TW202014416A

TW202014416A - 作為parp7抑制劑的嗒酮

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Publication number: TW202014416A
Application number: TW108114978A
Authority: TW
Inventors: 梅麗莎瑪麗瓦斯賓達; 羅利Ｂ申克爾; 凱倫卡萊史溫爵; 凱文韋恩坎茲
Original assignee: 美商律幫治療股份有限公司
Priority date: 2018-04-30
Filing date: 2019-04-29
Publication date: 2020-04-16
Also published as: FI3788040T3; JP6942896B2; TW202344505A; SI3788040T1; US10870641B2; JP2022017221A; CR20200518A; MX2023005804A; KR20210014108A; SG11202010183XA; ES2949538T3; PH12020551760A1; US20230192664A1; PT3788040T; CL2020002821A1; IL278116A; AR121419A1; EA202092590A1; LT3788040T; ECSP20069404A

Abstract

本發明係關於嗒

Description

作為PARP7抑制劑的嗒酮

本發明係關於嗒

酮及相關化合物，其為PARP7之抑制劑且適用於治療癌症。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)為調節包括基因表現、蛋白質降解及多細胞應激反應之基本細胞過程之十七種酶家族的成員(M.S.Cohen,P.Chang,Insights into the biogenesis,function,and regulation of ADP-ribosylation.Nat Chem Biol 14,236-243(2018))。癌細胞在應激下存活之能力為基本癌症機制及新穎治療劑之新興途徑。已顯示PARP家族之一個成員PARP1為與由DNA損傷誘發(由基因突變或細胞毒性化學療法誘發)之細胞應激相關之有效癌症靶標，其中三種藥物已批准用於臨床且其他若干種正處於開發後期(A.Ohmoto,S.Yachida,Current status of poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors and future directions.Onco Targets Ther 10,5195-5208(2017))。

PARP家族之十七個成員係基於其催化域內之同源性而鑑定於人類基因組中(S.Vyas,M.Chesarone-Cataldo,T.Todorova,Y.H.Huang,P.Chang,A systematic analysis of the PARP protein family identifies new functions critical for cell physiology.Nat Commun 4, 2240(2013))。然而，其催化活性屬於3種不同類別(S.Vyas等人，Family-wide analysis of poly(ADP-ribose)polymerase activity.Nat Commun 5,4426(2014))。大多數PARP家族成員催化單-ADP-核糖單元向其受質上之轉移(monoPARPs)，而其他成員(PARP1、PARP2、TNKS、TNKS2)催化聚-ADP-核糖單元向受質上之轉移(polyPARPs)。最後，PARP13為迄今為止唯一的催化活性不可展示於活體外或活體內之PARP。

芳基烴受體(AHR)為參與調節多種細胞功能，包括促炎反應及異生物質代謝之配位體活化轉錄因子(S.Feng,Z.Cao,X.Wang,Role of aryl hydrocarbon receptor in cancer.Biochim Biophys Acta 1836,197-210(2013)；及B.Stockinger,P.Di Meglio,M.Gialitakis,J.H.Duarte,The aryl hydrocarbon receptor：multitasking in the immune system.Annu Rev Immunol 32,403-432(2014))。AHR可藉由大量配位體，包括內源性色胺酸代謝物活化，諸如犬尿胺酸(C.A.Opitz等人，An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor.Nature 478,197-203(2011))及某些多環芳族烴，諸如2,3,7,8-四氯二苯并-p-二氧雜環己烯(TCDD)(K.W.Bock,Toward elucidation of dioxin-mediated chloracne and Ah receptor functions.Biochem Pharmacol 112,1-5(2016))。AHR之活化誘導靶基因表現，包括參與代謝之基因，諸如細胞色素P4501A1及P4501B1。AHR之活化亦導致AHR靶基因，TCDD誘導性聚(ADP-核糖)聚合酶(TIPARP，亦稱為PARP7)之增加，該靶基因充當某些AHR轉錄標靶之負調節劑(L.MacPherson等人，Aryl hydrocarbon receptor repressor and TIPARP(ARTD14)use similar,but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling.Int J Mol Sci 15,7939-7957(2014)；及L.MacPherson等人，2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(ADP-ribose)polymerase(TIPARP,ARTD14)is a mono-ADP-ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation.Nucleic Acids Res 41,1604-1621(2013))。

PARP7亦可藉由其他轉錄因子及信號傳導路徑調節，包括雄激素受體(E.C.Bolton等人，Cell-and gene-specific regulation of primary target genes by the androgen receptor.Genes Dev 21,2005-2017(2007))、血小板衍生生長因子(J.Schmahl,C.S.Raymond,P.Soriano,PDGF signaling specificity is mediated through multiple immediate early genes.Nat Genet 39,52-60(2007))及低氧誘導因子1(N.Hao等人，Xenobiotics and loss of cell adhesion drive distinct transcriptional outcomes by aryl hydrocarbon receptor signaling.Mol Pharmacol 82,1082-1093(2012))。PARP7基因位於染色體3(3q25)上，處於在鱗狀組織學癌症中頻繁擴增之區域中(http：//www.cbioportal.org/index.do？session_id=5ae1bcde498eb8b3d565 d8b2)。全基因組關聯研究將3q25鑑定為卵巢癌之易感性基因座，表明PARP7在此癌症類型中之作用(E.L.Goode等人，A genome-wide association study identifies susceptibility loci for ovarian cancer at 2q31 and 8q24.Nat Genet 42,874-879(2010))。PARP7具有多種細胞功能。在AHR信號傳導之情況下，PARP7充當負反饋機制以調節P4501A1及P4501B1之表現(L.MacPherson等人，Aryl hydrocarbon receptor repressor and TIPARP(ARTD14)use similar,but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling.Int J Mol Sci 15,7939-7957(2014)，及L.MacPherson等人，2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(ADP-ribose)polymerase(TIPARP,ARTD14)is a mono-ADP-ribosyltransferase and repressor of aryl hydrocarbon receptor transactivation.Nucleic Acids Res 41,1604-1621(2013))。亦已描述PARP7使肝X受體ADP-核糖基化，此導致該等受體之轉錄活性經調節(C.Bindesboll等人，TCDD-inducible poly-ADP-ribose polymerase(TIPARP/PARP7)mono-ADP-ribosylates and co-activates liver X receptors.Biochem J 473,899-910(2016)。在病毒感染期間，PARP7可結合至辛得比斯病毒(Sindbis virus，SINV)以促進病毒RNA降解(T.Kozaki等人，Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose)polymerase-mediated antiviral response.Proc Natl Acad Sci U S A 114,2681-2686(2017))。另外，在病毒感染之情況下，AHR誘導之PARP7可與TBK1相互作用，TBK1為在病原體相關分子圖案路徑起始期間活化的主要激酶，導致I型干擾素反應及抗病毒免疫性活化(T.Yamada等人，Constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains Type I interferon-mediated antiviral innate defense.Nat Immunol 17,687-694(2016))。顯示PARP7使TBK1 ADP-核糖基化，此防止TBK1活化，由此抑制I型干擾素反應。

基於來自病毒感染之此等結果，吾人可假設癌細胞可使用異常表現及/或活化之PARP7作為經由抑制I型干擾素且因此抑制T細胞介導之抗腫瘤免疫性而逃避宿主免疫系統之機制。實際上，在近來的用於鑑別抑制T細胞活化之腫瘤因子的基因篩選中，PARP7係鑑別為熱門(D.Pan 等人，A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing.Science 359,770-775(2018))。顯示小鼠黑素瘤細胞株中之PARP7基因敲除提高共培養T細胞之增殖及活化，表明PARP7抑制可為活化T細胞介導之腫瘤殺死的可行策略。

本發明係關於式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成成分定義於下文。

本發明另外係關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。

本發明另外係關於一種抑制PARP7活性之方法，其包含使式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與PARP7接觸。

本發明另外係關於一種治療需要治療之患者之疾病或病症之方法，其中該疾病或病症係藉由PARP7之過度表現或增加之活性表徵，該方法包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明另外係關於一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之抑制PARP7活性之藥劑，諸如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供本文所描述之化合物之用途，其用於製造用於治療之藥劑。本發明亦提供適用於治療之本文所描述之化合物。

圖1說明(A)跨TCGA原發腫瘤樣品之PARP7擴增；及(B)對應於TCGA(癌症基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas))肺鱗狀腫瘤樣品中增加之PARP7 mRNA表現量水準的PARP7複本數放大。

圖2說明癌細胞生長藉由PARP7抑制劑(實例18B、39、98及93A之化合物)之抑制，顯示NCI-H1373肺癌細胞生長之劑量依賴型降低。

圖3說明在STING促效劑DMXAA(亦稱為瓦迪美占(Vadimezan)或ASA404)存在下在CT26小鼠結腸癌細胞及RAW264.7小鼠巨噬細胞中藉由PARP7抑制劑(實例18B及98之化合物)誘導干擾素-β(IFN-β)水準。

圖4說明在CT26小鼠結腸癌細胞及RAW264.7小鼠巨噬細胞中藉由PARP7抑制劑誘導STAT1磷酸化。

圖5說明在PARP7抑制劑(實例18B之化合物)存在下CT26細胞之活體外增殖。

圖6A說明在鼠類同基因型模型CT26中及在PARP7抑制劑(實例98及93A之化合物)存在下之腫瘤生長。

圖6B說明在鼠類同基因型模型4T1中及在PARP7抑制劑(實例98及93A之化合物)存在下之腫瘤生長。

圖7A說明每日一次投與實例561之PARP7抑制劑顯著降低人類NCI-H1373肺癌異種移植物中之腫瘤生長。

圖7B說明每日一次或兩次投與實例561之PARP7抑制劑顯著降低鼠類CT26結腸癌同基因型模型中之腫瘤生長。

圖8顯示實例561形式A之化合物之X射線粉末繞射(XRPD)圖。

圖9顯示實例561形式A之化合物之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)熱分析圖。

圖10顯示實例561形式A之化合物之動態氣相吸附(DVS)等溫線。

本發明係關於式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為Cl、Br、CH₃ 、CF₃ 、CN、OCH₃ 、乙基、環丙基、SCH₃ 或異丙基；A為具有選自(A-1)、(A-2)及(A-3)之式的基團：

Y¹ 、Y² 及Y³ 各自獨立地選自O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)₂ 、S(=O)NR^Y 、S(=O)₂ NR^Y 或 NR^Y C(=O)NR^Y ，其中R^Y 各自獨立地為H或C_1-4 烷基；L為C_1-3 伸烷基、O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ；Z為H、Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中Z之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；Cy^Z 選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；環D為單環或多環4-10員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、 CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及R³ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、 S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R³ 及R⁵ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁷ 及R⁹ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁹ 及R¹¹ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、 NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及R³ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R³ 及R⁵ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R⁷ 及R⁹ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R⁹ 及R¹¹ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 在其所連接之碳原子之間共同形成參鍵；R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )R^b4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中該R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4、或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )R^b4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；環E為選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之單環或多環；Q¹ 、Q² 及Q³ 各自為式(B-1)之基團：

Y⁴ 、Y⁵ 及Y⁶ 各自獨立地選自O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)₂ 、S(=O)NR^Y 、S(=O)₂ NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ；G¹ 為-C(R^G )(R^H )-或式(C-1)、(C-2)或(C-3)之基團：

G² 為-C(R^I )(R^J )-或式(C-1)、(C-2)或(C-3)之基團；R^A 、R^B 、R^C 、R^D 、R^E 、R^F 、R^G 、R^H 、R^I 、R^J 、R^K 、R^L 、R^M 及R^N 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該R^A 、R^B 、R^C 、R^D 、R^E 、R^F 、R^G 、R^H 、R^I 、R^J 、R^K 、R^L 、R^M 及R^N 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、 C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；或R^G 及R^I 連同其所連接之碳原子且連同Y⁵ 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R^C 及R^E 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^E 及R^G 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^I 及R^K 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^K 及R^M 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^K 、R^L 、R^M 及R^N 在其所連接之碳原子之間共同形成參鍵；D¹ 及D² 各自獨立地選自N及CH；D³ 、D⁴ 、D⁵ 、D⁶ 、D⁷ 、D⁸ 及D⁹ 各自獨立地選自N及CR^X ，其中R^X 各自獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基；D¹⁰ 為O、S、NH或CH₂ ；環F為選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之單環或多環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ，其中烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c 及R^d 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c1 及R^d2 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c2 及R^d2 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、 NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c3 及R^d3 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c4 及R^d4 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c5 及R^d5 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、 NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c6 及R^d6 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；R^e 、R^e1 、R^e2 、R^e3 、R^e4 、R^e5 、R^e6 及R^e7 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；a為0或1；b為0、1、2或3；c為0、1或2；d為0、1或2； m為0或1；n為0或1；p為0或1；q為0或1；r為0或1；s1為0、1或2；s2為0、1、2或3；t1為0或1；t2為0或1；t3為0或1；u為0、1、2或3；v為0或1；且w為0或1；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代。

