ES2950881T3 - 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onas sustituidas y su uso como moduladores receptores GLUN2B - Google Patents

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Michael A Letavic
Jason C Rech
Dale A Rudolph
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Abstract

1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onas sustituidas como ligandos del receptor NR2B. Dichos compuestos se pueden usar en la modulación del receptor NR2B y en composiciones y métodos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones mediados por la actividad del receptor NR2B. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onas sustituidas y su uso como moduladores receptores GLUN2B
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos que tienen propiedades moduladoras de NR2B, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, procesos químicos para preparar estos compuestos y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del receptor NR2B en animales, en particular humanos.
Antecedentes de la invención
El glutamato es uno de los principales neurotransmisores excitatorios que se encuentra ampliamente distribuido en el cerebro. La primera indicación de su papel como mensajero excitatorio fue en la década de 1950 cuando se observó que la administración intravenosa de glutamato provocaba convulsiones. Sin embargo, la detección de todo el sistema de neurotransmisores glutamatérgicos con sus diversos receptores no tuvo lugar hasta las décadas de 1970 y 1980, cuando se desarrollaron numerosos antagonistas o, como en el caso de la PCP y la ketamina, se identificaron como antagonistas. Finalmente, en la década de 1990 la biología molecular proporcionó las herramientas para la clasificación de los receptores glutamatérgicos.
Los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) son un subtipo de receptores de glutamato ionotrópicos que median la transmisión sináptica excitatoria en el cerebro. Los receptores NMDA se distribuyen de forma ubicua por todo el cerebro y desempeñan un papel clave en la plasticidad sináptica, la sinaptogénesis, la excitotoxicidad, la adquisición de la memoria y el aprendizaje. Los receptores NMDA se diferencian de otros subtipos principales de receptores ionotrópicos de glutamato (receptores AMPA y kainato) en que son bloqueados por Mg2+ en los potenciales de membrana en reposo, son altamente permeables al Ca2+ y requieren la coactivación de dos neurotransmisores distintos: glutamato y glicina (o D-serina) (Traynelis SF et al., Pharmacol Rev. 2010; 62(3):405-96). La entrada de Ca2+ a través de los receptores NMDA desencadena cascadas de señalización y regula la expresión génica que es fundamental para diferentes formas de plasticidad sináptica, incluida la potenciación a largo plazo de la eficacia sináptica (LTP) (Berberich S et al., Neuropharmacology 2007; 52 (1):77-86) y depresión a largo plazo (LTD) (Massey, PV et al., J Neurosci. 2004 Sep. 8 ; 24(36):7821-8).
La gran mayoría de los receptores NMDA de mamíferos forman un heterotetrámero formado por dos unidades obligatorias GluN1 y dos subunidades variables del receptor GluN2 codificadas por el gen GRIN1 y uno de los cuatro genes GRIN2, respectivamente. Una o ambas subunidades GluN2 pueden reemplazarse potencialmente por una subunidad GluN3A o GluN3B. El producto del gen GRIN1 tiene 8 variantes de empalme, mientras que hay 4 genes GRIN2 diferentes (GRIN2A-D) que codifican cuatro subunidades GluN2 distintas. El sitio de unión de glicina está presente en la subunidad GluN1 y el sitio de unión de glutamato está presente en la subunidad GluN2.
Las subunidades GluNR2 juegan un papel dominante en la determinación de las propiedades funcionales y farmacológicas del ensamblaje del receptor NMDA y exhiben una distribución distinta en diferentes áreas del cerebro. Por ejemplo, las subunidades GluN2B se expresan principalmente en el prosencéfalo del cerebro de mamíferos adultos (Paoletti P et al., Nat Rev Neurosci. 2013; 14(6):383-400; Watanabe M et al., J Comp Neurol. 1993; 338(3):377-90) y están implicados en el aprendizaje, el procesamiento de la memoria, el estado de ánimo, la atención, la emoción y la percepción del dolor (Cull-Candy S et al., Curr Opin Neurobiol. 2001; 11(3):327-35).
Los compuestos que modulan la función del receptor NMDA que contiene GluN2B pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos que incluyen, entre otros, el trastorno bipolar (Martucci L et al., Schizophrenia Res, 2006; 84(2-3):214-21), trastorno depresivo mayor (Miller OH et al., eLife. 2014; 3:e03581; Li N et al., Biol Psychiatry. 2011; 69(8):754-61), depresión resistente al tratamiento (Preskorn SH et al. J Clin Psychopharmacol.
2008; 28(6):631-7) y sus trastornos del estado de ánimo (incluida la esquizofrenia (Grimwood S et al., Neuroreport. 1999; 10(3):461-5; Weickert CS et al. Molecular Psychiatry (2013) 18, 1185-1192), depresión antes y después del parto, trastorno afectivo estacional y similares), enfermedad de Alzheimer (Hanson JE et al., Neurobiol Dis. 2015; 74:254-62; Li S et al., J Neurosci. 2011; 31(18):6627-38) y otras demencias (Orgogozo JM et al. Stroke 2002, 33: 1834-1839), enfermedad de Parkinson (Duty S, CNS Drugs. 2012; 26(12):1017- 32, Steece-Collier K y otros, Exp Neurol. 2000, 163(1): 239-43; Leaver KR et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35(11): 1388-94), corea de Huntington (Tang TS et al., Proc Natl Acad Sci. EE. UU. 2005; 102(7):2602-7; Li L et al., J Neurophysiol. 2004; 92(5):2738-46), esclerosis múltiple (Grasselli G et al., Br J Pharmacol. 2013; 168(2):502-17; Farjam M et al., Iran J Pharm Res. 2014; 13(2):695 -705), deterioro cognitivo (Wang D et al. 2014, Expert Opin Ther Targets Expert Opin Ther Targets. 2014; 18(10):1121-30), lesión en la cabeza (Bullock MR et al., Ann NY Acad Sci. 1999; 890:51-8), lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular (Yang Y et al., J Neurosurg. 2003; 98(2):397-403), epilepsia (Naspolini AP et al., Epilepsy Res. 2012 June; 100 (1-2):12-9), trastornos del movimiento (p. ej., discinesias) (Morissette M et al., Mov Disord. 2006; 21(1):9-17), diversas enfermedades neurodegenerativas (p. ej., esclerosis lateral amiotrófica (Fuller PI et al., Neurosci Lett. 2006; 399(1-2):157-61) o neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o crónicas), glaucoma (Naskar R et al. Semin Ophthalmol. 1999 septiembre; 14(3):152-8), dolor (p. ej., crónico, canc. er, dolor postoperatorio y neuropático (Wu LJ y Zhuo M, Neurotherapeutics. 2009; 6(4):693-702), neuropatía diabética, migraña (Peeters M et al., J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321(2):564-72), isquemia cerebral (Yuan H et al., Neuron. 2015; 85(6):1305-18), encefalitis (Dalmau J. et al., Lancet Neurol. 2008; 7(12):1091-8.), autismo y trastornos del espectro autista (Won H. et al., Nature. 2012; 486(7402):261-5), trastornos de la memoria y el aprendizaje (Tang, YP et al., Nature. 1999; 401(6748):63-9), trastorno obsesivo compulsivo (Arnold PD et al., Psychiatry Res. 2009; 172(2):136-9.), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (Dorval KM et al., Genes Brain Behav. 2007; 6(5):444-52), TEPT (Haller J et al. al. Behav Pharmacol. 2011; 22(2):113-21; Leaderbrand K et al. Neurobiol Learn Mem. 2014; 113:35-40), tinnitus (Guitton MJ y Dudai Y, Neural Plast. 2007; 80904; Hu SS et al., 2016; 273(2): 325-332), trastornos del sueño (como narcolepsia o somnolencia diurna excesiva, patente WO 2009058261 A1), vértigo y nistagmo (Straube A. et al., Curr Opin Neurol. 2005; 18(1): 11-4; Starck M et a yo J Neurol.
1997 enero; 244(1):9-16), trastornos autoinmunes de ansiedad como el lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico (Kowal C et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 2006; 103, 19854-19859) y enfermedades adictivas (por ejemplo, adicción al alcohol, adicción) (Nagy J, 2004, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004; 3(3):169-79.; Shen H et al., Proc Natl Acad Sci. EE. UU. 2011; 108(48):19407-12).
US 2016/024087 A1 se refiere a compuestos que afirma que tiene “un efecto inhibidor en quinasas de linaje mixto” (véase resumen).
Mark E. Layton et al se refiere a 5-aril-1,3-dihidro-2H-imidazol[4,5-b]piridin-2-onas que afirma que son “moduladores alostéricos positivos de receptores subtipo- 2 de glutamato metabotrópico con eficacia en un modelo preclínico de psicosis” (véase título).
WO 2016/081649 A1 se refiere a derivados de tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona que afirma que son “moduladores de receptores de NMDA” y usos relacionados a los mismos (véase resumen).
US 8785438 B2 se refiere a compuestos que se afirma que tienen “actividad inhibidora de mTOR” o sales farmacéuticamente activas de los mismos (véase resumen).
Davis, David J. et al se refiere a compuestos de benzimidazol que se dice que son antagonistas receptores de NMDA selectivos por NR2B.
En vista de la importancia clínica de NR2B, la identificación de compuestos que modulan la función del receptor NR2B representa una vía atractiva para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Dichos compuestos se proporcionan en el presente documento.
Sumario de la invención
La invención está dirigida a las formas de realización generales y preferidas definidas, respectivamente, por las reivindicaciones independientes y dependientes adjuntas.
Un aspecto de esta invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
donde
R1 es H; CH2F; o CH3; R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, alquilo OC1-6, haloalquilo OC1-6, N(CH3)2 y ciclopropilo; piridinilo; piridinilo sustituido con F, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; tiazolilo; tiazolilo sustituido con alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; tienilo; y tienilo sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CH2OH, CH2OCH3 y ciclopropilo;
R3 es H;
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0001
donde el anillo A es un heterociclo de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno adicional seleccionado del grupo que consiste en: azetidinilo; azetidinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: F, OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CH2OCH3, CN y OCH3; pirrolidinilo; dos miembros F sustituidos con pirrolidinilo; morfolinilo; piperidinilo; piperazinilo sustituido con alquilo C1-6; y (2,6-diazaespiro[3,3]heptan-6-ilo);
Figure imgf000004_0002
donde R4b se selecciona del grupo que consiste en: H; alquilo C1-6; CH2CH2OCH3; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 sustituido con dos o tres miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en F o CH3; oxetanilo; oxetanilo sustituido con CH3; y piridinilo;
Figure imgf000004_0003
donde R4c se selecciona del grupo que consiste en: ciclopropilo; ciclopropilo sustituido con uno o dos miembros F; CH(OH)ciclopropilo; azetidinilo; CH2-azetidinilo; CH2-azetidinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente entre: F, OH, OCH3 y CF3; oxetanilo; oxetanilo sustituido con F o CH3; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; CH2pirrolidinilo; CH2pirrolidinilo sustituido con CH3, OH u OCH3; CH2piperidinilo; CH2piperidinilo sustituido con OH o F; morfolinilo; pirazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; triazolilo sustituido con CH3; tetrazolilo; isoxazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; oxadiazolilo sustituido con CH3, o CH2OCH3; tiadiazolilo; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, CH3, OCH3 y CF3; (2-oxo-1H-piridin-3-ilo); 6-oxo-1H-piridin-3-ilo; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con F o CH3; pirazinilo; piridazinilo; piridazinilo sustituido con OCH3; fenilo; fenilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, CN, OCH3, alquilo C1-6 y CF3;
Figure imgf000004_0004
donde R4d- se selecciona del grupo que consiste en: OH, alquilo C1-6, alquilo O-C1-6, cicloalquilo C3-6, tienilo y tiazolilo; y
(e) alquilo C2-6 sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de OH, OC1-6 alquilo o ciclopropilo; CH2CH2NH (alquilo C1-6); CH2CH2NH (CH2CH2OH); CH2CH2NH (cicloalquilo C3-6); y difluoro(3-piridil)metilo; y
R1a y R1b son cada uno independientemente H o CH3;
y sales, estereoisómeros, variantes isotópicas, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I).
Se proporcionan formas de realización adicionales mediante sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de Fórmula (I).
En ciertas formas de realización, los compuestos de Fórmula (I) son compuestos seleccionados de aquellas especies descritas o ejemplificadas en la descripción detallada a continuación.
En otro aspecto, la invención se refiere a enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula (I), así como a las sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para tratar una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por la actividad del receptor NR2B, que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto seleccionado de compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmula (I).
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, las formas de realización químicas de la presente invención son útiles como moduladores del receptor NR2B. Por lo tanto, la invención se dirige a un método para modular la actividad del receptor NR2B, incluso cuando dicho receptor está en un sujeto, que comprende exponer el receptor NR2B a una cantidad efectiva de al menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de Fórmula (I).
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar a un sujeto que sufre o ha sido diagnosticado con una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por la actividad del receptor NR2B, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de al menos al menos un compuesto seleccionado de compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula (I). En la descripción detallada se exponen formas de realización adicionales de métodos de tratamiento.
En otro aspecto, el método de estudio de compuestos marcados isotópicamente en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o imagen [como la tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)], incluidos los ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. Por ejemplo, un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios PET o SPECT.
Formas de realización adicionales de esta invención incluyen métodos para preparar compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) y metabolitos farmacéuticamente activos de fórmula (I).
Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de las metodologías convencionales y/o de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil a las mismas.
Las formas de realización, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada ya través de la práctica de la invención.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos de fórmula (I) y sales, estereoisómeros, variantes isotópicas, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000005_0001
donde
R1 es H; CH2F; o CH3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, alquilo OC1-6, haloalquilo OC1-6, N(CH3)2 y ciclopropilo; piridinilo; piridinilo sustituido con F, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; tiazolilo; tiazolilo sustituido con alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; tienilo; y tienilo sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CH2OH, CH2OCH3 y ciclopropilo;
R3 es H;
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
donde el anillo A es un heterociclo de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno adicional seleccionado del grupo que consiste en: azetidinilo; azetidinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: F, OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CH2OCH3, CN y OCH3; pirrolidinilo; dos miembros F sustituidos con pirrolidinilo; morfolinilo; piperidinilo; piperazinilo sustituido con alquilo C1-6; y (2,6-diazaespiro[3,3]heptan-6-ilo);
Figure imgf000006_0002
donde R4b se selecciona del grupo que consiste en: H; alquilo C1-6; CH2CH2OCH3; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 sustituido con dos o tres miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en F o CH3; oxetanilo; oxetanilo sustituido con CH3; y piridinilo;
Figure imgf000006_0003
donde R4c se selecciona del grupo que consiste en:
ciclopropilo sustituido con uno o dos miembros F; CH(OH)ciclopropilo; azetidinilo; CH2-azetidinilo; CH2-azetidinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente entre: F, OH, OCH3 y CF3; oxetanilo; oxetanilo sustituido con F o CH3; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; CH2pirrolidinilo; CH2pirrolidinilo sustituido con CH3, OH u OCH3; CH2piperidinilo; CH2piperidinilo sustituido con OH o F; morfolinilo; pirazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; triazolilo sustituido con CH3; tetrazolilo; isoxazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; oxadiazolilo sustituido con CH3, o CH2OCH3; tiadiazolilo; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, CH3, OCH3 y CF3; (2-oxo-1H-piridin-3-ilo); 6-oxo-1H-piridin-3-ilo; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con F o CH3; pirazinilo; piridazinilo; piridazinilo sustituido con OCH3; fenilo; fenilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, CN, OCH3, alquilo C1-6 y CF3;
Figure imgf000006_0004
donde R4d se selecciona del grupo que consiste en: OH, alquilo C1-6, alquilo O-C1-6, cicloalquilo C3-6, tienilo y tiazolilo; y
(e) alquilo C2-6 sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de OH, OC1-6 alquilo o ciclopropilo; CH2CH2NH (alquilo C1-6); CH2CH2NH (CH2CH2OH);
CH2CH2NH (cicloalquilo C3-6); y difluoro(3-piridil)metilo y
R1a y R1b son cada uno independientemente H o CH3.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es H.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es CH3.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) donde R1a es H.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R2 es fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, alquilo OC1-6, haloalquilo OC1-6, N(CH3)2 y ciclopropilo; piridinilo; o piridinilo sustituido con CF3.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R2 es tiazolilo sustituido con alquilo C1-6 o CF3; tienilo; o tienilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CH2OH, CH2OCD3 y ciclopropilo.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) donde R1 es H o CH3, R2 es fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente de: halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; o tienilo, en el que el tienilo está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente entre: halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; R3 es H, y R4 es
Figure imgf000007_0001
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R2 es fenilo; o-tolilo; m-tolilo; p-tolilo; 4-terc-butilfenilo; 3-(trifluorometil)fenilo; 4-fluorofenilo; 3-fluorofenilo; 3-cianofenilo; 3-clorofenilo; 4-clorofenilo; 3-(difluorometil)fenilo; 3-metoxifenilo; 3-(difluorometoxi)fenilo; 4-metoxifenilo; 3-(trifluorometoxi)fenilo; 2-etoxifenilo; 3-etoxifenilo; 3-ciclopropilfenilo; 3-(dimetilamino)fenilo; 2,3-diclorofenilo; 2,3-difluorofenilo; 2,3-dimetilfenilo; 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo; 2,4-dimetoxifenilo; 2,3-dimetoxifenilo; 2,4-difluorofenilo; 3,4-difluorofenilo; 3,4-diclorofenilo; 3-(difluorometil)-4-fluoro-fenilo; 5-(difluorometil)-2-fluorofenilo; 2,6-dimetilfenilo; 3,5-dimetilfenilo; 3,5-difluorofenilo; 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo; 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo; 2-metil-3-(trifluorometil)fenilo; 4-cloro-3-metil-fenilo; 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo; 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo; 2-etoxi-5-fluoro-fenilo; 3-cloro-2-fluoro-fenilo; 3-cloro-4-fluoro-fenilo; 2-cloro-4-metoxi-fenilo; 4-fluoro-2-metil-fenilo; 4-fluoro-2-metoxi-fenilo; 2-fluoro-6-metoxi-fenilo; 3-fluoro-4-metoxi-fenilo; 3-fluoro-5-metil-fenilo; 2-fluoro-3-metil-fenilo; 4-fluoro-3-metil-fenilo; 4-metoxi-3-metil-fenilo; 4-fluoro-2,3-dimetil-fenilo; 2,4-difluoro-3-metil-fenilo; 2,3,4-trifluorofenilo; 3,4,5-trifluorofenilo; 3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenilo; 3-piridilo; 2-(trifluorometil)-4-piridilo; 2-tienilo; 5-metil-2-tienilo; 5-etil-2-tienilo; 4-metil-2-tienilo; 5-(trideuteriometoximetilo; 5-(hidroximetil)-2-tienilo; 5-fluoro-2-tienilo; 5-cloro-2-tienilo; 5-ciclopropil-2-tienilo; 5-cloro-4-metil-2-tienilo 5-(difluorometil)-2-tienilo 5-(difluorometil)-3-tienilo 5-(trifluorometil)-2-tienilo 5-(trifluorometil)-3-tienilo 2-(trifluorometil)-3-tienilo 4 (difluorometil)-2-tienilo; 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-tienilo; 4-metiltiazol-2-ilo; 2-metiltiazol-5-ilo; 2-(trifluorometil)tiazol-5-ilo o 2-(trifluorometil)tiazol-4-ilo.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) donde R3 es H.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es D o T.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) donde R4 es
Figure imgf000008_0001
donde el anillo A es
Figure imgf000008_0002
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) donde R4 es
Figure imgf000009_0001
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) donde R4 es
Figure imgf000010_0001
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) donde R4 es
Figure imgf000011_0001
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) donde R4 es
Figure imgf000012_0001
donde
Ra se selecciona independientemente de: halo, CN, OCH3, alquilo C1-6 y CF3;
Rb se selecciona independientemente de: Cl, F, CH3, OCH3 y CF3;
Rc es F o CH3;
Rd es OCH3;
m es 0 o 1; y
n es 0, 1 o 2.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula (I) en el que
R1 es H o CH3;
R2 es fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alquilo OC1-6;
R3 es H; y
R4 es
Figure imgf000013_0001
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la Fórmula (IA):
Figure imgf000013_0002
donde R1 es H; CH2F; o CH3;
R2 es fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo OC1-6; tiazolilo sustituido con alquilo C1-6; y tienilo sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CH2OH, CH2OCD3 y ciclopropilo;
R3 es H o T; y
anillo A es
Figure imgf000014_0001
y sales, N-oxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Formula (IA).
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la Fórmula (IA):
Figure imgf000014_0002
donde
R1 es H; CH2F; o CH3;
R2 es 3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 2,4-difluoro-3-metil-fenilo, 5-(trifluorometil)-2-tienilo, 5-(difluorometil)-2- tienilo o 5-cloro-4-metil-2-tienilo;
R3 es H; y
anillo A es
Figure imgf000014_0003
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la Fórmula (IA):
Figure imgf000015_0001
donde R2 es m-tolilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 5-metil-2-tienilo, 5-etil-2-tienilo, 5-(hidroximetil)-2-tienilo, 5 -ciclopropil-2-tienilo, 5-(trideuteriometoximetil)-2-tienilo, 5-(trifluorometil)-2-tienilo, 5-(trifluorometil)-3-tienilo, 2-(trifluorometil)-3-tienilo, 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-tienilo, 5-(trifluorometil)tiofen-2-ilo, 5-fluoro-2-tienilo, 5-cloro-4-metil-2-tienilo, 5-(difluorometil)-2-tienilo, 4-(difluorometil)-2-tienilo, 5-(difluorometil)-3-tienilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, 4-metoxifenilo, 4- fluoro-2-metil-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-difluoro-3-metil- fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2-(trifluorometil)tiazol-5-ilo, 2-(trifluorometil)tiazol-4-ilo, 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo, 2-metil-3-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo o 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la Fórmula (IB):
Figure imgf000015_0002
donde R1 y R1b son cada uno independientemente H o CH3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo OC1-6; piridinilo; tiazolilo sustituido con alquilo C1-6; y
tienilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados cada uno independientemente del
grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CH2OH y ciclopropilo; R3 es H; y
R4b es H, alquilo C1-6, 2-metoxietilo, cicloalquilo C3-6, 3,3-difluorociclobutilo, 3,3-difluoro-1-metil-ciclobutilo, ciclopentilo, oxetan-3-ilo, 3-metiloxetano-3-ilo o 2-piridilo; y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (IB).
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la Fórmula (IB):
Figure imgf000015_0003
donde
R1 es H; CH2F; o CH3;
R1b es CH3;
R2 es 3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 2,4-difluoro-3-metil-fenilo, 5-(trifluorometil)-2-tienilo, 5-(difluorometil)-2-tienilo o 5-cloro-4-metil-2-tienilo;
R3 es H; y
R4b es CH3.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la Fórmula (IB):
Figure imgf000016_0001
donde R2 es 3-piridilo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-ciclopropil-2-tienilo, 5-etil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-(hidroximetil)-2-tienilo, 5-(trifluorometil)-2-tienilo, 5-(trifluorometil)-3-tienilo, 2-(trifluorometil)-3-tienilo, 5-(difluorometil)-2-tienilo, 5-(difluorometil)-3-tienilo, 5-cloro-4-metil-2-tienilo, 5-fluoro-2-tienilo, 5-fluoro-2-tienilo, 2-metiltiazol-5-ilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 4-clorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-metoxi-3-metil-fenilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo, 2-fluoro-6-metoxifenilo, 2,4-difluoro-3-metil-fenilo, 3-(difluorometil)fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-etoxi-5-fluoro-fenilo, 2-cloro-4-metoxi -fenil, 3-(trifluorometil)fenilo, 2-(trifluorometil)tiazol-5-ilo, 2-(trifluorometil)tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo, o 3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenilo.
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de fórmula (I) que tiene la fórmula (IC):
Figure imgf000016_0002
donde R1 es H o CH3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, alquilo OC1-6, haloalquilo OC1-6 y N(CH3)2; piridinilo sustituido con CF3; y tienilo sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; y R4c se selecciona del grupo que consiste en: ciclopropilo; ciclopropilo sustituido con uno o dos miembros F; CH(OH)ciclopropilo; azetidinilo; CH2-azetidinilo; CH2-azetidinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente entre: F, OH, OCH3 y CF3; oxetanilo; oxetanilo sustituido con F o CH3; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; CH2pirrolidinilo; CH2pirrolidinilo sustituido con CH3, OH u OCH3; CH2piperidinilo; CH2piperidinilo sustituido con OH o F; morfolinilo; pirazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; triazolilo sustituido con CH3; tetrazolilo; isoxazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; oxadiazolilo sustituido con CH3, o CH2OCH3; tiadiazolilo; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, CH3, OCH3 y CF3; (2-oxo-1H-piridin-3-ilo); 6-oxo-1H-piridin-3-ilo; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con F o CH3; pirazinilo; piridazinilo; piridazinilo sustituido con OCH3; fenilo; fenilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, CN, OCH3, alquilo C1-6 y CF3;
y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IC).
Una forma de realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la Fórmula (ID):
Figure imgf000017_0001
donde R1 es H o CH3;
R2 es m-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-clorofenilo, 2,4-difluoro-3-metil-fenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 3-ciclopropilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxi-5-fluoro-fenilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo o 3-cloro-4-fluoro-fenilo; y
R4d- es OH, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, alquilo OCi-6, 2-tienilo o tiazol-2-ilo; y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (ID).
Otra forma de realización de la presente invención es un compuesto como se muestra a continuación en la Tabla 1.
Figure imgf000017_0002
(Continuación)
Figure imgf000018_0001
(Continuación)
ridiniridin-
iridin-
Figure imgf000019_0001
(Continuación)
ridin-
Figure imgf000020_0001
(Continuación)
Figure imgf000021_0001
(Continuación)
Figure imgf000022_0001
(Continuación)
iridin-
Figure imgf000023_0001
(Continuación)
Figure imgf000024_0001
(Continuación)
Figure imgf000025_0001
(Continuación)
Figure imgf000026_0001
(Continuación)
idinidinridin-
Figure imgf000027_0001
(Continuación)
iridin-
idin-
ridin-
Figure imgf000028_0001
(Continuación)
Figure imgf000029_0001
y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra forma de realización de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N,N-dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(5-cloro-4-metil-2-tienil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona; 1- [2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; y 2- [6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
y sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra forma de realización de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
6-(5-(Difluorometil)-2-fluorofenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-(5-(Difluorometil)-2-fluorofenil)-3-metil-1-(piridin-3-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N-(3-cloropropil)-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2- [6-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(fluorometil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(2-fluoroetil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridina -2-ona;
1-[2-[3-(2-Fluoroetil)azetidin-1-il]-2-oxo-etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
6-(6-Fluoro-2-piridil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[4-(2-fluoroetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina -2-ona; 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina -2-ona; 1-[2-(3-18F-Fluoranilazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridina-2-ona 6-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-metiM-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenil]-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil]-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenil]-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3- metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-[(l-metilpirazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 3-metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-6-(5-metil-2-tienil)-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metiM-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-6-(5-metil-2-tienil)-1-(tiadiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(l-metiltriazol-4-il)metil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
3-metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(l-metiltriazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N-(2-fluoroetil)-N-metil-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il] acetamida;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(m-tolil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-(m-tolil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b ]piridin-2-ona;
N,N-dimetil-2-[3-metil-6-(m-tolil)-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
6-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil]-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- [2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 2- [6-[3-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenil]-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(difluorometoxi)-4-fluoro-fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
6-[3-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenil]-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1- [2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(difluorometoxi)-4-fluoro-fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 2- [6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridina -2-ona; 6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-1-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b ]piridin-2-ona; 1- [2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-(fluorometil)imidazo[4,5-b]piridina -2-ona;
2- [3-(Fluorometil)-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1- [2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(fluorometil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridina -2-ona; 3- (Fluorometil)-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
2- [6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-(fluorometil)-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil- acetamida;
6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(fluorometil)imidazo[4,5-b ]piridin-2-ona; 1-(3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-metoxifenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- isobutil-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2-Etoxifenil)-1-[(3-metoxifenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2-Etoxifenil)-1-[(4-fluorofenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N-ciclopropil-2-[6-(2-etoxi-5-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2- [[6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
1- (3,3-dimetil-2-oxo-butil)-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
2- [6-(3,5-difluorofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-(2-metoxietil)acetamida;
1-(3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
y 2-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-(2-metoxietil)acetamida;
y sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra realización de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
1 -(2-0xo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-6-(tiazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1 -(2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-( 5-metilpiridi n-3-il)-lH-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona;
1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(6-fluoropiridin-3-y1)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-(2-(2-0xo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetil)azetidina-3- carbonitrilo;
1-Bencil-6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]μmdi n-2(3H)-ona;
1-(2-(3-Metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5b]piridin-2(3H)-ona;
1 -(2-(3-(Metoximetil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H imidazo[4,5-b]piridin-2(3H) -ona; y
6-(2-Fluoro-3-metilfenil)-1-(2-oxo-2-(3-(trifluorometil)azetidin-1 -il)etil)-1 Himidazo[4,5-b]piridin-2(3H )-ona; y
sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una forma de realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende:
(A) una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000031_0003
donde
R1 es H; CH2F; o CH3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, alquilo OC1-6, haloalquilo OC1-6, N(CH3)2 y ciclopropilo; piridinilo; piridinilo sustituido con F, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; tiazolilo; tiazolilo sustituido con alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; tienilo; y tienilo sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CH2OH, CH2OCH3 y ciclopropilo;
R3 es H;
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000031_0001
donde el anillo A es un heterociclo de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno adicional seleccionado del grupo que consiste en: azetidinilo; azetidinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: F, OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CH2OCH3, CN y 0 CH3; pirrolidinilo; dos miembros F sustituidos con pirrolidinilo; morfolinilo; piperidinilo; piperazinilo sustituido con alquilo C1-6; y (2,6-diazaespiro[3,3]heptan-6-ilo);
Figure imgf000031_0002
donde R4b se selecciona del grupo que consiste en: H; alquilo C1-6; CH2CH2OCH3; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 sustituido con dos o tres miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en F o CH3; oxetanilo; oxetanilo sustituido con CH3; y piridinilo;
Figure imgf000032_0001
donde R4c se selecciona del grupo que consiste en: cicloproμMo; ciclopropilo sustituido con uno o dos miembros F; CH(OH)ciclopropilo; azetidinilo; CH2-azetidinilo; CH2-azetidinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente entre: F, OH, OCH3 y CF3; oxetanilo; oxetanilo sustituido con F o CH3; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; C^pirrolidinilo; C^pirrolidinilo sustituido con CH3, OH u OCH3; CH2piperidinilo; CH2piperidinilo sustituido con OH o F; morfolinilo; pirazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; triazolilo sustituido con CH3; tetrazolilo; isoxazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; oxadiazolilo sustituido con CH3, o CH2OCH3; tiadiazolilo; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, CH3, OCH3 y CF3; (2-oxo-1H-piridin-3-ilo); 6-oxo-1H-piridin-3-ilo; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con F o CH3; pirazinilo; piridazinilo; piridazinilo sustituido con OCH3; fenilo; fenilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, CN, OCH3, alquilo C1-6 y CF3;
Figure imgf000032_0002
donde R4d- se selecciona del grupo que consiste en: OH, alquilo C1-6, alquilo O-C1-6, cicloalquilo C3-6, tienilo y tiazolilo; y
(e) alquilo C2-6 sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de OH, OC1-6 alquilo o ciclopropilo; CH2CH2NH (alquilo C1.6); CH2CH2NH (CH2CH2OH); CH2CH2NH (cicloalquilo C3-6); y difluoro(3-piridil)metilo; y
R1a y R1b son cada uno independientemente H o CH3; y sales, estereoisómeros, variantes isotópicas, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I);
y (B) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una forma de realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (IA), así como sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IA), profármacos de compuestos farmacéuticamente aceptables. de Fórmula (IA), y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmula (IA); y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una forma de realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (IB), así como sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IB), profármacos de compuestos farmacéuticamente aceptables. de Fórmula (IB), y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmula (IB); y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una forma de realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (IC), así como sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (IC), profármacos de compuestos farmacéuticamente aceptables. de Fórmula (IC), y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmula (IC); y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una forma de realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (ID), así como sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (ID), profármacos de compuestos farmacéuticamente aceptables. de Fórmula (ID), y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmula (ID); y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una forma de realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Tabla 1, así como sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Tabla 1, profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Tabla 1, y metabolitos farmacéuticamente activos de la Tabla 1; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También están dentro del alcance de la invención los enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de fórmula (I) (así como las fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)). También están dentro del alcance de la invención las sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)). También están dentro del alcance de la invención los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)) y los metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)).
También están dentro del alcance de la invención las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)), tales como, por ejemplo, compuestos deuterados de Fórmula (I). También están dentro del alcance de la invención las sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de las variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) (así como las fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)). También están dentro del alcance de la invención los profármacos farmacéuticamente aceptables de las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)), y farmacéuticamente activos metabolitos de las variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) (así como las fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)).
Una forma de realización adicional de la invención es un método para tratar a un sujeto que sufre o ha sido diagnosticado con una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por la actividad del receptor NR2B, que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de al menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000033_0001
donde
R1 es H; CH2F; o CH3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, alquilo OC1-6, haloalquilo OC1-6, N(CH3)2 y ciclopropilo; piridinilo; piridinilo sustituido con F, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; tiazolilo; tiazolilo sustituido con alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; tienilo; y tienilo sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CH2OH, CH2OCH3 y ciclopropilo;
R3 es H;
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000033_0002
donde el anillo A es un heterociclo de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno adicional seleccionado del grupo que consiste en: azetidinilo; azetidinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: F, OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CH2OCH3, CN y OCH3; pirrolidinilo; dos miembros F sustituidos con pirrolidinilo; morfolinilo; piperidinilo; piperazinilo sustituido con alquilo C1-6; y (2,6-diazaespiro[3,3]heptan-6-ilo);
Figure imgf000033_0003
donde R4b se selecciona del grupo que consiste en: H; alquilo Ci-a; CH2CH2OCH3; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 sustituido con dos o tres miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en F o CH3; oxetanilo; oxetanilo sustituido con CH3; y piridinilo;
Figure imgf000034_0001
donde R4c se selecciona del grupo que consiste en: ciclopropilo; ciclopropilo sustituido con uno o dos miembros F; CH(OH)ciclopropilo; azetidinilo; CH2-azetidinilo; CH2-azetidinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente entre: F, OH, OCH3 y CF3; oxetanilo; oxetanilo sustituido con F o CH3; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; CH2pirrolidinilo; CH2pirrolidinilo sustituido con CH3, OH u OCH3; CH2piperidinilo; CH2piperidinilo sustituido con OH o F; morfolinilo; pirazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; triazolilo sustituido con CH3; tetrazolilo; isoxazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; oxadiazolilo sustituido con CH3, o CH2OCH3; tiadiazolilo; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, CH3, OCH3 y CF3; (2-oxo-1H-piridin-3-ilo); 6-oxo-1H-piridin-3-ilo; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con F o CH3; pirazinilo; piridazinilo; piridazinilo sustituido con OCH3; fenilo; fenilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, CN, OCH3, alquilo Ci-a y CF3;
Figure imgf000034_0002
donde R4d se selecciona del grupo que consiste en: OH, alquilo Ci-a, alquilo O-Ci-a, cicloalquilo C3-a, tienilo y tiazolilo; y
(e) alquilo C2-a sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de OH, OCi-a alquilo o ciclopropilo; CH2CH2NH (alquilo Ci-a); CH2CH2NH (CH2CH2OH); CH2CH2NH (cicloalquilo C3-a); y difluoro(3-piridil)metilo; y
Ria y Rib son cada uno independientemente H o CH3;
y sales, estereoisómeros, variantes isotópicas, N-óxidos o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, para un sujeto que los necesite.
Una forma de realización adicional de la invención es un método para tratar a un sujeto que sufre o ha sido diagnosticado con una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por la actividad del receptor NR2B, que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de al menos un compuesto seleccionados de compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)), enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula (I), variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de todos los anteriores.
En formas de realización preferidas del método inventivo, la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona de: trastornos neurológicos y psiquiátricos que incluyen, pero no se limitan a: ( i) trastornos del estado de ánimo y trastornos afectivos del estado de ánimo; (2 ) trastornos neuróticos, relacionados con el estrés y somatomorfos, incluidos los trastornos de ansiedad; (3) trastornos del desarrollo psicológico; (4) síndromes conductuales asociados con alteraciones fisiológicas y factores físicos; (5) trastornos extrapiramidales y del movimiento; (a) trastornos episódicos y paroxísticos, epilepsia; (7) dolor; (8 ) formas de neurodegeneración; (9) enfermedades cerebrovasculares, agudas y crónicas; y cualquier secuela de enfermedades cerebrovasculares.
Los ejemplos de trastornos del estado de ánimo y trastornos afectivos del estado de ánimo que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastorno bipolar I depresivo, hipomaníaco, maníaco y mixto; trastorno bipolar II; trastornos depresivos, tales como episodio depresivo único o trastorno depresivo mayor recurrente, trastorno depresivo menor, depresión resistente al tratamiento, trastorno depresivo con inicio posparto, trastornos depresivos con síntomas psicóticos; trastornos del estado de ánimo persistentes, tales como ciclotimia, distimia, eutimia; y trastorno disfórico premenstrual. En formas de realización específicas, los trastornos del estado de ánimo y los trastornos afectivos del estado de ánimo que pueden tratarse según la presente invención son el trastorno depresivo mayor, la depresión resistente al tratamiento y el trastorno bipolar.
Los ejemplos de trastornos que pertenecen a los trastornos neuróticos, relacionados con el estrés y somatomorfos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otros, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico con o sin agorafobia, fobia específica, ansiedad social trastorno, trastornos de ansiedad crónica; trastorno obsesivo compulsivo; reacción al estrés severo y trastornos de adaptación, como el trastorno de estrés postraumático (TEPT); otros trastornos neuróticos como el síndrome de despersonalización-desrealización.
Los ejemplos de trastornos del desarrollo psicológico que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otros, trastornos generalizados del desarrollo, que incluyen, entre otros, el síndrome de Asperger y el síndrome de Rett, trastornos autistas, autismo infantil y trastorno hiperactivo asociado con retraso mental y movimientos estereotipados, trastorno específico del desarrollo de la función motora, trastorno específico del desarrollo de las habilidades escolares.
Los ejemplos de síndromes conductuales asociados con alteraciones fisiológicas y factores físicos según la presente invención incluyen, entre otros, trastornos mentales y conductuales asociados con el parto, incluidos, entre otros, depresión postnatal (posparto) y prenatal; trastornos alimentarios, incluidos, entre otros, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, pica y trastorno por atracón.
Los ejemplos de trastornos extrapiramidales y del movimiento que pueden tratarse según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Parkinson; segundo parkinsonismo, tal como parkinsonismo postencefalítico; parkinsonismo comprendido en otros trastornos; enfermedad de cuerpos de Lewis; enfermedades degenerativas de los ganglios basales; otros trastornos extrapiramidales y del movimiento que incluyen, entre otros, temblor, temblor esencial y temblor inducido por fármacos, mioclono, corea y corea inducida por fármacos, tics inducidos por fármacos y tics de origen orgánico, distonía aguda inducida por fármacos, discinesia tardía inducida por fármacos, discinesia inducida por L-dopa; trastornos del movimiento inducidos por neurolépticos que incluyen, entre otros, síndrome neuroléptico maligno (SNM), parkinsonismo inducido por neurolépticos, discinesia aguda o de aparición temprana inducida por neurolépticos, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos, temblor inducido; síndrome de piernas inquietas, síndrome del hombre rígido.
Otros ejemplos de trastornos del movimiento con mal funcionamiento y/o degeneración de los ganglios basales que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otros, distonía que incluye, entre otros, distonía focal, distonía multifocal o segmentaria, distonía de torsión, distonía hemisférica., distonía generalizada y tardía (inducida por psicofármacos). La distonía focal incluye distonía cervical (tortícolos), blefaroespasmo (calambre en el párpado), distonía apendicular (calambre en las extremidades, como el calambre del escritor), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (calambre en las cuerdas vocales);
Los ejemplos de trastornos episódicos y paroxísticos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otros, epilepsia, incluyendo epilepsia idiopática (focal) (parcial) relacionada con la localización y síndromes epilépticos con convulsiones de inicio localizado, epilepsia relacionada con la localización (focal). epilepsia sintomática (parcial) y síndromes epilépticos con crisis parciales simples, epilepsia sintomática relacionada con la localización (focal)(parcial) y síndromes epilépticos con crisis parciales complejas, epilepsia idiopática generalizada y síndromes epilépticos que incluyen, entre otros, epilepsia mioclónica en la infancia, convulsiones (familiares), epilepsia de ausencia infantil (picnolepsia), epilepsia con crisis de gran mal al despertar, epilepsia de ausencia, epilepsia mioclónica (pequeño mal impulsivo) y crisis epilépticas inespecíficas atónicas, clónicas, mioclónicas, tónicas, tónico-clónicas.
Otros ejemplos de epilepsia que pueden tratarse según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, epilepsia con ausencias mioclónicas, convulsiones mioclónicas-astáticas, espasmos infantiles, síndrome de Lennox-Gastaut, ataques de Salaam, encefalopatía mioclónica temprana sintomática, síndrome de West, petit y convulsiones de gran mal; estado epiléptico.
Los ejemplos de dolor incluyen, pero no se limitan a, trastornos de dolor relacionados con factores psicológicos, tales como trastornos somatomorfos persistentes; dolor agudo, crónico e intratable crónico, dolor de cabeza; dolor agudo y crónico relacionado con procesos fisiológicos y trastornos físicos que incluyen, entre otros, dolor de espalda, dolor de muelas, dolor abdominal, dolor lumbar, dolor en las articulaciones; dolor agudo y crónico relacionado con enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo que incluyen, entre otros, reumatismo, mialgia, neuralgia y fibromialgia; dolor agudo y crónico relacionado con trastornos nerviosos, de raíces nerviosas y de plexos, tales como dolor del trigémino, neuralgia postzoster, síndrome del miembro fantasma con dolor, síndrome del túnel carpiano, lesión del nervio ciático, mononeuropatía diabética; dolor agudo y crónico que se relaciona con polineuropatías y otros trastornos del sistema nervioso periférico, tales como neuropatía hereditaria e idiopática, polineuropatía inflamatoria, polineuropatía inducida por drogas, alcohol o agentes tóxicos, polineuropatía en enfermedad neoplásica, polineuropatía diabética.
Los ejemplos de enfermedades que incluyen formas de neurodegeneración incluyen, entre otros, neurodegeneración aguda, como lesiones cerebrales intracraneales, como accidentes cerebrovasculares, lesiones cerebrales difusas y locales, hemorragia epidural, subdural y subaracnoidea, y neurodegeneración crónica, como la enfermedad de Alzheimer., enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple y ELA.
Los ejemplos de enfermedades cerebrovasculares incluyen, pero no se limitan a, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral y otras hemorragias intracraneales no traumáticas, infarto cerebral, accidente cerebrovascular, oclusión y estenosis de arterias precerebrales y cerebrales, que no resultan en infarto cerebral, disección de arterias cerebrales, aneurisma cerebral, aterosclerosis cerebral, leucoencefalopatía vascular progresiva, encefalopatía hipertensiva, trombosis no piógena del sistema venoso intracraneal, arteritis cerebral, angiopatía amiloide cerebral y secuelas de enfermedades cerebrovasculares.
En algunas formas de realización, la administración de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es eficaz para prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que todavía no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
Las formas de realización, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada ya través de la práctica de la invención.
La invención puede apreciarse más completamente con referencia a la siguiente descripción, que incluye el siguiente glosario de términos y los ejemplos finales. En aras de la brevedad, las descripciones de las publicaciones, incluidas las patentes, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan aquí como referencia.
Como se usa en este documento, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en este documento en su sentido abierto y no limitativo.
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, que también puede representarse estructuralmente con el símbolo "/"), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que, a la luz de la experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en este documento, se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores. El término alquilo C1-4 como se usa en este documento se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. El término alquilo C1-6 como se usa en este documento se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena.
El término "alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un oxígeno terminal que une el grupo alquilo con el resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etc.
El término "arilo" se refiere a un carbociclo aromático monocíclico (estructura de anillo que tiene átomos de anillo que son todos de carbono) que tiene 6 átomos por anillo. (Los átomos de carbono en los grupos arilo tienen hibridación sp 2).
El término "fenilo" representa el siguiente resto:
Figure imgf000036_0001
El término "tienilo" representa el siguiente resto:
Figure imgf000036_0002
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo monocíclico o bicíclico fusionado (estructura de anillo que tiene átomos en el anillo seleccionados entre átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre) que tiene de 3 a 9 átomos en el anillo por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de fracciones correctamente unidas:
Figure imgf000037_0001
Los expertos en la técnica reconocerán que las especies de grupos heteroarilo, cicloalquilo, arilo y heterocicloalquilo enumerados o ilustrados anteriormente no son exhaustivas, y que también se pueden seleccionar especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico que está saturada o parcialmente saturada y tiene de 4 a 7 átomos de anillo por estructura de anillo seleccionados entre átomos de carbono y hasta dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. La estructura del anillo puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo en miembros del anillo de azufre. Las entidades ilustrativas, en forma de fracciones correctamente unidas, incluyen:
Figure imgf000037_0002
El término “ciano” se refiere al grupo —CN.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, policíclico condensado o espiropolicíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de fracciones correctamente unidas:
Figure imgf000037_0003
El término “halo” representa cloro, fluoro, bromo o yodo.
El término "perhaloalquilo" o "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena que sustituye opcionalmente hidrógenos con halógenos. El término “haloalquilo C1-4”, tal como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, sustituyendo opcionalmente los hidrógenos con halógenos. El término "haloalquilo C1 -6", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena, sustituyendo opcionalmente los hidrógenos con halógenos. Los ejemplos de grupos "perhaloalquilo", "haloalquilo" incluyen trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CF2H), monofluorometilo (CH2F), pentafluoroetilo (CF2CF3), tetrafluoroetilo (CHFCF3), monofluoroetilo (CH2CH 2F), trifluoroetilo (CH2CF3), tetrafluorotrifluorometiletilo (-CF(CF3)2), y grupos que a la luz de la experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en este documento se considerarían equivalentes a cualquiera de los anteriores ejemplos
El término "perhaloalcoxi" o "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena que sustituye opcionalmente hidrógenos con halógenos. Los ejemplos de grupos perhaloalcoxi incluyen trifluorometoxi (OCF3), difluorometoxi (OCF2H), monofluorometoxi (OCH2F), monofluoroetoxi (OCH2CH2F), pentafluoroetoxi (OCF2CF3), tetrafluoroetoxi (OCHFCF3), trifluoroetoxi (OCH2CF3), tetrafluorotrifluorometiletoxi (-OCF(CF3)2), y grupos que a la luz de la experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en este documento se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, la sustitución debe ocurrir en cualquier posición de valencia permitida en el sistema. En los casos en los que no se indique expresamente que un resto o grupo especificado está opcionalmente sustituido o sustituido con cualquier sustituyente específico, se entiende que dicho resto o grupo está destinado a no estar sustituido.
Los términos "para", "meta" y "orto" tienen los significados que se entienden en el art. Así, por ejemplo, un grupo fenilo completamente sustituido tiene sustituyentes en ambas posiciones "orto" (o) adyacentes al punto de unión del anillo fenilo, ambas posiciones "meta" (m) y la posición "para" (p) posición frente al punto de unión. Para aclarar aún más la posición de los sustituyentes en el anillo de fenilo, las 2 posiciones orto diferentes se designarán como orto y orto' y las 2 posiciones meta diferentes como meta y meta', como se ilustra a continuación.
Figure imgf000038_0001
Cuando se hace referencia a los sustituyentes en un grupo piridilo, los términos "para", "meta" y "orto" se refieren a la ubicación de un sustituyente en relación con el punto de unión del anillo de piridilo. Por ejemplo, la siguiente estructura se describe como 3-piridilo con el sustituyente X1 en la posición orto, el sustituyente X2 en la posición meta y el sustituyente X3 en la posición para:
Figure imgf000038_0002
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no están calificadas con el término “sobre”. Se entiende que, ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, cada cantidad dada en este documento se refiere al valor real dado, y también se refiere a la aproximación a dicho valor dado que razonablemente se inferiría. basado en la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Siempre que un rendimiento se da en porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a proporciones de masa, a menos que se indique lo contrario.
Los términos solución "tamponada" o solución "tamponada" se usan aquí indistintamente según su significado estándar. Las soluciones tamponadas se utilizan para controlar el pH de un medio, y su elección, uso y función son conocidos por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, GD Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, pág. 261, 5a ed. (2005), que describe, entre otras cosas, las soluciones tampón y cómo las concentraciones de los componentes del tampón se relacionan con el pH del tampón. Por ejemplo, una solución tamponada se obtiene agregando MgSO4 y NaHCO3 a una solución en una proporción de 10:1 p/p para mantener el pH de la solución en alrededor de 7,5.
Cualquier fórmula proporcionada en este documento pretende representar compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula proporcionada en este documento pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula general y sus mezclas se consideran dentro del alcance de la fórmula. Por lo tanto, cualquier fórmula proporcionada en este documento pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoisómeras, una o más formas atropisoméricas y mezclas de las mismas. Además, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros.
También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros".
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes y es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria. (es decir, como (+)- o (-)-isómeros respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Los "tautómeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Así, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones rr y un átomo (generalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante el tratamiento con ácidos o bases. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci y nitro del fenil nitrometano, que también se forman por tratamiento con ácido o base.
Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para lograr la reactividad química y la actividad biológica óptimas de un compuesto de interés.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R)- o (S)-individuales o como mezclas de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o no, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Ciertos ejemplos contienen estructuras químicas que se representan como un enantiómero absoluto pero pretenden indicar material enatiopuro que tiene una configuración desconocida. En estos casos, se utiliza (R*) o (S*) en el nombre para indicar que se desconoce la estereoquímica absoluta del estereocentro correspondiente. Por lo tanto, un compuesto designado como (R*) se refiere a un compuesto enantiopuro con una configuración absoluta de (R) o (S). En los casos en que se ha confirmado la estereoquímica absoluta, las estructuras se nombran utilizando (R) y (S).
Los símbolos
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se utilizan con el significado de la misma disposición espacial en las estructuras químicas
mostradas en este documento. Análogamente, los símbolos 11111111,111 y .... ' " ' Il se utilizan con el significado de la misma disposición espacial en las estructuras químicas mostradas en este documento.
Además, cualquier fórmula proporcionada en el presente documento pretende referirse también a hidratos, solvatos y polimorfos de dichos compuestos y mezclas de los mismos, incluso si dichas formas no se enumeran explícitamente. Ciertos compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)), o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)) pueden obtenerse como solvatos. Los solvatos incluyen los formados a partir de la interacción o formación de complejos de los compuestos de la invención con uno o más disolventes, ya sea en solución o en forma sólida o cristalina. En algunas formas de realización, el solvente es agua y los solvatos son hidratos. Además, ciertas formas cristalinas de compuestos de fórmula (I) (así como las fórmulas (IA) , (IB), (IC) y (ID)) o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) (así como Las fórmulas (IA), (IB) , (IC) y (ID)) pueden obtenerse como cocristales. En ciertas formas de realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) se obtuvieron en forma cristalina. En otras formas de realización, las formas cristalinas de los compuestos de Fórmula (I) eran de naturaleza cúbica. En otras formas de realización, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) se obtuvieron en forma cristalina. En aún otras formas de realización, los compuestos de Fórmula (I) se obtuvieron en una de varias formas polimórficas, como una mezcla de formas cristalinas, como una forma polimórfica o como una forma amorfa. En otras formas de realización, los compuestos de Fórmula (I) se convierten en solución entre una o más formas cristalinas y/o formas polimórficas.
La referencia a un compuesto en este documento significa una referencia a cualquiera de: (a) la forma realmente citada de dicho compuesto, y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en el que se considera el compuesto cuando se nombra. Por ejemplo, la referencia en este documento a un compuesto como R-COOH abarca la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) y R-COO-(sol). En este ejemplo, R-COOH(s) se refiere al compuesto sólido, como podría ser por ejemplo en una tableta o alguna otra composición o preparación farmacéutica sólida; R— COOH(soi) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un solvente; y R-COO-(sol) se refiere a la forma disociada del compuesto en un solvente, tal como la forma disociada del compuesto en un ambiente acuoso, ya sea que dicha forma disociada derive de R—COOH, de una sal del mismo, o de cualquier otra entidad que produzca R—COO- tras la disociación en el medio considerado. En otro ejemplo, una expresión como "exponer una entidad al compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de dicha entidad a la forma o formas del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en que se produce tal exposición. En otro ejemplo más, una expresión como "hacer reaccionar una entidad con un compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la reacción de (a) dicha entidad en la forma o formas químicamente relevantes de dicha entidad que existe, o existe, en el medio en el que tiene lugar dicha reacción, con (b) la forma o formas químicamente relevantes del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que tiene lugar dicha reacción. En este sentido, si dicha entidad está por ejemplo en un medio acuoso, se entiende que el compuesto R—COOH está en ese mismo medio, y por tanto la entidad está siendo expuesta a especies como R—COOH(aq) y/o R—COO'(aq), donde el subíndice “(aq)” significa “acuoso” según su significado convencional en química y bioquímica. En estos ejemplos de nomenclatura se ha elegido una función de ácido carboxílico; sin embargo, esta elección no pretende ser una limitación, sino que es simplemente una ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, incluidos, entre otros, hidroxilo, miembros nitrogenados básicos, como los de las aminas, y cualquier otro grupo que interactúe o se transforme de manera conocida en el medio que contiene el compuesto. Tales interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a, disociación, asociación, tautomerismo, solvólisis, incluida la hidrólisis, solvatación, incluida la hidratación, protonación y desprotonación. No se proporcionan más ejemplos a este respecto en este documento porque estas interacciones y transformaciones en un medio dado son conocidas por cualquier experto en la materia.
En otro ejemplo, un compuesto zwitteriónico se incluye en el presente documento haciendo referencia a un compuesto que se sabe que forma un zwitterión, incluso si no se nombra explícitamente en su forma zwitteriónica. Términos como zwitterión, zwitteriones y sus sinónimos compuestos zwitteriónicos son nombres estándar respaldados por la IUPAC que son bien conocidos y forman parte de conjuntos estándar de nombres científicos definidos. En este sentido, el diccionario de entidades moleculares de entidades químicas de interés biológico (ChEBI) asigna al nombre zwitterión la identificación de nombre CHEBI:27369. Como es bien sabido, un zwitterión o compuesto zwitteriónico es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces, estos compuestos se denominan con el término "sales internas". Otras fuentes se refieren a estos compuestos como "iones dipolares", aunque otras fuentes consideran que este último término es inapropiado. Como ejemplo específico, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la fórmula H2NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwitterión H3NCH2COO—. Los iones zwitteriónicos, los compuestos zwitteriónicos, las sales internas y los iones dipolares en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos están dentro del alcance de esta invención, como apreciarán en cualquier caso los expertos en la materia. Debido a que no hay necesidad de nombrar todas y cada una de las formas de realización que reconocerían los expertos en la técnica, no se proporciona explícitamente en el presente documento ninguna estructura de los compuestos zwitteriónicos que están asociados con los compuestos de esta invención. Son, sin embargo, parte de las formas de realización de esta invención. No se proporcionan más ejemplos a este respecto en este documento porque las interacciones y transformaciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado son conocidas por cualquiera con experiencia ordinaria en la técnica.
Cualquier fórmula dada aquí también pretende representar formas no marcadas así como formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, deuterio (es decir, D o 2H); o tritio (es decir, T o 3H)), técnicas de detección o formación de imágenes. [como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)], incluidos los ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2 H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y sus profármacos generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Cuando se hace referencia a cualquier fórmula dada en este documento, la selección de un resto particular de una lista de posibles especies para una variable específica no pretende definir la misma elección de la especie para la variable que aparece en otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista específica es independiente de la elección de la especie para la misma variable en otra parte de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.
De acuerdo con las consideraciones interpretativas anteriores sobre asignaciones y nomenclatura, se entiende que la referencia explícita en este documento a un conjunto implica, cuando sea químicamente significativo y a menos que se indique lo contrario, una referencia independiente a las formas de realización de dicho conjunto, y una referencia a todas y cada una de las posibles formas de realización. de subconjuntos del conjunto al que se hace referencia explícitamente.
A modo de primer ejemplo de terminología de sustituyentes, si el sustituyente S1ejemplo es uno de S1 y S2, y el sustituyente S2ejemplo es uno de S3 y S4, entonces estas asignaciones se refieren a formas de realización de esta invención dadas de acuerdo con las opciones S1ejemplo es S1 y S2 el ejemplo es S3; S1ejemplo es S1 y S2 el ejemplo es S4; S1ejemplo es S2 y S2 el ejemplo es S3; S1ejemplo es S2 y S2 el ejemplo es S4; y equivalentes de cada una de tales opciones. La terminología más corta “S1ejemplo es uno de S1 y S2, y S2 el ejemplo es uno de S3 y S4” se usa en este documento en aras de la brevedad, pero no a modo de limitación. El primer ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se establece en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en este documento. La convención anterior dada aquí para los sustituyentes se extiende, cuando corresponda, a miembros tales como R1, R1a, R1b, R2, R3, R4, R4b, R4c, R4d-, Ra, Rb, Rc, Het1, HAL1, PG, Y y el anillo A, y cualquier otro símbolo de sustituyente genérico utilizado en el presente documento.
