KR20180015267A - 메탈로-베타-락타마제 억제제로서의 3-테트라졸릴-벤젠-1,2-디술폰아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 메탈로-베타-락타마제 억제제 화합물:
Figure pct00418

및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 Z, RA, X1, X2 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 본 발명의 메탈로-베타-락타마제 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를, 임의로 베타 락탐 항생제 및/또는 베타-락타마제 억제제와 조합하여 포함한다. 본 발명은 추가로 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을, 치료 유효량의 1종 이상의 β-락탐 항생제 및 임의로 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 항생제 내성을 극복하기 위한 본원에 기재된 방법에 유용하다.

Description

메탈로-베타-락타마제 억제제로서의 3-테트라졸릴-벤젠-1,2-디술폰아미드 유도체
본 발명은 신규 메탈로-β-락타마제 억제제 및 그의 용도에 관한 것이다. 박테리아 베타-락탐 항생제 내성을 감소시키기 위한 메탈로-β-락타마제 억제제의 용도가 바람직하다.
박테리아 항생제 내성은 현대 보건 관리에 가장 심각한 위협 중 하나가 되었다. 내성 박테리아로 인한 감염은 빈번하게 보다 긴 병원 체류, 보다 높은 사망률 및 치료의 비용 증가를 유발한다. 예를 들어 문헌 [Cohen, Science 1992, 257:1051-1055]을 참조한다. 박테리아는 신규 작용제를 신속하게 비효과적으로 만들면서, 그들에 대한 내성을 발생시키는 주목할만한 능력을 가지고 있기 때문에 신규 항생제에 대한 필요는 계속 증가할 것이다. 예를 들어 문헌 [Neu, Science 1992, 257: 1064-1073]을 참조한다. 항생제 내성의 확장은 범유행성으로서 언급된 바 있다. 증가하는 공중 보건 위협에의 해결책은 분야간 접근을 필요로 할 것이다. 예를 들어 문헌 [Anderson, Nature America 1999, 5: 147-149]을 참조한다. 또한 문헌 [Bush et al., Nature Reviews in Microbiology 2011, 9: 894-896; Levy and Marshall, Nature Medicine 2004, 10: S122-S129; Livermore, Clinical Infectious Diseases 2003, 36: S11-S23; 및 Roberts et al., Clinical Infectious Diseases 2009, 49: 1175-1184]을 참조한다.
이러한 위기는 박테리아 내성에 대한 원인이 되는 메카니즘을 규명하기 위한 다양한 노력을 촉발했다. 페니실린 및 세팔로스포린의 광범위한 사용은, 현재 사용되는 수많은 항생제에 공통인 β-락탐 고리의 가수분해를 촉매하는 박테리아 효소의 패밀리인 β-락타마제의 출현을 유발하였다. 문헌 [Coulton et al., Progress in Medicinal Chemistry 1994, 31: 297-349]을 참조한다. 박테리아 β-락타마제의 이러한 패밀리는 추가로 4개의 하위-패밀리: β-락탐 항생제의 가수분해를 촉매하는 활성 부위에 세린을 갖는 β-락타마제를 포함하는 A, C 및 D 패밀리, 및 아연 금속효소인 β-락타마제를 포함하는 B 패밀리로 나뉘어진다. β-락타마제에 의해 매개되는 내성은 박테리아 항생제 내성 발생의 코어에서 중요한 측면이다. 문헌 [Dudley, Pharmacotherapy 1995, 15: 9S-14S]을 참조한다. 스트렙토미세스 클라불리게루스 (Streptomyces clavuligerus)의 대사물인 클라불란산 및 2개의 반합성 억제제, 술박탐 및 타조박탐이 현재 이용가능한 반합성 또는 천연 생성물 β-락타마제 억제제이다. 합성 β-락타마제 억제제가 또한 기재된 바 있다. 미국 특허 번호 5,698,577; 5,510,343; 6,472,406; 문헌 [Hubschwerlen et al., J. Med. Chem. 1998, 41: 3961; 및 Livermore et al., J. Med. Chem. 1997, 40: 335-343 참조. Poole (Cell. Mol. Life Sci. 2004, 61: 2200-2223)]은 β-락탐 항생제에의 박테리아 병원체의 내성 및 내성을 극복하기 위한 접근에 대한 검토를 제공한다. 메탈로 β-락타마제의 억제제 검토에 대하여, 문헌 [Fast and Sutton, Biochimica et Biophysica Acta - Proteins and Proteomics 2013, 1834(8): 1648-1659]을 참조한다.
미국 특허 출원 공개 번호 US 2003/0199541은 특정 7-옥소-6-디아자비시클릭[3.2.1]옥탄-2-카르복스아미드를 포함한 특정 아자비시클릭 화합물 및 항박테리아제로서의 그의 용도를 개시한다. 미국 특허 출원 공개 번호 US 2004/0157826은 특정 디아제핀 카르복스아미드 및 디아제핀 카르복실레이트 유도체를 포함한 헤테로비시클릭 화합물 및 항박테리아제 및 β-락타마제 억제제로서의 그의 용도를 개시한다. 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2008/039420은 7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-술포옥시-2-카르복스아미드 및 β-락타마제 억제제로서의 그의 용도를 개시한다.
문헌 [Zheng et al. (PLOS One 2013, 8(5), e62955)]은 치환된 2,5-비스-테트라졸릴메틸-티오펜 및 β-락탐제 억제제로서의 그의 용도를 개시한다. 중국 특허 출원 공개 번호 CN103130686 A는 N,N'-디아릴-우레아 및 메탈로 β-락타마제의 억제제로서의 그의 용도를 개시한다. 중국 특허 출원 공개 번호 CN103191091 A는 치환된 아릴술폰아미드 및 메탈로 β-락타마제의 억제제로서의 그의 용도를 개시한다.
미국 특허 번호 4,786,311; 4,746,353; 4,838,925; 유럽 특허 출원 공개 번호 EP204513; EP244166; 및 중국 특허 출원 공개 번호 CN1095549A는 치환된 2-(1H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 및 제초제로서의 그의 용도를 개시한다.
국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/112441은 메탈로 β-락타마제 억제제로서의 치환된 1H-및 2H-테트라졸-5-일 술폰아미드 화합물을 개시한다.
본 발명은 메탈로-β-락타마제 억제제인 치환된 1H- 및 2H-테트라졸-5-일 술폰아미드 화합물 및 관련 화합물에 관한 것이다. 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 예를 들어, β-락탐 항생제, 및 임의로 세린 β-락타마제 억제제와 조합하여, 박테리아 감염, 특히 항생제-내성 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서:
Figure pct00001
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 CH이고;
Z는 테트라졸릴이며, 여기서 Z는 X1 및 X2를 갖는 6-원 코어 고리에 탄소 대 탄소 결합을 통해 연결되고;
RA는 -(CH2)n-AryA1, -(CH2)n-HetA1, -(CH2)n-C4-C6시클로알킬, 또는 -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐이며, 여기서 상기 -(CH2)n-C4-C6시클로알킬 및 -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐은 -NH2, -OH, -F, 및 -NRaC(O)C1 -C6알킬 (이는 -F, -CF3, -NRaRb, 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 하기 1) 내지 7)이고:
1) -NH2;
2) -NRa-C1-C6알킬 (-F, -CF3, C1-C6알킬, -CH(NH2)C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -(CH2)1- 2NH2, -NRa(CH2)2 - 3NH2, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa, 및 -O(CH2)2-3NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨);
3) -NRaC(O)C1-C6알킬 (-F, -CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa, 및 -O(CH2)2- 3NH2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
4) -NRa(CH2)n-C3-C6시클로알킬 (여기서, C3-C6시클로알킬은 -CH2OH 또는 -NH2로 임의로 치환됨);
5) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 질소-연결된 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 질소-연결된 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 (여기서, 비시클릭 고리는 가교 또는 융합되거나 또는 스피로시클릭이고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 및 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬은 -F, -NRaRb, 옥소, -(CH2)1- 2OH, -CH2NH2, -SO2CH3, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 고리 황 원자는 1 또는 2개의 옥소로 임의로 치환됨);
6) -NRa-(C1-C3알킬)n-AryB1 (여기서, C1-C3알킬은 -NH2로 임의로 치환됨); 및
7) -NRa-(C1-C3알킬)n-HetB1;
AryA1은 하기 1) 및 2)로부터 선택된 방향족 고리계이고:
1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 하기 a) 내지 v)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 모노시클릭 고리:
a) 할로겐,
b) -C1-C6알킬,
c) -CN,
d) -CH2OH,
e) -C(O)NRaRb,
f) -C(O)NH(CH2)2 - 4NH2 (-NRaRb 및 --(CH2)nORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
g) -C(O)ORa,
h) -(CH2)pNHRa (-NRaRb 또는 --ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
i) -(CH2)pNRaC(=NH)NH2,
j) -NRaC(O)C1-C6 알킬 (-NRaRb 또는 --ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
k) -NRaSO2-C1-C6알킬,
l) -NRaSO2-시클로프로필,
m) -ORa,
n) 옥소,
o) -SC1-C6 알킬 (-NRaRb 또는 --ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
p) -SO2Ra,
q) -SO2NRaRb,
r) -SO2NH-시클로프로필,
s) -AryA2,
t) -(CH2)nNRaAryA2,
u) -C(O)NRaHetA2 및
v) -HetA2,
2) N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 여기서 S 원자는 임의로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 갖고, N 원자는 임의로 N-옥시드 형태로 존재하고, 여기서 고리는 하기 a) 내지 v)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 8- 내지 10-원 비시클릭 고리:
a) 할로겐;
b) C1-C6알킬 (-NRaRb, -F 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
c) -(CH2)nCF3;
d) -C(=NH)NH2;
e) -CN;
f) -C(O)CF3;
g) -C(O)NRaRb;
h) -C(O)NHCH2C(O)ORa;
i) -C(O)NH-C2-C4알킬-NH2,
j) -C(O)ORa;
k) -NRaRb;
l) -NHCH2SO3H;
m) -(CH2)nNHC(=NH)NH2;
n) -NHC(O)C1-C6알킬;
o) -NHC(O)NH2;
p) -NHC(O)ORa;
q) -NHSO2CH3;
r) -ORa;
s) 옥소;
t) -SO2Ra,
u) -CH2-페닐-OCH3; 및
v) -HetA2;
HetA1은 디히드로티오피라닐 또는 테트라히드로피라닐이고;
AryA2는 N, 4급 염으로서의 N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자 또는 4개의 N 고리 원자를 갖는 5-6-원 방향족 모노시클릭 고리이며, 이는 -CH2OH, -COOH, -CONH2, -C(O)OC1-C6알킬, 및 -(CH2)pNHRa (이는 -NRaRb 및 --ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
HetA2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-6-원 포화 모노시클릭 고리이며, 여기서 S는 2개의 옥소 기로 임의로 치환되고, 여기서 고리는 C1-C6알킬, -CN, -OH, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
AryB1은 하기 1) 또는 2)로부터 선택된 방향족 고리이고:
1) 0, 1, 2 또는 3개의 N 고리 원자를 가지며, -CF3, C1-C6 알킬, -(CH2)nNH2 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 모노시클릭 방향족 고리; 또는
2) 2개의 N 고리 원자를 갖는 9-원 비시클릭 고리;
HetB1은 하기 1) 또는 2)로부터 선택된 포화 고리이고:
1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 여기서 N 고리 원자는 임의로 4급 아민 형태로 존재하고, 여기서 S는 2개의 옥소 기로 치환되고, 여기서 고리는 -F, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -C(O)ORa, -(CH2)kNRaRb, -ORa, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 4-6원 포화 모노시클릭 고리; 또는
2) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, -OH 또는 -NH2로 임의로 치환되고, 여기서 비시클릭 고리는 가교 또는 융합된 것인 6-10-원 비시클릭 고리;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
k는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물은 메탈로-β 락타마제를 억제하고, 메탈로-β 락타마제의 존재의 결과로서 일반적으로 β 락탐 항생제에 내성인 미생물에 대하여 β 락탐 항생제 (예를 들어, 이미페넴, 세프타지딤, 세프톨로잔, 및 피페라실린)의 항박테리아 효과를 상승작용시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 메탈로-β 락타마제 및 β-락탐 항생제, 예컨대 이미페넴, 세프타지딤, 세프톨로잔 또는 피페라실린과의 그의 조합물에 대하여 효과적이고, 메탈로-β 락타마제-생산 미생물로 인한 박테리아 감염의 효과적인 치료를 제공할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물과 β-락탐 항생제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 β-락타마제 억제제를 포함하는, 메탈로-β 락타마제 생산 박테리아 예컨대 슈도모나스 종 (Pseudomonas spp .) 및 클레브시엘라 종 (Klebsiella spp.)에 대한 사용에 적합한 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 추가의 1종 이상의 β-락타마제 억제제(들)는 세린 (부류 A, C 및 D) β-락타마제 억제제이다. 본 발명은 또한 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게, 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여에 의해, 또는 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 투여에 의해 박테리아 감염을 치료하고 박테리아 성장을 억제하는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명의 실시양태, 하위-실시양태, 측면 및 특색은 뒤이은 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에 추가로 기재되거나 그로부터 분명할 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I, IA 및 IB의 화합물을 포함하며, 여기서 화합물은 β-락탐 항생제 및 임의로 부류 A, C 및/또는 D β-락타마제 억제제와 조합하여 박테리아 감염의 치료를 위한 사용에 적합한 메탈로-β-락타마제 억제제이다.
본 발명은 부분적으로, 술폰아미드로서 코어 고리의 6-위치에 황 링커의 존재를 기반으로 한다. 이 위치에서의 황의 존재는 링커가 탄소일 경우에 비하여 개선된 효소 효력을 유발하고, 또한 슈도모나스 박테리아 균주를 침투하기에 곤란한 것에 대해 개선된 활성을 제공한다. 개선된 슈도모나스 활성은 술폰아미드 링커의 결과로서 세포로부터의 유출의 감소에 기인한 것일 수 있다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물 각각의 다양한 실시양태에서, 화학식 I, IA 및 IB 및 그의 다양한 실시양태에서의 변수를 포함한 각각의 변수는 달리 나타내지 않는 한 다른 변수들로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 화학식 I, IA 및 IB의 화합물을 포함한, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 다양한 실시양태 각각, 그의 다양한 실시양태 및 실시예의 화합물에 대하여 달리 나타내지 않는 한, 화합물의 모든 형태 예컨대, 예를 들어 상기 화합물의 임의의 용매화물, 수화물, 입체이성질체 및 호변이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다. 추가로, 본원에 기재된 실시예에서, 본 발명의 화합물은 염 형태로 묘사될 수 있다. 이러한 경우에서, 본 발명의 화합물은 이러한 염의 유리 산 또는 유리 염기 형태 및 상기 유리 산 또는 유리 염기 형태의 임의의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 산성 기, 예컨대 테트라졸 및 염기성 기, 예컨대 아민이 동일한 화합물 내에 존재하는 경우에, 이들 화합물은 편의상 본원에 유리 산 및 염기 형태로 그려질 수 있지만, 이들은 또한 테트라졸이 음전하를 보유하고 아민이 양전하를 보유하는 그의 쯔비터이온 형태로 대안적으로 묘사될 수 있음이 이해되어야 하며, 이는 또한 본 발명의 화합물로서 포함되어 있다.
화학식 I의 화합물:
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며:
Figure pct00002
여기서, X1, X2, Z, RA 및 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 본원에서 정의된 바와 같고 (즉, 발명의 내용란에서 정의된 바와 같음); 여기서 화합물은 박테리아 감염의 치료를 위한 사용에 적합할 수 있다.
본 발명의 제1 실시양태 (실시양태 E1)는 X1, X2, Z, RA 및 R1이 발명의 내용란의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제2 실시양태 (실시양태 E2)는 X1이 CH이고 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제3 실시양태 (실시양태 E3)는 X1이 N이고 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제4 실시양태 (실시양태 E4)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 CH이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제5 실시양태 (실시양태 E5)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 N이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제6 실시양태 (실시양태 E6)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 -(CH2)n-AryA1이고 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제7 실시양태 (실시양태 E7)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 -(CH2)n-HetA1이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제8 실시양태 (실시양태 E8)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 -(CH2)n-C4-C6시클로알킬이며, 여기서 상기 -(CH2)n-C4-C6시클로알킬은 -NH2, -OH, -F, 및 -NRaC(O)C1 -C6알킬 (이는 -F, -CF3,-NRaRb, 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 E8의 하나의 하위-실시양태에서, -(CH2)n-C4-C6시클로알킬은 비치환된다. 실시양태 E8의 또 다른 하위-실시양태에서, -(CH2)n-C4-C6시클로알킬은 1개의 치환기로 치환된다. 실시양태 E8의 또 다른 하위-실시양태에서, -(CH2)n-C4-C6시클로알킬은 2개의 치환기로 치환된다. 실시양태 E8의 또 다른 하위-실시양태에서, -(CH2)n-C4-C6시클로알킬은 3개의 치환기로 치환된다.
실시양태 E8의 또 다른 하위-실시양태에서 -(CH2)n-C4-C6시클로알킬은 적어도 하나의 경우의 NH2로 치환된다.
실시양태 E8의 추가의 하위-실시양태에서 -(CH2)n-C4-C6시클로알킬은 적어도 하나의 경우의 -OH로 치환된다.
실시양태 E8의 또 다른 추가의 하위-실시양태에서 -(CH2)n-C4-C6시클로알킬은 적어도 하나의 경우의 -F로 치환된다.
실시양태 E8의 하나의 하위-실시양태에서 -(CH2)n-C4-C6시클로알킬은 -F, -CF3, -NRaRb, 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 적어도 하나의 경우의 -NRaC(O)C1-C6알킬로 치환된다.
제9 실시양태 (실시양태 E9)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐이며, 여기서 -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐은 -NH2, -OH, -F, 및 -NRaC(O)C1 -C6알킬 (이는 -F, -CF3,-NRaRb, 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 E9의 하나의 하위-실시양태에서, -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐은 비치환된다. 실시양태 E9의 또 다른 하위-실시양태에서, -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐은 1개의 치환기로 치환된다. 실시양태 E9의 또 다른 하위-실시양태에서, -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐은 2개의 치환기로 치환된다. 실시양태 E9의 또 다른 하위-실시양태에서, -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐은 3개의 치환기로 치환된다.
실시양태 E9의 또 다른 하위-실시양태에서 -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐은 적어도 하나의 경우의 NH2로 치환된다.
실시양태 E9의 추가의 하위-실시양태에서 -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐은 적어도 하나의 경우의 -OH로 치환된다.
실시양태 E9의 또 다른 추가의 하위-실시양태에서 -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐은 적어도 하나의 경우의 -F로 치환된다.
실시양태 E9의 하나의 하위-실시양태에서 -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐은 -F, -CF3, -NRaRb, 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 적어도 하나의 경우의 -NRaC(O)C1 -C6알킬로 치환된다.
제10 실시양태 (실시양태 E10)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 AryA1이고 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제11 실시양태 (실시양태 E11)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 -NH2 또는 NHC(O)(CH2)1-3NH2로 임의로 치환된 C4-C6시클로알킬이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제12 실시양태 (실시양태 E12)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 -NH2 또는 NHC(O)(CH2)1-3NH2로 임의로 치환된 C4-C6시클로알케닐이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제13 실시양태 (실시양태 E13)는, X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 HetA1이고 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제14 실시양태 (실시양태 E14)는, X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며:
Figure pct00003
RD는 F,-C1-C6 알킬, -CONH-C2-C4알킬-NH2, -NHRa 또는 -(CH2)xNHRa이고, 각각의 x는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고, n은 0 또는 1이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제15 실시양태 (실시양태 E15)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 하기이며:
Figure pct00004
RD는 F,-C1-C6 알킬, -CONH-C2-C4알킬-NH2, -NHRa 또는 -(CH2)xNHRa이고, 각각의 x는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제16 실시양태 (실시양태 E16)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 하기이며:
Figure pct00005
RD는 F, -C1-C6 알킬, -CONH-C2-C4알킬-NH2, -NHRa 또는 -(CH2)xNHRa이고, 각각의 x는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제17 실시양태 (실시양태 E17)는, X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 하기이며:
Figure pct00006
RD는 -F,-C1-C6 알킬, -CONH-C2-C4알킬-NH2, -NHRa 또는 -(CH2)xNHRa이고, x는 0, 1, 또는 2이고, n은 0 또는 1이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제18 실시양태 (실시양태 E18)는, X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 하기이며:
Figure pct00007
RD는 F, -C1-C6 알킬, -CONH-C2-C4알킬-NH2, -NHRa 또는 -(CH2)xNHRa이고, x는 0, 1, 또는 2이고, n은 0 또는 1이고, 및 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 E17 및 E18의 하위-실시양태에서, n은 0이다.
실시양태 E17 및 E18의 다른 하위-실시양태에서, RD의 적어도 하나의 경우는 NH2이다. 실시양태 E17 및 E18의 다른 하위-실시양태에서, RD의 적어도 하나의 경우는 -(CH2)xNHRa이다. 실시양태 E17 및 E18의 추가의 하위-실시양태에서, RD의 적어도 하나의 경우는 메틸이다. 실시양태 E17 및 E18의 다른 추가의 하위-실시양태에서, RD의 적어도 하나의 경우는 -CH2NH2이다. 실시양태 E17 및 E18의 추가의 하위-실시양태에서, RD의 적어도 하나의 경우는 -F이다. 실시양태 E17 및 E18의 또 다른 추가의 하위-실시양태에서, RD의 적어도 하나의 경우는 -CONH-C2-C4알킬-NH2이다. 실시양태 E17 및 E18의 다른 하위-실시양태에서, RD의 적어도 하나의 경우는 -C1-C6 알킬이다.
제19 실시양태 (실시양태 E19)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 하기이며:
Figure pct00008
RD는 F,-C1-C6 알킬, -CONH-C2-C4알킬-NH2, -NHRa 또는 -(CH2)xNHRa이고, 각각의 x는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제20 실시양태 (실시양태 E20)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 하기이며:
Figure pct00009
RD는 F, -C1-C6 알킬, -CONH-C2-C4알킬-NH2, -NHRa 또는 -(CH2)xNHRa이고, 각각의 x는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제21 실시양태 (실시양태 E21)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 하기이며:
Figure pct00010
, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제22 실시양태 (실시양태 E22)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 할로겐, -C1-C6알킬, -CN, -CH2OH, -C(O)NRaRb, -NRaRb 및 --(CH2)nORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -C(O)NH(CH2)2 - 4NH2, -C(O)ORa, -NRaRb 또는 --ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -(CH2)pNHRa, -(CH2)pNRaC(=NH)NH2, -NRaRb 또는 --ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -NRaC(O)C1-C6 알킬, -NRaSO2-C1-C6알킬, -NRaSO2-시클로프로필, -ORa, 옥소, -NRaRb 또는 --ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -SC1-C6 알킬, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -SO2NH-시클로프로필, -AryA2, -(CH2)nNRaAryA2, -C(O)NRaHetA2 및 -HetA2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5-6원 방향족 모노시클릭 고리이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제23 실시양태 (실시양태 E23)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 8- 내지 10-원 비시클릭 방향족 고리계이며, 여기서 S 원자는 임의로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 갖고, N 원자는 임의로 N-옥시드 형태로 존재하고, 여기서 고리는 할로겐; -NRaRb, -F 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6알킬; -(CH2)nCF3; -C(=NH)NH2; -CN; C(O)CF3; -C(O)NRaRb; -C(O)NHCH2C(O)ORa; -C(O)NH-C2-C4알킬-NH2, -C(O)ORa; -NRaRb; -NHCH2SO3H; -(CH2)nNHC(=NH)NH2; -NHC(O)C1-C6알킬; -NHC(O)NH2; -NHC(O)ORa; -NHSO2CH3; -ORa; 옥소; -SO2Ra, -CH2-페닐-OCH3; 및 -HetA2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제24 실시양태 (실시양태 E24)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 디히드로티오피라닐이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제25 실시양태 (실시양태 E25)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 테트라히드로피라닐이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제26 실시양태 (실시양태 E26)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 NH2이고 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제27 실시양태 (실시양태 E27)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -F, -CF3, C1-C6알킬, -CH(NH2)C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -(CH2)1- 2NH2, -NRa(CH2)2 - 3NH2, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa, 및 -O(CH2)2- 3NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -NRa-C1-C6알킬이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제28 실시양태 (실시양태 E28)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -F, -CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa, 및 -O(CH2)2- 3NH2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -NRaC(O)C1-C6알킬이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제29 실시양태 (실시양태 E29)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -NRa(CH2)n-C3-C6시클로알킬이며, 여기서 C3-C6시클로알킬은 -CH2OH 또는 -NH2로 임의로 치환된 것이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제30 실시양태 (실시양태 E30)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 실시양태 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 질소-연결된 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 질소-연결된 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬이며, 여기서 비시클릭 고리는 가교, 융합되거나 스피로시클릭이고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 및 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬은 -F, -NRaRb, 옥소, -(CH2)1-2OH, -CH2NH2, -SO2CH3, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 고리 황 원자는 1 또는 2개의 옥소로 임의로 치환된 것이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제31 실시양태 (실시양태 E31)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -NRa-(C1-C3알킬)n-AryB1이며, 여기서 C1-C3알킬은 -NH2로 임의로 치환된 것이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 E31의 하위-실시양태에서, Ra가 H이고 AryB1은 -CF3, C1-C6 알킬, -(CH2)nNH2 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된, 0, 1, 2 또는 3개의 N 고리 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 방향족 고리이다.
실시양태 E31의 추가의 하위-실시양태에서, Ra가 H이고 AryB1은 2개의 N 고리 원자를 갖는 9-원 비시클릭 방향족 고리계이다.
제32 실시양태 (실시양태 E32)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -NRa-(C1-C3알킬)n-HetB1이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 E32의 하위-실시양태에서, Ra가 H이고 HetB1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 고리이며, 여기서 N 고리 원자가 임의로 4급 아민의 형태로 존재하고, 여기서 S가 2개의 옥소 기로 치환되고, 여기서 고리가 -F, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -C(O)ORa,-(CH2)kNRaRb, -ORa, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 E32의 또 다른 하위-실시양태에서, Ra가 H이고 HetB1은 -OH 또는 -NH2로 임의로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 6-10-원 포화 비시클릭 고리이며, 여기서 비시클릭 고리는 가교 또는 융합된 것이다.
실시양태 E32의 또 다른 하위-실시양태에서, Ra가 H이고 HetB1은 하기이고:
Figure pct00011
다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같다.
제33 실시양태 (실시양태 E33)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 NH2로 임의로 치환된 -NH-HetB1이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제34 실시양태 (실시양태 E34)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -CH3, -OH 또는 -NH2로 임의로 치환된 NH-C1-C3알킬NH2이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제35 실시양태 (실시양태 E35)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 NH-HetB1이며, 여기서 HetB1은 -NH2로 임의로 치환된, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-6원 포화 모노시클릭 고리이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제36 실시양태 (실시양태 E36)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -NH(CH2)2NH2이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제37 실시양태 (실시양태 E37)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -NHCH(CH2NH2)CH2NH2이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제38 실시양태 (실시양태 E38)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -NHCH2CH(OH)CH2NH2이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제39 실시양태 (실시양태 E39)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -NHCH2CH(NH2)CH2NH2이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제40 실시양태 (실시양태 E40)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -NHCH(CH2OH)CH2NH2이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제41 실시양태 (실시양태 E41)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -NHCH(CH3)CH2NH2이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제42 실시양태 (실시양태 E42)는 X1이 실시양태 E2 또는 E3에서 정의된 바와 같고, X2가 실시양태 E4 또는 E5에서 정의된 바와 같고, RA가 E6-E25 중 임의의 한 실시양태에서 정의된 바와 같고, R1이 -NH2, -NH2로 임의로 치환된 -NH-HetB1 포화 비시클릭 고리 또는 -NH-C2-C3알킬NH2 (이는 -CH3, -OH 또는 -NH2로 임의로 치환됨)이고, 다른 모든 변수가 실시양태 E1에서 정의된 바와 같은 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제43 실시양태 (실시양태 E43)는 화학식 IA를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00012
여기서:
RA는 AryA1, C4-C6시클로알킬 또는 C4-C6시클로알케닐이며, 여기서 상기 C4-C6시클로알킬 및 C4-C6시클로알케닐은 -NH2 또는 NHC(O)(CH2)1 - 3NH2로 임의로 치환되고;
AryA1은 하기 1) 및 2)로부터 선택된 방향족 고리계이고:
1) N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 하기 a) 내지 t)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 모노시클릭 고리:
a) F,
b) -C1-C6 알킬,
c) -CN,
d) -CH2OH,
e) -C(O)NRaRb,
f) -C(O)NH(CH2)2 - 4NH2,
g) -C(O)ORa,
h) -(CH2)nNHRa,
i) -NHC(=NH)NH2;
j) -NHC(O)CH3;
k) -NRaSO2-C1-C6알킬,
l) -NHSO2-시클로프로필,
m) -ORa,
n) -SO2NRaRb,
o) -SC1-C6알킬,
p) -SO2NH-시클로프로필,
q) -AryA2,
r) -(CH2)nNRaAryA2,
s) -C(O)NRaHetA2 및
t) -HetA2,
2) N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 여기서 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 치환기로 임의로 치환되고, N 원자는 임의로 N-옥시드의 형태로 존재하고, 여기서 고리는 F, C1-C6 알킬, -CH2CF3, -CF2CH2NH2, -CF3, -C(=NH)NH2, -CH(NH2)CH3, -CN, -C(O)CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)NHCH2C(O)ORa, -C(O)ORa, -(CH2)0- 2NRaRb, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2, -NHC(O)ORa, -NHCH2SO3H, -NHSO2CH3, -ORa, 옥소, -CH2-페닐-OCH3, 및 -HetA2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 8- 내지 10-원 비시클릭 고리;
여기서 다른 모든 변수는 실시양태 E1에서 정의된 바와 같다.
제44 실시양태 (실시양태 E44)는 화학식 IB를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00013
여기서:
AryA1은 하기 1) 또는 2)로부터 선택된 방향족 고리계이고:
1) 0 또는 1개의 N 고리 원자를 가지며, F, -C1-C6 알킬, -CONH-C2- 4알킬-NH2, 또는 -NHRa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5-6원 모노시클릭 고리; 또는
2) N 및 S로부터 선택된 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 여기서 고리는 F, C1-C6 알킬, 및 -(CH2)xNRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 9-원 비시클릭 고리;
R1은 하기 1) 내지 5)이고:
1) -NH2;
2) 1 또는 2개의 F 치환기로 임의로 치환되고 -CF3, -CH(NH2)C(O)NH2; -C(O)NRaRb; -C(O)OH; -NRa(CH2)2-3NH2, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa, 및 -O(CH2)2-3NH2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -NRa-C1-6알킬;
3) -NRa(CH2)n-C3-C6시클로알킬 (여기서, C3-C6시클로알킬은 -CH2OH 또는 -NH2로 임의로 치환됨);
4) -NRa-(C1-C3알킬)n-AryB1; 및
5) -NRa-(C1-C3알킬)n-HetB1;
Ra 및 Rb는 H 또는 -CH3이고; x는 0, 1 또는 2이고, 다른 모든 변수는 실시양태 E1에서 정의된 바와 같다.
제45 실시양태 (실시양태 E45)는 화학식 IB를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00014
여기서:
AryA1은 하기 1) 또는 2)로부터 선택된 방향족 고리계이고:
1) 0 또는 1개의 N 고리 원자를 가지며, F, -C1-C6 알킬, -CONH-C2- 4알킬-NH2, 또는 -NHRa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5-6원 모노시클릭 고리; 또는
2) N 및 S로부터 선택된 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 여기서 고리는 F, C1-C6 알킬 및 -(CH2)0- 2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 9-원 비시클릭 고리;
R1은 하기 1) 내지 5)이고:
1) -NH2;
2) 1 또는 2개의 F 치환기로 임의로 치환되고, -CF3, -CH(NH2)C(O)NH2; -C(O)NRaRb; -C(O)OH; -NRaRb, -N+RaRbCH3, -ORa, 및 -O(CH2)1- 2NH2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 -NRa-C1-C6알킬;
3) -NRa(CH2)0 -1-C3- 6시클로알킬 (여기서 C3- 6시클로알킬은 -CH2OH 또는 -NH2로 임의로 치환됨);
4) -NRa-C0- 3알킬-AryB1; 및
5) -NRa-C0- 3알킬-HetB1;
HetB1은:
1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 여기서 S는 2개의 옥소 기로 치환되고, 여기서 고리는 F, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -NRaRb, -OH, C1-6알콕시, -C(O)ORa, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 4-6원 포화 모노시클릭 고리; 또는
2) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, -OH 또는 -NH2로 임의로 치환되고, 여기서 비시클릭 고리는 가교 또는 융합된 것인 6-8-원 비시클릭 고리;
Ra 및 Rb는 H 또는 -CH3이고, 다른 모든 변수는 실시양태 E1에 제공된 바와 같다.
본 발명의 제46 실시양태 (실시양태 E46)는: (1) 본원의 실시예에서 1-500번 중 임의의 화합물의 구조를 갖는 화합물, (2) 염으로서 묘사된 본원의 1-500번 중 임의의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태 (염기성 아민 기가 존재할 경우), (3) 염기성 아민 기를 함유하는 1-500번 중 임의의 화합물의 쯔비터이온 형태 (여기서 테트라졸이 음전하를 보유하고 아민 기가 양전하를 보유함), 또는 (4) (1), (2), 및/또는 (3)에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명 (실시양태 E47)의 제47 실시양태는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00015
Figure pct00016
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다.
(a) 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) 유효량의 β-락탐 항생제를 추가로 포함하고, 유효량의 부류 A β-락타마제 억제제, 부류 C β-락타마제 억제제 및/또는 부류 D β-락타마제 억제제인 화합물을 임의로 추가로 포함하는 (a)의 제약 조성물.
(c) β-락탐 항생제가 이미페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 도리페넴, 비아페넴, 파니페넴, 티카르실린, 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 티카르실린, 세포페라존, 세포탁심, 세프트리악손, 세피핌, 세프톨로잔 및 세프타지딤으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 부류 A, C 및 D β-락타마제 억제제가 렐레박탐, 아비박탐, 바보르박탐, 타조박탐, 술박탐, 클라불란산 또는 CB-618로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (b)의 제약 조성물.
(d) β-락탐 항생제가 이미페넴인 (b)의 제약 조성물.
(e) β-락탐 항생제가 세프타지딤인 (b)의 제약 조성물.
(f) β-락탐 항생제가 세프톨로잔인 (b)의 제약 조성물.
(g) β-락탐 항생제가 피페라실린인 (b)의 제약 조성물.
(h) 부류 A β-락타마제 억제제, 부류 C β-락타마제 억제제 및/또는 부류 D β-락타마제 억제제인 화합물을 추가로 포함하는 (a)의 제약 조성물.
(i) β-락타마제 억제제 화합물이 렐레박탐인 (b)-(h) 중 어느 한 제약 조성물.
(j) β-락타마제 억제제 화합물이 타조박탐인 (b)-(h) 중 어느 한 제약 조성물.
(k) 유효량의 β-락탐 항생제, 신장 데히드로펩티다제 (DHP) 억제제, 및 임의로 부류 A, C 및 D β-락타마제 억제제를 추가로 포함하는 (a)의 제약 조성물.
(l) β-락탐 항생제가 이미페넴이고, DHP 억제제가 실라스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 부류 A, C 및 D β-락타마제 억제제가 렐레박탐인 (k)의 제약 조성물.
(m) 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 항생제 및 임의로, 부류 A, C 및/또는 D β-락타마제 억제제의 조합물.
(n) β-락탐 항생제가 이미페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 도리페넴, 비아페넴, 파니페넴, 티카르실린, 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 티카르실린, 세포페라존, 세포탁심, 세프트리악손, 세피핌, 세프톨로잔 및 세프타지딤으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 (j)의 조합물.
(o) β-락탐 항생제가 이미페넴이며, 임의로 실리스타틴과 조합되고, 부류 A, C, D β-락타마제 억제제가 렐레박탐인 (n)의 조합물.
(p) β-락탐 항생제가 세프타지딤이고 부류 A, C, D β-락타마제 억제제가 아비박탐인 (n)의 조합물.
(q) β-락탐 항생제가 세프톨로잔이고 부류 A, C, D β-락타마제 억제제가 아비박탐 또는 렐레박탐인 (n)의 조합물.
(r) β-락탐 항생제가 피페라실린인 (n)의 조합물.
(s) 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 부류 A, C 및/또는 D β-락타마제 억제제의 조합물.
(t) 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, β-락탐 항생제, DHP 억제제 및 임의로 부류 A, C 및/또는 D β-락타마제 억제제의 조합물.
(u) β-락탐 항생제가 이미페넴이고, DHP 억제제가 실라스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 부류 A, C 및 D β-락타마제 억제제가 렐레박탐인 (t)의 조합물.
(v) 상기 정의된 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효량의 β-락탐 항생제, 및 임의로 부류 A, C 및 D β-락타마제 억제제와 조합하여 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(w) 상기 정의된 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효량의 β-락탐 항생제 및 DHP 억제제, 및 임의로 부류 A, C 및 D β-락타마제 억제제와 조합하여 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(x) 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), 또는 (l)의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(y) 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t) 또는 (u)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(z) 박테리아 감염이 슈도모나스 종, 클레브시엘라 종, 엔테로박터 종 (Enterobacter spp .), 에스케리키아 종 (Escherichi spp .), 모르가넬라 종 (Morganella spp .), 시트로박터 종 (Citrobacter spp .), 세라티아 종 (Serratia , spp.) 또는 아시네토박터 종 (Acintetobacter spp .)에 기인한 것인 (v), (w), (x), (y) 또는 (z)에 제시된 바와 같은 박테리아 감염을 치료하는 방법.
본 발명은 또한 베타-락타마제 활성의 억제 또는 박테리아 감염의 (i) 치료에 사용하기 위한, (ii) 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 사용에서, 본 발명의 화합물은 임의로 1종 이상의 β-락탐 항생제와 조합하여 사용될 수 있고, 부류 A, C, 및/또는 D 세린 β-락타마제 억제제 및/또는 1종 이상의 DHP 억제제와 조합하여 추가로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(z)에 제시된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 제시된 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 하위-실시양태, 부류 또는 하위-부류 중 하나의 화합물이다. 화합물은 임의로 이들 실시양태에서 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 게다가 화합물은, 정맥내 또는 경구 투여에 의한 투여 후 활성 모 화합물을 방출하는 전구약물 형태로 임의로 사용될 수 있다.
상기 제공된 화합물 및 염의 실시양태에서, 각각의 실시양태는 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있으되, 조합물이 안정한 화합물 또는 염을 제공하고 실시양태의 기재와 일치하는 정도로 조합될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 상기 (a) 내지 (z)에 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태의 조합으로부터의 결과로서의 실시양태를 포함하여, 화합물 및/또는 염의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해되는 것으로 추가로 이해된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 단락에 제시된 각각의 제약 조성물, 조합물, 방법 및 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수하다. 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관하여, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물 또는 그의 염 자체; 즉, 조성물 내 활성 성분의 순도에 관한 것이다.
정의 및 약어:
용어 "β-락타마제 억제제"는 β-락타마제로부터의 효소 활성을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된, β-락타마제 활성을 억제한다는 것은 부류 A, B, C 및/또는 D β-락타마제의 활성을 억제하는 것을 의미한다. 항미생물 적용에 있어, 50% 억제 농도에서의 억제는 바람직하게는 약 100 μg/mL 이하, 또는 약 50 μg/mL 이하, 또는 약 25 μg/mL 이하에서 달성된다. 용어 "부류 A", "부류 B", "부류 C" 및 "부류 D" β-락타마제는 문헌 [S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, in The Chemistry of β-Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228]에 기재된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다.
용어 "메탈로-β-락타마제 억제제"는 메탈로-β-락타마제 활성을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된, 메탈로-β-락타마제 활성을 억제하는 것은 부류 B 메탈로-β-락타마제의 활성을 억제하는 것을 의미한다. 항미생물 적용에 있어, 50% 억제 농도에서의 억제는 바람직하게는 약 100 μg/mL 이하, 또는 약 50 μg/mL 이하, 또는 약 25 μg/mL 이하에서 달성된다.
용어 "메탈로-β-락타마제"는 β-락탐 항생제를 불활성화시킬 수 있는 금속단백질을 나타낸다. β-락타마제는 β-락탐 항생제의 β-락탐 고리의 가수분해를 촉매하는 효소일 수 있다. 본원에서 특별히 관심을 갖는 것은 미생물 메탈로-β-락타마제이다. 메탈로-β-락타마제는 예를 들어 아연 메탈로-β-락타마제일 수 있다. 관심을 갖는 β-락타마제는 예를 들어 문헌 [S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, in The Chemistry of β-Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228]에 개시된 것들을 포함한다. 본원에서 특별히 관심을 갖는 β-락타마제는 에스케리키아 콜라이 (예컨대 뉴델리 메탈로-b-락타마제, NDM), 세라티아 마르세센스(예컨대 IMP), 클레브시엘라 종 (예컨대 베로나 인테그론-코딩된 메탈로-β-락타마제, VIM) 및 슈도모나스 종 (예컨대 베로나 인테그론-코딩된 메탈로-β-락타마제, VIM)의 메탈로-β-락타마제를 포함한다. 본원에서 특별히 관심을 갖는 추가의 메탈로-β-락타마제는 SPM-, GIM-, SIM-, KHM-, AIM-, DIM-, SMB-, TMB-, 및 FIM-유형 효소를 포함한다.
용어 "항생제"는 미생물의 생존율을 감소시키거나 미생물의 성장 또는 증식을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 어구 "성장 또는 증식을 억제하는"은 세대 시간 (즉, 박테리아 세포가 분열하거나 집단이 배가되는데 요구되는 시간)이 적어도 약 2배 증가하는 것을 의미한다. 바람직한 항생제는 세대 시간을 적어도 약 10배 이상 (예를 들어, 적어도 약 100배 또는 심지어 총 세포 사멸에서와 같이 무한정) 증가시킬 수 있는 것들이다. 본 개시내용에 사용된 바와 같이, 항생제는 추가로 항미생물제, 정박테리아제 또는 살박테리아제를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명에 관한 용도에 적합한 항생제의 예는 페니실린, 세팔로스포린 및 카르바페넴을 포함한다.
용어 "β-락탐 항생제"는 β-락탐 관능기를 함유하는 항생제 특성을 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명에 관하여 유용한 β-락탐 항생제의 비제한적 예는 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바페넴 및 모노박탐을 포함한다.
용어 "약"은 물질 또는 조성물의 양 (예를 들어, kg, L 또는 당량), 또는 물리적 특성의 값, 또는 공정 단계를 특징화하는 파라미터의 값 (예를 들어, 공정 단계가 수행되는 온도) 등을 변형시키는 경우에, 예를 들어 물질 또는 조성물의 제조, 특징화 및/또는 사용에 수반되는 전형적인 측정, 취급 및 샘플링 절차를 통해; 이들 절차에서의 예기치 않은 오류를 통해; 조성물을 제조 또는 사용하거나 절차를 수행하기 위해 사용되는 성분의 제조, 공급원 또는 순도에서의 차이를 통해; 등 일어날 수 있는 수치 양에서의 변동을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "약"은 적절한 단위의 ± 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0 또는 5.0의 변동을 의미할 수 있다. 특정 실시양태에서, "약"은 ± 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10% 또는 20%의 변동을 의미할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 원래 정의된 바와 같은 또는 임의의 상기 실시양태, 하위-실시양태, 측면, 부류 또는 하위-부류에서 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수한 형태이다. 본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 적합하게는 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 생성물 (예를 들어, 상기 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 단리된 생성물)의 적어도 약 60 중량%, 전형적으로 적어도 약 70 중량%, 바람직하게는 적어도 약 80 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 약 90 중량% (예를 들어, 약 90 중량% 내지 약 99 중량%), 보다 더 바람직하게는 적어도 약 95 중량% (예를 들어, 약 95 중량% 내지 약 99 중량%, 또는 약 98 중량% 내지 100 중량%), 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99 중량% (예를 들어, 100 중량%)이 상기 화합물 또는 염으로 이루어진다는 것을 의미한다. 화합물 및 염의 순도 수준은 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법을 사용하여 결정될 수 있다. 1종 초과의 분석 방법이 사용되고 상기 방법이 결정된 순도 수준에 있어서 실험적으로 유의한 차이를 제공하는 경우에, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 지배한다. 100% 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법에 의해 결정시 검출가능한 불순물이 없는 것이다.
1개 이상의 비대칭 중심을 갖고 입체이성질체의 혼합물로서 발생할 수 있는 본 발명의 화합물에 관하여, 달리 명백하게 나타내지 않는 한 실질적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 실질적으로 순수한 혼합물이거나 실질적으로 순수한 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체일 수 있다. 본 발명은 화학식 I, IA 및 IB의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄한다. 구체적 입체화학이 지정되지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 I, IA 및 IB의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 배위 또는 (S) 배위를 가질 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 구조 화학식에서 직선으로 도시되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 거울상이성질체 및 그의 혼합물 둘 다 화학식 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 유사하게, 화합물 명칭이 키랄 탄소에 대한 키랄 지정 없이 언급되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물이 명칭에 포괄되는 것으로 이해된다. 구체적 입체이성질체 또는 그의 혼합물의 제조는 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득되는 실시예에서 확인될 수 있지만, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주 내에 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물이 포함되는 것을 제한하지는 않는다.
본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 모든 비의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2종의 거울상이성질체의 모든 비의 혼합물의 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는, 원하는 경우에, 통상적인 방법에 의한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리에 의해, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의해, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I, IA 및 IB의 화합물의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물에 대해 행해질 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 특정한 이성질체, 염, 용매화물 (수화물 포함) 또는 용매화 염이 지정되지 않는 한, 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라, 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
"알킬"은 달리 정의되지 않는 한 탄소 쇄가 선형 또는 분지형 또는 그의 조합물일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다. 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 및 알카노일은 또한, 달리 정의되지 않는 한 탄소 쇄가 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐 등을 포함한다.
"아미노알킬"은 말단 (-NH2) 또는 내부 (-NH-)일 수 있는 1개의 아미노 기로 치환된 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다.
"히드록시알킬"은 1개의 히드록실 (-OH) 기로 치환된 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다.
"디아미노알킬"은 2개의 아미노 (-NH2) 기로 치환된 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다.
"디히드록시알킬"은 2개의 히드록실 (-OH) 기로 치환된 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다.
"히드록시아미노알킬"은 1개의 히드록실 (-OH) 기 및 1개의 아미노 (-NH2) 기로 치환된 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 달리 정의되지 않는 한 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"방향족 고리계"는 고리 중 적어도 1개가 방향족인, 5-14개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 의미한다. 용어는 아릴 기에 융합된 카르보시클릭 고리를 기재하는 것으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 5-7-원 시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하는 5-6-원 헤테로아릴에 2개의 인접한 고리 원자를 통해 융합될 수 있다. 또 다른 예에서, 헤테로모노시클릭 고리는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6-원 헤테로아릴에 2개의 고리 원자를 통해 융합된다. 1개 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리의 경우에, N은 4급 아민 형태로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, N 고리 원자는 N-옥시드 형태로 존재할 수 있다.
"아릴"은 고리 중 1개 이상이 방향족인, 5-14개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 의미한다. 아릴의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 아릴은 페닐이다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 가교된 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택된다.
"시클로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 포함한다.
"시클로헤테로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬"은 N, S 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하며 고리 원자의 나머지가 탄소 원자인, 3 내지 약 11개의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 (스피로시클릭 포함) 또는 가교된 카르보시클릭 고리 또는 고리계를 의미한다. 헤테로시클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 달리 명시되지 않는 한 고리 탄소, 또는 고리 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 시클로헤테로알킬 고리는 고리 탄소 및/또는 고리 질소 상에서 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다 ("3 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬" 기). 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 4 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다 ("4 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬" 기). 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이고, 7-10 고리 원자, 8-10 고리 원자 또는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다 ("9 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬" 기). 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이다. 고리계 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 시클로헤테로알킬의 예는 테트라히드로푸란, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 옥세탄, 테트라히드로피란, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 아자비시클로옥탄, 헥사히드로푸로[3,2-b]푸란 및 2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란을 포함한다. 고리 또는 고리계가 1개 이상의 N 원자를 포함하는 경우에, N은 4급 아민 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 "질소-연결된 헤테로시클로알킬"은 X1 및 X2를 함유하는 6-원 코어 고리에 연결된 SO2 링커에 대해 황-질소 결합을 통해 화합물의 나머지에 연결된 질소-함유 헤테로시클로알킬을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 하기 화합물은 질소-연결된 헤테로시클로알킬을 함유한다:
Figure pct00017
질소-연결된 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 함유하는 4-6원 모노시클릭 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 7- 내지 10-원 비시클릭 고리일 수 있다. 비시클릭 질소-연결된 헤테로시클로알킬은 가교되거나 융합될 수 있거나 또는 스피로시클릭일 수 있다. 질소-연결된 헤테로시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 5-14개의 탄소 원자를 함유하고 N, S (SO 및 SO2 포함) 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 여기서 헤테로원자 함유 고리 중 적어도 1개가 방향족인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 또는 고리계를 의미한다. 1개 이상의 고리가 포화되고 1개 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리계의 경우에, N은 4급 아민 형태로 존재할 수 있다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 (S-옥시드 및 디옥시드를 포함함), 벤조트리아졸릴, 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 디벤조푸라닐 등을 포함한다. 비시클릭 헤테로아릴 고리의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00018
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.
"옥소"는 이중 결합에 의해 또 다른 원자에 연결된 산소 원자를 의미하고 "=O"로 나타내어질 수 있다.
화합물 중 임의의 아민이 존재할 경우에, 본원에 추가로 기재된 바와 같이, N 원자는 1개 이상의 적절한 추가의 치환을 갖는 4급 아민 형태로 임의로 존재할 수 있다.
임의의 고리 원자가 임의로 치환되는 것으로 명시되거나, 명시된 형태로서 존재하는 경우, 예를 들어, 옥소 기로 치환된 S, 또는 N-옥시드 형태로 존재하는 N의 경우에, 이것은 임의의 고리 원자의 다른 열거된 임의적인 치환기 (옥소 기로 치환되지 않거나 또는 N-옥시드 형태로 존재하지 않은 경우)로의 치환을 배제하지 않는다.