在一些實施例中，A為具有式A-1之基團。

在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為Cl、Br、CH₃ 、CF₃ 、CN、OCH₃ 、乙基、環丙基、SCH₃ 或異丙基；A為具有式(A-1)之基團：

Y¹ 、Y² 及Y³ 各自獨立地選自O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)₂ 、S(=O)NR^Y 、S(=O)₂ NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ，其中R^Y 各自獨立地為H或C_1-4 烷基；L為C_1-3 伸烷基、O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ；Z為H、Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中Z之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；Cy^Z 選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、 C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；環D為單環或多環4-10員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、 S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及R³ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、 C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R³ 及R⁵ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁷ 及R⁹ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁹ 及R¹¹ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及R³ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R³ 及R⁵ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R⁷ 及R⁹ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R⁹ 及R¹¹ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 在其所連接之碳原子之間共同形成參鍵；R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c 及R^d 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c1 及R^d2 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、 NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c2 及R^d2 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c3 及R^d3 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代： OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；R^e 、R^e1 、R^e2 、R^e3 及R^e7 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；a為0或1；m為0或1；n為0或1；p為0或1；q為0或1；r為0或1；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代。

在一些實施例中，A為具有式(A-1a)之基團：

在一些實施例中，A為具有式(A-1b)之基團：

在一些實施例中，A為具有式(A-1c)之基團：

其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。

在一些實施例中，A為具有式(A-1d)之基團：

其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。

在一些實施例中，L為NR^Y 或O。在一些實施例中，L為NH₂ 或O。在一些實施例中，L為NR^Y 。在一些實施例中，L為O。在一些實施例中，L為NH₂ 。

在一些實施例中，X為CF₃ 、CH₃ 、CN、Cl或Br。

在一些實施例中，Y¹ 為NR^Y 或O。在一些實施例中，Y¹ 為NR^Y 。在一些實施例中，Y¹ 為O。在一些實施例中，Y¹ 為NR^Y 、O或S。在一些實施例中，Y¹ 為S。

在一些實施例中，Y² 為NR^Y 或O。在一些實施例中，Y² 為O。在一些實施例中，Y² 為NR^Y 、O或S。在一些實施例中，Y² 為NR^Y 。在一些實施例中，Y² 為S。

在一些實施例中，Y³ 為C(=O)。在一些實施例中，Y³ 為C(=O)或S(=O)₂ 。在一些實施例中，Y³ 為S(=O)₂ 。

在一些實施例中，R^Y 為H或C_1-4 烷基。在一些實施例中，R^Y 為甲基。在一些實施例中，R^Y 為H。

在一些實施例中，Z為H、Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、NR^c R^d 及NR^c C(O)R^b ；其中Z之該C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4 或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 及NR^c C(O)R^b 。在一些實施例中，Z為Cy^Z 。

在一些實施例中，Cy^Z 選自5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。

在一些實施例中，Cy^Z 為視情況經CN、CF₃ 或Cl取代之5-10員雜芳基。在一些實施例中，Cy^Z 為各自視情況經CN、CF₃ 或Cl取代之吡啶基或嘧啶基。在一些實施例中，Cy^Z 為視情況經CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基或NR^c1 R^d1 取代之5-10員雜芳基，其中C_1-6 烷基視情況經CN或NR^c1 R^d1 取代。在一些實施例中，Cy^Z 為各自視情況經CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基或NR^c1 R^d1 取代之吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中C_1-6 烷基視情況經CN或NR^c1 R^d1 取代。在一些實施例中，Cy^Z 為各自視情況經CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基或NR^c1 R^d1 取代之吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基，其中C_1-6 烷基視情況經CN或NR^c1 R^d1 取代。

在一些實施例中，環D為單環或多環4-10員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 ，其中C_1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、C(O)R^b2 、NR^c2 R^d2 及NR^c2 C(O)R^b2 。

在一些實施例中，環D為單環4-10員雜環烷基。在一些實施例中，環D為哌嗪基。在一些實施例中，環D為哌嗪基、二氫嗒

基、二氮雜環庚烷基、吡咯啶基或六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基。在一些實施例中，環D為哌嗪基、二氫嗒

基、二氮雜環庚烷基、吡咯啶基或六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 ，其中C_1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、C(O)R^b2 、NR^c2 R^d2 及NR^c2 C(O)R^b2 。在一些實施例中，環D為視情況經C_1-6 烷基取代之哌嗪基。在一些實施例中，環D為視情況經1至8個氘原子取代之哌嗪基。在一些實施例中，環D為哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8。

在一些實施例中，R¹ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。在一些實施例中，R¹ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基或4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基或4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。

在一些實施例中，R¹ 為C_1-6 烷基。在一些實施例中，R¹ 為視情況經OR^a3 取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R¹ 為H。在一些實施例中，R¹ 為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基甲基或羥甲基。在一些實施例中，R¹ 為苯基、苯基甲基或吡啶基。在一些實施例中，R¹ 為5-10員雜芳基-C_1-4 烷基或4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基。在一些實施例中，R¹ 為吡啶基甲基、哌啶基甲基或嗎啉基甲基。在一些實施例中，R¹ 為四氫呋喃基或哌啶基。在一些實施例中，R¹ 為苯基、吡啶基、四氫呋喃基或哌啶基。

在一些實施例中，R² 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。在一些實施例中，R² 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基或4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基或4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。

在一些實施例中，R² 為OR^a3 。在一些實施例中，R² 為H。

在一些實施例中，R³ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。

在一些實施例中，R³ 為H。在一些實施例中，R³ 為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R³ 為甲氧基甲基或羥甲基。在一些實施例中，R³ 為苯基、苯基甲基或吡啶基。

在一些實施例中，R⁴ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。

在一些實施例中，R⁴ 為H。

在一些實施例中，R⁵ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。

在一些實施例中，R⁵ 為H。在一些實施例中，R⁵ 為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R⁵ 為甲氧基甲基或羥甲基。在一些實施例中，R⁵ 為苯基、苯基甲基或吡啶基。

在一些實施例中，R⁶ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。

在一些實施例中，R⁶ 為H。

在一些實施例中，R⁷ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。

在一些實施例中，R⁷ 為C_1-6 烷基。在一些實施例中，R⁷ 為甲基。

在一些實施例中，R⁸ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。

在一些實施例中，R⁸ 為H。

在一些實施例中，R⁹ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。

在一些實施例中，R⁹ 為H。

在一些實施例中，R¹⁰ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。

在一些實施例中，R¹⁰ 為H。

在一些實施例中，R¹¹ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。

在一些實施例中，R¹¹ 為H。

在一些實施例中，R¹² 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。

在一些實施例中，R¹² 為H。

在一些實施例中，R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自為H。

在一些實施例中，R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 各自為H。

在一些實施例中，R¹ 、R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自為H。

在一些實施例中，R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自為H。

在一些實施例中，R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自為H。

在一些實施例中，R³ 及R⁵ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R³ 及R⁵ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環。

在一些實施例中，R³ 及R⁵ 連同其所連接之碳原子形成四氫呋喃基環。

在一些實施例中，R³ 及R⁵ 連同其所連接之碳原子形成環丁基或環戊基環。

在一些實施例中，R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成5-10員雜環烷基環。

在一些實施例中，R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成四氫呋喃基環或四氫哌喃基環。在一些實施例中，R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成四氫呋喃基環、四氫哌喃基環或吡咯啶基環。在一些實施例中，R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成吡咯啶基環。

在一些實施例中，R^a3 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^a3 為甲基。在一些實施例中，R^a3 為H。

在一些實施例中，R^c3 及R^d3 各自獨立地選自C_1-6 烷基及H。在一些實施例中，R^c3 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^d3 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^c3 及R^d3 各自為甲基。在一些實施例中，R^c3 及R^d3 各自為H。

在一些實施例中，m為1。

在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。

在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。

在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。

在一些實施例中，r為0。

在一些實施例中，a為0。

在一些實施例中，本文提供具有式IIa之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

在一些實施例中，本文提供具有式IIb之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

在一些實施例中，本文提供具有式IIc之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。

在一些實施例中，本文提供具有式IId之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。

在一些實施例中，A為具有式A-2之基團。

在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為Cl、Br、CH₃ 、CF₃ 、CN、OCH₃ 、環丙基、SCH₃ 或異丙基；A為具有式(A-2)之基團：

L為C_1-3 伸烷基、O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ；Z為H、Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中Z之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、 NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；Cy^Z 選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )R^b4 、 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中該R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )R^b4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；Q¹ 、Q² 及Q³ 各自為式(B-1)之基團：

G² 為-C(R^I )(R^J )-或式(C-1)、(C-2)或(C-3)之基團；R^A 、R^B 、R^C 、R^D 、R^E 、R^F 、R^G 、R^H 、R^I 、R^J 、R^K 、R^L 、R^M 及R^N 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該R^A 、R^B 、R^C 、R^D 、R^E 、R^F 、R^G 、R^H 、R^I 、R^J 、R^K 、R^L 、R^M 及R^N 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、 C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；或R^G 及R^I 連同其所連接之碳原子且連同Y⁵ 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R^C 及R^E 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^E 及R^G 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^I 及R^K 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^K 及R^M 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^K 、R^L 、R^M 及R^N 在其所連接之碳原子之間共同形成參鍵；D¹ 及D² 各自獨立地選自N及CH；D³ 、D⁴ 、D⁵ 、D⁶ 、D⁷ 、D⁸ 及D⁹ 各自獨立地選自N及CR^X ，其中R^X 各自獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基；D¹⁰ 為O、S、NH或CH₂ ；環F為選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之單環或多環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ，其中烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、Rb² 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c 及R^d 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^dd 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c3 及R^d3 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c4 及R^d4 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、 NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c5 及R^d5 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c6 及R^d6 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；R^e 、R^e1 、R^e3 、R^e4 、R^e5 、R^e6 及R^e7 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；a為0或1；b為0、1、2或3；c為0、1或2；d為0、1或2；m為0或1；n為0或1；p為0或1；q為0或1；r為0或1；s1為0、1或2；s2為0、1、2或3；v為0或1；且w為0或1；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代。

在一些實施例中，Q¹ 為式(B-1a)之基團：

在一些實施例中，Q¹ 為式(B-1b)之基團：

在一些實施例中，Q¹ 為式(B-1c)之基團：

其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。

在一些實施例中，X為CF₃ 、CH₃ 、CN、Cl或Br。

在一些實施例中，環F為視情況經C_1-6 烷基取代之4-10員雜環烷基或C_3-7 環烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經OR^a6 取代。在一些實施例中，環F為各自視情況經甲基取代之4-10員雜環烷基或C_3-7 環烷基。

在一些實施例中，環F為哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、2,8-二氮螺[4.5]癸基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、1,4-二氮雜環庚烷基、氮雜環丁基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.4]辛基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基或2,7-二氮雜螺[3.5]壬基。

在一些實施例中，環F為哌嗪基。

在一些實施例中，環F為環己基。

在一些實施例中，環F為視情況經側氧基(=O)取代之4-10員雜環烷基。

在一些實施例中，Z為Cy^Z 、C_1-6 烷基或C(O)R^b ，其中該C_1-6 烷基視情況經鹵基取代。在一些實施例中，Z為CF₃ 。

在一些實施例中，Cy^Z 選自視情況經C_1-6 烷基、CN或CF₃ 取代之5-10員雜芳基及C_6-10 芳基，其中該C_1-6 烷基視情況經CN取代。

在一些實施例中，Cy^Z 為視情況經C_1-6 烷基、CN、Cl、S(O)₂ R^b1 或CF₃ 取代之吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。