Además, cuando se proporciona más de una asignación para cualquier miembro o sustituyente, las formas de realización de esta invención comprenden las diversas agrupaciones que se pueden realizar a partir de las asignaciones enumeradas, tomadas de forma independiente, y sus equivalentes. A modo de segundo ejemplo sobre terminología de sustituyentes, si se describe aquí que el sustituyente S ejemplo es uno de S1, S2 y S3, este listado se refiere a formas de realización de esta invención para las que Sejemplo es S1; Sejemplo es S2; Sejemplo es S3; Sejemplo es uno de S1 y S2; Sejemplo es uno de S1 y S3; Sejemplo es uno de S2 y S3; Sejemplo es uno de S1, S2 y S3; y Sejemplo es cualquier equivalente de cada una de estas opciones. La terminología más corta "S ejemplo es uno de S1, S2 y S3" se usa en este documento en aras de la brevedad, pero no a modo de limitación. El segundo ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se establece en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en el presente documento. La convención anterior dada aquí para los sustituyentes se extiende, cuando corresponda, a miembros tales como R1, R1a, R1b, R2, R3, R4, R4b, R4c, R4d-, Ra, Rb, Rc, Het1, HAL1, PG, Y y el anillo A, y cualquier otro símbolo de sustituyente genérico utilizado en el presente documento.
La nomenclatura “Ci-j” con j > i, cuando se aplica aquí a una clase de sustituyentes, se refiere a formas de realización de esta invención para las cuales todos y cada uno de los elementos de carbono, de i a j, incluidos i y j, se realiza de forma independiente. A modo de ejemplo, el término C1-4 se refiere independientemente a formas de realización que tienen un miembro de carbono (C1), formas de realización que tienen dos miembros de carbono (C2), formas de realización que tienen tres miembros de carbono (C3) y formas de realización que tienen cuatro miembros de carbono (C4).
El término alquilo Cn-m se refiere a una cadena alifática, ya sea lineal o ramificada, con un número total de N miembros de carbono en la cadena que satisface n≤N≤m, con m>n. Cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permite más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente —A-B-, donde A^B, se refiere aquí a dicho disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a tal disustituyente con A unido al segundo miembro. miembro sustituido y B adjunto al primer miembro sustituido.
La invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) (así como las fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)), preferiblemente de las descritas anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados en el presente documento y métodos de tratamiento usando tales sales.
El término “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países que no sean los Estados Unidos, o que esté incluido en la Farmacopea de los EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente, en humanos.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un ácido o base libre de los compuestos representados por la fórmula (I) (así como las fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)) que son no tóxico, biológicamente tolerable o de otro modo biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Debe poseer la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Ver, en general, G.S. Paulekuhn, et al., “Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database”, J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, y Manual de sales farmacéuticas, propiedades, selección y uso, Stahl y Wermuth, Eds., Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas que son farmacológicamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebida. Un compuesto de fórmula (I) (así como las fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico o ambos tipos de grupos funcionales y, en consecuencia, reaccionar con una serie de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos orgánicos e inorgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
Cuando los compuestos de fórmula (I) (así como las fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)) contienen un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier método adecuado disponible en el mercado. arte. Por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, como ácido acético., ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, oleico palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi, como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, como ácido aspártico, ácido glutárico o ácido glutámico, un ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos tales como los dados como ejemplos de este documento, y cualquier otro ácido y mezclas de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel normal de experiencia en esta tecnología.
Cuando el compuesto de fórmula (I) (así como las fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)) es un ácido, como un ácido carboxílico o un ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede ser preparado por cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier mezcla compatible de bases como los dados como ejemplos en este documento, y cualquier otra base y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel normal de experiencia en esta tecnología. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como N-metil-D-glucamina, lisina, colina, glicina y arginina, amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como trometamina, bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
La presente divulgación (no forma parte de la invención) también se refiere a profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) (así como las fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)) y métodos de tratamiento que emplean dichos profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto designado que, luego de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico como la solvolisis o la escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (p. ej. un profármaco, cuando se lleva a un pH fisiológico, se convierte en el compuesto de Fórmula (I). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable” es un profármaco que no es tóxico, es biológicamente tolerable y, por lo demás, biológicamente adecuado para su administración al sujeto. Procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “Design of Prodrugs", editado por H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los profármacos ejemplares incluyen compuestos que tienen un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos, unidos covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxilo o ácido carboxílico libre. de un compuesto de fórmula (I) (así como las fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)). Los ejemplos de residuos de aminoácidos incluyen los veinte aminoácidos naturales, comúnmente designados por símbolos de tres letras, así como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona.
Se pueden producir tipos adicionales de profármacos, por ejemplo, derivatizando grupos carboxilo libres de estructuras de Fórmula (I) (así como Fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)) como amidas o ésteres de alquilo. Los ejemplos de amidas incluyen las derivadas de amoníaco, aminas de alquilo C1-6 primarias y aminas de di(alquilo Ci-a) secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de amidas incluyen aquellas que se derivan de amoníaco, aminas primarias de alquilo C1-3 y di(alquil C1-2) aminas. Los ejemplos de ésteres de la invención incluyen ésteres de alquilo C1-7, cicloalquilo C5-7, fenilo y fenil(alquilo C1-6). Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos. También se pueden preparar profármacos derivatizando grupos hidroxi libres usando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos como los descritos en Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130. Los derivados de carbamato de los grupos hidroxi y amino también pueden producir profármacos. Los derivados de carbonato, los ésteres de sulfonato y los ésteres de sulfato de grupos hidroxi también pueden proporcionar profármacos. Derivatización de grupos hidroxi como (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo éteres, donde el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades de éter, amina o ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un aminoácido éster como se ha descrito anteriormente, también es útil para producir profármacos. Los profármacos de este tipo pueden prepararse como se describe en Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18. Las aminas libres también se pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármaco pueden incorporar grupos que incluyen funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico.
La presente divulgación (no forma parte de la invención) también se relaciona con metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de fórmula (I) (así como las fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)), que también pueden usarse en los métodos de la invención. Un “metabolito farmacéuticamente activo” significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de fórmula (I) (así como las fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID) según corresponda) o sal del mismo. Los profármacos y los metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse utilizando técnicas rutinarias conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini y col., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan y col., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res.
1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design and Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
La invención también se refiere a los compuestos de Fórmula (I) (así como las Fórmulas (IA), (IB), (IC) y (ID)) y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos de la presente invención son útiles como moduladores del receptor NR2B en los métodos de la invención. Como dichos moduladores, los compuestos pueden actuar como antagonistas, agonistas o agonistas inversos. El término "moduladores" incluye tanto inhibidores como activadores, donde "inhibidores" se refiere a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan a la baja la expresión o actividad del receptor NR2B, y "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizar o regular al alza la expresión o la actividad del receptor NR2B.
El término "tratar", "tratamiento" o "tratado", como se usa en el presente documento, se refiere a la administración de un agente activo o una composición de la invención a un sujeto con el propósito de afectar un beneficio terapéutico o profiláctico a través de la modulación de NR2B. actividad del receptor. El tratamiento incluye revertir, mejorar, aliviar, inhibir el progreso, disminuir la gravedad o prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o afección mediados por la modulación de la actividad del receptor NR2B. El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, como un ser humano.
En consecuencia, la invención se refiere a métodos de uso de los compuestos descritos en el presente documento para tratar sujetos diagnosticados o que padecen una enfermedad, trastorno o condición mediada por la actividad del receptor NR2B, tales como: trastorno bipolar I depresivo, hipomaníaco, maníaco y mixto; trastorno bipolar II; trastornos depresivos, tales como episodio depresivo único o trastorno depresivo mayor recurrente, trastorno depresivo menor, depresión resistente al tratamiento, trastorno depresivo con aparición posparto, trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo, trastornos depresivos con síntomas psicóticos; trastornos del estado de ánimo persistentes, tales como ciclotimia, distimia, eutimia; y trastorno disfórico premenstrual; trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico con o sin agorafobia, fobia específica, trastorno de ansiedad social, trastornos de ansiedad crónica; trastorno obsesivo compulsivo; reacción al estrés severo y trastornos de adaptación, como el trastorno de estrés postraumático (TEPT); otros trastornos neuróticos como el síndrome de despersonalización-desrealización; trastornos generalizados del desarrollo, incluidos, entre otros, el síndrome de Asperger y el síndrome de Rett, trastornos autistas, autismo infantil y trastorno hiperactivo asociado con retraso mental y movimientos estereotipados, trastorno específico del desarrollo de la función motora, trastorno específico del desarrollo de las habilidades escolares; depresión posnatal (posparto) y prenatal; trastornos alimentarios, incluidos, entre otros, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, pica y trastorno por atracón; Enfermedad de Parkinson; segundo parkinsonismo, tal como parkinsonismo postencefalítico; parkinsonismo comprendido en otros trastornos; enfermedad de cuerpos de Lewis; enfermedades degenerativas de los ganglios basales; otros trastornos extrapiramidales y del movimiento que incluyen, entre otros, temblor, temblor esencial y temblor inducido por fármacos, mioclono, corea y corea inducida por fármacos, tics inducidos por fármacos y tics de origen orgánico, distonía aguda inducida por fármacos, discinesia tardía inducida por fármacos, discinesia inducida por L-dopa; trastornos del movimiento inducidos por neurolépticos que incluyen, entre otros, síndrome neuroléptico maligno (SNM), parkinsonismo inducido por neurolépticos, discinesia aguda o de aparición temprana inducida por neurolépticos, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos, temblor inducido; síndrome de piernas inquietas, síndrome del hombre rígido; distonía que incluye, entre otros, distonía focal, distonía multifocal o segmentaria, distonía de torsión, distonía hemisférica, generalizada y tardía (inducida por fármacos psicofarmacológicos). La distonía focal incluye distonía cervical (tortícolos), blefaroespasmo (calambre en el párpado), distonía apendicular (calambre en las extremidades, como el calambre del escritor), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (calambre en las cuerdas vocales); epilepsia, incluida la epilepsia idiopática (focal)(parcial) relacionada con la localización y los síndromes epilépticos con convulsiones de inicio localizado, la epilepsia sintomática relacionada con la localización (focal)(parcial) y los síndromes epilépticos con convulsiones parciales simples, los síndromes epilépticos relacionados con la localización (focal)(parcial)) epilepsia sintomática y síndromes epilépticos con crisis parciales complejas, epilepsia idiopática generalizada y síndromes epilépticos que incluyen, entre otros, epilepsia mioclónica en la infancia, convulsiones neonatales (familiares), epilepsia de ausencia infantil (picnolepsia), epilepsia con convulsiones de gran mal al despertar, epilepsia de ausencia, epilepsia mioclónica (pequeño mal impulsivo) y crisis epilépticas inespecíficas atónicas, clónicas, mioclónicas, tónicas, tónico-clónicas; epilepsia con ausencias mioclónicas, convulsiones mioclónicas-astáticas, espasmos infantiles, síndrome de Lennox-Gastaut, ataques de Salaam, encefalopatía mioclónica temprana sintomática, síndrome de West, convulsiones de petit y grand mal; estado epiléptico; trastornos somatomorfos persistentes; dolor agudo, crónico e intratable crónico, dolor de cabeza; dolor agudo y crónico relacionado con procesos fisiológicos y trastornos físicos que incluyen, entre otros, dolor de espalda, dolor de muelas, dolor abdominal, dolor lumbar, dolor en las articulaciones; dolor agudo y crónico relacionado con enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo que incluyen, entre otros, reumatismo, mialgia, neuralgia y fibromialgia; dolor agudo y crónico relacionado con trastornos nerviosos, de raíces nerviosas y de plexos, tales como dolor del trigémino, neuralgia postzoster, síndrome del miembro fantasma con dolor, síndrome del túnel carpiano, lesión del nervio ciático, mononeuropatía diabética; dolor agudo y crónico relacionado con polineuropatías y otros trastornos del sistema nervioso periférico, tales como neuropatía hereditaria e idiopática, polineuropatía inflamatoria, polineuropatía inducida por drogas, alcohol o agentes tóxicos, polineuropatía en enfermedad neoplásica, polineuropatía diabética; y neurodegeneración aguda, como lesiones cerebrales intracraneales, como apoplejía, lesiones cerebrales difusas y locales, hemorragia epidural, subdural y subaracnoidea, y neurodegeneración crónica, como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple y ELA; hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral y otras hemorragias intracraneales no traumáticas, infarto cerebral, ictus, oclusión y estenosis de arterias precerebrales y cerebrales, sin provocar infarto cerebral, disección de arterias cerebrales, aneurisma cerebral, aterosclerosis cerebral, leucoencefalopatía vascular progresiva, encefalopatía hipertensiva, no piógena trombosis del sistema venoso intracraneal, arteritis cerebral, angiopatía amiloide cerebral y secuelas de enfermedades cerebrovasculares; glaucoma y otras neuropatías; demencias, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal y demencia por VIH; vértigo y nistagmo; tinnitus; lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico; trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo; trastorno del espectro esquizofrénico; y trastornos del sueño/vigilia. En formas de realización específicas, los sujetos que pueden ser tratados de acuerdo con la presente invención son diagnosticados o sufren de trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento y trastorno bipolar.
En los métodos de tratamiento según la invención, se administra una cantidad eficaz de un agente farmacéutico según la invención a un sujeto que sufre o se le diagnostica dicha enfermedad, trastorno o afección. Una "cantidad efectiva" significa una cantidad o dosis suficiente para generar generalmente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes que necesitan dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afección designada. Las cantidades o dosis efectivas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse mediante métodos de rutina tales como modelado, estudios de escalamiento de dosis o ensayos clínicos, y tomando en consideración factores de rutina, por ejemplo, el modo o vía de administración o administración de fármacos, la farmacocinética del compuesto, la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante. Un ejemplo de una dosis está en el rango de alrededor de 0,001 a alrededor de 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente alrededor de 0,05 a 100 mg/kg/día, o alrededor de 1 a 35 mg/kg/día. en unidades de dosificación individuales o divididas (p. ej., BID, TID, QID). Para un ser humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, o de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día.
Una vez que se ha producido una mejoría de la enfermedad, el trastorno o la afección del paciente, la dosis puede ajustarse para un tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede suspenderse. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
Además, los agentes activos de la invención se pueden usar en combinación con ingredientes activos adicionales en el tratamiento de las condiciones anteriores. Los ingredientes activos adicionales pueden coadministrarse por separado con un agente activo de los compuestos de la Tabla 1 o incluirse con dicho agente en una composición farmacéutica según la invención. En una forma de realización ejemplar, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que son efectivos en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediadas por la actividad de NR2B, como otro modulador de NR2B o un compuesto activo contra otro objetivo asociado con la afección particular., trastorno o enfermedad. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (p. ej., al incluir en la combinación un compuesto que potencie la potencia o la eficacia de un agente activo según la invención), disminuir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida del agente activo según la invención.
Los agentes activos de la invención se utilizan, solos o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, para formular composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: (a) una cantidad eficaz de al menos un principio activo según la invención; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no es tóxica, es biológicamente tolerable y, por lo demás, biológicamente adecuada para su administración a un sujeto, como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o utilizada de otro modo como vehículo, transportador o diluyente para facilitar la administración de un agente y que sea compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Las formas de administración de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los agentes activos pueden prepararse usando excipientes farmacéuticos adecuados y técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la técnica. Las composiciones se pueden administrar en los métodos de la invención mediante una vía de administración adecuada, por ejemplo, vía oral, parenteral, rectal, tópica u ocular, o mediante inhalación.
La preparación puede estar en forma de tabletas, cápsulas, bolsitas, grageas, polvos, gránulos, pastillas, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan para infusión intravenosa, administración tópica o administración oral.
Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas, o como solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos se pueden formular para producir una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 35 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg /kg diario. Por ejemplo, una dosificación diaria total de aproximadamente 5 mg a 5 g diarios puede lograrse administrando una, dos, tres o cuatro veces al día.
Los comprimidos orales pueden incluir un compuesto según la invención mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de excipientes orales líquidos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato sódico de almidón, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden recubrir con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el compuesto de la invención con agua, un aceite como el aceite de cacahuete o el aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, phidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Los agentes activos de esta invención también pueden administrarse por vías no orales. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluidas las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite aceptable por vía parenteral. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Dichas formas se presentarán en forma de dosis unitaria, como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis, como viales de los que se puede extraer la dosis adecuada, o en forma sólida o preconcentrada que se puede utilizar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas pueden oscilar entre aproximadamente 1 y 1000 μg/kg/minuto de compuesto, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que oscila entre varios minutos y varios días.
Para la administración tópica, los compuestos se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% de fármaco por vehículo. Otro modo de administrar los compuestos de la invención puede utilizar una formulación de parche para afectar la administración transdérmica.
Los compuestos de la invención se pueden administrar alternativamente en los métodos de esta invención por inhalación, por vía nasal u oral, por ejemplo, en una formulación de pulverización que también contiene un vehículo adecuado.
Los compuestos ejemplares útiles en los métodos de la invención se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen. Los artesanos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos de este documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados finalmente se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a cabo a través del esquema de reacción y reemplazarse según corresponda con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definen anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Las reacciones se pueden realizar entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del disolvente, y preferentemente entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones pueden calentarse empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones también pueden llevarse a cabo en recipientes a presión sellados por encima de la temperatura normal de reflujo del disolvente.
Las abreviaturas y los acrónimos utilizados en este documento incluyen lo siguiente:
Tabla 2:
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(Continuación)
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EJEMPLOS PREPARATIVOS
Los compuestos ejemplares útiles en los métodos de la invención se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos a continuación.
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De acuerdo con el ESQUEMA 1, se prepara un compuesto de fórmula (IV), donde Y es un grupo saliente adecuado tal como Cl o -OSO2CH3 y Het1 es un heteroarilo adecuadamente sustituido tal como pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, a partir de un compuesto de fórmula (III), en condiciones conocidas por el experto en la materia. Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III) con una base como TEA, cloruro de metanosulfonilo, en un disolvente como DCM, a temperaturas que oscilan entre 0°C y ta, para producir un compuesto de fórmula (IV), donde Y es —OSO2CH3. Un compuesto de fórmula (III), donde Het1 es pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y similares, se hace reaccionar en condiciones de cloración, por ejemplo, reacción con cloruro de tionilo y similares, en un disolvente tal como DCM, a temperaturas que oscilan entre 0°C a ta, para producir un compuesto de fórmula (IV), donde Y es Cl.
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De acuerdo con el ESQUEMA 2, el cloruro de 2-bromoacetilo se hace reaccionar con una heterocicloalquilamina adecuadamente sustituida disponible comercialmente o accesible sintéticamente de fórmula (V), donde A es un anillo de 3-6 miembros completamente saturado o parcialmente saturado que contiene opcionalmente S, N u O adicionales átomos de carbono, o amina adecuadamente sustituida de fórmula (VI), donde R4b y R1b son como se definen en la fórmula (I), en presencia de una base adecuada tal como Et3N (TEA), en un disolvente tal como acetonitrilo (ACN), a temperaturas que oscilan entre -78 °C y ta, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) o (VIII).
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De acuerdo con el ESQUEMA 3, se prepara un compuesto de fórmula (Xa) a partir de un compuesto de fórmula (IX), donde HAL1 es Cl o Br, por reacción con una amina tal como metilamina, benzhidrilamina y similares, con o sin base. como DIPEA, en un disolvente como THF, EtOH y similares, a temperaturas que oscilan entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, durante un período de 3 a 24 h para proporcionar un compuesto de fórmula (Xa), donde Ra es CH3 o benzhidrilo. La reducción del compuesto nitro de fórmula (Xa), donde Ra es H, CH3, o un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como benzhidrilo, empleando condiciones conocidas por los expertos en la técnica, proporciona un compuesto de diamina de fórmula (XI). Por ejemplo, reducción con zinc en presencia de NH4Cl, en un solvente como acetona/agua, por un período de 24 a 72 h; o reducción con Pt/C, aq. H3PO2, NH4VO3, bajo H2, a temperaturas que oscilan entre 20 y 45 °C, durante un período de 1-3 h; o la reducción con Na2S2O4, NH3 en H2O, en un disolvente como THF, agua o una mezcla de los mismos, proporciona un compuesto de fórmula (XI), donde Ra es H, CH3 o benzhidrilo y Rc es H.
Se prepara un compuesto de fórmula (Xb) a partir de 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina en dos Pasos. En el primer paso, la 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina se halogena con un agente halogenante como la N-bromosuccinimida (NBS), en un disolvente como el ACN, a temperaturas que oscilan entre ta y 80 °C. En el segundo paso, la 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina se protege con un grupo protector de nitrógeno (PG) adecuado, como BOC, y similares, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, para proporcionar un compuesto de fórmula (Xb).
Un compuesto de fórmula (XI), donde Ra es CH3 y Rc es Cl, se prepara en tres Pasos a partir de un compuesto de fórmula (Xb). En el primer paso, la alquilación con un agente alquilante como MeI, en un solvente como DMF, THF y similares, a temperaturas que oscilan entre 0°C y ta, durante un período de 3 a 16 h. En el segundo paso, la desprotección del grupo protector (PG) de carbamato de terc-butilo se consigue mediante la reacción con un ácido como t Fa , en un disolvente como DCM y similares, a temperatura ambiente. En el tercer paso, la reducción del grupo nitro empleando las condiciones de reducción descritas previamente, da un compuesto de fórmula (XI), donde Ra es CH3 y Rc es Cl.
Ciclación de un compuesto disponible comercialmente o accesible sintéticamente de fórmula (XI), donde Ra es H; un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como benzhidrilo; o CH3; y Rc es H o Cl, en presencia de CDI, en un solvente tal como ACN, DMF, THF y similares, a una temperatura que oscila entre 5 °C y 60 °C, durante un período de 1-16 h, proporciona un compuesto de fórmula (XII), donde Ra es H, un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como benzhidrilo o CH3.
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De acuerdo con el ESQUEMA 4, un compuesto de fórmula (Xa), donde Ra es H, CH3 o un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como BOC, benzhidrilo y similares, se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII), donde R2 es un fenilo, piridinilo o tienilo adecuadamente sustituido. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (Xa), donde Ra es H, CH3, o BOC, se hace reaccionar con un éster de boronato de ácido arilo o heteroarilo borónico, éster de boronato, y similares, disponible comercialmente o accesible sintéticamente, adecuadamente sustituido, en presencia de de un catalizador de paladio tal como PdCh(dtbpf), Pd(PPH3)4, PdCh(dppf), Pd(PPh3)2Cl2 y similares, una base tal como K3PO4, ac. Na2CO3, Na2CO3, Cs 2 CO3 y similares, en un disolvente adecuado como 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, DMF, agua o una mezcla de los mismos, a una temperatura que oscila entre de 60 a 180°C, empleando microondas o calentamiento convencional, durante un período de aproximadamente 30 min a 16 h, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII). La reducción del grupo nitro, en condiciones de hidrogenación, por ejemplo, Pd/C, en un disolvente tal como EtOH y similares, a una temperatura que oscila entre 25 y 35 °C, en una atmósfera de H2, proporciona un compuesto de fórmula (XIV).
También se prepara un compuesto de fórmula (XIV) a partir de un compuesto de fórmula (XI), en la que Ra y Rc son H, empleando una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal como se ha descrito anteriormente. La ciclación de un compuesto de fórmula (XIV), empleando las condiciones de CDI descritas previamente, proporciona un compuesto de fórmula (XV).
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De acuerdo con el ESQUEMA 5, un compuesto de fórmula (XII), donde Ra es H, CH3, o un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como 4-metoxibencilo, benzhidrilo, tritilo y similares, se alquila con un agente alquilante adecuado, empleando una base como NaH, K2CO3, Na2CO3, TEA y similares, en un disolvente adecuado como DMF, ACN, DCM, a temperaturas que oscilan entre 0 °C y 85 °C, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVI).
Alquilación con un compuesto de fórmula (IV); donde Y es Cl, Br u OSO2CH3 y Het1 es un heteroarilo o heterocicloalquilo apropiadamente sustituido tal como piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxetanilo y similares, da un compuesto de fórmula (XVI), donde Rb es -CH2R4c.
Alquilación con un compuesto de fórmula (VII); donde Y es Cl, y el anillo A es una heterocicloalquilamina adecuadamente sustituida tal como azetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, pirrolidinilo y similares, proporciona un compuesto de fórmula (XVI), donde Rb es
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Alquilación con un compuesto de fórmula (VIII); donde Y es Cl, R1b es H o CH3, y R4b es como se define en la fórmula (I) proporciona un compuesto de fórmula (XVI), donde Rb es
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La alquilación con 2-bromo-1-ciclopropiletanona, bromoacetato de terc-butilo, bromoacetato de etilo y similares proporciona un compuesto de fórmula (XVI), donde Rb es
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donde R4d es alquilo C1-6, alquilo OC1-6 o cicloalquilo C3-6. La reducción adicional de un compuesto de fórmula (XVI), en la que R4d es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, con un agente reductor como NaBH4, en un disolvente adecuado como EtOH, proporciona un compuesto de fórmula (XVI) donde Rb es CH2CH (OH) alquilo C1-6 o CH2CH(OH) cicloalquilo C3-6. La reducción de un compuesto de fórmula (XVI), donde R4d- es OC1-6 alquilo, con un agente reductor tal como LiBH4, proporciona un compuesto de fórmula (XVI), donde Rb es CH2CH2OH. La oxidación subsiguiente, empleando un agente oxidante como Dess-Martin Periodinane, proporciona un compuesto de fórmula (XVI), donde Rb es CH2 (C = O)H.
Un compuesto de fórmula (XVI), donde Rb es CH2(C = O)H, se hace reaccionar en condiciones de aminación reductora, por ejemplo, reacción con una amina adecuadamente sustituida tal como azetidina, pirrolidina, piperidina, ciclopropilamina, ciclobutilamina, etanolamina y similares, un agente reductor como NaBH(OAc)3, NaCNBH3, NaBH4 y similares, en un disolvente adecuado como DCM y similares, durante un período de 12-24 h.
La alquilación de un compuesto de fórmula (XII) con un agente alquilante tal como carbonato de piridin-2-ilo de etilo proporciona un compuesto de fórmula (XVI), donde Ra es H, Rb es CO2Et. La alquilación con 1-bromo-2-metoxietano proporciona un compuesto de fórmula (XVI), donde Ra es tritilo y Rb es CH2CH2OCH3.
Un compuesto de fórmula (XVI), donde Ra es H y Rb es CO2Et, se alquila adicionalmente con un agente alquilante tal como cloruro de tritilo, en las condiciones descritas anteriormente, durante un período de 24-28 h, a temperatura ambiente., para proporcionar un compuesto de fórmula (XVI), donde Ra es el grupo protector tritilo. La eliminación posterior del carboxilato, con isopropilamina, en THF, proporciona un compuesto de fórmula (XVI), donde Ra es tritilo y Rb es H. Un compuesto de fórmula (XVI), donde Ra es tritilo y Rb es H, se alquila en las condiciones descritas para el ESQUEMA 5.
Un compuesto de fórmula (XVI), donde Ra es tritilo y Rb es CH2CO2alquilo C1-6, se saponifica, empleando condiciones conocidas por los expertos en la técnica, para proporcionar un compuesto ácido de fórmula (XVI), donde R a es tritilo y Rb es CH2CO2H.
La desprotección del grupo protector en un compuesto de fórmula (XVI), donde Ra es benzhidrilo, se logra en TFA, en presencia de tioanisol, a 80 °C, durante un período de 1 h, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVI), donde Ra es H.
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De acuerdo con el Esquema 7, un compuesto de fórmula (XII), donde Ra es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como 4-metoxibencilo, tritilo y similares, se acopla en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal usando las condiciones descritas previamente, para proporcionar un compuesto de fórmula (XV), donde R2 es un fenilo o piridilo adecuadamente sustituido.
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De acuerdo con el ESQUEMA 8 , un compuesto de fórmula (XVI), donde Ra es H, CH3, o un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como tritilo, se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal con un ácido borónico disponible comercialmente o accesible sintéticamente. o éster de boronato, como se describió previamente para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde R2 es fenilo, piridinilo o tienilo adecuadamente sustituido. Los ésteres de boronato también se preparan in situ, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, en una reacción de acoplamiento en un solo recipiente.
Cuando Ra es un grupo protector como tritilo, un paso de desprotección, empleando un ácido como TFA, en un disolvente como DCM, proporciona un compuesto de Fórmula (I), donde R1 es H.
También se prepara un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (XVI) en dos Pasos. En un primer paso, un compuesto de fórmula (XVI) se convierte en el éster de boronato, por reacción con bis(pinacolato)diboro, KOAc y PdCh(dppf), en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, a una temperatura de unos 130°C, durante un periodo de unas 2 h. En un segundo paso, el éster de boronato se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por un metal, como se describió anteriormente, con fenilo adecuadamente sustituido, para proporcionar un compuesto de fórmula (I).
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Según el ESQUEMA 9, se prepara un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (XV). Un compuesto de fórmula (XV) donde Ra es H, CH3, o un grupo protector tal como 4-metoxibencilo o tritilo, Rc es H y R2 es un fenilo o tienilo adecuadamente sustituido, se alquila de acuerdo con los métodos descritos. en el ESQUEMA 5. Por ejemplo, la alquilación con un electrófilo como 2-bromoacetato de etilo, 2-bromoacetato de terc-butilo, 2-(clorometil)piridina, 3-(clorometil)-5-metilisoxazol, 2-(clorometil)-5- 1,3,4-oxadiazol de metilo, 1-(bromometil)-3-clorobenceno, metanosulfonato de pirimidin-4-ilmetilo, 2-bromo-1-ciclopropiletanona y similares, una base como NaH, K2CO3, y similares, en un disolvente adecuado tal como ACN, DMF y similares, a temperaturas que oscilan entre 0 y 85 °C, proporciona un compuesto de fórmula (I), donde R4 es CH2CO2C1-6 alquilo, CH2piridina y similares. Cuando Ra es un grupo protector como 4-metoxibencilo o tritilo, se emplea un paso de desprotección para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde R1 es H.
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XII) en condiciones de Mitsonobu para formar un compuesto de fórmula (I), donde R4 es CH2-R4c, donde R4c es pirimidinilo. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XII), donde R2 es un fenilo o tienilo adecuadamente sustituido, Ra es CH3 y Rc es H, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III), donde Het1 es pirimidinilo., utilizando trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-terc-butilo, en un disolvente tal como ACN, y similares, a una temperatura que oscila entre 90 y 110 °C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I), donde R4 es CH2— R4c, donde R4c es pirimidinilo, R1 es CH3 y R2 es H.
La saponificación de un compuesto de éster de fórmula (I) en condiciones básicas como LiOH y similares, en un disolvente como THF y agua, a una temperatura de aproximadamente ta, produce un compuesto de fórmula (I), donde R4 es CH2CO2H.
La alquilación de un compuesto de Fórmula (I), donde R1 es H, con una base como NaH, un agente alquilante como MeI, en un solvente adecuado como DMF, produce un compuesto de Fórmula (I) donde R1 es CH3.
Reducción de un compuesto de Fórmula (I), donde R1 es H, R2 es un fenilo o tienilo adecuadamente sustituido, R3 es H y R4 es CH2C(= O)ciclopropilo, CH2C(=o)alquilo C1-6 y similares, utilizando un agente reductor como NaBH4, en un disolvente adecuado como MeOH, proporciona un compuesto de Fórmula (I), donde R4 es alquilo C1-6 sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de OH o ciclopropilo.
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De acuerdo con el ESQUEMA 10, se prepara un compuesto de Fórmula (IA) o (IB), donde Ra es H, CH3, o un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como tritilo, y R2 es un fenilo o tienilo adecuadamente sustituido, mediante técnicas convencionales de formación de enlaces amida tales como reacciones de acoplamiento que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción de una heterocicloalquilamina de fórmula (V) o una amina de fórmula (IV) adecuadamente sustituida en la que R1b es H o CH3 y R4b es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, con un compuesto ácido de fórmula (XXII), donde el ácido se activa con un reactivo activador apropiado, por ejemplo una carbodiimida, como DCC o EDCI, opcionalmente en presencia de HOBt y/o un catalizador como DMAP; una sal de halotrisaminofosfonio tal como BOP o PyBroP; una sal de piridinio adecuada tal como cloruro de 2-cloro-1-metilpiridinio; u otro agente de acoplamiento adecuado tal como HBTU, HATU, 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P®) y similares. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en un disolvente adecuado como DCM, THF, DMF y similares, opcionalmente en presencia de una amina terciaria como N-metilmorfolina, N-etildiisopropilamina (DIEA, DIPEA) o trietilamina (TEA), a una temperatura que oscila entre aproximadamente 0°C y ta, para proporcionar el compuesto a de Fórmula (IA) o Fórmula (IB). La desprotección, en los casos en los que Ra es un grupo protector, empleando condiciones conocidas por los expertos en la técnica proporciona un compuesto de Fórmula (IA) o Fórmula (IB).
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De acuerdo con el ESQUEMA 11, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) en la que Ra y Rc son H, en una reacción de aminación reductora en dos Pasos, con un aldehido adecuadamente sustituido tal como 5-metilisoxazol-3-carbaldehído. En un primer paso, la imina se forma por reacción del aldehido con un compuesto amínico de fórmula (XVIII), en presencia de tamices moleculares, a una temperatura de unos 70°C, durante un período de 16-24 h. En un segundo paso, la reducción de la imina, con un agente reductor como NaBH4, en un disolvente adecuado como EtOH y similares, proporciona un compuesto de fórmula (XIX), donde R4c es un heteroarilo adecuadamente sustituido como 5-metilisoxazol. El acoplamiento de un compuesto de fórmula (XIX), en las condiciones descritas previamente, proporciona un compuesto de fórmula (XX). La ciclación de un compuesto de fórmula (XX), en las condiciones descritas anteriormente, como la reacción con CDI, proporciona un compuesto de fórmula (IC)
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De acuerdo con el ESQUEMA 12, un compuesto de amina de fórmula (XIV), donde Ra es un grupo protector como BOC, Rc es H y R2 es un fenilo adecuadamente sustituido, se hace reaccionar en condiciones de aminación reductora con un aldehído como como 1,5-dimetil-1h-pirazol-3-carbaldehído, AcOH, en un disolvente como DCE y un agente reductor como NaBH(OAc)3, para proporcionar un compuesto de fórmula (XX). La desprotección de un compuesto de fórmula (XX), donde Ra es BOG y Rc es H, con un ácido como TFA, en un disolvente como DCM, a temperatura ambiente, proporcionó el compuesto ciclado de fórmula (IC).
Un compuesto de fórmula (XXI), donde Ra es H y R4c es 5-metilisoxazol-3-ilo y similares, se cicla en las condiciones de CDI descritas previamente, para proporcionar un compuesto de fórmula (IC).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en sus sales correspondientes utilizando métodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, una amina de fórmula (I) se trata con ácido trifluoroacético, HCl o ácido cítrico en un disolvente como Et2O, CH2Ch, THF, MeOH, cloroformo o isopropanol para proporcionar la forma de sal correspondiente. Alternativamente, se obtienen sales de ácido trifluoroacético o ácido fórmico como resultado de las condiciones de purificación por HPLC de fase inversa. Las formas cristalinas de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener en forma cristalina mediante recristalización en disolventes polares (incluidas mezclas de disolventes polares y mezclas acuosas de disolventes polares) o a partir de disolventes no polares (incluidas mezclas de disolventes no polares).
Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas descritos anteriormente se pueden obtener como formas individuales, como enantiómeros individuales, mediante síntesis específica de forma o mediante resolución. Los compuestos preparados según los esquemas anteriores pueden obtenerse alternativamente como mezclas de diversas formas, como mezclas racémicas (1:1) o no racémicas (no 1:1). Cuando se obtienen mezclas racémicas y no racémicas de enantiómeros, los enantiómeros individuales pueden aislarse utilizando métodos de separación convencionales conocidos por los expertos en la materia, como cromatografía quiral, recristalización, formación de sales diastereoisómeras, derivatización en aductos diastereoisómeros, biotransformación o transformación enzimática. Cuando se obtengan mezclas regioisoméricas o diastereoisómeras, según corresponda, los isómeros individuales pueden separarse utilizando métodos convencionales como la cromatografía o la cristalización.
Los siguientes ejemplos específicos se proporcionan para ilustrar más la invención y varias formas de realización preferidas.
EJEMPLOS
Para obtener los compuestos descritos en los ejemplos siguientes y los datos analíticos correspondientes, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analíticos a menos que se indique lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente (ta) en atmósfera de nitrógeno. Cuando las soluciones se "secan", generalmente se secan sobre un agente desecante como Na2SO4 o MgSO4. Cuando se "concentraban" mezclas, soluciones y extractos, generalmente se concentraban en un evaporador rotatorio a presión reducida. Las reacciones en condiciones de irradiación de microondas se llevaron a cabo en un instrumento Biotage Initiator o CEM (Microwave Reactor) Discover.
Para las reacciones realizadas en condiciones de flujo continuo, "fluido a través de un mezclador LTF-VS" se refiere al uso de una bomba de jeringa táctil Chemyx Fusion 100 que está en línea a través de un tubo de PTFE de 1/16" a un mezclador LTF-VS (Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com), a menos que se indique lo contrario.
La cromatografía en gel de sílice de fase normal (FCC) se realizó en gel de sílice (SÍO2) utilizando cartuchos preempaquetados.
La cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa preparativa (RP HPLC) se realizó en:
MÉTODO A.
Un HPLC Agilent con una columna Xterra Prep RP18 (5 jM , 30x100 o 50x150 mm) o una columna XBridge C18 OBD (5 |jM, 30x100 o 50x150 mm) y una fase móvil de 5 % de a Cn en NH4OH 20 mM durante 2 min, luego un gradiente de 5-99 % ACN durante 15 min, luego se mantuvo en 99 % ACN durante 5 min, con un caudal de 40 u 80 mL/min.
o
MÉTODO B.
Se mantuvo un HPLC de la serie Shimadzu LC-8A con una columna Inertsil ODS-3 (3 jim, 30 x 100 mm, T=45 °C), fase móvil de ACN al 5 % en H2O (ambos con TFA al 0,05 %) durante 1 min, luego un gradiente de 5-99 % ACN durante 6 min, luego se mantuvo en 99 % ACN durante 3 min, con una velocidad de flujo de 80 mL/min.
o
MÉTODO C.
Se mantuvo un HPLC de la serie LC-8A de Shimadzu con una columna OBD XBridge C18 (5 jm , 50 x 100 mm), fase móvil de ACN al 5 % en H2O (ambos con TFA al 0,05 %) durante 1 min, luego un gradiente de a Cn al 5-99 % durante 14 min, luego se mantuvo en ACN al 99 % durante 10 min, con un caudal de 80 mL/min.
o
METODO D.
Un HPLC Gilson con una columna XBridge C18 (5 jm , 100 x 50 mm), fase móvil de 5-99 % de ACN en NH4OH 20 mM durante 10 min y luego mantener a 99 ACN durante 2 min, a un caudal de 80 mL/min.
La cromatografía líquida de alto rendimiento (SFC) de fluido supercrítico preparativo se realizó en un sistema SFC preparativo de Jasco, un sistema APS 1010 de Berger Instruments o un SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, Francia). Las separaciones se realizaron a 100 a 150 bar con un caudal que oscilaba entre 40 y 60 mL/min. La columna se calentó de 35 a 40 °C.
Los espectros de masas (EM) se obtuvieron en un MSD Agilent serie 1100 usando ionización por electropulverización (ESI) en modo positivo a menos que se indique lo contrario. La masa calculada (calcd.) corresponde a la masa exacta. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en espectrómetros Bruker modelo DRX. Las definiciones de multiplicidad son las siguientes: s=singlete, d=doblete, t=triplete, q=cuartete, m=multiplete, br=ancho. Se entenderá que para los compuestos que comprenden un protón intercambiable, dicho protón puede o no ser visible en un espectro de r Mn dependiendo de la elección del disolvente usado para ejecutar el espectro de RMN y la concentración del compuesto en la solución.
Los nombres químicos se generaron utilizando ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) o ACD/Name Version 10.01 (Advanced Chemistry).
Los compuestos designados como R* o S* son compuestos enantiopuros en los que no se determinó la configuración absoluta.
Intermedio 1: 2-(Clorometil)p¡raz¡na
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A una solución de 2-pirazinilmetanol (500 mg, 4,54 milimoles) en DCM (15 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de tionilo (0,66 ml, 9,1 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla de reacción bruta se trituró con Et2O para producir el compuesto del título como un sólido negro (749 mg, 4,54 mmol, 99,9 %), que se usó sin más purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 84,87 (s, 2H), 8,63-8,69 (m, 2H), 8,82 (d, J=1,39 Hz, 1H).
Intermedio 2: clorhidrato de 3-(clorometil)p¡r¡daz¡na
Figure imgf000056_0004
Método A: clorhidrato de 3-(clorometil)p¡r¡daz¡na
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 1. MS (ESI): masa calculada. para C5H5ClN2, 128,0; m/z encontrado, 129,0 [M+H]+.
Método B: 3-(clorometil)p¡r¡daz¡na
Se añadió ácido tricloroisocianúrico (148 mg, 0,6 mmol) en porciones a una mezcla de 3-metilpiridazina (145 μL, 1,6 mmol) en CHCl3 a reflujo. La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa de NaOH 1 M seguido de salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (205 mg, 80 %). MS (ESI): masa calc. para C5H5ClN2, 128,0; m/z encontrado, 129 [M+H]+.
Intermedio 3: clorhidrato de 5-(clorometil)p¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000056_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,85 (s, 2H) 8,90 (s, 2H) 9,16 (s, 1H).
Intermedio 4: 2-Bromo-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000056_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de 2-bromoacetilo (1,3 mL, 16 mmol) a una mezcla de TEA (2,2 mL, 16 mmol) y dimetilamina (8 mL, 16 mmol) en MeCN (20 mL) a -78° A continuación, la mezcla de reacción agitada se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron al vacío para dar el producto deseado (2,03 g, 76 %) que se transfirió como material bruto. MS (ESI): masa calc. para C4HsBrNO, 166,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 84,35 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
Intermedio 5: 1-(Azetid¡n-1-¡l)-2-bromoethan-1-ona
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El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 2-bromo-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 4), usando azetidina. MS (ESI): masa calc. para CaHaBrNO, 178,1. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 84,35-4,29 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,91-3,88 (s, 2H), 2,38-2,31 (m, 2H).
Intermedio 6: 2-bromo-1-(3-fluoroazetid¡n-1-¡l)etano-1-ona
Figure imgf000057_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 2-bromo-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 4) utilizando 3-fluoroazetidina.HCl. MS (ESI): masa calc. para CsHyBrFNO, 196,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 85,50-5,29 (m, 1H), 4,57-4,45 (m, 1H), 4,32-4,14 (m, 2H), 4,01-3,86 (m, 3H).
Intermedio 7: Trimetox¡(tr¡fluoromet¡l)borato de potasio
Figure imgf000057_0002
A un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un termómetro y un adaptador de entrada/salida de nitrógeno se añadieron KF (1000 g, 17,2 mol, 1,0 equiv.) y THF anhidro (15 L). La mezcla se agitó a 23 ± 2 °C bajo un flujo de nitrógeno. Se añadió B(OMe)3 (1860 g, 17,9 mol, 1,04 equiv.) a la mezcla mientras se observaba un ligero descenso de la temperatura. Se añadió F3CTMS (2690 g, 18,9 mol, 1,1 equiv.) a la mezcla mientras se observaba un ligero descenso de la temperatura. La mezcla se agitó a 23 ± 2 °C durante 20 horas bajo un flujo de nitrógeno hasta que el sólido se disolvió por completo. La mezcla resultante se concentró a 6L a presión reducida, luego se añadieron 12L de hexano a la mezcla y la mezcla se agitó durante 20 min. El sólido precipitado se recogió por filtración seguido de lavado con hexano 2Lx2. El sólido húmedo se secó al vacío para dar el compuesto del título (3840 g, 94,5%). 1H RMN (400 MHz, D2O) 3,22 (s, 9H). 19F RMN (376 MHz, D2O) 8 -74,83 (dd, J=59,1,28,5 Hz).
Intermedio 8: 2-(2.4-d¡fluoro-3-met¡lfen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano
Figure imgf000057_0004
A una solución de 3-bromo-2,6-difluorotolueno (0,95 ml, 7,2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (3,68 g, 14,5 mmol) y KOAc (1,07 g, 10,9 mmol) en 1,4-dioxano (38 ml) se añadió PdCh(dppf) (265 mg, 0,362 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción cruda se enfrió, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó (FCC, SO 2, 0-20 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (1,8 g, 98 %).
Intermedio 9: 6-bromo-2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000057_0003
Paso A: 6-Bromo-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
A una solución de 2,3-diamino-5-bromopiridina (5 g, 27 milimoles) en THF (87 ml) se le añadió CDI (3,02 g, 18,6 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 H. A continuación, se añadió agua y la mezcla se filtró. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua y Et2O y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (5,3 g, 25 mmol, 93 %), que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C6H4BrN3O, 212,95; m/z encontrado, 214 [M+H]+.
Paso B: 6-bromo-2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de etilo
Una mezcla de 6-bromo-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (5.3 g. 25 mmol). carbonato de etilo piridin-2-ilo (5,36 g. 27,2 mmol) y K2CO3 (3,77 g, 27,2 mmol) en DMF (245 ml) se calentó a 75 °C durante 3 h. La mezcla de reacción cruda se concentró al vacío y se diluyó con agua y HCl 1 M hasta que la mezcla alcanzó un pH de 1. La solución se filtró y trituró con Et2O para producir el compuesto del título (6.6 g. 23 mmol. 93 %). que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para CgH8BrN3O3 , 284,97; m/z encontrado. 286 [M+H]+.
Intermedio 10: 6-bromo-3-(4-metox¡benc¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2(3H)-ona
Figure imgf000058_0001
A una solución de 6-bromo-2-oxo-2.3-dihidro-1H-imidazo[4.5-b]piridina-1-carboxilato de etilo (11,48 g. 40,21 mmol) y K2CO3 (6.65 g. 48,1 mmol). en DMF (120 ml) se añadió gota a gota cloruro de 4-metoxibencilo (6,01 ml. 44,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió isopropilamina (3.4 ml. 40,1 mmol). la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadieron agua y EtoAc. La capa orgánica se separó. se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación (FCC. SiO2. EtOAc en DCM del 0 % al 35 %) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color crema. La trituración con Et2O proporcionó el compuesto del título (6.9 g. 51%). EM (ESI): m/z encontrado [M+H]=334.
Intermedio 11: 6-Bromo-3-met¡l-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000058_0002
Método A
Paso A: 5-Bromo-N-metil-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na
A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (15 g. 63 mmol) en THF (570 mL) a 0°C se le añadió una solución de metilamina (40% en H2O, 10,9 mL, 126 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Al finalizar. la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (14,6 g. 62,7 mmol. 99 %), que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C6H6BrN3O2, 230,96; m/z encontrado. 232 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d. J=2,3 Hz. 1H). 8,46 (d. J=2,3 Hz. 1H). 8,17 (br s.
1H). 3,16 (d. J =4.9 Hz. 3H).
Paso B: 5-Bromo-N2-met¡lp¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na
A una suspensión agitada de 5-bromo-N-metil-3-nitropiridin-2-amina (14,6 g. 62,7 mmol) y zinc (41 g. 627 mmol) en una mezcla de agua (29 mL) y acetona (291 mL) se añadió NH4Cl (33,6 g. 627 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Una vez completada. la mezcla se filtró a través de Celite® y se enjuagó con DCM. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título como un aceite (12,7 g. 69,3 mmol). que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C6HsBrN3.200,99; m/z encontrado.
202 [M+H]+.
Paso C: 6-Bromo-3-met¡l-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
A una solución de 5-bromo-N2-metilpiridin-2,3-diamina (14 g. 69 mmol) en DMF (702 ml) a temperatura ambiente se le añadió CDI (29 g. 180 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El análisis por CLEM de la mezcla de reacción bruta mostró que la reacción no estaba completa y el residuo resultante se volvió a disolver en THF y se añadió CDI (11,2, 69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se diluyó con Et2O. La suspensión se filtró y el sólido resultante se lavó con Et2O y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido negro (15,8 g, 35,7 mmol), que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C7HeBrN3O, 226,97; m/z encontrado, 227,0 [M+H]+.
Método B
Paso A: 5-Bromo-N-metil-3-nitropiridin-2-amina
En un matraz de cuatro bocas de 20 L se cargaron EtOH (10,5 L) y 2,5-dibromo-3-nitropiridina (1500 g, 5,32 mol). La mezcla se calentó a 50°C seguido de la adición de ac. MeNH2 (40 % p/p, 1032,5 g, 13,3 mol) durante 1 h. Después de agitar de 55 a 65 °C durante 2H, la mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y se filtró. La torta se lavó con EtOH/H2O (V/V = 1/1, 1 L) seguido de suspensión en agua (8 L) a temperatura ambiente durante 1,5 h. Luego se filtró la suspensión y se lavó la torta con agua (1 L). La torta se recogió y se secó a temperatura ambiente durante la noche para dar el compuesto del título (1198 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDC^) 68,55 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,20 (bs, 1H), 3,18 (d, J=8,0 Hz), 3H).
Paso B: 5-Bromo-N2-metilpiridina-2,3-diamina
En un reactor a presión se cargó Pt/C (5 % en peso, 78,7 g, 10,6 % en peso), aq. H3PO2 (50 % en peso, 5,8 g), NH4VO3 (2,1 g), THF/EtOH (V/V=1/1, 12,1 L) y 5-bromo-N-metil-3-nitropiridin- 2-amina (740 g, 3,19 mol). El reactor se purgó con hidrógeno y se presurizó a 20 atm seguido de agitación de 20 a 30°C durante aproximadamente 0,5 h. A continuación, la mezcla se volvió a presurizar a 20 atm con hidrógeno y se agitó de 30 a 45°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite® seguido de lavado de la torta con THF (1 L). El filtrado combinado se concentró de 40 a 45°C al vacío. La destilación con búsqueda de disolvente mediante n-heptano (1 l x 2) y la dilución con ACN (3 L) proporcionó una solución oscura del compuesto del título en ACN que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso C: 6-Bromo-3-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-2(3H)-ona
En un matraz de tres bocas de 5 L se cargó una solución de 5-bromo-N2-metilpiridina-2,3-diamina (en ACN (3,05 L). La mezcla se enfrió a 5 °C seguido de la adición de CDI (564,55 g, 3,48 mol) en porciones. La mezcla se agitó de 5 a 25 °C durante 3 h seguido de concentración hasta que quedaron aproximadamente 2 L de disolvente. La mezcla resultante se filtró y la torta se suspendió con H2O (3,5 L) a una temperatura de 20 a 25 °C durante 3 h. La suspensión se filtró y la torta se secó a una temperatura de 20 a 25 °C durante 48 h para dar el compuesto del título (680 g, 87,9 %, en dos Pasos) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 1H), 8,06 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=3,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H).
Intermedio 12: 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetato de etilo
Figure imgf000059_0001
A una mezcla de 6-bromo-3-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (intermedio 11,350,0 g, 1,535 mol) y ACN (4800 ml) se cargó con K2CO3 (318,2 g). La mezcla resultante se calentó a 45 a 50 °C seguido de la adición gota a gota de 2-bromoacetato de etilo (281,9 g, 1,688 mol) a 50 a 60 °C. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80 a 85 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 7,5 h. Se cargó 2-bromoacetato de etilo adicional (25,6 g, 0,153 mol) en la mezcla de reacción. Después de agitar de 80 a 85 °C durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente de forma natural y se agitó durante la noche. La mezcla se calentó de 80 a 85°C seguido de la adición de 2-bromoacetato de etilo (51,2 g, 0,306 mmol) y K2CO3 (42,4 g). Se añadió otra porción de K2CO3 (106,0 g) a la mezcla después de agitar durante 3,5 h. La reacción se enfrió de 65 a 70°C seguido de filtración. La torta se lavó con ACN (1400 ml) y el filtrado combinado se concentró de 40 a 45 °C hasta que quedaron aproximadamente 2,8 volúmenes de ACN. Se vertió HCl (0,08 N, 2500 ml) en el residuo y la suspensión resultante se agitó de 20 a 25 °C durante 30 min seguido de filtración. La torta se recogió y se secó en un horno de vacío a 45 °C durante 14 h para dar el compuesto del título (438 g, 91 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J=1,9 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Intermedio 13: Ácido 2-(6-Bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acético. Sal de litio
Figure imgf000060_0001
Paso A: 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetato de etilo
En atmósfera de nitrógeno se añadió 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11,5 g, 21,9 mmol) a una suspensión de sodio hidruro (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,3 g, 32,9 mmol) en DMF (171 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añadió bromoacetato de etilo (3,2 ml, 28,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 h, se observó una conversión completa. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió agua (200 ml). Los precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con agua para dar el compuesto del título (6,1 g, 88%). MS (ESI): masa calc. para CnH^BrN 3O3, 313,0; m/z encontrado, 313,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe)6 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,16 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,22 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Paso B: Ácido 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acético
Se añadió hidróxido de litio (2 M, 1,2 ml, 2,3 mmol) a una mezcla de 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina de etilo -1-il)acetato (612 mg, 1,9 mmol) en THF (23 ml) a temperatura ambiente. Los precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con THF para dar el compuesto del título (465 mg, 83%). MS (ESI): masa calc. para CgHsBrNsOs, 285,0; m/z encontrado, 286,0 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-cfe)68,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,31 (s, 3H).
Intermedio 14: Ácido 2-(6-bromo-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acético y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000060_0002
Paso A: 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina
Una solución de 4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (2 g, 11,5 mmol) y N-bromosuccinimida (2,5 g, 13,8 mmol) en ACN (125 ml) se calentó a 80 °C. Después de 1 h, el la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se eliminaron a presión reducida. La purificación (FCC, SiO2, 0-5 % de EtOAc en DCM) proporcionó el compuesto del título (2,9 g, 99 %). MS (ESI): masa calc. para C5H3BrClNsO2, 250,9; m/z encontrado, 251,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1H), 7,37 (br s, 2H).
Paso B: (5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (2,9 g, 11,4 mmol) en THF (200 ml) a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en agua mineral). aceite, 1,1 g, 27,4 mmol) en lotes pequeños. Después de 30 minutos, se añadió anhídrido BOC (2,4 ml, 11,4 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 16 h, se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción y se eliminaron los volátiles. El residuo se repartió entre agua (100 mL) y EtOAc (150 mL). La capa orgánica se recogió. La capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación (FCC, SiO2, 0-5 % de EtOAc en DCM) proporcionó el compuesto del título (3,0 g, 75 %). MS (ESI): masa calc. para C10HnBrClN3O4 , 351,0; m/z encontrado, 295,9 [M-tBu]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)6 10,62 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 1,42 (s, 9H).
Paso C: (5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de (5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (3,0 g, 8,6 mmol) en DMF (140 ml) a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 445 mg, 11,1 mmol) en lotes pequeños. Después de 30 minutos, se añadió yodometano (0,64 ml, 10,3 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C. Después de 16 h, se añadió EtOAc (200 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se lavó con salmuera (1 x 350 ml). El orgánico se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (3,1 g, 99%). MS (ESI): masa calc. para CnH^BrClN3O4, 365,0; m/z encontrado, 309,9 [M-tBu]+.
Paso D: 5-bromo-4-cloro-N-metil-3-nitropiridin-2-amina, sal TFA
A una solución de (5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (3,1 g, 8 ,6 mmol) en DCM (100 mL) a temperatura ambiente se le añadió TFA (13 mL, 171 milimoles). Después de la finalización, se eliminaron los volátiles. El sólido se disolvió en EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con salmuera (2 x 300 ml). El orgánico se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2,3 g, 99%). MS (ESI): masa calc. para CeH5BrClN3O2, 265,0; m/z encontrado, 265,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 8,53 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 2,86 (d, J=4,5 Hz, 3H).
Paso E: 5-Bromo-4-cloro-N2-metilpiridina-2,3-diamina
A una suspensión agitada de 5-bromo-4-cloro-N-metil-3-nitropiridin-2-amina (500 mg, 1,9 mmol) y zinc (1,2 g, 18,8 mmol) en una mezcla de agua (0,9 ml) y Se añadió lentamente acetona (8,7 ml) y cloruro de amonio (1 g, 18,8 mmol) a 0 °C. Al finalizar, la mezcla se filtró a través de Celite® y se enjuagó con MeOH. Se eliminaron los volátiles y el material se repartió entre agua (40 ml) y EtOAc (40 ml). La capa orgánica se recogió. La capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación (FCC, SiO2, MeOH al 0-10 % en DCM) proporcionó el compuesto del título ( 280 mg, 63 %). MS (ESI): masa calc. para C6H7BrClN3, 235,0; m/z encontrado, 235,8 [M+H]+.
Paso F: 6-Bromo-7-cloro-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-N2-metilpiridina-2,3-diamina (210 mg, 0,9 mmol) en DMF (7 mL), en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente, se añadió CDI (432 mg, 2,7 milimoles). Después de 16 h, se añadió más CDI (432 mg, 2,7 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 70°C. Tras la conversión completa, la mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo. La mezcla resultante se extrajo usando EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1N (1x), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto del título que se usó crudo sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C7H5BrClN3O, 260,9; m/z encontrado, 261,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 3,28 (s, 3H).
