol)並由與實施例 4同樣之順序而獲得化合物 1-6(633.8 mg, 68%)。 MS : 750.23(M + H). •H-NMRCDZO) δ: 7.02-6.97(2Η, m), 6.9 1 - 6.8 4 ( 1 Η, m), 5.93 - 5.8 9( 1 Η, m), 5·59(0·6Η, s), 5.4 2 - 5.3 8 ( 1 Η , m), 4.9 6 - 4.5 6 ( 1 . 4Η , m), 4.3 3 - 4 . 1 9 (1 Η , m), 4.0 4 - 3 . 3 0 ( 1 0 Η , m), 2.80-2.40(2Η, m), 1.55(6Η, d, J = 4.7 Hz). -85- 201139451 元素分析 C30H31ClN7010S2Na · 7.3(Η20) · 0.1 (NaHC03) · 0.5(NaCl) 計算値:C,38.41 ; H,4.89 ; Ν,10·42 ; S,6.81 ; Cl,5.65 ; N a , 3.9 1 ( %) 實驗値:C,38.37;H,4.72;N,10.19;S,6.94;C1,5.71; N a, 4.0 1 ( %) 實施例7 化合物(I - 7 )之合成
步驟(1):化合物la +化合物7a->化合物7b 於化合物la(1.58 g,3 mmol)中加入Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (5 mL),並依序加入二異丙基乙基胺(1.36 mmol,7.8 mmol)、與 J. Org. Chem. 1990,55,1687 記載的方法同樣地 合成的化合物7a(0.99 g,3.6 mmol),於室溫攪拌4小時。 加入乙酸乙酯、水,分取的有機層依序以水、飽和食鹽水 洗淨,以硫酸鎂乾燥。過濾去除硫酸鎂,減壓濃縮,並交 -86- 201139451 付矽膠管柱層析,以氯仿-甲醇使溶離。減壓下濃縮含所欲 化合物的劃份’而獲得化合物7 b (1 . 1 4 g, 7 3 %)。 •H-NMRCCDCn) δ: 7.38-7_31(4H,m),7·00-6·90(4Η, m), 6.82(2Η, d, J = 8.7 Hz), 5.07(2H, d, J = 2.0 Hz),
4.99(2H, d, J = 3.8 Hz), 4.87(0.6H, s), 3.84(3H, s), 3.79(3H s), 3.77-3.2 5 (3.4H, m), 3.0 2 - 2.9 3 ( 1 H , m), 2.8 1 - 2.7 6 (1 H , m) 2.44, 2.41(3H, m), 1 . 9 4 - 1.7 8 ( 2 H , m).
MS : 52 3.1 9(M + H). 步驟(2):化合物4c +化合物7b —化合物7c —化合物 7d —化合物(1-7 ) 使用化合物7b(628 mg, 1.2 mmol)及化合物4c(1.12 g, 1.2 mmol),經由與實施例 4同樣之順序而獲得化合物 1-7(270.6 mg,29%)。 •H-NMRCDZO) δ: 7.03 -6.99(2H, m), 6.9 5 - 6.9 0 ( 1 Η , m), 5.9 1 (1 Η, d, J = 5.0 Hz), 5.4 2 - 5 · 4 0 (1 Η,m), 5. 1 8(0.4H, s), 4.76-4.48(1,6H, m), 4.3 8 - 4.2 4 (2 H , m), 4.0 4 - 3.5 3 ( 6 H , m), 3.27, 3.17(3H, sx2), 2.7 0 - 2.5 7 ( 2 H, m), 1.55(6H, d, J = 5.5 Hz). MS : 7 5 0.2 5(M + H). 元素分析 C30H31ClN7010S2Na · 5,2(H20) · 0. 1 (NaHC03) 計算値:C,41.35 ; Η,4·78 ; N,11.21 ; S ,7.34 ; Cl,4.06 ; N a, 2.8 9 ( %) -87- 201139451 實驗値:C,41.37 ; Η,4·70 ; N,11.21 ; S,7.43 ; Cl,3.82 ; N a,3 · 0 0 ( % ) 實施例8 化合物(1-8 )之合成
步驟(1 ):化合物8a +化合物7b —化合物8b 水浴中,使化合物8a(892 mg,1.0 mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(3 mL),脫氣後,依序加入化合物7b(523 mg, 1 mmol)、碘化鈉(450mg,3.0 mmol),於室溫攪拌45分鐘。 於反應液中加入N,N-二甲基甲醯胺(7 mL),並一邊於冰冷 下攪拌一邊依序加入碘化鉀(丨.33 g,8 mmol)、乙醯基氯 (0.43 mL,6 mmol) ’於同溫搅拌90分鐘。於反應液中加入 乙酸乙醋稀釋,以10%亞硫酸氫鈉水溶液、水洗淨,有機 層以硫酸鎂乾燥。濾過去除硫酸鎂,減壓濃縮而獲得化合 物 8b(1.52 g)。 MS : 1 3 64.04(M + H) 步驟(2):化合物8b->化合物(丨_8) 使上述粗化合物8b(l.42 g)溶解於二氯甲烷(12 mL)& 201139451 苯甲醚(1.09mL,lOmmol),並冷卻至-40°C。加入 2mol/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(5.0 mL, 10 mmol)並於冰冷下攪拌1 小時。使反應液溶解於1N鹽酸水溶液、乙腈後,以二異丙 基醚洗淨。於水層中加入HP20SS樹脂並濃縮後,交付ODS 管柱層析,以水-乙腈使溶離。含所欲化合物的劃份中加入 0.2N氫氧化鈉溶液並調整pH = 6.,作成鈉鹽後,減壓下濃 縮,冷凍乾燥而獲得呈粉末之化合物1-8(173.6 mg,23%)。
MS : 73 6.3 0(M + H). !H-NMR(D20) δ: 7.01(1Η, s), 6.96(1Η, d, J = 7.8 Hz), 6· 88(1 H, d,J = 7.8 Hz), 5.88(1 H, d,J = 4.9 Hz),5.37(1 H, d, J = 4.9 Hz), 5. 1 3-4.48(3H, m), 4.34-4.1 9(2H, m), 3.99-3.4 8 (6H,m),3.30-3.12(3H,m),2_67- 2.5 3 (2 H,m), 1,48(3H, d, J = 6.7 Hz). 元素分析 C29H29ClN7O10S2Na* 5.5(H20) 計算値:C,40.63 ; H,4.70 ; N,11.44 ; S,7.48 ; Cl,4.14 ; N a, 2.6 8 (% ) 實驗値:C,40.64 ; Η,4·70 ; N,11.42 ; S,7.46 ; Cl,3_99 ; N a, 2.5 0 (% ) 實施例9 化合物(1 -9 )之合成 -89- 201139451
步驟(1):化合物9a +化合物5b —化合物91>->化合物 (1-9 ) 使用化合物9a(1.38 g, 1.2 mmol)及化合物5b(0.64 g, 1.2 mmol),依與實施例8同樣之順序,獲得化合物1-9(3 5 9.7 m g,3 6 %)。 MS : 7 93 . 3 7 (M + H). 'H-NMR(D20) δ: 7.01-6.94(2Η, m), 6.8 6 - 6.8 1 ( 1 Η , m), 5.83(1 Η, t, J = 4.7 Hz), 5.34(1Η, t, J = 4.3 Hz), 5.00-4.95 (2H, m), 4.8 5 - 4.5 2 ( 1 H , m), 4.2 4 - 4.1 2 ( 2 H , m), 3.87-3.4 1 (9H, m), 2.7 5 - 2.7 1 (2 H , m), 2.4 1 - 2 . 1 9 (4 H , m). 元素分析 C31H30ClN7O12S2Na2 · 7.7(H20) 計算値:C,38.11 ; H,4.68 ; N,10.04 ; S,6.56 ; Cl,3.63 ; N a, 4.7 1 ( % ) 實驗値:C,38.12 ; Η,4·69 ; N,10.08 ; S,6.51 ; Cl,3.93 ; N a, 4.6 0 ( % ) 實施例1 〇 -90- 201139451 化合物(I -1 〇)之合成
6b
步驟(1 ):化合物8a +化合物6b —化合物10a —化合 物(1-10 ) 使用化合物88(839 111§,0.94 111111〇1)、化合物613(492 11^, 0.94 mmol),經由與實施例8同樣之順序,獲得化合物 I - 1 0 (2 1 9.4 m g,3 1 % )。 MS : 7 3 6.3 1 (M + H). 'H-NMR(D20) δ: 7·01(1Η, s), 6 _ 9 6 - 6 _ 9 4 (1 Η, m), 6 · 8 5-6 · 7 8 ( 1 Η, m), 5 . 9 Ο - 5 . 8 7 ( 1 Η , m), 5.55(0.5Η, s), 5.3 8 - 5.3 4( 1 Η, τη), 4.9 Ο - 4.5 5 ( 2.5 Η , m), 4.2 9 - 4.1 4 (1 Η , m), 3.9 7 -3.3 2( 1 OH, m), 2.7 6 - 2.3 8 (2 Η , m), 1.48(3Η, d, J = 6.9 Hz). 元素分析 C29H29ClN7O10S2Na· 6 . 1 (H20) 計算値:C,40.13 ; Η ,4.78 ; N, 11.30 ; S,7.39 ; Cl,4.08 N a , 2.6 5 ( % ) 實驗値:C,40.08 ; Η,4·75 ; Ν,11·32 ; S,7.56 ; Cl,4.13 -91- 201139451 N a , 2.3 0 ( % ) 實施例1 1 化合物(1-11)之合成
步驟(1 ):化合物Ua +化合物7b —化合物lib —化合
物(1-1 1 ) 使用化合物 1 La (843 mg, 1.0 mmol)、化合物 7b(523 mg, 1 .0 mmol),經由與實施例 8同樣之順序而獲得化合物 1-11(260.5 mg, 34%)。 MS : 7 5 1 . 3 2(M + H) · *H-NMR(D20) δ :6.95-6.82(2H, m), 5.89(1H, d, J = :4.8 Hz), 5.37(1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 5.13(0.5H, m), 4.76-4.49( 1 ,5H, m), 4.34-4.1 9 (2H, m), 4.00-3.47(6H, m), 3.26, 3. 1 7(3 H, m), 2.62-2.53(2H, m), 1 . 54(6H, d, J =
4.2Hz). 元素分析 C29H30ClN8010S2Na · 6.7(Η20) · 0.2(NaHCO3) 計算値:C,38.51 ; H,4.83 ; N,12.30 ; S,7.04 ; Cl,3.89 ; -92- 201139451 N a,3.0 3 ( % ) 實驗値:C,38.47 ; Η,4·72 ; Ν,12·35 ; S,7.06 ; Cl,3.69 ; N a, 2.9 7 (% ) 實施例1 2 化合物(I - 1 2 )之合成
C02- 1-12 步驟(1 ):化合物1 2 a +化合物7 b 4化合物1 2 b —化合 物(I -1 2 ) 使用化合物123(91711^,1.〇111111〇1)、化合物 71)(523 11^,
1 .0 mmol),經由與實施例 8同樣之順序而獲得化合物 1-12(172.5 mg, 2 2%) ° MS : 76 1 _34(M + H)_ 1 H-NMR(DM S 0-d6) δ: 6.76(1H, s), 6.68(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.56(1H, d, J = 7.9 Hz), 5.90(1H, s), 5.65( 1 H, d, J = 4.7 Hz), 5.0 8 -3.3 3 ( 1 6H, m), 3 · 0 9 - 3.0 3 (4 H , m), 2.29-2. 1 9(2H, m). 元素分析 C30H28.3ClN8010S2Na0.7 · 5 . 7(H20) -93- 201139451 計算値:C,40.98 ; Η,4·55 ; N,12.74 ; S,7.29 ; Cl,4.03 ; N a , 1 . 8 3 (%) 實驗値:C,41.02 ; H,4.38 ; N,12.68 ; S,7.17 ; Cl,4.26 ; N a , 1 . 8 3 ( % ) 實施例1 3
步驟(1 ):化合物8a +化合物13a —化合物13b —化合 物(1-13 ) 使用化合物 8a(695 mg,0.78 mmol)、化合物 13a(418 mg, 0.78 mmol),經由與實施例8同樣之順序而獲得化合物 I-13(155.7mg,27%)° MS : 7 5 0.42 (M + H). !H-NMR(D20) δ: 7.06(1Η, d, J = 3.2 Hz), 6.99(1H, d, J =8.2 Hz), 6.87-6.83(1 H', m), 5.94(1H, t, J = 4.4 Hz), 5.40( 1 H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz), 4.7 3 - 4 6 4 (1 H, m), 4.5 1-4.28(2H, m), 4.0 1 - 3.4 6 (1 0 H , m), 2.0 0 - 2.5 3 (4 H , m), 1 .52(3H, dd, J = 7.1, 3.4 Hz). -94- 201139451 元素分析 C30H31ClN7010S2Na · 5.5(Η20) · 0. 1 (NaHC03 ) 計算値:C,41.10 ; H,4.82 ; Ν,11·15 ; S,7.29 ; Cl,4.03 ; N a , 2.8 7 ( % ) 實驗値:C,41.24 ; Η,4·86 ; Ν,11·01 ; S,6.84 ; Cl,3.70 ; N a,2.9 6 ( % ) .實施例1 4 化合物(I -1 4 )之合成
步驟(1 ) _·化合物9 a +化合物1 3 a —化合物1 4 a —·化合 物(1-14 ) 使用化合物93(804 1^,0.70!11111〇1)、化合物13&(376 11^, 0.70 mmol),經由與實施例 8同樣之順序而獲得化合物 1-14(186.3 mg, 3 2%)° MS : 7 94.4 3 (M + H). ,H-NMR(D20) δ: 7.06(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.00(1H, dd, J = 8.2, 3.5 Hz), 6.9 3 -6.8 6 (lH, m), 5.88(1H, t, J = 4.2 Hz), -95- 201139451 5.37(1 H, dd, J = 8.6, 5.0 Hz), 5.0 4 - 4.9 5 ( 2 H , m), 4.5 2-4.2 9(2H, m), 4.04- 3.46 ( 1 OH, m), 2.8 1 -2.69(2H, m), 2.44-2. 1 5(4H, m). 元素分析 C31H30ClN7O12S2Na2 · 6.9(H20) · 0. 1 (NaHC03) 計算値:C,38.47 ; H,4.56 ; N,10.10 ; S ,6.61 ; Cl,3·65 ; N a , 4.9 7 ( % ) 實驗値:C,38.49 ; Η,4·48 ; N,10.12 ; S,6.41 ; Cl,3.85 ; N a , 4.9 4 ( % ) 實施例1 5 化合物(I -1 5 )之合成
步驟(1 ):化合物lf +化合物15a —化合物15b->化合 物(1-1 5 ) 使用化合物1^'(842 11^,1.〇111111〇1)、化合物15&(537 111§, 1 .0 mmol),經由與實施例8同樣之順序而獲得化合物 1- 1 5 (3 3 0 mg, 42%)° MS : 764.38(M + H). -96- 201139451 *H-NMR(D20) δ: 7.03-6.98(2H, m), 6.93-6.84(lH, m), 5.92(1H, dd, J = 10.2, 4.9 Hz), 5.40(1H, dd, J = 10.6, 5.0 Hz), 5.3 1-5.21(1H, m), 4.7 3 - 4.5 6 ( 1 H , m), 4.0 9 - 3 . 3 0 ( 1 1 H , m), 2.57-2.02(4H, m), 1 . 5 9 - 1 . 4 8 ( 6 H , m). 元素分析 C3 1H3 3 C1N701 0S2Na · 5.3(H20) · 0. 1 (NaHC03) 計算値:C,41.97 ; H ,4.95 ; N,11.02 ; S,7.20 ; Cl ,3.98 ; N a , 2.8 4 ( % )
實驗値:C,41_85 ; H,4.86 ; Ν,11·25 ; S,7.14 ; Cl,4.02 ; N a , 2.8 9 ( % ) 實施例1 6
化合物(I - 1 6 )之合成
步驟(1 ):化合物2e +化合物16a —化合物16b 使用化合物 2e(6mmol)及與 J.Heterocycl.Chem. 1983, -97- 201139451 2〇,321記載的方法同樣地合成的化合物1“(1.43 g,7.2 m m ο 1 ),經由與實施例2同樣之順序而獲得化合物1 6 b (1 · 6 9 g, 52%) 〇 MS : 5 3 7.3 5 (M + H). 1 H-NMR(CDC13) δ: 7.3 8 - 7.3 0 (4 H , m), 6.9 8 - 6.8 9 (4 H , m), 6.8 3 - 6.7 9 (2H, m), 5.06(2H, s), 4.98(2H, s), 3.91-3.87(1H, m), 3.83(3H, s)5 3.7 9 ( 3 H, s), 3.58(1H, dd, J =4.3, 12.8 Hz), 3.3 0- 3 .3 7 ( 1 H, m), 3.〇〇(lH, dd, J = 4.4, 11.6 Hz), 2.94-2.85(lH, m), 2.82-2.74(lH, m), 2.68(1H, t, J =7.2 Hz), 2.57(1H, t, J = 7.2 Hz), 2.42(1H, dd, J = 4.6, 9.5 Hz), 2.31(3H, s), 2.25(1H, dd, J = 4.6, 9.5 Hz). 步驟(2):化合物lf +化合物16b —化合物16c —化合 物(1-16 ) 使用化合物 lf(842mg,1.0mmol)、化合物 16b(537 mg, 1 . 0 m m ο 1 ),經由與實施例 8同樣之順序而獲得化合物 1-16(330 mg, 42%)。 MS : 764.3 8(M + H). 1 Η - N M R (D 2 Ο) δ : 6.9 7 - 6.9 2 ( 2 Η,m),6 8 5 - 6.8 1 (1 Η,m), 5.88(1H, dd, J = 4.9, 2.9 Hz), 5.38(1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 4.77-4.68(lH, m), 4.2 0 - 3.8 4 (5 H , m), 3.6 8 - 2.9 5 ( 1 1 H , m), 1.5 1 (6H, d, J = 5.0 Hz). 元素分析 C31H33ClN7O10S2Na · 5,9(H20). 0.2(NaHCO3) -98- 201139451 計算値:C,41.21 ; h,4.99 ; N,10.78 ; S ,7.05 ; Cl,3.90 ; N a, 3.0 3 (% ) 實驗値:C,41.13 ; H,4.97 ; N,10.86 ; S,7.27 ; Cl,3.91 ; N a, 2.9 9 (% ) 實施例1 7 化合物(1-17 )之合成
步驟(1):化合物17a +化合物17b->化合物17c 使與 Bioorg. Med. Chem. 2007,15, 6716 記載同樣之方 法所獲得的化合物17a(750 mg, 1.43 mmol)及化合物 17b(1.60 g,1.5 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL),冷卻至 -15°C。依序加入吡啶(0.145 mL,1.8 mmol)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(3 4 5 mg,1_8 mmol) ’冰冷下’攪拌二小時。於反應液中力〇入二n鹽酸 水溶液(2 mL),減壓下餾除二氯甲烷。於所獲得的殘渣中 加入乙酸乙醋、水,分取的有機層以飽和食鹽水洗淨,並 以硫酸鎂乾燥,過濾、減壓濃縮,獲得化合物17c(2 33 g)。 MS : 14 12.1 4(M + H) -99- 201139451 步驟(2):化合物17c —化合物(卜17) 使上述粗化合物17c(2.33 g)溶解於二氯甲院(25 mL) 及苯甲酸(1.64 mL, 15 mmol),並冷卻至_4〇C。加入2
mol/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(7.5 mL,15 mmol)並於冰冷 下,攪拌75分鐘。使反應液溶解於1N鹽酸水溶液、乙腈 後,分取的水層以二異丙基醚洗淨。於水層中加入HP20SS
樹脂並濃縮後,交付OD S管柱層析,以水-乙腈使溶離。 含所欲化合物的劃份中加入0.2N氫氧化鈉水溶液並調整 ΡΗ = 6·0而作成鈉鹽後,冷凍乾燥而獲得呈粉末之化合物 1-17(308.5 mg,27%)。 MS : 73 7.3 6(M + H).
1H-NMR(D20) δ: 6.96-6.92( 1 Η, m), 6.8 5 - 6.7 9 ( 1 Η , m), 5.91(1Η, t, J = 5.3 Hz), 5.54(0.4Η, s), 5.35(1Η, t, J = 5.6 Hz), 4.77-4.67(2H, m), 4.55(0.6H, s), 4.16(1H, d, J = 13.7 Hz), 3.90-3.3 3 ( 1 0H, m), 2.7 6 - 2.3 6 ( 2 H , m), 1.51(3H, d, J = 7.0 Hz). 元素分析 C28H28ClN8O10S2Na. 4.9(H20) 計算値:C,3 9.6 9 ; H,4.50 ; N,13.22 ; S,7.57 ; C1,4 _ 1 8 (%) 實驗値:C,39.77 ; H,4.51 ; N,12.80 ; S,7.56 ; C 1,4.5 4 (%) 實施例1 8 化合物(1-18)之合成 -100- 201139451 0 Cl
步驟(1 ):化合物1 8 a +化合物1 5 a —化合物1 8 b —化 合物(1-18 ) 使用化合物 18a(751 mg, 0.80 mmol)、化合物 15a(430 mg,0.8 0 mmol),經由與實施例8同樣之順序而獲得化合物 1-18(224.2mg,36%)° MS : 7 5 0.3 9(M + H). 'H-NMR(D20) δ: 7.01(1Η, d, J = 3.2 Hz), 6.97-6.93(1Η, m), 6.8 9-6.8 0( 1 H, m), 5.89( 1H, dd, J = 10.0, 4.8 Hz), 5.36(1 H, dd, J = 10.1, 5.1 Hz), 5 · 2 6 5 . 1 6 (1 H, m ), 4.70-4.5 6(2H, m), 4.0 5 - 3.2 5 ( 1 2 H , m), 2 . 1 9 - 2.5 0 (4 H , m), 1,48(3H, d, J - 7.0 Hz). 元素分析 C30H31ClN7010S2Na · 5.3 (H20) · 0. 1 (NaHC03) 計算値:C,41.27 ; Η,4·80 ; N,11.19 ; S ,7.32 ; Cl, 4.05 ; N a , 2.8 9 ( % ) 實驗値:C,41.22 ; H,4_72 ; Ν,11·21 ; S,7.44 ; Cl,4.17 ; N a,2 · 7 8 (%) -101 - 201139451 實施例1 9 化合物(1-19)之合成
0 CI HO
OPMB OPMB
/nS,,,,nh 2HCI 洛..kVt〇pmb
OPMB
步驟(1):化合物2d +化合物19a —化合物19b 將化合物2d(1.28 g, 3 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)溶液冷卻至(TC,加入N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基) 碳化二亞胺鹽酸鹽(663 mg, 3.30 mmol)及1-羥基苯并三唑 (446mg,3.30mmol)並於室溫攪拌30分鐘。再度冷卻至〇°C 並加入化合物19a(747 mg,3.75 mmol)及三乙基胺(1.25 mL, 9 mmol)並攪拌1小時。於反應液中加入乙酸乙酯(50 mL) -102- 201139451 及5 %碳酸氫鈉水溶液,分取的有機層依序以水、飽和食 鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥後,減壓餾除’獲得化合物1 9b。 產量 1.46g,(91%) 'H-NMR(CDC13) δ : 1 . 8 0- 3.45 ( 1 1 H, m), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 4.94(2H, s), 5.08(2H, s), 6.8 0 - 7.5 2 ( 1 0 H , m) 步驟(2 ):化合物2g +化合物19b —化合物19c —化合 物(1-19)
於室溫攪拌化合物2g(877mg,lmmol)、化合物19b(537 mg,lmmol)、溴化鈉( 206 mg, 2 mmol)之 Ν,Ν·二甲基甲 醯胺(3 mL)溶液1小時。反應液以Ν,Ν-二甲基甲醯胺(6 mL) 稀釋後,冷卻至-4〇°C,加入三溴化磷(0.189 mL, 2 mmol) 並攪拌1小時。加入冰、乙酸乙酯,分取的有機層依據以 水、飽和食鹽水洗淨。硫酸鎂上乾燥後,減壓下濃縮而獲 得化合物1 9 t。 使所獲得的化合物19c溶解於二氯甲烷(1〇 mL)及苯甲 φ 醚(0.6 mL),並冷卻至-40°C。接著加入2 mol/L-氯化鋁/ 硝基甲烷溶液(2.7 mL )並於〇 °C攪拌5 〇分鐘。於反應液 中加入 2N鹽酸水(60 mL)、乙腈(50 mL)及二乙基醚 (1 00m L)。分取的水層以二乙基醚洗淨,減壓濃縮後,交付 HP20SS管柱層析’所欲化合物以乙腈-水溶離。於溶離液 中加入0.02N氫氧化鈉並作成PH = 6後減壓濃縮。冷凍乾燥 此濃縮液,獲得呈白色之非結晶性粉末之化合物I-1 9。 產量 451mg,(57%) -103- 201139451 'H-NMR(D20) δ: 1,34(6H, s), 1 _ 8 0 - 2.2 0 ( 4 H, m), 2.2 1-2.5 0( 1 H, m), 3 . 1 5 - 3.9 0 ( 8 H , m), 5.12(1H, d, J = 5.1Hz), 5.71(1H, d, J = 5.1Hz), 6.8 0 - 6.9 5 ( 3 H , m) 實施例2 0 化合物(1-20)之合成
A
I
步驟(1):化合物20a +化合物2d —化合物2 0b 於化合物2d(2.14g, 5 mmol)之N,N -二甲基乙醯胺(20 mL)溶液中加入三乙基胺(〇.83mL, 6 mmol)’並於-10°C攪拌 5分鐘。於反應液中一口氣加入甲烷磺醯氯(〇.51mL, 6_5mmol)’於-l〇°C攪拌30分鐘後,加入化合物20a(0.57g, 5 mmol)後,於同溫下攪拌30分鐘》反應液以乙酸乙酯稀 釋’以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨,有機 層以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃縮,交付矽膠管 柱層析,以氯仿-甲醇溶離。減壓下濃縮含所欲化合物的劃 份,獲得化合物20b(2.3g,88%)。 MS : 5 25.8 3 (M + H) -104- 201139451 1 H-NMR(CDC13) δ: 1 · 6 9 -1 8 6 (2 Η,m),2 · 7 1 - 2 · 7 8 (1 Η, m), 2.94(3Η, s), 3·01(3Η, s), 3 . 1 6 · 3 · 3 8 ( 2 Η, m), 3.51-3.61(1Η, m), 3.79(3Η, s), 3.83(3Η, s), 3 . 8 7 - 4.1 6 (1 Η, m), 4.97(2Η, s), 5.06(2Η, s), 6.81 (2Η, d, J = 6.8), 6.8 9-6.99(4H, m), 7.3 1 - 7.3 6 (4 H , m). 步驟(2):化合物20b —化合物20c
於化合物4c(4.09g,4.38 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺 (30mL)溶液中,加入化合物201)(2.38 8,4.38 111111〇1)並於室 溫攪拌30分鐘。反應液以0.2N鹽酸水溶液稀釋’以乙酸 乙酯分液。有機層以水、飽和食鹽水洗淨’以硫酸鎂乾燥 後,減壓下濃縮而獲得化合物20c。 MS : 1331.53(M + H) 步驟(3 ):化合物20c —化合物(1-20) 使上述粗化合物20c溶解於二氯甲烷(40 mL)並於 -40°C下加入1 mol/L-三溴化磷/二氯甲烷溶液(13.14 mL, φ 13.14 mmol),於-30 °C攪拌30分鐘。再度冷卻反應液至-40 °C,加入苯甲醚(4.78 mL,43.8 mmol)、2 mol/L-氯化鋁 / 硝 基甲烷溶液(21.9 mL,43.8 mmol)並於0°C攪拌一小時。使 反應液溶解於1 N鹽酸水溶液、乙腈後,分取的水層以二異 丙基醚洗淨,於水層中加入HP20SS樹脂並濃縮後,交付 OD S管柱層析,以水-乙腈使溶離。收集含所欲化合物的劃 份並以〇 . 〇 2N氫氧化鈉水溶液調整pΗ = 5 . 5後,減壓下濃 縮,冷凍乾燥而獲得呈粉末之化合物1-20(1.7 g, 50%)。 -105- 201139451 MS : 7 5 2.3 9(M + H) 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.39(3H, s), 1 .47(3 H, s), 2.20-2.4 1 ( 1 H, br m), 2.92(1H, br s), 2.96(3H, s), 3.03(3H, s), 3 . 5 1-3.96(9H, m), 4 . 1 9 - 4.2 8 (1 H , m), 5.0 2 - 5.0 6 ( 1 H , br m), 5.15(1H, d, J = 5.0 Hz), 5.77(1H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 6.5 6 -6.64(lH, m), 6.74(1H, s), 6.84(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.2 1 (2H, s), 1 1 . 3 7( 1 H, s).
元 素 分 析 C30H33ClN7NaO10S2 · (H2O)4.9_(NaHCO3)0. 1 計算値:C,41.51; Η, 4.97; Cl,4.07; N, 11.26; Na, 2.90; O, 27.92; S, 7.36(%) 實驗値:C,41.38; H,4.69; Cl,4.60; N,11.24; Na, 2.78; S, 7.5 6 ;(%) 實施例2 1 化合物(1-21)之合成
步驟(1):化合物21a +化合物2d —化合物21b -106- 201139451
〇C條件下’於化合物21&(0.33§,2.57111111〇丨)及化合物 2d(l_16 g,2.70 mmol)之二氯甲院(1〇 mL)溶液中加入N -乙 基-Ν’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.59g,3.09 mmol),並於0°C攪拌30分鐘。反應液以乙酸乙酯稀釋, 以水、飽和食鹽水洗淨,分取的有機層以硫酸鎂乾燥。過 濾硫酸鎂後,減壓濃縮,交付矽膠管柱層析,以氯仿-甲醇 使溶離。減壓下濃縮含所欲化合物的劃份,獲得化合物 2 1b(0.4 g,2 9%)。 MS : 5 3 9.4(M + H) 1 H-NMR(CDC13) δ: 1.4 6 -1 · 7 4 ( 3 Η,m),1 . 9 3 (1 Η,b r t, J = 7.8 ), 2.23 -2.3 4(lH, m), 2.27(6H, s), 2.7 3 - 3.0 3 (2 H , m), 3.38(1H, brt, J = 7.8), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 4.73(1H, brt, J-9.2), 4.92-5.00(2H, m), 5.06(2H, s), 6.80(2H, d, J = 7.8), 6.90-6.98(4H, m), 7.2 9 - 7.3 7 ( 4 H , m). 步驟(2):化合物21b —化合物21c 於化合物4c(.0.83 g, 0.89 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺 (1〇1111〇溶液中,加入化合物2115(0.4〇8,〇.74 111111〇1)並於室 溫攪拌1小時。反應液以0.2N鹽酸水溶液稀釋,以乙酸乙 酯分液。有機層以水、飽和食鹽水洗淨’以硫酸鎂乾燥後 減壓下濃縮而獲得化合物2 1 c。 MS : 1 3 45.2 3 (M + H) 步驟(3 ):化合物21c —化合物(1-21 ) 使上述粗化合物21c溶解於二氯甲烷(1〇 mL)並於 -107- 201139451
-40 °C下加入三溴化磷(0.22 mL,2.23 mmol),於-30 °C攪拌 30分鐘。再度冷卻反應液至-40 °C,加入苯甲醚(0.81 mL, 7.42 mmol)、2 mol/L-氯化鋁 /硝基甲烷溶液(3.71 mL,7.42 mmol)並於0°C攪拌一小時。使反應液溶解於IN鹽酸水溶 液、乙腈後,以二異丙基醚洗淨,於分取的水層中加入 HP20SS樹脂並濃縮後,交付ODS管柱層析,以水-乙腈使 溶離。收集含所欲化合物的劃份並以0.0N氫氧化鈉水溶液 調整ΡΗ = 5·5後,減壓下濃縮,冷凍乾燥而獲得呈粉末之化 合物 I-21(301mg,52%)。 MS : 7 6 6.4 1 (M + H) 1 H-NMR(D20) δ: 1 .49(6H, d, J = 5.2 Hz),
1 .6 8 - 1 .9 8 (2H, m), 2.17(1H, t, J = 9.1 Hz), 2.40(1H, d, J = 9.1 Hz), 2.86-3.01(5H, m), 3.06(3H, s), 3 . 1 3 - 3 . 3 2 ( 1 H , m), 3.46( 1 H, d, J = 17.4 Hz), 3.6 4 - 3.7 8 ( 2 H , m), 3.8 9 - 4.0 2 ( 2 H , m), 4.94(1H, d, J = 17.4 Hz), 5.37(1H, d, J = 5.0 Hz), 5.87(1H, d, J = 5.0 Hz), 6.80(1H, dd, J = 22.4, 8.3 Hz), 6.93(1H, dd, J = 8.3, 4.0 Hz), 6.97(1H, s) 元素分析 C31H35ClN7NaO10S2 . (H2O)6.7_(NaHCO3)0.1 計算値:C, 40.72; H,5.33; Cl,3.86; N, 10.69; Na, 2.76; O, 29.65; S, 6.99(%) 實驗値:C,40.65; H,5.28; Cl,3.86; N, 10.68; Na, 2.91; S , 7.17 ; ( %) 實施例2 2 -108- 201139451 化合物(I - 2 2 )之合成
步驟(1 ):化合物8 a +化合物4 b —化合物2 2 a 於化合物 8a(0.892 g、l.OOmmol)及溴化鈉(0.206 g、 2·00ηιηι〇1)中加入n,N-二甲基甲醯胺(3.0m L)。冷卻至0°C 並攪拌10分鐘後,加入化合物4b(0.551 g、1.00 mmol)並 於室溫攪拌3小時。於反應液中加物乙酸乙酯及Ο.2 N鹽 酸。藉由分液操作提取有機層,以0.2 N鹽酸、飽和食鹽 水洗淨後,經由硫酸鎂乾燥。經由過濾、濃縮並於減壓下
乾燥而獲得呈泡狀固體之化合物2 2 a。所獲得的化合物2 2 a 不純化而直接用於下一反應。 步驟(2):化合物22a —化合物(1-22) 使所獲得的22a全量溶解於二氯甲烷(11 mL),冷卻至 -40°C 後,加入三溴化磷(0.1 5 mL、1 .55 mmol)。並於-4〇°C 攪拌1小時後,依序加入苯甲醚(0.85 mL, 7.74 mmol)及2 m〇l/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(3.9 mL, 7.74 mmol),於〇 °C 攪拌5 0分鐘。於反應液中加入蒸餾水、乙腈、二異丙基醚、 2N鹽酸水並攪拌片刻後不溶物會生成。經由傾析分離上清 •109- 201139451 液與不溶物後,自上清液分取水層,合倂不溶物。加入2N 鹽酸及乙腈並溶解不溶物後,加入HP20SS樹脂並濃縮。 所獲得的混合液經由HP及ODS層析純化。收集含所欲化 合物的劃份,以0.2N氫氧化鈉水溶液調整PH = 6.7後,加 入乾冰並將pH作成6以下。減壓濃縮溶液後,冷凍乾燥並 獲得呈白色粉末之1-22。 產量 248 mg(42°/〇)
1H-NMR(D20) δ: 7.00(1H, s), 6.93(1Η, d, J = 8.5 Hz), 6.8 4-6.7 7 ( 1 H, m), 5 . 8 9 - 5.8 5 ( 1 H , m), 5 . 3 6 - 5 . 3 2 ( 1 H , m), 4.94-2.3 1 (1 6H, m), 1.46(3H, d, J = 7.0 Hz). MS(m+l ) = 736 元素分析 C29H29ClN7Na0 10S2(NaHC03)0.3(H20)6 計算値:C,39.48; H,4.67; Cl,3_98; N,11.00; S,7.19; N a,3 _ 3 5 (% )
實驗値:C,39.43; H,4.69; Cl,4.45; N,ll.ll; S,6.85; N a, 3.0 9 (% ) -110- 201139451 實施例2 3 化合物(卜23)之合成
步驟(1):化合物8a +化合物5b~~>化合物23a—化合 物(1-23 ) 使用化合物83(0.778 8、0.872 111111〇1)及化合物5|5(0421 g、0‘785mmol)’經由與實施例22同樣之操作,獲得呈白 色粉末之化合物1-23。 產量 317 mg(47%) 'H-NMRCDaO) δ: 7.01-6.99(1H, m), 6.9 6 - 6.9 2 ( 1 Η, m), • 6.84-6.80( 1 Η, m), 5.8 9 - 5.8 5 ( 1 Η , m), 5.3 8 - 5.3 4 ( 1 Η, m), 4.90-2.22( 1 8 Η, m), 1.4 6 (3 Η,d,J = 7 . 1 Hz). MS(m+ 1 ) = 773 元素分析 C30H31ClN7Na010S2(NaHC03)0.1(H20)8.9 計算値:C,38.42; H,5.24; Cl,3.77; Ν,10·42; S,6.82; N a, 2.6 9 ( %) 實驗値:C,38.35; H,5.02; Cl,3.79; Ν,10·54; S,7.10; N a, 2.7 6 (%) -Ill - 201139451 實施例2 4 化合物(I-24)之合成 h2n,.co2h
Br^/C〇2H
Brv.C02BH
N_0、/C02BH 24a 24e 24b 24c BocHN-<\ 1 〇 0
BzhO
24f
步驟(1):化合物24a —化合物24b 使化合物 24a(5.14 g、49.8 mmol)及溴化鉀(20.76 g、 174 mmol)溶解於2N硫酸(150 mL)。於其中加入亞硝酸鈉 (5.16 g、74.8 mmol)並於0°C攪拌2小時。追加亞硝酸鈉 (1.03 g、14.9mmol)再於0°C攪拌1小時。加入乙酸乙酯並 提取後,有機層依序以1 〇%亞硫酸氫鈉水溶液、蒸餾水、 飽和食鹽水洗淨後,經無水硫酸鈉乾燥。經過濾、濃縮並 於減壓下乾燥而獲得呈無色油狀物之化合物24b。 產量 7 . 1 5 g ( 8 6 %) -112- 201139451 H-NMR(CDC13) 6: 4.20(1H, dd, J = 7.8, 6.7 Hz), 2. 1 9-1 ,98(2H, m), 1.07(3H, t, J - 7.3 Hz). 步驟(2 ):化合物24b —化合物24c
使化合物24b(7.15 g,42.8 mmol)溶解於四氫呋喃(35 mL)。加入二苯基重氮甲烷(9.15 g、47.1 mmol)。於室溫攪 拌2小時後,加入蒸餾水及乙酸乙酯並提取。有機層以飽 和食鹽水洗淨後,經無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮並於減 壓下乾燥,經矽膠管柱層析純化而獲得呈無色油狀物之化 合物2 4 c。 產量 9.06 g(64%) ^-NMRCCDCn) δ: 7.3 8-7.27( 1 0H, m), 6.88(1Η, s), 4.26(1Η, dd, J = 7.7, 6.6 Hz), 2.1 8 -1.9 6 (2 H , m), 〇.98(3H, q, J = 6.8 Hz). 步驟(3 ):化合物24c —化合物24d 於N-羥基酞醯亞胺(4.44 g, 27.2 mmol )及碳酸鉀(3.76 φ g,27.2 mmol)中加入Ν,Ν-二甲基甲醯胺(120 mL)並於室溫 攪拌30分鐘。於反應液中加入化合物24 c( 9.06 g、27.2 mmol),於室溫攪拌2小時。於反應液中力卩入乙酸乙酯及蒸 餾水並提取,有機層以飽和食鹽水洗淨後固化。過濾,並 經由將過濾殘渣於減壓下乾燥而獲得呈白色固體之化合物 24d » 產量 6·19 g(55%) 1H-NMR(CDC13) δ: 7.7 8 - 7.7 Ο (4 Η, m), 7.3 5 - 7.2 Ο ( 1 Ο Η , -113- 201139451 m), 6.94(1H, s), 4.87(1H, t, J = 6.4 Hz), 2.0 8 - 2.0 2 ( 2 H , m), 1.07(3H, t, J = 7.5 Hz). 步驟(4):化合物24d +化合物24e —化合物20 使化合物24d(6.19 g,14.9 mmol)溶解於二氯甲烷(60 mL)’ 冷卻至-30°C 後,加入甲基肼(〇.793mL、14.9mmol)。 於-3 0 °C搅拌2小時後,過濾不溶物。反應液以甲醇(30 mL) 稀釋後加入化合物24e(4.06 g,14.9 mmol)。於室溫攪拌2 小時後’歸壓濃縮,並加入乙酸乙酯及蒸餾水提取。有機 層以飽和食鹽水洗淨,經無水硫酸鎂乾燥後,過濾、濃縮 並於減壓下乾燥,獲得呈褐色固體之化合物2 4f。所獲得的 化合物24f並未純化而直接用於下一反應。 步驟(5):化合物24f—化合物24g 使化合物 24f(8.00 g,14.8 mmol)及化合物 24j(6.69 g, I4.8mmol)懸浮於乙酸乙酯(70mL),冷卻至-40°C後,加入 二氯苯基磷酸(2.26 mL,14.8 mmol)、N-甲基嗎福咐(4_89 m L,4 4.5 m m ο 1),於-4 0 t攪拌2 · 5小時。升溫至0 °C,加入 1 0 %檸檬酸水溶液並提取,有機層藉由1 〇 %碳酸氫鈉水、 飽和食鹽水洗淨後,經無水硫酸鎂乾燥。過濾、濃縮並於 減壓下乾燥,經矽膠管柱層析純化而獲得呈褐色固體之化 合物24g。 產量 1 0 · 6 g ( 7 6 %) 1 H-NMR(CDC13) δ: 8.22( 1H, d, J = 8.2 Hz),
7.46-7.1 8(2 1 H, m), 6.97(1H, s), 6.92(1H, s), 5.95(1H, dd, J -114- 201139451 =8.2,5.0 Hz), 5.05(1H, d, J = 5.0 Hz),4.97(1H,dd,J = 7.1 5.3 Hz), 4.50(1H, d, J = 11.6 Hz), 4.38(1H, d, J = 11.6 Hz), 3.57(1H, d, J = 18.0 Hz), 3.42(1H, d, J = 18.0 Hz), 2.06- 1 ,96(2H, m), 1.82(9H, s), 1.00(3H, t, J = 7.4 Hz). 步驟(6):化合物24g —化合物24h
使化合物24呂(10.5§、11.2 111111〇1)溶解於二氯甲烷(105 mL),冷卻至-50 °C後,加入m-氯過苯甲酸(2.98 g、11.2 m m ο 1)。於-5 0 °C攪拌2.5小時後,加入乙酸乙醋,並減壓 餾除二氯甲烷。加入10%亞硫酸氫鈉水溶液並提取,有機 層以5 %碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨,經無水硫酸鎂乾 燥。過濾、濃縮並於減壓下乾燥,獲得呈褐色固體之化合 物24h。所獲得的化合物24h並未純化而直接用於下一反 應。· 產量 9.10 g(85%) 步驟(7 ):化合物24h —化合物(1-24 ) 化合物24h ( 0.952 g,1.00 mmol)以與實施例22同樣 之方法處理,獲得化合物1-24。 產量 3 5 6 m g (4 6 % ) *Η-ΝΜΚ(020) δ: 6.99-6.9 1 (2Η, m), 6.8 6 - 6.8 0 ( 1 Η , m), 5.8 8 - 5.8 4( 1 Η, m), 5 . 3 6 - 5 . 3 2 ( 1 Η , m), 4.9 2 - 2.3 6 ( 1 6 Η , m), 1 . 9 1 -1 . 82(2Η, m), 0.96(3Η, t, J = 7.4 Hz). MS(m+l) = 750 元素分析 C30H31ClN7Na010S2(NaHC03)0.2(H20)5.4 -115- 201139451 計算値:C,40.93; H,4.78; Cl,4.00; N,11.06; S,7_24; N a, 3 . 1 1 ( %) 實驗値:C,40.85; H,4.84; Cl,4.15; N,ll.ll; S,7.29; N a , 2.9 5 ( % ) 實施例2 5 化合物(1-25)之合成
步驟(8):化合物24h —化合物(1-25)
化合物24h( 0.952 g,1.00mmol)以與實施例22同樣 之方法處理,獲得化合物1-25。 產量 478 mg(61%) *Η-ΝΜΚ(020) δ: 6.97 -6.92(2H, m), 6.8 3 - 6.7 9 ( 1 Η , m), 5.8 7- 5.8 3 ( 1 Η, m), 5 . 3 7 - 5 . 3 3 ( 1 Η , m), 4.92 -2.3 4( 1 8 Η, m), 1 .90- 1.8 1 (2Η, m), 0.96(3Η, t, J = 7.4 Hz). MS(m+ 1 ) = 764 元素分析 C31H33ClN7Na010S2(NaHC03)0.2(H20)5.7 計算値:C,41.38; Η,4·96; Cl,3.91; N,10_83; S,7.08; N a, 3.0 5 ( % ) -116- 201139451 實驗値:C,41.38; H,5_01; Cl,3.87; N,10.91; S,7.32; N a,2 · 8 0 ( % ) 實施例2 6 化合物(I_26)之合成
26g 1-26 步驟(1 ):化合物26a —化合物26b 使化合物26a(10.0 g、69.9 mmol)溶解於N,N-二甲基 甲醯胺(70 mL),冷卻至後,加入60%氫化鈉/礦物油 (3.07 g、77.0 mmol)。於0°C攪拌30分鐘後,加入p-甲氧 基苄基氯(11.4mL、77.0mmol)。反應液於5CTC攪拌整夜。 加入氫化鈉(3.07 g、77.0 mmol)' p-甲氧基苄基氯(11.4 -117- 201139451 mL、77.0 mmol)姚化鈉(12.6 g、84.0 mmol )再攪拌 1 小時 後,加入乙酸乙酯及蒸餾水並提取。分取的有機層以飽和 食鹽水洗淨,經無水硫酸鈉乾燥。過濾無機物後,濃縮並 於減壓下乾燥,使用管柱層析純化,獲得呈褐色油狀物之 化合物26b。 產量 11.7 g(64%) 'H-NMR(CDC13) δ: 7.38(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.53(1H, s), 5.24(2H, s), 3.94(3H, s), 3.82(3H, s). 步驟(2 ):化合物26b —化合物26c 使化合物 26b(11.7 g、44.4 mmol)溶解於乙醇(120 mL),冷卻至0°C後,加入氫化硼鈉(3.36 g、89·0 mmol)。 於0 t攪拌2.5小時後,加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙 酯,並提取。分取的有機層以飽和食鹽水洗淨’經無水硫 酸鎂乾燥。過濾無機物後,濃縮並於減壓下乾燥’獲得呈 褐色油狀物之化合物26c。 產量 9 · 4 7 g ( 9 1 % ) 'H-NMI^CDCU) δ: 7.37(2H,d,J = 8.8 Hz),6.91(2H,d, J = 8.8 Hz), 5.88(1H, s), 5.18(2H, s), 4.65(2H, d, J = 5.8 Hz), 3 .8 1 (3H, s). 步驟(3 ):化合物26c —化合物26 d 使化合物26c(9.47 g、40.3 mmol)溶解於四氫咲喃(110 mL),加入N-羥基酞醯亞胺(7.88 g、48_3 mmol)、三苯基 201139451 膦(12.7 g、48.3 mmol)。冷卻至0°C後,加入偶氮二甲酸二 異丙酯(9.39 mL、48.3 mmol)。反應液於室溫攪拌3小時後, 濃縮。於濃縮殘渣中加入甲醇及四氫呋喃並使固化,經適 濾而獲得呈白色固體之化合物26d。 產量 8 . 1 0 g ( 5 3 %) 1 H-NMR(CDC13) δ: 7.8 6 - 7.8 3 ( 2 Η , m), 7.7 8 - 7.7 5 (2 Η , m),7·37(2Η,d,J = 8.7 Ηζ),6·91(2Η,d,J = 8.7 Ηζ),
6.18(1Η, s), 5.20(2Η, s), 5.19(2Η, s), 3.82(3Η, s). 步驟(4):化合物26d —化合物26e 化合物26d(8.10g,21.3mmol)以與實施例24同樣方 法處理,獲得化合物26e。 產量 10.8g( quant.) 1 H-NMR(CDC13) δ: 7.34(2Η, d, J = 8.9 Hz), 6.88(2H, d J = 8.9 Hz), 5.98(1H, s), 5.14(4H, s), 3.80(3H, s), 1.53(9H, s). 步驟(5):化合物26e —化合物26f 化合物26e( 10.7 g,21.3 mmol)以與實施例24同樣 方法處理,獲得化合物26f。_ 產量 1 3 · 7 g ( 7 2 % ) JH-NMR(CDC13) δ: 8.71(1H,br s),7.46-7·22(13Η,m), 6·94(1Η,s),6_90(1H, s), 6·87(1Η,s),6·04(1Η,dd,J = 9.1, 5-〇 Hz), 5.99(1H, s), 5.30(1H, d, J = 14.4 Hz), 5.21(1H, d, J = 14.4 Hz), 5.15(2H, s), 5.09(1H, d, J = 5.0 Hz), 4.49(1H, -119- 201139451 d, J = 11.8 Hz), 4.34(1H, d, J = 11.8 Hz), 3.79(3H, s), 3.63(1H, d, J = 18.4 Hz), 3.46(1H, d, J = 18.4 Hz), 1.50(9H, s). 步驟(6 ):化合物2 6 f—化合物1 2 a 化合物26f(13_6 g,15.1 mmol)以與實施例24同樣 方法處理,獲得化合物12a° 產量 7.4 5 g ( 5 4 % )
'H-NMRCCDCn) 5: 7.62(1H, d, J = 10.0 Hz), 7.45(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.3 7- 7.2 8 ( 1 OH, m), 6.95(1H, s), 6.92- 6.8 6 (2H, m), 6.20(1H, dd, J = 10.0, 4.9 Hz), 6.04(1H, s), 5.23(2H, s), 5.19-5.15(3H, m), 4.93(1H, d, J = 12.4 Hz), 4.59(1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 4.18(1H, d, J = 12.4 Hz), 3.8 1-3 .72(4H, m), 3.36(1H, d, J = 18.3 Hz), 1.54(9H, s). 步驟(7):化合物12a +化合物4b —化合物26g
使化合物 12a(0.917 g,1.00 mmol)及执化鈉(0.300 g、 2.00 mmol)溶解於N,N -二甲基甲醯胺(3.0 mL),於室溫攪 拌5分鐘。將反應液冷卻至〇°C ’加入化合物4b(0.366g、 0.700 mmol)並於室溫攪拌30分鐘。其次將反應液冷卻至 〇°C,加入硕化鉀(0.300 g、2.00mmol)及乙醯基氯(〇_285 mL, 4 · 0 0 m m ο 1)並於〇 °C擾拌1小時。於反應液中加入1 〇 %之 亞硫酸氫鈉及5%之食鹽並於蒸餾水中注入反應溶液。過 濾析出的沉澱,使過濾的殘渣懸浮於蒸餾水並冷凍乾燥而 獲得呈黃色固體之化合物26g。所獲得的化合物26g並未 -120- 201139451 純化而直接用於下一反應。 步驟(8 ):化合物26g —化合物(1-26 )
使所獲得的化合物26g全量溶解於二氯甲烷(13 mL), 冷卻至-20 °C後,依序加入苯甲醚(0.944 mL, 8.65 mmol)及 2 mol/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(4.32 mL,8.65 mmol),於(Tc 攪拌1小時。於反應液中加入蒸餾水、乙腈、二異丙基醚、 2N鹽酸水而攪拌片刻後,不溶物會生成。經由傾析分離上 清液與不溶物後,自上清液分取水層,合倂不溶物。加入 2N鹽酸及乙腈而溶解不溶物後,加入HP20SS樹脂並濃 縮。所獲得的混合液經由Η P及◦ D S層析純化。收集含所 欲化合物的劃份,並以0.2Ν氫氧化鈉水溶液調整ΡΗ = 6.7 後,加入乾冰並將pH作成6以下。減壓濃縮溶液後,冷凍 乾燥而獲得呈白色粉末之化合物1-26。 產量 2 0 3 m g (3 0 %) 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 6.8 3 - 6.6 9 (3 Η , m), 6.6 0 - 6.4 3 ( 1 Η , m), 5.93(1Η, s), 5.6 6 - 5.6 2 ( 1 Η , m), 5 . 1 2 - 4.9 0 (4 Η , m), 4.54-4.3 5 ( 1 Η, m), 4.2 5 - 4.0 0 ( 2 Η , m), 3 . 8 3 - 3.2 3 ( 7 Η , m), 2.20- 1 .96(1 Η, m). MS(m+ 1) = 761 元素分析 C30H28ClN8Na010S2(NaHC03)0.1(H20)6.7 計算値:C,39.63; Η,4·59; Cl,3.89; N,12.28; S,7.03; N a,2 · 7 7 ( % ) 實驗値:C,39.62; H,4.59; Cl,3.99; N,12.37; S,6.98; -121- 201139451 N a , 2.1 5 ( % ) 實施例2 7 化合物(I-27 )之合成
1-27 步驟(1):化合物12a +化合物5b —化合物27a 使用化合物12&(0.9178,1.00 111111〇1)及化合物513(0.376 g、0.700mmol),以與實施例26同樣處理而獲得呈黃色固 體之化合物2 7 a。所獲得的化合物2 7 a並未純化而直接用於 下一反應。 步驟(2 ):化合物27a —化合物(1-27 ) φ 化合物27a以與實施例26同樣方法處理,獲得化合物 1-27。 產量 3 3 0 m g ( 5 1 % ) 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 6.7 9 - 6.7 0 (3 Η , m), 6.5 8 - 6.4 8 ( 1 Η , m),5.9 8 -5.90( 1 Η, m), 5.7 0 - 5.6 1 (1 Η , m), 5. 1 6-4.88(6Η, m), 4.7 8 -2.8 3 ( 1 1 Η, m), 2.3 0 - 1 . 9 4 (6 Η , m). MS (m+ 1) = 775 -122- 201139451 元素分析 C31H30ClN8Na010S2(NaHC03)0.1(H20)6.8 計算値:C,40.25; Η,4·75; Cl,3.82; N,12.07; S,6.91; N a , 2.7 2 ( % ) 實驗値:C,40.28; H,4.81; Cl,3.87; N,12.25; S,7.07; .N a , 2.0 7 ( % ) 實施例2 8
化合物(I - 2 8 )之合成
28b
O Cl
4b
步驟(1):化合物28a —化合物28b 化合物28a ( 5.57 g,9. 1 1 mmol )以與實施例24同樣 方法處理,獲得化合物28b。所獲得的化合物28b並未純 化而直接用於下一反應。 產量 6.8g(quant.) 步驟(2):化合物28b —化合物28c 化合物28b ( 6.7 g, 9.11 mmol)以與實施例24同樣方 -123- 201139451 法處理,獲得化合物2 8 c。 產量 1 3.7 g ( 7 6 % )
1 H-NMR(CDC13) 5: 8.07(1H, br s), 7.63(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46-7. 1 8(3 1 H, m), 6.95 (1 H, s), 6.88(2H, s),5 . 8 1 ( 1 H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 5.49( 1 H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 4.97(1H, d, J = 4.9 Hz), 4.51(1H, d, J = 11.7 Hz), 4.28(1H, d, J = 11.7 Hz), 3.44(1 H, d, J = 17.8 Hz), 3.29( 1 H, d, J = 17.8 Hz), 3.19-3.13(2H, m), 1.54(9H, s). 步驟(3):化合物28c->化合物9a 化合物28c(7.8g,6.89mm〇l)以與實施例24同樣方 法處理,獲得化合物9a。 產量 6.0 8 g ( 7 7 % ) 'H-NMR(CDC13) δ: 7.74(1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.47-7. 1 6(3 1 H, m), 6.94(1H, s), 6.87(1 H, s), 6.86(1 H, s), 6.06( 1 H, dd, J = 9.5, 4.9 Hz), 5 · 4 7 - 5 · 4 3 (1 H, m),
4.9 8-4.60(2H,m), 4.28 -4.26( 1 H, m), 4.06(1H, d, J = 11.4 Hz), 3.42(1H, d, J = 18.3 Hz), 3.22-3.20(2H, m), 3.06(1H, d, J = 18.3 Hz), 1 ,54(9H, s). 步驟(4 ):化合物9a —化合物(1-28 ) 化合物9a(0.9 17 g,1 mmol)以與實施例26同樣方法處 理,獲得化合物1-28。 產量 40mg(7%) 'H-NMR(D20) 6: 7.00-6.8 0(3 H, m), 5 . 8 4 - 5 . 2 8 ( 3 Η , m), -124- 201139451 5 . 1 0-2.3 5(1 5H, m). 元素分析 C30H28.3ClN7Nal.7O12S2(H2O)ll 計算値:C,35.48; H,4.99; Cl,3.49; N,9.65; S,6.31; N a , 3 . 8 5 ( % ) 實驗値:C,35.30; H,4.78; Cl,3.89; N,9.58; S, 6.00 N a,4 · 5 2 ( % ) 實施例2 9 化合物(I_29)之合成 H2NyC02H Brx-C02H xonh2 xonh2
Br〜C02BH
conh2 29c [I 乂:N-〇、/C〇2BH 〇 'conh2 29d n^oh
广v h2noc )=0 HBO
BocHN—^ jl 9 s
BocHN— 〇 K 24e
BocHN—^ NH S、
,CI H2N〇Chb〇>=〇BH 29f
BocHN—^ O Cl
\ <OPMB 7、OPMB BocHN—4
h2noc )=0 HBO
Cl OBH
r,\_ h2noc }=0 HBO 29g OBH © 29h O Cl N- >s、 N, *
OPMB OPMB H2N—^
;1 2 n^Y^nh N. V
/M,\ H2NOC ^=0 ♦Na.O O Cl
、0. 1-29 步驟(1 ):化合物29a —化合物29b 化合物29a ( 6.7 g5 9. 1 l mmol )以與實施例24同樣方 法處理,獲得化合物29b。所獲得的化合物29b並未純化 而直接用於下一反應。 -125- 201139451 產量 5.64g(76%) 步驟(2):化合物29b —化合物29c 化合物29b ( 6.7 g,9. 1 1 mmol )以與實施例24同樣方 法處理,獲得化合物2 9 c。所獲得的化合物2 9 c並未純化而 直接用於下一反應。 產量 1 2.1 g ( 9 0 % ) 步驟(3 ):化合物29c —化合物29d 使N -羥基酞醯亞胺(5.49 g,33.7 mmol)、碳酸鉀(3.94 g, 28.5 mmol)、溴化四 丁基銨(0.835 g,25.9 mmol)溶解於水 (60 mL)及乙酸乙酯(100 mL)。於反應液中加入化合物 2 9c(l 2.1 g、25.9 mmol),於室溫攪拌5小時後,過濾反應 液。分取有機層,以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨後, 經無水硫酸鎂乾燥。過濾無機物,濃縮濾液,並於減壓下 乾燥。於濃縮殘渣中加入二異丙基醚及甲醇使固化。濾取 析出物,以異丙醇洗淨並獲得呈白色固體之化合物29d。 產量 5 · 1 1 g ( 4 0 % ) 1 H-NMR(CDC13) δ: 7.7 8 - 7.7 1 ( 4 Η , m), 7 . 3 8 - 7.2 1 (1 Ο Η , m), 6.92(1Η, s), 6.49(1Η, br s), 5.46(1Η, br s), 5.25(1Η, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 3.04-2.95(2H, m). 步驟(4):化合物29d —化合物29e 化合物29ci(3.63 g,8.17 mmol)以與實施例24同樣 方法處理,獲得化合物29e。 產量 4.06g ( quant.) 201139451 1 H-NMR(CDC13 ) δ: 7.3 3 - 7.0 7 ( 1 1 Η , m), 6.84(1Η, s), 5.24-5 . 1 5 ( 1 Η, m), 2.8 9 - 2.7 4 (2 Η , m). 步驟(5):化合物29e —化合物29f 化合物29e(4.06 g, 8.18 mmol)以與實施例24同樣 方法處理,獲得化合物29f。 產量 4.6 4 g ( 5 9 % )
1 H-NMR(CDC13) 5: 8.21(1H, br s), 8.09(1H, d, J = 9.9 Hz), 7.42-7.25(2 1 H, m), 6.99(1 H, s), 6.90(1H, s), 6.23(1H, br s), 6.08(1H, dd, J = 9.9, 5.2 Hz), 5.4 3 - 5 . 3 6 (2 H , m), 5.07(1H, d, J = 5.2 Hz), 4.54(1H, d, J = 11.9 Hz), 4.38(1H, d, J = 11.9 Hz), 3.56(1H, d, J = 18.0 Hz), 3.40(1H, d, J = 18.0 Hz), 2.7 5 -2.72(2H, m), 1.54(9H, s). 步驟(6 ):化合物29f—化合物29g 化合物29f(4.64 g,4.81 mmol)以與實施例24同樣 方法處理,獲得化合物29g。 產量 4.3 3 g ( 9 2 % ) 'H-NMR(CDC13) δ: 8. 1 8(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.45-7.25(21H, m), 6.95(1H, s), 6.92(1H, s), 6.59(1H, br s), 6.18(1H, dd, J = 9.7, 4.8 Hz), 5.41-5.38(1H, m), 4.93(1H, d, J = 12.3 Hz), 4.52(1 H, d, J = 4.8 Hz), 4.19(1 H, d, J = 12.3 Hz), 3.71(1H, d, J = 18.9 Hz), 3.28(1H, d, J = 18.9 Hz), 2.8 1-2.79(2H, m), 1.54(9H, s). 步驟(7 ):化合物29g —化合物(1-29 ) -127- 201139451 化合物29g以與實施例26同樣方法處理,獲得化合物 1-29。 產量1 46 mg ( 1 8 % ) 1 H-NMR(D20) δ : 7 _ 0 1 (1 Η, s), 6.95-6.91(1Η, m), 6.84-6.77 ( 1 H, m), 5.86-5.82(1Η, m), 5.35-5.31(1Η, m), 4.94- 2.3 5 ( 1 6H, m). MS(m+ 1 ) = 779 元素分析 C30H30ClN8Na011S2(NaHC03)0.16(H20)6.0 計算値:C,39.26; Η,4·61; Cl,3.84; Ν,12·14; S,6.95; Ν a,2 _ 8 9 ( % ) 實驗値:C,39.35; Η,4.67; Cl,3.84; Ν,12.01; S,6.89; Ν a , 2.7 7 ( % ) 實施例3 0 化合物(1-30)之合成 -128- 201139451
ΟΡΜΒ
步驟(1 ):化合物3 0 a +化合物3 Q b —化合物3 0 c —化 合物(1-30 )
於化合物30a ( 826 mg,1.0 mmol)之Ν,Ν-二甲基甲醯 胺(3 mL)溶液中加入碘化鉀( 332 mg,2.0 mmol),於室 溫攪拌1〇分鐘。於反應液中加入化合物3 0b (535mg,1.0 mmol )後,於40°C攪拌3小時。加入N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL )後,將反應液緩慢加到事先冰冷的含硫代硫酸鈉 1 g的5 %食鹽水。濾取析出的固體,水洗過濾的殘渣後, 使懸浮於水中’經冷凍乾燥而獲得呈淡橙色固體之化合物 -129- 201139451 3 0 c 〇
使所獲得的化合物30c全量溶解於二氯甲烷(12 mL), 冷卻至-40 °C後,依序加入苯甲醚(1 · 12 mL,1 0.24 mmol) 及 2 mol/L-4氣化鈦/二氣甲院溶液(5.12 mL,10.24 mmol),於0 °C搅拌1小時。於反應液中力□入2N鹽酸、乙 腈、二異丙基醚並攪拌後,去除有機層。再加入乙腈、二 異丙基醚並攪拌,使不溶物完全溶解。有機層以水提取後, 於水層加入Η P 2 0 S S樹脂並於減壓下餾除乙腈。所獲得的 混合液經由HP20SS管柱層析純化。於含所獲得的目的化 合物的劃份中加入0.2 Ν氫氧化鈉水溶液至ρΗ = 6.0後,爲 了中和過剩之NaOH,加入1片乾冰。減壓濃縮所獲得的溶 液後,經冷凍乾燥而獲得呈橙色粉末之化合物1-30。 產量 23 9 mg, (27%)
1H-NMR(D20) 5: 7.41(1H, s), 7.06(1Η, d, J = 8.39 Hz), 7.00( 1 H, s), 6.91(1H, d, J = 8.39 Hz), 5.76( 1H, d, J = 4.70 Hz), 5.22(1H, t, J = 7.47 Hz), 4.92(1H, t, J = 2.27 Hz), 4.65(1H, t, J = 2.27 Hz), 4.16(2H, t, J = 8.23 Hz), 4.07(2H, s), 3.74-3.46(2H, m), 1.48(6H, d, J = 4.53 Hz). 元素分析:C29H27C1N901 0S2Na . 0. 1 5NaHC03 .
5 . 8 H2 O 計算値:C,38.85; H,4.33; Cl,3.93; N,13.99; S,7.12; N a,2 · 9 3 ( %) 實驗値:C,38.81; H,3.98; Cl,3.92; N,13.82; S,7.21; -130- 201139451 N a, 2.9 3 ( % ) 實施例3 1
化合物(1-31)之合成
BocHN-(v § Μ. COOt-Bu^^DL1
O^OBH
BocHN— N
步驟(1):化合物31a —化合物13a 使化合物2d溶解於N,N-二甲基乙醯胺(20 mL),加 入三乙基胺(0.97 mL,7.00 mmol)並冷卻至-15 °C。於反 應液中加入氯化甲烷磺醯(〇·55 mL,7.00 mmol)並攪拌 30分鐘。於反應液中加入化合物31a (ref. J. Med. Chem., 1986,29(10), pp 1 8 1 4- 1 8 20 ) ( 2.1 44 g, 5 mmol ) > 於-10〇C 攪拌。於反應液中加入純水、乙腈、HP20SS樹脂,減壓下 濃縮。交付ODS層析,以0.02N鹽酸水-乙腈溶離。濃縮 -131- 201139451 含目的物的劃份,餾除乙腈。於溶液中加入2 N氫氧化鈉水 溶液並作成pH=11.5後,自水層以乙酸乙酯提取。有機層 以飽和食鹽水洗淨,使用硫酸鎂乾燥,過濾硫酸鎂,減壓 濃縮,而獲得化合物1 3 a。(產量1 . 5 5 g,產率5 8 % ) 1 H-NMR(CDC13) δ: 7.3 9 - 7.2 8 ( 4 Η , m), 7 . Ο 1 - 6.8 9 (4 Η , m), 6.8 5 - 6.7 6(2 Η, m), 5 . Ο 6 - 4.6 1 (4 Η , m), 3.83(3Η, s), 3.79(3Η, s), 3.44-2.5 1 (5Η, m), 2.3 1 - 1.4 1 ( 8 Η , m). 步驟(2):化合物13a —化合物31b —化合物(1-31)
使化合物4c( 1.14 g,1.11 mmol)溶解於N,N -二甲基 乙醯胺(3·3 mL),加入化合物13a ( 659 mg,1 mmol)並 於室溫攪拌1小時。於反應液中加入純水,以乙酸乙酯提 取。有機層以純水、飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥。過 濾硫酸鎂,減壓下餾除溶劑,而獲得化合物3 1 b。 使化合物 3 1 b溶解於二氯甲烷(1 5 m L )並冷卻至 -50°C。加入三溴化磷(0_189mL,2mmol),於- 50°C 攪拌 1
小時。其次,加入苯甲醚(1.09 mL,10 mmol)、2 mol/L 氯化鋁/硝基甲烷溶液(5 mL,10 mmol ),並於0°C攪拌。 於反應液中加入純水(30 mL)、二異丙基醚(50 mL)。於反 應液中加入乙腈、2N鹽酸,使析出物溶解後,分離水層。 有機層以水/乙腈/稀鹽酸混液提取,合倂的水槽中加入 HP20SS並濃縮。將濃縮的懸浮液交付HP20SS/ ODS管柱 層析,於含以水-乙腈溶離的目的物的劃份使用0 · 2N氫氧 化鈉水溶液調整pH = 6.0而作成鈉鹽,減壓濃縮,經冷凍乾 -132- 201139451 燥濃縮液而獲得呈粉末之化合物1-31。(產量623mg,產率 7 2%) MS (m+ 1 ) = 764.25 元素分析 C31H33ClN7010S2Na(NaHC03)0.2(H20)5.8 計算値:C,41.29; Η, 4.98; Cl, 3.91; N, 10.80; S, 7.07;
Na, 3.04 實驗値:C,41.33; H, 4.95; Cl, 4.03; N, 10.53; S, 7.24;
1 H-NMR(D20) δ: 6.95(2H, dd, J = 9.5, 3.1 Hz), 6.8 9- 6.79(lH, m), 5.87(1H, t, J = 4.3 Hz), 5.34(1H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 4.45-3.41(14H, m), 2.45-2.01(4H, m), 1.49(6H, ddd, J = 19.9, 14.6, 3.4 Hz). 實施例3 2
步驟(1 ):化合物1 1 a —化合物3 2 a —化合物(I - 3 2 ) 於化合物11a ( 1.5 mmol)中加入N,N-二甲基甲醯胺 (4.5 mL)使溶解,加入化合物 4b ( 785 mg, 1.5 mmol)、 -133- 201139451 溴化鈉( 309 mg, 3 mmol)並攪拌。於反應液中加入純水’ 以乙酸乙酯提取,有機層以純水、飽和食鹽水洗淨。有機 層以硫酸鎂乾燥,經過濾去除硫酸鎂,而獲得化合物3 2a。 化合物3 2 a以與實施例3 1之化合物3 1 b同樣之方法處理, 而獲得化合物1-32。(產量553 mg,產率48%) MS (m+1) = 75 1.26 元素分析 C29H30ClN8010S2Na(NaHC03)0.1(H20)5.8
計算値:C,39.45; Η,4.74; C1, 4.00; N, 12.65; S, 7.24;
Na, 2.85 實驗値:C,3 9.3 8; Η, 4.74; Cl, 4.24; N, 12.65; S, 7.27;
Na, 2.87 'H-NMI^DSO) δ: 6.93(1H, d,J = 8.2 Hz), 6.80(1H, dd, J = 13.0, 7.3 Hz), 5.88(1H, t, J = 5.3 Hz), 5.59-5.29(lH, m), 4.59-4.45( 1 H, m), 4.2 1 - 3.2 9 (1 2 H , m), 2.8 3 - 2.2 5 (2 H , m), 1.57- 1.47(6H, m).