在一些實施例中，Cy^Z 為視情況經甲基、CN、Cl、CF₃ 或S(O)₂ CH₃ 取代之吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。

在一些實施例中，Cy^Z 為視情況經氰基甲基或CN取代之苯基。

在一些實施例中，R^b 為C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^b 為甲基。

在一些實施例中，Y⁴ 為O或NR^Y 。在一些實施例中，Y⁴ 為O。在一些實施例中，Y⁴ 為NR^Y 。

在一些實施例中，Y⁵ 為O、NR^Y 或C(=O)NR^Y 。

在一些實施例中，Y⁶ 為C(=O)或C(=O)NR^Y 。

在一些實施例中，R^Y 為H或C_1-4 烷基。在一些實施例中，R^Y 為H。在一些實施例中，R^Y 為甲基。

在一些實施例中，L為O或NR^Y 。

在一些實施例中，G¹ 為-C(R^G )(R^H )-。

在一些實施例中，G² 為C-1。在一些實施例中，D¹ 及D² 各自為CH且D¹⁰ 為CH₂ 。在一些實施例中，D¹ 為CH，D² 為N，且D¹⁰ 為CH₂ 。在一些實施例中，D³ 為CH，D⁴ 為N，D⁵ 為CH。在一些實施例中，D¹⁰ 為CH₂ 。

在一些實施例中，b為0，c為1，且d為1。在一些實施例中，b為0，c為2，且d為0。在一些實施例中，b為0，c為0，且d為0。在一些實施例中，b為0，c為1，且d為0。

在一些實施例中，G² 為C-2。在一些實施例中，D³ 、D⁴ 及D⁵ 各自為CR^X ，其中R^X 各自獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基。

在一些實施例中，G² 為C-3。在一些實施例中，D⁶ 、D⁷ 及D⁹ 為CR^X ，且D⁸ 為N。在一些實施例中，D⁶ 及D⁷ 各自為N，且D⁸ 及D⁹ 各自為CR^X 。在一些實施例中，D⁶ 、D⁷ 、D⁸ 及D⁹ 各自為CR^X 。在一些實施例中，D⁶ 、D⁸ 及D⁹ 各自為CR^X ，且D⁷ 為N。在一些實施例中，D⁶ 、D⁷ 及D⁸ 各自為CR^X 且D⁹ 為N。在一些實施例中，D⁶ 及D⁸ 各自為N，且D⁷ 及D⁹ 各自為CR^X 。

在一些實施例中，R^X 各自為H或鹵基。在一些實施例中，R^X 為H或F。在一些實施例中，R^X 為H。

在一些實施例中，G² 為-C(R^I )(R^J )-。

在一些實施例中，R¹³ 為C_1-6 烷基、OR^a4 、CN或NR^c4 R^d4 ，其中該C_1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基及OR^a4 及NR^c4 R^d4 之取代基取代。

在一些實施例中，R¹³ 為甲基。在一些實施例中，R¹³ 為CN。在一些實施例中，R¹³ 為CF₃ 。在一些實施例中，R¹³ 為胺基。在一些實施例中，R¹³ 為胺甲基。

在一些實施例中，R^A 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^A 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^A 為甲基。在一些實施例中，R^A 為H。

在一些實施例中，R^B 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^B 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^B 為甲基。在一些實施例中，R^B 為H。

在一些實施例中，R^C 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^C 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^C 為甲基。在一些實施例中，R^C 為H。

在一些實施例中，R^D 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^D 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^D 為甲基。在一些實施例中，R^D 為H。

在一些實施例中，R^E 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^E 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^E 為甲基。在一些實施例中，R^E 為H。

在一些實施例中，R^F 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^F 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^F 為甲基。在一些實施例中，R^F 為H。

在一些實施例中，R^G 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^G 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^G 為甲基。在一些實施例中，R^G 為H。

在一些實施例中，R^H 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^H 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^H 為甲基。在一些實施例中，R^H 為H。

在一些實施例中，R^I 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^I 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^I 為甲基。在一些實施例中，R^I 為H。

在一些實施例中，R^J 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^J 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^J 為甲基。在一些實施例中，R^J 為H。

在一些實施例中，R^K 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^K 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^K 為甲基。在一些實施例中，R^K 為H。

在一些實施例中，R^L 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^L 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^L 為甲基。在一些實施例中，R^L 為H。

在一些實施例中，R^M 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^M 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^M 為甲基。在一些實施例中，R^M 為H。

在一些實施例中，R^N 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。

在一些實施例中，R^N 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中， R^N 為甲基。在一些實施例中，R^N 為H。

在一些實施例中，R^I 及R^K 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵。

在一些實施例中，R^K 及R^M 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵。

在一些實施例中，R^K 、R^L 、R^M 及R^N 在其所連接之碳原子之間共同形成參鍵。

在一些實施例中，R^G 及R^I 連同其所連接之碳原子且連同Y⁵ 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。

在一些實施例中，R^G 及R^I 連同其所連接之碳原子且連同Y⁵ 形成四氫呋喃基環。

在一些實施例中，R^a6 為H。

在一些實施例中，R^b1 為C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^b1 為甲基。

在一些實施例中，R^a4 為H或C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^a4 為甲基。

在一些實施例中，R^c4 及R^d4 各自為H。

在一些實施例中，R^c5 及R^d5 各自為H。

在一些實施例中，R^Y 為H。

在一些實施例中，a為0。在一些實施例中，a為1。

在一些實施例中，s1為0。在一些實施例中，s1為1。在一些實施例中，s1為2。

在一些實施例中，s2為0。在一些實施例中，s2為1。在一些實施例中，s2為2。

在一些實施例中，v為0。在一些實施例中，v為1。

在一些實施例中，w為0。在一些實施例中，w為1。

在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。

在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。

在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。

在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。

在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。

在一些實施例中，本文提供具有式IIIa之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

在一些實施例中，本文提供具有式IIIb之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

在一些實施例中，A為具有式A-3之基團。

在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為Cl、Br、CH₃ 、CF₃ 、CN、OCH₃ 、乙基、環丙基、SCH₃ 或異丙基；A為具有式(A-3)之基團：

Y¹ 、Y² 及Y³ 各自獨立地選自O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)₂ 、S(=O)NR^Y 、S(=O)₂ NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ，其中R^Y 各自獨立地為H或C_1-4 烷基；L為C_1-3 伸烷基、O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ；Z為H、Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、 NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中Z之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；Cy^Z 選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )R^b4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中該R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )R^b4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；環E為選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之單環或多環；Q² 及Q³ 各自為式(B-1)之基團：

G² 為-C(R^I )(R^J )-或式(C-1)、(C-2)或(C-3)之基團；R^A 、R^B 、R^C 、R^D 、R^E 、R^F 、R^G 、R^H 、R^I 、R^J 、R^K 、R^L 、R^M 及R^N 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、 NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該R^A 、R^B 、R^C 、R^D 、R^E 、R^F 、R^G 、R^H 、R^I 、R^J 、R^K 、R^L 、R^M 及R^N 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；或R^G 及R^I 連同其所連接之碳原子且連同Y⁵ 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R^C 及R^E 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^E 及R^G 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^I 及R^K 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^K 及R^M 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^K 、R^L 、R^M 及R^N 在其所連接之碳原子之間共同形成參鍵；D¹ 及D² 各自獨立地選自N及CH；D³ 、D⁴ 、D⁵ 、D⁶ 、D⁷ 、D⁸ 及D⁹ 各自獨立地選自N及CR^X ，其中R^X 各自獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基；D¹⁰ 為O、S、NH或CH₂ ；環F為選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之單環或多環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ，其中烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c 及R^d 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c1 及R^d1 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、 C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c3 及R^d3 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c4 及R^d4 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c5 及R^d5 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、 NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c6 及R^d6 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；R^e 、R^e1 、R^e3 、R^e4 、R^e5 、R^e6 及R^e7 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；a為0或1；b為0、1、2或3；c為0、1或2； d為0、1或2；m為0或1；n為0或1；p為0或1；q為0或1；r為0或1；t1為0或1；t2為0或1；t3為0或1；u為0、1、2或3；v為0或1；且w為0或1；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代。

在一些實施例中，Q² 為具有式B-2a之化合物：

在一些實施例中，Q² 為具有式B-2b之化合物：

其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。

在一些實施例中，Q³ 為具有式B-3a之化合物：

在一些實施例中，Q³ 為具有式B-3b之化合物：

其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。

在一些實施例中，X為Cl、Br、CH₃ 、CF₃ 、CN、OCH₃ 、乙基、環丙基SCH₃ 或異丙基。

在一些實施例中，環E為選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之單環或多環。在一些實施例中，環E為選自C_6-10 芳基之單環或多環。在一些實施例中，環E為選自5-10員雜芳基之單環或多環。在一些實施例中，環E為選自C_3-7 環烷基之單環或多環。在一些實施例中，環E為選自4-10員雜環烷基之單環或多環。

在一些實施例中，環E為苯基。在一些實施例中，環E為吡啶基。在一些實施例中，環E為環己基。在一些實施例中，環E為吡啶-4(1H)-酮基、4-吡啶酮基或哌啶基。

在一些實施例中，R¹⁴ 各自獨立地選自H、鹵基、OR^a4 及C_1-6 烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經CN、OR^a7 、NR^c4 R^d4 或NR^c4 C(O)R^b4 取代。

在一些實施例中，R¹⁴ 各自獨立地選自鹵基、甲基、乙基及氰基甲基，其各自視情況經CN、OR^a7 、NR^c4 R^d4 或NR^c4 C(O)R^b4 取代。

在一些實施例中，R¹⁵ 各自獨立地選自H、鹵基、CN、NR^c4 R^d4 、OR^a4 、C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 及C_1-6 烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經CN、OR^a7 、NR^c4 R^d4 或NR^c4 C(O)R^b4 取代。

在一些實施例中，R¹⁵ 為F或Cl。在一些實施例中，R¹⁵ 各自獨立地選自鹵基及OR^a4 。在一些實施例中，R¹⁵ 各自獨立地選自鹵基及NR^c4 R^d4 。在一些實施例中，R¹⁵ 各自獨立地選自鹵基、NR^c4 C(O)R^b4 、C(O)R^b4 及C(O)NR^c4 R^d4 。在一些實施例中，R¹⁵ 為CN。在一些實施例中，R¹⁵ 為鹵基。在一些實施例中，R¹⁵ 為視情況經C_1-6 烷基、NR^c4 R^d4 或C(O)R^b4 取代之4-10員雜環烷基。在一些實施例中，R¹⁵ 為視情況經OR^a4 、NR^c4 R^d4 或C(O)R^b4 取代之嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基。

在一些實施例中，R^a4 選自C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其各自視情況經C_1-4 烷基、OR^a7 、NR^c7 R^d7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)R^b7 、C(O)OR^a7 或NR^c7 C(O)R^b7 取代。

在一些實施例中，R^a4 為H或C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^a4 為吡啶基。在一些實施例中，R^a4 為苯基。在一些實施例中，R^a4 為吡啶基甲基、吡啶基乙基、四氫哌喃基甲基、四氫呋喃基甲基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、嗎啉基乙基、哌嗪基乙基、吡咯啶基甲基。在一些實施例中，R^a4 為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R^a4 為哌啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯啶基，其各自視情況經側氧基(=O)、C_1-4 烷基、OR^a7 、NR^c7 R^d7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)R^b7 或NR^c7 C(O)R^b7 取代。在一些實施例中，R^a4 為嘧啶基。

在一些實施例中，R^b4 為C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^b4 為甲基。

在一些實施例中，R^c4 為H或C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^c4 為甲基。

在一些實施例中，R^d4 為H、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基、C(O)R^b7 及C(O)OR^a7 之取代基取代。在一些實施例中，R^d4 為甲基。在一些實施例中，R^d4 為四氫呋喃基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃基或吡啶基。

在一些實施例中，R^a7 為H或C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^a7 為甲基。

在一些實施例中，R^b7 為H或C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R^c7 為H或C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R^d7 為H或C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R^b7 為H或甲基。