임의의 가변기 (예를 들어, n, Ra, Rb 등)가 임의의 구성성분 또는 화학식 I, IA, 또는 IB에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 오직 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본원에 사용된 바와 같은 파상선
Figure pct00019
는 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 고리계 내로 그려진 선, 예를 들어:
Figure pct00020
는, 결합이 임의의 치환가능한 고리 원자에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다.
본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표준 명명법 하에서, 지정된 측쇄의 말단 부분은 부착 지점을 향하는 인접 관능기에 후에 마지막에 기재된다.
본 발명의 화합물을 선택하는데 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉, R1, RA 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 따라 선택되어야 함을 인지할 것이다.
용어 "치환된"은 명명된 치환기에 의한 다중 치환도를 포함하는 것으로 간주될 것이다. 다중 치환기 모이어티가 개시되거나 또는 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시되거나 또는 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은, (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H 또는 D)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소의 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I, IA, 또는 IB 내의 동위원소-농축된 화합물은 과도한 실험 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정한 문맥에서 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 다양한 시클릭 고리 및 고리계는 임의의 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지에 부착될 수 있으되, 단 안정한 화합물이 생성되어야 한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로방향족 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 또한 본원에 언급된 임의의 범위는 그의 범주 내에 그러한 범위 내의 모든 하위-범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어 "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로시클릭 고리는 그의 측면으로서 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 3개의 헤테로원자 및 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 쇄, 예를 들어 알킬 쇄와 함께 사용되는 경우의 C1-C6은 쇄가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 이는 또한 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C3-C6, C4-C6, C5-C6, 및 다른 모든 가능한 조합을 포함하여 그에 함유되는 모든 범위를 포함한다.
"안정한" 화합물은, 제조 및 단리될 수 있고 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적 (예를 들어, 대상체에게의 치료적 투여)을 위한 화합물의 사용을 가능하게 하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변화하지 않고 남아있거나 남아있도록 유발될 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I, IA 및 IB에 의해 포괄되는 안정한 화합물로 제한된다.
용어 "화합물"은 화합물을 지칭하고, 특정 실시양태에서, 이들이 안정한 정도로의 그의 임의의 수화물 또는 용매화물이다. 수화물은 물과 복합체화된 화합물이고, 용매화물은 유기 용매와 복합체화된 화합물이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 염을 형성할 수 있는 경우들을 인지할 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물에 유사한 유효성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염 (내부 염, 예컨대 쯔비터이온 포함)을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "염"은, 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염 뿐만 아니라, 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염 중 임의의 하나를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 본 발명의 화합물을 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 소정량, 예컨대 등가량의 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트 ("메실레이트"), 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민, 콜린과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적에 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
또한, 본 발명의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 지방족 1급, 2급, 3급 또는 시클릭 아민, 방향족 또는 헤테로아릴 아민, 피리딘 또는 이미다졸 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 테트라졸 또는 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 본원에 사용된 용어 "염" 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물이 동일한 화합물 내에서 음이온성 및 양이온성 중심 둘 다를 갖는, 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해된다. 이러한 쯔비터이온은 본 발명 내에 포함된다.
화학식 I, IA 및 IB의 화합물은 1개 이상의 이중 결합 이동을 수반한 수소의 상이한 부착 지점으로 급속하게 상호전환하는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명에 포괄된다. 호변이성질체 형태 사이의 비는 조건에 따라 달라질 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 공지된 바와 같이, 이러한 화합물은 상이한 방식으로 그려지고 명명된다. 예를 들어, 하기 도시된 하기 구조는 본 발명의 예시된 화합물이 그려질 수 있는 상이한 방식을 나타낸다.
Figure pct00021
화학식 I, IA 및 IB의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 존재하는 것으로 고려된다는 것이 이해된다. 본 발명의 각 실시예 화합물 및 실시양태의 단지 1개의 상기 호변이성질체 형태가 명세서 및 첨부된 청구범위에 도시될 수 있으면서, 이러한 도시가 본 발명의 범주 내에 포함된 상기 화합물의 모든 호변이성질체 형태에 대한 언급을 포함한다는 것이 추가로 이해된다.
상기 제시된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물, 임의로 1종 이상의 다른 활성 성분 (예를 들어, β-락탐 항생제) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 담체의 특징은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. "제약상 허용되는"은 제약 조성물의 성분이 서로 상용성이어야 하고, 활성 성분(들)의 유효성을 방해하지 않아야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 (예를 들어, 독성이지) 않아야 한다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은, 억제제 이외에도, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 함유할 수 있다.
또한 상기 제시된 바와 같이, 본 발명은 β-락탐 항생제 및 임의로 DHP 억제제와 조합하여, 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "대상체" (또는, 대안적으로, "환자")는 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 토끼, 고양이, 개 및 다른 포유동물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 가축 동물 및 가축을 포함하여 동물, 바람직하게는 포유동물 및 특히 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 선택된 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 선택된 실시양태에서, 대상체는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었다. 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물에 관한 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 치료를 필요로 하는 개체에게 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것을 의미한다. 화합물 또는 그의 염이 1종 이상의 다른 활성제 (예를 들어, 카르바페넴 항생제 또는 DHP 억제제 또는 둘 다)와 조합하여 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 각각 동시에 또는 상이한 시점에 화합물 또는 그의 염 및 다른 작용제의 제공을 포함한다고 이해된다. 조합물의 작용제가 동시에 투여되는 경우에, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 이들은 개별적으로 투여될 수 있다. 활성제의 "조합물"은 모든 활성제를 함유하는 단일 조성물 또는 활성제 중 1종 이상을 각각 함유하는 다중 조성물일 수 있는 것으로 이해된다. 2종의 활성제의 경우에 조합물은 또한 둘 다의 작용제를 포함하는 단일 조성물 또는 작용제 중 1종을 각각 포함하는 2종의 개별 조성물일 수 있고; 3종의 활성제의 경우에 조합물은 모든 3종의 작용제를 포함하는 단일 조성물, 작용제 중 1종을 각각 포함하는 3종의 개별 조성물, 또는 하나는 작용제 중 2종을 포함하는 2종의 조성물이고 다른 것은 제3 작용제를 포함하는 것 등일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 적합하게는 유효량으로 투여된다. 용어 "유효량"은, β-락타마제 억제제 (DHP 억제제 포함)와 함께 사용되는 경우에, β-락타마제를 억제하고, 그에 따라 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 나타나는 반응을 도출하기에 충분한 활성 화합물의 양 (즉, "억제 유효량")을 의미한다. 한 실시양태에서, 유효량은 β-락탐 항생제와 조합하여 치료될 질환 또는 상태 (예를 들어, 박테리아 감염 및/또는 박테리아 약물 내성과 관련된 상태의 치유)의 증상의 완화를 위한 "치료 유효량"이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 예방되는 질환 또는 상태의 증상의 예방을 위한 "예방 유효량"이다. 활성 화합물 (즉, 활성 성분)이 염으로서 투여되는 경우에, 활성 성분의 양에 대한 언급은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 것이다. β-락탐 항생제의 "유효량"은 치료될 질환 또는 상태 (예를 들어, 박테리아 감염 및/또는 박테리아 약물 내성과 관련된 상태의 치유)의 증상을 완화하기에 충분한 양이다.
본 발명의 조성물의 투여는 적합하게는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내, 안내 또는 직장내이며, 여기서 조성물은, 예를 들어 문헌 [Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2006]의 챕터 39, 41, 42, 44 및 45에 기재된 제제의 제조 및 투여 방법을 포함한, 관련 기술분야에 널리 공지된 제제화 방법을 사용하는 선택된 경로에 의한 투여를 위해 적합하게 제제화된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 병원 세팅에서 정맥내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 정제 또는 캡슐 등의 형태로의 경구 투여이다. 전신으로 투여될 경우에, 치료 조성물은 예를 들어 적어도 약 1 μg/mL, 및 추가의 실시양태에서 적어도 약 10 μg/mL, 및 적어도 약 25 μg/mL의 억제제의 혈액 수준을 달성하기 위해 충분한 투여량에서 적합하게 투여된다. 국소 투여의 경우에는, 상기보다 훨씬 낮은 농도가 효과적일 수 있으며, 훨씬 높은 농도는 내성이 생길 수 있다.
본 발명의 화합물의 정맥내 투여는 화합물의 분말화 형태를 허용되는 용매로 재구성함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 염수 용액 (예를 들어, 0.9% 염화나트륨 주사) 및 멸균수 (예를 들어, 주사용 멸균수, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 함유하는 정박테리아 주사용수, 또는 0.9% 벤질 알콜을 함유하는 정박테리아 주사용수)를 포함한다. 화합물의 분말화 형태는 화합물의 감마-조사에 의해 또는 화합물의 용액의 동결건조에 의해 수득될 수 있으며, 이 후 분말은 재구성될 때까지 실온 이하에서 (예를 들어, 밀봉된 바이알에) 저장될 수 있다. 재구성된 IV 용액 중 화합물의 농도는, 예를 들어 약 0.1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL 범위일 수 있다.
본 발명은 또한 박테리아 세포 배양물 또는 박테리아 감염된 세포 배양물, 조직, 또는 유기체에게, 억제 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 성장을 억제하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명의 추가의 실시양태는 상기 기재된 박테리아 성장 억제 방법을 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 하위-실시양태 또는 부류 중 하나의 화합물이다. 화합물은 임의로 이들 실시양태에서 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 방법은 β-락탐 내성 박테리아의 성장을 예방하기 위해 실험 세포 배양 시험관내에 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물의 투여를 포함할 수 있다. 방법은 대안적으로 β-락탐 내성 박테리아의 성장을 예방하기 위한, 인간을 포함한 동물에게 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물의 생체내 투여를 포함할 수 있다. 이들 경우에, 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물은 전형적으로 β-락탐 항생제와 공-투여된다.
본 발명의 화합물은 β-락탐 항생제와 조합하여, β-락탐 항생제에 내성인 박테리아로 인한 박테리아 성장 또는 감염의 치료, 예방 또는 억제를 위해 사용될 수 있다. 보다 특히, 박테리아는 β-락탐 항생제에 고도로 내성인 메탈로-β-락타마제 양성 균주일 수 있다. 용어 "약간 내성인" 및 "고도로 내성인"은 통상의 기술자에 의해 잘 이해된다 (예를 들어, 문헌 [Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:767-772 (1994); Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30:11.20-11.26 (1995) 참조). 본 발명의 목적을 위해, 이미페넴에 고도로 내성인 박테리아 균주는 이미페넴의 MIC가 >16 μg/mL인 것들이고 이미페넴에 약간 내성인 박테리아 균주는 이미페넴의 MIC가 >4 μg/mL인 것들이다.
본 발명의 화합물은 항생제와 조합하여 균주를 생성하는 부류 B-β-락타마제에 기인한 감염 뿐만 아니라, 항생제의 항박테리아 스펙트럼 내에 포함된 감염들의 치료를 위해 사용될 수 있다. 박테리아를 생성하는 부류 B-메탈로-β-락타마제의 예는 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 푸티다 (Pseudomonas putida), 엔테로박터 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca), 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 엔테로박터 아에로게네스 (Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 아스부리아에 (Enterobacter asburiae), 시트로박터 프레운디이 (Citrobacter freundii), 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis), 모르가넬라 모르가니이 (Morganella morganii), 프로비덴시아 레트게리 (Providencia rettgeri) 및 아시네토박터 바우만니이 (Acinetobacter baumannii)이다.
일반적으로 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물을 카르바페넴, 페니실린, 세팔로스포린 또는 다른 β-락탐 항생제 또는 그의 전구약물과 혼합으로 또는 조합물로 사용하는 것은 유리하다. 화합물의 부류 B β-락타마제 억제 특성 때문에 1종 이상의 β-락탐 항생제와 조합하여 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물을 사용하는 것은 유리하다. 추가로 β-락탐 감수성을 억제하기 위해 1종 이상의 부류 A, C 및 D β-락타마제 억제제와 조합하여 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물을 사용하는 것은 또한 유리하다. 이미 언급된 바와 같이, 화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물 및 β-락탐 항생제는 개별적으로 (동시에 또는 상이한 시점에) 또는 활성 성분을 둘 다 함유하는 단일 조성물 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위해 적합한 카르바페넴, 페니실린, 세팔로스포린 및 다른 β-락탐 항생제는 부류 B-β-락타마제에 불안정성을 나타내거나 달리 감수성인 것으로 공지된 것들을 둘 다 포함한다.
화학식 I, IA, 또는 IB의 화합물이 카르바페넴 항생제에 조합되는 경우에, 데히드로펩티다제 (DHP) 억제제가 또한 조합될 수 있다. 많은 카르바페넴은 DHP로서 공지된 신장 효소에 의한 공격에 감수성이다. 이 공격 또는 분해는 카르바페넴 항박테리아제의 효능을 감소시킬 수 있다. DHP의 억제제 및 카르바페넴과의 그의 용도는 예를 들어 미국 특허 번호 4,539,208; 4,616,038; 4,880,793 및 5,071,843에 개시된다. 바람직한 DHP 억제제는 7-(L-2-아미노-2-카르복시에틸티오)-2-(2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미드)-2-헵텐산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물과 함께 공-투여에 적합한 카르바페넴은 이미페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 비아페넴, (4R, 5S, 6S)-3-[3S, 5S)-5-(3-카르복시페닐-카르바모일)피롤리딘-3-일티오]-6-(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산, (1S, 5R, 6S)-2-(4-(2-(((카르바모일메틸)-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-에틸(1,8-나프토술탐)메틸)-6-[1(R)-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 클로라이드, BMS181139 ([4R-[4α,5β,6β(R*)]]-4-[2-[(아미노이미노메틸)아미노]에틸]-3-[(2-시아노에틸)티오]-6-(1-히드록시에틸)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산), BO2727 ([4R-3[3S*,5S*(R*)], 4α,5β,6β(R*)]]-6-(1-히드록시에틸)-3-[[5-[1-히드록시-3-(메틸아미노)프로필]-3-피롤리디닐]티오]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카르복실산 모노히드로클로라이드), E1010 ((1R, 5S, 6S)-6-[1(R)-히드록시메틸]-2-[2(S)-[1(R)-히드록시-1-[피롤리딘-3(R)-일] 메틸]피롤리딘-4(S)-일술파닐]-1-메틸-1-카르바-2-페넴-3-카르복실산 히드로클로라이드) 및 S4661 ((1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(술파모일아미노메틸) 피롤리딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-카르복실산), (1S,5R,6S)-1-메틸-2-{7-[4-(아미노카르보닐메틸)-1,4-디아조니아비시클로(2.2.2)옥탄-1일]-메틸-플루오렌-9-온-3-일}-6-(1R-히드록시에틸)-카르바펜-2-엠-3 카르복실레이트 클로라이드를 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 공-투여에 적합한 페니실린은 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 카르베니실린, 아지도실린, 프로피실린, 암피실린, 아목시실린, 에피실린, 티카르실린, 시클라실린, 피르베니실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 술베니실린, 피페라실린 및 다른 공지된 페니실린을 포함한다. 페니실린은 그의 전구약물 형태로; 예를 들어 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, α-에톡시카르보닐옥시-에틸 및 암피실린, 벤질페니실린 및 아목시실린의 프탈리딜 에스테르로서; 6-α-아미노아세트아미도 측쇄를 함유하는 페니실린 (예를 들어 헤타실린, 메탐피실린 및 아목시실린의 유사한 유도체)의 알데히드 또는 케톤 부가물로서; 및 카르베니실린 및 티카르실린의 에스테르, 예를 들어 페닐 및 인다닐 α-에스테르로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 공-투여에 적합한 세팔로스포린은 세파트리진, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파졸린, 세팔렉신, 세파세트릴, 세파피린, 세파만돌 나페이트, 세프라딘, 4-히드록시세팔렉신, 세팔로글리신, 세포페라존, 세프술로딘, 세프톨로잔, 세프타지딤, 세푸록심, 세프메타졸, 세포탁심, 세프트리악손, 세피핌 및 다른 공지된 세팔로스포린을 포함하며, 이들 모두는 그의 전구약물 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 공-투여될 수 있는 페니실린 및 세팔로스포린 이외의 β-락탐 항생제는 아즈트레오남, 라타목세프 (목사락탐) 및 다른 공지된 β-락탐 항생제 예컨대 이미페넴, 에르타페넴, 메로페넴 또는 (4R, 5S, 6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-카르복시페닐카르바모일)피롤리딘-3-일티오]-6-(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산과 같은 카르바페넴을 포함하며, 이들 모두는 그의 전구약물 형태로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 공-투여되는 항생제는 이미페넴, 에르타페넴, 메로페넴 및 (4R, 5S, 6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-카르복시페닐카르바모일)피롤리딘-3-일티오]-6-(1R)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 공-투여되는 항생제는 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린 및 티카르실린으로 이루어진 페니실린의 군으로부터 선택된다. 이러한 페니실린은 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 그의 나트륨 염 형태로 임의로 사용될 수 있다. 암피실린 또는 아목시실린은 주사가능 또는 주입가능한 현탁액에 사용하기 위해 쯔비터이온 형태의 미세 입자 형태 (일반적으로 암피실린 3수화물 또는 아목시실린 3수화물로서)로 대안적으로 사용될 수 있다. 이러한 실시양태의 측면에서, 본 발명의 화합물과 함께 공-투여되는 페니실린은 임의로 그의 나트륨 염 또는 3수화물 형태로 존재하는 아목시실린이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 공-투여되는 항생제는 세포탁심, 세프트리악손, 세피핌 및 세프타지딤으로 이루어진 세팔로스포린의 군으로부터 선택되며, 이는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 그의 나트륨 염 형태로 임의로 사용된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 세린 β-락타마제 억제제 (부류 A, C, D 베타 락타마제를 억제할 수 있음) 뿐만 아니라 β-락탐 항생제와 조합된 본 발명의 화합물이다. 세린 β-락타마제 억제제는 아비박탐, 바보르박탐, 렐레박탐, 타조박탐 및 클라불란산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
β-락탐 항생제 및 임의로 β-락타마제 억제제와 함께 공-투여될 경우에, 본 발명의 화합물과 항생제의 조합물은 상승작용적 효과를 제공할 수 있다. 용어 "상승작용적 효과" 및 "상승작용"은 2종 이상의 약물이 공-투여될 경우에 제공된 효과가 화합물이 개별적으로 투여될 경우에 제공된 효과를 기반으로 하여 예측된 것보다 큰 것을 나타낸다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명의 화합물이 β-락탐 항생제의 분해를 예방하기 위해 작용함으로써 그의 효능을 증진시키고 상승작용적 효과를 생성하는 β-락타마제 억제제라고 여겨진다.
본원에서 사용된 약어는 하기를 포함한다: Ac = 아세틸 = CH3C(=O); AcOH = 아세트산; ACN = MeCN = 아세토니트릴; aq = 수성; BH3 DMS = 보란 디메틸 술피드; BINAP = (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸); BLI = β-락타마제 억제제; Bn = 벤질; BOC (또는 Boc) = tert-부틸옥시카르보닐; Boc 무수물 = Boc2O = 디-tert-부틸 디카르보네이트; 제3 세대 BrettPhos 전촉매 = [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2′,4′,6′- 트리이소프로필-1,1′-비페닐)-2-(2′-아미노-1,1′ -비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트; BPBD = N,N′-{비스(피리딘-2-일)벤질리덴}부탄-1,4-디아민; CBZ (또는 Cbz) = 카르보벤족시 (대안적으로, 벤질옥시카르보닐); CH3CN = 아세토니트릴; 셀라이트 = 규조토; conc. = 진한; DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; DCM = 디클로로메탄; DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트; DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 히드라이드; DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민; DIPEA = 디이소프로필에틸아민 (또는 휘니그 염기); DMA = 디메틸아세트아미드; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘; DME = 1,2-디메톡시에탄; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 술폭시드; DPPA = 디페닐포스포릴 아지드; EA = AcOEt = EtOAc = 에틸 아세테이트; EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드; Et = 에틸; EtOH = 에탄올; HATU = (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트); hex = 헥산; HOAt = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; h 또는 hr 또는 hrs = 시간; i-Pr = 이소프로필 알콜; KOAc = 아세트산칼륨; LCMS = LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법; LDA = 리튬 디-이소프로필 아미드; mCPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; Me = 메틸; MeCN = 아세토니트릴; MeOH = 메탄올; MIC = 최소 억제 농도; min 또는 mins = 분; MPLC = 중압 액체 크로마토그래피; Ms = 메탄술포닐; MsCl = 메탄 술포닐 클로라이드; n-BuLi = n-부틸리튬; NCS = N-클로로숙신이미드; NIS = N-아이오도숙신이미드; NMP = N-메틸-2-피롤리돈; NMR = 핵 자기 공명; PCy3 Pd G2 = 제2 세대 PCy3 전촉매 = 클로로[(트리시클로헥실포스핀)-2-(2′-아미노비페닐)]팔라듐(II); Pd(dppf)Cl2 = [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II); PE = Pet. 에테르 = 석유 에테르; Ph = 페닐; PMB = p-메톡시벤질; 제2 세대 PPh3 전촉매 = 제2 PPh3 전촉매 = 클로로(트리페닐포스핀) [2-(2′-아미노-1,1′-비페닐)]팔라듐(II); 정제용 HPLC = 정제용 HPLC; RBF = 둥근 바닥 플라스크; RPLC = 역상 액체 크로마토그래피; RT = 실온 = 실온; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피; SM = 출발 물질; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드; 제3 세대 tBuXPhos 전촉매 = [(2-디-tert-부틸포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-비페닐)-2-(2′-아미노-1,1′-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트; TEA = 트리에틸아민; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란; TLC = 박층 크로마토그래피; TMS = 트리메틸실란; TMSN3 = 아지도트리메틸실란; XPhos-Pd-2G 또는 XPHOS Pd G2 전촉매 또는 제2 세대 Xphos 전촉매 = 클로로 (2-디시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-비페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-비페닐)]팔라듐(II), X-Phos 아미노비페닐 팔라듐 클로라이드 전촉매.
본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 실시예 또는 그의 변형에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 공지된 변형체를 사용하는 것은 또한 가능하다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
반응식 I:
Figure pct00022
본 발명의 술폰아미드 화합물, ID는 반응식 I에 따라 제조될 수 있다. 반응식에 따르면, 브로마이드 중간체 1a 및 1b는 염기 (예컨대 탄산세슘)의 존재 하에 2(트리메틸실릴)엔탄티올과 브로모 위치에서 선택적으로 반응하여 술피드 2a 및 2b를 생성할 수 있다. 예를 들어 메타-클로로퍼옥시벤조산을 사용한 산화는 술폰 3a 및 3b를 제공한다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)로의 처리는 상응하는 술핀산 4a 및 4b를 제공한다. 술핀산은 다양한 방식, 예를 들어 N-클로로숙신이미드에 의한 처리에 의해, 상응하는 술포닐 클로라이드로 전환될 수 있다. 염기 예컨대 트리에틸 아민의 존재 하에 생성된 술포닐 클로라이드 5a 및 5b의 아민으로의 처리는 술폰아미드 6a 및 6b를 생성한다. 대안적으로, 술핀산 4a 및 4b는 아민 반응물의 존재 하에 N-클로로숙신이미드와의 반응에 의해 원 포트 내에서 술폰아미드 6a 및 6b로 직접적으로 전환될 수 있다. 예를 들어 팔라듐 촉매를 사용한, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 보론산, 보론산 에스테르, 유기스탄난, 유기구리 또는 유기 아연 시약과의 금속 매개 커플링은 중간체 7a 및 7b를 생성한다. 최종 PMB 보호기 제거는 산성 조건 하에, 예컨대 탄소양이온 스캐빈저, 예컨대 아니솔 또는 트리에틸실란의 임의의 존재 하에 TFA를 사용함으로써 달성될 수 있으며, 이는 목적 화합물 ID를 제공한다.
반응식 II:
Figure pct00023
대안적으로, 술폰아미드 화합물 ID는 반응식 II에 따라 제조될 수 있다. 반응식에 따르면, 아이오도 중간체 3a 및 3b은 예를 들어 팔라듐 촉매를 사용한, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 보론산, 보론산 에스테르, 유기스탄난, 유기구리 또는 유기 아연 시약과의 금속 매개 커플링에 적용되어 중간체 8a 및 8b를 제공한다. R'이 활성 NH 기를 함유할 경우에, 이들은 Boc 무수물 및 염기 예컨대 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 tert-부톡시카르바메이트로서 보호받아 9a 및 9b를 제공할 수 있다. 트리메틸실릴에탄 술폰의 상응하는 술포닐 클로라이드로의 전환은 2 단계 (반응식 I에서 기술된 바와 같이)로 달성되어 11a 및 11b를 제공할 수 있다. 술포닐 클로라이드와 아민의 커플링은 염기 (예컨대 트리메틸아민)의 존재 하에 달성되어, 12a 및 12b를 제공할 수 있다. 산성 조건 하에, 예컨대 탄소양이온 스캐빈저, 예컨대 아니솔 또는 트리에틸실란의 임의의 존재 하에 TFA를 사용한 최종 PMB 보호기 제거는 목적 화합물 ID를 제공한다. 다시, 중간체 12a 및 12b가 산 불안정성 보호기 (예컨대 tert-부톡시카르보닐)를 함유하는 경우에, 이 보호기의 동시 제거는 PMB 기의 최종 산성 제거에서 발생한다. 이것은 1단계로 행해지거나, 또는 실온에서 TFA로 처리하여 tert-부톡시카르보닐과 같은 기를 제거한 다음, TFA 및 아니솔 또는 티오아니솔과 함께 가열하여 PMB 기를 제거하는 단계적 방식으로 행해질 수 있다.
반응식 III:
Figure pct00024
중간체 1a 및 1b는 반응식 III에 따라 제조될 수 있다. 반응식에 따르면, 상업적으로 입수가능한 아릴 플루오라이드 13은 LDA에 이은 드라이 아이스로의 처리로 인해 카르복실산 14로 전환될 수 있다. 카르복실산 관능기는 관련 기술분야에 공지된 수많은 방식으로 상응하는 니트릴 15로 변환될 수 있다. 하나의 접근법은 산 클로라이드 예를 들어 옥살릴 클로라이드로의 전환에 이은 수산화암모늄으로의 처리로 카르복스아미드를 생성하고, 최종적으로 예를 들어 트리클로로-1,3,5-트리아진을 사용한 탈수로 니트릴 15를 제공하는 것을 포함한다. 벤질 메르캅탄 및 염기 예컨대 수소화나트륨을 사용하는 플루오라이드의 친핵성 방향족 치환은 술피드 16을 제공한다. 16에 존재하는 니트릴은, 몇몇 방법 중 하나, 예를 들어 트리메틸실릴 아지드 및 디부틸주석 옥시드에 의한 처리에 의해 테트라졸 17로 전환될 수 있다. 벤질 술피드의 술포닐 클로라이드로의 전환은 여러 방식, 예를 들어, 아세트산 중 N-클로로 숙신이미드로의 처리로 달성될 수 있다. 수산화암모늄으로의 처리는 이어서 술폰아미드 18을 제공한다. 위치 이성질체 혼합물 1a 및 1b를 수득하기 위한 테트라졸 및 술폰아미드의 수반되는 보호는 염기, 예컨대 탄산칼륨 및 NaI 및 촉매로서 테트라부틸 염화암모늄의 존재 하에 과량의 파라-메톡시벤질 클로라이드로의 처리로 인해 달성될 수 있다. 전형적으로 1a 및 1b는 위치이성질체의 혼합물로서 사용되지만, 이성질체는 임의로 분리되고 동일한 방식으로 개별적으로 사용된다. 하기 실시예에서, 위치이성질체 또는 개별 위치이성질체의 혼합물이 상호교환가능하게 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다 (단순성을 위하여 때때로 단지 1종의 이성질체를 나타내었다).
참조 실시예 1
6-브로모-3-아이오도-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 및 6-브로모-3-아이오도-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00025
단계 A: 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤조산
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 2000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF (400 mL) 중 (i-Pr)2NH (40.4 g, 400.00 mmol, 1.20 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, -20℃에서 30분에 걸쳐 교반하면서 n-부틸 리튬 (146 mL, 1.10 당량)을 적가하였다. 여기에, -78℃에서 교반하면서 THF (600 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (100 g, 332.34 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 드라이 아이스 1.5 L에 부었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 수산화나트륨 (4 M) 2000 mL로 희석한 다음, 에테르 2 x 800 mL로 세척하였다. 수성 용액을 HCl (2 M)을 사용하여 pH 2로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 3 x 800 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 3 x 500 mL로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤조일 클로라이드
3000-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤조산 (235 g, 681.35 mmol, 1.00 당량) 및 티오닐 클로라이드 (1175 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤즈아미드
10000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (2000 mL) 중 NH4OH (840 g)의 용액을 넣고, 이어서, 0℃에서 교반하면서 THF (2460 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤조일 클로라이드 (223 g, 614 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤조니트릴
10000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (4460 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤즈아미드 (223 g, 648 mmol, 1.00 당량), 트리클로로-1,3,5-트리아진 (840 g, 4.56 mol, 7.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 10 L에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E: 2-(벤질술파닐)-3-브로모-6-아이오도벤조니트릴
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (1000 mL) 중 수소화나트륨 (14.8 g, 617 mmol, 1.20 당량)의 용액을 넣었다. 1,4-디옥산 (100 mL) 중 페닐메탄티올 (38.1 g, 306.76 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 여기에, 0℃에서 교반하면서 1,4-디옥산 (400 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤조니트릴 (100 g, 306.84 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60분 동안 교반하고, 60℃에서 추가로 60분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 HCl (1 M) 750 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 물 3 L로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 3x1 L로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 F: 5-[2-(벤질술파닐)-3-브로모-6-아이오도페닐]-1H-1,2,3,4-테트라졸
3000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (750 mL) 중 2-(벤질술파닐)-3-브로모-6-아이오도벤조니트릴 (54.0 g, 126 mmol, 1.00 당량), TMSN3 (43.4 g, 3.00 당량) 및 디부틸주석 옥시드 (6.3 g, 0.20 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 105℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 수성 수산화나트륨 3 L로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 HCl (2 M)을 사용하여 pH 3으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 2x1 L로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 2x1 L로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 G: 5-[2-(벤질술파닐)-3-브로모-6-아이오도페닐]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-1,2,3,4-테트라졸 및 5-[2-(벤질술파닐)-3-브로모-6-아이오도페닐]-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2H-1,2,3,4-테트라졸
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 3000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 클로로포름 (700 mL) 중 5-[2-(벤질술파닐)-3-브로모-6-아이오도페닐]-1H-1,2,3,4-테트라졸 (84.4 g, 178 mmol, 1.00 당량)의 용액, 물 (520 mL) 중 탄산칼륨 (49.0 g, 355 mmol, 2.00 당량)의 용액, 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (10.2 g, 0.20 당량)를 넣었다. 이어서, 15℃에서 교반하면서 파라-메톡시벤질 클로라이드 (42.2 g, 1.50 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 50℃에서 180분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 물 200 mL로 희석한 다음, DCM 2x200 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)로 용리시켜 2종의 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 H: 6-브로모-3-아이오도-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 및 6-브로모-3-아이오도-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 2000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 5-[2-(벤질술파닐)-3-브로모-6-아이오도페닐]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-1,2,3,4-테트라졸 및 5-[2-(벤질술파닐)-3-브로모-6-아이오도페닐]-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2H-1,2,3,4-테트라졸 (50.0 g, 84.3 mmol, 1.00 당량, 60%), DCM (750 mL), AcOH (12.7 g, 211 mmol, 2.50 당량), 및 물 (3.8 g, 2.5 당량)의 혼합물을 넣었다. 이어서, SO2Cl2 (28.3 g, 2.50 당량)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 이성질체 혼합물을 수득하였다.
단계 I: 6-브로모-3-아이오도-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 및 6-브로모-3-아이오도-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 2000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (300 mL) 중 6-브로모-3-아이오도-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 및 6-브로모-3-아이오도-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (이성질체 혼합물, 50.0 g, 52.7 mmol, 1.00 당량, 60%)의 용액 및 THF (200 mL) 중 NH4OH (200 mL)의 용액을 넣었다. 생성된 용액 실온에서 60분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x150 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 30분 이내에 H2O: MeCN = 25에서 H2O: MeCN = 55로 증가; 검출기, UV 210 nm 하에 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. H-NMR (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 3.727-3.748 (3H, d), 5.001-5.068 (0.78H, m), 5.428-5.477 (0.75H, m), 5.941 (0.5H, m), 6.823-6.958 (2H, m), 7.148-7.363 (2H, m), 7.732-7.864 (1.6H, m), 7.993-8.117 (3H, m).
참조 실시예 2
6-브로모-3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 및 6-브로모-3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00026
단계 A: 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤조산
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 비스(프로판-2-일)아민 (121.2 g, 1.20 mol, 1.20 당량) 및 THF (1000 mL)를 넣었다. 이어서, -78℃에서 20분 동안 교반하면서 n-부틸리튬 (440 mL, 헥산 중 2.5M, 1.10 mol, 1.10 당량)을 적가하였다. 60분 후, THF (2000 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (300 g, 997 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 액체 질소 조 중에서 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진전을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응물을 드라이 아이스 5000 g에 부어 켄칭하였다. 2시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 4 M 수산화나트륨 수용액 3000 mL 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 에테르 2x1000 mL로 추출하였다. 수용액의 pH 값을 염화수소 수용액 (1 M)을 사용하여 2-3으로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 4x1000 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤조일 클로라이드
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 5000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤조산 (273 g, 791.5 mmol, 1.00 당량), THF (2730 mL), 및 N,N-디메틸포름아미드 (27.3 mL)를 넣었다. 이어서, 20℃에서 20분 동안 교반하면서 옥살릴 클로라이드 (110.9 g, 873.7 mmol, 1.10 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진전을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤즈아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 NH4OH (1200 g)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 30분 동안 교반하면서 THF (2800 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤조일 클로라이드 (280 g, 771 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진전을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤조니트릴
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 10000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤즈아미드 (270 g, 785.1 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드 (5400 mL)를 넣었다. 이어서, 트리클로로-1,3,5-트리아진 (1014 g, 5.50 mol, 7.00 당량)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진전을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응물을 포화 중탄산나트륨 수성 용액 15000 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E: 2-(벤질술파닐)-3-브로모-6-아이오도벤조니트릴
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨 (34 g, 미네랄 오일 중 60% 분산액, 850 mmol, 1.20 당량) 및 1,4-디옥산 (700 mL)을 넣었다. 이어서, 10℃에서 15분 동안 교반하면서 1,4-디옥산 (950 mL) 중 페닐메탄티올 (88.7 g, 714.2 mmol, 1.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 이 반응 혼합물에 10℃에서 교반하면서 1,4-디옥산 (1800 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-6-아이오도벤조니트릴 (230 g, 705.7 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물/얼음 5000 mL에 부어 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 5x1000 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 물 2x1000 mL 및 포화 중탄산나트륨 용액 2x1000 mL, 및 염수 2x1000 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 F: 5-[2-(벤질술파닐)-3-브로모-6-아이오도페닐]-1H-1,2,3,4-테트라졸
2000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 2-(벤질술파닐)-3-브로모-6-아이오도벤조니트릴 (66 g, 153.5 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (660 mL), 아지도트리메틸실란 (44.2 g, 383.6 mmol, 2.50 당량), 및 디부틸스탄나논 (7.7 g, 30.93 mmol, 0.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 105℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 진전을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 테트라히드로푸란:PE (100:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 G: 6-브로모-3-아이오도-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 2000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 5-[2-(벤질술파닐)-3-브로모-6-아이오도페닐]-1H-1,2,3,4-테트라졸 (100 g, 211.4 mmol, 1.00 당량), 아세트산 (1000 mL) 및 물 (100 mL)을 넣었다. 이어서, NCS 첨가시 발생하는 발열을 함유하고 내부 온도를 대략 20-30℃로 유지하기 위해 빙수조를 사용하여 NCS (70.7 g, 529.5 mmol, 2.50 당량)를 조금씩 첨가하였다. 발열성인 NCS의 첨가 후 온도를 유지하기 위해 생성된 용액을 필요에 따라 빙수조를 사용하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진전을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, EtOAc 2000 mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 2x1000 mL 및 염수 2x1000 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 H: 6-브로모-3-아이오도-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)벤젠-1-술폰아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 3000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 NH4OH (1180 mL) 및 THF (290 mL)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 THF (300 mL) 중 6-브로모-3-아이오도-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (118 g, 262.5 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 얼음/염 조 중에서 0-25℃에서 2시간 동안 교반하였다 (천천히 실온으로 가온). 반응 진전을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 500 mL 에테르로 희석하였다. 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 I: 6-브로모-3-아이오도-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-2-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일]벤젠-1-술폰아미드 및 6-브로모-3-아이오도-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-2-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일]벤젠-1-술폰아미드
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 3000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-3-아이오도-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)벤젠-1-술폰아미드 (105 g, 244.2 mmol, 1.00 당량), 클로로포름 (1050 mL), 탄산칼륨 (168.9 g, 1.22 mol, 5.00 당량), 물 (525 mL), NaI (11 g, 73.4 mmol, 0.30 당량), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (20.4 g, 73.4 mmol, 0.30 당량), 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (230 g, 1.47 mol, 6.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 진전을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 2x1000 mL DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.956-7.928 (m, 0.5H), 7.852-7.824 (m, 1H), 7.656-7.612 (m, 1.5H), 7.323-7.282 (m, 1.5H), 7.195-7.224 (m, 2H), 6.944-6.908 (m, 6H), 6.822-6.760 (m, 9H), 5.791 (m, 1H), 5.570-5.521 (m, 1H), 5.149-5.100 (m, 1H), 4.769-4.718 (m, 2H), 4.232-4.221 (m, 2H), 3.900-3.848 (m, 2H), 3.789-3.742 (m, 14H).
하기 실험 절차에서, 참조 실시예 2의 화합물을 4-메톡실벤질 테트라졸 위치이성질체의 혼합물로서 사용할 수 있다. 대안적으로, 2종의 위치이성질체를 분리하고, 각각을 동일한 방식으로 하기 기재된 바와 같이 사용할 수 있다. 일부 하기 참조 실시예 및 실시예에서, 둘 다의 위치이성질체가 명시적으로 사용되지만; 다른 경우에, 단순성을 위해 단지 1종의 위치이성질체만이 제시된다. 이 경우에, 위치이성질체의 혼합물이 전형적으로 사용되는 것으로 이해되어야 한다.
참조 실시예 3
3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 및 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00027
단계 A: 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-(2-(트리메틸실릴)에틸티오)벤젠술폰아미드 및 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)티오)벤젠술폰아미드
상업적으로 입수가능 (예를 들어, 시그마-알드리치 주문 # 364681)하고 공지된 (Canadian Journal of Chemistry, 1994, 72(2), 325; Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(14), 5611) 2-(트리메틸실릴)에탄티올 (21.24 g, 158 mmol)을 DMF (350 mL) 중 NaH (7.59 g, 미네랄 오일 중 60% 분산액, 190 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 6-브로모-3-아이오도-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-2-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일]벤젠-1-술폰아미드 및 6-브로모-3-아이오도-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-2-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일]벤젠-1-술폰아미드 (50 g, 63.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하고, 물 (500 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2x300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 844.
단계 B: 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-(2-(트리메틸실릴)에틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드
m-CPBA (654 g, 379 mmol)를 0℃에서 DCM (2000 mL) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-(2-(트리메틸실릴)에틸티오)벤젠술폰아미드 및 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)티오)벤젠술폰아미드 (160 g, 190 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소의 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액 (150 mL)으로 켄칭하고, 포화 Na2CO3 용액 (1 L) 및 물 (1 L)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/PE (1/2)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: C36H42IN5O7S2Si LCMS (ESI) 계산치 [M + H]+: 876, 실측치 876; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 0.5H), 7.56-7.53 (m, 0.5H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.91-6.79 (m, 12H), 5.44-5.39 (m, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 2H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 9H), 2.50-2.48 (m, 2H), 1.19-1.03 (m, 1H), 0.83-0.82 (m, 1H), 0.01 (s, 9H).
참조 실시예 4
2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
Figure pct00028
THF (23 mL) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 및 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (2.0 g, 2.28 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5.02 mL, THF 중 1.0 M, 5.02 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 KHSO4 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 고체로서 수득하였다. 조 물질을 직접 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용하였다: LCMS [M + H]+: 776.
참조 실시예 5
2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술포닐 클로라이드
Figure pct00029
THF (10 mL) 중 2-(N, N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (800 mg, 1.031 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. THF (2 mL) 중 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (275 mg, 2.063 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다: LCMS (ESI) [M + H]+: 810.
참조 실시예 6
tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(클로로술포닐)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)벤조[d]티아졸-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트
Figure pct00030
단계 A: 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)티오)벤젠술폰아미드
DMF (100 ml) 중 6-브로모-3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (10 g, 12.65 mmol), 탄산세슘 (8.24 g, 25.3 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에탄티올 (6.08 ml, 38.0 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 조 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)티오)벤젠술폰아미드를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]: 844.63.
단계 B: 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드
조 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)티오)벤젠술폰아미드 (10.5 g, 12.5 mmol)를 DCM (100 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. m-CPBA (10.92 g, 63.3 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 DCM (100 ml)으로 희석하고, 1N NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (120 g, 헥산 중 0-50% EtOAc, 50% 헥산)에 의해 정제하였다. LCMS [M+1]: 876.49.
단계 C: 3-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드
디옥산 (75 ml) 및 물 (25 ml) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (9 g, 10.28 mmol), (2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)보론산 (3.99 g, 20.55 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.187 g, 1.028 mmol) 및 탄산나트륨 (3.27 g, 30.8 mmol)의 현탁액을 탈기하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 (220 g, 헥산 중 0-50%에 이어서 50% EtOAc에 의해 정제하였다. LCMS: 898.74.
단계 D: tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)벤조[d]티아졸-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트
DCM (80 ml) 중 3-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (7 g, 7.79 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.95 g, 27.3 mmol) 및 TEA (3.80 ml, 27.3 mmol)의 혼합물에 DMAP (0.952 g, 7.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, KHSO4, 포화 수성 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 (120 g, 헥산 중 0-30%에 이어서 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. LCMS [M+1]: 1098.56.
단계 E: 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미도)벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
THF (100 mL) 중 tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)벤조[d]티아졸-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (6.9 g, 6.28 mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (25.1 mL, 25.1 mmol)와 함께 실온에서 N2 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, KHSO4, 포화 수성으로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 (헥산 중 0-50%에 이어서 50% EtOH-EtOAc(1:3)에 의해 정제하였다. LCMS [M+1]: 998.51.
단계 F: tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(클로로술포닐)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)벤조[d]티아졸-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트
THF (75 ml) 중 아세트산나트륨 (0.789 g, 9.62 mmol), 아세트산 (0.551 ml, 9.62 mmol) 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미도)벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (3.2 g, 3.21 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NCS 고체 (0.856 g, 6.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, Et2O로 희석하고, KHSO4 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 0-30% EtOAc에 이어서 헥산 중 30% EtOAc에 의해 정제하였다. LCMS [M+1]: 1032.67. 단리된 물질은 소량의 모노-Boc 화합물을 함유하였다. LCMS [M+1]: 932.57.
참조 실시예 7
2-아미노-7-메틸벤조[d]티아졸-4-일보론산
Figure pct00031
단계 A: N-((2-브로모-5-메틸페닐)카르바모티오일)벤즈아미드
2-브로모-5-메틸벤젠아민 (10 g, 54 mmol)을 아세톤 (100 ml) 중 벤조산 시안산 티오무수물 (8.8 g, 54 mmol)의 용액에 주위 온도에서 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 EA로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) [M + 1]+ 349; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ 12.54 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
단계 B: 1-(2-브로모-5-메틸페닐)티오우레아
물 (100 ml) 및 MeOH (100 ml) 중 N-((2-브로모-5-메틸페닐)카르바모티오일)벤즈아미드 (5 g, 14 mmol) 및 NaOH (5.6 g, 140 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, DCM (3 x 80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 10 mL) 및 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): [M + 1]+ 245; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ): δ 9.20 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
단계 C: 4-브로모-7-메틸벤조[d]티아졸-2-아민
클로로포름 (50 mL) 중 Br2 (4.20 ml, 82 mmol)를 빙조에서 클로로포름 (200 mL) 중 1-(2-브로모-5-메틸페닐)티오우레아 (3.1 g, 13 mmol)의 교반 용액에 적가한 다음, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EA (3 x 30 ml)로 세척하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): [M + 1]+ 243; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHZ): δ 7.81 (s, 2H), 7.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
단계 D: (2-아미노-7-메틸벤조[d]티아졸-4-일)보론산
1,4-디옥산 (40 ml) 중 4-브로모-7-메틸벤조[d]티아졸-2-아민 (2.0 g, 8.3 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (2.79 g, 12.3 mmol), PCy3 Pd G2 (0.972 g, 1.645 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.422 g, 24.7 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 고체를 EA (300 ml)로 용해시켰다. 용액을 물 (15% NaOH)로 세척하고, 수성 상을 2 M HCl을 사용하여 pH 3으로 조정한 다음, EA (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): [M + 1]+ 209; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHZ): δ 7.84 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).
참조 실시예 8
2-아미노벤조[d]옥사졸-4-일보론산
Figure pct00032
단계 A: 4-브로모벤조[d]옥사졸-2-아민
DCM (25 ml) 및 MeOH (50 ml) 중 2-아미노-3-브로모페놀 (5 g, 26.6 mmol) 및 시안산 브로마이드 (1.673 ml, 31.9 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 (500 mL)으로 켄칭하고, 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 10 mL) 및 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): [M + 1]+ 213; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ): 7.70 (s, 2H), 7.35 (s, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H).
단계 B: 2-아미노벤조[d]옥사졸-4-일보론산
1,4-디옥산 (30 ml) 중 4-브로모벤조[d]옥사졸-2-아민 (1.00 g, 4.69 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.686 g, 0.939 mmol), 비스(네오펜틸글리콜레이토)디보론 (1.060 g, 4.69 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.921 g, 9.39 mmol)의 용액을 질소 하에 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, 선파이어 C 18, 19 x 150mm; 이동상: 물 (0.05% TFA) 및 아세토니트릴 (구배 시간: 7분 B%: 10% -2 0%); 검출기, UV 220 및 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): [M + 1]+ 179.
참조 실시예 9
(2-아미노퀴놀린-8-일)보론산
Figure pct00033
1,4-디옥산 (20 ml) 중 8-브로모퀴놀린-2-아민 (500 mg, 2.241 mmol), Pd(dppf)Cl2 (328 mg, 0.448 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1138 mg, 4.48 mmol) 및 아세트산칼륨 (440 mg, 4.48 mmol)의 용액을 질소 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 C18에 의해 0.05% TFA (15/85) 포함 아세토니트릴/물로 용리시키면서 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) [M + H]+: 189; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
참조 실시예 10
2-아미노벤조[d]티아졸-7-일보론산
Figure pct00034
건조 디옥산 (80 ml) 중 4-브로모벤조[d]티아졸-2-아민 (상업적으로 입수가능함, 2000 mg, 8.73 mmol) 및 비스피나콜레이토디보론 (6651 mg, 26.2 mmol), 아세트산칼륨 (2570 mg, 26.2 mmol) 및 PCy3 Pd G2 (516 mg, 0.873 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 염산 (2N, 100 mL) 중에 용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (50 ml) 중에 용해시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다. LCMS (M+1): 195.12.
바로 아래 표의 참조 실시예 11-12를, 나타낸 아릴 브로마이드 출발 물질 (SM)로부터, 2-아미노벤조[d]티아졸-7-일보론산 (참조 실시예 10)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00035
참조 실시예 13
(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산
Figure pct00036
1,4-디옥산 (82 mL) 중 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (5.59 g, 24.7 mmol), KOAc (4.86 g, 49.5 mmol), 및 상업적으로 입수가능 (예를 들어, 시그마-알드리치 주문 # ARK379288552)하고 공지된 (PCT 국제 출원 WO 2015177367) 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (3.50 g, 16.5 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하고, 클로로(트리페닐포스핀) [2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (945 mg, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 N2 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (이스코 레디셉 Rf 골드 150 g HP C18 칼럼)에 의해 0-100% MeCN/물 (산 첨가제 미함유)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+1]+: 178.38.
참조 실시예 14
2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일보론산
Figure pct00037
단계 A: 3-브로모-N-메틸-2-니트로벤젠아민
THF 중 NH2CH3 (2 M, 100 ml) 중 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 (10 g, 45.6 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 3-브로모-N-메틸-2-니트로벤젠아민을 수득하였다. LCMS (ESI) [M + 1]+: 231, 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ): 7.21-7.16 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H).
단계 B: 3-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민
HCl (12 M)을 메탄올 (200 ml) 중 3-브로모-N-메틸-2-니트로벤젠아민 (10.1 g, 44 mmol) 및 Zn 분진 (14 g, 0.2 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 3-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민을 수득하였다. LCMS (ESI) [M + 1]+: 201, 1H NMR (DMSO, 400 MHZ): 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.70 (s, 3H).
단계 C: 4-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
메탄올 (100 ml) 중 3-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (3.2 g, 16 mmol) 및 BrCN (1.68 g, 16 mmol)의 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 4-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 수득하였다. LCMS (ESI) [M + 1]+: 226, 1H NMR (DMSO, 400 MHZ): 7.14-7.11 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
단계 D: 2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일보론산
1,4-디옥산 (100 ml) 중 4-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (3.5 g, 15.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (4.7 g, 18.6 mmol) 및 아세트산칼륨 (4.5 g, 46.5 mmol)의 혼합물을 질소 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, 선파이어 C 18, 19 x 150mm; 이동상: 물 (0.05% TFA) 및 아세토니트릴 (구배 시간: 7분 B%: 10%-20%); 검출기, UV 220 및 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일보론산을 수득하였다. LCMS (ESI) [M + 1]+: 192.
참조 실시예 15
(2-아미노-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산.