實施例3 3 化合物(I-33)之合成 -134- 201139451
步驟(1).化合物33a—»化合物33b —^化合物17b-♦化 合物3 3 d —化合物(I - 3 3 ) 使化合物33a (4.04 g,6 mmol)溶解於n,N -二甲基乙 醯胺(18 mL),加入化合物4b ( 3.14 g,6 mmol)、溴化鈉 (1.24g,12mmol)’於室溫攪拌4小時。加入ν,Ν -二甲基 Φ 甲醯胺(36 mL),冷卻至-20度。加入碘化鉀(7.97 g,48 mmol)、乙醯基氯(2.83g, 36mmol)並於〇度攪拌。注加 至亞硫酸氫鈉水溶液中,濾取析出的固體,經減壓下乾燥 而獲得化合物33b。(產量7.70 g,產率107%) 使化合物33b( 7.35 g, 6 mmol)溶解於丙酮(36 mL), 加入6N鹽酸水(2 _ 5 mL )並於室溫攪拌3小時。反應液以 二氯甲烷稀釋,以無水硫酸鎂乾燥,經過濾去除硫酸鎂, 經由減壓餾除而獲得化合物17b。(產量8.1 8g,產率134% ) -135- 201139451
使化合物17b (2.05 g,相當於1.5 mmol)溶解於二氯 甲烷(20mL),冷卻至-10度後,加入化合物33c(0.60mg, 1.5mmol)、卩比 Π定(〇.154g,1.3mmol)、1-(二甲基胺基丙 基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽( 3 45 mg, 1.8 mmol)並於 同溫下攪拌。於反應液中加入純水,以乙酸乙酯自水層提 取,有機層以純水、飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鎂乾 燥,經過濾去除硫酸鎂,而獲得化合物3 3 d。化合物3 3 d 以與實施例31之31b同樣方法處理,獲得化合物1-3 3。(產 量 325mg,產率 29%) MS (m+ 1 ) = 722.26 元素分析 C28H27ClN7010S2Na(NaHC03)0.1(H20)6.7 計算値:C,38.65; Η, 4.67; Cl, 4.06; N, 11.23; S, 7.34;
Na, 2.90 實驗値:C,38.61; H,4.52; Cl,4.06; N,11.25; S,7.19;
Na, 2.88
'H-NMR(D20) δ: 7.04(1H, br s), 6.9 9 - 6.9 1 (1 H, m), 6.8 6 -6.8 0(lH, m), 5.9 3 - 5.8 5 ( 1 H , m), 5.5 9 - 5.2 9 ( 1 H , m), 4.62-4.54( 1 H, m), 4.3 0 - 4.0 8 ( 1 H , m), 3.9 1 - 3 . 3 2 (1 2 H , m), 2.8 6 -2.24(2H, m). 實施例3 4 化合物(1-34 )之合成 -136- 201139451
步驟(1 ):化合物1 1 a —化合物34a —化合物(1-34 ) 化合物 lla( 843 mg,1 mmol)及化合物 5b( 537 mg,1 mm〇l)以與實施例 32同樣之方法處理,而獲得化合物 1-34。(產量 554 mg,產率 70%) MS (m+ 1 ) = 7 6 5.3 2 元素分析 C28H27ClN7010S2Na(NaHC03)0.1(H20)6.7 計算値:C,39.45; Η, 5.01; Cl, 3.87; N, 12.23; S, 7.00;
Na, 2.76 實驗値:C,39.46; H, 5.00; Cl,4.03; N,12.24; S,6.87; Na, 2.79 'H-NMR(D20) δ: 6.94(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82(1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 5.89(1H, dd, J = 7.2, 5.1 Hz), 5.37(1H, t, J = 5.1 Hz), 5.00-4.90( 1 H, m), 4.2 5 - 4.0 6 ( 1 H , m), 3.90-3.4 1 (1 1 H, m), 2.28(5H, t, J = 23.3 Hz), 1 . 5 7 - 1 . 5 1 (6 H , m). 實施例3 5 化合物(I - 3 5 )之合成 -137- 201139451
ο \^COOBH
HBOOC^v^ HBOOC^^
步驟(1 ):化合物35a —化合物35b 將化合物 35a ( 10.60 g,100 mmol)之乙腈(72 mL) 溶液冷卻至〇 °C後,花2小時逐滴加入二苯基重氮甲烷 (6.99 g,3 6 mmol )之乙腈(1 8 mL )溶液。反應液於4t: 靜置整夜。濾別不溶物後,濃縮反應混合物,並於殘渣中 加入二異丙基醚。濾取生成的固體,經減壓下乾燥而獲得 呈白色固體之化合物35b。 -138- 201139451 產量 l〇.91g,(43%) 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 · 4 8 ( 3 Η,d,J = 6 · 9 Η z),2 · 8 1 (1 Η,d, J = 5 · 1 H z), 4 · 3 4 - 4.4 2 ( 1 H , m),6 · 9 2 (1 H,s),7 · 2 4 - 7.3 8 ( 1 1 H, m) 步驟(2 ):化合物35b —化合物35c
於化合物35b( 5.13 g,20.0 mmol)之四氫呋喃(50 mL) 溶液中加入N-羥基酞醯亞胺(3.92g,24.0mmol)、三苯基 膦(6.29 g,24.0 mmol )後,冷卻至0°C之,花1小時逐滴 加入偶氮二甲酸二異丙酯(4.67 mL, 24.0 mmol)。於室溫 攪拌40分鐘後,濾別不溶物,並減壓濃縮。所獲得的粗生 成物經矽膠管柱層析純化,獲得呈白色固體之化合物3 5 c。 產量 7 · 3 0 g,( 9 1 % ) ^-NMRCCDCIS) δ : 1.67(3H, d, J = 6.9 Hz), 5.04(2H, q, J = 6.9 Hz), 6.92(1H, s), 7.2 0 - 7.3 4 ( 1 1 H , m), 7.6 9 - 7.7 8 (4 H , m) .步驟(3 ):化合物35c->化合物35d — K合物35e 將化合物 35c( 7.30g,18.2 mmol)之二氯甲烷(70mL) 溶液冷卻至 Ot: ,一 口氣加入甲基肼(1.16 mL,21.8 mmol ),並於〇°C攪拌2小時。經過濾去除生成的固體後, 濃縮,經減壓下乾燥而獲得呈黃白色油之化合物3 5 d。所 獲得的化合物35d並未純化而直接使用於下一反應。 於所獲得的化合物35d全量之甲醇(50mL)溶液中加 入化合物24e ( 4.94 g,18.2 mmol ),於室溫攪拌2小時後, •139- 201139451 靜置整夜。濾取生成的固體,以二異丙基醚洗淨後,經減 壓下乾燥而獲得呈白色固體之化合物35e。 產量 5 · 6 4 g,( 5 7 %) •H-NMRCCDCn) δ : 1.38(3H, d, J = 7.2 Hz), 4.38(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.67(2H, br), 6.95(1H, s), 7.25-7.34(llH, m) 步驟(4):化合物35e+化合物35f—化合物35g —化 合物3 5h 於化合物35e( 2_63 g, 5.0 mmol)之乙酸乙酯(32 mL) 溶液中加入化合物 3 5f ( 2.23 g,5.5 mmol )後,冷卻至 -40°C。緩慢加入二氯磷酸苯酯(1.12 mL,7.5 mmol)後, 花25分鐘逐滴加入N-甲基嗎福啉(2.20 mL,20 mmol)。 於-4(TC攪拌1.5小時後,於反應混合物中加入0.2N鹽酸 水,以乙酸乙酯提取。有機層依序以水、5%碳酸氫鈉水、 飽和食鹽水洗淨,經無水硫酸鎂乾燥。經過濾去除無機物 後,濃縮,經減壓下乾燥而獲得呈黃色泡沫狀物之化合物 35g。所獲得的化合物35g並未純化而直接使用於下一屄 應。 將所獲得的化合物35g全量之二氯甲烷(22 mL)溶液冷 卻至- 4〇°C後,花30分鐘逐滴加入m-氯過苯甲酸(1.46 g, 5.5 mmol)之二氯甲烷(22 mL)溶液。於-40°C攪拌30分鐘 後,加入1 5 %硫代硫酸鈉水溶液,減壓下餾除二氯甲烷, 並以乙酸乙酯提取。有機層依序以5%碳酸氫鈉水、飽和 食鹽水洗淨,經無水硫酸鈉乾燥。經過濾去除無機物,並 201139451 減壓濃縮。所獲得的粗生成物經矽膠管柱層析純化,獲得 呈白色泡沫狀物之化合物3 5 h。 產量 4.00 g,(90%) •H-NMRCCDCIS) 5: 1.53(9H, s), 1.63(3Η, d, J = 6.9 Hz), 3.29(1H, d, J-18.6 Hz), 3.69(1H, d, J = 18.6 Hz), 3.81(3H, s), 4.22( 1 H, d, J=1 2.3 Hz), 4.50( 1 H, d, J = 3.6 Hz), 4.98(1H, d,
J=12.3 Hz), 5.04(1H, q, J = 7.5 Hz), 5.26(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.11(1H, q, J = 4.8 Hz), 6.89(1H, s), 6.92(2H, s), 7.16(1H, s), 7.22 -7.3 7 ( 1 OH, m), 8.01(1H, d, J = 9.6 Hz), 8.34(1H, br) 步驟(5 ):化合物3 5 h +化合物3 5 i —化合物3 5 j —化 合物(1-35 ) 於化合物35h( 892mg,1.0mmol)之N,N-二甲基乙醯 胺(3 mL )溶液中加入溴化鈉(206 mg,2.0 mmol ),並於 室溫攪拌3 0分鐘。冷卻至1 5 t後,花1 0分鐘逐滴加入化 合物 35i( 551 mg,l.Ommol)之 N,N-二甲基乙醯胺(1.5mL) Φ 溶液,並於1 5 °C攪拌3小時。加入Ν ,Ν -二甲基甲醯胺(2.5 mL)後,冷卻至-40 °C,加入三溴化磷(189 μΐ,2.0 mmol), 於-40°C攪拌1小時。將反應混合物緩慢加到事先冰冷的5 %食鹽水。濾取析出的固體,水洗後,使懸浮於水,並經 冷凍乾燥而獲得呈褐色固體之化合物3 5 j。所獲得的化合物 3 5j並未純化而直接使用於下一反應。 使所獲得的化合物3 5j全量溶解於二氯甲烷(1 0 mL), 冷卻至-40°C後,依序加入苯甲醚(1.09 mL,10 mmol)及2 -141 - 201139451
mol/L-氯化銘/硝基甲院溶液(5.0mL,lOmmol),並於- 40°C 攪拌1小時。於反應液中加入2N鹽酸水、乙腈、二異丙基 醚並攪拌後,經傾析使不溶物與上清液分離。自上清液分 取水層。另一方面,於附著於容器的不溶物中加入水、乙 腈並攪拌,使完全溶解後,加入二異丙基醚並分取水層。 有機層以水提取,合倂全部水層,加入Η P 2 0 S S樹脂並減 壓餾除乙腈。所獲得的混合液經ODS管柱層析純化。於所 獲得的目的化合物之溶液中加入0.2 Ν氫氧化鈉水溶液至 ρΗ = 5·3。減壓濃縮所獲得的溶液後,經冷凍乾燥獲得呈黃 色粉末之化合物1-35。 產量 556 mg,(71%) ^-NMRCDMSO-da) δ : 1.41(3H, d, J = 7.2 Hz), 1.74(4H,
br) 3.12-3.78(13H, m), 4.42( 1 H, q, J = 6.9 Hz), 4.90( 1 H, d, J= 1 3 . 5 Hz), 5. 14(1H, d, J = 5 . 1 Hz), 5.71(1H, dd, J = 4.8,8.7 Hz), 6.73(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82(1H, s), 7. 1 8(2H, br), 8.3 1 (1 H, br) MS(m+l ) = 764.2 5 元素分析:C31H33ClN7O10S2Na . 5.3H20 計算値:C,42_23; H,4.98; Cl,4.02; N,11.12; S,7.23; N a, 2.6 1 ( %) 實驗値:C,42.05; H,4.94; Cl,4.32; N,11.06; S,7.50; N a , 2.6 4 ( %) 實施例3 6 -142- 201139451
化合物(1-36 )之合成
+NaOOC、
步驟(1):化合物35h +化合物36a —化合物36b —化
合物(1-36 ) 於化合物35h(892mg,l.Ommol)之N,N-二甲基乙醯 胺(3 mL)溶液中加入撕化鈉(300 mg,2.〇 mmo1),於室 溫攪拌3 0分鐘。冷卻至1 5 °C後,花1 〇分鐘逐滴加入化合 物 36a( 534mg, l.〇mmo1)之 N,N -二甲基乙醯胺(ISmL) 溶液,並於1 5。(:攪拌7小時。加入N,N -二甲基甲醯胺(2 5 mL)後,冷卻至-40 °C ’加入三溴化隣(189 μΐ,2.0 mmol)’ 並於-4 Ο T:攪拌3 0分鐘。將反應混合物緩慢加到冰冷的5 %食鹽水。濾取析出的固體’水洗後,使懸浮於水中,經 -143- 201139451 冷凍乾燥而獲得呈褐色固體之化合物36b。所獲得的化合 物36b並未純化而直接使用於下一反應。
使所獲得的化合物36b全量溶解於二氯甲烷(10 mL) ’ 冷卻至-40 °C後,依序加入苯甲酸(1.09 mL,10 mmol)及2 mol/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(5.0mL,10mmol),並於-4〇°C 攪拌1小時。於反應液中加入2N鹽酸水、乙腈、二異丙基 醚並攪拌後,經由傾析使不溶物與上清液分離。自上清液 分取水層。另一方面,於附著於容器的不溶物中加入水、 乙腈並攪拌,使完全溶解後,加入二異丙基醚並分取水層。 有機層以水提取,合倂全部水層並加入HP20SS樹脂,且 減壓餾除乙腈。所獲得的混合液經OD S管柱層析純化。於 所獲得的目的化合物之溶液中加入0.2 N氫氧化鈉水溶液 至pH = 5.2。所獲得的減壓濃縮溶液後,經冷凍乾燥而獲得 呈淡黃色粉末之化合物1-36。 產量 276 mg, (36%)
1H-NMR(D20) δ : 1.38(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.14(4H, br) 3.42-3.71(10H, m), 3.85(1H, d, J=16.5 Hz), 4.04(1H, d, J=13.8 Hz), 4.54(1H, q, J = 6.9 Hz), 5.27(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.77(1H, d, J = 4.8 Hz), 6.79(1H, d, J=8.4 Hz), 6.87(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.9 1 (1 H, s) MS(m+l) = 7 3 8.24 元素分析:C29H31ClN7O10S2Na · 0.1NaHC〇3 . 4.3H20 -144 - 201139451 計算値:C,41.31; Η,4·73; Cl,4.19; Ν,11·59; S,7.58; N a , 2.9 9 ( % ) 實驗値:C,41.31; H,4.72; Cl,4.16; N,11.54; S,7.71; N a , 2.9 9 ( %) 實施例3 7 化合物(I - 3 7 )之合成
H2N—<
步驟(1):化合物2411+化合物13&4化合物37&->化 合物(1-37 ) 自化合物 24h ( 952 mg,1.0 mmol)及化合物 13a ( 537 mg,1.0 mmol ),與實施例36同樣地獲得呈淡黃色粉末之 化合物1-37。 -145- 201139451 產量 467 mg,(59%) 'H-NMR(D20) δ : 0.75-0.82(3H, m), 1,63-1.71(2H, m), 2.00(4H, br), 3.24- 3.7 7 ( 1 1 H, m), 4.0 5 - 4.2 7 ( 2 H , m), 4.33-4.37(lH, m), 5 . 1 6( 1 H, dd, J = 5 . 1 , 8 . 7 Hz), 5.69(1 H, t, J = 5.4 Hz), 6.6 5 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.77( 1 H, dd, J = 3 . 3 , 8.4 Hz), 6.80(1H, d, J = 3.9 Hz) MS(m+l ) = 764.28
元素分析:C31H33ClN7O10S2Na· 4.8H20 計算値:C,42.67; Η,4·92; Cl,4.06; N,11.24; S,7.35; N a , 2.6 3 ( % ) 實驗値:C,42.58; H,4.81; Cl,4.21; N,11.18; S,7.55; N a , 2.6 4 ( % ) 實施例3 8 化合物(1-38)之合成
-146- 201139451
HBOOC、 0 Cl
A^k^OPMB ^^Sdpmb
BocHN—^
13a
、CONH 2 H
38a
步 驟(1 ): 化合 物 2 9 f +化合物 1 3a —化合物38a- —化 .物 ( 1-3 8) 由 化合物2 9 f ( 98 1 mg,1.0 mmol) 及化合物1 3 a ( 5 3 7 g, 1 . 0 mmol) , 與: 實施 丨例3 6同樣地獲得呈淡黃色粉末之 1 口 物 1-38 〇 產 量 1 7 6 m g,(22%) Ή -NMR(D20) δ : 2.14(4H, br), 2.7 5 -2.7 7(2 H, m), ,37 -3 . 91(1 1 Η, m), 4.1 8-4.40(2H, m), 4.8 2-4.8 7 ( 1 H, m), 5.28( 1 H, dd, J = 5. 1 , 8.7 Hz), 5.68(1H, t, J = 4.5 Hz), 6.78(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90(1H, dd, J = 3.3, 8.4 Hz), 6.96(1H, d, J = 3.6
Hz) -147- 201139451 MS(m+l ) = 7 93.2 7 元素分析:C31H32ClN8011S2Na · 0. lNaHC03 · 5.6H2 Ο 計算値:C,40.40; H,4.72; Cl,3.83; N,12.12; S,6.94; N a,2.7 4 ( % ) 實驗値:C,40.12; H,4.50; Cl,3.93; N,12.15; S,7.24; N a , 2.9 0 ( % ) 實施例3 9 化合物(1-39)之合成 HBOOC\、'、\
步驟(1):化合物24h +化合物16b —化合物39a —化 201139451 合物(1-39 ) 自化合物 24h( 952 mg,1.0 mmol)及化合物 16b (537 mg,l.Ommol)而與實施例36同樣地獲得呈淡黃色粉末之 化合物1-39。 產量 545 mg,(69%) 1H-NMR(D20) 5: 0.91(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.81(2H, quint, J = 8 . 1 Hz) 2.88-3.56(llH, m), 3.76-4.13(6H, m), 4.47(1H, t,
J = 6.0 Hz), 5 .3 0( 1 H, q, J = 2.4 Hz), 5.8 1 (1 H, dd, J = 2.4, 4.8 Hz), 6.78(1 H,d,J = 8.4 Hz), 6.88(1 H,d,J = 8.4 Hz ),6.92(1 H, s) MS(m+ 1 ) = 764.24 元素分析:C31H33ClN7O10S2Na· 4.6H2 0 計算値:C,42.84; Η,4·89; Cl,4.08; N,11.28; S,7.38; N a, 2.6 5 ( % ) 實驗値:C,42.84; H,4.93; Cl,4.31; N,11.25; S,7.44; N a, 2.5 9 (%) 實施例4 0 化合物(1-40 )之合成 -149- 201139451
υιοο L»^co〇BH
COOBH “Λτ(
BocHN-^.^^COOH 0 24e
爲( TBS丨
H2N 〆〇 •CI+H3N<
BocHN-\, JL ^COOH 40d
COOBH 、0
TBSO、、、人 〇3〇妒 40c HBOOC 丫、、、〇TBS .〇 O 40b
〇/、OBH
OPMB OPMB h BocHN^jf^Y JZjTv Cl
步驟(1):化合物4〇a —化合物40b —化合物4〇C 將化合物 4〇a( 7.09 g,13.3 mmol)之二氯甲院(70mL' 溶液冷卻至or,一 口氣加入甲基肼(851 μ1,16 並於〇 °c攪拌2小時。經過濾去除生成的結晶後’濃縮’ 經減壓下乾燥獲得呈黃白色油狀物之化合物40b »所®胃 的化合物40b並未純化而直接使用於下一反應。 -150- 201139451 於所獲得的化合物40b全量之甲醇(50 mL )溶液中加 入化合物24e(4.00g,14.7mmol),於室溫攪拌1.5小時。 減壓餾除溶劑,於所獲得的濃縮殘渣中加入水、四氫呋喃, 以乙酸乙酯提取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨,經 無水硫酸鎂乾燥。濾過去除硫酸鎂,減壓濃縮。於殘渣中 加入二異丙基醚,濾取生成的固體,經減壓下乾燥而獲得 呈白色固體之化合物40c。
產量 8.27g,(95%) 'H-NMR(DMSO-d6) δ : 0.01(6H, s), 0.79(9Η, s), 1.49(9Η, s), 4.00-4.1 3(2Η, m), 4.95(1Η, t, J = 4.2 Hz), 6.88(91H, s), 7.23 -7.3 5( 1 1 H, m), 7.3 9 - 7.4 7 ( 1 0 H, m) 步驟(2):化合物40c +化合物40d —化合物40e —化 合物40f 自化合物40(:(6_56§,1〇11[1«1〇1)及化合物 40(1( 4.97 §, 1 1 mmol )而與實施例3 5同樣地獲得呈桃色泡沬狀物之化 •合物40f。 產量 6.80 g,(64%) ^-NMRiCDCH) δ : 〇.〇2(6H, s), 0.83(9Η, s), 1.53(9 Η, s), 3.30(1Η, d, J=19.2 Hz), 3.69(1H, d, J=18.3 Hz), 4.08-4.1 9(2H, m), 4.4 9 - 4.5 1 (1 h , m), 4.9 1 - 5 . 1 1 ( 2 H , m), 6.15(1H, q, J = 4.8 Hz), 6.95(2H, d, J = 12.3 Hz), 7. 1 6-7.48(21 H, m), 7.97(1H, d, J = 9.3 Hz), 8.16(1H, br) 步驟(3):化合物40f +化合物—化合物4〇g —化 -151- 201139451 合物(I - 4 0 ) 自化合物 40f( 1.07 g,1.0 mmol)及化合物 13 a( 537 mg, 1.0 mmol)而與實施例36同樣地獲得呈黃色粉末之化合物 1-40 ° 產量 5 5 0 m g,( 7 0 % ) 1 H-NMR(D20) δ : 2.06(4Η, br), 3 . 3 Ο - 4.1 Ο (1 3 Η,m ), 4. 1 8-4.33(2Η, m), 4.5 7 - 4.6 1 ( 1 Η , m ), 5.22(1Η, dd, J = 5.1,
8.7 Hz), 5.78(1Η, t, J = 4.5 Hz), 6.71(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82( 1 H, dd, J = 3.3,8.4 Hz), 6.89( 1 H, d, J = 3 .3 Hz) M S (m+ 1 ) = 766.3 2 元素分析:C30H31ClN7010S2Na· 4.5H20 計算値:C,41.45; Η,4·64; Cl,4.08; Ν,11·28; S,7.38; N a , 2.6 4 ( % ) 實驗値·· C,41.54; H,4.72; Cl,4.44; N,10.94; S,7.28; N a , 2.4 0 ( % )
實施例4 1 化合物(I_41)之合成 -152- 201139451
0 Cl A^L/OPMB ^^ΟΡΜΒ +Na-〇OC H2N-^
、CO〇-Na+ Cl
1-41 步驟(1 ):化合物9a +化合物16b —化合物41a —化合 物(1-41 )
自化合物9&(1_28 8,1.〇111111〇1)及化合物161)( 537 111吕, 1.0 mmol )而與實施例36同樣地獲得呈淡黃色粉末之化合 物 1-4 1。 產量 4 4 3 m g,( 5 3 %) 1H-NMR(D20) δ: 2.69-2.72(2Η, m), 2.88-3.59(12Η, m), 3.81-4.14(5Η, m), 4.90( 1 Η, dd, J = 5 . 1 , 8.4 Hz), 5.27(1Η, q, J = 2.4 Hz), 5.76(1H, dd, J = 3.0, 4.2 Hz), 6.78(1H, d, J = 8. 1 Hz), 6.88(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95( 1H, s) -153- 201139451 MS(m+l ) = 794.1 5 元素分析:C31H30C1N7O12S2· 1 ,6Na · 5.3H20 計算値:C,40.28; H,4.43; Cl,3.84; N,10.61; S,6.94 N a , 3.9 8 ( % ) 實驗値:C,40.25; H,4.42; Cl,4.12; N,10.67; g,6.92 N a,3 · 9 4 (%) 實施例42 化合物(I·42)之合成 -154- 201139451
+NaOOC O Cl
步驟(1 ):化合物4 2 a —化合物4 2 b 將7mol/L-氨/甲醇溶液(160mL,l_12mol)冷卻至0 °C,加入化合物42 a( 37.9 g,200 mmol)、氰基乙酸乙酯(42.4 mL,400mmol),並於0°C攪拌15分鐘。於4°C靜置2日後, 濾取生成的固體,經減壓下乾燥而獲得呈白色固體之化合 -155- 201139451 物 42b ° 產量 34.4 g,(53%) 'H-NMR(DMSO-d6) δ : 1 . 5 7 (2 Η , b r), 1 · 6 4 ( 2 Η, b r), 2.42-2.5 7(4Η, m), 3.91(2Η, s), 7.2 0 - 7 . 3 4 ( 5 Η , m) 步驟(2):化合物42b —化合物42c
於化合物42b( 34.4 g,107 mmol)中加入65%硫酸(65 m L,7 9 3 m m ο 1 ),並加熱回流1 6小時。冷卻至室溫後,加 入1 ON氫氧化鈉水溶液至pH = 8。加入二氯甲烷後,濾別 不溶物,分取有機層。有機層經無水硫酸鎂乾燥後,經過 濾去除無機物,減壓濃縮。於殘渣中加入二異丙基醚,濾 取生成的固體,經減壓下乾燥而獲得呈白色固體之化合物 4 2 c ° 產量 9.95 g,(34%) 'H-NMR(CDC13) δ : 1.60(4H, t, J = 5.7 Hz), 2.45(4H, t, J = 5.7 Hz), 2.53(4H, s), 3.52(2H, s), 7.2 5 - 7.3 2 ( 5 Η , m),
7.95(1 H, br) 步驟(3):化合物42c —化合物42d 於化合物 42c( 9.95 g, 36.5 mmol)之二乙基醚(150 mL) 溶液中加入氫化鋰鋁(4 . 1 6 g, 1 1 0 mm o 1 ),並加熱回流1 6 小時。於冰浴中冷卻,緩慢加入硫酸鈉1 0水合物(40 g ) 後’加入氟化鉀(4 g ),於室溫攪拌2小時。於室溫靜置 整夜後,濾別不溶物,減壓濃縮濾液。將殘渣直接於減壓 下乾燥而獲得呈黃色油狀物之化合物42d。 -156- 201139451 產量 3_84 g,(43%) ^-NMRCCDCn) δ : 1.41(4Η, t, J = 5.7 Hz), 1.52(4H, t, J = 5.7 Hz), 2.3 8(4H, t, J = 5.7 Hz), 2.77(4H, t, J = 5.7 Hz), 3.49(2H, s), 7.25-7.3 1 (5H, m) 步驟(4):化合物42d —化合物42e
於化合物42d(3.67g,15mmol)之四氫呋喃(36mL) 溶液中依序加入水(18mL)、福馬林(11 inL,150mmol)、 甲酸(5.8 mL,150 mmol),於100 °C加熱攪拌3小時。冷 卻至室溫,加入乙酸乙酯後,加入2N氫氧化鈉水溶液至 pH = 1 0。分取的有機層以飽和食鹽水洗淨,經無水硫酸鈉 乾燥。經過濾去除無機物,減壓濃縮。所獲得的粗生成物 經矽膠管柱層析純化,獲得呈黃色油狀物之化合物42e。 產量 3 · 1 2 g,( 8 0 %) 'H-NMIUCDCB) δ : 1.48(4H,t,J = 5.1 Ηζ),1·51(4Η,t, J = 5.1 Hz), 2.26(3H, s), 2.36(4H, t, J = 5.7 Hz), 2.38(4H, t, J = 5.7 Hz), 3.49(2H, s), 7.2 5 - 7.3 1 (5 H, m) 步驟(5):化合物42e —化合物42f 於化合物42e(1.29g,5.0mmol)之乙酸(13mL)溶 液中加入5%鈀碳( 532 mg,250 mmol),並於5氣壓之氫 氣環境下,於室溫攪拌2日。不溶物經矽藻土過濾去除, 以甲醇洗淨後’減壓濃縮母液。將殘渣溶解於乙酸乙酯及 二異丙基醚之混合溶劑後,加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液。 濾取生成的固體,經減壓下乾燥而獲得呈白色固體之化合 -157- 201139451 物 42f。 產量 865 mg,(72%) 1 H-NMR(DMSO-d6) δ : 1 · 5 3 (2 Η,d,J = 5.7 Η ζ),1 . 6 5 (2 Η, dt, J = 3.6, 13.8 Hz), 1·80(4Η,br), 2.70(3H, d, J = 4.5 Hz), 3.02(6H, br), 3.20(2H, d, J=11.7 Hz), 8.96(2H, br) 步驟(6 ):化合物42f—化合物42 g
於化合物2d (2.57 g,6.0 mmol)之N,N-二甲基乙醯 胺(20mL)溶液中加入三乙基胺(1.25mL,9.0mmolM^, 冷卻至-15 °C,加入氯化甲院擴醯( 655 μΐ, 8.4 mmol),並 於-15°C攪拌1小時。再者,加入三乙基胺(1.66 niL,12 mmol)、化合物 42f( 724 mg,3.0 mmol),於-15 t 攪拌 2
小時。於反應混合物中加入1 N氫氧化鈉水溶液,以乙酸乙 酯提取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨,經無水硫酸 鈉乾燥。經過濾去除無機物,並減壓濃縮。所獲得的粗生 成物經矽膠管柱層析純化,獲得呈淡黃色泡沫狀物之化合 物 42g。 產量 1.66 g,(95%) 'H-NMR(CDC13) δ: 1 .25-1 .5 1 (4Η, m), 1.57(6H, br), 2.34(3H, br), 2.78(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.05-3.13(2H, m), 3.72(2H, q, J = 5.7 Hz), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 5.06(2H, s), 6.81(2H, q, J = 8.7 Hz), 6.9 1 - 6.9 4 (4 H, m), 7.34(4H, t, J = 9.0 Hz) 步驟(7):化合物4c +化合物42g—化合物42h —化合 -158- 201139451 物(1-42)
於化合物4c(l_04 g,1.0 mmol)之N,N-二甲基乙醯 胺(3mL)溶液中加入化合物42g(579mg,1.0mmol)後, 於1 5 °C攪拌2小時。加入N,N -二甲基甲醯胺(4 · 0 m L )後’ 冷卻至- 40°C,加入三溴化磷(189 μΐ,2.0 mmol),並於-40°C 攪拌3 0分鐘。將反應混合物緩慢加到事先冰冷的5 %食鹽 水。濾取析出的固體,水洗後,使懸浮於水中,經冷凍乾 燥而獲得呈褐色固體之化合物42h。所獲得的化合物42h 並未純化而直接使用於下一反應。 使所獲得的化合物42h全量溶解於二氯甲烷(10 mL), 冷卻至-40 °C後,依序加入苯甲醚(1.09 mL, 10 mmol)及2 mol/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(5.〇mL,lOmmol),並於-40°C 攪拌1小時。於反應液中加入2 N鹽酸水、乙腈、二異丙基 醚並攪拌後’經由傾析使不溶物與上清液分離。自上清液 • 分取水層。另—方面,於附著於容器的不溶物中加入水、 Φ 乙腈並攪拌’使完全溶解後,加入二異丙基醚並分取水層。 有機層以水提取’合倂全部水層,加入HP20SS樹脂,並 減壓餾除乙腈。所獲得的混合液經〇 D S管柱層析純化。於 所獲得的目的化合物之溶液中加入〇 · 2 N氫氧化鈉水溶液 至p Η = 5 _ 2。減壓濃縮所獲得的溶液後,經冷凍乾燥而獲得 呈淡黃色粉末之化合物1-42。 產量 406mg,(49%) 1H-NMR(D20) δ: 1.34(6H, s), 1.53(1Η, br), 1.59(1Η, -159- 201139451 br), 1.75(4H, br), 2.86(3H, d, J = 7.5 Hz), 3.20(4H, br), 3.29( 1 H, dd, J = 9.3, 16.8 Hz), 3 . 5 6 (2 H,d , J = 5 . 1 H z), 3.75(1H, dd, J = 6.9, 16.8 Hz), 3.89(1H, dd, J = ll.l, 12.9 Hz), 5.20( 1 H, t, J = 5 . 1 Hz), 5.71(1H, t, J = 5.4 Hz), 6.6 1 (1 H , d, J = 8.4 Hz), 6.77( 1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.8 1 ( 1 H, d, J = 3.6 Hz) MS(m+l) = 8 06.3 3 元素分析:C34H39ClN7O10S2Na· 6.0H2O 計算値:C,43.61; H,5.49; Cl,3.79; Ν,10·47; S,6.85; N a,2.4 6 (%) 實驗値:C,43.55; H,5.36; Cl,4.18; N,10.30; S,7.10; N a,2.3 2 ( % ) 實施例4 3 化合物(I_43)之合成 -160- 201139451 HOOC〆
,COOH OH43a HBOOC〆
.COOBH OH43b
BocHN—4
COOH hbooc^c〇8bh
HBOOC /^.COOBH 4 合 NH2 24e o
BocHN—4
COOH N、o HB〇〇Cs^COOBH43e
•C1+H3N
COOBH ^^COOBH.0 40d
HBOOC. N
Cl
HBOOC 丫八 COOBH.0
N O
Cl O Cl
O Cl
步驟(1 ):化合物4 3 a —化合物4 3 b 將化合物43a ( 21.45 g,160 mmol)之四氫呋喃(150 -161- 201139451 mL )溶液冷卻至〇°C後,花1小時逐滴滴入二苯基重氮甲 烷(68.4 g,352 mmol)之四氫呋喃(70 mL)溶液後,於 室溫靜置整夜。濾別不溶物後,濃縮反應混合物,於殘渣 中加入二異丙基醚。濾取生成的固體,經減壓下乾燥而獲 得呈白色固體之化合物43b。 產量 67.49g,(90%) 1 H-NMR(CDC13) δ : 2.94(1H, dd, J = 6.6, 16.5 Hz),
3.03(1H, dd, J = 4.5, 16.5 Hz), 3.16(1H, br), 4.63(1H, t, J = 4.5 Hz), 6.88(1H, s), 6.90(1H, s), 7.2 6 - 7.3 6 ( 2 Ο H , m) 步驟(2):化合物43b —化合物43c
於化合物43b( 68 g, 146mmol)之四氫呋喃(340mL) 溶液中加入N-羥基酞醯亞胺(54.7 g,335 mmol )、三苯基 膦(1 0 3 g,3 9 4 m m ο 1 )後,冰冷,並花1小時逐滴加入偶 氮二甲酸二甲酯(57.5 g,394 mmol)。冰冷下攪拌40分鐘 後,濾別不溶物,減壓濃縮。於所獲得的殘渣中加入甲苯, 濾別析出的不溶物,並減壓濃縮。此操作進行3次。粗生 成物經矽膠管柱層析純化,獲得呈白色泡沬狀物之化合物 4 3 c 〇 產量 2 7.5 g,( 3 1 %) 1 H-NMR(CDC13) δ : 3.25(2H, d, J = 6.6 Hz), 5.32(1H, t, J = 6.6 Hz), 6.84(1H, s), 6.87(1H, s), 7 . 1 8 - 7.3 1 (2 0 H , m), 7.69-7.7 1 (4H, m) 步驟(3):化合物43c->化合物43d —化合物43e +化 -162- 201139451 合物40d —化合物43f—化合物43g 將化合物 43c(13_75g,22.5mmol)之二氯甲烷(140 mL)溶液冷卻至- 30°C,一口氣加入甲基肼(1.32mL,24.7 mmol ),於室溫攪拌1小時。經過濾去除生成的結晶後, 濃縮,並於減壓下經乾燥而獲得呈黃白色油狀物之化合物 43d。所獲得的化合物.62並未純化而直接使用於下一反應。
於所獲得的化合物43d全量之甲醇(65 mL )溶液中加 入化合物24e( 6.43 g,23.6 mmol),於室溫攪拌1.5小時。 減壓餾除溶劑,於所獲得的濃縮殘渣中加入水,以乙酸乙 酯提取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨,經無水硫酸 鎂乾燥。經過濾去除無機物,減壓濃縮,經減壓下乾燥而 獲得呈黃色泡沫狀物之化合物43e。所獲得的化合物43e 並未純化而直接使用於下一反應。 於所獲得的化合物43e全量之乙酸乙酯(200 mL)溶 液中加入化合物40d( 11.16 g,24.7 mmol)後’冷卻至-40 °C。緩慢加入二環磷酸苯酯(5·04 mL,33.7 mmol )後,花 30分鐘逐滴加入N-甲基嗎福啉(9.89mL,90 mmol)。於-40 °C攪拌40分鐘後,於反應混合物中加入0.2N鹽酸,以乙 酸乙酯提取。有機層依序以水、5%碳酸氫鈉水、飽和食鹽 水洗淨,經無水硫酸鎂乾燥。經過濾去除無機物後,濃縮, 經減壓下乾燥而獲得呈黃色泡沫狀物之化合物43fV所獲得 的化合物43 f並未純化而直接使用於下一反應。 將所獲得的化合物43f全量之二氯甲烷(125 mL)溶液 -163- 201139451 冷卻至-40 °C後,花1小時逐滴加入m -氯過苯甲酸(6.56 g, 24.7 mmol)之二氯甲烷(125 mL)溶液。於-40 °C攪拌1小時 後,加入1 5 %硫代硫酸鈉水溶液,減壓下餾除二氯甲烷’ 以乙酸乙酯提取。有機層依序以5%碳酸氫鈉水、飽和食 鹽水洗淨,經無水硫酸鈉乾燥。經過濾去除無機物’並減 壓濃縮。所獲得的粗生成物經矽膠管柱層析純化’獲得呈 白色泡沫狀物之化合物43g。
產量 21 _92 g,(85%) 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) δ : 1 5 3 ( 9 Η,s ),3.0 2 ( 1 Η,d,J = 1 8 · 6 Η z ), 3.12(1Η, dd, J = 4.8, 16.8 Hz), 3.32(1Η, d, J = 9.3 Hz), 3.42(1H, d, J = 19.2 Hz), 4.29(1H, d, J = 4.8 Hz), 4.91(1H, d, J = 12.3 Hz), 5.49(1H, dd, J = 4.5, 9.3 Hz), 5.97(1H, dd, J = 4.5, 9.3 Hz), 6.87(1H, s), 6.92(1H, s), 6.95(1 H, s), 7.16-7.38(31H, m), 7.47(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.95(1H, d, J = 9.3 Hz), 8.26(1H, br)
步驟(4 ):化合物4 3 g +化合物3 6 a —化合物4 3 h —化 合物(卜43 ) 自化合物43¥1_26呂,1.〇111111〇1)及化合物36&( 525 111§, 1 . 0 mmol ),與實施例3 6同樣地獲得呈淡黃色粉末之化合 物 1-43。 產量 268 mg,(32%) 'H-NMR(D2〇) δ : 2.05(4H, br), 2.60(1Η, d, J = 3.0 Hz), 2.62(1H, s), 3.3 2 - 3.76 ( 1 1 H, m), 3.96(1H, d, J=14.4 Hz), •164- 201139451 4.76(1H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz), 5.16(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.63(1H, d, J = 5. 1 Hz), 6.71(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.79(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.8 3(1H, s) MS(m + l) = 7 8 2.3 2 元素分析:C30H30C1N7012S2. 1.6Na. 4.9H20 計算値:C,39.80; Η,4·43; Cl,3.92; Ν,10·83; S,7.08; N a,4 · 0 6 (% )
實驗値:C,39.77; H,4.38; Cl,3.95; N,10.83; S,7.08; N a , 3.9 8 ( % ) 實施例44 化合物(1-44)之合成 Ο Cl hbooc^c〇〇bh ο
ci
AJL^opmb Sdpmb 16b
-165- 201139451 步驟(1 ):化合物43g +化合物16b —化合物44 a —化 合物(1-44 ) 自化合物 43g(1.26g, l.Ommol)及化合物 16b(537 mg,1.0 mmol ),與實施例36同樣地獲得呈淡黃色粉末之 化合物I - 4 4。 產量 568 mg,(68%) 1 H-NMR(D20) δ : 2.5 3 ( 1 H, s), 2.59( 1 H, s), 2 · 6 1-3.48( 1 2H,m), 3.6 5 - 3 . 9 9 ( 5 H,m), 4.7 4 - 4.7 8 ( 1 H , m),
5. 1 6-5 . 1 9( 1 H, m), 5.6 2 -5.65(lH, m), 6.67(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77( 1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.83(1H, s) MS(m + 1 ) = 794.3 7 元素分析:C31H30C1N7O12S2. 1 ,6Na · 5.4H20 計算値:C,40.20; H,4.44; Cl,3.83; N,10.59; S,6.92; N a , 3.9 7 ( % ) 實驗値:C,40.11; H,4.38; Cl ,4.15; N,10.62; S,6.94;
N a , 4 . 1 3 ( % ) 實施例4 5 化合物(1-45)之合成 -166 - 201139451
O Cl
A^k^OPMB ^ϊ^ν〇ΡΜΒ 13a
步驟(1 ):化合物65 +化合物29 —化合物70->化合物 69 自化合物 43g( 1.26 g, 1.0 mmol)及化合物 13 a( 537 mg, # 1 .〇 mmol ),與實施例36同樣地獲得呈淡黃色粉末之化合 物 1-4 5。 產量 566 mg,(68%) 1 H-NMR(D20) δ : 2.06(4H, br), 2.6 3 - 2.7 0 ( 2 Η , m), 3.3 0-3.8 6 ( 1 1 Η, m), 4.0 9 - 4.3 3 ( 2 Η , m), 4.7 7 - 4.8 3 ( 1 Η , m), 5.20(1H, dd, J = 4.8, 8. 1 Hz), 5.68(1H, d, J = 4.8 Hz), 6.72(1H, dd, J = 4.2, 8 . 1 Hz), 6.83(1H, dd, J = 4.2, 8. 1 Hz), 6.88(1 H, d, J = 3.9 Hz) -167- 201139451 MS(m+l ) = 794.3 2 元素分析:C31H30C1N7O12S2. 1 ,6Na · 5.2H20 計算値:C,40.35; H,4.41; Cl,3.84; N,10.63; S,6.95; N a,3 _ 9 9 ( % ) 實驗値:C,40.40; H,4.38; Cl,3.94; N,10.56; S,6.50; N a,3 · 9 5 ( % ) 實施例4 6
化合物(I_46)之合成
步驟(1 ):化合物46a +化合物36&->化合物46b 使化合物46a(623 mg,0.777 mmol)溶解於Ν,Ν-二甲基 乙醯胺(3 mL),脫氣後,冰冷下,加入碘化鈉(2 3 3 mg,1 .55 -168- 201139451 mmol),於室溫攪拌20分鐘。於反應液中加入化合物 3 6a(4 0 8 mg,0.777 mmol),於室溫攪拌3小時。於反應液 中加入乙酸乙酯、水,分取的有機層以0.2N鹽酸水溶液、 飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鎂乾燥。經過濾去除硫酸鎂’ 減壓下濃縮而獲得化合物46b(l.l〇g)。 MS : 1 2 92.6 1 (M + H) 步驟(2 ):化合物46b —化合物(1-46 )
使上述粗化合物46b溶解於二氯甲烷(15 mL),並冷卻 至-4 0 °C。加入三溴化磷(0.22 mL,2.33 mmol),並於-40 °C 攪拌1小時。於反應液中加入苯甲醚(849 mL, 7.77 mmol), 於-40°C加入2 mol/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(3.89 mL,7.77 mmol)並保持於-20 °C〜-10°C攪拌·30分鐘。使反應液溶解 於1 Ν鹽酸水溶液、乙腈後,以二異丙基醚洗淨,於水層中 加入HP20SS樹脂並濃縮後,交付ODS管柱層析,以水-乙腈使溶離。於含所欲化合物的劃份中加入0.2Ν氫氧化鈉 Φ 水溶液,作成鈉鹽後,減壓下濃縮並冷凍乾燥而獲得呈粉 末之化合物1-46。產量157 mg(26%) MS : 7 5 8.27(M + H) 'H-NMRiDIO) δ: 6.94(1Η, d, J = 7.9 Hz), 6.86(1H, d, J =7.9 Hz), 5.90(1H, d, J = 5.0 Hz), 5.34(1H, d, J = 5.0 Hz), 4.60(2H, s), 4.13(1H, d, J = 14.0 Hz), 3.9 5 - 3.4 9 ( 1 2 H , m), 2.23 -2.09(4H, m).. 元素分析 C30H32C12N7Na010S2(H20)4.3(NaHC03)0.1 -169- 201139451 計算値:C,39.29 ; H,4.27 ; N,11.77 ; S,7.71 ; Cl,7.95 ; N a,2 _ 9 1 ( % ) 實驗値:C,39.32 ; H,4.24 ; N,11.44 ; S,7.48 ; Cl,8.28 ; N a , 2.8 2 ( % ) 實施例4 7 化合物(1-47)之合成 Ο
Ot-Bu
+ ΓΛ ο α ν^νΛΑ^〇ρμβ ΌΡΜΒ
36a ο
Ο CI
步驟(1 ):化合物47a —化合物47b —化合物(1-47 ) 化合物47a ( 8 3 0 mg,1 mmol )以與實施例46同樣之方 法處理,而獲得化合物1-47。(產量383 mg,產率47%)
1 Η - N M R ( D 2 Ο ) δ : 6.9 7 - 6 · 8 9 ( 2 Η,m ),5 . 8 8 (1 Η,d,J = 4.7 Hz), 5 .3 6( 1 H, d, J = 4.7 Hz), 4.1 6-4. 1 1 ( 1 H, m), -170- 201139451 3.97-3.5 1(12H, m), 2.2 5 - 2.2 2 (4 H , m), 1 . 5 2 - 1 . 5 1 ( 6 H , m). 元素分析 C30H32C12N7Na010S2(H20)4.3(NaHC03)0.1 計算値:C,40.53; H, 4.67; Cl, 7.47; N, 10.94; S, 7.01; Na, 2.74 實驗値:C,40.42; H,4.59; Cl,7.93; N,10.96; S,7.17; Na, 2.83 實施例4 8 化合物(I - 4 8 )之合成
Ο
〆〇
BocHN
步驟(1):化合物48a —化合物48b —化合物(1-48) -171 - 201139451 化合物48a ( 697 mg,0.752 mmol)以與實施例46同 樣之方法處理,而獲得化合物1-48。(產量188 mg,產率 3 1%) MS : 7 8 4.29(M + H)
lH-NMR(D20) δ: 6.96(1H, d, J = 8.2 Hz), 6.82(1H, d, J =8.2 Hz), 5.86(1H, d, J = 5.0 Hz), 5.33(1H, d, J = 5.0 Hz), 4.84( 1 H, d, J = 14.1 Hz), 4.68(1H, q, J = 7.1 Hz), 3.99- 3.46 ( 1 2H, m), 2.4 8 - 2.0 4 (4 H , m), 1 ,48(3H, d, J = 7.1 Hz). 元素分析 C30H30C12N7Na010S2(H20)5.5(NaHC03)0.1 計算値:C,39.63; H, 4.64; Cl, 7.52; N,10.90; S,6.83;
Na, 2.67 實驗値:C,39.55; H,4.53; Cl,7.76; N,10.73; S,7.02; Na, 2.77 實施例4 9
化合物(1-49)之合成 -172- 201139451
Ο
Ot-Bu
\人〇-他+
1-49 步驟(1 ):化合物4 7 a —化合物4 9 a —化合物(I - 4 9 ) 化合物47a ( 645 mg,0.776 mmol)以與實施例46同 樣之方法處理,而獲得化合物1-49。(產量2 5 7mg,產率 4 0%) MS : 7 9 8,2 9(M + H) 'H-NMR(D20) δ: 6.96(1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83(1H, d, J =7.7 Hz), 5.84( 1 H, br s), 5.33(1H, br s), 4.84(1H, d, J = -173- 201139451 13. 1.5 Na: Na. 9 Hz), 4.00-3.45 ( 1 2H, m), 2 · 4 8 - 2.0 4 ( 4 H , m), 3-1 ,50(6H, m). 元素分析 C3 lH32C12N7Na010S2(H20)5.4(NaHC03)0.08 計算値:C,40.56; H, 4.87; Cl, 6.90; N, 10.79; S, 6.67; 2.50 實驗値' C,40.3 7; H, 4.67; Cl, 7.67; N, 10.60; S, 6.94; 2.69
實施例5 0 化合物(1-50)之合成 Ο
-174- 201139451 步驟(1 ):化合物4 6 a ->化合物5 0 a —化合物(I - 5 0 ) 化合物46a(625 mg,0.778 mmol)以與實施例46同 樣之方法處理,而獲得化合物1-50。(產量175 mg,產率 2 8%) MS : 7 7 0.2 5 (M + H)
'H-NMR(D20) δ: 6.97(1H, d, J = 8.1 Hz), 6.83(1H, d, J =8.1 Hz), 5 .8 6( 1 H, s), 5.35-5.3 1(1H, m), 4.83(1H, d, J = 12.4 Hz), 4.6 1 -4.58(2H, m), 4.1 4 - 3.4 4 ( 1 0 H , m), 2.48 -2.02(4H, m). 元素分析 C29H28C12N7Na010S2(H20)4(NaHC03)0.1 計算値:C,39.93; Η, 4.28; Cl, 7.9.6; N, 11.34; S, 7.24;
Na, 2.88 實驗値:C,40.03; H, 4.17; Cl, 8.12; N, 11.23; S, 7.35; Na,2.90 實施例5 1 化合物(I - 5 1 )之合成 -175- 201139451
Ο BocHN
36a
O Cl ^UoPMB
Ο BocHN
51b 0 Cl
0
步驟(1 ):化合物51a +化合物36a —化合物51b 使化合物 51a(l.〇〇2g、l.OOmmol)及化合物 36a(0.525 g、1.00 mmol)溶解於N,N -二甲基乙醯胺(3 mL),並脫氣。 其次,於反應液中加入碘化鈉(3 00 mg,2.00 mmo丨),並於 室溫攪拌2小時。於反應液中加入N,N-二甲基甲醯胺(3mL) 並冷卻至-40°C後,加入三溴化磷(0.2 8 3 mL、3.00 mmol)。 冷卻至-4 0 °C並直接攪拌2 0分鐘後,將反應溶液注入加入5 %之食鹽的蒸餾水中。濾取析出物,使過濾的殘渣懸浮於 蒸餾水並經冷凍乾燥而獲得呈黃色固體之化合物 -176- 201139451 5 lb(l.60g) 〇 步驟(2):化合物51b —化合物(Ι·51)
使上述粗化合物51b溶解於二氯甲烷(15 mL),冷卻至 -40°C 後,依序加入苯甲醚(1.09mL,10.0mmol)及 2mol/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(5.00mL,lO.Ommol)。反應液於〇°c 攪拌1小時。使反應液溶解於0 · 2N鹽酸水溶液、乙腈後, 以二異丙基醚洗淨。於分取的水層中加入HP20SS樹脂並 濃縮後,交付ODS管柱層析,以水-乙腈使溶離。於含所 欲化合物的劃份中加入0.2 N氫氧化鈉水溶液,作成鈉鹽 後,減壓下濃縮並冷凍乾燥而獲得呈粉末之化合物I- 5 1。 產量 105 mg(13%) ]H-NMR(D20) δ: 7.52(2H, d, J = 5.0 Hz), 7.42(3H, d, J =5.0 Hz), 6.95(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87(1H, d, J = 8.6 Hz), 5.79(1H, d, J = 4.9 Hz), 5.63(1H, s), 5.23(1H, d, J = 4.9 Hz), 4.12-4.07(1H, m), 3.9 5 - 3 . 5 3 ( 1 1 H , m), 3.20(lH,.d, J = 17.1 鲁 Hz),2.24-2.2 1 (4H,m). MS : 801.34(M + H) ' 元素分析 C33H32ClN8Na010S2(H20)4.8(NaHC03)0.2 計算値:C,42.89; H,4.64; Cl,3·44; N,12.42; S,6.95; N a, 3 . 1 5 (%) 實驗値:C, 43.04; H,4.55; Cl,3.83; N,12.09; S,6.92; N a, 2.9 8 (%) 實施例5 2 -177- 201139451 化合物(1-52)之合成
Ph^〇-Na+ kl.〇
步驟(1):化合物51a —化合物52a—·化合物(1-52) 化合物51a ( 1.00 g, 1.00 mmol )以與實施例51同樣 之方法處理,而獲得化合物1-52。(產量161mg,產率20%) MS : 8 1 3 .3 7(M + H) 'H-NMR(D20) δ: 7 . 54-7.5 1 (2Η, m), 7.4 6 - 7.4 2 (3 Η , m), 6.98-6.94(lH, m), 6.87-6.82(lH, m), 5.83(1H, t, J = 5.6 Hz), 5.65(1H, d, J = 2.9 Hz), 5.2 5 - 5.2 1 ( 1 H , m), 4.3 2 - 4.2 2 (2 H , m), 4.04-3 . 1 5(1 1 H, m), 2.4 8 - 2.0 1 ( 4 H , m). -178- 201139451 元素分析 C34H32ClN8Na010S2(H20)4.6(NaHC03)0.1 計算値:C,44.16; H,4.54; Cl,3.56; N,12.22; S,7.01;
Na, 2.97 實驗値:C,44.21; H, 4.49; Cl, 3.83; N, 12.09; S, 6.92;
Na, 2.73 實施例5 3 化合物(I - 5 3 )之合成
BocHN
0 Cl Ay^OPMB
O
步驟(1 ):化合物48a —化合物53b —化合物(1-53 ) 化合物48a ( 927 mg, 1.00 mmol)以與實施例46同樣 -179- 201139451 之方法處理,而獲得化合物1-53。(產量223mg,產率27%) MS : 792.2 8 (M + H) 1 H-NMR(D20) δ: 8.61 (1 H, s), 7.66( 1 Η, s), 7.04- 6.9 3 (3 Η, m), 5.92(1Η, d, J = 5.0 Hz), 5.6 4 - 5 . 3 4 ( 2 H , m), 5.27(1H, d, J = 5.0 Hz), 4.67(1H, q, J - 7.1 Hz), 4.1 0( 1 H, s), 3.68 -3,02(5 H, m), 2.2 2 - 2.0 9 ( 2 H , m), 1.47(3H, d, J = 7.1 Hz). 元素分析 C3 lH26C12N7Na010S2(H20)3.4(NaHC03)0.2 計算値:C,41.78; H, 3.55; Cl,7.69; N,11.57; S,7.83; Na, 3.43 實驗値:C,41.98; H,3.73; Cl,7.94; N,10.98; S,7.18; Na, 3.09 實施例5 4 化合物(I -1 )之合成 -180- 201139451
ο
步驟(1 ):化合物24g —化合物54a —化合物(1-54 ) 化合物24g( 906 mg, 1.00 mmol)以與實施例46同樣 ^ 之方法處理,而獲得化合物1-54。(產量194mg,產率24%) MS : 7 7 2.3 2 (M + H) 1 H-NMR(D20) δ: 8.6 3 - 8.5 7( 1 H, m), 7·65(1Η, s), 7.04-6.94(3 Η, m), 5.88(1Η, d, J = 5.0 Hz), 5.6 3 - 5 . 3 4 (2 Η , m), 5.29(1H, d, J = 5.0 Hz), 4.53(1H, t, J - 6.1 Hz), 4.1 2( 1 H, s), 3 .6 8 - 3,0 0(6H, m), 2.2 5 - 2.2 0 ( 2 H , m), 1 .9 1 -1 .8 1 (2H, m), 0.9 7 - 0.9 5 ( 3 H , m). 元素分析 C32H29ClN7Na010S2(H20)4.4(NaHC03)0.1 -181 - 201139451 計算値:C,43.67; Η, 4.36; Cl, 3.80; Ν, 11.37; S, 7.39 Na, 3.02 實驗値:C,43.72; Η, 4.33; Cl, 4.02; N, 11.12; S, 7.27 Na, 2.87 實施例5 5 化合物(I-55)之合成 Ο
Ot-Bu
BocHN
O Cl
N -、〇PMB ,ΟΡΜΒ 53a
BocHN
0 Ot-Bu O Cl
步驟(1 ):化合物47a->化合物55a —化合物(1-55 ) 化合物47a ( 665 mg,0.800 mmol)以與實施例46同 樣之方法處理,而獲得化合物1-55。(產量155 mg,產率 2 3%) -182- 201139451 MS : 8 06.3 9(M + H) 1 H-NMR(D 20) δ : 8.62( 1 H, br s), 7.66( 1 H, br s), 7.05 - 6.9 5 (3 H, m), 5.88(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.6 4 - 5.3 3 ( 2 H , m), 5.28(1H, d, J = 4.8 Hz), 4.1 2(1 H, s), 3.69-3.19(5H, m), 2.23(2H, br s), 1 · 5 1 - 1 . 5 0 ( 6 H,m). 元素分析 C32H28C12N7Na010S2(H20)4.3(NaHC03)0.1 計算値:C,42.14; Η,4.13; Cl,7.55; N,10.93; S,6.94;
Na, 2.76
實驗値·· C,42.16; H, 4.04; Cl, 7.75; N, 10.72; S, 7.01; Na, 2.77 實施例5 6 化合物(I - 5 6 )之合成
-183- 201139451
步驟(1 ):化合物4 7 a \ /丨 化合物56a —化合物(1_56)
化口物47a(778 mg,〇·937 mm〇i)以與實施例46同 樣之方法處理’而獲得化合% 156。(產量28i mg,產率 3 7%) MS : 79 8.3 1 (M + H) 'H-NMR(D20) δ: 6.94(1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.82-6.78(lH, m), 5.84(1H, dd, J = 14.5, 4.9 Hz), 5 . 3 7 - 5 . 3 3 ( 1 H , m), 4.96-4.9 1 (1 H, m), 4.2 0 - 4.1 0 (1 H , m), 3 . 8 8 - 3.4 1 (1 0 H , m), 2.37-2. 1 8(5H, m), 1 . 5 3 -1 . 5 1 (6 H , m). 元素分析 C31H32C12N7Na010S2(H20)4 3(NaHC03)01 計算値:C,41.09; H,4.46; Cl,7·79; N,11·12; S,7·36; -184- 201139451 N a, 2.66 7.07; 實驗値·· C,41.21; H, 4.53; Cl, 7.82; N, 10.82; S, Na, 2.79 實施例5 7
化合.物(1-57 )之合成 Ο BocHN
+ O Cl
5b
BocHN
O O Cl
OPMB OPMB
步驟(1 ):化合物48a —化合物57a —化合物(I 化合物48a ( 8 68 mg,0.93 7 mmol )以與實施例 樣之方法處理,而獲得化合物1-57。(產量2 2 6 mg 3 0%) OH OH -57 ) 46同 ,產率 -185- 201139451 MS : 7 8 4.2 0(M + H) 'H-NMR(D20) δ: 6.94(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.81(1H, dd, J = 8.3, 3.7 Hz), 5.91-5.87(1H, m), 5 . 3 7 - 5 . 3 3 ( 1 H , m), 4.96-4.92(lH, m), 4.7 3 - 4.6 3 ( 1 H , m) , 4.20-4.1 0(1 H, m), 3.88-3.41(10H, m), 2.3 5 - 2.2 0 ( 5 H , m), 1 . 5 0 - 1 . 4 7 ( 3 H , m). 元素分析 C30H30C12N7Na010S2(H20)4.3(NaHC03)0.2 計算値:C,39.98; Η,4.17; Cl,7.44; N, 11.59; S, 7.81; Na, 3.08 實驗値:C,40.26; H,4.34; Cl, 7.87; N,10.88; S,7.12; Na, 3.06 實施例5 8 化合物(1-58 )之合成 -186- 201139451
人 0-Na+
1-58
步驟(1 ):化合物58a —化合物58b —化合物(1-58 ) 化合物58a ( 873 mg,0.900 mmol)以與實施例46(未 添加三溴化磷)同樣之方法處理,而獲得化合物I- 5 8。(產 量 100 mg’ 產率 14%) MS : 796.31(M + H) IH-NMR(D20) δ: 6.97-6.93 (lH, m), 6.8 6 - 6.8 2 ( 1 Η , m), 5.72 - 5.6 8 ( 1 Η, m), 5.41 (1 Η, dd, J = 7.8, 4.0 Hz), 5.00-4.9 1 (1 H, m), 4.7 2 - 4.2 8 (4 Η , m), 4.0 0 - 3.4 0 ( 9 Η , m), 2.47-2.2 0(5 Η, m), 1 . 0 3 - 0 · 9 Ο ( 6 Η,m). -187- 201139451 元素分析 C32H34C12N7Na011 S(H2O)4.5(NaHCO3)0.1 計算値:C,42.52; Η, 4.91; Cl, 7.17; N,10.96; S, 3.47;
Na, 2.98 實驗値:C,42.46; H,4.78; Cl,7.81; N, 10.80; S, 3.53 Na, 2.78 實施例5 9 化合物(1-59)之合成 Ο
Cl Ο Cl
ΟΡΜΒ ΟΡΜΒ 36a ΗΒΟ BocHN-^
Ο
步驟(1 ):化合物9a —化合物59a —化合物(1-59 ) 化合物9a( 1.148 g,1.00 mmol)以與實施例46同樣 之方法處理,而獲得化合物1-59。(產量253 mg,產率31%) MS : 7 92.2 3 (M + H) -188- 201139451 H-NMR(D2 0) δ: 7.00-6.96(2H, m), 6. 5 . 82( 1 H, d, J = 4.9 Hz), 5 . 3 3 ( 1 H, d, J = 4. dd, J = 8.2, 4.9 Hz), 4. 1 5(1 H, d,.
3.94-3.44( 1 1 H, m), 2.7 3 - 2.7 0 ( 2 H , m), 2.25 元素分析 C30H31ClN7Na2O12S2(H2O)4. 計算値:C,39.43; H, 4.45; Cl,3.65; N
Na, 5.80
實驗値:C,39.52;H,4.40;C1,3.88;N 90-6.8 7 (lH, m), 9 Hz), 4.96(1H, 『=14.3 Hz), -2.22(4H, m). 4(NaHCO3)0.1 ,10.67; S, 7.07; ,10.72; S, 7.01;
實施例60 化合物(I - 6 0 )之合成
-189- 201139451 ο
ο
步驟(1):化合物9a —化合物60a —化合物(1-60) 化合物9a ( 1033 mg,0.900 mmol)以與實施例46同 樣之方法處理,而獲得化合物1-60。(產量156 mg,產率 2 0%) MS : 8 02.2 3 (M + H) 1 H-NMR(D20) δ: 8·63(1Η,br s),7.68(1H,br s), 7.06 -6.9 5 (3 H, m), 5.84(1H, d, J = 4.9 Hz), 5.6 6 - 5 . 3 5 ( 2 H , m), 5.25(1H, d, J = 4.9 Hz), 4.97(1H, dd, J = 8.4, 4.9 Hz), 4.8 9 -4.8 7(lH, m), 4.7 7 - 4.7 5 ( 1 H , m), 3.72(1H, d, J = 18.1 Hz), 3.5 2- 3,22 (4H, m), 2.7 3 - 2.7 0 (2 H , m), 2.24(2H, br s). -190- 201139451 元素分析 C32H27ClN7Na2O12S2(H2O)6.9(NaHC〇3)0.1 計算値 Na, 5.14 :C,39.51; Η, 4.58; Cl, 2.57; N, 9.88; S, 6.20 實驗値 Na, 4.93 :C,39.35; H, 4.21; Cl, 3.62; N, 10.01; S, 6.54 實施例 6 1 化合物 (1-61 )之合成 • • .-191- 201139451
〇
〇A〇bh N^° .. 〇
o
0 Cl
步驟(1 ):化合物61a —化合物61b 使化合物40d(9.03 g, 20.0 mmol)懸浮於乙酸乙酯(200 mL),加入化合物 61a(11.2g,20.0mmol),並冷卻至- 40°C。 逐滴加入二氯磷酸苯酯(3.59 mL, 24.0 mmol),接著逐滴 加入N -甲基嗎福啉(7.48 mL, 68.0 mmol),於-30 °C攪拌 1.5小時。於反應液中加入0. IN鹽酸水溶液(200 mL),將 -192- 201139451 有機層分液,並以飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鎂乾燥 後,過濾,減壓化餾除溶劑。所獲得的殘査以矽膠層析純 化,獲得呈黃色油狀物之化合物61b。(產量16.7g,產率 8 7%)
•H-NMRCCDCn) δ: 8.02(1H, s), 7.69(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.47-7.23 ( 2 0H,m),6.96(1 H,s),6.90(1H, s), 6.02( 1 H, dd, J = 9.7, 5.0 Hz), 5. 1 0(1 H, q, J = 7.4 Hz), 5.02(1H, d, J =5.0 Hz), 4.45(1H, d, J = 11.7 Hz), 4.33(1H, d, J = 11.7 Hz), 3.44(1H, d, J = 18.2 Hz), 3.24(1H, d, J = 18.2 Hz), 1 .65(3H, d, J = 7.4 Hz), 1 .53(9H, s). 步驟(2):化合物61b —化合物61c 使化合物61b(16.7 g, 17.5 mmol)溶解於二氯甲烷200 mL),並冷卻至- 40°C。加入65%間氯過氧苯甲酸(4.64g, 17.5 mmol)並攪拌40分鐘。加入5%亞硫酸氫鈉水溶液(200 mL),分取有機層。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽 水洗淨,經無水硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂,減壓化餾除溶 劑,所獲得的殘渣以矽膠層析純化,獲得呈黃色油狀物質 之化合物61c。(產量16.5g,產率97%) 'H-NMR(CDC13) δ: 8.24(1H, s), 7.93(1H, d, J = 9.8 Hz), 7.48 -7.2 1 (20H, m), 6.96(1H, s), 6.92(1H, s), 6.12(1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 5.02(1H, q, J = 7.0 Hz), 4.90(1H, d, J =12.2 Hz), 4.5 5 -4.5 3 ( 1 H, m), 4.19(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.70(1H, d, J = 18.7 Hz), 3.34(1H, d, J = 18.7 Hz), 1.64(3H, -193- 201139451 d, J = 7.0 Hz), 1 .5 2(9H, s)_
步驟(3 ):化合物6 1 c —化合物6 1 d —化合物(I - 6 1 ) 化合物61c ( 97 3mg,1.00 mmol)以與實施例46同樣 之方法處理,而獲得化合物1-61。(產量248mg,產率31%) 'H-NMR(D20) δ: 6.97(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88(1H, d, J =8.8 Hz), 5.87(1H, d, J = 4.9 Hz), 5.36(1H, d, J - 4.9 Hz), 4.66( 1 H, q, J = 7.1 Hz), 4.13(1H, d, J = 13.6 Hz), 3.9 6 - 3.5 0( 1 1 H, m), 2.2 6 - 2.2 0 ( 4 H , m), 1.49(3H, d, J = 7.1 Hz). 元素分析 C29H30C12N7Na010S2(H20)4(NaHC03)0.1 計算値:C,40.01; H, 4.48; Cl, 8.04; N, 11.14; S, 7.16;
Na, 2.82 實驗値:C,39.94; H,4.39; Cl,8.10; N,11.20; S,7.33;
Na, 2.89 實施例6 2
化合物(1-62)之合成 -194- 201139451
步驟(1 ):化合物61c —化合物62 a->化合物(1-62 ) 化合物61c ( 973 mg,1.00 mmol)以與實施例46同樣 之方法處理,而獲得化合物1-62。(產量2 8 2 mg,產率35%) 1 H-NMR(D20) δ: 6.96(1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.83(1H, d, J = 8.2 Hz), 5.87(1H, d, J = 5.0 Hz), 5.35(1H, dd, J = 8.1, 5.0 Hz), 4.9 2 - 4.6 0 ( 1 H , m), 4.4 6 - 4.2 3 (2 H , m), 3.99-3.41(llH, m), 2.3 9 - 2.0 9 (4 H , m), 1.49(3H, q, J - 4.4 Hz). 元素分析 C30H30C12N7Na010S2(H20)4.6(NaHC03)0.1 計算値:C,40.33; H,4.53; Cl, 7.78; N,10.93; S,6.99;
Na, 2.78 -195- 201139451 實驗値:C,40.26; Η, 4.41; Cl, 7.90; N, 10.92; S,7.14;
Na, 2.82 實施例6 3 化合物(I-63)之合成
步驟(1 ):化合物35h —化合物63 a —化合物(1-63 ) 化合物35h ( 892 mg, 1.00 mmol)以與實施例46同樣 之方法處理,而獲得化合物1-63。(產量443mg,產率57%) 'H-NMR(D20) 8: 7.0 1 -6.94(2H, m), 6.8 6 - 6.8 2 ( 1 Η , m), 5.8 8 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.36(1H, dd, J = 8.4, 4.9 Hz), 4.8 9-4.84( 1 H, m), 4.6 9 - 4.6 1 ( 1 H , m), 4.4 6 - 4.2 3 ( 2 H , m), 4.00-3.42 ( 1 OH, m), 2.4 9 - 1 . 9 9 (4 H , m), 1.48(3H, q, J = 4.9 -196- 201139451
Hz). 元素分析 C30H31ClN7Na010S2(H20)5.2(NaHC03)0.1 計算値:C,41·50; Η, 4.96; Cl,4.08; N,11.02; S,6.83;
Na, 2.70 實驗値:C,41.35; H,4.78; Cl,4.06; N,11.21; S,7.34; Na, 2.89
實施例6 4 化合物(1-64)之合成
\A〇-Na+
0 Cl
步驟(1 ):化合物47a —化合物64a —化合物(1-64 ) 化合物47a(831 mg, 1 mmol)以與實施例46同樣之 -197- 201139451 方法處理,而獲得化合物1-64。(產量488mg,產率60%) 'H-NMR(D20) δ: 6.9 7-6.93 (lH, m), 6.8 7 - 6.8 3 ( 1 Η , m), 5.90- 5.8 6 (lH, m), 5 . 3 8 - 5.3 3 ( 1 H , m), 4.2 0 - 3 . 8 2 ( 5 H , m), 3.65 -2.9 5 ( 1 2H, m), 1 . 5 3 - 1 . 5 1 ( 6 H,m). 元素分析 C31H32C12N7Na010S2(H20)4.6(NaHC03)0.1 計算値:C,41.00; Η, 4.58; Cl,8.04; N, 10.76; S,7.79; Na, 2.82
實驗値:C,40.96; H,4.56; Cl,7.78; N,10.75; S,7.03;
Na, 2.77 實施例6 5 化合物(I-65 )之合成
-198- 201139451
步驟(1 ):化合物65a —化合物65c^化合物91 使化合物65a( 1.03 g,l.Ommol)溶解於二氯甲院(10 mL),加入化合物 65b(0.40g, l.Ommol)、耻 11 疋(〇.103g, 1.3 mmol)、1-(二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽( 230 mg, 1.2 mmol)並於-10 °C攪拌。於反應液中加入 純水,自水層以乙酸乙酯提取,有機層以純水 '飽和食鹽 水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥,並經過濾去除硫酸鎂, 獲得化合物6 5 c。化合物6 5 c以與實施例3 1之化合物3 1 b 同樣之方法處理,獲得化合物1-65。(產量170 mg,產率 2 3%) 〇 -199- 201139451 MS (m + 1 ) = 7 3 6.3 2 元素分析 C29H29ClN70 10S2Na(NaHC03)0.3(H20)7.9 計算値:C,37.97; Η, 4.89; Cl, 3.62; N, 10.77; S, 6.96; Na, 3.12 實驗値:C,38.02; H, 4.91; Cl, 3.83; N, 10.59; S, 6.93; Na, 3.23 'H-NMR(D20) δ: 7.04-7.03 ( 1 H, m), 6.9 4 - 6.9 1 (1 H , m), 6.8 0-6.7 7 ( 1 H, m), 5 · 8 9 - 5 · 8 8 ( 1 H, m), 5.3 7 - 5 · 3 5 (1 H, m), 4.91 (1H, t,J = 4.0 Hz), 4.2 4 - 4.0 6 ( 1 H , m), 3.9 1 - 3.4 2 (1 2 H , m), 2.50-2. 1 1 (5H, m). 實施例6 6 化合物(Π - 1 )之合成 -200- 201139451
步驟(1 ):化合物ii-la +化合物ii-lb —化合物ii-lc — 化合物11 -1
於化合物ii-la(32.99 g,30.3 mmol)之N,N-二甲基乙醯 胺(99mL)溶液中加入碘化鈉(9.07g,60.5mmol並於室溫 攪拌5分鐘。將反應溶液冷卻至0°C後,花1小時逐滴加 入化合物ii-lb(15.8g,30.3mmol),加入碳酸氫鈉(1〇·2 g, 121 mmol)並於15t攪拌1小時。接著,加入N,N-二甲基 甲醯胺(200 mL),冷卻至-40°C,加入三溴化磷(5_71 mL, 6 0.5 mmol)並攪拌1小時。將反應溶液加到經冷卻的5%亞 硫酸氫鈉水溶液(3 L)中,過濾,水洗,風乾而獲得化合物 ii-lc。接著於所獲得的化合物ii-lc(1.95.g,1 mmol)之一氯 -201 - 201139451 甲烷(10 mL)溶液中加入苯甲醚(l.o mL,10 mmol)並冷卻至 -40°C。加入2 m〇l/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(5 mL )並於〇°C 攪拌50分鐘。將反應液注加至2N鹽酸(60 mL)、乙腈(50 mL) 及二乙基醚(1〇〇 mL)中。水層以二乙基醚洗滌,減壓濃縮 後,交付Η P 2 0 S S管柱層析,所欲化合物以乙腈-〇 . 〇 2 N鹽 酸水溶液溶離。減壓濃縮溶離液後,再度交付Η Ρ 2 0 S S管 柱層析,再度以乙腈-水溶出。收集所欲劃分並加入〇 . 2Ν 氫氧化鈉水溶液並調整至ρΗ = 6而作成鈉鹽,並減壓濃縮。 冷凍乾燥此濃縮液,獲得呈白色非結晶性粉末之化合物 11-1。 產量 5 7.8 m g ( 7.4 % ) 1 H-NMR(D20) δ:2.2 0-4.8 0( 1 5.5H, m), 5 . 3 3 - 5.3 7 ( 1 Η , m), 5.4 5 - 5.60(0.5 Η, m), 5.8 5 - 5 . 8 8 ( 1 Η , m), 6.7 5 - 6.7 6 ( 1 Η , m), 6.90- 6.9 3 ( 1 Η, m), 7.07(1Η, s) 元素分析 C30H29N8ClN8O10S2Na · 5.8H20 . (NaHCO3)0.2 計算値:C, 40.06; Η, 4.54; Cl, 3.92; N, 12.38; S, 7.08; Na, 3.05(%) 實驗値:C, 39.95; H, 4.27; Cl, 4.20; N, 12.41; S, 7.00; Na, 3.2 8(%) 實施例67 化合物(Π-2 )之合成 -202- 201139451
^ 2HCI
Me ii-2a
Me〆
H
步驟(1 ) ··化合物i i -2 a —化合物i i - 2 c 冰冷下,於化合物ii-2a(5.0g,23_5mmol)之一氯甲院 (80 mL)懸浮液中加入化合物 ii-2b(12.81 g,23.5 mmol)' 二異丙基胺(14.3mL,82mmol)。於室溫攪拌2小時後’靜 置整夜。於反應液中加入〇 . 2 N -氫氧化鈉後,以氯仿提取3 次。收集的有機層以無水硫酸鎂乾燥,並過濾後濃縮。所 -203 - 201139451 獲得的粗精製物經矽膠管柱餍析(含有甲醇-2 %三乙基胺 乙酸乙酯)純化而獲得化合物ii-2c(11.6g,產率90%)。 'H-NMR(CDC13) δ: 1.68 (2Η, d, J = 15.0 Hz), 1.91-2.04(5H,m),2.14(3H,s),2.97(2H,brs),3.75(3H,s), 3.76(3H,s),3.83(1H,m),4.87(2H,s),5.15(2H,s),6.87(2H, d,J = 8.10 Hz),6.97(2H,d, J = 8.40 Hz),7.07(1H,d,J = 9.00 Hz), 7.32(2H, d, J = 8.40), 7.42(2H,d,J = 8.10 Hz), 8.00( 1 H , d, J - 4.80 Hz). 步驟(2):化合物ii_2d —化合物II-2 於化合物ii-2d(637 mg,0.80 mmol)之N,N-二甲基乙醯 胺(2 mL)溶液中,冰冷下,加入化合物ii-2c(463 mg,0.84 mmol)、碘化鈉(240 mg,1.60 mmol),於 10 °C 攪拌 8 小時。 於冷藏庫靜置一晚後,以N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)稀釋並 冷卻至-40 °C。加入三溴化磷(0.156 mL, 1.6 mmol)並於同溫 度攪拌1小時。將反應液注入冰浴中之5 %食鹽水並濾取 析出的固體,減壓下乾燥而獲得含化合物ii-2f的粗精製物 (1·18 g)。將此粗精製物溶解於二氯甲烷(12 mL),並於- 40°C 下’加入苯甲醚(0.87 mL, 8.0 mmol)、氯化鋁之硝基甲烷 溶液(2.0 mol/L,4 mL,8.0 mmol)。反應液於冰浴下攪拌1 小時後’注入1 N鹽酸及乙腈之1 : 1之混液中,此溶液以二 異丙基醚洗淨。於水層中加入HP20SS並減壓餾除乙腈, 所獲得的懸浮液以ODS管柱層析純化,濃縮含目的物的劃 份後,冷凍乾燥而獲得化合物II -2 (; 8 5 m g)。 -204- 201139451 1H-NMR(D20 + NaHC03) δ: 1 .50(3H, s), 1 ,52(3H, s), 2.1 6(2H, d,J = 16.8 Hz), 2.4 0 - 2.5 8 ( 4 H,m),2.6 6 - 2.8 0 ( 2 H , m), 3.09(3H, s),3 _ 4 8 (1 H,d,J = 17.1 Hz), 3 . 9 2 - 4.0 8 (4 H , m), 4.2 1 (1 H, t,J = 7.5 Hz), 4.62(1 H, d, J = 14.1 Hz), 5.36(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.88(1H, d, J = 4.8 Hz), 6.88(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93(1H, d, J - 8.4 Hz), 6.96(1 H, s). 元素分析:C3 2H3 6C1N70 10S2(H20)4.0
計算値·· C,45.20; H,5.22; Cl,4.17 ;N, 11.53; S ,7.54(%) 實驗値:C,45.17; H,5.20; Cl,4.33 ;Ν,11·41; S,7.62(%) 實施例6 8 化合物(Π-3)之合成
步驟(1 ):化合物ii-3a —化合物II-3 使用化合物ii-3a(919 mg),經由與實施例67步驟(2 ) 之同樣手法而獲得化合物II-3(191mg)。 'H-NMR(D20 + NaHC03) δ: 2.16(2H, d, J = 16.8 Hz), -205- 201139451 2.39-2.59(4H, m),2.70-2.82(4H,m),3·09(3Η,s),3·48(1Η, d, J = 16.8 Hz), 3.89-4.1 1 (4H, m), 4.22(1H, t, J = 7.2 Hz), 4.60(1H, d, J = 13.8 Hz), 4.97(1H, m), 5.34(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.83(1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10(1H, s). 元素分析:C32H34C1N701 2S2(H20)2.9 計算値:C,44.67; H,4.66; Cl, 4.12 ;N,11.39; S ,7.45(%) 實驗値:C,44.67; H,4.80; Cl,4.12 ;N,11.36; S ,7.37(%) 實施例6 9 化合物(Π-4 )之合成
h2n-^ l· 步驟(1 ):化合物ii-4a —化合物II-4 使用化合物ii_4a(8 1 9 mg)並使用與實施例67步驟(2 ) 同樣的手法來合成、純化後,於含所獲得的化合物11 - 4的 劃份中加入0.2N氫氧化鈉而調整PH = 7。於此溶液中加入 一片乾冰並經濃縮、冷凍乾燥而獲得化合物Π-4。 -206- 201139451 1H-NMR(D20) δ: 0.98(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.88(2H, m), 2.17(2H, d, J = 16.8 Hz), 2.4 2 - 2.5 5 (4 H , m), 2.7 0 - 2.8 2 (2 H , m), 3.09(3H, s),3.4 8 (1 H , d,J = 16.8 Hz), 3.9 3 - 4.0 9 ( 4 H , m), 4.23(1 H, t, J = 7.20 Hz), 4.5 1 - 4.6 4 ( 2 H , m), 5.37(1H, d, J -5.0 Hz), 5.86(1H, d, J = 5.0 Hz), 6.86(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.90(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00(1 H, s). 元素分析:C32H35C1N701 0S2(H2O)4.1 (NaHCO3)0.4 計算値:C,42.87; H,4.84; Cl,3.9 1' ;N,10.80; S,7.07;
N a, 3.5 5 (% ) 實驗値:C,42.81; H,5.03; Cl,4.19 ;N,11.08; S,7.08; N a, 3.5 8 ( % ) 實施例7 〇 化合物(Π-5 )之合成
Υη^ΟΡΜΒ Ο CI \\-2c
步驟(1 ):化合物ii-5a —化合物ΙΙ-5 使用與實施例67步驟(2)同樣之合成法,自化合物 -207- 201139451 ii-5a(996 mg)獲得化合物 11-5(325 mg)。 1 H-NMR(D20) δ: 2. 1 7(2H, d, J = 16.2 Hz), 2.3 6-2.60(4H, m), 2.7 1 - 2.8 2 ( 4 H , m), 3.09(3H, s), 3.49(1H, d, J = 16.8 Hz), 3.8 8 -4.02 (3 H, m), 4.11(1H, d, J = 13.8 Hz), 4.23(1H, t, J = 7.2 Hz), 4.60(1H, d, J = 13.8 Hz), 4.98(1 H, m), 5.33(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.84(1H, d, J = 4.8 Hz), 6.85(1 H, d,J = 8.4 Hz), 6.89(1 H,d,J = 8.4 Hz). 元素分析:C32H31C12N7NaO12S2(H2O)5.7(NaHCO3)0.2 計算値:C,38.44; H,4.27; Cl,7.05 ;N,9.74; S,6_37; N a,5.0 3 ( % ) 實驗値:C,38.43; H,4.20; Cl,6.94 ;N,9.82; S,6.18; N a , 5.2 6 ( % ) 實施例7 1 化合物(11 - 6 )之合成
Me〆 O Cl
OH OH ii-6b
OH OH 步驟(1 ):化合物ii-6a —化合物ii-6b 以與實施例 67步驟(1 )同樣的方法,自化合物 -208- 201139451 ii-6a(734 mg)獲得化合物 ii-6b(2.30 g)。 'H-NMR(CDC13) 5: 1 ,65-2.04(4H, m), 2,29(3H, s), 2.8 8 -3,3 9(5H, m), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 4.34(1H, m), 4.9 1 -5,06(4H, m), 6.79(2H, m), 6.82-7.01 (4H, m), 7.29-7.3 7(4H, m).