在一些實施例中，R^c7 為H或甲基。

在一些實施例中，R^d7 為H或甲基。

在一些實施例中，Y⁴ 為O。

在一些實施例中，Y⁵ 為O、NR^Y 、C(=O)或C(=O)NR^Y 。

在一些實施例中，G¹ 為-C(R^G )(R^H )-。在一些實施例中，G¹ 為C-2。

在一些實施例中，D³ 、D⁴ 及D⁵ 各自為CR^X ，其中R^X 各自獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基。

在一些實施例中，R^X 為H。

在一些實施例中，G² 為-C(R^I )(R^J )-。在一些實施例中，G² 為C-3。

在一些實施例中，D⁶ 、D⁷ 及D⁹ 各自為CR^X ，且D⁸ 為N。在一些實施例中，D⁶ 及D⁷ 各自為N，且D⁸ 及D⁹ 各自為CR^X 。在一些實施例中，D⁶ 、D⁷ 、D⁸ 及D⁹ 各自為CR^X 。在一些實施例中，D⁶ 、D⁸ 及D⁹ 各自為CR^X ，且D⁷ 為N。在一些實施例中，D⁶ 、D⁷ 及D⁸ 各自為CR^X 且D⁹ 為N。在一些實施例中，D⁶ 及D⁸ 各自為N，且D⁷ 及D⁹ 各自為CR^X 。在一些實施例中，D⁶ 及D⁹ 各自為N，且D⁷ 及D⁸ 各自為CR^X 。

在一些實施例中，G² 為C-1。

在一些實施例中，D¹ 及D² 各自為N且D¹⁰ 為CH₂ 。

在一些實施例中，b為0，c為1，且d為1。

在一些實施例中，環F為4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基或C_3-7 環烷基，其各自視情況經C_1-6 烷基取代，其中該C_1-6 烷基視情況經OR^a6 取代。在一些實施例中，環F為4-10員雜環烷基或C_3-7 環烷基，其各自視情況經甲基取代。

在一些實施例中，環F為哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、吡啶基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、2,8-二氮螺[4.5]癸基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、1,4-二氮雜環庚烷基、氮雜環丁基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.4]辛基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、八氫吡咯并[3,4-c] 吡咯基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪。

在一些實施例中，環F為哌嗪基。在一些實施例中，環F為環己基。在一些實施例中，環F為視情況經側氧基(=O)取代之4-10員雜環烷基。

在一些實施例中，Z為Cy^Z 、CN、C_1-6 烷基或C(O)R^b ，其中該C_1-6 烷基視情況經鹵基取代。在一些實施例中，Z為CF₃ 、CH₃ 或CN。在一些實施例中，Z為H。

在一些實施例中，R^b 為視情況經CN取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^b 為甲基。

在一些實施例中，Cy^Z 選自各自視情況經C_1-6 烷基、鹵基、CN或CF₃ 取代之5-10員雜芳基及C_6-10 芳基，其中該C_1-6 烷基視情況經CN取代。在一些實施例中，Cy^Z 為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自視情況經C_1-6 烷基、CN、Cl、F、S(O)₂ R^b1 或CF₃ 取代。在一些實施例中，Cy^Z 為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，其各自視情況經甲基、CN、Cl、F、CF₃ 或S(O)₂ CH₃ 取代。在一些實施例中，Cy^Z 為視情況經氰基甲基或CN取代之苯基。

在一些實施例中，R^N 為C_1-6 烷基或H。在一些實施例中，R^N 為甲基。在一些實施例中，R^N 為H。

在一些實施例中，R^X 各自為H或鹵基。在一些實施例中，R^X 為H。在一些實施例中，R^X 為F。

在一些實施例中，Y⁶ 為C(=O)、NR^Y 或C(=O)NR^Y 。

在一些實施例中，t1為0。在一些實施例中，t1為1。

在一些實施例中，t2為0。在一些實施例中，t2為1。

在一些實施例中，t3為0。在一些實施例中，t3為1。

在一些實施例中，u為0。在一些實施例中，u為1。在一些實施例中，u為2。

在一些實施例中，a為0。

在一些實施例中，v為0。在一些實施例中，v為1。

在一些實施例中，w為0。

在一些實施例中，w為1。

在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。

在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。

在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。

在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。

在一些實施例中，r為1。

在其他實施例中，本文提供具有式IVa之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

在其他實施例中，本文提供具有式IVb之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

在其他實施例中，本文提供具有式IVc之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

在其他實施例中，本文提供具有式IVd之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

在其他實施例中，本文提供具有式IVe之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

結晶5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

在一些實施例中，式I化合物為5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(參見實例561)。實例561之化合物5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮亦可稱為：(S)-5-((1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮；或(S)-5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基) 丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮。

在一些實施例中，5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮為結晶且具有下文所述在形式A之特徵。5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(包括形式A)之合成及表徵例如描述於實例561中。

在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.9及約17.2° 2θ之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.9及約17.2° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.9及約17.2° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式A具有約5.8° 2θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式A具有約10.8° 2θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式A具有約11.9° 2θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式A具有約17.2° 2θ處之特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.9、約13.3、約13.5、約15.5及約17.2° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.2、約11.9、約12.3、約13.3、約13.5、約15.5、約17.2、約17.7、約18.0、約18.4、約19.5、約21.0及約21.6° 2θ之至少一個特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.9、約13.3、約13.5、約15.5及約17.2° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.2、約11.9、約12.3、約13.3、約13.5、約15.5、約17.2、約17.7、約18.0、約18.4、約 19.5、約21.0及約21.6° 2θ之至少兩個特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.9、約13.3、約13.5、約15.5及約17.2° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.2、約11.9、約12.3、約13.3、約13.5、約15.5、約17.2、約17.7、約18.0、約18.4、約19.5、約21.0及約21.6° 2θ之至少三個特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.9、約13.3、約13.5、約15.5及約17.2° 2θ之至少四個特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.2、約11.9、約12.3、約13.3、約13.5、約15.5、約17.2、約17.7、約18.0、約18.4、約19.5、約21.0及約21.6° 2θ之至少四個特徵XRPD峰。

在一些實施例中，形式A具有一XRPD圖，其具有基本上如圖8中所示之特徵峰。

在一些實施例中，形式A具有約174℃之溫度處的吸熱峰。在一些實施例中，形式A在加熱至約150℃時顯示約0.5%之重量損失。在一些實施例中，形式A具有基本上如圖9中所描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，形式A具有基本上如圖9中所描繪之TGA熱分析圖。在一些實施例中，形式A具有基本上如圖10中所描繪之DVS等溫線。

在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.9及約17.2° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；且具有約174℃之溫度處的吸熱峰。在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.9及約17.2° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及基本上如圖9中所描繪之DSC熱分析圖。在一些實施例中，形式A具有選自約5.8、約10.8、約11.9及約17.2° 2θ之至少一個特徵XRPD峰；及基本上如圖10中所描繪之DVS等溫線。

在一些實施例中，形式A可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式A可以大於約99%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式A可以大於約99.9%之結晶純度分離。在一些實施例中，形式A基本上不含其他結晶型。在一些實施例中，形式A基本上不含非晶型。

在一些實施例中，提供藉由自包含化合物及S1之溶液沈澱5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮製備之形式A，其中S1為溶劑。在一些實施例中，S1為有機溶劑。在一些實施例中，S1選自以下溶劑中之一者：乙醇、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、丙酮、二氯甲烷及水。在一些實施例中，S1為有機溶劑之混合物。在一些實施例中，S1為乙腈及庚烷之混合物。在一些實施例中，S1為異丙醇及乙酸乙酯之混合物。在一些實施例中，S1為氯仿及乙酸乙酯之混合物。在一些實施例中，S1為1,4-二噁烷及甲醇之混合物。在一些實施例中，S1為NMP及甲苯之混合物。在一些實施例中，S1為石油醚及己烷之混合物。在一些實施例中，沈澱係藉由濃縮溶液、蒸發溶劑、降低溶液溫度、添加反溶劑或其組合進行。

此外應瞭解，為清楚起見而在各別實施例之上下文中所描述的本發明之某些特徵亦可於單一實施例中組合提供。相反，為簡潔起見而描述於單個實施例之上下文中之本發明的各種特徵亦可分開或以任何適合的子組合形式提供。

在本發明書中各個位置處，本發明之化合物的取代基以群組或範圍形式揭示。特別期望本發明包括該等群組及範圍之成員中的每個個別子組合。舉例而言，術語「C_1-6 烷基」尤其意欲個別地揭示甲基、乙基、C₃ 烷基、C₄ 烷基、C₅ 烷基及C₆ 烷基。

在本說明書中之各個位置，對各種芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基環加以描述。除非另外規定，否則此等環可如價數所允許在任何環成員處連接至分子之其餘部分。舉例而言，術語「吡啶基(pyridinyl/pyridyl)」或「吡啶環」可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基環。

術語「n員」(其中「n」為整數)通常描述部分中成環原子之數目，該部分中成環原子之數目為「n」。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳環之實例，吡啶基為6員雜芳環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。

對於一變數出現超過一次之本發明之化合物，各變數可為獨立地選自定義該變數之群的不同部分。舉例而言，在描述具有兩個同時存在於同一化合物上之R基團的結構時，該兩個R基團可表示獨立地選自定義R之群的不同部分。

如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。

如本文所用，術語「經取代」意謂氫原子經非氫基團置換。應瞭解，既定原子處之取代受價數限制。

如本文所用，與化學基團組合使用之術語「C_i-j 」(其中i及j為整數)表示化學基團中碳原子數之範圍，其中i-j界定範圍。舉例而言，C_1-6 烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈的。在一些實施例中，烷基含有1至7個、1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基及類似基團。在一些實施例中，烷基為甲基、乙基或丙基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。例示性烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之烷基。例示性炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，鹵基為F或Cl。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷基」係指具有至多鹵素原子取代基之完整價數之烷基，該等取代基可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。例示性鹵烷基包括CF₃ 、C₂ F₅ 、CHF₂ 、CCl₃ 、CHCl₂ 、C₂ Cl₅ 及類似基團。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基 (例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵烷氧基」係指式-O-(鹵烷基)之基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。例示性鹵烷氧基為-OCF₃ 。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「胺基」係指NH₂ 。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷胺基」係指式-NH(烷基)之基團。在一些實施例中，烷胺基具有1至6個或1至4個碳原子。例示性烷胺基包括甲胺基、乙胺基、丙胺基(例如正丙胺基及異丙胺基)及類似基團。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「二烷胺基」係指式-N(烷基)₂ 之基團。例示性二烷胺基包括二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基(例如二(正丙)胺基及二(異丙)胺基)，及類似基團。在一些實施例中，各烷基分別具有1至6個碳原子或1至4個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指包括環化烷基及烯基之非芳族環烴。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3、或4個稠合、橋連或螺環)環系統。環烷基之定義亦包括具有一或多個稠合至環烷基環(即，具有與其共同之鍵)之芳環(例如芳基或雜芳基環)的部分，例如環戊烷、環己烯、環己烷之苯并衍生物及其類似物，或環戊烷或環己烷之吡啶并衍生物。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基取代。環烷基亦包括環亞烷基。術語「環烷基」亦包括橋頭環烷基(例如含有至少一個橋頭碳之非芳族環烴部分，諸如金剛烷-1-基)及螺環烷基(例如含有至少兩個在單一碳原子處稠合之環的非芳族烴部分，諸如螺[2.5]辛烷及其類似物)。在一些實施例中，環烷基具有3至10個環成員，或3至7個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基為單環。在一些實施例中，環烷基為C_3-7 單環環烷基。例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降