Figure pct00038
200 mL RBF에 에탄올 (100ml) 중 3-브로모-5-플루오로벤젠-1,2-디아민 (5 g, 24.39 mmol)의 용액을 채우고, 이어서 시안산 브로마이드 (5.17 g, 48.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80g, DCM 중 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 4-브로모-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (4.2g, 18.26 mmol)을 수득하였다, LC-MS [M+H]+: 230.08. 중간체를 무수 에탄올 50 mL 중에 용해시키고, 이어서 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (7.86 g, 34.8 mmol), 아세트산칼륨 (3.41 g, 34.8 mmol), PCy3 Pd G2 (2.054 g, 3.48 mmol) 및 무수 에탄올 (50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 탈기한 다음, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1.0 M HCl을 사용하여 ~ pH 4로 산성화시킨 다음, EtOAc로 세척하였다. 조 생성물을 C18 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (2-아미노-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 196.07.
참조 실시예 16A 및 16B
Figure pct00039
라세미 tert-부틸 3-아미노-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 SFC (칼럼: AD-H 50x250 mm, UV 검출: 210 nm, 용매: CO2 중 25% EtOH (0.2% DIPA 포함), 유량 230 g CO2/분 120 bar)에 의해 개별 거울상이성질체 A 및 B로 분리하였다. 2종의 순수한 거울상이성질체에 대한 절대 입체화학은 확인되지 않았다. 둘 다의 거울상이성질체는 메탈로-β-락타마제 억제제의 제조에 유용하였다.
참조 실시예 17A 및 17B
Figure pct00040
상업적으로 입수가능한 라세미 tert-부틸 6-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 SFC (칼럼: AD-H 50x250 mm, UV 검출: 210 nm, 용매: CO2 중 15% EtOH (0.2% DIPA 포함), 유량 230 g CO2/분 120 bar)에 의해 개별 거울상이성질체 A 및 B로 분리하였다. 2종의 순수한 거울상이성질체에 대한 절대 입체화학은 확인되지 않았다. 둘 다의 거울상이성질체는 메탈로-β-락타마제 억제제의 제조에 유용하였다.
참조 실시예 18
2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
Figure pct00041
단계 A: 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드
디옥산 (60 mL) 및 물 (15 mL) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (5.0 g, 5.71 mmol), (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (2.02 g, 11.42 mmol), Na2CO3 (1.82 g, 17.13 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.699 g, 0.856 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 220 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (45분 이내에 0 - 100%)으로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 881.
단계 B: tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트
실온에서 DCM (60 mL) 중 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (6.22 g, 7.06 mmol)에 BOC-무수물 (1.69 g, 7.77 mmol), TEA (2.46 mL, 17.65 mmol) 및 DMAP (0.86 g, 7.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고, 수성 KHSO4 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 220 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-80% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 순수 생성물을 수득하였다. LC/MS [M+H]: 981.
단계 C: 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
TBAF (10.1 mL, 10.1 mmol)를 실온에서 THF (50 mL) 중 tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트 (4.5 g, 4. 6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 포화 KHSO4 수성 (3 x 60 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 농축 후에 조 생성물을 고체로서 수득하였다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 881.
참조 실시예 19
2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
Figure pct00042
단계 A: 3-(2-아미노피리딘-3-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드
3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (참조 실시예 3; 2.69 g, 3.07 mmol), N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (1.610 g, 6.14 mmol), Na2CO3 (0.977 g, 9.21 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.376 g, 0.461 mmol)을 디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중에서 100 mL 둥근 병 플라스크에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 40 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산으로 용리시키면서 정제하고, 농축시켜 생성물을 발포체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 842
단계 B: tert-부틸 (3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Boc-무수물 (0.31 mL, 1.33 mmol) 및 DMAP (0.148 g, 1.211 mmol)를 DCM (10 mL) 중 출발 물질 3-(2-아미노피리딘-3-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (1.02g, 1.211 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 24 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산으로 용리시키면서 정제하고, 농축시켜 발포체를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 942
단계 C: 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
THF (9 mL) 중 tert-부틸 (3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (0.92 g, 0.97 mmol)의 용액을 TBAF (2.153 mL, 2.153 mmol)와 함께 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 포화 KHSO4 수성 (3x 50 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 고체로서 수득하였다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다.
참조 실시예 20
단계 A: (S)-메틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트
MeOH (60 mL) 중 (S)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로판산 (6 g, 25.2 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl2 (9.19 mL, 126 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (S)-메틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 253.
단계 B: (S)-메틸-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 프로파노에이트
MeOH (50 mL) 중 (S)-메틸-3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트 (4.0 g, 13.85 mmol)의 용액에 0℃에서 (Boc)2O (6.4 mL, 27.70 mmol) 및 TEA (7.7 mL, 55.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 70% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-메틸-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로파노에이트를 오일로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 353.
단계 C: (S)-벤질-tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트
THF (45 mL) 중 (S)-메틸-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로파노에이트 (4.3 g, 12.2 mmol)의 용액에 0℃에서 LiBH4 (0.8 g, 36.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-벤질-tert-부틸(3-히드록시프로판 -1,2-디일)디카르바메이트를 오일로서 수득하였다. LC/MS [M + 1]+: 325.
단계 D: (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄술포네이트
DCM (40 mL) 중 (S)-벤질-tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (4.0 g, 12.33 mmol)의 용액에 0℃에서 MsCl (1.9 mL, 24.66 mmol), TEA (5.2 mL, 37.0 mmol) 및 DMAP (0.301 g, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄술포네이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 403.
단계 E: (S)-벤질-tert-부틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,2-디일) 디카르바메이트
DMF (60 mL) 중 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로필 메탄술포네이트 (3.8 g, 9.44 mmol)의 용액에 실온에서 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (3.5 g, 18.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-벤질 tert-부틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,2-디일)디카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 454.
단계 F: (R)-벤질-tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트
EtOH (50 mL) 중 (S)-벤질-tert-부틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,2-디일) 디카르바메이트 (3.0 g, 6.62 mmol)의 용액에 실온에서 N2H4·H2O (80%, 0.99 g, 19.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-벤질 tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 324.
참조 실시예 21
(R)-벤질 (1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00043
HCl (4 mL, 디옥산 중 1.25 M, 5.00 mmol)을 DCM (10 mL) 중 출발 물질 (R)-벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (1.0 g, 3.08 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 225.
참조 실시예 22
tert-부틸 (R)-(2-아미노-3-히드록시프로필)카르바메이트
Figure pct00044
N2 하에 실온에서 RBF 중 MeOH (20 mL) 중 (R)-벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (1.05 g, 3.24 mmol)의 용액에 Pd-C (10wt%/ wt, 0.689 g, 0.65 mmol)를 첨가하고, 1 atm. (풍선 압력)에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (3x50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 191.
참조 실시예 23
tert-부틸 (R)-(3-아미노-2-히드록시프로필)카르바메이트
Figure pct00045
에탄올 (20 mL) 중 에폭시드 (S)-tert-부틸 (옥시란-2-일메틸)카르바메이트 (2.0 g, 11.55 mmol)의 용액에 실온에서 수산화암모늄 (20 mL, 114 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (40 mL) 중에 용해시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (40 g) 상에서, DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 191.
참조 실시예 24
(3-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)보론산
Figure pct00046
아세트산칼륨 (1.232 g, 12.55 mmol) 및 PCy3 Pd G2 (0.371 g, 0.627 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.124 g, 8.37 mmol)을 디메틸술폭시드 (15 mL) 중 3-(3-브로모페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 (1.0 g, 4.18 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 240 g C18 상에서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 45분 내에 아세토니트릴/물, 0 - 100%로 용리시키면서 정제하고, 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 205.
참조 실시예 25
tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00047
단계 A: tert-부틸 (3S,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (12.4 mL) 및 물 (12.4 mL) 중 (3S,4S)-tert-부틸 3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1000 mg, 4.94 mmol)의 용액에 0℃에서 탄산나트륨 (629 mg, 5.93 mmol) 및 Cbz-Cl (0.847 mL, 5.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 337.38.
단계 B: tert-부틸 (3S,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM (17.8 mL) 중 (3S,4S)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1200 mg, 3.57 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.796 mL, 5.71 mmol) 및 MsCl (0.445 mL, 5.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 금 칼럼, 용리액으로서 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 415.38.
단계 C: tert-부틸 (3R,4S)-3-아지도-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
DMF (17.7 mL) 중 (3S,4S)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1470 mg, 3.55 mmol)의 용액에 실온에서 아지드화나트륨 (922 mg, 14.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 362.44.
단계 D: tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (15.1 mL) 및 물 (1.51 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-아지도-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1200 mg, 3.32 mmol)의 용액에 실온에서 트리페닐포스핀 (1045 mg, 3.98 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 336.36.
참조 실시예 26
tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00048
표제 화합물을 (3R,4R)-tert-부틸 3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 상기 중간체 (참조 실시예 25)와 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 336.42.
참조 실시예 27
(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)보론산
Figure pct00049
디옥산 (7.6 mL) 중 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1027 mg, 4.54 mmol), 아세트산칼륨 (446 mg, 4.54 mmol), 및 4-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (300 mg, 1.515 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고, 클로로(트리페닐포스핀) [2-(2'-아미노-1,1'비페닐)] 팔라듐 (II) (130 mg, 0.227 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 질소로 탈기하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% MeCN/물 (산 첨가제 미함유)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 164.05.
참조 실시예 28
벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일보론산
Figure pct00050
표제 화합물을 4-클로로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸을 사용하여, 참조 실시예 27과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 165.20.
참조 실시예 29
(R)-벤질-tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트
Figure pct00051
단계 A: (S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (이소부틸 탄산) 무수물
THF (200 mL) 중 (S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 프로판산 (20 g, 59 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 이소부틸 카르보노클로리데이트 (9.60 g, 71 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (7.20 g, 71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (S)-3-(((벤질옥시)카르보닐) 아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (이소부틸 탄산) 무수물을 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: (S)-벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트
THF (100 mL) 중 (S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노) -2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로판산 (이소부틸 탄산) 무수물 (15 g, 34 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaBH4 (5.0 g, 136 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 500 mL) 및 염수 (3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트를 오일로서 수득하였다: C16H24N2O5 LCMS (ESI) 계산치 [M + 1]+: 325, 실측치 325.
단계 C: (S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄술포네이트
DCM (100 mL) 중 (S)-벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (8.20 g, 25 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (10.4 mL, 75 mmol) 및 MsCl (2.38 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 500 mL) 및 염수 (3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄술포네이트를 오일로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 403.
단계 D: (S)-벤질-tert-부틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,2-디일) 디카르바메이트
DMF (20 mL) 중 (S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노) -2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로필 메탄술포네이트 (2.00 g, 4.97 mmol)의 용액에 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (1.38 g, 7.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (S)-벤질-tert-부틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 프로판-1,2-디일)디카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 454.
단계 E: (R)-벤질 tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트
EtOH (2 mL) 중 (S)-벤질 tert-부틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 프로판-1,2-디일) 디카르바메이트 (1.80 g, 3.97 mmol)의 용액에 N2H4·H2O (80%, 5 mL, 3.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH 및 1% 수성 NH3으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-벤질-tert-부틸 (3-아미노프로판 -1,2-디일)디카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 323.
참조 실시예 30
디-tert-부틸 (2-아미노프로판-1,3-디일)디카르바메이트
Figure pct00052
단계 A: 디-tert-부틸 (2-히드록시프로판-1,3-디일)디카르바메이트
THF (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 1,3-디아미노프로판-2-올 (10.0 g, 11 mmol) 및 KOH (16.0 g, 28 mmol)의 용액에 실온에서 (Boc)2O (64 mL, 28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 디-tert-부틸 (2-히드록시프로판-1,3-디일)디카르바메이트를 오일로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 291.
단계 B: 2,2,12,12-테트라메틸-4,10-디옥소-3,11-디옥사-5,9-디아자트리데칸-7-일메탄술포네이트
DCM (200 mL) 중 디-tert-부틸 (2-히드록시프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (20.0 g, 68.9 mmol)의 용액에 MsCl (8.1 mL, 103 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (400 mL)로 희석한 다음, 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 150 mL)로 세척하였다. 수집된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2,2,12,12-테트라메틸 -4,10-디옥소-3,11-디옥사-5,9-디아자트리데칸-7-일 메탄술포네이트를 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 369.
단계 C: 디-tert-부틸 (2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디일)디카르바메이트
DMF (200 mL) 중 2,2,12,12-테트라메틸-4,10-디옥소-3,11-디옥사-5,9-디아자트리데칸-7-일 메탄술포네이트 (20.0 g, 54.3 mmol)의 용액에 실온에서 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (10.0 g, 54.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EA (3 x 100 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 염수 (3 x 150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 디-tert-부틸(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,3-디일) 디카르바메이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 420.
단계 D: 디-tert-부틸 (2-아미노프로판-1,3-디일)디카르바메이트
EtOH (100 mL) 중 디-tert-부틸 (2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 프로판-1,3-디일) 디카르바메이트 (14.0 g, 33.4 mmol)의 용액에 실온에서 N2H4·H2O (80%, 6.7 g, 167 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH (2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA/PE (1: 2)로 재결정화하여 디-tert-부틸(2-아미노프로판-1,3-디일) 디카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 290.
참조 실시예 31
(R)-디-tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트
Figure pct00053
단계 A: (S)-디-tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트
THF (15 mL) 중 (S)-메틸 2,3-비스((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (상업적으로 입수가능하거나 또는 WO 2006076706에 기재된 바와 같이 제조됨, 1.5 g, 4.71 mmol)의 용액에 질소 하에 5℃에서 LiAlH4 (0.27 g, 7.07 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-디-tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트를 액체로서 수득하였다: LC/MS / [M + 1]+: 291.
단계 B: (S)-2,3-비스((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄술포네이트
DCM (8 mL) 중 (S)-디-tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (0.8 g, 2.76 mmol) 및 TEA (0.84 g, 8.27 mmol)의 용액에 0℃에서 MsCl (0.47 g, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (S)-2,3-비스((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄술포네이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1 ]+: 369.
단계 C: (S)-디-tert-부틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,2-디일)디카르바메이트
DMF (10 mL) 중 (S)-2,3-비스((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄술포네이트 (1.1 g, 2.99 mmol)의 용액에 실온에서 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (0.83 g, 4.48 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 420.
단계 D: (R)-디-tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트
EtOH (5 mL) 중 (S)-디-tert-부틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,2-디일) 디카르바메이트 (0.5 g, 1.19 mmol)의 용액에 실온에서 N2H4·H2O (80%, 0.12 g, 3.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH (2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (R)-디-tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 290.
참조 실시예 32
(S)-벤질-tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트
Figure pct00054
단계 A: (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄술포네이트
DCM (20 mL) 중 (R)-벤질-tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (2 g, 6.17 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (2.6 mL, 18.50 mmol), MsCl (0.96 mL, 12.33 mmol) 및 DMAP (0.15 g, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 403.
단계 B: (R)-벤질 tert-부틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,2-디일) 디카르바메이트
DMF (50 mL) 중 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로필 메탄술포네이트 (3.0 g, 7.45 mmol)의 용액에 실온에서 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (2.76 g, 14.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (200 mL)로 희석하고, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 454.
단계 C: (S)-벤질 tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트
EtOH (50 mL) 중 (R)-벤질-tert-부틸(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,2-디일) 디카르바메이트 (3.0 g, 6.62 mmol)의 용액에 실온에서 N2H4·H2O (80%, 0.99 g, 19.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 반응물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30% EA로 용리시키면서 정제하여 (S)-벤질-tert-부틸(3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 324.
참조 실시예 33
(S)-디-tert-부틸 2-(아미노메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00055
단계 A: (R)-1,4-디-tert-부틸 2-메틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 (R)-1-tert-부틸 2-메틸 피페라진-1,2-디카르복실레이트 (2.00 g, 8.19 mmol) 및 TEA (3.42 mL, 24.57 mmol)의 용액에 0℃에서 (Boc)2O (2.28 mL, 9.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 오일로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 345.
단계 B: (R)-디-tert-부틸 2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
THF (30 mL) 중 (R)-1,4-디-tert-부틸 2-메틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트 (2.00 g, 5.81 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (0.44 g, 11.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaOH (1 M, 50 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 70 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 40% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 오일로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 317.
단계 C: (S)-디-tert-부틸2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피페라진-1,4- 디카르복실레이트
THF (20 mL) 중 (R)-디-tert-부틸2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.00 g, 3.16 mmol), 트리페닐포스핀 (0.83 g, 3.16 mmol) 및 이소인돌린-1,3-디온 (0.47 g, 3.16 mmol)의 용액에 0℃에서 DIAD (0.62 mL, 3.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 70 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 40% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 고체로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 446.
단계 D: (S)-디-tert-부틸 2-(아미노메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
EtOH (30 mL) 중 (S)-디-tert-부틸 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피페라진-1,4- 디카르복실레이트 (1.30 g, 2.92 mmol)의 용액에 실온에서 N2H4·H2O (80%, 0.58 g, 14.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 316.
참조 실시예 34
(R)-디-tert-부틸 2-(아미노메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00056
단계 A: (S)-1,4-디-tert-부틸-2-메틸-피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 (S)-1-tert-부틸-2-메틸-피페라진-1,2-디카르복실레이트 (2.0 g, 8.19 mmol) 및 TEA (2.28 mL, 16.37 mmol)의 용액에 0℃에서 (Boc)2O (2.85 mL, 12.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 오일로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 345.
단계 B: (S)-디-tert-부틸-2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
THF (20 mL) 중 (S)-1,4-디-tert-부틸-2-메틸-피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트 (1.50 g, 4.36 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (0.33 g, 8.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaOH (1 M, 40 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 70 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 40% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-디-tert-부틸 -2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트를 오일로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 317.
단계 C: (R)-디-tert-부틸-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피페라진-1,4- 디카르복실레이트
THF (15 mL) 중 (S)-디-tert-부틸-2-(히드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.10 g, 3.48 mmol), 트리페닐포스핀 (1.82 g, 6.95 mmol) 및 이소인돌린-1,3-디온 (1.02 g, 6.95 mmol)의 용액에 0℃에서 DIAD (1.35 mL, 6.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 70 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 40% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 오일로서 수득하였다: LC/MS / [M + 1]+: 446.
단계 D: (R)-디-tert-부틸-2-(아미노메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
EtOH (10 mL) 중 (R)-디-tert-부틸-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피페라진-1,4- 디카르복실레이트 (1.20 g, 2.69 mmol)의 용액에 실온에서 N2H4·H2O (0.26 g, 8.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EA (100 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 316.
참조 실시예 35
(S)-벤질 (3-아미노부틸)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00057
단계 A: (S)-tert-부틸 (4-히드록시부탄-2-일)카르바메이트
THF (30 mL) 중 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (5.0 g, 24.60 mmol)의 용액에 BF3·THF (49 mL, 49 mmol, 1 M)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 25% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 오일로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 190.
단계 B: (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸 메탄술포네이트
DCM (50 mL) 중 (S)-tert-부틸(4-히드록시부탄-2-일)카르바메이트 (2.5 g, 13.21 mmol) 및 TEA (5.5 mL, 39.60 mmol)의 용액에 MsCl (1.5 mL, 19.81 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (100 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 268.
단계 C: (S)-tert-부틸 (4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)카르바메이트
DMF (40 mL) 중 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸메탄술포네이트 (3.0 g, 11.22 mmol)의 용액에 실온에서 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (3.0 g, 16.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 20% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 고체로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 319.
단계 D: (S)-tert-부틸 (4-아미노부탄-2-일)카르바메이트
EtOH (50 mL) 중 (S)-tert-부틸 (4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)카르바메이트 (2.7 g, 8.48 mmol)의 용액에 N2H4·H2O (80%, 0.85 g, 16.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (4-아미노부탄-2-일)카르바메이트를 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 189.
단계 E: (S)-벤질 tert-부틸 부탄-1,3-디일디카르바메이트
DCM (15 mL) 중 (S)-tert-부틸(4-아미노부탄-2-일)카르바메이트 (1.4 g, 7.44 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (1.5 g, 14.87 mmol) 및 CbzCl (1.5 g, 8.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 323.
단계 F: (S)-벤질 (3-아미노부틸)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
TFA (8 mL) 중 (S)-벤질 tert-부틸 부탄-1,3-디일디카르바메이트 (1 g, 3.1 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (S)-벤질(3-아미노부틸)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1-TFA]+: 223
참조 실시예 36
(S)-디-tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트
Figure pct00058
단계 A: (R)-2,3-비스((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄술포네이트
MsCl (0.59 g, 5.16)을 0℃에서 DCM (10 mL) 중 디-tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)(R)-디카르바메이트 (J. Med. Chem. 2010, 53(8), 3198-3213; 1.0 g, 3.44 mmol) 및 TEA (1.0 g, 10.34 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1 ]+: 369.
단계 B: (R)-디-tert-부틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,2-디일)디카르바메이트
DMF (15 mL) 중 (R)-2,3-비스((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄술포네이트 (1.4 g, 0.38 mmol)의 용액에 실온에서 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (1.41 g, 7.60 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 고체로서 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 420.
단계 C: (S)-디-tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트
EtOH (10 mL) 중 (R)-디-tert-부틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-1,2- 디일)디카르바메이트 (1.0 g, 2.38 mmol)의 용액에 N2H4·H2O (80%, 0.36 g, 7.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 고체로서의 목적 화합물로 농축시키고, 이를 본 발명의 화합물을 제조하는데 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 290.
참조 실시예 37
(R)-벤질 (2-아미노부틸)카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00059
단계 A: (R)-tert-부틸 (1-아미노-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트
TEA (13.7 mL, 98 mmol) 및 Boc2O (15.8 g, 72.2 mmol)를 MeOH (100 mL) 중 (R)-2-아미노부탄아미드 히드로클로라이드 (5.0 g, 36.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 HCl (1 M, 2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 203.
단계 B: (R)-tert-부틸 (1-아미노부탄-2-일)카르바메이트
BH3·DMS (9.39 g, 124 mmol)를 THF (50 mL) 중 (R)-tert-부틸 (1-아미노-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (5.0 g, 24.72 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 NaOH (1 M, 150 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 189.
단계 C: (R)-벤질 tert-부틸 부탄-1,2-디일디카르바메이트
벤질 카르보노클로리데이트 (8.16 g, 47.8 mmol) 및 TEA (10 mL, 71.7 mmol)를 DCM (50 mL) 중 (R)-tert-부틸 (1-아미노부탄-2-일)카르바메이트 (4.50 g, 23.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 20% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 323.
단계 D: (R)-벤질 (2-아미노부틸)카르바메이트 히드로클로라이드
HCl (디옥산 중 1M) (10 mL) 중 (R)-벤질 tert-부틸 부탄-1,2-디일디카르바메이트 (1.0 g, 3.10 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 (R)-벤질 (2-아미노부틸)카르바메이트 히드로클로라이드를 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1 - HCl]+: 223.
참조 실시예 38
(S)-tert-부틸(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00060
단계 A: 벤질 (S)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (4.5 g, 20 mmol) 및 Na2CO3 (2.9 g, 27 mmol)을 DMF (15 mL) 중 (S)-벤질피롤리딘-3-일카르바메이트 (3 g, 13.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (60 mL)에 부었다. 수성 상을 EA (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 364.
단계 B: (S)-tert-부틸(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트
MeOH (15 mL) 중 벤질 (S)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (4.8 g, 13 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (20% Pd, 2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 수소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LC/MS [M + 1 - 100]+: 130.
참조 실시예 39
(R)-tert-부틸(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00061
단계 A: tert-부틸 (R)-(2-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (4.48 g, 19.98 mmol)를 DMF (40 mL) 중 (R)-벤질피롤리딘-3-일카르바메이트 (2.2 g, 9.99 mmol) 및 K2CO3 (4.14 g, 30.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다: LC/MS [M + 1]+: 364.
단계 B:(R)-tert-부틸 (2-(3-아미노피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트
Pd(OH)2/C (20% Pd, 0.30 g, 2.14 mmol)를 MeOH (30 mL) 중 tert-부틸 (R)-(2-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트 (2.96 g, 8.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 탈기하고, 수소 (약 1.5 atm.) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 230.
참조 실시예 40
(R)-벤질(3-아미노부틸)카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00062
단계 A: (R)-tert-부틸 (4-히드록시부탄-2-일)카르바메이트
BF3·THF (84 mL, 84.0 mmol, 1 M)를 THF (10 mL) 중 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (8.5 g, 41.8 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 오일로서 수득하였다: LC/MS [M + 1 - 56]+: 134.
단계 B: (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸 메탄술포네이트
TEA (7.0 g, 69.7 mmol) 및 MsCl (2.7 mL, 34.9 mmol)을 0℃에서 DCM (100 mL) 중 (R)-tert-부틸 (4-히드록시부탄-2-일)카르바메이트 (4.4 g, 23.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (300 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 10% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)부틸 메탄술포네이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 268.
단계 C: (R)-tert-부틸 (4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)카르바메이트
칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (5.7 g, 30.0 mmol)를 DMF (20 mL) 중 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸 메탄술포네이트 (5.5 g, 20.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LC/MS [M + 1]+: 319.
단계 D: (R)-tert-부틸 (4-아미노부탄-2-일)카르바메이트
N2H4·H2O (1.44 g, 28.30 mmol)를 EtOH (2 mL) 중 (R)-tert-부틸 (4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄-2-일)카르바메이트 (4.5 g, 14.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 (4-아미노부탄-2-일)카르바메이트를 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 189.
단계 E: (R)-벤질 tert-부틸 부탄-1,3-디일디카르바메이트
TEA (4.4 mL, 31.90 mmol) 및 CbzCl (1.7 mL, 12.20 mmol)을 THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 (4-아미노부탄-2-일)카르바메이트 (2.0 g, 10.60 mmol)의 용액에 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (3 x 30 mL) 및 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (R)-벤질 tert-부틸 부탄-1,3-디일디카르바메이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 323.
단계 F: (R)-벤질 (3-아미노부틸)카르바메이트 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (R)-벤질 tert-부틸 부탄-1,3-디일디카르바메이트 (1.0 g, 3.10 mmol)의 용액에 진한 HCl (1 mL, 12 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (R)-벤질 (3-아미노부틸)카르바메이트 히드로클로라이드를 오일로서 수득하였으며, 이를 최종 화합물의 제조에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1 - HCl]+: 223.
참조 실시예 41 및 42
Figure pct00063
(R)- 및 (S)-tert-부틸-3-아미노-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 1181-1184]에 기재된 세부사항에 따라 제조되는 tert-부틸 3-아미노-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 9.29 mmol)를 키랄 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-H, 2 x 25 cm; 이동상 A: CO2 (70%), 이동상 B: MeOH (2 mmol/L NH3/MeOH): 30%; 유량: 40 mL/분; 검출기: 210 nm; 체류 시간: RT1: 2.27분; RT2: 3.30분; 온도: 25℃를 사용하여 분리하였다. 보다 빨리 용리하는 거울상이성질체 41을 2.27분에 오일로서의 (R)-tert-부틸 3-아미노-3-(아미노메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트로 수득하였다: C10H21N3O2 [M + 1]+ LCMS (ESI) 계산치: 216, 실측치 216. 보다 천천히 용리하는 거울상이성질체 42를 3.30분에 오일로서의 (S)-tert-부틸 3-아미노-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 수득하였다: C10H21N3O2 [M + 1]+ LCMS (ESI) 계산치: 216, 실측치 216.
참조 실시예 43
(S)-tert-부틸-(3-아미노-2-히드록시프로필)카르바메이트
Figure pct00064
25% NH3·H2O (20 mL)를 0℃에서 EtOH (5 mL) 중 (R)-tert-부틸-(옥시란-2-일메틸)카르바메이트 (1.50 g, 8.70 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸-(3-아미노-2-히드록시프로필) 카르바메이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 본 발명의 최종 화합물을 제조하는데 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 191.
참조 실시예 44
(3S,4R)-tert-부틸-아미노-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00065
단계 A: tert-부틸 (3R,4R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Cbz-Cl (10.12 g, 59.3 mmol)을 1,4-디옥산 (100 mL) 및 물 (100 mL) 중 (3R,4R)-tert-부틸 3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 49.40 mmol) 및 Na2CO3 (6.29 g, 59.30 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaOH (1 M, 2 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 23]+: 359.
단계 B: (3R,4R)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-((메틸술포닐)옥시) 피롤리딘 -1-카르복실레이트
MsCl (10.9 g, 95 mmol)을 DCM (200 mL) 중 tert-부틸 (3R,4R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (16.0 g, 47.6 mmol) 및 TEA (13.2 mL, 95 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 32% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (3R,4R)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-((메틸술포닐)옥시) 피롤리딘-1-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 23]+: 437.
단계 C: (3S,4R)-tert-부틸 3-아지도-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘 -1- 카르복실레이트
NaN3 (12.8 g, 198 mmol)을 실온에서 DMF (200 mL) 중 (3R,4R)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (20.5 g, 49.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (200 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (3S,4R)-tert-부틸-3-아지도 -4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 23]+: 384.
단계 D: (3S,4R)-tert-부틸 3-아미노-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1- 카르복실레이트
THF (200 mL) 및 물 (20 mL) 중 (3S,4R)-tert-부틸-3-아지도-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (17.8 g, 49.30 mmol)의 용액에 실온에서 트리페닐포스핀 (15.5 g, 59.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다: LCMS [M + 23]+: 358.
참조 실시예 45
(S)-tert-부틸(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00066
Pd(OH)2/C (20% Pd, 0.46 g)를 실온에서 MeOH (20 mL) 중 (S)-벤질-tert-부틸(3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (2.10 g, 6.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 수소 (1.5 atm) 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (3 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 45% MeOH 및 5% NH3·H2O로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 메틸-2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert -부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)- [1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 191.
참조 실시예 46
S)-벤질 (2-아미노-3-히드록시프로필)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00067
TFA (3.3 mL)를 0℃에서 DCM (10 mL) 중 (S)-벤질-tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (1.20 g, 3.70 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 (S)-벤질 (2-아미노-3-히드록시프로필)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 본 발명의 최종 화합물을 제조하는데 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1 - TFA]+: 225.
참조 실시예 47
(R)-벤질 (2-아미노프로필)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00068
단계 A: (R)-tert-부틸 (1-아미노-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
MeOH (1000 mL) 중 (R)-2-아미노프로판아미드 히드로클로라이드 (100 g, 0.80 mmol)의 현탁액에 0℃에서 TEA (244 g, 2.41 mol) 및 (Boc)2O (263 g, 1.20 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (1 L)로 희석하고, EA (3 x 1.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 2 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 189.
단계 B: (R)-tert-부틸 (1-아미노프로판-2-일)카르바메이트
BH3-DMS (128 mL, 1.28 mol, 10 M)를 0℃에서 THF (200 mL) 중 (R)-tert-부틸(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (120 g, 0.64 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 NaOH (1.0 M, 1.0 L)로 켄칭하고, EA (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 1.5 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 (1-아미노프로판-2-일)카르바메이트를 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 175.
단계 C: (R)-벤질-tert-부틸 프로판-1,2-디일디카르바메이트
TEA (7.20 mL, 51.70 mmol) 및 Cbz-Cl (5.87 g, 34.4 mmol)을 DCM (40 mL) 중 (R)-tert-부틸 (1-아미노프로판-2-일)카르바메이트 (3 g, 17.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 20% EA을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-벤질 -tert-부틸 프로판-1,2-디일디카르바메이트를 고체로서 수득하였다; LCMS [M + 1]+: 309.
단계 D: (R)-벤질 (2-아미노프로필)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
TFA (15.0 ml, 214 mmol) 및 DCM (15.0 ml) 중 (R)-벤질-tert-부틸-프로판-1,2-디일디카르바메이트 (1.10 g, 3.57 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이를 본 발명의 최종 화합물을 제조하는데 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M - TFA + 1]+: 209.
참조 실시예 48
(R)-벤질 (2-아미노부틸)카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00069
단계 A: (R)-tert-부틸 (1-아미노-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트
(Boc)2O (15.8 g, 72.20 mmol) 및 TEA (13.7 mL, 98.00 mmol)를 MeOH (50 mL) 중 (R)-2-아미노부탄아미드 히드로클로라이드 (5.0 g, 36.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 HCl (1 M, 2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 203.
단계 B: (R)-tert-부틸 (1-아미노부탄-2-일)카르바메이트
BH3·Me2S (9.39 g, 124.0 mmol, 10 M)를 THF (50 mL) 중 (R)-tert-부틸(1-아미노-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (5.0 g, 24.7 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 수성 NaOH (1 M, 150 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸(1-아미노부탄-2-일)카르바메이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 189.
단계 C: (R)-벤질 tert-부틸 부탄-1,2-디일디카르바메이트
CbzCl (8.16 g, 47.80 mmol) 및 TEA (7.26 g, 71.70 mmol)를 DCM (50 mL) 중 (R)-tert-부틸 (1-아미노부탄-2-일)카르바메이트 (4.5 g, 23.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 20% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-벤질 tert-부틸 부탄-1,2-디일디카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 323.
단계 D: (R)-벤질(2-아미노부틸)카르바메이트 히드로클로라이드
HCl (디옥산 중 1 M) (10 mL) 중 (R)-벤질-tert-부틸부탄-1,2-디일디카르바메이트 (1.0 g, 3.10 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1 - HCl]+: 223.
참조 실시예 49
(S)-벤질(2-아미노부틸)카르바메이트 히드로클로라이드
Figure pct00070
단계 A: (S)-tert-부틸(1-아미노-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트
표제 화합물을 (S)-2-아미노부탄아미드 히드로클로라이드 (10 g, 65.50 mmol)를 사용하여 참조 실시예 48 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 203.
단계 B: (S)-tert-부틸 (1-아미노부탄-2-일)카르바메이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸(1-아미노-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (3 g, 14.83 mmol)를 사용하여 참조 실시예 48 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 189.
단계 C: (S)-벤질 tert-부틸부탄-1,2-디일디카르바메이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸(1-아미노부탄-2-일)카르바메이트 (1.0 g, 5.31 mmol)를 사용하여 참조 실시예 48 단계 C에 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 323.
단계 D: (S)-벤질 (2-아미노부틸)카르바메이트 히드로클로라이드
표제 화합물을 (S)-벤질 tert-부틸 부탄-1,2-디일디카르바메이트 (1 g, 3.10 mmol)를 사용하여 참조 실시예 48 단계 D에 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1 - HCl]+: 223.
참조 실시예 50
(3R, 4S)-tert-부틸 3-아미노-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00071
단계 A: (3R, 4S)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-((tert-부톡시카르보닐)
아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
TEA (1.02 g, 10.10 mmol) 및 (Boc)2O (1.76 g, 8.07 mmol)를 빙조 중에서 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 (3S, 4R)-tert-부틸-3-아미노-4-(((벤질옥시)카르보닐) 아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (참조 실시예 44, 2.3 g, 6.72 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, Et2O (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 Na2CO3 (2 x 100 mL), 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 436.
단계 B: (3R, 4S)-tert-부틸 3-아미노-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1- 카르복실레이트
Pd(OH)2/C (20% Pd, 0.35 g, 0.50 mmol)를 실온에서 MeOH (20 mL) 중 (3R, 4S)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-((tert -부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.20 g, 4.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 수소 (1.5 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (3R, 4S)-tert-부틸-3-아미노-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 피롤리딘-1-카르복실레이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 본 발명의 화합물을 제조하는데 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 302.
참조 실시예 51
(2-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산
Figure pct00072
단계 A: 4-브로모-2-(트리클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸
벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (13.50 g, 53.50 mmol)를 실온에서 AcOH (50 mL) 중 3-브로모벤젠-1,2-디아민 (10.0 g, 53.50 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고, 고체가 침전하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (3 x 50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 315.
단계 B: 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르보니트릴
4-브로모-2-(트리클로로메틸) -1H-벤조[d]이미다졸 (10.00 g, 31.80 mmol)을 -78℃에서 액체 NH3의 용액 (20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 암모니아를 증발시킨 후, 잔류물을 EA (300 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 222, 224.
단계 C: 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드
30% H2O2 (0.3 mL, 2.25 mmol) 및 KOH (0.63 g, 11.26 mmol)를 MeOH (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르보니트릴 (0.50 g, 2.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 240, 242.
단계 D: (2-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산
KOAc (1.23 g, 12.50 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.51 g, 0.63 mmol) 및 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (2.12 g, 9.37 mmol)을 1,4-디옥산 (6 mL) 중 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드 (0.75 g, 3.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 RPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: C18; 이동상: ACN/물 (0.5% TFA); 유량: 60 mL/분; 구배: 30분 내에 물 중 5%-30% ACN; 체류 시간: 20분; 검출기: UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (2-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 206.
참조 실시예 52
tert-부틸 (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[d][1
2,3]트리아졸-2-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00073
단계 A: 4-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
아질산나트륨 (1.7 g, 25.0 mmol)을 0℃에서 여러 부분으로 AcOH (10 mL) 및 물 (4 mL) 중 3-브로모벤젠-1,2-디아민 (2.3 g, 12.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 4-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 198, 200.
단계 B: tert-부틸 (2-(4-브로모-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)에틸)카르바메이트
Na2CO3 (2.6 g, 25 mmol)을 0℃에서 DMF (15 mL) 중 4-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (2 g, 10 mmol) 및 tert-부틸 (2-브로모에틸) 카르바메이트 (3.4 g, 15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 15% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 341, 343.
단계 C: tert-부틸 (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)에틸)카르바메이트
4,4,4',4',5,5,5',5' -옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (4.47 g, 17.58 mmol), KOAc (0.86 g, 8.79 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 부가물 CH2Cl2 (0.48 g, 0.59 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸(2-(4-브로모-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)에틸) 카르바메이트 (1.0 g, 2.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 20% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일) 에틸)카르바메이트를 오일로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 389.
참조 실시예 53
2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일보론산
Figure pct00074
단계 A: 4-메틸벤조[c][1,2,5]티아디아졸
SOCl2 (18 mL, 246 mmol)를 매우 천천히 DCM (200 mL) 중 3-메틸벤젠-1,2-디아민 (10.0 g, 82 mmol) 및 TEA (45.6 mL, 327 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (700 mL)로 희석한 다음, DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 200 mL), 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 1% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 4-메틸벤조[c] [1,2,5]티아디아졸을 오일로서 수득하였다: LCMS [M +1]+: 151.
단계 B: 4-브로모-7-메틸벤조[c][1,2,5]티아디아졸
Br2 (7.6 mL, 146 mmol)를 48% 수성 HBr (120 mL, 1.06 mol) 중 4-메틸벤조[c][1,2,5]티아디아졸 (11 g, 73.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M +1] +: 229, 231.
단계 C: 3-브로모-6-메틸벤젠-1,2-디아민
NaBH4 (1.3 g, 34.90 mmol) 및 코발트 (II) 클로라이드 6수화물 (0.4 g, 1.75 mmol)을 0℃에서 MeOH (80 mL) 중 4-브로모-7-메틸벤조[c][1,2,5]티아디아졸 (4.0 g, 17.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL) 중에 용해시켰다. 수성 상을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 20% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-브로모-6-메틸벤젠-1,2-디아민을 오일로서 수득하였다: LCMS [M +1]+: 201, 203.
단계 D: 4-브로모-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
BrCN (1.05 g, 9.95 mmol)을 0℃에서 MeOH (20 mL) 중 3-브로모-6-메틸벤젠-1,2-디아민 (2.00 g, 9.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)에 부었다. 고체가 침전되었고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 226, 228.
단계 E: 2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일보론산
5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (4.50 g, 19.91 mmol), 제2 세대 PPh3 전촉매 (0.69 g, 1.19 mmol) 및 KOAc (2.3 g, 23.90 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (18 mL) 중 4-브로모-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (1.80 g, 7.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 RPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: C18; 이동상: ACN/물 (0.5% TFA); 유량: 60 mL/분; 구배: 30분 내에 물 중 5%-30% ACN; 체류 시간: 20분; 검출기: 254 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 산을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1 192.
참조 실시예 54
tert-부틸(4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸 -2-일)카르바메이트
Figure pct00075
단계 A: tert-부틸 (4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)카르바메이트
DMF (30 mL) 중 2-브로모-1-(3-브로모페닐)에타논 (3 g, 10.79 mmol)의 용액에 tert-부틸-N-카르밤이미도일카르바메이트 (3.5 g, 21.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (60 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 15% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 338, 340.
단계 B: tert-부틸(4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸 -2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 (4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)카르바메이트 (1.5 g, 4.44 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸 -2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.3 g, 8.87 mmol), Pd(dppf)Cl2 부가물 CH2Cl2 (0.6 g, 0.68 mmol) 및 KOAc (1.3 g, 13.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 386.
참조 실시예 55
(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)보론산
Figure pct00076
KOAc (1.5 g, 15.20 mmol), 제2 세대 XPhos 전촉매 (1.2 g, 1.52 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.6 g, 10.15 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mL) 중 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1.0 g, 5.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (30 mL)로 희석한 다음, 수성 NaOH (2N, 2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 수성층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM (1/10, 100 mL) 중에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: [M + 1]+: 163.
참조 실시예 56
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-2-아민
Figure pct00077
단계 A: N-((3-브로모페닐)카르바모티오일)벤즈아미드
3-브로모아닐린 (3.50 mL, 32.1 mmol)을 아세톤 (50 mL) 중 벤조일 이소티오시아네이트 (5.81 g, 35.7 mmol)의 용액에 70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 빙수 (100 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 335, 337.
단계 B: 1-(3-브로모페닐)티오우레아
N-((3-브로모페닐)카르바모티오일)벤즈아미드 (10.0 g, 29.8 mmol)를 80℃에서 물 (100 mL) 중 NaOH (10.0 g, 250 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음 수성 HCl (6M, 30 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하였다. pH 값을 25% NH3·H2O를 사용하여 10으로 조정하였다. 고체가 침전하였고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 1-(3-브로모페닐)티오우레아를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 231, 233.
단계 C: 5-브로모벤조[d]티아졸-2-아민
AcOH (17.5 mL) 중 브로민 (0.86 mL, 16.79 mmol)의 용액을 ACN (350 mL) 중 1-(3-브로모페닐)티오우레아 (4.00 g, 17.31 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EA (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm, 13 nm, 상 A: 0.05% TFA 포함 물, 상 B: MeOH; 유량: 20; 주입 부피: 200 μL; 구배: 30-100% B; 체류 시간: 28분 (보다 빠른 피크)을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 5-브로모벤조[d]티아졸-2-아민을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 229, 231.
단계 D: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-2-아민
KOAc (5.27 g, 53.70 mmol) 및 제2 세대 PCy3 전촉매 (2.11 g, 3.58 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (100 mL) 중 5-브로모벤조[d]티아졸-2-아민 (4.10 g, 17.90 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (9.09 g, 35.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 277.
참조 실시예 57
2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure pct00078
단계 A: 4-브로모-2-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
아이오도메탄 (2.87 g, 20.20 mmol)을 DMF (40 mL) 중 4-브로모-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (4.0 g, 20.20 mmol) 및 탄산칼륨 (5.58 g, 40.40 mmol)의 혼합물에 실온에서 2분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 7% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 4-브로모-2-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 212, 214.
단계 B: 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[d][1,2,3] 트리아졸
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'- 비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.72 g, 6.79 mmol), KOAc (1.67 g, 16.98 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 부가물 CH2Cl2 (0.46 g, 0.57 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (16 mL) 중 4-브로모-2-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (1.20 g, 5.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 10% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 260.
참조 실시예 58
3-옥소시클로헥스-1-에닐보론산
Figure pct00079
단계 A: 3-옥소시클로헥스-1-에닐-트리플루오로메탄술포네이트
TEA (9.03 g, 89.4mmol) 및 Tf2O (15.1 g, 53.6 mmol)를 DCM (50 mL) 중 시클로헥산-1,3-디온 (5.00 g, 44.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에 10분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 PE 중 10% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-옥소시클로헥스-1-에닐- 트리플루오로메탄술포네이트를 오일로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 245.
단계 B: 3-옥소시클로헥스-1-에닐보론산
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'- 비(1,3,2-디옥사보롤란) (15.2 g, 60 mmol), KOAc (8.80 g, 90 mmol), Pd(dppf)Cl2 부가물 CH2Cl2 (2.50 g, 3.0 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (100 mL) 중 3-옥소시클로헥스-1-에닐-트리플루오로메탄술포네이트 (7.30 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (100 mL)로 희석하고, 수성 NaOH (2 M, 3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 RPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: C18; 이동상: ACN/물 (1% TFA); 유량: 60 mL/분; 구배: 30분 내에 물 중 10%-40% ACN; 체류 시간: 23분; 검출기: 254 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-옥소시클로헥스-1-에닐보론산을 오일로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 141.
참조 실시예 59
2-((2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)티아졸-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00080
단계 A: 2-((2-((3-브로모페닐)아미노)티아졸-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
1,3-디브로모프로판-2-온 (2.2 g, 10 mmol)을 실온에서 NMP (20 mL) 중 1-(3-브로모페닐)티오우레아 (2.3 g, 10 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 이소인돌린-1,3-디온 (2.2 g, 14.9 mmol) 및 K2CO3 (2.8 g, 19.9 mmol)을 반응 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 70% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 2-((2-((3-브로모페닐)아미노)티아졸-4-일) 메틸)이소인돌린-1,3-디온을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 414, 416.
단계 B: 2-((2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)티아졸-4-일) 메틸)이소인돌린-1,3-디온
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.5 g, 9.66 mmol), KOAc (1.4 g, 14.5 mmol) 및 제2 세대 PPh3 전촉매 (0.57 g, 0.97 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (15 mL) 중 2-((2-((3-브로모페닐)아미노)티아졸-4-일)메틸) 이소인돌린-1,3-디온 (2.0 g, 4.83 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 ((2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 아미노)티아졸-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 462.
참조 실시예 60
이미다조[1,2-a]피리딘-8-일보론산
Figure pct00081
단계 A: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
Pd2(dba)3 (2.10 g, 2.30 mmol), 3-브로모피리딘-2-아민 (2.00 g, 11.56 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (5.87 g, 23.12 mmol) 및 KOAc (3.40 g, 34.7 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (15 mL) 중 트리시클로헥실포스핀 (1.10 g, 4.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 139.
단계 B: 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일보론산
2-클로로아세트알데히드 (13.7 g, 68.20 mmol)를 실온에서 EtOH (15 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.00 g, 4.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL)로 희석하고, 수성 HCl (1 N, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 163.
참조 실시예 61
tert-부틸 ((4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 -2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00082
단계 A: tert-부틸 (2-((2-아미노-3-브로모페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (94 g, 535 mmol), HATU (610 g, 1.6 mol) 및 TEA (223 mL, 1.6 mol)를 실온에서 THF (1 L) 중 3-브로모벤젠-1,2-디아민 (100 g, 535 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, EA (3 x 600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 500 mL) 및 염수 (3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸(2-((2-아미노-3-브로모페닐) 아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 344, 346.
단계 B: tert-부틸 ((4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트
AcOH (250 mL) 중 tert-부틸 (2-((2-아미노-3-브로모페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 (180 g, 523 mmol)의 용액을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA/PE (50: 1, 200 mL)로부터 결정화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 326, 328.
단계 C: tert-부틸((4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일) 메틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (350 mL) 중 tert-부틸((4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트 (70.0 g, 215 mmol)의 용액에 실온에서 클로로(트리페닐포스핀)[2-(2'-아미노-1,1-비페닐)]팔라듐 (II) (24.6 g, 42.9 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (72.7 g, 322 mmol) 및 KOAc (63.2 g, 644 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, EA (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 800 mL) 및 염수 (3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸((4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1H-벤조 [d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트를 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 360.
참조 실시예 62
tert-부틸 (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) -1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에틸)카르바메이트
Figure pct00083
단계 A: tert-부틸 (2-((3-브로모-2-니트로페닐)아미노)에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (3.3 g, 21 mmol) 및 Na2CO3 (2.9 g, 27 mmol)을 DMF (15 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 (3.0 g, 14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 150 mL), 염수 (3 x 150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-((3-브로모-2-니트로페닐)아미노)에틸)카르바메이트를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 360, 362 (1: 1).
단계 B: tert-부틸 (2-((2-아미노-3-브로모페닐)아미노)에틸)카르바메이트
Zn 분진 (5.9 g, 84.0 mmol)을 진한 HCl 및 MeOH (1: 4, 30 mL) 중 tert-부틸(2-((3-브로모-2-니트로페닐)아미노)에틸)카르바메이트 (5.5 g, 14.0 mmol)의 용액에 여러 부분으로 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 N1-(2-아미노에틸)-3-브로모벤젠-1,2-디아민을 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. DCM (50 mL) 중 조 N1-(2-아미노에틸)-3-브로모벤젠-1,2-디아민의 용액에 0℃에서 (Boc)2O (4.5 g, 21 mmol) 및 TEA (2.8 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, DCM (3 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 250 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-((2-아미노-3-브로모페닐)아미노)에틸)카르바메이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1 - 100]+: 230, 232.
단계 C: tert-부틸 (2-(4-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에틸)카르바메이트
NaNO2 (1.9 g, 28.0 mmol)를 0℃에서 AcOH 및 H2O (1: 3, 15 mL) 중 tert-부틸(2-((2-아미노-3-브로모페닐)아미노)에틸)카르바메이트 (5.0 g, 14.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 10% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸(2-(4-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에틸) 카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 341, 343.
단계 D: tert-부틸(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조 [d] [1,2,3] 트리아졸-1-일)에틸)카르바메이트
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (4.5 g, 17.70 mmol), Pd(dppf)Cl2 부가물 CH2Cl2 (0.5 g, 0.60 mmol) 및 KOAc (0.8 g, 8.70 mmol)를 1,4-디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸(2-(4-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에틸) 카르바메이트 (1.0 g, 2.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일) 에틸)카르바메이트를 오일로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 389.
참조 실시예 63
(2-((2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)에틸) 카르바메이트
Figure pct00084
단계 A: tert-부틸 (2-((5-브로모-2-니트로페닐)아미노)에틸)카르바메이트
Cs2CO3 (22.2 g, 68.2 mmol) 및 tert-부틸(2-아미노에틸) 카르바메이트 (8.74 g, 54.5 mmol)를 실온에서 NMP (35 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (10 g, 45.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-((5-브로모-2-니트로페닐)아미노)에틸)카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 360, 362.