Paso G: 2-(6-bromo-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetato de terc-butilo
A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 38 mg, 1,0 mmol) en DMF (5 mL), en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente, se le añadió 6-bromo-7-cloro-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (170 mg, 0,6 mmol). Después de 10 min, se añadió bromoacetato de terc-butilo (0,12 ml, 0,84 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 16 h, se añadió agua (50 ml) a la mezcla. Después de 30 minutos, los precipitados resultantes se filtraron y se lavaron con agua para dar el compuesto del título, que se usó crudo sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C13H15BrClN3O3, 375,0; m/z encontrado, 375,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) 6 8,33 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Paso H: ácido 2-(6-bromo-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acético y su sal de ácido trifluoroacético
A una solución de 2-(6-bromo-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetato de terc-butilo (126 mg, 0,3 mmol) en DCM (3,8 mL) a temperatura ambiente se añadió TFA (0,26 mL, 3,3 mmol). Después de la finalización, se eliminaron los volátiles. El sólido resultante se trituró en MeOH. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con MeOH para dar el compuesto del título (112 mg, 77%). MS (ESI): masa calc. para CgH7BrClN3O3, 318,9; m/z encontrado, 319,8 [M+H]+.
Intermedio 15: 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000061_0001
A una solución de 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11,600 mg, 2,6 mmol) en DMF (20 ml) se se añadió NaH (72 mg, 3,2 mmol). Tras la adición de NaH se produjo un burbujeo vigoroso. Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, cesó el burbujeo y se añadió 2-bromo-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 4, 618 mg, 3,7 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron usando Mg2SO4 y se concentraron a presión reducida para producir un aceite amarillo que se purificó (FCC, SiO2, 0-7 % 2 M NH3/MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (504 mg, 61%) como un sólido beige. MS (ESI): masa calc. para CnH^BrN 4O2, 313,1; m/z encontrado, 314.1 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, DMSO-cfe)68,12-8,08 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,81-7,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,83­ 4,75 (s, 2H), 3,35-3,33 (s, 3H), 3,08-3,06 (s, 3H), 2,85-2,83 (s, 3H).
Intermedio 16: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15), utilizando 1-(azetidin-1-il)-2-bromoetano-1-ona (Intermedio 5). MS (ESl): masa calc. para CnH 1sBrN4O2, 325,1; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,27 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 3,91 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 2H).
Intermedio 17: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-7-cloro-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000062_0002
Una mezcla de ácido 2-(6-bromo-7-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acético. Sal de TFA (intermedio 14, 112 mg, 0,3 mmol), azetidina (0,03 ml, 0,5 mmol), DIPEA (0,15 ml, 0,9 mmol) y 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (solución al 50 % en DCM, 0,7 ml, 1,2 mmol) en DMF (3,4 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 días, azetidina (0,03 ml, 0,5 mmol), DIPEA (0,15 ml, 0,9 mmol) y 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6- trióxido (solución al 50 % en DCM, 0,7 ml, 1,2 mmol) se añadieron de nuevo. Después de 16 h, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La mezcla se extrajo utilizando DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío para dar el compuesto del título (92 mg, 0,3 mmol, 99 %) que se usó crudo sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C12H^BrClN4O2, 358,0; m/z encontrado, 358,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 68,10 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,08 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,71 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 2H).
Intermedio 18: 6-bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000062_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15), utilizando 2-bromo-1-(3-fluoroazetidin-1-il)etano-1-ona (Intermedio 6). MS (ESI): masa calc. paraC12H12BrFN432, 343,1; m/z encontrado, 344,1 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-cfe)68,11 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,55-5,37 (m, 1H), 4,68-4,56 (m, 3H), 4,45-4,34 (m, 1H), 4,30-4,19 (m, 1H), 4,02-3,91 (m, 1H), 3,34 (s, 3H).
Intermedio 19: 6-Bromo-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 15, utilizando 3-(clorometil)piridazina (Intermedio 2). MS (ESI): masa calc. para C ^H ^B r^O , 320,1; m/z encontrado, 321,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,9,16 (dd, J=4,6, 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,36 (s, 3H). Intermedio 20: 6-bromo-3-metil-1-(pirimidin-4-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000063_0002
A una solución enfriada (0 °C) de 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11,65 mg, 0,28 mmol), trifenilfosfina (149 mg, 0,57 mmol) y pirimidin-4-ilmetanol (31 mg, 0,28 mmol) en ACN (1,6 mmL) se añadió (E)-diterc-butil diazen-1,2-dicarboxilato (98 mg, 0,43 milimoles). La mezcla de reacción se calentó con radiación de microondas a 110 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. Purificación (HPLC de fase inversa; fase estacionaria: C18 XBridge 30x100 mm 5 um; gradiente 81 % 10 mM NH4CO3H pH 9 solución en agua, 19 % CH3CN a 64 % 10 mM NH4CO3 H pH 9 en agua, CH3CN al 36 %) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (28 mg, 31 %).
Intermedio 21: 6-bromo-3-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b1piridin-2(3H)-ona
Figure imgf000063_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 20, usando pirazin-2-ilmetanol.
Intermedio 22: 6-bromo-3-metil-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000064_0001
A una solución de 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11,600 mg, 2,63 mmol) en DMF (8 ml) a 0 °C se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 137 mg, 3,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se añadió 3-clorometil-5-metilisoxazol (288 μL, 2,63 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó (FCC, SiO2, 0-40 % de EtOAc en heptanos) para producir el compuesto del título (850 mg, 83 %). MS (ESI): masa calc. para C12HnBrN4O2 , 322,0; m/z encontrado, 323 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Intermedio 23: 6-Bromo-3-metil-1-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000064_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 22: 6-bromo-3-metil-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona utilizando 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol.
Intermedio 24: 6-Bromo-3-metil-1-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000064_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 22: 6-bromo-3-metil-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona utilizando 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol. MS (ESI): m/z encontrado, 325,9 [M+H], 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,7 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Intermedio 25: 6-Bromo-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000064_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 22, utilizando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y 2-(bromometil)oxetano. MS (ESI): masa calc. para CnH 12BrNsO2, 297,0; m/z encontrado, 298,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,45 (ddd, J=8,6, 7,1, 5,7 Hz, 1H), 4,32 (dt, J=9,0, 6,0 Hz, 1H), 4,19-4,01 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H).
Intermedio 26: 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000065_0001
Paso A: N-metil-3-nitro-5-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-amina
Una mezcla de 5-bromo-N-metil-3-nitropiridin-2-amina (Intermedio 11. producto del Paso A. 2.2 g. 9.5 mmol), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (2.7 g. 14.2 mmol). 1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) dicloruro diclorometano complejo (542 mg. 0.66 mmol). Cs2CO3 (6.2 g. 19.0 mmol). dioxano (87 mL) y H2O (17 mL) fue se calienta a 90°C usando un baño de aceite. Después de 16 h. la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminaron los volátiles. El material bruto se purificó (FCC. SiO2.0-100 % de EtOAc en hexanos). para dar el compuesto del título (2.6 g. 91 %).
Paso B: N2-Metil-5-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-2.3-diamina
Una mezcla de N-metil-3-nitro-5-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-amina (2.6 g. 8.6 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (0.46 g. 0.43 mmol) en EtOH (80 mL) se dejó agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm. globo). Después de 16 h. la reacción se filtró a través de una capa de Celite®y el filtrado se concentró al vacío. El material se disolvió en una cantidad mínima de MeOH y se filtró a través de un filtro de jeringa acrodisc y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2.3 g. 99 %). que se usó en el paso siguiente sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C13H12F3N3.267.1; m/z encontrado. 268.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. DMSO-d6) δ 8.04 (d. J=2.1 Hz.
1H). 7.74-7.71 (m. 1H). 7.70-7.66 (m. 1H). 7.56-7.48 (m. 2H). 7.09 (d. J=2.1 Hz. 1H). 4.37-4.26 (m. 1H). 3.29 (s. 2H). 3.08 (d. J=5.1 Hz. 3H).
Paso C: 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
A una mezcla de N2-metil-5-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-2.3-diamina (2.3 g. 8.6 mmol) en DMF (87 ml). en atmósfera de nitrógeno. a temperatura ambiente. se añadió CDI (1.7 g. 10.3 milimoles). Después de 16 h. la conversión no fue completa y se añadió más CDI (2.1 g. 12.9 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 3 h. se observó la conversión completa y se añadió agua (200 ml). Los precipitados se recogieron por filtración. se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (2.2 g. 87%). MS (ESI): masa calc. para C14H10F3N3O. 293.1; m/z encontrado. 294.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO) b 11.29 (s. 1H). 8.33 (d. J=2.0 Hz. 1H). 8.05-7.94 (m. 2H). 7.77-7.67 (m. 2H). 7.63 (d. J=2.0 Hz.
1H). 3.34 (s. 3H).
Intermedio 27: 6-(4-Fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000065_0002
A una solución de 6-bromo-3-metil-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11. 75 mg. 0.29 mmol). se añadió ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico (1.01 g. 6.58 mmol) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) en 1.4-dioxano (20 ml) Pd(Ph3)4 (253 mg. 0.219 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 20 min bajo radiación de microondas. A continuación. la mezcla de reacción cruda se enfrió. se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó. se secó con Na2SO4. se filtró y se concentró. El producto bruto se trituró con Et2O y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido negro (1.1 g. 4.28 mmol). que se usó en el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C14H12FN3O. 257.1; m/z encontrado. 258.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. DMSO-d6) δ 2.31 (d. J=1.44 Hz. 3H). 7.18-7.25 (m. 1H). 7.49 (d. J=2.02 Hz. 1H). 7.49-7.52 (m. 1H). 7.60 (dd. J=7.37. 1.88 Hz. 1H). 8.22 (d. J=2.02 Hz.
1H). 11.17 (s. 1H).
Intermedio 28: 6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000066_0001
A una solución de 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11, 1 g, 4,4 mmol), ácido (3-fluorofenil)borónico (920 mg, 6,58 mmol) y Na2CO3 (10 mL) en 1,4-dioxano (20 mL) se añadió PdCl2(dppf) (449 mg, 0,614 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 170 °C durante 15 min bajo radiación de microondas. A continuación, la mezcla de reacción cruda se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó (FCC, SiO2, solución 7 M al 0-4 % de NH3/MeOH en DCM) para producir el compuesto del título como un sólido marrón (460 mg, 43 %). MS (ESI): masa calc. para C13H10FN3O, 243,1; m/z encontrado, 244,1 [M+H]+.
Intermedio 29: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 28: 6-(3-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona usando (3, ácido 4-difluorofenil)borónico. MS (ESI): masa calc. para C13H9F2N3O, 261,1; m/z encontrado, 262 ,1 [M+H]+.
Intermedio 30: 6-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000066_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 27: 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona usando el Intermedio 8 : 2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. MS (ESI): masacalc. para C14H11F2N3O, 275,1; m/z encontrado, 276,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)52,22 (s, 3H) 3,33 (s, 3H) 7,17 (t, J=8,67 Hz, 1H) 7,40 (s, 1H) 7,36-7,46 (m, 1H) 8,07 (s, 1H) 11,20 (br s, 1H).
Intermedio 31: N-Benzhidrilo-5-bromo-3-nitropiridin-2-amina
Figure imgf000066_0004
Se calentó a reflujo una solución de 5-bromo-2-doro-3-nitropiridina (71,2 g, 300 mmol), benzhidrilamina (60 g, 330 mmol) y DIPEA (78 g, 600 mmol) en EtOH (600 ml). durante la noche. Luego se eliminó el solvente al vacío. Se añadió EtOH frío (1000 ml) al residuo bruto y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos, momento en el cual se formó un precipitado. El precipitado se filtró, se recogió y se lavó con EtOH frío para dar el compuesto del título (93 g, 81%). Intermedio 32: 6-bromo-1-(2-metoxietil)-1,3-dihidro-2H-imidazoí4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000067_0001
Paso A: N2-benzhidrilo-5-bromopiridina-2,3-diamina
A una solución de NH3 al 28 % en H2O (60 mL), THF (300 mL) y agua (300 mL) se añadió N-benzhidril-5-bromo-3-nitropiridin-2-amina (Intermedio 31, 60 g, 156 mmol). A continuación, se añadió en porciones a la mezcla de reacción Na2S2O4 (81,5 g, 468 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml) y se lavó con agua (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (40 g, 73 %), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B: 3-Benzhidril-6-bromo-1,3-dihidro-2H-imidazor4,5-b1piridin-2-ona
Una solución de N2-benzhidril-5-bromopiridin-2,3-diamina (50 g, 141 mmol) y CDI (45,7 g, 282 mmol) en 1,4-dioxano (500 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. A continuación, el solvente se evaporó y el sólido resultante se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (54 g, 99 %), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso C: 3-Benzhidril-6-bromo-1-(2-metoxietil)-1,3-dihidro-2H-imidazα4,5-b1piridin-2-ona
Una solución de 3-benzhidril-6-bromo-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (4 g, 11 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (3 g, 21 mmol y K2CO3 (4,3 g, 32 mmol) en MeCN (50 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción cruda se filtró y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título (4,5 g, 97 %), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso D: 6-Bromo-1-(2-metoxietil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
A una solución de 3-benzhidril-6-bromo-1-(2-metoxietil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (4,5 g, 10,2 mmol) en TFA (40 ml) se añadió tioanisol (0,045 g) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 hora. A continuación, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo bruto (FCC, SiO2 , MeOH al 0-10 % en DCM) para producir el compuesto del título (1,4 g, 51 %).
Intermedio 33: 2-(6-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)-N-etilacetamida
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 32, usando 2-cloro-N-etilacetamida en el Paso C. Intermedio 34: 2-(6-Bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)-N-ciclopropilacetamida
Figure imgf000068_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 32, usando 2-bromo-N-cidopropilacetamida en el Paso C.
Intermedio 35: 6-bromo-2-oxo-3-tr¡t¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡din-1-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000068_0002
A una solución de 6-bromo-2-oxo-2.3-dih¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-carboxilato de etilo (Intermedio 9. 703 mg, 2.46 mmol) en DCM (25 mL) se añadió cloruro de tritilo (788 mg. 2.82 mmol) seguido de Et3N (615 μL. 4.42 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. luego se concentró y el aceite crudo se purificó con SO2 (0 a 25 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo (1.22 g. 94 %). 1H RMN (500 MHz. CDCla): 8.15 (d. J=2.1 Hz. 1H). 7.90 (d. J=2.2 Hz. 1H). 7.54-7.43 (m. 6 H). 7.25-7.14 (m. 9H). 4.47 (q. J=7.1 Hz. 2H). 1.42 (t. J=7.1 Hz. 3H).
Intermedio 36: 6-Bromo-3-tr¡t¡l-1.3-d¡h¡dro-2H-im¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000068_0003
Una mezcla de 6-bromo-2-oxo-3-tr¡t¡l-2.3-dih¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de etilo (Intermedio 35. 3.7 g. 7.0 mmol) e isopropilamina (0.72 mL. 8.4 mmol) en THF (35 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación. la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (3.2 g. 7.0 mmol.
100 %). que se usó sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C25H1sBrN3O. 455.1; m/z encontrado. 454 [M+H]+. Intermedio 37: 2-(6-bromo-2-oxo-3-tr¡t¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-im¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetato de etilo
Figure imgf000068_0004
En atmósfera de nitrógeno se añadió 6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 36, 2 g, 4,4 mmol) a una suspensión de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 245 mg, 6,1 mmol) en DMF (20 ml). Después de 5 minutos, se añadió bromoacetato de etilo (0 ,68 ml, 6 ,1 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 16 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml). Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el producto del título. El material bruto se avanzó al siguiente paso tal cual.
Intermedio 38: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000069_0001
Paso A: ácido 2-(6-bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acético
A una solución de 2-(6-bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetato de etilo (Intermedio 37, 2,4 g, 4,4 mmol) en THF (60 mL) a temperatura ambiente se añadió LiOH (2 M, 3,1 mL, 6,1 mmol). Después de 16 h, los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (546 mg, 1,1 mmol, 24,3%). Se añadió al filtrado una solución acuosa saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) para eliminar las impurezas orgánicas. Los sólidos de la capa acuosa se recogieron por filtración, se enjuagaron con agua y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (1,51 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, DMs O-¿6) 6 7,70 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 6 H), 7,36 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,25-7,11 (m, 10H), 3,93 (s, 2H).
Paso B: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Se añadió HATU (582 mg, 1,5 mmol) a una mezcla de 2-(6-bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ilo)ácido acético (656 mg, 1,3 mmol), azetidina (0,103 mL, 1,5 mmol) y DIPEA (0,44 mL, 2 ,6 mmol) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente. Una vez completado, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y la mezcla se extrajo usando EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó (FCC, SiO2 , 0-90 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 37 %). 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,42­ 7,38 (m, 6 H), 7,26-7,12 (m, 9H), 4,47 (s, 2H), 4,09 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,87 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,22 (p, J=7,8 Hz, 2H).
Intermedio 39: 2-(6-Bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
Figure imgf000069_0002
Se añadió solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P®) (3,25 ml, 5,4 mmol) a una mezcla de ácido 2-(6-bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acético (Intermedio 38, producto del Paso A, 941 mg, 1,8 mmol), clorhidrato de dimetilamina (177 mg, 2,2 mmol) y DIPEA (0,94 mL, 5,4 mmol) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente. Una vez completada, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y la mezcla se extrajo usando DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó (FCC, SiO2, 0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (927 mg, 1,7 mmol, 94 %). Sin RMN solo CLEM de reacción. TFA utilizado para desproteger tritilo en muestra CLEM; el grupo tritilo inunda la señal del producto.
Intermedio 40: 1-(2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000070_0001
Los compuestos del título se prepararon de manera análoga al 2-(6-bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (intermedio 39) utilizando clorhidrato de 3-fluoroazetidina en el Paso B. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) b 7,85-7,82 (m, 1H), 7,51-7,46 (m, 6 H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 9H), 5,23-5,06 (m, 1H), 4,44-4,31 (m, 2H), 4,31-4,21 (m, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 4,02 -3,93 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 1H).
Intermedio 41: 1-(2-(pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000070_0002
Los compuestos del título se prepararon de manera análoga al 2-(6-bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 39) usando pirrolidina en el Paso B.
Intermedio 42: 2-(6-Bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetaldehído
Figure imgf000070_0003
Paso A: 6-Bromo-1-(2-h¡drox¡et¡l)-3-tr¡t¡l-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Una soluc¡ón de 2-(6-bromo-2-oxo-3-tr¡t¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)acetato de et¡lo (¡ntermed¡o 37. 8.1 g. 15 mmol) en THF (406 mL) se enfr¡ó a 0°C en un baño de h¡elo y acetona. A la reacc¡ón se añad¡ó boroh¡druro de l¡t¡o (15 ml.
30 mmol) y la reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos y luego se calentó a 65°C durante una hora más. A cont¡nuac¡ón. la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y la mezcla bruta se ¡nact¡vó con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (500 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron sobre MgSO4. se concentraron al vacío y se pur¡f¡caron (FCC. S¡O2.0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporc¡onar el compuesto del título (6.6 g. 88 %). 1H RMN (500 MHz. DMSO-d6) 6 7.80-7.75 (m. 1H). 7.75-7.66 (m. 1H). 7.49-7.39 (m. 6 H). 7.28-7.18 (m. 6 H). 7.18 -7.07 (m. 3H). 4.96-4.85 (m. 1H). 3.87-3.74 (m. 2H). 3.65-3.53 (d. J=5.1 Hz. 2H).
Paso B: 2-(6-Bromo-2-oxo-3-tr¡t¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetaldehído
Una soluc¡ón de 6-bromo-1-(2-h¡drox¡et¡l)-3-tr¡t¡l-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (5.5 g. 11 mmol) y b¡carbonato de sod¡o (2.8 g. 33 mmol) en DCM (48 ml) se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo y acetona y se añad¡ó peryod¡nano de Dess-Mart¡n (5.6 g. 13 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1 hora. A cont¡nuac¡ón. la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y se recog¡ó en THF (50 ml). La reacc¡ón en bruto se f¡ltró a través de una capa de Cel¡te®. se concentró al vacío y se pur¡f¡có (FCC. S¡O2. 25-80 % de EtOAc en hexanos) para produc¡r el compuesto del título (4.2 g. 90 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) δ 9.53 (s. 1H). 7.85-7.80 (d. J=2.1 Hz. 1H).
7.75-7.69 (d. J=2.1 Hz. 1H). 7.52- 7.39 (m. 6 H). 7.31-7.20 (m. 6 H). 7.20-7.12 (m. 3H). 4.82 (s. 2H).
Intermed¡o 43: 6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-tr¡t¡l-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000071_0001
Paso A: 5-(3-(Tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na
Una mezcla de 2.3-d¡am¡no-5-bromop¡r¡d¡na (2 g. 10.6 mmol). ác¡do 3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡lborón¡co (4.04 g. 21.3 mmol). d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno palad¡o(III) complejo de d¡clorometano (608 mg. 0.75 mmol). Cs2CO3 (6.93 g.
21.3 mmol). d¡oxano (98 ml) y H2O (21 ml) se calentó a 90 °C usando un baño de ace¡te. Después de 16 h. el mater¡al de part¡da se consum¡ó por completo. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se el¡m¡naron los volát¡les. Se añad¡ó a la mezcla de reacc¡ón una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml) segu¡da de NaCl sól¡do y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có (FCC. 0-100 % de EtOAc en hexanos). para dar el compuesto del título (2.6 g. 97 %). MS (ESI): masa calc. para C12H10F3N3.253.1; m/z encontrado. 254.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 6 7.84­ 7.79 (m. 1H). 7.77-7.74 (m. 1H). 7.69 (d. J=2.2 Hz. 1H). 7.64-7.56 (m. 2H)). 7.06 (d. J=2.3 Hz. 1H). 5.68 (s. 2H). 4.84 (s.
2H)
Paso B: 6-(3-(Tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
En atmósfera de n¡trógeno. se añad¡ó CDI (8.2 g. 50.8 mmol) a una mezcla de 5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-2.3-d¡am¡na (10.7 g. 42.3 mmol) en DMF (428 ml) a temperatura amb¡ente. Después de 3 h. la convers¡ón no estaba completa y se añad¡ó más CDI (3.4 g. 21.4 mmol) a la mezcla de reacc¡ón. Una vez que se observó la convers¡ón completa. se añad¡ó agua y la mezcla se dejó en ag¡tac¡ón durante 30 m¡n ad¡c¡onales. Los sól¡dos se recog¡eron por f¡ltrac¡ón. se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (11.3 g. 40.6 mmol. 96 %). que se usó en el paso s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS (ESI): masa calc. para C13H8F3N3O. 279.1; m/z encontrado. 280.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 6 11.47 (s. 1H). 11.02 (s. 1H). 8.25 (d. J=2.0 Hz. 1H). 8.01-7.95 (m. 2H). 7.75-7.66 (m. 2H). 7.55 (d. J=2.0 Hz.
1H).
Paso C: 2-oxo-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de et¡lo
Bajo una atmósfera de n¡trógeno. una mezcla de 6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (2.86 g, 10,2 mmol), carbonato de etilpiridina-2-ilo (2,57 g, 15,4 mmol) y K2CO3 (2,12 g, 15,4 mmol) en DMF (80 ml) se calentó a 75 ° C. Después de 16 h, se añadió agua seguido de HCl al 10 % hasta la mezcla alcanzó un pH de 1. Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se recogieron para dar el compuesto del título, que se usó en el paso siguiente sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C16H12F3N3O3, 351,1; m/z encontrado, 352,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 12,15 (s, 1H), 8,46 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,80-7,70 (m, 2H), 4,44 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Paso D: 2-oxo-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-tr¡t¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de etilo
Una mezcla de TEA (1,42 ml, 10,2 mmol), 2-oxo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-carboxilato de etilo (2,0 g, 5,7 mmol) y cloruro de tritilo (1,9 g, 6 ,8 mmol) en DMF se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (40 ml). Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el compuesto del título, que estaba contaminado con una pequeña cantidad de impurezas. El material bruto se avanzó al siguiente paso tal cual.
Paso E: 6-(3-(Tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-tr¡t¡l-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Una mezcla de 2-oxo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1 -carboxilato de etilo (3,4 g, 5,7 mmol) e isopropilamina (0,59 ml, 6 ,8 mmol) en THF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el material bruto se purificó (FCC, SO 2, 0-90 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título (2,7 g, 92 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,96-7,91 (m, 2H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, 7H), 7,26-7,21 (m, 6 H), 7,18-7,12 (m, 3H).
Intermedio 44: ácido 2-(2-oxo-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-tr¡t¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acét¡co
Figure imgf000072_0001
Paso A: 2-(2-oxo-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-tr¡t¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acetato de etilo
En atmósfera de nitrógeno se añadió 6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 43, 1 g, 1,9 mmol) a una suspensión de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 107 mg, 2,7 mmol) en DMF (20 ml). Después de 5 minutos, se añadió bromoacetato de etilo (0,30 ml, 2,7 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 16 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml). Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío. El material bruto se purificó (FCC, SO 2, 0-90 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título (904 mg, 78 %) como una espuma. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,01-7,93 (m, 2H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 6 H), 7,29-7,11 (m, 9H), 4,76 (s, 2H), 4,10 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,14 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Paso B: ácido 2-(2-oxo-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-tr¡t¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acét¡co
A una solución de 2-(2-oxo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetato de etilo (904 mg, 1,5 mmol) en THF a temperatura ambiente se añadió LiOH (2 M, 1,04 ml, 2,1 mmol). Después de 16 h, se observó conversión completa y se agregó una solución acuosa saturada de NH4Cl (20 mL). La mezcla se extrajo utilizando EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Intermedio 45: ácido 2-(2-oxo-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-tr¡t¡l-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)propano¡co
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 44, usando 2-bromopropanoato de etilo en el Paso A. (m, 2H), 7,82-7,60 (m, 3H), 7,51-7,40 (m, 6 H), 7,29-7,10 (m, 9H), 5,04-4,88 (m, 1H), 1,53 (d, J=7,2 Hz), 3H).
Intermedio 46: 1-((2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-tr¡t¡l-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na-2-ona
Figure imgf000073_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermed¡o 37 ut¡l¡zando 6-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-tr¡t¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2(3H)-ona (Intermed¡o 43) y 3-(doromet¡l)-2-metox¡p¡r¡d¡na.
Intermed¡o 47: N3-((5-Met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Figure imgf000073_0003
Paso A: 5-Bromo-N3-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 L con 5-bromop¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na (16 g), 5-met¡l¡soxazol-3-carbaldehído (11,3 g), tam¡ces moleculares de 4 A act¡vados (24 g) y THF (500 ml). La soluc¡ón se calentó a reflujo a 70°C durante la noche y luego se filtró para el¡m¡nar los tam¡ces moleculares. Todos los volát¡les se el¡m¡naron al vacío para dejar un sól¡do crudo amar¡llo que cons¡stía en una mezcla de múlt¡ples productos y un exceso de aldehido. Este mater¡al se usó d¡rectamente en el s¡gu¡ente paso s¡n n¡nguna purificación ad¡c¡onal. El producto bruto se d¡solv¡ó en EtOH y se añad¡ó NaBH4 (1,40 g) y la soluc¡ón se calentó a reflujo a 85 °C durante 18 h. A cont¡nuac¡ón, la reacc¡ón se detuvo con agua y el producto se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta un res¡duo rojo. El producto se pur¡f¡có (FCC, SO 2, MeOH al 0-10 % en DCM) para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do. 1H RMN (300 Mh z , cD ch) 57,70 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,43 (d, 2H), 4,20 (br s, 2H), 3,81 (br s, 1H), 2,45 (s, 3H).
Paso B: N3-((5-Met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-2,3-d¡am¡na
A una solución de 5-bromo-N3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)piridin-2,3-diamina (2,8 g, 9,8 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se añadió ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (2,8 g, 14,8 mmol). A continuación, se añadió Na2CO3 (2,1 g, 19,7 mmol), agua desionizada (7 ml) y Pd(PPh3 )4 (569,4 mg, 0,49 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se recogió, se secó, filtró y concentró al vacío. La reacción en bruto se purificó (FCC, SiO2, MeOH al 0-20 % en DCM) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, 31 %). MS (ESI): masa calc. para C17H15F3N4O, 348,3; m/z encontrado, 349,2 [M+H]+.
Intermedio 48: 2-Bromo-5-metilt¡ofeno
Figure imgf000074_0001
Se añadió NBS (1,1 eq., 4,0 g, 22,7 mmol) a una solución de 2-metiltiofeno (1,0 eq., 2 mL, 20,7 mmol) en una mezcla de cloroformo/AcOH (10:1, 20 mL) a 0 °C.en ausencia de luz. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. A continuación, la mezcla se calentó a ta durante 12 horas. La reacción se inactivó con solución acuosa sat. de NaHCO3. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó (FCC, SO 2, 0-100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (2,5 g, 69 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 6,83 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J=2,5 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).
Intermedio 49: 2-Bromo-5-(d¡fluoromet¡l)t¡ofeno
Figure imgf000074_0002
Paso A: 5-bromotiofeno-2-carbaldehído
Se añadió NBS (1,5 eq., 5,8 g, 33 mmol) a una solución de tiofeno-2-carbaldehído (1,0 eq., 2 mL, 22 mmol) en una mezcla de cloroformo/AcOH (10:1, 22 mL) a 0 °C en ausencia de luz. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla se dejó calentar a ta durante 12 horas. La reacción se inactivó con una solución acuosa sat. de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó (FCC, SO 2, 0-100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (1,4 g, 35 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 9,76 (s, 1H), 7,51 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J=4,0 Hz, 1H).
Paso B: 2-Bromo-5-(d¡fluoromet¡l)t¡ofeno
Se añadió DAST (2,9 eq., 2,9 ml, 22 mmol) a una solución de 5-bromotiofeno-2-carbaldehído (1,0 eq., 1,44 g, 7,5 mmol) en DCM a 0 °C en atmósfera inerte. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se inactivó con agua helada y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y los disolventes se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó (FCC, SiO2, 0-100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (511 mg, 32 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 7,03 (d, J=3,9 Hz, 2H), 6,74 (t, J=55,9 Hz, 1H).
Intermedio 50: 6-Bromo-3-met¡l-1-((1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)met¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000074_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 6-bromo-3-metil-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridina-2-ona (Intermedio 22) utilizando clorhidrato de 4-(clorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol. MS (ESI): masa calc. para C^H-i-iB ^ O , 322,0; m/z encontrado, 324 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 8 8,10 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J=1,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,32 (s, 3H).
Intermedio 51: 6-Bromo-3-met¡l-1-((5-met¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na-2-ona
Figure imgf000075_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 6-bromo-3-met¡l-1-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na-2-ona (Intermed¡o 22) usando 2-(cloromet¡l)-5-met¡l-1.3.4-oxad¡azol. MS (ESI): masa calc. para C11H1oBrN5O2.323.0; m/z encontrado. 325 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz. CDCla) 8 8.14 (d. J=1.6 Hz. 1H). 7.44 (d. J=1.6 Hz.
1H). 5.25 (s. 2H). 3.50 (s. 3H). 2.52 (s. 3H).
Intermed¡o 52: 6-Bromo-3-met¡l-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000075_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 6-bromo-3-met¡l-1-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na-2-ona (Intermed¡o 22) usando 4-(cloromet¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol. El haluro se añad¡ó como una soluc¡ón de DMF (5 ml) y DIPEA (1 equ¡valente). MS (ESI): masa calc. para C-^H-^BrNsO. 321.0; m/z encontrado. 322 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) δ 8.07 (s. 1H). 7.87 (s. 1H). 7.70 (s. 1H). 7.43 (s. 1H). 4.89 (s. 2H). 3.75 (s. 3H).
3.27 (s. 3H).
Intermed¡o 53: 1-((1.2.3-T¡ad¡azol-4-¡l)met¡l)-6-bromo-3-met¡l-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000075_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 6-bromo-3-met¡l-1-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na-2-ona (Intermed¡o 22) usando 4-(cloromet¡l)-1.2.3-t¡ad¡azol (Intermed¡o 61). MS (ESI): masa calc. para C^HeBr^OS. 325.0 m/z encontrado. 326 [M+H]+.
Intermed¡o 54: 6-bromo-3-met¡l-1-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000075_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 6-bromo-3-met¡l-1-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡na-2-ona (Intermed¡o 22) usando 3-cloromet¡l-5-met¡l¡soxazol. MS (ESI): masa calc. para C ^H ^B r^O .
322.0; m/z encontrado. 324 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) δ 8.10 (d. J=1.7 Hz. 1H). 8.05 (s. 1H). 7.83 (d. J=1.6 Hz. 1H). 5.13 (s. 2H). 3.99 (s. 3H). 3.32 (s. 3H).
Intermedio 55: 6-Bromo-3-metil-1-((3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)metil)-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b]piridina-2-ona
Figure imgf000076_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 6-bromo-3-metil-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridina-2-ona (Intermedio 22) usando 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol. 1H RMN (300 m Hz , DMSO-¿6) 6 8.17 (d. J=1,7 Hz. 1H). 7.96 (d. J=1,7 Hz. 1H). 5.48 (s. 2H). 3,36 (s. 3H). 2.29 (s. 3H).
Intermedio 56: 6-(3-(Difluorometil)-4-fluorofenil)-3-metil-1.3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000076_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 27) usando PdCl2(dppf)2 y ácido (3-(difluorometil)-4-fluorofenil)borónico (Intermedio 62). MS (ESI): masa calc. para C14H10F3N3O, 293,1; m/z encontrado. 294 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) δ 11,28 (s. 1H).
8.25 (s. 1H). 7.89 (d. J=6,1 Hz. 2H). 7,54 (s. 1H). 7,47 (t. J=9,7 Hz. 1H). 7,23 (t. J=54,2 Hz. 1H). 3,33-3,31 (m. 3H). Intermedio 57: 6-(4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil)-3-metil-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000076_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 27) utilizando PdCh(dppf)2 y 2-(4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Intermedio 63). Ms (ESI): masa calc. para C14H10C F 2N3O2.325.0 m/z encontrado. 326 [M+H]+.
Intermedio 58: 6-(3-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)-3-metil-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000076_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 27), usando PdCfe(dppf)2 y ácido (3-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)borónico. MS (ESI): masa calc. para C14H10F3N3O2, 309,1; m/z encontrado, 310 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,69-7,10 (m, 5H), 3,34 (s, 3H).
Intermedio 59: Ácido 2-(6-(3-(d¡fluoromet¡l)-4-fluorofen¡l)-3-met¡l-2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acét¡co
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al ácido 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1 -il)acético (Intermedio 13) usando 6-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 56) en el Paso A e hidróxido de sodio 3M en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C16H12F3N3O3, 351,1; m/z encontrado, 352 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,50 (t, J=9,7 Hz, 1H), 7,26 (t, J=54,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,39 (s, 3H).
Intermedio 60: Ácido 2-(6-(3-(d¡fluorometox¡)-4-fluorofen¡l)-3-met¡l-2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l)acét¡co
Figure imgf000077_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al ácido 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acético (Intermedio 13) usando 6-(3-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 58) en el Paso A e hidróxido de sodio 3M en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C16H12F3N3O4, 367,1; m/z encontrado, 368 [M+H]+.
Intermedio 61: 4-(Cloromet¡l)-1.2.3-t¡ad¡azol
Figure imgf000077_0003
Paso A: 1.2.3-t¡ad¡azol-4-carbox¡lato de metilo
Se añadió ácido 1,2,3-tiadiazol-4-carboxílico (1,0, 1 g, 7,7 mmol) a HCl (1,25 M en MeOH, 10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla bruta resultante se purificó (FCC, SO 2, 0-100 % de EtOAc en DCM) para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 99,9 %). MS (ESI): masa calc. para C4H4N2O2S, 144,0; m/z encontrado, 145 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCfe) 8 9,27 (s, 1H), 4,07 (s, 3H).
Paso B: (1.2.3-t¡ad¡azol-4-¡l)metanol
Se añadieron CaCfe (5 mg, 0,05 mmol) y NaBH4 (945 mg, 25 mmol) a una mezcla de 1,2,3-tiadiazol-4-carboxilato de metilo (1,1 g, 7,8 mmol) en THF (9 ml) y EtoH (18 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM/MeOH (9:1). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación (FCC, SO 2, MeOH al 0-10 % en Dc M) proporcionó el compuesto del título (389 mg, 43 %). MS (ESI): masa calc. para C3H4N2OS, 116,0; m/z encontrado, 117 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCfe) 8 8,51 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,22 (s, 2H).
Paso C: 4-(Cloromet¡l)-1,2.3-t¡ad¡azol
Un matraz que contenía (1,2,3-t¡ad¡azol-4-¡l)metanol (380 mg, 3,3 mmol) y DCM (20 mL) se colocó en atmósfera de N2 a 0 °C. A esta soluc¡ón se le añad¡ó SOCh (1,5 eq., 357 μL, 4,9 mmol) en porc¡ones y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, S¡O2, 0-100 % de EtOAc en heptano) proporc¡onó el compuesto del título (175 mg, 40 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 8,58 (s, 1H), 5,09 (s, 2H).
Intermed¡o 62: ác¡do (3-(d¡fluoromet¡l)-4-fluorofen¡l)borón¡co
Figure imgf000078_0001
A una soluc¡ón enfr¡ada a -78 °C de bromo-2-d¡fluoromet¡l-1-fluorobenceno (1,5 ml, 11,1 mmol) y borato de tr¡¡soprop¡lo (3,8 ml, 16,7 mmol) en THF (25 ml), en atmósfera de n¡trógeno, se añad¡ó nBuL¡ (2,5 M en hexanos, 8,9 mL, 22,2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó ut¡l¡zando 2 N ac. HCl. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas se separaron y las acuosas se extrajeron con DCM. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), f¡ltraron y concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (2,4 g, 99 %, 87 % puro), que se usó crudo s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Intermed¡o 63: 2-(4-cloro-3-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano
Figure imgf000078_0003
Paso A: 4-bromo-1-cloro-2-(d¡fluorometox¡)benceno
A una mezcla de 5-bromo-2-clorofenol (7 g, 34 mmol) y K2CO3 (16 g, 118 mmol) en DMF (200 ml) se le añad¡ó clorod¡fluoroacetato de et¡lo (15 ml, 118 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante la noche. El res¡duo se d¡luyó con agua helada y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), f¡ltraron y concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC, S¡O2, 0-100 % de EtOAc en heptano) proporc¡onó el compuesto del título (5,8 g, 67 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 7,41 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,53 (t, J = 72,9 Hz, 1H).
Paso B: 2-(4-cloro-3-(d¡fluorometox¡)fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermed¡o 8 , usando 4-bromo-1-cloro-2-(d¡fluorometox¡)benceno. Intermed¡o 64: 3-(Cloromet¡l)-5-fluorop¡r¡d¡na
Figure imgf000078_0002
Paso A: (5-Fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
A una soluc¡ón enfr¡ada a 0°C de ác¡do 5-fluorop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (1,0 g, 7,1 mmol) en THF (30 ml) en atmósfera de n¡trógeno se añad¡ó LAH (430 mg, 11 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con DCM/MeOH (9:1). La capa orgán¡ca se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (480 mg, 53 %) que se usó crudo s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI): masa calc. para C6H6FNO, 127,0; m/z encontrado, 128 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 2H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H). Paso B: 3-(Clorometil)-5-fluoropiridina
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 61, Paso C, utilizando (5-fluoropiridin-3-il)metanol. MS (e S i): masa calc. para C6H5CFN, 145,0; m/z encontrado, 146 [M+H]+.
Intermedio 65: 2-(6-(4-Cloro-3-(difluorometoxi)fenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-ilo)ácido acético
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al ácido 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acético (Intermedio 13) utilizando 6-(4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 57). (ESI): masa calc. para C16H12C F 2N3O4, 383,1; m/z encontrado, 384 [M+H]+.
Intermedio 66 : 2-(6-Bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)-N-(2-fluoroetil)-N -metilacetamida
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 39, usando sal de litio del ácido 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-ilo)acético (intermedio 13) y sal HCl de 2-fluoro-N-metiletan-1-amina. MS (ESI): masa calc. para C ^H 14BrFN4O2, 344,0 m/z encontrado, 345,1 [M+H]+.
Intermedio 67: Ácido 2-(3-metil-2-oxo-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-ilo)acético
Figure imgf000079_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 26, Paso A, utilizando 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin- ácido 1-il)acético (intermedio 13) y ácido (5-(trifluorometil)tiofen-2-il)borónico. MS (ESI): masa calc. para C14H10F3N3O3S, 357,3; m/z encontrado, 358,1 [M+H]+.
Intermedio 68 : 6-Bromo-1-(2-(3-(2-fluoroetil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000080_0001
Paso A: 6-bromo-1-(2-(3-(2-hidroxietil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 39 utilizando 2-(6-bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il) ácido acético (Intermedio 38, producto del Paso A) y 2-(azetidin-3-il)etano-1-ol. MS (ESI): masa calc. para C32H29BrFN4O3 , 596,1 m/z encontrado, 619,1 [M+Na]+.
Paso B: 2-(1-(2-(6-Bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetil)azetidina-4-metanosulfonato de 3-il)etilo
A una solución de 6-bromo-1-(2-(3-(2-hidroxietil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5 -b]piridin-2-ona (95 mg, 0,16 mmol) y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (91 mg, 0,48 mmol) en DCM (0,5 ml), se añadió TEA (0,11 ml, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación (50 mg) (FCC, SO 2, acetato de etilo en hexanos (20-90%)) proporcionó el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C3gH35BrFN4O5S 750,2 m/z encontrado, 783,2 [M+Na]+.
Paso C: 6-bromo-1-(2-(3-(2-fluoroetil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
2-(1-(2-(6-Bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetil)azetidin-3-il)etilo 4-metanosulfonato (50 mg) se disolvió en THF (0,5 ml) y se añadió TBAF (1,0 M en t Hf , 200 μl, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una hora. El disolvente se eliminó a vacío. La purificación (FCC, SO 2, acetato de etilo en hexanos (10 % a 80 %)) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (26 mg, 26 % sobre los Pasos BC). MS (ESI): masa calc. para C32H2sBrFN4O2, se encontraron 598,1 m/z, 626,1 [M+Na]+.
Ejemplo 1: 6-(4-metoxifenil)-1-(2-morfolino-2-oxo-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000080_0002
Paso A: N-Benzhidril-5-(4-metoxifenil)-3-nitropiridin-2-amina
A una solución de N-benzhidril-5-bromo-3-nitropiridin-2-amina (Intermedio 31, 7,58 g, 19,7 mmol) y ácido 4-metoxifenilborónico (3 g, 19,7 mmol) en EtOH (30 mL) y tolueno (40 mL) se añadió una solución acuosa de Na2CO32 M (20 mL) y Pd(Ph3)4 (2,27 g, 1,97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción cruda se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo bruto se purificó (FCC, SiO2, éter de petróleo/EtOAc 20:1) para producir el compuesto del título (2,8 g, 35%).
Paso B: N2-Benzhidrilo-5-(4-metoxifenil)piridin-2,3-diamina
A una solución de N-benzhidril-5-(4-metoxifenil)-3-nitropiridin-2-amina (2,7 g, 6 ,6 mmol) en EtOH (80 ml) se añadió Pd/C (0,27 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de H2. Después de la absorción de H2 (1 equivalente), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (2,3 g, 92 %), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso C: 3-Benzhidril-6-(4-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-imidazor4,5-b1piridin-2-ona
Se calentó a reflujo una solución de N2-benzhidril-5 -(4 -metoxifenil)piridin-2 ,3 -diamina (2,2 g, 5,8 mmol) y CDI (1,9 g, 11,5 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml). durante 5 h. A continuación, el solvente se evaporó y el sólido resultante se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (2,3 g, 100 %), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso D: 2-(3-benzhidril-6-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazor4,5-b1piridin-1-il)acetato de terc-butilo
Una solución de 3-benzhidril-6-(4-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (2,2 g, 5,4 mmol), bromoacetato de terc-butilo g, 6,5 mmol) y K2CO3 (1,5 g, 10,8 mmol) en MeCN (80 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó para producir el compuesto del título (2 ,8 g, 100 %), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso E: ácido 2-(6-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acético
A una solución de 2-(3-benzhidril-6-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetato de terc-butilo (2,8 g, 5,4 mmol) en TFA (50 ml) se añadieron tioanisol (0,28 g) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. A continuación, el solvente se evaporó para producir el compuesto del título como la sal de TFA (2,2 g, 100%).
Paso F: 6-(4-metoxifenil)-1-(2-morfolino-2-oxo-etil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Una solución de sal de TFA del ácido 2-(6-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acético (0,4 g, 0,97 mmol), morfolina (0,25 g, 2,9 mmol), HbTu (0,38 g, 0,97 mmol), HOBT (0,13 g, 0,97 mmol) y NEt3 (0,29 g, 2,9 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A continuación, se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y la reacción se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar la base libre del compuesto del título. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de elución: TFA al 0,1% en CH3CN/TFA al 0,1% en H2O) y las fracciones deseadas se recogieron y lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla bifásica se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0,11 g, 30%). MS (ESI): masa calc. para C19H20N4O4, 368,1; m/z encontrado, 369,0 [M+H]+. pf=239,1-244,1°C.
Ejemplo 2: 6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-(2-metoxietil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000081_0001
Una solución de 6-bromo-1-(2-metoxietil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 32, 0,3 g, 1,1 mmol), ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico (0,25 g, 1,7 mmol), Pd(PPh3^C l2 (0,03 g, 0,04 mmol) y Na2CO32 M (2 ml) en 1,2-dimetoxietano (6 ml) se calentó a 140 °C mediante irradiación con microondas durante 10 min. A continuación, se añadió agua (30 mL) a la mezcla de reacción cruda y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante HPLC preparativa (elución en gradiente: TFA al 0,1 % en CH3CN/TFA al 0,1 % en H2O) y las fracciones deseadas se recogieron y lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla bifásica se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0,23 g, 69%). MS (ESI): masa calc. para C16H16FN3O2, 301,1; m/z encontrado, 302,1 [M+H]+.
Ejemplo 3: N-etil-2-[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000082_0001
Una solución de 2-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N-etilacetamida (Intermedio 33, 0,3 g, 1 mmol), ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico (0,23 g, 1,5 mmol), Pd(PPh3)2 Cl 12 (0,03 g, 0,04 mmol) y Na2CO32 M (2 ml) en EtOH (6 ml) se calentó a 180 °C mediante irradiación con microondas durante 1 h. A continuación, se añadió agua (30 mL) a la mezcla de reacción cruda y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante HPLC preparativa (elución en gradiente: TFA al 0,1 % en CH3CN/TFA al 0,1 % en H2O) y las fracciones deseadas se recogieron y lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla bifásica se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0,061 g, 18%). MS (ESI): masa calc. para C17H17FN4O2, 328,1; m/z encontrado, 329.0 [M+H]+. PF=225,1-232,3°C.
Ejemplo 4: (S*)-1-(2-Hidroxibutil)-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000082_0002
Paso A: 3-Benzhidrilo-6-bromo-1-(2-oxobutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Se añadió 1-bromobutan-2-ona (1,6 g, 11 mmol) a una solución de 3-benzhidril-6-bromo-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 32, Producto del Paso B, 2 g, 5,3 mmol) y Na2CO3 (1,1 g, 11 mmol) en MeCN (30 mL), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción cruda se filtró y se lavó con MeOH. El disolvente se evaporó para producir el compuesto del título (2,3 g, 96 %), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B: 3-Benzhidril-6-bromo-1-(2-hidroxibutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
A una solución de 3-benzhidril-6-bromo-1-(2-oxobutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (2,3 g, 5,1 mmol) en EtOH (50 ml) a 0 °C se añadió NaBH4 (0,8 g, 21 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Luego se añadió agua y la mezcla de reacción se filtró. Los sólidos se recogieron y se secaron para producir el compuesto del título (2 g, 87 %), que se usó en el paso siguiente sin más purificación.
Paso C: 6-Bromo-1-(2-hidroxibutil)-1H-imidazo[4,5-b1piridin-2(3H)-ona
Una solución de 3-benzhidril-6-bromo-1-(2-hidroxibutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (2 g, 4,4 mmol) en TFA (20 ml) y tioanisol (0,05 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. Se añadió amoníaco/agua para ajustar el pH a 8. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó (FCC, SiO2, DCM/MeOH 1:0 a 0:1) para producir el compuesto del título deseado (1,2 g, 96%).
Paso D: (S*)-1-(2-hidroxibutil)-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, utilizando ácido (4-metoxifenil)borónico y 6-bromo-1-(2-hidroxibutil)-1H-imidazo[4,5-b1piridin-2(3H)-ona. La purificación (separación SFC, Chiralcel AD-H, 20 μm; CO2 supercrítico: MeOH, v/v, 200 mL/min) proporcionó el compuesto del título y (R*)-1-(2-hidroxibutil)-6-(4 -metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Ejemplo 5). MS (ESI): masa calc. para C17H19N3O3, 313,1; m/z encontrado, 314,0 [M+H1+.
Ejemplo 5: (R*)-1-(2-Hidroxibutil)-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000083_0001
El compuesto del título se separó como un producto del Ejemplo 4. MS (ESI): masa calculada. para C17H19N3O3, 313,1; m/z encontrado, 314,1 [M+H]+.
Ejemplo 6 : 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(2-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000083_0002
A una solución de 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 27, 75 mg, 0,29 mmol) y clorhidrato de 2-(clorometil)piridina (74 mg, 0,45 mmol) en DMF (7,5 ml) a 0 °C, se añadió en porciones NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 27 mg, 0,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min. A continuación, la mezcla se calentó a 75 °C y se agitó durante 2 h. Al finalizar, se añadió agua seguido de EtOAc. La mezcla bifásica resultante se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó (FCC, SiO2 , solución 7 M al 0-10 % de NH3/MeOH en EtOAc) para producir el compuesto del título como un sólido rosa (25 g, 25 %). MS (ESI): masa calc. para C20H17FN4O, 348,1; m/z encontrado, 349,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (d, J=1,62 Hz, 3H), 3,34 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,15 (t, J=9,13 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=7,40, 4,85 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7,86 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,50 (dd, J=7,40, 1,85 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 2H), 8,21 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,41 (d, J=3,93 Hz, 1H).
Ejemplo 7: 6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-4-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000083_0003
A una solución de 6-(3-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 28, 60 mg, 0,25 mmol), pirimidin-4-ilmetanol (27 mg, 0,25 mmol) y trifenilfosfina (129 mg, 0,493 mmol) en CH3CN (7,5 ml) a 0 °C se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (85 mg, 0,37 mmol) y el la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 15 min bajo radiación de microondas. A continuación, la mezcla se concentró a sequedad y el producto crudo se purificó por HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge 30x100 mm 5 um), Fase móvil: Gradiente de solución al 74% de NH4CO3H 10 mM pH 9 en agua, CH3CN al 26 % a solución de NH4CO3H 10 mM al 58 % pH 9 en agua, CH3CN al 42 %) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (36 mg, 44 %). MS (ESI): masa calc. para C18H14FN5O, 335,1; m/z encontrado, 336,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 7,09-7,30 (m, 1H), 7,41-7,58 (m, 4H), 7,91 (d, J =2,08 Hz, 1H), 8,41 (d, J=2,08 Hz, 1H), 8,75 (d, J=5,32 Hz, 1H), 9,08 (d, J=1,39 Hz, 1H).
Ejemplo 8 : 6-(3■4-difluorofenil)-3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1imidazo[4■5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000084_0001
Paso A: 3-met¡l-1-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-blpiridin-2 -ona
A una soluc¡ón a de 6-bromo-3-met¡l-1-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (Intermed¡o 22. 150 mg. 0.46) en 1.4-d¡oxano (3 ml) se le añad¡ó b¡s(p¡nacolato)d¡boro (140 mg. 0.551 mmol). KOAc (135 mg. 1.38 mmol) y PdCl2(dppf) (11 mg. 0.014 m¡l¡moles). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 130 °C durante 2 h. A cont¡nuac¡ón. la mezcla de reacc¡ón cruda se enfr¡ó y se f¡ltró a través de Cel¡te®. El f¡ltrado se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4). f¡ltraron y concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có (FCC. SO 2. 0-40 % de EtOAc en heptanos) para produc¡r el compuesto del título (130 mg. 76 %). MS (ESI): masa calc. para C18H23BN4O4. 370.2; m/z encontrado. 371 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz. CDCh) 8 8.44 (s. 1H). 7.60 (s. 1H). 5.99 (s.
1H). 5.08 (s. 2H). 3.53 (s. 3H). 2.37 (s. 3H). 1.34 (s. 12H).
Paso B: 6-(3.4-d¡fluorofen¡l)-3-met¡l-1-[(5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l1¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-2-ona
A una soluc¡ón de 3-met¡l-1-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (210 mg. 0.567 mmol). 1-bromo-3.4-d¡fluorobenceno (84 μL. 0.732 mmol) y NaHCO3 (164 mg.
1.95 mmol) en 1.4-d¡oxano (4 mL) y agua (0.9 mL) se añad¡ó [1.1'-b¡s(d¡-terc-but¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o(N) (32 mg. 0.049 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 3 h. A cont¡nuac¡ón. la mezcla de reacc¡ón cruda se enfr¡ó. se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se separó. se secó con Na2SO4. se f¡ltró y se concentró. El producto bruto se pur¡f¡có (FCC. S¡O2. 0-80 % de EtOAc en heptanos) y las fracc¡ones que contenían el producto deseado se concentraron. A cont¡nuac¡ón. el producto se tr¡turó con DlPE para produc¡r el compuesto del título (204 mg. 36%). MS (ESI): masa calc. para C18H14F2N4O2.356.1; m/z encontrado. 357 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz. CDCla) 8 8.19 (s. 1H). 7.40 (s. 1H). 7.36-7.26 (m. 2H). 7.25-7.21 (m. 1H). 6.03 (s. 1H). 5.13 (s. 2H). 3.54 (s. 3H). 2.38 (s. 3H).
Ejemplo 9: 2-[6-(5-Cloro-2-t¡en¡l)-3-met¡l-2-oxo-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1-N,N-d¡met¡l-acetam¡da
Figure imgf000084_0002
Una mezcla de 2-(6-bromo-3-met¡l-2-oxo-2.3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-1-¡l)-N.N-d¡met¡lacetam¡da (Intermed¡o 15.
180 mg. 0.58 mmol). ác¡do 5-clorot¡ofeno-2-borón¡co (140 mg. 0.86 mmol). Cs2CO3 (375 mg. 1.15 mmol) y Pd(dppf)Cl2.DCM (29.4 mg. 0.04 mmol)) en d¡oxano (5 ml) y agua (1 ml) se selló en un v¡al de m¡croondas y se calentó a 90 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 90 °C durante 3 horas. luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada. soluc¡ón acuosa de NaHCO3. La mezcla de reacc¡ón resultante se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron con MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC bás¡ca (s¡stema de preparac¡ón Ag¡lent. columna Waters XBr¡dge C18 de 5 μm 50 x 100 mm. MeCN al 5-95 %/NH4OH 20 nM durante 22 m¡n a 80 mL/m¡n) para proporc¡onar el compuesto del título (42mg. 21%). MS (ESI): masa calc. para C15H-,5ClN4O2S. 350.1; m/z encontrado. 351.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 8 8.23-8.17 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.26-7.25 (m. 1H). 7.02-6.97 (d. J=3.9 Hz. 1H). 6.92- 6.86 (d. J=3.8 Hz. 1H). 4.73-4.69 (s. 2H). 3.54-3.49 (s. 3H). 3.19-3.14 (s. 3H). 3.02-2.97 (s. 3H).
Ejemplo 10: 6-[5-(D¡fluoromet¡l)-2-t¡en¡l1-1-[2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-3-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b ]p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000085_0001
A una solución de 2-bromo-5-(difluorometil)tiofeno (100 mg, 0,47 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (143 mg, 0,56 mmol), Ko Ac (138 mg, 1,4 mmol) y PdCl2(dppf).DCM (34 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90°C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente, se añadió 6-bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (intermedio 18) (32 mg, 0,09 mmol) a la mezcla de reacción junto con Cs2CO3 (114 mg, 0,35 mmol), dioxano (2 ml) y una cantidad adicional de cantidad de PdCl2(dppf).DCM (34 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90°C durante 2 horas más en atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró en un residuo pardo que se purificó (FCC, SiO2, 0-7% NH3 2M/MeOH en DCM). Purificación adicional a través de HPLC básica (sistema de preparación Agilent, columna Waters XBridge C185 μm 50 x 100 mm, 5-95 % MeCN/20 nM NH4OH durante 22 min a 80 mL/min) para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 16%). MS (ESI): masa calc. para C17H15F3N4O2S, 396,1; m/z encontrado, 396,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,34-8,30 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,45-7,42 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,20­ 7,17 (m, 1H), 6,98-6,68 (m, 1H), 5,48-5,25 (m, 1H), 4,68-4,11 (m, 6 H), 3,56-3,50 (s, 3H).
Ejemplo 11: 1-[(5-Metilisoxazol-3-il)metil1-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000085_0002
Paso A: 6-bromo-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
A una solución de 6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 36, 303 mg, 0,66 mmol) en DMF (3 ml) se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 35 mg, 0,87 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas, luego se añadió 3-(clorometil)-5-metilisoxazol (87 μL, 0,79 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x), luego se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El sólido bruto se purificó (FCC, SiO2, 0 a 25 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido (356 mg, 97 %). 1H RMN(500 MHz, CDCl3 ) 6 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 6 H), 7,29 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,25-7,16 (m, 9H), 5,67 (d, J=0,9 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,34 (d, J=0,9 Hz, 3H).