基、降蒎基、降蒈烷基、四氫萘基、八氫萘基、茚滿基及類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基烷基」係指式環烷基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分為亞甲基。在一些實施例中，環烷基部分具有3至10個環成員或3至7個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基部分為單環。在一些實施例中，環烷基部分為C_3-7 單環環烷基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基或伸炔基作為環結構之部分，該環結構具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員。雜環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合、橋連或螺環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環或雙環基團。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合至非芳族雜環烷基環(即，具有與其相同之鍵)之芳環(例如芳基或雜芳基環)的部分，例如1,2,3,4-四氫-喹啉及其類似物。雜環烷基亦可包括橋頭雜環烷基(例如含有至少一個橋頭原子之雜環烷基部分，諸如氮雜金剛烷-1-基及類似基團)及螺雜環烷基(例如含有至少兩個在單一原子處稠合之環的雜環烷基部分，諸如[1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-N-基]及類似基團)。在一些實施例中，雜環烷基具有3至10個成環原子、4至10個成環原子或約3至8個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有2至20個碳原子、2至15個碳原子、2至10個碳原子或約2至8個碳原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子或1至2個雜原子。雜環烷基之環中之碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他經氧化鍵)或氮原子可經四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基部分為C_2-7 單環雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為嗎啉環、吡咯啶環、哌嗪環、哌啶環、四氫哌喃環、四氫吡啶、氮雜環丁烷環或四氫呋喃環。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基烷基」係指式雜環烷基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分為亞甲基。在一些實施例中，雜環烷基部分具有3至10個環成員、4至10個環成員或3至7個環成員。在一些實施例中，雜環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，雜環烷基部分為單環。在一些實施例中，雜環烷基部分為C_2-7 單環雜環烷基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指單環或多環(例如稠環系統)芳族烴部分，諸如但不限於苯基、1-萘基、2-萘基及類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子或6個碳原子。在一些實施例中，芳基為單環或雙環基團。在一些實施例中，芳基為苯基或萘基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳烷基」係指式芳基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分為亞甲基。在一些實施例中，芳基部分為苯基。在一些實施例中，芳基為單環或雙環基團。在一些實施例中，芳烷基為苯甲基。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指具有一或多個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員的單環或多環(例如稠環系統)芳族烴部分。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環或雙環基團。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒

基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基、唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基或類似基團。雜芳基之環中之碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他經氧化鍵)或氮原子可經四級銨化，限制條件為保留環之芳族性質。在一些實施例中，雜芳基具有3至10個碳原子、3至8個碳原子、3至5個碳原子、1至5個碳原子或5至10個碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有3至14個、4至12個、4至8個、9至10個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個、1至3個或1至2個雜原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳烷基」係指式雜芳基-烷基-之基團。在一些實施例中，烷基部分具有1至4個、1至3個、1至2個或1個碳原子。在一些實施例中，烷基部分為亞甲基。在一些實施例中，雜芳基部分為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環或雙環基團。在一些實施例中，雜芳基部分具有5至10個碳原子。

本文所描述之化合物可不對稱(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指明，否則所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體為預期的。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知自光學非活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如解析外消旋混合物或立體選擇性合成。本文中所述之化合物中亦可存在烯烴、C=N雙鍵及其類似物之幾何異構體，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體可以異構體之混合物形式或以分開的異構形式分離。

本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態之質子轉移互變異構體。例示性質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對以及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1H-及3H-咪唑，1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑，1H-及2H-異吲哚，及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定至一種形式。互變異構形式之實例嗒

-3(2H)-酮及嗒

-3-醇描繪如下：

本發明之化合物亦包括中間物或最終化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。在一些實施例中，本發明化合物包括至少一個氘原子。

除非另外規定，否則如本文所用之術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。

所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可被發現與諸如水及溶劑之其他物質一起(例如呈水合物及溶劑合物形式)或可經分離。

在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分或基本上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富集有本發明化合物之組合物。實質分離可包括組合物含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽。用於分離化合物及其鹽之方法為此項技術中之常規方法。

如本文所用，術語「結晶」或「結晶型」係指化合物之結晶固體形式，包括但不限於單組分或多組分晶型，例如包括溶劑合物、水合物、晶籠化合物及共晶體。如本文所用，「結晶型」意欲指結晶物質之某一晶格組態。相同物質之不同結晶型通常具有不同結晶晶格(例如單位晶胞)，其歸於各結晶形式所特有之不同物理特性。在一些情況下，不同晶格組態具有不同水或溶劑含量。不同結晶晶格可藉由諸如X射線粉末繞射(XRPD)之固態表徵方法來鑑別。諸如差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析(TGA)、動態氣相吸附(DVS)、固態NMR及其類似方法之其他表徵方法進一步幫助鑑定結晶型以及幫助測定穩定性及溶劑/水含量。

物質之結晶型包括溶劑化(例如水合)及非溶劑化(例如無水)形式。水合形式為在晶格中包括水之結晶型。水合形式可為化學計量水合物，其中水以某些水/分子比存在於晶格中，諸如針對半水合物、單水合物、二水合物等。水合形式亦可為非化學計量，其中水含量為可變的且取決於諸如濕度之外部條件。

如本文所用，術語「基本上結晶」意謂本發明之鹽(或其水合物或溶合物)之樣品或製劑的大部分重量為結晶且樣品之剩餘部分為相同化合物之非結晶形式(例如非晶型)。在一些實施例中，基本上結晶樣品具有至少約95%結晶度(例如約相同化合物之非結晶形式之5%)、較佳至少約96%結晶度(例如相同化合物之非結晶形式之約4%)、更佳至少約97%結晶度(例如相同化合物之非結晶形式之約3%)、甚至更佳至少約98%結晶度(例如相同化合物之非結晶形式之約2%)、再更佳至少約99%結晶度(例如相同化合物之非結晶形式之約1%)且最佳約100%結晶度(例如相同化合物之非結晶形式之約0%)。在一些實施例中，術語「完全結晶」意謂至少約99%或約100%結晶度。

結晶型最常藉由XRPD表徵。反射(峰)之XRPD圖通常視為特定結晶形式之指紋。眾所周知，XRPD峰之相對強度可尤其視樣品製備技術、晶體大小分佈、過濾器、樣品安裝程序及所用特定儀器而廣泛變化。在一些情況下，視儀器類型或設定(例如是否使用Ni過濾器)而定，可觀測到新峰或現有峰可能會消失。如本文所用，術語「峰」係指具有最大峰高度/強度之至少約4%之相對高度/強度的反射。此外，儀器變化及其他因素可影響2θ值。因此，峰分配(諸如本文報導之分配)可變化正或負約 0.2°(2θ)，且如本文在XRPD之情形下所用，術語「基本上」意欲涵蓋上文所提及之變化。

以相同方式，與DSC、TGA或其他熱實驗有關之溫度讀數可取決於儀器、特定設定、樣品製備等而改變約±3℃。舉例而言，在DSC之情況下，眾所周知的是觀測之溫度將取決於溫度變化速率以及所用之樣品製備技術及特定儀器。因此，如上所指出，本文中報導之與DSC熱分析圖相關之值可改變±3℃。因此，具有「基本上」如圖式中之任一者中所示之DSC熱分析圖之本文中報導之結晶型應理解為容納此類變化。

如本文所用，且除非另外規定，否則術語「約」當與提供用於描述特定固體形式(例如特定溫度或溫度範圍，諸如描述熔融、脫水或玻璃轉化；質量變化，諸如隨溫度或濕度而變之質量變化；就例如質量或百分比而言之溶劑或水含量；或峰位置，諸如在藉由例如¹³ C NMR、DSC、TGA及XRPD之分析中)之數值或數值範圍結合使用時，指示該值或值範圍可在一般熟習此項技術者認為合理之程度上偏離，同時仍描述特定固體形式。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。

本發明亦包括本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使這些化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備。適合之鹽之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences ，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science ,66,2(1977)，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。

合成

本發明化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術製備且可根據許多可能的合成途徑中之任一者合成。

用於製備本發明化合物之反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合之溶劑可在進行反應之溫度，例如可介於溶劑之凍結溫度至溶劑之沸點溫度範圍內之溫度下與起始物質(反應物)、中間物或產物基本上不反應。指定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適合於特定反應步驟之溶劑可由熟習此項技術者選擇。

本發明之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及脫除保護基。是否需要保護及脫除保護基，以及選擇適當保護基可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學性質可見於例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ，第3版，Wiley & Sons, Inc.,New York(1999)中，其以全文引用的方式併入本文中。

反應可根據此項技術中已知的任何適合之方法來加以監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如¹ H或¹³ C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見)或質譜)或藉由層析(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析)來監測。

如本文所用之表述「環境溫度」、「室溫」及「RT」在此項技術中理解為，且一般係指大約進行反應之房間之溫度，例如約20℃至約30℃之溫度的溫度，例如反應溫度。

式I化合物可根據文獻中已知之許多製備途徑來製備。用於製備本發明化合物之例示性合成方法提供於以下流程中。除非另外提及，否則所有取代基為如本文中所定義。

在方案1中描繪之製程中，式(1-1)之經適當取代之含鹵素化合物(亦即，X^a =Cl或Br)係藉由在氫化鈉(NaH)存在下用2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(「SEM-Cl」)處理而以式(1-2)化合物之2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基醚(「SEM」)形式保護。

式(1-2)化合物可與多種親核試劑反應，以在去除SEM保護基之後得到式(I)化合物，如流程2-4中所示。

在流程2中描繪之製程中，式(1-2)化合物(其中Y^a 為O、NR^Y 或S)與具有式(1-3)之化合物在鹼(例如三乙胺或Cs₂ CO₃ )存在下反應，得到式(1-4)化合物。用酸(例如三氟乙酸或鹽酸)去除保護基得到式(IA)化合物。

在流程3中描繪之製程中，式(1-2)化合物與具有式(1-5)之化合物在鹼(例如三乙胺或Cs₂ CO₃ )存在下反應，得到式(1-6)化合物。用酸(例如三氟乙酸或鹽酸)去除保護基得到式(IB)化合物。

流程3

在流程4中描繪之製程中，式(1-2)化合物與具有式(1-7)之化合物在鹼(例如三乙胺或Cs₂ CO₃ )存在下反應，得到式(1-8)化合物。用酸(例如三氟乙酸或鹽酸)去除保護基得到式(IC)化合物。

使用方法

本發明化合物可抑制PARP7之活性。舉例而言，本發明化合物可用於藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之本發明化合物而抑制細胞或需要抑制酶之個體或患者中PARP7之活性。

作為PARP7抑制劑，本發明化合物適用於治療與PARP7之異常表現或活性相關之各種疾病。舉例而言，本發明化合物適用於治療癌症。在一些實施例中，根據本發明可治療之癌症包括乳癌、中樞神經系統癌、子宮內膜癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、尿道癌、結腸癌及其他癌症。

在一些實施例中，根據本發明可治療之癌症包括造血性惡性病，諸如白血病及淋巴瘤。例示性淋巴瘤包括霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))、慢性淋巴細胞性淋巴瘤(CLL)、T細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)。例示性白血病包括急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)及慢性骨髓性白血病(CML)。

可藉由投與本發明化合物治療之其他癌症包括肝癌(例如肝細胞癌)、膀胱癌、骨癌、神經膠質瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、上皮癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胰臟癌、膽囊癌、胃癌、胃腸道腫瘤、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、腸癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、喉癌、肝癌(例如肝細胞癌)、肺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌及子宮癌。

在一些實施例中，可藉由投與本發明化合物治療之癌症為多發性骨髓瘤、DLBCL、肝細胞癌、膀胱癌、食道癌、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、腎癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、甲狀腺癌、子宮癌及乳癌。

本發明之PARP7抑制劑亦可在諸如心臟病、病毒學、神經退化、發炎及疼痛，尤其疾病係藉由PARP7之過度表現或增加之活性表徵之疾病領域中的PARP7相關病症中具有治療效用。

如本文所用，術語「細胞」意謂指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自有機體(諸如哺乳動物)切除之組織樣品的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於有機體(諸如哺乳動物)中之細胞。

如本文所用，術語「接觸」係指將所指示部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使PARP7或細胞與本發明化合物「接觸」包括向具有PARP7之個體或患者，諸如人類投與本發明化合物，以及例如將本發明化合物引入至包含含有PARP7之細胞或純化製劑的樣品中。

如本文所用，術語「個體」或「患者」可互換使用，係指哺乳動物，且特定言之人類。

如本文所用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應之活性化合物或醫藥劑的量。

如本文所使用，術語「治療(treating/treatment)」係指1)抑制經歷或顯示疾病之病理學或症候學之個體的疾病(亦即，遏制病理學及/或症候學進一步發展)，或2)改善經歷或顯示疾病之病理學或症候學之個體的疾病(亦即，逆轉病理學及/或症候學)。