步驟(2 ):化合物i i - 6 b +化合物i i - 6 c —·化合物11 - 6 使用與實施例6 7步驟(2 )同樣的方法,自化合物 ii-6c(678 mg)及化合物 ii-6b(473 mg)獲得化合物 11-6(241 mg)。 *H-NMR(D20) δ: 1 . 50(3 Η , s), 1 .5 1 (3Η, s), 2.00-2.3 8 (2H, m), 2.40-2.6 1 (2H, m), 3,27(3H, s), 3.40-3,62(3 H, m), 3 . 7 2 - 4.3 0 ( 5 H , m), 4.45(1H, m), 4.65(1H, m), 5.36(1H, m), 5.88(1H, d, J - 4.8 Hz), 6.71-7.00(3H, m). 元素分析:C31H33ClN7Na010S2(H20)7.9(NaHC03)0.2 計算値:C,39.64; H,5.22; Cl,3.75 ;N,10.37; S,6.78; 鲁 N a,2.9 2 ( % ) 實驗値:C,39.58; H,5.10; Cl,3.79 ;N,10.47; S,6.91; N a , 2.9 7 ( % ) 實施例7 2 化合物(Π-7 )之合成 -209 - 201139451
BocHN—
COOBH COOBH O Cl
HBOOC
h2n-(\ N
'COO'Na+
NaOOC 步驟(1):化合物ii-3a —化合物II-7 使用與實施例6 7步驟(2 )同樣的方法,使用化合物 ii-3a(l.12 g)及化合物 ii-6b(532mg)而獲得化合物 11-7(403 mg)。 'H-NMR(D20) 6: 2.00-2.30(2H, m), 2.4 0 - 2.6 1 (2 Η , m), 2.70(2H, m), 3.28(3H, s), 3.4 2 - 3 . 6 2 ( 3 H , m), 3 . 7 5 - 4.3 2 ( 5 H , m), 4.45 ( 1 H, d, J = 15.9 Hz), 4.70( 1 H, m), 4.96( 1 H, m), 5 . 3 3 (1 H , m), 5.83(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.7 7 - 7.0 0 ( 3 H , m). 元素分析:C31H30ClN7Na2O12S2(H2O)7.6 計算値:C,38.18; H,4.67; Cl,3.64 ;N,10.06; S,6_58; N a , 4.7 2 ( %) 實驗値:C,37.98; H,4.58; Cl,3.91 ;N,10.04; S,7.05; N a , 4.8 6 ( %) 實施例7 3 化合物(11 - 8 )之合成 -210- 201139451
ΰπ2 φ Me ii-8s
步驟(1):化合物ii-8a +化合物ii-2b—·化合物η_81) 於化合物Π-8(1·40 g,10 mrriol)之二氯甲院(2〇 mL)溶 液中加入化合物ii-2b(5.46 g,10 mmol)並於室溫攪拌3小 時。於反應液中加入0.2N之氫氧化鈉水溶液,並以氯仿提 取3次。以無水硫酸鎂乾燥、過濾後,減壓濃縮。析出的 固體以含5%二氯甲烷的二異丙基醚洗淨並濾取。將此固 體減壓乾燥而獲得化合物ii-8b(5.20g)。 1 H-NMR(CDC13) δ: 1 · 5 7 -1 · 7 8 (4 Η,m),1.9 2 · 2.0 1 (4 Η, m), 2.29(3Η, s), 3.19(2Η, brs), 3.80(3Η, s), 3.82(3Η, s), -211 - 201139451 4.30(1H, m), 4.93(2H, s), 5.07(2H, s), 6.03(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82(2H, m), 6.91(3H, m), 7.3 1 - 7.4 0 ( 5 H , m). 步驟(2 ):化合物i i - 8 c —化合物11 - 8 使用與實施例6 7步驟(2 )同樣的方法,使用化合物 ii-8c(749 mg,純度90%)及化合物ii-8b(48 5 mg)而獲得化 合物 11-8 (2 5 8 mg)。 1 H-NMR(D20) δ: 1.50(3H, s), 1.52(3H, s), 2. 1 0-2.60(8H, m), 3.17(3H, s), 3.49(1H, d, J = 16.5 Hz), 3.91-4.1 〇(4H, m), 4.48(1H, m), 4.62(1H, d, J = 13.8 Hz), 5.36(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.88(1H, d, J = 5.1 Hz), 6.8 5 - 6.97(3 H, m). 元素分析:C32H35ClN7Na010S2(H20)5.9(NaHC03)0.1 計算値:C,42.29; H,5.18; Cl,3.89 ;N,10.75; S,7.03; N a, 2.7 7 (%) 實驗値:C,42.36; H,5.23; Cl,3.96 ;N,10.64; S,6.99; N a, 2.8 5 (% ) 實施例74 化合物(Π-9 )之合成 -212- 201139451
Η ^γΟΡΜΒ
Υη^οΡΜΒ Ο CI ii-8b
步驟(1 ):化合物i i - 3 a ->化合物11 - 9 使用與實施例6 7步驟(2 )同樣的方法,使用化合物 ii-3a(l_14 g,純度91%)及化合物ii-8b(546 mg)而獲得化合 物 11-9(186 mg)。 'H-NMR(D20) δ: 2.1 4-2.40(6H, m), 2.55(2Η, m), 2.71(2Η, m), 3.17(3Η, s), 3.48(1Η, d, J = 17.1 Hz), 3.90(1H, d, J - 17.1 Hz), 3.99-4.13(2H, m), 4.52(1H, m), 4.60(1H, d,
J = 14.4 Hz), 4.97(1H, m), 5.33(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.83(1H, d, J = 5.1 Hz), 6.88(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00(1H, s). 元素分析:C32H22ClN7Na2O12S2(H2O)6.0 計算値:C,40.02; H,4.62; Cl,3.69 ;Ν,10·21; S,6.68; N a, 4.7 9 (%) 實驗値:C,40.12; H,4.71; Cl,3_81 ;N,9.97; S,6.60; N a, 4.7 2 (% ) -213- 201139451 實施例7 5 化合物(Π-10 )之合成
iMOb nh2+
O Cl
ii-10c
HB02C /々丫 co2bh 〆〇 BocHN
ii-10c HBO〆/’丫 c〇2BH N"° .. 〇
OH OH
步驟(1 ):化合物ii-l〇b +化合物ii-2b->化合物 於化合物 ii-l〇b(1.92 g,11.25 mmol)之 N,N -二 醯胺(15 mL)溶液中,冰冷攪拌下,加入三乙基胺(1 1 i i -1 0 c 甲基甲 .56 m L, -214- 201139451 11.25 mmol)並於室溫攪拌 10分鐘後,加入化合物 ii-2b(6.14g,11.25mmol)。於 60°C 攪拌 4 小時後,減壓餾 除溶劑。殘渣使用乙酸乙酯、四氫呋喃、飽和碳酸鉀水溶 液提取,有機層以飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥。除去 硫酸鎂,濃縮後,交付矽膠管柱層析。濃縮含所欲化合物 的劃份,經減壓乾燥而獲得化合物i i -1 0 c ( 3 · 1 5 g,產率 5 1%)。
1H-NMR(CDC13) δ: 8.44(1Η, d, J = 4.5 Hz), 7.50(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37-7.33(4H, m), 7.18(1H, dd, J = 4.5, 7.6 Hz), 7. 1 1-6.80(6H, m), 5.0 9 - 4.7 9 (6 H , m), 3.84(3H, s), 3.80(3H, s), 3.5 5 -2.65 (4H, m). 步驟(2 ):化合物i i -1 0 d —化合物i i - 1 〇 e 使化合物^-1〇4(1.18§,1.0〇111111〇1)溶解於\心二甲基 乙醯胺(3.5 mL),脫氣後,加入碘化鈉(300 mg, 2.00 mmol),於室溫攪拌10分鐘。於此溶液中加入化合物 ^ ii-l〇c(545 mg,1.00 mmol) ’並於室溫攪拌6.5小時。於反 應液中加入乙酸乙酯、0.2N鹽酸水溶液並提取後,有機層 以飽和食鹽水洗淨,並以硫酸鎂乾燥。除去硫酸鎂,並經 減壓濃縮而獲得化合物ii-10e(1.10 g)。 步驟(3):化合物ii-l〇e —化合物ii-io 使步驟(2 )所獲得的化合物ii-i 〇e全量溶解於二氯甲 烷(18 mL),並冷卻至-40 °C。加入三溴化磷(0.283 mL,3.00 mmol) ’並於-40°C攪拌3 0分鐘。於反應液中加入苯甲醚 -215- 201139451 (1.092 mL,lO.Ommol)’ 於-40°C 加入 2mol/L 氯化鋁 / 硝基 甲院溶液(5_00 mL,10.0 mmol),於-2〇°C 〜-10°C 攪拌 40 分 鐘。使反應液溶解於〇 · 2 N鹽酸水溶液、乙腈後,以二異丙 基醚洗淨,於水層中加入HP20SS樹脂並濃縮後,交付〇DS 管柱層析’以水-乙腈使溶離。於含所欲化合物的劃份中加 入0.2 N氫氧化鈉水溶液,作成鈉鹽後,減壓下濃縮並冷凍 乾燥而獲得呈粉末之化合物11-10(303 mg,產率34%)。 MS : 8 3 6.2 1 (M + H). 'H-NMR(D20) 5: 8.79-7.86(3H, m), 6.96(1H, t, J = 8.4 Hz), 6.85(1H, t, J - 8.4 Hz), 5.81-4.93(6H, m), 3.80(1H, br s), 4.39-3. 1 7(6H, m), 2.74(2H, d, J = 6.7 Hz). 元素分析 C32H25C12N7Na2012S2(H20)8.5(NaCl)1.5 計算値:C,34.27 ; Η,3·78 ; Ν,8·74 ; S,5.72 ; Cl,ll.〇7 ; N a, 7.1 8 (% ) 實驗値:C ,34.10 ; H ,3.51 ; N,8.86 ; S,6.11 ; Cl ,11.35 ; N a, 7.5 3 (%) 實施例76 化合物(Π-1 1 )之合成 -216- 201139451
^C〇2t~Bu N^° ., O
O Cl
OPMB OPMB ii-11a
步驟(1 ):化合物ii-2d +化合物ii-1 la—化合物 i i - 1 1 b —化合物 11 - 1 1 化合物ii-2d( 796 mg,1.00 mmol)以與實施例75步 驟(2)、接著以與步驟(3)同樣之方法處理,獲得化合物 11-11(產量 341 mg,產率 36%)。 MS : 7 7 2.1 8 (M + H). 'H-NMR(D20) δ: 8.76(1H, d, J = 5.3 Hz), 8.4 3 - 7.8 2 (2 H , m), 6.9 8 -6.8 2(3 H, m), 5.88(1H, d, J 4.6 Hz), 5.60-5. 10(4H, m), 4.4 0 - 2.9 1 ( 7 H , m), 1.50(3H, s), 1.49(3H, -217- 201139451 s) · 元素分析 C32H29ClN7Na010S2(H20)6.0(NaHC03)0.01 計算値:C,42.57; Η,4.58; Cl, 3.93; N,10.86; S,7.10; Na, 2.57 實驗値:C,43.39; H,4.34; Cl, 4.21; N,11.03; S,7.29; Na, 2.83
-218- 201139451 實施例7 7 化合物(11-12 )之合成
<〇C〇2t-Bu
〆〇 ii-12b
^COjt-Bu N
步驟(1 ):化合物ii-12a +化合物ii-2b —化合物ii-l -219- 201139451 化合物^-12&(2.008,11.721^111〇1)以與實施例75步驟 (1)同樣之方法處理,獲得化合物ii-l2b(產量3.34g,產 率 5 2 % )。 1 H-NMR(CDC13) δ: 8.4 8 - 8.3 4 ( 1 Η , m), 7.4 9 - 7.3 1 ( 5 Η , m),7·12(1Η,dd,J = 7.5,4.5 Ηζ),7.02-6.89(4Η,m), 6.86-6.83 (2Η, m), 5.10-5.〇7(8Η, m),4.58-4.40( 1 Η, m), 4. 1 5-3.96( 1 Η, m), 3.83(3Η, s), 3.79(3Η, s), 3 . 5 2 - 3 . 3 5 ( 1 Η , m), 3.00-2.6 5 (2Η, m). 步驟(2):化合物ii-2d +化合物ii-12b —化合物 化合物ii-2d( 956 mg,1.20 mmol)以與實施例75步 驟(2),接著與步驟(3)同樣之方法處理,獲得化合物 Π-12(產量 109 mg,產率 11%)。 MS : 77 3.3 8 (M + H) H-NMRCDSO) δ: 8·8 2 - 7.7 0(3Η,m),7.03-6.81(3H, m), 5.92 - 5.8 3 (lH, m), 5.4 6 - 4.4 7 ( 5 Η , m), 3.7 8 - 2.8 4 ( 6 Η , m), 1 .5 1 (3H, s), 1 .50(3H, s). 元素分析 C32H29ClN7Na010S2(H20)7.5(NaCl)0.5 計算値:C,40.10; H,4.63; Cl, 5.55; N,10.23; S,6.69; N a , 3.60 實驗値:C,40.04; H, 4.41; Cl,5.32; N,10.01; S,7_〇4; Na, 3.99 -220- 201139451 實施例7 8 化合物(Π-13 )之合成
0 Cl
ΟΡΜΒ ΟΡΜΒ ii-13b
ΟΡΜΒ ΟΡΜΒ
步驟(1 ):化合物i i -1 3 a +化合物i i - 1 3 b —化合物11 -1 3 化合物ii-1 3a ( 1.15 g, 1.00 mmol)以與實施例75步 驟(2 )接著以與步驟(3 )同樣之方法處理,而獲得化合 物 11-13(產量 384 mg,產率 46%)。 MS : 7 9 5.3 9(M + H) 1H-NMR(D20) δ: 6.98-6.94(lH, m), 6.87-6.82(1Η, m), 5.8 6 - 5 . 8 2 ( 1 Η , m),5 3 4 - 5.2 9 ( 1 Η,m ),5.0 8 - 5.0 3 ( 1 Η,m ), 4.46- 3.25 ( 1 2Η, m), 2.7 8 - 2.7 4 (2 Η , m), 2.5 0- 1 ,9 9 (5 Η, m). -221 - 201139451 元素分析 C30H29ClN8Na2012S2(H20)9.3(NaCl)0.1 計算値:C,3 5.5 9; Η, 4.74; Cl, 3.85; N, 11.07; S, 6.33;
Na, 4.77 實驗値:C,35.64; H,4.68; Cl,3.84; N,11.16; S, 6.32; Na, 4.43 實施例7 9 化合物(Π-14 )之合成
ii-14a c〇 O Cl
ii-13b
O Cl
步驟(1 ):化合物i i - 1 4 a +化合物i i - 1 3 b —化合物11 - 1 4 化合物ii-14a( 1.03 g, 1.10 mmol)以與實施例75步 驟(2 )、接著與步驟(3 )同樣之方法處理,而獲得化合物 11-14(產量 256 mg,產率 33%)。 - 222- 201139451 MS : 75 1 ,3 7(M + H) 1H-NMR(D20) δ: 6.9 7 -6.93 (lH, m), 6.8 6 - 6.8 1 ( 1 H , m), 5.91-5.87(1H, m), 5 . 3 8 - 5 . 3 3 ( 1 H , m), 4.7 6 - 4.7 2 ( 1 H , m), 4.46-3.24( 1 3H, m), 2.50- 1 .98 (4H, m), 1 . 5 1 (3 H, q, J = 3 . 5 Hz). 元素分析 C29H30ClN8Na010S2(H20)5.6(NaHC03)0.1 計算値:C,39.61; Η,4.72; Cl, 4.02; N,12.70; S, 7.27;
實驗値:C,39.68; H,4.81; Cl,4.18; N, 12.63; S,7.20;
Na, 2.54 實施例8 0 化合物(II-l 5 )之合成 -223 - 201139451 HO MeO'
ii-15c ii-15a
HO
MeO, v XHO i 卜 15b
F F HO^L HO^ Λ> cho
Tl. +
MeO^^^CHO MeO, ii-15b - :Ί h〇A HO^^^COOMe ii-15d ii-15e
PMBO
PMBO,v 'COOMe ii-15f
pmb°yS
PMBO^^^COOH ii-15g 2 ii-15h
224 201139451
步驟(1):化合物ii-15a —化合物ii-15b +化合物ii-i5e 使六亞甲基四胺(178 g,1.27 mol)溶解於三氟乙酸(33〇 m L),並加熱至8 0 °C。於此溶液中’花1 . 5小時逐滴加入 化合物ii-15a(90 g,63 3 mmol)之三氟乙酸(3 3 0 mL)溶液 後’於80°C攪拌1小時。冷卻至室溫,於反應溶液中加入 20%碳酸鈉水溶液並調整pH = 8後,使用2N鹽酸水溶液作 成pH = 4。以乙酸乙酯提取後,加入活性碳、硫酸鎂並過濾 溶液。濃縮溶液,殘渣交付矽膠層析。濃縮含所欲化合物 的劃份,經減壓乾燥各自獲得化合物ii-15b(38.8 g,產率 36%)及 ii-15c(28.0g,產率 26%)。 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1 0.4 8 ( 1 Η, s), 9.7 7 ( 1 Η, s), -225 - 201139451 7.39(1H, d, J = 10.2 Hz), 7.34(1H, s), 3.89(3H, s).15b *H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.02(1H, s), 9.65(1H, s), 7.31(1H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 6.98(1H, d, J = 8.1 Hz), 3.90(3H, s). 1 5c 步驟(2):化合物ii-15b->化合物ii-15d 對於化合物 ii-15b(38.8 g,228 mmol)之二噚烷(750 mL) 溶液加入醯胺硫酸(4 8.7 g,5 0 1 m m o 1)、水(7 5 0 m L)並於冰 冷下攪拌。於此溶液中加入亞氯酸鈉(45.3 g, 501 mmol)。 冰冷下攪拌3 0分鐘後,逐滴加入2 5 %亞硫酸氫鈉水溶液 (4 00 mL)。接著由乙酸乙酯提取,有機層以飽和食鹽水洗 淨。溶液以硫酸鎂乾燥,過濾硫酸鎂後濃縮。減壓乾燥殘 渣而獲得化合物ii-15d(42.6 g,產率100%)。 'Η-ΝΜΚίΟΜΒΟ-άό) δ: 10.08(1H, s), 7.3 3 - 7.2 9 (2 Η, m), 3.85(3Η, s). 步驟(3):化合物ii-15d —化合物ii-15e 冰冷下,於化合物ii-15d(42.5 g,228 mmol)之二氯甲 烷(480 mL)溶液中逐滴加入三溴化硼(64.9 mL,687 mmol),於室溫攪拌2小時。於此溶液中加入甲醇(7 2 0 mL) 並於室溫攪拌整夜。加入冰水,經乙酸乙酯提取後,有機 層以飽和食鹽水洗淨。溶液以硫酸鎂乾燥,過濾硫酸鎂後 濃縮。減壓乾燥殘渣,獲得化合物ii-15e(80.9 g)。 H-NMRiDMSO-i^) δ: 9·98(1Η,br s),7.24-7.14(2H, m),3·78(3Η,s). -226- 201139451 步驟(4):化合物ii-15e —化合物ii-15f 於化合物ii-15e(42.5 g,228 mmol)之N,N-二甲基甲醢 胺(42 0 mL)溶液中依序加入碳酸鉀(145 g,1.05 mol)、确 化鈉(10.3 g, 68.7 mmol)、p -甲氧基节基氯(108 mL,790 mmol),於50 °C攪拌4小時。再加入ρ -甲氧基节基氯(l5mL, llOmmol),於50°C攪拌2小時。冷卻至室溫,加入乙酸乙 酯(1 L)、蒸餾水(1 L)並提取,有機層以飽和食鹽水洗淨。
溶液以硫酸鎂乾燥,過濾硫酸鎂後濃縮。將殘渣交付矽膠 層析,濃縮含所欲化合物的劃份並減壓乾燥而獲得化合物 ii - 1 5f(53.0 g,產率 54%)。 'H-NMR(CDC13) δ: 7.46-7.24(6H,m), 6.9 3 - 6.8 8 (2 Η, m), 6.8 2-6.7 7 (2 Η, m), 5.09(2Η, s), 5.06(2Η, s), 3.88(3Η, s), 3.82(3Η, s), 3.78(3Η, s). 步驟(5 ):化合物ii-15f—化合物ii-15g 於化合物ii-15f(47.0 g, 110 mmol)之四氫肤喃(250 φ mL)、甲醇(2 5 0 mL)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(1 1〇 mL,22 0 mmol),加熱回流下攪拌1 ·5小時。冷卻至室溫, 加入2Ν鹽酸(130 mL)並濃縮。過濾所獲得的殘渣,以四氮 呋喃洗淨,經減壓乾燥而獲得化合物ii-15g(41.9 g,產率 9 2%)。 'H-NMR(CDC13) δ: 7.5 0 - 7.4 4 ( 2 Η , m), 7.35(2Η, d, j : 8.5 Hz), 7.28(2H, d, J = 8.5 Hz), 6.92(2H, d, J = 8.5 Hz) 6.81(2H,d, J = 8.5 Hz),5.12(2H,s),5.08(2H,s), 3.83(3h -227- 201139451 s), 3.79(3H, s). 步驟(6 ):化合物ii-15g —化合物ϋ_15ί 使用化合物ii-15g(0.475 g’ 1.15 mmol),以與特願 20 1 0-08 7 1 3 1記載的方法同樣地處理,而獲得化合物 ii-15i(0.586 g,產率 100%)。 1 H-NMR(DMS0-d6) δ: 8.46(1H, br s), 7.4 8 - 7.4 1 ( 3 Η , m), 7.31(1H, d, J = 10.1 Hz), 7.24(2H, d, J = 8.0 Hz),
6.98(2H,d,J = 8.0 Hz),6.85(2H, d,J = [Ο Hz), 5.13(2H,s), 5.01(2H, s), 3.78(3H, s), 3.73(3H, S)3 3.4 1 - 2.5 0 ( 8 H , m), 1.70- 1 ,65 (4H, m). 步驟(7 ):化合物ii-15j —化合物^ 5 化合物ii-15j( 970 mg, l_15mm〇l)以與實施例75步 驟(2 )、接著以與步驟(3 )同樣之方法處理,而獲得化合 物 11-15(產量 350 mg,產率 40%)。 'H-NMR(D20) δ: 7.12-7.09(2H, m), 6.94(1H, s),
5.86(1H, d,J = 4.5 Hz), 5.36(1H,d,J = 4.5 Hz),4.10(1H, d, J = 12.6 Hz), 3 . 95 -3 . 8 4(2 H, m), 3 . 7 4 - 3.4 3 (9 H , m), 2.22(4H, s), 1 ,51(3H, s), 1 ,50(3H, s). MS : 736.49(M + H) 元素分析 C3 lH32C12N7Na010S2(H20)4.6(NaHC03)0.1 計算値:C,41.52; H,5.17; F, 2.18; N,11.26; S,7_37;
Na, 2.90 實驗値:C,41.48; H,5.03; F,2.20; N, 11_32; S,7.67; - 228 - 201139451
Na, 2.92 實施例8 1 化合物(Π - 1 6 )之合成
F
ii-15g
PMBO PMBO
COOH
NH ii-16a
ii-16b
步驟(1 ):化合物ii-15 g —化合物ii-16b 使用化合物ii-15g(0.47 5 g,1.15 mmol),以與實施例 80步驟(6 )同樣地處理,獲得化合物ii-16b (0.600 g,產 - 229- 201139451 率 100%)。 1 H-NMR(DMS 0-d6) δ: 7.40(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.27(2H, d, J = 8.3 Hz), 6.9 7- 6.94( 3 H, m), 6.8 7 - 6.8 2 ( 3 H , m), 5. 1 3 (2H, s), 4.99(2H, s), 3.76(3H, s), 3.73(3H, s), 1 .97- 1 .94( 1 3 H, m). 步驟(2 ):化合物i i - 3 a —化合物11 - 1 6 化合物ii-3a(1.29g,1.12mmol)以與實施例75步驟 (2 )、接著以與步驟(3 )同樣之方法處理,獲得化合物 11-16(產量 295 mg,產率 32%)。 MS : 7 7 8.46 (M + H) 1 H-NMR(D20) δ: 7.01 (1Η, s), 6 · 9 2 - 6 · 8 4 ( 2 H, m ), 5.83(1H, d, J = 4.3 Hz), 5.33(1H, d, J = 4.3 Hz), 5.00-4.96( 1 H, m), 4.8 8 -3.46( 1 3 H, m), 2.76- 1 ,95 (6H, m). 元素分析 C3 lH30FN7Na2012S2(H20)7.1(NaHC03)0.1 計算値:C,3 8.99; H, 4.66; F, 1.98; N, 10.23; S, 6.69; Na, 5.04 實驗値:C,38.91; H,4.67; F,1.85; N, 10.43; S,6.97; Na, 4.9 1 實施例8 2 化合物(11-17 )之合成 -230- 201139451
步驟(1 ) ··化合物ii-17a —化合物ii-17b 經由與U S 5 5 3 2 2 3 5 A 1 ( 1 9 9 6 )同樣之方法合成的化合 物ii-17a(1.00 g, 6.75 mmol)以與實施例75步驟(1 )同樣 之方法處理,獲得化合物i i -1 7 b (產量1 . 6 5 g,產率4 4 % )。 1 H-NMR(CDC13) δ: 8.4 5 - 6.6 2 ( 1 3 Η , m), 4.9 3 - 4.8 8 (4 Η , m), 3 · 8 4-3.79(6Η,m),3 . 1 6-1 .27 (8Η,m). -231 - 201139451 步驟(2 ):化合物ii-l 5j —化合物II-l 7 化合物ii-15j(0.67 8 g,0.8 0 5 mmol)以與實施例75步驟 (2 ),接著以與步驟(3 )同樣之方法處理,獲得化合物 11-17(產量 189 mg,產率 29%)。 MS : 7 8 6.5 7(M + H) 'H-NMR(D20) δ: 8.91-6.97(6H, m), 5.9 9 - 5 . 1 1 (2 Η , m), 4.62 - 1 .43 ( 1 8 Η, m). 元素分析 C33H31ClN7Na010S2(H20)8.3(NaHC03)0.1 計算値:C ,41.15; Η,4.98; ς:1,3.67; N, 10.15; S,6.64; Na, 2.62 實驗値:C,40.98; Η, 4.79; Cl, 3.51; N, 10.51; S, 7.20; Na, 2.82 實施例8 3 化合物(II-18 )之合成 - 232- 201139451
步驟(1 ):化合物ii-3 a —化合物II-18 化合物ii-3a( 0.925 g,0.805 mmol)以與實施例75步 驟(2 )、接著以與步驟(3 )同樣之方法處理,獲得化合物 11-18(產量2450\§,產率35°/〇)。 MS:816_51(M + H) 1H-NMR(D20) δ: 8.93-7.01 (6Η, m), 5.8 4 - 4.9 4 ( 3 Η , m), 4.66-2.69 (8 H, m), 2.2 3 - 1 . 5 6 ( 6 H , m). 元素分析 C33H28ClN7Na2O12S2(H2O)5.6(NaHCO3)0.1 計算値:C,41.01; Η, 4.09; Cl,3.66; N, 10.11; S, 6.61;
Na, 4.98 實驗値:C,41.36; H,4.35; Cl,4.30; N,9.85; S, 6.01; - 233 - 201139451 N a, 4.16 實施例8 4 化合物(Π-19)之合成 Ο
ii-19a
ii-19b
Cl ii-19b
步驟(1 ):化合物ii· 15 f—化合物ii-19b 冰冷下,於化合物ii-19a(0.470 g,3.50 mmol)之四氫 呋喃(420 mL)溶液中逐滴加入2.75 mol/L n_ 丁基鋰己烷溶 -234- 201139451 液(2.80 mL,7.70 mol),冰冷下攪拌1 〇分鐘。對此溶液加 入化合物ii-15f(1.49 g,3.50 mmol),冰冷下攪拌30分鐘。 加入0.02N鹽酸、乙酸乙酯並作成室溫後提取,有機層以 飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥,除去硫酸鎂後,濃縮所 獲得的溶液,將殘渣交付矽膠層析。濃縮含所欲化合物的 劃份,經減壓乾燥而獲得化合物i i -1 9 b (0.7 5 8 g,產率4 1 %)。 1 H-NMR(CDC13) δ: 8.26(1 Η, d, J = 4.5 Hz),
7.29-6.73 ( 1 2H, m), 5.06(2H, s), 4.93(2H, s), 3.8 2 - 3.7 9 (6 H, m), 3.04(2H, t, J = 6.8 Hz), 2.1 1-2.02 (2H , m), 1 . 60-1 . 5 7 (2H , m). 步驟(2):化合物ii-15j —化合物11-19 化合物ii_15j ( 0.8 42 g, 1.00 mmol)以與實施例75步 驟(2 )、接著以與步驟(3 )同樣之方法處理,獲得化合物 11-19(產量 265 mg,產率 34%)。 'H-NMR(D20) δ: 8.59(1H, d, J = 6.2 Hz), 8.26(1H, d, J 鲁 =8.5 Hz), 7.70(1H, dd, J = 8.5, 6.2 Hz), 7.0 3 - 6.9 7 (2 H , m), 6.89(1H, s), 5.89(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56(1H, d, J = 15.6 Hz), 5.36(1H, d, J = 15.6 Hz), 5.29(1H, d, J = 4.8 Hz), 4.03 -3 .8 5 (2H, m), 3.57(1H, d, J = 18.0 Hz), 3.3 1 - 3.2 6 (3 H , m), 2.21-2.17(2H, m), 1.51(3H, s), 1.49(3H, s). 元素分析 C32H29FN7Na010S2(H20)5.3(NaHC03)0.1 計算値:C,43.73 ; H, 4.54; F, 2.15; N, 11.12; S, 7.27;
Na, 2.87 235 - 201139451 實驗値:C,43.70; Η, 4.50; F, 2.26; N, 11.05; S, 7·32;
Na, 2.78 實施例8 5 化合物(Π - 2 0 )之合成
步驟(1 ):化合物i i - 3 a —化合物11 - 2 0 化合物i i - 3 a ( 1 . 1 5 g,1 · 0 0 m m o 1 )以與實施例7 5步驟 (2 ),接著以與步驟(3 )同樣之方法處理,獲得化合物 11-2 0(產量 1 68 mg,產率 20%)。 'H-NMR(D20) δ: 8.60(1H, d, J = 6.3 Hz), 8.27(1H, d, J =8.6 Hz), 7.72(1H, dd, J = 8.6, 6.3 Hz), 7.0 4 - 7.0 0 (2 H , m), 6.90-6.8 9 ( 1 H, m), 5.84(1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56(1H, d, J = -236- 201139451 15.5 Hz), 5.37(1H,d,J = 15.5 Hz), 5.26(1H,d,J = 4.8 Hz), 4.99-4.94(lH, m), 4.0 1 - 3 . 8 6 ( 2 H , m), 3.54(1H, d, J = 17.7 Hz), 3.3 2- 3,2 8 (3 H, m), 2.7 3 - 2.7 0 ( 2 H , m), 2.2 3 - 2 . 1 6 ( 2 H , m). 元素分析 C32H26FN7Na2O12S2(H2O)7.1(NaHCO3)0.1 計算値:C,39.91; H, 4.20; F, 1.97; N, 10.15; S, 6.64;
Na, 5.00 實驗値 C,3 9.91; H, 4.22; F, 1.99; N, 10.19; S, 6.72;
Na, 4.60 實施例8 6 化合物(Π-21 )之合成
ii-21a
COOBH ii-21c
C
O
-237 - 201139451 步驟(1 ):化合物ii-2 la —化合物11-21 使化合物ii-21a(l_003 g,相當1 m m ο 1)溶解於N,N-二 甲基乙醯胺(4.5 mL),加入化合物ii-21b( 537 mg,1 mmol) 並於室溫攪拌6小時。於反應液中加入純水,以乙酸乙醋 提取。有機層依序以0.1N鹽酸水、純水、飽和食鹽水洗淨’ 以無水硫酸鎂乾燥。自有機層過濾去除硫酸鎂,減壓下飽 除溶劑,而獲得化合物ii-21c。 將所獲得的化合物ii-21c全量溶解於二氯甲烷(15mL) 並冷卻至- 40°C。加入三溴化磷(0.189 mL, 2 mmol )並於 -4 (TC攪拌。反應結束後,於反應液中加入苯甲醚(1.09 mL, lOmmol)、2mol/L氯化銘硝基甲院溶液(5mL,lOmmol), 於- 20°C攪拌30分鐘。於反應液中加入純水(15 mL)、二異 丙基醚(30 mL)。於反應液中加入乙腈、2N鹽酸,使析出 物溶解後,分離水層。有機層以水/乙腈/稀鹽酸混液提取, 於合倂的水層中加入Η P 2 0 S S而濃縮。將濃縮的懸浮液交 付HP2 0SS/ODS管柱層析,含以水-乙腈溶離的目的物的劃 分使用〇 · 2 Ν氫氧化鈉水溶液作成N a鹽,減壓濃縮,經冷 凍乾燥濃縮液而獲得呈粉末之化合物Π-21。(產量429 m g,產率 5 5 % ) MS(m+l) = 764.2 元素分析:C31H33ClN7O10S2Na(H2O)6.8 計算値:C,41.38; H,5.11; C1,3.94; N,10.90; S,7.13 實驗値:C,41.37; H,5.07; C1,3.96; Ν,1〇·64; S,7.18 -238- 201139451 1H-NMR(D20) δ: 7.0 2 - 6.9 0 (2 Η , m), 6.8 8 - 6.7 8 ( 1 Η , m), 5.89-5.83(1Η, br m), 5.40-5.31(1Η, br m), 4.52-4.19(3H, m), 4.06-3.3 7( 1 0H, m), 2.5 5 - 1 . 7 8 ( 7 H, m), 1 . 0 4 - 0.9 3 (3 H , br m). 實施例8 7 化合物(II-22 )之合成
S ,CI
Cl
o
步驟(1 ):化合物ii-22a-M匕合物11-22 化合物ii-22a(1.615 g,1 mmol)以與實施例86步驟(1 ) 同樣之方法處理,獲得化合物II-22。產量3 72 mg,產率 4 5%) MS(m+l) = 7 9 8.29 -239- 201139451 元素分析:C31H32C12N7O10S2Na(H2O)6.2 計算値·· C,3 9.9 3; Η, 4.80; Cl, 7.61; N, 10.52; S, 6.88 實驗値:C,40.10; H,4.75; Cl,7.44; N,10.10; S,6.75 1H-NMR(D20) δ: 6.9 9 - 6.9 2 ( 1 H , m), 6.8 9 - 6.7 9 ( 1 H , m), 5.8 9- 5.8 6(lH, br m), 5.35(1H, dd, J = 8.1, 5.0 Hz), 4.54-4.45 (2H, m), 4.4 2 - 4.2 3 ( 2 H , m), 4.0 1 - 3.4 2 ( 1 2 H , m), 2. 5 5 - 1 ,7 9 ( 7H, m), 1 . 0 2 - 0.9 6 ( 3 H , m). 實施例8 8 化合物(Π-23 )之合成
步驟(1 ):化合物ii-23a —化合物II-23 -240- 201139451 同樣 3 6%
Na,
5.96 4.42 1.03 化合物ii-23a(0.9 5 3 g,1 mmol)以與實施例86步驟(1 ) 之方法處理,獲得化合物11-23。產量281 mg,產率 M S(m + 1 ) = 7 6 5.42 元素分析 C30H32ClN8010S2Na(H20)5.1 計算値:0,40.99; H, 4.84; C1, 4.03; N, 12.75; S, 7.30; 2.62 實驗値:C,41.03; H,4.79; C1,4.16; N,12.47; S, 7.44; 2.76 1H-NMR(D20) δ: 7.00-6.91(1H, m), 6.89-6.78(1Η, m), -5.89(1Η, m), 5.4 1 - 5 . 3 2 ( 1 Η , m), 4.5 7 - 4.4 9 ( 1 Η , m), -4.24(1Η, m), 4.1 Ο - 3.2 2 (1 1 Η , m), 2.4 7 - 1 . 8 9 ( 6 Η , m), -0.94(3Η, m). 實施例8 9 化合物(ΙΙ-24)之合成
-241 - 201139451
Cl c
ii-24b
ΟΡΜΒ OPMB
BocHN—(\ 卜
ii-24c
步驟(1):化合物ii-24a —化合物11-24 化合物丨丨-24&(0_938 8,1111111〇1)以與實施例86步驟(1) 同樣之方法處理,獲得化合物11-24。產量280 mg,產率 3 6% MS(m+ 1 ) = 7 5 0.3 9 元素分析 C30H31ClN7Na010S2(H20)5.0 計算値:C,41.79; Η, 4.79; C1, 4.11; N, 11.37; S, 7.44; Na, 2.67 •實驗値:C,41.75; Η,4.61; C1,4.22; N,12.48; S,7.55; Na, 2.89 1H-NMR(D20) δ: 7.02(1H,s), 6.94(1H, d, J = 8.4 Hz), -242- 201139451 6.84(1H, d, J = 8.4 Hz), 5.9 1 - 5 . 8 4 (1 H , m), 5.4 0 - 5 . 3 5 ( 1 H , m), 4.70-4.62(1 H, m), 4.2 2 - 3 . 8 2 ( 6 H , m ) , 3.7 2 - 2.9 4 ( 1 3 H , m), 1.5 2 - 1 ,45 (3 H, m). 實施例9 0 化合物(11 - 2 5 )之合成
OPMB
步驟(1 ):化合物i i - 2 4 a —化合物11 - 2 5 化合物 ii-24a( 938 mg, 1 mmol)及化合物 ii-25a( 523 mg, 1 mmol )以與實施例86步驟(1 )同樣之方法處理, 獲得化合物11 - 2 5。(產量3 4 3 m g,產率4 5 % )
Cl OH
OH MS (m+ 1 ) = 7 3 6.3 6 元素分析:C29H29ClN7O10S2Na(H2O)7.1 -243 - 201139451 計算値:C,39.31; Η, 4.91; C1, 4.00; N, 11_07; S, 7.24;
Na, 2.59 實驗値:C,39.16; Η,4.88; Cl,4.15; N,11.10; S, 7.68;
Na, 3.00 1 H-NMR(D20) δ : 7.02(1H, s), 6 · 9 8 - 6 · 9 1 ( 1 H, m),
6.8 8 -6.77 ( 1 H, m), 5.88(1H, t, J = 5.6 Hz), 5.36(1H, t, J = 5.6 Hz), 4.55(1H, s), 4.2 4 - 4.1 2 ( 1 H , m), 3.9 9 - 3 · 3 7 ( 1 0 H,m ), 2.37(1H, s), 1.48(3H, d, J = 7.4 Hz). 實施例9 1 化合物(II-26 )之合成
-244- 201139451
步驟(1 ):化合物ii-26a —化合物ii-26b 使化合物 ii-26a ( 2.38 g, 1 9 · 3 3 m m ο 1 )(參照 US2008/153843A1等)溶解於四氫呋喃(95 mL),加入化 合物ii-2b ( 9.5 0 g, 17.39 mmol )並於室溫攪拌。反應結束 -245 - 201139451 後,於反應液中加入純水,以乙酸乙酯自水層提取。所獲 得的有機層依序以5 %碳酸氫鈉水溶液、純水、飽和食鹽 水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥,經過濾去除硫酸鎂’ 減壓下餾除溶劑。將所獲得的殘渣交付矽膠層析1獲得化 合物ii-26b。(產量8.3g,產率80%) 1 H-NMR(CDC13) 6: 7 · 4 0 - 7 · 3 0 (4 Η,m),7 _ 0 8 - 6 · 8 1 ( 8 Η, m), 5.09-4.98(4Η, m), 4.5 4 - 4.5 1 (1 Η , m), 4.4 8 - 4.3 3 ( 1 Η , m), 4.17-3.94(2H, m), 3.84(3Η, s), 3.80(3Η, s), 3.63-3.45(1Η, m), 1.8 8 - 1 ,6 0( 1 Η, m). 步驟(2):化合物ii-24a->化合物11-26 化合物 ii-26b( 534 mg,1 mmol)及化合物 ii-15j( 952 mg,1 mmol )以與實施例86步驟(1 )同樣之方法處理, 獲得化合物Π-26。(產量429 mg,產率55%) MS (m+ 1) = 7 6 1.33 元素分析:C30H28ClN8010S2Na(H20)4(H20)1.5 計算値:C,40.84; Η,4·46; Cl,4.02; N,12.70; S,7.27; N a, 2.61 實驗値: C,40 .89; H, 4.37; Cl, 4.14; N, 12.70; S, 7 • 27; Na,2.61 'H-NMR(D20) δ: 7.62-7.48(2H, m), 7.03 -6.8 2(3 H, m), 5.92-5.8 0( 1 H, m), 5.3 8-5.2 1 (2H, m), 5.12-5.04(2H, m), 4.46-4.3 6(2H, m), 4.3 3-4.22(lH, m), 3.95 -3.8 6( 1 H, m), 3.5 7 -3.2 3 (2 H, m), 1.5 5 - 1 .47 (6H, m). -246- 201139451 實施例9 2
化合物(11 - 2 7 )之合成
步驟(1 ):化合物ii-Sa — 化合物II-27 化合物 ii-3a( 1.149 g,1 mmol)及化合物 ii-26b ( 534 mg, 1 mmol )以與實施例86步驟(1 )同樣之方法處理, 獲得化合物Π-27。(產量386 mg,產率46%) MS (m+1) = 791.32 元素分析:C30H25ClN8O12S2Na2(H2O)6.3 計算値:C,37.98; Η, 4.00; Cl,3.74; N,11.81; S,6.76; Na, 4.85 -247 - 201139451 實驗値:C,38.00; Η,3.94; Cl,3.96; N,11.78; S,7.01; Na, 4.72 H-NMR^DSO) δ: 7.64-7.47(2H,m), 7·08-6·83(3Η,m), 5.82(1 H, br s), 5.27(2H, br s), 5 . 1 0 - 4 · 8 6 ( 3 H, m), 4.2 5 -3 ,8 3 (4H, m), 3 . 3 5 - 3.2 1 (1 H , m), 2.7 2 ( 2 H,b r s ) · · 實施例9 3 化合物(Π-28 )之合成
-248 - 201139451
OHC ☆ OMe ii-15c ii-28a
HOOC^xL/OPMB OPMB
ii-28b
II-28
O
步驟(1 ):化合物i i - 1 5 c 4化合物i i - 2 8 a 使用化合物ii-15c(4.06g,23.9mmol),以實施例80 步驟(2 )、( 3 )、( 4 )、及(5 )之順序同樣地處理,獲得化 合物ii-28a。(產量3.43g,產率35%) -249 - 201139451 lH-NMR(CDC13) δ: 7.70(1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz), 7.3 0- 7.3 3 (4H, m), 6.91(2H, d, J = 8.4Hz), 6.78(2H, m), 5.09(2H, s), 5.02(2H, s), 3.82(3H, s), 3.79(3H, s). 步驟(2):化合物ii-28a —化合物ii-28b 使化合物ii-28a(1.24g,3.00mmol)溶解於四氫呋喃 (15 mL),力口入化合物 ii-16a ( 606 mg,4.80 mmol)、1-經 基苯并三唑( 446 mg,3.30 mol)、1-乙基-3- (3-二甲基胺 基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽( 633 mg ,3.30 mmol),並於室 溫攪拌。反應結束後,於反應液中加入純水,以乙酸乙酯 自水層提取。所獲得的有機層依序以純水、飽和食鹽水洗 淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥,經過濾去除硫酸鎂,減壓 下餾除溶劑。將所獲得的殘渣交付矽膠層析,獲得化合物 ii-28b。(產量 1.26g,產率 81%) 'H-NMR(CDC13) 6: 7.41-7.27(3H, m), 7.01(1H, t, J = 7.8 Hz), 6.9 5 - 6.8 8 (2H, m), 6.8 2 - 6.7 6 ( 3 H , m), 5.06(2H, s), 5.02(2H, s), 3.83(3H, s), 3.78(3H, s), 3 . 5 4 - 3 . 2 7 ( 1 H , m), 3.2 0- 3.04(2H5 m), 3.0 2 - 2.8 6 (2 H , m), 2.55(1H, t, J = 11.2 Hz), 2.2 7 - 1 ,6 8 ( 7H, m), 1 . 5 4 - 1 . 2 9 ( 2 H , m). 步驟(3):化合物ii-28b —化合物11-28 化合物1丨-281>(70〇111§,1.0〇111111〇1)及化合物丨丨-33(1.55 g,1.00mmol)以與實施例86步驟(1)同樣之方法處理, 獲得化合物11-28。(產量602 mg,產率55%) MS(m+ 1 ) = 7 7 8.6 1 201139451 元素分析:C31H30FN7O12S2Nal.5(H2O)5.9 計算値:C,40.62; Η, 4.60; F, 2.07; N, 10.70; S, 7.00; Na, 3.76 實驗値: C,40. 65; H, 4.66; F, 2.13 ;N, 10.65; S, 7 • 05 ; Na, 3.62 'H-NMRiDZO) δ : 7·02( 1 H, s), 6.91-6.82(2H, m), 5.86-5.80(1Η, m), 5.3 7-5.3 0( 1 H, m), 5.03-4.92(lH, m), 4.4 1 -4.2 1 (2H, m), 4.04-3.40( 1 1 H, m), 2.80-2.74(2H, m), 2.53- 1 ·89(4Η, m)_
實施例9 4 化合物(II-29 )之合成
-251 - 201139451
F HOOC
OPMB OPMB ii-28a
OPMB ii-29a
OPMB
ii-15j ii-29
ii-29b
CO〇-Na+ II-29
步驟(1):化合物ii-28a —化合物ii-29a 化合物ii-28a( 824 mg,2.00 mmol)以與實施例93步 驟(2 )同樣之方法處理,獲得化合物ii-29a。(產量8 40mg, 產率8 3 % ) IH-NMR(CDC13) δ: 7.74(1H? t, J = 8.7 Hz) 5 7.3 3 (2 H? d5 J = 8.4 Hz), 7.29(2H, d5 J = 8.6 Hz), 7 . 1 9 - 7.0 8 (1 H , m)5 6.91(2H,d,J = 8.4 Hz),6_8 5 - 6.7 8 ( 3 H,m),5.08(2H,s), -252- 201139451 4.99(2H, s), 3.83(3H, s), 3.79(3H, s), 3.56(2H, dd, J = 11.3, 5.3 Hz), 2.69(2H, t, J = 6.2 Hz), 2.5 9 - 2.5 2 ( 4 H , m), 1 .84- 1,74(4H, m). 步驟(2 ):化合物i i - 2 9 a —化合物11 - 2 9 化合物ii-29a( 5 09 mg,1.00 mmol)及化合物丨丨-15】 (9 5 2 mg,1 .00 mmol )以與實施例86步驟(1 )同樣之方 法處理,獲得化合物11-29。(產量54 7 mg,產率72%)
MS (m+ 1 ) = 73 6.5 8 元素分析:C30H33FN7010S2Na(H20)5(NaCl)0.1 計算値:C,42.21; Η, 5.08; F, 2.23; N, 11.49; S, 7.51; Na, 2.96; Cl, 0.42 實驗値:C,42.24; H,5.18; F, 2.15; N, 11.50; S, 7.51; Na, 2.77; Cl, 0.54 'H-NMR(D20) δ: 7.18(1H, t, J = 8.5 Hz), 6.97(1H, s), 6.79( 1 H, dd, J = 8.5,1 .5 Hz), 5.87(1H, d, J = 5.0 Hz), • 5.36(1H,d,J = 5.0 Hz), 4_12(1H, d,J = 13.9 Hz), 4.03 -3 ,8 8 (2H, m), 3 . 8 5 - 3.4 0 ( 8 H , m), 2.3 1 - 2.1 6 (4 H , m), 1.52-1.47 (6H, m). 實施例9 5 化合物(11 - 3 0 )之合成 -253 - 201139451
ii-30b
步驟(1):化合物ii-30a +化合物ii-30b —化合物II-30 於化合物 ii-30a( 1.024 g,1_0 mmol)之 Ν,Ν -二甲基 乙醯胺(2 mL)溶液中加入碘化鈉( 300 mg, 2.0 mmol), 並於室溫攪拌10分鐘》冷卻至15°C後,加入化合物ii-30b (5 3 9 m g,1 . 〇 m m ο 1 )後,於 1 5 °C 攪拌 1 小時。加入 N,N -二甲基甲醯胺(2 mL )後,冷卻至-4〇t:,加入三溴化磷 (189μί,2·0 mm〇l),並於- 40°C攪拌30分鐘。將反應混合 物緩慢加到冰冷的5 %食鹽水。濾取析出的固體,水洗後, 使懸浮於水中,經冷凍乾燥而獲得呈黃淡色固體之化合物 ii-30c。所獲得的化合物ii-30c並未純化而直接使用於下一 反應。 - 254 - 201139451 將所獲得的化合物ii-3〇c全量溶解於二氯甲烷(10 mL),冷卻至- 40°C後,依序加入苯甲醚(1.092 mL,10·0 mmol) 及2 mol/L氯化銘/硝基甲院溶液(5.00 mL,10.0 mmol),
於0 °C攪拌1小時。使反應液溶解於水、2N鹽酸水溶液、 乙腈後,以二異丙基醚洗淨。於水層中加入HP20SS樹脂 並將乙腈減壓餾除。所獲得的混合液經〇DS管柱層析純 化。於所獲得的目的化合物之溶液中加入〇.2 mol/L氫氧化 鈉水溶液至pH = 6 · 0後,加入1片乾冰。減壓濃縮所獲得的 溶液後,經冷凍乾燥而獲得呈淡黃色粉末之化合物Π-3 0。 產量 3 73. 1 mg, (42%) 'H-NMRCD〗。)δ: 7.00(1H,s),6·94(1Η,dd,J = 8.39, 3.97 Hz),6.80(1H,dd,J = 21.73,8.31 Hz), 5.89(1H, d, J = 4.88 Hz), 5.38(1H? d, J = 4.88 Hz), 4.53(1H, t, J = 6.10 Hz), 3.97(2H, t, J = 17.84 Hz), 3 . 8 2 - 3.6 5 (2 H , m), 3.47(1H, d, J = 17.84 Hz), 3.3 2-2.8 8 (9H, m), 2.42(1H, d, J = 11.44 Hz), φ 2.19(1H, t, J = 11-44 Hz), 1.92-1.83(3H, m), 0.97(3H, t, J = 7.40 Hz). 元素分析:C3 1H35ClN7010S2Na(H2 0)5.2 計算値:.C,42.22; Η,5·19; Cl,4.02 ;N,11.12; S,7.27;
Na,2.6 1 (%) 實驗値:C,42.18; H,5.19; Cl,4_18 ;N,11.17; S,7.19; N a,2.6 2 (%) 實施例9 6 -255- 201139451 化合物(π - 3 1 )之合成
Cl
ii-30b ii-3a
ii-31a
步驟(1 ):化合物i i - 3 a +化合物i i - 3 0 b —化合物11 - 3 1 使用化合物丨丨-33( 1.249 §,1.〇111111〇1)及化合物1丨-30匕 (539mg,l.Ommol),與實施例95步驟(1)同樣地合成。 產量 484.1 mg,(49%) 'H-NMR(D20) δ: 7.01(1H, s), 6.94(1Η, dd, J = 8.24, 4.42 Hz), 6.82(1H, dd, J = 2 2.5 0, 8.46 Hz), 5.83(1H, d, J = 4.73 Hz), 5.35(1H, d, J = 4.73 Hz), 4.97(1H, t, J = 6.02 Hz), 4.04( 1 H, d, J = 13.15 Hz), 3.91(1H, d, J = 17.01 Hz), 3.74(2H, dd, J = 20.82, 13.15 Hz), 3.47(1H, d, J = 17.01 Hz), 3.32-3.16(1H, m), 3.0 9 - 2.8 7 ( 8 H , m), 2.71(2H, d, J = 5.64 -256- 201139451
Hz), 2.43(1H, d, J = 12.96 Hz), 2.20(1H, t, J = 11.06 Hz), 0.99-0.97(lH, m). 元素分析:C31H32.2ClN7012S2Nal.8(H20)5.4 計算値:C,39.90; H,4.65; Cl,3.80 ;N,10.51; S,6.87; N a, 4.4 3 ( % ) 實驗値:C,39_95; H,4.62; Cl,4.09 ;N,10.42; S,6.63; N a, 4.4 1 ( % ) 實施例9 7
化合物(II-32 )之合成
ii-32b
H2N
步驟(1):化合物ii-32a +化合物ii-30b —化合物11-32 -257 - 201139451 使用化合物1丨-32 3( 0.892 8,1.〇111111〇1)及化合物^-3(^ (539mg,l.Ommol),與實施例95步驟(1)同樣地合成。 產量 512.1 mg,(57%) *Η-ΝΜΚ(020) δ: 7.02(1H, s), 6.93(1Η, dd, J = 8.31, 3.58 Hz), 6.79(1H, dd, J = 2 1 .6 6, 8.3 9 Hz), 5.88(1 H, d, J = 4.58 Hz), 5.38(1H, d, J = 5.03 Hz), 4.65(1H, q, J = 7.02 Hz), 3.98(2H, t, J = 17.46 Hz), 3.79-3.68(2H, m), 3.49(1H, d, J = 17.54 Hz), 3.31-3.15(1H, m), 3.08-2.88(7H, m), 2.42(1H, d, J = 11.59 Hz), 2.23-2.15(1H, m), 1.96-1.74(2H, m), 1.48(3H, d, J = 7.02 Hz). 元素分析:C30H33ClN7010S2Na(H20)5.1(NaHC03)0.09 計算値:C,41.37; H,4.99; Cl,4.06 ;Ν,11·22; S,7.34; N a, 2.8 7 ( % ) 實驗値:C,41.37; H,4.94; Cl,3.99 ;N,11.28; S,7.16; N a,2.8 6 (% ) 實施例9 8 化合物(11-33)之合成 -258 - 201139451
ΟΡΜΒ ΟΡΜΒ
步驟(1):化合物ii-33a +化合物ii_2b —化合物Η-3315 使化合物ii-33a(2.00 g,9.52 mmol)懸浮於丨,4·二曙烷 (40mL)後,依序加入二異丙基乙基胺(4_99mL,28‘6mmol) 及化合物ii-2b(5.20 g,9.52 mmol),於50C擾拌1小時’ 於8 0 °C攪拌3小時。反應液以乙酸乙酯稀釋,並以飽和碳 酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥。過 濾硫酸鎂後,減壓濃縮,加入己烷/乙酸乙酯而使固體析 -259- 201139451 出’獲得化合物i i - 3 3 b (1 · 8 8 g,3 6 %)。又’水洗於分液中析 出的固體而獲得化合物ii-33b(2.60 g,50%)。 'H-NMRCDMSO-de) δ: 9.96(1Η, s), 7.44(2Η, d, J = 8.54 Hz), 7.32(3Η, d, J = 8.54 Hz), 7.24(1H, d, J = 8.69 Hz), 6.98(2H, d, J = 8.54 Hz), 6.87(2H, d, J = 8.54 Hz), 6.72(1H, s), 5.18(2H, s), 4.90(2H, s), 3.7 9 - 3.7 5 ( 8 H, m), 2.70(2H, t, J = 6.25 Hz), 1 .78-1 .9 1 (4H, m). 步驟(2):化合物ii-3a +化合物ii-33b —化合物II-33 於化合物 ii-3a( 1.249 g, l.Ommol)之 N,N -二甲基甲 醯胺(2 mL )溶液中依序加入化合物ii-33b(603 mg,1.1 mmol)及溴化鈉( 206 mg, 2.0 mmol),於室溫攪拌6小時。 加入N,N -二甲基甲醯胺(6 mL)後’冷卻至- 40°C ’加入 三溴化磷(189 μΐ, 2.0 mmol),並於-40 °C攪拌1小時。將反 應混合物緩慢加至冰冷的5 %食鹽水。濾取析出的固體, 水洗後,使懸浮於水中,經冷凍乾燥而獲得呈淡褐色固體 之化合物ii-33c。所獲得的化合物ii-33c並未純化而直接 使用於下一反應。 將所獲得的化合物ii-3 3 c全量溶解於二氯甲烷(10 mL),冷卻至- 40°C後,依序加入苯甲醚(1.311 mL,12.0mmol) 及2M氯化鋁/硝基甲烷溶液(6.00mL,12.0mmol),於0°C 攪拌1小時。使反應液溶解於水、2N鹽酸水溶液、乙腈後, 以二異丙基醚洗淨。於水層中加入HP20SS樹脂並減壓濃 縮乙腈。所獲得的混合液經由〇D S管柱層析純化。於所獲 -260- 201139451 得的目的化合物之溶液中加入o·2 N氫氧化鈉水溶液並調 整至p Η = 6 · 0後,爲了中和過剩的氫氧化鈉,加入1片乾冰。 減壓濃縮所獲得的溶液後,經冷凍乾燥而獲得呈淡黃色粉 末之化合物Π - 3 3。 產量 58 7.0 mg,(55%) 1H-NMR(D20) δ: 7.59(1H, s), 7.17(1Η, d, J = 8.31 Hz),
7.01(1H, s), 6.95(1H, d, J = 8.31 Hz), 5.80(1H, d, J = 4.50 Hz), 5.22(1H, d, J = 4.50 Hz), 5.11(1H, d, J = 15.40 Hz), 4.97-4.90(2H, m), 4.05(2H, br s), 3.54(1H, d, J = 17.31 Hz), 3.27(1H, d, J = 17.31 Hz), 3.04(2H, br s), 2.7 1 - 2.6 8 (2 H , m), 2.06(4H, br s). 元素分析:C31H27.5ClN8012S2Nal.5(H20)8 計算値·· C, 37.90; H,4.46; Cl,3.61 ;N,11.41; S,6.53; N a, 3 . 5 1 ( % ) 實驗値:C,38.06; H,4.39; Cl,3.35 ;N,11.22; S,6.36; N a,3 . 5 9 (%) 實施例99 化合物(Π-34)之合成 -261 - 201139451
步驟(1):化合物ii-15j +化合物ii-33b —化合物11-34 使用化合物;卜15〗(0.936吕,1.〇111111〇1)及化合物“-33匕 (6 03 mg,1 · 1 mmol ),與實施例98步驟(2 )同樣地合成。 產量 586.2 mg,(61%) 'H-NMR(D20) δ: 7.57(1 H, s), 7.15(1Η, d, J = 8.54 Hz), 6.98( 1H, s), 6.93(1H, d, J = 8.54 Hz), 5 .84( 1 H, d, J = 4.73 Hz), 5.26(1H, d, J = 4.73 Hz), 5 . 1 3 - 5.0 7 (1 H , m), 4.05(2H, br s), 3.59(1H, d, J = 17.69 Hz), 3.27(1H, d, J = 17.69 Hz), 3.04(2H, br s), 2.06(4H, br s), 1 ,49(6H, br s). 元素分析:C31H30ClN8010S2Na(H20)7.3 計算値:C,40.09; H,4_84; Cl,3.82 ;N,12.07; S,6.91; -262- 201139451 N a,2 · 4 8 ( % ) 實驗値:C,40.08 ; H,4.83; Cl,4.03 ;N,11.99; S,6.94; N a,2.4 1 ( % ) 實施例1 〇 〇
化合物(Π-35 )之合成
Boc" ,Ν
ii-35a
Boc' $ ii-35b NH2 N、
Boc*
HN
I 2HCIN. ii-35c
N^°
OPMB OPMB O Cl ii-35d ii-2b
Cl + ii-35d
O Cl ii_35e ii-35e
ii-35f
- 263 - 201139451 步驟(1 ):化合物ii-35a->化合物ii-35c 於化合物 ii-35a(5.00 g,22.19 mmol)之甲醇(1〇〇 mLV 水(10 mL)之溶液中依序加入甲酸銨(13.99 g,222 mmol)及 10%鈀/碳(2.362g),並於室溫攪拌2日。反應液使用砂藻 土過濾後,漉液以氯仿稀釋’以氫氧化鈉水溶液、飽和食 鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後’減壓濃縮’獲 得化合物ii-35b(5.60g)。所獲得的化合物ii-35b並未純化 而直接使用於下一反應。
將所獲得的化合物ii-3 5b全量溶解於甲醇(50 mL)/乙 酸(5 m L),依序加入 3 6 %福馬林水溶液(8.4 9 m L,1 1 1 mmol)及氫化三乙醯氧基硼鈉(9.41 g,44.4 mmol),並於 室溫攪拌1小時。於反應液中加入水' 8N氫氧化鈉水溶液 並作成pH = 10後,以氯仿提取。於有機層中加入0.5N鹽酸 水溶液作分液後,將水層作成鹼性並以氯仿提取。有機層 以飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後,減壓 濃縮,獲得化合物ii-35c(2.43 g,43%)。 'H-NMR(CDC13) δ: 4.16(2H, d, J = 29.04 Hz), 2.22(6H} s),2 · 1 2-1 · 59(9H,m), 1,46(9H, s). 步驟(2):化合物ii-35c —化合物ii-35d 使化合物ii-35c(2.43 g, 9.55 mmol)溶解於乙醇(i〇 mL)’加入3.9N鹽酸乙醇溶液(9.80 mL, 38.2 mmol),於室 溫攪拌1日。加入4N鹽酸/1,4-二噚烷溶液(20 mL,8〇 mmol),並於50 °C攪拌2小時。濃縮反應液而獲得化合物 -264 - 201139451 ii-35d(l .89 g, 8 7%) · •H-NMRCDMSO-da) 5: 10.64(1H, s), 9.17(2H, s), 3.99(2H, s), 3.5 8 -3.47 (lH, m), 2.73(3H, s), 2.71(3H, s), 2.52-2.6 1 (2H, m), 2.0 3 - 1 . 9 0 (6 H , m).
步驟(3 ):化合物ii-35d —化合物ii-35e 使化合物ii-35d(1.89 g,8.32 mmol)懸浮於二氯甲烷 (20 mL)後,依序加入二異丙基乙基胺(4.36 mL,24.96 mmol) 及化合物ii-2b(4.54 g,8.32 mmol)’並於室溫擾押2小時。 反應液以二氯甲烷/甲醇稀釋,以氫氧化鈉水溶液、水、飽 和食鹽水洗淨,並以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃 縮,交付胺基矽膠管柱層析,以己烷/乙酸乙酯溶離。減壓 下濃縮含所欲化合物的劃份,而獲得化合物Π-3 5 e(4.40 g, 94%)。 'H-NMR(CDC13) δ: 7.36(2H, d, J = 8.39 Hz), 7.32(2H, d, J = 8.54 Hz), 6.9 4 - 6.8 8 (4H, m), 6.81(2H, d, J = 8.54 Hz), 5.06(2H, s), 4.99(2H, br s), 4.77(1H, br s), 3.83(3H, s), 3.79(3H, s), 3.50(1H, s), 2.23(6H, s), 2.0 1 -1 · 9 3 (1 H , m), 1 .8 8 - 1,74(2H, m), 1.63(4H, br s), 1.18(2H, br s). 步驟(4 ):化合物ii-1 5j +化合物ii-35e —化合物11-35 使用化合物 0.93 6 g,1.0 mm〇l)及化合物 ii-35e ( 622 mg,1.1 mmol),與實施例95步驟(1)同樣地合成 產量 672.7 mg, (67%) 'H-NMR(D20) δ: 6.98(1H, s), 6.94(1Η, d, J = 8.24 Hz), -265 - 201139451 6.81(1H, d, J = 8.24 Hz), 5.87(1H, t, J = 4.77 Hz), 5.38(1H, dd, J = 4.77, 1.37 Hz), 4.08-3.89(3H, m), 3.59-3.42(2H, m), 3.08(3H, br s), 2.93(4H, br s), 2.87(1H, s), 2.68 (1 H, br s), 2. 1 5(2H, br s), 1.94- 1 ,66(4H, m), 1 ,52(3H, s), 1 . 50(3 H, s). 元素分析:C33H37ClN7O10S2Na(H2O)8.2 計算値·· C,41.20; H,5.60; Cl,3.69 ;N,10.19; S,6.67; N a, 2.3 9 ( %) 實驗値:C,41.21; H,5.62; Cl,3.86 ;N,10.16; S,6.48; N a , 2.2 9 ( % ) 實施例1 〇 1 化合物(11-36 )之合成
υ ο Τ
C02f-Bu C02BH
-266 - 201139451 步驟(1 ):化合物ii-l 5j +化合物ii-36a —化合物II-36 使用參考化合物 ii-15j( 0_936 g,l_0mmol)及 J.Med. Chem. 2008,51, 2115記載的方法而合成的化合物ii-36a (459 mg,1.0 mmol),與實施例95步驟(1)同樣地合成 產量 444.5mg,(45%)
1H-NMR(D20) 8: 7.11(1H, t, J = 8.44 Hz), 6.99(1H, s), 6.79(1 H, dd, J = 8.44, 1.59 Hz), 5.89(1H, d, J = 4.95 Hz), 5.38(1H, d, J = 4.95 Hz), 4.24(1H, t, J = 6.97 Hz), 4.10-3.94(4H, m), 3.51(1H, d, J = 16.95 Hz), 3.11(3H, br s), 2.81-2.69(2H, m), 2.5 9 - 2.4 0 (4 H , m), 2.21(1 H, br s), 2. 1 6(1 H, br s), 1 ,52(3H, s), 1,50(3H, s). 元素分析:C32H35FN7O10S2Nal(H2O)8.5 計算値:C, 41.02; H,5_59; F,2.03 ;N,10.46; S,6.84; N a , 2.4 5 ( % ) 實驗値:C,41.03; H,5.46; F,2.20 ;N,10.39; S,6.80; • N a , 2.3 8 ( % ) 實施例102 化合物(Π-37 )之合成 - 267 - 201139451
HBO〇C HN—4 Boc
C02BH ii-3a .βΓ x: ii-36a
步驟(1):化合物ii-3a +化合物ii-36a —化合物11-37 使用化合物丨丨-3&( 1.249 §,1.〇111111〇1)及化合物“-363 (45 9 mg,1 .0 mmol )而與實施例95步驟(1 )同樣地合成 產量 3 5 3 . 5 m g,( 3 2 % ) 'H-NMR(D20) δ: 7.11(1Η, t, J = 8.44 Hz), 7.02(1H, s), 6.79( 1 H, dd, J = 8.44, 1.43 Hz), 5.84( 1 H, d, J = 4.87 Hz), 5.35(1H, d, J = 4.87 Hz), 5.0 0 - 4.9 4 ( 1 H,m),4.6 2 (1 H,d,J = 15.11 Hz), 4.24(1H, t, J = 7.05 Hz), 4.12(1H, d, J = 14.27 Hz), 4.03(1H, br s), 3.9 5 - 3 . 9 0 (2 H , m), 3.50(1H, d, J = 16.95 Hz), 3.10(3H, br s), 2.8 0 - 2.7 0 (4 H , m), 2.5 6 - 2.3 9 (4 H , m), 2.2 1 (1 H, br s), 2 . 1 5 (1 H, br s). -268-
HO
ii-38a
201139451 實施例1 〇 3 化合物(11-38)之合成 0 OMe OMe nh2 ii-38e
ii-38d
Cl ii-38f
步驟(1 ):化合物i i - 3 8 a —化合物i i - 3 8 b 參考於 W〇2〇09/5 5 07 7Al記載的方法合成的化合物 - 269 - 201139451 ii-38a(10.0 g,51.0 mmol)之二氯甲烷(60 mL)溶液中,冰冷 下加入三溴化硼(12.05 mL,127 mmol),並於室溫攪拌2小 時。反應液於冰冷下加至甲醇(1 0 0 m L)中,於室溫攪拌2 日。反應液以二氯甲烷/甲醇稀釋,以飽和食鹽水洗淨,並 以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃縮,加入二異丙基 醚而使固體析出,經濾取而獲得化合物ii-38b(2.86g, 3 1 %)。又,過濾分液中析出的固體,經水洗而獲得化合物 ii-3 8b(3.3 Og, 3 6%) 〇
'H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.05(1H, br s), 8.46(1H, br s), 7.23(1H, d, J = 8.46 Hz), 6.67(1H, d, J = 8.46 Hz), 3.73(3H, s), 2.34(3H, s). 步驟(2):化合物ii-38b —化合物ii-38c 使化合物ii-38b(6.16 g,33.8 mmol)懸浮於Ν,Ν·二甲基 甲醯胺(60 mL)後,依序加入碳酸鉀(14.02 g,101 mmol)、 p -甲氧基节基氯(11.05 mL, 81.0 mmol)及眺化鈉(5.07 g, 33.8 mmol),並於70°C攪拌7小時。再依序加入碳酸鉀(7.01 φ g,51 mmol)、ρ -甲氧基节基氯(5.53 mL,41.0 mmol),於 70 °C 攪拌3小時。將反應液注入水中,濾取析出的固體,以水、 二異丙基醚洗淨,獲得化合物ii-38c(12.39g,89%)。 'H-NMRiCDCn) δ: 7.68(1H, d, J = 8.69 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.62 Hz), 7.28(2H, d, J = 8.62 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.85(1H, d, J = 8.69 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.62 Hz), 5.09(2H, s), 4.84(2H, s), 3.85(3H, s), 3.83(3H, s), 3.80(3H, -270- 201139451 s), 2.49(3H, s). 步驟(3):化合物n-38c —化合物Η_38(1 於化合物ii-38c(12.0 g,28.4 mmol)之四氫呋喃(45 mL) /甲醇(35 mL)溶液中加入8N氫氧化鈉水溶液(7.10mL, 56.8 mmol)’並於70 °C攪拌2小時。於反應液中加入2N 鹽酸水溶液(30 mL),減壓下濃縮後,濾取析出的固體,以 水、二異丙基醚洗淨,獲得化合物ii_ 38 d( 11.4 5 g,96%)。
1 H-NMR(DMS 0-d6) δ: 12.49(1H, br s), 7.61(1H, d, J = 8.85 Hz), 7.44(2H, d, J = 8.58 Hz), 7.25(2H, d, J = 8.58 Hz), 7.08(1H, d, J = 8.85 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.58 Hz), 6.85(2H, d, J - 8.58 Hz), 5.14(2H, s), 4.79(2H, s), 3.77(3H, s), 3.74(3H, s), 2.36(3H, s). 步驟(4):化合物ii-38e +化合物ii-38d —化合物ii-38f 使化合物ii-38d(2.00 g,4.90 mmol)懸浮於二氯甲烷 (20mL)後,冰冷下依序加入1-乙基-3-( 3-二甲基胺基丙基) φ 碳化二亞胺鹽酸鹽( 1.03 3 g,5.39 mmol)及 HOBt(794 mg, 5.88 mmol),於室溫攪拌 3 0分鐘。冰冷下加入化合物 ϋ-38ε(683μ1,5.39 mmol),並於室溫攪拌一晚。反應液以 二氯甲烷稀釋,以氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨’ 並以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃縮,加入二異丙 基醚並使固體析出,而獲得化合物ii‘_38f(2.36 g,96%)。 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.02(1H, t, J = 5.57 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.54 Hz), 7-27(2H, d, J = 8.54 Hz), 7.01(2H, -271 - 201139451 s), 6.96(2H, d, J = 8.54 Hz); 6.86(2H, d, J = 8.54 Hz), 5. 1 1 (2H, s), 4.80(2H, s), 3.76(3H, s), 3.74(3H, s), 3.25 -3 .3 0(2H, m), 2.17(3H, s), 1 . 6 9 - 1 . 6 4 (4 H, m). 步驟(5 ):化合物ii-1 5j +化合物ii-38f—化合物II-38 使用化合物丨丨-15_|(〇.936 §,1.〇111111〇1)及化合物丨丨-38£ (555mg, 1.1 mmol),與實施例95步驟(1)同樣地合成。 產量 4 8 3.1 mg,(51%) 'H-NMR(D20) δ: 6.97(1H, s), 6.90(1Η, d, J = 8.31 Hz), 6.80( 1 H, d, J = 8.3 1 Hz), 5.87(1H, d, J = 4.96 Hz), 5.36(1H, d, J = 4.96 Hz), 4.13(1H, d, J = 14.18 Hz), 3.98-3.86(2H, m), 3.79 - 3.46( 8H, m), 2.23(8H, br s), 1.51(3H, s), 1.49(3H, s). 元素分析:C31H36N7010S2Na(H20)7.4(NaHC03)0.1 計算値:C,41.71; H,5.73; N,10.95; S, 7.16; Na ,2.82(%) 實驗値:C,41.62; Η,5·59; N,11.14; S,7.31; Na,2.81(%) 實施例1 〇 4 化合物(Π-39 )之合成 -272- 201139451
0 OH
ii-39a
ii-39c 〇 ΟΡΜΒ ΡΜΒΟ.
ii-39b ΌΡΜΒ ΟΡΜΒ Ο ΟΡΜΒ ΗΟ·
.ΟΡΜΒ ΟΡΜΒ ii-39c
ii-38e
Ν Η Ο ΟΡΜΒ Αγ^ΟΡΜΒ ^^ΟΡΜΒ
Ο 〇Η
ΟΗ ΟΗ 步驟(1 ):化合物ii-39a —化合物ii-39b 使化合物ii-39a(5_00 g,29·4 mmol)懸浮於N,N-二甲基 甲醯胺(60mL)後,依序加入碳酸鉀(24.37g,176mm0l),p-甲氧基节基氯(19.21mL,141mmol)及碑化鈉(4·41g,29.4 mmol),並於70 °C攪拌4小時。再依序加入碳酸鉀(12.19g, - 273 - 201139451 88 mmol)、p -甲氧基苄基氯(9.61 mL, 71 mmol),並於 70 °C 攪拌一晚。反應液以乙酸乙酯稀釋,有機層以水、飽和食 鹽水洗淨’並以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃縮, 交付矽膠管柱層析’以己烷/乙酸乙酯使溶離。減壓下濃縮 含所欲化合物的劃份’獲得化合物i i - 3 9 b ( 1 7.7 7 g,9 3 % )。 1 H-NMR(CDC13) δ: 7.59(1 H, d, J = 8.85 Hz), 7.23 -7.3 6(8H, m), 6.9 2 - 6.7 3 (9 H , m), 5.24(2H, s), 5.05(2H, s), 4.97(2H, s), 4.91(2H, s), 3 . 8 3 - 3.7 9 ( 1 2 H , m).
步驟(2):化合物ii-39b —化合物ii-39c 於化合物ii-39b(17.77 g, 27.3 mmol)之四氫咲喃(45 mL) /甲醇(35 mL)溶液中加入8N氫氧化鈉水溶液(6.83 mL, 54.6 mmol) ’並於70°C攪拌4小時。再加入8N氫氧化鈉水 溶液(3.42 mL,27.3 mmol),於70 °C搅拌3小時。於反應液 中加入2N鹽酸水溶液(45 mL),減壓下濃縮後,濾取析出 的固體,以水、二異丙基醚洗淨,而獲得化合物
ii-39c( 1 1 .23g, 78%)。 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 1 2 · 5 7 (1 Η,s),7 · 4 9 (1 Η , d,J = 8.85 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.46 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.46 Hz), 7.23(2H, d, J = 8.46 Hz), 7.01(1H, d, J = 8.85 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.46 Hz), 6.90(2H, d, J = 8.46 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.46 Hz), 5.12(2H, s), 4.90(2H, s), 4.86(2H, s), 3.77(3H, s), 3.76(3H, s), 3.74(3H, s). 步驟(3):化合物ii-38e +化合物ii-39c —化合物ii-39d -274- 201139451 使用化合物ii-39c(2.00 g,3.77 mmol)而與實施例103 步驟(4 )同樣地合成,交付胺基矽膠管柱層析,並以己烷 /乙酸乙酯使溶離。減壓下濃縮含所欲化合物的劃份,獲得 化合物 i i - 3 9 d (2 · 4 4 g,1 0 3 %)。 ^-NMRCDMSO-de) δ: 8 · 1 0 (1 Η,t,J = 5 · 2 6 Η z),
7.51(1H, d, J = 8.77 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.31 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.3 1 Hz), 7.25(2H, d, J = 8.3 1 Hz), 7.02(1H, d, J = 8.77 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.31 Hz), 6.90(2H, d, J = 8.31 Hz), 6.84(2H, d, J = 8.31 Hz), 5.11(2H, s), 5.01(2H, s), 4.89(2H, s), 3.77(3H, s), 3.74(6H, s), 3 . 3 0 - 3.2 6 ( 2 H , m), 2.42 -2.3 5 (6H, m),1.63 - 1.5 8 (4H,m). 步驟(4):化合物ii-15j+化合物ii-39d —化合物11-39 使用化合物1卜15:|(〇.936 8,1.〇111111〇1)及化合物^-39(1 ( 689 mg,1.1 mmol)’與實施例95步驟(1)同樣地合成 產量 427.2 mg,(49%) 'H-NMR(D20) δ: 7.19(1H, d, J = 8.77 Hz), 6.97(1H, s), 6.53(1H, d, J = 8.77 Hz), 5.86(1H, d, J = 4.88 Hz), 5.35(1H, d, J = 4.88 Hz), 4.11(1H, d, J = 14.03 Hz), 3.97-3.86(2H, m), 3.79-3.42( 1 OH, m), 2.21(4H, br s), 1.50(3H, s), 1.49(3H, s) · 元素分析:C30H34N7011S2Na(H20)7.5 計算値:C, 40.45; H,5.54; N,11.01; S,7.20; Na ,2.58(%) 實驗値:C,40.37; H,5.43; N,11.05; S,7.21; Na,2.62(%) -275-
ii-38d 201139451 實施例1 〇 5
化合物(π - 4 Ο )之合成 2HCI ,βΓ + ii-2a
ii-40a
ii-40a
ii-40b
步驟(1 ):化合物i i - 2 a +化合物i i - 3 8 d —化合物i i - 4 0 a 使化合物ii-38d(3.00 g,7.34 mmol)懸浮於二氯甲烷 (3 0 mL)後,冰冷下依序加入1-乙基- 3-( 3-二甲基胺基丙基) 碳化二亞胺鹽酸鹽( 1.549 g,8.08 mmol)及1-羥基苯并三唑 (1.191 g,8.81 mmol),於室溫攪拌30分鐘。冰冷下,加入 -276- 201139451 化合物ii-2a(1.879 g, 8.81 mmol)及二異丙基乙基胺(3.85 mL, 2 2.03 mmol),於室溫攪拌一晚。反應液以二氯甲烷稀 釋,有機層以氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨’以 硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃縮’加入二異丙基醚 而使固體析出,獲得化合物^-40以3」2£,90%卜 ^-ΝΜΚίϋΜεΟ-άβ) δ: 7.82(1H, d, J = 4.42 Hz), 7.42(2H,d,J = 8.46 Hz), 7.29(2H,d,J = 8.46 Hz),7.04(1H,
d, J = 8.54 Hz), 6.99-6.94(3H, m), 6.87(2H, d, J = 8.46 Hz), 5.11(2H, s), 4.80(2H, s), 3.8 5 - 3.7 9 ( 1 H , m), 3.76(3H, s), 3.74(3H, s), 3.00(2H, br s), 2.17(3H, s), 2.15(3H, s), 1 .8 9-2.03 (6H, m), 1.70(2H, d, J = 14.49 Hz). 步驟(2 ):化合物ii-1 5j +化合物U-40a —化合物11-40 使用化合物丨丨-15〗(0.936 §,1_〇111111〇1)及化合物丨丨-4〇3 (5 8 4 m g,1 . 1 m m ο 1 ),與實施例9 5步驟(1 )同樣地合成。 產量 465.9 mg,(46%) 'H-NMR(D20) 5: 6.98( 1 H, s), 6.87(1Η, d, J = 7.93 Hz), 6.79(1H, d, J = 7.93 Hz), 5.89(1H, d, J = 4.65 Hz), 5.37(1H, d, J = 4.65 Hz), 4.23(1H, t, J = 6.63 Hz), 4.0 9 - 3.9 2 (4 H, m), 3.50(1H, d, J = 17.08 Hz), 3.10(3H, br s), 2.8 2 - 2.7 0 ( 2 H , m) 2.5 8 - 2.3 3 (4H , m), 2.23(3H, s), 2.20(1H, br s), 2.15(1H, br s), 1 .52(3H, s), 1 .50(3H, s). 元素分析:C33H3 8N7O10S2Na(H2O)9.5 計算値:C, 41.68; Η,6·04; N, 10.31; S ,6.74; Na ,2.42(%) -277- 201139451 實驗値:c,41.60; H,5.97; N,10.45; S,6.66; Na,2.54(%) 實施例1 〇 6 化合物.(Π-41 )之合成
步驟(1):化合物ii-3a +化合物ii-41a —化合物II-41 使用化合物丨丨-33(1_249吕,1.〇111111〇1)及化合物1丨-41& (584mg,l.lmmol),與實施例95步驟(1)同樣地合成。 產量 456.3mg,(43°/〇) 'H-NMR(D20) 6: 7.01(1H, d, J = 1.98 Hz), 6.87(1H, d,
J = 8.24 Hz), 6.80(1H, d, J = 8.24 Hz), 5.83(1H, d, J = 4.80 Hz), 5.34(1H, d, J = 4.80 Hz), 4.9 9 - 4.9 5 ( 1 H , m), 4.56(1H, d, J = 19.22 Hz), 4.23(1H, t, J = 7.55 Hz), 4.10(1H, d, J = 14.34 Hz), 4.02( 1 H, br s), 3 · 9 5 - 3 . 8 9 ( 2 H,m ),3 . 5 0 (1 H,d,J -278 - 201139451 = 16.93 Hz), 3 . 1 0(3H, br s), 2 · 7 9 - 2 · 6 9 ( 4 H, m), 2.5 8 -2.3 3 (4H, m), 2.23 (3 H, s), 2.20( 1 H, br s), 2.1 4(1 H, br s) ·
元素分析:C33H35.2N7O12S2Nal.8(H2O)10.3 計算値:C, 39.13; H,5.55; N,9.68; S,6.33; Na,4.09(%) 實驗値:C,39.13; H,5.60; N,9.75; S,6.14; Na ,4.12(%) 實施例1 〇 7 化合物(11 - 4 2 )之合成
nh2 2HCI
HO ii-2a Ο OPMB Α^Λγ〇ΡΜΒ Sdpmb
H N
^^〇PMB ^y^OPMB O OPMB ii-39c ii-42a
HO OH
OH 步驟(1 ):化合物ii-2a +化合物ii-39c —化合物ii-42a 使用化合物ii-39c(3.00 g,5.65 mmol)而與實施例 - 279- 201139451 1 0 5步驟(1 )同樣地合成,交付胺基矽膠管柱層析,並以 己烷/乙酸乙酯使溶離。減壓下濃縮含所欲化合物的劃份, 而獲得化合物ii-42a(3.21 g,87%)。 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 8 · 0 8 (1 Η,d,J = 6 · 7 1 Η ζ), 7.55(1Η, d, J = 8.69 Hz), 7.43(2H, d, J = 8.49 Hz), 7.31(2H, d, J = 8.49 Hz), 7.27(2H, d, J = 8.49 Hz), 7.04(1 H, d, J = 8.69 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.49 Hz), 6.91(2H, d, J = 8.49 Hz), 6.83(2H, d, J = 8.49 Hz), 5.13(2H, s), 5.04(2H, s), 4.95(2H, s), 3.8 9-3.8 2(lH, m), 3.77(3H, s), 3.75(3H, s), 3.73(3H, s), 2.82(2H, br s), 2.07(3H, s), 1.9 5 - 1 ,8 6(2H, m), 1.7 8 - 1 .70(2H, m), 1.3 4- 1 .42(2H, m), 1 .28 (2H, d, J = 14.34 Hz). 步驟(2):化合物ii-15j+化合物ii-42a —化合物11-42 使用化合物丨丨-15〗(0.936 8,1.〇!11111〇1)及化合物丨丨-42& (718mg,l.lmm〇l),與實施例95步驟(1)同樣地合成。 產量 477.9 mg,(44%) 'H-NMR(D20) δ: 7.27(1H, d, J = 8.85 Hz), 6.98(1H, s), 6.52(1H, d, J = 8.85 Hz), 5.89(1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37(1H, d, J = 4.96 Hz), 4.28(1H, t, J = 7.09 Hz), 4.10-3.93(4H, m), 3.50(1H, d, J = 16.78 Hz), 3.11(3H, br s), 2.7 0 - 2.8 1 ( 2 H , m), 2.3 9 -2.6 0(4H, m), 2.14(2H, d, J = 16.93 Hz), 1.52(3H, s), 1 .50(3H, s). 元素分析:C32H36N701 1 S2Na(H2O)8.9(NaHCO3)0.1 -280- 201139451 計算値:C,40.56; Η,5.72; N,10.32; S,6.75; Na ,2.66(%) 實驗値:C,40_56; Η,5·68; N,10.52; S,6.83; Na ,2.59(%) 實施例1 〇 8
化合物(11 - 4 3 )之合成
步驟(1 ):化合物ii-3a +化合物ii-42a —化合物11-43 使用化合物1丨-33( 1.249 8,1.〇111111〇1)及化合物丨丨-423 (718 mg,1.1 mmol),而與實施例95步驟(1 )同樣地合 成。 產量 280.1 mg,(25%) 1H-NMR(D20) δ: 7.27(1H, d, J = 8.85 Hz), 7.01(1H, s), 6.54(1H, d, J = 8.85 Hz), 5.83(1H, d, J = 4.88 Hz), 5.34(1H, -281 - 201139451 d, J = 4.88 Hz), 4.97(1H, dd, J = 7.70, 5.57 Hz), 4.61(1H, d, J = 13.73 Hz), 4.27(1H, t, J : 7.09 Hz), 4.1 0( 1 H, d, J =
14.34 Hz), 4.02( 1 H, br s), 3.9 5 - 3 . 8 9 ( 2 H , m), 3.49( 1 H, d, J = 16.47 Hz), 3 . 1 0(3 H, br s), 2.80-2.7 1 (4H, m), 2.3 7-2.60(4H, m), 2.13(2H, d, J = 18.15 Hz). 元素分析:〇32ϋ33.3Ν7Ο1332Ν3ΐ.7(Η2Ο)10.5 計算値:C, 37.82; Η,5.39; N,9.65; S, 6.31; Na ,3.85(%) 實驗値:C,37.97; H,5.50; N,9.54; S,6.01; Na ,3.83(%) 實施例1 〇 9 化合物(Π - 4 4 )之合成 - 282- 201139451 O OMe
ii-44a
NH2 ii-38e
Cl + ii-44b
步驟(1):化合物ii-39e +化合物ii-44a —化合物ii-44b 使用參考 Helvetica Chimica Acta. 2006,89,1395 記載 的方法所合成的化合物ii-44a(0.74g ,2.031 mmol),而與 實施例1 〇3步驟(4 )同樣地合成,交付胺基矽膠管柱層析, 以氯仿溶離。減壓下濃縮含所欲化合物的劃份’而獲得化 合物 ii-44b( 1 .00 g,1 06%)。 4.88 Hz), H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.3 1(1Η, 7.57-7·31(11Η,m), 7·03(1Η, d, J = 9.〇0 Ηζ),519(2Η,S)’ 4·98(2Η,s),3·86(3Η,s),3.38(2Η,q,J < 6 00 Ηζ),2·58(2Η, - 283 - 201139451 t, J = 6.41 Hz), 1 .6 8 - 1 .72 (4H, m). 步驟(2 ):化合物ii-1 5j +化合物ii-44b —化合物11-44 使用化合物丨丨-15】(0.936 §,1.0〇1111〇1)及化合物“-40 (507mg, 1.1 mmol),與實施例95步驟(1)同樣地合成。 產量 450.5 mg,(46%) 'H-NMR(D20) 5: 7.23(1H, d, J = 8.62 Hz), 6.98(1H, s), 6.79(1H, d, J = 8.62 Hz), 5.87(1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37(1H, d, J = 4.96 Hz), 4. 1 3(1 H, d, J = 14.64 Hz), 4.01 -3,89(2H, m), 3.8 4-3.7 5 (5 H, m), 3 . 6 7 - 3.4 4 ( 6 H, m), 2.23(4H, br s), 1 .5 1 (3H, s), 1,49(3H, s). 元素分析:C31H36N7011S2Na(H20)7.1(NaHC03)0.1 計算値:C, 41.22; H,5.60; N,10.82; S,7.08; Na ,2.79(%) 實驗値:C,41.14; H,5.53; N,10.91; S,7.26; Na ,2.79(%) 實施例1 1 〇 化合物(II-45)之合成 - 284- 201139451
^ 2HCI ii-2a
O OMe + HO
OPMB ii-45a
OPMB
^s/OPMB Y^y^OPMB O OMe ii-45b
步驟(1):化合物ii-2a +化合物ii-45a —化合物ii-45b 使用參考 Helvetica Chimica Acta. 2006,89,1395 記載 的方法所合成的化合物ii-45a( 1.04 g, 2.45 mmol),而與 實施例1 05步驟(1 )同樣地合成,交付胺基矽膠管柱層析, 以氯仿溶離。減壓下濃縮含所欲化合物的劃份’而獲得化 合物 ii-45b(1.17 g, 87%)。 'H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.24(1 Η, d, J = 6.7 1 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.92 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.54 Hz), 7.27(2H, -285 - 201139451 d, J = 8.54 Hz), 7.02(1H, d, J = 8.92 Hz), 6.96(2H, d, J = 8.54 Hz), 6.84(2H, d, J = 8.54 Hz), 5.10(2H, s), 4.88(2H, s), 4.01(1H, q, J = 7.12 Hz), 3.91(3H, s), 3.77(3H, s), 3.74(3H, s), 3.03(2H, br s), 2. 16(3H, s), 2.1 1 -2.01 (4H, m), 1 .7 1 -1 .79(2H, m), 1.58(2H, d, J = 14.18 Hz). 步驟(2):化合物ii-15j+化合物ii-45b —化合物II-45 使用化合物丨丨-15』(0.936 §,1_〇111111〇1)及化合物“-45匕
(574mg,1.05mmol),與實施例95步驟(1)同樣地合成。 產量 450.5 mg,(46%) 'H-NMR(D20) 6: 7.19(1H, d, J = 8.16 Hz), 6.99(1H, s), 6.79(1H, d, J = 8.16 Hz), 5.89(1H, d, J - 4.80 Hz), 5.38(1H, d, J = 4.80 Hz), 4.31(1H, t, J = 7.78 Hz), 4.1 2 - 3.9 1 (4 H , m), 3.88(3H, s), 3.51(1H, d, J = 15.86 Hz), 3.11(3H, br s), 2.8 5 -2.7 3 (2H, m), 2.5 6 - 2.6 5 ( 2 H , m), 2.41(2H, d, J = 13.88 Hz), 2.15(2H, d, J = 17.39 Hz), 1.52(3H, s), 1.50(3H, s).
元素分析:C33H38N7011S2Na(H20)8.4 計算値:C, 41.85; H, 5.83; N,10.35; S,6.77; Na ,2.43(%) 實驗値:C,41.81; H,5.70; N,10.39; S,6.77; Na,2.39(%) 實施例1 Π 化合物(Π-46 )之合成 286 - 201139451
ii-3a
Ο OMe ii-45b
^γ〇ΡΜΒ Ύη^ΌΡΜΒ
步驟(1 ):化合物i i - 3 a +化合物i i - 4 5 b —化合物11 - 4 6 使用化合物丨丨-33( 1.249 §,1.〇111111〇1)及化合物1^-45匕 (574mg,1.05mmol),與實施例95步驟(1)同樣地合成。
產量 276.2 mg,(24%) 'H-NMRCDZO) δ: 7.19(1H, d, J = 8.46 Hz), 7.01(1H, s), 6.79(1H, d, J = 8.46 Hz), 5.84(1H, d, J = 5.03 Hz), 5.34(1H, d, J = 5.03 Hz), 4.30(1H, t, J = 7.32 Hz), 4.12(1H, d, J = 14.64 Hz), 4.05(1H, s), 3.92(6H, d, J = 21.66 Hz), 3.50(1H, d, J = 16.47 Hz), 3.11(3H, br s), 2.8 5 - 2.5 9 ( 6 H , m), 2.47 -2.3 7(2H, m), 2.15(2H, d, J = 16.47 Hz). 元素分析:C33H35.1N7O13S2Nal.9(H2O)10.6 - 287 - 201139451 計算値:C,38.24; Η,5.47; N,9.46; S,6.19; Na ,4.21(%) 實驗値:C,38.18; Η,5·35; Ν,9·47; S,6.22; Na,4.14(%) 實施例1 1 2 化合物(II_47 )之合成
nh2 2HCI
ii-2a
步驟(1):化合物ii-2a +化合物ii-15g —化合物ii-47a 使用化合物ii-15g(1.50 g,3.64 mmol)而與實施例105 步驟(1 )同樣地合成,交付胺基矽膠管柱層析,並以氯仿 溶離。減壓下濃縮含所欲化合物的劃份,而獲得化合物 201139451 ii-47a(l .46 g, 75%)。 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.84(1H, d, J = 4.42 Hz), 7.40(2H, d, J = 8.54 Hz), 7.3 3 - 7 . 1 9 (4 H , m), 6.96(2H, d, J = 8.54 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.54 Hz), 5.15(2H, s), 5.01(2H, s), 3.88-3.82(lH, m), 3.77(3H, s), 3.73(3H, s), 3.00(2H, br s), 2.14(3H, s), 2.04- 1 .8 9(4H, m), 1 . 7 9 - 1 . 8 7 (2 H , m), 1.71(2H, d, J = 14.34 Hz).