Paso B: 1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-6-fenil-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
A un tubo de microondas se añadió 6-bromo-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-sólido uno (184 mg, 0,33 mmol) seguido de ácido fenilborónico (60 mg, 0,49 mmol) y Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,02 mmol). A estos sólidos se les añadió dioxano (1,6 ml) seguido de Na2CO32 M (332 μl, 0,67 mmol). El vial se tapó y se calentó a 100 °C durante 5 h. Luego se eliminó el dioxano con una pipeta y los sólidos restantes se trituraron con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para producir el compuesto del título (287 mg, 81 %) como un sólido, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso C: 1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
A una solución de 1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-6-fenil-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (183 mg, 0,33 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TFA ( 666 μL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se disolvió en d Cm y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite crudo se purificó (FCC, SiO2, 0 a 50 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido (62 mg, 60 %). MS (ESI): masa calc. para C17H14N4O2, 306,1; m/z encontrado, 307,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 6 10,44 (s, 1H), 8,31 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,51 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 1H), 6,05 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,38 (d, J=0,9 Hz, 3H).
Ejemplo 12: 6-(4-Fluorofenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000086_0001
Paso A: 6-(4-Fluorofenil)-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
A un tubo de microondas se añadió 6-bromo-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 10, 287 mg, 0,86 mmol) seguido por ácido 4-fluorofenilborónico (159 mg, 1,14 mmol) y Pd(PPh3)4 (51 mg, 0,04 mmol). A estos sólidos se les añadió dioxano (4 ml) seguido de Na2CO3 2 M (859 |jl, 1,72 mmol). El vial se tapó y se calentó en el microondas a 150 °C durante 1 h. Luego se eliminó el dioxano con una pipeta y los sólidos restantes se trituraron con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el sólido bruto se purificó (FCC, SiO2, 0 a 55 % IPA al 1 % en EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (52 mg, 17 %) como un sólido. MS (ESI): masa calc. para C20H16FN3O2, 349,1; m/z encontrado, 350,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDC^) 6 9,34 (s, 1H), 8,24 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 4H), 7,43 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Paso B: 6-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxibencil)-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
A una solución de 6-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (43 mg, 0,12 mmol) en DMF (2 ml) se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 6 mg, 0,16 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas y luego se añadió 3-(clorometil)-5-metilisoxazol (16 |j L, 0,15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche pero estaba incompleta. A la mezcla de reacción se añadió más NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 6 mg, 0,16 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas y luego se añadió más 3-(clorometil)-5-metilisoxazol (16 |j L, 0,15 mmol). La mezcla se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título ( 66 mg) como un sólido, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C25H21FN4O3, 444,2; m/z encontrado, 445,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 6 8,21 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 4H), 7,40 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,88-6,82 (m, 2H), 6,03-5,96 (m, 1H), 5,18-5,07 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,37 (d, J=0,9 Hz, 3H).
Paso C: 6 -(4-Fluorofenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)meti n -3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Se añadió una solución de HBr acuoso al 48 % (3 ml) a 6-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxibencil)-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1,3-dihidro -2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (55 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se calentó a 115 °C durante 7 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó (FCC, SiO2 , 0 a 50 % IPA al 1,5 % en EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (33 mg, 82 %) como un sólido. MS (ESI): masa calc. para C17H13FN4O2, 324,1; m/z encontrado, 325,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDO b) 6 10,08 (s, 1H), 8,24 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,18-7,11 (m, 2H), 6,06 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,38 (d, J=1,0 Hz, 3H).
Ejemplo 13: 6-(4-Fluorofenil)-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000086_0002
Paso A: 6-(4-Fluorofenil)-3-tritil-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b]piridin-2-ona
A un matraz de fondo redondo se añadió 6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 36. 706 mg. 1.55 mmol) seguido de ácido 4-fluorofenilborónico (294 mg. 2.10 mmol) y Pd(PPh3)4 (357 mg. 0.31 mmol). A estos sólidos se les añadió dioxano (8 ml) seguido de Na2CO3 2 M (2.3 ml. 4.64 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 15 h. A continuación. la mezcla de reacción cruda se concentró para eliminar el dioxano y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó (FCC. SiO2.0 a 50% IPA al 1.5% en EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (400 mg. 55%) como un sólido. 1H RMN (500 MHz. CDCl3) δ 8.26-8.18 (m. 1H). 7.95 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.78-7.72 (m. 1H). 7.59-7.52 (m. 6 H). 7.44-7.38 (m. 2H). 7.31­ 7.08 (m. 10H).
Paso B: 6-(4-Fluorofenil)-1-((5-metil-1.3.4-oxadiazol-2-il)metil)-3-tritil-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
A una solución de 6-(4-fluorofenil)-3-tritil-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b]piridin-2-ona (205 mg. 0.44 mmol) en DMF (4 mL) se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral. 23 mg. 0.57 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas. luego se añadió 2-(clorometil)-5-metil-1.3.4-oxadiazol (58 |jL. 0.57 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A continuación. la mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x). se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron. El sólido bruto se purificó (FCC. SiO2. 0 a 60 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (129 mg. 52 %) como una espuma. 1H RMN (500 MHz. CDC^) 6 7.97 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.57-7.50 (m. 6 H). 7.44-7.36 (m. 2H). 7.34 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.28-7.26 (m. 1H). 7.26-7.17 (m. 7H). 7.12­ 7.05 (m. 2H). 5.21 (s. 2H). 2.49 (s. 3H).
Paso C: 6-(4-Fluorofenil)-1-[(5-metil-1.3.4-oxadiazol-2-il)metil1-3H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
A una solución de 6-(4-fluorofenil)-1-((5-metil-1.3.4-oxadiazol-2-il)metil)-3-tritil-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b]piridin-2-ona (129 mg. 0.23 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (455 |j L). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo bruto se purificó (FCC. SiO2.0 a 10 % de IPA en EtOAc) para producir el compuesto del título (61 mg. 83 %) como un sólido. MS (ESI): masa calc. para C16H12FN5O2. 325.1; m/z encontrado. 326.1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz. DMF-CÍ7) 6 11.86 (br s. 1H). 8.30 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.91 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.79-7.70 (m. 2H). 7.38­ 7.29 (m. 2H). 5.50 (s. 2H). 2.50 (s. 3H).
Ejemplo 14: 3-Metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-6-(4-metil-2-tienil)imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000087_0001
Paso A: 1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-6-(4-metiltiofen-2-il)-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b]piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11 usando ácido (4-metiltiofen-2-il)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C16H14N4O2S. 326.1; m/z encontrado. 327.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. DMF-CÍ7) 6 11.79 (s. 1H). 8.25 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.77 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.36-7.31 (m. 1H). 7.16-7.11 (m. 1H). 6.25 (t. J=0.9 Hz. 1H).
5.24 (s. 2H). 2.40 (d. J=0.9 Hz. 3H). 2.26 (d. J=1.0 Hz. 3H).
Paso B: 3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-6-(4-metil-2-tienil)imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
A una solución de 1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-6-(4-metiltiofen-2-il)-1.3-dihidro-2H-imidazo[4.5-b]piridin-2-ona (43 mg.
0.13 mmol) en DMF (2 mL) se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral. 13 mg. 0.87 mmol) se añadió en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas. luego se añadió yodometano (11 |j L. 0.17 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y concentraron a presión reducida. El sólido crudo se purificó (FCC. SiO2. 0 a 50% IPA al 1% en EtOAc en DCM) para producir el compuesto del título como un sólido (37 mg. 82%). MS (ESI): masa calc. para C17H16N4O2S. 340.1; m/z encontrado. 341.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. CDCl3) δ 8.28 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.42 (d. J=1.9 Hz. 1H). 7.06 (d. J=1.4 Hz.
1H). 6.87 (p. J=1.2 Hz. 1H). 6.01 (d. J=1.0 Hz. 1H). 5.11 (s. 2H). 3.53 (s. 3H). 2.38 (d. J=0.8 Hz. 3H). 2.29 (d. J=1.0 Hz.
3H).
Ejemplo 15: 6-(4-Fluorofenil)-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000088_0001
Paso A: 5-(4-Fluorofenil)-3-nitropiridin-2-amina
Una solución de 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina (623 mg, 2,86 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (525 mg, 3,75 mmol), CS2CO3 (1,87 g, 5,74 mmol) y PdCh(dppf) (209 mg, 0,29 mmol) en 1,4-dioxano (14 ml) y agua (3 ml) se calentó a 80 °C durante 4 h y luego se concentró. El residuo se repartió entre DCM y agua, momento en el que el producto se escurrió. La mezcla heterogénea se volvió a disolver con una solución de EtOAc que contenía IPA al 1,5 %. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc que contenía IPA al 1,5 %. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (400 mg, 60 %) como un sólido, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso B: (5-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-il)carbamato de bis-terc-butilo
A una mezcla heterogénea de 5-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-amina (400 mg, 1,72 mmol) en THF (9 ml) se añadió bocanhídrido (1,14 g, 5,2 mmol) seguido de DMAP (316 mg, 2,59 milimoles). La mezcla se volvió homogénea y se completó después de 30 min. La reacción se concentró y el residuo bruto se purificó (0 a 25 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (663 mg, 89 %) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 8,92 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 3H), 1,45 (s, 18H).
Paso C: (3-amino-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)carbamato de bis-terc-butilo
A un matraz de fondo redondo que contenía (5-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-il)carbamato de bis-terc-butilo (649 mg, 1,50 mmol) disuelto en EtOH (15) se añadió Pd al 10 %/C (301 mg), y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2(globo). Después de 3 h, la reacción se completó y el Pd/C se eliminó por filtración y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró y el residuo bruto se purificó (FCC, SiO2, 0 a 50 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (459 mg, 76 %) como un sólido. MS (ESl): masa calc. para C21H26FN3O4, 403,2; m/z encontrado, 404,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,11 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,20 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,45 (s, 19H).
Paso D: (5-(4-fluorofenil)-3-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)piridin-2-il)carbamato de bis-terc-butilo
A una mezcla heterogénea de (3-amino-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)carbamato de bis-terc-butilo (101 mg, 0,25 mmol) en DCE (3,5 mL) se le añadió HOAc (14 j L, 0,25 mmol) seguido de 1-metil-1h-pirazol-4-carbaldehído (43 mg, 0,39 mmol). Después de 10 min, se añadió NaBH(OAc) 3 (162 mg, 0,76 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis CLEM mostró que la reacción no estaba completa y se añadió 1-metil-1h-pirazol-4-carbaldehído adicional (43 mg, 0,39 mmol). Después de 5 h, la reacción progresó más y no se observaron signos de producto sobrealquilado. Se añadió 1-metil-1h-pirazol-4-carbaldehído adicional (43 mg, 0,39 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche durante cuyo tiempo se completó. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante (FCC, SiO2, 0 a 55 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (107 mg, 85 %) como una espuma. MS (ESl): masa calc. para C26H32FN5O4, 497,2; m/z encontrado, 498,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 4,29 (d, J=5,4 Hz, 2H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,43 (s, 18H).
Paso E: 5 -(4 -Fluorofenil)-N3-((1 -metil-1 H-pirazol-4 -il)metil)piridin-2 ,3 -diamina
A una solución de (5-(4-fluorofenil)-3-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)piridin-2-il)carbamato de bis-terc-butilo. (107 mg, 0,22 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (430 |j L). Después de 3 ha temperatura ambiente, la reacción se concentró y el residuo bruto se purificó (FCC, SiO2, 0 a 9 % NH32 M en MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (59 mg, 93 %) como un aceite. MS (ESl): masa calc. para C16H16FN5, 297,2; m/z encontrado, 298,2 [M+H]+.
Paso F: 6-(4-Fluorofenil)-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
A una solución de 5 -(4 -fluorofenil)-N3-((1 -metil-1 H-pirazol-4 -il)metil)piridin-2 ,3 -diamina (28 mg, 0,09 mmol) en THF (2 mL) se añadió CDI (22 mg, 0,14 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción no se completó y se añadió más CDI (34 mg, 0,21 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El análisis mostró que la reacción aún no se había completado y se añadió más CDI (22 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó (FCC, SiO2, 0 a 100% IPA al 2% en EtOAc en hexanos), pero el material estaba contaminado con imidazol. El compuesto se disolvió en DCM y se lavó con una solución de ácido cítrico 2 M. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (29 mg, 94%) como una espuma. MS (ESI): masa calc. para C17H14FN5O, 323,1; m/z encontrado, 324,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMF-d 7 )6 11,62 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 16: 1-[(1,5-Dimetilpirazol-3-il)metil1-6-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000089_0001
Paso A: (5-bromo-3-nitropiridin-2-il)carbamato de bis-terc-butilo
A una mezcla heterogénea de 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina (2,28 g, 10,45 mmol) en THF (52 ml) se añadió bocanhídrido (6,84 g, 31,34 mmol) seguido de DMAP (1,91 g, 15,67 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche durante cuyo tiempo se volvió homogénea. La mezcla se concentró y purificó (FCC, SiO2, 0 a 30 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (3,09 g, 71 %) como una espuma. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 8,80 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,3 Hz, 1H), 1,43 (s, 18H).
Paso B: (5-bromo-3-nitropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de (5-bromo-3-nitropiridin-2-il)carbamato de bis-terc-butilo (269 mg, 0,64 mmol) disuelto en EtOAc (3 mL) se le añadió N,N-dimetiletilendiamina (351 μL, 3,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se purificó (FCC, SiO2, 0 a 30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título ( 200 mg, 98 %) como un sólido amarillo. MS (ESI): masa calc. para C1üH12BrN3O4, 317,0; m/z encontrado, 262,0 [M+H-tBu]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9,45 (s, 1H), 8,74 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,62 (d, J=2,3 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H).
Paso C: (5-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo
A un vial de microondas se añadió carbamato de terc-butilo (5-bromo-3-nitropiridin-2-il) (198 mg, 0,62 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (124 mg, 0,88 mmol) y Pd(PPh3)4 (41 mg, 0,035 milimoles). A continuación, se añadió dioxano (4 ml) seguido de Na2CO32 M (653 μl, 1,31 mmol) y la reacción se calentó de manera convencional a 90 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y los sólidos se lavaron con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron (FCC, SiO2, 0 a 20 %, 1,5 % IPA en EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (197 mg, 95 %) como un sólido. MS (ESI): masa calc. para C16H16FN3O4, 333,1; m/z encontrado, 278,1 [M+H-tBu]+. 1H RMN (500 MHz, CDC^) 6 9,57 (s, 1H), 8,94-8,89 (m, 1H), 8,67-8,61 (m, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 2H), 1,58 (s, 9H).
Paso D: (3-amino-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo
A una mezcla heterogénea de (5-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (191 mg, 0,57 mmol) en EtOH (8 ml) se le añadió Pd/C al 10 % (154 mg) seguido de un globo de H 2. La mezcla se volvió lentamente homogénea y después de 1 hora se filtró la reacción. La torta del filtro y Pd/C se lavaron con EtOH. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (152 mg, 87 %) como un aceite, que se usó en el paso siguiente sin más purificación.
Paso E: (3-(((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo
A una mezcla heterogénea de (3-amino-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo (152 mg, 0,50 mmol) disuelto en DCE (9 mL) se le añadió HOAc (28 μL, 0,50 mmol) seguido de 1,5-dimetil-1h-pirazol-3-carbaldehído (158 mg, 1,28 mmol). Después de 10 min, se añadió NaBH(OAc) 3 (321 mg, 1,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El material bruto se llevó al siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C22H26FN5O2, 411,2; m/z encontrado, 412,2 [M+H]+.
Paso F: 1-[(1,5-Dimetilpirazol-3-il)metil1-6-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
A una solución de (3-(((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)-5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo (206 mg, 0,50 mmol) en DCM (9 mL) se añadió TFA (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se concentró y se purificó (FCC, SiO2, NH32 M del 0 al 9 % en MeOH en DCM) para producir material impuro. Este material luego se agitó en Et2O durante la noche y luego se filtró para proporcionar el compuesto del título (46 mg, 27%) como una espuma. MS (ESI): masa calc. para C18H16FN5O, 337,1; m/z encontrado, 338,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMF-d 7) 6 11,64 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,78-7,68 (m, 3H), 7,38-7,27 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 17: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000090_0001
Paso A: 1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
A una solución de 2-(6-bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetaldehído (Intermedio 42, 400 mg, 0,80 mmol) en DCM (1 ml) se añadió azetidina (0,11 ml, 1,61 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (336 mg, 1,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml) y se agitó durante 30 minutos. A continuación, los extractos orgánicos se extrajeron con DCM, se combinaron, secaron y purificaron (FCC, SO 2, 0-20 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (195 mg, 45 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,84-7,70 (m, 2H), 7,55-7,38 (m, 6 H), 7,32-7,19 (m, 6 H), 7,19-7,10 (m, 3H), 3,81 -3,55 (m, 2H), 3,02-2,77 (m, 4H), 1,88-1,79 (m, 2H).
Paso B: 1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-2(3H)- uno
A una solución de 1-(2-(azetidin-1-il)etil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (22,7 mg, 0,042 mmol) y ácido 3-trifluorometil fenil borónico (12 mg, 0,063 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mL) bicarbonato de sodio (8,9 mg, 0,084 mmol), agua destilada (0,03 mL, 1,7 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2,4 mg, 0,002 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante la noche. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se extrajo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto del título se usó crudo en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso C: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
La 1-(2-(azetidin-1-il)etil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-2(3H)-ona cruda se se recogió en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró, se recogió en 2 ml de metanol y se cargó en HPLC ácida (Método C) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C18H17F3N4O, 362,1; m/z encontrado, 363,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 9,77-9,64 (s, 1H), 8,43-8,31 (m, 1H), 8,10-8,01 (m, 2H), 8,00-7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79-7,66 (m, 2H), 4,17-4,04 (d, J=11,4 Hz, 6 H), 3,63­ 3,56 (d, J=5,3 Hz, 2H), 2,46- 2,35 (m, 1H), 2,26 (s, 1H).
Ejemplo 18:1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000090_0002
A una solución de 1-[2-(azetidin-1-il)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 17, 49,6 mg, 0,10 mmol) en DMF (2 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite, 8,3 mg, 0,21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadió yodometano (0,0078 ml, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más. La mezcla de reacción en bruto se inactivó con agua destilada (1 ml) y se concentró al vacío. La reacción se recogió en MeOH, se filtró y se cargó en HPLC básica para purificación (Método A) para proporcionar el compuesto del título (11,8 mg, 30%). MS (ESI): masa calc. para C19H19F3N4O, 376,2; m/z encontrado, 377,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,43-8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,10­ 8,01 (d, J=2,8 Hz, 2H), 8,01-7,91 (m, 1H), 7,78-7,59 (m, 2H), 3,91-3,79 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,15-3,06 (t, J=7,0 Hz, 4H), 2,71-2,64 (m, 2H), 1,97-1,83 (m, 2H).
Ejemplo 19: 1-[(5-Metilisoxazol-3-il)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000091_0001
A una solución de N3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-2,3-diamina (Intermedio 47, 1,0 g, 3,0 mmol) en DMF (19,5 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,5 g, 9,0 mmol). La reacción se calentó a 85 °C durante una hora. La mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml). El sólido resultante se recogió por filtración, se trituró con Et2O y se filtró para proporcionar el compuesto del título (761 mg, 68 %). MS (ESI): masa calc. para C18H13F3N4O2, 374,1; m/z encontrado, 375,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,97-11,79 (s, 1H), 8,42-8,25 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,06-7,96 (m, 2H), 7,93-7,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78-7,64 (m, 2H), 6,25­ 6,13 (s, 1H), 5,24-4,92 (s, 2H), 2,39-2,26 (s, 3H).
Ejemplo 20: N-ciclopropil-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000091_0002
Paso A: N-ciclopropil-2-(2-oxo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-ilo)acetamida
Se añadió HATU (59 mg, 0,16 mmol) a una mezcla de ácido 2-(2-oxo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acético (Intermedio 44, 75 mg, 0,13 mmol), ciclopropilamina (0,011 mL, 0,16 mmol) y DIPEA (0,045 mL, 0,26 mmol) en DMF a temperatura ambiente. Una vez completada, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y la mezcla se extrajo usando EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó (FCC, SiO2, 0-90 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 76 %). 1H RMN (400 MHz, d Ms O-C6) 6 8,28 (d, J=4,2 Hz, 1H), 8,19-8,13 (m, 1H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,87 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 6H), 7,29-7,13 (m, 9H), 4,44 (s, 2H), 2,71-2,61 (m, 1H), 0,64 (td, J=7,0, 4,8 Hz, 2H), 0,47-0,41 (m, 2H).
Paso B: N-ciclopropil-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
A una solución de N-ciclopropil-2-(2-oxo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetamida (90 mg, 0,15 mmol) en DCM a temperatura ambiente se añadió TFA (0,34 ml, 4,4 mmol). Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió MeOH y apareció un precipitado. Los sólidos se filtraron y se lavaron con MeOH para dar el compuesto del título (11 mg, 15%). Ms (ESI): masa calc. para C18H15F3N4O2, 376,1; m/z encontrado, 377,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) 6 11,73 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J=4,2 Hz, 1H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,84 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,65 (tq, J=7,7, 4,0 Hz, 1H), 0,62 (td, J =7,0, 4,8 Hz, 2H), 0,43 (dt, J=7,1,4,6 Hz, 2H).
Ejemplo 21: 1-[(3-clorofenil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000092_0001
Paso A: 1-(3-clorobencil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
En atmósfera de nitrógeno se añadió 6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 43, 100 mg, 0,19 mmol) a una suspensión de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 10,7 mg, 0,3 mmol) en THF (2,1 ml). Después de 10 minutos, se añadió a la mezcla de reacción 1-(bromometil)-3-clorobenceno (0,035 ml, 0,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 75°C. Después de 6 h, se observó una conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo utilizando EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. El material bruto se avanzó al siguiente paso.
Paso B: 1-[(3-clorofenil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
A una solución de 1-(3-clorobencil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (153 mg, 0,24 mmol) en DCM a temperatura ambiente se añadió TFA (0,55 ml, 7,1 mmol). Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto se purificó usando HPLC de fase inversa (Método C) para producir el compuesto del título (29 mg, 23%). MS (ESI): masa calc. para C20H13C F 3N3O, 403,1; m/z encontrado, 404,1 [m +H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,94 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 5,13 (s, 2H).
Ejemplo 22: 1-[(2-Metoxi-3-piridil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000092_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21 usando 3-(clorometil)-2-metoxipiridina. MS (ESI): masa calc. para C20H15F3N4O2, 400,1; m/z encontrado, [M+H1+. 1H RMN(500 MHz, DMSO) 6 11,84 (s, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=5,0, 1,8 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,33 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
Ejemplo 23: 1-(pirimidin-4-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000092_0003
Paso A: Metanosulfonato de pirimidin-4-ilmetilo
A una mezcla de pirimidin-4-ilmetanol (100 mg, 0,9 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol) en DCM (3,5 ml) a 0 °C se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,9 ml, 1,2 mmol). Después de 30 minutos, se añadieron a la mezcla de reacción agua (10 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml), respectivamente. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (170 mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,89 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,34 (s, 3H).
Paso B: 1-(pirimidin-4-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21 utilizando metanosulfonato de pirimidin-4-ilmetilo y 6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b ]piridin-2-ona (Intermedio 43) en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C18H12F3N5O, 371,1; m/z encontrado, 372,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 9,09 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,44 (dd, J=5,2, 1,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H).
Ejemplo 24: (R/S)-1-(Tetrahidrofuran-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000093_0001
Paso A: 6-Bromo-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
A una solución de 6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 36, 500 mg, 1,10 mmol) y NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 61 mg, 1,5 mmol) en DMF (11 mL), se añadió bromuro de tetrahidrofurfurilo (0,18 mL, 1,5 mmol). Después de 16 h, se observó una baja conversión al producto deseado y se añadió más NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 131 mg, 3,29 mmol) y bromuro de tetrahidrofurfurilo (0,37 ml, 3,29 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°. C. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml). Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el producto del título, contaminado con algunas impurezas. El material bruto se avanzó al siguiente paso tal cual.
Paso B: 1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Una mezcla de 6-bromo-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (150 mg, 0,3 mmol), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (105 mg, 0,6 mmol), complejo de dicloruro de diclorometano de 1,1-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (Pd(dppf)Cl2.CH2Ch) (16 mg, 0,02 mmol), Cs2CO3 (181 mg, 0,6 mmol), dioxano (2,6 ml) y H2O (0,5 ml) se calentó a 90 °C usando un baño de aceite. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto se purificó (FCC, SiO2, 0-100 % de EtOAc en hexanos), para dar el compuesto del título (51 mg, 30 %).
Paso C: (R/S)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
A una solución de 1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (51 mg, 0,08 mmol) en DCM a temperatura ambiente se añadió TFA (0,59 ml, 9,2 mmol). Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto se purificó usando HPLC de fase inversa (Método C) para dar el compuesto del título (32 mg, 23%). MS (ESI): masa calc. para C18H16F3N3O2, 363,1; m/z encontrado, 364,1 M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,30 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 4,27-4,18 (m, 1H), 3,99-3,87 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 1H), 2,00- 1,73 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H).
Ejemplo 25: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000094_0001
Paso A: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Una mezcla de 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 38, 260 mg, 0,47 mmol), complejo de dicloruro de diclorometano de 1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno paladio (II) (24 mg, 0,033 mmol), Cs2CO3(306 mg, 0,94 mmol), se calentó ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico (178 mg, 0,94 mmol), dioxano (5 ml) y H2O (0,9 ml) a 90 °C usando un baño de aceite. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminaron los volátiles. El material bruto se purificó (FCC SiO2, 0-100 % de EtOAc en hexanos), para dar el compuesto del título (90 mg, 31 %).
Paso B: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
A una solución de 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (80 mg, 0,13 mmol) en DCM a temperatura ambiente se añadió TFA (0,30 ml, 3,9 mmol). Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto se purificó (Método C) para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 21%). MS (ESI): masa calc. para C18H15F3N4O2, 376,1; m/z encontrado, 377.1[M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 11,76 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,28 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,91 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,33-2,23 (m, 2H).
Ejemplo 26: N,N-dimetil-2-[2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000094_0002
Método A
Paso A: 2-(2-oxo-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetato de etilo
Una mezcla de 2-(6-bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetato de etilo (intermedio 37, 230 mg, 0,4 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (153 mg, 0,6 mmol), Cs2CO3 (240 mg, 0,7 mmol) y PdCh(dppf).DCM (21 mg, 0,06 mmol) en dioxano (3,5 ml) se combinó en un vial de microondas y se calentó a 75 °C. La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 16 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla de reacción resultante se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó (FCC, SiO2, 0-40 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (215 mg, 0,4 mmol, 82 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) b 7,97-7,95 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 6 H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 6 H)), 7,14-7,09 (m, 3H), 7,04-7,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 4,49-4,45 (s, 2H), 4,17-4,10 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 3H).
Paso B: ácido 2-(2-oxo-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-ilo)acético
A una solución de 2-(2-oxo-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetato de etilo (210 mg, 0,34 mmol) en THF (4,5 ml) a temperatura ambiente se añadió LiOH (2 M, 0,24 ml, 0,47 mmol). Después de agitar durante el fin de semana, se añadió HCl 2 M (~0,1 ml). La mezcla se sometió a evaporación rotatoria y luego se colocó en alto vacío durante la noche. Los sólidos se usaron tal cual en el siguiente paso (450 mg, contiene agua).
Paso C: N,N-dimetil-2-(2-oxo-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b 1piridin-1-il)acetamida
Se añadió T3P (p/p al 50 % en DCM)) (0,365 ml, 0,61 mmol) a una mezcla de ácido 2-(2-oxo-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acético (246 mg, 0,20 mmol), clorhidrato de dimetilamina (20 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,61 mmol) en DCM (1 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó (FCC, SiO2, 0-100 % de EtOAc en hexanos). A la solución de ENhexanos que contenía el producto se añadió 1 ml de TFA. La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El exceso de TFA se evaporó a presión reducida y el material crudo se purificó (FCC, SiO2, 0-15 % NH32 M /MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (25 mg, 33 %). MS (ESI): masa calc. para C15H13F3N4O2S, 370,1; m/z encontrado, 371,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,8-11,7 (s, 1H), 8,34-8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79-7,76 (s, 1H), 7,76-7,74 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,57-7,55 (s, 1H), 4,80-4,75 (s, 2H), 3,12-3,07 (s, 3H), 2,87-2,83 (s, 3H).
Método B
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 25, Pasos AB, utilizando 2-(6-bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 39) y ácido (5-(trifluorometil)tiofen-2-il)borónico en el paso A.
Ejemplo 27: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000095_0001
Método A
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 15, Paso B, usando 1-[2-(azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 323).
Método B
Paso A: 2-(3-metil-2-oxo-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-2,3-dihidroimidazo[4,5-b1piridin-1-il)acetato de etilo
En un matraz de cuatro bocas de 10 L se cargó 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetato de etilo (Intermedio 12, 410,0 g, 1,31 mol), K2CO3 (360,8 g, 2,62 mol), PdCh(dppf).CH2Cl2 (32,0 g, 0,04 mol), una solución de 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,3,2-dioxaborolano en tolueno (5100 g, 10% p/p, ensayo por Q-RMN, 1,83 mol), tolueno (291 mL) y H2O (559 mL) sucesivamente bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a una temperatura de 80 a 85 °C durante 2,5 h y luego se enfrió a una temperatura de 60 a 65 °C seguido de filtración a través de una almohadilla de Celite®. La torta se lavó con tolueno (500 ml) y el filtrado se concentró de 40 a 45 °C al vacío hasta que el volumen total fue inferior a 2 V. Se añadió n-heptano (1500 ml) al residuo y la mezcla resultante se agitó de 25 a 30°C durante 3 min seguido de filtración. La torta se lavó con n-heptano (500 ml) y se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 8 h para dar el compuesto del título (530 g). El compuesto del título (530 g) y THF (11 L, 20 V) se cargaron en un reactor de 50 L seguido de agitación de 25 a 30 °C durante 5 min. Luego se cargó Darco®-G60 (60 g, 11 % p/p) en la solución de THF y la mezcla resultante se agitó de 25 a 30 °C durante 2H seguido de filtración a través de una almohadilla de Celite®. Después de lavar la torta con THF (500 ml), el filtrado combinado y Darco®-G60 (60 g, 11 % p/p) se cargaron nuevamente en el reactor. La mezcla se agitó entre 25 y 30 °C durante otras 2 h seguido de filtración a través de una capa de Celite®. La torta se lavó con THF (500 ml) y luego se cargaron en el reactor el filtrado combinado y SiliaMetS (50 g, 10 % p/p). Después de agitar de 25 a 30 °C durante la noche, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite® y la torta se lavó con THF (500 ml). El filtrado se concentró de 40 a 45 °C al vacío hasta que quedaron 34 volúmenes de THF. Se añadió n-heptano (3500 ml) al residuo y la mezcla resultante se agitó de 25 a 30 °C durante 5 min seguido de filtración. La torta se lavó con n-heptano (500 ml) y se secó en un horno de vacío a 50°C para dar el compuesto del título (402 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3 ) 6 8,33 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,42 (dq, J=4,0, 1,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,18 (dq, J=4,0, 1,3 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,27 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Paso B: ácido 2-(3-metil-2-oxo-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-2,3-dihidroimidazo[4,5-b1piridin-1-il)acético
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 38, Paso A, usando 2-(3-metil-2-oxo-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-2,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetato de etilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) b 8,42 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76 (dq, J=3,9, 1,3 Hz, 1H), 7,60 (dq, J=3,9, 1,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H).
Paso C: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1H-imidazo[4,5-b1piridin-2(3H)-ona
En una suspensión de ácido 2-(3-metil-2-oxo-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-2,3-dihidroimidazo[4,5-b]piridin-1-il)acético (357,4 g, 1,0 mol, 1,0 eq.) y ACN (7,2 L) se añadió DIEA (530,02 g, 4,1 mol, 4,1 eq.). Luego se añadió gota a gota T3P (p/p 50 % en EA, 1368,52 g, 2,15 mol, 2,15 eq.) a la mezcla a una temperatura de 10 a 20 °C, seguido de la adición de azetidina (74,24 g, 1,3 mol, 1,3 eq.) a la misma temperatura. Después de agitar de 10 a 15 °C durante 2 h, la mezcla se vertió en agua (14,4 L) y se agitó durante 10 min seguido de filtración. La torta se lavó con agua (500 ml) y se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 24 h para dar 340 g de sólido bruto como un sólido de color púrpura claro del compuesto del título. La purificación (FCC, SiO2, eluyente: ENn-heptano = 50/1 a 100/1 luego DCM/MeOH = 10/1) proporcionó el compuesto del título (260 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,43 (dq, J=3,7, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (dq, J=3,7, 1,1 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,36 (t, J=7,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,43­ 2,35 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -55,34. 13CRMN(101 MHz, CDCL3) B 165,56, 153,75, 145,16, 143,99, 138,72, 129,46, 129,42, 124,42, 123,64, 123,19, 112,78, 77,35, 77,23, 77,03, 76,71, 50,47, 48,62, 40,70, 26,39, 15,73. CL/EM (ES+) m/z 397,1 (M+H).
Ejemplo 28: N,N-dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000096_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 14, Paso B, usando N,N-dimetil-2-(2-oxo-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetamida (Ejemplo 26). MS (ESI): masa calc. para C16H15F3N4O2S, 384,1; m/z encontrado, 385,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3 ) 6 8,31-8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,34-7,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 4,75-4,70 (s, 2H), 3,56-3,50 (s, 3H), 3,20-3,17 (s, 3H), 3,02-2,97 (s, 3H).
Ejemplo 29: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000096_0002
Paso A: ácido 2-(6-(2-Metil-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-ilo)acético
Una solución de ácido 2-(6-bromo-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acético (Intermedio 38, producto del Paso A, 200 mg, 0,39 mmol), complejo de dicloruro de dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino) ferroceno paladio(II) diclorometano (22 mg, 0,027 mmol), Cs2CO3 (253 mg, 0,78 mmol), se calentó ácido (2-metil-5-(trifluorometil)fenil)borónico (135 mg, 0,66 mmol), dioxano (3,6 ml) y H2O (0,8 ml) a 90°C usando un baño de aceite. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (15 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título, contaminado con algunas impurezas. El material bruto se avanzó al siguiente paso tal cual.
Paso B: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Se añadió HATU (177 mg, 0,5 mmol) a una mezcla de 2-(6-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-2-oxo-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[Ácido 4,5-b1piridin-1-il)acético (230 mg, 0,4 mmol), azetidina (0,031 mL, 0,47 mmol) y DIPEA (0,13 mL, 0,78 mmol) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente. Una vez completada, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml) y la mezcla se extrajo usando EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. El material bruto se avanzó al siguiente paso tal cual.
Paso C: 1-[2-(azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Se añadió TFA (0,89 ml, 12 mmol) a una mezcla de 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-3-tritilo-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (245 mg, 0,39 mmol) en DCM a temperatura ambiente. Después de 1 h, se observó la conversión completa y la mezcla se purificó usando HPLC de fase inversa (Método C) para proporcionar el compuesto del título contaminado con impurezas. El material se trituró entre EtOAc (10 mL) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL). La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material se purificó más (FCC, SiO2, 0-90 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 11 % en 3 pasos). MS (ESI): masa calc. para C19H17F3N4O2, 390,1; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (br s, 1H), 7,92 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,46 (d, J=1,9 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,24 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,34-2,20 (m, 2H).
Ejemplo 30: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000097_0001
Paso A: 6-bromo-3-(4-metoxibencil)-1-(2-oxobutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
En atmósfera de nitrógeno se añadió 6-bromo-3-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 10, 2 g, 6,0 mmol) a una suspensión de NaH (527 mg, 13 mmol) en DMF (30 mL). Después de 10 minutos, se añadió 1-bromo-2-butanona (1,3 ml, 13,2 mmol) a la mezcla de reacción y la reacción se calentó a 65 °C. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (150 ml) y apareció un precipitado sólido. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (1,7 g, 68 %). MS (ESI): masa calc. para C ^H ^rN sO s, 403,1; m/z encontrado, 404,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,61 (q, J=7,3 Hz, 2H), 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Paso B: 6-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-3-(4-metoxibencil)-1-(2-oxobutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Una mezcla de 6-bromo-3-(4-metoxibencil)-1-(2-oxobutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (200 mg, 0,5 mmol), ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico (128 mg, 0,7 mmol), complejo de dicloruro de diclorometano de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) (25 mg, 0,03 mmol), Cs2CO3 (322 mg, 1,0 mmol), dioxano (4,6 ml) y H2O (0,4 ml) se calentó a 110 °C usando un baño de aceite. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminaron los volátiles. El material bruto se purificó (FCC, SiO2 , 0-100 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título (148 mg, 66 %). MS (ESI): masa calc. para C25H23F2N3O3, 451,2; m/z encontrado, 452,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 6 8,11 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,61 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 2,22 (t, J=1,9 Hz, 3H), 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Paso C: 6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Una mezcla de 6-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-3-(4-metoxibencil)-1-(2-oxobutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridina-2-ona (140 mg, 0,31 mmol) y ácido bromhídrico (48 % en H2O, 6 ml) se calentó a 115 °C. Una vez completada, la reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron gránulos de hidróxido de sodio. hasta alcanzar el pH básico. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se trituró en MeOH y los sólidos se filtraron y lavaron con MeOH para dar el compuesto del título (16 mg, 16%). MS (ESI): masa calc. para C17H15F2N3O2, 331,1; m/z encontrado, 332,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 8,04 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,59 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,22 (t, J=1,8 Hz, 3H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 31: (R/S)-1-(2-Ciclopropil-2-hidroxi-etil)-6-[3-(trifluorometil)feni n -3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000098_0001
Paso A: 1-(2-ciclopropil-2-oxoetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
En atmósfera de nitrógeno se añadió 6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 43, 200 mg, 0,38 mmol) a una suspensión de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 30,7 mg, 0,8 mmol) en DMF (4 ml). Después de 10 minutos, se añadió a la mezcla de reacción 2-bromo-1-ciclopropiletanona (93, 8 mg, 0, 6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo utilizando EtOAc (3 x 20 ml). Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el compuesto del título que se usó crudo sin purificación adicional.
Paso B: 1-(2-ciclopropil-2-hidroxietil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
En atmósfera de nitrógeno se añadió borohidruro de sodio (18 mg, 0,5 mmol) a una mezcla de 1-(2-ciclopropil-2-oxoetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (140 mg, 0 ,2 mmol) en MeOH a 0 °C y luego la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto se repartió entre EtOAc (20 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso C: (R/S)-1-(2-Ciclopropil-2-hidroxi-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
A una solución de 1-(2-ciclopropil-2-hidroxietil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (140 mg, 0,2 mmol) en DCM a temperatura ambiente se añadió TFA (0,26 ml, 3,5 mmol). Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el material bruto se purificó usando HPLC de fase inversa (Método C) para producir el compuesto del título (30 mg, 27%). MS (ESI): masa calc. para C18H16F3N3O2, 363,1; m/z encontrado, 364,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,28 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,86 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 1H), 0,94-0,84 (m, 1H), 0,41-0,23 (m, 3H), 0,15-0,07 (m, 1H).
Ejemplo 32: 1-[(2-Oxo-1H-piridin-3-il)meti n-6-[3-(trifluorometil)feni n -3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000098_0002
En atmósfera de nitrógeno se añadió clorotrimetilsilano (0,06 ml, 0,5 mmol) a una mezcla de 1-[(2-metoxi-3-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 22, 100 mg, 0,2 mmol) y yoduro de sodio (73 mg, 0,5 mmol) en MeCN (0,7 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se observó una conversión casi completa y la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como una base libre. El material bruto se purificó usando HPLC de fase inversa (Método C) para producir el compuesto del título (36 mg, 37%). MS (ESI): masa calc. para C19H13F3N4O2, 386,1; m/z encontrado, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe)611,82-11,72 (m, 2H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,32 (dd, J=6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,13 (t, J=6 ,6 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H).
Ejemplo 33: (R/S)-6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000099_0001
Paso A: 6-bromo-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 22, utilizando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y 2-(bromometil)oxetano.
Paso B: (R/S)-6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazor4,5-b1piridin-2-ona
Una mezcla de 6-bromo-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 25, 85 mg, 0,3 mmol), ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico (57 mg, 0,4 mmol), complejo de dicloruro de diclorometano de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) (15 mg, 0,02 mmol), Cs2CO3 (186 mg, 0,6 mmol) y dioxano (2,6 ml) se calentó a 110 °C. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a (Método C). Las fracciones recogidas se combinaron y diluyeron con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo usando DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío para dar el compuesto del título (9,9 mg, 11%). MS (ESI): masa calc. para C18H18FN3O2, 327,1; m/z encontrado, 328,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 7,93 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 5,05­ 4,95 (m, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,23-4,03 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,71-2,57 (m, 1H), 2,51-2,37 (m, 1H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 34: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000099_0002
Paso A: 6-bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Una mezcla de ácido 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acético (Intermedio 13, 500 mg, 1,7 mmol), clorhidrato de 3-fluoroazetidina (234 mg, 2 ,1 mmol), DIp Ea (0,7 ml, 3,9 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4, Se calentó 6 -trióxido (T3P®, solución al 50 % en DMF, 3,1 ml, 5,2 mmol) en DMF (13 ml) a 50 °C. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se mezcló con una solución acuosa saturada de NaHCO. Se añadió 3 (20 ml). La mezcla se extrajo utilizando DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío para dar el compuesto del título (435 mg, 73%). MS (ESI): masa calc. para C12 H12BrFN4O2, 342,0; m/z encontrado, 342,8 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,55-5,38 (m, 1H), 4,67-4,57 (m, 3H), 4,45-4,33 (m, 1H), 4,30-4,18 (m, 1H), 4,03­ 3,91 (m, 1H), 3,34 (s, 3H).
Paso B: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-onay su sal de ácido trifluoroacético
Una mezcla de 6-bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (40 mg, 0 ,1 mmol), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (43 mg, 0 ,2 mmol), complejo de dicloruro de diclorometano de 1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) (6 mg, 0,01 mmol), Se calentó Cs2CO3 (76 mg, 0,2 mmol) y dioxano (1,1 ml) a 100 °C usando un baño de aceite. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a ta para proporcionar el compuesto del título crudo como una base libre. La purificación (Método C) proporcionó el compuesto del título (19 mg, 31%). MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O2, 408,1; m/z encontrado, 409,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 8,40 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 5,58-5,37 (m, 1H), 4,76-4,57 (m, 3H), 4,47-4,34 (m, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 35: 6-(4-metoxifenil)-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000100_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1, usando morfolina en el Paso F. MS (ESI): masa calculada. para C19H20N4O3, 352,2; m/z encontrado, 353,1 [M+H]+.
Ejemplo 36: N-ciclopropil-2-[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000100_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 3, utilizando 2-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N-ciclopropilacetamida (Intermedio 34). MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O2, 340,1; m/z encontrado, 341,3 [M+H]+.
Ejemplo 37: 2-[6-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-ciclopropil-acetamida
Figure imgf000100_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 3, usando 2-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)-N-ciclopropilacetamida (intermedio 34) y ácido (2-cloro-4-metoxifenil)borónico. MS (ESI): masa calc. para C18H17 ClN4Os, 372,1; m/z encontrado, 373,1 [M+H1+.
Ejemplo 38: N-ciclopropil-2-[6-(4-metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000101_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 3, usando 2-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N-cidopropilacetamida (intermedio 34) y ácido 4-metoxifenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C18H18N4O3, 338,1; m/z encontrado, 339,2 [M+H]+.
Ejemplo 39: N-ciclopropil-2-[6-(3,5-dimetilfenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000101_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 3, utilizando 2-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N-ciclopropilacetamida (intermedio 34) y ácido (3,5-dimetil)borónico. MS (ESI): masa calc. para C19H20N4O2, 336,2; m/z encontrado, 337,2 [M+H]+.
Ejemplo 40: N-ciclopropil-2-[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-metil-acetamida
Figure imgf000101_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 3, usando 2-(6-bromo-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)-N-ciclopropil-N-metilacetamida. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O2, 354,1; m/z encontrado, 355,0 [M+H]+.
Ejemplo 41: N-ciclopropil-2-[6-(4-metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-metil-acetamida
Figure imgf000101_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 3, usando 2-(6-bromo-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)-N-ciclopropil-N-metilacetamida y ácido 4-metoxifenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C19H20N4O3, 352,2; m/z encontrado, 353,0 [m H]+.
Ejemplo 42: N-ciclopropil-2-r6-(4-fluoro-2-metil-fenin-3-metil-2-oxo-imidazor4.5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000102_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 3. usando 2-(6-bromo-1-metil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)-N-ciclopropilacetamida. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O2, 354.1; m/z encontrado. 354,96 [M+H]+. Ejemplo 43: (R*)-6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1 -(2-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000102_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 4, usando ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico en el Paso D. Purificación (separación SFC, Chiralcel AD-H, 20 μm; CO2 supercrítico: MeOH, v/v, 200 mL/min) proporcionó el compuesto del título y (s*)-6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-(2-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-ona (Ejemplo 44). MS (ESI): masa calc. para C17H18FN3O2, 315,1; m/z encontrado, 316,0 [M+H]+.
Ejemplo 44: (S*)-6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-(2-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000102_0003
Aislado durante la purificación del Ejemplo 43. MS (ESI): masa calculada. para C17H18FN3O2, 315,1; m/z encontrado, 315,93 [M+H]+.
Ejemplo 45: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000102_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)piridina. MS (ESI): masa calc. para C20H17FN4O, 348,1; m/z encontrado, 349,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,30 (d, J=1,16 Hz, 3H), 3,39 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,24 (t, J=9,13 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=7,86, 4,85 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,03, 5,03, 2,43 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,28, 1,73 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,86 Hz, 1H), 7,90 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,28 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=4,74, 1,50 Hz, 1H), 8,67 (d, J=1,62 Hz, 1H).
Ejemplo 46: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(4-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000103_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando clorhidrato de 4-(clorometil)piridina. MS (ESI): masa calc. para C20H17FN4O, 348,1; m/z encontrado, 349,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (d, J=1,39 Hz, 3H), 3,42 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,16-7,27 (m, 1H), 7,30 (d, J=6,01 Hz, 2H), 7,49 (dd, J=8,15, 5,14, 2,43 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,28, 1,96 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,85 Hz, 1H)), 8,30 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,45-8,59 (m, 2H).
Ejemplo 47: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000103_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando el Intermedio 27: 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona e Intermedio 1: 2-(clorometil)pirazina. MS (ESI): masa calc. para C19H16FN5O, 349,1; m/z encontrado, 350,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 2,34 (d, J=1,85 Hz, 3H), 3,57 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,08 (t, J=8,79 Hz, 1H), 7,20 -7,33 (m, 4H), 7,37 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,21 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,47-8,59 (m, 2H), 8,69 (d, J=0,92 Hz, 1H).
Ejemplo 48: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000103_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando el Intermedio 27: 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona e Intermedio 3: Clorhidrato de 5-(clorometil)pirimidina. MS (ESI): masa calc. para C19H16FN5O, 349,1; m/z encontrado, 350,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 2,35 (d, J=1,62 Hz, 3H), 3,58 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,09 (t, J=8,79 Hz, 1H), 7,19 (d, J=1,85 Hz, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 8,23 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,80 (s, 2H), 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 49: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000103_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando el Intermedio 27: clorhidrato de 6-(4-fluoro3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y 2-(dorometil)pirimidina. MS (ESI): masa calc. para C19H16FN5O, 349,1; m/z encontrado, 350,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 2,32 (d, J=1,85 Hz, 3H), 3,59 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,05 (t, J=8,90 Hz, 1H), 7,17 -7,35 (m, 4H), 8,20 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,69 (d, J=5,09 Hz, 2H).
Ejemplo 50: 6-(4-Fluoro-3-met¡l-fen¡l)-3-met¡l-1-(p¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000104_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 ut¡l¡zando el Intermed¡o 27: 6-(4-fluoro-3-met¡lfen¡l)-3-met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona y 3-(cloromet¡l)p¡r¡daz¡na (Intermed¡o 2). MS (ESI): masa calc. para C19H16FN5O, 349,1; m/z encontrado, 350,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (d, J=1,62 Hz, 3H), 3,41 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,11-7,33 (m, 1H), 7,37-7,53 (m, 1H), 7,58 (dd, J=7,40, 2,08 Hz, 1H), 7,62-7,74 (m, 2H), 7,83 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,30 (d, J=2,08 Hz), 1H), 9,15 (dd, J=4,62, 2,08 Hz, 1H).
Ejemplo 51: 6-(3-Fluorofen¡l)-3-met¡l-1-(3-p¡r¡d¡lmet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000104_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 ut¡l¡zando el Intermed¡o 28: 6-(3-fluorofen¡l)-3-met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona y Clorh¡drato de 3-(cloromet¡l)p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para C19H15FN4O, 334,1; m/z encontrado, 335,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 3,59 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,02-7,12 (m, 1H), 7,17 (dt, J=9,94, 2,08 Hz, 1H), 7,20 (d, J=2,08 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,30 (dd, J=7,86, 4,86 Hz, 1H), 7,42 (td, J=7,98, 6,01 Hz, 1H), 7,70 (dt, J=7,86, 1,97 Hz, 1H), 8,25 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=4,86, 1,62 Hz, 1H), 8 ,68 (d, J=2,08 Hz, 1H).
Ejemplo 52: 6-(3-Fluorofen¡l)-3-met¡l-1-(4-p¡r¡d¡lmet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000104_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 ut¡l¡zando el Intermed¡o 28: 6-(3-fluorofen¡l)-3-met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona y Clorh¡drato de 4-(cloromet¡l)p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para C19H15FN4O, 334,1; m/z encontrado, 335,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 3,60 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,07 (tdd, J=8,41,2,49, 0,81 Hz, 1H), 7,12 (d, J=1,85 Hz, 1H), 7,16 (dt, J=9,83, 2,14 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 3H), 7,41 (td, J=7,98, 6,01 Hz, 1H), 8,28 (d, J=1,85 Hz, 1H)), 8,36-8,84 (m, 2H).
Ejemplo 53: 6-(3-Fluorofen¡l)-3-met¡l-1-(2-p¡r¡d¡lmet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000104_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando el Intermedio 28: 6-(3-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y clorhidrato de 2-(dorometil)piridina. MS (ESI): masa calc. para C19H15FN4O, 334,1; m/z encontrado, 335,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 3,58 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,06 (tdd, J=8,32, 2,54, 0,92 Hz, 1H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,33 (d, J=7,63 Hz, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H), 7,67 (td, J=7,74, 1,85 Hz, 1H), 8,25 (d, J=1,85 Hz), 1H), 8,51-8,70 (m, 1H).
Ejemplo 54: 6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000105_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando el Intermedio 28: 6-(3-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y Clorhidrato de 5-(clorometil)pirimidina (Intermedio 3). MS (ESI): masa calc. para C18H14FN5O, 335,1; m/z encontrado, 336,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 3,58 (s, 2H), 3,52 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,95-7,14 (m, 1H), 7,15-7,32 (m, 4H), 7,43 (td, J=7,98, 6,01 Hz, 1H), 8,28 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,80 (s, 2H), 9,20 (s, 1H).
Ejemplo 55: 6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000105_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando el Intermedio 28: 6-(3-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y Intermedio 1: 2-(clorometil)pirazina. MS (ESI): masa calc. para C18H14FN5O, 335,1; m/z encontrado, 336,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,58 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,02-7,13 (m, 1H), 7,22 (dt, J=9,94, 2,08 Hz, 1H), 7,30 (dt, J=7,86, 1,16 Hz, 1H), 7,35-7,50 (m, 2H), 8,27 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,47-8,61 (m, 2H), 8,71 (s, 1H).
Ejemplo 56: 6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)imidazo[4■5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000105_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando el Intermedio 28: 6-(3-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y clorhidrato de 2-(clorometil)pirimidina. MS (ESI): masa calc. para C18H14FN5O, 335,1; m/z encontrado, 336,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,37-3,56 (m, 3H), 5,39 (s, 2H), 7,05-7,28 (m, 1H), 7,41 (t, J=4,91 Hz, 1H), 7,45-7,72 (m, 3H), 7,91 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,75 (d, J=4,91 Hz, 2H).
Ejemplo 57: 6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000106_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando el Intermedio 28: 6-(3-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y Intermedio 2: 3-(dorometil)piridazina. MS (ESI): masa calc. para C18H14FN5O, 335,1; m/z encontrado, 336,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,11-7,28 (m, 1H), 7,40­ 7,60 (m, 3H), 7,60-7,79 (m, 2H), 7,92 (d, J=2,08 Hz, 1H), 8,40 (d, J=1,85 Hz, 1H), 9,15 (dd, J=4,28, 2,20 Hz, 1H).
Ejemplo 58: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(4-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000106_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando el Intermedio 29: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y clorhidrato de 4-(clorometil)piridina. MS (ESI): masa calc. para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,1 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ 3,60 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,06 (d, J=1,85 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 3H), 8,22 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,38-8,86 (m, 2H).
Ejemplo 59: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000106_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando el Intermedio 29: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina. MS (ESI): masa calc. para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,39 (s, 9H), 5,18 (s, 2H), 7,36 (dd, J=7,86, 4,86 Hz, 1H), 7,46-7,63 (m, 2H), 7,68-7,90 (m, 2H), 7,97 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,35 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=4,74, 1,50 Hz, 1H), 8,67 (d, J=1,85 Hz, 1H).
Ejemplo 60: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000106_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando el Intermedio 29: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y clorhidrato de 5-(dorometil)pirimidina (Intermedio 3). MS (ESI): masa calc. para C18H13F2N5O, 353,1; m/z encontrado, 352,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCfe) 6 3,58 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,27 (s, 3H), 8,23 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,80 (s, 2H), 9,20 (s, 1H). PF=184,9°C.
Ejemplo 61: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000107_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando el Intermedio 29: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona e Intermedio 2: 3-(clorometil)piridazina. MS (ESI): masa calc. para C18H13F2N5O, 353,1; m/z encontrado, 354,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,42-7,59 (m, 2H), 7,58-7,74 (m, 2H), 7,74-7,85 (m, 1H), 7,91 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,85 Hz, 1H), 9,15 (dd, J=4,39, 2,08 Hz, 1H).
Ejemplo 62: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(2-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000107_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 29) y clorhidrato de 2-(clorometil)piridina. MS (ESI): masa calc. para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCfe) 6 3,58 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,28-7,40 (m, 3H), 7,68 (td, J=7,69, 1,73 Hz, 1H), 8,19 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,47-8,70 (m, 1H).
Ejemplo 63: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000107_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 29) y 2-(clorometil)pirazina (Intermedio 1). MS (ESI): masa calc. para C18H13F2N5O, 353,1; m/z encontrado, 354,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,40 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,46-7,61 (m, 2H), 7,72­ 7,84 (m, 1H), 7,90 (d, J =1,85 Hz, 1H), 8,36 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,47-8,64 (m, 2H), 8,74 (s, 1H).
Ejemplo 64: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 29) y clorhidrato de 2-(dorometil)pirimidina. MS (ESI): masa calc. para C18H13F2N5O, 353,1; m/z encontrado, 354,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,41 (t, J=4,97 Hz, 1H), 7,45-7,64 (m, 2H), 7,69- 7,84 (m, 1H), 7,89 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,37 (d, J=1,85 Hz, 1H), 8,75 (d, J=4,86 Hz, 2H).
Ejemplo 65: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000108_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando 6-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 30) y 2-(clorometil)pirimidina. MS (ESI): masa calc. para C19H15F2N5O, 367,1; m/z encontrado, 368,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (s, 3H), 3,37-3,59 (m, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,15 (t, J=8,67 Hz, 1H), 7,28-7,51 (m, 2H), 7,64 (t, J=1,44 Hz, 1H), 8,14 (t, J=1,59 Hz, 1H), 8,75 (d, J=4,91 Hz, 2H).
Ejemplo 66 : 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(4-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000108_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 usando: 6-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (intermedio 30) y clorhidrato de 4-(clorometil)piridina. MS (ESI): masa calc. para C20H16F2N4O, 366,1; m/z encontrado, 367,1 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ 2,20-2,28 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,92 (td, J=8,55, 1,39 Hz, 1H), 7,08- 7,16 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 8,10-8,20 (m, 1H), 8,54-8,63 (m, 2H).
Ejemplo 67: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000108_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 usando: 6-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 30) y 3-(clorometil)piridazina (Intermedio 2). MS (ESI): masa calc. para C19H15F2N5O, 367,1; m/z encontrado, 368,1 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (dd, J=4,5, 2,1 Hz, 1H), 8,15 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,38 (td, J=8,7, 6,4 Hz, 1H), 7,17 (td, J=8,7, 1,3 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,20 (t, J=1,8 Hz, 3H)).
Ejemplo 68 : 6-(2.4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(2-piridilmetil)imidazor4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000109_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 utilizando 6-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (intermedio 30) y clorhidrato de 2-(clorometil)piridina. MS (ESI): masa calc. para C20H16F2N4O, 366,1; m/z encontrado, 367,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,16 (t, J =8,44 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=7,40, 4,86 Hz, 1H), 7,31-7,48 (m, 2H), 7,57 (t, J=1,50 Hz, 1H), 7,77 (td, J=7,69, 1,73 Hz, 1H), 8,13 (t, J =1,62 Hz, 1H), 8,47 (d, J=3,93 Hz, 1H).