如本文所使用，術語「預防(preventing/prevention)」係指預防可能易患疾病但尚未經歷或顯示疾病之病理學或症候學之個體的疾病。

組合療法

一或多種其他藥劑或治療方法，諸如化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、免疫療法、輻射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或激酶(酪胺酸或絲胺酸/蘇胺酸)、表觀遺傳或信號轉導抑制劑可與本發明化合物組合使用。該等藥劑可以單一劑型之形式與本發明化合物組合，或該等藥劑可以單獨劑型之形式同時或依序投與。

適合與本發明化合物組合用於治療癌症之藥劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或放射療法。本發明化合物可有效地與抗激素劑組合以治療乳癌及其他腫瘤。適合之實例為抗雌激素劑，包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)及托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制劑，包括但不限於來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)；腎上腺皮質類固醇(例如強的松(prednisone))；孕激素(例如醋酸甲地孕酮)；及雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群(fulvestrant))。適用於治療前列腺癌及其他癌症之抗激素劑亦可與本發明化合物組合。此等包括抗雄激素，包括但不限於氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯胺(nilutamide)；促黃體素釋放激素(LHRH)類似物，包括亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林 (triptorelin)及組胺瑞林(histrelin)；LHRH拮抗劑(例如地加瑞克(degarelix))；雄激素受體阻斷劑(例如恩雜魯胺(enzalutamide))；及抑制雄激素產生之藥劑(例如阿比特龍(abiraterone))。

血管生成抑制劑與FGFR抑制劑之組合可在一些腫瘤中有效。此等包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療蛋白包括貝伐單抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括但不限於舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕佐泮尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。

適合之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括但不限於氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(Cytoxan^TM )、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。

其他抗癌劑包括分別針對檢查點或協同刺激分子，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1或4-1BB之抗體療法，或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。例示性癌症免疫療法抗體包括派立珠單抗(pembrolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)。其他抗癌劑包括針對血液癌症之表面分子的抗體療法，諸如奧伐木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)及阿侖單抗(alemtuzumab)。

安全且有效投與大部分此等化學治療劑之方法為熟習此項技術者所已知。另外，其投與描述於標準文獻中。舉例而言，多種化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版，Medical Economics Company,Montvale,NJ)中，其揭示內容以引用的方式併入本文中，如同闡述其全文一般。

醫藥調配物及劑型

本發明化合物當用作藥劑時可以醫藥組合物形式投與。醫藥組合物係指本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑之組合。此等組合物可以醫藥技術方式熟知的方式製備，且可藉由多種路徑投與，此根據需要局部或全身治療及所治療之區域而定。投與可為經口、局部(包括經眼及至黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內、鼻內、表皮及經皮)、經眼或非經腸。

本發明亦包括醫藥組合物，其含有上述本發明化合物中之一或多者與一或多種醫藥學上可接受之載劑之組合作為活性成分。在製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。

組合物可以單位劑型調配。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單位，各單位含有經計算以產生所需治療效應之預定量之活性物質，其與適合之醫藥賦形劑結合。

活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且一般以醫藥學上有效量投與。然而，應理解，實際上投與之化合物量將由醫師根據相關情況來決定，該等相關情況包括待治療之病症、所選擇投藥途徑、投與的之實際化合物、個體患者之年齡、體重及反應患者症狀之嚴重性及其類似情況。

為了製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均勻組合物時，活性成分通常均勻分散在整個組合物中，以便該組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配物接著細分成含有例如0.1至約500mg本發明之活性成分的上文所述類型之單位劑型。

本發明之錠劑或丸劑可經包衣或另外經混配以提供具有延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。多種材料可用於此類腸溶層或腸溶衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。

可併有本發明之化合物及組合物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液；適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液；及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之經調味乳液；以及酏劑及類似醫藥媒劑。

用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所描述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以用於局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。

向患者投與之化合物或組合物之量將視所投與之物質、投藥目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投藥方式及其類似者而變化。在治療性應用中，可向已患有疾病之患者以足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症狀的量投與組合物。有效劑量將視所治療之疾病病狀而定，以及由主治臨床醫師視諸如疾病嚴重性、患者之年齡、體重及一般條件及其類似者的因素而定。

向患者投與之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可封裝以按原樣使用或凍乾，經凍乾之製劑在投藥之前與無菌水性載劑組合。

本發明化合物之治療劑量可根據例如治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中本發明化合物之比例或濃度可視多種因素，包括劑量、化學特徵 (例如疏水性)及投與途徑而變化。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的水性生理緩衝溶液形式提供以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1μg至約1g。在一些實施例中，劑量範圍係每天每公斤體重約0.01mg至約100mg。劑量很可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及發展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推得到。

本發明化合物亦可與一或多種額外活性成分組合調配，該一或多種額外活性成分可包括任何醫藥劑，諸如抗病毒劑、抗癌劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、消炎劑及其類似物。

實例

設備： ¹ H NMR光譜係使用Bruker AVANCE 300MHz/400MHz光譜儀在300或400MHz處記錄。NMR解釋係使用Bruker Topspin軟體進行以分配化學位移及多重性。在觀測到兩個相等或不相等高度之相鄰峰之狀況下，此兩個峰可標記為多重峰或二重峰。在二重峰之情況下，可使用此軟體分配耦合常數。在任何給定實例中，由於經水及/或溶劑峰模糊，可能無法觀測到一或多個質子。LCMS設備及條件為如下：

1. LC(鹼性條件)：Shimadzu LC-20AD，Binary Pump，Diode Array Detector。管柱：Kinetex 2.6μm EVO C18 100A，50×3.0mm，2.6μm。移動相：A：水/5mM NH₄ HCO₃ ，B：乙腈。流動速率：1.2mL/min，在40℃下。偵測器：254nm，220nm。梯度停止時間，2.9分鐘。時間表：

2. LC(酸性條件)：Shimadzu LC-20AD，Binary Pump，Diode Array Detector。管柱：Ascentis Express C18，50×3.0mm，2.7μm。移動相：A：水/0.05% TFA，B：乙腈/0.05% TFA。流動速率：1.5mL/min，在40℃下。偵測器：254nm，220nm。梯度停止時間，2.9分鐘。時間表：

1. S：LCMS-2020，Quadrupole LC/MS，離子源：ES-API，TIC：90-900m/z，碎裂器：60，乾燥氣流：15L/min，噴霧氣流：1.5L/min，乾燥氣體溫度：250℃，Vcap：1100V。

2. 樣品製備：將樣品以1-10mg/mL溶解於ACN或甲醇中，接著經由0.22μm濾膜過濾。注射體積：1-10μL。

XRPD分析： 對於XRPD分析，使用PANalytical Empyrean/X' Pert3 X射線粉末繞射計。使用之XRPD參數列出如下：

XRPD參數

術語「2Th」係指2θ。術語「FWIM」係指半高全寬。術語「rel.int.」係指相對強度。

DSC/TGA分析： TGA資料係使用獲自TA Instruments之TA Q5000/Q5500 TGA收集。DSC係使用來自TA Instruments之TA Q2000/Q2500 DSC進行。所用詳細參數列出如下：

用於TGA及DSC之參數

DVS分析： DVS係經由SMS(Surface Measurement Systems)DVS Intrinsic量測。在25℃下之相對濕度係針對LiCl、Mg(NO₃ )₂ 及KCl之潮解點校準。用於DVS測試之參數列出如下：

用於DVS測試之參數

RH=相對濕度。dm/dt=隨時間推移之水分含量變化率。

定義：ACN(乙腈)；Ac₂ O(乙酸酐)；AIBN(2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)；BHMPO(N1,N2-雙(4-羥基-2,6-二甲基苯基)乙二醯胺)；Boc(第三丁氧基羰基)；Boc₂ O(二碳酸二第三丁酯)；CAN(硝酸鈰(IV)銨)；CsF(氟化銫)；CuI(碘化銅)；CCl₄ (四氯化碳)；CH₃ CN(乙腈)；CDCl₃ (氘化氯仿)；CD₃ OD(氘化甲醇)；Cu(acac)₂ (乙醯基丙酮酸銅(II))；戴斯馬丁(1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3-(1H )-酮)；DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)；DCM(二氯甲烷)；DEA(二乙胺)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)；DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；DMF(N,N -二甲基甲醯胺)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；DMSO(二甲亞碸)；DMSO-d ₆ (氘化二甲亞碸)；DPPA(疊氮磷酸二苯酯)；eq(當量)；EDCl(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；g(公克)；h(小時)；Grubbs第2代催化劑(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕；(HATU(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)；HOBT(羥基苯并三唑)；¹ H NMR(質子核磁共振)；HCl(鹽酸)；Hz(赫茲)；IPA(異丙醇)；K₂ CO₃ (碳酸鉀)；L(公升)；LiCl(氯化鋰)；LCMS(液相層析質譜法)；M(莫耳)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；MHz(兆赫茲)；min(分鐘)；MtBE(甲基第三丁基醚)；mL(毫升)，mmol(毫莫耳)；Ms₂ O(甲磺酸酐)；NaCl(氯化鈉)；NaH(氫化鈉)；NaHMDS(雙(三甲基矽基)胺基鈉)；NH₄ Cl(氯化銨)；NaN₃ (疊氮化鈉)；NBS(N -溴丁二醯亞胺)；NMP(N-甲基-2-吡咯啶酮)；Pd(烯丙基)Cl₂ (雙(η 3-烯丙基)二(μ-氯)二鈀 (II))；Pd(dppf)Cl₂ ([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))；prep-HPLC(製備型高效液相層析)；ppm(百萬分率)；PMB(4-甲氧基苯甲基)；Rockphos(2-二(第三丁基)膦基-2,4,6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯))；RT(室溫)；SEM(2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基)；SEMCl(2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯)；TBAF(四丁基氟化銨)；TEA(三乙胺)；THF(四氫呋喃)；TsCl(甲苯磺醯氯)；tR(滯留時間)；T3P(1-丙烷膦酸酐)；TfOH(三氟甲磺酸)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄層層析)；TMSI(碘三甲基矽烷)；v/v(體積/體積)。

合成中間物 Int-A1：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈二鹽酸鹽

步驟1：4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯

將2-氯嘧啶-5-甲腈(5g，35.83mmol，1當量)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(6.7g，35.97mmol，1.00當量)及K₂ CO₃ (9.9g，71.63mmol，2.00當量)於NMP(80mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。將所得混合物用1L水稀釋，且藉由過濾收集固體且藉由烘箱乾燥，獲得8.4g呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 290.15。

步驟2：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈二鹽酸鹽

將4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(8.4g，29.03mmol，，1當量)於HCl/二噁烷(40mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得6.4g(76%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 190.10。

Int-A2：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶二鹽酸鹽

步驟1：4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(100g，550mmol，1.05當量)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(96.7g，520mmol，1當量)及K₂ CO₃ (151.8g，1100mmol，2當量)於NMP(800mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時，接著添加2.5L H₂ O。藉由過濾收集固體，獲得190g(94%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 333.16。

步驟2：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶

將4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(190g，571.73mmol，1當量)於HCl/二噁烷(800mL/4M)中之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，獲得154g(99%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 199.08。

Int-A3：5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽

步驟1：4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將2,5-二氯嘧啶(19.4g，13.00mmol，1.05當量)、哌嗪-1- 甲酸第三丁酯(23g，12.40mmol，1當量)及K₂ CO₃ (34g，25.00mmol，2當量)於NMP(500mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時，接著添加600mL H₂ O，其係添加至所得溶液。藉由過濾收集固體，獲得41g呈白色固體狀之粗標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 299.13。

步驟2：5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶二鹽酸鹽

將4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(41g，14.00mmol，1當量)於HCl/二噁烷(500mL/4M)中之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，獲得26.7g呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 199.08。

Int-A4：6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽

步驟1：4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將6-氯吡啶-3-甲腈(90g，650mmol，1.05當量)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(114.3g，620mmol，1當量)及K₂ CO₃ (171.1g，124mmol，2當量)於NMP(500mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時，接著添加1.5L H₂ O，其係添加至所得溶液。藉由過濾收集固體，獲得195g呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 289.17。