단계 B: tert-부틸(2-((2-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노) 에틸)카르바메이트
Pd(dppf)Cl2 (1.22 g, 1.67 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (4.23 g, 16.70 mmol) 및 KOAc (2.45 g, 25.00 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸(2-((5-브로모-2-니트로페닐)아미노)에틸)카르바메이트 (3.0 g, 8.33 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-((2-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)에틸)카르바메이트를 오일로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 408.
단계 C: tert-부틸(2-((2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노) 에틸)카르바메이트
Pd/C (10wt%, 0.3 g, 0.28 mmol)를 MeOH (30 mL) 중 tert-부틸(2-((2-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐)아미노)에틸)카르바메이트 (3 g, 7.37 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 수소 (1.5 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이를 본 발명의 화합물을 제조하는데 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 378.
참조 실시예 64
(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)보론산
Figure pct00085
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (4.43 g, 17.46 mmol), KOAc (2.84 g, 28.90 mmol) 및 제2 세대 PCy3 전촉매 (1.03 g, 1.75 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (20 mL) 중 상업적으로 입수가능한 4-브로모벤조[d]티아졸-2-아민 (2.0 g, 8.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 하에 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 300 mL) 및 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 RPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: C18 칼럼 크로마토그래피; 유량: 60 mL/분; 구배: 20분 내에 0.5% TFA 포함 물 중 25%-30% ACN; 검출기: 254 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)보론산을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 195.
참조 실시예 65
tert-부틸 ((5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2 -일)메틸)카르바메이트
Figure pct00086
단계 A: 2-(3-브로모페닐)-2-옥소에틸 (tert-부톡시카르보닐)글리시네이트
EtOH (20 mL) 중 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (1.26 g, 7.20 mmol)의 용액에 실온에서 Cs2CO3 (1.17 g, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 세슘 염을 수득하였다. DMF (20 mL) 중 2-브로모-1-(3-브로모페닐)에타논 (1.98 g, 7.20 mmol)의 용액에 세슘 염을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 26% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 372, 374.
단계 B: tert-부틸 ((4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트
톨루엔 (20 mL) 중 2-(3-브로모페닐)-2-옥소에틸 (tert-부톡시카르보닐)글리시네이트 (2 g, 5.37 mmol)의 용액에 아세트산암모늄 (4.14 g, 53.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EA (50 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 수성 NaHCO3 (5% W/V) (3 x 30 mL) 및 염수 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 40% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 352, 354.
단계 C: tert-부틸((5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸 -2-일)메틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸((4-(3 -브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트 (1 g, 2.84 mmol)의 용액에 실온에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸 -2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.44 g, 5.68 mmol), 제2 세대 PCy3 전촉매 (0.50 g, 0.85 mmol) 및 KOAc (0.84 g, 8.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 40% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 ((5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) -1H-이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 400.
참조 실시예 66
(2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산
Figure pct00087
단계 A: 7-브로모-N-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
THF (10 mL) 중 상업적으로 입수가능한 7-브로모-2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (0.50 g, 2.16 mmol)의 용액에 메탄아민 (THF 중 2 M, 5.40 mL, 10.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA 중 2% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 7-브로모-N-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 -2-아민을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 226, 228.
단계 B: (2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산
디옥산 (4 mL) 중 7-브로모-N-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 -2-아민 (0.30 g, 1.33 mmol)의 용액에 제2 PPh3 전촉매 (76 mg, 0.13 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (0.45 g, 1.99 mmol) 및 KOAc (0.39 g, 3.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 RPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: C18; 이동상: 물 (0.5% TFA)/ACN; 구배: 25분 내에 물 중 5%-30% ACN; 체류 시간: 18분; 유량: 60 mL/분; 검출기: 254 nm 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (2-(메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일) 보론산을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 192.
참조 실시예 67
tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)에틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)에틸)카르바메이트
Figure pct00088
THF (38.7 ml) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (3 g, 3.87 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (1.239 g, 7.74 mmol), 트리에틸아민 (1.078 ml, 7.74 mmol), 및 NCS (1.033 g, 7.74 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 0-100% EtOAc/hex로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 934.53.
참조 실시예 68
tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00089
THF (10 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.46 g, 0.48 mmol)의 혼합물의 용액에 주위 온도에서 (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (3 x 20 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1: 50에서 1: 1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+ 960; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.83-6.69 (m, 10H), 5.95 (brs, 1H), 5.55-5.50 (m, 0.5H), 5.24-5.19 (m, 0.5H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.05-3.81 (m, 5H), 3.85 (s, 9H), 3.48-3.35 (m, 4H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
참조 실시예 69
tert-부틸 (R)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (R)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트
Figure pct00090
DCM (20 ml) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (1.0 g, 1.289 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 (R)-tert-부틸 (2-아미노프로필)카르바메이트 (0.337 g, 1.934 mmol), 트리에틸아민 (0.261 g, 2.58 mmol), 및 NCS (0.344 g, 2.58 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 10 ml로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 948.48.
참조 실시예 70
tert-부틸 (3S,4R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00091
표제 화합물을 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 참조 실시예 67과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 1109.80.
참조 실시예 71
tert-부틸 (3R,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00092
표제 화합물을 tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 참조 실시예 67과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 1109.8.
하기 표의 참조 실시예 68 (대안적 제조) 및 72-84를 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (2종의 테트라졸-PMB 위치이성질체의 혼합물로서임) 및 상응하는 아민 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)을 사용하여, 참조 실시예 67에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 유사하게 제조하였다. 단순성을 위해 PMB-보호된 테트라졸의 단일 위치이성질체가 도시되어 있지만, 여기서 제조된 중간체는 사실상 양쪽 가능한 위치이성질체 PMB 치환된 테트라졸의 혼합물이라는 것으로 이해되어야 한다.
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
참조 실시예 86
tert-부틸 (S)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트
Figure pct00096
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-(2-아미노프로필)카르바메이트를 사용하여 참조 실시예 69와 동일한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 948.45.
참조 실시예 87
tert-부틸 (S)-(2-아미노-3-히드록시프로필)카르바메이트
Figure pct00097
에탄올 20 ml 중 (S)-벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (1.5 g, 4.62 mmol)의 용액에 Pd/C (0.325 g, 0.231 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45 psi의 H2에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 10 mL 중에 용해시킨 다음, 다시 농축시켜 목적 생성물을 분말로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 191.22.
참조 실시예 88
tert-부틸 (S)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트
Figure pct00098
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-(2-아미노-3-히드록시프로필)카르바메이트를 사용하여 참조 실시예 69와 동일한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 964.58.
참조 실시예 89
tert-부틸 (2S,4R)-4-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (2S,4R)-4-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00099
표제 화합물을 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 (2S,4R)-4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 참조 실시예 69와 동일한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 990.31.
참조 실시예 90
2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
Figure pct00100
단계 A. tert-부틸 (5-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)보론산 (0.707 g, 2.97 mmol) 및 탄산나트륨 (0.726 g, 6.85 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.373 g, 0.457 mmol)를 실온에서 디옥산 (16 mL) 및 물 (4 ml) 중 출발 물질 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (2.0 g, 2.283 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기한 다음, 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 120 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 30분 내에 EtOAc/이소헥산, 0 - 40%로 용리시키면서 정제하여 생성물을 발포체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 942.
단계 B. 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
THF (16 mL) 중 tert-부틸 (5-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (1.76 g, 1.87 mmol)의 용액을 TBAF (4.11 mL, 4.11 mmol)와 함께 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, KHSO4 수성 (3x)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 842.
참조 실시예 91
3'-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-술핀산
Figure pct00101
단계 A. (3-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)보론산
아세트산칼륨 (1.232 g, 12.55 mmol) 및 PCy3 Pd G2 (0.371 g, 0.627 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.124 g, 8.37 mmol)을 실온에서 디메틸 술폭시드 (15 mL) 중 출발 물질 3-(3-브로모페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 (1.0 g, 4.18 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 240 g C18 상에서 역상 LC 칼럼 크로마토그래피에 의해 45분 내에 아세토니트릴/물, 0 - 100%로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 205.
단계 B. 3'-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드
디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (1.0 g, 1.142 mmol), (3-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)보론산 (0.419 g, 2.055 mmol), Na2CO3 (0.363 g, 3.43 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.140 g, 0.171 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 40 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 45분 내에 EtOAc/이소헥산, B = 0 - 100%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 909.
단계 C. 3'-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-술핀산
TBAF (2.0 mL, 2.0 mmol)를 THF 중 출발 물질 3'-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (855 mg, 0.941 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 KHSO4 (포화, 3x 40 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 809.
참조 실시예 92
벤질 tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)(S)-디카르바메이트
Figure pct00102
이 중간체를 (R)-벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트를 사용하여, (R)-벤질 tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (참조 실시예 20)와 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 324.42.
참조 실시예 93
벤질 tert-부틸 (3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,2-디일)(R)-디카르바메이트 및 벤질 tert-부틸 (3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,2-디일)(R)-디카르바메이트
Figure pct00103
표제 화합물을 벤질 tert-부틸 (3-아미노프로판-1,2-디일)(S)-디카르바메이트를 사용하여, 참조 실시예 69와 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 1097.98.
참조 실시예 94
tert-부틸 (3S,4R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00104
표제 화합물을 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 참조 실시예 69와 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 976.30.
참조 실시예 95
tert-부틸 (3R,4S)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,4S)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00105
표제 화합물을 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 참조 실시예 69와 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 976.44.
참조 실시예 96
tert-부틸 (3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트
Figure pct00106
표제 화합물을 tert- 부틸 (3-아미노프로필)카르바메이트를 사용하여, 참조 실시예 69와 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 948.45.
참조 실시예 97
tert- 부틸 (R)-(1-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트 및 tert-부틸 (R)-(1-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00107
표제 화합물을 tert-부틸 (R)-(1-아미노프로판-2-일)카르바메이트를 사용하여, 참조 실시예 69와 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 948.49.
참조 실시예 98
tert- 부틸 (S)-(1-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-(1-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00108
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-(1-아미노프로판-2-일)카르바메이트를 사용하여, 참조 실시예 69와 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 948.37.
참조 실시예 99
tert-부틸 (3R,4R)-3-(((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술피닐)아미노)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,4R)-3-(((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술피닐)아미노)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00109
표제 화합물을 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 ((3R,4R)-4-아미노-1-벤질피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용하여, 참조 실시예 69와 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 1065.77.
참조 실시예 100
tert-부틸 (2S,4R)-4-아미노-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00110
단계 A: tert-부틸 (2S,4R)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (20 ml) 및 물 (20 ml) 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-아미노-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0g, 9.25 mmol)의 용액에 0℃에서 탄산나트륨 (1.176 g, 11.10 mmol) 및 Cbz-Cl (1.584 ml, 11.10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: [M+H-56]+: 295.28.
단계 B: tert-부틸 (2S,4R)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (40 ml) 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.67 g, 7.62 mmol), PPh3 (2.60 g, 9.91 mmol) 및 이소인돌린-1,3-디온 (1.345 g, 9.14 mmol)의 용액에 DEAD (2.062 ml, 9.91 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응은 30분 내에 완결되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0-60% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물 (2S,4R)-tert-부틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LC-MS: [M+H]+: 480.29.
단계 C: tert-부틸 (2S,4R)-4-아미노-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
에탄올 20 ml 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 6.26 mmol)의 용액에 Pd/C (0.44g, 0.313 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45psi의 H2에서 8시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, DCM 중 0-20% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다. LC-MS [M+H]+: 346.41.
참조 실시예 101
tert-부틸 (2S,4R)-4-(((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술피닐)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (2S,4R)-4-(((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술피닐)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00111
이 중간체를 tert-부틸 (2S,4R)-4-아미노-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 참조 실시예 69와 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 1120.07.
참조 실시예 102
(3-(2-아미노-1H-이미다졸-4-일)페닐)보론산
Figure pct00112
단계 A: N-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)아세트아미드
2-브로모-1-(3-브로모페닐)에타논 (3000 mg, 10.79 mmol)을 DMF (8995 μl) 중 N-카르밤이미도일아세트아미드 (3274 mg, 32.4 mmol)와 함께 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0- 100% EtOAc/헥산을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 280.1, 282.1.
단계 B: 4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-아민
N-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)아세트아미드 (1.2 g, 4.28 mmol)를 MeOH (8 mL), 및 디옥산 중 HCl (4 N, 8 mL) 중에 용해시키고, 물 (8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 병 중에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC-MS는 아실 기가 제거되었음을 나타내었다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc/EtOH (3/1)에서 헥산으로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 238.1, 240.1
단계 C: (3-(2-아미노-1H-이미다졸-4-일)페닐)보론산
4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-아민 (561 mg, 2.356 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1331 mg, 5.89 mmol), Ph3PPdG2 (202 mg, 0.353 mmol), 및 아세트산칼륨 (925 mg, 9.43 mmol)을 바이알에 넣고, 디옥산 (3927 μl)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 탈기한 다음, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 역 C18 칼럼에 의해 0-60% CH3CN/물로 용리시키면서 정제하였다. 정확한 분획을 합하고, 동결건조시켰다. LC/MS [M+H]+: 204.2.
참조 실시예 103
(3-(2-아미노-5-(에톡시카르보닐)티아졸-4-일)페닐)보론산
Figure pct00113
단계 A: 에틸 2-브로모-3-(3-브로모페닐)-3-옥소프로파노에이트
에틸 3-(3-브로모페닐)-3-옥소프로파노에이트 (3.72 g, 13.72 mmol)를 DCM (35.4 ml) 중에 용해시키고, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (2.93 g, 16.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 351.2.
단계 B: 에틸 2-아미노-4-(3-브로모페닐)티아졸-5-카르복실레이트
에틸 2-브로모-3-(3-브로모페닐)-3-옥소프로파노에이트 (3.26 g, 9.31 mmol) 및 티오우레아 (0.723 g, 9.50 mmol)를 에탄올 (74.5 ml) 중에서 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC-MS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 327.2, 329.2.
단계 C: (3-(2-아미노-5-(에톡시카르보닐)티아졸-4-일)페닐)보론산
에틸 2-아미노-4-(3-브로모페닐)티아졸-5-카르복실레이트 (250 mg, 0.764 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (431 mg, 1.910 mmol), Ph3PPdG2 (65.6 mg, 0.115 mmol), 및 아세트산칼륨 (300 mg, 3.06 mmol)을 반응 바이알에 넣었다. 디옥산 (5458 μl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 90℃에서 1시간 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 후속 단계에 조 물질로서 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 293.2.
참조 실시예 104
(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)티아졸-4-일)페닐)보론산
Figure pct00114
단계 A: 에틸 4-(3-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-카르복실레이트
에틸 2-아미노-4-(3-브로모페닐)티아졸-5-카르복실레이트 (단계 B, 중간체 103) (2 g, 6.11 mmol)를 THF (30.6 ml) 중에 현탁시켰다. DMAP (0.075 g, 0.611 mmol)를 첨가하고, 이어서 BOC-무수물 (3.12 ml, 13.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 427.3, 429.3.
단계 B: tert-부틸 (4-(3-브로모페닐)-5-(히드록시메틸)티아졸-2-일)카르바메이트
에틸 4-(3-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-카르복실레이트 (1.17 g, 2.74 mmol)를 DCM (21.06 ml) 중에 현탁시키고, -78℃로 냉각시켰다. DIBAL-H (8.21 ml, 8.21 mmol) (톨루엔 중 1.0 M)를 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. LC-MS는 출발 물질의 약 1/3이 남아있음을 나타내었다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 추가의 1.5 당량의 DIBAL (4 mL, 톨루엔 중 1.0M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 EtOAc 및 MeOH로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트로 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 385.3, 387.3.
단계 C: tert-부틸 (5-(아지도메틸)-4-(3-브로모페닐)티아졸-2-일)카르바메이트
DCM (1.17E+04 μl) 중 tert-부틸 (4-(3-브로모페닐)-5-(히드록시메틸)티아졸-2-일)카르바메이트 (450 mg, 1.168 mmol)를 DIEA (306 μl, 1.752 mmol)로 처리하고, -78℃로 냉각시켰다. Ms-Cl (109 μl, 1.402 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMF (4 mL) 중에 재용해시켰다. 아지드화나트륨 (228 mg, 3.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하고, 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. LC-MS는 출발 물질의 대부분이 생성물로 전환되었음을 나타내었다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 45%에 이어서 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 410.2, 412.2.
단계 D: tert-부틸 ((4-(3-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 (5-(아지도메틸)-4-(3-브로모페닐)티아졸-2-일)카르바메이트 (195 mg, 0.475 mmol)를 THF (1584 μl) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (249 mg, 0.951 mmol) 및 물 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 목적 질량을 나타내었다. BOC-무수물 (221 μl, 0.951 mmol) 및 포화 NaHCO3 수용액 1mL를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc/EtOH (3/1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 484.4, 486.4
단계 E: (3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)티아졸-4-일)페닐)보론산.
tert-부틸 ((4-(3-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-일)메틸)카르바메이트 (148 mg, 0.306 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (173 mg, 0.764 mmol), Ph3PPdG2 (26.2 mg, 0.046 mmol), 및 아세트산칼륨 (120 mg, 1.222 mmol)을 반응 바이알에 넣었다. 디옥산 (2182 μl)을 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, 90℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 후속 반응에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 450.5.
참조 실시예 105
(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)메틸)티아졸-4-일)페닐)보론산
Figure pct00115
단계 A: tert-부틸 (4-(3-브로모페닐)-5-(((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)메틸) 티아졸-2-일)카르바메이트
DCM (8306 μl) 중 tert-부틸 (4-(3-브로모페닐)-5-(히드록시메틸)티아졸-2-일)카르바메이트 (단계 B 참조 실시예 104) (320 mg, 0.831 mmol)를 -78℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (109 mg, 1.080 mmol)으로 처리하고, Ms-Cl (78 μl, 0.997 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (266 mg, 1.661 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, LC-MS는 목적 질량을 나타내었으며, 주요 생성물은 반응성 중간체였다. 과량의 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 2회의 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 527.4, 529.4.
단계 B: (3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)메틸)티아졸-4-일)페닐)보론산
tert-부틸 (4-(3-브로모페닐)-5-(((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)메틸)티아졸-2-일)카르바메이트 (135 mg, 0.256 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (145 mg, 0.640 mmol), Ph3PPdG2 (21.97 mg, 0.038 mmol), 및 아세트산칼륨 (100 mg, 1.024 mmol)을 반응 바이알에 넣었다. 디옥산 (1828 μl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 90℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 후속 반응에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 493.5.
참조 실시예 106
tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00116
단계 A: 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(1-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 및 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드
디옥산 (30 mL) 및 물 (6 ml) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 및 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (2.0 g, 2.283 mmol), (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.808 g, 4.57 mmol), PdCl2(dppf) (0.251 g, 0.343 mmol) 및 탄산나트륨 (0.726 g, 6.85 mmol)의 현탁액을 탈기하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 20 ml로 희석한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 881.53.
단계 B: tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
DCM (20 ml) 중 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 및 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (1.4 g, 1.589 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.582 g, 4.77 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.040 g, 4.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NMR은 목적 생성물로의 전환을 나타내었다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다. [M+H]+: 1181.87.
참조 실시예 107
2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노) 티아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00117
단계 A: 메틸 2-((3-브로모페닐)아미노)티아졸-4-카르복실레이트
MeOH (200 mL) 중 메틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (3.96 g, 21.89 mmol)의 용액에 실온에서 1-(3-브로모페닐)티오우레아 (4.6 g, 19.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EA (200 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (3 x 200 mL), 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 313, 315.
단계 B: 메틸 2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노) 티아졸-4-카르복실레이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중 메틸 2-((3-브로모페닐)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (2 g, 6.38 mmol)의 용액에 실온에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비 (1,3,2-디옥사보롤란) (3.24 g, 12.8 mmol), 아세트산칼륨 (1.88 g, 19.2 mmol) 및 제2 세대 PCy3 전촉매 (0.75 g, 1.278 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 75% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 361.
참조 실시예 108
(2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)티아졸 -4-일)메탄올
Figure pct00118
단계 A: 2-((3-브로모페닐)아미노)티아졸-4-카르복실산
MeOH (50 mL) 및 THF (50 mL) 중 메틸 2-((3-브로모페닐)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (4.5 g, 14.37 mmol)의 용액에 실온에서 수성 NaOH (2 N, 28.7 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 나머지 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH 5로 조정하였고, 고체가 침전되었다. 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 299, 301 (1: 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (s, 1H), 10.64 (brs, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H).
단계 B: (2-((3-브로모페닐)아미노)티아졸-4-일)메탄올
THF (10 mL) 중 2-((3-브로모페닐)아미노)티아졸-4-카르복실산 (1.2 g, 4.01 mmol)의 교반 용액을 질소로 3회 탈기하였다. 이어서, BH3·THF (20.06 mL, THF 중 1 M)를 반응 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙수 (100 mL)에 의해 켄칭하였다. 수용액 NaOH (8 mL, 1N)를 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 285, 287 (1: 1).
단계 C: (2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노) 티아졸 -4-일)메탄올
1,4-디옥산 (9 mL) 중 (2-((3-브로모페닐)아미노)티아졸-4-일)메탄올 (0.9 g, 3.16 mmol)의 용액에 실온에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비 (1,3,2-디옥사보롤란) (1.6 g, 6.31 mmol), 아세트산칼륨 (0.93 g, 9.47 mmol) 및 제2 세대 PPh3 전촉매 (0.34 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 75% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 333.
참조 실시예 109
N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H- 이미다졸 -2-아민
Figure pct00119
단계 A: 2,2-디에톡시-N-(이미노메틸렌)에탄아민
Et2O (20 mL) 및 헥산 (20 mL) 중 2,2-디에톡시에탄아민 (2.5 g, 18.8 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 시안산 브로마이드 (2.0 g, 18.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1 ]+: 159; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 B: 1-(3-브로모페닐)-3-(2,2-디에톡시에틸)구아니딘
EtOH (16 mL) 중 3-브로모아닐린 (1 g, 5.81 mmol)의 용액에 실온에서 Et2O (1.6 mL) 및 메탄술폰산 (1.1 g, 11.63 mmol) 중 2,2-디에톡시-N-(이미노메틸렌)에탄아민 (1.8 g, 11.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 330, 332.
단계 C: N-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-아민
1-(3-브로모페닐)-3-(2,2-디에톡시에틸)구아니딘 (0.8 g, 2.42 mmol)을 진한 HCl (2 mL, 12.00 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 수용액 NaOH (25%)를 침전물이 형성될 때까지 첨가하였다 (pH = 14). 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수용액 NaOH (30 mL, 0.5 M)에 붓고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼; 이동상 A: 물 (10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 80 mL/분; 구배: 30분 내에 0% B에서 30% B; 검출기: UC 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 238, 240.
단계 D: N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-이미다졸 -2- 아민
1,4-디옥산 (12 mL) 중 N-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-아민 (0.6 g, 2.52 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비 (1,3,2-디옥사보롤란) (1.3 g, 5.04 mmol), PCy3 팔라듐(II) 비페닐-2-아민 클로라이드 (0.3 g, 0.50 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.05 g, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 286
참조 실시예 110
2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
Figure pct00120
표제 화합물을 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 및 tert-부틸 ((4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 -2-일)메틸)카르바메이트 (참조 실시예 61)로부터 출발하여, 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (참조 실시예 90)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS [M + 1]+: 895.
실시예 1
4-(2-아미노-3H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00121
단계 A: 5-아이오도-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 및 5-아이오도-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
THF (10 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 (상기 기재된 합성, 400 mg, 0.741 mmol)의 용액에 주위 온도에서 수산화암모늄 (78 mg, 2.222 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM/메탄올 (10:1)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 생성물을 p-메톡시벤질 테트라졸의 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다: LCMS [M + hr - 15]+: 791.
단계 B: 5-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 및 5-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
1,4-디옥산 (2 mL)/ 물 (0.2 mL) (5:1) 중 5-아이오도-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 및 5-아이오도-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (200 mg, 0.253 mmol)의 용액에 주위 온도에서 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (90 mg, 0.506 mmol), 탄산나트륨 (80 mg, 0.759 mmol) 및 제2 세대 Xphos 전촉매 (39.8 mg, 0.051 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 3회 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 질소의 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM/메탄올 (10:1)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 PMB 보호된 테트라졸 위치이성질체의 혼합물로서 생성물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 796.
단계 C: 4-(2-아미노-3H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
5-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (100 mg, 0.126 mmol)를 주위 온도에서 트리플루오로아세트산 (3 ml) 중에 용해시켰다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 유지하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 조건 (칼럼: 엑스 브리지 RP C18, 19*150 mm, 5 μM; 이동상 A:물/10 mM NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 10-35% B; 254 nm; 체류 시간: 5.89분)을 사용하여 정제용 HPLC 상에 적용하여 최종 생성물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 436; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.33 (m, 4H), 7.11-6.94 (m, 2H), 6.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
하기 표의 실시예 2-7을, 5-아이오도-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (단계 A, 또는 상응하는 N-메틸 술폰아미드, 4-아이오도-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N1-메틸벤젠-1,2-디술폰아미드, 유사한 방식으로 제조됨)로부터 출발하여, 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 상업적으로 입수가능함)와 커플링시켜 실시예 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00122
Figure pct00123
실시예 8
4-(3,4-디술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산
Figure pct00124
단계 A: 2',3'-디아미노-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드
50 mL RBF에 1,4-디옥산 (6 ml) 및 물 (1.500 ml) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,2-디아민 (0.802 g, 3.43 mmol), 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (상기 기재된 합성, 2.0 g, 2.3 mmol), Pd(PPh3)4 (0.528 g, 0.457 mmol) 및 탄산나트륨 (0.726 g, 6.85 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하고, 물 (250 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 856; 1H NMR (300 MHz, d-DMSO): δ 8.57-8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.73 (m, 13H), 6.52-6.39 (m, 1H), 6.23-6.10 (m, 1H),4.79-4.45 (m, 2H), 4.30-4.11(m, 2H), 4.08-3.88 (m, 4H), 3.724 (s, 12H), 1.09-0.80 (m, 2H), 0.029 (s, 9H).
단계 B: N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3-(2-(트리클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐) 벤젠술폰아미드
RBF에 아세트산 (6 ml) 중 2',3'-디아미노-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (1.1 g, 1.285 mmol) 및 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (0.324 g, 1.285 mmol)를 넣었다. 이어서, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 982, 984,985(3: 4: 2).
단계 C: 메틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트
50 mL RBF에 메탄올 (0.5 ml) 중 N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3-(2-(트리클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (500 mg, 0.508 mmol) 및 탄산나트륨 (162 mg, 1.525 mmol)을 넣었다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 물 (5*100 mL) 중 염화수소 (1 mol)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2/1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 924; 1H NMR (300 MHz, d-DMSO): δ 8.70-8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14-8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74-7.40 (m, 3H), 7.10-6.79 (m, 12H), 5.66 (s, 1H), 5.07-4.51 (m, 2H), 4.09-3.87 (m, 7H), 3.73 (s, 9H), 3.21-2.90 (m, 2H), 1.09-0.81 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
단계 D: 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-(2-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)벤젠술핀산
THF (2 ml) 중 메틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.325 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.623 ml, 1.623 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 2시간 동안 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 824.
단계 E: 메틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-술파모일페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트
50 mL RBF에 THF (2 ml) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-(2-(메톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)벤젠술핀산 (300 mg, 0.364 mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (72.9 mg, 0.546 mmol)을 넣었다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 암모니아 (0.350 ml, 0.699 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 479; 1H NMR (300 MHz, d-DMSO): δ 8.70-8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12-8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.40 (m, 3H), 7.10-6.65 (m, 12H), 5.66 (s, 2H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.97-3.80 (m, 5H), 3.80-3.59 (m, 9H).
단계 F: 메틸 4-(3,4-디술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트
50 mL RBF에 메틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-술파모일페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트 (90 mg, 0.107 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 넣었다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 탄산나트륨 (50 mg)을 사용하여 pH-조정하였다. 이어서, 이것을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메탄올/DCM (25분 내에 메탄올의 퍼센트:5-60%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 465.
단계 G: 4-(3,4-디술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산
메탄올 (1 ml) 중 메틸 4-(3,4-디술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.084 mmol)에 물 (0.500 ml) 중 수산화나트륨 (13.38 mg, 0.334 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 염화수소 (메탄올 중 3 mol, 0.15 mL)를 사용하여 pH-조정하였다. 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 정제용 HPLC (조건: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼,5μM, 19*150mm; 이동상 A: 10mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 8% B에서 35% B; 254/220 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M + H]+: 346; 1H NMR (300 MHz, d-DMSO): δ 8.59-8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07-8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.51-7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.20-7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75-6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
실시예 9
N1-(2-아미노에틸)-4-(1H-인다졸-7-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00125
단계 A: tert-부틸 2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸카르바메이트
THF (20 ml) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 (상기 기재된 합성, 1.4 g, 1.73 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (0.554 g, 3.46 mmol) 및 트리에틸아민 (0.525 g, 5.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 오일로서 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 20 g에 의해 EtOAc/석유 에테르 (2/1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (보호된 테트라졸 위치이성질체의 혼합물로서임)을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 934.
단계 B: tert-부틸 2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(1H-인다졸-7-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸카르바메이트
디옥산 (4 ml) 및 물 (1 ml) 중 tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (200 mg, 0.214 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 Na2CO3 (91 mg, 0.857 mmol) (1H-인다졸-7-일)보론산 (69.4 mg, 0.428 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (49.5 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 12 g에 의해 EtOAc/ 석유 에테르 (2/1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 PMB 테트라졸 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 924.
단계 C: N1-(2-아미노에틸)-4-(1H-인다졸-7-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
DCM (3 ml) 중 tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(1H-인다졸-7-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (120 mg, 0.130 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 TFA (0.100 ml, 1.299 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 농축시켜 N1-(2-아미노에틸)-4-(1H-인다졸-7-일)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드를 오일로서 수득하였다. TFA (0.876 ml, 11.37 mmol) 중 N1-(2-아미노에틸)-4-(1H-인다졸-7-일)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (80 mg, 0.114 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 80℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 5 μm, 19 mm X 250 mm; 이동상 A: 10 mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: MeCN; 유량: 15 mL/분; 구배: 8분 내에 10% B에서 35% B; 254/220 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 464; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 6H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.16-3.14 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H).
하기 표의 실시예 10-12를 tert-부틸 2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸카르바메이트 및 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, 실시예 9에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00126
실시예 13
4-(4-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3-술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)벤조[d]옥사졸-2-카르복실산
Figure pct00127
단계 A: 에틸 4-브로모벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트
2-아미노-3-브로모페놀 (1.0 g, 5.3 mmol)을 실온에서 1,4-디옥산 (12.0 ml) 중 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (1.1 g, 8.0 mmol)에 첨가하였다. 반응 용액을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 /10)로 용리시키면서 정제하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 270 / 272. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60-4.55 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 3H).
단계 B: (2-(에톡시카르보닐)벤조[d]옥사졸-4-일)보론산
아세트산칼륨 (0.36 g, 3.7 mmol)을 1,4-디옥산 (15.0 ml) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.9 g, 7.4 mmol), 에틸 4-브로모벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트 (1.0 g, 3.7 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.54 g, 0.74 mmol)의 교반 혼합물에 Ar 조건 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하여 생성물을 발견하였다. 반응 혼합물을 물 (25.0 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 생성물을 정제용-MPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, C-18, 120g, 이동상: 물 (0.05% TFA) 및 아세토니트릴; 검출기, UV 210 및 254 nm을 사용하여 정제하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 236. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 8.27 (brs,2 H),7.95 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 1H).
단계 C: 에틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트
Na2CO3 (68 mg, 0.64 mmol)을 디옥산 (10.0 ml) 중 tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (200 mg, 0.21 mmol), (2-(에톡시카르보닐)벤조[d]옥사졸-4-일)보론산 (100 mg, 0.42 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol)의 교반 혼합물에 Ar 조건 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE/EA (3/ 1)로 용리시키면서 정제하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 997; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.53-7.34 (m, 5H), 7.05-6.91 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 8.8 Hz, 3H), 6.70 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67-6.46 (m, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2 H), 3.78 (brs, 9H), 3.40-3.10 (m, 3 H), 1.47 (brs, 9H), 1.38-1.24 (m, 3 H).
단계 D: 에틸 4-(4-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3-술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트
TFA (2.0 ml)를 CH2Cl2 (2.0 ml) 중 에틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트 (160 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 에틸 4-(4-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3-(N-(4-메톡시벤질)술파모일)페닐)벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트 200mg (조 물질)을 오일로서 수득하였다. TFA (1.5 ml)를 0℃에서 에틸 4-(4-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3-(N-(4-메톡시벤질)술파모일)페닐)벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트 (160 mg, 조 물질)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M +]+: 537.
단계 E: 4-(4-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3-술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)벤조[d] 옥사졸-2-카르복실산.
NaOH (54 mg, 1.3 mmol)를 0℃에서 MeOH (1.5 ml) 중 에틸 4-(4-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3-술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트 (120 mg, 0.224 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, HCl (~1M 수성)을 사용하여 pH = 6.0으로 조정하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, 엑스브리지 C 18, 19*150 mm; 이동상: 물 (0.05% NH4HCO3) 및 아세토니트릴 (8분 동안 34% 아세토니트릴 유지, 2분 동안 100% 유지, 2분 내에 34%로 감소); 검출기, UV 220 및 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 509; 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 8.28-8.20 (m, 1H), 7.93 (dd, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 7.2 Hz, 1H),3.25-3.21 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H).
실시예 14-84
술폰아미드 실시예 14-84의 병행 제조를 위한 일반적 절차:
Figure pct00128
각각 필요한 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 아민 (0.13 mmol)을 함유하는 바이알의 세트에 술포닐 클로라이드 (45 mg, 0.044 mmol)의 용액에 이어서 Et3N (0.018 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후에, 톨루엔 (1 mL)을 각각의 바이알에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 각각의 바이알에 TFA (1.0 mL) 및 아니솔 (0.019 mL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 교반하면서 80℃로 45분 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 DMSO (1.0 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 조 생성물을 질량 촉발 정제용 HPLC [워터스 선파이어 C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 초기 8-10%에서 최종 21-36% 물 (0.1% TFA) 중 MeCN (0.1% TFA)의 구배 범위 사용, 25 mL/분, 8-12분 실행 시간]에 의해 정제하여 실시예 14-84를 수득하였다.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
실시예 85-127
술폰아미드 실시예 85-127의 병행 제조를 위한 일반적 절차:
Figure pct00144
각각 필요한 아민 (상업적으로 입수가능하거나, 공지되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조됨, 0.13 mmol)을 함유하는 바이알의 세트에 술포닐 클로라이드 (45 mg, 0.044 mmol)의 용액에 이어서 Et3N (0.018 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후에, 톨루엔 (1 mL)을 각각의 바이알에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 각각의 바이알에 TFA (1.0 mL) 및 아니솔 (0.019 mL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 교반하면서 80℃로 45분 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 DMSO (1.0 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 조 생성물을 질량 촉발 정제용 HPLC [워터스 선파이어 C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 초기 8%에서 최종 30% 물 (0.1% TFA) 중 MeCN (0.1% TFA)의 구배 범위 사용, 25 mL/분, 8분 실행 시간]에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 각각 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 이온 교환 카트리지 [애질런트 본드 엘루트 SCX (2 그램)] 상에 로딩하였다. TFA를 MeOH (20 mL)를 사용하여 칼럼으로부터 용리시켰다. 이어서, 생성물을 MeOH 중 NH3의 용액 (7N, 20 mL)을 사용하여 용리시켰다. 이어서, 이 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 MeCN:증류수 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 이들 분획을 밤새 결빙시키고, 동결건조시켜 실시예 85-127을 수득하였다.
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
실시예 128
메틸 (2R,4R)-4-((4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-술파모일-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00155
(4R)-4-({[4-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-4-일)-2-술파모일-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]술포닐}아미노)-D-프롤린 (TFA 염)을 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 이온 교환 카트리지 [애질런트 본드 엘루트 SCX (2 그램)] 상에 로딩하였다. TFA를 MeOH (20 mL)를 사용하여 칼럼으로부터 용리시켰다. 이어서, 생성물을 MeOH 중 NH3의 용액 (7N, 20 mL)을 사용하여 용리시켰다. 이어서, 이 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 MeCN:증류수 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 이들 분획을 밤새 결빙시키고, 동결건조시켰다. 조 생성물을 질량 촉발 HPLC [워터스 선파이어 C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 초기 10%에서 최종 40% 물 (0.1% TFA) 중 MeCN (0.1% TFA)의 구배 범위 사용, 25 mL/분, 12분 실행 시간]에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS m/e [M+H]+ 579.9.
실시예 129-141
Figure pct00156
실시예 129-141의 병행 제조를 위한 일반적 절차: 각각 필요한 보론산/에스테르 (상업적으로 입수가능하거나, 공지되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조됨, 0.31 mmol)를 함유하는 바이알의 세트에 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (8.5 mg, 0.010 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 질소의 분위기 하에 글로브 박스로 옮겼다. 이어서, 각각의 바이알에 디옥산 (1 mL) 중 아이오다이드 (100 mg, 0.104 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 각각의 바이알에 Na2CO3의 용액 (1M, 0.156 mL, 0.313 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 80℃에서 예열된 가열 블록에 넣었다. 반응 혼합물을 그 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 글로브 박스로부터 꺼내고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 각각의 바이알에 물 (2 mL)에 이어서 DCM (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 소결 배럴 필터의 세트로 옮기고, 유기 층을 바이알의 세트로 배수시켰다.
각각의 혼합물에 추가의 DCM (1 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 다시 바이알로 배수시켜 추출물을 합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 DMSO (1.0 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 조 중간체를 질량 촉발 정제용 HPLC [워터스 엑스브리지 C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 초기 50-55%에서 최종 80-90% 물 (0.1% NH4OH) 중 MeCN (0.1% NH4OH)의 구배 범위 사용, 25 mL/분, 8분 실행 시간]에 의해 정제하여 필요한 중간체를 수득하였다. 중간체를 함유하는 바이알의 세트에 TFA (1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 각각의 바이알에 TFA (1.0 mL) 및 아니솔 (0.055 mL, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 교반하면서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 DMSO (1.0 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 조 생성물을 질량 촉발 정제용 HPLC [워터스 선파이어 C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 초기 5-8%에서 최종 15-35% 물 (0.1% TFA) 중 MeCN (0.1% TFA)의 구배 범위 사용, 25 mL/분, 8분 실행 시간]에 의해 정제하여 실시예 129-141을 수득하였다.
Figure pct00157
Figure pct00158
실시예 142
3-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-6-(피페라진-1-일술포닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00159
단계 A: 벤질 4-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미도)벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)피페라진-1-카르복실레이트
DCM (25 mL) 중 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (1.14 mL, 5.81 mmol)), 및 tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(클로로술포닐)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)벤조[d]티아졸-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (1.5 g, 1.45 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 KHSO4 수성 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. LCMS [M+1]: 1216.71.
단계 B: 3-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-6-(피페라진-1-일술포닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드
조 벤질 4-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미도)벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)피페라진-1-카르복실레이트를 DCM (10 ml) 중에 용해시키고, TFA (3 ml) 및 몇 방울의 아니솔과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 2 ml TFA 중에서 80℃에서 40분 동안 가열하였다. TFA를 제거하고, 조 물질을 RP-HPLC (0.1% TFA 포함 물 중 7-42% ACN)에 의해 정제하였다. LCMS [M+1]: 522.28.
하기 실시예 143-154를 tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(클로로술포닐)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)벤조[d]티아졸-2-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 및 상응하는 아민으로부터 실시예 142에 대해 상기 기재된 대표적인 절차에 따라 제조하였다. 아민은 임의로 그의 tert-부톡시 카르보닐 카르바메이트로서 보호될 수 있고, 이는 TFA를 사용하여 최종 탈보호 조건 하에 유사하게 제거할 수 있다. 카르복실레이트가 존재하고 tert-부틸 에스테르로서 보호되는 경우에도 동일하다.
Figure pct00160
Figure pct00161
실시예 155
4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00162
단계 A: 5-아이오도-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
N2 하에, TBAF (9.13 ml, 9.13 mmol)를 THF (40 ml) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (2.0 g, 2.283 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 ml) 중 아세트산나트륨 (1.873 g, 22.83 mmol)을 첨가하고, 이어서 고체 (아미노옥시)술폰산 (2.58 g, 22.83 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 출발 물질의 30%가 소모되지 않았다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 5-아이오도-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드를 수득하였다. LCMS [M+1]: 791.57.
단계 B: 5-(6-아미노피리딘-3-일)-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
디옥산 (2 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 5-아이오도-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.1 g, 0.126 mmol), (6-아미노피리딘-3-일)보론산 (0.035 g, 0.253 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.015 g, 0.013 mmol) 및 탄산나트륨 (0.040 g, 0.379 mmol)의 현탁액을 80℃에서 N2 하에 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 직접 다음 탈보호에 사용하였다. LCMS [M+1]: 757.80.
단계 C: 4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
5-(6-아미노피리딘-3-일)-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.08 g, 0.106 mmol)를 2 mL TFA 중에서 80℃에서 40분 동안 가열하였다. TFA를 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 역상 HPLC (0.05% TFA 포함 물 중 2-30% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. LCMS [M+1]: 397.23.
실시예 156
3-(2-(메틸술폰아미도)벤조[d]티아졸-4-일)-6-(피페라진-1-일술포닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00163
벤질 4-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미도)벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.185 g, 0.116)를 DCM (30 mL) 중에 용해시키고, 3 mL TFA 및 몇 방울의 아니솔과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 상기 수득된 잔류물 및 DMF (10 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.018 ml, 0.232 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨 (4.64 mg, 0.116 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에테르로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 5 mL TFA 중에서 80℃에서 40분 동안 가열하였다. TFA를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC (0.1% TFA 포함 AcCN 중 10-75% 물)를 사용하여 정제하였다. LCMS [M+1]: 600.28.
실시예 157
3-(2-아미노-3H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-(피페라진-1-일술포닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00164
단계 A: tert-부틸 4-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)피페라진-1-카르복실레이트
THF (34 ml) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.8 g, 2.222 mmol)의 용액에 주위 온도에서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.828 g, 4.44 mmol) 및 Et3N (0.619 ml, 4.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 유지하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (300 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 상에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 960; 1H NMR (400 MHz, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.15-8.13 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 6H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.81-4.71 (m, 4H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 4H), 3.88-3.77 (m, 9H), 3.61-3.45 (m, 8H), 1.46-1.45 (m, 9H).
단계 B: tert-부틸 4-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (1.2 ml)/물 (0.300 ml) (4:1) 중 tert-부틸 4-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.208 mmol)의 용액에 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)보론산 (11.06 mg, 0.063 mmol), Na2CO3 (66.3 mg, 0.625 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (72.2 mg, 0.063 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 플라스크를 질소로 3회 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 질소의 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1 x 15 mL) 및 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (1:10)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 상에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 965.
단계 C: 3-(2-아미노-3H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-(피페라진-1-일술포닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드
10 mL 2구 RBF에 0℃에서 DCM (3 ml) 및 TFA (1 ml) 중 tert-부틸 4-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.207 mmol)의 용액을 넣고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 교반된 냉각 TFA (4 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 RP18, 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 57% B에서 92% B; 검출: UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M - H]+: 503; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.58 (brs, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.576.53 (m, 1H), 6.47 (brs, 2H), 6.12-6.11 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, 4H).
하기 표의 실시예를 tert-부틸 4-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 157, 단계 A) 및 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 상업적으로 입수가능함)로부터 출발하여, 3-(2-아미노-3H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-(피페라진-1-일술포닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (실시예 157)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00165
실시예 161
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00166
단계 A: tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (30 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 위치이성질체 (참조 실시예 4, 0.45 g, 0.58 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 THF (10 mL) 중 NCS (0.16 g, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 실온에서 (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.48 mmol) 및 TEA (0.16 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/PE (1/1)로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 960.
단계 B: tert-부틸 (R)-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R)-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 위치이성질체 (0.20 g, 0.21 mmol)의 용액에 실온에서 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (92 mg, 0.52 mmol), Na2CO3 (66 mg, 0.63 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (48 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 3회로 탈기하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM (1/10)으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 965.
단계 C: 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R)-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 위치이성질체 (100 mg, 0.10 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에 아니솔 (3 x 10 mL)과 공증발시켰다. 잔류물을 TFA (2 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (2 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 33% B; 검출기: UV 254/220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 505; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18 (brs, 2H), 6.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.29-3.04 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H).
하기 표의 실시예를 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (단계 A, 또는 거울상이성질체성 상응하는 피롤리딘, 동일한 방식으로 제조됨) 및 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 상업적으로 입수가능함)로부터 출발하여, (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (실시예 161)에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00167
실시예 165
4-(4-아미노시클로헥실)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00168
단계 A: tert-부틸 (3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4'-술파모일-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바메이트
tert-부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트 (82 mg, 0.25 mmol) 및 탄산나트륨 (26.8 mg, 0.253 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17.5 mg, 0.015 mmol)을 실온에서 디옥산 중 출발 물질 5-아이오도-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 및 5-아이오도-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 위치이성질체 (실시예 1, 단계 A; 100 mg, 0.126 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기한 다음, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 액체를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOEt/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-술파모일페닐)시클로헥실)카르바메이트
산화백금 (IV) (46.5 mg, 0.205 mmol)을 실온에서 EtOAc(2 ml) 및 MeOH (0.5 ml) 중 출발 물질 tert-부틸 (3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4'-술파모일-2,3,4,5-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바메이트 (176 mg, 0.205 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 감압에 의해 탈기한 다음, 실온에서 2시간 동안 수소화 (작은 풍선 사용)시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 12 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산으로 용리시키면서 정제하여 고체로서 수득하였다.
단계 C: 4-(4-아미노시클로헥실)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (1.5 ml, 19.47 mmol) 및 아니솔 (1 ml, 9.15 mmol)을 DCM 중 출발 물질 tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-술파모일페닐)시클로헥실)카르바메이트 (160 mg, 0.186 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (3 ml) 및 톨루엔 (5 ml) 중에 재용해시켰다. 혼합물을 다시 농축시키고, 이 절차를 2회 더 반복하였다. 잔류물을 고진공 하에 3시간 동안 두고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 D: 4-(4-아미노시클로헥실)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (2 mL, 26.0 mmol) 및 아니솔 (1 mL, 9.15 mmol)을 출발 물질 4-(4-아미노시클로헥실)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 402.35 [M+H]+
실시예 166 및 167
(S)-5-(6-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(N-(1,1-디메틸피롤리딘-1-윰-3-일)술파모일)-2-술파모일페닐)테트라졸-2-이드 및 (S)-5-(6-(2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(N-(1,1-디메틸피롤리딘-1-윰-3-일)술파모일)-2-술파모일페닐)테트라졸-2-이드
Figure pct00169
단계 A: (S)-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-(N-(4-메톡시벤질)술파모일)페닐)술폰아미도)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 (S)-3-((4-(2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-(N-(4-메톡시벤질)술파모일)페닐)술폰아미도)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰
TFA (23.5 g, 206 mmol)를 DCM (10.3 mL) 및 아니솔 (1.13 g, 10.29 mmol) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 161을 제조하는 절차에 따라 실시예 162, 단계 B의 합성으로부터임; 1.99 g, 2.06 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 질소의 스트림을 용액을 통해 버블링하면서 빙조에서 냉각시켰다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. THF (1 mL) 중 생성된 조 물질 (0.4 g, 0.27 mmol)에 CH3I (114 mg, 0.8 mmol)에 이어서 Cs2CO3 (175 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 여과물을 감압 하에 용매를 제거하여 생성물의 혼합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 773.55 및 787.57
단계 B: (S)-5-(6-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(N-(1,1-디메틸피롤리딘-1-윰-3-일)술파모일)-2-술파모일페닐)테트라졸-2-이드 및 (S)-5-(6-(2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(N-(1,1-디메틸피롤리딘-1-윰-3-일)술파모일)-2-술파모일페닐)테트라졸-2-이드
단계 A (상기)에서 수득된 생성물을 80℃에서 TFA로 처리하고, 조 반응 생성물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% TFA 함유) 중 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 533.4 및 547.36
실시예 168
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((3S,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00170
단계 A: 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-벤젠술폰아미드
디옥산 (30 mL) 및 물 (6 ml) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (2.0 g, 2.283 mmol), (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.808 g, 4.57 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (0.251 g, 0.343 mmol) 및 탄산나트륨 (0.726 g, 6.85 mmol)의 현탁액을 탈기하고, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (이스코, 80 g 칼럼, DCM 중 0-20% MeOH)을 통해 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 881.53.
단계 B: tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트.
DCM (20.00 mL) 중 스즈키 커플링 생성물 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-벤젠술폰아미드 (1.4 g, 1.59 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.582 g, 4.77 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.04 g, 4.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (이스코 80 g, 헥산 중 0-100% EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 1181.87.
단계 C: tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(N-((3S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-3-일)술파모일)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 트리-Boc 중간체 tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.169 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 0.372 ml, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 20 mL로 희석하고, 포화 수성 KHSO4 5 mL, 염수 5 mL로 순차적으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 20 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물에 (3S,4R)-tert-부틸 3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.034 g, 0.169 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.021 g, 0.169 mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (0.045 g, 0.339 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 (이스코, 40g, 헥산 중 0-20% EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 1281.50.
단계 D: 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((3S,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
DCM (200 μl) 중 tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(N-((3S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-3-일)술파모일)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (400 mg, 3.70 mmol)의 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 아니솔 (400 mg, 3.7 mmol) 및 TFA (1000 mg, 8.77 mmol) 중에 용해시켰다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 TFA 2 mL 중에 용해시키고, 80℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 DMSO 4 mL 중에 용해시키고, 직접 역상 HPLC (물 중 3-60% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+2H)2+: 261.28.
하기 실시예 169-177을 상업적으로 입수가능하거나, 공지되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조되는 피롤리딘 유도체를 사용하여, 실시예 168에 대해 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 모든 아민 모이어티가 전형적으로 tert-부톡시카르보닐 기로 보호된다는 것을 유의하고, 이는 TFA 및 아니솔을 사용하여 최종 PMB 탈보호 단계 하에 공동으로 제거한다. 대안적으로, Boc 보호된 아민을 실온에서 TFA로 처리하여 탈보호할 수 있고, 이어서 PMB 기를 본원에 기재된 바와 같이 가열하여 탈보호한다.