Ejemplo 69: 6-(2■4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[4■5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000109_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 usando: 6-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 30) y clorhidrato de 5-(clorometil)pirimidina (Intermedio 3). MS (ESI): masa calc. para C19H15F2N5O, 367,1; m/z encontrado, 368,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 2,27 (t, J=1,73 Hz, 3H), 3,58 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,95 (td, J=8,60, 1,30 Hz, 1H), 7,16 (td, J=8,53, 6,36 Hz, 1H), 7,24 (t, J=1,88 Hz, 1H), 8,06-8,28 (m, 1H), 8,80 (s, 2H), 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 70: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000109_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 7 usando: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 29). MS (ESI): masa calc. para C18H13F2N5O, 353,1; m/z encontrado, [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,47 (dd, J=5,36, 0,95 Hz, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,90 (d, J=2,21 Hz, 1H), 8,39 (d, J=1,89 Hz, 1H), 8,75 (d, J=5,36 Hz, 1H), 9,09 (d, J =1,26 Hz, 1H).
Ejemplo 71: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirimidin-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000109_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 7 usando: 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1,3-dihidro2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 27). MS (ESI): masa calc. para C19H16FN5O, 349,1; m/z encontrado, 349,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 52,29 (d, J=1,26 Hz, 3H), 3,42 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,13-7,29 (m, 1H), 7,41- 7,53 (m, 2H), 7,59 (dd, J=7,41, 2,05 Hz, 1H), 7,83 (d, J=1,89 Hz, 1H), 8,31 (d, J=1,89 Hz, 1H), 8,75 (d, J =5,36 Hz, 1H), 9,09 (d, J=1,58 Hz, 1H).
Ejemplo 72: 6-(2.4-D¡fluoro-3-met¡l-fen¡l)-3-met¡l-1-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000110_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermed¡o 27 usando 6-bromo-3-met¡l-1-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1,3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (¡ntermed¡o 20) y 2-(2,4-d¡fluoro-3-met¡lfen¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (¡ntermed¡o 8 ). MS (ESI): masa calc. para C19H15F2N5O, 367,1; m/z encontrado, 368,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 52,20 (s, 3H), 3,37-3,61 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,16 (t, J=8,79 Hz, 1H), 7,38 (td, J=8,67, 6,70 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=5,32, 1,39 Hz, 1H), 7,65 (t, J=1,62 Hz, 1H), 8,15 (t, J=1,62 Hz, 1H), 8,75 (d, J=5,32 Hz, 1H), 9,08 (d, J=1,39 Hz, 1H).
Ejemplo 73: 6-(3.4-d¡fluorofen¡l)-3-met¡l-1-[(5-met¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l1¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000110_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 ut¡l¡zando 6-bromo-3-met¡l-1-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l)-1,3-d¡h¡dro- 2H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (Intermed¡o 23) en el Paso A y 4-bromo-1,2-d¡fluorobenceno en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C17H13F2N5O2, 357,1; m/z encontrado, 358 [M+H1+. 1H Rm N (300 MHz, CDCh) 5 8,23 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 74: 3-Met¡l-1-[(5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l1-6-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000110_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , Paso B usando 6-bromo-3-met¡l-1-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)-1,3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona (Intermed¡o 22) y ác¡do (3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)borón¡co. MS (ESI): masa calc. para C19H15F3N4O2, 388,1; m/z encontrado, 389 [M+H1+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,26 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72-7,52 (m, 3H), 7,46 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 75: 3-Met¡l-1-[(5-met¡l-1.3.4-oxad¡azol-2-¡l)met¡l1-6-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000110_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , Paso B, usando 6-bromo-3-metil-1-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (intermedio 23) y ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico. MS (ESI): masa calc. para C18H14F3N5O2, 389,1; m/z encontrado, 390 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CDCl3 ) 6 8,29 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73-7,54 (m, 3H), 7,49 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 76: 3-Metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , Paso B usando: 6-bromo-3-metil-1-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (intermedio 24) y ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico. MS (ESI): masa calc. para C18H14F3N5O2, 389,1; m/z encontrado, 390 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,68-7,55 (m, 2H), 7,37 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Ejemplo 77: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000111_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , usando el Intermedio 24: 6-bromo-3-metil-1-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona en el Paso A y 4-bromo-1,2-difluorobenceno en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C17H13F2N5O2, 357,1; m/z encontrado, 358,0 [M+H1+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 8,28 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,33 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 78: N,N-dimetil-2-[3-metil-6-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000111_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, usando ácido 5-metiltiofeno-2-borónico. MS (ESI): masa calc. para C16H18N4O2S, 330,1; m/z encontrado, 331,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,31-8,25 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,34-7,32 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,09-7,04 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 4,75-4,66 (s, 2H), 3,55-3,49 (s, 3H), 3,20­ 3,13 (s, 3H), 3,03-2,96 (s, 3H), 2,32- 2,24 (d, J=1,1 Hz, 3H).
Ejemplo 79: 2-[6-(5-etil-2-tienil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida
Figure imgf000112_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, usando ácido 5-etiltiofeno-2-borónico. MS (ESI): masa calc. para C17H20N4O2S, 344,1; m/z encontrado, 345,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCU) 58,27-8,24 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,32-7,29 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,07-7,03 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 4,71-4,68 (s, 2H), 3,55-3,48 (s, 3H), 3,19-3,13 (s, 3H), 3,01-2,96 (s, 3H), 2,90- 2,81 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 3H).
Ejemplo 80: N,N-dimetil-2-[3-metil-6-(4-metil-2-tienil)-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000112_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metiltiofen-2-il)-1,3,2-dioxaborolano y 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15). MS (ESI): masa calc. para C16H18N4O2S, 330,1; m/z encontrado, 331,2 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, CDCb)5 8,30-8,27 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,35-7,31 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,08-7,04 (d, J=1,4 Hz, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 4,76-4,66 (s, 2H), 3,55-3,49 (s, 3H), 3,20-3,14 (s, 3H), 3,04-2,96 (s, 3H), 2,33- 2,25 (d, J=1,1 Hz, 3H).
Ejemplo 81: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-(5-fluoro-2-tienil)-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000112_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, usando 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 16 ) y 2-(5-fluoro-2-tienil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. MS (ESI): masa calc. para C16H15FN4O2S, 346,1; m/z encontrado, 346,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,19-8,17 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,36-7,33 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,48- 6,45 (m, 1H), 4,50-4,45 (s, 2H), 4,35-4,28 (m, 2H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,53-3,50 (s, 3H), 2,41-2,31 (m, 2H)).
Ejemplo 82: 2-[6-(5-Fluoro-2-tienil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida
Figure imgf000112_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 2-(5-fluoro-2-tienil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1 -il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15). MS (ESI): masa calc. para C15H15FN4O2S, 334,1; m/z encontrado, 334,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,19-8,17 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,25-7,24 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,47- 6,44 (dd, J=4,1, 1,9 Hz, 1H), 4,72-4,69 (s, 2H), 3,53-3,50 (s, 3H), 3,19-3,15 (s, 3H), 3,02-2,97 (s, 3H).
Ejemplo 83: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-(5-fluoro-2-tienil)-3-metil-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000113_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 6-bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H- imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 18) y 2-(5-fluoro-2-tienil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. MS (ESI): masa calc. para C16H14F2N4O2S, 364,1; m/z encontrado, 364,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,21-8,19 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,35-7,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,48- 6,45 (m, 1H), 5,45-5,27 (m, 1H), 4,66-4,11 (m, 6 H), 3,52-3,51 (s, 3H).
Ejemplo 84: 3-Metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000113_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 6-bromo-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (intermedio 19) y ácido (5-(trifluorometil)tiofen-2-il)borónico. MS (ESI): masa calc. para C17H12F3N5OS, 391,1; m/z encontrado, 391,9 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, CDCl3 ) 6 9,20-9,12 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,32­ 8,27 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,67-7,62 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,57-7,53 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,43-7,39 (s, 1H), 7,21­ 7,13 (s, 1H), 5,46-5,41 (s, 2H), 3,58-3,51 (s, 3H).
Ejemplo 85: 6-(5-Fluoro-2-tienil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000113_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 6-bromo-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (intermedio 19) y 2-(5-fluoro-2-tienil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. MS (ESI): masa calc. para C16H12FN5OS, 341.1; m/z encontrado, 341,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,18-9,12 (m, 1H), 8,19-8,12 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,66-7,58 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,46 (dd, J=8,5, 4,9 Hz, 1H), 7,46-7,42 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,48-6,42 (m, 1H), 5,47- 5,39 (s, 2H), 3,56-3,51 (s, 3H).
Ejemplo 86: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-(4-metiltiazol-2-il)imidazo[4■5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000114_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 6-bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H- imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 18) y éster de pinacol del ácido 4-metiltiazol-2il borónico. MS (ESl): masa calc. para C16H16FN5O2S, 361,1; m/z encontrado, 361,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCU) 6 8,59-8,56 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,86-7,80 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,91-6,84 (m, 1H), 5,46- 5,26 (m, 1H), 4,65-4,11 (m, 6 H), 3,56­ 3,51 (s, 3H), 2,54-2,46 (d, J=1,0 Hz, 3H).
Ejemplo 87: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-(5-etil-2-tienil)-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000114_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, usando 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 16) y ácido 5-etiltiofeno-2-borónico. MS (ESl): masa calc. para C18H20N4O2S, 356,1; m/z encontrado, 356,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,28-8,25 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,42-7,38 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,09-7,05 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 4,51-4,44 (s, 2H), 4,32-4,25 (m, 2H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,53-3,49 (s, 3H), 2,90- 2,82 (m, 2H), 2,39-2,29 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 3H).
Ejemplo 88 : 6-(5-etil-2-tienil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000114_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 6-bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H- imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 18) y ácido 5-etiltiofeno-2-borónico. MS (ESl): masa calc. para C18H19FN4O2S, 374,1; m/z encontrado, 374,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,31-8,26 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,41-7,36 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,10-7,05 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,79-6,72 (m, 1H), 5,43-5,22 (m, 1H), 4,64-4,09 (m, 6 H), 3,52-3,50 (s, 3H), 2,90-2,81 (m, 2H), 1,36- 1,29 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 89: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etin-6-[5-(hidroximetil)-2-tienin-3-metil-imidazo[4,5-b]piridina-2-ona
Figure imgf000115_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, usando 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 16) y (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)metanol. MS (ESI): masa calc. para C17H18N4O3S, 358,1; m/z encontrado, 358,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 8,28-8,25 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,74-7,71 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,33-7,30 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 5,55-5,49 (m, 1H), 4,66-4,62 (m, 2H), 4,62-4,56 (s, 2H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,38-3,35 (s, 3H), 2,36-2,23 (m, 2H).
Ejemplo 90: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[5-(hidroximetil)-2-tienil1-3-metil-imidazo[4,5-b 1piridin-2-ona
Figure imgf000115_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando 6-bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H- imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (intermedio 18) y (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-ilo) metanol MS (ESI): masa calc. para C17H17FN4O3S, 376,1; m/z encontrado, 376,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28-8,26 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,73-7,70 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,33-7,29 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 5,58­ 5,37 (m, 2H), 4,70-4,58 (m, 5H), 4,48-4,34 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,39-3,35 (s, 3H).
Ejemplo 91: 2-[6-[5-(Hidroximetil)-2-tienil1-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida
Figure imgf000115_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 9, utilizando (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)tiofen-2-il)metanol y 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15). MS (ESI): masa calc. para C16H18N4O3S, 346,1; m/z encontrado, 347,0 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28-8,24 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,75-7,71 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,32-7,27 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,99-6,94 (d, J=3,6 Hz, 1H), 5,54-5,48 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,87-4,80 (s, 2H), 4,68-4,59 (m, 2H), 3,40-3,34 (s, 3H), 3,15-3,06 (s, 3H), 2,89-2,81 (s, 3H).
Ejemplo 92: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[2-(trifluorometil)-3-tienil1imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000116_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 3-bromo-2-(trifluorometil) tiofeno y 6 -bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 18). MS (ESI): masa calc. para C17H14F4N4O2S, 414,1; m/z encontrado, 414,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,17-8,11 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,53-7,50 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,36-7,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,12-7,08 (dd, J=4,5, 1,7 Hz, 1H), 5,44-5,26 (m, 1H), 4,64-4,11 (m, 6 H), 3,58-3,51 (s, 3H).
Ejemplo 93: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[5-(difluorometil)-2-tienil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000116_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 utilizando 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 16). MS (ESI): masa calc. para C17H16F2N4O2S, 378,1; m/z encontrado, 378,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,33-8,27 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,47-7,40 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,26­ 7,24 (m, 1H), 7,21- 7,15 (m, 1H), 6,96-6,68 (t, J=56,1 Hz, 1H), 4,53-4,43 (s, 2H), 4,38-4,25 (m, 2H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,55- 3,50 (s, 3H), 2,43-2,26 (m, 2H).
Ejemplo 94: 2-[6-[5-(Difluorometil)-2-tienil1-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida
Figure imgf000116_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 usando 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15). MS (ESI): masa calc. para C16H16F2N4O2S, 366,1; m/z encontrado, 366,9 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,33-8,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,35-7,31 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,26­ 7,24 (m, 1H), 7,18- 7,15 (m, 1H), 6,95-6,70 (m, 1H), 4,75-4,68 (s, 2H), 3,56-3,50 (s, 3H), 3,20-3,14 (s, 3H), 3,02-2,96 (s, 3H)).
Ejemplo 95: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[2-(trifluorometil)-3-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000117_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10 utilizando 3-bromo-2-(trifluorometil) tiofeno y 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil- 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 16). MS (ESI): masa calc. para C17H15F3N4O2S, 396,1; m/z encontrado, 396,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,15-8,10 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,52-7,49 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,36-7,32 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 4,50-4,43 (s, 2H), 4,33-4,27 (m, 2H), 4,11­ 4,04 (m, 2H), 3,56-3,51 (s, 3H), 2,39- 2,29 (metro, 2H).
Ejemplo 96: N,N-dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-3-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000117_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 3-bromo-2-(trifluorometil) tiofeno y 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15). MS (ESI): masa calc. para C16H15F3N4O2S, 384,1; m/z encontrado, 384,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDC^) 6 8,14-8,09 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,52-7,48 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,26-7,25 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 4,73-4,68 (s, 2H), 3,57-3,51 (s, 3H), 3,18-3,13 (s, 3H), 3,00-2,94 (s, 3H).
Ejemplo 97: 2-[6-[5-(Difluorometil)-3-tienil1-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida
Figure imgf000117_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 4-bromo-2-(difluorometil)-tiofeno y 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo [4,5-b1piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15). MS (ESI): masa calc. para C16H16F2N4O2S, 366,1; m/z encontrado, 366,9 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,27-8,26 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,35-7,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,99- 6,75 (t, J=56,1 Hz, 1H), 4,74-4,71 (s, 2H), 3,55-3,52 (s, 3H), 3,19-3,16 (s, 3H), 3,01-2,98 (s, 3H).
Ejemplo 98: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[5-(difluorometil)-3-tienil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000117_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 4-bromo-2-(difluorometil)-tiofeno y 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 16). MS (ESI): masa calc. para C17H16F2N4O2S, 378,1; m/z encontrado, 378,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,28-8,27 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,45-7,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,02-6,72 (m, 1H), 4,52-4,47 (s, 2H), 4,36-4,29 (m, 2H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,54-3,51 (s, 3H), 2,41-2,30 (m, 2H)).
Ejemplo 99: 6-[5-(Difluorometil)-3-tienil1-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-imidazo[4,5-b 1piridin-2-ona
Figure imgf000118_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, usando 4-bromo-2-(difluorometil)-tiofeno y 6 -bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetilo)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 18). MS (ESI): masa calc. para C17H15F3N4O2S, 396,1; m/z encontrado, 369,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 8,30-8,28 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,44-7,42 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,03-6,71 (m, 1H), 5,46-5,25 (d, J=56,3 Hz, 1H), 4,70-4,10 (m, 6 H), 3,56-3,51 (s, 3H).
Ejemplo 100: 6-[5-(Difluorometil)-2-tienil1-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000118_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 6-bromo-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 19). MS (ESI): masa calc. para C17H13F2N5OS, 373,1; m/z encontrado, 373,9 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,18-9,13 (m, 1H), 8,31-8,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,55-7,53 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,98-6,67 (m, 1H), 5,45-5,42 (s, 2H), 3,56­ 3,53 (s, 3H).
Ejemplo 101: N,N-dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-3-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000118_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, usando 4-bromo-2-(trifluorometil)tiofeno y 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15). MS (ESI): masa calc. para C16H15F3N4O2S, 384,1; m/z encontrado, 384,9 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,27-8,25 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,56-7,53 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,35- 7,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 4,75-4,72 (s, 2H), 3,55-3,53 (s, 3H), 3,19­ 3,17 (s, 3H), 3,01-2,98 (s, 3H).
Ejemplo 102: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-3-tienil1imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000119_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, usando 4-bromo-2-(trifluorometil)tiofeno y 6 -bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 18). MS (ESI): masa calc. para C17H14F4N4O2S, 414,1; m/z encontrado, 441,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,29-8,27 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,57-7,55 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,44- 7,41 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,45-5,26 (m, 1H), 4,68-4,10 (m, 6 H), 3,54-3,53 (s, 3H).
Ejemplo 103: 3-Metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-6-[5-(trifluorometil)-3-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000119_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, usando 4-bromo-2-(trifluorometil)tiofeno y 6 -bromo-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-dihidro-2H -imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 19). MS (ESI): masa calc. para C17H12F3N5OS, 391,1; m/z encontrado, 391,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9,17-9,13 (m, 1H), 8,28-8,23 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 5,48-5,41 (s, 2H), 3,61-3,53 (s, 3H).
Ejemplo 104: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-3-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000119_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 4-bromo-2-(trifluorometil)tiofeno y 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil -1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 16). MS (ESI): masa calc. para C17H15F3N4O2S, 396,1; m/z encontrado, 397,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,31-8,20 (s, 1H), 7,71-7,63 (s, 1H), 7,59-7,52 (s, 1H), 7,49-7,41 (s, 1H), 4,58-4,42 (s, 2H), 4,40-4,26 (m, 2H), 4,18-4,01 (m, 2H), 3,73-3,38 (s, 3H), 2,45­ 2,27 (m, 2H).
Ejemplo 105: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-(5-ciclopropil-2-tienil)-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000120_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 2-bromo-5-(cidopropil)tiofeno y 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil -1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 16). MS (ESI): masa calc. para C19H20N4O2S, 368,1; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 58,26-8,23 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,39­ 7,37 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,05-7,01 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 4,50-4,44 (s, 2H), 4,32-4,24 (m, 2H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,52-3,49 (s, 3H), 2,38- 2,28 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,05-0,97 (m, 2H), 0,80-0,72 (m, 2H).
Ejemplo 106: 6-(5-Ciclopropil-2-tienil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000120_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 2-bromo-5-(ciclopropil)tiofeno y 6 -bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 18). MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O2S, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, CDCls)58,28-8,24 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,39-7,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,06-7,00 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 5,43-5,26 (m, 1H), 4,62-4,11 (m, 6 H), 3,55­ 3,47 (s, 3H), 2,14-2,03 (m, 1H), 1,04- 0,98 (m, 2H), 0,79-0,74 (m, 2H).
Ejemplo 107: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[2-(trifluorometil)tiazol-4-il1imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000120_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 4-bromo-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol y 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 16). MS (ESI): masa calc. para C16H14F3N5O2S, 397,1; m/z encontrado, 397,9 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 8,58-8,55 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,83-7,79 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,71-7,67 (s, 1H), 4,54- 4,49 (s, 2H), 4,38-4,29 (m, 2H), 4,11-4,05 (m, 2H), 3,55-3,52 (s, 3H), 2,43-2,31 (m, 2H).
Ejemplo 108: N,N-dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[2-(trifluorometil)tiazol-4-il1imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000121_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, usando 4-bromo-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol y 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15). MS (ESI): masa calc. para C15H14F3N5O2S, 385,1; m/z encontrado, 385,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 8,56-8,51 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,76-7,70 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,70-7,66 (s, 1H), 4,78- 4,72 (s, 2H), 3,56-3,51 (s, 3H), 3,19-3,15 (s, 3H), 3,01-2,96 (s, 3H). Ejemplo 109: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[2-(trifluorometil)tiazol-4-il1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000121_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, usando 4-bromo-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol y 6 -bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 18). MS (ESI): masa calc. para C16H13F4N5O2S, 415,1; m/z encontrado, 415,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 8,59-8,55 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,84-7,79 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,73-7,68 (s, 1H), 5,46-5,29 (m, 1H), 4,67-4,11 (m, 6 H), 3,56-3,51 (s, 3H).
Ejemplo 110: 2-[6-(5-Ciclopropil-2-tienil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida
Figure imgf000121_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, usando 2-bromo-5-(ciclopropil)tiofeno y 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15). MS (ESI): masa calc. para C18H20N4O2S, 356,1; m/z encontrado, 356,9 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 8,26-8,22 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,31-7,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,03-6,99 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,75-6,70 (m, 1H), 4,72-4,67 (s, 2H), 3,53-3,50 (s, 3H), 3,18-3,14 (s, 3H), 3,00-2,96 (s, 3H), 2,12-2,03(m, 1H), 1,03-0,97 (m, 2H), 0,78-0,73 (m, 2H).
Ejemplo 111: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-tienil1 imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000122_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, usando 2-bromo-5-pentafluoroetil-tiofeno y 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil- 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 16). MS (ESI): masa calc. para C18H15F5N4O2S, 446,1; m/z encontrado, 446,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,32-8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,46-7,43 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 4,52-4,46 (s, 2H), 4,37-4,31 (m, 2H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,56-3,50 (s, 3H), 2,43-2,31 (m, 2H).
Ejemplo 112: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000122_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 5-bromo-2-metiltiazol y 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 16). MS (ESI): masa calc. para C16H17N5O2S, 343,1; m/z encontrado, 343,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 8,23-8,17 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77-7,71 (s, 1H), 7,41-7,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,52- 4,41 (s, 2H), 4,39-4,28 (m, 2H), 4,15-4,03 (m, 2H), 3,58-3,47 (s, 3H), 2,81-2,64 (s, 3H), 2,44-2,30 (m, 2H)).
Ejemplo 113: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000122_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, usando 5-bromo-2-metiltiazol y 6-bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil- 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 18). MS (ESI): masa calc. para C16H16FN5O2S, 361,1; m/z encontrado, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 8,24-8,17 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,76-7,72 (s, 1H), 7,39-7,36 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,48- 5,23 (m, 1H), 4,68-4,08 (m, 6 H), 3,56-3,48 (s, 3H), 2,80-2,71 (s, 3H).
Ejemplo 114: N,N-dimetil-2-[3-metil-6-(2-metiltiazol-5-il)-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-inacetamida
Figure imgf000123_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, usando 5-bromo-2-metiltiazol y 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15). MS (ESI): masa calc. para C15H17N5O2S, 331,1; m/z encontrado, 332,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 8,23-8,18 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,75-7,69 (s, 1H), 7,30-7,27 (d, J=1,9 Hz, 1H), 4,76- 4,67 (s, 2H), 3,56-3,47 (s, 3H), 3,20-3,12 (s, 3H), 3,04-2,96 (s, 3H), 2,78-2,69 (s, 3H).
Ejemplo 115: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[2-(trifluorometil)tiazol-5-il1imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000123_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol y 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil -1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 16). MS (ESI): masa calc. para C16H14F3N5O2S, 397,1; m/z encontrado, 397,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 8,29-8,25 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,46-7,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,52- 4,45 (s, 2H), 4,40-4,31 (m, 2H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,58-3,46 (s, 3H), 2,45-2,30 (m, 2H).
Ejemplo 116: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[2-(trifluorometil)tiazol-5-il1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000123_0003
El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 10, usando 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol y 6-bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 18). MS (ESI): masa calc. para C16H13F4N5O2S, 415,1; m/z encontrado, 415,9 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,31-8,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,46-7,41 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,48- 5,26 (m, 1H), 4,71-4,08 (m, 6 H), 3,57-3,50 (s, 3H).
Ejemplo 117: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[4-(difluorometil)-2-tienil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000124_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 4-bromo-2-(difluorometil)-tiofeno y 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 16). MS (ESI): masa calc. para C17H16F2N4O2S, 378,1; m/z encontrado, 378,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 8,30-8,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,45-7,41 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,35- 7,32 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,81-6,54 (m, 1H), 4,51-4,45 (s, 2H), 4,37­ 4,29 (m, 2H), 4,13-4,06 (m, 2H), 3,55- 3,48 (s, 3H), 2,41-2,30 (m, 2H).
Ejemplo 118: 6-[4-(Difluorometil)-2-tienil1-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000124_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, usando 4-bromo-2-(difluorometil)-tiofeno y 6 -bromo-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetilo)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 18). MS (ESI): masa calc. para C17H15F3N4O2S, 396,1; m/z encontrado, 396,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,33-8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,45-7,41 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,36- 7,32 (s, 1H), 6,81-6,54 (m, 1H), 5,46-5,26 (m, 1H), 4,68-4,13 (m, 6 H), 3,55-3,48 (s, 3H).
Ejemplo 119: N,N-dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[2-(trifluorometil)tiazol-5-il1imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000124_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 10, utilizando 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol y 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)-N,N-dimetilacetamida (Intermedio 15). MS (ESI): masa calc. para C15H14F3N5O2S, 385,1; m/z encontrado, 385,9 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,29-8,26 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,33-7,31 (d, J=1,9 Hz, 1H), 4,76-4,71 (s, 2H), 3,56-3,51 (s, 3H), 3,20-3,16 (s, 3H), 3,02-2,97 (s, 3H). Ejemplo 120: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona-7-D y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000125_0001
Paso A: 1-(2-(Azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxoet¡l)-7-cloro-3-met¡l-6-(5-(tr¡fluoromet¡l)t¡ofen-2-¡l)-1.3-d¡h¡dro- 2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermed¡o 26. Paso A. ut¡l¡zando 1-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxoet¡l)-6-bromo-7-cloro-3-met¡l-1,3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (Intermed¡o 17) y ác¡do (5-(tr¡fluoromet¡l)t¡ofen-2-¡l)borón¡co. s¡n H2O.
Paso B: 1-(2-(Azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxoet¡l)-3-met¡l-6-(5-(tr¡fluoromet¡l)t¡ofen-2-¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona-7-D y su sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co
A una soluc¡ón de 1-(2-(azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxoet¡l)-7-cloro-3-met¡l-6-(5-(tr¡fluoromet¡l)t¡ofen-2-¡l)-1.3-d¡h¡dro-2H-¡m¡dazo[4.5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (7 mg. 0.02 mmol) en una mezcla de CD3OD (1 mL) y EtOAc (1 mL) se añad¡ó Pd/C (10 % sobre carbón. seco. 1 mg. 0.0008 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente en una atmósfera de D2 (99.8% atóm¡co D. 1 atm. globo). Después de 1 día. la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te® y se enjuagó con EtOAc segu¡do de MeOH. Los volát¡les se el¡m¡naron para proporc¡onar el compuesto del título como base l¡bre. El mater¡al crudo se pur¡f¡có (Método C. ut¡l¡zando una columna Sunf¡re C18 OBD). para dar el compuesto del título (4.8 mg. 0.009 mmol.
57%). MS (ESI): masa calc. para C17H15F3N4O2S. 397.1; m/z encontrado. 397.9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 8.42 (s. 1H). 7.79-7.76 (m. 1H). 7.61-7.58 (m. 1H). 4.60 (s. 2H). 4.30 (t. J =7.6 Hz. 2H). 3.91 (t. J=7.7 Hz. 2H). 3.38 (s.
3H). 2.34-2.25 (m. 2H).
Ejemplo 121: N,N-d¡met¡l-2-[3-met¡l-2-oxo-6-[5-(tr¡deuter¡ometox¡met¡l)-2-t¡en¡l1¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1acetam¡da
Figure imgf000125_0002
En atmósfera de n¡trógeno se añad¡ó 2-[6-[5-(h¡drox¡met¡l)-2-t¡en¡l1-3-met¡l-2-oxo-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1-N,N-d¡met¡lacetam¡da (Ejemplo 91. 38 mg. 0.11 mmol) a una suspens¡ón de NaH (6.5 mg. 0.17 mmol) en DMF (1 ml). Después de 10 m¡nutos. se añad¡ó yodometano-D 3 (21 mg. 0.14 mmol) a la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. A cont¡nuac¡ón. la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron usando MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC bás¡ca (Método A) para proporc¡onar el compuesto del título (19 mg.
47%). MS (ESI): masa calc. para C17H17D3N4O3S. 363.1; m/z encontrado. 364.0 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 8.32-8.25 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.35-7.30 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.13-7.06 (d. J=3.6 Hz. 1H). 6.98-6.93 (d. J=3.6 Hz. 1H). 4.75­ 4.65 (s. 2H). 4.63-4.58 (s. 2H). 3.57-3.49 (s. 3H). 3.20-3.14 (s. 3H). 3.02-2.97 (s. 3H).
Ejemplo 122: 1-[2-(Azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-3-met¡l-6-[5-(tr¡deuter¡ometox¡met¡l)-2-t¡en¡l1¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000125_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 121 utilizando 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(5-(hidroximetil)tiofen-2-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 89). MS (ESI): masa calc. para C18H17D3N4O3S, 375,1; m/z encontrado, 376,0 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 8,32-8,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,44­ 7,39 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,14-7,09 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 4,64-4,57 (d, J=0,8 Hz, 2H), 4,50-4,46 (s, 2H), 4,36­ 4,26 (m, 2H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,56-3,47 (s, 3H), 2,43-2,27 (m, 2H).
Ejemplo 123: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[5-(trideuteriometoximetil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000126_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 121 utilizando 1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(5-(hidroximetil)tiofen-2-il)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 90). MS (ESI): masa calc. para C18H16D3FN4O3S, 393,1; m/z encontrado, 393,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,32-8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,44­ 7,39 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,15-7,09 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 5,44-5,24 (m, 1H), 4,65-4,13 (m, 8 H), 3,56-3,48 (s, 3H).
Ejemplo 124: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona-7-T y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000126_0002
Una solución de 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-7-cloro-3-metil-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 120, producto del Paso A, 4,3 mg), se añadió en DMF (0,3 mL), Pd/C al 10 % (3 mg), DIp Ea (0,02 ml). La mezcla se agitó en gas tritio a 760 mmHg durante 90 min. El producto bruto se disolvió en etanol y se filtró. El tritio lábil se eliminó a presión reducida. El proceso se repitió 2 veces para dar la base libre del compuesto del título. La purificación (columna HPLC-C18, fase móvil: Gradiente A: TFA al 0,1 %, B: ACN al 100 %: A al 100 % B en 60 min, flujo 6 mL/min, UV=241 nm) proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 125: 1-[(5-Metilisoxazol-3-il)metil1-6-(4-metil-2-tienil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000126_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metiltiofen-2-il)-1,3,2-dioxaborolano en el Paso B. Ms (ESI): masa calc. para C16H14N4O2S, 326,1; m/z encontrado, 327,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMF-d 7 )6 11,79 (s, 1H), 8,25 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,14 (p, J=1,1 Hz, 1H), 6,25 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,40 (d, J=1,0 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Ejemplo 126: 1-[(5-Metilisoxazol-3-il)metil1-6-(o-tolil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000127_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, usando ácido o-tolilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C18H16N4O2, 320,1; m/z encontrado, 321,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 9,97 (s, 1H), 8,03 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 3H), 7,26-7,17 (m, 2H), 6,04 (t, J=0,9 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,38 (d, J=0,9 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 127: 1-[(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil1-6-(4-metil-2-tienil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000127_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, utilizando 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol en el Paso A y ácido (4-metiltiofen-2-il)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C15H13N5O2S, 327,1; m/z encontrado, 328,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDC^) 6 9,47 (s, 1H), 8,44-8,24 (m, 1H), 7,43-7,29 (m, 1H), 7,14-7,04 (m, 1H), 6,96­ 6,84 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 128: 6-(4-Fluorofenil)-1-[(1-metilpirazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000127_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, usando 3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol en el Paso A y ácido 4-fluorofenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C17H14FN5O, 323,1; m/z encontrado, 324,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,31 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,27 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo 129: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(1-metilpirazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000127_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, usando 3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C18H16FN5O, 337,1; m/z encontrado, 338,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMF-d 7)6 11,62 (s, 1H), 8,21 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 6,23 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,48 (s, 3H).
Ejemplo 130: 6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-[(1-metilpirazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000128_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, usando 3-(clorometil)-1 -metil-IH-pirazol en el Paso A y ácido (3-doro-4-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C17H13CFN5O, 357,1; m/z encontrado, 358,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMF-d7) 6 11,70 (s, 1H), 8,28 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=7,1,2,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 1H), 7,63 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J=9,0 Hz, 1H), 6,24 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 131: 6-(3,4-difluorofenil)-1-[(1-metilpirazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000128_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, usando 3-(clorometil)-1 -metil-1H-pirazol en el Paso A y ácido 3,4-difluorofenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C17H13F2N5O, 341,1; m/z encontrado, 342,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMF-d7) 6 11,69 (s, 1H), 8,28 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,84-7,75 (m, 2H), 7,63 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 6,24 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 132: 6-(2,4-difluorofenil)-1-[(1-metilpirazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000128_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, usando 3-(clorometil)-1 -metil-1H-pirazol en el Paso A y ácido 2,4-difluorofenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C17H13F2N5O, 341,1; m/z encontrado, 342,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMF)-d7 ) 6 11,73 (s, 1H), 8,14-8,06 (m, 1H), 7,70-7,59 (m, 3H), 7,42-7,31 (m, 1H), 7,28­ 7,19 (m, 1H), 6,23 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 133: (R/S)-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000128_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, Paso A usando 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 26) y 2-(bromometil)oxetano. MS (ESI): masa calc. para C18H16F3N3O2, 363,1; m/z encontrado, 364.1[M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,40-8,38 (m, 1H), 8,04-7,99 (m, 3H), 7,77-7,70 (m, 2H), 5,10-5,03 (m, 1H), 4,49 -4,42 (m, 1H), 4,37-4,31 (m, 1H), 4,27-4,12 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 3H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H se superpone con DMSO).
Ejemplo 134: 2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetato de etilo y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000129_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, Paso C usando 2-(2-oxo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4] de etilo,5-b]piridin-1-il)acetato (Intermedio 44, producto de el PasoA). MS (ESI): masa calc. para C17H14F3N3O3, 365,1; m/z encontrado, 366,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,36 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,04-7,99 (m, 3H), 7,75-7,69 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,22 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 135: Ácido 2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acético y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000129_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, Paso C usando ácido 2-(2-oxo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acético (Intermedio 44). MS (ESI): masa calc. para C15H10F3N3O3, 337,1; m/z encontrado, 338,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,36 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,05-7,99 (m, 3H), 7,76- 7,68 (m, 2H), 4,67 (s, 2H).
Ejemplo 136: 2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetato de etilo
Figure imgf000129_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, Paso A usando 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 26) y 2-bromoacetato de etilo. MS (ESI): masa calc. para C18H16F3N3O3, 379,1; m/z encontrado, 380,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,06-8,00 (m, 2H), 7,78-7,69 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,22 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 137: Ácido 2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acético y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000129_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 38, Paso A, usando 2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-1 de etilo -il]acetato (Ejemplo 136). MS (ESI): masa calc. para C16H12F3N3O3, 351,1; m/z encontrado, 352,1 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,06-8,01 (m, 2H), 7,76-7,69 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,42-3,40 (m, 3H).
Ejemplo 138: 1-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000130_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 38, Paso B, utilizando ácido 2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-1 -il]acético (Ejemplo 137). MS (ESI): masa calc. para C19H15F5N4O2, 426,1; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,03-7,95 (m, 2H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 4,90-4,73 (m, 4H), 4,38 (t, J=12,5 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 139: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000130_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 12, Paso A, utilizando 6-bromo-3-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Intermedio 21) y 2-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. MS (ESI): masa calc. para C19H15F2N5O, 367,1; m/z encontrado, 368,0 [M+H]+.
Ejemplo 140: 6-(4-Fluorofenil)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000130_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 13, usando 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C16H12FN5O2, 325,1; m/z encontrado, 326,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMF-d7) 6 11,91 (br s, 1H), 8,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,83-7,72 (m, 2H), 7,38-7,28 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 141: 6-(4-Fluorofenil)-1-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000130_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 13, usando 3-(dorometil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C16H13FN6O, 324,1; m/z encontrado, 325,1 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMF-dy) 6 11,68 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,24 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Ejemplo 142: 6-(4-Fluorofenil)-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000131_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 13, usando 4-(clorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C16H13FN6O, 324,1; m/z encontrado, 325,1 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMF-d7) 6 11,67 (s, 1H), 8,24 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,08 (s, 3H).
Ejemplo 143: 6-(3,4-difluorofenil)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000131_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 13, usando ácido 3,4-difluorofenilborónico en el Paso A y 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol en el Paso B. Ms (ESI): masa calculada para C16H11F2N5O2, 343,1; m/z encontrado, 344,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMF-d7) 6 11,96 (s, 1H), 8,42-8,36 (m, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,86-7,77 (m, 1H), 7,64-7,50 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 144: 6-(3,4-difluorofenil)-1-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000131_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 13, usando ácido 3,4-difluorofenilborónico en el Paso A y 3-(clorometil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol en el Paso B. Ms (ESI): masa calculada para C16H11F2N5O2, 343,1; m/z encontrado, 344,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMF-d7) 6 11,86 (s, 1H), 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,84-7,77 (m, 1H), 7,63-7,51 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,59 (s, 3H).
Ejemplo 145: 6-(3,4-difluorofenil)-1-[[3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il1metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000131_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 13, usando ácido 3,4-difluorofenilborónico en el Paso A y 5-(dorometil)-3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C17H13F2N5O3, 373,1; m/z encontrado, [M+H1+. 1H RMN(500 MHz, DMF): 11,97 (s, 1H), 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,85-7,76 (m, 1H), 7,64-7,51 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).
Ejemplo 146: 1-(2-pirrolidin-1-iletil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000132_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando pirrolidina. MS (ESI): masa calc. para C19H19F3N4O, 376,2; m/z encontrado 377,2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,42-8,31 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,10-8,02 (m, 2H), 8,02-7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78-7,71 (m, 2H), 4,31-4,18 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,20­ 3,01 (m, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,91-1,78 (d, J=4,6 Hz, 2H).
Ejemplo 147: 1-[2-(3-Hidroxiazetidin-1-il)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000132_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, utilizando 3-hidroxiazetidina. MS (ESI): masa calc. para C18H17F3N4O2 , 378,1; m/z encontrado 379,2, [M+H1+. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) 6 8,33-8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,98­ 7,91 (m, 2H), 7,89-7,86 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,73 -7,66 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,31-4,22 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,76-3,60 (d, J=18,1 Hz, 2H).
Ejemplo 148: 1-[2-(Ciclopropilamino)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000132_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando ciclopropilamina. MS (ESI): masa calc. para C18H17F3N4O, 362,1; m/z encontrado 363,2, [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,40-8,28 (m, 1H), 8,13-8,02 (m, 2H), 7,96-7,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 4,24-4,12 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,81 (s, 1H), 0,88-0,71 (m, 4H).
Ejemplo 149: 1-[2-(3-Metoxiazetidin-1-il)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000133_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, utilizando 3-hidroximetilazetidina. MS (ESI): masa calc. para C19H19F3N4O2, 392,1; m/z encontrado 393,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 10,22 (s, 0,5H), 9,61 (s, 0,5H), 8,43-8,25 (m, 1H), 8,12-8,02 (m, 2H), 8,00-7,92 (m, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 4,45-4,29 (m, 2H), 4,27­ 4,10 (m, 6 H), 3,62 (s, 1H), 3,31-3,22 (d, J=5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 150: 1-[2-(Ciclobutilamino)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000133_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, utilizando ciclobutilamina. MS (ESI): masa calc. para C19H19F3N4O, 376,2; m/z encontrado 377,2 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,47-8,27 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,15-8,02 (m, 2H), 7,96-7,85 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,80-7,68 (m, 2H), 4,23-4,12 (m, 2H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,22- 2,02 (m, 4H), 1,85-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 151: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000133_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C18H19FN4O, 326,2; m/z encontrado 327,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,69 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,97-7,76 (m, 1H), 7,60-7,49 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H), 4,16-4,03 (m, 6 H), 3,76-3,34 (m, 2H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 152: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-(o-tolil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000133_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando ácido 2-metilfenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C18H20N4O, 308,2; m/z encontrado 309,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 7,98-7,80 (m, 1H), 7,65-7,54 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,41-7,20 (m, 4H), 4,23-3,97 (m, 6 H), 2,47-2,35 (d, J=10,1 Hz, 2H), 2,46­ 2,21 (m, 5H).
Ejemplo 153: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000134_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, utilizando ácido fenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C17H18N4O, 294,1; m/z encontrado 395,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,35­ 8,14 (m, 1H), 7,92-7,82 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,78-7,62 (m, 2H), 7,58-7,44 (m, 2H), 7,42-7,32 (m, 1H), 4,22-3,97 (m, 6 H), 3,61-3,52 (m, 2H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,26 (s, 1H).
Ejemplo 154: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-(m-tolil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000134_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando ácido 3-metilfenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C18H20N4O, 308,2; m/z encontrado, 309,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 9,68-9,44 (d, J=11,1 Hz, 1H), 8,33-8,17 (m, 1H), 7,90-7,77 (m, 1H), 7,58-7,44 (m, 2H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,25-7,11 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,15-4,01 (m, 6 H), 3,62-3,50 (d, J =6,9 Hz, 2H), 2,38 (s, 4H), 2,26 (s, 1H).
Ejemplo 155: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-[2-(trifluorometil)-4-piridil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000134_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, utilizando ácido (2-(trifluorometil)piridin-4-il)borónico. MS (ESI): masa calc. para C17H16F3N5O, 363,1; m/z encontrado, 364,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,92-8,76 (m, 1H), 8,64-8,53 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,20-8,06 (d, J=2,1 Hz, 2H), 4,30-3,95 (m, 6 H), 3,55 (s, 2H), 2,51-2,34 (m, 1H), 2,28 (s, 1H).
Ejemplo 156: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000135_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando ácido 3-metil-4-fluoroborónico. MS (ESI): masa calc. para C18H19FN4O, 326,2; m/z encontrado 327,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,33-8,10 (m, 1H), 7,87-7,78 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,68-7,59 (m, 1H), 7,60-7,49 (m, 1H), 7,34-7,14 (m, 1H), 4,28-3,93 (m, 6 H), 3,57 (s, 2H), 2,54-2,46 (m, 1H)), 2,45-2,33 (m, 3H), 2,25 (s, 1H).
Ejemplo 157: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-(2,6-dimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000135_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando ácido 2,6-dimetilfenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C19H22 N4O, 322,2; m/z encontrado 323,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,83-7,59 (m, 1H), 7,51-7,39 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,30-7,07 (m, 3H), 4,27-3,95 (m, 6 H), 3,75-3,05 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,16-1,79 (m, 6 H)).
Ejemplo 158: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-(3-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000135_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando ácido 3-clorofenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C ^H ^C l^O , 328,1; m/z encontrado 329,1 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,50-8,11 (m, 1H), 8,00-7,89 (m, 1H), 7,88-7,77 (m, 1H), 7,77-7,67 (m, 1H), 7,60-7,48 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 4,24­ 4,01 (d, J=5,9 Hz, 6 H), 3,59 (s, 2H), 2,46-2,35 (d, J=9,6 Hz, 1H), 2,26 (s, 1H).
Ejemplo 159: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-(3,5-difluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000135_0004
La base libre del compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando ácido 3,5-difluorofenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C17H16F2N4O, 330,1; m/z encontrado 331,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,58-8,34 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,08-7,85 (m, 1H), 7,68-7,41 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,66 (s, 6 H), 3,59 (s, 2H), 2,41 (s, 1H), 2,27 (s, 1H).
Ejemplo 160: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-[3-(trifluorometoxi)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000136_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C18H17F3N4O2, 378,1; m/z encontrado 379,2 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,49-8,26 (m, 1H), 8,01-7,89 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,84-7,76 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69-7,59 (m, 1H), 7,46-7,31 (m, 1H), 4,09 (s, 6 H), 3,60 (s, 2H), 2,47-2,35 (d, J=8,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 1H).
Ejemplo 161: 1-[2-(1-Piperidil)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000136_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando piperidina. MS (ESI): masa calc. para C20H21F3N4O, 390,2; m/z encontrado 391,2 [M+H1+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6)5 11,87 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,43-8,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 2H), 8,00- 7,90 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,80-7,69 (d, J=7,2 Hz, 2H), 4,37-4,22 (m, 2H), 3,74-3,64 (d, J=11,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,08-2,89 (m, 2H), 1,91-1,81 (d, J=14,3 Hz, 2H), 1,77-1,68 (d, J=12,3 Hz, 1H), 1,65-1,53 (d, J =13,4 Hz, 2H), 1,44-1,32 (d, J=13,0 Hz, 1H).
Ejemplo 162: 1-[2-(4-Fluoro-1-piperidil)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000136_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, utilizando 4-fluoropiperidina. MS (ESI): masa calc. para C20H20F4N4O, 408,2; m/z encontrado 409,2 [M+H1+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6)5 11,87 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,43­ 8,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 2H), 8,00- 7,90 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,80-7,69 (d, J=7,2 Hz, 2H), 4,37-4,22 (m, 2H), 3,74­ 3,64 (d, J=11,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,08-2,89 (m, 2H), 1,91-1,81 (d, J=14,3 Hz, 2H), 1,77-1,68 (d, J=12,3 Hz, 1H), 1,65­ 1,53 (d, J =13,4 Hz, 2H).
Ejemplo 163: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000137_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, utilizando 3-fluoroazetidina. MS (ESI): masa calc. para C18H16F4N4O, 380,1; m/z encontrado 381,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,52-8,23 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,09-8,02 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,79-7,63 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,51 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 3,65 (s, 2H).
Ejemplo 164: 1-[2-(3-Metilpirrolidin-1-il)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000137_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 3-metilpirrolidina. MS (ESI): masa calc. para C20H21F3N4O, 390,2; m/z encontrado 391,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,12-8,02 (d, J=6,3 Hz, 2H), 8,95 (s, 1H), 7,85-7,65 (m, 2H), 4,54-4,22 (d, J=4,5 Hz, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,81-2,66 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,41 (s, 1H), 1,18-0,90 (m, 3H).
Ejemplo 165: 1-[2-(4-Hidroxi-1-piperidil)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000137_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 4-hidroxipiperidina. MS (ESI): masa calc. para C20H21F3N4O2 , 406,2; m/z encontrado 407,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 6 6,89-6,70 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,45-6,42 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,21-6,17 (m, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,35 (s, 2H), 2,26 (s, 1H), 2,07 (s, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,69-1,57 (m, 1H), 0,66 (s, 1H), 0,45 (s, 2H), 0,21 (s, 1H).
Ejemplo 166: 1-[2-[3-(Trifluorometil)azetidin-1-il1etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000138_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 3-(trifluorometil)azetidina. MS (ESI): masa calc. para C19H16F6N4O, 430,1; m/z encontrado 431,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 8,50-8,17 (m, 1H), 8,17-7,85 (m, 3H), 7,85-7,53 (m, 2H), 4,35 (s, 6 H), 3,91-3,21 (m, 3H).
Ejemplo 167: 1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000138_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, utilizando 3,3-difluoroazetidina. MS (ESI): masa calc. para C18H15F5N4O, 398,1; m/z encontrado 399,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 8,49-8,21 (m, 1H), 8,09-7,92 (m, 4H), 7,80-7,61 (m, 3H), 4,39 (s, 4H), 4,06 (s, 2H).
Ejemplo 168: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000138_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, utilizando ácido 2-metil-3-(trifluorometil)fenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C19H19F3N4O, 376,2; m/z encontrado 377,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,94-7,91 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,64-7,60 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,59-7,45 (m, 2H), 4,17­ 3,98 (m, 6 H), 3,54 (s, 2H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,37-2,32 (d, J=1,9 Hz, 3H), 2,25 (s, 1H).
Ejemplo 169: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-(2,3-dimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000138_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando ácido 2,3-dimetilfenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C19H22N4O, 322,2; m/z encontrado 323,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,97-7,78 (m, 1H), 7,59-7,48 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,25-7,12 (m, 2H), 7,13-7,03 (m, 1H), 4,20-3,92 (m, 6 H), 3,45 (s, 2H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 170: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-(3,5-dimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000139_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando ácido 3,5-dimetilfenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C19H22N4O, 322,2; m/z encontrado 323,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,40-8,19 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,92-7,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,39-7,24 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 4,20-3,95 (m, 6 H), 3,66­ 3,51 (d, J=5,4 Hz, 2H), 2,45-2,20 (m, 8 H).
Ejemplo 171: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-(4-fluoro-2,3-dimetil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000139_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, utilizando 4-fluoro-2,3-dimetilfenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C19H21FN4O, 340,2; m/z encontrado, 341,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,95-7,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,60-7,47 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,21-7,03 (m, 2H), 4,20-3,93 (m, 6 H), 3,51 (s, 2H), 2,45­ 2,32 (m, 2H), 2,25-2,21 (d, J=2,1 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 172: 1-[2-(Azetidin-1-il)etil1-6-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000139_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando ácido (2-metil-5-(trifluorometil)fenil)borónico. MS (ESI): masa calc. para C19H19F3N4O, 376,2; m/z encontrado, 377,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,01-7,96 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,71-7,63 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 2H), 4,20-3,97 (m, 6 H), 3,68-3,36 (m, 2H), 2,46-2,38 (d, J=9,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,32- 2,21 (d, J=2,3 Hz, 1H).
Ejemplo 173: 6-(3,5-difluorofenil)-1-[2-(2-hidroxietilamino)etil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000140_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando etanolamina en el Paso A y ácido 3,5-difluorofenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C16H16F2N4O2, 334,1; m/z encontrado, 335,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 6 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,37-7,27 (m, 2H), 6,98 (tt, J =9,1,2,3 Hz, 1H), 4,33 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,86-3,77 (m, 2H), 3,51 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,28-3,21 (m, 2H).
Ejemplo 174: 6-(3,5-difluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000140_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando pirrolidina en el Paso A y ácido 3,5-difluorofenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C18H18F2N4O, 344,1; m/z encontrado, 345,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,41 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,69-7,51 (m, 2H), 7,26 (tt, J=9,2, 2,3 Hz, 1H), 4,24 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,61 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,13 (dd, J=11,3, 7,3 Hz, 2H), 2,04 (dd, J=9,0, 5,3 Hz, 2H), 1,94-1,62 (m, 2H).
Ejemplo 175: 6-(3,5-difluorofenil)-1-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000140_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 3-hidroxipirrolidina en el Paso A y ácido 3,5-difluorofenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C18H18F2N4O2, 360,1; m/z encontrado, 361,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,25 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,55-7,39 (m, 2H), 7,15 (tt, J=9,2, 2,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J=4,4 Hz, 1H), 4,07 (t, J=8 ,8 Hz, 1H), 3,88 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,76-2,50 (m, 4H), 2,34-2,24 (m, 1H), 1,84 (dd, J=13,0, 7,1 Hz, 1H), 1,51-1,35 (m, 1H).
Ejemplo 176: 6-(3,5-difluorofenil)-1-[2-(3-metoxipirrolidin-1-il)etil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000141_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 3-metoxipirrolidina en el Paso A y ácido 3,5-difluorofenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H20F2N4O2, 374,2; m/z encontrado, 375,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,55 (dt, J= 7,8, 2,1 Hz, 2H), 7,24 (tt, J=9,4, 2,3 Hz, 1H), 3,97 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,84 (ddt, J=8,9, 6,3, 3,2 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,84-2,61 (m, 5H), 2,44 (q, J=7,7 Hz, 1H), 2,00-1,86 (m, 1H), 1,67-1,54 (m, 1H).
Ejemplo 177: 6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000141_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando pirrolidina en el Paso A y ácido 2-metil-4-fluorofenilborónico. MS (ESl): masa calc. para C19H21FN4O, 340,2; m/z encontrado, 341,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,04-7,76 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,75-7,46 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,25­ 7,19 (m, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 4,25-4,14 (m, 2H), 3,71-3,58 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,20-3,02 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 178: 6-(2,6-Dimetilfenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000141_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando pirrolidina en el Paso A y ácido 2,6-dimetilfenilborónico en el Paso B. MS (ESl): masa calculada. para C20H24N4O, 336,2; m/z encontrado, 377,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 7,77-7,68 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,53-7,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,25­ 7,11 (m, 3H), 4,22-4,13 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,55-3,45 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,17- 3,01 (m, 2H), 2,01 (s, 8 H), 1,88­ 1,77 (m, 2H).
Ejemplo 179: 6-(o-tolil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000142_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando pirrolidina en el Paso A y ácido 2-metilfenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C19H22N4O, 322,2; m/z encontrado, 323,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,01-7,90 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,68-7,54 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,40­ 7,19 (m, 4H), 4,28-4,10 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,58-3,48 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,20-2,99 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,06-1,91 (d, J=7,4 Hz, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H).
Ejemplo 180: 6-Fenil-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000142_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando pirrolidina en el Paso A y ácido fenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C18H20N4O, 308,2; m/z encontrado, 309,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,35-8,23 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,95-7,85 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,54­ 7,45 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 1H), 4,31-4,21 (m, 2H), 3,73-3,50 (m, 4H), 3,20-2,95 (m, 2H), 2,12-1,97 (d, J=7,2 Hz, 2H), 1,92-1,75 (m, 1H).
Ejemplo 181: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil1-6-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000142_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 3-fluoroazetidina en el Paso A y ácido 2-metil-3(trifluorometil)fenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C19H18F4N4O, 394,1; m/z encontrado, 295,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 11,90-11,73 (s, 1H), 10,66-10,27 (s, 1H), 7,98-7,88 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,85­ 7,69 (m, 1H), 7,70-7,59 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,60-7,34 (m, 2H), 5,56-5,39 (s, 0,5H), 5,39-5,21 (s, 0,5H), 4,68-3,96 (m, 8 H), 2,40-2,27 (m, 3H).
Ejemplo 182: 6-(2,3-Dimetilfenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000143_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 3-fluoroazetidina en el Paso A y ácido 2,3-dimetilfenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C19H21FN4O, 340,2; m/z encontrado, 341,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 10,52 (s, 0,6H), 9,52 (s, 0,4H), 7,96-7,71 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,64-7,45 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,29-7,13 (m, 2H), 7,13-7,00 (m, 1H), 5,46 (s, 0,5H), 5,28 (s, 0,5H), 4,64- 3,99 (m, 6 H), 3,6-3,2 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Ejemplo 183: 6-(3,5-Dimetilfenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000143_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 3-fluoroazetidina en el Paso A y ácido 3,5-dimetilfenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C19H21FN4O, 340,2; m/z encontrado, 341,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 6 11,78 (s, 1H), 10,4 (s, 0,6H), 9,7 (s, 0,4H), 8,37-8,17 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,87-7,76 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,37-7,20 (d, J=1,7 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 5,44 (s, 0,5H), 5,30 (s, 0,5H), 4,64-4,03 (m, 6 H), 3,45 (s, 2H), 2,33 (s, 6 H).
Ejemplo 184: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil1-6-(4-fluoro-2,3-dimetil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000143_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 3-fluoroazetidina en el Paso A y ácido 2,3-dimetil-4-fluorofenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H20F2N4O, 358,2; m/z encontrado, 359,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6 ) 6 11,84 (s, 1H), 10,7 (s, 0,6H), 9,6 (s, 0,4H), 8,01-7,75 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,62-7,43 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,23-6,95 (m, 2H), 5,51-5,39 (m, 0,5H), 5,39-5,23 (m, 0,5H), 4,67-3,92 (m, 6 H), 3,48 (s, 2H), 2,25-2,19 (d, J=2,1 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 185: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil1-6-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000144_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 3-fluoroazetidina en el Paso A y ácido 2-metil-5-(trifluorometil)fenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C19H18F4N4O, 394,1; m/z encontrado, 395,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 10,55 (s, 0,6H), 9,7 (s, 0,4H), 8,06-7,92 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,77-7,42 (m, 4H), 5,46 (s, 0,5H), 5,39-5,20 (d, J=6,0 Hz, 0,5H), 4,63-4,43 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,20- 4,02 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo 186: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil1-6-(o-tolil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000144_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 3-fluoroazetidina en el Paso A y ácido 2-metilfenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C18H19FN4O, 326,2; m/z encontrado, 327,2 [M+H]+. Ejemplo 187: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil1-6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000144_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 3-fluoroazetidina en el Paso A y ácido 2-metil-4-fluorofenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C18H18F2N4O, 344,1; m/z encontrado, 345,2 [M+H]+.
Ejemplo 188: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil1-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000144_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando 3-fluoroazetidina en el Paso A y ácido fenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C17H17FN4O, 312,1; m/z encontrado, 313,1 [M+H]+.
Ejemplo 189: 6-(3,5-difluorofenil)-1-[2-(propilamino)etil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000145_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 17, usando propilamina en el Paso A y ácido 3,5-difluorofenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada. para C17H18F2N4O, 332,1; m/z encontrado, 333,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,67-7,36 (m, 2H), 7,26 (tt, J=9,3, 2,3 Hz, 1H), 4,18 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,35 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,95 (d, J=6,9 Hz, 2H), 1,58 (dt, J=15,1,7,5 Hz, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 190: N-ciclobutil-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000145_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando ciclobutilamina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C19H17F3N4O2 , 390,1; m/z encontrado, 391,3 [M+H1+.
Ejemplo 191: 1-[2-(3-Metoxiazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000145_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20 utilizando clorhidrato de 3-metoxiazetidina en el Paso A. 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,49-4,42 (m, 1H), 4,3-4,25 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,74-3,68 (m, 1H), 3,24 (s, 3H).
Ejemplo 192: N-(Oxetan-3-il)-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000146_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando oxetan-3-amina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C18H15F3N4O3 , 392,1; m/z encontrado, 393,1 [M+H1+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 8,98 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79-7,66 (m, 2H), 4,83 (h, J=6,9 Hz, 1H), 4,70 (t, J=6 ,8 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,44 (t, J=6,3 Hz, 2H).