步驟(2):化合物ii-15j+化合物ii-47a —化合物II-47 使用化合物1卜15〗(0.936 §,1.〇111111〇1)及化合物丨1-473 (588mg,1.1 mmol),與實施例95步驟(1)同樣地合成。 產量 429.6 mg, (38%) !Η-ΝΜΚ(020) δ: 7.13-7.08(2H, m), 6.98( 1 Η, s), 5.89(1Η, d, J = 4.88 Hz), 5.37(1H, d, J - 4.88 Hz), 4.64(1H, d, J = 11.44 Hz), 4.19(1H, t, J = 7.17 Hz), 4.0 9 - 3 . 9 4 ( 4 H , m), 3.50(1H, d, J = 16.47 Hz), 3.10(3H, br s), 2.8 0 - 2.6 7 (2 H, m), 鲁 2.40-2.60(4H, m), 2.19(2H, d, J = 17.08 Hz), 1.52(3H, s), 1.50(3H, s). 元素分析:C32H35FN7010S2Na(H20)9.6(NaHC03)0.1 計算値:C, 39.95; H,5.67; F,1.97; N,10.16; S,6.64; N a,2.6 2 (%) 實驗値:C, 39.90; H,5.52; F,2.04; N,10.26; S,6.76; N a, 2.6 0 (%) 實施例113 -289- 201139451 化合物(Π_48)之合成
步驟(1):化合物ii-3a +化合物ii-47a —化合物11-48 使用化合物丨丨-3&( 1.249吕,1.〇111111〇1)及化合物丨1-473 (588mg,l.lmmol),與實施例95步驟(1)同樣地合成。 產量 276.2 mg,(24%) 1 H-NMR(D20) δ: 7. 1 4-7.06(2H, m), 7.0 1 (1 Η, s), 5.83(1Η, d, J = 4.96 Hz), 5.34(1H, d, J = 4.96 Hz), 4.19(1H, t, J = 7.02 Hz), 4.13-3.89(4H, m), 3.50(1H, d, J = 16.78 Hz), 3.10(3H, br s), 2.3 3 - 2.8 0 ( 8 H , m), 2.19(2H, d, J = 18.00 Hz). 元素分析:C32H32FN7012S2Na2(H20)11.2 -290- 201139451 計算値:C, 37.04; Η,5.28; F,1.83; N,9.45; S,6.18 N a, 4.4 3 ( % ) 實驗値:C, 37.16; H,5.14; F, 1.90; N,9.27; S,5.94 N a, 4.3 2 ( % ) 實施例Π 4 化合物(11 - 4 9 )之合成
-291 - 201139451
MeO
OH OH Cl ii-49b
MeO
OPMB Cl
OPMB Cl ii-49d
OPMB /〇PMB ii-49c ^NH2 + ii-49d ii-38e
Cl + ii-49e
OPMB OPMB Cl
O
步驟(1):化合物ii-49a —化合物ii-49b 使用化合物ii-49a(10.0 g,46.2 mmol),與實施例103 -292- 201139451 步驟(1 )同樣地合成。 產量 8_38 g,(90%) ^-ΝΜΚίϋΜεΟ-άό) δ: 10.27(1H, s), 1〇·〇9(1Η, s), 7.38(1Η, d, J = 2.01 Hz), 7.34(1H, d, J = 2.01 Hz), 3.79(3H, s). 步驟(2 ):化合物ii-4 9b —化合物ii-4 9 c 使用化合物ii-49b( 8.38 g,41.4 mmol)而與實施例l〇3 步驟(2 )同樣地合成。
產量 18.16 g,(99%) lH-NMR(CDC13) δ: 7.68(1H, d, J = 1.53 Hz), 7.58(1H, d, J = 1.98 Hz), 7.37(2H, d, J = 8.54 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.54 Hz), 6.92(2H, d, J = 8.54 Hz), 6.81(2H, d, J = 8.54 Hz), 5.08(2H, s), 5.04(2H, s), 3.90(3H, s), 3.83(3H, s), 3.79(3H, s) · 步驟(3 ):化合物ii-49c —化合物ii-49d 使用化合物ii-49c(18.0 g, 40.6 mmol)而與實施例103 步驟(3 )同樣地合成。 產量 13.83 g, (79%) 'H-NMRCDMSO-de) δ: 7.61 (1H, s), 7.53(1Η, s), 7.44(2Η, d, J = 8.16 Hz), 7.27(2H, d, J = 8.16 Hz), 6.98(2H, d, J = 8.16 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.16 Hz), 5.17(2H, s), 5.00(2H, s), 3,77(3H, s), 3.73(3H, s). 步驟(4):化合物ii-39e +化合物ii-49d —化合物ii-49e -293 - 201139451 使用化合物ii-49d( 1.000 g, 2.33 mmol)而與實施例 103步驟(4 )同樣地合成。 產量 1_13 g,(92%) *H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.4 8 (1 Η,t,J = 5 · 1 9 Η ζ), 7.61(1Η, d, J = 1.22 Hz), 7.52(1H, d, J = 1.22 Hz), 7.44(2H, d, J = 8.39 Hz), 7.26(2H, d, J = 8.39 Hz), 6.98(2H, d, J = 8.39 Hz), 6.84(2H, d, J = 8.39 Hz), 5.15(2H, s), 4.96(2H, s), 3.78(3H, s), 3.73(3H, s), 2.55(2H, t, J = 7.02 Hz), 1.70- 1 ,66(4H, m). 步驟(5):化合物ii_15j +化合物ii-49e->化合物11-49 使用化合物丨丨-15】(0.936笆,1.0«1111〇1)及化合物丨丨-496 ( 578 mg, 1.1 mmol),而與實施例95步驟(1)同樣地合 成。 產量 315.9 mg,(32%) *H-NMR(D20) δ: 7.39(1H, d, J = 1.68 Hz), 7.21(1H, d, J = 1.68 Hz), 6.98(1H, s), 5.86(1H, d, J = 4.73 Hz), 5.36(1H, d, J = 4.73 Hz), 4.12(1H, d, J = 13.42 Hz), 3.9 7 - 3.8 6 (2 H, m), 3.77-3.42( 1 OH, m), 2.22(4H, br s), 1 .5 1 (3 H, s), 1.49(3H, s)_ 元素分析:C30H33ClN7010S2Na(H20)8_l(NaHC03)0.1 計算値:C, 38.94; H,5.35; Cl,3_82; N,10.56; S,6.91; N a , 2.7 2 ( % ) 實驗値:C, 38.90; H,5.42; Cl,3_80; N,10.74; S,7.02; 201139451 N a , 2.6 8 ( % ) 實施例1 1 5 化合物(II-50 )之合成
Cl
Ο
2HCI
ii-2a
Cl ii-50a
步驟(1):化合物U_2a +化合物ii-49d —化合物ii-50a 使用化合物ii-49d(6.43 g, 15.0 mmol)而與實施例 1 0 5步驟(1 )同樣地合成,交付胺基矽膠管柱層析,並以 氯仿溶離。減壓下濃縮含所欲化合物的劃份,而獲得化合 物 i i - 5 0 a ( 8 . 3 0 g,10 0%)° -295 - 201139451 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.92(1H, d, J = 4.58 Hz), 7.48-7.42(4H, m), 7.28(2H, d, J = 8.31 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.31 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.31 Hz), 5.18(2H, s), 4.97(2H, s), 3.89-3.8 3 (lH, m), 3.77(3H, s), 3.74(3H, s), 3.00(2H, br s), 2.14(3H, s), 1 .80-2.05(6H, m), 1.73(2H, d, J = 14.03 Hz). 步驟(2 ):化合物ii-1 5j +化合物ii-50a —化合物11-50 使用化合物丨丨-15』(4.68§,5.〇111111〇1)及化合物^-50& (3.03g,5.5mmol),與實施例95步驟(1)同樣地合成。 產量 1 .75 g,(36%) 'H-NMR(D20) δ: 7.30(1H, d, J = 2.06 Hz), 7.16(1H, d, J = 2.06 Hz), 6.98(1H, s), 5.89(1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37(1H, d, J = 4.88 Hz), 4.18(1H, t, J = 7.32 Hz), 4.0 9 - 3.9 3 (4 H , m), 3.50(1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10(3H, br s), 2.80-2.67(2H, m), 2.3 9-2.5 9(4H, m), 2.18(2H, d, J = 17.08 Hz), 1.52(3HS s), 1 .50(3H, s). 元素分析:C32H35ClN7010S2Na(H20)7_3(NaHC03)0.1 計算値:C,41.01; Η,5·33; Cl,3.77; N,10.43; S,6.82; N a, 2.6 9 (% ) 實驗値:C,40.99; H,5.30; Cl,3.83; N,10.48; S,6.89; N a,2 · 6 2 (% ) 實施例1 1 6 化合物(11-51)之合成 201139451
步驟(1 ):化合物i i - 3 a +化合物i i _ 5 0 a->化合物11 - 5 1 使用化合物ii-3a(6.31 g,5.0mmol)及化合物ii-50a (3.03 g,5_5 mmol ),與實施例95步驟(1 )同樣地合成。 產量 1.10 g,(21%) W-NMI^DSO) δ: 7·32(1Η,d,J = 2.10 Hz),7·18(1Η,d, J = 2.10 Hz), 7.02(1H, s), 5.84(1H, d, J = 4.87 Hz), 5.34(1H, d, J = 4.87 Hz), 4.97(1H, t, J = 6.63 Hz), 4.62(1H, d, J = 14.10 Hz), 4.19(1H, t, J = 7.13 Hz), 4.1 3 - 3.9 0 (4 H , m), 3.50(1H, d, J = 17.12 Hz), 3.10(3H, br s), 2.7 0 - 2.8 0 (4 H , m), 2.5 9 -2.3 9 (4H, m), 2.19(2H, d, J = 17.12 Hz). 元素分析:C32H32ClN7012S2Na2(H20)9 - 297 - 201139451 計算値:C, 37.89; Η,4.97; Cl,3.50; N,9.67; S,6.32; N a, 4.5 3 (%) 實驗値:C, 37.91; H,4.95; Cl,3.53; N,9.63; S,6.35; N a , 4.4 3 ( % ) 實施例1 1 7 化合物(II-52 )之合成 Ο
ii-52a ii-52b ii-52c
nh2 2HCI ii-52c
OPMB OPMB ii-52d ii-2a
步驟(1):化合物ii-52a —化合物ii-52b -298- 201139451 使參考US200 4/2 20194A1記載的方法所合成的化合物 ii-52a(4.50 g,21.74 mmol)懸浮於 N,N-二甲基甲醯胺(45 mL)後,依序加入碳酸鉀(9.01 g,65.2 mmol)、p-甲氧基苄 基氯(7.11 mL,52·2 mmol)及确化鈉(3.26 g,21.74 mmol),
於7 0 °C攪拌3小時。反應液以乙酸乙酯稀釋,並以硫代硫 酸鈉水溶液、2N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽 水洗淨,以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃縮,交付 矽膠管柱層析,並以己烷/乙酸乙酯溶離。減壓下濃縮含所 欲化合物的劃份,而獲得化合物ii-5 2b (4.62 g, 48%)。 *H-NMR(CDC13) δ: 7.31(4Η, d, J = 8.56 Hz), 7.05(1Η, d, J = 6.71 Hz), 6.85-6.91(4H, m), 6.73(1H, d, J = 9.90 Hz), 5.02(2H, s), 4.99(2H, s), 3.81(6H, s). 步驟(2 ):化合物ii-52b —化合物ii-52c 於化合物 ii-52b(4.60 g,10.28 mmol)之四氫呋喃(50 mL)溶液中,於-78°C加入 1.67mol/L BuLi/己烷溶液(7.39 φ mL,12.34 mmol),並於-781:攪拌 1 小時。於-78 °C,於反 應液中加入1片乾冰,並於室溫攪拌3 0分鐘。反應液以二 乙基醚稀釋,並加水作分液。將所獲得的水層作成酸性後, 以乙酸乙酯提取,有機層以飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾 燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃縮,加入二異丙基醚而使固體 析出,經濾取而獲得化合物ii-52c(962 mg,22%) » 'H-NMR(DMS0-d6) δ: 7.4 Ο - 7.3 Ο ( 5 Η , m), 7.06(1Η, d, J =12.20 Hz), 6.94(2Η, d, J = 8.62 Hz), 6.90(2Η, d, J = 8.62 -299- 201139451
Hz), 5.1 1 (2H, s), 5.0 1 (2H, s), 3.75(3H, s), 3.74(3H, s). 步驟(3):化合物ii-52c —化合物ii-52d 使用化合物丨丨-2&( 586 11^,2.76 111111〇1)及化合物1丨-52〇 (950 mg, 2.30 mmol),而與實施例105步驟(1)同樣地 合成。 產量 1.07 g,(87%) 'H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.7 1 (1 Η,t,J = 5 · 2 9 Η ζ), 7.38(2Η, d, J = 8.73 Hz), 7.31(2H, d, J = 8.73 Hz), 7.23(1H, d, J = 7.39 Hz), 7.06(1H, d, J = 12.76 Hz), 6.95(2H, d, J = 8.73 Hz), 6.91(2H, d, J = 8.73 Hz), 5.11(2H, s), 5.01(2H, s), 3.93 -3.87(lH, m), 3.75(3H, s), 3.74(3H, s), 3.06(2H, br s), 2.19(3H, s), 1.84-2.07(6H, m), 1.71(2H, d, J = 14.27 Hz). 步驟(4):化合物ii-15a +化合物ii-52d —化合物11-52 使用化合物“-15&( 0.8428,0.9111111〇1)及化合物丨丨-524 (505 mg,0.945 mmol),與實施例95步驟(1)同樣地合 成。 產量 3 96.3 mg,(42%) 'H-NMR^O) δ: 7.15(1H,d, J = 7.32 Hz),6.98(1H,s), 6.73(1H, d, J = 12.35 Hz), 5.89(1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37(1H, d, J = 4.96 Hz), 4.23(1H, t, J = 7.09 Hz), 4.1 0-3.93(4H, m), 3.50(1H, d, J = 16.47 Hz), 3.10(3H, br s), 2.80-2.68(2H, m), 2.3 7 - 2.5 9 (4 H , m), 2.17(2H, d, J = 17.08
Hz), 1 .52(3H, s), 1 .50(3H, s). -300- 201139451 元素分析:C3 2H3 5FN70 1 0S2Na(H2O)9.8 計算値:C, 40.02; Η,5.73; F,1.98; N,10.21; S,6.68; N a, 2.3 9 ( % ) 實驗値:C,40.28; Η,5.62; F,2.05; N,9.96; S,6.63; N a, 2.4 0 ( %) 實施例1 1 8
化合物(11-53 )之合成
步驟(1 ):化合物i i - 3 a +化合物i i - 5 2 d ->化合物11 - 5 3 使用化合物丨丨-3&( 1.249 §,1.〇111111〇1)及化合物丨丨-52(1 ( 505 mg, 0.945 mmol),與實施例95步驟(1)同樣地合 成。 -301 - 201139451 產量 4 3 0 m g,( 4 5 % ) ]H-NMR(D20) δ: 7.12(1H, d, J = 7.32 Hz), 6.99(1H, s), 6.72( 1 H, d, J = 12.20 Hz), 5.82(1H, d, J = 4.88 Hz), 5.33(1H, d, J = 4.88 Hz), 5.0 0 - 4.9 6 ( 1 H , m), 4.61(1H, d, J = 13.88 Hz), 4.20(1H, t, J = 6.79 Hz), 4 . 1 1 - 3 . 8 8 ( 4 H , m), 3.48(1H, d, J = 16.78 Hz), 3.09(3H, br s), 2.6 6 - 2.7 9 ( 4 H , m), 2.5 3 -2.09 (6H, m). 元素分析:C32H32.4FN7O12S2Nal.6(H2O)10 計算値:C, 38.16; H,5.24; F,1.89; N,9.74; S,6.37; N a, 3.6 5 (%) 實驗値:C,38.51; H,5.24; F,2.05; N,9.35; S,6.02; N a, 3.7 1 ( % ) 實施例1 1 9 化合物(Π-54 )之合成 -302 - 201139451 Ο Ο
〇
ii-38e ii-54d
ii-54e
步驟(1 ):化合物ii-5 4a —化合物ii-54b 使用化合物ii-54a(15.0 g,69.2 mmol)而與實施例103 步驟(1 )同樣地合成。 產量 1 2 · 5 2 g,( 8 9 % ) - 303 - 201139451 'H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.16(1H, br s), 9.74(1H, br s), 7.29(1H, s), 6.84(1H, s), 3.77(3H, s). 步驟(2 ):化合物ii-54b->化合物ii-54c 使用化合物ii-54b(12.0 g,59.2 mmol)而與實施例103 步驟(2 )同樣地合成,反應液以乙酸乙酯稀釋,並以水、 飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃 縮,交付矽膠管柱層析,並以己烷/乙酸乙酯溶離。減壓下 濃縮含所欲化合物的劃份,而獲得化合物ii-54c(15.43 g, 5 9%)。 'H-NMR(CDC13) 8: 7.50(1H, s), 7.32(4Η, d, J = 8.69 Hz), 6.96(1H, s), 6.8 5 -6.92(4H, m), 5.08(2H, s), 5.05(2H, s), 3.88(3H, s), 3.81(3H, s), 3.80(3H, s). 步驟(3):化合物ii-54c —化合物ii-54d 使用化合物ii-55c(15.0 g,33.9 mmol)而與實施例103 步驟(3 )同樣地合成。 產量 1 3 . 7 8 g,( 9 5 %) 'H-NMRiDMSO-c^) δ: 7·47(1Η,s),7.3 8-7.30(4H,m), 7.19(1H,s),6·89-6·97(4Η,m),5.12(2H, s),5·〇5(2Η,s), 3 . 75(3 H, s), 3.74(3H, s). 步驟(4):化合物ii_39e +化合物ii_54d —化合物ii-54e 使用化合物ii-54d( 1.00 g,2.33 mmol)而與實施例 103步驟(4 )同樣地合成。
I ‘ 產量 1 _〇8 g,(88%) - 304- 201139451 1 H-NMR(DMSO-d6) δ : 8 . 1 6 (1 Η, t, J = 5.6 4 Η z), 7.35-7.3 1(4H, m), 7.12(1H, s), 7.09(1H, s), 6.9 4 - 6.9 1 (4 H , m), 5.08(2H, s), 5.0 2 ( 2 H,s ),3.7 4 ( 6 H,s ),2 · 5 6 - 2 · 5 4 (2 H,m ), 2.48 -2.44(4H,m),1.69- 1 ,6 5 (4H, m). 步驟(5):化合物ii-15j +化合物ii-54e—化合物11-54 使用化合物ii-3a( 0.936 g, 1.0 mmol)及化合物ii-54e (5 7 8 mg, 1.1 mmol),與實施例95步驟(1 )同樣地合成。 產量 461.8 mg,(47%)
1H-NMR(D20) δ: 6.99(1H, s), 6.98(1Η, s), 6.95(1Η, s), 5.88(1Η, d, J = 4.96 Hz), 5.37(1H, d, J = 4.96 Hz), 4.14(1H, d, J = 14.34 Hz), 3.9 8- 3.46( 1 1 H, m), 2.2 0 - 2.2 7 ( 4 H , m), 1.5 1 (3H, s), 1 .50(3H, s). 元素分析·· C30H33ClN7010S2Na(H20)6.2(NaHC03)0.15 計算値:C, 40.30; H,5.11; Cl,3.95; N,10.91; S,7.14; N a , 2.9 4 ( % ) 實驗値·· C,40.22; H,4.99; Cl,3.84; N,11.00; S,7.21; N a,2 · 9 7 ( % ) 實施例1 2 0 化合物(Π-55 )之合成 - 305 - 201139451 ^>NH2 2HCI ii-2a
ΟΡΜΒ ΟΡΜΒ Ο ii-55a
使用化合物ii-54d( 2.14 g, 5.00 mmol)而與實施例 1 04步驟(4 )同樣地合成,交付胺基矽膠管柱層析,以氯 仿溶離。減壓下濃縮含所欲化合物的劃份’而獲得化合物 ii-55a(2.74 g, 99%)。 'H-NMR(DMSO-d6) 5: 7.92(1^5 d> J = 5·〇3 Hz), 7.36-7.31(4H,m),7·12(1Η,s),7.〇3(1H,s),6.95-6.90(4H, m),5.09(2H,s),5.03(2H,s),3.86-3.79( 1 H,m),3·74(6Η,s), -306- 201139451 2.96(2H, br s), 2. 1 3(3H, s), 1.9 5 - 2.0 4 ( 2 H, m), 1,89(4H, s), 1,67(2H, d, J = 14.34 Hz). 步驟(2):化合物ii-15j+化合物ii-55a —化合物11-55 使用化合物1丨-15〗(0.936 §,1.〇111111〇1)及化合物丨丨-55& (606mg,1.1 mmol),與實施例95步驟(1)同樣地合成。 產量 254.5 mg,(23%)
δ: 6.9 8 -6.9 6(3 H,m),5.89(1H,d,J = 5.03 Hz), 5.37(1H, d, J = 5.03 Hz), 4.23(1H, t, J = 6.56 Hz), 4.10-3.91(4H, m), 3.50(1H, d, J = 17.69 Hz), 3.10(3H, br s), 2.82-2.71(2H, m), 2.3 8 - 2.5 6 (4 H, m), 2.17(2H, d, J = 18.30 Hz), 1 .52(3H, s), 1 ,50(3H, s). 元素分析:C32H35ClN7O10S2Na(H2O)7.9 計算値:C, 40.78; H,5.43; Cl,3.76; N,10.40; S,6.80; N a, 2.4 4 ( %) 實驗値:C, 40.88; H, 5.41; Cl ,3.94; N,10.19; S,6.51; ^ N a, 2.2 2 ( % ) 實施例1 2 1 化合物(11-56 )之合成 -307 - 201139451
步驟(1):化合物ii-3a +化合物ii-56a —化合物11-56 使用化合物ii-3a( 1.249 g, l.Ommol)及化合物ii-56a (606mg,1.1 mmol),與實施例95步驟(1)同樣地合成。 產量 5 3 1 4 m g,( 5 1 % ) 1 H-NMR(D20) δ: 7·01-6.95(3Η,m),5.84(1H,d,J = 4.96 Hz), 5.34(1H, d, J = 4.96 Hz), 4.23(1H, t, J = 7.63 Hz), 4.13-3.89(4H, m), 3.50(1H, d, J = 17.08 Hz), 3.10(3H, br s), 2.80-2.69(4H, m), 2.3 7 - 2.5 8 (4 H , m), 2.17(2H, d, J = 16.93 Hz). 元素分析:C32H32.2ClN7012S2Nal.8(H20)8.1 計算値:C,38.68; H,4.91; Cl,3.57; N,9.87; S,6.45; - 308 - 201139451 N a,4 · 1 6 (% ) 實驗値:C,38.83; H,4.96; Cl,3.75; Ν,9·66; S,6.16; N a,4.1 3 ( % ) 實施例1 2 2 化合物(II-57 )之合成
Cl PMBO PMBO
ii-49d
COOH
〇
ii-57b
ii-57c
步驟(1 ):化合物ii-49d +化合物ii-57a —化合物ii-57b 使用化合物ii-49d(1.29g,3.00mmol),與實施例80步 - 309- 201139451 驟(6)同樣地處理’而獲得化合物n_57b(1.61g,產率 1 0 0 % 卜
H-NMR(CDC13) δ: 7.3 6 - 7.3 2 (4 Η , m), 7.03(1Η, d, J = 1.9 Hz), 6.92 -6.90(3 H, m), 6.8 5 - 6.8 2 (2 H , m), 5.06(2H, s), 5.00(2H, s), 3.83(3H, s), 3.80(3H, s), 3 . 1 7 - 1 . 7 0 (1 3 H , m). 步驟(2):化合物ii-3a +化合物ii-57b —化合物11-57 化合物ii-3a( 1.29g,1.12mmol)以與實施例75步驟 (2)同樣之方法處理,接著以與步驟(3)同樣之方法處 理,而獲得化合物Π-57(產量618mg,產率49%)。 MS : 794.47(M + H) 1H-NMR(D20) δ: 7.09(1H, s), 7.00(1Η, s), 6.94(1Η, s), 5.83(1Η, d, J = 5.0 Hz), 5.32(1H, d, J = 5.0 Hz), 4.99-4.95 (lHs m), 4.33(1H, d, J = 14.5 Hz), 4.2 1 - 3.4 5 ( 1 2 H , m), 2.7 3 -2.70(2 H, m), 2.4 4 - 2.0 0 (4 H , m). 元素分析 C31H30ClN7Na2012S2(H20)6.2(NaHC03)0.1
計算値:C,3 8.98; H, 4.47; Cl, 3.70; N, 10.23; S, 6.69; Na, 5.04 實驗値·· C,38.95; H, 4.50; Cl, 3.88; N,10.22; S,6.68;
Na, 4.90 實施例123 化合物(Π-58 )之合成 -310- 201139451
ii-3a 0 Cl
步驟(1):化合物ii_3a +化合物化合物π-58 於化合物 ii-3a(1.25 g,1.0 mmol)之 Ν,Ν -二甲基乙 醯胺(3 mL)溶液中加入溴化鈉( 206 mg, 2.0 mmol),並 於室溫攪泮一小時。冷卻反應液至1 5 °C後’加入化合物 ii-59a( 551 mg,l.Ommol),於 15°C 攪拌 6 小時。加入 N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL )後,冷卻至-40 °C,加入三溴化磷 (189 pL,2.0 mmol),並於-40 °C攪拌30分鐘。將反應混合 物緩慢加到冰冷的5 %食鹽水中。濾取析出的固體,水洗 後,使懸浮於水中,經由冷凍乾燥而獲得呈桃色固體之化 合物ii-5 8b。所獲得的化合物ii-5 8b並未純化而直接使用 於下一反應。 使所獲得的化合物ii-58b全量溶解於二氯甲烷(10 -311 - 201139451 mL),冷卻至-40°C後,依序加入苯甲醚(1.09mL,10mmol) 及2 mol/L -氯化錦/硝基甲烷溶液(5.0 mL,10 mmol),並於 -30°C攪拌30分鐘。於反應液中加入二異丙基醚、及少量 之水而攪拌並使沉澱生成,經傾析去除上清液。於附著於 容器的不溶物中加入稀鹽酸水、乙腈而攪拌,使完全溶解 後,加入二異丙基醚並分取水層。有機層再度以水提取後, 合倂全部的水層並加入HP20SS樹脂而減壓餾除乙腈。所 獲得的混合液經由OD S管柱層析純化。於含所欲化合物的 劃份中加入0.2 N氫氧化鈉水溶液並調整pH = 6.0後,加入 •1片乾冰。減壓濃縮所獲得的溶液後,經由冷凍乾燥而獲 得呈白色粉末之化合物11-58。 產量 570 mg,(67%) 'H-NMR(D20) δ: 7.01(1H, s), 6.95(1Η, d, J = 8.31 Hz), 6.90( 1 H, d, J - 8.3 1 Hz), 5.82(1H, d, J = 4.87 Hz), 5.33(1H, d, J = 4.87 Hz), 4.97(1H, dd, J = 8.14, 5.12 Hz), 4.59(1H, d, J = 13.93 Hz), 3.94-3.83(2H, m), 3.60-3.32(9H, m), 2.73(1H, s), 2.71(1H, d, J = 3.19 Hz), 1.96(6H, t, J = 7.39 Hz). MS(m+l) = 808.32 元素分析:C32H32C1N701 2S2Na2 · 6.6H20 計算値:C,39.58; Η,4·69; Cl,3.65; Ν,ΙΟ.ΙΟ; S,6.60; N a, 4.7 3 ( % ) 實驗値:C,39.59; H,4.69; Cl,3.85; N,10.13; S,6.67; N a, 4.3 2 ( %) -312- 201139451 實施例1 2 4 化合物(Π_59)之合成
Ο Cl
ii-58a
步驟(1):化合物ii-30a +化合物ii-58a —化合物II-59
自化合物 ii-30a(1.53 g,1.0 mmol)及化合物 ii-58a (551 mg,1 .0 mmol ),與實施例123步驟(1 )同樣地獲得 呈白色粉末之化合物11-59。 產量 471 mg,(59%) 'H-NMR(D20) δ: 6.99(1H, s), 6.93(1Η, d, J = 8.39 Hz), 6.88(1H, d, J = 8.39 Hz), 5.87(1H, d, J = 5.03 Hz), 5.35(1H, d, J = 5.03 Hz), 4.59(1H, d,J = 14.03 Hz), 4.53(1H, t, J = 6.10 Hz), 3.92-3.83(2H, m), 3.59-3.32(9H, m), 1.95(6H, t, J =7.63 Hz), 1 · 92- 1 . 8 2(3 H,m), 0.97(3H, t, J = 7.40 Hz). -313- 201139451 M S (m + 1 ) = 7 7 8.3 2 元素分析:C32H35ClN7O10S2Na· 6. 1 H20 計算値:C,42.23; H,5.23; Cl,3.90; N,10.77; S,7.05; N a, 2.5 3 ( % ) 實驗値:C,42.14; H,5.14; Cl,4.15; N,10.82; S,7.13; N a, 2.5 6 (% ) 實施例1 2 5 化合物(II-60 )之合成
步驟(1):化合物ii-24a +化合物ii-60a —化合物11-60 於化合物 ii-24a( 938 mg,1.0mmol)之 N,N -二甲基乙 醯胺(3 mL)溶液中加入化合物ii-60a( 545 mg,1.0 mmol)’ 減壓下脫氣。加入碗化鈉(300 mg, 2.0 mmol),並於室溫 -314- 201139451 攪拌6小時。加入N,N -二甲基甲醯胺(4.0mL)後’冷卻 至-40 °C,加入三溴化磷(189 pL, 2.0 mmol)’於-40 °C擾押 3 〇分鐘。將反應混合物緩慢加到冰冷的5 %食鹽水中。渡、 取析出的固體,水洗後,使懸浮於水中’經冷凍乾燥而獲 得呈褐色固體之化合物ii-6〇b。所獲得的化合物ϋ-6(^並 未純化而直接使用於下一反應。
使所獲得的化合物ii-60b全量溶解於二氯甲烷(10 mL),冷卻至- 40°C後,依序加入苯甲醚(l_〇9mL,l〇mmol) 及2 mol/L-氯化鋁/硝基甲烷溶液(5.0 mL,10 mmol) ’於 -3 (TC攪拌30分鐘。於反應液中加入二異丙基醚、及少量 的水並攪拌使沉澱生成,經由傾析去除上清液。於殘渣中 加以稀鹽酸水、乙腈並攪拌,使完全溶解後,加入二異丙 基醚並分取水層。有機層再度以水提取後,合倂全部水層 並加入HP20SS樹脂且減壓餾除乙腈。所獲得的混合液藉 由ODS管柱層析純化。於含所欲化合物的劃份中加入〇·2Ν 氫氧化鈉水溶液並調整至pH = 6.0後,加入丨片乾冰。減壓 濃縮所獲得的溶液後’經冷凍乾燥而獲得呈淡橙色粉末之 化合物11-60。 產量 313 mg,(40%) 'H-NMR(D20) δ: 8.62(1H, br s), 8.22(1H, br s), 7_64(1H,br s), 7.03(1H,d,J = 8.48 Hz), 7.00(1H,s), 6.96(1H, d, J = 8.48 Hz), 5.86(1H, d, J = 4.78 Hz), 5.6 5 -5.5 0(lH, br m), 5 . 5 0 - 5 . 3 3 ( 1 H , br m), 5.28(1H, d, J = -315- 201139451 4.78 Hz), 4.64(1H, q, J = 7.02 Hz), 4.2 3 - 4.0 0 ( 1 H , b 3.76-3.5 7(lH, br m), 3.47( 1H, d, J = 17.54 3.38-3.26(2H, m), 3.19(1H, d, J = 17.54 Hz), 2.21(2H, 1 ,45(3H, d, J = 7.02 Hz). MS(m+l) = 7 5 8.3 9 元素分析:C31H27ClN7O10S2Na· 7.6H20 計算値:C,40.60; H,4.64; Cl,3.87; N,10.69; S, N a , 2.5 1 ( % ) 實驗値:C,40.54; H,4.51; Cl,4.05; N,10.71; S,
Na,2.60(%) 實施例1 2 6 化合物(Π-61 )之合成 _ m), Hz), br s) 6.99; 7.03; -316- 201139451
步驟(1):化合物ii-2b +化合物ii-61a —化合物ii-61b 於如文獻(Tetrahedron Letters, 1974,42,3715-3718·) 記載所合成的化合物丨丨-61&(1.23§,1〇111111〇1)之二曙院(50 mL)溶液中,加入化合物ii-2b(5.46 g,10 mmol)、三乙 基胺(1.39mL, lOmmol)後,於10(TC攪拌3小時。於反 應混合物中加入5%食鹽水、甲醇,並以乙酸乙酯提取。 有機層依序以1 N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨’經無 水硫酸鎂乾燥。經過濾去除無機物,並減壓濃縮。所獲得 的粗生成物經矽膠管柱層析純化。減壓濃縮含所欲化合物 -317- 201139451 的劃份,於殘渣中加入二異丙基醚,並濾取析出的固體 經減壓乾燥而獲得呈白色固體之化合物ii-61b。 產量 2.27 g,(43%) 'H-NMR(CDC13) δ: 7.35(2H, d, J = 8.56 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.56 Hz), 7.04(1H, br s), 6.95(1H, br s), 6.93(2H, d, J = 8.73 Hz), 6.81(2H, d, J = 8.73 Hz), 5.08(2H, s), 4.97(2H, s), 3.84(3H, s), 3.79(3H, s), 3.71(2H, br s), 3.05(2H, t, J = 7.13 Hz), 2.08(2H, br s).
步驟(2):化合物ii-15j+化合物ii-61b —化合物11-61 自化合物 ii-15j(1.53 g,1.0 mmol)及化合物 ii-61b (551mg, l.Ommol),與實施例123步驟(1)同樣地獲得 呈白色粉末之化合物11-61。 產量 540 mg,(69%)
,H-NMR(D20) δ: 7.81(1H, br s), 7.56(1H, s), 7.07(1H, d, J = 8.39 Hz), 7·00-6·96(2Η, m), 5.85(1H, d, J = 4‘80 Hz), 5.26(1H, s), 5.26(1H, d, J = 4.80 Hz), 5.14(1H, d, J = 15.17 Hz), 4.98(1H, d, J = 15.17 Hz), 3.98(2H, br s), 3.57(1H, d, J = 17.69 Hz), 3.32-3.2 1 (3H, m), 2.21(2H, br s), 1.51(3H, s), 1,50(3H, s). MS(m+l) = 761.44 元素分析:C30H28ClN8010S2Na· 6.1H20 計算値:C,40.35; H,4.54; Cl,3.97; N,12.55; S,7_18; N a, 2.5 7 (%) -318- 201139451 實驗値:c,40.32; Η,4.52; Cl,4.23; N,12.55; S,7.21; N a, 2.3 3 ( % ) 實施例1 2 7 化合物(Π - 6 2 )之合成
步驟(1):化合物ii-3a +化合物ii-61b —化合物11-62 自化合物1卜3&(1.53旦,1.〇111〇1〇1)及化合物丨丨-611?(551 mg,1.0 mmol ),與實施例123步驟(1 )同樣地獲得呈白 色粉末之化合物II-62。 產量 2 3 2 m g,( 2 8 % ) 1H-NMR(D20) δ: 7.79(1Η, br s), 7.56(1Η, br s), 7.08(1H, d, J - 8.39 Hz), 7.01(1H, s), 6.9 8 (1 H,d,J = 8.39 Hz), 5.82(1H, d, J = 4.73 Hz), 5.23(1H, d, J = 4.73 Hz), -319- 201139451 5.16(1H, d, J = 14.95 Hz), 5.0 1 - 4.9 4 (2 H , m), 4.00(2H, br s), 3 . 54( 1 H, d, J = 17.84 Hz), 3 . 3 1 - 3.2 5 ( 3 H , m), 2.73(1H, s), 2.7 1 (1 H, d, J = 4.73 Hz), 2.2 2 ( 2 H,b r s ). MS(m+ 1) = 79 1.42 元素分析:C30H25ClN8O12S2Na2· 7.0H2O 計算値:C,37.49; Η,4·09; Cl,3_69; N,11.66; S,6.67; N a, 4.7 8 (%) 實驗値:C,37.48; H,4.16; Cl,3.74; N,11.66; S,6.77; N a,4 _ 6 2 ( % ) 實施例1 2 8 化合物(Π-63 )之合成
Cl
丫丫 ΌΡΜΒ Ο Cl OPM巳 ii-2c
- 320- 201139451 步驟(1):化合物ii-63a +化合物ii-2c—»化合物 ii-63b—>K 合物 11-63 冷卻化合物 ii-2c(551 mg,l.Ommol)之 N,N-二甲基 乙醯胺(2 mL)溶液至15°C後,加入化合物ii-63a( 8 97 mg, l.Ommol),並減壓脫氣。加入碘化鈉(300mg,2.0mmol), 於15°C攪拌6小時。加入Ν,Ν-二甲基甲醯胺(4.0 mL)後’
冷卻至-40°C,加入三溴化磷(189 μΐ^,2.0 mmol),並於-40°C
攪拌3 0分鐘。將反應混合物緩慢地加到冰冷的5 %食鹽水 中。濾取析出的固體,水洗後,使懸浮於水中,經冷凍乾 燥而獲得呈褐色固體之化合物ii-63b。所獲得的化合物 ii-63b並未純化而直接使用於下一反應。 使所獲得的化合物ii-63b全量溶解於二'氯甲烷(10 mL),冷卻至- 40°C後,依序加入苯甲醚(1.09 mL,10 mmol) 及2mol/L -氯化鋁/硝基甲烷溶液(5.0mL, lOmmol),並於 -3 0°C攪拌30分鐘。於反應液中加入二異丙基醚、及少量 的水並攪拌使沉澱生成,經由傾析去除上清液。於附著於 容器的不溶物中加入稀鹽酸水、乙腈並攪拌,使完全溶解 後,加入二異丙基醚並分取水層。有機層再度以水提取後, 合倂全部的水層並加入HP20SS樹脂且減壓餾除乙腈。所 獲得的混合液藉由〇D S管柱層析純化。於含所欲化合物的 劃份中加入0.2 N氫氧化鈉水溶液並調整至PH = 6.0後,加 入1片乾冰。減壓濃縮所獲得的溶液後,經由冷凍乾燥而 獲得呈白色粉末之化合物11-63。 -321 - 201139451 產量 256 mg,(32%) 'H-NMR(D20) δ: 6.91(1H, d, J = 8.31 Hz), 6.86(1H, d, J = 8.31 Hz), 5.89(1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37(1H, d, J - 4.88 Hz), 4.61(1H, d, J = 13.88 Hz), 4.23(1H, t, J = 7.17 Hz), 4. 1 0-3,92(4H, m), 3.49(1H, d, J = 16.62 Hz), 3.09(3H, s), 2.8 1-2.7 1 (2H, m), 2.5 7 - 2.4 2 (4 H , m), 2.18(2H, d, J - 16.78 Hz), 1 . 5 5(3H, s), 1 ,54(3H, s).
MS(m+l) = 7 7 9.5 5 元素分析:C31H34ClN8O10S2Na· 8.3H20 計算値:C,39.16; Η,5·36; Cl,3.73; N,11.79; S,6.75; N a,2 · 4 2 (% ) 實驗値:C,39.01; H,5.31; Cl,3.86; N,11.90; S,6.79; N a, 2.6 0 ( %) 實施例1 2 9 化合物(11-64)之合成
-322- 201139451
ii-64a
步驟(1 ):化合物i i - 6 3 a +化合物i i - 6 4 a —化合物11 - 6 4 自化合物 ii-63a(1.53 g, 1.0 mmol)及化合物 ii-64a (55 1 mg, 1 .0 mmol ),與實施例128步驟(1 )同樣地獲得 呈白色粉末之化合物Π-64。
產量 186 mg, (24%) 1H-NMR(D20) δ: 7.08(1H, t, J = 8.43 Hz), 6.77(1H, dd, J = 8.43, 1.45 Hz), 5.90( 1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37(1H, d, J =4.96 Hz), 4.63(1H, d, J = 14.18 Hz), 4.23(1H, t, J = 6.79 Hz), 4.1 0-3,93(4H, m), 3.50(1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10(3H, s), 2.8 0-2.6 8 (2 H, m), 2.5 9 - 2.4 0 (4 H , m), 2.18(2H, d, J = 16.93 Hz), 1 .55(3H, s), 1 ,54(3H, s). MS(m+ 1 ) = 7 63.5 7 - 323 - 201139451 元素分析:C31H34FN8O10S2Na. 7.1H20 計算値:C,40.80; H,5.32;.F,2_08; N,12.28; S,7.03; N a , 2.5 2 ( % ) 實驗値:C,40.72; H,5.40; F,2_13; N,12.50; S,7.06; N a , 2.6 1 ( % ) 實施例1 3 0 化合物(Π-65)之合成
α Ο Me
ΟΡΜΒ ΟΡΜΒ ii-38f
步驟(1 ):化合物i i - 6 3 a +化合物i i - 3 9 f —化合物11 - 6 5 自化合物 ii-63a(1.53 g, 1.0 mmol)及化合物 ii-39f (551mg, l.Ommol),與實施例128步驟(1)同樣地獲得 呈白色粉末之化合物Π-65。 產量 298 mg,(40%) - 324- 201139451 *Η-ΝΜΚ(020) δ: 6.90(1Η, d, J = 8.31 Hz), 6.80(1Η, d, J = 8.3 1 Hz), 5.89(1H, d, J = 5.04 Hz), 5.37(1 H, d, J = 5.04 Hz), 4.12(1H, d, J = 14.27 Hz), 3.9 7 - 3.4 7 ( 1 1 H , m), 2.23(7H, s), 1 ,54(3H, s), 1 ,53(3H, s). MS(m+ 1 ) = 7 3 3.5 7
元素分析:C30H35N8O1 0S2Na . 7.1H20 計算値:C,40.82; H,5_62;N,12.69; S,7.27;Na ,2.60(%) 實驗値:C,40.66; H,5.44; N,12.92; S,7.44; Na,2.89(%) 實施例1 3 1 化合物(II-66)之合成
步驟(1 ):化合物i i - 6 4 a +化合物i i - 3 9 d —化合物11 - 6 6 201139451 自化合物ii-63a ( 1 .53 g, 1 .0 mmol )及化合物 (551mg, l.Ommol),與實施例128步驟(1)同樣 呈白色粉末之化合物Π-66。 產量 2 5 4 m g,( 3 4 % ) 1H-NMR(D20) δ: 7.15(1Η, d, J = 8.77 Hz), 6.51 J = 8.77 Hz), 5.88(1H, d, J = 5.03 Hz), 5.35(1H, d, J Hz), 4.09(1 H, d, J = 14.49 Hz), 3 · 9 4 - 3.4 3 ( 1 1 H,m ), 2 br s), 1,54(3H, s), 1 ,53(3H, s). MS(m+l) = 7 3 5.5 3 元素分析:C29H33N8011S2Na· 6.8H20 計算値:C,39.61; H,5.34; N,12.74; S,7.29; Na,2 實驗値·· C,39.64; H,5.25; N,12.58; S,7.36; Na,2 實施例1 3 2 化合物(Π-67 )之合成 ii-39d 地獲得 (1H, d, =5.03 .2 1 (4H,
.6 1 ( % ) .6 0 ( % )
- 326- 201139451
ΟΡΜΒ
ΟΡΜΒ
η2ν_
ΟΗ ΟΗ Ο Me 步驟(1 ):化合物i i - 6 3 a +化合物i i - 4 0 a —化合物11 - 6 7
自化合物 ii-63a(1.53 g,1.0 mmol)及化合物 ii-40a (551 mg,1.0 mmol),與實施例128步驟(1 )同樣地獲得 呈白色粉末之化合物11-67。 產量 2 4 0 m g,( 3 1 % ) 1H-NMR(D20) δ: 6.84(1Η, d, J = 8.24 Hz), 6.77(1H, d, J = 8.24 Hz), 5.89(1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37(1 H, d, J - 4.96 Hz), 4.62( 1H, d, J = 13.88 Hz), 4.22(1H, t, J = 7.47 Hz), 4.09-3,92(4H, m), 3.49( 1H, d, J = 16.78 Hz), 3.09(3H, s), 2.81-2.70(2H, m), 2.5 6 - 2.3 9 (4 H , m), 2.22(3H, s), 2.17(2H, d, J = 17.23 Hz), 1.55(3H, s), 1.54(3H, s). MS(m + l) = 7 5 9.5 9 -327- 201139451 元素分析:C32H37N8O10S2Na· 8.8H20 計算値:C,40.92; Η,5·86;Ν,11.93; S,6.83; Na ,2.45(%) 實驗値:C,40.89; H,5.63; N,11.79; S,6.91; Na ,2.68(%) 實施例1 3 3 化合物(Π-68 )之合成
.sn νςχ: ii-42a ΟΡΜΒ ΟΡΜΒ ΟΡΜΒ
11-68
步驟(1):化合物ii-63a +化合物ii-42a —化合物ΙΙ-68 自化合物 ii-63a(1.53 g,1.0 mmol)及化合物 ii-42a (55 1 mg,1 ·0 mmol ),與實施例128步驟(1 )同樣地獲得 呈白色粉末之化合物11-68。 產量 244 mg,(31%) *H-NMR(D20) 8: 7.25( 1 H, d, J = 8.90 Hz), 6.54(1H, d, - 328 -
201139451 J = 8.90 Hz), 5.91(1H, d, J = 5.04 Hz), 5.37(1 H, Hz), 4.63(1 H, d, J = 15.44 Hz), 4.26( 1 H, t, J : 4.09-3.92(4H, m), 3.48(1H, d, J = 16.79 Hz), 3 2.80-2.71(2H, m), 2.5 7 - 2.4 2 (4 H , m), 2.12(2H, c Hz), 1 ,56(3H, s), 1 ,54(3H, s)_ MS(m+ 1 ) = 76 1 .55 元素分析:C3 1 H3 5N80 1 1 S2Na · 6.4H20 計算値:C,41.46; H,5.36; N,12.48; S,7.14; 實驗値:C,41.41; Η,5·16; N,12.52; S,7.23; 實施例1 3 4 化合物(I Π - 1 )之合成 d, J = 5.04 =7.13 Hz), .1 0(3H, s), ,J = 16.95 N a , 2.5 6 ( % ) N a , 2.7 2 ( % )
-329 - 201139451
PMBO
Θο—S^
/0 0' COOt-Bu
COOPMB iii-1f
步驟(1):化合物iii-la —化合物iii-lb —化合物iii-lc—· 化合物i i i - 1 e 使氫化鋁鋰(1 .8 1 7 g,47.9 mmol )懸浮於四氫呋喃(50 mL),極注意地添加已知化合物iii-la(5.05 g, 15.96 -330- 201139451 mmol)(參照:Bioorganic & Medicinal Chemistry 20(2010) 1 6 7 4 1 - 6 7 6 )。加熱回流反應液6小時。將反應液冷卻至〇 °C ’ 極注意地添加硫酸鈉1 〇水合物(20 g ),並於室溫攪拌2 小時。過濾懸浮液,並於減壓下餾除溶劑而獲得化合物 iii-lb ( 4.06 g )。
使所獲得的化合物iii-lb溶解於甲醇(2〇mL)及乙酸 (20 mL),加入20%氫氧化鈀(0.56 g)並於氫氣環境下 攪拌1日。反應液使用矽藻土過濾,濃縮濾液而獲得化合 物 i i i - 1 c ( 6 . 1 6 g)。 使化合物iii-lc( 1.72 2 g)溶解於四氫呋喃(17 mL)並加 入三乙基胺(4.16 mL, 30 mmol),接著加入化合物iii-ld, 於室溫攪拌。於反應液中加入純水,水層以2 mol/L氫氧 化鈉水溶液作成鹼性,以乙酸乙酯提取。有機層以純水, 接著以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。過濾去除乾燥 劑,餾除溶劑,將所獲得的殘渣交付矽膠層析而獲得化合 物 iii-le。(1.24 g, 2.243 mmol) ^-NMRCCDCn) δ: 9·37(1Η, d, J = 9.8 Hz), 7.38-7.2 1(5H, m), 6.9 8 - 6.8 0 ( 5 H , m), 5.06(2H, s), 4.92(2H, s), 4.6 3 -4.5 5 ( 1 H, m), 3.79(6H, dd, J = 11.1, 8.1 Hz), 2.75 -2.67(4H, m), 2.1 8 - 2.0 2 (6 H , m), 1 . 7 2 - 1 . 5 7 (2 H , m). 步驟(2 ):化合物iii-le —化合物(III-1 ) 使用化合物 iii-le(0.603 g, 1.1 mmol)及化合物 iii-1 f( 867 mg,1.1 mmol)並使用與實施例128步驟(1)同 -331- 201139451 樣之方法而獲得目的化合物III-1。 產量:650 mg, (75%) MS(m+l): 77 8.43 1 H-NMR(D20) δ: 6.99(1Η, s), 6.9 5 - 6.8 4 ( 2 Η, m), 5.90( 1 Η, d, J = 4.7 Hz), 5·38(1Η, d, J = 5.0 Hz), 4.48-4.40( 1 H, m), 4.0 6 - 3 . 8 5 ( 5 H , m), 3 . 5 0 - 3.0 9 ( 1 0 H , m), 3.00( 1 H, s), 2.46(3 H, s), 1.6 3 - 1 .4 7( 1 1 H, m). 元素分析= 計算値:C,43.79; H,5.01; N,11.17; Cl, 4.04; S, 7.31; Na, 2.62(%) 實驗値:C,43.76; H,4.98; N,11.01; Cl, 4.13; S, 7.15; N a,3 . 0 1 ( % ) 實施例1 3 5 化合物(ΙΠ-2)之合成 -332- 201139451 Y N CH Bo
Ν /^-W ;° 0 t-BuOOC COOPMB iii-2a 0OIS_
COOBH
Cl
Cl ΟΡΜΒ H Qv )=(
OPMB H iii-2b
t-BuOOC COOPMB iii-2c
O Cl c
步驟:化合物i i i - 2 a —>化合物i i i - 2 b —化合物(111 - 2 ) 使用化合物 iii-2a(0.460 g,0.835 mmol)及化合物 iii-2b(828 mg,0.835 mmol),以與實施例 128、步驟(1) 同樣之方法而獲得化合物III-2。 產量:2 4 7 m g , ( 3 5 % ) MS(m+l) = 8 0 8.3 8 1H-NMR(D20) δ: 7.03(1H, d, J = 7.4 Hz), 6.9 7 - 6.8 8 ( 2 H , m), 5.84(1H, d, J = 5.0 Hz), 5.35(1H, d, J = 5.0 Hz), 4.99-4.8 8 (2H, m), 4.43(1 H, td, J = 11.0, 5.3 Hz), 4.05 -3.8 9(4H, m), 3 . 5 5 - 3.0 6 (9 H , m), 2.7 6 - 2.6 4 (2 H , m), 2.54-2.41 (2H, br m), 1 . 6 3 - 1 . 5 2 (2 H , m). -333 - 201139451 元素分析: 計算値:C,40.10; H,4.61; N,10.23; C1,3.70; S,6.69; Na, 4.80(%) 實驗値:C, 39.90; Η,4.43; N,10.25; Cl, 3.55; S,6.83; N a , 5 . 1 0 ( % ) 實施例1 3 6 化合物(III-3 )之合成
- 334- 201139451
BocHN4
COOH
iii-3b 、〇 ί ' COOBH iii-3a
OPMB iii-3d +
O Cl
OPMB iii-3e
步驟(1 ):化合物iii-3a +化合物iii-3b—化合物 iii-3c —化合物 iii-3d 於化合物iii-3a(8.19g,14.8mmol)之乙酸乙酯(84 mL)溶液中加入化合物iii-3b(7.01g,15.5mmol)後,冷 卻至-40 °C。緩慢加入二氯磷酸苯醋(3.32 mL,22.2 mmol) - 335 - 201139451 後,花25分鐘逐滴加入N-甲基嗎福啉(6.51 mL,59.2 mmol )。於- 40°C攪拌1 .5小時後,於反應混合物中加入0.2N 鹽酸水,並以乙酸乙酯提取。有機層依序以水、5%碳酸氫 鈉水、飽和食鹽水洗淨,並經無水硫酸鎂乾燥。經過濾去 除無機物後,濃縮,經由減壓下乾燥而獲得呈黃色泡沬狀 物之化合物iii-3c。所獲得的化合物iii-3c並未純化而直接 使用於下一反應。 將所獲得的化合物iii-3c全量之二氯甲烷(84 mL)溶液 冷卻至-40 °C後,花30分鐘逐滴加入m-氯過苯甲酸(4.32 g, 16.3 mmol)之二氯甲烷(56 mL)溶液。於-40°C攪拌30分鐘 後,加入1 5 %硫代硫酸鈉水溶液,並於減壓下餾除二氯甲 烷,以乙酸乙酯提取。有機層依序以5%碳酸氫鈉水、飽 和食鹽水洗淨,藉由無水硫酸鈉乾燥。經過濾去除無機物, 減壓濃縮。所獲得的粗生成物經矽膠管柱層析純化,獲得 呈白色泡沫狀物之化合物iii-3d。 產量:1 2.9 g,(83%) 1 H-NMR(CDC13) δ: 0.99(6H, dd, J = 11.1, 6.9 Hz), 1 ,53(9H, s), 2.40-2.28(lH, m), 3.35(1H, d, J = 18.5 Hz), 3.76(1H, d, J = 18.5 Hz), 4.17(1H, d, J = 11.6 Hz), 4.58(1H, dd, J = 22.0, 4.7 Hz), 4.77(1H, d, J = 5.3 Hz), 4.96(1H, d, J =12.4 Hz), 6.21(1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 6.96(1H, s), 6.98(1H, s), 7. 1 1-7.47(21H, m), 8.07(1H, d, J = 9.3 Hz), 8.24(1H, s). - 336 - 201139451 步驟(2):化合物iii-3d +化合物iii-3e —化合物 i i i - 3 f —化合物(111 - 3 )
將化合物 iii-3e(551mg,1.0mmol)之 N,N-二甲基乙 醯胺(2 mL)溶液冷卻至15°C後,加入化合物iii-3d ( 1.05 g,1.0 mmol),並減壓脫氣。加入硤化鈉( 300 mg,2.0 mmol),並於15°C攪拌6小時口加入N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL)後,冷卻至- 40°C,並加入三溴化磷(189pL,2.0mmol), 於-40°C攪拌3 0分鐘。將反應混合物緩慢地加到冰冷的5 %食鹽水中。濾取析出的固體,水洗後,使懸浮於水中, 藉由冷凍乾燥而獲得呈褐色固體之化合物iii-3f。所獲得的 化合物iii-3 f並未純化而直接使用於下一反應。 使所獲得的化合物iii-3f全量溶解於二氯甲烷(10 mL),冷卻至- 40°C後,依序加入苯甲醚(1.09mL,10mmol) 及2 mol/L氯化鋸/硝基甲院溶液(5.0 mL,10 mmol),並於 〇°C攪拌30分鐘。於反應液中加入二異丙基醚、及少量的 水並攪拌使沉澱生成,經由傾析去除上清液。於附著於容 器的不溶物中加入稀鹽酸水、乙腈而攪拌,使完全溶解後, 加入二異丙基醚,並分取水層。有機層再度以水提取後, 合倂全部水層,並加入HP20SS樹脂,並減壓餾除乙腈。 所獲得的混合液藉由OD S管柱層析純化。於含所欲化合物 的劃份中加入〇.2 N氫氧化鈉水溶液並調整pH = 6.〇後’ ·加 入一片乾冰。減壓濃縮所獲得的溶液後,藉由冷凍乾燥而 獲得呈白色粉末之化合物111-3。 -337- 201139451 產量:369 mg,(45%) 'H-NMR(D20) δ: 6.98(1Η, s), 6.93(1Η, d, J = 8.4 Hz), 6.88(1H, d, J = 8.4 Hz), 5.88(1H, d, J = 5.1 Hz), 5.36(1H, d, J = 5.1 Hz), 4.62(1H, d, J = 13.8 Hz), 4.35(1H, d, J = 5.4 Hz), 4.22(1H, t, J = 7.2 Hz), 4.0 8 - 3 . 9 2 ( 4 H , m), 3.48(1H, d, J = 16.5 Hz), 3.09(3 H, s), 2.7 9 - 2.7 3 ( 2 H , m), 2.50-2.41 (4H, m), 2. 1 9-2. 1 3(3H, m), 1.00(6H, d, t = 7.2 Hz). MS(m+ 1 ): 792.48
元素分析:C33H37ClN7O10S2Na(H2O)5.9 計算値:C,43.06; H,5.34; Cl ,3.85; N,10.65; S,6.97; N a, 2.5 0 ( %) 實驗値:C,42.98; H,5.21; Cl,3·90; N,10.68; S,7.14; N a , 2.5 2 ( % ) 實施例1 3 8 · 化合物(ΙΠ-5 )之合成
- 338 - 201139451 0 Cl
HCI iii-5a
iii-5c
iii-5c
0 Cl
OPMB OPMB
-►
O Cl
OH OH 步驟(1 ):化合物i i i - 5 a —化合物i i i - 5 c 化合物iii-5a ( 0.700 g,3.28 mmol )以與上述記載的 方法同樣地處理,獲得化合物i i i - 5 c ( 〇 . 6 2 4 g,產率3 5 % )。 ^-NMRCCDCn) δ: 7.3 8 - 7.3 3 ( 5 H, m), 6.9 9 - 6.8 1 (6 H , m), 5.07(2H, s), 4.94(2H, s), 3.83(3H, s), 3.80(3H, s), 3.41(2H, d, J - 5.9 Hz), 3.0 9 - 3.0 2 (2 H , m), 2.6 8 - 2.6 0 (2 H , -339 - 201139451 m), 1 .92 - 1 ,62 ( 8 H, m). 步驟(2 ):化合物iii-5d —化合物(III-5 ) 化合物iii-5d ( 0.900 g,1.13 mmol)以與上述記載的 方法同樣地處理,獲得化合物ΠΙ-5。 產量:0 · 0 4 5 g,( 5 % ) MS: 7 7 8.3 1 (M + H) 1 H-NMR(D20) δ: 6.98(1 H, s), 6 _ 9 3 - 6 _ 8 4 ( 2 Η, m), 5.89(1Η, d, J = 4.7 Hz), 5.37(1H, d, J = 4.7 Hz), 4.72(1H, d, J = 13.0 Hz), 4.1 5(1 H, d, J = 13.0 Hz), 4.0 3 - 3.6 9 ( 6 H , m), 3.49.3.44(2H, m), 2.4 3 - 2.0 4 ( 8 H , m), 1 . 5 2(3 H, s), 1 ,50(3H, s) · 元素分析: C31H30FN7Na2012S2(H20)7.1(NaHC03)0.1 計算値:C,41.24; H, 5.15; Cl, 3.77; N, 10.42; S, 6.82; Na, 3.18 實驗値:C,41.12; H,5.04; Cl,3.82; N,10.50; S,7.07; Na, 3.35 實施例1 3 9 化合物(ΠΙ-6)之合成 - 340- 201139451
O OH HO
OH iii_6a
Ο OPMB PMBO
iii-6b ΌΡΜΒ O OPMB HO·
iii-6c ΌΡΜΒ ^ nh2 + iii-6c iii-6d
OPMB S- HN—4 iii-6e
Boc’ N 丫 '"γγ"3) 參 Λ 〇^NY^C'
W /^CCV-Bu C02BH iii-6f
iii-6g
步驟(1):化合物iii-6a —化合物iii_6b 使化合物iii-6a(15.0 g,97.0 mmol)溶解於n,N-二甲基 甲醯胺(180 mL)後,依序加入碳酸鉀(60.5 g,438 mmol)、 p -甲氧基节基氯(47.7 mL,350 mmol)及碘化鈉(14.6 g,97.0 mmol),並於701:攪拌2小時。再依序加入碳酸鉀(20.2 g, 146 111111〇1)、?-甲氧基节基氯(15.9 1111>,117 111111〇1),於70。〇 -341- 201139451 攪拌2小時。反應液以乙酸乙酯稀釋,有機層以水、飽和 食鹽水洗淨,並以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃縮, 以二異丙基醚/乙酸乙酯使結晶化,而獲得化合物iii-6b。 產量:26.3 g,(52 %) 'H-NMR(CDC13 ) 5: 7.3 2 -7.3 5(5H, m), 7.17(2Η, d, J = 8.69 Hz), 7. 12-7.01 (2H, m), 6.87(4H, t, J = 9.00 Hz),
6.75(2H, d, J = 8.85 Hz), 5.24(2H, s), 5.04(2H, s), 4.94(2H, s), 3.82(3H, s), 3.80(3H, s), 3.78(3H, s). 步驟(2):化合物—化合物iii-6c 於化合物 iii-6b(25.〇 g, 48.6 mmol)之四氫咲喃(70 mL)/甲醇(60mL)溶液中加入8N氫氧化鈉水溶液(12.15mL, 97.0 mm〇l),於70 °C攪拌2小時。於反應液中加入2N鹽酸 水溶液(55 mL),並減壓下濃縮後,濾取析出的結晶,並以 水、二異丙基醚洗淨,獲得化合物iii-6c » 產量:16.9g,(88 %)
'H-NMR(DMSO-d6) 5: 7.42(2H, d, J = 8.73 Hz), 7.32(1 H, dd, J = 7.8 9, 1.8 5 Hz), 7.27(2H, d, J = 8.73 Hz), 7.20-7.〇9(2H, m), 6.96(2H, d, J, = 8.73 Hz), 6.84(2H, d, J = 8.73 Hz), 5.10(2H, s), 4.89(2H, s), 3.77(3H, s), 3.74(3H, s). 步驟(3):化合物iii-6d +化合物iii-6c —化合物iii-6e 使化合物iii-6x( 1.00 g,2.54 mmol)懸浮於二氯甲烷(l〇 mL)後,冰冷下依序加入1-羥基苯并三唑(411 mg,3.〇4 -342- 201139451 mmol)及1-乙基-3- (3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸 鹽(535 mg,2.79 mmol),並於室溫攪拌30分鐘。冰冷下, 加入化合物iii-6d(353 μ1,2·79ιηηιο1)’並於室溫攪拌3小 時。反應液以二氯甲烷稀釋’並以氫氧化鈉水溶液、水、 飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後’減壓濃 縮,交付胺基矽膠管柱層析’以氯仿溶離。減壓下濃縮含 所欲化合物的劃份,而獲得化合物iii-k。
產量:1 .23 g,(99 %) 1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 8 · 2 2 ( 1 Η, t, J = 5.3 4 Η ζ ), 7.42(2Η, d, J = 8.39 Hz), 7.2 9 - 7.2 2 (4 Η , m), 7.11(1Η, t, J = 7.78 Hz), 6.96(2Η, d, J = 8.39 Hz), 6.83(2H, d, J = 8.39 Hz), 5.10(2H, s), 4.93(2H, s), 3.76(3H, s), 3.73(3H, s), 3.30(2H, q, J = 5.80 Hz), 2.44(2H, t, J = 6.71 Hz), 2.3 8(4H, br s), 1.6 0(4 H , br s). 步驟(4):化合物iii-6f +化合物iii-6e —化合物(III-6) 於化合物 iii-6f(936 mg,1.00 mmol)之 N,N-二甲基乙 醯胺(2 mL)溶液中加入碘化鈉(3 00 mg,2.00 mmol),並於 室溫攪拌5分鐘。冷卻至〇°C後,加入化合物iii-6e(5 40 mg, l.lOmmol)後,於〇~l〇°C攪拌6小時。力□入N,N-二甲基甲 醯胺(6 mL)後,冷卻至- 40°C,加入三溴化磷(1 89 mL, 2.00 mmol),並於-40°C攪拌30分鐘。將反應混合物緩慢地力口到 冰冷的5 %食鹽水中。濾取析出的固體,水洗後,使懸浮 於水中,藉由冷凍乾燥而獲得呈黃色固體之化合物iii-6g。 - 343 - 201139451 所獲得的化合物iii-6g並未純化而直接使用於下一反應。 將所獲得的化合物iii-6g全量溶解於二氯甲烷(10 mL),冷卻至-40 °C後,依序加入苯甲醚(1.092 mL,10.0 mmol) 及2 mol/L氯化銘/硝基甲院溶液(5.00 mL,10.0 mmol),並 於〇 °C攪拌1小時。使反應液溶解於水、2N鹽酸水溶液、 乙腈後,以二異丙基醚洗淨。於水層中加入HP20-SS樹脂 並減壓餾除乙腈。所獲得的混合液藉由 ODS管柱層析純 化。於所獲得的目的化合物之溶液中加入0.2mol/L氫氧化 鈉水溶液至pH = 6.0後,加入1片乾冰。減壓濃縮所獲得的 溶液後,藉由冷凍乾燥而獲得呈淡黃色粉末之化合物111-6。 產量:397.4 mg,(41%) 'H-NMR(D20) 6: 7.27(1H, dd, J = 8.01, 1.53 Hz), 7.08(1H, dd, J = 8.01, 1.53 Hz), 6.98(1H, s), 6.82(1H, t, J = 8.01 Hz), 5.88(1H, d, J = 4.96 Hz), 5.36(1H, d, J = 4.96 Hz), 4.13(1H, d, J = 14.18 Hz), 3.9 8 - 3.9 3 (2 H , m), 3 . 8 7 - 3.7 8 ( 1 H , m), 3.69-3.46(8H, m), 2.23(4H, br s), 1.51(3H, s), 1.49(3H, s). 元素分析:C30H34N7010S2Na(H20)7.3(NaHC03)0.21 計算値:C,40.82; H,5.53; N,11.03; S,7.21; Na,3.13(%) 實驗値:C,40.71; H,5.43; N,11.19; S,7.47; Na,3.12(%) 實施例1 4 0 化合物(III-7)之合成 - 344- 201139451
nh2 HC1 HCI
iii-7a
步驟(1 ):化合物iii-7a +化合物iii-7b —化合物 使化合物iii-7b(1.97 g,5.00 mmol)溶解於二氯甲烷 (20 mL)後,冰冷下依序加入1-羥基苯并三唑(81 1 mg,6· 00 mmol)及1-乙基-3- ( 3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸 鹽(1.05 g,5.50 mmol),並於室溫攪拌30分鐘。冰冷下’ 加入化合物iii-7a(1.28 g,6.00 mmol)及二異丙基乙基胺 (2.62mL,15.0mmol),於室溫攪拌3小時。反應液以二氯 甲烷稀釋,有機層以氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗 -345 - 201139451 淨,以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃縮,交付胺基 矽膠管柱層析,以氯仿溶離。減壓下濃縮含所欲化合物的 '劃份,而獲得化合物。 產量:2 · 3 6 g,( 9 1 %) 1 H-NMR(DMS 0-d6) δ: 8.22(1Η, d, J = 6.25 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.69 Hz), 7.3 3 - 7.2 2 (4 H , m), 7.13(1H, t, J = 7.93 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.69 Hz), 6.83(2H, d, J = 8.69 Hz), 5.12(2H, s), 4.97(2H, s), 3.90(1H, q, J = 6.66 Hz), 3.77(3H, s), 3.73(3H, s), 2.86(2H, br s), 2.07(3H, s), 1.9 9 - 1.9 1 ( 2 H , m), 1.76- 1 .72(2H, m), 1.50(2H, d, J = 8.08 Hz), 1.42(2H, d, J = 13.88 Hz). 步驟(2 ):化合物iii-7d +化合物iii-7c —化合物(III-7 ) 使用化合物 iii-7d(936 mg,1.00 mmol)及化合物 iii-7c(568 mg,1.10 mmol),與上述同樣地合成化合物111-7。 產量:556.6 mg,(53%) 1H-NMR(D20) δ: 7.31(1H, dd, J = 7.7 8, 1.5 3 Hz), 7.07(1H, dd, J = 7.78, 1.53 Hz), 6.98(1H, s), 6.83(1H, t, J = 7.78 Hz), 5.89(1H, d, J = 4.96 Hz), 5.38(1H, d, J = 4.96 Hz), 4.3 1 (1 H, t, J = 7.32 Hz), 4.1 1 - 3.9 4 (4 H , m), 3.51(1H, d, J = 17.23 Hz), 3.11(3H, br s), 2.8 3 - 2.7 2 ( 2 H , m), 2.6 1 - 2.4 1 ( 5 H , m), 2.19(1H, br s), 2.13(1H, br s), 1 .52(3H, s), 1 .50(3H, s). 元素分析:C32H36N7O10S2Na(H2O)5.7 計算値:C,44.25; H,5.50; N,11.29; S,7.38; Na ,2.65(%) -346- 201139451 實驗値:C,44.28; Η,5·52; N,11.28; S,7.18; Na ,2.52(%) 實施例1 4 1 化合物(III-8 )之合成
PMBO OPMB O
步驟(1 ):化合物iii-8a +化合物iii-8b —化合物(III-8 ) 使用化合物iii-8a( 1.262 g, 1 · 0 0 m m ο 1)及化合物 iii-8b(568 mg, 1.10 mmol),化合物III-8與上述同樣地合 成。 產量:453.7 mg,(42%) W-NMR^DSO) δ: 7.30(1H, d,J = 8.06 Hz),7.09(1H,d, J = 8.06 Hz), 7.01(1H, s), 6.88(1H, t, J = 8.06 Hz), 5.83(1H, d, J - 4.80 Hz), 5.34(1H, d, J = 4.80 Hz), 4.9 9 - 4.9 5 ( 1 H , m), - 347 - 201139451 4.62(1 Η-, d, J = 15.56 Hz), 4.30(1H, t, J = 7.09 Hz), 4.11(1H, d, J = 14.03 Hz), 4.04(1H, br s), 3 . 9 5 - 3.9 0 ( 2 H , m), 3.50(1H, d, J = 16.78 Hz), 3.11(3H, br s), 2.8 0 - 2.7 2 ( 4 H , m), 2.61-2.39(4H, m), 2.20(1H, br s), 2.14(1H, br s). 元素分析:C32H33.4N7012S2Nal.6(H20)6.7 計算値:C,41.34; H ,5.07; N,10.55; S,6.90; Na,3.96(%) 實驗値:C,41.36; H,5.00; N,10.41; S,6.77; Na,3.95(%) 實施例1 4 2
化合物(ΠΙ-9 )之合成
F OF
C02'Na+ C02- II1-9 - 348 - 201139451 步驟(1):化合物iii-9a —化合物iii-9b 參考 J. Med. Chem,1993,24,3947-3955 記載的方法所 合成的化合物iii-9a(1.41 g,4.32mmol)之四氫呋喃(50mL) 溶液中,於-78°C加入1.67 mol/LBuLi/己烷溶液(3.10 mL, 5.18 mmol),於-7 8 °C攪拌1小時。於-7 8 °C在反應液中加入
1片乾冰,並於室溫攪拌30分鐘。反應液以二乙基醚稀釋’ 並加水作分液。將所獲得的水層作成酸性後,以乙酸乙酯 提取,有機層以飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥。過濾硫 酸鎂後,減壓濃縮,以己烷/二異丙基醚使結晶化,並藉由 爐取而獲得化合物iii-9b(840 mg,53%)。又,藉由濃縮母 液而獲得化合物i i i - 9 b (1 6 0 m g,1 0 %)。所獲得的化合物 iii-9b並未純化而直接使用於下一反應。 步驟(2):化合物iii-9c +化合物iii-9b —化合物iii-9d 使用化合物 iii-9c(691 mg, 3.2 4 m m ο 1)及化合物 以-91?(1.00§,2.70111111〇1),與上述同樣地合成化合物山-9(1。 產量:8 03 mg, (60%) ^-ΝΜΚίϋΜεΟ-άό) δ: 8.00(1H, s), 7.4 3 - 7.3 5 ( 1 0 Η , m), 7.1 8(1Η, dd, J = 1 0.75, 6.02 Hz), 5.17(2H, s), 5.11(2H, s), 3.87(1H, q, J = 5.80 Hz), 2.99(2H, br s), 2.14(3H, s), 2.05- 1.86(6H, m), 1.70(1H, br s), 1.65(1H, br s). 步驟(3):化合物iii-9e +化合物iii-9d —化合物(III-9) 使用化合物 iii-9e(749 mg,0.8 00 mmol)及化合物 iii-9d(402 mg,0.816 mmol),化合物III-9與上述同樣地合 -349- 201139451 成。 產量:4 9 8 . 8 m g,( 5 2 %) 1 H-NMR(D20) δ: 7·02-6·96(2Η,m), 5.89(1 Η, d, J = 5.04 Hz), 5.38(1H, d,J = 5.04 Hz), 4.29-3.9 4( 5H, m), 3.51(1H, d, J = 16.79 Hz), 3.10(3H, br s), 2.81-2.69(2H, m), 2.60-2.40(5H,m), 2.2 1 (1 H, br s), 2 . 1 5 (1 H, br s), 1 .52(3H, s), 1.5 0(3 H, s).