Figure pct00171
Figure pct00172
실시예 178
(R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(피페리딘-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00173
단계 A: (R)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (10 ml) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (1.0 g, 1.142 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 2.51 ml, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 20 mL로 희석하고, 포화 수성 KHSO4 5 mL, 염수 5 mL로 순차적으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 20 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.343 g, 1.713 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.209 g, 1.713 mmol)에 이어서 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (0.305 g, 2.283 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 (이스코, 40 g, 헥산 중 0-20% EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 974.53.
단계 B: (R)-tert-부틸 3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (10.00 mL) 및 물 (2 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (935 mg, 0.960 mmol), (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (340 mg, 1.920 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로Pd(II) (0.157 g, 0.192 mmol) 및 탄산나트륨 (0.305 g, 2.88 mmol)의 현탁액을 탈기하고, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (이스코, 40 g 칼럼, DCM 중 0-20% MeOH)을 통해 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+H)+: 979.73.
단계 C: (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(피페리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
DCM (200 μl) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-피페리딘-1-카르복실레이트 (520mg, 0.531 mmol)의 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 아니솔 (400 mg, 3.7 mmol) 및 TFA (1000 mg, 8.77 mmol) 중에 용해시켰다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 TFA 2 mL 중에 용해시키고, 80℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 DMSO 4 mL 중에 용해시키고, 직접 역상 HPLC (물 중 3-60% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. LC/MS (M+2H)2+: 260.20.
하기 실시예 179-181을 상업적으로 입수가능하거나, 공지되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조되는 아민을 사용하여, 실시예 178에 대해 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 또는 (2-아미노-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산을 스즈키 커플링 반응에 사용하였다. 모든 아민 모이어티가 전형적으로 tert-부톡시카르보닐 기로 보호된다는 것을 유의하고, 이는 TFA 및 아니솔을 사용하여 최종 PMB 탈보호 단계 하에 공동으로 제거한다. 대안적으로, Boc 보호된 아민을 실온에서 TFA로 처리하여 탈보호할 수 있고, 이어서 PMB 기를 본원에 기재된 바와 같이 가열하여 탈보호한다.
Figure pct00174
실시예 182
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(3-아미노프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00175
단계 A: tert-부틸-(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트
THF (10 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.50 g, 1.48 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 3-아미노프로필카르바메이트 (0.52 g, 2.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50에서 1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 상에 적용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+ 948; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.52 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 2H), 6.99-6.81 (m, 10H), 5.99 (brs, 1H), 5.45-5.09 (m, 1H), 4.95-4.52 (m, 2H), 4.29-4.12 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 9H), 2.95-2.91 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
단계 B: tert-부틸 (3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트.
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트 (0.30 g, 0.32 mmol), (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.14 g, 0.79 mmol), Na2CO3 (0.10 g, 0.95 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (73 mg, 0.06 mmol)의 용액을 아르곤 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 70 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메탄올/DCM (1/10)으로 용리시키면서 정제하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+ 953; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09-6.80 (m, 12H), 6.77-6.75 (m, 2H), 6.45-6.42 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.76 (brs, 1H), 5.70 (brs, 1H), 4.70-4.52 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
단계 C: 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(3-아미노프로필)-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (2 mL) 중 tert-부틸-(3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)-술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트 (0.16 g, 0.17 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+ 733.
단계 D: 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(3-아미노프로필)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (2 mL) 중 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(3-아미노프로필)-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.10 g, 0.09 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 칼럼, 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm; 이동상: 8분 내에 물 (0.05% NH4HCO3) 중 아세토니트릴, 5%-40%; 검출기, UV 254 nm. RT: 5.5분. 수집된 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+ 493; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H).
실시예 183
4-(2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(3-아미노프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00176
단계 A: tert-부틸 (3-(4-(2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트
1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트 (100 mg, 0.106 mmol), (2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (60.5 mg, 0.317 mmol), Pd(PPh3)4 (24.38 mg, 0.021 mmol) 및 Na2CO3 (22.36 mg, 0.211 mmol)의 용액을 아르곤 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메탄올/DCM (10/90)으로 용리시키면서 정제하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 967; 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ):
단계 B: 4-(2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(3-아미노프로필)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드.
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (3-(4-(2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트 (70 mg, 0.072 mmol) 및 TFA (1 mL, 12.98 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 967;
단계 C: 4-(2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(3-아미노프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드.
TFA (5 mL, 64.9 mmol) 중 4-(2-아미노-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(3-아미노프로필)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (40 mg, 0.054 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150mm 5μM 13nm; 이동상 A: 10mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B 에서 30% B; 254/220 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 507; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.20 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (brs, 2H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H).
실시예 184
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((S)-2-아미노프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00177
단계 A: (S)-tert-부틸 (1-아미노-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
250 mL RBF에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (13.14 g, 60.2 mmol)를 DCM (150 ml) 중 트리에틸아민 (12.18 g, 120 mmol), (S)-2-아미노프로판아미드 히드로클로라이드 (5.00 g, 40.1 mmol)의 교반 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/20)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 189. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):7.20 (brs, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9 H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 B: (S)-tert-부틸 (1-아미노프로판-2-일)카르바메이트
250 RBF에, 보란 (6 ml, 60.0 mmol)을 THF (100 ml) 중 (S)-tert-부틸 (1-아미노-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (6.50 g, 34.5 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 물/얼음 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 /에테르 (1/10)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 175. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 4.97 (s, 1H), 3.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (s, 6H). LCMS [M + H]+: 189. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):7.22 (brs, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H,, 3.88-3.81 (m, 1H), 2.48 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.16 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
단계 C: (S)-tert-부틸 (1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트.
50 mL RBF에, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (0.15 g, 1.160 mmol)을 실온에서 THF (20 ml) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 위치이성질체 (참조 실시예 4; 0.45 g, 0.580 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, (S)-tert-부틸 (1-아미노프로판-2-일)카르바메이트 (0.15 g, 0.870 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/5)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 948. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.23-8.12 (m, 6H), 7.33-7.26 (m, 4H), 6.96-6.86 (m, 4H), 5.80 (s, 2H), 4.10-3. 70 (m, 4H), 3.79 (s, 9H), 3.70-3.68 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (d, J = 3.0Hz, 3H).
단계 D: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트
50 3구 RBF에, [1,1'-비스(디페닐포스피네오)페로센]디클로로팔라듐(II) (46.20 mg, 0.063 mmol)을 실온에서 디옥산/물((1:1)4/1) (12 ml) 중 탄산나트륨 (0.10 g, 0.947 mmol), (S)-tert-부틸1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일카르바메이트 (0.30 g, 0.316 mmol), (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.112 g, 0.632 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 953 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.32-(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 6H), 6.87-6.64 (m, 4H), 5.75-5.12 (m, 2H), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.94-3.73 (m, 1H), 3.76 (s, 9 H), 3.73 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 E: 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((S)-2-아미노프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드.
50 mL RBF에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 ml)을 실온에서 DCM (1 ml) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트 (80.00 mg, 0.083 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 잔류물 (조 물질)을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, 엑스브리지 C18, 19 x 150mm; 이동상: 상 A: 10mmol NH4HCO3 포함 물, 상 B: 11분 동안 MeCN, 11분 내에 80%에서 85% 유지); 검출기, UV 220 및 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M + H]+: 493. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.8Hz, 1H), 3.44-3.28 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6Hz, 3H).
실시예 185
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-2-아미노프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00178
단계 A: (R)-tert-부틸 (1-아미노-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
250 mL RBF에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (35.0 g, 161 mmol)를 MeOH (150 ml) 중 트리에틸아민 (16.25 g, 161 mmol), (S)-2-아미노프로판아미드 히드로클로라이드의 교반 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유/에테르 (1/20)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 189. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.21 (brs, 1H), 6.89 (brs, 1H), 6.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 1.39 (s, 9 H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 B: (R)-tert-부틸 (1-아미노프로판-2-일)카르바메이트
500 mL RBF에, 보란 (20ml, 200 mmol)을 THF (150 ml) 중 (R)-tert-부틸 (1-아미노-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (15.00 g, 80 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 수산화나트륨 (1N)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유/에테르 (1/1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 175. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.88-3.79 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.16 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
단계 C: (R)-tert-부틸 (1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트
50 mL RBF에, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (172 mg, 1.289 mmol)을 실온에서 THF (20 ml) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (500mg, 0.645 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (R)-tert-부틸 1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (0.17 g, 1.289 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 948. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.42-8.24 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 4H), 6.96-6.86 (m, 6H), 5.80 (s, 2H), 4.10-3. 70 (m, 4H), 3.79 (s, 9H), 3.70-3.68 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (d, J = 3.0Hz, 3H).
단계 D: (R)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트
50 mL 3구 RBF에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (36.60 mg, 0.032 mmol)을 실온에서 디옥산/물(4/1) (4 ml) 중 탄산나트륨 (0.10 g, 0.950 mmol), (R)-tert-부틸 (1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트 (0.40 g, 0.422 mmol, (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.11 g, 0.633 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/DCM (1/10)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 4H), 6.82-6.75 (m, 6H), 5.75-5.12 (m, 1H), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.76 (s, 9 H), 3.73 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (s, 6H).
단계 E: (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2-아미노프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드.
50 mL RBF에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (5 ml, 0.168 mmol)을 실온에서 DCM (3 ml) 중 (R)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일) 카르바메이트 (0.16 g, 0.168 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이어서, 3 mL CF3COOH를 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 아틀란티스 정제용 T3 OBD 칼럼 19 x 150mm 5μM 10nm; 이동상 A: 50mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 5% B에서 28% B; 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 493. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91-7.10 (brs, 4H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 6.11-6.00 (m, 3H), 3.36-3.32 (m, 12H), 3.09-3.03 (m, 2H), 1.17(d, J = 5.4Hz, 3H).
실시예 186
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((S)-1-아미노프로판-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00179
단계 A: 벤질 tert-부틸 프로판-1,2-디일(S)-디카르바메이트
100 mL RBF에, 벤질 카르보노클로리데이트 (2.94 g, 17.22 mmol)를 DCM (20 ml) 중 트리에틸아민 (1.16 g, 11.48 mmol) 및 tert-부틸 (S)-(1-아미노프로판-2-일)카르바메이트 (1.00 g, 5.74 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 309. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.29-7.21 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 1.35 (s, 8H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz 3 H).
단계 B: (S)-벤질 (2-아미노프로필)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트.
50 mL RBF에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 ml, 1.621 mmol)을 실온에서 DCM (1 ml) 중 벤질 tert-부틸 프로판-1,2-디일(S)-디카르바메이트 (0.50 g, 1.621 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M + H]+: 209.
단계 C: 벤질 (S)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트.
50 mL RBF에, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (0.15 g, 1.160 mmol)을 실온에서 THF (20 ml) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (0.45 g, 0.580 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (2 ml), (S)-벤질 (2-아미노프로필)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.15 g, 0.870 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 이것을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/5)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 982; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40-7.91 (m, 7H), 7.34-7.28 (m, 6H), 6.98-6.71 (m, 6H), 5.91 (s, 2H), 5.19-5.12 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 9 H), 3.68-3.51 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 D: 벤질 (S)-2-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필카르바메이트.
50 3구 RBF에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.259 g, 0.224 mmol)을 실온에서 디옥산/물 (4/1) (12 ml) 중 탄산나트륨 (23.75 mg, 0.224 mmol), 벤질 (S)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트 (0.22 g, 0.224 mmol), (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (39.70 mg, 0.224 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/DCM (1/20)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 987; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 5H), 6.94-6.90 (m, 5H), 6.82-6.75 (m, 6H), 5.75-5.12 (m, 2H), 5.56-5.41 (m, 2H), 5.21-4.40 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.76 (s, 9 H), 3.73 (s, 2H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 E: (S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-(1-아미노프로판-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드.
50 mL RBF에, 탄소 상 수산화팔라듐 (49.80 mg, 0.071 mmol)을 실온에서 MeOH (3 ml) 중 벤질 (S)-2-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필카르바메이트 (0.14 g, 0.14 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (2 atm) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 ml, 0.094 mmol)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μM, 19 x 150mm; 이동상 A: 10 mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 0% B에서 15% B; 254/220 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 493. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 2H), 1.11 (d, J =6.9Hz, 3H).
실시예 187
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-1-아미노프로판-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00180
단계 A: (R)-벤질 tert-부틸 프로판-1,2-디일디카르바메이트
100 mL RBF에, 벤질 카르보노클로리데이트 (5.87 g, 34.4 mmol)를 DCM (20 ml) 중 트리에틸아민 (5.23 g, 51.7 mmol), (R)-tert-부틸 1-아미노프로판-2-일카르바메이트(4.00 g,22.00 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/10)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 309. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.41-715 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.69-3.51 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 1.35 (s, 8H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz 3 H).
단계 B: (R)-벤질 (2-아미노프로필)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
50 mL RBF에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 ml)을 실온에서 DCM (1 ml) 중 (R)-벤질 tert-부틸 프로판-1,2-디일디카르바메이트(1.2 g,3.8 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 진공 하에 오일로서의 표제 화합물로 농축시켰다. LCMS [M + H]+: 209.
단계 C: 벤질 (R)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트
50 mL RBF에, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (0.15 g, 1.160 mmol)을 실온에서 THF (20 ml) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H- 테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (0.45 g, 0.580 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (2 mL), (R)-벤질 (2-아미노프로필)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.15 g, 0.870 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/5)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 982; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 4H), 6.76-6.74 (m, 4H), 5.81 (s, 2H), 5.21-5.12 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.68-3.51 (m, 2H), 3.76 (s, 9 H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 D: 벤질 (R)-(2-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트
50 mL 3구 RBF에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.25 g, 0.224 mmol)을 실온에서 디옥산/물 12 ml (4/1) 중 탄산나트륨 (23.75 mg, 0.224 mmol), 벤질 (R)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트 (0.22 g, 0.224 mmol), (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (39.70 mg, 0.224 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소 하에 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올/DCM (1/20)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 987.
단계 E: (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-(1-아미노프로판-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
50 mL RBF에, 진한 HCl (10 mL)을 실온에서 MeOH 20 ml 중 벤질 (R)-(2-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트 (0.16 g, 0.162 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5μM,19 x 150 mm; 이동상 A: 10mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 15분 내에 0% B에서 15% B; 254/220 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 493. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.50-6.42 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 2.99-2.83 (m, 2H), 1.19 (d, J = 9.0Hz, 3H).
실시예 188
(2R)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판아미드
Figure pct00181
단계 A: (R)-tert-부틸 (1-아미노-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트.
DMF (10 ml) 중 (R)-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 및 (R)-3-아미노-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산으로부터 출발하여, 실시예 189, 단계 A에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨; 300 mg, 0.307 mmol), 암모니아 히드로클로라이드 (65.6 mg, 1.227 mmol), HATU (175 mg, 0.460 mmol) 및 DIEA (0.107 ml, 0.614 mmol)의 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 물 (70 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 10 mL) 및 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 977.
단계 B: (R)-tert-부틸 (1-아미노-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 ml) 및 물 (0.6 ml) 중 (R)-tert-부틸 (1-아미노-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (300 mg, 조 물질), (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (36.2 mg, 0.205 mmol), Pd(Ph3P)4 (237 mg, 0.205 mmol) 및 Na2CO3 (21.7 mg, 0.21 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메탄올/DCM (10/90)으로 용리시키면서 정제하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 982.
단계 C: (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐술폰아미도)-프로판아미드.
DMC (10 ml) 중 (R)-tert-부틸 (1-아미노-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (200 mg, 조 물질) 및 TFA (2 ml, 26.0 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (R)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-(N-(4-메톡시벤질)술파모일)페닐술폰아미도) 프로판아미드의 조 물질 150 mg을 오일로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 762. 이 오일을 TFA 20 ml에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스-브리지 BEH130 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150mm 5μM 13nm; 이동상 A: 10 mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 25% B; 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + 1]+: 522. 1H NMR (DMSO-d6/D2O, 400 MHZ): 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H).
실시예 189
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판아미드
Figure pct00182
단계 A: (S)-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산
THF (15 ml) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.5 g, 1.85 mmol), (S)-3-아미노-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (1.14 g, 5.56 mmol) 및 TEA (0.77 ml, 5.56 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메탄올/DCM (1/10)으로 용리시키면서 정제하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 978; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27-8.16 (m, 2H), 6.94-6.65 (m, 12H), 5.85-5.65 (m, 2H), 5.60-5.48 (m, 1H), 4.5-3.5 (m, 15H), 1.44 (s, 9H).
단계 B: (S)-tert-부틸 (1-아미노-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
DMF (10 ml) 중 (S)-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (300 mg, 0.31 mmol), 암모니아 히드로클로라이드 (65.6 mg, 1.23 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol) 및 DIEA (0.11 ml, 0.61 mmol)의 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 물 (70 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 977; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32-8.15 (m, 2H), 7.00-6.74 (m, 12H), 5.85-5.75 (m, 2H), 5.60-5.50 (m, 1H), 4.5-3.5 (m, 15H), 1.48 (s, 9H).
단계 C: (S)-tert-부틸 (1-아미노-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 ml) 및 물 (0.6 ml) 중 (S)-tert-부틸 (1-아미노-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.21 mmol), (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (36.2 mg, 0.205 mmol), Pd(Ph3P)4 (237 mg, 0.205 mmol) 및 Na2CO3 (21.70 mg, 0.205 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메탄올/DCM (10/90)으로 용리시키면서 정제하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 982
단계 D: (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판아미드
DCM (10 ml) 중 (S)-tert-부틸 (1-아미노-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (160 mg, 0.163 mmol) 및 TFA (2 ml, 26.0 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 762.
TFA (20 ml, 260 mmol) 중 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-(N-(4-메톡시벤질)술파모일)페닐술폰아미도)프로판아미드 (120 mg, 0.158 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 BEH130 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm 5μM 13nm; 이동상 A:10mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 25% B; 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS [M + H]+: 977; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (brs, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H).
실시예 190
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-2-아미노-3-히드록시프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00183
단계 A: (R)-tert-부틸 (1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
TEA (0.2 ml THF 중, 248 mg)를 THF 6.0 ml 중 (R)-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (800 mg, 0.82 mmol) 및 이소부틸 카르보노클로리데이트 (223 mg, 1.64 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, NaBH4 (93 mg, 2.45 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (20/1)로 용리시키면서 정제하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 964.
단계 B: (R)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
Pd(Ph3P)4 (27.0 mg, 0.023 mmol)를 1,4-디옥산 (3.0 ml)/물 (0.6 ml) 중 (R)-tert-부틸 (1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (210 mg, 조 물질), 및 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (83 mg, 0.47 mmol) 및 Na2CO3 (74.2 mg, 0.70 mmol)의 교반 혼합물에 Ar 조건 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2회 탈기한 후, 이것을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM / MeOH = 20 / 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 969.
단계 C: (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2-아미노-3-히드록시프로필)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드.
TFA (1.0 ml)를 DCM 1.0 ml 중 (R)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (150 mg, 조 물질)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2-아미노-3-히드록시프로필)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드의 조 물질 110 mg을 발포체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 749. 2.0 ml TFA를 실온에서 이 발포체에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm; 이동상: 물 (0.05% NH4HCO3) 및 아세토니트릴 (8분 동안 30% 아세토니트릴 유지, 2분 동안 100% 유지, 2분 내에 30%로 감소); 검출기, UV 220 및 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 509. 1H NMR (MDOD, 400 MHZ): 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 5.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H).
실시예 191
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((S)-2-아미노-3-히드록시프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00184
단계 A: (S)-벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트
TEA (4.1 ml)를 THF (50.0 ml) 중 (S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (5.0 g, 14.9 mmol) 및 이소부틸 카르보노클로리데이트 (2.42 g, 17.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (1.12 g, 29.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 이것을 얼음/물 (100 ml)로 켄칭하고, 물 (50 ml)로 희석하고, EA (3 x 80 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (15 /1)로 용리시키면서 정제하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 325. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.67 (m, 5H), 5.53-5.33 (m, 2H), 4.07 (brs, 1H), 4.04-3.78 (m, 5H), 3.79-3.53 (m, 1H), 1.76 (brs, 9H), 1.38-1.16 (m, 1H).
단계 B: (S)-tert-부틸 (1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
20 ml MeOH 중 Pd(OH)2/C (0.46 g)의 교반 혼합물에, (S)-벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (2.1g, 6.47 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 수소 (1.5 atm) 하에 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올 (3 x 20 ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/메탄올 (4/3)로 용리시키면서 정제하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 191. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.76-5.23 (m, 3H), 4.02-3.79 (m, 2H), 3.80 -3.63 (m, 1H), 3.39-3.17 (m, 1H), 1.44 (brs, 9H).
단계 C: (S)-tert-부틸 (1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (207 mg, 1.55 mmol)을 THF (5.0 ml) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (600 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 회분식으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, (S)-tert-부틸 (1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (294 mg, 1.55 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (235 mg, 2.32 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메탄올/DCM (1 / 50)으로 용리시키면서 정제하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 963.
단계 D: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
Pd(PPh3)4 (73.1 mg, 0.06 mmol)를 1,4-디옥산 (5.0 ml)/물 (1.0 ml) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (610 mg, 0.633 mmol) 및 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (224 mg, 1.27 mmol) 및 Na2CO3 (201 mg, 1.90 mmol)의 교반 혼합물에 Ar 조건 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC(DCM / MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 969.
단계 E: (S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2-아미노-3-히드록시프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)-벤젠-1,2-디술폰아미드.
TFA (2.0 ml)를 DCM (2.0 ml) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (300 mg, 조 물질)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 (S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2-아미노-3-히드록시프로필)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드를 발포체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 749.
TFA (2.0 ml)를 이 발포체에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼, 엑스브리지 C18, 19 x 150mm; 이동상: 물 (0.05% NH4HCO3) 및 아세토니트릴 (8분 동안 34% 아세토니트릴 유지, 2분 동안 100% 유지, 2분 내에 34%로 감소); 검출기, UV 220 및 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 509. 1H NMR (CD3OD, 400 MHZ): δ 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 3H).
실시예 192
4-(3,4-디술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)벤조[d]티아졸-2-카르복스이미드아미드
Figure pct00185
단계 A: 5-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산 (10 mL) 중 5-아이오도-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (1g, 1.01 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.16 g, 0.20 mmol) 및 (2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)보론산 (0.393 g, 2.024 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 주위 온도에서 물 (1.5 mL) 중 탄산나트륨 (0.32 g, 3.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 아르곤 하에 16시간 동안 교반한 후, 이것을 20℃로 냉각시킨 다음, 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EA/DCM (2/3)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 813.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.53-7.51 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 5H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 5H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.64 (br, 1H), 6.48 (br, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.04-3.96 (m, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.69 (s, 3H).
단계 B: 5-(2-브로모벤조[d]티아졸-4-일)-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 아세토니트릴 (2 ml) 중 tert-부틸 니트라이트 (81 mg, 0.79 mmol) 및 브로민화구리 (II) (0.13 g, 0.59 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 0℃에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 5-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.40 g, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 0℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 70 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EA/PE (2/3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 878; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 7H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 5H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.47-05.45 (m, 2H), 4.31-4.05 (m, 4H), 3.77 (s, 6H), 3.75 (s, 3H).
단계 C: 5-(2-시아노벤조[d]티아졸-4-일)-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMSO (4 mL) 중 5-(2-브로모벤조[d]티아졸-4-일)-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.40 g, 0.39 mmol) 및 시안화구리 (I) (0.10 g, 1.16 mmol)의 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 70 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EA/PE (2/3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 823.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-6.95 (m, 8H), 6.82-6.68 (m, 5H), 6.57-6.55 (m, 1H), 5.99-5.94 (m, 2H), 5.41 (brs, 2H), 4.31-4.05 (m, 4H), 3.77 (s, 6H), 3.74 (s, 3H).
단계 D: 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-술파모일페닐)벤조[d]티아졸-2-카르복스이미드아미드
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에, MeOH (3 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 5-(2-시아노벤조[d]티아졸-4-일)-N1,N1-비스(4-메톡시벤질)-6-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (0.15 g, 0.18 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 주위 온도에서 소듐 메탄올레이트 (0.02 mL, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 이어서 NH4Cl (0.98 g, 1.82 mmol)을 주위 온도를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 정제용-TLC에 의해 EA/PE (5/1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 840; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05-6.88 (m, 9H), 6.79-6.76 (m, 5H), 6.70-6.67 (m, 2H), 6.52 (brs, 1H), 5.39 (brs, 2H), 4.85-4.61 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 2H).
단계 E: 4-(3,4-디술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)벤조[d]티아졸-2-카르복스이미드아미드
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, TFA (3 mL) 중 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-술파모일페닐)벤조[d]티아졸-2-카르복스이미드아미드 (0.80 g, 0.10 mmol)의 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 칼럼: 엑스브리지 BEH130 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm 5μM 13nm; 이동상 A: 10 mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 15% B; RT: 5.0분; 254/220 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 480.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (br, 3H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (br, 2H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (br, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
실시예 193
4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00186
단계 A: tert-부틸 (R)-3-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (6 ml) 및 물 (2 ml) 중 tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.349 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 Na2CO3 (148 mg, 1.396 mmol) (1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (141 mg, 0.872 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (51.0 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 이것을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 20 g에 의해 EtOAc/석유 에테르 (1/2)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 950.
단계 B: (R)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
DCM (5 ml) 중 tert-부틸 (R)-3-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 용액에 실온에서 교반하면서 TFA (1 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일에 실온에서 교반하면서 TFA (5 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B; 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 490; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.76 (s, 1H), 8.58-5.55 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.41-3.14 (m, 4H), 2.21-1.94 (m, 2H).
실시예 194
(R)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00187
단계 A: (R)-tert-부틸 3-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트.
디옥산 (2.7 ml)/물 (0.3 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.260 mmol)의 용액에 주위 온도에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (143 mg, 0.651 mmol), Na2CO3 (83 mg, 0.781 mmol) 및 PdCl2(dppf) (57.2 mg, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 130℃에서 질소의 분위기 하에 0.5시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 15 mL) 및 염수 (3 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 / MeOH (1:10)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 926;
단계 B: (R)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드.
DCM (3 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.151 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 TFA (1.00 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 TFA (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 5μM, 19*150mm; 이동상 A: 10mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 35% B; 254/220 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M - H]+: 464. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91-6.81 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H),3.45-3.40 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H).
실시예 195
(S)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00188
단계 A: (S)-tert-부틸 3-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트.
디옥산 (9 ml)/물 (3 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (참조 실시예 72, 2 g, 2.084 mmol)의 용액에 주위 온도에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.917 g, 4.17 mmol), Na2CO3 (0.663 g, 6.25 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.305 g, 0.417 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (1:10)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 상에 적용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 926
단계 B: (S)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드.
DCM (3 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N, N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.162 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 TFA (1.00 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 TFA (4 ml)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 BEH130 정제용 C18 OBD 칼럼 19x150mm 5μM 13nm; 이동상 A: 10mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 20% B; 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M - H]+: 464. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.15-6.13 (m, 1H), 5.99-5.96 (brs, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H).
실시예 196
N1-(2-아미노에틸)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00189
단계 A: tert-부틸 2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸카르바메이트.
디옥산 (2.7ml)/물 (0.300 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.260 mmol)의 용액에 주위 온도에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (115 mg, 0.521 mmol), Na2CO3 (83 mg, 0.781 mmol) 및 PdCl2(dppf) (38.1 mg, 0.052 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 80℃에서 질소의 분위기 하에 3시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 15 mL) 및 염수 (3 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH / CH2Cl2 (1:10)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 상에 적용하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 900.
단계 B: N1-(2-아미노에틸)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
DCM (3 ml) 중 tert-부틸 (2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N, N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (150 mg, 0.167 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 TFA (1.00 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 TFA (4 ml)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 20% B; 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 440. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 6.15-6.13 (m, 1H), 5.99 (brs, 1H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.94-3.93 (m, 2H).
실시예 197
4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((S)-피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00190
단계 A: 1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산.
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (5.16 g, 20.30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.485 g, 2.030 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.99 g, 30.5 mmol)을 디옥산 (10 ml) 중 4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸 (2 g, 10.15 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 N2로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/AcOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 163; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H).
단계 B: (S)-tert-부틸 3-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트.
(S)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.313 mmol), Pd(dppf)Cl2 (45.7 mg, 0.063 mmol) 및 Na2CO3 (99 mg, 0.938 mmol)을 디옥산 (10 ml) 및 물 (2.5 ml) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (152 mg, 0.938 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA/PE (30-90%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 950.
단계 C: (S)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드.
(S)-tert-부틸 3-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.232 mmol)를 DCM (3 ml) 및 TFA (1 ml)에 0℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 TFA (4 ml)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B; 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 490; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H).
실시예 198
N1-(3-아미노프로필)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00191
단계 A: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드.
3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (1 g, 1.142 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.167 g, 0.228 mmol) 및 Na2CO3 (0.363 g, 3.43 mmol)을 디옥산 (10 ml) 및 물 (2.5 ml) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.555 g, 3.43 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, N2로 3회 재충전하고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 EA/PE (30-90%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 866.
단계 B: 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산.
TBAF (THF 중 1M) (3.00 ml, 3.00 mmol)를 0℃에서 THF (10 ml) 중 3-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (650 mg, 0.750 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 포화 수성 KHSO4 (5 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + H]+: 766.
단계 C: tert-부틸 (3-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트.
tert-부틸 (3-아미노프로필)카르바메이트 (150 mg, 0.862 mmol) 및 Et3N (0.160 ml, 1.149 mmol)을 0℃에서 THF (20 ml) 중 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (220 mg, 0.287 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, NCS (77 mg, 0.575 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 EA/PE (0-80%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 938.
단계 D: N1-(3-아미노프로필)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
tert-부틸 3-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필카르바메이트 (220 mg, 0.235 mmol)를 DCM (3 ml) 및 TFA (1 ml)에 0℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 TFA (4 ml)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B; 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 478; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H).
실시예 199
N1-(2-아미노에틸)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00192
단계 A: tert-부틸 (2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트.
디옥산 (6 ml) 및 물 (2 ml) 중 tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (300 mg, 0.321 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 Na2CO3 (1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 및 Pd(dppf)Cl2를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 20 g에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 924.
단계 B: N1-(2-아미노에틸)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드.
DCM (2 ml) 중 tert-부틸 (2-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트의 용액에 실온에서 교반하면서 TFA (0.5 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일에 실온에서 교반하면서 TFA (2 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 BEH130 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm 5μM 13nm; 이동상 A: 10 mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 25% B; 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 464; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.43 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H).
실시예 200
N1-((1r,3r)-3-아미노시클로부틸)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00193
단계 A: tert-부틸 ((1r,3r)-3-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)시클로부틸)카르바메이트.
tert-부틸 ((1R,3R)-3-아미노시클로부틸)카르바메이트 (107 mg, 0.575 mmol) 및 Et3N (0.160 ml, 1.149 mmol)을 THF (10 ml) 중 4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (0.19 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에, NCS (77 mg, 0.575 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 사전 패킹된 실리카 겔 이솔루트 플래쉬 Si; 10 g 상에서 EA/PE (0-80%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 950.
단계 B: N1-((1r,3r)-3-아미노시클로부틸)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드.
tert-부틸 ((1R,3R)-3-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)시클로부틸)카르바메이트 (230 mg, 0.242 mmol)를 DCM (3 ml) 및 TFA (1 ml)에 0℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 TFA (4 ml)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 BEH130 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm 5μM 13nm; 이동상 A: 10 mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: MeCN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 23% B; 254 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 490; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 9.43 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 4H).
실시예 201
(S)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00194
단계 A: tert-부틸 (S)-(2-아미노-3-히드록시프로필)카르바메이트
THF (1.67E+04 μl) 중 (S)-2-아미노-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (888 mg, 4.35 mmol)의 용액에, BH3·THF의 용액 (13 mL, 13.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 MeOH의 적가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 셀라이트로 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 애질런트 scx 이온 교환 카트리지를 통과시켰다. 카트리지를 암모니아 MeOH 용액으로 세척하였다. 용리액을 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 CH3CN/물로부터 동결건조시켜 tert-부틸 (S)-(2-아미노-3-히드록시프로필)카르바메이트를 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 (S)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트
2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (4.25 g, 5.48 mmol)을 THF (54.8 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NCS (1.464 g, 10.96 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다. 상기 반응 혼합물 18 mL에 (S)-tert-부틸 (2-아미노-3-히드록시프로필)카르바메이트 (381 mg, 2.002 mmol) 및 DIEA (699 μl, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 재용해시키고, 칼럼 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+H]+: 964.5.
단계 C: tert-부틸 (S)-(2-((4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-(2-((4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트
(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)보론산 (127 mg, 0.656 mmol), tert-부틸 ((S)-2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (527 mg, 0.547 mmol), 탄산나트륨 (116 mg, 1.094 mmol), Pd(dppf)Cl2 (40.0 mg, 0.055 mmol)를 반응 바이알에 넣었다. 디옥산 (4101 μl) 및 물 (1367 μl)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-15% meOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+H]+: 986.7.
단계 D: (S)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
(S)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드를 tert-부틸 (S)-(2-((4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-(2-((4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트로부터, 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (실시예 161, 단계 C)의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS [M+H]+: 526.4.
실시예 202
(R)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00195
(R)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드를 (R)-2-아미노-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 사용하여, (S)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (실시예 201)와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS [M+H]+: 526.4.
실시예 203
4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-N1-(2-(2-아미노에톡시)에틸)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00196
표제 화합물을 tert-부틸 (2-(2-아미노에톡시)에틸)카르바메이트를 사용함으로써 실시예 85-127과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS [M+H]+: 540.
실시예 204
2-아미노-N-(2-아미노에틸)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-5'-술파모일-6'-(2H-테트라졸-5-일)비페닐-3-카르복스아미드
Figure pct00197
단계 A: 메틸 2-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
디옥산 (150 ml) 중 메틸 2-아미노-3-브로모벤조에이트 (15 g, 65.2 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 제2 세대 PCy3 촉매 (11.55 g, 19.56 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (33.1 g, 130 mmol) 및 아세트산칼륨 (19.20 g, 196 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 재충전하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 120 g에 의해 EtOAc / 석유 에테르 (1 / 20)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
단계 B: 메틸 2-아미노-5'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)술파모일)-6'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)비페닐-3-카르복실레이트
디옥산 (20 ml) 및 물 (7 ml) 중 tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (850 mg, 0.910 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 Pd(PPh3)4 (210 mg, 0.182 mmol), 메틸 2-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (757 mg, 2.73 mmol) 및 Na2CO3 (289 mg, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1 / 1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 957.
단계 C: 2-아미노-5'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)술파모일)-6'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)비페닐-3-카르복실산
THF (3.00 ml) 및 MeOH (3 ml) 중 메틸 2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (600 mg, 0.627 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 수산화나트륨을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 작용 용액의 pH 값을 염산 (20%)을 사용하여 4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 세척하여 조 표제 화합물을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M + H]+: 943.
단계 D: tert-부틸 N-[2-({[(4-{2-아미노-3-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)카르바모일]페닐}-2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-{3}-옥시단]술피닐}아미노)에틸]카르바메이트
DMF (2 ml) 중 2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (500 mg, 0.530 mmol), HATU (302 mg, 0.795 mmol) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (340 mg, 2.121 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 DIEA (0.139 ml, 0.795 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소로 3회 탈기한 다음, 0℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (1/1)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 1085.
단계 E: 2-아미노-N-(2-아미노에틸)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
DCM (5 ml) 중 tert-부틸 N-[2-({[(4-{2-아미노-3-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)카르바모일]페닐}-2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜탄-3-일]페닐)-{3}-옥시단]술피닐}아미노)에틸]카르바메이트 (300 mg, 0.276 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 TFA (1 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 실온에서 교반하면서 TFA (5 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm 10μM; 이동상 A: 10 mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: MeCN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B; 254/220 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M + H]+: 525; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39-6.97 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H).
실시예 205
3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-(((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)술포닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00198
단계 A: tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)술포닐)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트
트리에틸아민 (0.15 mL, 1.02 mmol), tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (149 mg, 0.681 mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (91 mg, 0.681 mmol)을 DCM (3 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (300 mg, 0.341 mmol)의 냉각된 0℃의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. LC/MS [M+H]+: 1097.
단계 B: 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-(((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)술포닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드
실온에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(((3R,4R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-일)술포닐)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트 (222 mg, 0.202 mmol)에 아니솔 (0.2 mL, 1.83 mmol) 및 TFA (2 mL, 28.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 MeOH 중에 재용해시키고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 4시간 동안 두고, 실온에서 아니솔 (0.2 mL) 및 TFA (2 mL) 중에 재용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% NH4OH로 용리시키면서 정제하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 537.
실시예 206
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(모르폴린-3-일메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00199
표제 화합물을 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 및 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 3-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트로부터 출발하여, 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-(((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)술포닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 535
실시예 207
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(아제티딘-2-일메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00200
표제 화합물을 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 및 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 2-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 출발하여, 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-(((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)술포닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 505.
실시예 208
(S)-3-아미노-N-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)부탄아미드
Figure pct00201
단계 A: tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-술파모일페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트
트리에틸아민 (0.351 g, 3.47 mmol) 및 암모니아 (0.496 mL, 3.47 mmol)를 DCM (10 mL) 중 출발 물질 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (1.02 g, 1.158 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (0.340 g, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM ( 2 x 25 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 24 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 30분 내에 0 - 40% 헵탄/에탄올로 용리시키면서 정제하고, 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 896.
단계 B: tert-부틸 (S)-(4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(N-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부타노일)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트
N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (141 mg, 0.738 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (30.1 mg, 0.246 mmol)을 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (50 mg, 0.246 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. tert-부틸 (4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-술파모일페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트 (110 mg, 0.123 mmol)를 반응물에 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 건조 THF 중 DBU를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 12 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 30분 내에 0 - 100% EtOAc/이소헥산으로 용리시키면서 정제하고, 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 1081.
단계 C: (S)-3-아미노-N-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)술포닐)부탄아미드
실온에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-(4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(N-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부타노일)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)카르바메이트 (112 mg, 0.104 mmol)에 아니솔 (0.2 mL, 1.83 mmol) 및 TFA (2 mL, 26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 MeOH 중에 재용해시키고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 4시간 동안 두고, 실온에서 아니솔 (0.2 mL) 및 TFA (2 mL) 중에 재용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% NH4OH로 용리시키면서 정제하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 521.
실시예 209
(R)-4-(2-아미노피리딘-3-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00202
단계 A: tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
TEA (0.100 mL, 0.720 mmol) 및 (R)-(+)-1-boc-3-아미노피롤리딘 (0.122 mL, 0.720 mmol)을 DCM (2 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산, (202 mg, 0.240 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 12 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄/에탄올로 용리시키면서 정제하고, 농축시켜 목적 생성물을 발포체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 1026.
단계 B: (R)-4-(2-아미노피리딘-3-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
실온에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.214 mmol)에 아니솔 (0.2 mL, 1.83 mmol) 및 TFA (2 mL, 28.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 MeOH 중에 재용해시키고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 아니솔 (0.2 mL) 및 TFA (2 mL) 중에 실온에서 재용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% NH4OH로 용리시키면서 정제하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 466.
하기 표의 실시예 210-216을 상기 기재된 바와 같이 제조된 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 및 나타낸 우측 아민 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)을 사용하여, (R)-4-(2-아미노피리딘-3-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (실시예 209)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00203
Figure pct00204
실시예 217
N1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00205
단계 A: tert-부틸 (5-(4-(N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)술파모일)-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
트리에틸아민 (0.15 ml, 1.09 mmol), 2-(1H-이미다졸-4-일)에탄아민 (81 mg, 0.732 mmol) 및 DMAP (44.7 mg, 0.366 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 중 출발 물질 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (308 mg, 0.366 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (107 mg, 0.805 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 ( 40 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 12g에 의해 40분 내에 헵탄/에탄올, 0 - 60%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 951.
단계 B: N1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
1,4-디메톡시벤젠 (129 mg, 0.936 mmol) 및 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 (5-(4-(N-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)술파모일)-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (89 mg, 0.094 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 731.
단계 C: N1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
1,4-디메톡시벤젠 (111 mg, 0.804 mmol) 및 TFA (3 mL, 38.9 mmol)를 N1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드의 교반 용액 (68.4 mg, 0.094 mmol)에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.05% NH3으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 491.
실시예 218
N1-(2-(1H-이미다졸-2-일)에틸)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00206
표제 화합물을 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산으로부터, N1-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 상응하는 우측 아민, 2-(1H-이미다졸-2-일)에탄-1-아민은 상업적 공급원으로부터 입수가능하였다. LC/MS [M+H]+: 491.
실시예 219
(R)-4-(5-아미노피리딘-3-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00207
단계 A. tert-부틸 (R)-3-((4-(5-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (3 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (588 mg, 0.613 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (337 mg, 1.531 mmol), Na2CO3 (195 mg, 1.838 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (100 mg, 0.123 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 여과하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 12 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 25분 내에 헵탄/에탄올, 0 - 50%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 926.
단계 B. (R)-4-(5-아미노피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N1-(피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
아니솔 (0.3 mL, 2.75 mmol) 및 TFA (3 mL, 38.9 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(4-(5-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (377 mg, 0.407 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 585.
단계 C. (R)-4-(5-아미노피리딘-3-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
아니솔 (0.3 mL, 2.75 mmol) 및 TFA (4 mL, 0.406 mmol)를 TFA 중 (R)-4-(5-아미노피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N1-(피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (238 mg, 0.406 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.05% NH3, 0 - 30%로 용리시키면서 정제하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 466.
실시예 220
(R)-4-(2-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00208
표제 화합물을 (R)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터, (R)-4-(5-아미노피리딘-3-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 상응하는 좌측 보론산, (2-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)보론산은 상업적 공급원으로부터 입수가능하였다. LC/MS [M+H]+: 535.
실시예 221
(R)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-4-(5-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00209
단계 A. tert-부틸 (R)-(2-((4-(5-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트
(R)-tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트 (참조 실시예 69, 315 mg, 0.332 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (146 mg, 0.665 mmol), Na2CO3 (106 mg, 0.997 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (54.3 mg, 0.066 mmol)을 디옥산 (2 mL) 및 물 중에서 100 mL RBF (0.5 mL)에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, EtOAc ( 2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (60 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 12g에 의해 30분 내에 헵탄/에탄올, 0 - 50%로 용리시키면서 정제하고, 농축시켜 생성물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 914.
단계 B. (R)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-4-(5-아미노피리딘-3-일)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
아니솔 (0.2 mL, 1.831 mmol) 및 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 중 출발 물질 (R)-tert-부틸 (2-(4-(5-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트 (240 mg, 0.263 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 694.
단계 C. (R)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-4-(5-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
아니솔 (0.2 mL, 1.831 mmol) 및 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 CH2Cl2 중 (R)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-4-(5-아미노피리딘-3-일)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (182 mg, 0.263 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 RP-HPLC (C-18)에 의해 10분 내에 아세토니트릴/물 + 0.05% NH3, 0- 30%로 용리시키면서 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 454.
실시예 222
(S)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00210
단계 A. tert-부틸 (S)-(3-((4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트
tert-부틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)히드라진카르복실레이트 (250 mg, 0.747 mmol) 및 탄산나트륨 (119 mg, 1.120 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (61.0 mg, 0.075 mmol)를 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (참조 실시예 75, 360 mg, 0.373 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기한 다음, 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 ( 50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 12 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 30분 내에 헵탄/에탄올, 0 - 90%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 930.
단계 B. (S)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
1,4-디메톡시벤젠 (322 mg, 2.330 mmol) 및 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-(3-((4-(3-아미노피리딘-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (240 mg, 0.233 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 710.
단계 C. (S)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
1,4-디메톡시벤젠 (321 mg, 2.323 mmol) 및 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 (S)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(3-아미노피리딘-4-일)-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드의 교반 용액 (165 mg, 0.232 mmol)에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (C-18)에 의해 10분 내에 아세토니트릴/물 + 0.05% NH3, 0 - 30%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 470.
실시예 223
(S)-4-(4-아미노피리딘-3-일)-N1-(2,3-디아미노프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00211
단계 A. 벤질 tert-부틸 (3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,2-디일)(S)-디카르바메이트
(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)보론산 (130 mg, 0.547 mmol) 및 (S)-벤질 tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (300 mg, 0.273 mmol), Na2CO3 (87 mg, 0.820 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (44.7 mg, 0.055 mmol)에 실온에서 디옥산 (2.4 mL) 및 물 (0.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 12g에 의해 30분 내에 헵탄/에탄올, 0 - 30%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 1163.
단계 B. (S)-4-(4-아미노피리딘-3-일)-N1-(2,3-디아미노프로필)-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
1,4-디메톡시벤젠 (166 mg, 1.203 mmol) 및 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 중 벤질 tert-부틸 (3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,2-디일)(S)-디카르바메이트 (140 mg, 0.120 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 그대로 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 829.
단계 C. (S)-4-(4-아미노피리딘-3-일)-N1-(2,3-디아미노프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
1,4-디메톡시벤젠 (167 mg, 1.206 mmol) 및 TFA (2.5 mL, 32.4 mmol)를 출발 물질 (S)-4-(4-아미노피리딘-3-일)-N1-(2,3-디아미노프로필)-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (100 mg, 0.121 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (C-18)에 의해 11분 내에 아세토니트릴/물 + 0.05% NH₃, 0-25%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 469.
실시예 224
N4-(2-아미노에틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드
Figure pct00212
단계 A: (3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)보론산
아세트산칼륨 (1.314 g, 13.39 mmol) 및 PCy3 Pd G2 (0.395 g, 0.669 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.267 g, 8.93 mmol)을 디옥산 (10 mL) 중 3-(3-브로모페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (1.0 g, 4.46 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 86 g C18 상에서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 45분 내에 아세토니트릴/물, 0 - 50%로 용리시키면서 정제하고, 농축시켜 생성물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 190.
단계 B: N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드
디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (2.0 g, 2.283 mmol), (3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)보론산 (0.777 g, 4.11 mmol), Na2CO3 (0.726 g, 6.85 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.280 g, 0.343 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 120 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 45분 내에 EtOAc/이소헥산, 0 - 100%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 893.
단계 C: 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-술핀산
TBAF (0.719 mL, 0.719 mmol)를 THF (4 mL) 중 출발 물질 N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (292 mg, 0.327 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt (30 mL)로 희석하고, KHSO4 수성 (2 x 30 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. LC/MS [M+H]+: 793.
단계 D: tert-부틸 (2-((3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (100 mg, 0.626 mmol) 및 TEA (0.131 mL, 0.938 mmol) 및 NCS (92 mg, 0.688 mmol)를 0℃에서 DCM (2 mL) 중 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-술핀산 (248 mg, 0.313 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 12 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 45분 내에 헵탄/에탄올, 0 - 60%로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 951.
단계 E: N4-(2-아미노에틸)-N3-(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드
아니솔 (0.276 mL, 2.52 mmol) 및 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸)카르바메이트 (240 mg, 0.252 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. LC/MS [M+H]+: 731.
단계 F: N4-(2-아미노에틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드
아니솔 (0.3 mL, 2.75 mmol) 및 TFA (3 mL, 38.9 mmol)를 N4-(2-아미노에틸)-N3-(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드 (184 mg, 0.252 mmol)에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (C-18) 칼럼에 의해 아세토니트릴/물 + 0.05% NH3, 3 - 40%로 용리시키면서 정제하고, 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 491.
하기 표의 실시예 225-231을 3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-술핀산 (실시예 224, 단계 C) 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조된 3'-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-술핀산으로부터 출발하여, N4-(2-아미노에틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)-3'-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 나타낸 우측 보호된 아민은 본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능하였다.
Figure pct00213
Figure pct00214
실시예 232
(R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00215
단계 A: (R)-4-아이오도-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 및 (R)-4-아이오도-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
THF (38.7 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (3 g, 3.87 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 (R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 (신노베이터로부터 상업적으로 입수가능함) (0.775 g, 7.74 mmol), 트리에틸아민 (1.078 mL, 7.74 mmol), 및 NCS (1.033 g, 7.74 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-20% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 874.50.
단계 B: (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 및 (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
플라스크에 (R)-4-아이오도-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 및 (R)-4-아이오도-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (2.2 g, 2.52 mmol), (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.891 g, 5.04 mmol), Na2CO3 (0.801 g, 7.55 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.184 g, 0.252 mmol)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 탈기하고, 디옥산 (21 mL) 및 물 (4.2 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 팔라듐을 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 (0-10)% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 879.58.
단계 C: R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
DCM (2.84 mL) 중 (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 및 (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (250 mg, 0.284 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (2.19 mL, 28.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC (용리액으로서 3-40% MeCN/물, 첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제하여 TFA 염을 수득하였다. TFA 염을 MeOH 중 HCl로 처리하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 519.47.
실시예 233
(R)-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 클로라이드
Figure pct00216
단계 A: (R)-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 및 (R)-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 클로라이드
아세톤 (2.84 mL) 중 (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 및 (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (실시예 232, 단계 B; 250 mg, 0.284 mmol)의 용액에 K2CO3 (118 mg, 0.853 mmol) 및 MeI (0.021 mL, 0.341 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 여과하고 농축시킨 후, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 10-100% 아세토니트릴/물 (개질제로서 0.05% TFA)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M]+: 893.75.
단계 B: (R)-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰
표제 화합물을, 최종 화합물을 과량의 MeOH 중 HCl (1.25M)로 처리한 다음, 농축시키는 것을 제외하고, (R)-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트 및 (R)-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-1,1-디메틸피롤리딘-1-윰 트리플루오로아세테이트로부터 출발하여, 실시예 232, 단계 C와 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M]+: 533.24.
실시예 234
(R)-4-(2-아미노-6-아이오도-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00217
트리플산 (1.76 mL, 19.82 mmol) 중 (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (200 mg, 0.396 mmol)의 용액에 0℃에서 NIS (134 mg, 0.595 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이온 교환 카트리지를 사용하여 트리플산을 제거하여 조 물질을 수득하고, HPLC 정제하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC (용리액으로서 3-50% MeCN/물, 첨가제로서 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 631.16.