步驟2：6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽

4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(195g，680mmol，1當量)及HCl/二噁烷(800mL/4M)在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，獲得160g呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 189.12。

Int-A5：1-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽

步驟1：4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10g，53.69mmol，1.00當量)、NMP(30mL)、碳酸鉀(13.4g，96.95mmol，1.80當量)及2,5-二氯吡啶(8.7g，58.79mmol，1.10當量)之溶液在110℃下攪拌20小時。接著向反應混合物中添加500mL H₂ O。藉由過濾收集固體，獲得10.2g(64%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 298.12。

步驟2：1-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪二鹽酸鹽

將4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10.2g，34.25mmol，1.00當量)及HCl/二噁烷(50mL/4M)之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，獲得7.4g(80%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 198.07。

Int-A6：5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：4,5-二溴-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

在0℃下在氮氣下向4,5-二溴-2,3-二氫嗒

-3-酮(3500g，13.78mol，1.00當量)於DMF(30L)中之溶液中分批添加氫化鈉(400g，16.56mol，1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，接著在0℃下逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(2500g，15.2mol，1.10當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加30L水淬滅反應物。用3×50L EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。將有機層用3×30L鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得4.2kg標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 384.70。

步驟2：4-溴-5-氯-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

向4,5-二溴-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(2200g，5.73mol，1.00當量)於NMP(6L)中之溶液中添加氯化鋰(231g，5.73mol，1.00當量)且將所得溶液在95℃下攪拌4小時。以2000g規模批料再次重複此反應。完成後，將兩批反應物合併且接著藉由添加10L水稀釋，用3×20L EtOAc萃取且合併有機層。將有機層用3×20L鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(EtOAc：石油醚，1：50，v/v)純化殘餘物。總計，自4.2kg 4,5-二溴-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮物質起始物質獲得2.2kg(59%產率)標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 340.90。

步驟3：5-氯-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

在室溫下向4-溴-5-氯-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1100g，3.23mol，1.00當量)於NMP(6L)中之溶液中添加CuI(56g，0.64mol，0.20當量)，接著逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(1865g，9.7mol，3.00當量)。在80℃下攪拌所得溶液2小時。接著將反應物藉由添加10L水淬滅且用3×10L EtOAc萃取。將有機層合併且用3×10L鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(EtOAc/石油醚，1/100，v/v)純化殘餘物，獲得1030g(76%)標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 329.00。¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ )δ 7.82(s,1H),5.50(d,J =27.3Hz,2H),3.74(dt,J =12.9,8.2Hz,2H),0.97(td,J =8.3,5.0Hz,2H),0.01(d,J =2.1Hz,9H)。

Int-A7：4,5-二氯-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

在0℃下攪拌4,5-二氯-2,3-二氫嗒

-3-酮(10g，60.62mmol，1當量)於DMF(40mL)中之溶液且在0℃下分數批添加NaH(2.9g，121.23mmol，2當量)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著在0℃下緩慢添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲氧基矽烷(13g，78.80mmol，1.3當量)。將所得溶液在0℃下再攪拌10分鐘。接著藉由添加100mL水淬滅反應物。用2×80mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。將所得溶液用3×60mL NaCl(水溶液)萃取且合併有機層且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(4/96)溶離，獲得9g(50%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M-Cl]⁺ 295.04。

Int-A8：4,5-二溴-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

在0℃下在氮氣下向4,5-二溴-2,3-二氫嗒

-3-酮(3500g，13.78mol，1.00當量)於DMF(30L)中之溶液中分批添加NaH(400g，16.56mol，1.20當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，接著在0℃下逐滴添加2-(氯甲氧基)乙基]三甲氧基矽烷(2500g，15.2mol，1.10當量)且在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加30L水淬滅反應物。用3×50L EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。將有機層用3×30L鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得4.2kg標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 384.70。

Int-A9：3-[2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸

步驟1：3-[2-[(5-氯-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸第三丁酯

將3-(2-羥基乙氧基)丙酸第三丁酯(778.8mg，4.09mmol，1.00當量)、C_S2 CO₃ (2.66g，8.16mmol，2.00當量)及4,5-二氯-2-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.2g，4.06mmol，1.00當量)於ACN(15mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。濾出固體且在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化，獲得200mg(11%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 449.01。

步驟2：3-[2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸

將3-[2-[(5-氯-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸第三丁酯(10mg，0.02mmol，1.00當量)於TFA(2mL)及DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。完成後，在減壓下直接濃縮粗產物，獲得776mg呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 263.01。

Int-A10：3-[2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]乙氧基]丙酸

步驟1：3-(2-( 第三丁氧基羰基胺基)乙氧基)丙酸甲酯

將N-(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(6g，37.2mmol，1.00當量)、氫化鈉(2g，83.3mmol，1.50當量)、3-溴丙酸甲酯(6.18g，37.0mmol，1.00當量)於THF(40mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚(1：3，v：v)溶離，獲得1.6g(17%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 248.14。

步驟2：3-(2-胺基乙氧基)丙酸甲酯鹽酸鹽

將3-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙氧基)丙酸甲酯(1.6g，6.47mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(20mL/4M)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得900mg(95%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 148.09。

步驟3：3-[2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]乙氧基]丙酸甲酯

將3-(2-胺基乙氧基)丙酸甲酯(955mg，6.5mmol，1,00當量)、4,5-二氯-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.06g，6.43mmol，1.00當量)及TEA(1.95g，19.3mmol，3.00當量)於EtOH(20mL)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(3：1)溶離，獲得1.2g(67%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 276.07。

步驟4：3-[2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]乙氧基]丙酸

將3-[2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]乙氧基]丙酸甲酯(1.2g，4.35mmol，1.00當量)及LiOH^． H₂ O(488mg，11.6mmol，2.00當量)於水(50mL)及MeOH(50mL)中之溶液在50℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物，獲得800mg(70%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 262.05。

Int-A11：3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丙酸

步驟1：3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丙酸第三丁酯

將Int-A6(1.1g，3.4mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (2.2g，6.8mmol，2當量)、3-(2-羥基乙氧基)丙酸第三丁酯(649.2mg，3.41mmol，1當量)於MeCN(20mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(16/84)溶離，獲得1g(61%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 483.21。

步驟2：3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丙酸

將3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丙酸第三丁酯(450mg，0.93mmol，1當量)及TFA(1mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮所得混合物且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得110mg(40%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 297.06。

Int-A12：3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙酸

步驟1：3-(2-胺基乙氧基)丙酸甲酯

將3-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙氧基)丙酸甲酯(800mg，3.24mmol，1當量)於HCl/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物，獲得476mg呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 148.09。

步驟2：3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙酸甲酯

將3-(2-胺基乙氧基)丙酸甲酯(476mg，3.23mmol，1當量)、TEA(981.8mg，9.70mmol，3當量)及Int-A6(1.06g，3.23mmol，1當量)於EtOH(10mL)中之溶液在室溫下攪拌60分鐘。真空濃縮所得混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(28/72，v/v)溶離，獲得259mg(18%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 440.18。

步驟3：3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙酸甲酯

將3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]- 1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙酸甲酯(259mg，0.59mmol，1當量)於HCl/二噁烷(10mL/4M)中之溶液在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物，獲得182mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 310.09。

步驟4：3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙酸

將3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙酸甲酯(182mg，0.59mmol，1當量)及LiOH^． H₂ O(123.5mg，2.94mmol，5當量)於MeOH(5mL)及H₂ O(1mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。用HCl水溶液將溶液之pH值調節至7。將所得溶液用3×3mL DCM萃取且合併水層且在真空下濃縮。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得100mg(58%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 296.08。

Int-A13：3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸

步驟1：5-[[(2S)-1-羥基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(8g，24mmol，1當量)、TEA(2.463g，24mmol，1當量)及(2S )-2-胺基丙-1-醇(1.829g，24mmol，1當量)於EtOH(60mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得5.39g(58%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 367.44。

步驟2：3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸酯

將5-[[(2S )-1-羥基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(5.39g，15mmol，1當量)、丙-2-烯酸甲酯(13.24g，147mmol，10當量)及Cs₂ CO₃ (4.773g，15mmol，1當量)於MeCN(50mL)中之溶液在25℃下攪拌4小時。在真空中濃縮溶劑，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得3.12g(42%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 454.53。

步驟3：3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸酯

將3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯(3.12g，1當量)及TFA(10mL)於DCM(40mL)中之溶液在25℃下攪拌0.5小時。將所得混合物在真空中濃縮，獲得2.1g(93%)呈白色固體狀之標題化合物。

步驟4：3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧 基]丙酸

將3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯(2.12g，7mmol，1當量)、LiOH^． H2O(1.378g，33mmol，5當量)於MeOH(15mL)及H₂ O(15mL)中之溶液在25℃下攪拌0.5小時。用TFA將溶液之pH值調節至6。將所得混合物在真空中濃縮且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN(6：1)溶離，獲得2.1g(90%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 310.25。

Int-A14：3-[2-[(5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸

步驟1：3-[2-[(5-溴-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸第三丁酯

將Int-A8(4g，10.4mmol，1.0當量)、3-(2-羥基乙氧基)丙酸第三丁酯(1.99g，10.4mmol，1.0當量)及Cs₂ CO₃ (6.82g，20.9mmol，2當量)於MeCN(30mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時，且接著過濾固體且在減壓下濃縮所得溶液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚溶離，獲得2.2g(43%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 493.13,495.13

步驟2：3-[2-[(5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸

將3-[2-[(5-溴-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸第三丁酯(1.66g，1當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著在減壓下濃縮所得溶液，獲得380mg(37%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 307.10。

Int-A15：3-[2-[(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸

步驟1：3-(2-((5-甲基-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基)乙氧基)丙酸第三丁酯

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸第三丁酯(2g，4.05mmol，1當量)、甲基酉朋酸(485.2mg，8.11mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl₂ (296.6mg，0.41mmol，0.1當量)及CsF(1847.0mg，12.16mmol，3當量)於二噁烷(15mL)及H₂ O(3mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚溶離，獲得1.5g(86%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 429.23。

步驟2：3-[2-[(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸

將3-[2-[(5-甲基-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸第三丁酯(1.5g，1當量)於HCl/二噁烷(30mL/4M)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物，獲得800mg(94%)呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 243.09。

Int-A16：3-[2-[(5-氰基-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸酯

將Int-A8(4g，10.41mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (10.14g，31.12mmol，2.99當量)及3-(2-羥基乙氧基)丙酸第三丁酯(3.97g，20.87mmol，2.00當量)於DMF(40mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著藉由添加40mL水淬滅反應物。用3×50mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮有機層且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/9)溶離，獲得2.2g(43%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 493.13,495.13。2g 4-溴-5-(2-羥基乙氧基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮在純化期間作為反應副產物分離且用作合成Int-A19，步驟1之起始物質。LCMS[M+H]⁺ ：365.05,367.05。

步驟2：3-[2-[(5-氰基-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6- 二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸第三丁酯

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸第三丁酯(2.2g，4.46mmol，1當量)及CuCN(800mg，8.93mmol，2.00當量)於NMP(20mL)中之溶液在120℃下攪拌23小時。接著藉由添加20mL水淬滅反應物且將所得溶液用3×30mL EtOAc萃取且將有機層合併且經無水氯化鈣乾燥。在減壓下濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(3/7)純化殘餘物，獲得800mg(41%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 254.07。

步驟3：3-[2-[(5-氰基-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸

將3-[2-[(5-氰基-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙酸第三丁酯(800mg，1.82mmol，1當量)於HCl/二噁烷(10mL/4M)中之溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮所得混合物，獲得350mg(76%)呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 254.07。

Int-A17：2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮

步驟1：1-(苯甲氧基)己-5-烯-2-醇

在氮氣下在-40℃下向溴(丙-2-烯-1-基)鎂(27.4mL，1.50當量)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加2-[(苯甲氧基)甲基]環氧乙烷(3 g，18.27mmol，1.00當量)。在-40℃下攪拌所得溶液1小時且將所得溶液用100mL NH₄ Cl水溶液淬滅，且用3×100mL EtOAc萃取。有機層經合併，用1×100mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：5)溶離，獲得2.16g(57%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 207.13。