元素分析:C32H34F2N70 10S2Na(H20)8(NaHC03)0.09 計算値:C,40.42; H,5.30; F,3.99; N,10.28; S,6.73; N a,2.6 3 ( % ) 實驗値:C,40.36; H,5.19; F,3.91; N,10.41; S,6.93; N a, 2.6 3 ( %) 實施例143 化合物(ΠΙ-10)之合成
-350- 201139451
hbo2c 2Bzh C02BH
iii-10b iii-10a
步驟:化合物iii-l〇a +化合物iii-lOb —化合物(m-10 ) 使用化合物 iii-l〇a(1.01 g, 0.8 00 mmol)及化合物 iii-10b(402 mg, 0.816 mmol),化合物 III-10 與上述同樣地 β合成。 產量:54 5.2 mg, (62%) 'H-NMR(D20) δ: 7.04-6·98(2Η, m),5·84(1Η,d,J = 4.87 Hz), 5.35(1H, d, J = 4.87 Hz), 5.01-4.95(1H, m), 4.62(1H, d, J = 14.94 Hz), 4.2 6 - 3 . 9 0 ( 5 H , m), 3.50(1H, d, J = 16.62 Hz), 3 . 1 0(3H, br s), 2.8 0 - 2 · 7 0 (4 H, m), 2.61-2.3 8(4H, m), 2.21(1H, br s), 2.15(1H, br s). 元素分析:C32H31F2N70l2S2Na2(H20)10.1(NaHC03)0.13 -351 - 201139451 計算値:C,36.87; Η,4.94; F,3.63; N,9.37; S,6.13; N a,4.6 8 ( % ) 實驗値:C,36.75; H,4.73; F,3.36; N,9.79; S,6.56; N a, 4.6 9 ( % ) 實施例144 化合物(III-ll)之合成
HO
MeO
MeO
iii-11a
111-11 步驟(1 ):化合物i i i -1 1 a 4化合物i i i - 1 1 b - 352- 201139451 於參考 J · C h e m · S 〇 c · p e r k i n t r a n s i,1 9 9 5,1 2 6 5 - 1 2 7 1
自己載的方法合成的化合物iii_lla(368 g, i7〇 mm〇i)之二 氯甲院(20mL)溶液中,冰冷下,加入三溴化硼(25.〇g,i〇〇 mmol),於室溫攪拌2小時。將反應液冷卻至-78 °c後,將 其加至甲醇(4〇 mL)中’於室溫攪拌1日後,再於加熱回流 下攪拌3小時。反應液以乙酸乙酯稀釋,以飽和食鹽水洗 淨,並以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸鎂後,減壓濃縮,而獲得 化合物i i i -1 1 b (4 _ 0 7 g,1 1 8 %) 〇所獲得的化合物i i i -1 1 b並 未純化而直接使用於下一反應。 步驟(2 ):化合物iii-1 1 b —化合物iii - 1 1 c 使所獲得的化合物iii-llb全量溶解於Ν,Ν·二甲基甲 醯胺(40 mL)後,依序加入碳酸鉀(7.04 g,51.0 mmol)' ρ-甲氧基苄基氯(5.55 mL,40.8 mmol)及碘化鈉(2.55 g,17.0 mmol),並於70°C攪拌2小時。反應液以乙酸乙酯稀釋, 有機層以水、飽和食鹽水洗淨並以硫酸鎂乾燥。過濾硫酸 鎂後,減壓濃縮,交付矽膠管柱層析,以己烷/乙酸乙酯溶 離。減壓下濃縮含所欲化合物的劃份’而獲得化合物 iii-1 1 c。 產量:0.72g,(9.6%) ^-NMRCCDCH) δ: 7.34(2H, d, J = 8.73 Hz), 7.25(2H, d, J = 8.73 Hz), 7.05(1H, d, J = 8.90 Hz), 6.9 0 - 6.9 6 ( 3 H , m), 6.83(2H, d, J = 8.73 Hz), 5.04(2H, s), 4.99(2H, s), 3.85(3H, s), 3.83(3H, s), 3.80(3H, s). - 353- 201139451 步驟(3 ):化合物化合物iii-lld 於化合物iii_llc(0.72 gi 1.63 mmol)之四氫呋喃(3 mL)/甲醇(2 mL)溶液中,加入8N氫氧化鈉水溶液(406 μΐ, 3.25 mmol),並於7〇°C攪拌5小時。於反應液中加入2Ν 鹽酸水溶液(4 niL) ’減壓下濃縮後,濾取析出的結晶,並 以水、二異丙基醚洗淨,獲得化合物i i i - 1 1 d。 產量:442 mg ,(63%) 'H-NMR(DMS0-d6) δ: 7.43(2H, d, J = 8.39 Hz), 7.26-7. 1 8(4H, m), 6.97(2H, d5 J = 8.39 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.39 Hz), 5.13(2H, s), 4.90(2H, s), 3.77(3H, s), 3.75(3H, s) · 步驟(4 ):化合物iii-Ue +化合物iii-lld—化合物 iii-1 1 f 使用化合物 iii-lle(262 mg, 1.23 mmol)及化合物 iii-lld(440 mg,1.03 mmol),化合物 iii-llf 與上述同樣地 合成。 產量:600 mg,(106%) 'H-NMR(DMSO-d6) δ: 8. 14(1H, d, J = 5.04 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.73 Hz), 7.2 2 - 7 . 1 3 (4 H , m), 6.97(2H, d, J = 8.56 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.73 Hz), 5.11 (2H, s), 4.87(2H, s) 3.86(1H, q, J = 6.13 Hz), 3.77(3H, s), 3.74(3H, s), 2.90(2H, br s), 2.11(3H, s), 2.0 4 - 1 . 7 2 ( 6 H , m), 1.66(1H, brs), 1 .6 1 (1 H, brs). -354- 201139451 步驟(5 ):化合物iii-llg +化合物iii-llf—化合物 (III- 1 1 ) 使用化合物iii-llg(3 9 8 mg,0.5 00 mmol)及化合物 iii-llf( 276 mg,0.500 mmol),化合物 III-11 與上述同樣 地合成。 產量:180.6 mg,(35%)
'H-NMR(D20) δ: 6.99(1H, s), 6.92(1Η, d, J = 8.56 Hz), 6.86(1H, d, J = 8.56 Hz), 5.89(1H, d, J = 5.04 Hz), 5.38(1H, d, J = 5.04 Hz), 4.63(1 H, d, J = 12.59 Hz), 4.29(1H, t, J = 7.47 Hz), 4.09-3,94(4H, m), 3.50(1H, d, J = 16.62 Hz), 3 . 1 1 (3 H, s), 2 · 73 -2.8 3 (2H, m), 2.5 0 - 2.3 6 (4 H , m), 2.23(1H, br s), 2. 1 8( 1 H, br s), 1 ,52(3H, s), 1 ,50(3H, s). 元素分析:C32H35ClN7O10S2Na(H2O)8.3 計算値·· C,40.47; H ,5.48; Cl,3.73; N,10.32; S,6.75; N a,2.4 2 ( % ) 實驗値:C,40.66; H,5_50;.C1,4.19; N,9.97; S,6.07; N a,2 · 0 9 ( % ) 實施例1 4 5 化合物(ΠΙ-12 )之合成 - 355 - 201139451
j〇Ccl γη^ΟΡΜΒ Ο ΟΡΜΒ iii-12b
111-12 步驟(1 ):化合物iii-12a +化合物iii-12b —化合物 (III- 12 ) 使用化合物iii-12a(631 mg,0.500 mmol)及化合物 iii-12b(276 mg,0.500 mmol),而目的化合物 III-12 與上述 同樣地合成。 產量:3 0 2 m g,( 5 5 % ) 'H-NMR(D20) δ: 7.02(1Η, s), 6.94(1Η, d, J = 8.73 Hz), 6.90(1H, d, J = 8.73 Hz), 5.84(1H, d, J = 4.87 Hz), 5.34(1H, d, J = 4.87 Hz), 4.99-4.91(lH, m), 4.61(1H, d, J = 14.44 Hz), 4.29(1H, t, J = 7.89 Hz), 4.10(1H, d, J = 14.27 Hz), 4.03(1H, br s), 3.9 5 - 3 . 8 9 (2H, m), 3.50(1 H, d, J = 16.79 Hz), 3 . 1 0(3H, - 356- 201139451 br s), 2.82-2.69(4H, m), 2.5 4 - 2.3 5 ( 4 H , m), 2.23(1H, br s), 2. 1 8(1 H, br s). 元素分析:C32H32.1CIN7O12S2Nal.9(H2O)10.8 計算値:C,36.79; Η,5·18; Cl,3.39; N,9_39; S,6.14; N a , 4.1 8 ( %) 實驗値:C,36.69; H,4.98; Cl,3.54; N,9.42; S,6.12; N a, 4.1 1 ( %)
實施例146 化合物(I Π - 1 3 )之合成
- 357 - 201139451
iii-13a
MeO〆 iii-13b iii-13c CF3 0 cf3 I ΌΡΜΒ 人 ^Λ^/〇ρμβ |Y —HO ^ ΌΡΜΒ OPMB iii-13d iii-13e 步驟(1):化合物—化合物iii-13b 對於參考 J. Med. Chem·,1 992,35,466-479 記載的方 ^N>NH2 ^ HCI iii-13f
iii-13g
• 358 · 201139451 法所合成的化合物iH-13a(5.88 g,25.1 mmol)之甲醇(80 mL) 溶液,加入醯胺硫酸(8.53 g,88 mmol)、水(60 mL)並於冰 冷下攪拌。於此溶液中加入亞氯酸鈉(7.95 g,88 mmol)。冰 冷下攪拌2小時。亞硫酸氫鈉(1 3.06 g,1 26 mmol)之水溶液 (1 00 mL)加入,減壓下濃縮後,濾取析出的結晶,以水洗 淨,而獲得化合物。 產量:5.33 g,(85%)
^-NMRCDMSO-da) δ: 7.38(1H, d, J - 8.56 Hz), 7.30(1H, d, J = 8.56 Hz), 3.90(3H, s), 3.82(3H, s). 步驟(2)·化合物iii-13b —化合物iii-13c 使用化合物以-1315(5.008,20.01^〇1〇1),化合物旧.-13。 與上述同樣地合成。 產量:5 _ 7 1 g,( 1 2 1 %) 步驟(3 ):化合物iii-13c —化合物iii-13d 使用所獲得的化合物iii-13c全量,化合物iii-13d與 φ 上述同樣地合成。 產量:8.0 3 g,( 8 4 %) 'H-NMRCCDCn) δ: 7.36(2H, d, J = 8.56 Hz), 7.27(2H, d, J - 8.56 Hz), 7.23(1H, d, J = 8.56 Hz), 7.15(1H, d, J = 8.56 Hz), 6.93(2H, d, J = 8.56 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.56 Hz), 5.10(2H, s), 4.98(2H, s), 3.88(3H, s), 3.84(3H, s), 3.80(3H, s). 步驟(4):化合物iii-13d —化合物iii-i3e -359- 201139451 使用化合物1丨丨-13(1(8.00§,16.8 111111〇1),化合物丨^-136 與上述同樣地合成。 產量:7.35 g,(95%) 'H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.53(1H, d, J = 8.56 Hz), 7.47(2H, d, J = 8.39 Hz), 7.31(1H, d, J = 8.56 Hz), 7.21(2H, d, J = 8.39 Hz), 6.99(2H, d, J = 8.39 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.39 Hz), 5.20(2H, s), 4.94(2H, s), 3.78(3H, s), 3.74(3H, s). 步驟(5):化合物iii-13f +化合物iii-13e —化合物 i i i - 1 3 g 使用化合物 iii-13f(1.28 g, 6.0 0 m m o 1)及化合物 iii-13e(2.31 g,5.00mmol),以與上述同樣之方法反應。以 二異丙基醚使結晶,而獲得化合物iii-13g。 產量:2.73 g,(93%) lH-NMR(DMSO-d6) δ: 8.15(1H, d, J = 4.58 Hz), 7.50(1H, d, J = 8.46 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.69 Hz), 7.24(2H, d, J = 8.69 Hz), 7.05(1H, d, J - 8.46 Hz), 6.98(2H, d, J = 8.69 Hz), 6.87(2H, d, J = 8.69 Hz), 5.20(2H, s), 4.92(2H, s), 3.81(1H, q, J = 6.33 Hz), 3.77(3H, s), 3.75(3H, s), 3.07(2H, br s), 2.20(3H, s), 2.0 0 - 2.0 9 ( 2 H , m), 1.91(4H, br s), 1.7 1 (1 H,b r s),1 . 6 6 (1 H,b r s) · 步驟(6):化合物iii-13h +化合物iii-13g—»·化合物 (III-13 ) -360- 201139451 使用化合物iii-13h(7 96 mg,1.000 mm〇l)及化合物 iii-13g( 643 mg, 1.100 mmol),目的化合物 ΠΙ-13 與上述 同樣地合成。 產量:243.5 mg, (23%)
'H-NMR(D20) δ: 7.06(1H, d, J = 8.39 Hz), 6.98(lH, s), 6.78(1H, d, J = 8.39 Hz), 5.89(1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37(1H, d, J = 4.88 Hz), 4.62(1 H, d, J = 13.88 Hz), 4.21(1H, t, J = 7.09 Hz), 4.09-3,93(4H, m), 3.50(1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10(3H, br s), 2.82-2.71(2H, m), 2.5 4 · 2 · 3 5 ( 4 H, m), 2.17(1H, br s), 2.11(1H, br s), 1.52(3H, s), 1.50(3H, s). 元素分析:C3 3H3 5F3N7O10S2Na(H2O)7.6 計算値:C,40.83; H,5.21; F,5.87; N,10.10; S,6.61; N a, 2.3 7 (%) 實驗値:C,40.92; H,5.15; F,5.37; N,10.08; S,6.50; N a, 2.4 1 (%) 實施例147 化合物(I.II-I4 )之合成 -361 201139451
Cl iii-14a
+NaO2C
Η2Ν·Λν\ J-W 步驟:化合物iii-14a4·化合物iii-14b—>化合物(III-14) 使用化合物 iii-14a(1.26 g,1.000 mmol)及化合物 iii-14b(643 mg,l.lOOmmol),與上述同樣地合成目的化合 物 III-14。 產量:312 mg,(27%) 'H-NMR(D20) δ: 7.09(1H, d, J = 7.85 Hz), 7.01(1H, s), 6.84(1H, d, J = 7.85 Hz), 5.84(1H, d, J = 4.42 Hz), 5.34(1H, d, J = 4.42 Hz), 4.99-4.93(lH, m), 4.61(1H, d, J = 15.56 Hz), 4.22(1HS t, J = 8.3 1 Hz), 4.1 0( 1 H, d, J = 13.27 Hz), 4.03(1H, br s), 3.96-3.89(2H, m), 3.49(1H, d, J = 18.30 Hz), 3.10(3H, br s), 2.8 1-2.70(4H, m), 2.5 6 - 2.2 3 (4 H , m), 2.17(1H, br s), -362 - 201139451 2. 1 1 ( 1 H, br s). 元素分析:C33H32.4F3N7012S2Nal.6(H20)7.9 計算値:C,38.89; H,4.77; F,5.59; N,9_62; S,6.29; N a, 3.6 1 (%) 實驗値:C,38.92; H,4.68; F,5.61; N,9.52; S,6.16; N a , 3.6 2 ( % ) 實施例1 4 8
步驟(1 ):化合物i i i - 1 5 a 化合物^-15〇 於化合物11丨-153(32.99 §,30.3 111111〇1)之]^,>^-二甲基乙 -363 - 201139451 醯胺(99 mL)溶液中加入碘化鈉(9.07 g,60.5 mmol)並於室 溫攪拌5分鐘。將反應溶液冷卻至0°C後,花1小時逐滴 加入化合物iii-15b(15.8 g,30.3 mmol),加入碳酸氫鈉(10.2 g,12 1 mmol)並於15°C攪拌1小時。反應結束後,力[I入N,N-二甲基甲醯胺(200 mL),並冷卻至-40°C,加入三溴化磷 (5.71 mL,60.5 mmol)並攪拌1小時。將反應溶液加至經冷 卻的5%亞硫酸氫鈉水溶液(3L),過濾,水洗,並風乾。 步驟(2):化合物iii-15c —化合物(III-15)
於化合物 iii-15c(1.95 g,1 mmol)之二氯甲院(10 mL) 中加入苯甲醚(1.0 mL, 10 mmol)並冷卻至-40 °C。加入2 mol/L氯化鋁之硝基甲烷溶液(5 mL)並於0°C攪拌50分 鐘。於反應液中加入2mol/LHCl水溶液(60mL)、乙腈(50 mL)及二乙基醚(100mL)。水層以二乙基醚洗滌,減壓濃縮 後,交付HP20SS管柱層析,所欲化合物以乙腈-0.02 mol/L 鹽酸水溶液溶離。減壓濃縮此劃份後,收集所欲劃份並濃 縮後,交付HP20SS管柱層析,再度以乙腈-水溶出。收集 所望劃份並加入0.2 mol/L NaOH水溶液作成pH = 6而作成 鈉鹽,減壓濃縮此劃份。冷凍乾燥此濃縮液,而獲得呈白 色非結晶性粉末之化合物ΠΙ-15。 產量:57.8mg, (7.4%) 1 H-NMR(D20)6 : 2 · 2 0 - 4.8 0 ( 1 5 . 5 Η,m),5 · 3 3 - 5 _ 3 7 (1 Η, m), 5.45 -5.6 0( 0.5 Η, m), 5.8 5 - 5 . 8 8 ( 1 Η , m), 6.7 5 - 6.7 6 ( 1 Η , m), 6.90- 6.93 ( 1 H, m), 7.07(1H, s) - 364- 201139451 元素分析:C30H29N8ClN8010S2Na(H20)5.8(NaHC03)0.2 計算値:C,40.06; Η,4.54; C1,3.92; N,12.38; S,7.08; Na, 3.0 5(%) 實驗値:C, 39.95; H, 4.27; C1, 4.20; N, 12.41; S, 7.00; Na, 3.2 8(%) 實施例1 4 9 化合物(ΙΠ-16 )之合成
H?N—
逆相HPLC分取純化含化合物III-16作爲少量成分的 9 : 1之混合物111-16(1 .5 g),藉由冷凍乾燥而獲得化合物 III-1 6(9 mg)。 1H-NMR(D20) δ: 1 .5 1 (3Η, s), 1 .53(3H, s), 2. 1 8-2.48(8H, m), 2.96(1H, s), 3.51(1H, d, J = 16.5 Hz), 3.8 6-4.02 (3 H, m), 4.25(1H, m), 4.47(1H, d, J = 14.1Hz), 4.57(1H, d, J =14.1 Hz), 5.35(1H, d, J = 4.5 Hz), 5.89(1H, d, J = 4.5 Hz), 6.69(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.73(1H, d, J = 8.4 -365 - 201139451
Hz), 6.99( 1 H, s). 本發明於以下所示的式(I-A )、( I-B )及(I-C )中:
(1-0 K、-E-D-及Cy部分亦包含選自以下之表 1〜表9之 K1〜K29、 ED1~ED92、 Cyl〜Cy3的組合之化合物。
- 366 - 201139451 [表i]
κ WVWV COOH K1 XOOH K2 J\.V h3c-J H3^ COOH K3 »Λ.ν H3C//1J H^COOH Κ4 J\.V H JL h3c^c〇〇h Κ5 J\.V H3CH2C/J H^COOH Κ6 广XOOH Κ7 %TV|V H00CH2C/J H^COOH Κ8 HT hooch2c广 C00H Κ9 H2NOCH2C//J H人 COOH Κ10 ^\.v HOH2C/J h^cooh Κ11 t/v.v /Sx/^COOH
K12 Λ.ν ^A^COOH K13 vA. V 、COOH K14 wA. d 、C〇OH K15 jy c V 、COOH K16 sj\ d V 、COOH K17 v/V.V h3c4 h3c 1 COOH K18 COOH K19 >/\.v h3c^ COOH K20 sA.V A^cooh COOH K21 ^A.V hooc^^^Sdooh K22 ^Λ..ν /〇^^COOH -367 - 201139451 [表2]
K23 v\.v h2noc^v^xcooh K24 •J\\/ HOOC 入 COOH K25 »/\.V Η〇Ύ^ΟΟΟΗ ch3 K26 FH2C 入 COOH K27 Λ.ν F3C 入 COOH K28 ^v.v j^^COOH ό K29 sA.V f^COOH Φ OH
- 368- 201139451 [表3]
ED10 VCC“ ED11 vO) V ED12 vcoA ED13 vCOv ED14 /¾ V ED15 ED16 vO, »ΛΛ/ ED17 ςτ、 、Jwn、ch3 ED18 Q' 、入 n、ch3 -369- 201139451 [表4] ED28 ED29 ED30 jS\ ED31 ED32 ED33 HN—\ ED34 ED35 ED36 ch3 ED19 CH3/ch3 \V νΝγ^ι ED20 CH3CH3 ED21 、 H ED22 ED23 HN——\ χΝ、心NH ED24 ED25 cfA ch3 ED26 cpA ED27 CpA '/Vv - 370- 201139451 [表5]
ED37 HN-—\ rN《 ED38 ηνΆ rNXJ ED39 HN^-\ ^Ν.Ν/-ΝΗ ED40 HN-^\ rN\JH ED41 足 4 ^NH ED42 Ά_ c '—NH ED43 ch3 ED44 rT〆 ch3 ED45 ch3 ED46 ch2ch3 ED47 ch2ch3 ED48 ch2ch3 ED49 ch2cooh ED50 ch2cooh ED51 ch2cooh ED52 ch2cooh ED53 ch2cooh ED54 ch2cooh -371 - 201139451 [表6] ED55 ch3 ED56 ㈤A ch3 ED57 ch3 ED58 ch3 ED59 ch3 ED60 ch2ch3 ED61 rtf' ch2ch3 ED62 ch2ch3 ED63 rtf' ch2ch3 ED64 ch2cooh ED65 於 ch2cooh ED66 ch2conh2 ED67 rtf' ch2conh2 ED68 CH2CONH2 ED69 ch2c〇nh2 ED70 ch2conh2 ED71 ch2c〇nh2 ED72 V〆, ch2conh2
-372 - 201139451 [表7]
ED73 CH2CH2OH ED74 rTf、 ch2ch2oh ED75 CH2CH2OH ED76 ch2ch2oh ED77 #A CH2CH2OH ED78 ch2ch2oh ED79 ch2ch2oh ED80 CH2CH2OH ED81 'jP-1 ED82 ill V N ch3 ED83 旧A ch2ch3 ED84 於 CH2CONH2 ED85 ED86 ED87 oj ED88 ED89 ED90 Υ^Λ N—^ 201139451 [表8] ED91 ^Nv ED92 [表9]
(K,ED,Cy)= (Kl,EDI,Cyl)、(Kl,EDI, Cy2)、(Kl,EDI,Cy3)、(Kl, ED2, Cyl)、(Kl,ED2,Cy2)、(Kl,ED2,Cy3)、(Kl,ED3, Cyl)、(Kl,ED3,Cy2)、(Kl,ED3, Cy3)、(Kl,ED4, Cyl)、 (Kl,ED4, Cy2)、(Kl,ED4, Cy3)、(Kl,ED5, Cyl)、(Kl,ED5, Cy2) ' (K1,ED5,Cy3)、( K 1,E D 6,C y 1 )、( K 1,E D 6,C y 2 )、 (Kl,ED6, Cy3)、(Kl,ED7, Cyl)、(Kl,ED7,Cy2)、(Kl, ED7, Cy3)、(Kl,ED8,Cyl)、(Kl,ED8, Cy2)、(Kl,ED8,Cy3)、 -374- 201139451
(Kl,ED9, Cyl)、(Kl,ED9, Cy2)、(Kl,ED9, Cy3)、(Kl,ED10, Cyl)、 (K1 , ED 1 0, Cy2)、 (Kl, ED 1 0, Cy3) ' (Kl, ED 1 1, Cy’l)、 (Kl, ED 1 1 , Cy2)、 (Kl, ED 1 1 , Cy3) ' (Kl, ED 1 2, Cyl)、 (Kl, ED 1 2, Cy2)、 (Kl, EDI 2, Cy3) ' (Kl, ED 1 3 , Cyl)、 (Kl, ED 1 3 , Cy2)、 (Kl, ED13, Cy3) ' (Kl, ED 1 4, Cyl)、 (Kl, ED 1 4, Cy2)、 (Kl, ED 1 4, Cy3) ' (Kl, ED 1 5 , Cyl)、 (Kl, ED 1 5, Cy2)、 (Kl, ED 1 5, Cy3) ' (Kl, ED 1 6, Cyl)、 (Kl, ED 1 6, Cy2)、 (Kl, ED 1 6, Cy3) ' (Kl, ED 1 7, Cyl)、 (Kl, ED 1 7, Cy2)、 (Kl, ED 1 7, Cy3) ' (Kl, ED 1 8, Cyl)、 (Kl, ED 1 8, Cy2)、 (Kl, ED 1 8 , Cy3) ' (Kl, ED 1 9, Cyl)、 (Kl, ED 1 9, Cy2)、 (Kl, ED 1 9, Cy3) ' (Kl, ED20, Cyl)、 (Kl, ED20, Cy2)、 (Kl, ED20, Cy3) ' (Kl, ED2 1 , Cyl)、 (Kl, ED2 1 , Cy2)、 (Kl, ED2 1 , Cy3) ' (Kl, ED22, Cyl)、 (Kl, ED22, Cy2)、 (Kl, ED22, Cy3) ' (Kl, ED23 , Cyl)、 (Kl, ED23 , Cy2)、 (Kl, ED23 , Cy3) ' (Kl, ED24, Cyl)、 (Kl, ED24, Cy2)、 (Kl, ED24, Cy3) ' (Kl, ED25, Cyl): (Kl, ED25, Cy2)、 (Kl, ED25 , Cy3) ' (Kl, ED26, Cyl) ' (Kl, ED26, Cy2)、 (Kl, ED26, Cy3) ' (Kl, ED27, Cyl)、 (Kl, ED27, Cy2)、 (Kl, ED27, Cy3) ' (Kl, ED28, Cyl)、 (Kl, ED28, Cy2)、 (Kl, ED28, Cy3) ' (Kl, ED29, Cyl)、 (Kl, ED29, Cy2)、 (Kl, ED29, Cy3) ' (Kl, ED30, Cyl)、 (Kl, ED3 0, Cy2)、 (Kl, ED3 0, Cy3) ' (Kl, ED3 1 , Cyl)、 (Kl, ED3 1, Cy2)、 (Kl, ED3 1 , Cy3) ' (Kl, ED3 2, -375- 201139451
Cyl) ' (Kl, ED32, Cyl)、 (K1, ED33, Cyl) ' (Kl, ED34, Cyl)、 (K1, ED35, Cyl)、 (K1, ED36, Cyl)、 (K1, ED37, Cyl) > (K1, ED38, Cyl)、 (Kl, ED39, Cyl)、 (K1, ED40, Cyl)、 (K1, ED4 1 , Cyl)、 (K1, ED42, Cyl)、 (K1, ED43 , Cyl) ' (Ki, ED44, Cyl)、 (K1, ED45, Cyl)、 (Kl, ED46, Cyl)、 (Ki, ED47, Cyl)、 (K1, ED48, Cyl)、 (Ki, ED49, Cyl)、 (Kl, ED50, Cyl)、 (Kl, ED 5 1, Cyl)、 (Ki, ED 52, Cyl)、 (Ki, ED53, Cyl)、 (Ki, ED54,
Cy2)、 (KI, ED32, Cy2)、 (KI, ED3 3 , Cy2) ' (KI, ED34, Cy2) ' (Kls ED 3 5, Cy2)、 (KI, ED36, Cy2)、 (KI, ED3 7, cy2) ' (KI, ED38, Cy2)、 (KI , ED3 9, Cy2)、 (KI, ED40, Cy2)、 (KI , ED4 1 , Cy2)、 (KI, ED42, Cy2) ' (KI, ED43 , Cy2)、 (Ki, ED44, Cy2)、 (Ki, ED45 , Cy2)、 (Ki, ED46, Cy2)、 (Ki, ED47, Cy2)、 (Ki, ED48 , Cy2)、 (Ki, ED49, Cy2)、 (Ki, ED50, Cy2)、 (Ki, ED 5 1 , Cy2)、 (Ki, ED52, Cy2) ' (Ki, ED53, Cy2)、 (Ki, ED54,
Cy3)、 (KI, ED3 3 , Cy3)、 (KI, ED34, Cy3)、 (KI, ED3 5 , Cy3)、 (KI, ED36, Cy3)、 (KI, ED37, Cy3)、 (KI, ED3 8, Cy3)、 (KI, ED3 9, Cy3)、 (Ki, ED40, Cy3) ' (KI, ED4 1 , Cy3)、 (Ki, ED42, Cy3)、 (Ki, ED43 , Cy3)、 (Ki, ED44, Cy3) ' (Ki, ED45 , Cy3)、 (Ki, ED46, Cy3)、 (Ki, ED47, Cy3)、 (Ki, ED48, Cy3)、 (Ki, ED49, Cy3)、 (Ki, ED50, Cy3)、 (Ki, ED5 1 , Cy3)、 (Ki, ED52, Cy3)、 (Ki, ED53, Cy3).、 (Ki, ED54, Cy3)、 (Ki, ED55, -376- 201139451
Cyl)、 (Kl, ED 5 5 , Cy2)、 (Kl, ED5 5 , Cy3)、 (KI, ED56, Cyl) (K1, ED56, Cy2)、 (KI, ED56, Cy3)、 (KI, ED57, Cyl)、 (K1, ED57, Cy2)、 (KI, ED 57, Cy3) ' (KI, ED5 8 , Cyl)、 (Ki, ED58, Cy2)、 (KI, ED58, Cy3)、 (KI, ED59, Cyl)、 (Ki, ED59, Cy2)、 (KI, ED59, Cy3)、 (KI, ED60 , Cyl)、 (Ki, ED60, Cy2)、 (KI, ED60, Cy3) ' (KI, ED6 1 , Cyl)、 (Ki, ED6 1 , Cy2)、 (KI, ED6 1 , Cy3)、 (KI, ED62, Cyl)、 (Ki, ED62, Cy2)、 (KI, ED62, Cy3)、 (KI, ED63 , Cyl)、 (Ki, ED63, Cy2)、 (KI, ED63, Cy3)、 (KI, ED64, Cyl)、 (Ki, ED64, Cy2)、 (KI, ED64, Cy3)、 (KI, ED65, Cyl)、 (Ki, ED65 , Cy2)、 (KI, ED65, Cy3)、 (KI, ED66, Cyl)、 (Ki, ED66, Cy2)、 (KI, ED66, Cy3)、 (KI, ED67, Cyl)、 (Ki, ED67, Cy2)、 (KI, ED67, Cy3)、 (KI, ED68, Cyl)、 (Ki, ED68 , Cy2)、 (Ki, ED68, Cy3)、 (KI, ED69, Cyl)、 (Ki, ED69, Cy2)、 (Ki, ED69, Cy3)、 (Ki, ED70, Cyl)、 (Ki, ED70, Cy2)、 (Ki, ED 70, Cy3)、 (Ki, ED7 1 , Cyl)、 (Ki, ED 7 1 , Cy2)、 (Ki, ED7 1 , Cy3)、 (Ki, ED72, Cyl)、 (KI, ED72, Cy2)、 (Ki, ED72, Cy3)、 (Ki, ED73 , Cyl)、 (Ki, ED73 , Cy2)、 (Ki, ED73 , Cy3)、 (Ki, ED74, Cyl)、 (Ki, ED74, Cy2)、 (Ki, ED74, Cy3)、 (Ki, ED75, Cyl)、 (Ki, ED75, Cy2)、 (Ki, ED75, Cy3)、 (Ki, ED76, Cyl)、 (Ki, ED76, Cy2) (K 1, ED76, Cy3)、 (Ki, ED77, Cyl)、 (Ki, ED77, Cy2) (KI, ED77, Cy3)、 (Ki, ED78, - 377 - 201139451
Cyl)、 (Kl, ED78, Cy2)、 (Kl , ED 7 8 , Cy3)、 (Kl, ED79, Cyl) ' (Kl, ED79, Cy2)、 (Kl, ED79, Cy3)、 (Kl, ED80, Cyl)、 (Kl, ED80, Cy2)、 (Kl, ED 80, Cy3)、 (Kl, ED8 1 , Cyl)、 (Kl, ED8 1 , Cy2)、 (Kl, ED 8 1 , Cy3)、 (Kl, ED82, Cyl)、 (Kl, ED82, Cy2)、 (Kl, ED 8 2 , Cy3)、 (Kl, ED83, Cyl)、 (Kl, ED83, Cy2)、 (Kl, ED 8 3 , Cy3)、 (Kl, ED84, Cyl)、 (Kl , ED84, Cy2)、 (Kl , ED84, Cy3)、 (Kl, ED85, Cyl)、 (Kl, ED 8 5 , Cy2)、 (Kl, ED 8 5 , Cy3)、 (Kl, ED86, Cyl)、 (Kl, ED 8 6, Cy2)、 (Kl, ED86, Cy3)、 (Kl, ED87, Cyl)、 (Kl, ED87, Cy2)、 (Kl , ED87, Cy3)、 (Kl, ED88, Cyl)、 (Kl, ED 8 8 , Cy2)、 (Kl, ED 8 8 , Cy3)、 (Kl, ED89, Cyl)、 (Kl, ED89, Cy2)、 (Kl, ED 8 9, Cy3)、 (Kl, ED90, Cyl)、 (Kl, ED90, Cy2)、 (Kl, ED90, Cy3)、 (Kl, ED9 1 , Cyl)、 (Kl, ED9 1 , Cy2)、 (Kl, ED9 1 , Cy3)、 (Kl, ED92,
Cyl)、(ΚΙ,ED92,Cy2)、( K 1,E D 9 2,C y 3 )、 (K2, EDI,Cyl)、(K2, EDI, Cy2)、(K2, EDI,Cy3)、(K2, ED2, Cyl)、(K2, ED2, Cy2)、(K2, ED2, Cy3)、(K2, ED3, Cyl)、(K2, ED3, Cy2)、( K2,E D 3,C y 3 )、( K 2,E D 4,C y 1 )、 (K2, ED4, Cy2)、(K2, ED4, Cy3)、(K2, ED5, Cyl)、(K2, ED5, Cy2)、(K2, ED5,Cy3)、( K2,E D 6,C y 1)、( K 2,E D 6,C y 2 )、 (K2, ED6, Cy3)、(K2, ED7, Cyl)、(K2, ED7, Cy2)、(K2, ED7, Cy3)、(K2, ED8,Cyl)、(K2, ED8,Cy2)、( K 2,E D 8,C y 3 )、 (K2, ED9, Cyl)、(K2, ED9, Cy2)、(K2, ED9, Cy3)、(K2, ED10, -378- 201139451
Cyl)、 (K2, ED 1 0, Cyl)、 (K2, ED 1 1 , Cyl)、 (K2, ED 1 2, Cyl)、 (K2, ED 1 3 , Cyl)、 (K2, ED 1 4, Cyl)、 (K2, ED 1 5, Cyl)、 (K2, ED 1 6, Cyl)、 (K2, ED 1 7, Cyl)、 (K2, ED 1 8, Cyl)、 (K2, ED 1 9, Cyl)、 (K2, ED20, Cyl)、 (K2, ED2 1 , Cyl)、 (K2, ED22, Cyl)、 (K2, ED23, Cyl)、 (K2, ED24, Cyl) ' (K2, ED25, Cyl)、 (K2, ED26, Cyl)、 (K2, ED27, Cyl)、 (K2, ED28, Cyl)、 (K2, ED29, Cyl)、 (K2, ED3 0, Cyl)、 (K2, ED3 1 , Cyl)、 (K2, ED32,
Cy2)、(K2, ED 1 0, Cy2)、(K2, ED 1 1, Cy2)、(K2, ED 1 2, Cy2)、(K2, ED 1 3, Cy2)、(K2, ED 1 4, Cy2)、(K2, ED 1 5, Cy2)、(K2, ED 1 6, Cy2)、(K2, ED 1 7, Cy2)、(K2, ED 1 8, Cy2) ' (K2, ED 1 9, Cy2)、(K2, ED20,
Cy2)、(K2, ED2 1 , Cy2)、(K2, ED22, Cy2)、(K2, ED23,
Cy2)、(K2, ED24, Cy2)、(K2, ED25,
Cy2) ' (K2, ED26,
Cy2) ' (K2, ED27, Cy2)、(K2, ED28, Cy2)、(K2, ED29,
Cy2)、(K2, ED30, Cy2)、(K2, ED3 1 , Cy2)、(K2, ED32,
Cy3) ' (K2, ED 1 1 , Cy3)、(K2, ED 1 2, Cy3)、(K2, ED 1 3 , Cy3)、(K2, ED 1 4, Cy3)、(K2, ED 1 5, Cy3)、(K2, ED 1 6, Cy3)、(K2, ED 1 7, Cy3) ' (K2, ED 1 8, Cy3)、(K2, ED 1 9, Cy3) ' (K2, ED20, Cy3)、(K2, ED2 1 , Cy3)、(K2, ED22, Cy3)、(K2, ED23, Cy3)、(K2, ED24,
Cy3)、(K2, ED25, Cy3)、(K2, ED26, Cy3)、(K2, ED27, Cy3)、(K2, ED28, Cy3)、(K2, ED29, Cy3)、(K2, ED30,
Cy3)、(K2, ED3 1, Cy3) ' (K2, ED32, Cy3)、(K2, ED33, -379- 201139451
Cyl)、 (K2, ED33, Cy2)、 (K2, ED33, Cy3)、 (K2, ED34, Cyl) ' (K2, ED34, Cy2)、 (K2, ED34, Cy3)、 (K2, ED3 5, Cyl)、 (K2, ED35, Cy2)、 (K2, ED35, Cy3)、 (K2, ED3 6, Cyl)、 (K2, ED3 6, Cy2) ' (K2, ED36, Cy3)、 (K2, ED3 7, Cyl)、 (K2, ED37, Cy2)、 (K2, ED37, Cy3)、 (K2, ED38, Cyl)、 (K2, ED38, Cy2)、 (K2, ED3 8 , Cy3)、 (K2, ED39, Cyl)、 (K2, ED3 9, Cy2)、 (K2, ED3 9, Cy3)、 (K2, ED40, Cyl)、 (K2, ED40, Cy2)、 (K2, ED40, Cy3)、 (K2, ED4 1 , Cyl)、 (K2, ED4 1 , Cy2)、 (K2, ED4 1 , Cy3)、 (K2, ED42, Cyl)、 (K2, ED42 , Cy2)、 (K2, ED42, Cy3)、 (K2, ED43, Cyl)、 (K2, ED43 , Cy2)、 (K2, ED43 , Cy3)、 (K2, ED44, Cyl)、 (K2, ED44, Cy2)、 (K2, ED44, Cy3)、 (K2, ED45, Cyl)、 (K2, ED45 , Cy2)、 (K2, ED45 , Cy3)、 (K2, ED46, Cyl)、 (K2, ED46, Cy2)、 (K2, ED46, Cy3)、 (K2, ED47, Cyl)、 (K2, ED47, Cy2)、 (K2, ED47, Cy3)、 (K2, ED48 , Cyl)、 (K2, ED48, Cy2)、 (K2, ED48 , Cy3)、 (K2, ED49, Cyl)、 (K2, ED49, Cy2)、 (K2, ED49, Cy3)、 (K2, ED50, Cyl)、 (K2, ED50, Cy2)、 (K2, ED50, Cy3)、 (K2, ED5 1 , Cyl)、 (K2, ED5 1 , Cy2)、 (K2, ED5 1 , Cy3)、 (K2, ED52, Cyl)、 (K2, ED52, Cy2)、 (K2, ED52, Cy3)、 (K2, ED53, Cyl)、 (K2, ED53, Cy2)、 (K2, ED53 , Cy3)、 (K2, ED54, Cyl)、 (K2, ED54, Cy2)、 (K2, ED54, Cy3)、 (K2, ED5 5 , Cyl)、 (K2, ED55, Cy2)、 (K2, ED55, Cy3)、 (K2, ED56, -380- 201139451
Cyl)、 (K2, ED56, Cy2)、 (K2, ED56, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED57, Cy2)、 (K2, ED57, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED 5 8 , Cy2)、 (K2, ED58, Cy3) (K2, Cyl)、 (K2, ED59, Cy2)、 (K2, ED59, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED60, Cy2)、 (K2, ED60, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED6 1, Cy2)、 (K2, ED6 1, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED62, Cy2)、 (K2, ED62, Cy3) % (K2, Cyl)、 (K2, ED63, Cy2)、 (K2, ED63 , Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED64, Cy2)、 (K2, ED64, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED65, Cy2)、 (K2, ED65, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED66, Cy2)、 (K2, ED66, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED67, Cy2)、 (K2, ED67, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED68, Cy2)、 (K2, ED68, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED69, Cy2)、 (K2, E D 6 9 , Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED70, Cy2)、 (K2, ED70, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED7 1 , Cy2)、 (K2, ED7 1 , Cy3) > (K2, Cyl)、 (K2, ED72, Cy2)、 (K2, ED72, Cy3) 、 (K2, Cyl) ' (K2, ED73 , Cy2)、 (K2, ED73 , Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED74, Cy2)、 (K2, ED74, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED75, Cy2)、 (K2, ED75, Cy3) 、 (K2, Cyl)、 (K2, ED76, Cy2)、 (K2, ED76, Cy3) X (K2, Cyl)、 (K2, ED77, Cy2)、 (K2, ED77, Cy3) (K2, Cyl)、 (K2, ED78, Cy2)、 (K2, ED78, Cy3) 、 (K2, ED57, ED58, ED59, ED60, ED6 1, ED62, ED63, ED64, ED65, ED66, ED67, ED68, ED69, ED70, ED7 1, ED72, ED73 , ED74, ED75, ED76, ED77, ED78 , ED79, -381 - 201139451
Cyl)、 (K2, ED79, Cy2) 、(K2, ED79, Cy3)、 (K2, ED80, Cyl)、 (K2, ED80, Cy2) 、(K2, ED 80, Cy3)、 (K2, ED8 1 , Cyl)、 (K2, ED8 1 , Cy2) 、(K2, ED 8 1 , Cy3)、 (K2, ED82, Cyl)、 (K2, ED82, Cy2) 、(K2, ED82, Cy3)、 (K2, ED83, Cyl)、 (K2, ED83, Cy2) 、(K2, ED 8 3 , Cy3)、 (K2, ED84, Cyl)、 (K2, ED84, Cy2) 、(K2, ED 84, Cy3)、 (K2, ED85, Cyl)、 (K2, ED 8 5 , Cy2) 、(K2, ED 8 5 , Cy3)、 (K2, ED86, Cyl) ' (K2, ED86, Cy2) 、(K2, ED 86, Cy3)、 (K2, ED87, Cyl) ' (K2, ED87, Cy2) 、(K2, ED87, Cy3)、 (K2, ED8 8 , Cyl)、 (K2, ED8 8 , Cy2) 、(K2, ED88, Cy3)、 (K2, ED89, Cyl)、 (K2, ED89, Cy2) 、(K2, ED89, Cy3)、 (K2, ED90, Cyl)、 (K2, ED90, Cy2) 、(K2, ED90, Cy3)、 (K2, ED9 1, Cyl)、 (K2, ED9 1 , Cy2) 、(K2, ED91, Cy3)、 (K2, ED92, Cyl) ' (K2, ED92, Cy2)、 (K2, ED92, Cy3) '
(K3, EDI, Cyl)、(K3, EDI,Cy2)、(K3,EDI, Cy3)、(Κ3, ED2, Cyl)、(K3, ED2,Cy2)、(K3, ED2, Cy3)、(K3, ED3, Cyl)、(K3, ED3,Cy2)、( K3,E D 3,C y 3 )、( K 3,E D 4,C y 1 )、 (K3, ED4, Cy2)、(K3, ED4, Cy3)、(K3, ED5, Cyl)、(K3, ED5, Cy2)、(K3,ED5,Cy3)、( K 3,E D 6,C y 1)、( K 3,E D 6,C y 2 )、 (K3,ED6,Cy3)、(K3,ED7,Cyl)、(K3,ED7,Cy2)、(K3,ED7, Cy3)、(K3,ED8,Cy 1 )、( K 3,E D 8 , C y 2 )、( K 3,E D 8,C y 3 )、 (K3, ED9, Cyl)、(K3, ED9, Cy2)、(K3, ED9, Cy3)、(K3, ED10, Cyl) ' (K3, ED 1 0, Cyl) ' (K3 , ED 1 0, Cy3)、(K3 , ED 1 1 , -382- 201139451
Cyl)、 (K3, ED 1 1 , Cy2) Cyl)、 (K3, ED 1 2, Cy2) Cyl)、 (K3, ED 1 3, Cy2) Cyl)、 (K3, ED 1 4, Cy2) Cyl)、 (K3, ED 1 5, Cy2) Cyl)、 (K3, ED 1 6, Cy2) Cyl)、 (K3, ED 1 7, Cy2) Cyl)、 (K3, ED 1 8, Cy2) Cyl)、 (K3, ED 1 9, Cy2) Cyl)、 (K3, ED20, Cy2) Cyl)、 (K3, ED2 1 , Cy2) Cyl)、 (K3, ED22, Cy2) Cyl)、 (K3, ED23 , Cy2) Cyl)、 (K3, ED24, Cy2) Cyl)、 (K3, ED25, Cy2) Cyl)、 (K3, ED26, Cy2) Cyl)、 (K3, ED27, Cy2) Cyl)、 (K3, ED28, Cy2) Cyl)、 (K3, ED29, Cy2) Cyl)、 (K3, ED30, Cy2) Cyl)、 (K3, ED3 1 , Cy2) Cyl)、 (K3, ED32, Cy2) Cyl)、 (K3, ED33, Cy2) (K3, ED 1 1 , Cy3)、 (K3, (K3, ED 1 2, Cy3)、 (K3, (K3, ED 1 3 , Cy3)、 (K3, (K3, ED 1 4, Cy3)、 (K3, (K3, ED 1 5, Cy3)、 (K3, (K3, ED 1 6, Cy3)、 (K3, (K3, ED 1 7, Cy3)、 (K3, (K3, ED 1 8, Cy3)、 (K3, (K3, ED 1 9, Cy3)、 (K3, (K3, ED20, Cy3)、 (K3, (K3, ED2 1 , Cy3)、 (K3, (K3, ED22, Cy3)、 (K3, (K3, ED23 , Cy3)、 (K3, (K3, ED24, Cy3)、 (K3, (K3, ED25, Cy3)、 (K3, (K3, ED26, Cy3)、 (K3, (K3, ED27, Cy3)、 (K3, (K3, ED28, Cy3)、 (K3, (K3, ED29, Cy3)、 (K3, (K3, ED30, Cy3)、 (K3, (K3, ED3 1 , Cy3)、 (K3, (K3, ED32, Cy3)、 (K3, (K3, ED3 3 , Cy3)、 (K3, ED 1 2, ED 1 3 , ED 1 4, ED 1 5, ED 1 6, ED 1 7, ED 1 8, ED 19, ED20, ED2 1 , ED22, ED23, ED24, ED25, ED26, ED27, ED28, ED29, ED30, ED3 1 , ED32, ED33, ED34, - 383 - 201139451
Cyl)、 (K3, ED34, Cy2)、 (K3, ED34, Cy3)、 (K3, ED35, Cyl)、 (K3, ED3 5 , Cy2)、 (K3, ED35, Cy3)、 (K3, ED36, Cyl)、 (K3, ED36, Cy2)、 (K3, ED36, Cy3)、 (K3, ED37, Cyl)、 (K3, ED37, Cy2) ' (K3, ED37, Cy3)、 (K3, ED3 8, Cyl)、 (K3, ED38, Cy2)、 (K3, ED38, Cy3)、 (K3, ED39, Cyl)、 (K3, ED3 9, Cy2)、 (K3, ED3 9, Cy3)、 (K3, ED40, Cyl)、 (K3, ED40, Cy2)、 (K3, ED40, Cy3)、 (K3, ED41, Cyl)、 (K3, ED4 1 , Cy2) ' (K3, ED4 1 , Cy3)、 (K3, ED42, Cyl)、 (K3, ED42, Cy2)、 (K3, ED42, Cy3)、 (K3, ED43, Cyl)、 (K3, ED43 , Cy2)、 (K3, ED43 , Cy3)、 (K3, ED44, Cyl)、 (K3, ED44, Cy2)、 (K3, ED44, Cy3)、 (K3, ED45, Cyl)、 (K3, ED45, Cy2)、 (K3, ED45, Cy3)、 (K3, ED46, Cyl)、 (K3, ED46, Cyl)、 (K3, ED46, Cy3)、 (K3, ED47, Cyl)、 (K3, ED47, Cy2)、 (K3, ED47, Cy3)、 (K3, ED48 , Cyl)、 (K3, ED48 , Cyl) ' (K3, ED48, Cy3)、 (K3, ED49, Cyl)、 (K3, ED49, Cyl)、 (K3, ED49, Cy3)、 (K3, ED50, Cyl)、 (K3, ED50, Cy2)、 (K3, ED50, Cy3)、 (K3, ED5 1 5 Cyl)、 (K3, ED5 1 , Cy2)、 (K3, ED5 1 , Cy3)、 (K3, ED52 , Cyl)、 (K3, ED52, Cy2)、 (K3, ED 5 2 , Cy3)、 (K3, ED53 , Cyl)、 (K3, ED53, Cy2)、 (K3, ED53 , Cy3)、 (K3, ED54, Cyl)、 (K3, ED54, Cy2)、 (K3, ED54, Cy3)、 (K3, ED55, Cyl)、 (K3, ED55, Cy2)、 (K3, ED55, Cy3)、 (K3, ED56, Cyl)、 (K3, ED56, Cy2)、 (K3, ED56, Cy3)、 (K3, ED57, -384- 201139451
Cyl)、 (K3, ED57, Cy2)、 (K3, ED57, Cy3)、 (K3, ED58 , Cyl)、 (K3, ED58, Cy2)、 (K3, ED58, Cy3)、 (K3, ED59, Cyl) ' (K3, ED59, Cy2)、 (K3, ED59, Cy3)、 (K3, ED60, Cyl)、 (K3, ED60, Cy2)、 (K3, ED60, Cy3)、 (K3, ED6 1 , Cyl)、 (K3, ED6 1 , Cy2)、 (K3, ED6 1 , Cy3)、 (K3, ED62 , Cyl) ' (K3, ED62, Cy2)、 (K3, ED62, Cy3)、 (K3, ED63 , Cyl) ' (K3, ED63 , Cy2)、 (K3, ED63 , Cy3)、 (K3, ED64, Cyl)、 (K3, ED64, Cy2)、 (K3, ED64, Cy3)、 (K3, ED65, Cyl)、 (K3, ED65, Cy2)、 (K3, ED65, Cy3)、 (K3, ED66, Cyl) ' (K3, ED66, Cy2)、 (K3, ED66, Cy3)、 (K3, ED67, Cyl)、 (K3, ED67, Cy2)、 (K3, ED67, Cy3)、 (K3, ED68, Cyl)、 (K3, ED68, Cy2)、 (K3, ED68, Cy3)、 (K3, ED69, Cyl)、 (K3, ED69, Cy2)、 (K3, ED69, Cy3)、 (K3, ED70, Cyl)、 (K3, ED70, Cy2)、 (K3, ED70, Cy3)、 (K3, ED7 1 , Cyl)、 (K3, ED7 1 , Cy2)、 (K3, ED7 1 , Cy3)、 (K3, ED72, Cyl)、 (K3, ED72, Cy2)、 (K3, ED72, Cy3)、 (K3, ED73, Cyl)、 (K3, ED73, Cy2)、 (K3, ED73, Cy3)、 (K3, ED74, Cyl)、 (K3, ED74, Cy2)、 (K3, ED74, Cy3)、 (K3, ED75, Cyl)、 (K3, ED75 , Cy2)、 (K3, ED75, Cy3)、 (K3, ED76, Cyl)、 (K3, ED76, Cy2)、 (K3, ED76, Cy3)、 (K3, ED77, Cyl)、 (K3, ED77, Cy2)、 (K3, ED77, Cy3)、 (K3, ED78 , Cyl) ' (K3, ED78 , Cy2)、 (K3, ED78, Cy3)、 (K3, ED79, Cyl)、 (K3, ED79, Cy2)、 (K3, ED79, Cy3)、 (K3, ED80, - 385 - 201139451
Cyl)、 (K3, ED80, Cy2) ' (K3, ED80, Cy3)、 (K3, ED8 1 , Cyl)、 (K3, ED8 1 , Cy2) 、(K3, ED8 1 , Cy3)、 (K3, ED82, Cyl) ' (K3, ED82, Cy2) 、(K3, ED82, Cy3)、 (K3, ED83, Cyl)、 (K3, ED83 , Cy2) 、(K3, ED83 , Cy3)、 (K3, ED84, Cyl)、 (K3, ED84, Cy2) 、(K3, ED84, Cy3)、 (K3, ED85, Cyl) ' (K3, ED 8 5 , Cy2) 、(K3, ED8 5 , Cy3)、 (K3, ED86, Cyl)、 (K3, ED86, Cy2) 、(K3, ED86, Cy3)、 (K3, ED87, Cyl)、 (K3, ED87, Cy2) 、(K3, ED8 7, Cy3)、 (K3, ED88, Cyl) ' (K3, ED88, Cy2) 、(K3, ED 8 8 , Cy3)、 (K3, ED89, Cyl) ' (K3, ED89, Cy2) 、(K3, ED 8 9 , Cy3)、 (K3, ED90, Cyl) ' (K3, ED90, Cy2) 、(K3, ED90, Cy3)、 (K3, ED9 1 , Cyl) > (K3, ED9 1 , Cy2) 、(K3, ED9 1 , Cy3)、 (K3, ED92, Cyl)、 (K3, ED92, Cy2)、 (K3, ED92,Cy3)、
(K4, EDI, Cyl)' (K4, EDI, Cy2)' (K4, EDI, Cy3)' (K4, ED2 , Cyl)、(K4, ED2, Cy2)、( K 4,E D 2,C y 3 )、(K4, ED3, Cyl)、(K4,ED3,Cy2)、( K 4,E D 3,C y 3 )、( K 4,E D 4,C y 1 )、 (K4, ED4, Cy2)、(K4, ED4, Cy3)、(K4,ED5, Cyl)' (K4, ED5, Cy2)、(K4, ED5,Cy3)、( K 4,E D 6,C y 1 )、( K 4,E D 6,C y 2 )、 (K4, ED6, Cy3)、(K4, ED7, Cyl)、(K4, ED7, Cy2)、(K4, ED7, Cy3)、(K4,ED8,Cyl )、( K4,E D 8,C y 2)、( K 4,E D 8,C y 3 )、 (K4, ED9, Cyl)、(K4, ED9, Cy2)、(K4, ED9, Cy3)、(K4, ED10, Cyl)、(K4, ED 1 0, Cy2)、(K4, ED 1 0, Cy3)、(K4, ED 1 1 , Cyl)、(K4, ED 1 1 , Cyl) ' (K4, ED 1 1 , Cy3)、(K4, ED 1 2, -386- 201139451
Cyl)、 (K4, Cyl) ' (K4, Cyl)、 (K4, Cyl)、 (K4, Cyl)、 (K4, Cyl)、 (K4, Cyl) ' (K4, Cyl) ' (K4, Cyl)、 (K4, Cyl) ' (K4, Cyl)、 (K4, Cyl)、 (K4, Cyl)、 (K4, Cyl) ' (K4, Cyl)、 (K4, Cyl)、 (K4, Cyl) ' (K4, Cyl)、 (K4, Cyl)、 (K4, Cyl)、 (K4, Cyl)、 (K4, Cyl) ' (K4, Cyl)、 (K4, ED 1 2, Cy2)、(K4, ED 1 3,Cy2)、(K4, ED 1 4, Cy2)、(K4, ED 1 5, Cy2)、(K4, ED 1 6, Cy2)、(K4, ED 1 7, Cy2)、(K4, ED 1 8, Cy2)、(K4, ED 1 9, Cy2)、(K4, ED20, Cy2)、(K4, ED2 1 , Cy2)、(K4, ED22, Cy2)、(K4, ED23, Cy2)、(K4, ED24, Cy2)、(K4, ED25, Cy2)、(K4, ED26, Cy2)、(K4, ED27, Cy2)、(K4, ED28, Cy2)、(K4, ED29, Cy2)、(K4, ED30, Cy2)、(K4, ED3 1 , Cy2)、(K4, ED32, Cy2)、(K4, ED33, Cy2)、(K4, ED34, Cy2)、(K4, ED 1 2, Cy3)、(K4, EDI 3 , Cy3)、(K4, ED 1 4, Cy3)、(K4, ED 1 5 , Cy3)、(K4, ED 1 6, Cy3)、(K4, ED 1 7, Cy3)、(K4, E D 1 8 , Cy3)、(K4, ED 1 9, Cy3)、(K4, ED20, Cy3)、(K4, ED2 1,Cy3)、(K4, ED22, Cy3)、(K4, ED23, Cy3)、(K4, ED24, Cy3)、(K4, ED25, Cy3)、(K4, ED26, Cy3)、(K4, ED27, Cy3)、(K4, ED28, Cy3)、(K4, ED29, Cy3)、(K4, ED30, Cy3)、(K4, ED3 1 , Cy3)、(K4, ED32, Cy3)、(K4, ED33, Cy3)、(K4, ED34, Cy3)、(K4, ED 1 3 , ED 1 4, ED 1 5, ED 1 6, ED 1 7, ED 1 8 , ED 1 9, ED20, ED2 1 , ED22, ED23, ED24, ED25 , ED26, ED27, ED2 8 , ED29, ED30, ED3 1 , ED32, ED33, ED34, ED35, -387 - 201139451
Cyl) 、 (K4, ED35, Cy2)、 (K4, ED3 5, Cy3) ' (K4, ED36, Cyl) 、 (K4, ED36, Cy2)、 (K4, ED36, Cy3)、 (K4, ED37, Cyl) 、 (K4, ED37, Cy2)、 (K4, ED37, Cy3)、 (K4, ED3 8, Cyl) (K4, ED3 8, Cy2)、 (K4, ED38, Cy3)、 (K4, ED3 9, Cyl) 、 (K4, ED39, Cy2)、 (K4, ED39, Cy3)、 (K4, ED40, Cyl) X (K4, ED40, Cy2)、 (K4, ED40, Cy3)、 (K4, ED41 , Cyl) 、 (K4, ED4 1 , Cy2)、 (K4, ED4 1 , Cy3)、 (K4, ED42, Cyl) 、 (K4, ED42, Cy2)、 (K4, ED42, Cy3)、 (K4, ED43 , Cyl) (K4, ED43 , Cy2)、 (K4, ED43 , Cy3)、 (K4, ED44, Cyl) (K4, ED44, Cy2)、 (K4, ED44, Cy3)、 (K4, ED45, Cyl) (K4, ED45, Cy2)、 (K4, ED45, Cy3)、 (K4, ED46, Cyl) 、 (K4, ED46, Cy2)、 (K4, ED46, Cy3)、 (K4, ED47, Cyl) > (K4, ED47, Cy2)、 (K4, ED47, Cy3)、 (K4, ED48, Cyl) 、 (K4, ED48, Cy2)、 (K4, ED48 , Cy3)、 (K4, ED49, Cyl) 、 (K4, ED49, Cy2)、 (K4, ED49, Cy3)、 (K4, ED50, Cyl) (K4, ED50, Cy2)、 (K4, ED50, Cy3)、 (K4, ED5 1 , Cyl) > (K4, ED5 1, Cy2)、 (K4, ED5 1 , Cy3)、 (K4, ED52, Cyl) 、 (K4, ED52, Cy2)、 (K4, ED52, Cy3)、 (K4, ED53 , Cyl) 、 (K4, ED53, Cy2)、 (K4, ED53, Cy3)、 (K4, ED54, Cyl) (K4, ED54, Cy2)、 (K4, ED54, Cy3)、 (K4, ED55, Cyl) > (K4, ED 5 5 , Cy2)、 (K4, ED 5 5 , Cy3)、 (K4, ED56, Cyl) 、 (K4, ED56, Cy2)、 (K4, ED56, Cy3)、 (K4, ED57, Cyl) 、 (K4, ED57, Cy2)、 (K4, ED57, Cy3)、 (K4, ED58,
- 388 - 201139451
Cyl)、 (K4, ED58, Cyl)、 (K4, ED59, Cyl)、 (K4, ED60, Cyl)、 (K4, ED6 1 , Cyl)、 (K4, ED62, Cyl)、 (K4, ED63 , Cyl)、 (K4, ED64, Cyl)、 (K4, ED 65 , Cyl)、 (K4, ED66, Cyl)、 (K4, ED67, Cyl)、 (K4, ED68, Cyl)、 (K4, ED69, Cyl)、 (K4, ED70, Cyl)、 (K4, ED7 1 , Cyl)、 (K4, ED72, Cyl)、 (K4, ED73, Cyl)、 (K4, ED74, Cyl)、 (K4, ED75, Cyl)、 (K4, ED76, Cyl)、 (K4, ED77, Cyl)、 (K4, ED78, Cyl)、 (K4, ED79, Cyl)、 (K4, ED80,
Cy2)、(K4, ED58,
Cy2)、(K4, ED59,
Cy2)、(K4, ED60,
Cy2)、(K4, ED6 1 , Cy2)、(K4, ED62,
Cy2)、(K4, ED63, Cy2)、(K4, ED64,
Cy2)、(K4, ED 65 , Cy2)、(K4, ED66,
Cy2)、(K4, ED67, Cy2)、(K4, ED68, Cy2)、(K4, ED69, Cy2)、(K4, ED70, Cy2)、(K4, ED7 1 , Cy2)、(K4, ED72,
Cy2)、(K4, ED73, Cy2)、(K4, ED74,
Cy2)、(K4, ED75, Cy2)、(K4, ED76, Cy2)、(K4, ED77, Cy2)、(K4, ED 78 , Cy2)、(K4, ED79, Cy2)、(K4, ED80,
Cy3)、(K4, ED59, Cy3)、(K4, ED60, Cy3)、(K4, ED6 1, Cy3)、(K4, ED62, Cy3)、(K4, ED63, Cy3)、(K4, ED64, Cy3)、(K4, ED65, Cy3)、(K4, ED66,
Cy3)、(K4, ED67, Cy3)、(K4, ED68,
Cy3)、(K4, ED69, Cy3)、(K4, ED70, Cy3)、(K4, ED7 1, Cy3)、(K4, ED72, Cy3)、(K4, ED73, Cy3)、(K4, ED74, Cy3)、(K4, ED75, Cy3)、(K4, ED76, Cy3)、(K4, ED77, Cy3)、(K4, ED78, Cy3)、(K4, ED79, Cy3)、(K4, ED80, Cy3)、(K4, ED8 1 , - 389- 201139451
Cyl)、 (K4, ED8 1 , Cy2) 、(K4, ED8 1, Cy3)、 (K4, ED82, Cyl)、 (K4, ED82, Cy2) 、(K4, ED82, Cy3)、 (K4, ED83 , Cyl)、 (K4, ED83, Cy2) 、(K4, ED83, Cy3)、 (K4, ED84, Cyl)、 (K4, ED84, Cy2) 、(K4, ED84, Cy3)、 (K4,. ED85, Cyl) > (K4, ED85, Cy2) 、(K4, ED85, Cy3)、 (K4, ED86, Cyl) ' (K4, ED86, Cy2) 、(K4, ED86, Cy3)、 (K4, ED87, Cyl) ' (K4, ED87, Cy2) 、(K4, ED87, Cy3)、 (K4, ED88, Cyl)、 (K4, ED88, Cy2) 、(K4, ED88, Cy3)、 (K4, ED89, Cyl)、 (K4, ED89, Cy2) 、(K4, ED89, Cy3)、 (K4, ED90, Cyl)、 (K4, ED90, Cy2) 、(K4, ED90, Cy3)、 (K4, ED9 1 , Cyl) ' (K4, ED9 1 , Cy2) 、(K4, ED9 1 , Cy3)、 (K4, ED92, Cyl)、 (K4, ED92, Cy2)、 (K4,ED92, Cy3)、 (K5,EDI,Cyl)、(K5,EDI,Cy2)、(K5,EDI,Cy3)、(Κ5, ED2,Cyl)、(K5, ED2, Cy2)、(K5, ED2, Cy3)、(K5, ED3, Cyl)、(K5,ED3,Cy2)、( K 5,E D 3,C y 3 )、( K 5,E D 4,C y 1 )、 (K5, ED4, Cy2)、(K5, ED4, Cy3)、(K5, ED5,Cyl)、(K5, ED5, Cy2)、(K5,ED5, Cy3)、( K 5,E D 6,C y 1 )、( K 5,E D 6,C y 2 )、 (K5, ED6, Cy3)、(K5, ED7, Cyl)、(K5, ED7, Cy2)、(K5,ED7, Cy3)、(K5,ED8,Cyl)、( K5,E D 8,C y 2 )、( K 5,E D 8,C y 3 )、 (K5, ED9,Cyl)、(K5, ED9, Cy2)、(K5, ED9, Cy3)、(K5, ED10,
Cyl)、 (K5, EDI 0, Cy2)、 (K5, ED 1 0, Cy3)、 (K5, ED 1 1 , Cyl)、 (K5, ED 1 1 , Cy2)、 (K5, ED 1 1, Cy3)、 (K5, ED 1 2, Cyl)、 (K5, ED 1 2, Cy2)、 (K5, ED 1 2, Cy3)、 (K5, ED 1 3 , -390- 201139451 (K5, ED 1 3 , (K5, ED 14, (K5, ED 1 5, (K5, ED 1 6, (K5, ED 1 7, (K5, ED 1 8 , (K5, ED 1 9, (K5, ED20, (K5, ED2 1 , (K5, ED22, (K5, ED23 , (K5, ED24, (K5, ED25, (K5, ED26, (K5, ED27, (K5, ED28, (K5, ED29, (K5, ED3 0, (K5, ED 3 1 , (K5, ED32, (K5, ED3 3 , (K5, ED34, (K5, ED35,
Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl)
Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) • Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl)
Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2) > (K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, Cy2)、(K5, ED 1 3 , Cy3)、 ED 1 4, Cy3)、 ED 1 5, •Cy3)、 ED 1 6, Cy3)、 ED 1 7, Cy3)、 ED 1 8, Cy3)、 ED 1 9, Cy3)、 ED20, Cy3)、 ED2 1 , Cy3)、 ED22, Cy3)、 ED23, Cy3)、 ED24, Cy3)、 ED25, Cy3)、 ED26, Cy3)、 ED27, Cy3)、 ED28, Cy3)、 ED29, Cy3)、 ED30, Cy3)、 ED3 1 , Cy3)、 ED32, Cy3)、 ED3 3 , Cy3)、 ED34, Cy3)、 ED35, Cy3)、 (K5, ED 1 4, (K5, EDI 5, (K5, ED 1 6, (K5, ED 1 7 , (K5, ED 1 8, (K5, ED 1 9, (K5, ED20, (K5, ED2 1 , (K5, ED22, (K5, ED23 , (K5, ED24, (K5, ED25, (K5, ED26, (K5, ED27, (K5, ED28, (K5, ED29, (K5, ED30, (K5, ED3 1 , (K5, ED32, (K5, ED3 3 , (K5, ED34, (K5, ED3 5 , (K5, ED36, -391 - 201139451
Cyl) 、 (K5, ED3 6, Cy2)、 (K5, ED36, Cy3)、 (K5, ED37, Cyl) > (K5, ED37, Cy2)、 (K5, ED37, Cy3)、 (K5, ED3 8 , Cyl) > (K5, ED38, Cy2)、 (K5, ED3 8 , Cy3)、 (K5, ED3 9, Cyl) % (K5, ED39, Cy2)、 (K5, ED3 9, Cy3)、 (K5, ED40, Cyl) (K5, ED40, Cy2)、 (K5, ED40, Cy3)、 (K5, ED4 1 , Cyl) > (K5, ED4 1 , Cy2)、 (K5, ED4 1 , Cy3)、 (K5, ED42 , Cyl) 、 (K5, ED42, Cy2)、 (K5, ED42, Cy3)、 (K5, ED43 , Cyl) 、 (K5, ED43, Cy2)、 (K5, ED43 , Cy3)、 (K5, ED44, Cyl) (K5, ED44, Cy2)、 (K5, ED44, Cy3)、 (K5, ED45 , Cyl) 、 (K5, ED45 , Cy2)、 (K5, ED45 , Cy3)、 (K5, ED46, Cyl) 、 (K5, ED46, Cy2)、 (K5, ED46, Cy3) ' (K5, ED47 , Cyl) 、 (K5, ED47, Cy2)、 (K5, ED47 , Cy3)、 (K5, ED48 , Cyl) 、 (K5, ED48, Cy2)、 (K5, ED48 , Cy3)、 (K5, ED49, Cyl) 、 (K5, ED49, Cy2)、 (K5, ED49, Cy3)、 (K5, ED50, Cyl) 、 (K5, ED 50, Cy2)、 (K5, ED50, Cy3)、 (K5, ED5 1 , Cyl) 、 (K5, ED 5 1 , Cy2)、 (K5, ED 5 1 , Cy3)、 (K5, ED52, Cyl) 、 (K5, ED52, Cy2)、 (K5, ED52, Cy3)、 (K5, ED53, Cyl) (K5, ED53 , Cy2)、 (K5, ED5 3 , Cy3)、 (K5, ED54, Cyl) 、 (K5, ED54, Cy2)、 (K5, ED54, Cy3)、 (K5, ED55, Cyl) 、 (K5, ED55, Cy2)、 (K5, ED 5 5 , Cy3)、 (K5, ED56, Cyl) (K5, ED56, Cy2)、 (K5, ED56, Cy3)、 (K5, ED57, Cyl) 、 (K5, ED57, Cy2)、 (K5, ED57, Cy3)、 (K5, ED58, Cyl) > (K5, ED58, Cy2)、 (K5, ED58, Cy3)、 (K5, ED59, -392- 201139451
Cyl)、 (K5, ED59, Cy2)、 (K5, ED59, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED60, Cy2)、 (K5, ED60, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED6 1 , Cy2)、 (K5, ED6 1 , Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED62, Cy2)、 (K5, ED62, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED63, Cy2)、 (K5, ED63, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED64, Cy2)、 (K5, ED64, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED65, Cy2) ' (K5, ED65, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED66, Cy2)、 (K5, ED66, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED67, Cy2)、 (K5, ED67 , Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED68, Cy2)、 (K5, ED68 , Cy3)、 (K5,
Cyl)、(K5, ED69, Cy2)、(K5, ED69, Cy3)、(K5, Cyl) ' (K5, ED 70, Cy2)、 (K5, ED70, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED7 1 , Cy2)、 (K5, ED71 , Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED72, Cy2)、 (K5, ED72, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED73 , Cy2)、 (K5, ED73 , Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED74, Cy2)、 (K5, ED74, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED75, Cy2) ' (K5, ED75, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED76, Cy2)、 (K5, ED76, Cy3)、 (K5, Cyl) ' (K5, ED77, Cy2)、 (K5, ED77, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, .ED78, Cy2)、 (K5, ED78, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED79, Cy2)、 (K5, ED79, Cy3)、 (K5, Cyl)、 (K5, ED80, Cy2)、 (K5, ED80, Cy3)、 (K5, ED60, ED6 1 , ED62, ED63, ED64, ED65, ED66, ED67, ED68 , ED69, ED70, ED7 1 , ED72, ED73 , ED74, ED75, ED76, ED77, ED78, ED79, ED80, ED8 1,
Cyl)、(K5, ED8 1 , Cy2)、(K5, ED8 1 , Cy3)、(K5, ED82, 201139451
Cyl)、 (K5, ED82, Cy2) 、(K5, ED82, Cy3)、 (K5, ED8 3, Cyl)、 (K5, ED 8 3 , Cy2) 、(K5, ED83, Cy3)、 (K5, ED84, Cyl)、 (K5, ED84, Cy2) 、(K5, ED84, Cy3)、 (K5, ED85, Cyl) ' (K5, ED85, Cy2) 、(K5, ED85, Cy3)、 (K5, ED86, Cyl) ' (K5, ED 8 6, Cy2) 、(K5, ED8 6, Cy3)、 (K5, ED87, Cyl) ' (K5, ED8 7, Cy2) 、(K5, ED87, Cy3)、 (K5, ED88, Cyl) ' (K5, ED88, Cy2) 、(K5, ED88, Cy3)、 (K5, ED89, Cyl) ' (K5, ED 8 9, Cy2) 、(K5, ED89, Cy3)、 (K5, ED90, Cyl)、 (K5, ED90, Cy2) 、(K5, ED90, Cy3)、 (K5, ED9 1 , Cyl)、 (K5, ED9 1 , Cy2) 、(K5, ED9 1 , Cy3)、 (K5, ED92, Cyl)、 (K5, ED92, Cy2)、 (K5,ED92,Cy3)、
(K6, EDI, Cyl)、(K6, EDI,Cy2)、(K6, EDI, Cy3)、(Κ6, ED2, Cyl) > (K6, ED2, Cy2)、(K6, ED2, Cy3)、(K6, ED3, Cyl)、(K6, ED3, Cy2)、( K 6,E D 3,C y 3 )、( K 6,E D 4,C y 1)、 (K6, ED4, Cy2)、(K6, ED4, Cy3)' (K6, ED5, Cyl)、(K6, ED5, Cyl) ' (K6,ED5,Cy3)、( K 6,E D 6,C y 1 )、( K 6,E D 6,C y 2)、 (K6, ED6, Cy3)、(K6, ED7, Cyl)、(K6, ED7, Cy2)、(K6, ED7, Cy3)、(K6,ED8,Cyl)、( K 6,E D 8 , C y 2 )、( K 6,E D 8,C y 3 )、 (K6, ED9, Cyl)、(K6, ED9, Cy2)、(K6, ED9, Cy3)、(K6, ED10,
Cyl)、 (K6, ED 1 0, Cy2)、 (K6, ED 1 0, Cy3)、 (K6, EDI 1 , Cyl)、 (K6, ED 1 1 , Cy2)、 (K6, ED 1 1 , Cy3)、 (K6, ED 1 2, Cyl) ' (K6, ED 1 2, Cy2)、 (K6, ED 1 2, Cy3)、 (K6, ED 1 3, Cyl)、 (K6, ED 1 3, Cy2)、 (K6, ED 1 3 , Cy3)、 (K6, ED 1 4, -394- 201139451
Cyl) ' (K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl) ' (K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, Cyl)、(K6, ED14, Cy2)、 ED 1 5 , Cy2)、 ED 1 6, Cy2)、 ED 1 7, Cy2)、 ED 1 8, Cyl) ' ED 1 9, Cy2)、 ED20, Cy2)、 ED2 1 , Cyl) > ED22, Cy2)、 ED23 , Cy2)、 ED24, Cy2)、 ED25, Cy2)、 ED26, Cy2)、 ED27, Cyl) ' ED28, Cy2) ' ED29, Cy2)、 ED 3 0, Cy2)、 ED3 1 , Cy2)、 ED32, Cy2)、 ED33, Cy2)、 ED34, Cy2)、 ED 3 5 , Cyl) ' ED36, Cy2)、 (K6, ED 1 4, (K6, ED 1 5 , (K6, ED 1 6, (K6, ED 1 7, (K6, ED 1 8 , (K6, ED 1 9, (K6, ED20, (K6, ED2 1 , (K6, ED22, (K6, ED23, (K6, ED24, (K6, ED25 , (K6, ED26, (K6, ED27, (K6, ED28, (K6, ED29, (K6, ED3 0, (K6, ED3 1 , (K6, ED32, (K6, ED33, (K6, ED34, (K6, ED35, (K6, ED3 6,
Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, Cy3)、(K6, ED 1 5 , ED 16, ED 1 7, ED 1 8, ED 1 9, ED20, ED2 1, ED22, ED23, ED24, ED25, ED26, ED27, ED28, ED29, ED3 0, ED3 1 , ED32, ED33, ED34, ED35, ED3 6, ED37, -395- 201139451
Cyl)、 (K6, ED3 7, Cy2)、 (K6, ED3 7, Cy3)、 (K6, ED3 8, Cyl)、 (K6, ED3 8, Cy2)、 (K6, ED3 8, Cy3)、 (K6, ED3 9, Cyl)、 (K6, ED3 9, Cy2)、 (K6, ED3 9, Cy3)、 (K6, ED40, Cyl)、 (K6, ED40, Cy2)、 (K6, ED40, Cy3)、 (K6, ED4 1 , Cyl)、 (K6, ED4 1 , Cy2)、 (K6, ED4 1 , Cy3)、 (K6, ED42, Cyl)、 (K6, ED42, Cy2)、 (K6, ED42, Cy3)、 (K6, ED43 , Cyl) ' (K6, ED43 , Cy2)、 (K6, ED43 , Cy3)、 (K6, ED44, Cyl)、 (K6, ED44, Cy2)、 (K6, ED44, Cy3)、 (K6, ED45 , Cyl)、 (K6, ED45, Cy2)、 (K6, ED45, Cy3)、 (K6, ED46, Cyl)、 (K6, ED46, Cy2)、 (K6, ED46, Cy3)、 (K6, ED47, Cyl)、 (K6, ED47, Cyl) ' (K6, ED47, Cy3)、 (K6, ED48, Cyl)、 (K6, ED48, Cy2)、 (K6, ED48, Cy3)、 (K6, ED49, Cyl)、 (K6, ED49, Cy2)、 (K6, ED49, Cy3)、 (K6, ED50, Cyl)、 (K6, ED50, Cy2)、 (K6, ED50, Cy3)、 (K6, ED5 1 , Cyl)、 (K6, ED5 1 , Cy2)、 (K6, ED5 1, Cy3)、 (K6, ED52, Cyl)、 (K6, ED52, Cy2)、 (K6, ED52, Cy3)、 (K6, ED53, Cyl)、 (K6, ED53, Cy2)、 (K6, ED53 , Cy3)、 (K6, ED54, Cyl)、 (K6, ED54, Cy2)、 (K6, ED54, Cy3)、 (K6, ED55, Cyl)、 (K6, ED55, Cy2)、 (K6, ED55, Cy3)、 (K6, ED56, Cyl)、 (K6, ED56, Cy2)、 (K6, ED56, Cy3)、 (K6, ED57, Cyl)、 (K6, ED57, Cy2)、 (K6, ED57, Cy3)、 (K6, ED58, Cyl)、 (K6, ED58, Cy2)、 (K6, ED58, Cy3)、 (K6, ED59, Cyl)、 (K6, ED59, Cy2)、 (K6, ED59, Cy3)、 (K6, ED60,
-396- 201139451
Cyl)、 (K6, ED60, Cy2)、 (K6, ED60 , Cy3) % (K6, ED6 1 , Cyl)、 (K6, ED6 1 , Cy2)、 (K6, ED6 1 , Cy3) 、 (K6, ED62, Cyl)、 (K6, ED62, Cy2)、 (K6, ED62, Cy3) 、 (K6, ED63, Cyl)、 (K6, ED63, Cy2)、 (K6, ED63, Cy3) (K6, ED64, Cyl)、 (K6, ED64, Cy2)、 (K6, ED64, Cy3) 、 (K6, ED65, Cyl)、 (K6, ED65, Cy2)、 (K6, ED65, Cy3) 、 (K6, ED66, Cyl)、 (K6, ED66, Cy2)、 (K6, ED66, Cy3) 、 (K6, ED67, Cyl)、 (K6, ED67, Cy2)、 (K6, ED67, Cy3) 、 (K6, ED68, Cyl) ' (K6, ED68, Cy2)、 (K6, ED68, Cy3) 、 (K6, ED69, Cyl)、 (K6, ED69, Cy2)、 (K6, ED69, Cy3) 、 (K6, ED70, Cyl)、 (K6, ED70, Cy2)、 (K6, ED70, Cy3) 、 (K6, ED7 1, Cyl) ' (K6, ED7 1, Cy2)、 (K6, ED7 1 , Cy3) 、 (K6, ED72, Cyl)、 (K6, ED72, Cy2)、 (K6, ED72, Cy3) (K6, ED73, Cyl)、 (K6, ED73 , Cy2)、 (K6, ED73 , Cy3) 、 (K6, ED74, Cyl)、 (K6, ED74, Cy2)、 (K6, E D 7 4, Cy3) (K6, ED75 , Cyl)、 (K6, ED75, Cy2)、 (K6, ED75, Cy3) 、 (K6, ED76, Cyl)、 (K6, ED76, Cy2)、 (K6, ED76, Cy3) 、 (K6, ED77, Cyl)、 (K6, ED77, Cy2)、 (K6, ED77, Cy3) 、 (K6, ED78, Cyl)、 (K6, ED78, Cy2)、 (K6, ED78, Cy3) (K6, ED79, Cyl)、 (K6, ED79, Cy2)、 (K6, ED79, Cy3) X (K6, ED80, Cyl)、 (K6, ED80, Cy2)、 (K6, ED80, Cy3) 、 (K6, ED8 1 , Cyl)、 (K6, ED8 1 , Cy2)、 (K6, ED8 1 , Cy3) 、 (K6, ED82, Cyl)、 (K6, ED82, Cy2)、 (K6, ED82, Cy3) Ή (K6, ED83, - 397 - 201139451 、(K6, ED83, Cy2) 、(K6, ED83 , Cy3)、 (K6, ED84, ' (K6, ED84, Cy2) 、(K6, ED84, Cy3)、 (K6, ED85, ' (K6, ED85, Cy2) 、(K6, ED85, Cy3)、 (K6, ED86, ' (K6, ED86, Cy2) 、(K6, ED86, Cy3)、 (K6, ED87, 、(K6, ED87, Cy2) 、(K6, ED87, Cy3)、 (K6, ED88, 、(K6, ED88 , Cy2) ' (K6, ED 8 8 , Cy3)、 (K6, ED89, 、(K6, ED89, Cy2) 、(K6, ED89, Cy3)、 (K6, ED90, 、(K6, ED90, Cy2) 、(K6, ED90, Cy3)、 (K6, ED9 1 , 、(K6, ED9 1 , Cy2) ' (K6, ED9 1 , Cy3)、 (K6, ED92, 、(K6, ED92, Cy2)、 (K6, ED92, Cy3) >
Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) ED2, Cyl) (K7, Cy2) (K7, Cy3) (K7, Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) (K7, EDI, Cyl)、(K7, EDI, Cy2)、(K7, EDI, Cy3)、(K7, Cyl)、(K7,ED2,Cy2)、(K7, E D 2 , C y 3 )、( K 7,E D 3, 、(K7,ED3,Cy2)、( K 7,E D 3,C y 3 )、( K 7,E D 4,C y 1 )、 ED4, Cy2)、(K7, ED4, Cy3)、(K7, ED5, Cyl)、(K7, ED5, 、(K7,ED5,Cy3)、( K 7,E D 6,C y 1)、( K 7,E D 6,C y 2 )、 ED6, Cy3)、(K7, ED7, Cyl)、(K7, ED7, Cy2)、(K7, ED7, 、(K7,ED8,Cyl )、(K7,ED8,Cy2)、( K 7,E D 8,C y 3 )、 ED9, Cyl)、(K7, ED9, Cy2)、(K7, ED9, Cy3)、(K7, ED10, 、(K7, ED 1 0, Cy2)、(K7, ED 1 0, Cy3)、(K7, ED 1 1 , 、(K7, ED 1 1 , Cy2)、(K7, ED 1 1 , Cy3)、(K7, ED 1 2, 、(K7, ED 12, Cy2)、(K7, ED 12, Cy3)、(K7, EDI 3, 、(K7, ED 1 3, Cy2)、(K7, ED13, Cy3)、(K7, EDI 4, 、(K7, ED 14, Cy2)、(K7, ED 14, Cy3)、(K7, ED 1 5, -398- 201139451
Cyl)、 (K7, ED 1 5, Cy2) Cyl)、 (K7, ED 1 6, Cy2) Cyl)、 (K7, ED 1 7 , Cy2) Cyl)、 (K7, ED18, Cy2) Cyl)、 (K7, ED19, Cy2) Cyl)、 (K7, ED20, Cy2) Cyl)、 (K7, ED21 , Cy2) Cyl)、 (K7, ED22, Cy2) Cyl)、 (K7, ED23 , Cy2) Cyl)、 (K7, ED24, Cy2) Cyl)、 (K7, ED25 , Cy2) Cyl)、 (K7, ED26, Cy2) Cyl)、 (K7, ED27, Cy2) Cyl)、 (K7, ED28, Cy2) Cyl)、 (K7, ED29, Cy2) Cyl)、 (K7, ED30, Cy2) Cyl)、 (K7, ED3 1 , Cy2) Cyl)、 (K7, ED32, Cy2) Cyl)、 (K7, ED3 3 , Cy2) Cyl)、 (K7, ED34, Cy2) Cyl)、 (K7, ED35, Cyl) Cyl)、 (K7, ED36, Cy2) Cyl)、 (K7, ED37, Cy2) (K7, ED 1 5, Cy3)、 (K7, (K7, ED 1 6, Cy3)、 (K7, (K7, ED 1 7, Cy3)、 (K7, (K7, ED 1 8, Cy3)、 (K7, (K7, EDI 9, Cy3)、 (K7, (K7, ED20, Cy3)、 (K7, (K7, ED2 1, Cy3) ' (K7, (K7, ED22, Cy3)、 (K7, (K7, ED2 3 , Cy3)、 (K7, (K7, ED24, Cy3)、 (K7, (K7, ED25, Cy3)、 (K7, (K7, ED26, Cy3)、 (K7, (K7, ED27, Cy3)、 (K7, (K7, ED28, Cy3)、 (K7, (K7, ED29, Cy3)、 (K7, (K7, ED3 0, Cy3)、 (K7, (K7, ED3 1 , Cy3)、 (K7, (K7, ED32, Cy3)、 (K7, (K7, ED3 3 , Cy3)、 (K7, (K7, ED34, Cy3)、 (K7, (K7, ED3 5, Cy3)、 (K7, (K7, ED3 6, Cy3)、 (K7, (K7, ED3 7, Cy3)、 (K7, ED 1 6, ED 1 7, ED 1 8 , ED 1 9, ED20, ED2 1, ED22, ED23, ED24, ED25, ED26, ED27, ED28, ED29, ED30, ED3 1 , ED32, ED33, ED34, ED3 5 , ED36, ED37, ED3 8 , -399- 201139451
Cyl) 、 (K7, ED3 8 , Cy2)、 (K7, ED3 8, Cy3)、 (K7, ED3 9, Cyl) 、 (K7, ED39, Cy2)、 (K7, ED3 9, Cy3)、 (K7, ED40, Cyl) 、 (K7, ED40, Cy2)、 (K7, ED40, Cy3)、 (K7, ED4 1, Cyl) 、 (K7, ED4 1 , Cy2)、 (K7, ED4 1 , Cy3)、 (K7, ED42, Cyl) % (K7, ED42 , Cy2)、 (K7, ED42, Cy3)、 (K7, ED43 , Cyl) (K7, ED43 , Cy2)、 (K7, ED43 , Cy3)、 (K7, ED44, Cyl) 、 (K7, ED44, Cy2)、 (K7, ED44, Cy3)、 (K7, ED45, Cyl) 、 (K7, ED45 , Cy2)、 (K7, ED4 5 , Cy3)、 (K7, ED46, Cyl) (K7, ED46, Cy2)、 (K7, ED46, Cy3)、 (K7, ED47, Cyl) 、 (K7, ED47, Cy2)、 (K7, ED47, Cy3)、 (K7, ED48, Cyl) 、 (K7, ED48 , Cy2)、 (K7, ED48, Cy3)、 (K7, ED49, Cyl) 、 (K7, ED49, Cy2)、 (K7, ED49, Cy3)、 (K7, ED50, Cyl) > (K7, ED50, Cy2)、 (K7, ED5 0, Cy3)、 (K7, ED5 1 , Cyl) 、 (K7, ED5 1 , Cy2)、 (K7, ED5 1 , Cy3)、 (K7, ED52, Cyl) (K7, ED52, Cy2)、 (K7, ED52, Cy3) ' (K7, ED53, Cyl) (K7, ED 5 3 , Cy2)、 (K7, ED5 3 , Cy3)、 (K7, ED 54, Cyl) > (K7, ED54, Cy2)、 (K7, ED54, Cy3)、 (K7, ED55, Cyl) X (K7, ED5 5 , Cy2)、 (K7, ED5 5, Cy3)、 (K7, ED56, Cyl) (K7, ED56, Cy2)、 (K7, ED5 6, Cy3)、 (K7, ED57, Cyl) 、 (K7, ED57, Cy2)、 (K7, ED5 7, Cy3)、 (K7, ED58, Cyl) 、 (K7, ED5 8 , Cy2)、 (K7, ED5 8, Cy3)、 (K7, ED59, Cyl) > (K7, ED59, Cy2)、 (K7, ED5 9, Cy3)、 (K7, ED60, Cyl) (K7, ED60, Cy2)、 (K7, ED6 0, Cy3)、 (K7, ED6 1 , -400- 201139451