실시예 235
(R)-4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00218
단계 A: tert-부틸 (R)-3-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R)-3-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
플라스크에 tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.4 g, 0.417 mmol), (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)보론산 (0.122 g, 0.750 mmol), Na2CO3 (0.133 g, 1.250 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.030 g, 0.042 mmol)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 탈기하고, 디옥산 (3.47 mL) 및 물 (0.695 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 팔라듐을 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 (0-10)% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 951.70.
단계 B: (R)-4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
DCM (2.9 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R)-3-((4-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (280 mg, 0.294 mmol)의 용액에 0℃에서 아니솔 (0.32 mL, 2.94 mmol) 및 TFA (2.27 mL, 29.4 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 진행되도록 하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 SCX 이온 교환 칼럼으로 처리 (샘플을 로딩하고, MeOH로 헹구고, MeOH 중 7 M NH3으로 생성물을 헹궈냄)하여 유리 아민을 수득하였다. 잔류물을 TFA (2.27 mL, 29.4 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC (용리액으로서 3-40% ACN/물, 첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제하여 TFA 염을 수득하였다. TFA 염을 MeOH 중 HCl로 2회 처리하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 491.31.
하기 표의 하기 실시예 236-243을 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 (상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 본원에 기재된 바와 같이 제조된, 나타낸 아릴 요오드화물로부터 출발하여, 실시예 235에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 아민 상의 보호기는 파라-메톡시벤질을 위한 최종 탈보호 조건 하에 동시에 제거하였다.
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
실시예 244
(S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-N1-메틸-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00222
단계 A: (3S)-tert-부틸- 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-N-메틸페닐술폰아미도)피롤리딘-1- 카르복실레이트
THF (30 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (6.0 g, 7.74 mmol)의 용액에 0℃에서 NCS (2.0 g, 15.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 질소 하에 실온에서 (S)-tert-부틸 3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.94 mmol) 및 TEA (0.25 g, 2.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 38% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 974.
단계 B: (3S)-tert-부틸-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-N-메틸페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 (3S)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-N-메틸페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 0.51 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)보론산 (0.27 g, 1.54 mmol), 제2 세대 XPhos 전촉매 (81 mg, 0.10 mmol) 및 Na2CO3 (0.16 g, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 교반 혼합물을 실온에서 질소로 3회로 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 물 (3 x 80 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 (3 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 4% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 979.
단계 C: (S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-N1-메틸-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (5 mL) 중 (3S)-tert-부틸-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-N-메틸페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.23 g, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아니솔 (3 x 3 mL)과 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 생성물을 TFA (4 mL) 중에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm; 이동상: 물 중 ACN (10 mmol/L NH4HCO3), 8분 내에 5%-35%; 검출기: UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 519; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 6.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H).
실시예 245
3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸 -5-일) 페닐술폰아미도)-1,1-디메틸아제티딘-1-윰 히드로겐카르보네이트
Figure pct00223
단계 A: 4-아이오도-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸아제티딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
THF (10 mL) 중 1-메틸아제티딘-3-아민 (0.32 g, 3.69 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질) -2H-테트라졸-5-일) 벤젠술핀산 (1.3 g, 1.68 mmol) 및 TEA (0.70 mL, 5.03 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, NCS (0.45 g, 3.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 860.
단계 B: 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸아제티딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
1,4-디옥산 (7 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-아이오도-N2,N2-비스(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질) -2H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸아제티딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (1.1 g, 1.28 mmol)의 용액에 실온에서 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.34 g, 1.92 mmol), Na2CO3 (0.41 g, 3.84 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 865.
단계 C: tert-부틸-4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐) -N-(1-메틸아제티딘-3-일)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N2,N2-비스(4-메톡시벤질) -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N1-(1-메틸아제티딘-3-일)벤젠-1,2- 디술폰아미드 (0.67 g, 0.78 mmol), TEA (0.34 mL, 2.30 mmol) 및 DMAP (19 mg, 0.16 mmol)의 용액에 Boc2O (0.85 g, 3.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 1265.
단계 D: 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1,1-디메틸아제티딘-1-윰
DMF (10 mL) 중 tert-부틸-4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (0.90 g, 0.71 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (0.15 g, 1.07 mmol) 및 Cs2CO3 (0.70 g, 2.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)에 부었다. 수성 상을 EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M]+: 1279.
단계 E: 3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1,1-디메틸아제티딘-1-윰 히드로겐카르보네이트
표제 화합물을 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1,1-디메틸아제티딘-1-윰 (0.7 g, 0.55 mmol)을 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 6.12분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M - HCO3 -]+: 519; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 8.27-8.18 (m, 1H), 8.16-8.02 (m, 1H), 7.89 (brs, 3H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 6.21 (brs, 2H), 6.04-5.84 (m, 1H), 4.75-4.62 (m,1H), 4.44-4.39 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).
실시예 246
(R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(1-(2-아미노에틸) 피롤리딘-3-일) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00224
단계 A: (R)-4-아이오도-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-N1-(피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
DCM (40 mL) 중 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1- 카르복실레이트 (4.0 g, 4.17 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (8 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 pH 값을 7% 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 8로 조정하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 740.
단계 B: (R)-tert-부틸 (2-(3-(4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-(N-(4-메톡시벤질)술파모일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트
MeOH (20 mL) 중 (R)-4-아이오도-N2-(4-메톡시벤질)-3-(2-(4-메톡시벤질) -2H-테트라졸-5-일)-N1-(피롤리딘-3-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (1.70 g, 2.30 mmol) 및 tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (0.73 g, 4.60 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH(OAc)3 (1.95 g, 9.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 883.
단계 C: (R)-tert-부틸 (2-(3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-(N-(4-메톡시벤질)술파모일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 (R)-tert-부틸(2-(3-(4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질) -2H-테트라졸-5-일)-2-(N-(4-메톡시벤질)술파모일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트 (0.40 g, 0.45 mmol)의 용액에 실온에서 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.20 g, 1.13 mmol), Na2CO3 (0.14 g, 1.36 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 부가물 CH2Cl2 (74 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 888.
단계 D: (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(1-(2-아미노에틸)피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(2-(3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)- 2H-테트라졸-5-일)-2-(N-(4-메톡시벤질)술파모일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트 (0.10 g, 0.11 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 25% B; 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 548; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (brs, 3H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (brs, 2H), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 4H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H).
실시예 247
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-1-(1-아미노-3-히드록시-2 -(히드록시메틸) 프로판-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00225
단계 A: 벤질 (1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일)카르바메이트
EA (200 mL) 및 물 (100 mL) 중 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (25.0 g, 206 mmol)의 격렬히 교반하는 혼합물에 0℃에서 NaHCO3 (52.0 g, 619 mmol) 및 Cbz-Cl (59 mL, 413 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (300 mL)로 희석하고, 물 (3 x 150 mL) 및 염수 (3 x 150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 256.
단계 B: 벤질 (5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)카르바메이트
DMF (100 mL) 중 벤질 (1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일)카르바메이트 (35.0 g, 137 mmol)의 용액에 0℃에서 4-메틸벤젠술폰산 (4.7 g, 27.41 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (28.6 g, 274 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (500 mL)로 희석하고, 물 (3 x 250 mL) 및 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 15% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 296.
단계 C: (5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸 메탄술포네이트
DCM (200 mL) 중 벤질(5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)카르바메이트 (14.0 g, 47.4 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (20 mL, 142 mmol) 및 MsCl (7.4 mL, 95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (3 x 300 mL) 및 염수 ( 3 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 374.
단계 D: 벤질 (5-(아미노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)카르바메이트
DMF (170 mL) 중 (5-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일) 메틸 메탄술포네이트 (13.0 g, 34.80 mmol)의 용액에 칼륨 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (12.9 g, 69.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (400 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 (3 x 300 mL) 및 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 히드라진 수화물 (80%, 100 mL) 및 EtOH (100 mL)의 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (500 mL)로 희석한 다음, 물 (3 x 300 mL) 및 염수 (3 x 300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 표제 화합물로 농축시키고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: [M + 1]+: 295.
단계 E: 벤질-N-[5-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일]카르바메이트
DCM (150 mL) 중 벤질(5-(아미노메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)카르바메이트 (10.0 g, 34.0 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (4.8 mL, 34.0 mmol) 및 Boc2O (7.4 g, 34.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM (300 mL)으로 희석한 다음, 물 (3 x 250 mL) 및 염수 (3 x 250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 20% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 395.
단계 F: tert-부틸 ((5-아미노-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)카르바메이트
MeOH (20 mL) 중 벤질-N-[5-({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}메틸) -2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일]카르바메이트 (2.6 g, 6.59 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (20wt%, 0.93 g, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 33% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1 261.
단계 G: tert-부틸((5-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)카르바메이트
THF (15 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3 -(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (1.73 g, 2.23 mmol)의 용액에 tert-부틸((5-아미노-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일) 메틸)카르바메이트 (1.2 g, 4.46 mmol) 및 TEA (0.9 mL, 6.69 mmol)를 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 이어서, NCS (0.60 g, 4.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (300 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 25% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1034.
단계 H: tert-부틸 ((5-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)카르바메이트
표제 화합물을 tert-부틸((5-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질) -2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸) 카르바메이트 (1.24 g, 1.20 mmol) 및 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.53 g, 3.00 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1039.
단계 I: 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-1-(1-아미노-3-히드록시-2-(히드록시메틸) 프로판-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸((5-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2,2- 디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸)카르바메이트 (0.50 g, 0.48 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 3% B에서 25% B; 검출기: 254 및 210 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 539; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (brs, 2H), 6.92 (dd, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.37 (brs, 2H), 3.57-3.39 (m, 4H), 3.19 (s, 2H).
실시예 248
(3R)-3-{[4-(2-아미노-1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H- 1,2,3,4-테트라졸 -5-일)벤젠]술폰아미도}-1-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘-1-윰; 메탄퍼옥소에이트
Figure pct00226
단계 A: (R)-tert-부틸(2-(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트
THF (40 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (2.50 g, 3.22 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 NCS (0.86 g, 6.45 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 0℃에서 (R)-tert-부틸(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트 (1.48 g, 6.45 mmol) 및 TEA (1.35 mL, 9.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EA (100 mL)로 희석한 다음, 포화 Na2SO3 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 70% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1003.
단계 B: (3R)-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-메틸피롤리딘-1-윰 아이오다이드
아세톤 (10 mL) 중 (R)-tert-부틸(2-(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트 (1.20 g, 1.20 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (0.68 g, 4.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS [M-I+H]+: 1017.
단계 C: (3R)-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-메틸피롤리딘-1-윰 아이오다이드
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 (3R)-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3 -(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-(2-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-메틸피롤리딘-1-윰 아이오다이드 (1.60 g, 1.40 mmol)의 용액에 실온에서 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.62 g, 3.49 mmol), Pd(PPh3)4 (0.32 g, 0.28mmol) 및 Na2CO3 (0.44 g, 4.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 상을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M-I+H]+: 1022.
단계 D: (3R)-3-{[4-(2-아미노-1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)벤젠]술폰아미도}-1-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘-1-윰; 메탄퍼옥소에이트
표제 화합물을 (3R)-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-메틸피롤리딘-1- 윰 아이오다이드 (1.40 g, 1.22 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 6.72분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M - HCO3 -]+: 562; 1H NMR (400 MHz, DCl): δ 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.08-5.96 (m, 1H), 5.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.81 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 4.65 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 2.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.13-1.97 (m, 1H), 1.97-1.61 (m, 5H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 1H), 1.19-1.17 (m, 2H), 0.72-0.65 (m, 1H), 0.50-0.27 (m, 1H).
실시예 249
(3S)-3-{[4-(2-아미노-1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)벤젠]술폰아미도}-1-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘-1-윰 메탄퍼옥소에이트
Figure pct00227
단계 A: (S)-tert-부틸(2-(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트
THF (40 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1 -(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (2.00 g, 2.58 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 NCS (0.69 g, 5.16 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 0℃에서 (S)-tert-부틸(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트 (1.18 g, 5.16 mmol) 및 TEA (1.10 mL, 7.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (100 mL)로 희석한 다음, 포화 Na2SO3 (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 70% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1003.
단계 B: (3S)-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-메틸피롤리딘-1-윰 아이오다이드
아세톤 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸(2-(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트 (1.20 g, 1.20 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (0.68 g, 4.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M-I+H]+: 1017.
단계 C: (3S)-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)에틸)-1-메틸피롤리딘-1-윰 아이오다이드
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 (3S)-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3 -(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-메틸피롤리딘-1-윰 아이오다이드 (1.50 g, 1.31 mmol)의 용액에 실온에서 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.58 g, 3.28 mmol), Pd(PPh3)4 (0.30 g, 0.26 mmol) 및 Na2CO3 (0.42 g, 3.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 상을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M]+: 1022.
단계 D: (3S)-3-{[4-(2-아미노-1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)벤젠]술폰아미도}-1-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘-1-윰 메탄퍼옥소에이트
표제 화합물을 (3S)-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1-메틸피롤리딘-1-윰 아이오다이드 (1.00 g, 0.87 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 2분 내에 5% B에서 5% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 6.72분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M - HCO3 -]+: 562; 1H NMR (400 MHz, DCl): δ 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.83 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 4.66 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.97-1.61 (m, 5H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 1H), 1.19-1.15 (m, 2H), 0.72-0.65 (m, 1H), 0.50-0.27 (m, 1H).
실시예 250
(S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00228
단계 A: 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드
표제 화합물을 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (2.0 g, 2.28 mmol) 및 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (1.62 g, 9.13 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 881.
단계 B: 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
THF (13 mL) 중 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N,N- 비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠 술폰아미드 (1.30 g, 1.48 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF (1.54 g, 5.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EA (100 mL)로 희석한 다음, 포화 수성 KHSO4 (5 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 781.
단계 C: (S)-tert-부틸-3-아미노-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐 술폰아미도) 메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N- 비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 벤젠술핀산 (0.50 g, 0.64 mmol)의 교반 용액에 빙조에서 (R)-tert-부틸 3-아미노-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.28 g, 1.28 mmol) 및 TEA (0.27 mL, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 3회 탈기하고, 15분 동안 교반하였다. NCS (0.17 g, 1.28 mmol)를 반응 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 994.
단계 D: (S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (S)-tert-부틸-3-아미노-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 0.40 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내에 5% B에서 30% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 534; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J =7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H).
실시예 251
(R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00229
단계 A:(R)-tert-부틸-3-아미노-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸 3-아미노-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.21 g, 0.96 mmol)를 사용하여, 실시예 250, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1] 994.
단계 B: (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-아미노-3-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내에 5% B에서 30% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 5.81분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 534; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (m 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H).
하기 표의 실시예 252-268을, 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 및 보호된 아민 (전형적으로 Boc 보호된) (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)으로부터 출발하여, 실시예 244에 대해 기제된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
실시예 269
2-아미노-N-(4'-(N-((R)-피롤리딘-3-일)술파모일)-3'-술파모일-2' -(2H-테트라졸-5-일) -3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드
Figure pct00234
단계 A: (R)-tert-부틸-3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)- 2H-테트라졸-5-일)-5'-옥소-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도 -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1- 카르복실레이트 (5.0 g, 5.21 mmol)의 용액에 실온에서 Na2CO3 (2.76 g, 26.00 mmol), 3-옥소시클로헥스-1-에닐보론산 (4.63 g, 33.07 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.20 g, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 하에 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 500 mL) 및 염수 (3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 70% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 928.
단계 B: (3R)-tert-부틸-3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-5'-히드록시-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일-술폰아미도) 피롤리딘 -1-카르복실레이트
MeOH (20 mL) 중 (R)-tert-부틸- 3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2 -(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-5'-옥소-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일-술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.80 g, 4.09 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.93 g, 24.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (150 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 300 mL) 및 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 930.
단계 C: (3R)-tert-부틸 3-(5'-아지도-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일-술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트
톨루엔 (15 mL) 중 (3R)-tert-부틸-3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -5'-히드록시-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'- 비페닐]-4-일 술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.60 g, 2.80 mmol)의 용액에 DBU (3.80 g, 25.20 mmol) 및 DPPA (4.60 g, 16.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 20% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: [M + 1]+: 955.
단계 D: (3R)-tert-부틸-3-(5'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일-술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (9 mL) 및 물 (3 mL) 중 (3R)-tert-부틸 3-(5'-아지도-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일- 술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 2.09 mmol)의 용액에 실온에서 트리페닐포스핀 (0.72 g, 2.7 mmol) 및 수산화칼륨 (0.18 g, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 20% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 929.
단계 E: (3R)-tert-부틸-3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-5'-(2-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)아세트아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (15 mL) 중 용액 (3R)-tert-부틸-3-(5'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'- 비페닐]-4-일-술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 1.61 mmol)에 실온에서 TEA (0.70 mL, 4.84 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (0.28 g, 1.61 mmol) 및 HATU (1.80 g, 4.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1086.
단계 F: 2-아미노-N-(4'-(N-((R)-피롤리딘-3-일)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드
표제 화합물을 (3R)-tert-부틸-3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-5'-(2-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)아세트아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.40 g, 1.30 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: C18 OBD 칼럼, 130 Å, 5 μm, 30 mm x 50 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 50 mL/분; 구배: 5분 내에 5% B에서 17% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 526; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.36-5.35 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.40-3.38 (m, 4H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.57-1.56 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H).
실시예 270
2-아미노-N-((3R)-3-(4-(N-((R)-피롤리딘-3-일)술파모일)-3-술파모일 -2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)시클로헥실)아세트아미드
Figure pct00235
단계 A: 2-아미노-N-((3R)-3-(4-(N-((R)-피롤리딘-3-일)술파모일)-3-술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)시클로헥실)아세트아미드
MeOH (15 mL) 중 2-아미노-N-(4'-(N-((R)-피롤리딘-3-일)술파모일)-3'-술파모일 -2'-(2H-테트라졸-5-일)-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드 (0.30 g, 0.57 mmol))의 현탁액에 PtO2 (38.9 mg, 0.17 mmol) 및 진한 HCl (2.50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 수소 (20 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건:칼럼: 엑스 브리지 BEH130 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm, 13 nm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 0% B에서 4% B, 6분 내에 4% B에서 15%; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 528; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.59-3.31 (m, 5H), 2.29-2.12 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 6H), 1.60-1.38 (m, 2H), 1.38-1.10 (m, 2H).
실시예 271
(R)-4-(4-(N-(피롤리딘-3-일)술파모일)-3-술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일) 페닐) -1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드
Figure pct00236
단계 A: (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1- 카르복실레이트 (0.50 g, 0.52 mmol) 및 (2-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.21 g, 1.04 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 993.
단계 B: (R)-4-(4-(N-(피롤리딘-3-일)술파모일)-3-술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.24 g, 0.24 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 22% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 533; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (brs, 3H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H).
실시예 272
4-(2-((S)-1-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-피롤리딘 -3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00237
단계 A: (R)-tert-부틸-3-(2',3'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1- 카르복실레이트
1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도 -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1- 카르복실레이트 (1.80 g, 1.88 mmol)의 용액에 실온에서 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,2-디아민 (1.76 g, 7.50 mmol), Na2CO3 (0.56 g, 5.63 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.43 g, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 100℃에서 질소 하에 0.5시간 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 940.
단계 B: (R)-tert-부틸-3-(2'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3'-((S)-2-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)프로판아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일-술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(2',3'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일- 술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.55 g, 0.59 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.13 g, 0.70 mmol), TEA (0.18 g, 1.76 mmol) 및 HATU (0.45 g, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (50 mL) 중에 용해시키고, 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 80% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1111.
단계 C: (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((S)-1-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
AcOH (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(2'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -3'-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H- 테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 0.41 mmol)의 용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 1093.
단계 D: 4-(2-((S)-1-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((S)-1-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 0.32 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 10% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M - 1]-: 531; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 4H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 4H).
실시예 273
4-(2-((R)-1-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-피롤리딘 -3-일) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00238
단계 A: (R)-tert-부틸-3-(2'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3'-((R)-2-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)프로판아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 (R)-tert-부틸-3-(2',3'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일- 술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.55 g, 0.59 mmol)의 교반 용액에 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.11 g, 0.59 mmol), TEA (0.18 g, 1.76 mmol) 및 HATU (0.45 g, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (50 mL) 중에 용해시킨 다음, 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 80% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1111.
단계 B: (R)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((R)-1-((tert-부톡시 카르보닐)아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
AcOH (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(2'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -3'-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H- 테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.48 g, 0.43 mmol)의 용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 1093.
단계 C: 4-(2-((R)-1-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((R)-1-((tert-부톡시 카르보닐)아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H- 테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.38 g, 0.35 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 10% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 533; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 4H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 4H).
실시예 274
(R)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H -테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00239
단계 A: (R)-tert-부틸-3-(3',4'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1- 카르복실레이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 1.56 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,2-디아민 (0.55 g, 2.34 mmol), Na2CO3 (0.50 g, 4.69 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 940.
단계 B: (R)-tert-부틸-3-(3'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(2-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)아세트아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'- 비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
DMF (15 mL) 중 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (0.22 g, 1.23 mmol)의 용액에 실온에서 (R)-tert-부틸 3-(3',4'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일- 술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.49 mL, 1.17 mmol), HATU (0.53 g, 1.40 mmol) 및 DIEA (0.23 g, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 70% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1097.
단계 C: (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(((tert-부톡시카르보닐) 아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
AcOH (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(3'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4'-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.55 g, 0.50 mmol)의 용액을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (50 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 70% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1079.
단계 D: (R)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
DCM (6 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.38 g, 0.35 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 아니솔 (3 x 5 mL)과 공증발시켰다. 조 생성물을 TFA (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축 건조시킨 다음, EA (30 mL) 중에 용해시키고, 수성 HCl (1.0 M, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다. 칼럼: 엑스 브리지 정제용 OBD C18 칼럼 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 30 mL/분; 구배: 6분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 519; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + DCl): δ 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.36-3.18 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H).
실시예 275
(R)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-5-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00240
단계 A: (R)-tert-부틸-3-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-5-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.10 g, 4.27 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-2-아민 (2.36 g, 8.54 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 982.
단계 B: (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-브로모벤조[d]티아졸-5-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
ACN (40 mL) 중 (R)-tert-부틸-3-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-5-일)-2-(N,N-비스 (4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.3 g, 3.36 mmol)의 용액에 CuBr2 (0.90 g, 4.03 mmol)를 첨가하였다. 이어서, tert-부틸 니트라이트 (0.55 g, 5.38 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 40% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1045, 1047 (1: 1).
단계 C: (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-시아노벤조[d]티아졸-5-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1- 카르복실레이트
DMF (20 mL) 중 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4 -(2-브로모벤조[d]티아졸-5-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 1.43 mmol)의 용액에 실온에서 t-BuXPhos 팔라듐 (II) 비페닐-2-아민 메실레이트 (0.46 g, 0.57 mmol) 및 Zn(CN)2 (0.51 g, 4.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 55℃에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 Na2CO3 (100 mL)으로 희석한 다음, EA (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 FeSO4 (3 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 40% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 992.
단계 D: (R)-tert-부틸-3-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-5-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트
MeOH (10 mL) 및 EA (5 mL) 중 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-(2-시아노벤조[d]티아졸-5-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.85 g, 0.86 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(OH)2/C (20% Pd, 0.12 g, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 진한 HCl 4 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 탈기하고, 25℃에서 수소 (30 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (3 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 996.
단계 E: (R)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-5-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-5-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.70 g, 0.70 mmol)를 사용하여, 실시예 274 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다. 칼럼: 엑스브리지 정제용 아미드 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm 13 nm; 이동상 A: 10 mmol NH4HCO3 포함 물; 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 이내 90% B에서 65% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 6.43분. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 536; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.70 (brs, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H).
실시예 276
(R)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00241
단계 A: (R)-tert-부틸 3-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (6 mL) 중 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도 -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 3.13 mmol)의 용액에 실온에서 (2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)보론산 (1.52 g, 7.81 mmol), Na2CO3 (0.99 g, 9.38 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.72 g, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (70 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 982.
단계 B: (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-브로모벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
ACN (20 mL) 중 (R)-tert-부틸-3-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스 (4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미드)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.30 g, 2.34 mmol)의 용액에 브로민화구리 (II) (0.63 g, 2.81 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.39 g, 3.75 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 40% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-4-(2-브로모벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5- 일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 고체 표제 화합물로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1045, 1047.
단계 C: tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-시아노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
DMSO (8 mL) 중 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-(2-브로모벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.80 g, 1.72 mmol)의 용액에 실온에서 시아노구리 (0.46 g, 5.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액 (100 mL)으로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 992
단계 D: (R)-tert-부틸-3-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
EA (5 mL) 및 진한 HCl (2 방울) 중 tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-(2-시아노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.70 g, 0.71 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(OH)2/C (20wt%, 0.14 g, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 수소 (20 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 80% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 996.
단계 E: (R)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.30 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 536; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H).
실시예 277
(R)-4-(6-아미노피리딘-2-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠 -1,2-디술폰아미드
Figure pct00242
단계 A: (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 0.52 mmol) 및 (6-브로모피리딘-2-일)보론산 (0.21 g, 1.04 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 989, 991 (1: 1).
단계 B: (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (R)-tert-부틸3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.30 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 카르바메이트 (0.07 g, 0.61 mmol), BrettPhos Pd G 3 (0.06 g, 0.06 mmol) 및 K3PO4 (0.19 g, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸3-(2-(N,N-비스 (4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1026.
단계 C: (R)-4-(6-아미노피리딘-2-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.18 g, 0.18 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 0% B에서 5% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 466; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (brs, 3H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (brs, 2H), 5.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H).
하기 표의 실시예 278-291을 (R)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, 실시예 277에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 보론산 또는 보론산 에스테르 중간체가 Boc-보호된 아민을 갖는 경우에, Boc 기는 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 PMB 기의 최종 TFA 탈보호 동안 제거하였다.
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
실시예 292
(S)-4-(4-(N-(피롤리딘-3-일)술파모일)-3-술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐) -1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드
Figure pct00246
단계 A: (S)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g, 0.63 mmol)의 용액에 실온에서 (2-카르바모일-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.26 g, 1.25 mmol), Na2CO3 (0.23 g, 2.19 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.14 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA 중 3% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 993.
단계 B: (S)-4-(4-(N-(피롤리딘-3-일)술파모일)-3-술파모일-2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드
표제 화합물을 (S)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-카르바모일-1H-벤조 [d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.20 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 533; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (brs, 3H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H).
하기 표의 실시예 293-295를 (S)-tert-부틸 3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, 실시예 292에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00247
실시예 296
(S)-N1-(2-아미노-3-히드록시프로필)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00248
단계 A: (S)-tert-부틸(1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3- 히드록시프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸(1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (1.1 g, 1.14 mmol) 및 (1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.37 g, 2.30 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS (ESI) [M + 1]+: 954.
단계 B: (S)-N1-(2-아미노-3-히드록시프로필)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (S)-tert-부틸(1-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시 프로판-2-일)카르바메이트 (0.64 g, 0.67 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 TFA (4 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18, 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05% NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 30% B에서 70%B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 8.25분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 494; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.77 (brs, 3H), 7.28 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 3H).
실시예 297
(S)-N1-(2-아미노-3-히드록시프로필)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H -테트라졸-5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00249
단계 A: (S)-tert-부틸(1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일) 카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸(1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도 -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일) 카르바메이트 (0.80 g, 0.83 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)피리딘-2-아민 (0.46 g, 2.08 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.20 g, 0.17 mmol)의 혼합물에 실온에서 물 (2.5 mL) 중 Na2CO3 (0.27 g, 2.49 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (150 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 930.
단계 B: (S)-N1-(2-아미노-3-히드록시프로필)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠 -1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (S)-tert-부틸(1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일) 카르바메이트 (0.61 g, 0.66 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 2% B에서 20% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 8.3분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 470; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (brs, 3H), 6.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (brs, 2H), 5.29 (brs, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.21-3.01 (m, 3H).
실시예 298
(R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필) -3-(2H-테트라졸-5-일)-벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00250
단계 A: (R)-tert-부틸(3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시 프로필) 카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 (R)-tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2- 히드록시프로필) 카르바메이트 (1.0 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.37 g, 2.10 mmol), Na2CO3 (0.33 g, 3.10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.12 g, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 969.
단계 B: (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)-벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2- 히드록시프로필)카르바메이트 (0.55 g, 0.57 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 35% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 6.8분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 509; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11-7.97 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.28-7.12 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16-3.92 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 3H), 2.98-2.80 (m, 1H).
실시예 299
(R)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(아미노메틸) -1H-벤조[d]이미다졸-4-일) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00251
단계 A: tert-부틸-N-{[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-{[(2R)-3-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필]술파모일}-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]메틸}카르바메이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필) 카르바메이트 (0.70 g, 0.73 mmol) 및 tert-부틸 ((4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 -2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트 (0.53 g, 1.48 mmol)를 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 1083.
단계 B: (R)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-{[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-{[(2R)-3-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필]술파모일}-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]메틸}카르바메이트 (0.60 g, 0.55 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18, 19 x 150 mm; 이동상: 7분 내에 물 중 ACN (10 mmol/L NH4HCO3), 5%-30%; 검출기: UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 523; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H).
실시예 300
(R)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00252
단계 A: (R)-tert-부틸 (3-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2- 히드록시프로필) 카르바메이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (2.0 g, 2.08 mmol) 및 (2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)보론산 (1.01 g, 5.19 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 986.
단계 B: (R)-tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-브로모벤조 [d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2- 히드록시프로필)카르바메이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(3-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스 (4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (1.37 g, 1.39 mmol)를 사용하여, 실시예 275, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1049, 1051 (1: 1).
단계 C: (R)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-시아노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-브로모벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (0.86 g, 0.82 mmol)를 사용하여, 실시예 275, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 996.
단계 D: (R)-tert-부틸(3-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2- 히드록시프로필) 카르바메이트
EA (4 mL) 및 MeOH (8 mL) 중 (R)-tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4 -(2-시아노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (0.60 g, 0.60 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(OH)2/C (20% Pd, 0.40 g, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 진한 HCl 4 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 탈기하고, 25℃에서 수소 (약 30 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 1000.
단계 E: (R)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2H- 테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(3-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2- 히드록시프로필)카르바메이트 (0.55 g, 0.55 mmol)를 사용하여, 실시예 274, 단계 D에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다. 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 30 x 100 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 10분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 nm. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 540; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93-7.74 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.31 (brs, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H).
하기 표의 실시예 301-303을 (R)-tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필) 카르바메이트 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, 실시예 298에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00253
실시예 304
(S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(3-아미노-2- 히드록시프로필) -3-(2H-테트라졸-5-일)-벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00254
단계 A: (S)-tert-부틸(3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3 -(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필) 카르바메이트 (1.00 g, 1.00 mmol)를 사용하여, 실시예 298, 단계 A에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 969.
단계 B: (S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)-벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (S)-tert-부틸(3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 35% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 509; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11-7.97 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.28-7.12 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16-3.92 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 3H), 2.98-2.82 (m, 1H).
실시예 305
(S)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(아미노메틸) -1H-벤조[d]이미다졸 -4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00255
단계 A: tert-부틸-N-{[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-{[(2S)-3-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필]술파모일}-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]메틸}카르바메이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (0.56 g, 0.58 mmol) 및 tert-부틸((4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1H-벤조 [d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트 (0.52 g, 1.45 mmol)를 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 1083.
단계 B: (S)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-{[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-{[(2S)-3-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필]술파모일}-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]메틸}카르바메이트 (0.5 g, 0.46 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18, 19 x 150 mm; 이동상: 7분 내에 물 중 ACN (10 mmol/L NH4HCO3), 5%-30%; 검출기: UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 523; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H).
실시예 306
(S)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(아미노메틸) 벤조[d]티아졸-4-일) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00256
단계 A: (S)-tert-부틸 (3-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시 프로필)카르바메이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (2.00 g, 2.08 mmol) 및 (2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)보론산 (1.01 g, 5.19 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 986.
단계 B: (S)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-브로모벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸-3-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (1.50 g, 1.52 mmol)를 사용하여, 실시예 275, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1049, 1051 (1: 1).
단계 C: (S)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-시아노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-브로모벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (0.98 g, 0.93 mmol)를 사용하여, 실시예 275, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 996.
단계 D: (S)-tert-부틸(3-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2- 히드록시프로필) 카르바메이트
EA (4 mL) 및 MeOH (8 mL) 중 (S)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-(2-시아노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (0.60 g, 0.60 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(OH)2/C (20% Pd, 0.40 g, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 진한 HCl 4 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 탈기하고, 25℃에서 수소 (약 30 atm.) 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (3-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필) 카르바메이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 1000.
단계 E: (S)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (S)-tert-부틸(3-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2- 히드록시프로필)카르바메이트 (0.58 g, 0.57 mmol)를 사용하여, 실시예 274, 단계 D에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다. 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 3% B에서 30% B; 검출기: 254 nm. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 540; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.78 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.51-5.45 (brs, 5H), 4.04 (s, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H).
하기 표의 실시예 307-309를 (S)-tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필) 카르바메이트 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, 실시예 299에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00257
실시예 310
(S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(피페라진-2-일메틸)-3 -(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00258
단계 A:(S)-디-tert-부틸 2-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
표제 화합물을 (S)-디-tert-부틸-2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.00 g, 0.92 mmol) 및 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.41 g, 2.30 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 1094.
단계 B: (S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(피페라진-2-일메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (S)-디-tert-부틸-2-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (0.70 g, 0.64 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm 10 μm; 이동상 A: 5 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 534; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (brs, 3H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.15 (brs, 2H), 6.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.06-2.89 (m, 5H), 2.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.69-2.53 (m, 1H).
실시예 311
(S)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N-(피페라진-2 -일메틸) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00259
단계 A: (2S)-디-tert-부틸-2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(((tert-부톡시 카르보닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-2H- 테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
표제 화합물을 (2S)-디-tert-부틸-2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)메틸)피페라진-1,4- 디카르복실레이트 (0.50 g, 0.46 mmol) 및 tert-부틸 ((4-(5,5-디메틸 -1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트 (0.66 g, 1.84 mmol)를 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1 ]+: 1208.
단계 B: (S)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(피페라진-2-일메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (2S)-디-tert-부틸-2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(((tert- 부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (0.3 g, 0.25 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내에 3% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 548; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.22-2.80 (m, 5H), 2.71-2.67 (m, 2H); 2.55-2.51 (m, 2H).
하기 표의 실시예 312-313을 (S)-디-tert-부틸 2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, 실시예 310에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00260
실시예 314
(R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(피페라진-2-일메틸)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00261
단계 A: (R)-디-tert-부틸 2-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
표제 화합물을 (R)-디-tert-부틸-2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.00 g, 0.92 mmol) 및 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.33 g, 1.84 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 1094.
단계 B: (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(피페라진-2-일메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-디-tert-부틸-2-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (0.60 g, 0.55 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 5 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 534; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (brs, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.15 (brs, 2H), 6.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H).
하기 표의 실시예 315-316을 (R)-디-tert-부틸 2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, 실시예 314에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00262
실시예 317
(R)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(2H -테트라졸-5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00263
단계 A:(R)-벤질(2-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트
표제 화합물을 (R)-벤질2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트 (0.70 g, 0.71 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.39 g, 1.78 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 948.
단계 B: (R)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (5 mL) 중 (R)-벤질(2-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(N,N-비스 (4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트 (0.40 g, 0.42 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18, 19 mm x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6분 내에 5% B에서 20% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 454; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 6.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 318
(R)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-4-(6-아미노피리딘-2-일)-3-(2H-테트라졸 -5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00264
단계 A: (R)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트
표제 화합물을 (R)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트 (0.65 g, 0.66 mmol) 및 (6-브로모피리딘-2-일)보론산 (0.13 g, 0.66 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 1011, 1013.
단계 B: (R)-벤질 (2-(4-(6-아미노피리딘-2-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (R)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6 -브로모피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 프로필)카르바메이트 (0.20 g, 0.15 mmol)의 용액에 실온에서 2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.08 g, 0.74 mmol), 아이오딘화구리 (I) (14.11 mg, 0.07 mmol), Cs2CO3 (0.15 g, 0.45 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (13.07 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 948.
단계 C: (R)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-4-(6-아미노피리딘-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (3 mL) 중 (R)-벤질 (2-(4-(6-아미노피리딘-2-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필) 카르바메이트 (0.12 g, 0.13 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 5.51분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 454; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (brs, 3H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (brs, 2H), 5.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 319
N1-((3R,4S)-4-아미노피롤리딘-3-일)-4-(2-아미노퀴놀린-8-일)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00265
단계 A: (3R,4S)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-(2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-8-일)페닐술폰아미도)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (3R,4S)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2 -(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 0.42 mmol) 및 (2-((4-메톡시벤질) 아미노)퀴놀린-8-일)보론산 (0.15 g, 0.50 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1211.
단계 B: N1-((3R,4S)-4-아미노피롤리딘-3-일)-4-(2-아미노퀴놀린-8-일)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (3R,4S)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-(2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-8-일)페닐술폰아미도)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.29 g, 0.24 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내에 7% B에서 30% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 531; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 2H), 6.32 (brs, 2 H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.52-3.23 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 1H).
실시예 320
N1-((3R,4S)-4-아미노피롤리딘-3-일)-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일 -3-(2H -테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00266
단계 A: (3R,4S)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)페닐술폰아미도)-4-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (3R,4S)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 0.74 mmol) 및 (1H-피롤로[3,2-b] 피리딘-6-일)보론산 (0.27 g, 1.64 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1065.
단계 B: N1-((3R,4S)-4-아미노피롤리딘-3-일)-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-(2H- 테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (3R,4S)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)페닐술폰아미도)-4-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.49 g, 0.46 mmol)를 사용하여, 실시예 274, 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 하기 조건: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 10 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 6% B에서 22% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 505; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.76 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.45-6.41 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.54-3.37 (m, 1H), 3.23-3.07 (m, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H).
실시예 321
N1-((3R,4S)-4-아미노피롤리딘-3-일)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(2H -테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00267
단계 A: (3R,4S)-tert-부틸-3-(4-(2-아미노티아졸-5-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-4-((tert-부톡시 카르보닐)아미노) 피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (3R,4S)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 0.74 mmol) 및 tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸-2-일)카르바메이트 (0.36 g, 1.12 mmol)를 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1147.
단계 B: N1-((3R,4S)-4-아미노피롤리딘-3-일)-4-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (3R,4S)-tert-부틸-3-(4-(2-아미노티아졸-5-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-4-((tert-부톡시 카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.56 g, 0.54 mmol)를 사용하여, 실시예 274, 단계 D에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 아미드 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm 13 nm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 90% B에서 60% B; 검출기: 254 nm을 사용하여 정제하였다. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 487; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + DCl): δ 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H).
실시예 322
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((3S,4R)-4-아미노피롤리딘-3-일) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00268
단계 A: (3S,4R)-tert-부틸 3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N, N-비스 (4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (100 mL) 및 물 (25 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(2-(N,N-비스 (4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9.50 g, 8.60 mmol)의 용액에 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (3.79 g, 21.4 mmol), Na2CO3 (2.72 g, 25.7 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.98 g, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 80% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1114.
단계 B: 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((3S,4R)-4-아미노피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (3S,4R)-tert-부틸-3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.80 g, 5.20 mmol)를 사용하여, 실시예 274, 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 아틀란티스 정제용 C18 칼럼, 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물; 이동상 B: ACN; 유량: 100 mL/분; 구배: 5분 내에 5% B에서 5% B, 15분 내에 5% B에서 20% B; 검출기: 254 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 520; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.13 (brs, 2H), 6.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.79 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.30-3.21 (m, 3H), 2.94-2.82 (m, 1H).
실시예 323
4-(2-((S)-1-아미노-2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((3S,4R) -4-아미노피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00269
단계 A: (3R,4S)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(2',3'-디아미노-3-(N,N-비스(4- 메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(2-(N,N- 비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 1.80 mmol)의 용액에 실온에서 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤젠-1,2-디아민 (1.67 g, 7.21 mmol), Na2CO3 (0.57 g, 5.41 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.42 g, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 100℃에서 질소 하에 0.5시간 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS ( [M + 1]+: 1089.
단계 B: (3S,4R)-tert-부틸 3-(2'-아미노-3'-((R)-3-(벤질옥시)-2-((tert -부톡시카르보닐) 아미노)프로판아미도)-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)-4-(((벤질옥시) 카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (7 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노) -4-(2',3'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.75 g, 0.69 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 (R)-3-(벤질옥시)-2 -((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.22 g, 0.76 mmol), HATU (0.52 g, 1.38 mmol), TEA (0.29 mL, 2.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1366.
단계 C: (3S,4R)-tert-부틸-3-(4-(2-((S)-2-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)- 1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노) 피롤리딘-1-카르복실레이트
AcOH (8 mL) 중 (3S,4R)-tert-부틸-3-(2'-아미노-3'-((R)-3-(벤질옥시)-2-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)프로판아미도)-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)-4-(((벤질옥시)카르보닐) 아미노) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.70 g, 0.51 mmol)의 용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (3S,4R)-tert-부틸-3-(4-(2-((S)-2-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4 -메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-4-(((벤질옥시)카르보닐) 아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 1348.
단계 D: (3R,4S)-tert-부틸-3-아미노-4-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
MeOH (7 mL) 중 (3S,4R)-tert-부틸 3-(4-(2-((S)-2-(벤질옥시)-1-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-4-(((벤질옥시) 카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.55 g, 0.48 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(OH)2/C (20% Pd, 0.8 g, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 탈기하였다. 혼합물을 수소 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1124.
단계 E: 4-(2-((S)-1-아미노-2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((3S,4R)-4-아미노 피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (3R,4S)-tert-부틸-3-아미노-4-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((S) -1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.27 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 16분 내에 1% B에서 23% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 14.0분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 4-(2-((S) -1-아미노-2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((3S,4R)-4-아미노피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 564; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.22 (m, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.35 (m, 2H).
하기 표의 실시예 324-328을 (3R,4S)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, 실시예 323에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00270
Figure pct00271
실시예 329
4-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2-아미노에틸)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00272
단계 A: tert-부틸 (2-(4-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스 (4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)에틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3 -(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.9 g, 0.96 mmol)의 용액에 (2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.33 g, 1.73 mmol), Pd(PPh3)4 (0.17 g, 0.15 mmol), Na2CO3 (0.31 g, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 100℃에서 50분 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 30 mL) 및 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-(4-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸) 카르바메이트를 고체로서 수득하였다: [M + 1]+: 953.
단계 B: 4-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2-아미노에틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸(2-(4-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스 (4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.50 g, 0.53 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다: 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 493; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H).
실시예 330
(S)-4-(2-(1-아미노-2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2-아미노에틸) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00273
단계 A: (R)-tert-부틸 (1-((2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'- (2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'- 비페닐]-3-일)아미노)-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
DCM (20 mL) 중 2',3'-디아미노-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4 -메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (2.0 g, 2.34 mmol)의 교반 용액에 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시프로판산 (0.53 g, 2.57 mmol), HATU (1.78 g, 4.67 mmol), TEA (0.98 mL, 7.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석한 다음, DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1043.
단계 B:(S)-tert-부틸 (1-(4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질) 2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)-2-히드록시에틸)카르바메이트
AcOH 중 (R)-tert-부틸(1-((2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (2.0 g, 1.92 mmol)의 용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 1025.
단계 C: 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐) 아미노) -2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5- 일)벤젠술핀산
THF (10 mL) 중 (S)-tert-부틸(1-(4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸) 술포닐)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (1.50 g, 1.50mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF (1.90 g, 6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 KHSO4 (5 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 925.
단계 D: tert-부틸-N-[(1S)-1-[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]-2-히드록시에틸]카르바메이트
2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (0.50 g, 0.54 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (0.17 g, 1.10 mmol), TEA (0.22 mL, 1.60 mmol)를 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 이어서, NCS (0.15 g, 1.10 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (50 mL) 중에 용해시키고, 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 75% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1083.
단계 E: (S)-4-(2-(1-아미노-2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2-아미노에틸) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-[(1S)-1-[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]-2-히드록시에틸]카르바메이트 (0.50 g, 0.46 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 10분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 523; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.69-8.67 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 331
(R)-4-(2-(1-아미노-2-히드록시에틸)-1H-벤조[d] 이미다졸-4-일) -N1-(2-아미노에틸) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00274
단계 A: tert-부틸-N-[(1S)-1-{[2-아미노-3-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)페닐] 카르바모일}-2-(벤질옥시)에틸]카르바메이트
표제 화합물을 tert-부틸(2-(2',3'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸)카르바메이트 및 (S)-3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 사용하여, 실시예 274, 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1191.
단계 B: tert-부틸- N-[(1R)-2-(벤질옥시)-1-[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일} -4-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]에틸]카르바메이트
표제 화합물을 tert-부틸-N-[(1S)-1-{[2-아미노-3-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)페닐] 카르바모일}-2-(벤질옥시)에틸]카르바메이트를 사용하여, 실시예 323, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1173.
단계 C: tert-부틸-N-[(1R)-1-[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]-2- 히드록시에틸]카르바메이트
표제 화합물을 tert-부틸-N-[(1R)-2-(벤질옥시)-1-[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]에틸]카르바메이트를 사용하여, 실시예 323, 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1083.
단계 D: (R)-4-(2-(1-아미노-2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2-아미노에틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-[(1R)-1-[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]-2-히드록시에틸]카르바메이트를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 523; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
실시예 332
(R)-2-아미노-N-(2-아미노-3-히드록시프로필)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일) -3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00275
단계 A: 메틸-2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)- [1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.85 g, 0.91mmol)의 용액에 실온에서 Pd(PPh3)4 (0.21 g, 0.18 mmol), 메틸 2-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트 (0.76 g, 2.73 mmol, 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22: 3327-3331]에 기재된 세부사항에 따라 제조됨) 및 Na2CO3 (0.29 g, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가온하고, 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 메틸-2-아미노 -3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 957.
단계 B: 2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
THF (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 메틸-2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (0.6 g, 0.63 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaOH (0.40 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl (20%)을 사용하여 4로 조정하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물로 세척하여 2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 943.
단계 C: 벤질-N-[(2R)-1-{[2-아미노-3-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)페닐] 포름아미도}-3-히드록시프로판-2-일]카르바메이트
DMF (5 mL) 중 2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2 -((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (0.48 g, 0.51 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 (R)-벤질 (1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (0.23 g, 1.02 mmol), HATU (0.39 g, 1.02 mmol) 및 DIEA (0.13 g, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 67% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1149.
단계 D: (R)-2-아미노-N-(2-아미노-3-히드록시프로필)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'- 술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
표제 화합물을 벤질 N-[(2R)-1-{[2-아미노-3-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)페닐] 포름아미도}-3-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (0.29 g, 0.25 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 x 250 mm; 0℃ 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 3% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 5.6분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 555; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 11.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6 Hz, 6.0 Hz,, 1H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 333
(S)-2-아미노-N-(2-아미노-3-히드록시프로필)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일) -3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00276
단계 A: tert-부틸 N-[(2S)-1-{[2-아미노-3-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일} -4-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-{2-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일}페닐)페닐]포름아미도}-3-히드록시프로판-2-일] 카르바메이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸 (1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트를 사용하여, 실시예 332, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1115.
단계 B: (S)-2-아미노-N-(2-아미노-3-히드록시프로필)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'- 술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
표제 화합물을 tert-부틸 N-[(2S)-1-{[2-아미노-3-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4 -[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-{2-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일}페닐)페닐]포름아미도}-3-히드록시프로판-2-일] 카르바메이트를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 555; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.14-7.13 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.53-3.40 (m, 3H), 3.19-3.18 (m, 2H).
실시예 334
N-(2-아미노에틸)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H -테트라졸 -5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00277
단계 A: 메틸-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (7 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.6 g, 0.64 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.13 mmol), (3-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (0.35 g, 1.93 mmol, 문헌 [Organic Letters, 2006, 8: 305-307]에 기재된 세부사항에 따라 제조됨) 및 Na2CO3 (0.20 g, 1.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 942.
단계 B: 3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 메틸 3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (0.5 g, 0.53 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수성 LiOH 용액 (1 M) (5 mL, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 pH 값을 수성 HCl (20%)을 사용하여 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 928.
단계 C:Tert-부틸-N-[2-({[(2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-{3-[(2-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}에틸)카르바모일]페닐}-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-l{3}-옥시단] 술피닐}아미노)에틸]카르바메이트
DMF (2 mL) 중 3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (0.2 g, 0.22 mmol), HATU (0.12 g, 0.32 mmol) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (0.14 g, 0.86 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIEA (0.06 mL, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 용액을 질소 하에 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 45% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1070.
단계 D: N-(2-아미노에틸)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-[2-({[(2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-{3-[(2 -{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)카르바모일]페닐}-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-l{3}- 옥시단]술피닐}아미노)에틸]카르바메이트 (0.2 g, 0.20 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B; 검출기: 254 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 N-(2-아미노에틸)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)- [1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 510; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H).
실시예 335
(R)-N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(1,2-디아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸 -4-일)-3 -(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00278
단계 A: tert-부틸 (2-(2',3'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (25 mL) 및 물 (12 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,2-디아민 (2.51 g, 10.71 mmol, WO2006/005915에 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 상업적으로 입수가능함)의 용액에 실온에서 Na2CO3 (1.70 g, 16.06 mmol), tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4 -메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (5.00 g, 5.35 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.62 g, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EA (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 500 mL) 및 염수 (3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 65% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 914.
단계 B: tert-부틸-N-{2-[(4-{2-아미노-3-[(2R)-2,3-비스({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}) 프로판아미도]페닐}-2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-3-[(2E,4E)-11- 메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일] 벤젠)술폰아미도]에틸}카르바메이트
THF (15 mL) 중 tert-부틸 (2-(2',3'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일- 술폰아미도)에틸)카르바메이트 (1.10 g, 1.20 mmol)의 용액에 (R)-2,3-비스((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.55 g, 1.8 mmol), TEA (0.5 mL, 3.60 mmol) 및 HATU (1.60 g, 4.21 mmol)를 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 하에 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1200.