Ejemplo 193: 1-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000146_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando 1-metilpiperazina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C20H20F3N5O2, 419,2; m/z encontrado, 420,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 11,78 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00-7,93 (m, 2H), 7,78-7,68 (m, 3H), 5,10-4,73 (m, 2H), 4,45-4,10 (m, 2H), 3,24-2,91 (m, 4H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 194: 1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000146_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C18H13F5N4O2, 412,1; m/z encontrado, 413,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO DMSO-C6) 6 11,79 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,81 (d, J=2,0 Hz), 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 4,81 (t, J=12,3 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,38 (t, J=12,3 Hz, 2H).
Ejemplo 195: N-(3,3-difluorociclobutil)-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000147_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando clorhidrato de 3,3-difluorocidobutan-1-amina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C19H15F5N4O2, 426,1; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 8,67 (d, J=6 ,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,05-7,96 (m, 2H), 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77­ 7,67 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,15-4,02 (m, 1H), 2,99-2,84 (m, 2H).
Ejemplo 196: 1-[2-(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridina-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000147_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, utilizando clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina y 2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]ácido piridin-1 -il]acético (Ejemplo 137). MS (ESI): masa calc. para C20H17F5N4O2, 440,1; m/z encontrado, 441,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,03-7,95 (m, 2H), 7,89 (dd, J=10,3, 2,0 Hz, 1H), 7,79- 7,71 (m, 2H), 4,91-4,81 (m, 2H), 4,17 (t, J=13,1 Hz, 1H), 3,92 (t, J=7,4 Hz, 1H), 3,74 (t, J=13,1 Hz, 1H)), 3,56 (t, J=7,5 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,64-2,53 (m, 1H), 2,49-2,37 (m, 1H).
Ejemplo 197: 3-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000147_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando pirrolidina y 2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-1-ilo ácido acético (Ejemplo 137). MS (ESI): masa calc. para C20H19F3N4O2, 404,1; m/z encontrado, 405,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 2H), 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,59 (t, J=6 ,8 Hz, 2H), 3,30 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H).
Ejemplo_____ 198:_____ N-(3,3-Difluoro-1-metil-ciclobutil)-2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-1-iHacetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000148_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, utilizando clorhidrato de 3,3-difluoro-1-metilcidobutan-1-amina y 2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil] ácido imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acético (Ejemplo 137). MS (ESI): masa calc. para C21H19F5N4O2, 454,1; m/z encontrado, 455,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,41 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,95­ 2,81 (m, 2H), 2,66-2,53 (m, 2H), 1,46-1,39 (s, 3H).
Ejemplo 199: N-(3-Metiloxetan-3-il)-2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-1-il1 acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000148_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando 3-metiloxetan-3-amina y 2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b ácido]piridin-1-il]acético (Ejemplo 137). MS (ESI): masa calc. para C20H19F3N4O3, 420,1; m/z encontrado, 421,20 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 8,41 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,08-7,98 (m, 2H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 4,63-4,55 (m, 4H), 4,28 (d, J=6,1 Hz, 2H), 1,50 (s, 3H).
Ejemplo 200: N-(3,3-difluorociclobutil)-2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000148_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, utilizando clorhidrato de 3,3-difluorociclobutan-1-amina y 2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,Ácido 5-b]piridin-1-il]acético (Ejemplo 137). MS (ESI): masa calc. para C20H17F5N4O2 , 440,1; m/z encontrado, 441,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8 ,68 (d, J=6,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,05-7,99 (m, 2H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,14-4,01 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,98-2,83 (m, 2H), 2,67-2,47 (metro, 2H).
Ejemplo 201: 1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000149_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando pirrolidina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C19H17F3N4O2, 390,1; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe)5 11,74 (s, 1H), 8,38­ 8,29 (m, 1H), 8,06-7,95 (m, 2H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,80-7,68 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,58 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,91-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 202: (R/S)— N-ciclopropil-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1propanamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000149_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20 utilizando ácido 2-(2-oxo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propanoico (Intermedio 44) y ciclopropanamina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C19H17F3N4O2, 390,1; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe)5 11,73 (s, 1H), 8,30 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J=4,1 Hz, 1H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,76-7,69 (m, 3H), 5,01 (q, J=7,2 Hz, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 1,57 (d, J=7,2 Hz, 3H), 0,63-0,54 (m, 2H), 0,44-0,34 (m, 2H).
Ejemplo 203: (R/S)-1-[2-(Azetidin-1-il)-1-metil-2-oxo-etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000149_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20 utilizando 2-(2-oxo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b ácido1piridin-1-il)propanoico (Intermedio 44) y azetidina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C19H17F3N4O2, 390,1; m/z encontrado, 391,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c^S 11,84 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,77-7,70 (m, 3H), 5,16 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,26-4,18 (m, 1H), 3,93-3,79 (m, 3H), 2,22­ 2,09 (m, 2H), 1,52 (d, J=7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 204: 1-(2-morfolino-2-oxo-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000150_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando morfolina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C19H17F3N4O3, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,81 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,69 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,59 (t, J=4,9 Hz, 4H).
Ejemplo 205: N-ciclopentil-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000150_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando ciclopentanamina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C20H19F3N4O2 , 404,1; m/z encontrado, 405,2 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,03-7,95 (m, 2H), 7,81 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,05-3,96 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,64 (dd, J=9,8, 5,7 Hz, 2H), 1,56-1,45 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 206: 1-[2-oxo-2-(1-piperidil)etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000150_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando piperidina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C20H19F3N4O2, 404,1; m/z encontrado, 405,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c^S 11,72 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,54-3,48 (m, 2H), 3,41 (t, J=5,5 Hz, 2H), 1,65-1,57 (m, 4H), 1,49 -1,40 (metro, 2H).
Ejemplo 207: 1-[2-(2,6-Diazaspiro[3.31heptan-6-il)-2-oxo-etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000151_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando oxalato de 2,6-diazaspiro[3,31heptano-2-carboxilato de terc-butilo en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C20H18F3N5O2, 417,1; m/z encontrado, 418,2 [M+H]+.
Ejemplo 208: 2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-(2-piridil)acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000151_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando piridin-2-amina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C20H14F3N5O2 , 413,1; m/z encontrado, 414,1 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, DMSO-cfe)511,80 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,39-8,32 (m, 2H), 8,06-7,92 (m, 4H), 7,81-7,66 (m, 3H), 7,12 (ddd, J=7,4, 4,9, 1,1 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H).
Ejemplo 209: N-(3,3-Difluoro-1-metil-ciclobutil)-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1 -illacetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000151_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 20, usando 3,3-difluoro-1-metilciclobutan-1-amina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C20H17F5N4O2, 440,1; m/z encontrado, 441,2 [M+H1+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-¿6)5 11,73 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,82 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,95-2,82 (m, 2H), 1,43 (s, 3H).
Ejemplo 210: 1-[(6-metoxi-3-piridil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000152_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, utilizando 5-(dorometil)-2-metoxipiridina. MS (ESI): masa calc. para C20H15F3N4O2, 400,1; m/z encontrado, [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 11,82 (s, 1H), 8,31 (dd, J=7,3, 2,2 Hz, 2H), 8,03-7,96 (m, 3H), 7,77-7,68 (m, 3H), 6,79 (d, J=8 ,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 211: 1-(Ciclopropilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000152_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando (bromometil) ciclopropano en el Paso A (ESI): masa calculada. para C17H14F3N3O, 333,1; m/z encontrado, 334,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 8,30 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,07-8,00 (m, 2H), 7,97 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 3,77 (d, J=7,1 Hz, 2H), 1,36­ 1,21 (m, 1H), 0,50-0,43 (m, 2H), 0,43-0,34 (m, 2H).
Ejemplo 212: 3-[[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000152_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 3-(bromometil)benzonitrilo en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C21H13F3N4O, 394,1; m/z encontrado, 395,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,94 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,79-7,66 (m, 4H), 7,59-7,53 (m, 1H), 5,17 (s, 2H).
Ejemplo 213: 2-[[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000152_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 2-(bromometil)benzonitrilo en el Paso A. MS (ESI): masa calculada. para C21H13F3N4O, 394,1; m/z encontrado, 395,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,37 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,74-7,63 (m, 3H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,26 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H).
Ejemplo 214: 1-r2-oxo-2-(2-tieninetil1-6-r3-(trifluorometinfenil1-3H-imidazor4.5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000153_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21. usando 2-bromo-1-(tiofen-2-il)etanona en el Paso A MS (ESl): masa calculada para C19H12F3N3O2S, 403,1; m/z encontrado. 404,1 [M+H]+.
Ejemplo 215: 1-(2-oxo-2-tiazol-2-il-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000153_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, utilizando 2-bromo-1-(tiazol-2-il)etano-1-ona en el Paso A. MS (ESl): masa calculada para C18H11F3N4O2S, 404,1; m/z encontrado, 405,1 [M+H1+. 1H RMN(500 MHz, DMSO- d6) 6 11,90 (s, 1H), 8,41-8,35 (m, 2H), 8,32-8,28 (m, 1H), 8,09-7,96 (m, 3H), 7,77-7,66 (m, 2H), 5,60 (s, 2H).
Ejemplo 216: (R/S)-1-(oxetan-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000153_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 2-(bromometil)oxetano en el Paso A. MS (ESl): masa calculada para C17H14F3N3O2, 349,1; m/z encontrado, 350,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,77 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,05-7,97 (m, 2H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 4,33 (dt, J=9,0, 6,0 Hz, 1H), 4,22-4,05 (m, 2H), 2,72-2,60 (m, 1H).
Ejemplo 217: (R/S)-1-(morfolin-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)feni n -3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000153_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 2-(bromometil)morfolin-4-carboxilato de tercbutilo en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C18H17F3N4O2, 378,1; m/z encontrado, 379,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 11,81 (s, 1H), 8,94-8,85 (m, 1H), 8,84-8,72 (m, 1H), 8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,87 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 4,11-3,99 (m, 3H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,65 (td, J=12,5, 2,4 Hz, 1H), 3,37-3,30 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,04-2,86 (m, 2H).
Ejemplo 218: (R/S)-1-(Tetrahidropiran-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000154_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H18F3N3O2, 377,1; m/z encontrado, 378,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 11,69 (s, 1H), 8,29 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,70-3,63 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 1H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,51-1,38 (m, 3H), 1,33-1,22 (m, 1H). Ejemplo 219: 6-[3-(Trifluorometil)fenil1-1-[[4-(trifluorometil)fenil1metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000154_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, utilizando 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C21H13F6N3O, 437,1; m/z encontrado, 438,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) 6 11,89 (s, 1H), 8,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,57 (d, J=8,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H).
Ejemplo 220: 1-[(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000154_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 4-(bromometil)-2-fluoro-1-metoxibenceno en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C21H15F4N3O2, 417,1; m/z encontrado, 418,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) 6 11,83 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,91 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 221: 1-[(4-Fluoro-3-metil-fenil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000155_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 4-(bromometil)-1-fluoro-2-metilbenceno en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C21H15F4N3O, 401,1; m/z encontrado, 402,1 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-de) 6 11,82 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,19 (d, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 222: 1-[(3-Fluorofenil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000155_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 1-(bromometil)-3-fluorobenceno en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C20H13F4N3O, 387,1; m/z encontrado, 388,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 8,33 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,92 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,25­ 7,17 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 5,14 (s, 2H).
Ejemplo 223: (R*)-1-(oxetan-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000155_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 2-(bromometil)oxetano en Paso A. Purificación (separación SFC, Chiralpak lA, 5mm; 2 supercrítico: MeOH, 75/25, 200 mL/min) proporcionó el compuesto del título y (S*)-1-(Oxetan-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Ejemplo 224). MS (ESI): masa calc. para C17H14F3N3O2, 349,1; m/z encontrado, 350,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,05-7,97 (m, 2H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 4,33 (dt, J=9,0, 6,0 Hz, 1H), 4,22-4,05 (m, 2H), 2,72-2,60 (m, 1H).
Ejemplo 224: (S*)-1-(oxetan-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000155_0004
Aislado de SFC Chiral Separation, Ejemplo 223. MS (ESI): masa calculada para C17H14F3N3O2, 349,1; m/z encontrado, 350,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 11,77 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,05-7,97 (m, 2H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 4,33 (dt, J=9,0, 6,0 Hz, 1H), 4,22-4,05 (m, 2H), 2,72-2,60 (m, 1H).
Ejemplo 225: (R/S)-1-[(2,2-Difluorociclopropil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000156_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 2-(bromometil)-1,1-difluorociclopropano en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C17H12F5N3O, 369,1; m/z encontrado, 370,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 6 11,78 (s, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,07-8,01 (m, 2H), 7,98 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 4,14-4,07 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 2,41-2,29 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,52-1,42 (m, 1H).
Ejemplo 226: 1-[(3-Fluorooxetan-3-il)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000156_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 3-(bromometil)-3-fluorooxetano en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C17H13F4N3O2 , 367,1; m/z encontrado, 368,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,89 (s, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,89 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 4,85-4,62 (m, 4H), 4,55­ 4,45 (m, 2H).
Ejemplo 227: 1-(pirimidin-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000156_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, utilizando clorhidrato de 2-(clorometil)pirimidina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C18H12F3N5O, 371,1; m/z encontrado, 372,2 [M+H1+. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) 6 11,79 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,9 Hz, 2H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,41 (t, J=4,9 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H).
Ejemplo 228: 1-(2-piridilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000156_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando clorhidrato de 2-(dorometil)piridina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O, 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 11,82 (s, 1H), 8,53-8,47 (m, 1H), 8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00-7,93 (m, 2H), 7,84 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 2H), 5,24 (s, 2H).
Ejemplo 229: 1-(4-piridilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000157_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, utilizando clorhidrato de 4-(clorometil)piridina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O, 370,1; m/z encontrado, 371,2 [M+H]+. 1H Rm N (500 MHz, DMSO- ds) 6 11,95 (s, 1H), 8,71-8,67 (m, 2H), 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,63-7,60 (m, 2H), 5,31 (s, 2H).
Ejemplo 230: 1-(3-piridilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000157_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O, 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,89 (s, 1H), 8,78 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J=5,1, 1,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,07-7,96 (m, 4H), 7,76­ 7,67 (m, 2H), 7,60 (dd, J=7,9, 5,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H).
Ejemplo 231: 1-[(2-Metilpirimidin-5-il)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000157_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, utilizando clorhidrato de 5-(clorometil)-2-metilpirimidina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H14F3N5O, 385,1; m/z encontrado, 386,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 11,86 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,05-7,98 (m, 3H), 7,78-7,67 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 232: 1-(Piridazin-3-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000157_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, utilizando clorhidrato de 3-(dorometil)piridazina (Intermedio 2) en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C18H12F3N5O, 371,1; m/z encontrado, 372,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 11,87 (s, 1H), 9,15 (dd, J=4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,74-7,61 (m, 4H), 5,44 (s, 2H).
Ejemplo 233: 1-[(3-Metoxi-2-piridil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000158_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 2-(clorometil)-3-metoxipiridina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C20H15F3N4O2, 400,1; m/z encontrado, 401,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,98-7,91 (m, 3H), 7,77 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,46 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,3, 4,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 234: 1-[(3-Fluoro-5-metil-2-piridil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000158_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 2-(clorometil)-3-fluoro-5-metilpiridina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C20H14F4N4O, 402,1; m/z encontrado, 403,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 6 11,77 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,83 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 235: 1-[(6-metil-3-piridil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000158_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, utilizando clorhidrato de 5-(clorometil)-2-metilpiridina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C20H15F3N4O, 384,1; m/z encontrado, 385,2 [M+H1+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 6 11,86 (s, 1H), 8,71-8,67 (m, 1H), 8,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 4H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
Ejemplo 236: 1-(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000159_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 5-(clorometil)-2H-tetrazol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C15H10F3N7O, 361,1; m/z encontrado, 362,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 11,91 (s, 1H), 8,38 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01-7,98 (m, 2H), 7,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 5,50-5,46 (s, 2H).
Ejemplo 237: 1-[Difluoro(3-piridil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000159_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 3-(clorodifluorometil)piridina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H11F5N4O, 406,1; m/z encontrado, 407,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 9,02-8,95 (m, 1H), 8,81 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,23-8,17 (m, 1H), 8,06-8,00 (m, 2H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,62 (dd, J=8,0, 4,9 Hz, 1H).
Ejemplo 238: 1-[(6-Fluoro-3-piridil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000159_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 5-(clorometil)-2-fluoropiridina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H12F4N4O, 388,1; m/z encontrado, 389,0 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,38-8,34 (m, 1H), 8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,04-7,95 (m, 4H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,16 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H).
Ejemplo 239: 1-(2-Ciclopropil-2-oxo-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000159_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, utilizando 2-bromo-1-ciclopropiletano-1-ona en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C18H14F3N3O2, 361,1; m/z encontrado, 362,0 [M+H1+. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,78 (s, 1H), 8,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,67 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 2,26 2,16 (m, 1H), 1,05-0,90 (m, 4H).
Ejemplo 240: 1-(2-oxobutil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000160_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 1-bromobutan-2-ona en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C17H14F3N3O2, 349,1; m/z encontrado, 350,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,81 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 2,62 (q, J=7,2 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 241: 1-(3-metil-2-oxo-butil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000160_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 1-bromo-3-metilbutan-2-ona en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C18H16F3N3O2, 363,1; m/z encontrado, 364,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) 6 11,79 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,90-2,80 (m, 1H), 1,12 (d, J=6,9 Hz, 6 H).
Ejemplo 242: 1-[(5-Metil-3-piridil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000160_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-metilpiridina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C20H15F3N4O, 384,1; m/z encontrado, 385,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 6 11,88 (s, 1H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,49-8,46 (m, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03-7,95 (m, 3H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,76-7,67 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 243: 1-(Tiadiazol-4-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000161_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 4-(dorometil)-1,2,3-tiadiazol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C16H10F3N5OS, 377,1; m/z encontrado, 378,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,02-7,98 (m, 3H), 7,76- 7,67 (m, 2H), 5,62 (s, 2H).
Ejemplo 244: 1-[(6-Oxo-1H-piridin-3-il)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000161_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 5-(clorometil)piridin-2(1H)-ona en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O2 , 386,1; m/z encontrado, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 11,51 (br s, 1H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,04-7,98 (m, 3H), 7,76 -7,69 (m, 2H), 7,58 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=9,5, 2,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H).
Ejemplo 245: (R/S)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000161_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, usando 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 26) y 2-(bromometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C18H17F3N4O, 362,1; m/z encontrado, 363,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,21-9,98 (m, 1H), 8,88-8,67 (m, 1H), 8,40 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,52 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,26-5,11 (m, 1H), 4,55- 4,21 (m, 3H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,86-2,71 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 1H).
Ejemplo 246: 3-Metil-1-(pirimidin-4-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000161_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, Paso A, usando 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3 dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 26) y metanosulfonato de pirimidin-4-ilmetilo (preparado de manera análoga al Ejemplo 23, Paso A) MS (ESI): masa calc. para C19H14F3N5O, 385,1; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,02 -7,96 (m, 3H), 7,75­ 7,66 (m, 2H), 7,47 (dd, J=5,2, 1,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,43 (s, 3H).
Ejemplo 247: 3-Metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000162_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, Paso A usando metanosulfonato de pirimidin-5-ilmetilo (preparado de manera análoga al Ejemplo 23, Paso A) y 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 26). MS (ESI): masa calc. para C19H14F3N5O, 385,1; m/z encontrado, [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,87 (s, 2H), 8,42 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,76-7,69 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 248: 3-Metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000162_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, Paso A, usando 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 26) y metanosulfonato de (2-metilpirimidin-4-il)metilo (preparado de manera análoga al Ejemplo 23, Paso A). MS (ESI): masa calc. para C20H16F3N5O, 399,1; m/z encontrado, 400,2 [M+H1+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,45 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,04-7,97 (m, 3H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,12 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplo 249: 3-Metil-1-(pirazin-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000162_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, Paso A, usando 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 26) y metanosulfonato de pirazin-2-ilmetilo (preparado de manera análoga al Ejemplo 23, Paso A). MS (ESI): masa calc. para C19H14F3N5O, 385,1; m/z encontrado, 386,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 8,74 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,57-8,53 (m, 2H), 8,42 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,02-7,96 (m, 3H), 7,76-7,67 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo 250: 3-Metil-1-(4-piridilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000163_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, Paso A, usando 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (intermedio 26) y clorhidrato de 4-(dorometil)piridina. MS (ESI): masa calc. para C20H15F3N4O, 384,1; m/z encontrado, 385,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77-8,73 (m, 2H), 8,46 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 3H), 7,78-7,67 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 3,44 (s, 3H).
Ejemplo 251: 3-Metil-1-(2-piridilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000163_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 21, Paso A, usando 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (intermedio 26) y clorhidrato de 2-(clorometil)piridina. MS (ESI): masa calc. para C20H15F3N4O, 384,1; m/z encontrado, 385,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (ddd, J=4,8, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,35­ 7,31 (m, 1H), 7,28 (ddd, J= 7,6, 4,8, 1,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo 252: 1-[(6-Metoxipiridazin-3-il)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000163_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 23, usando (6-metoxipiridazin-3-il)metanol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H14F3N5O2 , 401,1; m/z encontrado, 402,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,61 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J=9,1 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Ejemplo 253: 1-(Pirazin-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000163_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 23, usando pirazin-2-ilmetanol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C18H12F3N5O, 371,1; m/z encontrado, 372,2 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 8,72 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,57-8,53 (m, 2H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,93-7,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,747,66 (m, 2H), 5,33 (s, 2H).
Ejemplo 254: 1-[(2-Metilpirimidin-4-il)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000164_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 23, usando (2-metilpirimidin-4-il)metanol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H14F3N5O, 385,1; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, DMSO-cfe)611,89 (s, 1H), 8,62 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,10 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplo 255: 1-(pirimidin-5-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000164_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 23, usando pirimidin-5-ilmetanol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C18H12F3N5O, 371,1; m/z encontrado, 372,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) 6 11,88 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8 ,86 (s, 2H), 8,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,77-7,68 (m, 2H), 5,18 (s, 2H).
Ejemplo 256: 1-[(5-Fluoropirimidin-2-il)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000164_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 23, usando (5-fluoropirimidin-2-il)metanol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C18H11F4N5O, 389,1; m/z encontrado, 390,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) 611,82 (s, 1H), 8,86-8,85 (m, 2H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,73-7,66 (m, 2H), 5,37 (s, 2H).
Ejemplo 257: 6-[3-(Trifluorometil)fenil1-1-[[6-(trifluorometil)-3-piridil1metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000164_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 23, usando (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C20H12F6N4O, 438,1; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 6 11,90 (s, 1H), 8,85 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,05-7,96 (m, 4H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 5,28 (s, 2H).
Ejemplo 258: 1-[(5-Fluoro-3-piridil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000165_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 23, usando (5-fluoropiridin-3-il)metanol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H12F4N4O, 388,1; m/z encontrado, 389,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 611,88 (s, 1H), 8,54-8,50 (m, 2H), 8,35-8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,02-7,98 (m, 3H), 7,76-7,67 (m, 3H), 5,20 (s, 2H).
Ejemplo 259: 6-[3-(Trifluorometil)fenil1-1-[[5-(trifluorometil)-3-piridil1metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000165_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 23, usando (5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C20H12F6N4O, 438,1; m/z encontrado, 439,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 11,89 (s, 1H), 8,96-8,89 (m, 2H), 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,28-8,25 (m, 1H), 8,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03-7,95 (m, 2H), 7,77-7,67 (m, 2H), 5,27 (s, 2H).
Ejemplo 260: 6-[3-(Trifluorometil)fenil1-1-[[4-(trifluorometil)-3-piridil1metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000165_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 23, usando (4-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C20H12F6N4O, 438,1; m/z encontrado, 439,0 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 6 11,96 (s, 1H), 8,80 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 5,36 (s, 2H).
Ejemplo 261: 3-Metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000166_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 23, usando pirimidin-2-ilmetanol en el Paso A y 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 26) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F3N5O, 385,1; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 8,75 (d, J=4,9 Hz, 2H), 8,43 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,03-7,96 (m, 3H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,42 (t, J=4,9 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,43 (s, 3H).
Ejemplo 262: 1-(2-ciclobutil-2-oxo-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000166_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando 2-bromo-1-ciclobutiletan-1-ona en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H16F3N3O2 , 375,1; m/z encontrado, 376,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,06-7,94 (m, 2H), 7,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79-7,65 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,29-2,09 (m, 4H), 2,05-1,88 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 1H).
Ejemplo 263: (R/S)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000166_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando 2-(bromometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C17H15F3N4O, 348,1; m/z encontrado, 349,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,72-8,57 (m, 2H), 8,40-8,35 (m, 1H), 8,06-7,98 (m, 3H), 7,78-7,71 (m, 2H), 4,82-4,70 (m, 1H), 4,43-4,25 (m, 2H).
Ejemplo 264: (R/S)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-6-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000166_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando 2-(bromometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en el Paso A y ácido (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C17H14F4N4O, 366,1; m/z encontrado, 367,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 8,67-8,55 (m, 2H), 8,18-8,14 (m, 1H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,56 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H) 4,39-4,19 (m, 2H), 3,97­ 3,86 (m, 1H), 3,81-3,72 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 2H).
Ejemplo 265: (R/S)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000167_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando 2-(bromometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en el Paso A y ácido fenilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H16N4O, 280,1; m/z encontrado, 281,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 8,73-8,56 (m, 2H), 8,27 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 1H), 4,81-4,68 (m, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H).
Ejemplo 266: (R/S)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-6-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000167_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando 2-(bromometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en el Paso A y ácido (4-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H15FN4O, 298,1; m/z encontrado, 299,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,82-8,62 (m, 2H), 8,29-8,23 (m, 1H), 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 4,80-4,68 (m, 1H), 4,41-4,22 (m, 2H), 3,99-3,86 (m, 1H), 3,84­ 3,73 (m, 1H), 2,48-2,34 (m, 2H).
Ejemplo 267: (R/S)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000167_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando 2-(bromometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C17H14F4N4O, 366,1; m/z encontrado, 367,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,74-8,57 (m, 2H), 8,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 8,03 (dd, J=6 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,40­ 4,23 (m, 2H), 2,47-2,38 (m, 2H).
Ejemplo 268: (R/S)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-6-(2,3-diclorofenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000167_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando 2-(bromometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en el Paso A y ácido (2,3-didorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C16H14C12N4O, 348,1; m/z encontrado, 349,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 8,71-8,55 (m, 2H), 8,02 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 4,72-4,62 (m, 1H), 4,35-4,19 (m, 2H), 3,96-3,85 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 1H), 2,45-2,34 (m, 2H).
Ejemplo 269: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000168_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-metilpiridina en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H17FN4O, 348,1; m/z encontrado, 349,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,84-11,79 (m, 1H), 8,70-8,68 (m, 1H), 8,60-8,58 (m, 1H), 8,23 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,83 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (d, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 270: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000168_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-metilpiridina en el Paso A y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H16F2N4O, 366,1; m/z encontrado, 367,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,60-8,57 (m, 1H), 8,51-8,48 (m, 1H), 8,05 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,68 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,21 (t, J=1,8 Hz, 3H).
Ejemplo 271: (R/S)-6-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-1-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000168_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando 2-(bromometil)oxetano en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. Ms (ESI): masa calculada para C17H13F4N3O2, 367,1; m/z encontrado, 368,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (s, 1H), 8,29 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,09-7,98 (m, 2H), 7,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 4,37-4,30 (m, 1H), 4,21-4,05 (m, 2H), 2,71­ 2,62 (m, 1H).
Ejemplo 272: 6-(3,4-difluorofenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000169_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(dorometil)-5-metilpiridina en el Paso A y ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,65 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,53 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 5,17(s, 2H), 2,38­ 2,33 (m, 3H).
Ejemplo 273: 6-(3-clorofenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000169_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-metilpiridina en el Paso A y ácido (3-clorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C ^H ^C l^O , 350,1; m/z encontrado, 351,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,64-8,61 (m, 1H), 8,53-8,50 (m, 1H), 8,30 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,96-7,90 (m, 2H), 7,76 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J=7,8, 1,8, 1,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,44 -7,41 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 274: 6-(3-Fluorofenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000169_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-metilpiridina en el Paso A y ácido (3-fluorofenil)borónico en el Paso B. Ms (ESI): masa calculada para C19H15FN4O, 334,1; m/z encontrado, 335,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,65-8,63 (m, 1H), 8,53-8,51 (m, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,23-7,17 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 275: 6-(3,4-difluorofenil)-1-[(4-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000169_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(clorometil)-4-metilpiridina en el Paso A y ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 11,90 (s, 1H), 8,57 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,66 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 276: 6-(3-Fluorofenil)-1-[(4-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000170_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(clorometil)-4-metilpiridina en el Paso A y ácido (3-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H15FN4O, 334,1; m/z encontrado, 335,1 [M+H]+. 11,90 (s, 1H), 8,62-8,53 (m, 1H), 8,48-8,40 (m, 1H), 8,33 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,70 -7,63 (m, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 277: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(4-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000170_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-4-metilpiridina en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H17FN4O, 348,1; m/z encontrado, 349,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 8,56 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,24 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,22 (dd, J=9,7, 8,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,29 (d, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 278: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-[(4-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000170_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-4-metilpiridina en el Paso A y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H16F2N4O, 366,1; m/z encontrado, 367,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,92 (s, 1H), 8,63 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,09 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,42-7,32 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,20 (t, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 279: 6-(3,4-difluorofenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000170_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 2-(dorometil)piridina en el Paso A y ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H12F2N4O, 338,1; m/z encontrado, 339,1 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 8,51 (ddd, J=4,8, 1,8, 1,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,86- 7,72 (m, 3H), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 2H), 5,22 (s, 2H).
Ejemplo 280: 6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000171_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 2-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6 ) 6 11,81 (s, 1H), 8,51 (ddd, J=4,9, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,82 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 3H), 7,18-7,11 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,20 (t, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 281: 6-(3-fluorofenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000171_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 2-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H13FN4O, 320,1; m/z encontrado, 321,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 6 11,80 (s, 1H), 8,51 (ddd, J=4,9, 1,9, 1,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,82 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 1H), 5,23 (s, 2H). Ejemplo 282: 6-(3-clorofenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000171_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 2-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-clorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C ^H ^C l^O , 336,1; m/z encontrado, 337,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-C6) 6 11,80 (s, 1H), 8,54-8,48 (m, 1H), 8,29 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,83 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,62 (dt, J=7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 5,24 (s, 2H).
Ejemplo 283: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000171_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 2-(dorometil)piridina en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H15FN4O, 334,1; m/z encontrado, 335,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 8,53-8,51 (m, 1H), 8,21 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,84 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 2,28 (d, J=1,8 Hz, 3H).
Ejemplo 284: 6-(3,4-difluorofenil)-1-[(3-metil-2-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000172_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando metanosulfonato de (3-metilpiridin-2-il)metilo (preparado de manera análoga al Ejemplo 23, Paso A) en el Paso A y ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 323,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,25 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,22-8,19 (m, 1H), 7,72 (ddd, J=12,0, 7,7, 2,1 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,54-7,44 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 285: 6-(3-Fluorofenil)-1-[(3-metil-2-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000172_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando metanosulfonato de (3-metilpiridin-2-il)metilo (preparado de manera análoga al Ejemplo 23, Paso A) en el Paso A y ácido (3-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C19H15FN4O, 334,1; m/z encontrado, 335,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 8,30­ 8,23 (m, 2H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). Ejemplo 286: 6-(4-Fluorofenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000172_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 2-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (4-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESl): masa calculada para C18H13FN4O, 320,1; m/z encontrado, 321,0 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 8,51 (ddd, J=5,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,82 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,70-7,63 (m, 3H), 7,36-7,24 (m, 4H), 5,22 (s, 2H).
Ejemplo 287: 6-[3-(Difluorometil)fenil1-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000172_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 2-(dorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-(difluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 8,52-8,49 (m, 1H), 8,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,84­ 7,78 (m, 3H), 7,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,64-7,52 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,07 (t, J=55,9 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H).
Ejemplo 288: 6-(3-metoxifenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000173_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 2-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-metoxifenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H16N4O2, 332,1; m/z encontrado, 333,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 8,51 (ddd, J=4,9, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,83 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,42-7,29 (m, 3H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,92 (ddd, J=8,2, 2,6, 0,9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 289: 6-(p-tolil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000173_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 2-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido p-tolilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H16N4O, 316,1; m/z encontrado, 317,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 8,55-8,52 (m, 1H), 8,21 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,87 (td, J=7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 290: 6-(3-fluorofenil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000173_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESl): masa calculada para C18H13FN4O, 320,1; m/z encontrado, 321,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,82-8,73 (m, 1H), 8,65-8,57 (m, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,04-7,99 (m, 1H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,61-7,47 (m, 4H), 7,22-7,16 (m, 1H), 5,20 (s, 2H).
Ejemplo 291: 6-[3-(Difluorometil)fenil1-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000173_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(dorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-(difluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,77-8,73 (m, 1H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,65-7,53 (m, 3H), 7,08 (t, J=55,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H).
Ejemplo 292: 6-(3,4-difluorofenil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000174_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H12F2N4O, 338,1; m/z encontrado, 339,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,78 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J=5,2, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,06-8,00 (m, 1H), 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,84-7,76 (m, 1H), 7,60 (dd, J=8,0, 5,1 Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 2H), 5,19 (s, 2H).
Ejemplo 293: 6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000174_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) 6 11,88 (s, 1H), 8,75 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J=5,2, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (t, J=1,6 Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,70 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,9, 5,1 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H)), 7,21-7,14 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,21 (t, J=1,8 Hz, 3H).
Ejemplo 294: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000174_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H15FN4O, 334,1; m/z encontrado, 335,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) 6 11,80 (s, 1H), 8,75 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,59 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,84 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,30 (d, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 295: 6-(4-fluorofenil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000175_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(dorometil)piridina en el Paso A y ácido (4-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H13FN4O, 320,1; m/z encontrado, 321,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,78 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J=5,3, 1,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,06-8,00 (m, 1H), 7,86 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,60 (dd, J=8,0, 5,1 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 5,20 (s, 2H).
Ejemplo 296: 6-(3-clorofenil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000175_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-clorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C ^H ^C l^O , 336,1; m/z encontrado, [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)5 11,87 (s, 1H), 8,77 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J=5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,04-7,99 (m, 1H), 7,94 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,59 (dd, J=8,0, 5,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 5,20 (s, 2H).
Ejemplo 297: 6-(m-tolil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000175_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido m-tolilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H16N4O, 316,1; m/z encontrado, 317,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-¿6)5 11,79 (s, 1H), 8,77-8,75 (m, 1H), 8,60 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 1H), 7,84 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,0, 5,1 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,35 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 298: 6-(3,4-difluorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000175_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H11F3N4O, 356,1; m/z encontrado, 357,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 11,85 (s, 1H), 8,54 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 5,16 (s, 2H).
Ejemplo 299: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000176_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 8,53 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J=9,7, 2,8, 1,7 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7.23 (dd, J=9,7, 8,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,30 (d, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 300: 6-[3-(Difluorometoxi)fenil1-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000176_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-(difluorometoxi)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O2, 368,1; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,76 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,60 (dd, J=5,1, 1,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,60-7,15 (m, 6 H), 5,20 (s, 2H).
Ejemplo 301: 6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000176_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O, 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,53-8,50 (m, 2H), 8,05 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,21 (t, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 302: 6-[3-(Difluorometil)fenil1-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000177_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24 utilizando clorhidrato de 3-(dorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (3-(difluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O, 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 8,53 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,87-7,83 (m, 2H), 7,73 (ddd, J=9,7, 2,8, 1,7 Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H)), 7,08 (t, J=55,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H).
Ejemplo 303: 6-(2,3-difluorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000177_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (2,3-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H11F3N4O, 356,1; m/z encontrado, 357,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 8,54-8,49 (m, 2H), 8,13 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,79 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 5,16 (s, 2H).
Ejemplo 304: 6-[3-(Difluorometoxi)fenil1-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000177_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (3-(difluorometoxi)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O2, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 8,53 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J=9,7, 2,8, 1,7 Hz, 1H), 7,58-7,15 (m, 5H), 5,18 (s, 2H).
Ejemplo 305: 6-(3-clorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000177_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(dorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (3-dorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H12CFN 4O, 354,1; m/z encontrado, 355,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,54 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,50 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,45- 7,41 (m, 1H), 5,18 (s, 2H).
Ejemplo 306: 6-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000178_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (4-cloro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14 CFN4O, 368,1; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 8,53 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J=9,6, 2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 307: 1-[(5-Fluoro-3-piridil)metil1-6-[3-(trifluorometoxi)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000178_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (3-(trifluorometoxi)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H12F4N4O2, 404,1; m/z encontrado, 405,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 8,54 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,61 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,39­ 7,35 (m, 1H), 5,19 (s, 2H).
Ejemplo 308: 1-[(5-metil-3-piridil)metil1-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000178_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-metilpiridina en el Paso A y ácido (3,4,5-trifluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O, 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 8,64-8,62 (m, 1H), 8,53-8,50 (m, 1H), 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,77-7,69 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 309: 6-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-1-[(5-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000179_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(dorometil)-5-metilpiridina en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H14F4N4O, 402,1; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-cfe)511,88 (s, 1H), 8,61-8,59 (m, 1H), 8,50-8,48 (m, 1H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,08-8,02 (m, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,64 (dd, J=10,4, 8,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo 310: 6-(2,3-difluorofenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000179_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-metilpiridina en el Paso A y ácido (2,3-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6 ) 6 11,94 (s, 1H), 8,71-8,68 (m, 1H), 8,62-8,59 (m, 1H), 8,14 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 7,77 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 311: 6-(3,5-difluorofenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000179_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando clorhidrato de 3-(clorometil)-5-metilpiridina en el Paso A y ácido (3,5-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) 6 11,91 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,38 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,98-7,91 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,23 (tt, J=9,3, 2,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 312: 1-[(4-Metil-3-piridil)metil1-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000179_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(dorometil)-4-metilpiridina en el Paso A y ácido (3,4,5-trifluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O, 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 8,59-8,55 (m, 1H), 8,44-8,40 (m, 1H), 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,74-7,64 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo 313: 1-[(4-Metil-3-piridil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000180_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-4-metilpiridina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C20H15F3N4O, 384,1; m/z encontrado, 385,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 8,65 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,99-7,95 (m, 2H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,76-7,67 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 314: 6-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-1-[(4-metil-3-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000180_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, utilizando clorhidrato de 3-(clorometil)-4-metilpiridina en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H14F4N4O, 402,1; m/z encontrado, 403,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 8,56 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,04-7,99 (m, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,84 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 315: 1-[(3-metil-2-piridil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000180_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando metanosulfonato de (3-metilpiridin-2-il)metilo (preparado de manera análoga al Ejemplo 23, Paso A) en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C20H15F3N4O, 384,1; m/z encontrado, 385,1 [M+H1+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,25-8,21 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 2H), 7,76 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,73-7,65 (m, 3H), 7,27-7,22 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
Ejemplo 316: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(3-metil-2-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000181_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando metanosulfonato de (3-metilpiridin-2-il)metilo (preparado de manera análoga al Ejemplo 23, Paso A) en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico. en el paso B. MS (ESI): masacalculada para C20H17FN4O, 348,1; m/z encontrado, 349,1 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 8,29-8,26 (m, 1H), 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,63 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (d, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 317: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-[(3-metil-2-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000181_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando metanosulfonato de (3-metilpiridin-2-il)metilo (preparado de manera análoga al Ejemplo 23, Paso A) en el Paso A y (2,4-difluoro-3-metilfenil) ácido borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H16F2N4O, 366,1; m/z encontrado, 367,1 [M+H]. 1H r Mn (500 MHz, DMSO-C6) 6 11,74 (s, 1H), 8,28-8,23 (m, 1H), 8,03 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,48 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,29­ 7,24 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,19 (t, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 318: 6-(3,5-difluorofenil)-1-[(3-metil-2-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000181_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando metanosulfonato de (3-metilpiridin-2-il)metilo (preparado de manera análoga al Ejemplo 23, Paso A) en el Paso A y ácido (3,5-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) 6 11,78 (s, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,23-8,20 (m, 1H), 7,76 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
Ejemplo 319: 6-(2,3-difluorofenil)-1-[(3-metil-2-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000181_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, usando metanosulfonato de (3-metilpiridin-2-il)metilo (preparado de manera análoga al Ejemplo 23, Paso A) en el Paso A y ácido (2,3-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,30-8,28 (m, 1H), 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,58 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 1H), 7,36-7,25 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 320: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000182_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 25, utilizando 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 38) y ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C18H17FN4O2, 340,1; m/z encontrado, 341,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,68 (s, 1H), 7,85 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,26-7,16 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,25 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,31-2,19 (m, 5H).
Ejemplo 321: 2-[6-(5-Cloro-4-metil-2-tienil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida
Figure imgf000182_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26, usando 2-(5-cloro-4-metiltiofen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en el Paso A.MS (ESI): masa calculada para C15H^ClN4O2S, 350,1; m/z encontrado, 351,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 6 11,74-11,71 (s, 1H), 8,15-8,13 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,65-7,63 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,29­ 7,28 (s, 1H), 4,77-4,74 (s, 2H), 3,11-3,08 (s, 3H), 2,87-2,83 (s, 3H), 2,19-2,16 (s, 3H).
Ejemplo 322: 2-[6-(5-Cloro-4-metil-2-tienil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetilo-acetamida
Figure imgf000182_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 14, Paso B, utilizando 2-[6-(5-cloro-4-metil-2-tienil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida (Ejemplo 321). MS (ESI): masa calc. para C16H^ClN4O2S, 364,1; m/z encontrado, 365,0 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,13-8,12 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,19-7,18 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,86-6,85 (s, 1H), 4,64- 4,63 (s, 2H), 3,45-3,44 (s, 3H), 3,11-3,09 (s, 3H), 2,93-2,92 (s, 3H), 2,14-2,13 (s, 3H).
Ejemplo 323: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000183_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26, usando azetidina en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H13F3N4O2S, 382,1; m/z encontrado, 383,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 8 11,88-11,82 (s, 1H), 8,35-8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79-7,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 4,57-4,49 (s, 2H), 4,31­ 4,24 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,95-3,86 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 2H).
Ejemplo 324: 1-[2-(Azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-6-(5-cloro-4-met¡l-2-t¡en¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na-2-ona
Figure imgf000183_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26, usando 2-(5-cloro-4-met¡lt¡ofen-2-¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano en el Paso A y azet¡d¡na en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C-i6H-i5ClN4O2S, 362,1; m/z encontrado, 363,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) b 11,74-11,71 (s, 1H), 8,18-8,12 (m, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,33-7,28 (s, 1H), 4,53-4,49 (s, 2H), 4,32-4,22 (m, 2H), 3,97-3,86 (m, 2H), 2,34-2,25 (m, 2H), 2,22-2,15 (d, J=1,7 Hz, 3H).
Ejemplo 325: 1-[2-(Azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-6-(5-cloro-4-met¡l-2-t¡en¡l)-3-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000183_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 14, Paso B, ut¡l¡zando 1-[2-(azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-6-(5-cloro-4-met¡l-2-t¡en¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (Ejemplo 324). MS (ESI): masa calc. para C-i7H-i7ClN4O2S, 376,1; m/z encontrado, 377,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO) b 9,70-9,68 (m, 1H), 9,19-9,16 (m, 1H), 8,79-8,76 (s, 1H), 6,05­ 6,02 (s, 2H), 5,77-5,72 (t, J=7,8 Hz, 2H), 5,39-5,34 (t, J=7,9 Hz, 2H), 4,82-4,81 (s, 3H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,66-3,63 (s, 3H).
Ejemplo 326: 1-[2-(Azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-3-met¡l-6-(5-met¡l-2-t¡en¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000183_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, usando 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 38) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metiltiofen-2-il)-1,3,2-dioxaborolano en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C17H18N4O2S, 342,1; m/z encontrado, 343,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,27-8,25 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,40-7,38 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,06-7,04 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 4,50-4,46 (s, 2H), 4,32-4,27 (m, 2H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,53-3,49 (s, 3H), 2,53- 2,49 (d, J=1,1 Hz, 3H), 2,39-2,31 (m, 2H).
Ejemplo 327: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000184_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, usando 1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 40) en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C17H14F4N4O2S, 414,1; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,33-8,30 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,44-7,43 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 5,45-5,28 (m, 1H), 4,68-4,12 (m, 7H), 3,55-3,50 (s, 3H).
Ejemplo 328: 3-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000184_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 28, usando 1-(2-(pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 41) en el Paso A. Ms (ESI): masa calculada para C18H17F3N4O2S, 410,1; m/z encontrado, 411,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDCls)b 8,31-8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,39-7,38 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,19- 7,17 (m, 1H), 4,67-4,63 (s, 2H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,54-3,53 (s, 3H), 3,53-3,49 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H)), 1,95-1,87 (m, 2H).
Ejemplo 329: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000184_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 29, usando ácido (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N4O2, 390,1; m/z encontrado, 391,1 [M+H1+. 1H r Mn (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,78-7,71 (m, 1H), 7,55-7,42 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,24 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,88 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,34-2,20 (m, 5H).
Ejemplo 330: 6-(3,4-difluorofenil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000185_0001
Paso A: 6-bromo-3-(4-metoxibencil)-1-(2-oxobutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
En atmósfera de nitrógeno se añadió 6-bromo-3-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (Intermedio 10, 2,0 g, 6,0 mmol) a una suspensión de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 527 mg, 13 mmol) en DMF (30 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añadió 1-bromo-2-butanona (1,3 ml, 13 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a 65 °C. Después de 3 horas, se añadió agua (150 ml). Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío para dar el producto del título (1,7 g, 68 %). MS (ESI): masa calc. para C ^H ^B r^O s, 403,1; m/z encontrado, 404,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,61 (q, J=7,3 Hz, 2H), 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Paso B: 6-(3,4-difluorofenil)-3-(4-metoxibencil)-1-(2-oxobutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Una mezcla de 6-bromo-3-(4-metoxibencil)-1-(2-oxobutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (200 mg, 0,5 mmol), ácido (3,4-difluorofenil)borónico (117 mg, 0,7 mmol), Cs2CO3 (322 mg, 1,0 mmol), dicloro(difenilfosfinoferroceno)paladio (25 mg, 0,03 mmol) en dioxano (4,5 ml) se calentó a 110°C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto se purificó (FCC, SiO2, 0-90 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (115 mg, 53 %). MS (ESI): masa calc. para C2 4 H21F2N3O3, 437,2; m/z encontrado, 438,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,92­ 6 ,86 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,63 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Paso C. 6-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Una mezcla de 6-(3,4-difluorofenil)-3-(4-metoxibencil)-1-(2-oxobutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (115 mg, 0,2 mmol) en HBr (48 % en H2O, 5,1 ml, 45,0 mmol) se calentó a 115 °C. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregaron gránulos de NaOH hasta que la mezcla de reacción alcanza un pH básico. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó (MÉTODO B) para producir el producto del título (9,1 mg, 8,0%). m S (ESI): masa calc. para C16H13F2N3O2, 317,1; m/z encontrado, 318,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) con 11,75 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,58-7,49 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,61 (q, J=7,3 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 331: 6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000185_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 330, usando ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H16FN3O2, 313,1; m/z encontrado, 314,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 6 11,69 (s, 1H), 8,20 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,61 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,30 (d, J=2,0 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 332: 6-(m-tolil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000186_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 330, usando ácido m-tolilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H17N3O2, 295,1; m/z encontrado, 296,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,21 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,35 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,61 (q, J=7,3 Hz, 2H)), 2,38 (s, 3H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 333: (R/S)-6-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-h¡drox¡but¡l)-3-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000186_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, Paso B, utilizando 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(2-oxobut¡l)¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (Ejemplo 390, 65 mg, 0,2 mmol) en THF (4,2 ml) y MeOH (4 ml) a 0 °C. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto se purificó (Método C) para dar el compuesto del título (11 mg, 0,03 mmol, 13%). MS (ESI): masa calc. para C17H17F2N3O2, 333,1; m/z encontrado, 334,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,88-7,78 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 2H), 3,91-3,69 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 1,58-1,30 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 334: (R/S)-6-(4-Fluoro-3-met¡l-fen¡l)-1-(2-h¡drox¡but¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000186_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, Paso B, usando 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-oxobutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 331). MS (ESI): masa calc. para C17H18FN3O2, 315,1; m/z encontrado, 316,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 8,16 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 2,31 (d, J=1,9 Hz, 3H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 1H), 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 335: (R/S)-1-(2-H¡drox¡but¡l)-6-(m-tol¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000186_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, Paso B, usando. 6-(m-tolil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 332). MS (ESI): masa calc. para C17H19N3O2, 297,1; m/z encontrado, 298,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,17 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,36 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,56-1,29 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 336: (R/S)-6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000187_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, Paso B, utilizando 6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 30). MS (ESI): masa calc. para C17H17F2N3O2, 333,1; m/z encontrado, 334,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,01 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 2,23 (t, J=1,9 Hz, 3H), 1,53-1,28 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 337: (R/S)-1-(2-Hidroxibutil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000187_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, usando 1-bromobutan-2-ona en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C17H16F3N3O2, 351,1; m/z encontrado, 352,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,28 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 4,93-4,75 (m, 1H), 3,87-3,68 (m, 3H), 1,55-1,31 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 338: (R/S)-1-(2-Hidroxi-3-metil-butil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000187_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, usando 1-bromo-3-metilbutan-2-ona en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C18H18F3N3O2, 365,1; m/z encontrado, 366,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,81 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,78 (dd, J=14,2, 8,5 Hz, 1H), 3,61-3,52 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 0,95 (t, J=6,7 Hz, 6 H).
Ejemplo 339: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000188_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H16F2N4O, 366,1; m/z encontrado, 366,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,65-8,64 (m, 1H), 8,49 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,78- 7,72 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,22 (t, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 340: 6-(4-Fluoro-3-met¡l-fen¡l)-1-[(5-fluoro-3-p¡r¡d¡l)met¡l1-3-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000188_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(cloromet¡l)-5-fluorop¡r¡d¡na en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-met¡lfen¡l)borón¡co en el Paso B. MS (ESl): masa calculada para C20H16F2N4O, 366,1; m/z encontrado, 367,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J=9,7, 2,8, 1,7 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,24 (dd, J =9,7, 8,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,31 (d, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 341: 6-(2.4-D¡fluoro-3-met¡l-fen¡l)-1-[(5-fluoro-3-p¡r¡d¡l)met¡l1-3-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000188_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (e S i): masa calculada para C20H15F3N4O, 384,1; m/z encontrado, 385,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,13 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,77 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J=9,7, 2,8, 1,8 Hz, 1H), 7,40 (td, J=8 ,8 , 6,5 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,22 (t, J=1,8 Hz, 3H).
Ejemplo 342: 6-[3-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-1-[(5-fluoro-3-p¡r¡d¡l)met¡l1-3-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000188_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(dorometil)-5-fluoropiridina en A y ácido (3-(difluorometoxi)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H15F3N4O2, 400,1; m/z encontrado, 401,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J=9,8, 2,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59-7,17 (m, 5H), 5,24 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 343: 6-(3,4-Difluorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000189_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O, 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 344: 1-[(5-Fluoro-3-piridil)metil1-3-metil-6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000189_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (3,4,5-trifluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H12F4N4O, 388,1; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80-7,72 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 345: 1-[(5-Fluoro-3-piridil)metil1-3-metil-6-[3-(trifluorometoxi)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000189_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (3-(trifluorometoxi)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H14F4N4O2, 418,1; m/z encontrado, 419.1[M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,40 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,62 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 346: 6-(2,3-Difluorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000190_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (2,3-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O, 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 8,53 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,21 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,84 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J=9,7, 2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 347: 1-[(5-Fluoro-3-p¡r¡d¡l)met¡l1-3-met¡l-6-(2.3.4-tr¡fluorofen¡l)¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000190_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(cloromet¡l)-5-fluorop¡r¡d¡na en el Paso A y ácido (2,3,4-trifluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESl): masa calculada para C19H12F4N4O, 388,1; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,19 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,82 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,51-7,38 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 348: 6-(3-clorofen¡l)-1-[(5-fluoro-3-p¡r¡d¡l)met¡l1-3-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000190_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (3-clorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14 CFN4O, 368,1; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,78 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J=9,7, 2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J=7,8, 1,8, 1,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,45­ 7,42 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 349: 6-(3-Cloro-2-fluoro-fen¡l)-1-[(5-fluoro-3-p¡r¡d¡l)met¡l1-3-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000190_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(dorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (3-cloro-2-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13C F 2N4O, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,19 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,84 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J=9,8, 2,8, 1,8 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,34 (td, J =7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 350: 1-[(5-Fluoro-3-piridil)metil1-3-metil-6-(m-tolil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000191_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido mtolilborónico en el Paso B. Ms (ESI): masa calculada para C20H17FN4O, 348,1; m/z encontrado, 349,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J=9,7, 2,8, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,36 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 351: 6-(3,4-Diclorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000191_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (3,4-diclorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C ^H ^C ^F ^O , 402,0; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,40 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 352: 6-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000191_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina en el Paso A y ácido (2-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H16F2N4O, 366,1; m/z encontrado, 367,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,15 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,77 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,20 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,30 (d, J=2,1 Hz, 3H).
Ejemplo 353: 3-Metil-1-(3-piridilmetil)-6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000192_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3,4,5-trifluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O, 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,78-8,75 (m, 1H), 8,61-8,57 (m, 1H), 8,43 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00­ 7,97 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 354: 6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000192_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3,5-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F2N4O, 352,1; m/z encontrado, 353,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,63-8,60 (m, 1H), 8,45 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,07-8,01 (m, 2H), 7,59 (dd, J=8,0, 5,0 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,24 (tt, J=9,3, 2,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 355: 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000192_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14 CFN4O, 368,1; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,78-8,74 (m, 1H), 8,61-8,57 (m, 1H), 8,37 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,93 (dd, J=7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J=8,5, 4,6, 2,4 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 356: 3-Metil-6-(m-tolil)-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000192_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(dorometil)piridina en el Paso A y ácido m-tolilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H18N4O, 330,1; m/z encontrado, 331,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 58,79-8,78 (m, 1H), 8,62 (dd, J=5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,08- 8,03 (m, 1H), 7,91 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=7,9, 5,1 Hz, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,36 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 357: 6-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000193_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (2-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H17FN4O, 348,1; m/z encontrado, 349,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-C6) 5 8,78-8,76 (m, 1H), 8,64-8,61 (m, 1H), 8,16 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,07-8,03 (m, 1H)), 7,78 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=7,9, 5,1 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,20 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,30 (d, J=2,1 Hz, 3H).
Ejemplo 358: 6-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000193_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H14F4N4O, 402,1; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,82 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8 ,68 (dd, J=5,3, 1,5 Hz, 1H), 8,22 (t, J=1,6 Hz, 1H), 8,15 (dt, J=8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,70 (dd, J=7,9, 5,3 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo 359: 6-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000193_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-cloro-2-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14 CFN4O, 368,1; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)58,78-8,75 (m, 1H), 8,62 (dd, J=5,4, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,05- 8,01 (m, 1H), 7,85 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,34 (td, J=7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,41 (s, 3H). Ejemplo 360: 6-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000194_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(dorometil)piridina en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H14F4N4O, 402,1; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80-8,77 (m, 1H), 8,64-8,61 (m, 1H), 8,40 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,09-7,99 (m, 4H), 7,69-7,57 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 361: 3-Metil-1-(3-piridilmetil)-6-(2,3,4-trifluorofenil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000194_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (2,3,4-trifluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13F3N4O, 370,1; m/z encontrado, 371,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76-8,74 (m, 1H), 8,63-8,59 (m, 1H), 8,19 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H)), 7,82 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,51-7,37 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 362: 3-Metil-1-(3-piridilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000194_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H15F3N4O, 384,1; m/z encontrado, 385,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,63 (dd, J=5,2, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,09­ 8,04 (m, 2H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 363: 6-[3-(Difluorometil)fenil1-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000194_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(dorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-(difluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H16F2N4O, 366,1; m/z encontrado, 367,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80-8,77 (m, 1H), 8,64-8,61 (m, 1H), 8,37 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,10-8,04 (m, 1H)), 8,01 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,67-7,55 (m, 3H), 7,09 (t, J=55,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 364: 3-Metil-1-(3-piridilmetil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000195_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (5-(trifluorometil)tiofen-2-il)borónico en el Paso B. Ms (ESI): masa calculada para C 18 H 13 F 3 N4OS, 390,1; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-¿6 ) 6 8,77 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J=5,1, 1,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 365: 6-(5-cloro-4-metil-2-tienil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000195_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (5-cloro-4-metiltiofen-2-il)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C ^H ^C l^O S , 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)58,75-8,72 (m, 1H), 8,59 (dd, J=4,9, 1,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 366: 1-[(5-cloro-3-piridil)metil1-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000195_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-cloro-5-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H14 C F 3N4O, 418,1; m/z encontrado, 419,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 367: 1-[(5-Cloro-3-piridil)metin-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000196_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-doro-5-(dorometil)piridina en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H16CFN4O, 382,1; m/z encontrado, 383,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,95 -7,94 (m, 1H), 7,92 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,24 (dd, J=9,7, 8,5 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,31 (d, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 368: 1-[(5-Cloro-3-piridil)metil1-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000196_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-cloro-5-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESl): masa calculada para C20H15C F 2N4O, 400,1; m/z encontrado, 401,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,13 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,94 (t, J=2,2 Hz, 1H), 7,79 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,22 (t, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 369: 1-[(5-cloro-3-piridil)metil1-6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000196_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-cloro-5-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13C F 2N4O, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,95 (t, J=2,2 Hz, 1H), 7,86-7,78 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 370: 1-[(5-doro-3-piridil)metil1-3-metil-6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000197_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-doro-5-(dorometil)piridina en el Paso A y ácido (3,4,5-trifluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H12C F 3N4O, 404,1; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,95 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,80-7,71 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 371: 1-[(5-Cloro-3-piridil)metil1-6-(2-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000197_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-cloro-5-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (2-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H16CFN4O, 382,1; m/z encontrado, 383,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,15 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,94 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,80 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,30 (d, J=2,2 Hz, 3H).