Cyl) ' (K7, ED6 1 , Cy2)、 (K7, ED6 1, Cy3)、 (K7, ED62, Cyl)、 (K7, ED62, Cy2)、 (K7, ED62, Cy3)、 (K7, ED63 , Cyl) ' (K7, ED63, Cy2)、 (K7, ED63 , Cy3)、 (K7, ED64, cyl) ' (K7, ED64, Cy2)、 (K7, ED64, Cy3)、 (K7, ED65, Cyl) ' (K7, ED65, Cy2)、 (K7, ED65, Cy3)、 (K7, ED66, Cyl) ' (K7, ED66, Cy2)、 (K7, ED66, Cy3)、 (K7, ED67, Cyl)、 (K7, ED67, Cy2)、 (K7, ED67, Cy3)、 (K7, ED68, Cyl)、 (K7, ED68, Cy2)、 (K7, ED6 8, Cy3)、 (K7, ED69, Cyl)、 (K7, ED69, Cy2)、 (K7, ED69, Cy3)、 (K7, ED70, Cyl)、 (K7, ED70, Cy2)、 (K7, ED70, Cy3)、 (K7, ED7 1 , Cyl) ' (K7, ED 7 1 , Cy2)、 (K7, ED7 1, Cy3)、 (K7, ED72, Cyl)、 (K7, ED72, Cy2)、 (K7, ED72, Cy3)、 (K7, ED73,
Cyl)、(K7, ED73, Cy2)、(K7, ED73, Cy3)、(K7, ED74,
Cyl)、(K7, ED74, Cy2)、(K7, ED74, Cy3)、(K7, ED75,
Cyl) ' (K7, ED75, Cy2)、(K7, ED75, Cy3)、(K7, ED76, • Cyl) > (K7,ED76, Cy2)、(K7, ED76, Cy3)、(K7, ED77,
Cyl)、(K7, ED77, Cy2)、(K7, ED77, Cy3)、(K7, ED78,
Cyl)、(K7, ED78, Cy2)、(K7, ED78, Cy3)、(K7, ED79,
Cyl)、(K7, ED79, Cy2)、(K7, ED79, Cy3)、(K7, ED80,
Cyl)、(K7, ED80, Cy2)、(K7, ED80, Cy3)、(K7, ED8 1,
Cyl)、(K7, ED8 1 , Cy2)、(K7, ED8 1 , Cy3)、(K7, ED82,
Cyl)、(K7, ED82, Cy2)、(K7, ED82, Cy3) ' (K7, ED83,
Cyl)、(K7, ED83, Cy2)、(K7, ED83, Cy3)、(K7, ED84, -401 - 201139451
Cyl)、 (K7, ED84, Cy2) 、(K7, ED84, Cy3)、 (K7, ED85, Cyl) ' (K7, ED85, Cy2) 、(K7, ED85, Cy3)、 (K7, ED86, Cyl) ' (K7, ED86, Cy2) 、(K7, ED86, Cy3)、 (K7, ED87, Cyl) ' (K7, ED87, Cy2) ' (K7, ED87, Cy3)、 (K7, ED88, Cyl) ' (K7, ED88, Cy2) 、(K7, ED88, Cy3)、 (K7, ED89, Cyl)、 (K7, ED89, Cy2) 、(K7, ED89, Cy3)、 (K7, ED90, Cyl)、 (K7, ED90, Cy2) 、(K7, ED90, Cy3)、 (K7, ED9 1 , Cyl)、 (K7, ED9 1 , Cy2) 、(K7, ED9 1 , Cy3)、 (K7, ED92, Cyl)、 (K7, ED92, Cy2)、 (K7, ED92,Cy3)、 (K8, EDI,Cyl)、(K8,EDI,Cy2)、(K8,EDI,Cy3)、(Κ8, ED2,Cyl)、(K8, ED2, Cy2)、( K 8,E D 2,C y 3 )、(K8,ED3, Cyl)、(K8,ED3,Cy2)、( K 8,E D 3,C y 3 )、( K 8,E D 4,C y 1)、 (K8, ED4, Cy2)、(K8, ED4, Cy3)、(K8, ED5, Cyl)、(K8, ED5, Cy2)、(K8,ED5,Cy3)、( K 8,E D 6,C y 1)、( K 8,E D 6,C y 2 )、 (K8, ED6, Cy3)、(K8, ED7, Cyl)、(K8, ED7, Cy2)、(K8, ED7, Cy3)、(K8, ED8, Cyl ) ' (K 8,E D 8,C y 2)、( K 8,E D 8,C y 3 ) ' (K8, ED9, Cyl)、(K8, ED9, Cy2)、(K8, ED9, Cy3)、(K8, ED10,
Cyl) ' (K8, ED 1 0, Cy2)、 (K8, ED 1 0, Cy3)、 (K8, ED 1 1 , Cyl) ' (K8, ED 1 1, Cy2)、 (K8, ED 1 1 , Cy3)、 (K8, EDI 2, Cyl)、 (K8, ED 1 2, Cy2)、 (K8, ED 1 2, Cy3)、 (K8, ED 1 3 , Cyl) ' (K8, ED 1 3, Cy2)、 (K8, ED 1 3 , Cy3)、 (K8, ED 1 4, Cyl)、 (K8, ED 1 4, Cy2)、 (K8, ED 1 4, Cy3)、 (K8, ED 1 5, Cyl) ' (K8, ED 1 5 , Cy2)、 (K8, ED 1 5 , Cy3)、 (K8, ED 1 6, -402- 201139451
Cyl)、 (K8, ED 1 6, Cy2)、 (K8, ED 1 6, Cy3)、 (K8, ED 1 7, Cyl)、 (K8, ED 1 7, Cy2)、 (K8, ED 1 7, Cy3)、 (K8, ED 1 8 , Cyl)、 (K8, ED 1 8, Cy2)、 (K8, ED 1 8, Cy3)、 (K8, ED 1 9, Cyl)、 (K8, EDI 9, Cy2)、 (K8, ED 1 9, Cy3)、 (K8, ED20, Cyl)、 (K8, ED20, Cy2)、 (K8, ED20, Cy3)、 (K8, ED2 1, Cyl)、 (K8, ED2 1 , Cy2) ' (K8, ED2 1 , Cy3)、 (K8, ED22, Cyl) ' (K8, ED22, Cyl) ' (K8, ED22 , Cy3)、 (K8, ED23 , Cyl)、 (K8, ED23 , Cyl) > (K8, ED23, Cy3)、 (K8, ED24, Cyl)、 (K8, ED24, Cy2)、 (K8, ED24, Cy3)、 (K8, ED25, Cyl) ' (K8, ED25, Cy2)、 (K8, ED25, Cy3)、 (K8, ED26, Cyl) ' (K8, ED26, Cy2)、 (K8, ED26, Cy3)、 (K8, ED27, Cyl)、 (K8, ED27, Cy2)、 (K8, ED27, Cy3)、 (K8, ED28, Cyl)、 (K8, ED28, Cy2)、 (K8, ED2 8 , Cy3)、 (K8, ED29, Cyl) ' (K8, ED29, Cyl) ' (K8, ED29, Cy3)、 (K8, ED30, Cyl)、 (K8, ED3 0, Cy2)、 (K8, ED3 0, Cy3)、 (K8, ED3 1 , Cyl)、 (K8, ED3 1 , Cy2)、 (K8, ED3 1 , Cy3)、 (K8, ED32, Cyl)、 (K8, ED32, Cy2)、 (K8, ED3 2, Cy3)、 (K8, ED33, Cyl)、 (K8, ED33 , Cy2)、 (K8, ED33, Cy3) ' (K8, ED34, Cyl)、 (K8, ED34, Cy2)、 (K8, ED34, Cy3)、 (K8, ED35, Cyl)、 (K8, ED35, Cyl) ' (K8, ED3 5 , Cy3)、 (K8, ED3 6, Cyl)、 (K8, ED3 6, Cy2)、 (K8, ED3 6, Cy3)、 (K8, ED37, Cyl)、 (K8, ED37, Cy2)、 (K8, ED3 7, Cy3)、 (K8, ED38, Cyl)、 (K8, ED38, Cy2)、 (K8, ED3 8, Cy3)、 (K8, ED39, -403- 201139451
Cyl)、 (K8, ED3 9, Cy2)、 (K8, ED39, Cy3)、 (K8, ED40, Cyl)、 (K8, ED40, Cy2)、 (K8, ED40, Cy3)、 (K8, ED4 1, Cyl) ' (K8, ED4 1 , Cy2)、 (K8, ED41 , Cy3)、 (K8, ED42, Cyl)、 (K8, ED42, Cy2)、 (K8, ED42, Cy3)、 (K8, ED43 , Cyl)、 (K8, ED43, Cy2)、 (K8, ED43 , Cy3)、 (K8, ED44, Cyl)、 (K8, ED44, Cy2)、 (K8, ED44, Cy3)、 (K8, ED45, Cyl)、 (K8, ED45, Cy2)、 (K8, ED45, Cy3)、 (K8, ED46, Cyl)、 (K8, ED46, Cy2)、 (K8, ED46, Cy3)、 (K8, ED47, Cyl)、 (K8, ED47, Cy2)、 (K8, ED47, Cy3)、 (K8, ED48, Cyl)、 (K8, ED48 , Cy2)、 (K8, ED48, Cy3)、 (K8, ED49, Cyl) ' (K8, ED49, Cy2)、 (K8, ED49, Cy3)、 (K8, ED50, Cyl)、 (K8, ED50, Cy2)、 (K8, ED50, Cy3)、 (K8, ED5 1 , Cyl)、 (K8, ED5 1 , Cy2)、 (K8, ED5 1 , Cy3)、 (K8, ED52, Cyl)、 (K8, ED52, Cy2)、 (K8, ED52, Cy3)、 (K8, ED53, Cyl)、 (K8, ED53, Cy2)、 (K8, ED 53 , Cy3)、 (K8, ED54, Cyl)、 (K8, ED54, Cy2)、 (K8, ED54, Cy3)、 (K8, ED55, Cyl)、 (K8, ED55, Cy2)、 (K8, ED55, Cy3)、 (K8, ED56, Cyl)、 (K8, ED56, Cy2)、 (K8, ED56, Cy3)、 (K8, ED57, Cyl)、 (K8, ED57, Cy2)、 (K8, ED57, Cy3)、 (K8, ED58, Cyl)、 (K8, ED58, Cy2)、 (K8, ED58, Cy3)、 (K8, ED59, Cyl)、 (K8, ED59, Cy2)、 (K8, ED59, Cy3)、 (K8, ED60, Cyl)、 (K8, ED60, Cy2)、 (K8, ED60, Cy3)、 (K8, ED6 1 , Cyl)、 (K8, ED6 1 , Cy2)、 (K8., ED6 1 , Cy3)、 (K8, ED62,
-404- 201139451
Cyl)、 (K8, ED62, Cy2)、 (K8, ED62, Cy3) (K8, ED63, Cyl)、 (K8, ED63 , Cy2)、 (K8, ED63 , Cy3) •v (K8, ED64, Cyl) ' (K8, ED64, Cyl) ' (K8, ED64, Cy3) > (K8, ED65, Cyl)、 (K8, ED65, Cy2)、 (K8, ED65, Cy3) (K8, ED66, Cyl)、 (K8, ED66, Cy2)、 (K8, ED66, Cy3) > (K8, ED67, Cyl) ' (K8, ED67, Cy2)、 (K8, ED67, Cy3) 、 (K8, ED68, Cyl)、 (K8, ED68, Cy2)、 (K8, E D 6 8, Cy3) 、 (K8, ED69, Cyl) ' (K8, ED69, Cy2)、 (K8, ED69, Cy3) (K8, ED70, Cyl) ' (K8, ED70, Cy2)、 (K8, ED70, Cy3) > (K8, ED7 1 , Cyl)、 (K8, ED7 1 , Cy2)、 (K8, ED7 1 , Cy3) > (K8, ED72, Cyl)、 (K8, ED72, Cy2)、 (K8, ED72, Cy3) 、 (K8, ED73 , Cyl)、 (K8, ED73 , Cy2)、 (K8, ED73 , Cy3) 、 (K8, ED74, Cyl)、 (K8, ED 74, Cy2)、 (K8, ED74, Cy3) 、 (K8, ED75, Cyl)、 (K8, ED75, Cy2)、 (K8, ED75, Cy3) (K8, ED76, Cyl) ' (K8, ED76, Cy2)、 (K8, ED76, Cy3) > (K8, ED77, Cyl)、 (K8, ED77, Cy2)、 (K8, ED77, Cy3) 、 (K8, ED78, Cyl)、 (K8, ED78, Cy2)、 (K8, ED78, Cy3) > (K8, ED79, Cyl)、 (K8, ED79 , Cy2)、 (K8, ED79, Cy3) 、 (K8, ED80, Cyl)、 (K8, ED80, Cy2)、 (K8, ED80, Cy3) (K8, ED8 1 , Cyl)、 (K8, ED 8 1 , Cy2)、 (K8, ED8 1 , Cy3) 、 (K8, ED82, Cyl) ' (K8, ED 82, Cy2)、 (K8, ED82, Cy3) > (K8, ED83, Cyl)、 (K8, ED83 , Cy2)、 (K8, ED83, Cy3) 、 (K8, ED84, Cyl)、 (K8, ED84, Cy2)、 (K8, ED84, Cy3) 、 (K8, ED85, -405 - 201139451
Cyl) ' (K8, ED85, Cy2)、 (K8, ED 8 5 , Cy3)、 (K8, ED 8 6, Cyl) ' (K8, ED86, Cy2)、 (K8, ED86, Cy3)、 (K8, ED87, Cyl) 、(K8, ED87, Cy2)、 (K8, ED87, Cy3)、 (K8, ED8 8 , Cyl) 、(K8, ED88, Cy2)、 (K8, ED 8 8, Cy3)、 (K8, ED89, Cyl) 、(K8, ED89, Cy2)、 (K8, ED89, Cy3)、 (K8, ED90, Cyl) 、(K8, ED90, Cyl)、 (K8, ED90, Cy3)、 (K8, ED9 1 , Cyl) 、(K8, ED9 1, Cy2)、 (K8, ED9 1 , Cy3)、 (K8, ED92, Cyl) ' (K8, ED92, Cy2)、 (K8, ED92, Cy3)、 (K9, ED 1 , Cy 1) ' (K9, EDI , Cy2) ' (K9, EDI ,Cy3) 、(K9, ED2, Cy 1 ) ' (K9, ED2, Cy2) ' (K9, ED2, Cy3) ' (K9, ED3, Cyl) ' (K9, ED3, Cy2) ' (K 9,E D 3,C y 3 )、( K 9,E D 4 , C y 1 )、 (K9, ED4, Cy2)、(K9, ED4, Cy3)、(K9, ED5, Cyl)、(K9, ED5, Cy2)、(K9,ED5,Cy3)、( K 9,E D 6,C y 1)、( K 9 , E D 6,C y 2)、 (K9, ED6, Cy3)、(K9, ED7, Cyl)、(K9, ED7, Cy2)、(K9, ED7, Cy3)、(K9, ED 8 , Cyl) ' (K 9,E D 8,C y 2)、( K 9,E D 8,C y 3 )、 (K9,ED9,Cyl)、(K9, ED9,Cy2)、(K9, ED9, Cy3)、(K9, ED10,
Cyl)、 (K9, ED 1 0, Cy2)、 (K9, ED 1 0, Cy3)、 (K9, ED 1 1 , Cyl) ' (K9, ED 1 1, Cy2)、 (K9, ED 1 1 , Cy3)、 (K9, ED12, Cyl) ' (K9, ED 1 2, Cy2)、 (K9, ED 1 2, Cy3)、 (K9, ED 1 3 , Cyl)、 (K9, ED 1 3, Cy2)、 (K9, ED 1 3, Cy3)、 (K9, ED 1 4, Cyl) ' (K9, ED 14, Cy2)、 (K9, ED 1 4, Cy3)、 (K9, ED 1 5 , Cyl)、 (K9, ED 1 5, Cy2)、 (K9, EDI 5, Cy3)、 (K9, ED 1 6, Cyl)、 (K9, ED 1 6, Cy2)、 (K9, ED 1 6, Cy3)、 (K9, ED 1 7, -406- 201139451
Cyl) ' (K9, ED 1 7, Cyl)、 (K9, ED 1 8, Cyl)、 (K9, ED 1 9, Cyl)、 (K9, ED20, Cyl)、 (K9, ED2 1 , Cyl)、 (K9, ED22, Cyl)、 (K9, ED23 , Cyl)、 (K9, ED24, Cyl)、 (K9, ED25, Cyl)、 (K9, ED26, Cyl)、 (K9, ED27, Cyl)、 (K9, ED28, Cyl)、 (K9, ED29, Cyl)、 (K9, ED3 0, Cyl) ' (K9, ED3 1 , Cyl)、 (K9, ED3 2, Cyl) ' (K9, ED3 3 , Cyl)、 (K9, ED34, Cyl)、 (K9, ED3 5, Cyl)、 (K9, ED3 6, Cyl)、 (K9, ED3 7, Cyl)、 (K9, ED3 8, Cyl)、 (K9, ED39,
Cy2)、 (K9, ED 1 7, Cy2)、 (K9, ED 1 8 , Cy2)、 (K9, ED 1 9, Cy2)、 (K9, ED20, Cy2)、 (K9, ED2 1 , Cy2)、 (K9, ED22, Cy2)、 (K9, ED23 , Cy2) ' (K9, ED24, Cy2)、 (K9, ED25, Cy2)、 (K9, ED26, Cy2)、 (K9, ED27, Cy2)、 (K9, ED28 , Cy2)、 (K9, ED29, Cy2)、 (K9, ED3 0, Cy2)、 (K9, ED3 1 , Cy2)、 (K9, ED32, Cy2)、 (K9, ED3 3 , Cy2)、 (K9, ED34, Cy2)、 (K9, ED3 5 , Cy2)、 (K9, ED3 6, Cy2)、 (K9, ED37, Cy2)、 (K9, ED38, Cy2)、 (K9, ED39,
Cy3) > (K9, ED 1 8 , Cy3)、 (K9, ED 1 9, Cy3)、 (K9, ED20, Cy3)、 (K9, ED2 1 , Cy3)、 (K9, ED22, Cy3)、 (K9, ED23 , Cy3)、 (K9, ED24, Cy3)、 (K9, ED25 , Cy3)、 (K9, ED26, Cy3)、 (K9, ED27, Cy3)、 (K9, ED28, Cy3)、 (K9, ED29, Cy3) ' (K9, ED30, Cy3)、 (K9, ED3 1 , Cy3)、 (K9, ED32, Cy3)、 (K9, ED3 3 , Cy3)、 (K9, ED34, Cy3) > (K9, ED3 5 , Cy3)、 (K9, ED36, Cy3)、 (K9, ED37, Cy3)、 (K9, ED3 8 , Cy3)、 (K9, ED39, Cy3) > (K9, ED40, -407 - 201139451
Cyl)、 (K9, ED40, Cy2)、 (K9, ED40, Cy3)、 (K9, ED4 1 , Cyl)、 (K9, ED4 1 , Cy2)、 (K9, ED4 1, Cy3)、 (K9, ED42, Cyl)、 (K9, ED42, Cy2)、 (K9, ED42, Cy3)、 (K9, ED43, Cyl)、 (K9, ED43 , Cy2)、 (K9, ED43, Cy3)、 (K9, ED44, Cyl)、 (K9, ED44, Cy2)、 (K9, ED44, Cy3)、 (K9, ED4 5, Cyl)、 (K9, ED45, Cy2)、 (K9, ED45, Cy3)、 (K9, ED46, Cyl)、 (K9, ED46, Cy2)、 (K9, ED46, Cy3)、 (K9, ED47, Cyl)、 (K9, ED47, Cy2)、 (K9, ED47, Cy3)、 (K9, ED48, Cyl)、 (K9, ED48 , Cy2)、 (K9, ED48, Cy3)、 (K9, ED49, Cyl)、 (K9, ED49, Cy2)、 (K9, ED49, Cy3)、 (K9, ED50, Cyl)、 (K9, ED50, Cy2)、 (K9, ED50, Cy3)、 (K9, ED5 1 , Cyl)、 (K9, ED5 1 , Cy2)、 (K9, ED5 1 , Cy3)、 (K9, ED52, Cyl)、 (K9, ED52, Cy2)、 (K9, ED52, Cy3)、 (K9, ED53, Cyl)、 (K9, ED53, Cy2)、 (K9, ED 5 3 , Cy3)、 (K9, ED54, Cyl)、 (K9, ED54, Cy2)、 (K9, ED54, Cy3)、 (K9, ED55, Cyl)、 (K9, ED55, Cy2)、 (K9, ED55, Cy3)、 (K9, ED56, Cyl)、 (K9, ED56, Cy2)、 (K9, ED56, Cy3)、 (K9, ED57, Cyl)、 (K9, ED57, Cy2)、 (K9, ED57, Cy3)、 (K9, ED5 8 , Cyl)、 (K9, ED58, Cy2)、 (K9, ED58, Cy3)、 (K9, ED59, Cyl)、 (K9, ED59, Cy2)、 (K9, ED59, Cy3)、 (K9, ED60, Cyl)、 (K9, ED60, Cy2)、 (K9, ED60, Cy3)、 (K9, ED6 1 , Cyl)、 (K9, ED6 1 , Cy2)、 (K9, ED6 1 , Cy3)、 (K9, ED62, Cyl)、 (K9, ED62, Cy2)、 (K9, ED62, Cy3)、 (K9, ED63 , -408 - 201139451
Cyl)、 (K9, ED63 , Cy2)、 (K9, ED63 , Cy3)、 (K9, ED64, Cyl)、 (K9, ED64, Cy2)、 (K9, ED64, Cy3)、 (K9, ED65, Cyl)、 (K9, ED65, Cy2)、 (K9, ED65 , Cy3)、 (K9, ED66, Cyl)、 (K9, ED66, Cy2)、 (K9, ED66, Cy3)、 (K9, ED67, Cyl)、 (K9, ED67, Cy2)、 (K9, ED67, Cy3)、 (K9, ED68, Cyl) ' (K9, ED68, Cy2)、 (K9, ED68, Cy3)、 (K9, ED69, Cyl) ' (K9, ED69, Cyl) ' (K9, ED69, Cy3)、 (K9, ED70, Cyl)、 (K9, ED70, Cy2)、 (K9, ED70, Cy3)、 (K9, ED7 1 , Cyl)、 (K9, ED7 1 , Cy2)、 (K9, ED7 1 , Cy3)、 (K9, ED72, Cyl)、 (K9, ED72, Cy2)、 (K9, ED72, Cy3)、 (K9, ED73,
Cyl)、(K9, ED73, Cy2)、(K9, ED73, Cy3)、(K9, ED74,
Cyl)、(K9, ED74, Cyl) > (K9, ED74, Cy3)、(K9, ED75,
Cyl)、(K9, ED75, Cy2)、(K9, ED75, Cy3)、(K9, ED76,
Cyl)、(K9, ED76, Cy2)、(K9, ED76, Cy3)、(K9, ED77,
Cyl)、(K9, ED77,Cy2)、(K9, ED77, Cy3)、(K9, ED78, • Cyl) ' (K9, ED78, Cy2)、(K9, ED78, Cy3)、(K9, ED79,
Cyl)、(K9, ED79, Cy2) > (K9, ED79, Cy3)、(K9, ED80,
Cyl)、(K9, ED80, Cy2)、(K9, ED80, Cy3)、(K9, ED8 1 ,
Cyl)、(K9, ED8 1 , Cy2)、(K9, ED8 1 , Cy3)、(K9, ED82,
Cyl)、(K9, ED82, Cy2)、(K9,ED82,Cy3)、(K9, ED8 3, Cyl)、(K9, ED83 , Cy2)、(K9, ED83, Cy3)、(K9, ED84,
Cyl)、(K9, ED84, Cy2)、(K9, ED84, Cy3)、(K9, ED85,
Cyl)、(K9, ED85 , Cy2) ' (K9, ED8 5, Cy3)、(K9, ED86, -409- 201139451
Cyl)、 (K9, ED86, Cy2)、 (K9, ED86, Cy3)、 (K9, ED8 7, Cyl)、 (K9, ED87, Cy2)、 (K9, ED87, Cy3)、 (K9, ED 8 8 , Cyl)、 (K9, ED8 8, Cy2)、 (K9, ED88, Cy3)、 (K9, ED 8 9, Cyl)、 (K9, ED89, Cy2)、 (K9, ED89, Cy3)、 (K9, ED90, Cyl) ' (K9, ED90, Cy2)、 (K9, ED90, Cy3)、 (K9, ED9 1 , Cyl) ' (K9, ED9 1 , Cy2)、 (K9, ED9 1 , Cy3)、 (K9, ED92,
Cyl)、(K9,ED92,Cy2)、(K9,ED 92,C y 3 )、 (K10, EDI, Cyl)' (K10, EDI, Cy2)> (K10, EDI, Cy3) ' (K10, ED2, Cyl)、(K10, ED2, Cy2)、(K10, ED2, Cy3)、(K10, ED3,Cyl)、(K10, ED3, Cy2)、(K10, ED3, Cy3)、(K10, ED4,
Cyl)、 (K10, ED4, Cy2)、 (K10, ED4, Cy3)、 (KIO, ED5, Cyl)、 (K10, ED5, Cy2)、 (Kio, ED5, Cy3)、 (KIO, ED6, Cyl)、 (K10, ED6, Cy2)、 (Kio, ED6, Cy3)、 (KIO, ED7, Cyl)、 (K10, ED7, Cy2)、 (Kio, ED7, Cy3)、 (KIO, ED 8 , Cyl)、 (Kio, ED8, Cy2)、 (Kio, ED8, Cy3)、 (KIO, ED9, Cyl)、 (K10, ED9, Cy2)、 (Kio, ED9, Cy3” (KIO, ED 1 0, Cyl)、 (Kio, ED 1 0, Cy2)、 (Kio, ED 1 0, Cy3)、 (KIO, ED 1 1 , Cyl)、 (Kio, ED 1 1 , Cy2)、 (Kio, ED 1 1 , Cy3)、 (KIO, ED12, Cyl) ' (Kio, ED 1 2, Cy2)、 (Kio, ED 1 2, Cy3)、 (KIO, ED13, Cyl)、 (Kio, ED 1 3 , Cy2)、 (Kio, ED 1 3 , Cy3)、 (KIO, ED 1 4, Cyl)、 (Kio, ED 1 4, Cy2)、 (Kio, ED 1 4, Cy3)、 (KIO, EDI 5, Cyl) ' (Kio, EDI 5, Cy2)、 (Kio, ED 1 5, Cy3)、 (KIO, ED 1 6, Cyl) ' (Kio, ED 1 6, Cy2)、 (Kio, ED 1 6, Cy3)、 (KIO, ED 1 7, -410- 201139451
Cy 1)、(ΚΙ 0,ED 1 7, Cyl) ' (K 1 0, ED 1 8 , Cyl)、(K1 0, EDI 9, Cyl) ' (K1 0, ED20, Cyl)、(K10, ED21, Cyl)、(K 1 0, ED22 , Cyl)、(K10, ED23, Cyl) ' (K1 0, ED24, Cyl)、(K10, ED25, Cyl) > (K 1 0, ED26, Cy 1 )、(K1 0, ED27, Cyl) ' (K1 0, ED28, Cyl)、(K10, ED29, Cyl)、(K10, ED30, Cyl) ' (K1 0, ED3 1 , Cyl)、(K10, ED32, Cyl )、(K10, ED33, Cyl)、(K10, ED34, Cyl) ' (K10, ED35, Cyl)、(K10, ED36, Cyl)、(K10, ED37, Cyl)、(K10, ED38, Cyl)、(K10, ED39,
Cy2)、(K1 0, EDI 7, Cy2)、(K 1 0, ED 1 8 , Cy2)、(K1 0, ED 1 9, Cy2)、(K1 0, ED20, Cy2)、(K1 0, ED2 1 , Cy2) ' (K 1 0, ED22 , Cy2)、(K10, ED23, Cy2)、(K1 0, ED24, Cy2)、(K1 0,ED25, Cyl) ' (K 1 0, ED26, Cy2)、(K1 0, ED27, Cy2)、(K1 0, ED28, Cy2) ' (K 1 0, ED29, Cy2)、(K10, ED30, Cy2)、(K1 0, ED3 1 , Cy2) ' (K10, ED32, Cy2)、(K10, ED33, Cy2)、(K10, ED34, Cy2) ' (K1 0, ED3 5, Cy2)、(K1 0, ED36, Cy2)、(K10, ED37, Cy2)、(K10, ED38, Cy2)、(K10, ED39,
Cy3)、(K1 0,ED 1 8, Cy3)、(K 1 0,ED 1 9, Cy3)、(K1 0, ED20, Cy3)、(K1 0, ED2 1 , Cy3)、(K10, ED22, Cy3)、(K1 0, ED23, Cy3) ' (K1 0, ED24, Cy3)、(K1 0, ED25, Cy3) ' (K10, ED26, Cy3 )、(K 1 0, ED27, Cy3)、(K10, ED28, Cy3)、(K10, ED29, Cy3)、(K10, ED30, Cy3)、(K 1 0, ED3 1, Cy3)、(K1 0, ED32, Cy3)、(K1 0, ED33, Cy3)、(K1 0, ED34, Cy3)、(K10, ED35, Cy3)、(K 1 0, ED3 6, Cy3)、(K1 0, ED37, Cy3)、(K10, ED38, Cy3)、(K10, ED39, Cy3)、(K10, ED40, -411 - 201139451
Cy 1 )、(ΚΙ 0,ED40, Cyl) > (ΚΙ 0, ED4 1, Cy 1)、(ΚΙ 0,ED42, Cyl) ' (ΚΙ Ο, ED43, Cyl)、(Κ10, ED44, Cy 1 )、(K10, ED45, Cyl) ' (K1 0, ED46, Cyl) ' (K1 0, ED47, Cyl)、(K10, ED48, Cyl)、(K10, ED49, Cyl)' (K 1 0, ED50, Cyl)、(K1 0, ED5 1 , Cyl)、(K10, ED52, Cyl) > (K1 0, ED5 3 , Cy 1 )、(K1 0, ED54, Cyl)' (K1 0, ED55, Cyl) ' (K1 0, ED56, Cyl) > (K1 0, ED57, Cyl)、(K1 0, ED58, Cyl) ' (K1 0, ED59, Cyl)、(K 1 0, ED60, Cy 1)、(K1 0, ED6 1, Cy 1)、(K1 0, ED62,
Cy2)、(K1 0, ED40, Cyl) > (K1 0, ED4 1 , Cy2)、(K10, ED42, Cy2)、(K10, ED43, Cy2)、(K1 0, ED44, Cy2)、(K1 0, ED45, Cy2)、(K10, ED46, Cy2)、(K10, ED47, Cy2)、(K10, ED48, Cy2)、(K10, ED49, Cy2)、(K10, ED50, Cy2)、(K1 0, ED5 1 , Cy2)、(K10, ED52, Cy2)、(K1 0, ED53, Cy2)、(K 1 0, ED54, Cy2)、(K1 0, ED55, Cy2)、(K1 0, ED56, Cy2)、(K10, ED57, Cy2)、(K10, ED58, Cy2) ' (K10, ED59, Cy2)、(K 1 0, ED60, Cy2)、(K1 0, ED6 1 , Cy2)、(K1 0, ED62,
Cy3)、 (K10, ED4 1 , Cy3) ' (K10, ED42, Cy3) > (K10, ED43 , Cy3) ' (K10, ED44, Cy3)、 (K10, E D 4 5 , Cy3)、 (K10, ED46, Cy3)、 (K10, ED47, Cy3) ' (K10, ED48, Cy3)、 (K10, ED49, Cy3)、 (K10, ED50, Cy3) ' (Kio, ED5 1 , Cy3) ' (Kio, ED52, Cy3) ' (Kio, ED53, Cy3)、 (Kio, ED54, Cy3)、 (Kio, ED55, Cy3)、 (Kio, ED56, Cy3)、 (Kio, ED57, Cy3) ' (Kio, ED58, cy3) ' (Kio, ED59, Cy3) ' (Kio, ED60, Cy3)、 (Kio, ED6 1 , Cy3)、 (Kio, ED62, Cy3)、 (Kio, ED63 , -412- 201139451
Cyl)、(K10, ED63, Cyl)、(K10, ED64, Cyl)、(K10, ED65, Cyl) ' (K1 0, ED66, Cyl)、(K 1 0, ED67, Cyl)、(K10, ED68, Cy 1 )、(K10, ED69, Cyl)、(K10, ED70, Cyl) ' (K1 0,ED7 1, Cyl)、(K10,ED72, Cyl)、(K1 0, ED73, Cyl) ' (K1 0, ED74, Cyl) ' (K10, ED75, Cyl)、(K10, ED76, Cyl)、(K10, ED77, Cyl)、(K10, ED78, Cyl) ' (K1 0, ED79, Cyl) ' (K10, ED80, Cyl)、(K10, ED8 1 , Cyl)、(K10, ED82, Cyl)、(K10, ED83, Cyl)、(K1 0, ED84, Cyl)、(K10, ED85,
Cy2)、(K1 0, ED63, Cy2)、(K1 0, ED64, Cy2)、(K1 0, ED65, Cy2)、(K1 0,ED66, Cy2)、(K1 0,ED67, Cy2)、(K1 0,ED68, Cy2)、(K1 0,ED69, Cy2)、(K1 0, ED70, Cy2)、(K1 0, ED7 1 , Cy2)、(K1 0, ED72, Cy2)、(K1 0,ED73, Cy2)、(K1 0, ED74, Cy2)、(K10, ED75, Cy2)、(K1 0, ED76, Cy2)、(K10, ED77, Cy2)、(K1 0, ED78, Cy2)、(K10, ED79, Cy2)、(K10, ED80, Cy2)、(K1 0, ED8 1 , Cy2)、(K1 0, ED82, Cy2)、(K10, ED83, Cy2)、(K1 0, ED84, Cy2)、(K10, ED85,
Cy3)、 (K10, ED64, Cy3)、 (K10, ED65, Cy3)、 (K10, ED66, Cy3)、 (K10, ED67, Cy3)、 (K10, ED68, Cy3)、 (K10, ED69, Cy3) ' (K10, ED70, Cy3)、 (K10, ED7 1, Cy3)、 (K10, ED72, Cy3)、 (K10, ED73 , Cy3)、 (Kio, ED74, Cy3)、 (Kio, ED75, Cy3)、 (Kio, ED76, Cy3)、 (Kio, ED77, Cy3)、 (Kio, ED78, Cy3) ' (Kio, ED79, Cy3)、 (Kio, ED80, Cy3)、 (K10, ED8 1 , Cy3)、 (K10, ED82, Cy3)、 (Kio, ED83, Cy3)、 (K10, ED84, Cy3)、 (Kio, ED85, Cy3)、 (Kio, ED86, -413- 201139451
Cyl)、(ΚΙ 0,ED86,Cy2)、(K 1 0,E D 8 6,C y 3 )、(K10, ED87, Cyl)、(K10, ED87, Cy2)、(K10, ED87, Cy3)、(K10, ED88, Cyl)、(K10, ED88, Cy2)、( K 1 0,E D 8 8 , C y 3 )、(K1 0, ED89, Cyl)、(K10,ED89, Cy2)、( K 1 0,E D 8 9,C y 3 )、(K10, ED90, Cyl)、(K1 0,ED90, Cy2)、( K 1 0,E D 9 0,C y 3 )、(K1 0, ED9 1 , Cyl)、(K10,ED91, Cy2)、(K10,ED91,Cy3)、(K1 0, ED92, Cyl)、(K1 0, ED92, Cy2) > ( K 1 0,E D 9 2,C y 3 )、 (Kll,EDI,Cyl)、(Kll,EDI,Cy2)、(Kll,EDI, Cy3)、 (Kll,ED2, Cyl)、(Kll,ED2,Cy2)、(Kll,ED2, Cy3)、(Kll, ED3,Cyl)、(Kll,ED3, Cy2)、(Kll,ED3,Cy3)' (Kll,ED4,
Cyl)、 (Kll, ED4, Cy2)、 (K1 1, ED4, Cy3) 、(Kll, ED5, Cyl)、 (K1 1 , ED5, Cy2)、 (K1 1, ED5, Cy3) ' (Kll, ED6, Cyl)、 (K1 1 , ED6, Cy2)、 (K1 1, ED6, Cy3) 、(Kll, ED7, Cyl) ' (Kll, ED7, Cy2)、 (K1 1, ED7, Cy3) ' (Kll, ED8, Cyl) ' (Kll, ED8, Cy2)、 (K1 1, ED8, Cy3) ' (Kll, ED9, Cyl) ' (Kll, ED9, Cy2)、 (Kll, ED9, Cy3)、 (Kll, ED 1 0,
Cyl) ' (Kll,ED10,Cy2)、(K 1 1 , ED10,Cy3)、(K1 1 , ED 1 1 , Cyl)、(Kll,ED11,Cy2)、(Kll,ED11,Cy3)、(Kll,ED12, Cyl) ' (Kll,ED12,Cy2)、(Kll,ED12,Cy3)、(Kll,ED13, Cyl)、(Kll,ED13,Cy2)、(K1 1 , ED13, Cy3) ' (K1 1 , ED 1 4, Cyl) ' (Kll, ED14,Cy2)、(Kll, ED14,Cy3)、(Kll,ED15, Cyl) ' (Kll, ED15,Cy2)、(Kll,ED15,Cy3)、(K1 1, ED 16, Cyl) ' (K1 1 , ED 1 6, Cy2) ' (K1 1 , EDI 6, Cy3) ' (K1 1 , ED 1 7, -414- 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 φ Cyl) > Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cy3)、 Cy3)、 Cy3) ' Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (K11, (K11, (Kll, (K11, (K11, (Kll, (K11, (K11, (K11, (Kll, (K11, (Kll, (K11, (K11, (Kll, (K11, ED 1 7, ED 1 8, ED 1 9, ED20, ED2 1, ED22, ED23 , ED24, ED25, ED26, ED27, ED28, ED29, ED30, ED3 1 , ED32, E D 3 3 , ED34, ED35, ED36, ED37, ED38, ED39,
Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2J、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2) > Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 (Kll, (Kll, (Kll, (K1 1, (Kll, (K1 1, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, ED 17, ED 1 8, ED 1 9, ED20, ED2 1 , ED22, ED23 , ED24, ED25, ED26, ED27, ED28, ED29, ED3 0, ED3 1, ED32, ED3 3 , ED34, ED3 5, ED36, ED37, ED3 8, ED39, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, (Kll, ED 1 8 , ED 1 9, ED20, ED2 1 , ED22, ED23 , ED24, ED25, ED26, ED27, ED28, ED29, ED3 0, ED3 1 , ED32, ED33 , ED34, ED3 5 , ED36, ED37, ED3 8 , ED39, ED40, -415- 201139451
Cy 1)、(K 1 1,ED40,Cy2)、 Cyl)、(K1 1,ED41,Cy2)、 Cy 1)、(K1 1 , ED42, Cy2) ' Cy 1 )、(K1 1,ED43,Cy2)、 Cyl) ' (K1 1,ED44,Cy2)、 Cyl) ' (K1 1,ED45,Cy2)、 Cyl) ' (K1 1,ED46,Cy2)、 Cy 1 )、(K1 1,ED47,Cy2)、 Cyl) ' (K1 1,ED48,Cy2)、 Cyl) ' (K1 1,ED49,Cy2)、 Cyl) ' (K1 1,ED50,Cy2)、 Cyl)' (Kl 1,ED5 1,Cy2)、 Cy 1 )、(Kl 1,ED52,Cy2)、 Cyl) ' (Kl 1,ED53,Cy2)、 Cyl) ' (Kl 1,ED54,Cy2)、 Cyl) ' (Kl 1,ED55,Cy2)、 Cyl)、(Kl 1,ED56,Cy2)、 Cyl) ' (Kl 1,ED57,Cy2)、 Cyl) ' (Kl 1,ED58,Cy2)、 Cyl) ' (Kl 1,ED59,Cy2)、 Cyl)、(Kl 1,ED60,Cy2)、 Cyl) ' (Kl 1, ED6 1 , Cy2)、 Cyl) ' (Kl 1,ED62,Cy2)、 (Kl 1 , ED40, Cy3) ' (Kl 1 , ED41 , (Kll,ED41,Cy3)、(K 1 1 , ED42, (Kll,ED42, Cy3)、(Kl 1, ED43 , (Kll,ED43,Cy3)、(K 1 1 , ED44, (Kll,ED44,Cy3)、(Kl 1 , ED45, (Kll,ED45, Cy3)、(K 1 1 , ED46, (Kll, ED46, Cy3)、(Kl 1 , ED47, (Kl 1 , ED47, Cy3)、(Kl 1 , ED48, (Kl 1 , ED48, Cy3) ' (Kl 1 , ED49, (Kl 1,ED49, Cy3)、(K 1 1 , ED50, (Kll, ED50,Cy3)、(Kl 1 , ED5 1 , (Kll,ED51,Cy3)、(Kl 1 , ED52, (Kl 1 , ED52, Cy3) ' (Kl 1 , ED53, (Kl 1 , ED53, Cy3) ' (Kl 1 , ED54, (Kl 1 , ED54, Cy3) ' (Kl 1, ED55, (Kll, ED55, Cy3)、(Kl 1 , ED56, (Kl 1,ED56, Cy3)、(Kl 1 , ED57, (Kl 1,ED57, Cy3)、(Kl 1 , ED58, (Kll,ED58, Cy3)、(Kl 1 , ED59, (Kll,ED59, Cy3)、(Kl 1 , ED60, (Kl 1 , ED60, Cy3) ' (Kl 1, ED61, (Kll,ED61, Cy3)、(Kl 1 , ED62, (Kll, ED62, Cy3)、(Kl 1 , ED63, -416- 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl) '
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl) ' φ Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K1 1,ED63,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED64,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED65,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED66,Cy2)、(K1 1 , (K1 1,ED67,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED68,Cy2)、(K1 1, (K 1 1,ED69,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED70,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED7 1,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED72,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED73,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED74, Cy2)、(KM , (K1 1,ED75, Cy2)、(K1 1 , (K1 1,ED76,Cy2)、(K1 1, (K1 1 , ED77,Cy2)、(K1 1, (K1 1 , ED78,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED79,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED80,Cy2)、(K1 1, (K 1 1,ED8 1,Cy2)、(K 1 1 , (K1 1,ED82,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED83,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED84,Cy2)、(K1 1, (K1 1,ED85,Cy2)、(K1 1, ED63, Cy3) > (K1 1,ED64, ED64,Cy3)、(K1 1,ED65, ED65,Cy3)、(K1 1 , ED66, ED66, Cy3)、(K1 1 , ED67, ED67, Cy3) ' (K1 1, ED68, ED68,Cy3)、(K1 1,ED69, ED69, Cy3)、(K1 1,ED70, ED70,Cy3)、(K1 1,ED7 1 , ED7 1,Cy3) ' (K1 1 , ED72, ED72,Cy3)、(K1 1,ED73, ED73,Cy3)、(K1 1 , ED74, ED74, Cy3)、(K1 1 , ED75, ED75 , Cy3)、(K1 1 , ED76, ED76, Cy3)、(K1 1 , ED77, ED77,Cy3)、(K1 1 , ED78, ED78, Cy3) > (K1 1, ED79, ED79,Cy3)、(K1 1 , ED80, ED80, Cy3)、(K1 1 , ED8 1 , ED8 1 , Cy3)、(K1 1 , ED82, ED82,Cy3)、(K1 1, ED83, ED83,Cy3)、(K1 1,ED84, ED84,Cy3)、(K1 1 , ED85, ED85,Cy3)、(K1 1,ED86, -417- 201139451
Cyl)、(ΚΙ 1 , ED86, Cy2) ' (Kll,ED86,Cy3) ' (K1 1 , ED87, Cyl)、(Kll, ED87, Cy2)、(Kll, ED87, Cy3)、(K1 1 , ED88, Cyl)、(Kll,ED88,Cy2)、(Kll, ED88,Cy3)、(K1 1 , ED89, Cyl)、(Kll,ED89,Cy2)、(Kll,ED89,Cy3)、(Kll, ED90, Cyl)、(Kll,ED90,Cy2)、(Kll,ED90,Cy3)、(Kll, ED9 1 , Cyl)、(Kll,ED91,Cy2)、(Kll, ED9 1 , Cy3) > (Kll, ED92, Cyl) ' (Kll, ED92, Cy2)、(Kll, ED92, Cy3)、 (K12, EDI, Cyl)、(K12, EDI, Cy2)、(K12, EDI, Cy3)、 (K12, ED2,Cyl)、(K12, ED2,Cy2)、(K12, ED2, Cy3)、(K12, ED3, Cyl)、(K12, ED3, Cy2)、(K12,ED3, Cy3)、(K12,ED4,
Cyl)、 (K12, ED4, Cy2)、 (K12, ED4, Cy3)、 (K12, ED5, Cyl)、 (K12, ED5 , Cy2)、 (K12, ED5 , Cy3)、 (K1 2, ED6, Cyl)、 (K12, ED6, Cy2)、 (K12, ED6, Cy3)、 (K12, ED7, Cyl)、 (K12, ED7, Cy2)、 (K12, ED7, Cy3)、 (K1 2, ED8, Cyl)、 (K12, ED8 , Cy2)、 (K12, ED8, Cy3)、 (K1 2, ED9, Cyl)、 (K12, ED9, Cy2)、 (K12, ED9, Cy3)、 (K12, ED 1 0, Cyl)、 (K12, ED 1 0, Cy2)、 (K12, ED 1 0, Cy3)、 (K 1 2, ED 1 1 , Cyl)、 (K12, ED 1 1 , Cy2)、 (K12, ED 1 1, Cy3)、 (K12, ED12, Cyl)、 (K12, ED 1 2, Cy2)、 (K12, ED 1 2, Cy3)、 (K12, ED13, Cyl)、 (K12, ED 1 3 , Cy2)、 (K12, ED 1 3, Cy3)、 (K12, ED14, Cyl)、 (K12, ED 1 4, Cy2)、 (K12, ED 1 4, Cy3)、 (K12, ED15, Cyl)、 (K12, ED 1 5 , Cy2)、 (K12, ED 1 5, Cy3)、 (K12, ED16, Cyl)、 (K12, ED 1 6, Cy2)、 (K12, ED 1 6, Cy3)、 (K 1 2, ED 1 7, -418- 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 φ Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K12, ED17,Cy2)、(K1 2, (K1 2,ED 1 8,Cy2)、(K1 2, (K12,EDI 9,Cy2)、(K1 2, (K12,ED20,Cy2)、(K1 2, (K12,ED21,Cy2)、(K1 2, (K1 2,ED22,Cy2)、(K1 2, (K12, ED23,Cy2)、(K12, (K1 2,ED24, Cy2)、(K1 2, (K1 2, ED25, Cy2) > (K1 2, (K12, ED26,Cy2)、(K1 2, (K1 2,ED27,Cy2)、(K1 2, (K12,ED28,Cy2)、(K1 2, (K1 2,ED29,Cy2)、(K1 2, (K1 2,ED30, Cy2)、(K1 2, (K1 2,ED3 1,Cy2)、(K1 2, (K1 2,ED32,Cy2)、(K1 2, (K12,ED33,Cy2)、(K12, (K1 2,ED34,Cy2)、(K1 2, (K1 2,ED35,Cy2)、(K1 2, (K1 2,ED36,Cy2)、(K1 2, (K12, ED37,Cy2)、(K1 2, (K12,ED38,Cy2)、(K1 2, (K1 2,ED39,Cy2)、(K1 2, ED17,Cy3)、(K 1 2, ED 1 8 , ED 1 8 , Cy3)、(K 1 2, ED 1 9, ED19, Cy3)、(K12, ED20, ED20, Cy3)、(K1 2, ED2 1 , ED2 1 , Cy3)、(K1 2, ED22, ED22, Cy3)、(K12, ED23, ED23, Cy3) ' (K12, ED24, ED24,Cy3)、(K1 2, ED25, ED25,Cy3)、(K12,ED26, ED26, Cy3)、(K12, ED27, ED27, Cy3 )、(K 1 2 , ED2 8 , ED28, Cy3)、(K1 2, ED29, ED29, Cy3)、(K12, ED30, ED3 0,Cy3)、(K 1 2,ED3 1, ED3 1,Cy3)、(K1 2,ED32, ED32,Cy3)、(K12, ED33, ED33, Cy3)、(K12, ED34, ED34, Cy3)、(K12, ED35, ED35, Cy3)、(K12, ED36, ED36, Cy3)、(K12, ED37, ED37, Cy3)、(K12, ED38, ED38, Cy3)、(K12, ED39, ED39, Cy3)、(K12, ED40, -419- 201139451
Cyl)、(K12,ED40, Cy 1 )、(K1 2,ED41, Cy 1 )、(K1 2, ED42, Cyl)、(K12, ED43, Cyl)、(K1 2, ED44, Cy 1 )、(K1 2, ED45, Cy 1 )、(K1 2, ED46, Cy 1 )、(K12, ED47, Cyl) > (K12, ED48, Cy 1 )、(K12, ED49, Cyl)、(K12, ED50, Cyl) ' (K 1 2, ED5 1 , Cyl)、(K12, ED52, Cyl) ' (K12, ED53, Cyl) ' (K1 2, ED54, Cyl)、(K1 2, ED55, Cyl) ' (K12, ED56, Cyl)、(K12, ED57, Cyl)、(K12, ED58, Cyl)、(K12, ED59, Cyl)、(K12, ED60, Cyl)、(K1 2, ED6 1 , Cyl)、(K12, ED62,
Cy2)、(K12, ED40, Cy2)、(K1 2, ED4 1 , Cy2)、(K12, ED42, Cy2)、(K12, ED43, Cy2)、(K12, ED 44, Cy2)、(K12, ED45, Cy2)、(K1 2, ED46, Cy2)、(K12, ED47, Cy2)、(K1 2, ED48, Cy2)、(K1 2, ED49, Cy2)、(K1 2, ED50, Cy2)、(K1 2, ED5 1 , Cy2) ' (K12, ED52, Cy2)、(K12, ED53, Cy2)、(K12, ED54, Cy2)、(K12, ED55, Cy2) ' (K12, ED56, Cy2) ' (K12, ED57, Cy2) ' (K12, ED58, Cy2) ' (K1 2, ED59, Cy2)、(K1 2, ED60, Cy2)、(K1 2, ED6 1 , Cy2) ' (K12, ED62,
Cy3)、(K1 2, ED4 1 , Cy3)、(K1 2, ED42, Cy3)、(K1 2, ED43, Cy3)、(K1 2, ED44, Cy3)、(K1 2, ED45, Cy3)、(K1 2, ED46, Cy3)、(K 1 2, ED47, Cy3)、(K1 2, ED48, Cy3) > (K1 2, ED49, Cy3)、(K1 2, ED50, Cy3)、(K1 2, ED5 1 , Cy3)、(K12, ED52, Cy3)、(K1 2, ED53, Cy3)、(K12, ED54, Cy3)、(K1 2, ED55, Cy3)、(K1 2, ED56, Cy3)、(K1 2, ED57, Cy3)、(K12, ED58, Cy3)、(K12, ED59, Cy3)、(K12, ED60, Cy3)、(K 1 2, ED6 1 , Cy3)、(K12, ED62, Cy3)、(K12, ED63, -420- 201139451
Cy2) ' (K12, Cy2)、 (K12, Cy2)、 (K12, Cy2)、 (K12, Cy2) ' (K12, Cy2)、 (K12, Cy2)、 (K12, Cy2)、 (K12, Cy2)、 (K12, Cy2)、 (K12, Cy2) ^ (K12, Cy2) ' (K12, Cy2) ' (K12, Cy2) ' (K12, Cy2)、 (K12, Cy2) ' (K12, Cy2” (K12, Cy2) ' (K12, Cy2) ' (K12, Cy2)、 (K12, Cy2) ' (K12, Cy2) ' (K12, Cy2) ' (K12,
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl) '
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 φ Cyl) > Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K12,ED63, (K12, ED64, (K12, ED65, (K12, ED66, (K12, ED67, (K12, ED68, (K12, ED69, (K12, ED70, (K1 2, ED7 1 , (K1 2,ED72, (K1 2, ED73, (K1 2, ED74, (K12, ED75, (K1 2, ED76, (K12, ED77, (K12, ED78, (K12,ED79, (K12, ED80, (K12, ED81, (K1 2,ED82, (K12, ED83, (K12, ED84, (K12, ED85, ED63, Cy3)、 ED64,Cy3)、 ED65,Cy3)、 ED66,Cy3)、 ED67, Cy3)、 ED68, Cy3) ' ED69,Cy3)、 ED70,Cy3)、 ED7 1,Cy3)、 ED72,Cy3)、 ED73, Cy3)、 ED74, Cy3)、 ED75, Cy3)、 ED76, Cy3)、 ED77, Cy3)、 ED78, Cy3)、 ED79,Cy3)、 ED80, Cy3)、 ED8 1,Cy3)、 ED 82, Cy3) ' ED83,Cy3)、 ED84, Cy3)、 ED85, Cy3)、 (K1 2, ED64, (K12, ED65, (K1 2, ED66, (K12, ED67, (K12, ED68, (K12, ED69, (K12, ED70, (K1 2, ED7 1 , (K12, ED72, (K12, ED73, (K12, ED74, (K12, ED75, (K12, ED76, (K12, ED77, (K12, ED78, (K12, ED79, (K12, ED80, (K1 2, ED8 1 , (K12, ED82, (K1 2, ED83 , (K12, ED84, (K1 2, ED85, (K12, ED86, -421 - 201139451
Cyl)、(K12,ED86,Cy2)、( K 1 2,E D 8 6,C y 3 )、(K12, ED87, Cyl)、(K12, ED87, Cy2) ' (K12,ED87, Cy3)、(K12, ED88, Cyl)、(K1 2, ED88, Cy2) ' (K 1 2,E D 8 8,C y 3 )、(K12, ED89, Cyl)、(K12, ED89, Cy2)、( K 1 2 , E D 8 9,C y 3 )、(K12, ED90, Cyl)、(K 1 2,ED90, Cy2)、( K 1 2,E D 9 0,C y 3 )、(K1 2, ED9 1 , Cyl)、(K 1 2,ED9 1,Cy2)、( K 1 2 , E D 9 1,C y 3 )、(K 1 2, ED92, Cyl)、(K1 2, ED92, Cy2)、(K12, ED92,Cy3)、 (K13, EDI,Cyl)、(K13, EDI,Cy2)、(K13, EDI, Cy3)、 (K13, ED2, Cyl)、(K13, ED2,Cy2)、(K13, ED2, Cy3)、(K13, ED3,Cyl)、(K13, ED3,Cy2)、(K13, ED3,Cy3)、(K13, ED4,
Cyl)、 (K13, ED4, Cy2)、 (K13, ED4, Cy3) ' (K13, ED5, Cyl) ' (K13, ED5 , Cy2)、 (K13, ED5, Cy3) ' (K13, ED6, Cyl) ' (K13, ED6, Cy2)、 (K13, ED6, Cy3) ' (K13, ED7, Cyl) ' (K13, ED7, Cy2)、 (K13, ED7, Cy3) ' (K13, ED8, Cyl)、 (K13, ED8 , Cy2)、 (K13, ED8, Cy3) 、(K13, ED9, Cyl)、 (K13, ED9, Cy2)、 (K13, ED9, Cy3)、 (K13, ED 1 0,
Cyl) ' (K1 3 , ED 1 0, Cy2) ' (K13,ED10,Cy3)、(K1 3, EDI 1 , Cyl)、(K1 3, EDI 1 , Cy2) ' (K13, ED11, Cy3)、(K13, ED12, Cyl)、(K1 3,ED 1 2,Cy2)、( K 1 3,E D 1 2,C y 3 )、(K 1 3 , ED 1 3 , Cyl)、(K13,ED13,Cy2)、(K13,ED13,Cy3)、(K13,ED14, Cyl) ' (K13,ED14,Cy2)、(K13,ED14,Cy3)、(K1 3, EDI 5, Cyl)、(K13, ED15, Cy2) ' (K1 3, EDI 5, Cy3) ' (K13, ED16, Cyl)、(K13,ED16, Cy2)、( K 1 3,E D 1 6,C y 3 )、(K1 3, ED17, -422- 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl) ' Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 φ Cyl) ' Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K1 3,ED 1 7,Cy2)、(K1 (K13,ED18,Cy2)、(K1 (K1 3, ED19, Cy2) ' (K1 (K13,ED20,Cy2)、(K1 (K13, ED21,Cy2)、(K1 (K1 3,ED22,Cy2)、(K1 (K13,ED23,Cy2)、(K1 (K1 3,ED24,Cy2)、(K1 (K1 3,ED25,Cy2)、(K 1 (K1 3,ED26,Cy2)、(K1 (K 1 3,ED27,Cy2)、(K 1 (K1 3,ED28,Cy2)、(K1 (K13,ED29,Cy2)、(K 1 (K1 3,ED30,Cy2)、(K1 (K13,ED31,Cy2)、(K1 (K13,ED32,Cy2)、(K1 (K13, ED33,Cy2)、(K1 (K1 3,ED34,Cy2)、(K1 (K1 3, ED35,Cy2)、(K1 (K13,ED36,Cy2)、(K 1 (K1 3,ED37,Cy2)、(K1 (K13,ED38,Cy2)、(K1 (K1 3,ED39,Cy2)、(K1 ED 1 8, ED 1 9, ED20, ED2 1 , ED22, ED23 , ED24, ED25 , ED26, ED27, ED28, ED29, ED30, ED3 1, ED32, ED3 3 , ED34, ED3 5 , ED36, ED3 7, ED38, ED39, ED40, 3, ED 1 7, Cy3)、 (K13, 3, ED 1 8, Cy3)、 (K13, 3, ED19, Cy3) ' (K13, 3, ED20, Cy3)、 (K13, 3, ED2 1 , Cy3)、 (K13, 3, ED22, Cy3)、 (K13, 3, ED23 , Cy3)、 (K13, 3, ED24, Cy3)、 (K13, 3, ED25 , Cy3)、 (K13, 3, ED26, Cy3)、 (K13, 3, ED27, Cy3)、 (K13, 3, ED28 , Cy3)、 (K13, 3, ED29, Cy3)、 (K13, 3, ED30, Cy3)、 (K13, 3, ED3 1, Cy3)、 (K13, 3, ED32, Cy3)、 (K13, 3, ED33, Cy3)、 (K13, 3, ED34, Cy3)、 (K13, 3, ED3 5 , Cy3)、 (K13, 3, ED3 6, Cy3)、 (K13, 3, ED37, Cy3)、 (K13, 3, ED38, Cy3)、 (K13, 3, ED39, Cy3)、 (K13, -423 - 201139451
Cyl) ' (K13, ED40, Cy1 )、(K13,ED41, Cyl) ' (K1 3, ED42, Cyl)、(K1 3, ED43, Cyl)、(K1 3, ED44, Cyl)、(K1 3, ED45, Cyl) ' (K1 3 , ED46, Cyl)' (K1 3, ED47, Cyl)、(K1 3, ED48, Cyl) ' (K1 3 , ED49, Cyl)、(K1 3 , ED5 0, Cyl) ' (K13, ED51, Cyl)、(K13, ED52, Cyl) ' (K1 3, ED53, Cyl)、(K1 3 , ED54, Cyl)、(K1 3, ED55, Cyl) ' (K1 3, ED56, Cyl)、(K1 3, ED57, Cyl)、(K1 3, ED58, Cyl) ' (K1 3, ED59, Cy 1 )、(K13 , ED60, Cyl)、(K1 3, ED61 , Cyl) ' (K1 3 , ED62,
Cyl) ' (K1 3 , ED40, Cy2)、(K1 3 , ED4 1 , Cy2)、(K1 3 , ED42, Cy2) ' (K1 3, ED43, Cy2)、(K13, ED44, Cy2)、(K13, ED45, Cy2)、(K13, ED46, Cy2)、(K13, ED47, Cy2)、( K 1 3 , E D 4 8 , Cy2)、(K1 3 , ED49, Cy2)、(K1 3 , ED50, Cy2)、(K1 3 , ED5 1 , Cy2)、(K1 3, ED52, Cy2)、(K1 3 , ED53, Cy2)、(K1 3, ED54, Cy2) ' (K1 3, ED55, Cy2)、(K1 3 , ED56, Cy2)、(K1 3, ED57, Cy2)、(K13, ED58, Cy2)、(K1 3 , ED59, Cy2) ' (K1 3 , ED60, Cy2)、(K 1 3 , ED6 1 , Cyl) ' (K1 3, ED62,
Cy3)、(K1 3, ED4 1 , Cy3)、(K1 3 , ED42, Cy3)、(K1 3,ED43, Cy3) ' (K13, ED44, Cy3)、(K13, ED45, Cy3)、(K1 3, ED46, Cy3)、(K 1 3 , ED47, Cy3)、(K1 3 , ED48, Cy3)、(K1 3, ED49, Cy3)、(K 1 3 , ED50, Cy3)、(K 1 3 , ED5 1 , Cy3)、(K1 3, ED52, Cy3)、(K13, ED53, Cy3)、(K1 3, ED54, Cy3)、(K1 3, ED55, Cy3)、(K1 3, ED56, Cy3)、(K1 3, ED57, Cy3)、(K1 3, ED58, Cy3)、(K13, ED59, Cy3)、(K1 3,ED60, Cy3)、(K13, ED61, Cy3) ' (K13, ED62, Cy3)、(K1 3, ED63, -424- 201139451
Cyl)、 (K13, ED63 , Cy2)、 (K13, ED63 , Cy3)、 (K13, ED 64, Cyl) ' (K13, ED64, Cy2)、 (K13, ED64, Cy3)、 (K13, ED 6 5 , Cyl) ' (K13, ED65, Cy2)、 (K13, ED65, Cy3)、 (K13, ED66, Cyl) ' (K13, ED66, Cy2)、 (K13, ED66, Cy3)、 (K13, ED67, Cyl)、 (K13, ED67, Cy2)、 (K13, ED67, Cy3)、 (K13, ED68 , Cyl)、 (K13, ED68, Cy2)、 (K13, ED68, Cy3)、 (K13, ED69, Cyl) ' (K13, ED69, Cy2)、 (K13, ED69, Cy3)、 (K13, ED70, Cyl) ' (K13, ED70, Cyl) ' (K13, ED70, Cy3)、 (K13, ED7 1 , Cyl)、 (K13, ED7 1 , Cy2)、 (K13, ED7 1 , Cy3)、 (K13, ED72, Cyl)、 (K13, ED72, Cy2)、 (K13, ED72, Cy3)、 (K13, ED73 , Cyl) ' (K13, ED73 , Cy2)、 (K13, ED73, Cy3)、 (K13, ED74, Cyl) ' (K13, ED74, Cy2)、 (K13, ED74, Cy3) ' (K13, ED75, Cyl) ' (K13, ED75, Cy2)、 (K13, ED75, Cy3)、 (K13, ED76, Cyl)、 (K13, ED76, Cy2)、 (K13, ED76, Cy3)、 (K13, ED77, Cyl) ' (K13, ED77, Cy2)、 (K13, ED77, Cy3)、 (K13, ED78, Cyl)、 (K13, ED78 , Cy2)、 (K13, ED78, Cy3)、 (K13, ED79, Cyl)、 (K13, ED79, Cy2)、 (K13, ED79, Cy3)、 (K13, ED80, Cyl) ' (K13, ED80, Cy2) ' (K13, ED80, Cy3)、 (K13, ED8 1 , Cyl)、 (K13, ED8 1 , Cy2)、 (K13, ED8 1, Cy3)、 (K13, ED82, Cyl)、 (K13, ED82, Cy2)、 (K13, ED82, Cy3)、 (K13, ED83, Cyl)、 (K13, ED83, Cy2)、 (K13, ED83, Cy3)、 (K13, ED84, Cyl)、 (K13, ED84, Cy2)、 (K13, ED84, Cy3)、 (K13, ED85, Cyl)、 (K13, ED 8 5, Cy2)、 (K13, ED 8 5 , Cy3)、 (K13, ED86, -425 - 201139451
Cyl)、(K13,ED86,Cy2)、(K13,ED86,Cy3)、(K13, ED87, Cyl)、(K13,ED87,Cy2)、(K13,ED87,Cy3) ' (K13,ED88, Cyl)、(K13,ED88,Cy2)、(K13, ED88,Cy3)、(K13,ED89, Cyl)、(K13,ED89,Cy2)、( K 1 3,E D 8 9,C y 3 )、(K13, ED90, Cyl)、(K13,ED90,Cy2)、(K13,ED90,Cy3)、(K13,ED91, Cyl)、(K 1 3 , ED91,Cy2)、(K 1 3 , ED9 1 , Cy3 ) > (K1 3, ED92, Cyl)、(K 1 3,ED92 , Cy2)、( K 1 3,E D 9 2,C y 3 )、
(K14, EDI,Cyl)、(K1 4, ED 1 , Cy2) ' (K14, EDI, Cy3)、 (K14, ED2, Cyl)、(K14, ED2, Cy2)、(K14, ED2, Cy3)、(K14, ED3, Cyl)、(K14, ED3, Cy2)、(K14, ED3, Cy3)、(K14, ED4,
Cyl) ' (K14, ED4, Cy2)、 (K14, ED4, Cy3)、 (K14,ED5, Cyl) ' (K14, ED5 , Cy2) ' (K14, ED5, Cy3)、 (K1 4, ED6, Cyl) ' (K14, ED6, Cy2)、 (K14, ED6, Cy3)、 (K1 4, ED7, Cyl)、 (K14, ED7, Cy2)、 (K14, ED7, Cy3)、 (K1 4, ED8 , Cyl)、 (K14, ED8, Cy2)、 (K14, ED8, Cy3)、 (K14, ED9, Cyl) ' (K14, ED9, Cy2)、 (K14, ED9, Cy3)、 (K1 4, ED 1 0, Cyl)、 (K14, ED 1 0, Cy2)、 (K14, ED 1 0, Cy3)、 (K14, EDI 1, Cyl) ' (K14, ED 1 1, Cy2)、 (K14, ED 1 1 , Cy3)、 (K1 4, ED 1 2, Cyl)、 (K14, ED 1 2, Cy2)、 (K14, ED 1 2, Cy3)、 (K1 4, EDI 3, Cyl)、 (K14, ED 1 3, Cy2)、 (K14, ED 1 3 , Cy3)、 (K1 4, ED 1 4, Cyl)、 (K14, ED 1 4, Cy2)、 (K14, ED 1 4, Cy3)、 (K14, EDI 5, Cyl)、 (K14, ED 1 5 , Cy2)、 (K14, ED 1 5 , Cy3)、 (K1 4, ED 1 6, Cyl)、 (K14, ED 1 6, Cy2)、 (K14, ED 1 6, Cy3)、 (K14, ED17, -426- 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 • Cyl) > Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K1 4,ED 1 7,Cy2)、(K1 4, (K14,EDI 8,Cy2)、(K1 4, (K14,ED19, Cy2)、(K1 4, (K14, ED20, Cy2) ' (K1 4, (K1 4,ED2 1,Cy2)、(K1 4, (K1 4,ED22,Cy2)、(K1 4, (K14,ED23,Cy2)、(K14, (K14, ED24, Cy2)、(K1 4, (K14, ED25, Cy2) ' (K1 4, (K14, ED26, Cy2)、(K1 4, (K1 4,ED27,Cy2)、(K1 4, (K14,ED28,Cy2)、(K1 4, (K14,ED29,Cy2)、(K1 4, (K14,ED30,Cy2)、(K1 4, (K1 4,ED3 1,Cy2)、(K1 4, (K1 4, ED32,Cy2)、(K1 4, (K14,ED33,Cy2)、(K1 4, (K14, ED34, Cy2)、(K1 4, (K14, ED35, Cy2) ' (K14, (K14, ED36, Cy2) ' (K14, (K14, ED37, Cy2) ' (K1 4, (K14, ED38, Cy2) ' (K1 4, (K14, ED39,Cy2)、(K1 4, EDI 7,Cy3)、(K14, EDI 8, ED 1 8,Cy3)、(K 1 4, ED 1 9, ED19, Cy3)、(K14, ED20, ED20, Cy3) ' (K1 4, ED2 1 , ED21, Cy3)、(K14, ED22, ED22,Cy3)、(K14, ED23, ED23,Cy3)、(K14, ED24, ED24,Cy3)、(K14, ED25, ED25, Cy3)、(K14, ED26, ED26,Cy3)、(K14, ED27, ED27, Cy3)、(K14, ED28, ED28,Cy3)、(K14, ED29, ED29,Cy3)、(K14,ED30, ED30,Cy3)、(K1 4,ED3 1, ED3 1,Cy3)、(K14, ED32, ED32,Cy3)、(K14,ED33, ED33,Cy3)、(K14,ED34, ED34,Cy3)、(K14, ED35, ED35, Cy3) ' (K14, ED36, ED36, Cy3) ' (K14, ED37, ED37,Cy3)、(K14,ED38, ED38,Cy3)、(K14, ED39, ED39, Cy3)、(K14, ED40, -427 - 201139451
Cy 1 )、(ΚΙ 4, ED40, Cy 1 ) ' (ΚΙ 4,ED4 1, Cyl)、(K14, ED42, Cyl)、(K14, ED43, Cyl)、(K14, ED44, Cyl)、(K14, ED45, Cyl)、(K14, ED46, Cy 1 )、(K14, ED47, Cyl)、(K14, ED48, Cy 1 )、(K1 4, ED49, Cyl)' (K1 4, ED50, Cy 1 )、(K1 4,ED5 1, Cy 1 )、(K1 4, ED52, Cy 1 ) ' (K14, ED53, Cyl)、(K14, ED54, Cyl)、(K14, ED55, Cyl)、(K14, ED56, Cyl)、(K14, ED57, Cyl)、(K14, ED58, Cyl)、(K14, ED59, Cyl)、(K14, ED60, Cyl) ' (K1 4, ED6 1 , Cyl)、(K14, ED62,
Cy2) ' (K14, ED40, Cy2)、(K14, ED41 , Cy2) ' (K14, ED42, Cy2)、(K14,ED43, Cy2) ' (K14, ED44, Cy2)、(K14, ED45, Cy2)、(K14, ED46, Cy2)、(K14, ED47, Cy2)、(K14, ED48, Cy2)、(K14, ED49, Cy2)、(K14, ED50, Cy2)、(K1 4, ED5 1 , Cy2)、(K14, ED52, Cy2)、(K14, ED53, Cy2)、(K14, ED54, Cy2) ' (K14, ED55, Cy2)、(K14, ED56, Cy2) ' (K14, ED57, Cy2) ' (K14, ED58, Cy2)、(K14, ED59, Cy2) ' (K14, ED60, Cy2)、(K 1 4, ED6 1, Cy2)、(K14, ED62,
Cy3)、(K14,ED41, Cy3)、(K14, ED42, Cy3)、(K14, ED43, Cy3)、(K14, ED44, Cy3)、(K14, ED45, Cy3)、(K14, ED46, Cy3)、(K14, ED47, Cy3)、(K14, ED48, Cy3)、(K14, ED49, Cy3) ' (K14, ED50, Cy3)、(K1 4, ED5 1 , Cy3)、(K14, ED52, Cy3)、(K14, ED53, Cy3)、(K14, ED54, Cy3)、(K14, ED55, Cy3)、(K14, ED56, Cy3)、(K14, ED57, Cy3)、(K14, ED58, Cy3)、(K14, ED59, Cy3)、(K14, ED60, Cy3)、(K1 4, ED6 1 , Cy3)、(K14, ED62, Cy3)、(K14, ED63, -428 - 201139451
Cyl)、(K14, ED63, Cyl)、(K14, ED64, Cyl)、(K14, ED65, Cyl)、(K14, ED66, Cyl)、(K14, ED67, Cyl)、(K14, ED68, Cy 1 ) ' (K14, ED69, Cyl)、(K14, ED70, Cyl)、(K14, ED71 , Cyl)、(K14, ED72, Cy 1 )、(K14, ED73, Cyl)、(K14, ED74, Cyl)、(K14, ED75, Cyl)、(K14, ED76, Cyl)、(K14, ED77, Cyl)、(K14, ED78, Cyl)、(K14, ED79, Cyl)、(K14, ED80, Cyl) ' (K1 4, ED8 1 , Cyl)、(K14, ED82, Cyl)、(K14, ED83, Cyl)、(K14, ED84, Cyl)、(K14, ED85,
Cy2)、 (K14, ED63 , Cy2) ' (K14, ED64, Cy2)、 (K14, ED65, Cy2) ' (K14, ED66, Cy2)、 (K14, ED67 , Cy2)、 (K14, ED68, Cy2) ' (K14, ED69, cy2) ' (K14, ED70, Cy2) > (K14, ED7 1 , Cy2)、 (K14, ED72, Cy2)、 (K14, ED73 , Cy2)、 (K14, ED74, Cy2) ' (K14, ED75 , Cy2)、 (K14, ED76, cy2) ' (K14, ED77, Cy2) ' (K14, ED78, Cy2)、 (K14, ED79, Cy2) ' (K14, ED80, Cy2)、 (K14, ED8 1 , Cy2)、 (K14, ED82, Cy2)、 (K14, ED83, Cy2)、 (K14, ED84, Cy2) ' (K14, ED85,
Cy3)、(K14, ED64, Cy3)、(K14, ED65, Cy3)、(K14, ED66, Cy3)、(K14, ED67, Cy3)、(K14, ED68, Cy3)、(K14, ED69, Cy3)、(K14, ED70, Cy3)、(K1 4, ED7 1 , Cy3)、(K14, ED72, Cy3)、(K1 4, ED73 , Cy3)、(K14, ED74, Cy3)、(K14, ED75, Cy3)、(K14, ED76, Cy3)、(K14, ED77, Cy3)、(K14, ED78, Cy3)、(K14, ED79, Cy3)、(K14, ED80, Cy3)、(K 1 4, ED8 1 , Cy3)、(K14, ED82, Cy3)、(K14, ED83, Cy3)、(K14, ED84, Cy3)、(K14, ED85, Cy3)、(K14, ED86, -429- 201139451
Cyl)、(K14,ED86,Cy2)、(K14,ED86,Cy3)、(K14, ED87, Cyl)、(K14,ED87, Cy2)、(K14,ED87,Cy3)、(K14,ED88, Cyl)、(K1 4,ED88,Cy2)、(K14,ED88,Cy3)、(K14,ED89, Cyl)、(K14,ED89,Cy2)、(K14,ED89,Cy3)、(K14, ED90, Cyl)、(K14, ED90, Cy2)、(K14,ED90, Cy3) ' (K14, ED91 , Cyl)、(K14,ED91, Cy2)、(K14,ED91,Cy3)、(K14, ED92, Cyl)、(K14,ED92,Cy2)、(K14, ED92, Cy3)、 (K15, EDI, Cyl)、(K15, EDI, Cy2)、(K15, EDI,Cy3)、 (K15,ED2,Cyl)、(K15,ED2, Cy2)、(K15,ED2, Cy3)、(K15, ED3,Cyl)、(K15, ED3, Cy2)、(K15,ED3, Cy3)、(K15, ED4,
Cyl) ' (K15, ED4, Cy2)、 (K15, ED4, Cy3)、 (K1 5, ED5, Cyl)、 (K15, ED5, Cy2)、 (K15, ED5 , Cy3)、 (K1 5 , ED6, Cyl)、 (K15, ED6, Cy2)、 (K15, ED6, Cy3)、 (K15, ED7, Cyl) ' (K15, ED7, Cy2)、 (K15, ED7, Cy3)、 (K1 5, ED8 , Cyl) ' (K15, ED8, Cy2)、 (K15, ED8 , Cy3)、 (K1 5, ED9, Cyl)、 (K15, ED9, Cy2)、 (K1 5, ED9, Cy3)、 (K1 5 , ED 1 0, Cyl) ' (K15, ED 1 0, Cy2)、 (K15, ED 1 0, Cy3)、 (K15 , ED 1 1, Cyl) > (K15, ED 1 1, Cy2)、 (K15, ED 1 1 , Cy3)、 (K1 5, ED 1 2, Cyl)、 (K15, ED 1 2, Cy2)、 (K15, ED 1 2, Cy3)、 (K15 , ED 13 , Cyl)、 (K15, EDI 3, Cy2)、 (K15, ED 1 3 , Cy3)、 (K15, ED14, Cyl) ' (K15, ED 1 4, Cy2)、 (K15, ED 14, Cy3)、 (K15, ED15, Cyl) ' (K15, ED 1 5, Cy2)、 (K15, ED 1 5, Cy3)、 (K1 5, ED 1 6, Cyl) ' (K1 5, ED 1 6, Cy2)、 (K1 5, ED 1 6, Cy3)、 (K 1 5 , ED 1 7, -430- 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 — Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 φ Cyl) Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl) Cyl) Cyl) Cyl) (K1 5,ED 1 7,Cy2)、(K1 5, (K15,ED18,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED 1 9, Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED20, Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED21,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED22,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED23,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED24, Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED25,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED26,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED27,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED28,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED29,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED30, Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED3 1,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED32,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED33,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED34,Cy2)、(K1 5, (K1 5, ED35, Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED36,Cy2)、(K1 5, (K1 5,ED37,Cy2)、(K1 5, (K1 5, ED38, Cy2)、(K1 5, (K1 5, ED39,Cy2)、(K1 5, ED 1 7, Cy3)、(K1 5, ED 1 8, EDI 8, Cy3) ' (K1 5, ED 1 9, ED 1 9,Cy3)、(K1 5,ED20, ED20,Cy3)、(K1 5,ED2 1, ED21,Cy3)、(K1 5,ED22, ED22, Cy3)、(K1 5, ED23 , ED23, Cy3)、(K1 5, ED24, ED24, Cy3)、(K1 5, ED25, ED25,Cy3)、(K1 5,ED26, ED26,Cy3 )、(K1 5 , ED27, ED27,Cy3)、(K 1 5 , ED2 8 , ED28,Cy3)、(K1 5,ED29, ED29, Cy3)、(K1 5, ED30, ED30, Cy3)、(K1 5,ED3 1, ED3 1,Cy3)、(K1 5,ED32, ED32,Cy3)、(K1 5, ED33, ED33,Cy3)、(K1 5, ED34, ED34, Cy3)、(K1 5, ED35, ED3 5,Cy3)、(K15,ED36, ED36,Cy3)、(K1 5,ED37, ED37, Cy3)、(K1 5, ED38, ED38, Cy3)、(K1 5, ED39, ED39, Cy3)、(K1 5, ED40, -431- 201139451
Cyl )、(K 1 5,ED40,Cy2)、 Cyl)、(K1 5, ED41,Cy2)、 Cyl) > (K1 5,ED42,Cy2)、 Cyl)、(K1 5,ED43,Cy2)、 Cy 1 )、(K1 5,ED44,Cy2)、 Cyl) ' (K1 5, ED45, Cy2) ' Cyl)' (K1 5,ED46, Cy2)、 Cyl) ' (K 1 5,ED47,Cy2)、 Cyl) ' (K1 5,ED48,Cy2)、 Cyl)、(K15,ED49,Cy2)、 Cyl)、(K1 5,ED50,Cy2)、 Cyl) ' (K1 5, ED5 1,Cy2)、 Cyl)、(K1 5,ED52,Cy2)、 Cyl)、(K1 5,ED53,Cy2)、 Cyl)' (K1 5,ED54,Cy2)、 Cyl) ' (K1 5,ED55,Cy2)、 Cyl) ' (K 1 5, ED56,Cy2)、 Cyl) > (K1 5, ED57, Cy2)、 Cyl) ' (K 1 5,ED58,Cy2)、 Cy 1 )、(K1 5,ED59,Cy2)、 Cyl) ' (K1 5,ED60, Cy2)、 Cyl)、(K1 5,ED61,Cy2)、 Cyl) > (K1 5,ED62,Cy2)、 (K15,ED40,Cy3)、(K1 5, ED41 , (K1 5,ED41,Cy3)、(K15, ED42, (K 1 5,ED42,Cy3)、(K 1 5 , ED43 , (K1 5,ED43,Cy3)、(K1 5, ED44, (K1 5,ED44, Cy3)、(K1 5, ED45, (K1 5, ED45,Cy3)、(K1 5, ED46, (K15, ED46,Cy3)、(K15,ED47, (K1 5,ED47,Cy3)、(K15, ED48, (K1 5, ED48, Cy3) ' (K1 5, ED49, (K1 5, ED49, Cy3) ' (K1 5, ED50, (K15, ED50, Cy3)、(K1 5, ED51 , (K1 5, ED5 1,Cy3)、(K1 5, ED52, (K 1 5 , ED52, Cy3) ' (K1 5, ED53, (K15,ED53, Cy3)、(K1 5, ED54, (K1 5, ED54, Cy3) > (K1 5, ED55, (K1 5,ED55, Cy3)、(K15, ED56, (K1 5,ED56,Cy3)、(K15, ED57, (K15, ED57, Cy3)、(K15, ED58, (K1 5,ED58, Cy3)、(K1 5, ED59, (K1 5,ED59,Cy3)、(K15, ED60, (K1 5,ED60,Cy3)、(K 1 5, ED6 1 , (K15,ED61,Cy3)、(K1 5, ED62, (K1 5,ED62,Cy3)、(K1 5, ED63, -432- 201139451
Cyl) Cyl) Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 • Cyl) ' Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K1 5, ED63, (K 1 5 , ED64, (K15, ED65, (K1 5, ED66, (K1 5, ED67, (K15 , ED6 8 , (K1 5, ED69, (K1 5, ED70, (K1 5, ED7 1 , (K1 5,ED72, (K1 5, ED73, (K 1 5 , ED74,. (K1 5, ED75, (K1 5,ED76, (K1 5, ED77, (K15, ED78, (K15, ED79, (K15, ED80, (K15, ED81, (K1 5, ED82, (K1 5, ED83, (K1 5, ED84, (K1 5, ED85,
Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2) ' (K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, Cy2)、(K15, ED63,Cy3)、 ED64,Cy3)、 ED65,Cy3)、 ED66,Cy3)、 ED67,Cy3)、 ED68,Cy3)、 ED69, Cy3)、 ED70, Cy3)、 ED7 1 , Cy3)、 ED72, Cy3)、 ED73,Cy3)、 ED74,Cy3)、 ED75,Cy3)、 ED76,Cy3)、 ED77,Cy3)、 ED78, Cy3)、 ED79,Cy3)、 ED80, Cy3)、 ED81, Cy3)、 ED82, Cy3)、 ED83, Cy3)、 ED84, Cy3)、 ED85, Cy3)、 (K1 5, ED64, (K1 5, ED65, (K15, ED66, (K1 5, ED67, (K1 5, ED68, (K1 5, ED69, (K1 5, ED70, (K1 5, ED7 1 , (K1 5, ED72, (K1 5, ED73, (K1 5, ED74, (K1 5, ED75, (K1 5, ED76, (K1 5, ED77, (K15, ED78, (K15, ED79, (K1 5, ED80, (K15, ED81, (K1 5, ED82, (K1 5,ED83, (K1 5, ED84, (K1 5, ED85, (K1 5, ED86, -433 - 201139451
Cyl)、(ΚΙ 5,ED86, Cy2)、( K 1 5,E D 8 6,C y 3 )、(K15,ED87, Cyl)、(K15, ED87, Cy2)、(K15,ED87, Cy3)、(K15, ED88, Cyl) ' (K1 5, ED88, Cy2) ' (K 1 5,E D 8 8,C y 3 )、(K1 5, ED89, Cyl)、(K15, ED89,Cy2)、(K15,ED89,Cy3)、(K1 5, ED90, Cyl)、(K15, ED90,Cy2)、(K15,ED90,Cy3)、(K1 5, ED9 1, Cyl)、(K15,ED91, Cy2)、(K15,ED91,Cy3)、(K1 5, ED92, Cyl)、(K 1 5 , ED92,Cy2)、( K 1 5,E D 9 2 , C y 3 )、 (K16, EDI,Cyl)、(K16, EDI, Cy2)、(K16, EDI, Cy3)、 (K16, ED2, Cyl)、(K16, ED2, Cy2)、(K16, ED2,Cy3)、(K16, ED3,Cyl)、(K16,ED3,Cy2)、(K16, ED3,Cy3)、(K16,ED4,
Cyl)、 (K16, ED4, Cy2)、 (K16, ED4, Cy3)、 (K16, ED5, Cyl)、 (K16, ED5, Cy2)、 (K16, ED5, Cy3)、 (K1 6, ED6, Cyl) ' (K16, ED6, Cy2)、 (K16, ED6, Cy3)、 (K1 6, ED7, Cyl)、 (K16, ED7, Cy2)、 (K16, ED7, Cy3)、 (K16, ED8, Cyl) ' (K16, ED8, Cy2)、 (K16, ED8, Cy3)、 (K1 6, ED9, Cyl) ' (K16, ED9, cy2) ' (K16, ED9, Cy3)、 (K1 6, ED 1 0, Cyl) ' (K16, ED 1 0, Cy2)、 (K16, ED 1 0, Cy3)、 (K1 6, ED 1 1, Cyl)、 (K16, ED 1 1, Cy2)、 (K16, ED 1 1 , Cy3)、 (K1 6, ED 1 2, Cyl)、 (K16, ED 1 2, Cy2)、 (K16, ED 1 2, Cy3)、 (K16, ED13, Cyl) ' (K16, ED 1 3 , Cy2)、 (K16, ED 1 3 , Cy3)、 (K1 6, ED 1 4, Cyl) ' (K16, ED 1 4, Cy2)、 (K16, ED 1 4, Cy3)、 (K1 6, EDI 5, Cyl) ' (K16, ED 1 5, Cy2)、 (K16, ED 1 5 , Cy3)、 (K1 6, ED 1 6, Cyl)、 (K16, ED 1 6, Cy2)、 (K16, ED 1 6, Cy3) ' (K16, ED17, -434- 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 • Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K1 6,ED 1 7,Cy2)、(K1 6, (K1 6, ED 1 8, Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED 1 9,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED20,Cy2)、(K1 6, (K16, ED21, Cy2) ' (K1 6, (K1 6, ED22, Cy2)、(K 1 6 , (K1 6,ED23 , Cy2)、(K1 6, (K1 6, ED24, Cy2) > (K1 6, (K1 6,ED25,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED26, Cy2)、(K1 6, (K1 6, ED27 , Cy2)、(K1 6, (K16,ED28,Cy2)、(K 1 6 , (K1 6,ED29, Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED3 0,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED3 1,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED32,Cy2)、(K1 6, (K16,ED33,Cy2)、(K 1 6, (K16,ED34, Cy2)、(K 1 6, (K16,ED35, Cy2)、(K 1 6 , (K16,ED36, Cy2)、(K16, (K16,ED37, Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED38, Cy2)、(K1 6, ED17, Cy3)、(K1 6, ED 1 8, ED 1 8,Cy3)、(K1 6,ED 1 9, EDI 9,Cy3)、(K1 6, ED20, ED20, Cy3)、(K1 6,ED2 1 , ED2 1,Cy3)、(K1 6,ED22, ED22,Cy3)、(K1 6, ED23, ED23, Cy3)、(K16, ED24, ED24,Cy3)、(K16,ED25, ED25,Cy3)、(K16, ED26, ED26,Cy3)、(K1 6,ED27, ED27, Cy3)、(K16, ED28, ED28, Cy3)、(K16, ED29, ED29,Cy3)、(K16, ED30, ED30,Cy3)、(K1 6, ED3 1 , ED3 1,Cy3)、(K16, ED32, ED32,Cy3)、(K16, ED33, ED33,Cy3)、(K1 6,ED34, ED34,Cy3)、(K1 6,ED35, ED3 5,Cy3)、(K1 6,ED36, ED36, Cy3)、(K1 6, ED37, ED37,Cy3)、(K1 6, ED38, ED38,Cy3) ' (K1 6, ED39,