단계 C: tert-부틸 N-[(2R)-2-[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2- {[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6 -테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3 -벤조디아졸-2-일]-2- {[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸]카르바메이트
AcOH (10 mL) 중 tert-부틸-N-{2-[(4-{2-아미노-3-[(2R)-2,3-비스({[(tert-부톡시) 카르보닐]아미노})프로판아미도]페닐}-2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9- 펜타엔-3-일]벤젠)술폰아미도]에틸}카르바메이트 (1.10 g, 0.92 mmol)의 용액을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 1182.
단계 D: (R)-N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(1,2-디아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H- 테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (10 mL) 중 tert-부틸-N-[(2R)-2-[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸] 술파모일}-4-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11 -메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일] 페닐)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸]카르바메이트 (1.00 g, 0.85 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 아니솔 (3 x 8 mL)과 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 생성물을 TFA (10 mL)에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 생성물을 THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 NaOH (0.40 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 BEH C18 OBD 정제용 칼럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 20% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 522; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.18-3.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
실시예 336
(S)-N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(1,2-디아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3 -(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00279
단계 A:Tert-부틸-N-{2-[(4-{2-아미노-3-[(2S)-2,3-비스({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}) 프로판아미도]페닐}-2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-3-[(2E,4E)-11- 메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일] 벤젠)술폰아미도]에틸}카르바메이트
THF (15 mL) 중 tert-부틸(2-(2',3'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸) 카르바메이트 (1.00 g, 1.10 mmol)의 용액에 (S)-2,3 -비스((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.50 g, 1.60 mmol), TEA (0.45 mL, 3.30 mmol) 및 HATU (1.45 g, 3.80 mmol)를 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 하에 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (3 x 60 mL) 및 염수 (3 x 40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1200.
단계 B: tert-부틸-N-[(1S)-1-[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸]카르바메이트
AcOH (10 mL) 중 tert-부틸-N-{2-[(4-{2-아미노-3-[(2S)-2,3-비스({[(tert-부톡시) 카르보닐]아미노})프로판아미도]페닐}-2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9- 펜타엔-3-일]벤젠)술폰아미도]에틸}카르바메이트 (1.00 g, 0.83 mmol)의 용액을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 1182.
단계 C: (S)-N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(1,2-디아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H- 테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (10 mL) 중 tert-부틸-N-[(1S)-1-[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸] 술파모일}-4-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11- 메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸]카르바메이트 (0.90 g, 0.76 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 아니솔 (3 x 8 mL)과 공증발시키고, 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 생성물에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 생성물을 THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 NaOH (400 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 BEH C18 OBD 정제용 칼럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 20% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 522; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 3H).
실시예 337
N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(2-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00280
단계 A:Tert-부틸(3-((2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일) 아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트
표제 화합물을 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산을 사용하여, 실시예 331, 단계 A에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1027.
단계 B: tert-부틸 (2-(4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물을 tert-부틸(3-((2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2 -(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'- 비페닐]-3-일)아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트를 사용하여, 실시예 331, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1009.
단계 C: 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
표제 화합물을 tert-부틸(2-(4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4 -메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-1H- 벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)카르바메이트를 사용하여, 실시예 331, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 909.
단계 D: tert-부틸-N-{2-[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]에틸}카르바메이트
표제 화합물을 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산을 사용하여, 실시예 331, 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다
LCMS [M + 1]+: 1067.
단계 E: N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(2-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-{2-[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]에틸}카르바메이트를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 507; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H).
실시예 338
5'-아미노-N4-(2-아미노에틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'- 테트라히드로 -[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드
Figure pct00281
단계 A: tert-부틸 (2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질) -2H-테트라졸-5-일)-5'-옥소-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸) 카르바메이트
1,4-디옥산 (35 mL) 및 물 (8 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도 -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (3.00 g, 3.20 mmol)의 용액에 실온에서 (3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일)보론산 (1.80 g, 12.80 mmol), Na2CO3 (1.02 g, 9.60 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.74 g, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-5'-옥소-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸)카르바메이트를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 902.
단계 B: tert-부틸(2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-5'-((S)-1,1-디메틸에틸 술핀아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'- 비페닐]-4-일술폰아미도)에틸)카르바메이트
THF (20 mL) 중 tert-부틸(2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2 -(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-5'-옥소-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸)카르바메이트 (2.50 g, 2.80 mmol)의 용액에 실온에서 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.68 g, 12.80 mmol), Ti(OiPr)4 (40 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. NaBH4 (0.42 g, 11.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 30% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸(2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -5'-((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸)카르바메이트를 오일로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1007.
단계 C: 5'-아미노-N4-(2-아미노에틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸(2-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -5'-((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸)카르바메이트 (1.15 g, 1.31 mmol)의 교반 용액에 디옥산 (20 mL) 중 포화 HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 아니솔 (3 x 3 mL)과 공증발시키고, 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 생성물에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 35% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 6.51분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 5'-아미노-N4-(2-아미노에틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드를 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 443; 1H NMR (400 MHz, D2O + DCl): δ 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), -0.38- -0.14 (m, 6H).
실시예 339 및 340
(R)-5'-아미노-N4-((R)-피롤리딘-3-일)-2-(2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로 -[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드 및 (S)-5'-아미노-N4-((R)-피롤리딘-3-일)-2-(2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로 -[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드
Figure pct00282
단계 A: (R)-tert-부틸-3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-5'-옥소-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 1.04 mmol)를 사용하여, 실시예 338, 단계 A에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 928.
단계 B: (3R)-tert-부틸-3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-5'-((S)-1,1-디메틸에틸 술핀아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-5'-옥소-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g, 0.65 mmol)를 사용하여, 실시예 338, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1033.
단계 C: (R)-5'-아미노-N4-((R)-피롤리딘-3-일)-2-(2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드 및 (S)-5'-아미노-N4-((R)-피롤리딘-3-일)-2-(2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드
표제 화합물을 (3R)-tert-부틸-3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-5'-((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 0.50 mmol)를 사용하여, 실시예 338, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 이성질체를 수득하였다. 이성질체를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 12분 내에 2% B에서 18% B; 254 nm/220nm; 체류 시간 6.50분 및 6.80분; 온도: 25℃를 사용하여 분리하였다. (R)-5'-아미노-N4-((R)-피롤리딘-3-일)-2-(2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드의 보다 빨리-용리하는 거울상이성질체를 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 469; 1H NMR (400 MHz, D2O + DCl): δ 5.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.20 (brs, 1H), 0.96-0.72 (m, 4H), -0.34- -0.39 (m, 1H), -0.41- -0.43 (m, 4H), -0.80- -1.20 (m, 3H). (S)-5'-아미노-N4-((R)-피롤리딘-3-일)-2-(2H-테트라졸-5-일)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드의 보다 천천히-용리하는 거울상이성질체를 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 469; 1H NMR (400 MHz, D2O + DCl): δ 5.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.23 (brs, 1H), 0.95-0.91 (m, 2H), 0.90-0.72 (m, 2H), -0.34- -0.41 (m, 1H), -0.49- -0.59 (m, 2H), -0.61- -1.30 (m, 5H).
실시예 341
4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-N-(3-아미노프로필)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸 -5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00283
단계 A: tert-부틸-N-{2-[(2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-{3-[(3-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}프로필)카르바모일]페닐}-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]벤젠)술폰아미도] 에틸}카르바메이트
DMF (2 mL) 중 3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2 -((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (0.20 g, 0.22 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 tert-부틸 (3-아미노프로필)카르바메이트 (0.15 g, 0.86 mmol), HATU (0.12 g, 0.32 mmol) 및 DIEA (0.06 mL, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1084.
단계 B: 4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-N-(3-아미노프로필)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-{2-[(2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-{3-[(3-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}프로필)카르바모일]페닐}-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6 -테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]벤젠)술폰아미도] 에틸}카르바메이트 (0.15 g, 0.14 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 0.05% NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 35% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 6.78분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 524. 1H NMR (300 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H).
실시예 342
4-((3S)-3-아미노시클로헥실)-N1-(2-아미노에틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠 -1,2-디술폰아미드
Figure pct00284
단계 A: 4-((3S)-3-아미노시클로헥실)-N1-(2-아미노에틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2- 디술폰아미드
진한 HCl (1 mL) 및 MeOH (6 mL) 중 5'-아미노-N4-(2-아미노에틸)-2-(2H-테트라졸-5-일) -2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드 (0.10 g, 0.22 mmol)의 교반 용액에 PtO2 (30 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 탈기하고, 45℃에서 수소 (20 atm) 하에 18시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 35% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M - 1]-: 443; 1H NMR (400 MHz, D2O + DCl): δ 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.10 (s, 1H), -0.08 (s, 2H), -0.25 (s, 2H), -0.37 (d, J = 17.0 Hz, 3H), -0.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H).
실시예 343
N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 -3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00285
단계 A: 2',3'-디아미노-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드
디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠 -1,2-디아민 (2.7 g, 11.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Na2CO3 (1.8 g, 17.13 mmol), 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐) 벤젠술폰아미드 (5.00 g, 5.71 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.98 g, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 856.
단계 B: tert-부틸(2-((2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
DMF (10 mL) 중 2',3'-디아미노-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질) -2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (2.00 g, 2.34 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (0.82 g, 4.67 mmol), HATU (1.33 g, 3.50 mmol) 및 DIEA (1.83 mL, 10.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 75% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1013.
단계 C: tert-부틸 ((4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H -테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트
AcOH (20 mL)에 실온에서 교반하면서 tert-부틸 (2-((2-아미노-3'-(N,N-비스 (4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 (2.4 g, 2.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 70% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 995.
단계 D: 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
THF (10 mL) 중 tert-부틸((4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트 (1.20 g, 1.21 mmol)의 용액에 0℃에서 TBAF (THF 중 1 M 용액) (4.84 mL, 4.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 KHSO4 (포화, 5 x 30 mL) 및 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 895.
단계 E: tert-부틸-N-{[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert-부톡시) 카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]메틸} 카르바메이트
THF (20 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2 -(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (0.5 g, 0.56 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 NCS (0.12 g, 1.12 mmol), TEA (0.24 mL, 1.68 mmol) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (90 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 90% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1053.
단계 F: N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-{[4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert-부톡시) 카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]메틸}카르바메이트 (0.37 g, 0.35 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (0.05% NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B; 검출기: 254 nm; 체류 시간: 6.82분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 493; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H).
실시예 344
4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-N-((3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-3' -술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00286
단계 A: (3R,4R)-tert-부틸-3-(3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)- [1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 (3R,4R)-tert-부틸 3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 341, 단계 A에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1112.
단계 B: 4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-N-((3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
표제 화합물을 (3R,4R)-tert-부틸-3-(3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert -부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)- [1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 552; 1H NMR (400 MHz, CD3OD+ DCl): δ 8.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.78-3.50 (m, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.33-3.31 (s, 1H), 3.16-3.13 (m, 2H).
실시예 345
N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2H -테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00287
단계 A: tert-부틸 (2-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (6 mL) 중 tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4 -아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (3.0 g, 3.21 mmol)의 용액에 실온에서 (2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)보론산 (1.56 g, 8.03 mmol), Na2CO3 (1.02 g, 9.64 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.74 g, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (70 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 956.
단계 B: tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-브로모벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트
ACN (20 mL) 중 tert-부틸(2-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N -비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (2.0 g, 2.09 mmol) 및 Cu2Br (0.56 g, 2.51 mmol)의 용액에 tert-부틸 니트라이트 (0.35 g, 3.35 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 40% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1019, 1021 (1: 1).
단계 C: tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-시아노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트
DMSO (8 mL) 중 tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2 -브로모벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)에틸)카르바메이트 (1.20 g, 1.18 mmol)의 용액에 실온에서 시아노구리 (0.32 g, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 Na2CO3 수용액 (100 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 966.
단계 D: tert-부틸 (2-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트
EA (5 mL) 및 진한 HCl (2 방울) 중 tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-(2-시아노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.55 g, 0.57 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(OH)2/C (20wt%, 0.11 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 수소 (20 atm) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 80% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 970.
단계 E:N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸(2-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸) 카르바메이트 (0.20 g, 0.21 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 엑스 브리지 정제용 C 18 OBD 칼럼, 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 510; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 346
(R)-N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일) -3'-술파모일 -2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00288
단계 A: tert-부틸-N-{2-[(2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-(3-{[(2S)-3- {[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필]카르바모일}페닐)-3-[(4E)-11- 메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]벤젠)술폰아미도]에틸}카르바메이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸 (3-아미노-2-히드록시프로필)카르바메이트를 사용하여, 실시예 341, 단계 A에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1100.
단계 B: (R)-N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-{2-[(2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-(3-{[(2S)-3- {[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필]카르바모일}페닐)-3-[(4E)-11- 메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일] 벤젠)술폰아미도]에틸}카르바메이트를 사용하여, 실시예 341, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 540; 1H NMR (300 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.91-2.85 (m, 1H).
실시예 347
(S)-N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일) -3'-술파모일 -2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00289
단계 A: tert-부틸-N-{2-[(2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-(3-{[(2S)-3- {[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필]카르바모일}페닐)-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일] 벤젠)술폰아미도]에틸}카르바메이트
DMF (5 mL) 중 3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2 -((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (0.25 g, 0.26 mmol)의 용액에 (R)-tert-부틸 (3-아미노-2-히드록시프로필)카르바메이트 (0.2 g, 1.08 mmol) 및 HATU (0.2 g, 0.54 mmol)를 첨가하였다. DIEA (70 mg, 0.54 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1100.
단계 B: (R)-N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-{2-[(2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-(3-{[(2S)-3-{[(tert -부톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필]카르바모일}페닐)-3-[(2E,4E)-11- 메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일] 벤젠)술폰아미도]에틸}카르바메이트 (0.27 g, 0.25 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (50 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 540; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41-8.39 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (brs, 3H), 3.89-3.69 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 3H), 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.75-2.58 (m, 2H).
실시예 348
N1-(2-아미노에틸)-4-(1-(2-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00290
단계 A: tert-부틸 (2-((4'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3'-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (4 mL) 중 tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)에틸)카르바메이트 (2 g, 2.14 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 Pd(PPh3)4 (0.50 g, 0.43 mmol), tert-부틸 (2-((2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐)아미노)에틸)카르바메이트 (2.02 g, 5.35 mmol) 및 Na2CO3 (0.68 g, 6.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 80% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1057.
단계 B: tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)에틸)카르바메이트
트리메틸 오르토포르메이트 (5 mL, 45.2 mmol) 중 tert-부틸 (2-((4'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3'-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.7 g, 0.66 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 몇 방울의 AcOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 65% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1067.
단계 C: N1-(2-아미노에틸)-4-(1-(2-아미노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.5g, 0.47 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 1% B에서 3% B; 검출기: 254 및 210 nm; 체류 시간: 6.31분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 507; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 9.64 (s, 1H), 8.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H).
하기 표의 실시예 349-361을 tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, 실시예 329에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
실시예 362
(R)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00294
단계 A: (R)-tert-부틸(2-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필) 카르바메이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (1.0 g, 1.04 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.46 g, 2.08 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 930.
단계 B: (R)-3-아미노-2-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)프로필 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(2-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필) 카르바메이트 (0.39 g, 0.42 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-3-아미노-2-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 조 생성물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 806.
단계 C: (R)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
MeOH (3 mL) 중 (R)-3-아미노-2-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-술파모일 -3-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.15 g, 0.265 mmol)의 용액에 0℃에서 물 (3 mL) 중 NaOH의 용액 (42.4 mg, 1.061 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 2% B에서 19% B; 검출기: 254 nm; 체류 시간: 6.67분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 470; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl) δ 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.05 (d, J = 5.6Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 1H).
실시예 363
(R)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00295
단계 A: (R)-tert-부틸(2-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3- 히드록시프로필)카르바메이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (2.80 g, 2.90 mmol) 및 2-아미노벤조[d]티아졸-4-일보론산 (1.60 g, 5.81 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 986.
단계 B: 1,4-디옥산 중 (R)-tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2 -브로모벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (0.65 g, 0.62 mmol)
ACN (15 mL) 중 tert-부틸 니트라이트 (0.22 g, 2.11 mmol) 및 브로민화구리 (II) (0.36 g, 1.58 mmol)의 현탁액에 0℃에서 (R)-tert-부틸 (2-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (1.30 g, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1049, 1051 (1: 1).
단계 C: (R)-tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2 -시아노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트
1,4-디옥산 (6.0 mL) 중 (R)-tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2 -브로모벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (0.65 g, 0.62 mmol)의 용액에 실온에서 Zn(CN)2 (0.22 g, 1.86 mmol), 제3 세대 t-Bu XPhos 전촉매 (98 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 996.
단계 D: (R)-tert-부틸(2-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트
MeOH (2.5 mL) 및 EA (2.5 mL) 중 (R)-tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2 -시아노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (0.20 g, 0.20 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (20wt%, 28.2 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 수소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 91% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1000.
단계 E: (R)-3-아미노-2-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일) -2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(2-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (0.10 g, 0.10 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-3-아미노-2-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 조 생성물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 636.
단계 F: (R)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
MeOH (1 mL) 중 (R)-3-아미노-2-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일) -2-술파모일-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (75 mg, 0.12 mmol)의 용액에 0℃에서 물 (1 mL) 중 NaOH의 용액 (19 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 4% B에서 23% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 540; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + DCl): δ 8.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 1H).
실시예 364
(R)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(6-아미노피리딘-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00296
단계 A:(R)-tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필) 카르바메이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (1.50 g, 1.56 mmol) 및 2-브로모-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.89 g, 3.11 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 993, 995 (1: 1).
단계 B: (R)-tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-(6-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피리딘-2-일)페닐술폰아미도)-3- 히드록시프로필)카르바메이트
(R)-tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4 -(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (0.72 g, 0.72 mmol) 1,4-디옥산 (6 mL)의 용액에 실온에서 2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.41 g, 3.62 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (63.9 mg, 0.72 mmol), CuI (69.0 mg, 0.36 mmol) 및 Na2CO3 (0.23 g, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 마이크로웨이브 방사선으로 120℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1026.
단계 C: (R)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(6-아미노피리딘-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (2 mL) 중 (R)-tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-(6-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피리딘-2-일) 페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (0.23 g, 0.22 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 아니솔 (3 x 5 mL)과 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. TFA (2 mL)를 조 생성물에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 혼합물에 NaOH (2 mL, 2 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 470; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.57-3.39 (m, 2H), 3.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
실시예 365
(R)-N1-(2-아미노-3-히드록시프로필)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H- 테트라졸-5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00297
단계 A: (R)-벤질 (1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (R)-벤질 (1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도 -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (0.8 g, 0.8 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 피리딘-2-아민 (0.44 g, 2.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.19 g, 0.16 mmol)의 혼합물에 실온에서 물 (2.5 mL) 중 Na2CO3 (0.26 g, 2.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (150 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 964.
단계 B: (R)-N1-(2-아미노-3-히드록시프로필)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (5 mL) 중 (R)-벤질(1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4 -메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (0.54 g, 0.56 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 잔류물을 HCl ((30 mL, 1 mol/L)로 용해시켰다. 수성 상을 EA (10 mL)로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 20% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 470; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.15 (brs, 3H), 6.72(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (brs, 2H), 5.29-5.09 (brs, 1H), 3.59-3.42 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 1 H).
실시예 366
(S)-4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-N1-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2H- 테트라졸-5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00298
단계 A: 3-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드
표제 화합물을 (2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)보론산 (2.99 g, 15.41 mmol)을 사용하여, 실시예 250, 단계 A에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 898.
단계 B: 4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
표제 화합물을 3-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (3.0 g, 3.34 mmol)를 사용하여, 실시예 250, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 798.
단계 C:(S)-tert-부틸-3-아미노-3-((4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4- 메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (0.50 g, 0.63 mmol)을 사용하여, 실시예 250, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 1011.
단계 D: (S)-4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-N1-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (S)-tert-부틸-3-아미노-3-((4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 0.35 mmol)를 사용하여, 실시예 250, 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 551; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.73 (dd, J = 8.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 3.86-3.55 (m, 6H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (m, 1H).
실시예 367
(R)-4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-N1-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00299
단계 A:(R)-tert-부틸-3-아미노-3-((4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (500 mg, 0.627 mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-아미노-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (202 mg, 0.940 mmol)를 사용하여, 실시예 250, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS (ESI) [M + 1]+: 1011.
단계 B: (R)-4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-N1-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2H- 테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸 3-아미노-3-((4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 0.35 mmol)를 사용하여, 실시예 250, 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 551; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.73 (dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J =8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 13.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 4H), 2.65-2.49 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H)
실시예 368
(S)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-N1-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2H -테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00300
단계 A: 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H- 테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드
표제 화합물을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (2.83 g, 12.84 mmol)을 사용하여, 실시예 250, 단계 A에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS ( [M + 1]+: 842.
단계 B: 4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
표제 화합물을 3-(6-아미노피리딘-3-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (2.4 g, 2.85 mmol)를 사용하여, 실시예 250, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 742.
단계 C: (S)-tert-부틸-3-아미노-3-((4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (0.40 g, 0.54 mmol)을 사용하여, 실시예 250, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 955.
단계 D: (S)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-N1-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (S)-tert-부틸-3-아미노-3-((4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.28 g, 0.29 mmol)를 사용하여, 실시예 250, 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 495; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.59 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.41 (m, 1H).
실시예 369
(R)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-N1-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2H -테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00301
단계 A: (R)-tert-부틸 3-아미노-3-((4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (0.40 g, 0.54 mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-아미노-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.17 g, 0.81 mmol)를 사용하여, 실시예 250, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 955.
단계 B: (R)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-N1-((3-아미노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-아미노-3-((4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.26 g, 0.27 mmol)를 사용하여, 실시예 250, 단계 D에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 495; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H).
실시예 370
(S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2,3-디아미노프로필)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00302
단계 A: (S)-벤질-tert-부틸(3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4- 메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)프로판-1,2-디일)디카르바메이트
1,4-디옥산 (7 mL) 및 물 (3 mL) 중 (S)-벤질-tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,2- 디일)디카르바메이트 (1.0 g, 0.91 mmol)의 용액에 실온에서 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.32 g, 1.82 mmol), Na2CO3 (0.29 g, 2.73 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.21 g, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1102.
단계 B: (S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2,3-디아미노프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
(S)-벤질 tert-부틸 (3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,2-디일)디카르바메이트의 용액 (0.68 g, 0.62 mmol)에 진한 HCl (1 mL, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 12분 내에 5% B에서 5% B; 검출기: 254 nm; 체류 시간: 6.54분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 508; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62-6.53 (m, 1H), 6.13-6.07 (m, 1H), 3.14-2.80 (m, 4H), 2.54-2.53 (m, 1H).
실시예 371
(S)-4-(2-아미노퀴놀린-8-일)-N1-(2,3-디아미노프로필)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠 -1,2-디술폰아미드
Figure pct00303
단계 A: (S)-디-tert-부틸(3-(4-(2-아미노퀴놀린-8-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,2-디일)디카르바메이트
표제 화합물을 (S)-디-tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (0.80 g, 0.75 mmol) 및 (2-아미노퀴놀린-8-일)보론산 (0.35 g, 1.80 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 1079.
단계 B: (S)-4-(2-아미노퀴놀린-8-일)-N1-(2,3-디아미노프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 DCM (6.0 mL) 중 (S)-디-tert-부틸(3-(4-(2-아미노퀴놀린-8-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,2-디일) 디카르바메이트 (0.17 g, 0.16 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 30% B; 254/220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 519; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.58 (m, 1H), 6.39-6.27 (m, 2H), 5.85 (brs, 3H), 3.12-2.64 (m, 3H), 2.66-2.51 (m, 2H).
하기 표의 실시예 372-374를 (S)-디-tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H- 테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,2-디일)디카르바메이트 또는 (S)-벤질 tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질) -2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,2-디일)디카르바메이트 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, 실시예 371에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00304
실시예 375
(R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2,3-디아미노프로필)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00305
단계 A: (R)-디-tert-부틸(3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 프로판-1,2-디일)디카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 (R)-디-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4 -아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (1.0 g, 0.94 mmol)의 용액에 실온에서 (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (0.5 g, 2.82 mmol), Na2CO3 (0.29 g, 2.81 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.22 g, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1068.
단계 B: (R)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2,3-디아미노프로필)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-디-tert-부틸 (3-(4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (0.80 g, 0.75 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 TFA (4 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 아틀란티스 정제용 T3 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 50 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 5분 내에 0% B에서 5% B; 254 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS ( [M + 1]+: 508; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.20 (brs, 3H), 6.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.09-2.83 (m, 4H), 2.65-2.61 (m, 1H).
하기 표의 실시예 376-378을 (R)-디-tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 프로판-1,2-디일)디카르바메이트 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, 실시예 375에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00306
실시예 379
(S)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00307
단계 A: tert-부틸 (S)-((4-(4-(N-(1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-히드록시프로판-2-일)술파모일)-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트
THF (6 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (0.60 g, 0.89 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 (S)-벤질 (3-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로필)카르바메이트 (0.43 g, 1.33 mmol) 및 TEA (0.37 mL, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, NCS (0.24 g, 1.78mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL) 중에 용해시키고, 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 40% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1117.
단계 B: (S)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸 (S)-((4-(4-(N-(1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-히드록시프로판-2-일)술파모일)-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트 (0.35 g, 0.31 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 15% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1 523; 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3 + DCl): δ 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15-6.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83-5.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58-5.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H).
실시예 380
(S)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(2H -테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00308
단계 A: (S)-벤질(2-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트
1,4-디옥산 (7 mL) 및 물 (3 mL) 중 (S)-벤질 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도 -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필) 카르바메이트 (1.0 g, 1.00 mmol)의 용액에 실온에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.41 g, 2.0 mmol), Na2CO3 (0.32 g, 3.01 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.23 g, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2CO3 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 964.
단계 B: (S)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (5 mL) 중 (S)-벤질(2-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(N,N-비스 (4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (0.50 g, 0.52 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 셀렉트 CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 35% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 470; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 5.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H).
실시예 381
(S)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00309
단계 A: (S)-벤질(2-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시 프로필)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 (S)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시 프로필)카르바메이트 (1.7 g, 1.70 mmol)의 용액에 (2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)보론산 (0.66 g, 3.41 mmol), PdCl2(dppf) 부가물 CH2Cl2 (0.28 g, 0.34 mmol) 및 Na2CO3 (0.54 g, 5.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 80% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1 ]+: 1020.
단계 B: (S)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-브로모벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필) 카르바메이트
표제 화합물을 (S)-벤질(2-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시 프로필)카르바메이트 (0.90 g, 0.88 mmol)를 사용하여, 실시예 275, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 1083, 1085 (1: 1).
단계 C: (S)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-시아노벤조[d]티아졸-4- 일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필) 카르바메이트
DMF (5 mL) 중 (S)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-(2-브로모벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (0.60 g, 0.55 mmol) 및 제3 세대 t-BuXPhos 전촉매 (0.09 g, 0.11 mmol)의 용액에 디시아노아연 (0.13 g, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 55℃에서 질소 하에 6시간 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1030.
단계 D: (S)-벤질(2-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시 프로필)카르바메이트
MeOH (10 mL) 중 (S)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-(2-시아노벤조[d]티아졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (0.20 g, 0.19 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (20% Pd, 1.48 mg, 9.71 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 탈기하고, 수소 (30 atm) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 900.
단계 E: (S)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸 -4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (4 mL) 중 (S)-벤질(2-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-4-일) -2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (0.14 g, 0.13 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 3% B에서 21% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 540; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.82-3.39 (m, 3H), 2.96-2.79 (m, 2H).
실시예 382
(S)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(6-아미노피리딘-2-일)-3-(2H-테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00310
단계 A: (S)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트
표제 화합물을 (S)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (1.50 g, 1.50 mmol) 및 (6-브로모피리딘-2-일)보론산 (0.61 g, 3.01 mmol)을 사용하여, 실시예 246, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1027, 1029.
단계 B: 벤질((2S)-2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)카르바메이트
DCM (10 mL) 중 (S)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4 -(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (1.10 g, 1.07 mmol)의 용액에 실온에서 3,4-디히드로-2H-피란 (0.18 g, 2.14 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 (37 mg, 0.214 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EA (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (3 x 150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1111,1113 (1:1).
단계 C: 벤질((2S)-2-(4-(6-아미노피리딘-2-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 벤질 ((2S)-2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)카르바메이트 (0.60 g, 0.540 mmol)의 용액에 실온에서 2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.61 g, 5.40 mmol), CuI (0.10 g, 0.54 mmol), Cs2CO3 (0.88 g, 2.70 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (95 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 마이크로웨이브 방사선으로 100℃에서 3시간 동안 조사하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EA (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 80% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1048.
단계 D: (S)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-4-(6-아미노피리딘-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 벤질((2S)-2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)카르바메이트 (0.40 g, 0.360 mmol)를 사용하여 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 4.75분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 470; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl) δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.14-2.97 (m, 2H).
실시예 383
(R)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-3 -(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00311
단계 A: 벤질-N-[(2R)-2-[(2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[2-({[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-4-일]-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]벤젠) 술폰아미도]프로필]카르바메이트
THF (6 mL) 중 4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2-(N-(4-메톡시벤질)술파모일) 벤젠술핀산 (0.60 g, 0.89 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 (R)-벤질 2-아미노프로필카르바메이트 (0.28 g, 1.34 mmol) 및 TEA (0.36 mL, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, NCS (0.24 g, 1.78mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL) 중에 용해시킨 다음, 염수 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 70% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1101.
단계 B: (R)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 벤질 -N-[(2R)-2-[(2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[2-({[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-4-일]-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]벤젠) 술폰아미도]프로필]카르바메이트 (0.30 g, 0.27 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 5 μm, 19 x 150mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 5% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 5.4분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 507. 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 2.99-2.98 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 384
(R)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2H -테트라졸-5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00312
단계 A: (R)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트
1,4-디옥산 (10.0 mL) 및 물(2.5 mL) 중 (R)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3 -(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로필)카르바메이트 (0.75 g, 0.76 mmol)의 용액에 실온에서 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일보론산 (0.25 g, 1.53 mmol), Na2CO3 (0.24 g, 2.29 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 부가물 CH2Cl2 (0.13 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 130℃에서 질소 하에 1시간 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 972.
단계 B: (R)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
TFA (2 mL) 중 (R)-벤질(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)프로필)카르바메이트 (0.30 g, 0.31 mmol)의 교반 용액을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 아니솔 (3 x 3 mL)과 공증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 아미드 OBD 칼럼 19 x 150 mm, 5 μm, 13 nm; 이동상 A: 10 mmo/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 90% B에서 80% B; 검출기: 254 및 220 nm; 체류 시간: 6.15분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 478; 1H NMR (300 MHz, CD3OD + DCl) δ 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 6.95-6.79 (m, 2H), 3.98-3.69 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 13.2 Hz, 4.2 Hz, 1H), 3.06-2.91 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 385
4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(1,3-디아미노프로판 -2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00313
단계 A: 디-tert-부틸(2-(2',3'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4 -메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트
1,4-디옥산 (40 mL) 및 물 (10 mL) 중 디-tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,3- 디일)디카르바메이트 (4.00 g, 3.80 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(PPh3)4 (0.87 g, 0.75 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)벤젠-1,2-디아민 (2.20 g, 9.41 mmol) 및 Na2CO3 (1.20 g, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3시간 동안 탈기하고, 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 400 mL) 및 염수 (3 x 400 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1043.
단계 B:Tert-부틸-N-[2-({4-[2-아미노-3-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트아미도)페닐]-2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]벤젠}술폰아미도)-3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필]카르바메이트
THF (10 ml) 중 디-tert-부틸(2-(2',3'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일 술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (1.0 g, 0.96 mmol)의 용액에 실온에서 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (0.17 g, 0.96 mmol), HATU (1.10 g, 2.9 mmol) 및 TEA (0.40 mL, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1200.
단계 C: tert-부틸 N-{[4-(4-{[1,3-비스({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노})프로판-2-일]술파모일} -2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9- 펜타엔-3-일]-3-{[(4-메톡시페닐)메톡시]({[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}) 술피닐}페닐)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]메틸}카르바메이트
AcOH (8 mL) 중 tert-부틸 N-[2-({4-[2-아미노-3-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노} 아세트아미도)페닐]-2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-3-[(2E,4E)-11- 메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]벤젠}술폰아미도)-3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필]카르바메이트 (0.89 g, 0.74 mmol)의 용액을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 1182.
단계 D: 4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(1,3-디아미노프로판-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-{[4-(4-{[1,3-비스({[(tert-부톡시)카르보닐]아미노})프로판-2-일]술파모일}-3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]메틸}카르바메이트 (0.85 g, 0.72 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6분 내에 5% B에서 17.5% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 522; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.93-2.75 (m, 4H).
실시예 386
N1-(1,3-디아미노프로판-2-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2H- 테트라졸-5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00314
단계 A: 디-tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,3-디일) 디카르바메이트
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 디-tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도 -3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,3-디일) 디카르바메이트 (0.70 g, 0.66 mmol)의 용액에 실온에서 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일보론산 (0.11 g, 0.66 mmol), Na2CO3 (0.21 g, 1.98 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.11 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선으로 130℃에서 질소 하에 1.5시간 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 80% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1054.
단계 B: N1-(1,3-디아미노프로판-2-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2H-테트라졸-5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 디-tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,3-디일) 디카르바메이트 (0.24 g, 0.23 mmol)를 사용하여, 실시예 244, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 10 mmol/L NH4HCO3 포함 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내에 3% B에서 33% B; 검출기: 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 493; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + DCl): δ 8.88-8.84 (m, 1H), 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.29-8.12 (m, 2H), 7.41-7.27 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H).
실시예 387-392
술폰아미드 실시예 387-392의 병행 제조를 위한 일반적 절차:
Figure pct00315
각각 필요한 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 아민 (0.13 mmol)을 함유하는 바이알의 세트에 술포닐 클로라이드 (45 mg, 0.044 mmol)의 용액에 이어서 Et3N (0.018 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후에, 톨루엔 (1 mL)을 각각의 바이알에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 각각의 바이알에 TFA (1.0 mL) 및 아니솔 (0.019 mL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 교반하면서 80℃로 45분 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 DMSO (1.0 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 조 생성물을 질량 촉발 정제용 HPLC [워터스 선파이어 C18 칼럼, 5μm, 19x100 mm, 초기 8-10%에서 최종 21-36% 물 (0.1% TFA) 중 MeCN (0.1% TFA)의 구배 범위 사용, 25 mL/분, 8-12분 실행 시간]에 의해 정제하여 실시예 387-392를 수득하였다.
Figure pct00316
Figure pct00317
실시예 393
(R)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00318
단계 A: tert-부틸 (R)-(2-((4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (R)-(2-((4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트
tert-부틸 (R)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (R)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트 (4 g, 4.22 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.857 g, 8.44 mmol), 탄산나트륨 (1.342 g, 12.66 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.689 g, 0.844 mmol), 디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL)로 채워진 플라스크를 밀봉하고, 탈기하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하여 팔라듐을 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상으로서 (0-10)% MeOH/DCM을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 914.80.
단계 B: (R)-N1-(1-아미노프로판-2-일)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (R)-(2-((4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (R)-(2-((4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로필)카르바메이트 (3.5 g, 3.83 mmol)의 용액에 0℃에서 아니솔 (2 g, 18.5 mmol) 및 TFA (10 g, 87.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 SCX 이온 교환 칼럼으로 처리 (샘플을 로딩하고, MeOH로 헹구고, MeOH 중 7 N 암모니아로 생성물을 헹궈냄)하여 유리 아민을 수득하였다. 잔류물을 TFA (10 g, 87.7 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC (용리액으로서 0-30% ACN/물, 첨가제로서 0.05% 수산화암모늄)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 454.30.
하기 표의 하기 실시예를 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 및 아릴 아이오다이드 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, 실시예 393에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
실시예 425
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((3R,5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00330
단계 A: tert-부틸 (2S,4R)-4-(((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술피닐)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (2S,4R)-4-(((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술피닐)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (10 ml) 및 물 (2.5 ml) 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (2S,4R)-tert-부틸 4-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (참조 실시예 101, 1400 mg, 1.251 mmol), 탄산나트륨 (398 mg, 3.75 mmol), (2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (332 mg, 1.877 mmol) 및 PdCl2(dppf) (204 mg, 0.250 mmol)의 현탁액을 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔을 통해 DCM 중 0-20% MeOH로 용리시키면서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득하였다. LCMS: 1124.9.
단계 B: 3-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-6-((((3R,5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-3-일)아미노)술피닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)벤젠술폰아미드
EtOH (10 ml) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-(((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술피닐)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (2S,4R)-4-(((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술피닐)아미노)-2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.179 mmol)의 용액에 히드라진 (17.18 mg, 0.536 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 5 ml 중에 용해시키고, 10 ml 애질런트 BE-SCX 이온 교환 수지 칼럼을 통해 여과하고, 메탄올 중 7N 암모니아로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 다음, TFA (5 ml) 중에 용해시키고, 80℃로 1시간 동안 가열하였다. LC-MS는 탈보호가 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 길슨 (0.1% 암모니아 포함 물 중 3-60% 아세토니트릴)을 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 534.37.
실시예 426
(S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00331
단계 A: tert-부틸 (S)-(2-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-(2-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트
(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)보론산 (445 mg, 2.51 mmol), tert-부틸 (S)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-(2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (참조 실시예 88; 1010 mg, 1.048 mmol), 탄산나트륨 (222 mg, 2.096 mmol), Pd (dppf)Cl2 (153 mg, 0.210 mmol)를 반응 바이알에 넣었다. 디옥산 (7859 μl) 및 물 (2620 μl)을 첨가하였다. 반응물을 탈기한 다음, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/EtOH (3/1)에서 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2종의 테트라졸 위치이성질체의 혼합물)을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 969.8.
단계 B: (S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
tert-부틸 (S)-(2-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-(2-((4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (283 mg, 0.292 mmol)의 용액을 TFA/DCM (1/1, 2 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 톨루엔과 3회 공증발시켰다. 잔류물을 TFA 중에 재용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO (4 mL) 중에 용해시키고, 길슨 (0.05% TFA 포함 3-45% CH3CN/물)에 의해 정제하였다. 정확한 분획을 합하고, 농축시키고, CH3CN 중에 재용해시키고, MeOH 중 1.25 M HCl 300 uL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하였다. 생성물을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 509.3.
하기 표의 실시예를 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 및 상응하는 아이오도아릴 술폰아미드 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)로부터 출발하여, (S)-4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(1-아미노-3-히드록시프로판-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (바로 위)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
실시예 437
4-(2-(2-아미노-1H-이미다졸-5-일)피리딘-4-일)-N1-(1,3-디아미노프로판-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00336
단계 A: 디-tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 및 디-tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트
Pd(dppf)Cl2 (103 mg, 0.141 mmol), 탄산나트륨 (299 mg, 2.82 mmol), (2-클로로피리딘-4-일)보론산 (244 mg, 1.552 mmol) 및 디-tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 및 디-tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (1500 mg, 1.411 mmol)를 반응 바이알에 넣었다. 디옥산 (10 mL) 및 물 (3.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 칼럼 크로마토그래피 (0-60% 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 1048.9.
단계 B: 3-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 (1.27 g, 6.41 mmol)을 무수 THF (32.1 ml) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (3.53 ml, 7.05 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 트리부틸클로로스탄난 (2.422 g, 7.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 헥산 상 90% EtOAc/EtOH (3/1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 410.4.
단계 C: 디-tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)피리딘-4-일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,3-디일) 및 디-tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)피리딘-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트
DMF(3 mL) 중 디-tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)피리딘-4-일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,3-디일) 및 디-tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)피리딘-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (0.899 g, 0.857 mmol)를 3-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 (0.25 g, 0.612 mmol)에 첨가하고, 이어서 팔라듐테트라키스 (0.071 g, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 헥산 상 90% EtOAc/EtOH (3/1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 1132.1.
단계 D: 디-tert-부틸 (2-((4-(2-(2-아미노-1H-이미다졸-5-일)피리딘-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 및 디-tert-부틸 (2-((4-(2-(2-아미노-1H-이미다졸-5-일)피리딘-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트
디-tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)피리딘-4-일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 및 디-tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)피리딘-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (89 mg, 0.079 mmol)를 EtOH (1 mL) 중에 용해시켰다. 히드라진 (24.69 μl, 0.787 mmol) 및 물 (25 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, 직접 후속 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 1096.1.
단계 E: 4-(2-(2-아미노-1H-이미다졸-5-일)피리딘-4-일)-N1-(1,3-디아미노프로판-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
디-tert-부틸 (2-(4-(2-(2-아미노-1H-이미다졸-5-일)피리딘-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 및 디-tert-부틸 (2-((4-(2-(2-아미노-1H-이미다졸-5-일)피리딘-4-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 (86 mg, 0.079 mmol)를 DCM/TFA (2mL/1mL) 중에서 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 3회 공증발시켰다. 잔류물을 순수한 TFA (2 mL) 중에서 80℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 길슨 (0.1% TFA 포함 2-30% CH3CN/물)을 사용하여 정제하고, 정확한 분획을 농축시키고, 길슨 (0.1%NH4OH 포함 2-30% CH3CN/물)을 사용하여 다시 정제함으로써 유리-염기화시켰다. 정확한 분획을 농축시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 535.7.
실시예 438
4-(6-(2-아미노-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-N1-(1,3-디아미노프로판-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00337
표제 화합물을 (6-클로로피리딘-2-일)보론산 및 디-tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트 및 디-tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)프로판-1,3-디일)디카르바메이트로부터 출발하여, 4-(2-(2-아미노-1H-이미다졸-5-일)피리딘-4-일)-N1-(1,3-디아미노프로판-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (실시예 437)의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 535.4.
실시예 439
(R)-4-(6-(2-아미노-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00338
표제 화합물을 (6-클로로피리딘-2-일)보론산 및 tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 출발하여, 4-(2-(2-아미노-1H-이미다졸-5-일)피리딘-4-일)-N1-(1,3-디아미노프로판-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 532.5.
실시예 440
(R)-4-(2-(2-아미노-1H-이미다졸-5-일)피리딘-4-일)-N1-(피롤리딘-3-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00339
표제 화합물을 (2-클로로피리딘-4-일)보론산 및 tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 출발하여, 4-(2-(2-아미노-1H-이미다졸-5-일)피리딘-4-일)-N1-(1,3-디아미노프로판-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드 (실시예 12)의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 532.2.
실시예 441
4-(2-((S)-2-아미노프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00340
단계 A: 2',3'-디아미노-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드
디옥산 (100 ml) 및 물 (30 ml) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (8 g, 9.13 mmol), 2-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (7.24 g, 27.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.055 g, 0.913 mmol) 및 탄산나트륨 (2.90 g, 27.4 mmol)의 현탁액을 탈기하고, 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 3'-아미노-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-2'-니트로-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 및 2',3'-디아미노-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드의 약 1: 1 혼합물을 수득하였으며, 이를 이스코 칼럼 (220 g, 헥산 중 0-30%, 30%, 30-100% EtOAc)에 의해 분리하였다. LC/MS [M+H]+: 856 및 886.
단계 B: tert-부틸 (S)-(4-((2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-4-옥소부탄-2-일)카르바메이트
2',3'-디아미노-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 (1.5 g, 1.752 mmol), (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (0.5 g, 2.46 mmol) 및 EDC (0.381 g, 2,452mmol)를 DCM 50 ml가 담긴 100 ml 플라스크에 첨가하고, 1분 교반 후, N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.321 g, 2.63mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 KHSO4로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 1042
단계 C: tert-부틸 (S)-(1-(4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
tert-부틸 (S)-(4-((2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-4-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (1.752 g, 1.824 mmol)를 아세트산 (40 ml) 중에 용해시키고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. LC/MS [M+H]+: 1024
단계 D: 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
tert-부틸 (S)-(1-(4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)프로판-2-일)카르바메이트 (1.43 g, 1.397 mmol)를 THF 40 ml 중에 용해시키고, 여기에 1M TBAF (7 ml, 7 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 KHSO4로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 제거하여 고체를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 924
단계 E: tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (0.2 g, 0.217 mmol), tert-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.121 g, 0.65o mmol), TEA (0.091 ml, 0.650 mmol), 및 NCS (0.087 g, 0.650 mmol)를 15 ml THF가 담긴 50 ml 플라스크에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3 수성과 함께 30분 동안 교반하고, 에테르로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, KHSO4 수성으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 1108.
단계 F: 4-(2-((S)-2-아미노프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
tert-부틸 (R)-3-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.217 mmol)를 DCM 10 ml 중에 용해시키고, 여기에 3 방울의 아니솔을 첨가하였다. 이 후, TFA 2 ml를 첨가하고, 실온에서 용액으로서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 진공 하에 다시 제거하였다. TFA 5 ml를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 슬러지로서 수득하였으며, 이를 HPLC RP HPLC 길슨 (0.05% NH4OH 포함 아세토니트릴 중 3-37% 물)을 통해 정제하였다. LC/MS [M+H]+:274 (디케이션(dication)).
하기 표의 화합물을 SM으로서 나타낸 카르복실산을 사용하여, 4-(2-((S)-2-아미노프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((R)-피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드에 대해 상기 기재된 절차를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00341
Figure pct00342
실시예 447
2-아미노-N-(2-아미노에틸)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-5-클로로-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00343
단계 A: 메틸 2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
디옥산 (120 ml) 및 물 (40 ml) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (7 g, 7.99 mmol), 메틸 2-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (6.64 g, 23.98 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.924 g, 0.799 mmol) 및 탄산나트륨 (2.54 g, 23.98 mmol)의 현탁액을 탈기하고, 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 칼럼 (220 g, 헥산 중 0-30%, 30%, 30%-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. LC/MS [M+H]+: 899.53.
단계 B: 2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
THF (20.00 ml) 및 MeOH (20 ml) 중 메틸 2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (1.8 g, 2.002 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 LiOH (10.01 ml, 20.02 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, KHSO4 수성 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 885.52
단계 C: tert-부틸 (2-(2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미도)에틸)카르바메이트
DCM (30 ml) 중 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (0.650 g, 3.39 mmol), 2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (1.5 g, 1.695 mmol) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (0.543 g, 3.39 mmol)의 용액에 실온에서 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.207 g, 1.695 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에테르 (80 ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, KHSO4 수성 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 1027.73
단계 D: 2'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3'-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)카르바모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-술핀산
THF (50 ml) 중 tert-부틸 (2-(2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4'-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)에틸)카르바메이트 (1.73g, 1.684 mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (6.74 ml, 6.74 mmol)와 함께 실온에서 N2 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, KHSO4 수성으로 2회 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 927.59.
단계 E: tert-부틸 (2-(2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-5-클로로-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미도)에틸)카르바메이트
THF (20 ml) 중 2'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3'-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)카르바모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-술핀산 (0.8 g, 0.863 mmol), tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (0.415 g, 2.59 mmol) 및 트리에틸아민 (0.361 ml, 2.59 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 NCS (0.346 g, 2.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (60 ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1 M Na2CO3, KHSO4 수성 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. LC/MS [M+H]+:1085.75. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80 g 이스코, 헥산 중 0-40%, 40%, 이어서 40-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 정제된 화합물은 LC/MS [M+H]+:1119.79를 나타내었다: 과량의 NCS를 칼럼에서 tert-부틸 (2-(2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미도)에틸)카르바메이트와 반응시켜 tert-부틸 (2-(2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-5-클로로-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미도)에틸)카르바메이트를 형성하였다.
단계 F: 2-아미노-N-(2-아미노에틸)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-5-클로로-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
tert-부틸 (2-(2-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-5-클로로-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미도)에틸)카르바메이트 (0.41 g, 0.366 mmol)를 DCM (20 ml) 중에 용해시키고, 0.2 ml 아니솔의 존재 하에 5 ml TFA와 함께 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 이온-교환 칼럼 (먼저 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중 7N NH3으로 세척하여 목적 생성물을 수집함) 상에서 분리하였다. 이온-교환 칼럼으로부터의 화합물을 밀봉된 튜브에서 TFA (10 ml) 중에서 90℃에서 60분 동안 가열하였다. TFA를 제거하고, 조 물질을 길슨 (0.05% TFA 포함 물 중 5-47% AcCN)에 의해 정제하여 2-아미노-N-(2-아미노에틸)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-5-클로로-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 및 N1-(2-아미노에틸)-4-(3-(2-아미노에틸)-6-클로로-4-옥소-2-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-8-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드의 혼합물을 수득하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (메탄올 중 1:1 DCM: 7N NH3)에 의해 분리하였다. LC/MS [M+H]+: 559.38 및 637.43.
실시예 448
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((1R,2R)-2-아미노시클로프로필)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00344
단계 A: tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-((((1R,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)아미노)술포닐)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-((((1R,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)아미노)술포닐)-2-(2-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
THF (10 ml) 중 tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.169 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.372 ml, 0.372 mmol) (THF 중 1.0 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 10 mL로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 20 mL 중에 용해시키고, 이어서 tert-부틸 ((1R,2R)-2-아미노시클로프로필)카르바메이트 (0.044 g, 0.254 mmol), 트리에틸아민 (0.034 g, 0.339 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (4.14 mg, 0.034 mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (0.045 g, 0.339 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 DCM 중 0-10% 메탄올로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+: 1251.56.
단계 B: 4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-((1R,2R)-2-아미노시클로프로필)-3-(1H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-((((1R,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)아미노)술포닐)-2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-((((1R,2R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)아미노)술포닐)-2-(2-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (98 mg, 0.078 mmol)의 용액에 0℃에서 아니솔 (85 mg, 0.783 mmol) 및 TFA (893 mg, 7.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 SCX 이온 교환 칼럼으로 처리 (샘플을 로딩하고, MeOH로 헹구고, MeOH 중 7 N 암모니아로 생성물을 헹궈냄)하여 유리 아민을 수득하였다. 잔류물을 TFA (893 mg, 7.83 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC (용리액으로서 0-30% ACN/물, 첨가제로서 0.05% 수산화암모늄)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 491.37.
실시예 449
4-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-N1-(2-아미노에틸)-N1-메틸-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00345
이 화합물을 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카르바메이트로부터 출발하여, 실시예 448과 유사한 방식으로 제조하였다. LC/MS [M+H]+: 493.38.