Ejemplo 372: 6-(5-Cloro-4-metil-2-tienil)-1-[(5-cloro-3-piridil)metil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000197_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-cloro-5-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (5-cloro-4-metiltiofen-2-il)borónico en el Paso B. m S (ESI): masa calculada para C18H14 ChN4OS, 404,0; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,93 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 373: 1-[(5-Cloro-3-piridil)metil1-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000198_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-cloro-5-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (5-(trifluorometil)tiofen-2-il)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H12C F 3N4OS, 424,0; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,62 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,95 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 374: 1-[(5-cloro-3-p¡r¡d¡l)met¡l1-3-met¡l-6-(m-tol¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000198_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-im¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-cloro-5-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido mtolilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H17ON4O, 364,1; m/z encontrado, 365,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,95 -7,94 (m, 1H), 7,93 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,36 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 375: 1-[(5-doro-3-p¡r¡d¡l)met¡l1-6-(2.3-d¡fluorofen¡l)-3-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000198_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-cloro-5-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (2,3-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C1gH13ClF2N4O, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,21 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,95 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,86 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 376: 6-(3-dorofen¡l)-3-met¡l-1-(p¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000198_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(dorometil)piridazina en el Paso A y ácido (3-clorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C ^H mC I^O , 351,1; m/z encontrado, 352,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (dd, J=4,6, 2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,49 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo 377: 6-[3-(Difluorometil)fenil1-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000199_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridazina (Intermedio 2) en el Paso A y ácido (3-(difluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H15F2N5O, 367,1; m/z encontrado, 368,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (dd, J=4,5, 2,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,86­ 7,82 (m, 2H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,08 (t, J=55,8 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,43 (s, 3H).
Ejemplo 378: 3-Metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000199_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridazina (Intermedio 2) en el Paso A y ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F3N5O, 385,1; m/z encontrado, 386,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (dd, J=4,5, 2,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,01-7,98 (m, 3H), 7,75-7,65 (m, 4H), 5,50 (s, 2H), 3,43 (s, 3H).
Ejemplo 379: 3-Metil-6-(m-tolil)-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000199_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridazina (Intermedio 2) en el Paso A y ácido mtolilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H17N5O, 331,1; m/z encontrado, 332,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (dd, J=4,6, 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,48­ 7,46 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,34 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 380: 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000200_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(dorometil)piridazina (Intermedio 2) en el Paso A y ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H13CFN5O, 369,1; m/z encontrado, 370,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (dd, J=4,6, 1,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=7,1,2,3 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,51 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo 381: 6-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000200_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridazina (Intermedio 2) en el Paso A y ácido (3-fluoro-5-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H16FN5O, 349,1; m/z encontrado, 350,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (dd, J=4,6, 1,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,72­ 7,65 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 382: 6-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000200_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridazina (Intermedio 2) en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13F4N5O, 403,1; m/z encontrado, 403,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (dd, J=4,4, 2,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,08-7,96 (m, 3H), 7,72- 7,59 (m, 3H), 5,49 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo 383: 6-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil1-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000200_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(dorometil)piridazina (Intermedio 2) en el Paso A y ácido (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13F4N5O, 403,1; m/z encontrado, 404,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (dd, J=4,6, 1,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,71-7,64 (m, 3H), 5,50 (s, 2H), 3,43 (s, 3H).
Ejemplo 384: 6-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil1-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000201_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridazina (Intermedio 2) en el Paso A y ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H13C F 3N5O, 419,1; m/z encontrado, 419,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (dd, J=4,5, 2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo 385: 6-(5-(Difluorometil)-2-fluorofenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000201_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridazina (Intermedio 2) en el Paso A y ácido (5-(difluorometil)-2-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F3N5O, 385,1; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (dd, J=4,2, 2,4 Hz, 1H), 8,23 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,77-7,62 (m, 5H), 7,53- 7,46 (m, 1H), 7,08 (t, J=55,7 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,43 (s, 3H).
Ejemplo 386: 6-(5-(Difluorometil)-2-fluorofenil)-3-metil-1-(piridin-3-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000201_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en el Paso A y ácido (5-(difluorometil)-2-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H15F3N4O, 384,1; m/z encontrado, 385,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80-8,77 (m, 1H), 8,66-8,63 (m, 1H), 8,22 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,09 (dt, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,09 (t, J=55,7 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo 387: 6-[3,4-Difluoro-5-(trifluorometil)fenil1-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000202_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y clorhidrato de 3-(dorometil)piridazina (Intermedio 2) en el Paso A y ácido (3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H12F5N5O, 421,1; m/z encontrado, 429,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (dd, J=4,6, 1,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J=11,7, 7,3, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,71-7,64 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo 388: 3-Met¡l-1-(2-oxobut¡l)-6-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000202_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-im¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-ona (Intermedio 11) y 1-bromobutan-2-ona en el Paso A; y ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H16F3N3O2, 363,1; m/z encontrado, 364,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 8,41 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,63 (q, J=7,3 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 389: 6-(4-Fluoro-3-met¡l-fen¡l)-3-met¡
Figure imgf000202_0003
¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y 1-bromobutan-2-ona en el Paso A; y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el PasoB. MS (ESI): masa calculada para C18H18FN3O2, 327,1; m/z encontrado, 328,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 8,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,24 (dd, J=9,7, 8,5 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,63 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,31 (d, J =1,9 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 390: 6-(3.4-d¡fluorofen¡l)-3-met¡l-1-(2-oxobut¡l)¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000202_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y 1-bromobutan-2-ona en el Paso A; y ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H15F2N3O2, 331,1; m/z encontrado, 332,1 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-de) 6 8,36 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,63 (q, J=7,3 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 391: 6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(2-oxobutil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000203_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y 1-bromobutan-2-ona en el Paso A; y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H17F2N3O2, 345,1; m/z encontrado, 346,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,39 (td, J=8,7, 6,5 Hz, 1H), 7,19 (td, J=8,7, 1,3 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,61 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,22 (t, J=1,8 Hz, 3H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 392: 6-(3-Ciclopropilfenil)-3-metil-1-(2-oxobutil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000203_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Pasos A-B, usando 6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 11) y 1-bromobutan-2-ona en el Paso A; y 2-(3-ciclopropilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C20H21N3O2 , 335,2; m/z encontrado, 336,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 6 8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,07-7,04 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,63 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,01-0,95 (m, 5H), 0,78 -0,74 (m, 2H).
Ejemplo 393: (R/S)-6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroxi-4-metoxi-butil)-3-metil-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000203_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Paso B; usando 6-bromo-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 25) y (4-fluoro- ácido 3-metilfenil)borónico. El compuesto del título se aisló como un producto degradado del oxetano. MS (ESI): masa calc. para C19H22FN3O3, 359,2; m/z encontrado, 360,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,25 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 4,93-4,88 (m, 1H), 3,98-3,77 (m, 3H), 3,47-3,42 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,37-2,30 (m, 3H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,63-1,53 (m, 1H).
Ejemplo 394: (R/S)-6-[3-(Difluorometil)fenil1-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000204_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Paso B; utilizando 6-bromo-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 25) y (3-(difluorometil))fenil)ácido borónico. MS (ESI): masa calc. para C18H17F2N3O2 , 345,1; m/z encontrado, 346,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,67-7,56 (m, 2H), 7,11 (t, J=55,8 Hz, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 4,36-4,30 (m, 1H), 4,19 (ddd, J= 48,5, 14,9, 4,9 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,71-2,62 (m, 1H).
Ejemplo 395: (R/S)-6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000204_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Paso B; usando 6-bromo-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 25) y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico. MS (ESI): masa calc. para C18H18FN3O2, 327,1; m/z encontrado, 328,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,5, 6,1 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 1H), 4,23-4,04 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 396: (R/S)-6-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000204_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Paso B; usando 6-bromo-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 25) y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico. MS (ESI): masa calc. para C18H15F4N3O2, 381,1; m/z encontrado, 382,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,91 (td, J=7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,54 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,08-5,00 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,31 (dt, J=9,0, 6,0 Hz, 1H), 4,25-4,06 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H).
Ejemplo 397: (R/S)-6-(3-clorofenil)-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000204_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Paso B; usando 6-bromo-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 25) y (3-clorofenilo) ácido borónico MS (ESI): masa calc. para C i7Hi6ClN3O2, 329,1; m/z encontrado, 330,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,70 -7,64 (m, 1H), 7,51 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 4,50-4,42 (m, 1H), 4,34 (dt, J=9,0, 5,9 Hz, 1H), 4,28-4,08 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,73-2,60 (m, 1H).
Ejemplo 398: (R/S)-3-metil-6-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil1-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000205_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Paso B; usando 6-bromo-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 25) y ácido (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)borónico. MS (ESI): masa calc. para C19H18F3N3O2, 377,1; m/z encontrado, 378,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,64 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,49-4,40 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,24-4,03 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,71-2,59 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 3H).
Ejemplo 399: (R/S)-1-(2,4-Dihidroxibutil)-3-metil-6-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000205_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 33, Paso B; usando 6-bromo-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 25) y ácido (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)borónico, el oxetano se descompuso para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C19H20F3N3O3, 395,1; m/z encontrado, 396,2 [M+H]+. 1H RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,59-7,47 (m, 3H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,41-4,34 (m, 1H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,57-3,45 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 3H), 1,64-1,55 (m, 1H), 1,54-1,46 (m, 1H).
Ejemplo 400: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000205_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, utilizando ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N4O2, 390,1; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,64 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,24-7,15 (m, 1H), 5,57-5,33 (m, 1H), 4,74­ 4,54 (m, 3H), 4,46-4,33 (m, 1H), 4,30-4,17 (m, 1H), 4,03-3,88 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,23 (t, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 401: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000206_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B.
MS (ESI): masa calc. para C19H18F2N4O2, 372,1; m/z encontrado, 373,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 5,56-5,37 (m, 1H), 4,74­ 4,58 (m, 3H), 4,46-4,35 (m, 1H), 4,29-4,19 (m, 1H), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,32 (d, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 402: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000206_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando ácido (3,4,5-trifluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H14F4N4O2, 394,1; m/z encontrado, 395,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-¿6) 6 8,41 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77-7,67 (m, 2H), 5,60-5,36 (m, 1H), 4,73-4,58 (m, 3H), 4,48-4,34 (m, 1H), 4,32-4,19 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 403: 6-(3,4-Difluorofenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000206_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H15F3N4O2, 376,1; m/z encontrado, 377,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,84-7,75 (m, 2H), 7,61-7,51 (m, 2H), 5,59-5,35 (m, 1H), 4,74-4,57 (m, 3H), 4,47-4,34 (m, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 4,04-3,91 (m, 1H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 404: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-(m-tolil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000207_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando ácido m-tolilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H19FN4O2, 354,1; m/z encontrado, 355,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,37 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 5,58-5,36 (m, 1H), 4,75-4,57 (m, 3H), 4,48-4,34 (m, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 4,04-3,89 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 405: 1-[2-(3-Fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-6-(2-fluoro-3-met¡l-fen¡l)-3-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000207_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando ácido (2-fluoro-3-metilfenil)borón¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H18F2N4O2, 372,1; m/z encontrado, 373,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,14 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 1H), 5,57-5,33 (m, 1H), 4,73-4,56 (m, 3H), 4,46-4,33 (m, 1H), 4,30-4,17 (m, 1H), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,31 (d, J=2,2 Hz, 3H).
Ejemplo 406: 6-(3-clorofen¡l)-1-[2-(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-3-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000207_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando ácido (3-clorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H16CFN4O2, 374,1; m/z encontrado, 375,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,69 -7,64 (m, 1H), 7,52 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 5,58-5,36 (m, 1H), 4,76-4,57 (m, 3H), 4,48-4,34 (m, 1H), 4,33-4,17 (m, 1H), 4,06-3,90 (m, 1H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 407: 1-[2-(3-Fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-6-[4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-3-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000208_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H15F5N4O2, 426,1; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DIVISOR) 58,38 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,07-8,02 (m, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 5,57­ 5,38 (m, 1H), 4,75-4,57 (m, 3H), 4,46-4,35 (m, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 408: 1-[2-(Azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-3-met¡l-6-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000208_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando azetidina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N4O2, 390,1; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 58,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,29 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,91 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,33-2,24 (m, 2H).
Ejemplo 409: 1-[2-(Azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-6-(2.4-d¡fluoro-3-met¡l-fen¡l)-3-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000208_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando azetidina en el Paso A y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borón¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H18F2N4O2, 372,1; m/z encontrado, 373,2 [M+H1+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 58,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,27 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,89 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,33-2,21 (m, 5H).
Ejemplo 410: 1-[2-(Azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-6-(4-fluoro-3-met¡l-fen¡l)-3-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡na-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000209_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando azetidina en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H19FN4O2 , 354,1; m/z encontrado, 355,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,28­ 7,23 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,29 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,90 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,33-2,24 (m, 5H).
Ejemplo 411: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000209_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando azetidina en el Paso A y ácido (3,4,5-trifluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H15F3N4O2 , 376,1; m/z encontrado, 377,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,29 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,91 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,34-2,24 (m, 2H).
Ejemplo 412: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000209_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando azetidina en el Paso A y ácido (3,5-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H16F2N4O2, 358,1; m/z encontrado, 359,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 6 8,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,29 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,91 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,34-2,25 (m, 2H).
Ejemplo 413: 1-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1H-imidazo[4,5-b1piridin-2(3H)-ona
Figure imgf000210_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N4O2, 390,1; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 4,82 (t, J=12,3 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,38 (t, J=12,5 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,32 (d, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 414: 1-[2-(3.3-D¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-6-(2.4-d¡fluoro-3-met¡l-fen¡l)-3-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000210_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina en el Paso A y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. Ms (ESI): masa calculada para C19H16F4N4O2, 408,1; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,12 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 4,81 (t, J=12,4 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,36 (t, J=12,5 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,23 (t, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 415: 1-[2-(3.3-D¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-6-[2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-3-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000210_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina en el Paso A y ácido (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H14F6N4O2, 444,1; m/z encontrado, 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,92-7,81 (m, 2H), 7,73 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,86-4,73 (m, 4H), 4,36 (t, J=12,5 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 416: 1-[2-(3.3-D¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-6-(3.4-d¡fluorofen¡l)-3-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡na-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000211_0001
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina en el Paso A y ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H14F4N4O2, 394,1; m/z encontrado, 395,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,35 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 4,82 (t, J=12,4 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,38 (t, J=12,5 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 417: 1-[2-(3.3-D¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-6-(3-fluorofen¡l)-3-met¡l-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000211_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina en el Paso A y ácido (3-fluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H15F3N4O2, 376,1; m/z encontrado, 377,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 58,38 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,26­ 7,18 (m, 1H), 4,82 (t, J=12,4 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,38 (t, J=12,5 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 418: 1-[2-(3.3-D¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-6-(2-fluoro-3-met¡l-fen¡l)-3-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000211_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina en el Paso A y ácido (2-fluoro-3-metilfen¡l)borón¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H17F3N4O2, 390,1; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 58,15 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 4,87-4,69 (m, 4H), 4,36 (t, J=12,5 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,31 (d, J=2,2 Hz, 3H).
Ejemplo 419: N,N-d¡met¡l-2-[3-met¡l-2-oxo-6-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1acetam¡da y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000212_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de dimetilamina en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C18H17F3N4O2, 378,1; m/z encontrado, 379,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 420: 2-[6-(4-Fluoro-3-met¡l-fen¡l)-3-met¡l-2-oxo-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1-N,N-d¡met¡l-acetam¡da y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000212_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de dimetilamina en el Paso A y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H19FN4O2, 342,1; m/z encontrado, 343,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,27 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,53­ 7,47 (m, 1H), 7,24 (t, J=9,1 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,31 (d, J =1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 421: 2-[6-(3.4-d¡fluorofen¡l)-3-met¡l-2-oxo-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-1-¡l1-N,N-d¡met¡l-acetam¡da y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000212_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de dimetilamina en el Paso A y ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H16F2N4O2, 346,1; m/z encontrado, 347,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,83-7,75 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 422: 1-[2-(Azet¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l1-6-(3.4-d¡fluorofen¡l)-3-met¡l-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000212_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando azetidina en el Paso A y ácido (3,4-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H16F2N4O2, 358,1; m/z encontrado, 359,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,61-7,52 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,29 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,91 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,35-2,23 (m, 2H).
Ejemplo 423: 2-[6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetilo-acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000213_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de dimetilamina en el Paso A y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. Ms (ESI): masa calculada para C18H18F2N4O2, 360,1; m/z encontrado, 361,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,64 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,19 (td, J=8 ,8 , 1,4 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,23 (t, J=1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 424: 2-[6-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000213_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de dimetilamina en el Paso A y ácido (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H16F4N4O2, 396,1; m/z encontrado, 397,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,91-7,86 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,73 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 425: 2-[6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000213_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de dimetilamina en el Paso A y ácido (2,3-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H16F2N4O2, 346,1; m/z encontrado, 347,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 426: 2-[6-[3-(Difluorometil)fenil1-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000214_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de dimetilamina en el Paso A y ácido (3-(difluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H18F2N4O2, 360,1; m/z encontrado, 361,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,67-7,56 (m, 2H), 7,11 (t, J=55,8 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 427: 2-[6-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000214_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de dimetilamina en el Paso A y ácido (2-fluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H19FN4O2, 342,1; m/z encontrado, 343,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,31 (d, J=2,1 Hz, 3H).
Ejemplo 428: 2-[6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000214_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de dimetilamina en el Paso A y ácido (3,5-difluorofenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H16F2N4O2, 346,1; m/z encontrado, 347,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,24 (tt, J=9,2, 2,3 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 429: N,N-dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-(3-piridil)imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida ysu sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000214_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de dimetilamina en el Paso A y ácido piridin-3-ilborónico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C16H17N5O2, 311,1; m/z encontrado, 312,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,69 (dd, J=5,0, 1,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,37-8,32 (m, 1H), 7,94 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,1, 5,0 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
Ejemplo 430: 1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona y su sal de ácido trifluoroacético
Figure imgf000215_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, utilizando clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina en el Paso A y ácido (5-(trifluorometil)tiofen-2-il)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H13F5N4O2S, 432,1; m/z encontrado, 433,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 4,83 (t, J=12,4 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,39 (t, J=12,4 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 431: 2-[6-[3,4-Difluoro-5-(trifluorometil)fenil1-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida
Figure imgf000215_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 34, usando clorhidrato de dimetilamina en el Paso A y ácido (3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenil)borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H15F5N4O2, 414,1; m/z encontrado, 414,9 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,23-8,17 (m, 1H), 7,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,88-7,85 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
Los Ejemplos 434-525 se prepararon de la manera descrita en los Ejemplos anteriores.
Ejemplo 432: 2-[2-Oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000215_0003
MS (ESI): masa calc. para C15H11F3N4O2, 336,1; m/z encontrado, 337,1 [M+H1+.
Ejemplo 433: 2-[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000216_0001
MS (ESI): masa calc. para C15H13FN4O3, 316,1; m/z encontrado, 317,1 [M+H]+.
Ejemplo 434: 2-[6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000216_0002
MS (ESI): masa calc. para C14H10CFN4O2, 320,0; m/z encontrado, 321,1 [M+H]+.
Ejemplo 435: N-Metil-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000216_0003
MS (ESI): masa calc. para C16H13F3N4O2, 350,1; m/z encontrado, 351,1 [M+H1+.
Ejemplo 436: 2-[6-(4-clorofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-metil-acetamida
Figure imgf000216_0004
MS (ESI): masa calc. para C ^H 13ClN4O2, 316,1; m/z encontrado, 317,0 [M+H1+.
Ejemplo 437: 2-[6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-metil-acetamida
Figure imgf000217_0001
MS (ESI): masa calc. para C16H15FN4O2, 314,1; m/z encontrado, 315,1 [M+H]+.
Ejemplo 438: 2-[6-(3,5-Dimetilfenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-metil-acetamida
Figure imgf000217_0002
MS (ESI): masa calc. para C17H18N4O2, 310,1; m/z encontrado, 311,1 [M+H]+.
Ejemplo 439: 2-[6-(4-Metoxi-3-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-metil-acetamida
Figure imgf000217_0003
MS (ESI): masa calc. para C17H18N4O3, 326,1; m/z encontrado, 327,1 [M+H]+.
Ejemplo 440: 2-[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-metil-acetamida
Figure imgf000217_0004
MS (ESI): masa calc. para C16H15FN4O3, 330,1; m/z encontrado, 331,1 [M+H1+.
Ejemplo 441: 2-[6-(2-Etoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-metil-acetamida
Figure imgf000218_0001
MS (ESI): masa calc. para C17H18N4O3, 326,1; m/z encontrado, 327,1 [M+H]+.
Ejemplo 442: N-(2-Metoxietil)-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000218_0002
MS (ESI): masa calc. para C18H17F3N4O3, 394,1; m/z encontrado, 395,0 [M+H]+.
Ejemplo 443: 2-[6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-(2-metoxietil)acetamida
Figure imgf000218_0003
MS (ESI): masa calc. para C19H21FN4O4, 388,2; m/z encontrado, 389,2 [M+H1+.
Ejemplo 444: N-(2-Metoxietil)-2-[6-(4-metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000218_0004
MS (ESI): masa calc. para C18H20N4O4, 356,1; m /z encontrado, 357,1 [M+H1+
Ejemplo 445: N-(2-Metoxietil)-2-[2-oxo-6-(3-piridil)-3H-imidazo[4.5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000219_0001
MS (ESI): masa calc. para C16H17N5O3, 327.1; m/z encontrado. 328,1 [M+H]+.
Ejemplo 446: 2-[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4.5-b1piridin-1-il1-N-(2-metoxietil)acetamida
Figure imgf000219_0002
MS (ESI): masa calc. para C18H19FN4O4, 374.1; m/z encontrado. 375,1 [M+H]+.
Ejemplo 447: N-ciclopropil-2-[6-(3.5-difluorofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4.5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000219_0003
MS (ESI): masa calc. para C17H14F2N4O2, 344.1; m/z encontrado. 345,0 [M+H1+.
Ejemplo 448: 2-[6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4.5-b1piridin-1-il1-N-ciclopropil-acetamida
Figure imgf000219_0004
MS (ESI): masa calc. para C17H14CIFN4O2, 360,1; m/z encontrado, 361,1 [M+H]+.
Ejemplo 449: N-ciclopropil-2-[6-(3-etoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000220_0001
MS (ESI): masa calc. para C19H20N4O3, 352,2; m/z encontrado, 353,1 [M+H]+.
Ejemplo 450: N-ciclopropil-2-[6-(3-metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000220_0002
MS (ESI): masa calc. para C18H18N4O3, 338,1; m/z encontrado, 339,1 [M+H]+.
Ejemplo 451: N-ciclopropil-2-[6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000220_0003
MS (ESI): masa calc. para C19H20N4O3, 352,2; m/z encontrado, 353,1 [M+H1+.
Ejemplo 452: N-ciclopropil-2-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000220_0004
MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O3, 356,1; m/z encontrado, 357,1 [M+H]+.
Ejemplo 453: 2-[6-(4-clorofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-ciclopropil-acetamida
Figure imgf000221_0001
MS (ESI): masa calc. para C17H^ClN4O2, 342,1; m/z encontrado, 343,1 [M+H]+.
Ejemplo 454: N-ciclopropil-2-[6-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000221_0002
MS (ESI): masa calc. para C19H20N4O4, 368,1; m/z encontrado, 369,2 [M+H]+.
Ejemplo 455: N-ciclopropil-2-[6-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000221_0003
MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O3, 356,1; m/z encontrado, 357,1 [M+H1+.
Ejemplo 456: N-ciclopropil-2-[6-(2-etoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000221_0004
MS (ESI): masa calc. para C19H20N4O3, 352,2; m /z encontrado, 353,1 [M+H1+.
Ejemplo 457: 6-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000222_0001
MS (ESI): masa calc. para C19H14FN3O3S, 383,1; m/z encontrado. 384,1 [M+H]+.
Ejemplo 458: 6-(2-Etoxifenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil1-3H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000222_0002
MS (ESI): masa calc. para C20H17N3O3S, 379.1; m/z encontrado. 380,1 [M+H]+.
Ejemplo 459: 6-(4-clorofenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil1-3H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000222_0003
MS (ESI): masa calc. para C ^H 12ClN3O2S. 369,0; m/z encontrado. 370,0 [M+H1+.
Ejemplo 460: 6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000222_0004
MS (ESI): masa calc. para C20H16FN3O3S, 397.1; m/z encontrado. 398,1 [M+H1+.
Ejemplo 461: 6-(4-metoxifenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000223_0001
MS (ESI): masa calc. para C19H15N3O3S, 365,1; m/z encontrado, 366,1 [M+H]+.
Ejemplo 462: 6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000223_0002
MS (ESI): masa calc. para C19H14FN3O3S, 383,1; m/z encontrado, 384,1 [M+H]+.
Ejemplo 463: 6-(3-Etoxifenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000223_0003
MS (ESI): masa calc. para C20H17N3O3S, 379,1; m/z encontrado, 380,1 [M+H]+.
Ejemplo 464: 6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000223_0004
MS (ESI): masa calc. para C18H11CFN3O2S, 387,0; m/z encontrado, 388,0 [M+H1+.
Ejemplo 465: 1-(Ciclopropilmetil)-6-(2,4-dimetoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000224_0001
MS (ESI): masa calc. para C18H19N3O3, 325,1; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+.
Ejemplo 466:1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-6-(2-etox¡-5-fluoro-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000224_0002
MS (ESI): masa calc. para C18H18FN3O2, 327,1; m/z encontrado, 328,1 [M+H]+.
Ejemplo 467: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-6-(4-fluoro-2-metox¡-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000224_0003
MS (ESI): masa calc. para C17H16FN3O2, 313,1; m/z encontrado, 314,1 [M+H]+.
Ejemplo 468: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-6-(4-metox¡-3-met¡l-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000224_0004
MS (ESI): masa calc. para C18H19N3O2, 309,1; m/z encontrado, 310,1 [M+H]+.
Ejemplo 469:1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-6-(3-fluoro-4-metox¡-fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000224_0005
MS (ESI): masa calc. para C17H16FN3O2, 313,1; m /z encontrado, 314,1 [M+H]+.
Ejemplo 470: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-6-(3.5-d¡fluorofen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000225_0001
MS (ESI): masa calc. para C16H13F2N3O, 301.1; m/z encontrado. 302.1 [M+H]+.
Ejemplo 471: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-6-(4-metox¡fen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000225_0002
MS (ESI): masa calc. para C17H17N3O2.295.1; m/z encontrado. 296.1 [M+H]+.
Ejemplo 472: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-6-(2-t¡en¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000225_0003
MS (ESI): masa calc. para C14H13N3OS. 271.1; m/z encontrado. 272.1 [M+H]+.
Ejemplo 473: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-6-[3-(d¡met¡lam¡no)fen¡l1-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000225_0004
MS (ESI): masa calc. para C18H20N4O. 308.2; m/z encontrado. 309.2 [M+H1+.
Ejemplo 474:1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-6-(3.5-d¡met¡lfen¡l)-3H-¡m¡dazo[4.5-b1p¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000225_0005
MS (ESI): masa calc. para C18H19N3O, 293,2; m/z encontrado, 294,2 [M+H]+.
Ejemplo 475: 6-(3-metoxifenil)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000226_0001
MS (ESI): masa calc. para C18H19N3O3, 325,1; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+.
Ejemplo 476: 4-[[6-(4-Metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000226_0002
MS (ESI): masa calc. para C21H16N4O2, 356,1; m/z encontrado, 357,1 [M+H]+.
Ejemplo 477: 3-[[6-(4-Metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000226_0003
MS (ESI): masa calc. para C21H16N4O2, 356,1; m/z encontrado, 357,1 [M+H1+.
Ejemplo 478: 3-[[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000226_0004
MS (ESI): masa calc. para C21H15FN4O2, 374,1; m/z encontrado, 375,1 [M+H1+.
Ejemplo 479: 3-[[6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000227_0001
MS (ESI): masa calc. para C21H15FN4O, 358,1; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+.
Ejemplo 480: 3-[[6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000227_0002
MS (ESI): masa calc. para C20H12CFN4O, 378,1; m/z encontrado, 379,1 [M+H].
Ejemplo 481: 2-[[6-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000227_0003
MS (ESI): masa calc. para C21H15FN4O2, 374,1; m/z encontrado, 375,1 [M+H1+.
Ejemplo 482: 2-[[6-(4-clorofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000227_0004
MS (ESI): masa calc. para C2oH13ClN4O, 360,1; m/z encontrado, 361,1 [M+H1+.
Ejemplo 483: 2-[[6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000227_0005
MS (ESI): masa calc. para C21H15FN4O, 358,1; m/z encontrado, 359,2 [M+H]+.
Ejemplo 484: 2-[[6-(2-Etoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000228_0001
MS (ESI): masa calc. para C22H18N4O2, 370,1; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+.
Ejemplo 485: 2-[[6-(3-Metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000228_0002
MS (ESI): masa calc. para C21H16N4O2, 356,1; m/z encontrado, 357,1 [M+H1+.
Ejemplo 486: 2-[[6-(3-cianofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000228_0003
MS (ESI): masa calc. para C21H13N5O, 351,1; m/z encontrado, 352,1 [M+H1+.
Ejemplo 487: 2-[[6-(2,4-Dimetoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000228_0004
MS (ESI): masa calc. para C22H18N4O3, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H1+.
Ejemplo 488: 2-[[6-(3,5-Dimetilfenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000229_0001
MS (ESI): masa calc. para C22H18N4O, 354,1; m/z encontrado, 355,2 [M+H]+.
Ejemplo 489: 2-[[6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000229_0002
MS (ESI): masa calc. para C22H17FN4O2, 388,1; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+.
Ejemplo 490: 2-[[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000229_0003
MS (ESI): masa calc. para C21H15FN4O2, 374,1; m/z encontrado, 375,1 [M+H1+.
Ejemplo 491: 2-[[6-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000229_0004
MS (ESI): masa calc. para C21H15FN4O2, 374,1; m/z encontrado, 375,1 [M+H1+.
Ejemplo 492: 6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-[(4-fluorofenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000229_0005
MS (ESI): masa calc. para C20H15F2N3O, 351,1; m/z encontrado, 352,1 [M+H]+. Ejemplo 493: 6-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[(4-fluorofenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000230_0001
MS (ESI): masa calc. para C21H18FN3O3, 379,1; m/z encontrado, 380,1 [M+H]+.
Ejemplo 494: 6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-1-[(3-fluorofenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000230_0002
MS (ESI): masa calc. para C21H17F2N3O2, 381,1; m/z encontrado, 382,1 [M+H]+.
Ejemplo 495: 6-(3,5-Dimetilfenil)-1-[(3-fluorofenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000230_0003
MS (ESI): masa calc. para C21H18FN3O, 347,1; m/z encontrado, 348,1 [M+H1+.
Ejemplo 496: 6-(2,4-Dimetoxifenil)-1-[(3-fluorofenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000230_0004
MS (ESI): masa calc. para C21H18FN3O3, 379,1; m/z encontrado, 380,1 [M+H1+.
Ejemplo 497: 6-(2-Etoxifenil)-1-[(3-fluorofenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000231_0001
MS (ESI): masa calc. para C21H18FN3O2, 363,1; m/z encontrado, 364,1 [M+H]+.
Ejemplo 498: 1-[(3-Fluorofenil)metil1-6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000231_0002
MS (ESI): masa calc. para C21H18FN3O2, 363,1; m/z encontrado, 364,1 [M+H]+.
Ejemplo 499: 6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-[(3-fluorofenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000231_0003
MS (ESI): masa calc. para C20H15F2N3O2, 367,1; m/z encontrado, 368,1 [M+H]+.
Ejemplo 500: 6-[3-(Dimetilamino)fenil1-1-[(3-fluorofenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000231_0004
MS (ESI): masa calc. para C21H19FN4O, 362,2; m/z encontrado, 363,1 [M+H1+.
Ejemplo 501: 6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-[(4-fluorofenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000232_0001
MS (ESI): masa calc. para C20H15F2N3O2, 367,1; m/z encontrado, 368,1 [M+H]+.
Ejemplo 502: 6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-[(4-fluorofenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000232_0002
MS (ESI): masa calc. para C19H12C F 2N3O, 371,1; m/z encontrado, 372,1 [M+H]+.
Ejemplo 503: 6-(2-Etoxifenil)-1-[(2-fluorofenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000232_0003
MS (ESI): masa calc. para C21H18FN3O2, 363,1; m/z encontrado, 364,1 [M+H]+.
Ejemplo 504: 1-[(3-clorofenil)metil1-6-(3,5-difluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000232_0004
MS (ESI): masa calc. para C19H12C F 2N3O, 371,1; m/z encontrado, 372,1 [M+H1+.
Ejemplo 505: 6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-[(3-metoxifenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000232_0005
MS (ESI): masa calc. para C21H18FN3O3, 379,1; m/z encontrado, 380,1 [M+H]+.
Ejemplo 506: 1-[(3-metoxifenil)metil1-6-(3-piridil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000233_0001
MS (ESI): masa calc. para C19H16N4O2, 332,1; m/z encontrado, 333,1 [M+H]+.
Ejemplo 507: 1-[(3-metoxifenil)metil1-6-(4-metil-2-tienil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000233_0002
MS (ESI): masa calc. para C19H17N3O2S, 351,1; m/z encontrado, 352,1 [M+H]+.
Ejemplo 508: 6-(3,5-difluorofenil)-1-[(4-metoxifenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000233_0003
MS (ESI): masa calc. para C20H15F2N3O2, 367,1; m/z encontrado, 368,1 [M+H1+.
Ejemplo 509: 1-[(3,5-Dimetoxifenil)metil1-6-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000233_0004
MS (ESI): masa calc. para C22H20FN3O4, 409,1; m/z encontrado, 410,1 [M+H1+.
Ejemplo 510: 1-[(3,5-Dimetoxifenil)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000234_0001
MS (ESI): masa calc. para C22H18F3N3O3, 429,1; m/z encontrado, 430,1 [M+H]+.
Ejemplo 511: 6-(4-clorofenil)-1-[(4-isopropilfenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000234_0002
MS (ESI): masa calc. para C22H2oClN3O, 377,1; m/z encontrado, 378,1 [M+H]+.
Ejemplo 512: 6-(4-terc-butilfenil)-1-[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000234_0003
MS (ESI): masa calc. para C2 4 H26N4O3, 418,2; m/z encontrado, 419,2 [M+H]+.
Ejemplo 513: 3-[1-[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil1-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-6-il1benzonitrilo
Figure imgf000234_0004
MS (ESI): masa calc. para C19H15N5O2, 345,1; m/z encontrado, 346,1 [M+H1+.
Ejemplo 514: 1-[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil1-6-(2-etoxi-5-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000235_0001
MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O3, 382,1; m/z encontrado, 383,0 [M+H]+.
Ejemplo 515: 6-(4-Metoxi-3-metil-fenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000235_0002
MS (ESI): masa calc. para C19H18N4O3, 350,1; m/z encontrado, 351,1 [M+H]+.
Ejemplo 516: 6-(3,5-Dimetilfenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000235_0003
MS (ESI): masa calc. para C19H18N4O2, 334,1; m/z encontrado, 335,1 [M+H]+.
Ejemplo 517: 6-(2-Etoxifenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000235_0004
MS (ESI): masa calc. para C19H18N4O3, 350,1; m/z encontrado, 351,1 [M+H1+.
Ejemplo 518: 6-(2,4-Dimetoxifenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000235_0005
MS (ESI): masa calc. para C19H18N4O4, 366,1; m/z encontrado, 367,1 [M+H]+.
Ejemplo 519: 6-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000236_0001
MS (ESI): masa calc. para C18H15FN4O3, 354,1; m/z encontrado, 355,1 [M+H]+.
Ejemplo 520: 6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000236_0002
MS (ESI): masa calc. para C18H15FN4O3, 354,1; m/z encontrado, 355,1 [M+H]+.
Ejemplo 521: 6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000236_0003
MS (ESI): masa calc. para C19H17FN4O3, 368,1; m/z encontrado, 369,1 [M+H1+.
Ejemplo 522: 6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000236_0004
MS (ESI): masa calc. para C18H15FN4O2, 338,1; m/z encontrado, 339,1 [M+H1+.
Ejemplo 523: 6-(3,5-difluorofenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000237_0001
MS (ESI): masa calc. para C17H12F2N4O2, 342,1.
Los siguientes compuestos se pueden preparar de manera análoga a los métodos descritos anteriormente.
Ejemplo 524: 1-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-6-(tiazol-5-il)-1H-imidazor4,5-b1piridin-2(3H)-ona
Figure imgf000237_0002
MS (ESI): masa calc. para C15H15N5O2S, 329,1
Ejemplo 525: 1-(2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b1piridin-2(3H)-ona
Figure imgf000237_0003
MS (ESI): masa calc. para C18H19N5O3, 353,2
Ejemplo 526: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-imidazor4,5-b1piridin-2(3H)-ona
Figure imgf000237_0004
MS (ESI): masa calc. para C16H14FN5O2, 327.1
Ejemplo 527: 1-(2-(2-Oxo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazor4,5-b1piridin-1-il)acetil)azetidina-3-carbonitrilo
Figure imgf000238_0001
MS (ESI): masa calc. para C19H14F3N5O2, 401,1
Ejemplo 528: 1-Bencil-6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazor4,5-b1piridin-2(3H)-ona
Figure imgf000238_0002
MS (ESI): masa calc. para C20H13F4N3O, 387,1.
Ejemplo 529: 1-(2-(3-Metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazor4,5-b1piridin-2(3Hl)-ona
Figure imgf000238_0003
MS (ESI): masa calc. para C19H17F3N4O2, 390,1.
Ejemplo 530: 1-(2-(3-(Metoximetil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazor4,5-b1piridin-2 (3H)-ona
Figure imgf000238_0004
MS (ESI): masa calc. para C20H19F3N4O3, 420,1.
Ejemplo 531: 6-(2-Fluoro-3-metilfenil)-1-(2-oxo-2-(3-(trifluorometil)azetidin-1-il)etil)-1H-imidazo[4.5-b1piridin-2(3H)-ona
Figure imgf000239_0001
MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O2, 408.1.
Ejemplo 532: N-(3-cloropropil)-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4.5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000239_0002
A una suspensión de ácido 2-(3-metil-2-oxo-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4.5-b]piridin-1 -il)acético (intermedio 67. 300 mg. 0.84 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (371,3 mg. 0.84 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TEA (0.35 ml. 2.5 mmol) seguido de clorhidrato de 3-cloropropan-1-amina (218.3 mg.
1.67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se separaron. combinaron. secaron y concentraron a presión reducida. La purificación (a través del Método A de HPLC) proporcionó el compuesto del título (140 mg. 38%). MS (ESI): masa calc. para C17H16C F 3N4O2S. 432.1; m/z encontrado. [M+H]+. 1H RMN(500 MHz. DMSO-cfe) 58.43 (d. J=2.0 Hz. 1H). 8.27 (t. J=5.6 Hz. 1H). 7.91 (d. J=2.0 Hz. 1H). 7.77 (dq. J=3.7. 1.2 Hz. 1H). 7.60 (dt. J=3.8.
1.3 Hz. 1H). 4.56 (s. 2H). 3.64 (t. J=6.6 Hz. 2H). 3.41 (s. 3H). 3.21 (q. J=6.5 Hz. 2H). 1.87 (p. J=6.6 Hz. 2H).
Ejemplo 533: 2-[6-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil1-3-metil-2-oxo-imidazo[4.5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetilo-acetamida
Figure imgf000239_0003
Se agregaron DIPEA (133 μL. 0.8 mmol) y HBtU (147 mg. 0.4 mmol) a una solución de ácido 2-(6-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-3-metil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-imidazo[4.5-b1piridin-1-il)acético (Intermedio 59. 100 mg. 0.3 mmol) en DMF (5 mL) en un tubo sellado. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió dimetilamina (2 M en THF. 130 μL. 0.3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con EtOAc (x 3). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto bruto se purificó (FCC. SiO2. 0-100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (61.5 mg. 0.16 mmol. 61 %). MS (ESI): masa calc. para C18H17F3N4O2.378.1; m/z encontrado. [M+H1+. 1H RMN (300 MHz. DMSO-C6) 58.31 (s. 1H). 7.88 (d. J=6.1 Hz. 2H). 7.83 (s. 1H). 7.50 (t. J=9.7 Hz. 1H). 7.26 (t. J=54.2 Hz. 1H). 4.86 (s. 2H). 3.39 (s. 3H). 3.10 (s. 3H). 2.84 (s. 3H).
Ejemplo 534: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-(fluorometil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4.5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000240_0001
A una mezcla de 1-[2-(azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 323, 66 mg, 0,173 mmol) en DMF (3 ml) se añadió NaH (8 mg, 0,21 mmol). La solución se agitó a ta durante 1,5 h y luego se añadió fluoroyodometano (0,017 ml, 0,26 mmol). Después de agitar 2 h más a temperatura ambiente, se añadió MeOH (0,5 ml) y la solución se cargó directamente sobre gel de sílice (24 g) y se purificó mediante FCC (0-10 % (2N NH3-MeOH)/gradiente de DCM). Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en MeCN/agua (20 ml, 1:1) y los disolventes se eliminaron mediante liofilización para dar el compuesto del título como un polvo blanco (24 mg, 34%). MS (ESI): masa calc. para C17H14F4N4O2S, 414,1; m/z encontrado, 415,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCh-d) 6 8,34 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,42 (dq, J=3,4, 1,1 Hz, 1H), 7,22 (dq, J=3,6, 1,1 Hz, 1H), 6,08 (d, J=52,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,35 (t, J=7,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,42-2,35 (m, 2H).
Ejemplo 535: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-(2-fluoroetil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000240_0002
A una solución de 1-[2-(azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 323, 7 mg, 0,018 mmol) en DMF seca (0,3 ml) a temperatura ambiente se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 3 mg, 0,073 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 min seguido de la adición de 1-fluoro-2-yodoetano (6,4 mg, 0,073 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivó añadiendo dos gotas de metanol. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La purificación (HPLC de fase inversa; TFA, agua tamponada al 0,05 %/MeCN) proporcionó el compuesto del título que se suspendió en EtOAc y se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. El compuesto se secó adicionalmente a alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C18H16F4N4O2S, 428,1; m/z encontrado, [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=3,7, 1,2 Hz, 1H), 7,30 -7,26 (m, 1H), 4,84 (t, J=5,0 Hz, 1H), 4,75 (t, J=5,0 Hz, 1H), 4,40-4,30 (m, 5H), 2,41 (dt, J=15,5, 7,8 Hz, 2H).
Ejemplo 536: 1-[2-[3-(2-Fluoroetil)azetidin-1-il1-2-oxo-etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000240_0003
Paso A: 1-(2-(3-(2-Fluoroetil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H -imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
A un vial que contenía Pd(PPh3)4 (4,43 mg, 0,0038 mmol) y K2CO3 (15,9 mg, 0,115 mmol) se añadió 6-bromo-1-(2-(3-(2-fluoroetil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 68 , 23 mg, 0,038 mmol) y ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (14,5 mg, 0,076 mmol) bajo nitrógeno. Se añadió DMF (0,15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc y NaHCO3 (ac). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se separó, se secó y se concentró a presión reducida. El compuesto del título se usó crudo en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B: 1-[2-[3-(2-Fluoroetil)azetidin-1-il1-2-oxo-etil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, Paso C usando 1-(2-(3-(2-fluoroetil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(3-(trifluorometil)fenilo)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona. MS (ESl): masa calc. para C20H18F4N4O2, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) b 8,21 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,80-7,61 (m, 2H), 7,61-7,46 (m, 2H), 7,44 (d, J=1,9 Hz, 1H), 4,59-4,27 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,14 (t, J=9,5 Hz, 1H), 3,97 (dd, J=8,7, 5,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J =10,2, 5,9 Hz, 1H), 2,82 (t, J=7,9 Hz, 1H), 2,11-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 537: 6-(6-Fluoro-2-piridil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4.5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000241_0001
Paso A: 6-Bromo-1-(2-oxobutil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 330, Paso A, utilizando 1-clorobutan-2-ona en lugar de 1 -bromo-2 -butanona.
Paso B: 6-(6-fluoropiridin-2-il)-1-(2-oxobutil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 330, Paso B, usando 6-bromo-1-(2-oxobutil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridina-2-ona y utilizando ácido (6-fluoropiridin-2-il)borónico en lugar de ácido (3,4-difluorofenil)borónico.
Paso C. 6-(6-Fluoro-2-piridil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4■5-b1piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, Paso C. MS (ESl): masa calculada para C15H13FN4O2, 300,1; m/z encontrado, 301,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 6 8 ,66 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,11-7,91 (m, 1H), 7,87 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J =7,5, 2,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,65 (d, J=7,2 Hz, 2H), 1,09 (t, J=7,3 Hz), 3H).
Ejemplo 538: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[4-(2-fluoroetoxi)-3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4■5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000241_0002
Paso A: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(4-hidroxi-3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 330, Pasos A-B, usando 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (intermedio 38) en el Paso A; y ácido (4-hidroxi-3 (trifluorometil)fenil)borónico, K2CO3 en lugar de CS2CO3 y DMF en lugar de dioxano en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C 37 H29F3N4O3, 634,2 m/z encontrado, 626,2 [M+Na]+.
Paso B: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(4-(2-fluoroetoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro- 2H-imidazo[4,5-b1piridin-2 -ona
A una solución de 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(4-hidroxi-3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (30 mg, 0,047 mmol) en DMF (0,073 ml) se añadió 1-fluoro-2-yodoetano (20,55 mg, 0,118 mmol) y carbonato de potasio (13 mg, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y NaHCO3 (20 ml acuoso). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo (20 mg, rendimiento del 62%) se usó directamente en el siguiente paso. MS (ESI): masa calc. para C39H32F4N4O3, 680,2 m/z encontrado, 703,2 [M+Na]+.
Paso C 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[4-(2-fluoroetoxi)-3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
A una solución de 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(4-(2-fluoroetoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (20 mg, 0,029 mmol) en DCM (5,6 mL), se añadió la solución mixta de TFA y TIPS (20:1, 250 μL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en RP-HPLC (C18, MeCN en agua del 35 % al 60 %) para proporcionar el compuesto del título (6,5 mg, rendimiento del 51 %). MS (ESI): masa calc. para C20H18F4N4O3, 438,1; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)b 8,16 (s, 1H), 7,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8 ,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,90-4,59 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,40-4,20 (m, 3H), 4,10-3,95 (m, 3H), 2,30 (t, J=7,8 Hz, 2H).
Ejemplo 539: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[3-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000242_0001
Paso A: 1-bromo-3-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)benceno
A una solución de 3-bromo-5-(trifluorometil)fenol (500 mg, 2,1 mmol) en DMF (3,2 ml) se añadió carbonato potásico (573 mg, 4,1 mmol). Se añadió gota a gota 1-fluoro-2-yodoetano a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó (FCC EtOAc en hexanos del 0 % al 50 %) para proporcionar un aceite incoloro (380 mg, rendimiento del 64 %). MS (ESI): masa calculada para C9H7BrF4O, 286,0; m/z encontrado, 287,1 [M+H1+.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 7,43 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,38-7,24 (s, 1H), 7,15 (d, J=0,7 Hz, 1H), 4,92-4,69 (m, 2H), 4,37­ 4,24 (m, 2H).
Paso B: 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(3-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro- 2H-imidazo[4,5-b1piridin-2 -ona
A un vial cargado con una barra agitadora, 1-bromo-3-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)benceno (250 mg, 0,87 mmol), bis(pinacolato)diboro (266 mg, 1,0 mmol), acetato de potasio (256 mg, 2,6 mmol) y acetato de paladio (10 mg, 0,04 mmol), se añadió DMF (10 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. El vial se selló y se calentó a 90 °C durante 2 h. La reacción se dejó a temperatura ambiente, se filtró. A la solución se añadieron el intermedio 38 (240 mg, 0,44 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,04 mmol) y carbonato potásico (180 mmol). La mezcla se calentó durante la noche a 110 °C. La mezcla se diluyó con EtOAc y salmuera después de enfriar. La capa orgánica se recogió, se secó y se concentró. El residuo se purificó (FCC, EtOAc en hexanos del 10 % al 80 %) para proporcionar el producto deseado (180 mg, rendimiento del 30 %) MS (ESI): masa calculada para C39H32F40N4O3, 680,2; m/z encontrado, 703,2 [M+H1+.
Paso C: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[3-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 24, Paso C usando 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(3-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C20H18F4N4O3, 438,1; m/z encontrado, 439,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 11,83 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,85 (dt, J=47,9, 3,6 Hz, 2H), 4,70-4,41 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 2,34 (s, 2H).
Ejemplo 540: 1-[2-(3- 18F-fluororanilazetidin-1-in-2-oxo-etil1-6-(4-fluoro-3-metil-fenin-3-metil-imidazor4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000243_0001
El fluoruro-18 ([18F1F-) se adquirió de PETNET Solutions (PETNET Solutions. EE. UU.). El proceso se realizó en Synthra RNPlus (Synthra GmbH). La solución acuosa de fluoruro de [18F] ([18F]F-) se atrapó en un cartucho de intercambio aniónico SepPak Light Accell más QMA (forma CO32", Waters. Milford, Mass., EE. UU.) y se eluyó con una mezcla de Kryptofix 2.2,2 (K-222, 7.2 mg) y KHCO3 (1.1 mg) disueltos en CH3CN/H2O (0.8 mL; 3:1 v/v). Después de la evaporación del disolvente con una corriente de nitrógeno a 85 °C y vacío. se añadió CH3CN anhidro (0.5 ml) y se secó más [18F]F- en las mismas condiciones antes de cambiar la temperatura de secado a 110 °C durante 10 min. A continuación. el vial de reacción se enfrió a 70 °C antes de que una solución de 1-(2-(6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo Se añadió 4-metilbencenosulfonato de [4,5-b]piridin-1-il)acetil)azetidin-3-ilo (1.50 mg) en MeCN anhidro (0.7 ml) al complejo secado [18F]F-/KHCO3/K- 222 y la mezcla se calentó a 100°C durante 10 min. La mezcla radiomarcadora cruda se diluyó con agua (4.3 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (RP-HPLC) en una columna Eclipse XDB-C 18 (5 μm. 9.4 mm x 250 mm; Agilent, Santa Clara. California. EE. UU.) eluida con una mezcla de NH4OAc 10mM y MeCN (62:38 v/v) a un caudal de 4 mL/min y con detección UV a 254 nm. La solución de radiotrazador purificada se diluyó con agua (30 ml) y se pasó a través de un cartucho SepPak Light C-18. El cartucho C-18 se lavó más con agua (10 ml) antes de usar EtOH (0.5 ml) para eluir el trazador y se diluyó con solución salina (4.5 ml) y se formuló como una concentración de etanol al 10 %, adecuada para inyección intravenosa (IV). El control de calidad se realizó mediante RP-HPLC en una columna Eclipse XDB-C18 (5 μm. 4.6 mm x 150 mm m. Agilent. Santa Clara. California. EE. UU.) eluida con una mezcla de solución de TFA al 0,05 % y MeCN a un flujo velocidad de 1.0 mL/min. La detección UV se realizó a 254 nm.
Ejemplo 541: 6-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil1-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000243_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6. utilizando 6-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 56) y 3-(clorometil)piridazina (Intermedio 2. Método B). Ms (ESI): masa calc. para C19H14F3N5O. 385,1; m/z encontrado. 386 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s. 1H). 8,36 (s.
1H). 7,96-7,84 (m. 3H). 7,73-7,63 (m. 2H). 7,49 (t. J =9.8 Hz. 1H). 7,24 (t. J=54,2 Hz. 1H). 5,49 (s. 2H). 3,42 (s. 3H).
Ejemplo 542: 6-[3-(Difluorometoxi)-4-fluoro-feni n -3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
Figure imgf000243_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 , utilizando 6-(3-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 58) y 3-(dorometil)piridazina (Intermedio 2). MS (ESI): masa calc. para C19H14F3N5O2, 401,1; m/z encontrado 402 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72-7,04 (m, 6 H), 5,48 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 543: 6-[4-Cloro-3-(difluorometoxi)fenil1-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000244_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 , utilizando 6-(4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridina-2-ona (Intermedio 57) y 3-(clorometil)piridazina (Intermedio 2). MS (ESI): masa calc. para C19H14C F 2N5O2 , 417,1; m/z encontrado, 418 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72-7,10 (m, 6 H), 5,48 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 544: 6-[4-Cloro-3-(difluorometoxi)fenil1-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000244_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 , utilizando 6-(4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona (Intermedio 57) y 3-(clorometil)-5-fluoropiridina (Intermedio 64). El haluro se añadió como una solución de DMF (5 ml) y DIPEA (1 equivalente). MS (ESI): masa calc. para C20H14C F 3N4O2 , 434,1; m/z encontrado, 435 [M+H1+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,77-7,11 (m, 5H), 5,24 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 545: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000244_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 , utilizando 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 29) y 4-(clorometil)-1,2,3-tiadiazol. MS (ESI): masa calc. para C16H11F2N5OS, 359,1; m/z encontrado, 360 [M+H1+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8 ,66 (s, 1H), 8,21 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=11,0, 7,6 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 5,62 (s, 2H), 3,54 (s, 3H).
Ejemplo 546: 6-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil1-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000245_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 , utilizando 6-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 56) y 3-(clorometil)-5-fluoropiridina (Intermedio 64). MS (ESI): masa calc. para C20H14F4N4O, 402,1; m/z encontrado, 403 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 8,50 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90 (d, J=4,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J=9,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J=54,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 547: 6-[3-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenil1-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000245_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 , utilizando 6-(3-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 58) y 3-(clorometil)-5-fluoropiridina (Intermedio 64). El haluro se añadió como una solución de DMF (5 ml) y DIPEA (1 equivalente). MS (ESI): masa calc. para C20H14F4N4O2, 418,1; m/z encontrado, 419 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 8,50 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (dd, J=17,3, 8 ,6 Hz, 2H), 7,65-7,06 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 548: 3-Metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000245_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 , usando 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 26) y 4-(clorometil)-1,2,3-tiadiazol. MS (ESI): masa calc. para C17H12F3N5OS, 391,1; m/z encontrado 392 [M+H1+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8 ,66 (s, 1H), 8,27 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,68 -7,58 (m, 3H), 5,64 (s, 2H), 3,56 (s, 3H).
Ejemplo 549: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000245_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 , utilizando 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 29) y clorhidrato de 4-(clorometil)-1-metil-1H-1,2,3 triazol. El haluro se añadió como una solución de DMF (5 ml) y DIp Ea (1 equivalente). MS (ESI): masa calc. para C17H14F2N6O, 356,1; m/z encontrado, 357 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,86-7,76 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).
Ejemplo 550: 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000246_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 , utilizando 6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 29) y clorhidrato de 4-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol. El haluro se añadió como una solución de DMF (5 ml) y DIPEA (1 equivalente). MS (ESI): masa calc. para C18H15F2N5O, 355,1; m/z encontrado, 356 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,53 (s, 3H).
Ejemplo 551: 3-Metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000246_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 , usando 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 26) y clorhidrato de 4-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol. El haluro se añadió como una solución de Dm F (5 ml) y DIPEA (1 equivalente) a 0 °C. MS (ESI): masa calculada para C19H16F3N5O, 387,1; m/z encontrado, 388 [M+H1+. 1H RMN(300 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,72-7,54 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (d, J=1,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,54 (s, 3H).
Ejemplo 552: 3-Metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil1-6-[3-(trifluorometil)fenil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000246_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6 , usando 3-metil-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 26) y clorhidrato de 4-(clorometil)-1-metil-1H-1,2,3 triazol. El haluro se añadió como una solución de DMF (5 ml) y DIPEA (1 equivalente). MS (ESI): masa calc. para C18H15F3N6O, 388,1; m/z encontrado, 389 [M+H1+. 1H RMN (300 MHz, CDC^) 6 8,24 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,67-7,53 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,53 (s, 3H).
Ejemplo 553: 3-Metil-6-(5-metil-2-tienil)-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000247_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 50) en el Paso A; y 2-bromo-5-metiltiofeno (Intermedio 48) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C^H^NeOS, 340.1; m/z encontrado, 341 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCU) 6 8,23 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,06 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo 554: 3-Metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil1-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000247_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 51) en el Paso A; y 2-bromo-5-metiltiofeno (Intermedio 48) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H15N5O2S, 341,1; m/z encontrado, 342 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8,28 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,51 (s, 6 H).