Cyl)、(K16, ED39, Cy2)、( K 1 6,E D 3 9,C y 3 )、(K16, ED40, 201139451
Cy 1 )、(ΚΙ 6,ED40, Cy 1 )、(ΚΙ 6,ED4 1, Cyl)、(K16, ED42, Cy 1 )、(K1 6, ED43, Cy 1 ) ' (K1 6,ED44, Cyl) > (K1 6,ED45, Cyl)、(K16, ED46, Cyl)、(K16, ED47, Cyl)、(K16, ED48, Cyl) ' (K16, ED49, Cyl) > (K1 6, ED50, Cyl) ' (K1 6,ED5 1, Cyl) ' (K1 6,ED52, Cyl)、(K16, ED53, Cyl)、(K16, ED54, Cyl) ' (K1 6, ED55, Cy 1 )、(K1 6, ED56, Cyl)、(K16, ED57, Cyl)、(K16, ED58, Cyl)、(K16, ED59, Cyl) ' (K1 6, ED60, Cyl) ' (K1 6, ED6 1, Cyl)、(K16, ED62,
Cy2) ' (K16, ED40, Cy2)、 (K16, ED41, Cy2)、 (K16, ED42, Cy2” (K16, ED43, Cy2)、 (K16, ED44, Cy2)、 (K16, ED45, Cy2)、 (K16, ED46, Cy2)、 (K16, ED47, Cy2)、 (K16, ED48, Cy2)、 (K16, ED49, Cy2) ' (K16, ED50, Cy2)、 (K16, ED5 1 , Cy2) ' (K16, ED52, Cy2)、 (K16, ED53, Cy2)、 (K16, ED54, Cy2)、 (K16, ED55, Cy2)、 (K16, ED56, Cy2) ' (K16, ED57, Cy2)、 (K16, ED58, Cy2)、 (K16, ED59, Cy2)、 (K16, ED60, Cy2)、 (K16, ED6 1 , Cy2)、 (K16, ED62,
Cy3)、(K16, ED41, Cy3)、(K1 6, ED42, Cy3)、(K1 6,ED43, Cy3)、(K1 6,ED44, Cy3)、(K 1 6, ED45, Cy3)、(K1 6, ED46, Cy3) ' (K1 6, ED47, Cy3)、(K16, ED48, Cy3)、(K16, ED49, Cy3)、(K16, ED50, Cy3 )、(K1 6, ED5 1 , Cy3)、(K1 6,ED52, Cy3)、(K1 6, ED53, Cy3)、(K16, ED54, Cy3)、(K16, ED55, Cy3)、(K1 6, ED56, Cy3)、(K1 6, ED57, Cy3) ' (K1 6, ED58, Cy3)、(K1 6, ED59, Cy3)、(K16, ED60, Cy3)、(K16, ED61, Cy3)、(K1 6, ED62, Cy3)、(K 1 6, ED63 , -436- 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 • Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K1 6, ED63, Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED64,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED65,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED66,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED67,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED68,Cy2)、(K1 6, (K16, ED69,Cy2)、(K16, (K1 6,ED70,Cy2)、(K 1 6, (K 1 6,ED7 1,Cy2)、(K1 6, (K16, ED72, Cy2) > (K1 6, (K1 6,ED73,Cy2)、(K1 6, (K 1 6,ED74,Cy2)、(K1 6, (K16, ED75,Cy2) ' (K1 6, (K1 6,ED76,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED77,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED78,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED79,Cy2)、(K1 6, (K16, ED80,Cy2)、(K16, (K1 6,ED8 1,Cy2)、(K1 6, (K16, ED82, Cy2) ' (K1 6, (K1 6,ED83,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED84,Cy2)、(K1 6, (K1 6,ED85,Cy2)、(K1 6, ED63, Cy3)、(K1 6,ED64, ED64,Cy3)、(K1 6,ED65, ED65,Cy3)、(K16, ED66, ED66, Cy3) ' (K16, ED67, ED67, Cy3)、(K1 6, ED68, ED68,Cy3)、(K 1 6,ED69, ED69,Cy3)、(K1 6,ED70, ED70,Cy3)、(K 1 6,ED7 1, ED71,Cy3)、(K16,ED72, ED72,Cy3)、(K16,ED73, ED73,Cy3)、(K16, ED74, ED74,Cy3)、(K16,ED75, ED75,Cy3)、(K16, ED76, ED76, Cy3)、(K1 6,ED77, ED77,Cy3)、(K16, ED78, ED78, Cy3) > (K16, ED79, ED79, Cy3) ' (K16, ED80, ED80, Cy3) ' (K1 6, ED8 1, ED8 1,Cy3)、(K1 6, ED82, ED82, Cy3)、(K1 6, ED83, ED83,Cy3)、(K16, ED84, ED84,Cy3)、(K1 6,ED85, ED85,Cy3)、(K1 6,ED86, -437- 201139451
Cyl)、(ΚΙ 6,ED86,Cy2)、( K 1 6,E D 8 6,C y 3 )、(K16, ED87, Cyl)、(K1 6,ED87, Cy2)、( K 1 6,E D 8 7,C y 3 )、(K1 6, ED88, Cyl)、(K1 6,ED88, Cy2)、( K 1 6,E D 8 8 , C y 3 )、(K16, ED89, Cyl)、(KI 6,ED89,Cy2)、(K 1 6,E D 8 9,C y 3 )、(K16, ED90, Cyl)、(K 1 6, ED90, Cy2) ' (K1 6, ED90, Cy3 )、(K16, ED91, Cyl)、(K16,ED91, Cy2)、(K46,ED91,Cy3)、(K16, ED92, Cyl) ' (K1 6,ED92,Cy2)、( K 1 6,E D 9 2,C y 3 )、 (K17,EDI, Cyl)、(K17,EDI, Cy2)、(K17, EDI, Cy3)、 (K17, ED2, Cyl)' (K17, ED2, Cy2)> (K17, ED2, Cy3)> (K17, ED3,Cyl)、(K17, ED3, Cy2)、(K17, ED3,Cy3)、(K17, ED4,
Cyl) ' (K17, ED4, Cy2)、(K17, ED4, Cy3)、 (K1 7, ED5, Cyl)、 (K17, ED5, Cy2)、(K17, ED5 , Cy3)、 (K1 7, ED6, Cyl)、 (K17, ED6, Cy2)、(K17, ED6, Cy3)、 (K1 7, ED7, Cyl)、 (K17, ED7, Cy2)、(K17, ED7, Cy3)、 (K17, ED8, Cyl) ' (K17, ED8, Cy2)、(K17, ED8, Cy3)、 (K1 7, ED9, Cyl) ' (K17, ED9, Cy2)、(K17, ED9, Cy3)、 (K 1 7, ED 1 0, Cyl)、 (K17, ED 1 0, Cy2)、(K17, ED 1 0, Cy3)、 (K1 7, EDI 1, Cyl)、 (K17, ED 1 1 , Cy2)、(K17, ED 1 1 , Cy3)、 (K17, ED12, Cyl)、 (K17, ED 1 2, Cy2)、(K17, EDI 2, Cy3)、 (K17, ED13, Cyl)、 (K17, ED 1 3 , Cy2)、(K17, ED 1 3 , Cy3)、 (K17, ED14, Cyl) ' (K17, ED 1 4, Cy2)、(K1 7, ED 1 4, Cy3)、 (K1 7,EDI 5, Cyl)、 (K17, ED 1 5, Cy2)、(K17, ED 1 5 , Cy3)、 (K1 7,EDI 6, Cyl)、 (K17, ED 1 6, Cy2)、(K17, ED 1 6, Cy3)、 (K1 7,ED 1 7, -438- 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 φ Cyl) ' Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, ED 1 7, ED 1 8 , ED 1 9, ED20, ED2 1 , ED22, ED23 , ED24, ED25, ED26, ED27, ED28, ED29, ED30, ED3 1 , ED32, ED33 , ED34, ED3 5 , ED36, ED37, ED38, ED39,
Cyl) ' Cy2)、 Cy2)、 Cyl) ' Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cyl) ' Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cyl) ' Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 Cy2)、 (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, ED 1 7, ED 1 8 , ED 1 9, ED20, ED2 1 , ED22, ED23, ED24, ED25, ED26, ED27, ED28, ED29, ED3 0, ED3 1, ED32, ED33, ED34, ED35, ED36, ED3 7, ED38, ED39,
Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 Cy3)、 (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, (K17, ED 1 8 , ED 1 9, ED20, ED2 1, ED22, ED23, ED24, ED25, ED26, ED27, ED2 8 , ED29, ED3 0, ED3 1 , ED32, ED33, ED34, ED3 5, ED3 6, ED3 7, ED3 8 , ED39, ED40, -439- 201139451
Cy 1)、(ΚΙ 7,ED40, Cyl)、(ΚΙ 7, ED4 1 , Cy 1 )、(ΚΙ 7,ED42, Cy 1 )、(ΚΙ 7,ED43, Cy 1 )、(ΚΙ 7,ED44, Cy 1 )、(ΚΙ 7,ED45, Cyl) ' (ΚΙ 7, ED46, Cyl) ' (ΚΙ 7, ED47, Cyl) ' (K 1 7,ED48, Cyl)、(K 1 7,ED49, Cyl)、(ΚΙ 7,ED50, Cyl)、(K 1 7, ED5 1 , Cyl) ' (ΚΙ 7, ED52, Cyl)、(K 1 7, ED53 , Cyl)、(K 1 7, ED54, Cyl)、(ΚΙ 7, ED55, Cyl) ' (ΚΙ 7, ED56, Cyl) > (ΚΙ 7, ED57, Cy 1 )、(ΚΙ 7, ED58, Cyl)、(K17, ED59, Cyl) ' (K1 7, ED60, Cyl)、(K1 7,ED6 1, Cyl) ' (K1 7,ED62,
Cy2)、(K1 7,ED40, Cy2)、(K1 7,ED4 1 , Cy2)、(K 1 7,ED42, Cy2)、(K1 7,ED43, Cy2)、(K1 7,ED44, Cy2)、(K1 7,ED45, Cy2)、(K1 7, ED46, Cy2)、(K17, ED47, Cy2)、(K17, ED48, Cy2)、(K1 7, ED49, Cy2)、(K1 7, ED50, Cy2)、(K1 7, ED5 1 , Cy2)、(K1 7, ED52, Cy2)、(K1 7, ED53, Cy2)、(K1 7, ED54, Cy2)、(K1 7, ED55, Cy2)、(K17, ED56, Cy2)、(K1 7, ED57, Cy2)、(K1 7, ED5 8, Cy2)、(K1 7, ED59, Cy2)、(K1 7, ED60, Cy2)、(K1 7, ED6 1 , Cy2)、(K17, ED62,
Cy3)、(K1 7, ED41 , Cy3)、(K17, ED42, Cy3)、(K1 7,ED43, Cy3)、(K1 7, ED44, Cy3)、(K17, ED45, Cy3)、(K17, ED46, Cy3)、(K1 7, ED47, Cy3)、(K1 7, ED48, Cy3)、(K17, ED49, Cy3)、(K1 7, ED50, Cy3)、(K 1 7, ED5 1 , Cy3)、(K1 7, ED52, Cy3)、(K17, ED53, Cy3)、(K17, ED54, Cy3) ' (K17, ED55, Cy3)、(K1 7, ED56, Cy3)、(K17, ED57, Cy3)、(K1 7, ED58, Cy3)、(K17, ED59, Cy3)、(K17, ED60, Cy3) ' (K 1 7 , ED6 1 , Cy3)、(K1 7, ED62, Cy3)、(K17, ED63, -440- (K17, ED63, Cy2)、 (K1 (K17, ED64, Cy2)、 (K1 (K17, ED65, Cy2)、 (K1 (K17, ED66, Cy2)、 (K1 (K17, ED67, Cy2)、 (K1 (K17, ED68, Cy2)、 (K1 (K17, ED69, Cy2)、 (K1 (K17, ED70, Cy2)、 (K1 (K17, ED7 1 , Cy2)、 (K1 (K17, ED72, Cy2)、 (K1 (K17, ED73, Cy2)、 (K1 (K1 7, ED74, Cyl) ' (K1 (K1 7, ED75, Cy2)、 (K1 (K17, ED76, Cy2)、 (K1 (K17, ED77, Cy2)、 (Ki (K17, ED78, Cy2)、 (K1 (K17, ED79, Cy2)、 (Kl (K17, ED80, Cy2)、 (Kl (K17, ED8 1 , Cy2)、 (Kl (K17, ED82, Cy2)、 (Kl (K17, ED83, Cy2)、 (Kl (K17, ED84, Cy2)、 (Kl 201139451 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 φ Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 7,ED63,Cy3)、(K1 7, 7,ED64,Cy3)、(K1 7, 7,ED65, Cy3)、(K17, 7,ED66,Cy3)、(K1 7, 7, ED67, Cy3)、(K1 7, 7,ED68,Cy3)、(K1 7, 7,ED69,Cy3)、(K17, 7,ED70,Cy3)、(K1 7, 7,ED71,Cy3)、(K1 7, 7,ED72,Cy3)、(K17, 7,ED73,Cy3)、(K17, 7,ED74,Cy3)、(K1 7, 7,ED75, Cy3)、(K1 7, 7,ED76, Cy3)、(K 1 7, 7,ED77,Cy3)、(K1 7, 7,ED78,Cy3)、(K 1 7, 7,ED79,Cy3)、(K1 7, 7,ED80,Cy3)、(K1 7, 7,ED8 1,Cy3)、(K1 7, 7,ED82,Cy3)、(K1 7, 7,ED83,Cy3)、(K1 7 , 7,ED84,Cy3)、(K1 7, ED64, ED65, ED66, ED67, ED68, ED69, ED70, ED7 1 , ED72, ED7 3, ED74, ED75, ED76, ED77, ED78, ED79, ED8 0, ED8 1 , ED82, ED83, ED84, ED85,
Cyl)、(K17,ED85,Cy2)、(K 1 7,E D 8 5,C y 3 )、(K17, ED86, 201139451
Cyl) 、(K17, ED86, Cy2)、 (K17, ED86, Cy3)、 (K17, ED87, Cyl) 、(K17, ED87, Cy2)、 (K17, ED87, Cy3)、 (K17, ED88, Cyl) 、(K17, ED8 8 , Cy2)、 (K17, ED88, Cy3)、 (K17, ED89, Cyl) ' (K17, ED89, Cy2)、 (K17, ED8 9, Cy3)、 (K17, ED90, Cyl) ' (K17, ED90, Cy2)、 (K17, ED90, Cy3)、 (K17, ED9 1, Cyl) 、(K17, ED9 1, Cy2)、 (K17, ED9 1 , Cy3)、 (K17, ED92, Cyl) 、(K17, ED92, Cy2)、 (K17, ED92, Cy3)、 (K18, EDI, Cyl)' (K18, EDI, Cy2) 、(K18, ED 1 , i Cy3)、 (K18, ED2, Cyl)、(K18, ED2,Cy2)、(K18,ED2, Cy3)、 (K18, ED3 , Cyl)、(K18, ED3, Cy2)、(K18, ED3,Cy3) ' (K18, ED4, Cyl) 、(K18, ED4, Cy2)、 (K18, ED4, Cy3)、 (K18, ED5, Cyl) 、(K18, ED5, Cy2)、 (K1 8, ED5, Cy3)、 (K18, ED6, Cyl) 、(K18, ED6, Cy2)、 (K18, ED6, Cy3)、 (K18, ED 7, Cyl) 、(K18, ED7, Cy2)、 (K18, ED7, Cy3)、 (K18, ED8, Cyl) 、(K18, ED8, Cy2)、 (K18, ED8 , Cy3)、 (K18, ED9, Cyl) 、(K18, ED9, Cy2)、 (K1 8, ED9, Cy3)、 (K18, ED 1 0, Cyl) 、(K18, ED 1 0, Cy2)、 (K1 8, ED 1 0, Cy3)、 (K18, ED 1 1 , Cyl) 、(K18, ED 1 1 , Cyl) ' (K1 8, ED 1 1 , Cy3)、 (K18, ED 1 2, Cyl) 、(K18, ED 1 2, Cy2)、 (K1 8, ED 1 2, Cy3)、 (K1 8, ED 1 3 , Cyl) 、(K18, ED 1 3, Cy2)、 (K18, ED 1 3 , Cy3)、 (K18, ED 1 4, Cyl) 、(K18, ED 1 4, Cy2)、 (K18, ED 1 4, Cy3)、 (K18, ED 1 5 , Cyl) 、(K18, ED 1 5, Cy2)、 (K18, ED 1 5, Cy3)、 (K18, ED 1 6, Cyl) 、(K18, ED 1 6, Cy2)、 (K18, ED 1 6, Cy3)、 (K18, ED 1 7,
-442- 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl) ' Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 • Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K1 8,ED 1 7,Cy2)、(K1 8, (K 1 8 , ED18,Cy2)、(K 1 8 , (K1 8,ED 1 9,Cy2)、(K1 8, (K18,ED20, Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED2 1,Cy2)、(K1 8, (K18, ED22,Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED23,Cy2)、(K 1 8, (K1 8,ED24, Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED25,Cy2)、(K 1 8, (K1 8,ED26,Cy2)、(K1 8, (K1 8, ED27,Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED28, Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED29,Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED30,Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED3 1,Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED32,Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED33, Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED34,Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED3 5,Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED36,Cy2)、(K1 8, (K1 8, ED37,Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED38,Cy2)、(K1 8, (K1 8,ED39,Cy2)、(K1 8, ED17,Cy3)、(K18, ED18, EDI 8,Cy3)、(K1 8,ED 1 9, EDI 9,Cy3)、(K1 8,ED20, ED20,Cy3)、(K1 8,ED2 1, ED2 1,Cy3)、(K1 8,ED22, ED22, Cy3)、(K1 8, ED23, ED23, Cy3)、(K1 8, ED24, ED24, Cy3)、(K1 8, ED25, ED25, Cy3)、(K1 8, ED26, ED26, Cy3)、(K1 8,ED27, ED27, Cy3)、(K1 8, ED28, ED28,Cy3)、(K1 8,ED29, ED29,Cy3)、(K1 8,ED30, ED30,Cy3)、(K1 8, ED3 1, ED3 1,Cy3)、(K1 8, ED32, ED32, Cy3)、(K18, ED33, ED33,Cy3)、(K1 8,ED34, ED34,Cy3)、(K1 8, ED35, ED35,Cy3)、(K18, ED36, ED36, Cy3)、(K1 8, ED37, ED37, Cy3) ' (K18, ED38, ED38, Cy3) ' (K18, ED39, ED39,Cy3)、(K1 8,ED40, -443- 201139451
Cyl)、 (K18, ED40, Cy2)、 (K1 8, ED40, Cy3)、 (K1 8, ED4 1, Cyl)、 (K1 8, ED4 1, Cy2)、 (K1 8, ED4 1 , Cy3)、 (K18, ED42, Cyl) ' (K1 8, ED42 , Cy2)、 (K18, ED42, Cy3)、 (K18, ED43 , Cyl) ' (K1 8, ED43 , Cy2) ' (K18, ED43 , Cy3)、 (K18, ED44, Cyl) ' (K1 8, ED44, Cy2)、 (K1 8, ED44, Cy3)、 (K1 8, ED45 , Cyl)、 (K18, ED45 , Cy2)、 (K18, ED45 , Cy3)、 (K1 8, ED46, Cyl)、 (K1 8, ED46, Cy2)、 (K18, ED46 , Cy3)、 (K1 8, ED47, Cyl) ' (K18, ED47 , Cy2)、 (K1 8, ED47 , Cy3)、 (K18, ED48, Cyl) ' (K18, ED48, Cy2)、 (K1 8, ED48 , Cy3)、 (K18, ED49, Cyl) ' (K18, ED49, Cy2)、 (K1 8, ED49 , Cy3)、 (K18, ED50, Cyl) ' (K18, ED50, Cy2)、 (K18, ED50, Cy3)、 (K18, ED5 1 , Cyl) ' (K18, ED5 1 , Cy2)、 (K18, ED 5 1 , Cy3)、 (K18, ED52, Cyl) ' (K1 8, ED52, Cy2)、 (K1 8, ED52, Cy3)、 (K18, ED53, Cyl)、 (K1 8, ED53 , Cy2)、 (K1 8, ED 5 3 , Cy3)、 (K1 8, ED54, Cyl) ' (K18, ED54, Cy2)、 (K18, ED 54, Cy3)、 (K18, ED5 5, Cyl)、 (K18, ED55, Cy2)、 (K18, ED 5 5 , Cy3)、 (K18, ED56, Cyl)、 (K1 8, ED56 , Cy2)、 (K18, ED56, Cy3)、 (K18, ED5 7, Cyl) ' (K18, ED57, Cy2)、 (K18, ED57, Cy3)、 (K18, ED58, Cyl) ' (K18, ED58, Cy2)、 (K18, ED5 8 , Cy3)、 (K18, ED59, Cyl)、 (K1 8, ED5 9, Cy2)、 (K1 8, ED59, Cy3)、 (K18, ED60, Cyl) ' (K18, ED60, Cy2)、 (K18, ED60, Cy3)、 (K18, ED6 1 , Cyl) ' (K18, ED6 1 , Cy2)、 (K18, ED6 1 , Cy3)、 (K18, ED62, Cyl) ' (K18, ED62, Cy2)、 (K18, ED62, Cy3)、 (K18, ED63 , -444- 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 φ Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K1 8, ED63, Cy2) ' (K 1 8 , E D 6 3 , C y 3 ) ' (K18, (K18,ED64,Cy2)、(K18,ED64,Cy3)、(K1 8, (K 1 8,ED65, Cy2)、( K 1 8 , E D 6 5,C y 3 )、(K18, (K1 8,ED66,Cy2)、( K 1 8,E D 6 6,C y 3 )、(K1 8, (K18,ED67,Cy2)、(K18,ED67,Cy3)、(K1 8, (K18,ED68,Cy2)、(K18,ED68,Cy3)、(K18, (K1 8,ED69,Cy2)、( K 1 8,E D 6 9,C y 3 )、(K 1 8, (K1 8,ED70,Cy2)、( K 1 8,E D 7 0,C y 3 )、(K 1 8 , (K18, ED71,Cy2)、(K18, ED71,Cy3)、(K1 8, (K1 8,ED72,Cy2)、( K 1 8,E D 7 2,C y 3 )、(K1 8 , (K18,ED73,Cy2)、(K18,ED73, Cy3)、(K1 8, (K 1 8 , ED74,Cy2)、( K 1 8,E D 7 4,C y 3 )、( K 1 8 , (K1 8,ED75, Cy2)、(K 1 8,ED 7 5,C y3 )、(K1 8, (K1 8,ED76, Cy2)、( K 1 8,E D 7 6,C y 3 )、(K1 8, (K1 8,ED77,Cy2)、( K 1 8,E D 7 7,C y 3 )、(K1 8, (K18, ED78, Cy2)、(K18,ED78,Cy3)、(K1 8, (K1 8,ED79,Cy2)、( K 1 8,E D 7 9,C y 3 )、(K1 8, (K18, ED80,Cy2)、(K18,ED80,Cy3)、(K18, (K1 8,ED8 1,Cy2)、(K 1 8,ED 8 1,Cy3 )、(K18, (K1 8, ED82, Cy2) > (K 1 8,E D 8 2,C y 3 )、(K 1 8, (K1 8,ED83,Cy2)、(K 1 8,ED 8 3,Cy3 )、(K1 8, (K18,ED84, Cy2)、(K18,ED84,Cy3)、(K 1 8 , (K1 8,ED85,Cy2)、( K 1 8,E D 8 5,C y 3 )、(K 1 8 , ED64, ED65, ED66, ED67, ED68, ED69, ED70, ED7 1 , ED72, ED73, ED74, ED75, ED76, ED77, ED78, ED79, ED80, ED8 1 , ED82, ED83, ED84, ED85, ED86, -445 - 201139451
Cyl)、(K18,ED86,Cy2)、(K18,ED86,Cy3)、(K18, ED87, Cyl)、(K1 8,ED87,Cy2)、( K 1 8,E D 8 7 , C y 3 )、(K1 8, ED88, Cyl)、(K18, ED88, Cy2)、(K18, ED88,Cy3)、(K1 8, ED89, Cyl)、(K18,ED89,Cy2)、(K18,ED89,Cy3) ' (K1 8, ED90, Cyl)、(K1 8,ED90, Cy2)、( K 1 8,E D 9 0,C y 3 )、(K18,ED91, Cyl)、(K18,ED91,Cy2)、(K18,ED91,Cy3)、(K1 8, ED92, Cyl)' (K18, ED92,Cy2)、(K18,ED92,Cy3)、 (K19, EDI, Cyl)、(K19, EDI, Cy2)、(K19, EDI,Cy3)、 (K 1 9,E D 2,C y 1 )、( K 1 9,E D 2,C y 2 )、( K 1 9,E D 2,C y 3 )、( K 1 9, ED3, Cyl)、(K19,ED3, Cy2)、(K19, ED3, Cy3)、(K19, ED4,
Cyl)、 (K19, ED4, Cy2)、 (K19, ED4, Cy3)、 (K19,ED5, Cyl)、 (K19, ED5, Cy2)、 (K19, ED5, Cy3)、 (K 1 9, ED6, Cyl) ' (K19, ED6, Cy2)、 (K19, ED6, Cy3)、 (K1 9, ED7, Cyl) ' (K19, ED7, Cy2)、 (K19, ED7, Cy3)、 (K1 9, ED8, Cyl)、 (K19, ED8 , Cy2)、 (K1 9, ED 8 , Cy3)、 (K1 9, ED9, Cyl)、 (K19, ED9, Cy2” (K19, ED9, Cy3) ' (K19, ED 10, Cyl)、 (K19, ED 1 0, Cy2)、 (K19, ED 1 0, Cy3)、 (K1 9,ED 1 1, Cyl)、 (K19, ED 1 1 , Cy2)、 (K19, ED 1 1 , Cy3)、 (K 1 9,ED 1 2, Cyl)、 (K19, ED 1 2, Cy2)、 (K1 9, ED 1 2, Cy3)、 (K19, ED13, Cyl)、 (K19, ED 1 3 , Cy2)、 (K19, ED 1 3, Cy3)、 (K19, EDM, Cyl)、 (K19, ED 1 4, Cy2)、 (K19, ED 1 4, Cy3)、 (K1 9, ED 1 5, Cyl)、 (K19, ED 1 5 , Cy2)、 (K19, ED 1 5, Cy3)、 (K19, ED16, Cyl)、 (K19, ED 1 6, Cy2)、 (K19, ED 1 6, Cy3)、 (K19, ED17, -446 - 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 • Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K1 9,ED 1 7, (K1 9, EDI 8, (K1 9,ED 1 9, (K1 9,ED20, (K1 9,ED2 1, (K1 9, ED22, (K1 9, ED23 , (K1 9, ED24, (K1 9, ED25, (K1 9, ED26, (K1 9, ED27, (K1 9,ED28, (K1 9, ED29, (K1 9, ED30, (K1 9, ED3 1 , (K1 9, ED32, (K1 9,ED3 3, (K1 9, ED34, (K19, ED35, (K1 9, ED36, (K19, ED37, (K1 9, ED38, (K19, ED39,
Cy2) > (K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2) 、 (K19, Cy2) > (K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2) 、 (K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, Cy2)、(K19, ED 1 7,Cy3)、 ED 1 8,Cy3)、 ED 1 9,Cy3)、 ED20,Cy3)、 ED2 1,Cy3)、 ED22, Cy3)、 ED23, Cy3)、 ED24,Cy3)、 ED25,Cy3)、 ED26, Cy3)、 ED27,Cy3)、 ED28,Cy3)、 ED29,Cy3)、 ED30,Cy3)、 ED3 1,Cy3)、 ED32,Cy3)、 ED33,Cy3)、 ED34,Cy3)、 ED35, Cy3)、 ED36,Cy3)、 ED37,Cy3)、 ED38, Cy3)、 ED39,Cy3)、 (K1 9,ED 1 8, (K1 9,ED 1 9, (K1 9, ED20, (K1 9,ED2 1, (K1 9, ED22, (K1 9, ED23 , (K1 9, ED24, (K1 9, ED25, (K1 9, ED26, (K1 9,ED27, (K1 9, ED28, (K1 9, ED29, (K19, ED30, (K19, ED31, (K19, ED32, (K19, ED33, (K1 9, ED34, (K1 9, ED35, (K19, ED36, (K19, ED37, (K19, ED38, (K19, ED39, (K19, ED40, -447- 201139451
Cy 1 )、(ΚΙ 9,ED40, Cy 1 )、(ΚΙ 9,ED4 1, Cy 1 )、(ΚΙ 9,ED42, Cyl )、(K19, ED43, Cy 1 ) ' (K1 9, ED44, Cyl )、(K1 9, ED45, Cy 1 )、(K1 9, ED46, Cyl )、(K1 9, ED47, Cyl )、(K1 9, ED48, Cy 1 )、(K1 9, ED49, Cyl) ' (K1 9, ED50, Cyl) ' (K1 9,ED5 1, Cyl) ' (K1 9,ED52, Cyl )、(K1 9,ED53, Cyl)' (K1 9,ED54, Cyl)' (K1 9, ED55, Cy 1 )、(K1 9, ED56, Cyl )、(K1 9, ED57, Cyl )、(K1 9, ED58, Cyl)、(K19, ED59, Cyl) ' (K1 9, ED60, Cy 1 )、(K19, ED61, Cy 1 )、(K1 9, ED62,
Cy2) ' (K1 9, ED40, Cy2)、(K19, ED41 , Cy2) ' (K19, ED42, Cy2) ' (K19, ED43, Cy2)、(K1 9,ED44, Cy2)、(K19, ED45, Cy2) ' (K19, ED46, Cy2)、(K1 9, ED47, Cy2)、(K1 9, ED48, Cy2)、(K1 9, ED4 9, Cy2)、(K1 9, ED50, Cy2)、(K1 9, ED5 1 , Cy2)、(K19, ED52, Cy2)、(K1 9, ED53, Cy2)、(K 1 9 , ED54, Cy2)、(K19, ED55, Cy2)、(K19, ED56, Cyl) ' (K19, ED57, Cy2)、(K19, ED58, Cyl) ' (K19, ED59, Cy2)、(K19, ED60, Cy2)、(K1 9,ED6 1, Cy2) ' (K19, ED62,
Cy3)、(K1 9, ED4 1 , Cy3)、(K19, ED42, Cy3)、(K1 9, ED43 , Cy3)、(K19, ED44, Cy3)、(K1 9, ED45, Cy3)、(K1 9, ED46, Cy3)、(K1 9,ED47, Cy3) ' (K1 9, ED48, Cy3)、(K19, ED49, Cy3) > (K19, ED50, Cy3)、(K1 9, ED5 1 , Cy3) ' (K19, ED52, Cy3) ' (K19, ED53, Cy3)、(K19, ED54, Cy3)、(K1 9, ED55, C y 3 )、( K 1 9,E D 5 6, Cy3)、(K19, ED57, Cy3) ' (K19, ED58, Cy3)、(K19, ED59, Cy3)、(K19, ED60, Cy3)、(K19, ED61, Cy3) > (K19, ED62, Cy3) ' (K1 9, ED63 , -448 - 201139451
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、
Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 φ Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 Cyl)、 (K1 9,ED63,Cy2)、(K1 9, (K1 9, ED64,Cy2)、(K1 9, (K1 9,ED65,Cy2)、(K1 9, (K19,ED66,Cy2)、(K 1 9 , (K1 9,ED67,Cy2)、(K1 9, (K1 9,ED68,Cy2)、(K1 9, (K1 9,ED69,Cy2)、(K1 9, (K 1 9, ED70,Cy2)、(K1 9, (K1 9,ED7 1,Cy2)、(K1 9, (K 1 9,ED72, Cy2)、(K1 9, (K19,ED73,Cy2)、(K1 9, (K19, ED74,Cy2)、(K 1 9, (K1 9,ED75,Cy2)、(K1 9, (K19, ED76,Cy2)、(K1 9, (K1 9,ED77,Cy2)、(K1 9, (K1 9,ED78,Cy2)、(K1 9, (K1 9,ED79,Cy2)、(K1 9, (K1 9,ED80,Cy2)、(K 1 9, (K1 9, ED8 1,Cy2)、(K 1 9, (K1 9, ED82,Cy2)、(K1 9, (K1 9,ED83,Cy2)、(K1 9, (K1 9,ED84,Cy2)、(K1 9, (K19,ED85, Cy2)、(K1 9, ED63,Cy3)、(K1 9,ED64, ED64,Cy3)、(K19,ED65, ED65,Cy3)、(K1 9,ED66, ED66,Cy3)、(K19, ED67, ED67, Cy3)、(K 1 9, ED68 , ED68,Cy3)、(K19, ED69, ED69,Cy3)、(K1 9,ED70, ED70,Cy3)、(K 1 9, ED7 1 , ED7 1 , Cy3)、(K1 9, ED72, ED72, Cy3)、(K19, ED73, ED73,Cy3 )、(K 1 9, ED74, ED74, Cy3)、(K19, ED75, ED75,Cy3)、(K19, ED76, ED76,Cy3)、(K19, ED77, ED77,Cy3)、(K19, ED78, ED78,Cy3)、(K19, ED79, ED79, Cy3)、(K19, ED80, ED80, Cy3)、(K19, ED8 1 , ED8 1,Cy3)、(K1 9, ED82, ED82,Cy3)、(K19, ED83, ED83,Cy3)、(K19, ED84, ED84,Cy3)、(K19, ED85, ED85,Cy3)、(K1 9,ED86, -449- 201139451
Cyl)、(ΚΙ 9,ED86,Cy2)、( K 1 9,E D 8 6,C y 3 )、(K1 9, ED87, Cyl)、(K1 9, ED87, Cy2) > (K 1 9,E D 8 7,C y 3 )、(K19, ED88, Cyl)、(K19, ED88, Cy2)、(K19,ED88, Cy3)、(K19, ED89, Cyl)、(K1 9,ED89, Cy2)、(K1 9,ED89, Cy3)、(K1 9, ED90, Cyl)、(K1 9,ED90, Cy2)、( K 1 9,E D 9 0,C y 3 )、(K1 9, ED9 1 , Cyl) > (K1 9, ED9 1 , Cy2) > (K 1 9,E D 9 1,C y 3 )、(K1 9, ED92, Cyl)、(K19, ED92, Cy2)、( K 1 9,E D 9 2,C y 3 )、
(K20, EDI,Cyl)、(K20, EDI,Cy2)、(K20, EDI, Cy3)、 (K20, ED2, Cyl)、(K20, ED2, Cy2)、(K20, ED2, Cy3)、(K20, ED3, Cyl)、(K20, ED3, Cy2)、(K20, ED3, Cy3)、(K20, ED4, Cyl)、(K20,ED4,Cy2)、(K20, ED4, Cy3)、(K20, ED5, Cyl)、(K20, ED5, Cy2)、(K20, ED5, Cy3)、(K20, ED6,
Cyl)、(K20, ED6, Cy2)、(K20, ED6, Cy3)、(K20, ED7,
Cyl)、(K20, ED7, Cy2)、(K20, ED7, Cy3)、(K20, ED8,
Cyl)、(K20, ED8, Cy2)、(K20, ED 8, Cy3)、(K20, ED9,
Cyl)、(K20, ED9, Cy2)、(K20, ED9, Cy3)、(K20, ED 1 0, Cyl)、(K20,ED10, Cy2)、(K20,ED10,Cy3)、(K20, ED 1 1 , Cyl)、(K20,ED11,Cy2)、(K20,ED11,Cy3)、(K20, ED12, Cyl)、(K20,ED 1 2, Cy2)、( K 2 0,E D 1 2,C y 3 )、(K20, ED 1 3, Cyl)、(K20,ED13,Cy2)、(K20, ED 1 3 , Cy3) > (K20, ED14, Cyl)、(K20,ED14,Cy2)、(K20,ED14,Cy3)、(K20, ED15, Cyl)、(K20, ED 1 5 , Cy2) ' (K20, EDI 5, Cy3) > (K20, ED 1 6,
Cyl)、(K20, ED 1 6, Cy2) ' (K20,ED16, Cy3)、(K20, ED17 -450- 201139451
Cyl)、(K20,ED17,Cy2)、(K20,ED17,Cy3)、(K20,ED18, Cyl)、(K20, ED 1 8,Cy2)、(K20,ED 1 8,Cy3)、(K20 , ED 1 9 , Cyl)、(K20,EDI 9,Cy2)、(K20,EDI 9,Cy3)、(K20,ED20, Cyl)、(K20,ED20,Cy2)、(K20,ED20,Cy3)、(K20,ED2 1, Cyl)、(K20,ED2 1,Cy2)、(K20,ED2 1,Cy3) ' (K20,ED22, Cyl)、(K20,ED22,Cy2)、(K20,ED22,Cy3)、(K20,ED23, Cyl)、(K20,ED23,Cy2)、(K20, ED23,Cy3)、(K20, ED24, Cyl) ' (K20, ED24, Cy2) > (K20, ED24, Cy3) ' (K20, ED25, Cyl)、(K20, ED25, Cy2)、(K20, ED25,Cy3)、(K20,ED26, Cyl)、(K20,ED26,Cy2)、(K20,ED26,Cy3)、(K20, ED27, Cyl)、(K20, ED27,Cy2)、(K20,ED27,Cy3)、(K20, ED28, Cyl)、(K20,ED28,Cy2)、(K20,ED28, Cy3)、(K20,ED29, Cyl)、(K20,ED29,Cy2)、(K20,ED29,Cy3)、(K20,ED30, Cyl)、(K20,ED30,Cy2)、(K20,ED30,Cy3)、(K20,ED3 1, Cyl)、(K20,ED3 1,Cy2)、(K20,ED3 1,Cy3)、(K20,ED32, Cyl)、(K20,ED32,Cy2)、(K20,ED32,Cy3)、(K20,ED33, Cyl)、(K20,ED33,Cy2)、(K20, ED33,Cy3)、(K20,ED34, Cyl)、(K20,ED34,Cy2)、(K20,ED34,Cy3)、(K20,ED35, Cyl)、(K20,ED35,Cy2)、(K20,ED35, Cy3)、(K20,ED36, Cyl)、(K20,ED36,Cy2)、(K20,ED36,Cy3)、(K20,ED37, Cyl)、(K20,ED37,Cy2)、(K20,ED37,Cy3)、(K20,ED38, Cyl)、(K20,ED38,Cy2)、(K20,ED38,Cy3)、(K20,ED39, Cyl)、(K20,ED39,Cy2)、(K20, ED39,Cy3)、(K20,ED40, -451- 201139451
Cy 1 )、(K20,ED40,Cy2)、 Cy 1 )、(K20,ED4 1,Cy2)、 Cyl)、(K20,ED42,Cy2)、 Cy 1 )、(K20,ED43,Cy2)、 Cyl)' (K20,ED44,Cy2)、 Cyl)> (K20,ED45,Cy2)、 Cy 1 )、(K20, ED46, Cy2) ' Cy 1 )、(K20,ED47, Cy2)、 Cyl)' (K20, ED48, Cy2) > Cyl)、(K20,ED49,Cy2)、 Cy 1 )、(K20,ED50,Cy2)、 Cyl) ' (K20,ED5 1,Cy2)、 Cyl) ' (K20,ED52,Cy2)、 Cyl) > (K20,ED53,Cy2)、 Cyl)、(K20,ED54,Cy2)、 Cyl)、(K20,ED55,Cy2)、 Cyl) ' (K20,ED56,Cy2)、 Cyl) ' (K20,ED57,Cy2)、 Cyl)、(K20, ED58,Cy2)、 Cyl)、(K20,ED59,Cy2)、 Cyl)、(K20,ED60,Cy2)、 Cy 1)、(K20,ED6 1,Cy2)、 Cy 1)、(K20,ED62,Cy2)、 (K20,ED40,Cy3)、(K20,ED41, (K20,ED41, Cy3)、(K20,ED42, (K20,ED42,Cy3)、(K20,ED43, (K20, ED43, Cy3) ' (K20, ED44, (K20, ED44, Cy3)、(K20, ED45, (K20, ED45, Cy3)、(K20, ED46, (K20,ED46, Cy3)、(K20, ED47, (K20, ED47, Cy3) > (K20, ED48, (K20, ED48,Cy3)、(K20,ED49, (K20,ED49,Cy3)、(K20, ED50, (K20, ED50, Cy3) ' (K20, ED51, (K20, ED51,Cy3)、(K20,ED52, (K20,ED52,Cy3)、(K20, ED53, (K20, ED53, Cy3)、(K20, ED54, (K20, ED54, Cy3)、(K20, ED55, (K20, ED55, Cy3)、(K20, ED56, (K20, ED56,Cy3)、(K20, ED57, (K20,ED57, Cy3)、(K20, ED58, (K20,ED58, Cy3)、(K20, ED59, (K20, ED59, Cy3)、(K20, ED60, (K20,ED60,Cy3)、(K20, ED6 1 , (K20,ED61,Cy3)、(K20,ED62, (K20,ED62,Cy3)、(K20,ED63, -452- 201139451
Cyl)、(K20, ED63, Cyl)、(K20, ED64, Cyl)、(K20, ED65, Cyl)、(K20, ED66, Cyl)、(K20, ED67, Cyl)、(K20, ED68, Cyl)、(K20, ED69, Cyl) > (K20, ED70, Cyl) ' (K20, ED7 1 , Cyl)、(K20, ED72, Cyl) ' (K20, ED73, Cyl)、(K20, ED74, Cyl)、(K20, ED75, Cy 1 )、(K20, ED76, Cyl)、(K20, ED77, Cyl)、(K20, ED78, Cyl)、(K20, ED79, Cyl)、(K20, ED80, Cyl) ' (K20, ED81, Cyl)、(K20, ED82, Cyl)、(K20, ED83, Cyl)、(K20, ED84, Cyl)、(K20, ED85,
Cy2)、(K20, ED63, Cy2)、(K20, ED64, Cy2)、(K20, ED65, Cy2) ' (K20, ED66, Cy2)、(K20, ED67, Cy2)、(K20, ED68, Cy2) ' (K20, ED69, Cy2) ' (K20, ED70, Cy2) ' (K20, ED7 1 , Cy2) ' (K20, ED72, Cy2) ' (K20, ED73, Cy2) ' (K20, ED74, Cy2) ' (K20, ED75, Cy2)、(K20, ED76, Cy2)、(K20, ED77, Cy2)、(K20, ED78, Cy2)、(K20,ED79, Cy2)、(K20, ED80, Cy2)、(K20, ED8 1 , Cy2)、(K20, ED82, Cy2) ' (K20, ED83, Cy2) > (K20, ED84, Cy2) > (K20, ED85,
Cy3)、(K20, ED64, Cy3)、(K20, ED65, Cy3)、(K20, ED66, Cy3)、(K20, ED67, Cy3)、(K20, ED68, Cy3)、(K20, ED69, Cy3)、(K20, ED70, Cy3) ' (K20, ED7 1 , Cy3) ' (K20, ED72, Cy3) ' (K20, ED73, Cy3) ' (K20, ED74, Cy3)、(K20, ED75, Cy3)、(K20, ED76, Cy3)、(K20, ED77, Cy3)、(K20, ED78, Cy3)、(K20, ED79, Cy3)、(K20, ED80, Cy3)、(K20, ED8 1 , Cy3)、(K20, ED82, Cy3)、(K20, ED83, Cy3)、(K20, ED84, Cy3)、(K20, ED85, Cy3) ' (K20, ED86, -453 - 201139451
Cyl)、(K20,ED86,Cy2)、(K20,ED86,Cy3)、(K20,ED87, Cyl)、(K20,ED87,Cy2)、(K20,ED87,Cy3)、(K20,ED88, Cyl)、(K20,ED88,Cy2)、(K20,ED88,Cy3)、(K20,ED89, Cyl)、(K20,ED89,Cy2)、(K20,ED89,Cy3)、(K20,ED90, Cyl)、(K20,ED90,Cy2)、(K20,ED90,Cy3)、(K20,ED91, Cyl)、(K20,ED9 1,Cy2)、(K20,ED9 1,Cy3)、(K20,ED92, Cyl)、(K20,ED92,Cy2)、(K20,ED92,Cy3)、 (K21,EDI,Cyl)、(K21,EDI, Cy2)、(K21,EDI,Cy3)、 (K21,ED2, Cyl)、(K21,ED2, Cy2)、(K21,ED2, Cy3)、(K21, ED3, Cyl)、(K21,ED3, Cy2)、(K21,ED3, Cy3)、(K21,ED4,
Cyl)、 (K21, ED4, Cy2)、 (K21, ED4, Cy3)、 (K21, ED5, Cyl) ' (K21, ED5, Cy2)、 (K21, ED5, Cy3)、 (K21, ED6, Cyl) ' (K21, ED6, Cy2)、 (K21, ED6, Cy3)、 (K21, ED7, Cyl) ' (K21, ED7, Cy2)、 (K21, ED7, Cy3)、 (K21 , ED8, Cyl) ' (K21, ED8 , Cy2)、 (K21, ED8, Cy3)、 (K21, ED9, Cyl)、 (K21, ED9, Cy2)、 (K21, ED9, Cy3)、 (K21, ED 1 0, Cyl)、 (K21, ED 1 0, Cy2)、 (K21, ED 1 0, Cy3)、 (K21, ED 1 1 , Cyl)、 (K21, ED 1 1 , Cy2)、 (K21, ED 1 1 , Cy3)、 (K21, ED 1 2, Cyl) ' (K21, ED 1 2, Cy2)、 (K21, ED 1 2 , Cy3)、 (K21, ED 1 3 , cyl) ' (K21, ED 1 3 , Cy2)、 (K21, ED 1 3 , Cy3)、 (K21, ED 1 4, Cyl)、 (K21, ED 1 4, Cy2)、 (K21, ED 1 4, Cy3)、 (K21, ED 1 5, Cyl) ' (K21, ED 1 5, Cy2)、 (K21, ED 1 5 , Cy3)、 (K21, ED 1 6, Cyl)、 (K21, ED 1 6, Cy2)、 (K21, ED 1 6, Cy3)、 (K21, ED 1 7, -454- 201139451
Cyl)、 (K21, ED 1 7, Cyl)、 (K21, ED 1 8 , Cyl)、 (K21, EDI 9, Cyl)、 (K21, ED20, Cyl)、 (K21, ED2 1 , Cyl)、 (K21, ED22, Cyl)、 (K21, ED23 , Cyl)、 (K21, ED24, Cyl)、 (K21, ED25, Cyl)、 (K21, ED26, Cyl)、 (K21, ED27, Cyl)、 (K21, ED28, Cyl) > (K21, ED29, Cyl)、 (K21, ED3 0, Cyl)、 (K21, ED3 1 , Cyl)、 (K21, ED32, Cyl)、 (K21, ED33, Cyl) > (K21, ED34, Cyl)、 (K21, ED35, Cyl)、 (K21, ED36, Cyl)、 (K21, ED37, Cyl)、 (K21, ED3 8 , Cyl)、 (K21, ED3 9,
Cy2)、(K2 1,ED 1 7, Cy2)、(K2 1,ED 1 8, Cy2)、(K21, ED19, Cy2)、(K2 1 , ED20, Cy2)、(K2 1 , ED2 1 , Cy2)、(K2 1 , ED22, Cy2) ' (K2 1 , ED23 , Cy2)、(K21, ED24, Cy2)、(K2 1 , ED25, Cy2)、(K2 1,ED26, Cy2)、(K21,ED27, Cy2)、(K2 1,ED2 8, Cy2)、(K2 1,ED29, Cy2)、(K2 1 , ED30, Cy2)、(K21, ED3 1, Cy2)、(K2 1 , ED32, Cy2) ' (K21 , ED33, Cy2)、(K2 1 , ED34, Cy2)、(K2 1 , ED35, Cy2)、(K21 , ED36, Cy2)、(K2 1,ED3 7, Cy2)、(K2 1,ED3 8, Cy2)、(K2 1,ED3 9,
Cy3) ' (K21, ED 1 8 , Cy3) ' (K21, ED 1 9, Cy3” (K21, ED20, Cy3” (K21, ED2 1 , Cy3) ' (K21 , ED22, Cy3)、 (K21, ED23, Cy3)、 (K21, ED24, Cy3)、 (K21, ED25, Cy3)、 (K21, ED26, Cy3)、 (K21, ED27, Cy3” (K21, ED28, Cy3)、 (K21, ED29, Cy3) ' (K21, ED30, Cy3) ' (K21, ED3 1 , Cy3)、 (K21, ED3 2, Cy3) ' (K21, ED33, Cy3) ' (K21, ED34, Cy3) > (K21, ED35, Cy3) ' (K21, ED36, Cy3)、 (K21, ED37, Cy3)、 (K21, ED3 8, Cy3)、 (K21, ED39, Cy3)、 (K21, ED40, -455 - 201139451
Cyl) ' (K21, ED40, Cyl)、 (K21, ED41 , Cyl)、 (K21, ED42, Cyl)、 (K21, ED43 , Cyl)、 (K21, ED44, Cyl) ' (K21, ED45 , Cyl)、 (K21, ED46, Cyl)、 (K21, ED47, Cyl)、 (K21, ED48 , Cyl)、 (K21, ED49, Cyl)、 (K21, ED50, Cyl) ' (K21, ED5 1 , Cyl)、 (K21, ED52, Cyl)、 (K21, ED53 , Cyl)、 (K21, ED54, Cyl)、 (K21, ED55, Cyl)、 (K21, ED56, Cyl) ' (K21, ED57, Cyl)、 (K21, ED58, Cyl)、 (K21, ED59, Cyl)、 (K21, ED60, Cyl)、 (K21, ED6 1 , Cyl)、 (K21, ED62,
Cy2) > (K21, ED40, Cy2)、 (K21, ED4 1 , Cy2)、 (K21, ED42, Cy2)、 (K21, ED43, Cy2)、 (K21, ED44, Cy2) ' (K21, ED45 , Cy2)、 (K21, ED46, Cy2) ' (K21, ED47, Cy2) ' (K21, ED48, Cy2) ' (K21, ED49, Cy2)、 (K21, ED50, Cy2)、 (K21, ED5 1 , Cy2)、 (K21, ED52, Cy2)、 (K21, ED53, Cy2)、 (K21, ED54, Cy2)、 (K21, ED55, Cy2)、 (K21, ED56, Cyl) > (K21, ED57, Cy2)、 (K21, ED58, Cy2) ' (K21, ED59, Cy2)、 (K21, ED60, Cy2)、 (K21, ED6 1, Cy2) ' (K21, ED62,
Cy3) ' (K21, ED4 1 , Cy3)、 (K21, ED42, Cy3)、 (K21, ED43 , Cy3) ' (K21, ED44, Cy3)、 (K21, ED45, Cy3) ' (K21, ED46, Cy3)、 (K21, ED47, Cy3)、 (K21, ED48, Cy3) ' (K21, ED49, Cy3) ' (K21, ED50, Cy3)、 (K21, ED5 1 , Cy3) ' (K21, ED52, Cy3)、 (K21, ED53, Cy3)、 (K21, ED54, Cy3)、 (K21 , ED5 5 , Cy3)、 (K21, ED56, Cy3)、 (K21, ED57, Cy3)、 (K21, ED58, Cy3)、 (K21, ED59, Cy3)、 (K21, ED60, Cy3” (K21, ED6 1, Cy3)、 (K21, ED62, Cy3) ' (K21, ED63, -456 - 201139451
Cyl)、 (K21, ED63, Cy2)、 Cyl) ' (K21, ED64, Cy2)、 Cyl) ' (K21, ED65, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED66, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED67, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED68, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED69, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED70, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED7 1 , Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED72, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED73 , Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED74, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED75, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED76, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED77, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED78, Cy2) > Cyl)、 (K21, ED79, Cyl) ' Cyl)、 (K21, ED80, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED8 1 , Cy2) ' Cyl)、 (K21, ED82, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED83, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED84, Cy2)、 Cyl)、 (K21, ED85, Cy2)、 (K21 , ED63, Cy3)、 (K21, (K21, ED64, Cy3)、 (K21, (K21, ED65 , Cy3)、 (K21, (K21, ED66, Cy3)、 (K21, (K21, ED67, Cy3)、 (K21, (K21, ED68 , Cy3)、 (K21, (K21, ED69, Cy3)、 (K21, (K21, ED70, Cy3)、 (K21, (K21, ED7 1 , Cy3)、 (K21, (K21, ED72, Cy3)、 (K21, (K21, ED73 , Cy3)、 (K21, (K21, ED74, Cy3)、 (K21, (K21, ED75, Cy3)、 (K21, (K21, ED76, Cy3)、 (K21, (K21, ED77, Cy3)、 (K21, (K21, ED78, Cy3)、 (K21, (K21, ED79, Cy3)、 (K21, (K21, ED80, Cy3)、 (K21, (K21, ED8 1 , Cy3)、 (K21, (K21, ED82, Cy3)、 (K21, (K21, ED83 , Cy3)、 (K21, (K21, ED84, Cy3)、 (K21, (K21, ED85, Cy3)、 (K21, ED64, ED65, ED66, ED67, ED68, ED69, ED70, ED7 1 , ED72, ED73 , ED74, ED75 , ED76, ED77, ED78, ED79, ED80, ED8 1 , ED82, ED8 3 , ED84, ED85, ED86, -457 - 201139451
Cyl)、(K21,ED86,Cy2)、(K21,ED86,Cy3)、(K2 1 , ED87, Cyl)、(K21,ED87,Cy2)、(K21,ED87,Cy3)、(K2 1 , ED88, Cyl)、(K21,ED88, Cy2)、(K21,ED88, Cy3)、(K21,ED89, Cyl)、(K21,ED89,Cy2)、(K21,ED89, Cy3)、(K21,ED90, Cyl)、(K21,ED90,Cy2)、(K21,ED90,Cy3)、(K21,ED91, Cyl)、(K21,ED91,Cy2)、(K21,ED91,Cy3)、(K21,ED92, Cyl) ' (K2 1,ED92,Cy2)、( K 2 1,E D 9 2,C y 3 )、
(K22,EDI,Cyl)、(K22, EDI,Cy2)、(K22,EDI,Cy3)、 (K22,ED2,Cyl)、(K22,ED2,Cy2)、(K22,ED2,Cy3)、(K22, ED3,Cyl)、(K22,ED3,Cy2)、(K22,ED3,Cy3)、(K22,ED4,
Cyl)、 (K22, ED4, Cy2)、 (K22, ED4, Cy3)、 (K22, ED5, Cyl) ' (K22, ED5 , Cy2)、 (K22, ED5, Cy3)、 (K22, ED6, Cyl) > (K22, ED6, Cy2)、 (K22 , ED6, Cy3)、 (K22, ED7, Cyl) ' (K22, ED7, Cy2)、 (K22, ED7, Cy3)、 (K22, ED8, Cyl) ' (K22, ED 8 , Cy2)、 (K22 , ED8, Cy3)、 (K22 , ED9, Cyl)、 (K22, ED9, Cy2)、 (K22, ED9, Cy3) ' (K22, ED 1 0, Cyl) ' (K22, ED 1 0, Cy2)、 (K22, ED 1 0, Cy3)、 (K22, ED 1 1 , Cyl) ' (K22, ED 1 1 , Cy2)、 (K22, ED 1 1 , Cy3) ' (K22, ED 1 2, Cyl)、 (K22, ED 1 2, Cy2)、 (K22, ED 1 2 , Cy3)、 (K22, ED 1 3 , Cyl) ' (K22, ED 1 3, Cy2)、 (K22, ED 1 3 , Cy3)、 (K22, ED 1 4, Cyl) ' (K22, ED 1 4, Cy2)、 (K22, ED 1 4, Cy3)、 (K22, EDI 5, Cyl) ' (K22, ED 1 5 , Cy2)、 (K22, ED 1 5 , Cy3)、 (K22, ED 1 6, Cyl)、 (K22, ED 1 6, Cy2)、 (K22, ED 1 6, Cy3)、 (K22, ED 1 7, - 458 - 201139451
Cyl)、(K22,ED17,Cy2)、(K22,ED17, Cy3)、(K22, ED 1 8, Cyl)、(K22,ED18, Cy2)、(K22,ED18,Cy3)、(K22, ED 1 9, Cyl)、(K22,ED 1 9,Cy2)、( K 2 2,E D 1 9,C y 3 )、(K22, ED20, Cyl)、(K22, ED20, Cy2) > (K22, ED20, Cy3) ' (K22, ED21, Cyl)、(K22, ED2 1,Cy2)、(K22,ED2 1,Cy3)、(K22,ED22, Cyl)、(K22, ED22,Cy2)、(K22,ED22,Cy3)、(K22, ED23, Cyl)、(K22, ED23,Cy2)、(K22, ED23,Cy3)、(K22, ED24, Cyl)、(K22, ED24,Cy2)、(K22, ED24,Cy3)、(K22, ED25, Cyl)、(K22, ED25, Cy2)、(K22,ED25, Cy3)、(K22, ED26, Cyl)、(K22, ED26, Cy2)、(K22, ED26, Cy3) ' (K22, ED27, Cyl)、(K22,ED27, Cy2)、(K22, ED27, Cy3)、(K22, ED28, Cyl)、(K22, ED28,Cy2)、(K22, ED28, Cy3)、(K22, ED29, Cyl)、(K22, ED29, Cy2)、(K22, ED29,Cy3)、(K22, ED30, Cyl)、(K22, ED30,Cy2)、(K22, ED30,Cy3)、(K22, ED3 1, Cyl)、(K22, ED3 1,Cy2)、( K 2 2,E D 3 1,C y 3 )、(K22, ED32, Cyl)、(K22,ED32,Cy2)、(K22, ED32, Cy3)、(K22, ED33, Cyl)、(K22, ED33,Cy2)、( K2 2,ED 3 3,C y 3 )、(K22, ED34, Cyl)、(K22,ED34,Cy2)、( K 2 2,E D 3 4,C y 3 )、(K22, ED35, Cyl)、(K22, ED35,Cy2)、( K 2 2,E D 3 5 , C y 3 )、(K22, ED36, Cyl)、(K22,ED36,Cy2)、(K22,ED36,Cy3)、(K22, ED37, Cyl)、(K22, ED37, Cy2)、( K2 2,ED 3 7,C y 3 ) ' (K22, ED38, Cyl)、(K22,ED38,Cy2)、(K22, ED38,Cy3)、(K22, ED39, Cyl)、(K22,ED39,Cy2)、(K22, ED39,Cy3)、(K22, ED40, -459 201139451
Cyl) > (K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cyl)、(K22, Cy 1 )、(K22, Cyl)、(K22, Cyl) ' (K22, ED40, Cy2)、 (K22, ED4 1 , Cy2)、 (K22, ED42, Cy2)、 (K22, ED43 , Cy2)、 (K22, ED44, Cy2)、 (K22, ED45, Cy2)、 (K22, ED46, Cy2)、 (K22, ED47 , Cy2)、 (K22, ED48 , Cy2)、 (K22 , ED49, Cy2)、 (K22, ED50, Cy2)、 (K22, ED5 1 , Cy2)、 (K22, ED52, Cy2)、 (K22, ED53, Cy2)、 (K22, ED54, Cy2)、 (K22, ED55, Cy2)、 (K22, ED56, Cy2)、 (K22, ED57, Cy2)、 (K22, ED58, Cy2)、 (K22, ED59, Cy2)、 (K22, ED60, Cy2)、 (K22, ED6 1 , Cy2)、 (K22, ED62, Cy2)、 (K22, ED40,Cy3)、 ED41,Cy3)、 ED42, Cy3)、 ED43,Cy3)、 ED44,Cy3)、 ED45, Cy3) ' ED46,Cy3)、 ED47, Cy3)、 ED48, Cy3)、 ED49, Cy3)、 ED50, Cy3)、 ED5 1 , Cy3)、 ED52, Cy3)、 ED53, Cy3)、 ED54, Cy3)、 ED55, Cy3)、 ED56, Cy3)、 ED57, Cy3)、 ED58, Cy3)、 ED59, Cy3)、 ED60, Cy3)、 ED6 1 , Cy3)、 ED62, Cy3)、 (K22, ED4 1 , (K22, ED42, (K22, ED43, (K22, ED44, (K22, ED45, (K22, ED46, (K22, ED47, (K22, ED48, (K22, ED49, (K22, ED50, (K22, ED5 1 , (K22, ED52, (K22, ED53, (K22, ED54, (K22, ED55, (K22, ED56, (K22, ED57, (K22, ED58, (K22, ED59, (K22, ED60, (K22, ED6 1 , (K22, ED62, (K22, ED63, -460- 201139451
Cyl)、(K22,ED63,Cy2)、( K 2 2,E D 6 3,C y 3 )、(K22, ED64, Cyl)、(K22, ED64,Cy2) ' (K 2 2,E D 6 4,C y 3 )、( K 2 2,E D 6 5, Cyl)、(K22,ED65,Cy2)、( K 2 2,E D 6 5,C y 3 )、(K22, ED66, Cy 1)、(K22,ED66,Cy2)、( K 2 2,E D 6 6,C y 3 )、(K22, ED67, Cyl)、(K22,ED67, Cy2)、(K22, ED67, Cy3)、(K22, ED68, Cyl)、(K22,ED68,Cy2)、( K2 2,E D 6 8,C y 3 )、( K 2 2,E D 6 9, Cyl)、(K22,ED69,Cy2)、( K2 2,E D 6 9,C y 3 )、( K 2 2,E D 7 0, Cyl)、(K22,ED70,Cy2)、( K 2 2,E D 7 0,C y 3 )、( K 2 2,E D 7 1, Cyl)、(K22,ED7 1,Cy2) ' (K2 2,E D 7 1,C y 3 )、( K 2 2,E D 7 2, Cyl)、(K22,ED72,Cy2)、(K22,ED72, Cy3)、(K22,ED73, Cyl)、(K22,ED73,Cy2)、(K22,ED73,Cy3)、(K22,ED74, Cyl)、(K22,ED74, Cy2)、( K 2 2,E D 7 4,C y 3 )、(K22, ED75, Cyl)、(K22,ED75,Cy2)、( K 2 2,E D 7 5,C y 3 )、( K2 2,E D 7 6, Cyl)、(K22,ED76,Cy2)、( K 2 2,E D 7 6,C y 3 )、( K 2 2,E D 7 7, Cyl)、(K22,ED77,Cy2)、( K 2 2,E D 7 7,C y 3 )、( K 2 2,E D 7 8, Cyl)、(K22,ED78,Cy2) ' (K 2 2,E D 7 8,C y 3 )、( K 2 2,E D 7 9, Cyl)、(K22,ED79,Cy2)、( K2 2,E D 7 9,C y 3 )、(K22, ED80, Cyl)、(K22, ED80,Cy2)、(K2 2,E D 8 0,C y3 ) ' (K22, ED81, Cyl)、(K22, ED8 1,Cy2)、( K2 2,E D 8 1,C y 3 ) ' (K 2 2,E D 8 2, Cyl)、(K22,ED82,Cy2)、(K22,ED82,Cy3)、(K22,ED83, Cyl)、(K22,ED83,Cy2)、(K22, ED83, Cy3) ' (K22, ED84, Cyl)、(K22, ED84, Cy2)、(K2 2,E D 8 4,C y 3 )、(K22, ED85,
Cyl)、(K22,ED85, Cy2)、(K2 2,ED 8 5,C y3)、(K22, ED86, 201139451
Cyl) 、(K22, ED86, Cy2)、 (K22, ED86, Cy3) 、 (K22, ED87, Cyl) 、(K22, ED87, Cy2)、 (K22 , ED 8 7 , Cy3) 、 (K22, ED88, Cyl) 、(K22, ED88, Cy2)、 (K22, ED 8 8 , Cy3)、(K22, ED89, Cyl) 、(K22, ED89, Cy2)、 (K22 , ED89, Cy3) 、 (K22, ED90, Cyl) ' (K22, ED90, Cy2)、 (K22, ED90, Cy3)、(K22, ED9 1 , Cyl) 、(K22, ED9 1 , Cy2)、 (K22, ED9 1 , Cy3)、(K22, ED92 , Cyl) 、(K22, ED92, Cy2)、 (K22, ED92, Cy3)、 (K2 3 , ED 1, Cyl)' (K23 , EDI ,Cy2)、(K23,ED 1,丨 Cy3)、 (K23,ED2,Cyl)、(K23,ED2,Cy2)、(K23, ED2,Cy3)、 (K23, ED3, Cyl)、(K23,ED3,Cy2)、(K23, ED3,Cy3)、(K23,ED4, Cyl) 、(K23, ED4, Cy2)、 (K23, ED4, Cy3)、(K2 3, ED5, Cyl) 、(K23, ED5, Cy2)、 (K23, ED 5 , Cy3)、(K23 , ED6, Cyl) 、(K23, ED6, Cy2)、 (K23, ED6, Cy3)、(K2 3, ED7, Cyl) 、(K23, ED7, Cy2)、 (K23, ED7, Cy3) 、 (K23, ED8 , Cyl) 、(K23, ED8 , Cy2)、 (K23, ED8 , Cy3)、(K2 3, ED9, Cyl) 、(K23, ED9, Cy2)、 (K23, ED9, Cy3) 、 (K23, ED 1 0, Cyl) 、(K23, ED 1 0, Cy2)、 (K23, ED 1 0, Cy3)、(K23, ED 1 1 , Cyl) 、(K23, ED 1 1 , Cy2)、 (K23, ED 1 1 , Cy3) 、 (K23, ED 1 2, Cyl) 、(K23, ED 1 2 , Cy2)、 (K23, ED 1 2, Cy3) 、 (K23, ED 1 3 , Cyl) 、(K23, ED 1 3 , Cy2)、 (K23, ED 1 3 , Cy3)、(K2 3, ED 1 4, Cyl) 、(K23, ED 1 4, Cy2)、 (K23, ED 1 4, Cy3) 、 (K23, ED 1 5 , Cyl) 、(K23, ED 1 5 , Cy2)、 (K23, ED 1 5 , Cy3) 、 (K23, ED 1 6, Cyl) 、(K23, ED 1 6, Cy2)、 (K23, ED 1 6, Cy3) 、 (K23, ED 1 7, -462- 201139451
Cyl)、 (K23 , ED 1 7, Cyl)、 (K23, ED 1 8, Cyl)、 (K23, ED 1 9, Cyl)、 (K23, ED20, Cyl)、 (K23, ED2 1 , Cyl)、 (K23, ED22, Cyl)、 (K23 , ED23 , Cyl)、 (K23, ED24, Cyl)、 (K23, ED25, Cyl)、 (K23, ED26, Cyl)、 (K23, ED27, Cyl)、 (K23 , ED28, Cyl) ' (K23, ED29, Cyl)、 (K23, ED3 0, Cyl)、 (K23, ED3 1 , Cyl)、 (K23, ED32, Cyl)、 (K23 , ED3 3 , Cyl)、 (K23, ED34, Cyl)、 (K23, ED3 5 , Cyl)、 (K23, ED36, Cyl)、 (K23, ED3 7, Cyl)、 (K23, ED3 8 , Cyl)、 (K23, ED39,
Cy2)、(K23,ED 1 7, Cy2)、(K23,ED 1 8, Cy2)、(K23 , ED 1 9, Cy2)、(K23,ED20, Cy2)、(K23 , ED2 1 , Cy2) ' (K23, ED22, Cy2)、(K23, ED23, Cy2) ' (K23, ED24, Cy2) ' (K23, ED25, Cy2) ' (K23, ED26, Cy2) > (K23, ED27, Cy2)、(K23,ED28, Cy2) ' (K23, ED29, Cy2)、(K23, ED30, Cy2)、(K23 , ED3 1 , Cy2)、(K23, ED32, Cy2)、(K23, ED33, Cy2)、(K23, ED34, Cy2)、(K23, ED35, Cy2)、(K23, ED36, Cy2)、(K23,ED3 7, Cy2)、(K23,ED38, Cy2)、(K23,ED39,
Cy3)、(K23, ED 1 8, Cy3)、(K23 , ED 1 9, Cy3)、(K23, ED20, Cy3)、(K23 , ED2 1 , Cy3) ' (K23, ED22, Cy3)、(K23, ED23, Cy3) ' (K23, ED24, Cy3)、(K23, ED25, Cy3) ' (K23, ED26, Cy3)、(K23, ED27, Cy3) ' (K23, ED28, Cy3)、(K23, ED29, Cy3) ' (K23, ED30, Cy3)、(K23,ED3 1, Cy3) ' (K23, ED32, Cy3)、(K23, ED33, Cy3)、(K23, ED34, Cy3)、(K23, ED35, Cy3)、(K23, ED36, Cy3)、(K23, ED37, Cy3)、(K23, ED38, Cy3)、(K23, ED39, Cy3)、(K23, ED40, -463- 201139451
Cyl)、(K23,ED40,Cy2)、 Cy 1 )、(K23,ED4 1,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED42,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED43, Cy2)、 Cyl)、(K23, ED44,Cy2)、 Cyl )、(K23,ED45,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED46,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED47,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED48,Cy2)、 Cyl )、(K23,ED49,Cy2)、 Cy 1 )、(K23,ED50,Cy2)、 Cy 1 )、(K23,ED5 1,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED52,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED53,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED54,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED55,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED56,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED57,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED58,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED59,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED60, Cy2)、 Cyl)、(K23,ED6 1,Cy2)、 Cyl)、(K23,ED62,Cy2)、 (K23,ED40,Cy3)、(K23,ED41, (K23,ED41,Cy3)、(K23,ED42, (K23,ED42,Cy3)、(K23, ED43, (K23, ED43,Cy3)、(K23, ED44, (K23, ED44,Cy3)、(K23, ED45, (K23, ED45, Cy3) ' (K23, ED46, (K23,ED46, Cy3)、(K23, ED47, (K23, ED47,Cy3)、(K23, ED48, (K23, ED48, Cy3)、(K23, ED49, (K23,ED49, Cy3)、(K23, ED50, (K23, ED50, Cy3)、(K23 , ED5 1 , (K23,ED5 1,Cy3)、(K23, ED52, (K23, ED52, Cy3) ' (K23, ED53, (K23, ED53, Cy3) ' (K23, ED54, (K23, ED54, Cy3) ' (K23, ED55, (K23, ED55, Cy3) ' (K23, ED56, (K23, ED56, Cy3) ' (K23, ED57, (K23, ED57,Cy3)、(K23, ED58, (K23,ED58, Cy3)、(K23, ED59, (K23,ED59, Cy3)、(K23, ED60, (K23,ED60,Cy3)、(K23 , ED6 1 , (K23,ED6 1,Cy3)、(K23, ED62, (K23,ED62,Cy3)、(K23, ED63, -464 - 201139451
Cyl)、(K23, ED63, Cy 1 ) ' (K23, ED64, Cyl)、(K23, ED65, Cyl) ' (K23, ED66, Cyl)、(K23, ED67, Cyl)、(K23, ED68, Cyl)、(K23, ED69, Cyl )、(K23, ED70, Cy 1)、(K23, ED7 1 , Cyl) > (K23, ED72, Cyl)、(K23, ED73, Cyl)、(K23, ED74, Cyl)、(K23, ED75, Cyl)、(K23, ED76, Cyl)、(K23, ED77, Cy 1 )、(K23, ED78, Cy 1 )、(K23, ED79, Cyl)、(K23, ED80, Cyl)、(K23, ED8 1 , Cyl) ' (K23, ED82, Cyl)、(K23, ED83, Cyl )、(K23, ED84, Cyl)、(K23, ED85,
Cy2) ' (K23, ED63, Cy2)、(K23, ED64, Cy2)、(K23, ED65, Cy2)、(K23, ED66, Cy2)、(K23, ED67, Cy2)、(K23, ED68, Cy2)、(K23, ED69, Cy2)、(K23,ED70, Cy2)、(K23,ED7 1, Cy2)、(K23,ED72, Cy2)、(K23, ED73, Cy2)、(K23, ED74, Cy2)、(K23, ED75, Cy2)、(K23, ED76, Cy2)、(K23, ED77, Cy2)、(K23, ED78, Cy2) ' (K23, ED79, Cy2)、(K23, ED80, Cyl) ' (K23, ED8 1 , Cy2)、(K23, ED82, Cy2) ' (K23, ED83, Cy2)、(K23, ED84, Cy2)、(K23, ED85,
Cy3)、(K23, ED64, Cy3)、(K23, ED65, Cy3)、(K23, ED66, Cy3) ' (K23, ED67, Cy3)、(K23, ED68, Cy3)、(K23, ED69, Cy3) ' (K23, ED70, Cy3)、(K23, ED71 , Cy3)、(K23, ED72, Cy3)、(K23, ED73, Cy3)、(K23, ED74, Cy3)、(K23, ED75, Cy3)、(K23, ED76, Cy3)、(K23, ED77, Cy3)、(K23, ED78, Cy3)、(K23, ED79, Cy3)、(K23, ED80, Cy3)、(K23 , ED8 1 , Cy3)、(K23, ED82, Cy3)、(K23, ED83, Cy3)、(K23, ED84, Cy3)、(K23, ED85, Cy3) ' (K23, ED86, -465- 201139451
Cyl)、(K23,ED86,Cy2)、(K23,ED86,Cy3)、(K23, ED87, Cyl)、(K23, ED87, Cy2) ' (K23, ED87, Cy3) ' (K23, ED88, Cyl)、(K23, ED88, Cy2)、(K23,ED88,Cy3)、(K23, ED89, Cyl)、(K23, ED89, Cy2)、(K23,ED89, Cy3)、(K23, ED90, Cyl)、(K23,ED90, Cy2)、(K23,ED90,Cy3)、(K23, ED91, Cyl)、(K23,ED91,Cy2)、(K23,ED9 1,Cy3)、(K23, ED92, Cyl)、(K23,ED92,Cy2)、( K 2 3,E D 9 2,C y 3 )、 (K24, EDI, Cyl)、(K24, EDI,Cy2)、(K24, EDI, Cy3)、 (K24, ED2, Cyl)、(K24, ED2, Cy2)、(K24, ED2,Cy3)、(K24, ED3, Cyl)、(K24, ED3, Cy2)、(K24, ED3, Cy3)、(K24, ED4,
Cyl)、 (K24, ED4, Cy2)、 (K24, ED4, Cy3)、 (K24, ED5, Cyl)、 (K24, ED5 , Cy2) > (K24, ED5, Cy3)、 (K24, ED6, Cyl) ' (K24, ED6, Cy2)、 (K24, ED6, Cy3)、 (K24, ED7, Cyl) ' (K24, ED7, Cy2)、 (K24, ED7, Cy3)、 (K24, ED8, Cyl) ' (K24, ED8 , Cy2)、 (K24, ED8, Cy3)、 (K24, ED9, Cyl)、 (K24, ED9, Cy2) ' (K24, ED9, Cy3)、 (K24, ED 1 0, Cyl) ' (K24, ED 1 0, Cy2)、 (K24, ED 1 0, Cy3)、 (K24, ED 1 1 , Cyl)、 (K24, EDI 1 , Cy2)、 (K24, ED 1 1 , Cy3)、 (K24, ED 1 2, Cyl) ' (K24, ED 1 2, Cy2)、 (K24, ED 1 2, Cy3)、 (K24, ED 1 3, Cyl)、 (K24, ED 1 3, Cy2)、 (K24, ED 1 3 , Cy3)、 (K24, ED 1 4, Cyl)、 (K24, ED 1 4, Cy2)、 (K24, ED 1 4, Cy3)、 (K24, ED 1 5, Cyl)、 (K24, ED 1 5 , Cy2)、 (K24, ED 1 5 , Cy3)、 (K24, ED 1 6, Cyl) ' (K24, ED 1 6, Cy2)、 (K24, ED 1 6, Cy3) ' (K24, ED 1 7, -466 - 201139451
Cy 1 )、(K24,ED 1 7, Cyl)、(K24,EDI 8, Cyl)、(K24, ED19, Cyl)、(K24, ED20, Cyl)、(K24, ED21, Cyl)、(K24, ED22, Cyl)、(K24, ED23, Cyl)、(K24, ED24, Cyl)、(K24, ED25, Cyl)、(K24, ED26, Cyl)、(K24, ED27, Cyl)、(K24, ED28, Cyl)、(K24, ED29, Cyl)、(K24, ED30, Cyl) ' (K24, ED3 1 , Cyl)、(K24, ED32, Cyl)、(K24, ED33, Cyl)、(K24, ED34, Cyl) ' (K24, ED35, Cyl)、(K24, ED36, Cyl)、(K24, ED37, Cyl)、(K24, ED38,
Cy2)、 (K24, ED 1 7, Cy2)、 (K24, ED 1 8, Cy2)、 (K24, ED 1 9, Cy2)、 (K24, ED20, Cy2)、 (K24, ED2 1, Cy2)、 (K24, ED22, Cy2)、 (K24, ED23 , Cyl) > (K24, ED24, Cy2) ' (K24, ED25, Cy2)、 (K24, ED26, Cy2)、 (K24, ED27, Cy2)、 (K24, ED28, Cy2)、 (K24, ED29, Cy2)、 (K24, ED3 0, Cy2)、 (K24, ED3 1 , Cy2)、 (K24, ED32, Cy2)、 (K24, ED3 3, Cy2)、 (K24, ED34, Cy2)、 (K24, ED35, Cy2)、 (K24, ED3 6, Cy2)、 (K24, ED37, Cy2)、 (K24, ED38,
Cy3)、(K24, ED 1 8, Cy3) > (K24, ED 1 9, Cy3)、(K24, ED20, Cy3) ' (K24, ED21, Cy3) ' (K24, ED22, Cy3)、(K24, ED23, Cy3)、(K24, ED24, Cy3)、(K24, ED25, Cy3)、(K24, ED26, Cy3)、(K24, ED27, Cy3)、(K24, ED28, Cy3) ' (K24, ED29, Cy3)、(K24, ED30, Cy3)、(K24, ED3 1 , Cy3) ' (K24, ED32, Cy3)、(K24, ED33, Cy3)、(K24, ED34, Cy3) ' (K24, ED35, Cy3) ' (K24, ED36, Cy3)、(K24, ED37, Cy3)、(K24, ED38, Cy3) ' (K24, ED39,
Cyl)、(K24, ED39, Cy2) ' (K 2 4,E D 3 9,C y 3 )、(K24, ED40, 201139451
Cy 1 )、(K24, ED40, Cy2)、 Cy 1 )、(K24, ED41,Cy2)、 Cyl) ' (K24,ED42,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED43,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED44,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED45,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED46,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED47,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED48,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED49,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED50,Cy2)、 Cyl) > (K24,ED5 1,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED52,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED53,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED54,Cy2)、 Cyl) ' (K24,ED55, Cy2)、 Cyl)、(K24, ED56, Cy2) > Cy 1 )、(K24, ED57, Cy2)、 Cyl)、(K24,ED58, Cy2)、 Cyl)、(K24,ED59,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED60,Cy2)、 Cyl) ' (K24,ED6 1,Cy2)、 Cyl)、(K24,ED62,Cy2)、 (K24,ED40,Cy3)、(K24, ED4 1 , (K24, ED41 , Cy3) ' (K24, ED42, (K24, ED42, Cy3)、(K24, ED43, (K24, ED43,Cy3)、(K24, ED44, (K24, ED44, Cy3) ' (K24, ED45, (K24,ED45,Cy3)、(K24, ED46, (K24,ED46, Cy3)、(K24,ED47, (K24, ED47, Cy3) ' (K24, ED48, (K24, ED48,Cy3)、(K24, ED49, (K24, ED49,Cy3)、(K24, ED50, (K24, ED50,Cy3)、(K24,ED51, (K24, ED5 1 , Cy3) > (K24, ED52, (K24, ED52, Cy3)、(K24, ED53, (K24, ED53, Cy3)、(K24, ED54, (K24, ED54, Cy3) ' (K24, ED55, (K24, ED55, Cy3)、(K24, ED56, (K24, ED56, Cy3)、(K24, ED57, (K24,ED57, Cy3)、(K24, ED58, (K24, ED58,Cy3)、(K24, ED59, (K24,ED59,Cy3)、(K24, ED60, (K24,ED60, Cy3)、(K24, ED6 1 , (K24,ED6 1,Cy3)、(K24, ED62, (K24, ED62, Cy3)、(K24, ED63, -468 - 201139451