실시예 450
(R)-2-아미노-N-(2-아미노에틸)-5-클로로-4'-(N-(피롤리딘-3-일)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00346
이 화합물을 tert-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 447과 동일한 절차에 따라 제조하여 술폰아미드를 형성하였다. LC/MS [M+H]+: 586.
실시예 451
4-아미노-N-(2-아미노에틸)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00347
단계 A: 메틸 4-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)에틸)카르바메이트 (1 g, 1.071 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.025g, 0.021 mmol), 탄산나트륨 (0.34 g, 3.21 mmol) 및 메틸 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.891 g, 3.21 mmol)를 교반 막대 및 환류 응축기가 구비된 50 ml 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 질소 하에 두고, 용매를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하여 슬러지를 수득하였으며, 이를 칼럼 (헥산 중 에틸 아세테이트 0 - 30 유지 30 - 100%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 958
단계 B: 4-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
메틸 4-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (1 g, 1.025 mmol)를 메탄올 및 디옥산 중에 용해시키고, 1M LiOH (5.22 ml, 5.22 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 2M HCl을 사용하여 산성화시키고, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 유기부를 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 용매를 제거하여 고체를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 943.
단계 C: tert-부틸 (2-((4'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3'-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)카르바모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)카르바메이트
4-아미노-3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (0.13 g, 0.138 mmol), tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (0.055 g, 0.345 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.025 g, 0.207 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 (0.053 g, 0.345 mmol)을 DCM 20 ml가 담긴 50 ml 플라스크에 첨가하고, 1분 교반 후, N,N-디메틸피리딘-4-아민을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 KHSO4로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 1086
단계 D: 4-아미노-N-(2-아미노에틸)-4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
tert-부틸 (2-((4'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3'-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)카르바모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.15 g, 0.138 mmol)를 DCM 10 ml 중에 용해시키고, 여기에 3 방울의 아니솔을 첨가하였다. 이 후, TFA 2 ml를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 제거하였다. TFA 5 ml를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 슬러지로서 수득하였으며, 이를 RP HPLC 길슨 (0.05% NH4OH 포함 아세토니트릴 중 3-37% 물)을 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 263 (디케이션).
실시예 452
2-아미노-N-(4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)아세트아미드
Figure pct00348
단계 A: tert-부틸 (2-((2'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)카르바메이트
탄산나트륨 (0.17 g, 1.606 mmol), tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.50 g, 0.535 mmol), (2-아미노페닐)보론산 (0.220 g, 1.606 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0069 g, 0.0054 mmol)을 교반 막대 및 환류 응축기가 구비된 50 ml 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 질소 하에 두고, 용매를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하여 슬러지를 수득하였으며, 이를 칼럼 (헥산 중 에틸 아세테이트 0 - 30 유지 30 - 100%)에 의해 정제하여 순수 생성물을 고체로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 899
단계 B: tert-부틸 (2-((3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)카르바메이트
2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (0.146 g, 0.834 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 (0.13 g, 0.834 mmol), 및 tert-부틸 (2-(2'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.25 g, 0.278 mmol)를 DCM 25 ml가 담긴 50 ml 플라스크에 첨가하고, 1분 교반 후, N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.051 g, 0.417 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 용액을 KHSO4로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 액체를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수 생성물을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 1056.
단계 C: 2-아미노-N-(4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-2-일)아세트아미드
tert-부틸 (2-((3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2'-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트아미도)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.206 g, 0.195 mmol)를 DCM 10 ml 중에 용해시키고, 여기에 3 방울의 아니솔을 첨가하였다. TFA 2 ml를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 제거하였다. TFA 5 ml를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 슬러지로서 수득하였으며, 이를 RP HPLC 길슨 (0.05% NH4OH 포함 아세토니트릴 중 3-37% 물)을 통해 정제하여 고체를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 248 (디케이션).
실시예 453
(S)-2,3-디아미노-N-(4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판아미드
Figure pct00349
단계 A: tert-부틸 (2-((3'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐])-4-술폰아미도)에틸)카르바메이트
탄산나트륨 (0.34 g, 3.21 mmol), tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (1 g, 1.071 mmol), (3-아미노페닐)보론산 (0.440 g, 3.21 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.012 g, 0.0107 mmol)을 교반 막대 및 환류 응축기가 구비된 100 ml 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소 하에 두고, 용매를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하여 발포체를 수득하였으며, 이를 칼럼 (헥산 중 에틸 아세테이트 0 -30 유지 30 -100%)을 통해 정제하여 고체를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 899.
단계 B: 디-tert-부틸 (3-((3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-3-옥소프로판-1,2-디일)(S)-디카르바메이트
(S)-2,3-비스((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.169 g, 0.556 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 (0.080 g, 0.556 mmol) 및 tert-부틸 (2-(3'-아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.2 g, 0.222 mmol)를 DCM 25 ml가 담긴 50 ml 플라스크에 첨가하고, 1분 교반 후, N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.041 g, 0.334 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 KHSO4로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 1186
단계 C: (S)-2,3-디아미노-N-(4'-(N-(2-아미노에틸)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판아미드
디-tert-부틸 (3-((3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-3-옥소프로판-1,2-디일)(S)-디카르바메이트 (0.263g, 0.222 mmol)를 DCM 10 ml 중에 용해시키고, 여기에 3 방울의 아니솔을 첨가하였다. 이어서, TFA 2 ml를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 제거하였다. TFA 5 ml를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 슬러지로서 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 263 및 291. 생성물을 RP HPLC 길슨 (0.05% NH4OH 포함 아세토니트릴 중 3-37% 물)을 사용하여 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다.
하기 표의 화합물을 상기 기재된 절차 및 나타낸 카르복실산을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00350
실시예 455
N1-(2-아미노에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00351
단계 A: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
디옥산 (150 ml) 중 5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.5 g, 7.07 mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (5.39 g, 21.22 mmol),PCy3 PdG2 (0.835 g, 1.415 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.082 g, 21.22 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물에 100 ml 물, 및 에테르 (100 ml)를 첨가하였다. 유기부를 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. LC/MS [M+H]+: 260 (디케이션).
단계 B: N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드
1,4-디옥산 (80 ml) 및 물 (25.00 ml) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (1.775 g, 6.85 mmol), 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (3 g, 3.43 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.396 g, 0.343 mmol) 및 탄산나트륨 (1.089 g, 10.28 mmol)의 현탁액을 탈기하고, 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 (80 g, 0-30% EtAOc, 이어서 헥산 중 30% EtOAc 및 30-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. LC/MS [M+H]+: 811.85
단계 C: 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)벤젠술핀산
N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (2.3g, 2.61 mmol) 및 THF (100 ml)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (7.83 ml, 7.83 mmol)와 함께 실온에서 N2 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, KHSO4 수성 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 781.
단계 D: tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)페닐)술폰아미도)에틸)카르바메이트
THF (30 ml) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)벤젠술핀산 (0.2 g, 0.256 mmol), 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (0.123 g, 0.768 mmol)의 용액에 실온에서 NCS (0.103 g, 0.768 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3 수성과 함께 30분 동안 교반하고, 에테르 60 ml로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, KHSO4 수성 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. LC/MS [M+H]+: 939.94.
단계 E: N1-(2-아미노에틸)-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.21 g, 0.224 mmol)를 DCM (10 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 TFA (10 ml) 및 아니솔 2 방울과 함께 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 10 ml TFA 중에서 80℃에서 40분 동안 가열하였다. TFA를 제거하고, 조 물질을 길슨 (0.05% NH4OH 포함 물 중 5-42% AcCN)에 의해 정제하였다. 용액을 농축시켰다. 생성물을 진공 (0.010 psi) 하에 건조시켰다. LC/MS [M+H]+: 479.33.
실시예 456
N1-(2-아미노에틸)-4-(2-((2-아미노에틸)아미노)피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00352
단계 A: tert-부틸 (2-((4-브로모피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
DMSO (40 ml) 중 3-브로모-2-플루오로피리딘 (3.46 g, 19.66 mmol), tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (3.15 g, 19.66 mmol) 및 K2CO3 (8.15 g, 59.0 mmol)을 80℃에서 밤새 교반하였다. 과량의 카르보네이트를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 혼합물을 물 (60 ml)로 희석하고, 에테르 (100ml)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 (120 g 이스코, 헥산 중 0-30, 30, 30-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. LC/MS [M+H]+: 375.20, 373.25
단계 B: (2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리딘-4-일)보론산
디옥산 (100 ml) 중 tert-부틸 (2-((4-브로모피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트 (4.515 g, 14.28 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (10.88 g, 42.8 mmol), PCy3 PdG2 (1.686 g, 2.86 mmol) 및 아세트산칼륨 (4.20 g, 42.8 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물에 100 ml 포화 KHSO4 수성, 및 에테르 (100 ml)를 첨가하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. LC/MS [M+H]+: 282.39
단계 C: tert-부틸 (2-((4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
디옥산 (100 ml) 및 물 (30 ml) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (7.45 g, 8.51 mmol), (2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리딘-4-일)보론산 (7.17 g, 25.5 mmol), 탄산나트륨 (2.70 g, 25.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.983 g, 0.851 mmol)의 현탁액을 탈기하고, 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, KHSO4 수성, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (120 g, 헥산 중 EtOAc 0-30, 30, 30-100, 100%)에 의해 정제하였다. LC/MS [M+H]+: 986.09.
단계 D: 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리딘-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
tert-부틸 (2-((4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트 (5.6 g, 5.68 mmol) 및 THF (100 ml)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (17.05 ml, 17.05 mmol)와 함께 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, KHSO4 포화 수성 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. LC/MS [M+H]+: 885.86
단계 E: tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리딘-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (0.0543, 0.339 mmol), NCS (0.0453 g, 0.339 mmol), 및 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리딘-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (0.1 g, 0.113 mmol)을 15 ml THF가 담긴 50 ml 플라스크에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3 수성과 함께 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, KHSO4 수성으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다. LC/MS [M+H]+: 1044
단계 F: N1-(2-아미노에틸)-4-(2-((2-아미노에틸)아미노)피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
tert-부틸 (2-((2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리딘-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)에틸)카르바메이트 (0.118 g, 0.113 mmol)를 DCM 10 ml 중에 용해시키고, 여기에 3 방울의 아니솔을 첨가하였다. TFA 2 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 제거하였다. TFA 5 ml를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 슬러지로서 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. LC/MS [M+H]+: 242 (디케이션).
하기 표의 화합물을 실시예 456에 대해 상기 기재된 절차 및 본원에 기재된 바와 같이 제조된 상응하는 중간체를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00353
실시예 461
N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00354
단계 A: (2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리딘-4-일)보론산
디옥산 (40 ml) 중 tert-부틸 ((4-브로모피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.8 g, 2.79 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.122 g, 8.36 mmol), PCy3 PdG2 (0.329 g, 0.557 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.820 g, 8.36 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 100 ml 포화 KHSO4 수성, 및 에테르 (100 ml)를 여과물에 첨가하였다. 유기부를 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. LC/MS [M+H]+: 253,28.
단계 B: tert-부틸 ((4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)피리딘-2-일)메틸)카르바메이트
디옥산 (70 ml) 및 물 (20 ml) 중 3-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-6-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)벤젠술폰아미드 (2 g, 2.283 mmol), (2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리딘-4-일)보론산 (1.727 g, 6.85 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.264 g, 0.228 mmol) 및 탄산나트륨 (0.726 g, 6.85 mmol)의 현탁액을 탈기하고, 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 칼럼 (80 g, 헥산 중 0-30%, 30%, 30-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 100% EtOAc로 용리시켰다. LC/MS [M+H]+: 956.96.
단계 C: 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리딘-4-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산
THF (20 ml) 중 tert-부틸 ((4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에틸)술포닐)페닐)피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.6 g, 0.627 mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.882 ml, 1.882 mmol)와 함께 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, KHSO4 포화 수성 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. LC/MS [M+H]+: 856.85.
단계 D: N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(아미노메틸)피리딘-4-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
THF (20 ml) 중 tert-부틸 ((4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-히드로술포닐-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (0.15 g, 0.175 mmol) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (0.112 g, 0.701 mmol)의 용액에 실온에서 NCS (0.068 g, 0.508 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3 수성과 함께 30분 동안 교반하고, 에테르 60 ml로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, KHSO4 수성 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. LC/MS [M+H]+:: 1015.11. 잔류물을 DCM (5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 2 ml TFA 및 아니솔 2 방울과 함께 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 2 ml TFA 중에서 80℃에서 40분 동안 가열하였다. TFA를 제거하고, 조 물질을 길슨 (0.05% 수산화암모늄 포함 물 중 3-37% AcCN)에 의해 정제하였다. 용액을 농축시켰다. LC/MS [M+H]+: 454.25.
실시예 462
(R)-3'-(2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N4-(2-아미노프로필)-2-(2H -테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드
Figure pct00355
단계 A: (3R,4S)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(3-(N,N-비스 (4-메톡시벤질) 술파모일)-3'-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1- 카르복실레이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(2-(N,N-비스 (4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.9 g, 0.81 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 ((5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) -1H-이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트 (0.5 g, 1.21 mmol), Na2CO3 (0.26 g, 2.43 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 부가물 CH2Cl2 (132 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (25 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 60% EA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M +1]+: 1254.
단계 B: 3'-(2-(아미노메틸)-1H-이미다졸-4-일)-N4-((3S,4R)-4-아미노피롤리딘-3-일)-2-(2H- 테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3,4-디술폰아미드
DCM (5 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노) -4-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3'-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노) 메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.48 g, 0.38 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 아니솔 (3 x 3 mL)과 공증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 조 생성물을 TFA (4 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: UV 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M +1]+: 560; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H).
적절한 반응물 및 시약 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 상업적으로 입수가능함)으로 대체하여, 실시예 462에 기재된 동일한 일반적 절차를 사용함으로써 하기 화합물을 합성하고, LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00356
Figure pct00357
실시예 463
(R)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아조 l-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00358
단계 A: (R)-tert-부틸(3-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-5-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2- 히드록시프로필)카르바메이트
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (7 mL) 중 (R)-tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (2.5 g, 2.59 mmol)의 용액에 실온에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-2-아민 (1.3 g, 4.67 mmol), Na2CO3 (0.83 g, 7.78 mmol) 및 PdCl2(dppf) 부가물 CH2Cl2 (0.43 g, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 80℃에서 질소 하에 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (150 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 80% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 986.
단계 B: (R)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-브로모벤조[d] 티아졸-5-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2- 히드록시프로필)카르바메이트
ACN (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 (3-(4-(2-아미노벤조[d]티아졸-5-일) -2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일) 페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (2.0 g, 2.03 mmol)의 용액에 0℃에서 CuBr2 (0.54 g, 2.43 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.34 g, 3.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (150 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 35% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1049: 1051.
단계 C: (R)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-(2-시아노벤조[d]티아졸 -5-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트
DMF (10 mL) 중 (R)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-(2-브로모벤조[d]티아졸-5-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (0.85 g, 0.81 mmol)의 용액에 실온에서 Zn(CN)2 (0.19 g, 1.62 mmol) 및 t-BuXPhos G3 전촉매 (0.13 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 Na2CO3 (2 x 100 mL) 및 FeSO4 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 996.
단계 D: (R)-tert-부틸(3-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-5-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2- 히드록시프로필)카르바메이트
MeOH (6 mL) 중 (R)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -4-(2-시아노벤조[d]티아졸-5-일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐 술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (0.54 g, 0.11 mmol)의 용액에 질소 하에 Pd(OH)2/C (20wt%., 0.3 g, 2.14 mmol, 20%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 수소로 3회 탈기하였다. 혼합물을 15 atm에서 수소 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 1000.
단계 E: (R)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-5-일) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(3-(4-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-5-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시 벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도) -2-히드록시프로필)카르바메이트 (0.34 g, 0.34 mmol)를 사용하여, 실시예 462, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L, NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 5% B에서 25% B; 검출기: UV 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 540; 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6 + DCl): δ 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.2-8.05 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.2 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.19-2.91 (m, 3H), 2.74 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
적절한 반응물 및 시약 (본원에 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 상업적으로 입수가능함)으로 대체하여, 실시예 463에 기재된 동일한 일반적 절차를 사용함으로써 하기 화합물을 합성하고, LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00359
실시예 464
(R)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조 [d]이미다졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00360
단계 A: (R)-tert-부틸(3-(3',4'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4- 메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트
1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 (R)-tert-부틸 (3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도 -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필) 카르바메이트 (1.50 g, 1.56 mmol)의 용액에 실온에서 PdCl2(dppf) 부가물 CH2Cl2 (0.25 g, 0.31 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 -디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,2-디아민 (0.55 g, 2.33 mmol) 및 Na2CO3 (0.50 g, 4.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 70% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다: LCMS [M + H]+: 944.
단계 B: tert-부틸-N-[(2R)-3-({4-[3-아미노-4-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트아미도)페닐]-2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]벤젠}술폰아미도)-2-히드록시프로필]카르바메이트
DMF (10 mL) 중 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (0.23 g, 1.28 mmol) 및 HATU (0.53 g, 1.40 mmol)의 용액에 실온에서 (R)-tert-부틸 (3-(3',4'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (1.10 g, 1.17 mmol) 및 DIEA (0.31 mL, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 70% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 1101.
단계 C:Tert-부틸-N-{[5-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-{[(2R)-3-{[(tert- 부톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필]술파모일}-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3- 벤조디아졸-2-일]메틸}카르바메이트
HOAc (10 mL) 중 tert-부틸-N-[(2R)-3-({4-[3-아미노-4-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노} 아세트아미도)페닐]-2-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-3-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]벤젠}술폰아미도)-2-히드록시프로필]카르바메이트 (0.70 g, 0.64 mmol)의 용액을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 1083.
단계 D: (R)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-{[5-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-{[(2R)-3-{[(tert -부톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시프로필]술파모일}-2-[(2E,4E)-11-메톡시 -2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]메틸}카르바메이트 (0.50 g, 0.46 mmol)를 사용하여, 실시예 462, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 0% B에서 25% B; 검출기: UV 254 및 220 nm; 체류 시간: 3.5분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 523; 1H NMR (300 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H).
하기 표의 화합물을 실시예 464에 대해 상기 기재된 절차 및 본원에 기재된 바와 같이 제조된 상응하는 중간체를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00361
실시예 466
N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일) -3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00362
단계 A: tert-부틸(2-(3',4'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸)카르바메이트
표제 화합물을 tert-부틸 (2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질) -2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)카르바메이트 (1.40 g, 1.50 mmol)를 사용하여, 실시예 464, 단계 A에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + H]+: 914.
단계 B: 2-메톡시부타-1,3-디엔; tert-부틸 N-({[2-아미노-4-(3-{비스[(4-메톡시페닐) 메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일] 페닐)페닐]카르바모일}메틸)카르바메이트
표제 화합물을 tert-부틸 (2-(3',4'-디아미노-3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-(2-(4 -메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)에틸)카르바메이트 (1 g, 1.09 mmol)를 사용하여, 실시예 464, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + H]+: 1071.
단계 C: tert-부틸-N-{[5-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert-부톡시) 카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]메틸} 카르바메이트
표제 화합물을 tert-부틸-N-({[2-아미노-4-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2- {[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6- 테트라아자비시클로[6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)페닐] 카르바모일}메틸)카르바메이트 (0.65 g, 0.61 mmol)를 사용하여, 실시예 464, 단계 C에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + H]+: 1053.
단계 D: N1-(2-아미노에틸)-4-(2-(아미노메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸-N-{[5-(3-{비스[(4-메톡시페닐)메틸]술파모일}-4-[(2-{[(tert-부톡시) 카르보닐]아미노}에틸)술파모일]-2-[(2E,4E)-11-메톡시-2,4,5,6-테트라아자비시클로 [6.3.1]도데카-1(11),2,4,8(12),9-펜타엔-3-일]페닐)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일] 메틸}카르바메이트 (0.46 g, 0.44 mmol)를 사용하여, 실시예 462, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19 x 250 mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 7분 내에 1% B에서 20% B; 검출기: UV 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 493; 1H NMR (300 MHz, CD3OD + DCl): δ 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 471
(R)-2-((4'-(N-(피롤리딘-3-일)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5 -일)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00363
단계 A: (R)-메틸-2-((3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(1-(tert-부톡시 카르보닐)피롤리딘-3-일)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트
1,4-디옥산 (16 mL) 및 물 (4 mL) 중 (R)-tert-부틸-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도 -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1- 카르복실레이트 (2.0 g, 2.084 mmol)의 용액에 실온에서 메틸-2-((3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)티아졸-4- 카르복실레이트 (0.75 g, 2.08 mmol), Na2CO3 (0.221 g, 2.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 부가물 CH2Cl2 (1.7 g, 2.084 mmol))를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 70% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 1066.
단계 B: (R)-2-((3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(1-(tert-부톡시카르보닐) 피롤리딘-3-일)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)티아졸-4-카르복실산
THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 (R)-메틸 2-((3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (0.89 g, 0.84 mmol)의 용액에 수용액 NaOH (2 N, 1.67 mL, 3.34 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 N 수성 HCl을 사용하여 6~7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 30 x 100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 40 mL/분; 구배: 30분 내에 0% B에서 100% B; 검출기: UV 254 및 280 nm; 체류 시간: 8분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M + H]+: 1052.
단계 C: (R)-tert-부틸-3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3'-((4-카르바모일티아졸-2- 일)아미노)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (4 mL) 중 (R)-2-((3'-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4'-(N-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)술파모일)-2'-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)티아졸-4-카르복실산 (0.4 g, 0.38 mmol)의 교반 용액에 빙조에서 염화암모늄 (0.10 g, 1.90 mmol), HATU (0.29 g, 0.76 mmol) 및 TEA (0.16 mL, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 80% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 1051.
단계 D: (R)-2-((4'-(N-(피롤리딘-3-일)술파모일)-3'-술파모일-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'- 비페닐]-3-일)아미노)티아졸-4-카르복스아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸-3-(3-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3'-((4-카르바모일티아졸 -2-일)아미노)-2-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4- 일술폰아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.32 g, 0.30 mmol)를 사용하여, 실시예 462, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 아틀란티스 정제용 T3 OBD 칼럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물 (10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 15% B에서 30% B; 검출기: UV 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 591; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 6.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H).
실시예 477
(R)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)-3 -(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00364
단계 A: (R)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필)카르바메이트
THF (20 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일) 벤젠술핀산 (2.20 g, 2.84 mmol)의 용액에 0℃에서 NCS (0.78 g, 7.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (S)-tert-부틸 (3-아미노-2-히드록시프로필)카르바메이트 (1.10 g, 5.79 mmol) 및 TEA (1.46 mL, 8.74 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE 중 50% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 964.
단계 B: (R)-tert-부틸(3-(4-(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시 프로필)카르바메이트
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 (R)-tert-부틸(3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도 -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시프로필) 카르바메이트 (1.10 g, 1.14 mmol), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 -디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.40 g, 1.72 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 부가물 CH2Cl2 (0.19 g, 0.23 mmol) 및 Na2CO3 (0.36 g, 3.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 80% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 944.
단계 C: (R)-N1-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(3-(4-(6-아미노-5-메틸피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질) 술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)-2-히드록시 프로필)카르바메이트 (0.69 g, 0.73 mmol)를 사용하여, 실시예 462, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 0% B에서 30% B; 검출기: UV 254 및 220 nm; 체류 시간: 5.82분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 484; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.03-2.82 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.86 (s, 3H).
실시예 479
(S)-N1-(2-아미노프로필)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00365
단계 A: (S)-tert-부틸(1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸 (1-아미노프로판-2-일)카르바메이트 (0.27 g, 1.55 mmol)를 사용하여, 실시예 477, 단계 A에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 2]+: 949.
단계 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물을 (S)-tert-부틸(1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질) -2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트 (0.81 g, 0.68 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 -2-아민 (0.28 g, 1.28 mmol을 사용하여, 실시예 477, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + H]+: 914.
단계 C: (S)-N1-(2-아미노프로필)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (S)-tert-부틸(1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일) -3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트 (0.70 g, 0.76 mmol)를 사용하여, 실시예 462, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 0% B에서 25% B; 검출기: UV 254 및 220 nm; 체류 시간: 6.67분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 454; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.25-2.88 (m, 1H), 3.28-3.11 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 480
(R)-N1-(2-아미노프로필)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일) 벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00366
단계 A: (R)-tert-부틸(1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시 벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물을 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질) -2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (1.00 g, 1.29 mmol) 및 (R)-tert-부틸 (1-아미노프로판-2-일)카르바메이트 (0.34 g, 1.94 mmol)를 사용하여, 실시예 477, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 948.
단계 B: (R)-tert-부틸(1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(1-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트 (0.9 g, 0.95 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 -2-아민 (0.39 g, 1.78 mmol)을 사용하여, 실시예 477, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 2]+: 915.
단계 C: (R)-N1-(2-아미노프로필)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)프로판-2-일)카르바메이트 (0.84 g, 0.92 mmol)를 사용하여, 실시예 462, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내에 0% B에서 35% B; 검출기: UV 254 및 220 nm을 사용하여 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 454; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.33-3.13 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 482
N1-(2-(-2-아미노에틸아미노)에틸)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00367
단계 A: tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)카르바메이트
THF (4 mL) 중 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 (1.0 g, 1.29 mmol)의 용액에 NCS (0.35 g, 2.59 mmol)를 첨가하였다. 교반 혼합물을 실온에서 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 (2-아미노에틸)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)카르바메이트 (0.59 g, 1.94 mmol) 및 TEA (0.35 g, 3.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 40% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 1077.
단계 B: tert-부틸(2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 에틸)카르바메이트
표제 화합물을 tert-부틸(2-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일-4-아이오도-3-(2-(4-메톡시벤질) -2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸) 카르바메이트 (0.90 g, 0.86 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 피리딘-2-아민 (0.27 g, 1.34 mmol)을 사용하여, 실시예 477, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물: LCMS [M + 1]+: 1043을 수득하였다.
단계 C: N1-(2-(-2-아미노에틸아미노)에틸)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 tert-부틸(2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2 -(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)에틸)(2-((tert-부톡시 카르보닐) 아미노)에틸)카르바메이트 (0.60 g, 0.58 mmol)를 사용하여, 실시예 462, 단계 B에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 30 x 100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 0% B에서 30% B; 검출기: UV 254 및 210 nm; 체류 시간: 9.73분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 483; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + DCl) δ 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.30-3.13 (m, 8H).
하기 표의 실시예 483-499를 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)벤젠술핀산 및 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 및 아민 및 Boc-보호된 디아민 (모두 본원에 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 상업적 공급원으로부터 입수가능함)으로부터 출발하여, 실시예 482에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
실시예 500
(R)-N1-(1-(2-아미노에틸)피롤리딘-3-일)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
Figure pct00372
단계 A: 벤질-N-[(3R)-1-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트
DMF (35 mL) 중 (R)-벤질-피롤리딘-3-일카르바메이트 (1.92 g, 8.72 mmol) 및 무수 K2CO3 (3.61 g, 26.2 mmol)의 혼합물에 실온에서 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (4.88 g, 21.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)에 부었다. 수성 상을 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE 중 75% EA로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 364.
단계 B: (R)-tert-부틸 (2-(3-아미노피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트
MeOH (35 mL) 중 벤질-N-[(3R)-1-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)피롤리딘 -3-일]카르바메이트 (2.28 g, 6.28 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 Pd(OH)2/C (20wt%., 0.42 g, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1.5 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: LCMS [M + 1]+: 230.
단계 C: tert-부틸 (2-((3R)-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4 -메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술핀아미도)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트
표제 화합물을 (R)-tert-부틸 (2-(3-아미노피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트 (1.38 g, 6.02 mmol)를 사용하여, 실시예 477, 단계 A에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: LCMS [M + 1]+: 1003.
단계 D: tert-부틸 (R)-(2-(3-((4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐)술폰아미도)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (8.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 tert-부틸 (2-((3R)-3-(2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-4-아이오도-3-(2-(4 -메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술핀아미도)피롤리딘-1-일)에틸)카르바메이트 (0.70 g, 0.70 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.38 g, 1.74 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14 mmol) 및 Na2CO3 (0.22 g, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 80℃에서 질소 하에 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + 1]+: 969.
단계 E: (R)-N1-(1-(2-아미노에틸)피롤리딘-3-일)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠-1,2-디술폰아미드
표제 화합물을 (R)-tert-부틸(2-(3-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-3-(2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일)페닐술폰아미도)피롤리딘-1-일)에틸) 카르바메이트 (0.68 g, 0.70 mmol)를 사용하여, 실시예 462, 단계 B에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 내에 0% B에서 25% B; 검출기: UV 254 및 220 nm; 체류 시간: 8.05분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: LCMS [M + H]+: 509; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78-6.67 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 3H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 1H).
생물학적 검정
효소 활성: IC50의 결정
부류 B 효소 활성을, 플루오레세인에 7-히드록시쿠마린을 연결한 세팔로스포린 코어로 이루어진 상업적으로 입수가능한 기질 (CCF2-FA)에 대한 형광 검정에서 시험 억제제의 존재 하에 측정하였다. 효소 (NDM-1, IMP-1 또는 VIM-1; 검토를 위해, 문헌 [Meine, M.-R.; Llarrull, L. I.; Vila, A. J. Antibiotics, 2014, 3, 285-316] 참조) 및 기질을 0.005% 트윈-20 및 10 μM ZnSO4를 함유하는 100 mM KH2PO4 완충제 (pH 7) 중에 희석하였다. 검정에서, 효소의 최종 농도는 NDM-1, IMP-1 및 VIM-1에 대해 각각 1 pM, 2 pM 및 30 pM이었고, CCF2-FA의 최종 농도는 1.25 μM이었다. 시험 억제제를 검정에서 디메틸술폭시드 중에 용해시키고 1:50으로 희석하여, 최종 농도 범위 20 μM 내지 0.00063 μM을 얻었다. 384-웰 마이크로플레이트에서, 시험 억제제를 25℃에서 2시간 동안 메탈로-β-락타마제 효소 및 기질과 함께 인큐베이션하였다. 405 nm에서의 여기에 이어서 460 nm에서의 형광을 측정하였다. IC50 값은 효소 억제 대 억제제 농도의 반-로그 플롯으로부터 결정하였으며, 4-파라미터 피트를 사용하여 곡선을 작성하였다.
본 발명의 대표적인 화합물은 본 검정에서 부류 B β-락타마제의 억제를 나타내었다. 예를 들어, 실시예 1-500의 화합물을 본 검정에서 시험하였고, 검정 표 1에 나타난 IC50 값을 갖는다는 것을 밝혀내었다.
항생제 강화 활성: 상승작용적 농도의 측정
항생제의 불활성 농도에 대한 박테리아의 다양한 균주의 감수성을 회복하기 위해 요구되는 메탈로-β-락타마제 억제제의 농도를 600 nm (OD600)에서의 광학 밀도를 측정함으로써 박테리아 성장을 평가하는 검정에서 결정하였다. 시험된 박테리아 균주는 임상 균주 NDM-1을 발현하는 에스케리키아 콜라이 (CLB30005, CLB30016), IMP-1을 발현하는 세라티아 마르세센스 (CL5741) 및 VIM-1을 발현하는 클레브시엘라 뉴모니아에 (IHMA599644)를 포함한다. 억제제 활성을 384-웰 마이크로플레이트에서 이미페넴의 존재 및 부재 하에 측정하였다.
임상 균주 CLB30016, CL5741 및 IHMA599644는 5% 양의 혈액을 함유하는 트립티카제 대두 한천 상에서 성장시켰다. 한천 플레이트 상의 박테리아는 밤새 가습 하에 35℃에서 인큐베이션하였다. 다음 날, 각각의 임상 균주로부터의 개별 콜로니를 선별하고, 5 ml 염수에 재현탁시켜 CLB30016, CL5741 및 IHMA599644에 대하여 각각 0.14, 0.11, 0.15 및 0.13의 OD600을 달성하였다. 이들을 1.1X CAMHB에 1:100으로 추가로 희석하고 이를 사용하여 하기 기재된 바와 같이 시험 웰에 접종하였다.
10 mM 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산 (MOPS, pH 7) 중 이미페넴은 -80℃에서 단일 사용 분취물로 보관하였다. 시험 억제제를 검정에서 디메틸술폭시드 중에 용해시키고 1:50으로 희석하여 최종 농도 범위 200 μM 내지 0.195 μM을 얻었다. 검정 당일에, 4 μl 항생제를 박테리아의 45 ul에 이어서 시험 화합물 1 μl에 첨가하고 피펫팅에 의해, 및 오비탈 진탕기를 사용하여 혼합하였다. 검정에 사용된 항생제의 농도는 1 μg/ml이었다. 마이크로플레이트를 덮고 22시간 내지 24시간 동안 35℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종결 시, 흡광도를 분광광도계를 사용하여 결정하였다. MBLI의 상승작용적 농도를, 박테리아의 성장의 95%를 억제하기 위해 요구되는, 항생제의 소정의 농도의 존재 하의 시험 화합물의 최저 농도를 확인함으로써 결정하였다. 실시예 1-500에 대한 결과는 표 1에 보고되고, 박테리아 성장 (MITC95)의 95% 억제에 영향을 주는 항생제 (이미페넴)의 작용을 강화한 화합물의 농도로 표현된다.
본 발명의 대표적인 화합물은 고유 항박테리아 활성을 갖지 않거나 최소로 갖지만, 베타-락탐 항생제와 조합하여 사용될 경우에 상승작용적 효과를 나타낸다. 예를 들어, 일반적으로, 실시예 1-500의 화합물은 100 μM 이하의 농도에서 1종 이상의 시험 유기체에 대한 이미페넴 감수성을 회복하는 것으로 결정되었다.
검정 표 1. 실시예 1-500에 의한 메탈로-β-락타마제 (IMP-1, NDM-1, VIM-1)의 억제 및 MBL-발현 박테리아에 대한 항생제 강화.
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
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Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
유출
화학식 I의 메탈로-베타-락타마제 억제제의 전세포 억제의 결여에 대한 유출의 기여를 평가하기 위해, 도구 균주를 구성하였다. 균주 배경은 슈도모나스 아에루기노사 PAO1이었다. 야생형 (MB5919), 및 다중 유출 펌프가 유전학적으로 파괴된 동질유전자 균주를 사용하였다. 임상 분리주로부터 수득된 MBL 이미페넴 베타-락타마제-1 (IMP-1)을 하기 방법에 의해 균주 쌍 내로 도입하였다:
플라스미드 DNA (IMP-1을 코딩함)를 표준 기술에 의해 CL 5673 (IMP-1, P.아에루기노사 임상 균주)으로부터 추출하였다. 플라스미드 DNA를 전기천공에 의해 모 MB5919 (oprD+, 유출+, 유도성 AmpC) 및 MB5890 (oprD+, 유출-, 유도성 AmpC) 동질유전자 균주 내로 형질전환하였다. 이들 형질전환된 균주를 32 μg/ml (MB5919) 및 16 μg/ml (MB5890)의 세프타지딤을 함유하는 양이온-조절된 뮐러-힌톤 한천 플레이트 상에 플레이팅하여 IMP-1-발현 플라스미드가 성공적으로 유도된 세포를 선택하였고, 이는 세프타지딤에 대해 내성을 유발하였다. 성공적인 형질전환체로부터의 IMP-1에 대한 PCR 산물의 아가로스-겔 전기영동을 사용하여 대조군 및 플라스미드가 수득된 최초의 균주와 비교하여, IMP-1 유전자의 전달을 확인하였다 (데이터는 제시되지 않음).
센티넬 항생제의 최소 억제 농도를 신규 균주를 품질 관리를 위해 결정하였다. IMP-1의 존재로 인하여, 예상된 바와 같이 이미페넴 MIC는, 또한 메로페넴 (MEM) 및 세프타지딤 (CAZ)은 극적으로 상승하였다. 유출 +/- 세트는 비-BL 항생제 하에서와 유사하게 거동하였으며, 유출- 균주는 클로람페니콜 (CAM) 및 시프로플록사신 (Cipro)에 대해 증가된 감수성을 나타내었다.
Figure pct00397
이어서 균주 세트를 쌍으로 사용하여 이미페넴 및/또는 세프타지딤의 MIC에 대한 화학식 I의 메탈로-β-락타마제 억제제의 효과를 결정하였다. 항생제의 고정 농도는 통상적으로 CLSI (임상 실험실 표준 협회) 절단점 농도로, 표준 마이크로브로스 MIC 시험에 포함되었다. 또한, 부류 A/C 베타-락타마제 억제제의 고정량이 상주 슈도모나스 AmpC 효소를 억제하기 위해 포함되었다. 메탈로-β-락타마제 억제제의 일련의 적정이 포함되었고, 포함된 항생제에 대한 균주의 감수성을 회복시키는 메탈로-β-락타마제 억제제의 농도를 기록하였다. 이어서 메탈로-β-락타마제 억제제의 그 농도를 2개의 균주 사이에서 비교하여, 유출 + (MB9798) 및 유출 - (MB9799) 균주 사이의 배수 차이를 결정하였다. 이것을 MBLi가 유출되는 범위의 지표로서 취하였다.
검정 표 2: 렐레박탐과 밀접하게 관련된 부류 A, C, D 세린 β-락타마제 억제제의 존재 하에 2 μg/mL의 이미페넴에 대한 유출 + (MB9798) 및 유출 - (MB9799) 균주의 감수성을 회복시키는 화학식 I의 메탈로-β-락타마제 억제제의 농도. 하기 표에서, 유출 비는 비 MITC95 PA_9798/MITC95 PA_9799이다.
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
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Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
본 발명의 화학식 I의 대표적인 화합물은 일반적으로 C-6 위치에서의 원자 또는 링커가 -SO2 - 대신에 탄소 또는 수소인 화합물보다 더 낮은 슈도모나스 유출 비를 갖는다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00411

    여기서:
    X1은 N 또는 CH이고;
    X2는 N 또는 CH이고;
    Z는 테트라졸릴이며, 여기서 Z는 X1 및 X2를 갖는 6-원 코어 고리에 탄소 대 탄소 결합을 통해 연결되고;
    RA는 -(CH2)n-AryA1, -(CH2)n-HetA1, -(CH2)n-C4-C6시클로알킬, 또는 -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐이며, 여기서 상기 -(CH2)n-C4-C6시클로알킬 및 -(CH2)n-C4-C6시클로알케닐은 -NH2, -OH, -F, 및 -NRaC(O)C1 -C6알킬 (이는 -F, -CF3, -NRaRb, 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1은 하기 1) 내지 7)이고:
    1) -NH2;
    2) -NRa-C1-C6알킬 (-F, -CF3, C1-C6알킬, -CH(NH2)C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -(CH2)1- 2NH2, -NRa(CH2)2 - 3NH2, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa, 및 -O(CH2)2-3NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨);
    3) -NRaC(O)C1-C6알킬 (-F, -CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa, 및 -O(CH2)2- 3NH2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
    4) -NRa(CH2)n-C3-C6시클로알킬 (여기서, C3-C6시클로알킬은 -CH2OH 또는 -NH2로 임의로 치환됨);
    5) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 질소-연결된 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 질소-연결된 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 (여기서, 비시클릭 고리는 가교 또는 융합되거나 또는 스피로시클릭이고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 및 6- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬은 -F, -NRaRb, 옥소, -(CH2)1- 2OH, -CH2NH2, -SO2CH3, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 고리 황 원자는 1 또는 2개의 옥소로 임의로 치환됨);
    6) -NRa-(C1-C3알킬)n-AryB1 (여기서, C1-C3알킬은 -NH2로 임의로 치환됨); 및
    7) -NRa-(C1-C3알킬)n-HetB1;
    AryA1은 하기 1) 및 2)로부터 선택된 방향족 고리계이고:
    1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 하기 a) 내지 v)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 모노시클릭 고리:
    a) 할로겐,
    b) -C1-C6알킬,
    c) -CN,
    d) -CH2OH,
    e) -C(O)NRaRb,
    f) -C(O)NH(CH2)2 - 4NH2 (-NRaRb 및 --(CH2)nORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
    g) -C(O)ORa,
    h) -(CH2)pNHRa (-NRaRb 또는 --ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
    i) -(CH2)pNRaC(=NH)NH2,
    j) -NRaC(O)C1-C6 알킬 (-NRaRb 또는 --ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
    k) -NRaSO2-C1-C6알킬,
    l) -NRaSO2-시클로프로필,
    m) -ORa,
    n) 옥소,
    o) -SC1-C6 알킬 (-NRaRb 또는 --ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
    p) -SO2Ra,
    q) -SO2NRaRb,
    r) -SO2NH-시클로프로필,
    s) -AryA2,
    t) -(CH2)nNRaAryA2,
    u) -C(O)NRaHetA2 및
    v) -HetA2, 및
    2) N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 여기서 S 원자는 임의로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 갖고, N 원자는 임의로 N-옥시드 형태로 존재하고, 여기서 고리는 하기 a) 내지 v)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 8- 내지 10-원 비시클릭 고리:
    a) 할로겐;
    b) C1-C6알킬 (-NRaRb, -F 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
    c) -(CH2)nCF3;
    d) -C(=NH)NH2;
    e) -CN;
    f) -C(O)CF3;
    g) -C(O)NRaRb;
    h) -C(O)NHCH2C(O)ORa;
    i) -C(O)NH-C2-C4알킬-NH2,
    j) -C(O)ORa;
    k) -NRaRb;
    l) -NHCH2SO3H;
    m) -(CH2)nNHC(=NH)NH2;
    n) -NHC(O)C1-C6알킬;
    o) -NHC(O)NH2;
    p) -NHC(O)ORa;
    q) -NHSO2CH3;
    r) -ORa;
    s) 옥소;
    t) -SO2Ra,
    u) -CH2-페닐-OCH3; 및
    v) -HetA2;
    HetA1은 디히드로티오피라닐 또는 테트라히드로피라닐이고;
    AryA2는 N, 4급 염으로서의 N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자 또는 4개의 N 고리 원자를 갖는 5-6-원 방향족 모노시클릭 고리이며, 이는 -CH2OH, -COOH, -CONH2, -C(O)OC1-C6알킬, 및 -(CH2)pNHRa (이는 -NRaRb 및 --ORa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
    HetA2는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-6-원 포화 모노시클릭 고리이며, 여기서 S는 2개의 옥소 기로 임의로 치환되고, 여기서 고리는 C1-C6알킬, -CN, -OH, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    AryB1은 하기 1) 또는 2)로부터 선택된 방향족 고리이고:
    1) 0, 1, 2 또는 3개의 N 고리 원자를 가지며, -CF3, C1-C6 알킬, -(CH2)nNH2 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 모노시클릭 방향족 고리; 또는
    2) 2개의 N 고리 원자를 갖는 9-원 비시클릭 고리;
    HetB1은 하기 1) 또는 2)로부터 선택된 포화 고리이고:
    1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 여기서 N 고리 원자는 임의로 4급 아민 형태로 존재하고, 여기서 S는 2개의 옥소 기로 치환되고, 여기서 고리는 -F, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, -C(O)ORa, -(CH2)kNRaRb, -ORa, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 4-6원 포화 모노시클릭 고리; 또는
    2) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, -OH 또는 -NH2로 임의로 치환되고, 여기서 비시클릭 고리는 가교 또는 융합된 것인 6-10-원 비시클릭 고리;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    k는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
    각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, X1 및 X2는 CH인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IA를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00412

    여기서:
    RA는 AryA1, C4-C6시클로알킬 또는 C4-C6시클로알케닐이며, 여기서 상기 C4-C6시클로알킬 및 C4-C6시클로알케닐은 -NH2 또는 NHC(O)(CH2)1 - 3NH2로 임의로 치환되고;
    AryA1은 하기 1) 및 2)로부터 선택된 방향족 고리계이고:
    1) N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 하기 a) 내지 t)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 모노시클릭 고리:
    a) F,
    b) -C1-C6 알킬,
    c) -CN,
    d) -CH2OH,
    e) -C(O)NRaRb,
    f) -C(O)NH(CH2)2 - 4NH2,
    g) -C(O)ORa,
    h) -(CH2)nNHRa,
    i) -NHC(=NH)NH2;
    j) -NHC(O)CH3;
    k) -NRaSO2-C1-C6알킬,
    l) -NHSO2-시클로프로필,
    m) -ORa,
    n) -SO2NRaRb,
    o) -SC1-C6알킬,
    p) -SO2NH-시클로프로필,
    q) -AryA2,
    r) -(CH2)nNRaAryA2,
    s) -C(O)NRaHetA2 및
    t) -HetA2,
    2) N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 여기서 S 원자는 1 또는 2개의 옥소 치환기로 임의로 치환되고, N 원자는 임의로 N-옥시드의 형태로 존재하고, 여기서 고리는 F, C1-C6 알킬, -CH2CF3, -CF2CH2NH2, -CF3, -C(=NH)NH2, -CH(NH2)CH3, -CN, -C(O)CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)NHCH2C(O)ORa, -C(O)ORa, -(CH2)0- 2NRaRb, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2, -NHC(O)ORa, -NHCH2SO3H, -NHSO2CH3, -ORa, 옥소, -CH2-페닐-OCH3, 및 -HetA2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 8- 내지 10-원 비시클릭 고리;
    다른 모든 변수는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 AryA1인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RA는
    Figure pct00413

    이며,
    여기서:
    Figure pct00414
    는 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내고,
    RD는 F, -C1-C6 알킬, -CONH-C2-C4알킬-NH2, -NHRa 또는 -(CH2)xNHRa이고,
    각각의 x는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고,
    n은 0 또는 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서, AryA1은 1) -NH2로 임의로 치환된 피리딜; 2) F, -CH3 및 -(CH2)nNH2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 벤조이미다졸릴; 또는 3) -CH3 및 -(CH2)nNH2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 벤조티아졸릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    1) -NH2;
    2) -NRa-C1-C6알킬 (임의로 -F, -CF3, C1-C6알킬, -CH(NH2)C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -(CH2)1- 2NH2, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa, -NRa(CH2)2-3NH2, 및 -O(CH2)2- 3NH2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환됨);
    3) -NRa(CH2)n-C3-C6시클로알킬 (여기서 C3-C6시클로알킬은 임의로 -CH2OH 또는 -NH2로 치환됨);
    4) -NRa-(C1-C3알킬)n-AryB1 (여기서, C1-C3알킬은 임의로 -NH2로 치환됨); 및
    5) -NRa-(C1-C3알킬)n-HetB1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -NH2, -NH2로 임의로 치환된 -NH-HetB1, 또는 -NH-C2-C3알킬NH2 (-CH3, -OH 또는 -NH2로 임의로 치환됨)인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 IB를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00415

    여기서:
    AryA1은 하기 1) 또는 2)로부터 선택된 방향족 고리계이고:
    1) 0 또는 1개의 N 고리 원자를 가지며, F, -C1-C6 알킬, -CONH-C2- 4알킬-NH2, 또는 -NHRa로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5-6원 모노시클릭 고리; 또는
    2) N 및 S로부터 선택된 2개의 헤테로원자 고리 원자를 가지며, 여기서 고리는 F, C1-C6 알킬, 및 -(CH2)xNRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 9-원 비시클릭 고리;
    R1은 하기 1) 내지 5)이고:
    1) -NH2;
    2) -NRa-C1- 6알킬 (1 또는 2개의 F 치환기로 임의로 치환되고 -CF3, -CH(NH2)C(O)NH2; -C(O)NRaRb; -C(O)OH; -NRa(CH2)2 - 3NH2, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa, 및 -O(CH2)2- 3NH2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
    3) -NRa(CH2)n-C3-C6시클로알킬 (여기서, C3-C6시클로알킬은 -CH2OH 또는 -NH2로 임의로 치환됨);
    4) -NRa-(C1-C3알킬)n-AryB1; 및
    5) -NRa-(C1-C3알킬)n-HetB1;
    Ra 및 Rb는 H 또는 -CH3이고;
    x는 0, 1 또는 2이다.
  10. 제1항에 있어서, 상기 명세서에서 1-500번의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00416

    Figure pct00417
  12. 제11항의 화합물의 쯔비터이온.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 유효량의 베타-락탐 항생제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 유효량의 1종 이상의 베타-락타마제 억제제 화합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 렐레박탐, 아비박탐, 바보르박탐, 타조박탐, 술박탐 및 클라불란산으로 이루어진 군으로부터 선택된 베타-락타마제 억제제 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 베타-락타마제 억제제 화합물이 타조박탐이고 베타-락탐 항생제가 세프톨로잔인 제약 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 베타-락타마제 억제제 화합물이 렐레박탐인 제약 조성물.
  19. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 베타-락탐 항생제가 이미페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 도리페넴, 비아페넴, 파니페넴, 티카르실린, 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 티카르실린, 세포페라존, 세포탁심, 세프트리악손, 세피핌, 세프톨로잔 및 세프타지딤으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  20. 제14 내지 16항 및 제18 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, 베타-락탐 항생제가 이미페넴인 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 실라스타틴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  22. 대상체에게 (i) 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의로 베타-락탐 항생제와 조합하여 투여하는 것 또는 (ii) 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 베타-락타마제를 억제하기 위한 방법.
  23. 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (i) 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의로 베타-락탐 항생제와 조합하여 투여하는 것 또는 (ii) 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  24. 베타-락타마제 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에서, 박테리아 감염을 치료하기 위해 베타-락탐 항생제와 조합한, 또는 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서 베타-락탐 항생제와 조합한, 베타-락타마제 활성을 억제하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  25. 제22항 또는 제23항 또는 제24항에 있어서, 베타-락탐 항생제가 이미페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 도리페넴, 비아페넴, 파니페넴, 티카르실린, 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 티카르실린, 세포페라존, 세포탁심, 세프트리악손, 세피핌, 세프톨로잔 및 세프타지딤으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법 또는 용도.
  26. 제22항 또는 제23항 또는 제24항에 있어서, 베타-락탐 항생제가 이미페넴인 방법 또는 용도.
  27. 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 치료 유효량의 이미페넴, 실라스타틴 및 렐레박탐을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  28. 제22항, 제23항, 또는 제25-27항 또는 제24항에 있어서, 박테리아 감염이 슈도모나스 종, 클레브시엘라 종, 엔테로박터 종, 에스케리키아 종, 모르가넬라 종, 시트로박터 종, 세라티아 종 또는 아시네토박터 종으로 인한 것인 방법 또는 용도.
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