Ejemplo 555: 3-Metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil1-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000247_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 52) en el Paso A; y 2-bromo-5-metiltiofeno (Intermedio 48) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H17N5OS, 339,1; m/z encontrado, 340 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8,23 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,01 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 556: 3-Metil-6-(5-metil-2-tienil)-1-(tiadiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000247_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 1-((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo [4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 53) en el Paso A; y 2-bromo-5-metiltiofeno (Intermedio 48) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C15H13N5OS2, 343,1; m/z encontrado, 344 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 8,62 (s, 1H), 8,26 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo 557: 3-Metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metin-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b]piridina-2-ona
Figure imgf000248_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 55) en el Paso A; y 2-bromo-5-metiltiofeno (Intermedio 48) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H15N5O2S, 341,1; m/z encontrado, 342 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J=2,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 558: 3-Metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000248_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 54) en el Paso A, y 2-bromo-5-metiltiofeno (Intermedio 48) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H16N4O2S, 340,1; m/z encontrado, 341[M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDC^) 6 8,24 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 559: 6-[5-(Difluorometil)-2-tienil1-3-metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000248_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 50) en el Paso A; y 2-bromo-5-(difluorometil)tiofeno (Intermedio 49) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H14F2N6OS, 376,1; m/z encontrado, 377 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,89 (t, J=56,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,56 (s, 3H).
Ejemplo 560: 6-[5-(Difluorometil)-2-tienil1-3-metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000248_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 51) en el Paso A; usando 2-bromo-5-(difluorometil)tiofeno (Intermedio 49) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H13F2N5O2S, 377,1; m/z encontrado 378 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,33 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,83 (t, J=56,0 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 561: 6-[5-(Difluorometil)-2-tienil1-3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000249_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 52) en el Paso A; y 2-bromo-5-(difluorometil)tiofeno (Intermedio 49) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H15F2N5OS, 375,1; m/z encontrado, 376 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,83 (t, J=56,0 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).
Ejemplo 562: 6-[5-(Difluorometil)-2-tienil1-3-metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000249_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 1-((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 53) en el Paso A; y 2-bromo-5-(difluorometil)tiofeno (Intermedio 49) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C15H11F2N5OS2, 379,0; m/z encontrado, 380 [M+H1+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,84 (t, J=56,0 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
Ejemplo 563: 6-[5-(Difluorometil)-2-tienil1-3-metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000249_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , usando bromo-3-metil-1-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 55) en el Paso A y 2-bromo-5-(difluorometil)tiofeno (Intermedio 49) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H13F2N5O2S, 377,1; m/z encontrado, 378 [M+H1+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,18 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 6,84 (t, J=56,0 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 564: 6-[5-(Difluorometil)-2-tienil1-3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000249_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 54) en el Paso A; y 2-bromo-5-(difluorometil)tiofeno (Intermedio 49) en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H14F2N4O2S, 376,1; m/z encontrado 377 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,83 (t, J=56,0 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 565: 3-Metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil1-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000250_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 52) en el Paso A; y 2-bromo-5-trifluorometiltiofeno en el Paso B. Ms (ESI): masa calculada para C17H14F3N5OS, 393,1; m/z encontrado, 394 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 8,28 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,52 (s, 3H).
Ejemplo 566: 3-Metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil1-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000250_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 50) en el Paso A; y 2-bromo-5-trifluorometiltiofeno en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H13F3N6OS, 394,1; m/z encontrado 395 [M+H1+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 8,27 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).
Ejemplo 567: 3-Metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil1-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000250_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 51) en el Paso A; y 2-bromo-5-trifluorometiltiofeno en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H12F3N5O2S, 395,1; m/z encontrado, 396 [M+H1+. 1H RMN (300 MHz, CDC^) 6 8,33 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J=2,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 568: 3-Metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000251_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 1-((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 53) en el Paso A; y 2-bromo-5-trifluorometiltiofeno en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C15H10F3N5OS2, 397,0; m/z encontrado, 398 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCU) 6 8 ,66 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
Ejemplo 569: 3-Metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil1-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000251_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 55) en el Paso A; y 2-bromo-5-trifluorometiltiofeno en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H12F3N5O2S, 395,1; m/z encontrado, 396 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDC^) 6 8,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 570: 3-Metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000251_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 54) en el Paso A, y 2-bromo-5-trifluorometiltiofeno en el Paso B. Ms (ESI): masa calculada para C17H13F3N4O2S, 394,1; m/z encontrado, 395 [M+H1+. 1H RMN (300 MHz, CDC^) 6 8,29 (s, 1H), 7,43 (d, J=8 ,6 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 571: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000251_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 54) en el Paso A, usando 1-bromo-2,4-difluoro-3-metilbenceno en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H16F2N4O2, 370,1; m/z encontrado, 371 [M+H1+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21-7,10 (m, 1H), 6,99-6,87 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 572: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000252_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 52) en el Paso A; y 1-bromo-2,4-difluoro-3-metil-benceno en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C19H17F2N5O, 369,1; m/z encontrado, 370 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCU) 6 8,11 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (dd, J=15,1, 8,4 Hz, 1H), 6,94 (t, J=8 ,6 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 573: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000252_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 55) en el Paso A; y 1-bromo-2,4-difluoro-3-metil-benceno en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H15F2N5O2, 371,1; m/z encontrado 372,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8,19 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,18 (dd, J=15,1, 8,5 Hz, 1H), 6,94 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 574: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000252_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8, utilizando 6-bromo-3-metil-1-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 50) en el Paso A; y 1-bromo-2,4-difluoro-3-metil-benceno en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H16F2N6O, 370,1; m/z encontrado, 371[M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8,16 (s, 1H), 7,64 (d, J=3,0 Hz, 2H), 7,26-7,16 (m, 1H), 6,96 (t, J=8,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 575: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000252_0004
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 6-bromo-3-metil-1-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 51) en el Paso A; y 1-bromo-2,4-difluoro-3-metil-benceno en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H15F2N5O2, 371,1; m/z encontrado, 372, [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 8,18 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,16 (dd, J=15,0, 8,4 Hz, 1H), 6,93 (t, J=8,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 576: 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000253_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 8 , utilizando 1-((1,2,3-tiadiazol-4-il)metil)-6-bromo-3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 53) en el Paso A; y 1-bromo-2,4-difluoro-3-metil-benceno en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H13F2N5OS, 373,1; m/z encontrado, 374 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCU) 6 8,63 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,18 (dd, J=15,1, 8,4 Hz, 1H), 6,94 (t, J=8,5 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 577: N-(2-fluoroetil)-N-metil-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000253_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 11, Paso B: usando 2-(6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-N-(2-fluoroetil)-N-metilacetamida (intermedio 66 ) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,3,2-dioxaborolano. MS (ESI): masa calc. para C17H16F4N4O2, 416,1; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (t, J=2,27 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,11 (dt, J=1,17, 3,91 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,62-4,52 (m, 2H), 3,81-3,57 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 3H), 3,21 (d, J=0,70 Hz, 3H).
Ejemplo 578: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1-3H-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000253_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 25, usando 1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Intermedio 40) en lugar de 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (intermedio 38) y ácido (5-(trifluorometil)tiofen-2-il)borónico en lugar de ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico en Paso A. MS (ESI): masa calculada para C16H12F4N4O2S, 400,1; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+.
Ejemplo 579: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etin-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-ona
Figure imgf000254_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26, Método A, utilizando ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en lugar de 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-(trifluorometil) tiofen-2-il)-1,3,2-dioxaborolano en el Paso A; y azetidina en lugar de clorhidrato de dimetilamina en el Paso C. MS (ESI): masa calculada para C18H16F2N4O2, 358,1; m/z encontrado, [M+H]+.
Ejemplo 580: 1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-(m-tolil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000254_0002
Paso A: 6-bromo-1-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 38 usando 3,3-difluoroazetidina en lugar de azetidina en el Paso B.
Paso B: 1-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-(m-tolil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 25, utilizando 6-bromo-1-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-tritil-1,3-dihidro- 2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona en lugar del intermedio 38. MS (ESI): masa calculada para C18H16F2N4O2, 358,1; m/z encontrado, 359,1 [M+H1+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 8,07 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,34-7,13 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 4,25 (t, J=12,0 Hz, 2H), 3,79 (t, J=11,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 581: 1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-6-(m-tolil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000254_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 14, Paso B, usando 1-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-(m-tolil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Ejemplo 580) en lugar de 1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-6-(4-metiltiofen-2-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona. m S (ESI): masa calc. para C19H18F2N4O2, 372,1; m/z encontrado, [M+H1+.
1H RMN (500 MHz, CDCls) b 8,29 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,22­ 7,17 (m, 1H), 4,59 (d, J=28,0 Hz, 4H), 4,43-4,33 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 582: 1-r2-(Azetidin-1-in-2-oxo-etil1-6-r3-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)fenil1-3-metil-imidazor4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000255_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 14. Paso B. utilizando 1-[2-(azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 539). MS (ESI): masa calc. para C20H18F4N4O3, 438.1; m/z encontrado. 439,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 6 8,37 (d. J=1,9 Hz. 1H). 7.59 (d. J=1,9 Hz. 2H). 7,48 (s. 1H). 7,27 (s. 1H). 4,98-4,66 (m. 1H). 4,52 (s. 2H). 4,48-4,25 (m. 4H). 3.99 (t. J=7,7 Hz. 2H). 3,45 (s. 3H).
2,35 (t. J= 7.7 Hz. 2H).
Ejemplo 583: N■N-dimetil-2-[3-metil-6-(m-tolil)-2-oxo-imidazo[4■5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000255_0002
Paso A: N,N-dimetil-2-(2-oxo-6-(m-tolil)-2.3-dihidro-1H-imidazo[4.5-b]piridin-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26 Método A usando ácido m-tolilborónico en lugar de 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,3,2-dioxaborolano en el Paso A.
Paso B: N■N-dimetil-2-[3-metil-6-(m-tolil)-2-oxo-imidazo[4■5-b1piridin-1-il1acetamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 14. Paso B usando N,N-dimetil-2-(2-oxo-6-(m-tolil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetamida. MS (ESI): masa calc. para C18H20N4O2, 324.2; m/z encontrado. 325,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CDCls -d) b 8,25 (d. J=1,9 Hz. 1H). 7,38-7,31 (m. 4H). 7,20-7,15 (m. 1H). 4,73 (s. 2H). 3,54 (s. 3H). 3,16 (s. 3H). 2,98 (s. 3H). 2,42 (s. 3H).
Ejemplo 584: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil1-3-metil-imidazo[4■5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000255_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 533, usando azetidina. MS (ESI): masa calc. para C19H17F3N4O2, 390.1; m/z encontrado 391[M+H]+. 1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) δ 8,32 (s. 1H). 7,90 (d. J=6,1 Hz. 2H).
7,83 (s. 1H). 7,51 (t. J=9,7 Hz. 1H). 7,27 (t. J=54,2 Hz. 1H). 4,61 (s. 2H). 4,29 (t. J=7,5 Hz. 2H). 3,90 (t. J=7,6 Hz. 2H).
3,39 (s. 3H). 2,36-2,21 (m. 2H).
Ejemplo 585: 6-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil1-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000256_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 533, utilizando clorhidrato de 3-fluoroazetidina. MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O2, 408,1; m/z encontrado, 409 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, J=6,2 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (t, J=9,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J=54,2 Hz, 1H), 5,47 (d, J=57,1 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,66-4,54 (m, 1H), 4,40 (dd, J=24,4, 10,6 Hz, 1H), 4,33-4,16 (m, 1H), 3,97 (dd, J=25,0, 11,5 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 586: 1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000256_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 533, utilizando clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina. MS (ESI): masa calc. para C19H15F5N4O2, 426,1; m/z encontrado, 427 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,88 (d, J=6,1 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (t, J=9,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J=54,2 Hz, 1H), 4,90-4,72 (m, 4H), 4,37 (t, J=12,5 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 587: 2-[6-[3-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenil1-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetilo-acetamida
Figure imgf000256_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 533, utilizando 2-(6-(3-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4 ácido,5-b1piridin-1-il)acético (Intermedio 60). MS (ESI): masa calc. para C18H17F3N4O3, 394,1; m/z encontrado, 395 [M+H1+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69-7,08 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo 588: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[3-(difluorometoxi)-4-fluoro-fenil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000257_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 533, utilizando 2-(6-(3-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4 ácido,5-b]piridin-1-il)acético (Intermedio 60) y azetidina. MS (ESI): masa calc. para C19H17F3N4O3, 406,1; m/z encontrado 407 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8,24-8,16 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 7,29-7,19 (m, 1H), 6,61 (t, J=73,5 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,34 (t, J=7,7 Hz, 2H), 4,09 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,44­ 2,28 (m, 2H).
Ejemplo 589: 6-[3-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenil1-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000257_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 533, utilizando 2-(6-(3-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4 ácido,5-b]piridin-1-il)acético (intermedio 60) e hidrocloruro de 3-fluoroazetidina. MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O3, 424,1; m/z encontrado, 425 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70-7,03 (m, 4H), 5,47 (d, J=57,1 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,48-4,33 (m, 1H), 4,31-4,17 (m, 1H), 4,05-3,89 (m, 1H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 590: 1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[3-(difluorometoxi)-4-fluoro-fenil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000257_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 533, utilizando ácido 2-(6-(3-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il)acético (intermedio 60) e hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina. MS (ESI): masa calc. para C19H15F5N4O3, 442,1; m/z encontrado, 443 [M+H1+. 1H RMN (300 m Hz , DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68-7,07 (m, 4H), 4,89-4,71 (m, 4H), 4,38 (t, J =12,4 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 591: 2-[6-[4-Cloro-3-(difluorometoxi)fenil1-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida
Figure imgf000258_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 533, usando ácido 2-(6-(4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acético (Intermedio 65). MS (ESI): masa calc. para C18H17C F 2N4O3, 410,1; m/z encontrado, 411[M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8,21 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,30 (d, J=1,4 Hz, 1H), 6,59 (t, J=73,5 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).
Ejemplo 592: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridina-2-ona
Figure imgf000258_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 533, usando 2-(6-(4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[ácido 4,5-b]piridin-1-il)acético (intermedio 65) y azetidina. MS (ESI): masa calc. para C19H17CF2N4O3, 422,1; m/z encontrado, 423 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,37 (t, J=65,6 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,28 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,90 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,35-2,22 (m, 2H).
Ejemplo 593: 6-[4-Cloro-3-(difluorometoxi)fenil1-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000258_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 533, usando 2-(6-(4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[ácido 4,5-b1piridin-1-il)acético (intermedio 65) y clorhidrato de 3-fluoroazetidina. MS (ESI): masa calc. para C19H16C F 3N4O3, 440,1; m/z encontrado, 441[M+H1+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J=12,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J=65,2 Hz, 1H), 5,46 (d, J=56,8 Hz, 1H), 4,76-4,53 (m, 3H), 4,40 (dd, J=24,4, 10,7 Hz, 1H), 4,33- 4,16 (m, 1H), 3,96 (dd, J=24,9, 11,5 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 594: 6-[4-Cloro-3-(difluorometoxi)fenil1-1-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000259_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 533, usando 2-(6-(4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[ácido 4,5-b]piridin-1-il)acético (intermedio 65) y clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina. MS (ESI): masa calc. para C19H15C F 4N4O3, 458,1; m/z encontrado, 459 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,37 (t, J=64,7 Hz, 1H), 4,91-4,70 (m, 4H), 4,37 (t, J=12,4 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 595: 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-(fluorometil)imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000259_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 534, usando 1-[2-(azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 579). MS (ESI): masa calc. para C19H17F3N4O2, 390,1; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+.
Ejemplo 596: 2-[3-(Fluorometil)-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida
Figure imgf000259_0003
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 534 usando N,N-dimetil-2-[2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida (Ejemplo 26) en lugar de 1-[2-(azetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 323). MS (ESI): masa calc. para C16H14F4N4O2S, 402,1; m/z encontrado, 403,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDCh -d) b 8,36 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,41 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,11 (d, J=52,6 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
Ejemplo 597: 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-(fluorometil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000260_0001
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 534, utilizando 1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Ejemplo 578). MS (ESI): masa calc. para C17H13F5N4O2S, 432,1; m/z encontrado, 433,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) b 8,49 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 6,03 (d, J=53,3 Hz, 2H), 5,57-5,51 (m, 0,5H), 5,47-5,41 (m, 0,5H), 4,79-4,61 (m, 3H), 4,49­ 4,37 (m, 1H), 4,34-4,23 (m, 1H), 4,05-3,94 (m, 1H).
Ejemplo 598: 3-(Fluorometil)-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000260_0002
Paso A: 1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26, Método A, utilizando pirrolidina en lugar de clorhidrato de dimetilamina en el Paso C. MS (ESI): masa calculada para C17H15F3N4O2S, 396,1; m/z encontrado, 397,1 [M+H]+.
Paso B: 3-(Fluorometil)-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 534 usando 1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil1imidazo[4,5-b1piridin-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C18H16F4N4O2S, 428,1; m/z encontrado, 429,1 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz, CDC^) b 8,35 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,11 (d, J=52,5 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,64 (t, J=6 ,8 Hz, 2H), 3,53 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,09 (p, J=6,9 Hz, 2H), 1,94 (p, J=6,9 Hz, 2H).
Ejemplo 599: 2-[6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-(fluorometil)-2-oxo-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N,N -dimetil-acetamida
Figure imgf000260_0003
Paso A: 2-[6-(2.4-Difluoro-3-metil-fenil)-2-oxo-imidazo[4.5-b1piridin-1-il1-N,N-dimetil-acetamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 26 usando ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C17H16F2N4O2S, 346,1; m/z encontrado. 347,2 [M+H]+.
Paso B: 2-r6-(2.4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-(fluorometil)-2-oxo-imidazor4.5-b1piridin-1-il1-N,N -dimetil-acetamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 534. MS (ESI): masa calculada para C18H17F3N4O2, 378,1; m/z encontrado. 379,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) δ 8,20-8,17 (m. 1H). 7,79-7,76 (m. 1H). 7,47-7,39 (m. 1H). 7,25-7,18 (m. 1H). 6,05 (d. J=53,3 Hz. 2H). 4.89 (s. 2H). 3.09 (s. 3H). 2,84 (s. 3H). 2,25-2,22 (m. 3H).
Ejemplo 600: 6-(2.4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-(fluorometil)imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000261_0001
Paso A: 6-(2,4-difluoro-3-metilfenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 25. usando 1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (Intermedio 40) en lugar de 1-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-bromo-3-tritil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona (intermedio 38) y ácido (2,4-difluoro-3-metilfenil)borónico en lugar de ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico en el paso A.
Paso B: 6-(2.4-difluoro-3-metil-fenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil1-3-(fluorometil)imidazo[4.5-b1piridin-2-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 534. MS (ESI): masa calculada para C19H16F4N4O2, 408,1; m/z encontrado. 409,2 [M+H1+. 1H RMN (500 MHz. CDCls) 6 8,24-8,21 (m. 1H). 7,51-7,49 (m. 1H). 7,25-7,19 (m.
1H). 6,99-6,93 (m. 1H). 6,12 (d. J=52,7 Hz. 2H). 5,47-5,41 (m. 0.5H). 5.36-5.29 (m. 0.5H). 4.69-4.57 (m. 2H). 4,53-4,32 (m. 3H). 4,26-4,15 (m. 1H). 2,30-2,27 (m. 3H).
Los Ejemplos 601-612 se prepararon de la manera descrita en los Ejemplos anteriores.
Ejemplo 601: 1-(3.3-Dimetil-2-oxo-butil)-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000261_0002
MS (ESI): masa calc. para C19H21N3O3, 339,2; m/z encontrado. [M+H1+.
Ejemplo 602: 6-(3-metoxifenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil1-3H-imidazo[4.5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000262_0001
MS (ESI): masa calc. para C19H15N3O3S, 365,1; m/z encontrado, [M+H]+.
Ejemplo 603: 1-(3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000262_0002
MS (ESI): masa calc. para C20H23N3O3, 353,2; m/z encontrado, [M+H]+.
Ejemplo 604: 1-isobutil-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000262_0003
MS (ESI): masa calc. para C17H19N3O2, 297,1; m/z encontrado, 39676416 [M+H]+.
Ejemplo 605: 6-(2-Etoxifenil)-1-[(3-metoxifenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000262_0004
MS (ESI): masa calc. para C22H21N3O3, 375,2; m/z encontrado, [M+H]+.
Ejemplo 606: 6-(2-Etoxifenil)-1-[(4-fluorofenil)metil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000263_0001
MS (ESI): masa calc. para C21H18FN3O2, 363,1; m/z encontrado, [M+H]+.
Ejemplo 607: N-ciclopropil-2-[6-(2-etoxi-5-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1acetamida
Figure imgf000263_0002
MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O3, 370,1; m/z encontrado, [M+H]+.
Ejemplo 608: 2-[[6-(4-Metoxi-3-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1metil1benzonitrilo
Figure imgf000263_0003
MS (ESI): masa calc. para C22H18N4O2, 370,1; m/z encontrado, [M+H1+.
Ejemplo 609: 1-(3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000263_0004
MS (ESI): masa calc. para C19H2FN3O3, 357,1; m/z encontrado, 39686582 [M+H1+.
Ejemplo 610: 2-[6-(3,5-difluorofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-(2-metoxietil)acetamida
Figure imgf000264_0001
MS (ESI): masa calc. para C17H16F2N4O3, 362,1; m/z encontrado, [M+H]+.
Ejemplo 611: 1-(3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-6-[3-(trifluorometil)fenil1-3H-imidazo[4,5-b1piridin-2-ona
Figure imgf000264_0002
MS (ESI): masa calc. para C19H18F3N3O2, 377,1; m/z encontrado, [M+H]+.
Ejemplo 612: 2-[6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b1piridin-1-il1-N-(2-metoxietil)acetamida
Figure imgf000264_0003
MS (ESI): masa calc. para C17H16CFN4O3, 378,1; m/z encontrado, [M+H]+.
Ensayos biológicos
Efectos de artículos de prueba en canales iónicos NR1/NR2B humanos clonados expresados en células de mamífero
Los receptores NMDA son canales iónicos que son altamente permeables a los iones Ca2+, lo que hace posible controlar la función del receptor NMDA mediante un ensayo de flujo de calcio basado en células. En este ensayo, los coagonistas glutamato y glicina se añaden a las células que expresan heterólogamente los receptores NMDA GluN1/GluN2B humanos para iniciar el flujo de entrada de Ca2+ celular. El curso temporal de los cambios en el calcio intracelular se mide utilizando un tinte fluorescente y un dispositivo FLIPR (Lector de placas de imágenes fluorométricas).
Veinticuatro horas antes de las mediciones, se induce la expresión de los receptores NMDA en la línea celular estable con el sistema inducible Tet-On en presencia de un bloqueador del receptor NMDA no selectivo. El día del experimento, los medios de cultivo celular se lavan cuidadosamente y las células se cargan con el kit de colorante Calcium 5 (Molecular Devices) en un tampón de carga de colorante que contiene NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl22 mM, MgCfe 0,5 mM (ensayo estándar) o MgCl2 1,5 mM (ensayo HTS), HEPES 10 mM y D-glucosa 5 mM; pH 7,4. Después de 1 h de incubación a temperatura ambiente, el colorante se elimina con el tampón de ensayo (NaCl 137 mM (ensayo estándar) o 150 mM (ensayo HTS), KCl 4 mM (ensayo estándar) o 3 mM (ensayo HTS), 2 CaCh mM, EDTA 0,01 mM, HEPES 10 mM y D-glucosa 5 mM, pH 7,4) En el lector FLIPR TETRA, se añaden a las células varias concentraciones de los compuestos de prueba durante 5 min mientras se controla la fluorescencia para detectar actividad agonista potencial. A continuación, se añaden coagonistas, glutamato y glicina durante otros 5 minutos. La concentración de glutamato correspondiente a "EC 40 (ensayo estándar) o EC 40 (ensayo HTS) se usa para maximizar la ventana de señal del ensayo y la capacidad de detectar antagonistas del receptor n MdA y moduladores alostéricos negativos. También está presente en el ensayo una concentración de saturación (10 j M) de glicina. Un antagonista del receptor de NMDA no selectivo, (+) MK-801 se utiliza como control positivo para la actividad antagonista. La señal fluorescente en presencia de compuestos de prueba se cuantifica y normaliza a la señal definida por los pocillos de control apropiados.
Tabla 3.
Figure imgf000265_0001
(Continuación)
Figure imgf000266_0001
(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
Figure imgf000287_0001
(Continuación)
Figure imgf000288_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
Figure imgf000289_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxidos, en los que:
R1 es H; CH2F; o CH3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, OC1-6alquilo, OC1-6haloalquilo, N(CH3)2 y ciclopropilo; piridinilo; piridinilo sustituido con F, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; tiazolilo; tiazolilo sustituido con alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; tienilo; y tienilo sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, CH2OH, CH2OCH3 y ciclopropilo;
R3 es H;
R4 es:
(a)
Figure imgf000289_0002
donde el anillo A es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente que contiene un heteroátomo de oxígeno adicional seleccionado del grupo que consiste en: azetidinilo; azetidinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: F, OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CH2OCH3, CN y OCH3; pirrolidinilo; dos miembros F sustituidos con pirrolidinilo; morfolinilo; piperidinilo; piperazinilo sustituido con alquilo C1-6; y 2,6-diazaspiro[3,3]heptan-6-ilo;
(b)
Figure imgf000289_0003
donde R4b se selecciona del grupo que consiste en: H; alquilo C1-6; CH2CH2OCH3; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 sustituido con dos o tres miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en F y CH3; oxetanilo; oxetanilo sustituido con CH3; y piridinilo;
(c)
Figure imgf000289_0004
donde R4c se selecciona del grupo que consiste en: ciclopropilo sustituido con uno o dos miembros F; CH(OH)ciclopropilo; azetidinilo; CH2-azetidinilo; CH2-azetidinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de: F, OH, OCH3 y CF3; oxetanilo; oxetanilo sustituido con F o CH3; tetrahidrofuranilo; CH2pirrolidinilo; CH2pirrolidinilo sustituido con CH3, OH u OCH3; CH2piperidinilo; CH2piperidinilo sustituido con OH o F; morfolinilo; pirazolilo sustituido con uno o dos miembros de CH3; triazolilo sustituido con CH3; tetrazolilo; isoxazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; oxadiazolilo sustituido con CH3 o CH2OCH3; tiadiazolilo; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, CH3, OCH3 y CF3; 2-oxo-1H-piridin-3-ilo; 6-oxo-1H-piridin-3-ilo; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con F o CH3; pirazinilo; piridazinilo; piridazinilo sustituido con OCH3; fenilo; y fenilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, Cn , OCH3, alquilo C1-6 y CF3;
(d)
Figure imgf000290_0001
en el que R4d se selecciona del grupo que consiste en: OH, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, tienilo y tiazolilo; o
(e) alquilo C2-6 sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de OH, Oalquilo C ^ o ciclopropilo; CH2CH2NH(alquilo C1-6); CH2CH2NH(CH2CH2OH); CH2CH2NH(cicloalquilo C3-6); y difluoro(3-piridil)metilo; y
R1a y R1b son cada uno independientemente H o CH3.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisomero, variante isotópica, o un N-óxido de los mismos, en el que:
(i) R1 es H; o
(ii) R1 es CH o CH2F.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvatos, estereoisómeros, variantes isotópicas o N-óxidos, en el que R1a es H.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales, solvatos, estereoisómeros, variantes isotópicas o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en el que:
(i) R2 es fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, Oalquilo C1-6, Ohaloalquilo C1-6, N(CH3)2 y ciclopropilo; piridinilo; o piridinilo sustituido con CF3;
(ii) R2 es tiazolilo sustituido con alquilo C1-6 o CF3; tienilo; o tienilo sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CH2OH, CH2OCD3 y ciclopropilo; o
(iii) R2 es fenilo; o-tolilo; m-tolilo; p-tolilo; 4-terc-butilfenilo; 3-(trifluorometil)fenilo; 4-fluorofenilo; 3-fluorofenilo; 3-cianofenilo; 3-clorofenilo; 4-clorofenilo; 3-(difluorometil)fenilo; 3-metoxifenilo; 3-(difluorometoxi)fenilo; 4-metoxifenilo; 3-(trifluorometoxi)fenilo; 2-etoxifenilo; 3-etoxifenilo; 3-ciclopropilfenilo; 3-(dimetilamino)fenilo; 2,3-diclorofenilo; 2,3-difluorofenilo; 2,3-dimetilfenilo; 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo; 2,4-dimetoxifenilo; 2,3-dimetoxifenilo; 2,4-difluorofenilo; 3.4- difluorofenilo; 3,4-diclorofenilo; 3-(difluorometil)-4-fluoro-fenilo; 5-(difluorometil)-2-fluorofenilo; 2,6-dimetilfenilo; 3.5- dimetilfenilo; 3,5-difluorofenilo; 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo; 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo; 2-metil-3-(trifluorometil)fenilo; 4-cloro-3-metil-fenilo; 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo; 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo; 2-etoxi-5-fluoro-fenilo; 3-cloro-2-fluoro-fenilo; 3-cloro-4-fluoro-fenilo; 2-cloro-4-metoxi-fenilo; 4-fluoro-2-metil-fenilo; 4-fluoro-2-metoxi-fenilo; 2-fluoro-6-metoxi-fenilo; 3-fluoro-4-metoxi-fenilo; 3-fluoro-5-metil-fenilo; 2-fluoro-3-metil-fenilo; 4-fluoro-3-metil-fenilo; 4-metoxi-3-metil-fenilo; 4-fluoro-2,3-dimetil-fenilo; 2,4-difluoro-3-metil-fenilo; 2,3,4-trifluorofenilo; 3,4,5-trifluorofenilo; 3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenilo; 3-piridilo; 2-(trifluorometil)-4-piridilo; 2-tienilo; 5-metil-2-tienilo; 5-etil-2-tienilo; 4-metil-2-tienilo; 5-(trideuteriometoximetil)-2-tienilo; 5-(hidroximetil)-2-tienilo; 5-fluoro-2-tienilo; 5-cloro-2-tienilo; 5-ciclopropil-2-tienilo; 5-cloro-4-metil-2-tienilo; 5-(difluorometil)-2-tienilo; 5-(difluorometil)-3-tienilo; 5-(trifluorometil)-2-tienilo; 5-(trifluorometil)-3-tienilo; 2-(trifluorometil)-3-tienilo; 4-(difluorometil)-2-tienilo; 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-tienilo; 4-metiltiazol-2-ilo; 2-metiltiazol-5-ilo; 2-(trifluorometil)tiazol-5-ilo; o 2-(trifluorometil)tiazol-4-ilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, solvatos, estereoisómeros, variantes isotópicas o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en el que:
(i) R1 es H o CH3;
R2 es fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres miembros seleccionados independientemente entre: halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; o tienilo, en el que el tienilo está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente entre: halo, alquilo C1-6y haloalquilo C1-6; R3 es H; y
R4 es
Figure imgf000291_0004
o
(ii) R1 es H o CH3;
R2 es fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-5, haloalquilo C1-5 y Oalquilo C1-5;
R3 es H; y
Figure imgf000291_0001
6. El compuesto de la reivindicación 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido de los mismos, en el que:
(i) R1 es 1H; o
(ii) R3 es 2H o 3H.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido de los mismos, en el que:
(i) R4 es
Figure imgf000291_0002
en el que el anillo A es
Figure imgf000291_0003
(ii) R4 es
Figure imgf000292_0001
(iii) R4 es
Figure imgf000292_0002
(iv) R4 es
Figure imgf000292_0003
o
(v) R4 es
Figure imgf000293_0001
en el que
Ra se selecciona independientemente de: halo, CN, OCH3, alquilo C1-6 y CF3;
Rb se selecciona independientemente de: Cl, F, CH3, OCH3 y CF3;
Rc es F o CH3;
Rd es OCH;
m es 0 o 1 ; y
n es 0 , 1 o 2.
8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de:
(i) Fórmula (IA):
Figure imgf000293_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido de los mismos, en el que:
R1 es H; CH2F; o CH3;
R2 es fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, Oalquilo C1-6; tiazolilo sustituido con alquilo C1-6; y tienilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CH2OH, CH2OCH3 y ciclopropilo;
R3 es 1H o 3H; y
el anillo A es
Figure imgf000293_0003
opcionalmente donde:
(a) R1 es H; CH2F; o CH3;
R2 es 3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 2,4-difluoro-3-metil-fenilo, 5-(trifluorometil)-2-tienilo, 5-(difluorometil)-2-tienilo, o 5-cloro-4-metil-2-tienilo;
R3 es 1H; y
anillo A es
Figure imgf000294_0001
o
(b) R2 es m-tolilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 5-metil-2-tienilo, 5-etil-2-tienilo, 5-(hidroximetil)-2-tienilo, 5-ciclopropil-2-tienilo, 5-(trideuteriometoximetil)-2-tenilo, 5-(trifluorometil)-2-tienilo, 5-(trifluorometil)-3-tienilo, 2-(trifluorometil)-3-tienilo, 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-tienilo, 5-(trifluorometil)thiofen-2-ilo, 5-fluoro-2-tienilo, 5-cloro-4-metilo-2-tienilo, 5-(difluorometil)-2-tienilo, 4-(difluorometil)-2-tienilo, 5-(difluorometil)-3-tienilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, 4-metoxifenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-difluoro-3-metil-fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2-(trifluorometil)tiazol-5-ilo, 2-(trifluorometil)tiazol-4-ilo, 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo, 2-metil-3-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo o 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo;
(ii) Fórmula (IB):
Figure imgf000294_0002
o una de sus sales, solvatos, estereoisómeros, variantes isotópicas o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en los que:
R1 y R1b son cada uno independientemente H o CH3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alquilo C1-6; piridinilo; tiazolilo sustituido con alquilo C1-6; y tienilo sustituido con uno o dos miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CH2OH y ciclopropilo;
R3 es H; y
R4b es H, alquilo C1-6, 2-metoxietilo, cicloalquilo C3-6, 3,3-difluorociclobutilo, 3,3-difluoro-1-metil-ciclobutilo, ciclopentilo, oxetan-3-ilo, 3-metiloxetan-3-ilo, o 2-piridilo;
opcionalmente donde:
(a) R1 es H; CH2F; o CH3;
R1b es CH3;
R2 es 3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 2,4-difluoro-3-metil-fenilo, 5-(trifluorometil)-2-tienilo, 5-(difluorometil)-2-tienilo, o 5-cloro-4-metil-2-tienilo;
R3 es H; y
R4b es CH3; o
(b) R2 es 3-piridMo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-ciclopropil-2-tienilo, 5-etil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-(hidroximetil)-2-tienMo, 5-(trifluorometil)-2-tienilo, 5-(tr¡fluorometil)-3-tienilo, 2-(trifluorometil)-3-tienilo, 5-(difluorometil)-2-tienilo, 5-(difluorometil)-3-tienilo, 5-doro-4-metil-2-tienilo, 5-fluoro-2-tienilo, 2-metiltiazol-5-ilo, 3,5-dimetilfenilo, 3- metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 4-dorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-metoxi-3-metil-fenilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo, 2-fluoro-6-metoxifenilo, 2,4-difluoro-3-metil-fenilo, 3-(difluorometil)fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-etoxi-5-fluoro-fenilo, 2-cloro-4-metoxi -fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 2-(trifluorometil)tiazol-5-ilo, 2-(trifluorometil)tiazol-4-ilo, 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo o 3,4-difluoro-5-(trifluorometil)fenilo;
(iii) Fórmula (IC):
Figure imgf000295_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido de los mismos, en el que:
R1 es H o CH3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres miembros, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, alquilo OC1-6, alquilo O C ^ y N(CH3)2; piridinilo sustituido con CF3; y tienilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; y
R4c se selecciona del grupo que consiste en: ciclopropilo sustituido con uno o dos miembros F; CH(OH)ciclopropilo; azetidinilo; CH2-azetidinilo; CH2-azetidinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente entre: F, OH, OCH3 y CF3; oxetanilo; oxetanilo sustituido con F o CH3; tetrahidrofuranilo; C^pirrolidinilo; CH2pirrolidinilo sustituido con CH3, OH u OCH3; CH2piperidinilo; CH2piperidinilo sustituido con OH o F; morfolinilo; pirazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; triazolilo sustituido con CH3; tetrazolilo; isoxazolilo sustituido con uno o dos miembros CH3; oxadiazolilo sustituido con CH3 o CH2OCH3; tiadiazolilo; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Cl, F, CH3, OCH3 y CF3; 2-oxo-1H-piridin-3-ilo; 6-oxo-1H-piridin-3-ilo; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con F o CH3; pirazinilo; piridazinilo; piridazinilo sustituido con OCH3; fenilo; y fenilo sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo, CN, OCH3, alquilo C1-6 y CF3; o
(iv) Fórmula (ID):
Figure imgf000295_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero, variante isotópica o N-óxido de los mismos, en el que:
R1 es H o CH3;
R2 es m-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-clorofenilo, 2,4-difluoro-3-metil-fenil, 3,4-difluorofenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 3-ciclopropilfenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxi-5-fluoro-fenilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo, o 3-cloro-4-fluoro-fenilo; y
R4d es OH, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, Oalquilo Ci-6, 2-tienilo, o tiazol-2-ilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, el cual está seleccionado del grupo que consiste en: 6-(4-Metoxifenil)-1-(2-morfolino-2-oxo-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-(2-metoxietil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N-etil-2-[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
(S*)-1-(2-hidroxibutil)-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R*)-1-(2-Hidroxibutil)-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(2-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
2- [6-(5-doro-2-tienil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-[(5-Metilisoxazol-3-il)metil]-6-feml-3H-im idazo[4,5-b]pindin-2-ona;
6-(4-Fluorofenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluorofenil)-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3- Metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-6-(4-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluorofenil)-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(1,5-Dimetilpirazol-3-il)metil]-6-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Metilisoxazol-3-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N-cidopropil-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[(3-dorofenil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(2-Metoxi-3-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(pirimidin-4-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-1-(Tetrahidrofuran-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N,N-Dimetil-2-[2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N,N-Dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-1-(2-Cidopropil-2-hidroxi-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(2-Oxo-1H-piridin-3-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- [2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-(4-Metoxifenil)-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N-cidopropil-2-[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2- [6-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-cidopropil-acetamida;
N-cidopropil-2-[6-(4-metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
N-cidopropil-2-[6-(3,5-dimetilfenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
N-cidopropil-2-[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-metil-acetamida; N-cidopropil-2-[6-(4-metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-metil-acetamida;
N-cidopropil-2-[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
(R*)-6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-(2-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(s*)-6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-(2-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(4-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(4-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(2-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluorofenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(4-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(2-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(4-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(2-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(pirimidin-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirimidin-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirimidin-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N,N-Dimetil-2-[3-metil-6-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2-[6-(5-etil-2-tienil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
N,N-Dimetil-2-[3-metil-6-(4-metil-2-tienil)-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1- [2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(5-fluoro-2-tienil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
2- [6-(5-Fluoro-2-tienil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(5-fluoro-2-tienil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3- Metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(5-Fluoro-2-tienil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-(4-metiltiazol-2-il)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(5-etil-2-tienil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(5-etil-2-tienil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[5-(hidroximetil)-2-tienil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- [2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[5-(hidroximetil)-2-tienil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
2- [6-[5-(Hidroximetil)-2-tienil]-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[2-(trifluorometil)-3-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- [2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[5-(difluorometil)-2-tienil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
2- [6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1- [2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[2-(trifluorometil)-3-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N,N-Dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[2-(trifluorometil)-3-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2- [6-[5-(Difluorometil)-3-tienil]-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[5-(difluorometil)-3-tienil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-3-tienil]-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
lN,N-Dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-3-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-3-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3- Metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-6-[5-(trifluorometil)-3-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-3-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(5-cidopropil-2-tienil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(5-Cidopropil-2-tienil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[2-(trifluorometil)tiazol-4-il]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N,N-Dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[2-(trifluorometil)tiazol-4-il]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1- [2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[2-(trifluorometil)tiazol-4-il]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
2- [6-(5-Cidopropil-2-tienil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[5-(1,1,2,2,2-pentafluoroetilo)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N,N-Dimetil-2-[3-metil-6-(2-metiltiazol-5-il)-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[2-(trifluorometil)tiazol-5-il]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[2-(trifluorometil)tiazol-5-il]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[4-(difluorometil)-2-tienil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[4-(Difluorometil)-2-tienil]-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N,N-Dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[2-(trifluorometil)tiazol-5-il]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona-7-D; N,N-Dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trideuteriometoximetil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[5-(trideuteriometoximetil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[5-(trideuteriometoximetil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metil-6-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona-7-T; 1-[(5-Metilisoxazol-3-il)metil]-6-(4-metil-2-tienil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Metilisoxazol-3-il)metil]-6-(o-tolil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-6-(4-metil-2-tienil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluorofenil)-1-[(1-metilpirazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(1-metilpirazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-[(1-metilpirazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-1-[(1-metilpirazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-difluorofenil)-1-[(1-metilpirazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
Etil 2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetato;
2-[2-Oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acéticoácido;
Etil 2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetato;
2- [3-Metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-1-ácidoil]acético;
1-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(pirazin-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluorofenil)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluorofenil)-1-[(l-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluorofenil)-1-[(l-metiltriazol-4-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-1-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-1-[[3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-(2-pirrolidin-1-iletil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Hidroxiazetidin-1-il)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Ciclopropilamino)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Metoxiazetidin-1-il)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(ciclobutilamino)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-(4-fluoro-2-metil-feml)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-(o-tolil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-(m-tolil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-[2-(trifluorometil)-4-piridil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-(2,6-dimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-(3-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-(3,5-difluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(l-Piperidil)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(4-Fluoro-1-piperidil)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Metilpirrolidin-1-il)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(4-Hidroxi-1-piperidil)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-[3-(Trifluorometil)azetidin-1-il]etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-(2,3-dimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-(3,5-dimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-(4-fluoro-2,3-dimetil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)etil]-6-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-difluorofenil)-1-[2-(2-hidroxietilamino)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-difluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-difluorofenil)-1-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-difluorofenil)-1-[2-(3-metoxipirrolidin-1-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,6-Dimetilfenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(o-tolil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-Fenil-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil]-6-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-(2,3-Dimetilfenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-Dimetilfenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil]-6-(4-fluoro-2,3-dimetil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil]-6-[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil]-6-(o-tolil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil]-6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil]-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-difluorofenil)-1-[2-(propilamino)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N-ciclobutil-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[2-(3-Metoxiazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; N-(Oxetan-3-il)-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; N-(3,3-difluorociclobutil)-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida; 1-[2-(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 3- Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; N-(3,3-Difluoro-1-metil-cidobutil)-2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida; N-(3-Metiloxetan-3-il)-2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
N-(3,3-difluoroddobutil)-2-[3-m etil-2-oxo-6-[3-(trifluo rom etil)feml]im idazo[4,5-b]pindin-1-il]acetam ida;
1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)— N-cidopropil-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]propanamida;
(R/s)-1-[2-(Azetidin-1-il)-1-metil-2-oxo-etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(2-Morpholino-2-oxo-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N-cidopentil-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[2-Oxo-2-(1-piperidil)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- [2-(2,6-Diazaspiro[3.3]heptan-6-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 2- [2-Oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-(2-piridil)acetamida;
N-(3,3-Difluoro-1-metil-cidobutil)-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida; 1-[(6-Metoxi-3-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- (Cidopropilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3- [[2-Oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
2- [[2-Oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
1-[2-Oxo-2-(2-tienil)etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(2-oxo-2-tiazol-2-il-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-1-(oxetan-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/s)-1-(Morfolin-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-1-(Tetrahidropiran-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Trifluorometil)fenil]-1-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(4-Fluoro-3-metil-fenil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3-Fluorofenil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R*)-1-(Oxetan-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(s*)-1-(oxetan-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-1-[(2,2-difluorocidopropil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3-Fluorooxetan-3-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Pirimidin-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(2-piridilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(4-piridilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(3-piridilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(2-Metilpirimidin-5-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Piridazin-3-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3-Metoxi-2-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3-Fluoro-5-metil-2-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(6-Metil-3-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[Difluoro(3-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(6-Fluoro-3-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(2-Cidopropil-2-oxo-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(2-oxobutil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazoÍ4,5-b]piridin-2-ona;
1-(3-Metil-2-oxo-butil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Metil-3-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Tiadiazol-4-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(6-Oxo-1H-piridin-3-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3- Metil-1-(pirimidin-4-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-(pirazin-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-(4-piridilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-(2-piridilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(6-Metoxipiridazin-3-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Pirazin-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(2-Metilpirimidin-4-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(pirimidin-5-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Fluoropirimidin-2-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Trifluorometil)fenil]-1-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Fluoro-3-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Trifluorometil)fenil]-1-[[5-(trifluorometil)-3-piridil]metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Trifluorometil)fenil]-1-[[4-(trifluorometil)-3-piridil]metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(2-cidobutil-2-oxo-etil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; (R/S)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-6-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/s)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/s)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-6-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/s)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/s)-1-(Azetidin-2-ilmetil)-6-(2,3-didorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-6-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-dorofenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluorofeml)-1-[(5-metil-3-piridil)m etil]-3H-im idazo[4,5-b]pindin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-1-[(4-metil-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluorofenil)-1-[(4-metil-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(4-metil-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-[(4-metil-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluorofenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-dorofenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-1-[(3-metil-2-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluorofenil)-1-[(3-metil-2-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluorofenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometil)fenil]-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-metoxifenil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(p-tolil)-1-(2-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-fluorofenil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometil)fenil]-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluorofenil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-dorofenil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(m-tolil)-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-Difluorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1-(3-piridilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometil)fenil]-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,3-difluorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-dorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Fluoro-3-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Metil-3-piridil)metil]-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-[(5-metil-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,3-difluorofenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-difluorofenil)-1-[(5-metil-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(4-Metil-3-piridil)metil]-6-(3,4,5-trifluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(4-Metil-3-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-[(4-metil-3-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3-Metil-2-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(3-metil-2-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-[(3-metil-2-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-difluorofenil)-1-[(3-metil-2-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,3-difluorofenil)-1-[(3-metil-2-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- [2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
2- [6-(5-Cloro-4-metil-2-tienil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
2- [6-(5-Cloro-4-metil-2-tienil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida; 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(5-doro-4-metil-2-tienil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(5-doro-4-metil-2-tienil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 3- Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-(3,4-difluorofenil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(m-tolil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-6-(3,4-difluorofenil)-1-(2-hidroxibutil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/s)-6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/s)-1-(2-Hidroxibutil)-6-(m-tolil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/s)-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/s)-1-(2-hidroxibutil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/s)-1-(2-Hidroxi-3-metil-butil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-(3,4-Difluorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-6-[3-(trifluorometoxi)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-(2,3-difluorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-6-(2,3,4-trifluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-dorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-6-(m-tolil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-Didorofenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-(3-piridilmetil)-6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-6-(m-tolil)-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-(3-piridilmetil)-6-(2,3,4-trifluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-(3-piridilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometil)fenil]-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-(3-piridilmetil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(5-Cloro-4-metil-2-tienil)-3-metil-1-(3-piridilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Cloro-3-piridil)metil]-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Cloro-3-piridil)metil]-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Cloro-3-piridil)metil]-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-[(5-Cloro-3-piridil)metil]-6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Cloro-3-piridil)metil]-3-metil-6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Cloro-3-piridil)metil]-6-(2-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(5-Cloro-4-metil-2-tienil)-1-[(5-doro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-[(5-Cloro-3-piridil)metil]-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-[(5-Cloro-3-piridil)metil]-3-metil-6-(m-tolil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(5-Cloro-3-piridil)metil]-6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-dorofenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometil)fenil]-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-6-(m-tolil)-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-[3,4-Difluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 3-Metil-1-(2-oxobutil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(2-oxobutil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(2-oxobutil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(2-oxobutil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Cidopropilfenil)-3-metil-1-(2-oxobutil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroxi-4-metoxi-butil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; (R/S)-6-[3-(Difluorometil)fenil]-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/S)-6-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; (R/S)-6-(3-dorofenil)-3-metil-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; (R/S)-3-Metil-6-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-1-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
(R/s)-1-(2,4-dihidroxibutil)-3-metil-6-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-Difluorofenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-(m-tolil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-dorofenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-(3,4,5-trifluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona; 1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(3-fluorofenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- [2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; N,N-Dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2- [6-(4-Fuoro-3-metil-fenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
2-[6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1- [2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
2- [6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
2-[6-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
2-[6-(2,3-difluorofenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
2-[6-[3-(Difluorometil)fenil]-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
2-[6-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
2-[6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
N,N-Dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-(3-piridil)imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1- [2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 2- [6-[3,4-Difluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida; 2-[2-Oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2-[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2-[6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
N-Metil-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2-[6-(4-dorofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-metil-acetamida;
2-[6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-metil-acetamida;
2-[6-(3,5-Dimetilfenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-metil-acetamida;
2-[6-(4-Metoxi-3-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-metil-acetamida;
2-[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-metil-acetamida;
2-[6-(2-Etoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-metil-acetamida;
N-(2-Metoxietil)-2-[2-oxo-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2-[6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-(2-metoxietil)acetamida;
N-(2-Metoxietil)-2-[6-(4-metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
N-(2-Metoxietil)-2-[2-oxo-6-(3-piridil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2-[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-(2-metoxietil)acetamida;
N-cidopropil-2-[6-(3,5-difluorofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2-[6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-cidopropil-acetamida;
N-cidopropil-2-[6-(3-etoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
N-cidopropil-2-[6-(3-metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
N-cidopropil-2-[6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
N-cidopropil-2-[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2-[6-(4-Clorofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-cidopropil-acetamida;
N-cidopropil-2-[6-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
N-cidopropil-2-[6-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
N-cidopropil-2-[6-(2-etoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
6-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2-Etoxifenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-dorofenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Metoxifenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Etoxifenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Cidopropilmetil)-6-(2,4-dimetoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Cidopropilmetil)-6-(2-etoxi-5-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Cidopropilmetil)-6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Cidopropilmetil)-6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Cidopropilmetil)-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Cidopropilmetil)-6-(3,5-difluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Cidopropilmetil)-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Cidopropilmetil)-6-(2-tienil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(Cidopropilmetil)-6-[3-(dimetilamino)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- (Cidopropilmetil)-6-(3,5-dimetilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-metoxifenil)-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
4-[[6-(4-metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
3-[[6-(4-metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
3-[[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
3-[[6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
3-[[6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
2- [[6-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
2-[[6-(4-dorofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
2-[[6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
2-[[6-(2-Etoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
2-[[6-(3-metoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
2-[[6-(3-cianofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
2-[[6-(2,4-Dimetoxifenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
2-[[6-(3,5-Dimetilfenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
2-[[6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
2-[[6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
2- [[6-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-[(4-fluorofenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[(4-fluorofenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-1-[(3-fluorofenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-Dimetilfenil)-1-[(3-fluorofeml)m etilí-3H-im idazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Dimetoxifenil)-1-[(3-fluorofenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2-Etoxifenil)-1-[(3-fluorofenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3-Fluorofenil)metil]-6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-[(3-fluorofenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Dimetilamino)fenil]-1-[(3-fluorofenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-[(4-fluorofenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-[(4-fluorofenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2-Etoxifenil)-1-[(2-fluorofenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3-dorofenil)metil]-6-(3,5-difluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-[(3-metoxifenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3-metoxifenil)metil]-6-(3-piridil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3-Metoxifenil)metil]-6-(4-metil-2-tienil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-difluorofenil)-1-[(4-metoxifenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3,5-Dimetoxifenil)metil]-6-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[(3,5-Dimetoxifenil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-dorofenil)-1-[(4-isopropilfenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-terc-butilfenil)-1-[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3- [1-[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil]-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]benzonitrilo;
1-[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil]-6-(2-etoxi-5-fluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Metoxi-3-metil-fenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-Dimetilfenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2-Etoxifenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Dimetoxifenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-2-metoxi-feml)-1-[(5-m etilisoxazol-3-il)m etil]-3H-im idazo[4,5-bÍpindin-2-ona;
6-(2-Etoxi-5-fluoro-fenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,5-difluorofenil)-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y N-óxidos de los mismos.
10. El compuesto de la reivindicación 1, el cual está seleccionado del grupo que consiste en: (i) 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N,N-dimetil-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida; 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(5-doro-4-metil-2-tienil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona; 1- [2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; y 2- [6-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
y sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
(ii) 1-(2-Oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-6-(tiazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-(2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona; 1-(2-(Azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(5-fluoropiridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-(2-(2-Oxo-6-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)acetil)azetidina-3-carbonitrilo; 1-Bencil-6-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-(2-(3-Metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
1-(2-(3-Metoximetil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona; 6-(2-Fluoro-3-metilfenil)-1-(2-oxo-2-(3-(trifluorometil)azetidin-1-il)etil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y N-óxidos de los mismos.
11. El compuesto de la reivindicación 1, el cual está seleccionado del grupo que consiste en:
6-(5-(Difluorometil)-2-fluorofenil)-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(5-(Difluorometil)-2-fluorofenil)-3-metil-1-(piridin-3-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N-(3-cloropropil)-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2- [6-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-metil-2-oxo-im idazo[4,5-b]pindin-1-il]-N,N-dim etil-acetam ida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(fluorometil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(2-fluoroetil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridina -2-ona;
1-[2-[3-(2-Fluoroetil)azetidin-1-il]-2-oxo-etil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
6-(6-Fluoro-2-piridil)-1-(2-oxobutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[4-(2-fluoroetoxi)-3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina -2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina -2-ona;
1-[2-(3-18F-Fluoranilazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridina-2-ona 6-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenil]-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-3-metil-1-(piridazin-3-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil]-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[3-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenil]-1-[(5-fluoro-3-piridil)metil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3- metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-6-(5-metil-2-tienil)-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-6-(5-metil-2-tienil)-1-(tiadiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-6-(5-metil-2-tienil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
6-[5-(Difluorometil)-2-tienil]-3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
3-metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
3-Metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(1-metiltriazol-4-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-metil-1-(tiadiazol-4-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N-(2-fluoroetil)-N-metil-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il] acetamida;
1-[2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(m-tolil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-6-(m-tolil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b ]piridin-2-ona;
N,N-dimetil-2-[3-metil-6-(m-tolil)-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
6-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil]-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- [2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(difluorometil)-4-fluoro-fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 2- [6-[3-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenil]-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(difluorometoxi)-4-fluoro-fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona;
6-[3-(Difluorometoxi)-4-fluoro-fenil]-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- [2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[3-(difluorometoxi)-4-fluoro-fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 2- [6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-3-metil-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridina -2-ona;
6-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-1-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-imidazo[4,5-b ]piridin-2-ona;
1- [2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-3-(fluorometil)imidazo[4,5-b]piridina -2-ona;
2- [3-(Fluorometil)-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
1- [2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(fluorometil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridina -2-ona; 3- (Fluorometil)-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
2- [6-(2,4-Difluoro-3-metil-fenil)-3-(fluorometil)-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N,N-dimetil- acetamida;
6-(2,4-difluoro-3-metil-fenil)-1-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(fluorometil)imidazo[4,5-b ]piridin-2-ona;
1-(3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(3-metoxifenil)-1-[2-oxo-2-(2-tienil)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1- isobutil-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2-Etoxifenil)-1-[(3-metoxifenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
6-(2-Etoxifenil)-1-[(4-fluorofenil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N-ciclopropil-2-[6-(2-etoxi-5-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
2- [[6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metil]benzonitrilo;
1- (3,3-dimetil-2-oxo-butil)-6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
2- [6-(3,5-difluorofenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-(2-metoxietil)acetamida;
1- (3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
2- [6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il]-N-(2-metoxietil)acetamida;
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o N-óxidos de los mismos.
12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
N-(3-cloropropil)-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[2-(Azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-3-(2-fluoroetil)-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N-(2-Fluoroetil)-N-metil-2-[3-metil-2-oxo-6-[5-(trifluorometil)-2-tienil]imidazo[4,5-b]piridin-1-il]acetamida;
1-[Difluoro-3-piridil)metil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
1-Isobutil-6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o N-óxidos de los mismos.
13. Una composición farmacéutica, que comprende:
(A) una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, estereoisómeros, variantes isotópicas y N-óxidos; y
(B) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Al menos un compuesto seleccionado de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, estereoisómeros, variantes isotópicas y N-óxidos de los mismos, para usar en un método para tratar a un sujeto que padece o ha sido diagnosticado con una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por la actividad del receptor NR2B, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica mediada por la actividad del receptor NR2B se selecciona de trastornos del estado de ánimo y trastornos afectivos del estado de ánimo; trastornos neuróticos, relacionados con el estrés y somatomorfos; trastornos del desarrollo psicológico; síndromes de comportamiento asociados con alteraciones fisiológicas y factores físicos; trastornos extrapiramidales y del movimiento; episodios y trastornos paroxísticos; epilepsia; dolor; formas de neurodegeneración; enfermedades cerebrovasculares agudas y crónicas; y secuelas de enfermedades cerebrovasculares.
15. Al menos un compuesto seleccionado de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, estereoisómeros, variantes isotópicas y N-óxidos, para usar en un método para tratar a un sujeto que padece o ha sido diagnosticado con una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por la actividad del receptor NR2B, donde la enfermedad, trastorno o condición médica mediada por la actividad del receptor NR2B se selecciona del grupo que consiste de: trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión posparto, trastorno afectivo estacional, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis múltiple, deterioro cognitivo, lesión en la cabeza, lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular, epilepsia, discinesias, esclerosis lateral amiotrófica, neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o crónicas, dolor, neuropatía diabética, migraña, isquemia cerebral, esquizofrenia, encefalitis, autismo y trastornos del espectro autista, trastornos de la memoria y el aprendizaje, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), y una enfermedad adictiva; opcionalmente en donde la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona del grupo que consiste en depresión resistente al tratamiento, trastorno depresivo mayor y trastorno bipolar.
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