Cyl)、(K24, ED63, Cyl)、(K24,ED64, Cyl) ' (K24, ED65, Cyl)、(K24, ED66, Cyl) ' (K24, ED67, Cyl)、(K24, ED68, Cyl)、(K24, ED69, Cyl)、(K24, ED70, Cyl)、(K24, ED71, Cyl)、(K24, ED72, Cyl)、(K24, ED73, Cyl)、(K24, ED74, Cyl)、(K24, ED75, Cyl)、(K24, ED76, Cyl)、(K24, ED77, Cyl)、(K24, ED78, Cyl)、(K24, ED79, Cyl)、(K24, ED80, Cyl)、(K24, ED8 1 , Cyl)、(K24, ED82, Cyl) ' (K24, ED83, Cyl) ' (K24, ED84, Cyl)、(K24, ED85,
Cy2) ' (K24, ED63 , Cy2)、 (K24, ED64, Cy2)、 (K24, ED6 5 , Cy2)、 (K24, ED66, Cy2)、 (K24, ED67, Cy2) ' (K24, ED6 8, Cy2)、 (K24, ED69, Cy2)、 (K24, ED70, Cy2)、 (K24, ED7 1 , Cy2) ' (K24, ED72, Cy2) ' (K24, ED73, Cy2) ' (K24, ED74, Cy2)、 (K24, ED75, Cy2) ' (K24, ED76, Cy2) ' (K24, ED77, Cy2)、 (K24, ED78, Cy2)、 (K24, ED79, Cy2)、 (K24, ED80, Cy2)、 (K24, ED8 1 , Cy2)、 (K24, ED82, Cy2)、 (K24, ED83, Cy2)、 (K24, ED84, Cy2)、 (K24, ED8 5,
Cy3)、(K24, ED64, Cy3)、(K24, ED65, Cy3)、(K24, ED66, Cy3)、(K24, ED67, Cy3)、(K24, ED68, Cy3)、(K24, ED69, Cy3)、(K24, ED70, Cy3)、(K24, ED7 1 , Cy3) ' (K24, ED72, Cy3)、(K24, ED73, Cy3)、(K24, ED74, Cy3)、(K24, ED75, Cy3)、(K24, ED76, Cy3)、(K24, ED77, Cy3)、(K24, ED78, Cy3)、(K24, ED79, Cy3)、(K24, ED80, Cy3)、(K24, ED81, Cy3)、(K24, ED82, Cy3)、(K24, ED83, Cy3)、(K24, ED84, Cy3)、(K24, ED85, Cy3)、(K24, ED86, -469- 201139451
Cyl)、(K24, ED86,Cy2)、( K2 4,E D 8 6,C y 3 )、( K 2 4,E D 8 7, Cyl)、(K24,ED87,Cy2)、(K24,ED87, Cy3)、(K24,ED88, Cyl)、(K24,ED88,Cy2)、(K24,ED88,Cy3)、(K24,ED89, Cyl)、(K24,ED89,Cy2)、(K24,ED89,Cy3)、(K24, ED90, Cyl)、(K24,ED90,Cy2)、(K24, ED90,Cy3)、(K24, ED91, Cyl)、(K24, ED9 1 , Cy2) ' (K 2 4,E D 9 1,C y 3 )、( K 2 4,E D 9 2, Cyl)、(K24,ED92,Cy2)、( K 2 4,E D 9 2,C y 3 )、 (K25, EDI,Cyl)、(K25, EDI,Cy2)、(K25, EDI,Cy3)、 (K25, ED2, Cyl)、(K25,ED2, Cy2)、(K25, ED2, Cy3)、(K25, ED3, Cyl)、(K25, ED3, Cy2)、(K25, ED3, Cy3)、(K25, ED4, Cyl)、(K25, ED4, Cy2)、(K25, ED4, Cy3)、(K25, ED5,
Cyl)、(K25, ED5, Cy2)、(K25, ED5, Cy3)、(K25, ED6,
Cyl)、(K25, ED6, Cy2)、(K25, ED6, Cy3)、(K25, ED7,
Cyl)、(K25, ED7, Cy2)、(K25, ED7, Cy3)、(K25, ED8,
Cyl)、(K25, ED8, Cy2)、(K25, ED8, Cy3)、(K25, ED9,
Cyl)、(K25, ED9, Cy2)、(K25, ED9, Cy3)、(K25, ED 1 0, Cyl) ' (K25, ED 1 0, Cy2) > (K25,ED10,Cy3)、(K25, EDI 1, Cyl)、(K25,ED11,Cy2)、(K25, EDI 1 , Cy3) ' (K25 , ED 1 2, Cyl)、(K25,ED12, Cy2)、(K25,ED12,Cy3)、(K25, ED 1 3, Cyl)、(K25, EDI 3, Cy2) > (K25, EDI 3, Cy3) ' (K25 , ED 1 4, Cyl)、(K25,ED14,Cy2)、(K25,ED14,Cy3)、(K25, ED15, Cyl)、(K25, ED15,Cy2)、(K25,ED15,Cy3)、(K25, ED16, Cyl)、(K25,ED16,Cy2)、(K25,ED16,Cy3)、(K25 , ED 1 7, -470 - 201139451
Cyl)、 (K25, ED 1 7, Cyl)、 (K25, ED 1 8 , Cyl)、 (K25, ED 1 9, Cyl)、 (K25, ED20, Cyl)、 (K25, ED2 1, Cyl) ' (K25, ED22, Cyl)、 (K25, ED23 , Cyl)、 (K25, ED24, Cyl)、 (K25, ED25, Cyl)、 (K25, ED26, Cyl)、 (K25, ED27, Cyl) ' (K25, ED28, Cyl)、 (K25, ED29, Cyl)、 (K25, ED30, Cyl)、 (K25, ED3 1 , Cyl) ' (K25, ED32, Cyl)、 (K25, ED33, Cyl)、 (K25, ED34, Cyl)、 (K25, ED35, Cyl)、 (K25, ED3 6, Cyl)、 (K25, ED3 7, Cyl)、 (K25, ED3 8 , Cyl)、 (K25, ED39,
Cy2) ' (K25, ED 1 7, Cy2)、 (K25, ED 1 8, Cy2)、 (K25, ED 1 9, Cy2)、 (K25, ED20, Cy2)、 (K25, ED2 1 , Cy2)、 (K25, ED22, Cy2)、 (K25, ED23 , Cy2)、 (K25, ED24, Cy2)、 (K25, ED25, Cy2)、 (K25, ED26, Cy2)、 (K25, ED27, Cy2)、 (K25, ED28, Cy2)、 (K25, ED29, Cy2)、 (K25, ED3 0, Cy2)、 (K25, ED3 1 , Cy2)、 (K25, ED32, Cy2)、 (K25 , ED.3 3 , Cy2)、 (K25, ED34, Cy2)、 (K25, ED3 5 , Cy2)、 (K25, ED3 6, Cy2)、 (K25, ED3 7, Cy2)、 (K25, ED3 8, Cy2)、 (K25, ED3 9,
Cy3)、 (K25, ED 1 8 , Cy3) ' (K25, ED 1 9, Cy3)、 (K25, ED20, Cy3) ' (K25, ED2 1 , Cy3)、 (K25, ED22, Cy3)、 (K25, ED23, Cy3)、 (K25, ED24, Cy3)、 (K25, ED25, Cy3)、 (K25, ED26, Cy3) ' (K25, ED27, Cy3) ' (K25, ED28, Cy3) ' (K25, ED29, Cy3)、 (K25, ED30, Cy3) ' (K25, ED3 1 , Cy3)、 (K25, ED32, Cy3) ^ (K25, ED3 3 , Cy3) ' (K25, ED34, cy3) ' (K25, ED3 5, Cy3)、 (K25, ED3 6, Cy3) ' (K25, ED3 7, Cy3)、 (K25, ED3 8 , Cy3)、 (K25, ED39, Cy3) > (K25, ED40, -471- 201139451
Cyl)、(K25,ED40,Cy2)、( K 2 5,E D 4 0,C y 3 )、(K25, ED41, Cyl)、(K25,ED41,Cy2)、( K2 5,E D 4 1,C y 3 )、(K25,ED42, Cyl)、(K25,ED42,Cy2)、( K2 5,E D 4 2,C y 3 )、( K2 5,ED 4 3, Cyl)、(K25,ED43, Cy2)、(K25,ED43,Cy3)、(K25, ED44, Cyl)、(K25, ED44, Cy2)、(K25, ED44, Cy3)、(K25, ED45, Cyl)、(K25,ED45,Cy2)、(K25,ED45, Cy3)、(K25, ED46, Cyl)、(K25,ED46,Cy2)、( K 2 5,E D 4 6,C y 3 )、( K 2 5,E D 4 7, Cyl)、(K25,ED47,Cy2)、( K 2 5,E D 4 7,C y 3 )、( K 2 5,E D 4 8, Cyl)、(K25,ED48, Cy2)、( K 2 5,E D 4 8 , C y 3 )、( K 2 5,E D 4 9, Cyl)、(K25,ED49,Cy2)、( K 2 5,E D 4 9,C y 3 )、(K25, ED50, Cyl )、(K25,ED50, Cy2)、(K25, ED50,Cy3)、(K25, ED5 1 , Cyl)、(K25,ED5 1,Cy2)、( K 2 5,E D 5 1,C y 3 )、( K 2 5,E D 5 2, Cyl) ' (K25, ED52,Cy2)、( K 2 5,E D 5 2,C y 3 )、(K25, ED53, Cyl)、(K25,ED53,Cy2) ' (K25,ED53,Cy3)、(K25, ED54, Cyl)、(K25, ED54, Cy2)、( K 2 5,E D 5 4,C y 3 )、( K 2 5,E D 5 5, Cy 1 )、(K25,ED55,Cy2)、( K 2 5,E D 5 5,C y 3 )、(K25,ED56, Cyl)、(K25, ED56, Cy2〇 ' (K25,ED56, Cy3)、(K25,ED57, Cy 1 )、(K25,ED57,Cy2)、( K 2 5,E D 5 7,C y 3 )、(K25, ED58,
Cyl)、(K25, ED58, Cy2) ' ( K 2 5,E D 5 8,C y 3 )、(K25, ED59,
Cyl)、(K25, ED59, Cy2) > (K 2 5,E D 5 9,C y 3 )、( K 2 5,E D 6 0,
Cyl)、(K25, ED60,Cy2)、( K 2 5,E D 6 0,C y 3 .)、( K 2 5,E D 6 1 ,
Cy 1 )、(K25,ED6 1,Cy2)、( K 2 5,E D 6 1,C y 3 )、( K 2 5,E D 6 2, Cyl)、(K25,ED62,Cy2)、( K 2 5,E D 6 2,C y 3 )、( K 2 5,E D 6 3, 201139451
Cyl)、(K25, ED63,Cy2)、(K2 5,ED 6 3,C y 3 )、(K25, ED64, Cyl)、(K25, ED64,Cy2)、( K2 5,E D 6 4,C y 3 )、(K25, ED65, Cyl)、(K25,ED65,Cy2)、( K 2 5,E D 6 5,C y 3 )、(K25, ED66, Cyl)、(K25, ED66,Cy2)、(K2 5,ED 6 6,Cy 3 )、(K25, ED67, Cyl)、(K25, ED67, Cy2)、(K25,ED67, Cy3)、(K25, ED68, Cyl)、(K25,ED68, Cy2)、(K2 5,ED 6 8,C y3 )、(K25, ED69, Cyl)、(K25, ED69, Cy2)、( K 2 5,E D 6 9,C y 3 )、(K25,ED70, Cyl)、(K25,ED70,Cy2)、( K 2 5,E D 7 0,C y 3 )、(K25, ED7 1 , Cyl) ' (K25,ED7 1,Cy2)、( K 2 5,E D 7 1,C y 3 )、(K25, ED72, Cyl)、(K25, ED72, Cy2) > (K 2 5,E D 7 2,C y 3 )、(K25, ED73, Cyl)、(K25,ED73,Cy2)、( K 2 5,E D 7 3,C y 3 )、(K25, ED74, Cyl)、(K25,ED74,Cy2)、(K25,ED74, Cy3)、(K25, ED75, Cyl)、(K25,ED75,Cy2)、(K25,ED75,Cy3)、(K25, ED76, Cyl)、(K25, ED76, Cy2) ' (K25, ED76, Cy3) ' (K25, ED77, Cyl)、(K25, ED77,Cy2)、( K 2 5,E D 7 7,C y 3 ) ' (K25, ED78, Cyl)、(K25, ED78, Cy2) ' (K 2 5,E D 7 8,C y 3 )、(K25,ED79, Cyl)、(K25,ED79,Cy2)、( K 2 5,E D 7 9,C y 3 )、(K25, ED80, Cyl)、(K25, ED80, Cy2)、( K2 5,E D 8 0,C y 3 )、(K25, ED8 1 , Cyl)、(K25,ED8 1,Cy2)、(K25,ED8 1,Cy3)、(K25, ED82, Cyl)、(K25, ED82,Cy2)、( K2 5,E D 8 2,C y 3 )、(K25, ED83, Cyl)、(K25, ED83, Cy2)、(K2 5,ED 8 3,Cy 3 )、(K2 5,ED 8 4, Cyl)、(K25,ED84,Cy2)、( K 2 5,E D 8 4,C y 3 )、(K25,ED85, Cyl)、(K25,ED85,Cy2)、(K25,ED85,Cy3)、(K25, ED86, -473 - 201139451
Cyl)、(K25, ED86,Cy2)、( K 2 5,E D 8 6,C y 3 )、(K25, ED87, Cyl)、(K25,ED87,Cy2)、( K 2 5,E D 8 7,C y 3 )、(K25,ED88, Cyl)、(K25,ED88,Cy2)、(K25,ED88,Cy3)、(K25, ED89, Cyl)、(K25, ED89, Cy2) > (K 2 5,E D 8 9,C y 3 )、(K25,ED90, Cyl)、(K25, ED90,Cy2)、( K 2 5,E D 9 0,C y 3 )、(K25,ED91, Cyl)、(K25,ED91,Cy2)、(K25,ED91,Cy3)、(K25, ED92, Cyl)、(K25,ED92,Cy2)、( K 2 5,E D 9 2,C y 3 )、 (K26, EDI,Cyl)、(K26, EDI, Cy2)、(K26, EDI,Cy3)、 (K26, ED2, Cyl)' (K26, ED2, Cy2)' (K26, ED2, Cy3)' (K26, ED3, Cyl)' (K26, ED3, Cy2)' (K26, ED3, Cy3)> (K26, ED4, Cyl)、(K26, ED4, Cy2)、(K26, ED4, Cy3)、(K26, ED5,
Cyl)、(K26, ED5, Cy2)、(K26, ED5, Cy3)、(K26, ED6,
Cyl)、(K26, ED6, Cy2)、(K26, ED6, Cy3)、(K26, ED7,
Cyl)、(K26, ED7, Cy2)、(K26, ED7, Cy3)、(K26, ED8,
Cyl)、(K26, ED8, Cy2)、(K26, ED8, Cy3)、(K26, ED9,
Cyl)、(K26, ED9, Cy2)、(K26, ED9, Cy3)、(K26, ED 10, Cyl)、(K26, ED 1 0,Cy2)、( K 2 6,E D 1 0,C y 3 )、( K 2 6,E D 1 1, Cyl)、(K26,ED 1 1,Cy2)、(K26,ED 1 1,Cy3)、(K26,ED 1 2, Cyl)、(K26,ED12,Cy2)、(K26,ED12,Cy3)、(K26,ED13, Cyl)、(K26, ED13,Cy2)、(K26,EDI 3,Cy3)、(K26, ED 14, Cyl)、(K26,ED14, Cy2)、( K2 6 , E D 1 4,C y 3 )、(K26, ED15, Cyl)、(K26, ED 1 5,Cy2)、( K2 6,E D 1 5,C y 3 )、(K26, ED 1 6,
Cyl)、(K26,ED16,Cy2)、(K26,ED16,Cy3)、(K26, ED 1 7, -474- 201139451
Cyl)、(K26, ED 1 7,Cy2)、( K 2 6,E D 1 7,C y 3 )、(K26, ED 1 8, Cyl)、(K26,ED 1 8,Cy2)、( K 2 6,E D 1 8,C y 3 )、(K26, ED 1 9, Cyl)、(K26, ED 1 9,Cy2)、( K 2 6,E D 1 9,C y 3 )、(K26, ED20, Cyl)、(K26, ED20,Cy2)、( K 2 6,E D 2 0,C y 3 )、(K26,ED21, Cyl)、(K26, ED2 1,Cy2)、(K26,ED2 1,Cy3)、(K26,ED22, Cyl) ' (K26,ED22,Cy2)、(K26,ED22,Cy3)、(K26,ED23, Cyl)、(K26,ED23, Cy2)、( K 2 6,E D 2 3,C y 3 )、(K26, ED24, Cyl)、(K26, ED24,Cy2)、( K 2 6 , E D 2 4,C y 3 )、(K26,ED25, Cyl)、(K26,ED25,Cy2)、( K 2 6,E D 2 5,C y 3 )、(K26, ED26, Cyl)、(K26,ED26, Cy2)、(K26,ED26,Cy3)、(K26, ED27, Cyl)、(K26,ED27,Cy2)、( K 2 6,E D 2 7,C y 3 )、( K 2 6,E D 2 8, Cyl)、(K26,ED28,Cy2)、(K26,ED28,Cy3)、(K26,ED29, Cyl)、(K26,ED29,Cy2)、(K26,ED29,Cy3)、(K26,ED30, Cyl)、(K26, ED30,Cy2)、(K26,ED30,Cy3)、(K26, ED31, Cyl)、(K26, ED31, Cy2) ' (K26, ED31, Cy3) ' (K26, ED32, Cyl)、(K26, ED32, Cy2) > (K26, ED32, Cy3) ' (K26, ED33, Cyl)、(K26,ED33, Cy2)、( K 2 6 , E D 3 3,C y 3 )、( K 2 6,E D 3 4, Cyl)、(K26,ED34,Cy2)、( K 2 6,E D 3 4,C y 3 )、( K 2 6,E D 3 5, Cyl)、(K26,ED35,Cy2)、(K26,ED35,Cy3)、(K26,ED36, Cyl)、(K26, ED36,Cy2)、( K2 6,E D 3 6,C y 3 )、(K26, ED37, Cyl)、(K26, ED37, Cy2) ' (K26, ED37, Cy3) ' (K26, ED38, Cyl)、(K26,ED38,.Cy2)、(K26, ED38, Cy3)、(K26, ED39, Cyl)、(K26,ED39,Cy2)、(K26,ED39, Cy3)、(K26, ED40, -475 - 201139451
Cyl)、(K26,ED40, Cy 1)、(K26,ED41, Cyl)、(K26,ED42, Cyl)、(K26,ED43, Cyl)、(K26, ED44, Cyl)、(K26, ED45, Cyl) ' (K26, ED46, Cyl) ' (K26, ED47, Cyl) ' (K26, ED48, Cyl) ' (K26, ED49, Cyl) ' (K26, ED50, Cyl) ' (K26, ED5 1 , Cy 1 )、(K26, ED52, Cy 1 )、(K26, ED53, Cyl)、(K26, ED54, Cyl)、(K26, ED55, Cyl)、(K26, ED56, Cyl)、(K26, ED57, Cy 1 )、(K26, ED58, Cyl)、(K26, ED59, Cyl)、(K26, ED60, Cy 1 )、(K26, ED6 1, Cyl)、(K26, ED62,
Cy2)、 (K26, ED40, Cy2)、 (K26, ED4 1 , Cy2)、 (K26, ED42, Cy2)、 (K26, ED43 , Cy2)、 (K26, ED44, Cy2)、 (K26, ED45, Cy2)、 (K26, ED46, Cy2)、 (K26, ED47, Cy2)、 (K26, ED48, Cy2)、 (K26, ED49, Cy2)、 (K26, ED50, Cy2)、 (K26, ED5 1 , Cy2)、 (K26, ED52, Cy2)、 (K26, ED5 3 , Cy2) > (K26, ED54, Cy2)、 (K26, ED55, Cy2)、 (K26, ED56, Cy2)、 (K26, ED57, Cy2)、 (K26, ED58, Cy2)、 (K26, ED59, Cy2)、 (K26, ED60, Cy2)、 (K26, ED6 1 , Cy2)、 (K26, ED62,
Cy3)、(K26, ED4 1 , Cy3)、(K26, ED42, Cy3)、(K26, ED43, Cy3)、(K26, ED44, Cy3)、(K26, ED45, Cy3)、(K26, ED46, Cy3)、(K26, ED47, Cy3)、(K26, ED48, Cy3)、(K26, ED49, Cy3)、(K26, ED50, Cy3)、(K26, ED5 1 , Cy3)、(K26, ED52, Cy3)、(K26, ED53, Cy3)、(K26, ED54, Cy3)、(K26, ED55, Cy3)、(K26, ED56, Cy3)、(K26, ED57, Cy3)、(K26, ED58, Cy3)、(K26, ED59, Cy3) ' (K26, ED60, Cy3)、(K26, ED6 1 , Cy3) ' (K26, ED62, Cy3)、(K26, ED63, -476- 201139451
Cyl)、(K26,ED63, Cyl)、(K26,ED64, Cy 1 )、(K26,ED65, Cy 1 ) ' (K26, ED66, Cyl)' (K26,ED67, Cyl ) ' (K26, ED68, Cy 1)、(K26, ED69, Cyl)、(K26, ED70, Cy 1 )、(K26, ED71, Cyl)、(K26, ED 72., Cy 1 )、(K26, ED73, Cyl)、(K26, ED74, Cy 1) ' (K26, ED75, Cyl)、(K26, ED76, Cyl)、(K26, ED77, Cyl) ' (K26, ED78, Cyl)、(K26, ED79, Cyl)、(K26, ED80, Cyl) ' (K26, ED8 1 , Cyl) ' (K26, ED82, Cyl)、(K26, ED83, Cyl)、(K26, ED84, Cyl)、(K26, ED85,
Cy2)、 (K26, ED63 , Cy2)、 (K26, ED64, Cy2)、 (K26, ED65, Cy2)、 (K26, ED66, Cy2)、 (R26, ED67, Cy2)、 (K26, ED68, Cy2)、 (K26, ED69, Cy2)、 (K26, ED70, Cy2)、 (K26, ED7 1 , Cy2)、 (K26, ED72, Cy2)、 (K26, ED7 3 , Cy2)、 (K26, ED74, Cy2)、 (K26, ED75, Cy2) ' (K26, ED76, Cy2) ' (K26, ED77, Cy2)、 (K26, ED78, Cy2)、 (K26, ED79, Cy2)、 (K26, ED8 0, Cy2)、 (K26, ED8 1 , Cy2)、 (K26, ED82, Cy2)、 (K26, ED83, Cy2)、 (K26, ED84, Cy2)、 (K26 , ED85,
Cy3)、(K26, ED64, Cy3)、(K26, ED65, Cy3)、(K26, ED66, Cy3)、(K26, ED67, Cy3)、(K26, ED68, Cy3)、(K26, ED69, Cy3)、(K26, ED70, Cy3)、(K26, ED7 1 , Cy3) ' (K26, ED72, Cy3)、(K26, ED73, Cy3)、(K26, ED74, Cy3)、(K26, ED75, Cy3)、(K26, ED76, Cy3)、(K26, ED77, Cy3)、(K26, ED78, Cy3)、(K26, ED79, Cy3)、(K26, ED80, Cy3)、(K26, ED8 1, Cy3)、(K26, ED82, Cy3)、(K26, ED83, Cy3)、(K26, ED84, Cy3)、(K26, ED85, Cy3)、(K26, ED86, -477- 201139451
Cyl) ' (K26, ED86, Cy2)、 (K26, ED86, Cy3)、 (K26, ED87, Cyl) ' (K26, ED87, Cy2)、 (K26, ED87, Cy3)、 (K26, ED8 8 , Cyl)、 (K26, ED88, Cy2)、 (K26, ED8 8 , Cy3)、 (K26, ED89, Cyl)、 (K26, ED89, Cy2)、 (K26, ED89, Cy3)、 (K26, ED90, Cyl)、 (K26, ED90, Cy2)、 (K26, ED90, Cy3)、 (K26, ED9 1 , Cyl) ' (K26, ED9 1, Cy2)、 (K26, ED9 1 , Cy3)、 (K26, ED92 , Cyl)、 (K26, ED92, Cy2)、 (K26, ED92, Cy3)、
(K27, EDI,Cyl)、(K27, EDI, Cy2)、(K27, EDI, Cy3)、 (K27, ED2, Cyl)、(K27, ED2, Cy2)、(K27,ED2,Cy3)、(K27, ED3,Cyl)、(K27, ED3, Cy2)、(K27,ED3,Cy3)、(K27, ED4,
Cyl)、 (K27, ED4, Cy2)、 (K27, ED4, Cy3)、 (K27, ED5, Cyl)、 (K27, ED5 , Cy2)、 (K27, ED5 , Cy3)、 (K27, ED6, Cyl) ' (K27, ED6, Cy2)、 (K27, ED6, Cy3)、 (K27, ED7, Cyl) ' (K27, ED7, Cy2)、 (K27, ED7, Cy3)、 (K27, ED8, Cyl)、 (K27, ED8, Cy2) ' (K27, ED8, Cy3)、 (K27, ED9, Cyl)、 (K27, ED9, Cy2)、 (K27, ED9, Cy3)、 (K27, ED 1 0, Cyl)、 (K27, ED 1 0, Cy2)、 (K27, ED 1 0, Cy3)、 (K27, ED 1 1 , Cyl) ' (K27, ED 1 1 , Cy2)、 (K27, ED 1 1 , Cy3)、 (K27, ED12, Cyl)、 (K27, ED 1 2, Cy2)、 (K27, ED 1 2, Cy3)、 (K27, ED 1 3 , Cyl)、 (K27, ED 1 3 , Cy2)、 (K27, ED 1 3 , Cy3)、 (K27, ED14, Cyl)、 (K27, ED 1 4, Cy2)、 (K27, ED 1 4, Cy3)、 (K27, ED15, Cyl) ' (K27, ED 1 5, Cy2)、 (K27, ED 1 5 , Cy3)、 (K27, EDI 6, Cyl)、 (K27, ED 1 6, Cy2)、 (K27, ED 1 6, Cy3)、 (K27, ED17, -478 - 201139451
Cy 1 )、(K27, ED 1 7, Cyl)、(K27, ED 1 8, Cyl)、(K27,EDI 9, Cyl)、(K27, ED20, Cyl) > (K27, ED2 1 , Cyl) ' (K27, ED22, Cyl) > (K27, ED23, Cyl)、(K27, ED24, Cyl)、(K27, ED25, Cyl)、(K27, ED26, Cyl) > (K27, ED27, Cyl) ' (K27, ED28, Cyl)、(K27, ED29, Cyl)、(K27, ED30, Cyl) ' (K27, ED3 1 , Cyl) ' (K27, ED32, Cyl)、(K27, ED33, Cyl)、(K27, ED34, Cyl)、(K27, ED3 5 , Cyl)、(K27, ED36, Cyl)、(K27, ED37, Cyl) ' (K27, ED38, Cyl) ' (K27, ED39,
Cy2)、 (K27, ED 1 7, Cy2)、 (K27, ED 1 8 , Cy2)、 (K27, ED 1 9, Cy2)、 (K27, ED20, Cy2)、 (K27, ED2 1, Cy2)、 (K27, ED22, Cy2)、 (K27, ED23, Cy2)、 (K27, ED24, Cy2)、 (K27, ED25 , Cy2)、 (K27, ED26, Cy2)、 (K27, ED27, Cy2)、 (K27, ED28, Cy2)、 (K27, ED29, Cy2)、 (K27, ED3 0, Cy2)、 (K27, ED3 1 , Cy2)、 (K27, ED32, Cy2)、 (K27, ED3 3 , Cy2)、 (K27, ED34, Cy2)、 (K27, ED35, Cy2)、 (K27, ED36, Cy2)、 (K27, ED3 7, Cy2)、 (K27, ED3 8, Cy2)、 (K27, ED3 9,
Cy3)、(K27, ED 1 8, Cy3)、(K27, ED 1 9, Cy3)、(K27, ED20, Cy3)、(K27, ED2 1 , Cy3)、(K27, ED22, Cy3)、(K27, ED23, Cy3)、(K27, ED24, Cy3)、(K27, ED25, Cy3)、(K27, ED26, Cy3)、(K27, ED27, Cy3)、(K27, ED28, Cy3)、(K27, ED29, Cy3)、(K27, ED30, Cy3)、(K27, ED3 1 , Cy3)、(K27, ED32, Cy3)、(K27, ED33, Cy3)、(K27, ED34, Cy3)、(K27, ED35, Cy3)、(K27, ED36, Cy3)、(K27, ED37, Cy3) ' (K27, ED38, Cy3)、(K27, ED39, Cy3)、(K27, ED40, -479 - 201139451
Cy 1 ) ' (K27, ED40, Cyl )、(K27, ED41 , Cy 1 )、(K27, ED42, Cy 1 )、(K27, ED43, Cy 1 )、(K27, ED44, Cyl)、(K27,ED45, Cyl)、(K27, ED46, Cy 1 )、(K27, ED47, Cy 1 )、(K27, ED48, Cyl)、(K27, ED49, Cyl)、(K27, ED50, Cyl)、(K27, ED5 1 , Cyl)、(K27, ED52, Cyl)' (K27, ED53, Cyl)、(K27, ED54, Cyl)、(K27, ED55, Cyl)、(K27, ED56, Cyl)、(K27, ED57, Cyl)、(K27, ED58, Cyl)、(K27, ED59, Cyl)、(K27, ED60, Cyl)、(K27, ED6 1 , Cyl)、(K27, ED62,
Cy2)、(K27, ED40, Cy2)、(K27, ED4 1 , Cy2) ' (K27, ED42, Cy2) ' (K27, ED43, Cy2)、(K27, ED44, Cy2)、(K27, ED45, Cy2)、(K27, ED46, Cy2)、(K27, ED47, Cy2)、(K27, ED48, Cy2)、(K27, ED49, Cy2)、(K27, ED50, Cy2)、(K27, ED5 1, Cy2)、(K27, ED52, Cy2)、(K27, ED53, Cy2)、(K27, ED54, Cy2)、(K27, ED55, Cy2)、(K27, ED56, Cy2)、(K27, ED57, Cy2)、(K27, ED58, Cy2)、(K27, ED59, Cy2)、(K27,ED60, Cy2)、(K27, ED6 1 , Cy2)、(K27, ED62,
Cy3 )、(K27, ED4 1 , Cy3)、(K27, ED42, Cy3) ' (K27, ED43, Cy3)、(K27, ED44, Cy3) ' (K27, ED45, Cy3) ' (K27, ED46, Cy3)、(K27, ED47, Cy3) ' (K27, ED48, Cy3)、(K27, ED49, Cy3)、(K27, ED50, Cy3 ) ' (K27, ED5 1 , Cy3)、(K27, ED52, Cy3)、(K27, ED53, Cy3)、(K27, ED54, Cy3)、(K27, ED55, Cy3)、(K27, ED56, Cy3)、(K27, ED57, Cy3)、(K27, ED58, Cy3)、(K27, ED59, Cy3)、(K27, ED60, Cy3)、(K27, ED61, Cy3)、(K27, ED62, Cy3)、(K27, ED63, -480- 201139451
Cyl)、(K27,ED63,Cy2)、(K27,ED63,Cy3)、(K27, ED64, Cy 1 )、(K27,ED64,Cy2)、(K27,ED64, Cy3)、(K27, ED65, Cyl)、(K27, ED65,Cy2)、( K 2 7,E D 6 5,C y 3 )、(K27, ED66, Cyl)、(K27,ED66,Cy2)、(K27,ED66, Cy3)、(K2.7, ED 67, Cyl)、(K27,ED67, Cy2)、(K27,ED67,Cy3)、(K27,ED68, Cyl)、(K27,ED68,Cy2)、(K27,ED68,Cy3)、(K27,ED69, Cyl) ' (K27, ED69, Cy2)、(K27,ED69,Cy3)、(K27, ED70, Cyl)、(K27,ED70,Cy2)、(K27, ED70,Cy3)、(K27,ED71, Cyl)、(K27,ED71, Cy2)、(K27,ED71,Cy3)、(K27, ED72, Cyl)、(K27,ED72,Cy2)、(K27,ED72,Cy3)、(K27,ED73, Cyl)、(K27,ED73,Cy2) ' (K27,ED73,Cy3)、(K27, ED74, Cyl)、(K27,ED74,Cy2)、(K27, ED74,Cy3)、(K27,ED75, Cyl)、(K27,ED75, Cy2)、( K 2 7,E D 7 5,C y 3 )、(K27, ED76, Cyl)、(K27,ED76, Cy2)、( K 2 7,E D 7 6 , C y 3 )、(K27, ED77, Cyl)、(K27,ED77,Cy2)、( K 2 7,E D 7 7,C y 3 )、(K27,ED78, Cyl)、(K27, ED78,Cy2)、(K27,ED78,Cy3)、(K27, ED79, Cyl)、(K27,ED79,Cy2)、(K27,ED79,Cy3)、(K27, ED80, Cyl)、(K27,ED80,Cy2)、(K27, ED80,Cy3)、(K27, ED8 1 , Cyl)、(K27,ED81, Cy2)、(K27,ED81,Cy3)、(K27, ED82, Cyl)、(K27, ED82,Cy2)、( K 2 7,E D 8 2,C y 3 )、(K27, ED83, Cyl)、(K27, ED83, Cy2)、(K27,ED83,Cy3)、(K27,ED84, Cyl)、(K27, ED84,Cy2)、(K27, ED84,Cy3)、(K27, ED85, Cyl)、(K27, ED85,Cy2)、( K 2 7,E D 8 5,C y 3 )、(K27, ED86, -481- 201139451
Cyl)、(K27, ED86, Cy2) Cyl)、(K27, ED87, Cy2) (K27, ED86, Cy3) (K27, ED87, Cy3) (K27, ED87 (K27, ED88
Cyl)、(K27, ED88, Cy2) > (K27, ED88, Cy3) ' (K27, ED89, Cyl)、(K27,ED89, Cy2)、(K27, ED89, Cy3)、(K27, ED90, Cyl)、(K27,ED90,Cy2)、(K27, ED90,Cy3)、(K27, ED9 1,
Cyl) ' (K27,ED9 1,Cy2) Cyl)、(K27, ED92, Cy2) (K27, ED91, Cy3) (K27, ED92, Cy3) (K27, ED92, (K28, EDI, Cyl)、(K28, EDI, Cy2)、(K28, EDI,Cy3)、 (K28, ED2,Cyl)、(K28, ED2,Cy2)、(K28,ED2, Cy3)、(K28, ED3, Cyl)、(K28,ED3, Cy2)、(K28, ED3,Cy3)、(K28, ED4, Cyl)、(K28, ED4, Cy2)、(K28, ED4, Cy3)、(K28, ED5, Cyl)、(K28, ED5, Cy2)、(K28, ED5, Cy3)、(K28, ED6, Cyl) ' (K28, ED6, Cy2)、(K28, ED6, Cy3)、(K28, ED7,
Cyl)、(K28, ED7, Cy2)、(K28, ED7, Cy3)、(K28, ED8, Cyl)、(K28, ED8, Cy2)、(K28, ED8, Cy3)、(K28, ED9,
Cyl)、(K28, ED9, Cy2)、(K28, ED9, Cy3)、(K28, ED 1 0, Cyl)、(K28,ED10,Cy2)、( K 2 8,E D 1 0,C y 3 )、(K28, ED 1 1 , Cyl)、(K28, ED11, Cy2) ' (K28, ED11, Cy3) ' (K28, ED12,
Cyl)、(K28, ED12, Cy2) ' (K28, ED12, Cy3) ' (K28, ED13,
Cyl)、(K28, ED13, Cy2) ' (K28, ED13, Cy3)、(K28, ED14,
Cyl)、(K28, ED14, Cy2)、(K28, ED14, Cy3)、(K28,ED15, Cyl)、(K28,EDI 5,Cy2)、(K28,EDI 5,Cy3)、(K28, ED16, Cyl)、(K28,ED16, Cy2)、(K28,ED16, Cy3)、(K28, ED17, -482- 201139451
Cy 1 )、(K28,ED 1 7, Cy 1 )、(K28, ED 1 8, Cy 1 )、(K28, ED 1 9, Cyl) ' (K28, ED20, Cy1 )、(K2 8,ED21, Cyl)、(K28,ED22, Cyl)、(K28, ED23, Cyl) ' (K28, ED24, Cyl)、(K28,ED25, Cyl)、(K28, ED26, Cyl )、(K28, ED27, Cyl)、(K28, ED28, Cyl)、(K28, ED29, Cyl) ' (K28, ED30, Cyl)、(K28, ED3 1 , Cyl) ' (K28, ED32, Cyl)、(K28, ED33, Cyl)、(K28, ED34, Cyl) > (K28, ED35, Cy 1 )、(K28, ED36, Cyl) ' (K28, ED37, Cyl)、(K28, ED38, Cyl) ' (K28, ED39,
Cy2)、(K28, EDI 7, Cy2)、(K28, EDI 8, Cy2)、(K28, ED 1 9, Cy2)、(K28, ED20, Cy2)、(K2 8 , ED2 1 , Cy2)、(K28, ED22, Cy2)、(K28, ED23, Cy2)、(K28, ED24, Cy2)、(K28, ED25, Cy2)、(K28, ED26, Cy2)、(K28, ED27, Cy2)、(K28, ED28, Cy2)、(K28, ED29, Cy2)、(K28, ED30, Cy2)、(K28, ED3 1 , Cy2)、(K28, ED32, Cy2)、(K28, ED33, Cy2) ' (K28, ED34, Cy2)、(K28, ED35, Cy2)、(K28, ED36, Cy2) ' (K28, ED37, Cy2)、(K28, ED38, Cy2) ' (K28, ED39,
Cy3)、(K28, EDI 8, Cy3)、(K28, ED19, Cy3)、(K28, ED20, Cy3)、(K28, ED2 1 , Cy3)、(K28, ED22, Cy3)、(K28, ED23, Cy3)、(K28, ED24, Cy3)、(K28, ED25, Cy3) ' (K28, ED26, Cy3)、(K28, ED27, Cy3) ' (K28, ED28, Cy3) ' (K28, ED29, Cy3)、(K28, ED30, Cy3) ' (K28, ED3 1 , Cy3) ' (K28, ED32, Cy3)、(K28, ED33, Cy3)、(K28, ED34, Cy3) ' (K28, ED35, Cy3)、(K28,ED36, Cy3) ' (K28, ED37, Cy3)、(K28,ED38, Cy3) ' (K28, ED39, Cy3) ' (K28, ED40, -483- 201139451
Cyl)、(K28, ED40, Cy2)、 Cyl) > (K28, ED4 1 , Cy2)、 Cyl)、(K28, ED42, Cy2)、 Cyl)' (K28, ED43, Cy2)、 Cyl)、(K28, ED44, Cy2)、 Cyl)> (K28, ED45, Cy2)、 Cyl)、(K28, ED46, Cy2)、 Cyl)、(K28, ED47, Cy2)、 Cyl)、(K28, ED48, Cy2) ' Cyl)、(K28, ED49, Cy2)、 Cy 1 )、(K28, ED50, Cy2)、 Cyl)' (K28, ED5 1,Cy2)、 Cy 1 )、(K28,ED52,Cy2)、 Cyl)、(K28,ED53,Cy2)、 Cyl)、(K28,ED54,Cy2)、 Cyl)、(K28,ED55,Cy2)、 Cyl)、(K28,ED56,Cy2)、 Cyl) ' (K28,ED57,Cy2)、 Cyl) ' (K28,ED58,Cy2)、 Cyl)、(K28,ED59,Cy2)、 Cyl)、(K28,ED60,Cy2)、 Cyl) ' (K28,ED6 1,Cy2)、 Cyl) ' (K28,ED62,Cy2)、 (K28,ED40,Cy3)、(K28,ED41, (K28,ED41,Cy3)、(K28, ED42, (K28, ED42, Cy3) ' (K28, ED43, (K28, ED43, Cy3) ' (K28, ED44, (K28, ED44, Cy3) > (K28, ED45, (K28,ED45, Cy3)、(K28, ED46, (K28, ED46, Cy3) ' (K28, ED47, (K28, ED47, Cy3) ' (K28, ED48, (K28, ED48, Cy3) ' (K28, ED49, (K28, ED49,Cy3)、(K28,ED50, (K28, ED50, Cy3)、(K28, ED5 1 , (K28, ED5 1,Cy3)、(K28, ED52, (K28,ED52,Cy3)、(K28,ED53, (K28, ED53, Cy3) ' (K28, ED54, (K28, ED54, Cy3)、(K28, ED55, (K28, ED55, Cy3)、(K28, ED56, (K28, ED56, Cy3)、(K28, ED57, (K28, ED57,Cy3)、(K28, ED58, (K28, ED58, Cy3)、(K28, ED59, (K28, ED59, Cy3)、(K28, ED60, (K28, ED60, Cy3) ' (K28, ED61 , (K28, ED6 1,Cy3)、(K28, ED62, (K28,ED62, Cy3)、(K28, ED63, -484- 201139451
Cyl)、(K28,ED63,Cy2)、(K28,ED63,Cy3)、(K28,ED64, Cyl)、(K28,ED64,Cy2)、( K 2 8,E D 6 4,C y 3 )、( K2 8,E D 6 5, Cyl)、(K28,ED65,Cy2)、( K 2 8,E D 6 5,C y 3 )、( K2 8 , E D 6 6, Cyl)、(K28,ED66,Cy2)、( K 2 8,E D 6 6,C y 3 )、( K2 8,E D 6 7, Cyl) ' (K28,ED67,Cy2)、(K28,ED67,Cy3)、(K28,ED68, Cyl)、(K28,ED68,Cy2)、(K28,ED68,Cy3)、(K28, ED69, Cyl)、(K28,ED69,Cy2)、(K28, ED69,Cy3)、(K28,ED70, Cyl)、(K28,ED70,Cy2)、( K 2 8,E D 7 0,C y 3 )、(K28, ED7 1 , Cyl)、(K28, ED7 1,Cy2)、( K 2 8,E D 7 1,C y 3 )、(K28, ED72, Cyl)、(K28,ED72,Cy2)、( K 2 8,E D 7 2,C y 3 )、( K 2 8,E D 7 3, Cyl)、(K28,ED73,Cy2)、( K 2 8,E D 7 3,C y 3 )、(K28, ED74, Cyl)、(K28, ED74, Cy2)、(K28, ED74,Cy3)、(K28,ED75, Cyl)、(K28,ED75,Cy2)、( K 2 8,E D 7 5,C y 3 )、(K28, ED76, Cyl)、(K28, ED76,Cy2)、(K28,ED76, Cy3)、(K28, ED77, Cyl)、(K28, ED77,Cy2)、( K 2 8,E D 7 7,C y 3 ) ' (K28, ED78, Cyl)、(K28,ED78,Cy2)、(K28,ED78,Cy3)、(K28,ED79, Cyl)、(K28,ED79,Cy2)、(K28,ED79,Cy3)、(K28,ED80, Cyl)、(K28,ED80,Cy2)、(K28, ED80, Cy3) > (K28, ED8 1 , Cyl)、(K28, ED81, Cy2)、(K28, ED8 1 , Cy3) ' (K28, ED82, Cyl)、(K28, ED82,Cy2)、( K 2 8,E D 8 2,C y 3 )、(K28, ED83, Cyl)、(K28,ED83,Cy2)、( K 2 8,E D 8 3,C y 3 )、(K28, ED84, Cyl)、(K28, ED84, Cy2) > (K 2 8,E D 8 4,C y 3 )、( K 2 8,E D 8 5, Cyl)、(K28, ED85,Cy2)、( K 2 8,E D 8 5,C y 3 )、(K28, ED86, -485 - 201139451
Cyl)、 (K28, ED86, Cy2)、 (K28, ED8 6, Cy3)、 (K28, ED87, Cyl) ' (K28, ED8 7, Cy2)、 (K28, ED8 7, Cy3) ' (K28, ED88, Cyl) ' (K28, ED88, Cy2)、 (K28, ED88, Cy3)、 (K28, ED89, Cyl)、 (K2 8 , ED8 9, Cy2)、 (K28, ED89, Cy3)、 (K28, ED90, Cyl)、 (K28, ED90, Cy2)、 (K28, ED90, Cy3)、 (K28, ED91, Cyl)、 (K28, ED9 1 , Cy2)、 (K28, ED9 1, Cy3)、 (K28, ED92, Cyl) ' (K28, ED92, Cy2)、 (K28, ED92, Cy3)、 (K29, EDI, Cyl)、(K29, EDI, Cy2)、(K29, EDI,Cy3)、 (K29, ED2,Cyl)、(K29, ED2, Cy2)、(K29, ED2, Cy3)、(K29, ED3,Cyl)、(K29, ED3, Cy2)、(K29, ED3, Cy3)、(K29, ED4, Cyl)、(K29, ED4, Cy2)、(K29, ED4, Cy3)、(K29, ED5,
Cyl)、(K29, ED5, Cy2)、(K29, ED5, Cy3)、(K29, ED6,
Cyl)、(K29, ED6, Cy2) Cyl)、(K29, ED7, Cy2) Cyl)、(K29, ED8, Cy2) Cyl)、(K29, ED9, Cy2) (K29, ED6, Cy3)、(K29, ED7, (K29, ED7, Cy3)、(K29, ED8, (K29, ED8, Cy3)、(K29, ED9, (K29, ED9, Cy3)、(K29, ED 1 0, Cyl)、(K29,ED 1 0,Cy2)、(K29,ED 1 0,Cy3 )、(K29,ED 1 1, Cyl)、(K29,ED11,Cy2)、(K29, ED11, Cy3)、(K29, ED12, Cyl)、(K29,ED12,Cy2)、(K29,ED12, Cy3)、(K29, EDI 3, (K29, ED 1 4, (K29, ED 1 5, (K29, ED 1 6, (K29, ED 1 7,
Cyl)、(K29, ED 1 3, Cy2)、(K2 9,ED 1 3,C y3 )、 Cyl)、(K29,ED14,Cy2)、(K29,ED14,Cy3)、 Cyl)、(K29, ED 1 5, Cy2)、( K 2 9,E D 1 5,C y 3 )、 Cyl)、(K29, ED16, Cy2)、(K29, ED16, Cy3)、 -486- 201139451
Cyl)、 (K29, ED 1 7, Cyl)、 (K29, ED 1 8 , Cyl)、 (K29, ED 1 9, Cyl)、 (K29, ED20, Cyl)、 (K29, ED2 1 , Cyl)、 (K29, ED22, Cyl)、 (K29, ED23 , Cyl)、 (K29, ED24, Cyl)、 (K29, ED25 , Cyl)、 (K29, ED26, Cyl)、 (K29, ED27, Cyl) ' (K29, ED28, Cyl)、 (K29, ED29, Cyl) ' (K29, ED30, Cyl)、 (K29, ED3 1 , Cyl)、 (K29, ED32, Cyl)、 (K29, ED3 3 , Cyl) ' (K29, ED34, Cyl)、 (K29, ED35, Cyl)、 (K29, ED3 6, Cyl) ' (K29, ED37, Cyl)、 (K29, ED3 8 , Cyl) ' (K29, ED39,
Cy2)、 (K29, ED 1 7 , Cy2)、 (K29, ED 1 8 , Cy2)、 (K29, ED 1 9, Cy2)、 (K29, ED20, Cy2)、 (K29, ED2 1 , Cy2)、 (K29, ED22, Cy2)、 (K29, ED23, Cy2)、 (K29, ED24, Cy2)、 (K29, ED25, Cyl) ' (K29, ED26, Cy2)、 (K29, ED27, Cy2)、 (K29, ED28, Cy2)、 (K29, ED29, Cy2)、 (K29, ED3 0, Cy2)、 (K29, ED3 1 , cy2)、 (K29, ED32, Cy2)、 (K29, ED3 3 , Cy2)、 (K29, ED34, Cy2) ' (K29, ED35, Cy2)、 (K29, ED 3 6, Cy2” (K29, ED3 7, Cy2)、 (K29, ED3 8, Cy2) ' (K29, ED3 9,
Cy3) ' (K29, EDI 8, Cy3) ' (K29, ED19, Cy3) ^ (K29, ED20, Cy3)、 (K29, ED2 1 , Cy3)、 (K29, ED22, Cy3)、 (K29, E D 2 3,. Cy3)、 (K29, ED24, Cy3)、 (K29, ED25, Cy3) ' (K29, ED26, Cy3) ' (K29, ED27, Cy3)、 (K29, ED28, Cy3)、 (K29, ED29, Cy3)、 (K29, ED30, Cy3) ' (K29, ED3 1 , Cy3)、 (K29, ED32, Cy3)、 (K29, ED3 3 , Cy3)、 (K29, ED34, Cy3)、 (K29, ED3 5 , Cy3)、 (K29, ED36, Cy3)、 (K29, ED3 7, Cy3)、 (K29, ED3 8, Cy3)、 (K29, ED39, Cy3)、 (K29, ED40, -487 - 201139451
Cyl) ' (K29, ED40, Cy 1)、(K29, ED41 , Cy 1 ) ' (K29, ED42, Cyl)、(K29, ED43, Cyl)' (K29, ED44, Cyl)、(K29, ED45, Cyl)、(K29, ED46, Cy 1 )、(K29, ED47, Cyl)、(K29, ED48, Cy 1 )、(K29, ED49, Cyl)' (K29, ED50, Cyl) ' (K29, ED5 1 , Cyl)、(K29, ED52, Cyl)、(K29, ED53, Cyl)、(K29, ED54, Cyl)、(K29, ED55, Cyl)、(K29, ED56, Cy 1 )、(K29, ED57, Cyl)、(K29, ED58, Cyl)、(K29, ED59, Cyl)、(K29, ED60, Cyl)、(K29, ED6 1 , Cyl)、(K29, ED62,
Cy2) ' (K29, ED40, Cy2) ' (K29, ED41 , Cyl) > (K29, ED42, Cyl) ' (K29, ED43, Cyl) ' (K29, ED44, Cy2)、(K29, ED45, Cyl) > (K29, ED46, Cy2)、(K29, ED47, Cy2)、(K29, ED48, Cy2)、(K29, ED49, Cy2)、(K29,ED50, Cy2)、(K29, ED5 1 , Cy2)、(K29, ED52, Cy2)、(K29, ED53, Cy2)、(K29, ED54, Cy2)、(K29, ED55, Cy2)、(K29, ED56, Cy2)、(K29, ED57, Cy2)、(K29, ED58, Cyl) ' (K29, ED59, Cy2)、(K29, ED60, Cy2)、(K29, ED61, Cy2)、(K29, ED62,
Cy3)、(K29, ED41, Cy3)、(K29, ED42, Cy3)、(K29, ED43, Cy3)、(K29, ED44, Cy3)、(K29, ED45, Cy3)、(K29, ED46, Cy3)、(K29, ED47, Cy3)、(K29, ED48, Cy3)、(K29, ED49, Cy3)、(K29, ED50, Cy3)、(K29, ED5 1 , Cy3)、(K29, ED52, Cy3) ' (K29, ED53, Cy3)、(K29, ED54, Cy3)、(K29, ED55, Cy3)、(K29, ED56, Cy3)、(K29, ED57, Cy3)、(K29, ED58, Cy3)、(K29, ED59, Cy3)、(K29, ED60, Cy3)、(K29, ED6 1 , Cy3)、(K29, ED62, Cy3)、(K29, ED63, -488 - 201139451
Cyl)、(K29, ED63, Cy 1 )、(K29, ED64, Cyl)、(K29, ED65, Cyl)、(K29, ED66, Cyl)、(K29, ED67, Cyl) ' (K29, ED68, Cyl) ' (K29, ED69, Cyl)、(K29, ED70, Cy 1 )、(K29, ED7 1 , Cyl)、(K29, ED72, Cyl )、(K29, ED73, Cyl)、(K29, ED74, Cyl) ' (K29, ED75, Cyl)' (K29, ED76, Cyl)、(K29, ED77, Cyl)、(K29, ED78, Cyl)、(K29, ED79, Cyl)、(K29, ED80, Cyl) > (K29, ED8 1 , Cyl)、(K29, ED82, Cyl)、(K29, ED83, Cy 1)、(K29, ED84, Cyl)、(K29, ED85,
Cy2) ' (K29, ED63, Cy2)、(K29, ED64, Cy2)、(K29, ED65, Cy2) > (K29, ED66, Cy2)、(K29, ED67, Cy2)、(K29, ED68, Cy2) ' (K29, ED69, Cy2) ' (K29, ED70, Cy2) ' (K29, ED7 1 , Cy2) > (K29, ED72, Cy2) > (K29, ED73, Cy2) ' (K29, ED74, Cy2) ' (K29, ED75, Cy2) ' (K29, ED76, Cy2)、(K29, ED77, Cy2) > (K29, ED78, Cy2)、(K29, ED79, Cy2) ' (K29, ED80, Cy2)、(K29, ED8 1 , Cy2)、(K29, ED82, Cy2)、(K29, ED83, Cy2)、(K29, ED84, Cy2)、(K29, ED85,
Cy3) ' (K29, ED64, Cy3)、(K29, ED65, Cy3)、(K29, ED66, Cy3)、(K29, ED67, Cy3)、(K29, ED68, Cy3)、(K29, ED69, Cy3)、(K29, ED70, Cy3)、(K29, ED7 1 , Cy3)、(K29, ED72, Cy3)、(K29, ED73, Cy3)、(K29, ED74, Cy3)、(K29, ED75, Cy3)、(K29, ED76, Cy3)、(K29, ED77, Cy3)、(K29, ED78, Cy3)、(K29, ED79, Cy3)、(K29, ED80, Cy3) ' (K29,ED8 1, Cy3)、(K29, ED82, Cy3)、(K29, ED83, Cy3)、(K29, ED84, Cy3) > (K29, ED85, Cy3)、(K29, ED86, -489- 201139451
Cyl)、(K29, ED86,Cy2)、( K2 9,E D 8 6,C y 3 )、( K 2 9,E D 8 7, Cyl)、(K29,ED87, Cy2)、(K29,ED87,Cy3)、(K29, ED88, Cyl)、(K29,ED88,Cy2)、(K29,ED88,Cy3)、(K29, ED89, Cyl)、(K29, ED89, Cy2)、(K2 9,E D 8 9,C y 3 )、( K 2 9,E D 9 0, Cyl)、(K29,ED90,Cy2)、(K29,ED90,Cy3)、(K29,ED9 1, Cyl)、(K29,ED9 1,Cy2)、( K 2 9,E D 9 1,C y 3 )、(K29, ED92, Cyl)、(K29, ED92, Cy2)、(K29, ED92, Cy3)。惟, PCT/JP2009/068400( W020 10/050468 )記載之化合物除外。 試驗例1 確認本發明化合物(I )之活體外抗菌活性。 (試驗方法) (菌·株編號1〜4):最小生長抑制濃度(MIC : y g/mL ) 之測定係依據日本化學療法學會標準法,接種菌量爲1 000 cfu/點,試驗培養基係使用感受性盤培養基,經由瓊脂平 板稀釋法來實施 (菌·株編號5 ):最小生長抑制濃度(MIC : // g/mL ) 之測定係依據 CLSI ( Clinical and Laboratory Standards Institute)法,接種菌量爲loooo Cfu/點,試驗培養基係使 用Mu ell er-Hint on瓊脂培養基,經由瓊脂平板稀釋法來實 施。 試驗結果示於表1 0〜表2 0。表中,抑制活性之數値之 單位爲pg/mLe -490- 201139451
[表 10] 菌株 編號 菌種 株名 化合物 d-ι) 化合物 (1-5) 化合物 (1-6) 化合物 (1-9) 化合物 (1-4) 1 克雷伯氏肺炎菌 {Klebsiella pneumoniae) ATCC 700603 0.25 0.25 1 0.125 0.5 2 綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa) SR24 0.063 0.063 0.063 0.063 0.125 3 綠膿桿菌 SR27060 0.25 0.5 0.5 0.25 0.25 4 鮑氏不動桿菌 {Acinetobacter baumannii) SR24396 0.25 0.125 0.125 0.125 0.125 5 嗜麥芽窄食單胞 菌 {Stenotrophomonas maltophilia) SR21970 1 0.5 1 0.5 1 [表 11] 菌 株 編 號 菌種 株名 化合物 (1-15) 化合物 (1-18) 化合物 (1-19) 化合物 (1-21) 化合物 (1-23) 1 克雷伯氏肺炎菌 (Klebsiella pneumoniae) ATCC 700603 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5 2 綠膿桿菌 {Pseudomonas aeruginosa) SR24 0.063 0.063 0.125 0.125 0.063 3 綠膿桿菌 SR27060 0.5 1 0.125 1 0.5 4 鮑氏不動桿菌 {Acinetobacter baumannii) SR24396 0.25 0.125 0.125 0.125 0.125 5 嗜麥芽窄食單胞 菌 {Stenotrophomonas maltophilia) SR21970 1 2 0.5 1 1 -491 - 201139451 [表 12] 菌 株 編 號 菌種 株名 化合物 (1-25) 化合物 (1-28) 化合物 (1-31) 化合物 (1-34) 化合物 (1-35) 1 克雷伯氏肺炎菌 {Klebsiella pneumoniae) ATCC 700603 0.25 0.25 1 0.5 1 2 綠膿桿菌 {Pseudomonas aeruginosa) SR24 0.125 0.125 0.063 0.063 0.063 3 綠膿桿菌 SR27060 0.5 0.25 0.5 0.5 0.25 4 鮑氏不動桿菌 {Acinetobacter baumannii) SR24396 0.125 0.125 0.25 0.125 0.5 5 嗜麥芽窄食單胞 菌 (Stenotrophomonas maltophilia) SR21970 1 2 1 0.5 1 [表 13] 菌 株 編 號 菌種 株名 化合物 (1-36) 化合物 (1-37) 化合物 (1-38) 化合物 (1-41) 化合物 (1-42) 1 克雷伯氏肺炎菌 {Klebsiella pneumoniae) ATCC 700603 0.5 0.5 1 0.5 0.25 2 綠膿桿菌 {Pseudomonas aeruginosa) SR24 0.125 0.125 0.125 0.125 0.063 3 綠膿桿菌 SR27060 0.25 1 2 0.5 1 4 鮑氏不動桿菌 {Acinetobacter baumannii) SR24396 0.5 0.125 0.25 0.125 0.25 5 嗜麥芽窄食單胞 菌 {Stenotrophomonas maltophilia) SR21970 1 1 1 1 1 -492- 201139451 [表 14]
菌株 編號 菌種 株名 化合物 (1-51) 化合物 (1-52) 化合物 (1-59) 化合物 (1-63) 1 克雷伯氏肺炎菌 (Klebsiella pneumoniae) ATCC 700603 0.25 0.5 0.25 1 2 綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa) SR24 0.063 0.125 0.063 0.063 3 綠膿桿菌 SR27060 0.5 2 0.25 0.5 4 鮑氏不動桿菌 {Acinetobacter baumannii) SR24396 0.125 0.125 0.125 0.25 5 嗜麥芽窄食單胞菌 {Stenotrophomonas maltophilia) SR21970 1 1 0.5 0.5 [表 15] 菌株 編號 菌種 株名 化合物 (II-1) 化合物 (Π-2) 化合物 (Π-3) 化合物 (Π-5) 化合物 (II-7) 1 克雷伯氏肺炎菌 (Klebsiella pneumoniae) ATCC 700603 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5 2 綠膿桿菌 {Pseudomonas aeruginosa) SR24 0.125 0.125 0.125 0.125 0.25 3 綠膿桿菌 SR27060 0.5 1 0.5 0.25 0.5 4 鮑氏不動桿菌 {Acinetobacter baumannii) SR24396 0.063 0.25 0.125 0.125 0.125 5 嗜麥芽窄食單胞菌 {Stenotrophomonas maltophilia) SR21970 2 2 0.5 4 0.5 -493 - 201139451 [表 16] 菌 株 編 號 菌種 株名 化合物 (Π-9) 化合物 (IM5) 化合物 (11-16) 化合物 (II-25) 化合物 (11-28 ) 1 克雷伯氏肺炎菌 {Klebsiella pneumoniae) ATCC 700603 1 0.125 0.25 0.5 0.25 2 綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa) SR24 0.25 0.063 0.125 0.125 0.125 3 綠膿桿菌 SR27060 0.5 0.25 0.5 1 1 4 鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii) SR24396 0.063 0.125 0.125 0.063 0.125 5 嗜麥芽窄食單胞 菌 {Stenotrophomonas maltophilia) SR21970 0.25 0.5 0.5 1 0.5 [m i7] 菌 株 編 號 菌種 株名 化合物 (11-29) 化合物 (11-36) 化合物 (11-37) 化合物 (II-47) 化合物 (11-48) 1 克雷伯氏肺炎菌 {Klebsiella pneumoniae) ATCC 700603 0.125 0.5 0.5 0.25 0.25 2 綠膿桿菌 {Pseudomonas aeruginosa) SR24 0.125 0.25 0.25 0.063 0.063 3 綠膿桿菌 SR27060 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25 4 鮑氏不動桿菌 {Acinetobacter baumannii) SR24396 0.25 0.25 0.25 0.25 0.125 5 嗜麥芽窄食單胞 菌 (Stenotrophomonas maltophilia) SR21970 0.5 1 0.5 0.5 0.5 -494 - 201139451
[表 18] 菌 株 編 號 菌種 株名 化合物 (11-49) 化合物 (11-50) 化合物 (II-51) 化合物 (11-55 ) 化合物 (11-56) 1 克雷伯氏肺炎菌 (Klebsiella pneumoniae) ATCC 700603 0.125 0.25 0.25 0.25 0.25 2 綠膿桿菌 {Pseudomonas aeruginosa) SR24 0.125 0.125 0.125 3 綠膿桿菌 SR27060 0.5 0.5 0.25 0.5 0.5 4 鮑氏不動桿菌 {Acinetobacter baumannii) SR24396 0.125 0.25 0.125 0.25 0.25 5 嗜麥芽窄食單胞 菌 {Stenotrophomonas maltophilia) SR21970 0.5 0.5 0.25 0.5 0.5 [表 19] 菌株 編號 菌種 株名 化合物 (II-57) 化合物 (11-58) 化合物 (II-59) 化合物 (11-63) 1 克雷伯氏肺炎菌 {Klebsiella pneumoniae) ATCC 700603 0.25 0.5 0.25 1 2 綠膿桿菌 {Pseudomonas aeruginosa) SR24 0.063 0.25 0.25 0.063 3 綠膿桿菌 SR27060 0.5 0.5 0.5 0.5 4 鮑氏不動桿菌 {Acinetobacter baumannii) SR24396 0.063 0.125 0.125 0.125 5 嗜麥芽窄食單胞菌 (Stenotrophomonas maltophilia) SR21970 0.5 0.5 1 0.5 -495 - 201139451 [表 20] 菌 株 編 號 菌種 株名 化合物 (ΠΙ-3) 化合物 (ΙΠ-5) 化合物 (III-9) 化合物 (III-10) 化合物 (III-14) 1 克雷伯氏市炎菌 {Klebsiella pneumoniae) ATCC 700603 0.25 0.125 0.125 0.125 0.5 2 綠膿桿菌 {Pseudomonas aeruginosa) SR24 0.125 0.125 0.25 3 .綠膿桿菌 SR27060 0.5 0.5 0.25 0.25 0.5 4 鮑氏不動桿菌 {Acinetobacter baumannii) SR24396 0.125 0.25 0.125 0.125 0.125 5 嗜麥芽窄食單胞 菌 {Stenotrophomonas maltophilia) SR21970 0.5 0.25 0.5 0.5 0.25 上述表中的菌種、菌株所產生的酵素(/3 -內醯胺酶) 與株種之説明示於表21。 [表 21] 菌種 株名 生產酵素 株種 克雷伯氏肺炎菌 (Klebsiella pneumoniae) ATCC 700603 SH V- 1 8 E S B L產生株 綠膿桿菌 {Pseudomonas aeruginosa) SR24 姐 頭孢他啶 (Ceftazidime) 敏感性株 綠膿桿菌 SR27060 IMP- 1 MBL 產生株 (碳青黴烯 耐性株) 鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii) SR24396 Μ /\\\ 嗜麥芽窄食單胞菌 (Stenotrophomonas maltophilia) SR21970 L- 1 MBL 產生株 (碳青黴烯 耐性株) -496- 201139451 試驗例2 確認本發明化合物(I )之活體內抗菌活性》 (試驗方法) 感染係經由將綠膿桿菌(P. aeruginosa ) SR2 700 1 (多 劑耐性綠膿桿菌;IMP_1產生株)接種於小鼠(ICR系,雄, 5週齡)腹腔內而引起。感染1、5小時後共計2次靜脈內 投與來進行治療,由7日後之生存率算出ED5q値。
又,被驗化合物之活體外抗菌活性(MIC )亦以與試 驗例1同樣之方法測量。試驗結果示於表22。
以下呈示比較化合物之構造式。
[表 22] 綠膿桿菌SR27001 η ED50 (mg/kg ) MIC (μ g/mL ) * 化合物(1-25) 3.34 1 化合物(1-13) 4.22 1 化合物(1-20) 5.48 2 CFPM > 100 > 64
* : Tf添加之MIC 由以上之結果顯示,本發明化合物具有廣範圍的抗菌 譜’特別對革蘭氏陰性菌顯示強力抗菌譜,及/或對多劑耐 性菌亦爲有效的’即便對產生/5 -內醯胺酶之革蘭氏陰性菌 -497 - 201139451 亦具有高安定性。又,與市售之具有類似構造的a -內醯胺 酶耐性頭孢菌素(cephalosporin)系抗生素的化合物(頭 孢啦目弓(cefepime)鹽酸鹽水合物;C F P Μ )作比較的情形, 因本發明化合物顯示高的抗菌活性,故本發明化合物顯示 其有用於作爲醫藥品。 製劑例1 經由將本發明化合物粉末I塡充而調製注射劑。 [產業上之可利用性] 本發明有關之化合物具有廣範圍的抗菌譜,且有效作 爲對產生.沒-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌具有高的安定性的 抗菌藥。又’因體內動態亦佳,水溶性亦高,特別有效作 爲注射藥。 【圖式簡單説明】 Μ 〇 /*w 【主要元件符號說明】 0 -498 -
Claims (1)
- 201139451 七、申請專利範圍: 1_ —種下式所示化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之肢 基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合 物,COOH \ [式中,X 爲-N=、-CH=、-C(-R5) =、-C(-Br)=、 或-C ( -Cl )=, R5爲低級烷基或鹵低級烷基,W 爲-CH2-、-S-或-Ο-, w 爲-CH2-時,υ 爲-CH2-、-S-或- 0-,或 w 爲-S-或- Ο-時,U 爲-ch2-, R1及R2各自獨立爲氫原子、鹵素、羥基、羧基、可具有 取代基的低級烷基、可具有取代基的碳環式基、或可具 有取代基的雜環式基,或 R1及R2與鄰接原子一起形成可具有取代基的碳環式基 或可具有取代基的雜環式基, R3 爲氫原子、-0(^3或-:^11-(:11( =0), R4各自獨立爲氫原子、鹵素、羥基、-CN、-C( = 0)-R6、 •c ( = o) -OH、低級烷基、鹵低級烷基或-OR6, -499- 201139451 k爲0〜2之整數, R6爲低級烷基或鹵低級烷基’ m爲0〜2之整數, Q爲單鍵、可具有取代基的碳環式基、或可具有取代基 的雜環式基, G爲i) -C( = 0)-、或ii) 5員之雜環式基’ i) G 爲- -時’ a ) D爲單鍵、-NH- '或-R7-NH- ’ R7爲低級伸烷基,及 E爲選自以下之式(1)〜式(45)任—者之可具有取代 基的環式基,或 b) D爲以下所示的基:(式中,q代表〇或1之整數)’ 及E爲以下之式(46)所示的基,或 ii) G爲5員之雜環式基時, D爲- CH2-或- CH2-CH2-,及E爲以下之式(10)所希的 基, E之環式基: -500- 201139451-501- 201139451(37)-502- 201139451 (式中’ P爲1~3之整數,η爲1或2之整數,及Rx爲 可具有取代基的低級烷基),其中,以下之化合物(A - 1 )〜(A - 3 5 )除外:□ - 503- 201139451(A-19)-504- 201139451(Α-24) (Α·25)0 Cl(Α-35) 2.如申請專利範圍第1項之化合物、酯體、或其7位側鏈 之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼 等之溶劑合物,其中 -505 - 201139451 G 爲-C ( = Ο )-, D爲單鍵' -NH-、或-R7-NH-,R7爲低級伸烷基’及 E爲選自式(1)〜(45)之任一者。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物、酯體、或其7位側鏈 之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼 等之溶劑合物,其中 D 爲-NH-、 -CH2-NH-或 -CH2-CH2-NH- »4 .如申請專利範圍第3項之化合物、酯體、或其7位側鏈 之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼 等之溶劑合物,其中E爲選自式(5)、(6)、(10)、(11)、 (26)、(29)〜(34)、(36)、(37)、(44)或(45)之任 一者。 5 .如申請專利範圍第3項之化合物、酯體、或其7位側鏈 之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼 等之溶劑合物,其中E爲式(26)或(31)。6.如申請專利範圍第2項之化合物、酯體、或其7位側鏈 之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼 等之溶劑合物,其中D爲單鍵。 7.如申請專利範圍第6項之化合物、酯體、或其7位側鏈 之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼 等之溶劑合物,其中E爲選自式(1)〜(4)、(7)、(8)、 (12)〜(2 5)、(27)、(28)、(35)或(38) ~(43)之 任一者。 - 506- 201139451 8 ·如申請專利範圍第6項之化合物、酯體、或其7位側鏈 之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼 等之溶劑合物,其中E爲選自式(1)〜(3)或(7)任 —者。 9.如申請專利範圍第1項之化合物、酯體、或其7位側鏈 之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼 等之溶劑合物,其中G爲- C(=0) -,D爲以下所示的 基:(式中,q與申請專利範圍第1項同意義)。 1 0.如申請專利範圍第!項之化合物、酯體、或其7位側鏈 之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或 彼等之溶劑合物,其中G爲5員之雜環式基、D爲-CH2-或-ch2-ch2-。 # 11.如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之化合物、酯體、 或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物,其中U爲-S-。 1 2 .如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物、酯體、 或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物,其中W爲-CH2-。 1 3 ·如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物、酯體、 或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上 -507 - 201139451 可容許的鹽或彼等之溶劑合物,其中 R3爲氫原子或 -OCH3 ° 1 4.如申請專利範圍第1至1 3項中任一項之化合物、酯體、 或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物,其中X爲-N=、-CH = 或-C ( -Cl )=。1 5 .如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之化合物、酯體、 或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物,其中下式:(式中,R4與申請專利範圍第1項同意義)。1 6 ·如申請專利範圍第1至1 5項中任一項之化合物、酯體、 或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物,其中R4各自獨立爲氫 原子或齒素。 1 7 ·如申請專利範圍第1至1 6項中任一項之化合物、酯體、 或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物,其中R1爲可具有取代 基的低級烷基,及R2爲氫原子。 -508 - 201139451 1 8 .如申請專利範圍第1至1 6項中任一項之化合物、酯體、 或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物,其中R1爲氫原子,及 R2爲可具有取代基的低級烷基。 1 9 .如申請專利範圍第1至1 6項中任一項之化合物、酯體、 或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物,其中R1及R2爲低級烷 基。2 0.如申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物、酯體、 或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上 可容許的鹽或彼等之溶劑合物,其中m爲0。 21. —種醫藥組成物,其含有如申請專利範圍第1至20項 中任一項之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基 的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合 物。 φ 22·如申請專利範圍第21項之醫藥組成物,其具有抗菌作 用。 23· —種感染症之治療方法’其特徵爲投與如申請專利範圍 第1至20項中任一項之化合物、酯體、或其7位側鏈 之環上之胺基的保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或 彼等之溶劑合物。 2 4. —種用於感染症治療之如申請專利範圍第1至2〇項中 任一項之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的 -509- 201139451 保護體或彼等之製藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物。 2 5.—種如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物、 酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或彼等之製 藥上可容許的鹽或彼等之溶劑合物之用途’其# 造感染症治療劑。 -510- 201139451 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 〇 y l NN 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
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US9139743B2 (en) * | 2013-01-31 | 2015-09-22 | Xerox Corporation | Malic acid derivatives as amorphous materials for phase change ink |
JP6783497B2 (ja) * | 2014-09-04 | 2020-11-11 | 塩野義製薬株式会社 | セファロスポリン誘導体の中間体およびその製造方法 |
CN106795176B (zh) | 2014-09-04 | 2020-11-10 | 盐野义制药株式会社 | 头孢菌素衍生物的盐、其结晶固体及其制造方法 |
CN104817604B (zh) * | 2015-03-16 | 2017-08-04 | 邦泰生物工程(深圳)有限公司 | 一种β‑烟酰胺单核苷酸的纯化方法 |
EP3307725A1 (en) | 2015-06-11 | 2018-04-18 | Basilea Pharmaceutica International AG | Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof |
WO2017096472A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. | Cephem compounds, their production and use |
WO2017199227A1 (en) * | 2016-05-20 | 2017-11-23 | S & I Ophthalmic, Llc. | Process for preparation of 3,4-dihydroxy-2-methyl benzoic acid alkylester |
WO2020048828A1 (en) | 2018-09-03 | 2020-03-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 5-heteroaryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds |
AR116020A1 (es) | 2018-09-03 | 2021-03-25 | Bayer Ag | COMPUESTOS DE 3,9-DIAZAESPIRO[5.5]UNDECANO COMO INHIBIDORES DE GGTasa I Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS |
US20220002288A1 (en) * | 2018-11-13 | 2022-01-06 | Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. | Monobactam compounds and use therefor |
WO2020184399A1 (ja) * | 2019-03-08 | 2020-09-17 | 塩野義製薬株式会社 | 抗菌用医薬組成物 |
WO2020206381A1 (en) * | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Sutton Larry D | Cephem compounds with latent reactive groups and methods of using and making same |
KR20220130725A (ko) * | 2020-01-22 | 2022-09-27 | 상하이 센후이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 세팔로스포린 항균 화합물 및 이의 약제학적 적용 |
BR112022015754A2 (pt) | 2020-02-11 | 2022-12-06 | Cheminova As | Processo para a síntese de s-beflubutamid a partir do ácido (r)-2-aminobutanoico |
GB202006382D0 (en) | 2020-04-30 | 2020-06-17 | Spermatech As | Use |
CN111714490B (zh) * | 2020-07-20 | 2021-07-06 | 广东工业大学 | 一种化合物在制备抑制细菌群体感应系统药物中的应用 |
US20240132518A1 (en) * | 2021-01-12 | 2024-04-25 | Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. | Cephalosporin antibacterial compound and preparation method therefor |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL47168A (en) | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
JPS57118588A (en) | 1981-11-26 | 1982-07-23 | Toyama Chem Co Ltd | Novel cephalosporin |
DE3207840A1 (de) | 1982-03-04 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung" |
DE3470314D1 (en) | 1983-01-21 | 1988-05-11 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibacterial agents |
NO165842C (no) | 1984-04-23 | 1991-04-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser. |
EP0168177A3 (en) | 1984-06-28 | 1987-04-01 | Pfizer Limited | Cephalosporin antibiotics |
EP0203271B1 (en) | 1985-03-01 | 1993-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibacterial compounds, their production and use |
JPH068300B2 (ja) | 1985-08-02 | 1994-02-02 | 萬有製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
EP0211656A3 (en) | 1985-08-10 | 1988-03-09 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ATE82976T1 (de) | 1985-09-03 | 1992-12-15 | Otsuka Kagaku Kk | Cephalosporinderivate. |
JPS62158291A (ja) * | 1986-01-07 | 1987-07-14 | Sagami Chem Res Center | セフアロスポリン誘導体 |
DE3750411T2 (de) | 1986-04-14 | 1995-03-16 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Präparate. |
ATE92927T1 (de) | 1986-04-14 | 1993-08-15 | Banyu Pharma Co Ltd | 1-carboxy-1-vinyloxyiminoaminothiazolcephalosporin-derivate und deren herstellung. |
IE61679B1 (en) | 1987-08-10 | 1994-11-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds |
GB8719875D0 (en) | 1987-08-22 | 1987-09-30 | Beecham Group Plc | Compounds |
JPH0228185A (ja) | 1988-04-14 | 1990-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | セファロスポリン化合物及びその合成中間体 |
GB8811055D0 (en) | 1988-05-10 | 1988-06-15 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
US5149803A (en) | 1988-05-10 | 1992-09-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Intermediates for cephalosporin compounds |
PH25965A (en) | 1988-06-06 | 1992-01-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds which have antimicrobial activities |
US5244890A (en) * | 1988-06-06 | 1993-09-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
GB8813945D0 (en) | 1988-06-13 | 1988-07-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds & process for preparation thereof |
GB8817653D0 (en) | 1988-07-25 | 1988-09-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds & processes for preparation thereof |
CA2005787A1 (en) | 1988-12-29 | 1990-06-29 | Masao Wada | Cephalosporin compounds |
JPH02275886A (ja) | 1988-12-29 | 1990-11-09 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | セファロスポリン化合物及びその製法 |
US5143910A (en) * | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
GB9005246D0 (en) | 1990-03-08 | 1990-05-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
US5126336A (en) | 1990-08-23 | 1992-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
US5095012A (en) | 1990-08-23 | 1992-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
US5234920A (en) | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
US5194433A (en) | 1990-11-13 | 1993-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
GB9111406D0 (en) | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
GB9118672D0 (en) | 1991-08-30 | 1991-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
EP0628562A1 (fr) | 1993-06-10 | 1994-12-14 | Roussel Uclaf | Céphalosporines comportant en position 7 un radical oxymino substitué, leurs intermédiaires, leurs procédé de préparation et leur application comme médicaments |
US5532235A (en) | 1995-01-17 | 1996-07-02 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
WO1999033839A1 (en) | 1997-12-26 | 1999-07-08 | Cheil Jedang Corporation | Cephem derivatives and a method for producing the compounds and an antibacterial composition containing the compounds |
TW200305422A (en) | 2002-03-18 | 2003-11-01 | Shionogi & Co | Broad spectrum cefem compounds |
US6713625B2 (en) | 2002-05-23 | 2004-03-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of cefditoren using the thioester of thiazolylacetic acid |
CA2492084A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol hydobromide |
JP3928086B2 (ja) | 2005-03-29 | 2007-06-13 | 塩野義製薬株式会社 | 3−プロペニルセフェム誘導体 |
WO2007096740A2 (en) | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel cephalosporins |
WO2007119511A1 (en) | 2006-03-16 | 2007-10-25 | Astellas Pharma Inc. | Cephem compounds and use as antimicrobial agents |
EP2066659B1 (de) | 2006-09-29 | 2013-08-28 | Grünenthal GmbH | Substituierte sulfonamid-derivate |
PL2074120T3 (pl) | 2007-10-25 | 2010-08-31 | Exelixis Inc | Związki tropanu |
JP2010087130A (ja) | 2008-09-30 | 2010-04-15 | Toyota Motor Corp | 半導体装置の製造方法 |
JP5713525B2 (ja) | 2008-09-30 | 2015-05-07 | 三菱マテリアル株式会社 | 導電性インク組成物及び該組成物を用いた太陽電池セル及び太陽電池モジュールの製造方法 |
PT2960244T (pt) | 2008-10-31 | 2016-11-02 | Shionogi & Co | Cefalosporina contendo grupo catecol |
JP2010104035A (ja) | 2010-01-25 | 2010-05-06 | Toshiba Corp | 受信装置及び受信方法 |
US8883773B2 (en) | 2010-04-05 | 2014-11-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having pseudo-catechol group |
JP5852562B2 (ja) | 2010-04-28 | 2016-02-03 | 塩野義製薬株式会社 | 新規なセフェム誘導体 |
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