步驟2：(2Z)-7-(苯甲氧基)-6-羥基庚-2-烯酸甲酯

在氮氣下，將1-(苯甲氧基)己-5-烯-2-醇(2g，9.70mmol，1.00當量)、丙-2-烯酸甲酯(4.17g，48.44mmol，5.00當量)及Grubbs第2代催化劑(82mg，0.01當量)於DCM(25mL)中之溶液在40℃下攪拌4小時。在真空中濃縮所得溶液且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離，獲得1.4g(55%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 265.14。

步驟3：2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]乙酸甲酯

將(2Z )-7-(苯甲氧基)-6-羥基庚-2-烯酸甲酯(46g，1當量)及NaH(0.7g，0.1當量)於THF(200mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。接著將所得溶液用200mL水淬滅，用3×200mL DCM萃取，且將有機層合併且用1×100mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得46g呈褐色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 265.14。

步驟4：2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]乙酸

將2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]乙酸甲酯(46g，174.03mmol，1當量)及LiOH^． H2O(14.6g，350mmol，2當量)於THF(200mL) 及H₂ O(200mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。將所得溶液用1×200ml DCM洗滌，合併水層且用HCl(1M)將水層之pH值調節至4。在濃縮之後，將殘餘物溶解於100mL EtOH中且濾出固體。在真空中濃縮所得溶液，獲得40g(92%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 251.12。

步驟5：2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮

將2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]乙酸(3g，11.99mmol，1當量)、1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(1.7g，7.35mmol，0.61當量)、HATU(4.6g，11.99mmol，1當量)及DIPEA(4.6g，35.96mmol，3當量)於DMF(50mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著藉由添加100mL水淬滅反應物。將所得溶液用3×60mL EtOAc萃取且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(3/2)溶離，獲得3.2g(58%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 464.15。

步驟6：2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮

在H₂ (氣體)氛圍下，將2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(3.2g，6.90mmol，1當量)、鈀10%/碳(1g，9.40mmol，1.36當量)於MeOH(50mL)中之溶液在50℃下攪拌隔夜。濾出固體且在減壓下濃縮所得混合物，獲得1.7g(66%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 374.10。

Int-A18：1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪

此化合物係購自商業來源：CAS[132834-58-3]。

Int-A19：6-[4-(3-[2-[(5-溴-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：6-[4-(3-[2-[(5-溴-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將4-溴-5-(2-羥基乙氧基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.0g，2.74mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (2.652g，8.14mmol，2.97當量)及Int-A25(0.99g，4.09mmol，1.49當量)於DMF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌24小時。接著藉由添加20mL水淬滅反應物且將所得溶液用3×30mL EtOAc萃取且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮有機層且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(9/1)溶離，獲得350mg(21%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 609.16。

Int-A20：5-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：4,5-二溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

在0-10℃下分數批向4,5-二溴-2,3-二氫嗒

-3-酮(250g，984.71mmol，1當量)於DMF(2.5L)中之溶液中添加NaH(59.1g，1477.07mmol，1.50當量，60%)。接著在0℃下添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(230.3g，1470.53mmol，1.49當量)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。接著藉由添加5L水/冰淬滅反應物且用2×2.5L DCM萃取。有機層經合併且濃縮。藉由MeOH(500mL×2)洗滌固體，獲得290g(79%)呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 378.00。

步驟2：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4,5-二溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(290g，775.33mmol，1當量)、氫氧化鉀(130.5g，2326.00mmol，3.00當量)於MeOH(2.5L)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得混合物濃縮至500mL且藉由過濾收集固體。將所得濾餅於水(1L)中漿化1小時，獲得232g(92%)呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 326.90。

步驟3：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4-溴-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(232g，713.49mmol，1當量)、2,2-二氟-2-磺基乙酸甲酯(411.2g，2140.44 mmol，3.00當量)及CuI(67.9g，356.52mmol，0.50當量)於NMP(1.2L)中之溶液在100℃下攪拌3小時。接著藉由添加1.5L水淬滅反應物。將所得溶液用3×1L DCM萃取。有機層經合併且濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。收集之溶離份經合併且濃縮以獲得粗油，向其中添加1L水。藉由過濾收集固體且用100mL MeOH洗滌，獲得170g(76%)呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 315.10。

步驟4：5-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

在20℃下向5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(170g，540.95mmol，1當量)於DMF(850mL)中之溶液中逐滴添加TMSI(140g，699.67mmol，1.29當量)。在85℃下攪拌所得溶液20小時。接著藉由添加850mL水淬滅反應混合物且將所得溶液用3×850mL DCM萃取且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析純化粗產物且接著用MtBE再結晶，獲得120g(74%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 301.07。

步驟5：5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

在0-5℃下向5-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(110g，366.38mmol，1當量)於DMF(550mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(93g，732.75mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液8小時。接著藉由添加550mL水淬滅反應物。藉由過濾收集固體，獲得108g(93%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 319.04[M+H]⁺ ,¹ H NMR(30MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.22(d,J =0.8Hz,1H),7.33- 7.22(m,2H),6.94-6.84(m,2H),5.18(s,2H),3.71(s,3H)。

Int-A21：1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮

將Int-A2(2.2g，7mmol，1當量)、TEA(2.924g，29mmol，4當量)及丙-2-烯醯氯(1.954g，11mmol，10.00當量)於MeOH(20mL)中之溶液在0℃下攪拌4.5小時。濾出固體且藉由30mL×2之EtOAc洗滌。接著將有機層合併，濃縮，且接著塗覆至具有氯仿/甲醇(11/1)之矽膠管柱上，獲得1.83g(58%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 287.25。

Int-A22：1-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮

將Int-A5(2.4g，8.92mmol，1.00當量)、TEA(4g，39.5mmol，4.00當量)及丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(3.64g，28.9mmol，3.00當量)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得1280mg(57%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 252.09。

Int-A23：1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮

將Int-A3(1g，3.70mmol，1.00當量)、TEA(1.5g，14.82mmol，4.00當量)及丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(700mg，5.55mmol，1.50當量)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2：3)溶離，獲得720mg(77%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 253.07。

Int-A24：2-[4-(丙-2-烯醯基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲腈

將Int-A1(6.4g，33.82mmol，1當量)、丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(5.1g，40.44mmol，1.20當量)及TEA(6.8g，67.20mmol，1.99當量)於DCM(40mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，接著在真空中濃縮所得溶液，且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(7：3)溶離，獲得3.6g(43.75%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+：244.12。

Int-A25：6-[4-(丙-2-烯醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

在-40℃下將丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(17.42g，138.132mmol，1.30當量)添加至Int-A4(20g，106.251mmol，1當量)及TEA(32.25g，318.752mmol，3當量)於DCM(500mL)中之溶液中。在-40℃下再攪拌所得溶液1小時。藉由500mL水淬滅反應物且用2×500mL DCM萃取。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(70：30)溶離，獲得16.4g(64%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 243.13。

Int-A26：5-(三氟甲基)-2-(4-(乙烯磺醯基)哌嗪-1-基)嘧啶

將Int-A2、2-氯乙烷-1-磺醯氯及TEA(305.0mg，3.02mmol，3.50當量)於DCM(6mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物且將殘餘物溶離至具有EtOAc/石油醚(1：5)之矽膠管柱上，獲得210mg(75.7%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 323.07。

Int-A27：1-[5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]哌嗪鹽酸鹽

步驟1：4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將2-溴-5-(三氟甲基)噻唑(3.00g，12.9mmol，1.00當量)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.41g，12.9mmol，1.00當量)及Cs₂ CO₃ (8.43g，25.9mmol，2.00當量)於NMP(20.0mL)中之溶液在110℃下攪拌1小時。接著藉由添加50mL水淬滅反應物且用3×50mL EtOAc萃取。在減壓濃縮之後，藉由矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(15/85)純化殘餘物，獲得2.56g(95%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 338.11。

步驟2：1-[5-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]哌嗪鹽酸鹽

將4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.50g，7.41mmol，1.00當量)及HCl(氣體)於1,4-二噁烷(20.0mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物在真空中濃縮，獲得2.26g(95%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 274.03。

Int-A28：5-(三氟甲基)-2-(4-(乙烯磺醯基)哌嗪-1-基)噻唑

將Int-A27(2.25g，9.48mmol，1.00當量)、TEA(4.80g，0.047mmol，5當量)及2-氯乙烷-1-磺醯氯(1.86g，0.011mmol，1.20當量)於DCM(30.0mL)中之溶液在0℃下在水/冰浴中攪拌1小時。藉由添加MeOH淬滅反應混合物，接著減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱用EtOAc/石油醚(18/82)純化，獲得1.74g(54.9%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 328.03。

Int-A29：5-巰基-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將Int-A20(2g，6.3mmol，1當量)、NaHS(1.4g，25.1mmol，4當量)及TEA(1.9g，18.9mmol，3當量)於EtOH(10mL)中之溶液在70℃下攪拌40分鐘。在減壓濃縮之後，殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得1.8g(90.7%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 317.06。

合成實例化合物 實例1：5-[5-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-6-氟-2,3-二氫-1 H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成1-溴-4,5-雙(溴甲基)-2-氟苯

將1-溴-2-氟-4,5-二甲苯(5g，24.62mmol，1當量)、NBS(10.85g，60.96mmol，2.476當量)、AIBN(1.98g，12.06mmol，0.490當量)於CCl₄ (50mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得5.4g(61%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：360.80[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚

將1-溴-4,5-雙(溴甲基)-2-氟苯(3g，8.31mmol，1當量)於NH₃ /MeOH(300mL,1M)中之溶液在5℃下攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得2.8g(粗物質)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：215.97[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5-(5-溴-6-氟-2,3-二氫-1 H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚(1.2g，5.55mmol，1當量)、Int-A6(2.17g，6.60mmol，1.188當量)、TEA(1.7g，16.80mmol，3.025當量)於EtOH(40mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(15/85)溶離，獲得870mg(30.81%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：510.06[M+H]⁺ 。

步驟4：合成5-(5-氟-6-羥基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-(5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(850mg，1.67mmol，1當量)、LiOH^． H₂ O(154.6mg，3.68mmol，2.203當量)、BHMPO(287mg，0.84mmol，0.5當量)、Cu(acac)₂ (220mg，0.84mmol，0.5當量)於DMSO(16mL)及H₂ O(4mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用3×30ml EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(25/75)溶離，獲得260mg(35%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：446.14[M+H]⁺ 。

步驟5：合成4-([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

將5-(5-氟-6-羥基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(260mg，0.58mmol，1當量)、4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(362.6mg，1.17mmol，1.997當量)、K₂ CO₃ (126mg，0.91mmol，1.562當量)於DMF(20mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用3×30ml EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(20/80)溶離，獲得500mg(粗物質)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：629.25[M+H]⁺ 。

步驟6：合成5-[5-氟-6-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4-([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，0.80mmol，1當量)於HCl/二噁烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用 H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得330mg(粗物質)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：399.25[M+H]⁺ 。

步驟7：合成5-[5-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[5-氟-6-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(330mg，0.83mmol，1當量)、Ac₂ O(85.2mg，0.83mmol，1.007當量)、TEA(372mg，3.68mmol，4.438當量)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(44mg，12%)。LCMS(ESI,m/z)：441.39[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d _6
, 300MHz)δ ：12.52(s,1H),7.96(s,1H),7.29(dd,J =11.8,9.4Hz,2H),4.90(br,4H),4.59(dt,J =8.0,4.2Hz,1H),3.83(dd,J =13.3,6.4Hz,1H),3.73-3.61(m,1H),3.59-3.47(m,1H),3.39-3.13(m,1H),2.01-1.81(m,5H),1.88-1.42(m,2H)。

實例2：5-[4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-7-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成2-苯甲基-4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚

將1-溴-2,3-雙(溴甲基)-4-氟苯(2.2g，6.10mmol，1當量)、苯基甲胺(0.66g，6.16mmol，1.010當量)、KHCO₃ (1.5g，14.98mmol，2.457當量)於ACN(200mL)中之溶液在75℃下於油浴中攪拌3小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(5/95)溶離，獲得660mg(35%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：306.02[M+H]⁺ 。

步驟2：合成2-苯甲基-4-氟-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚

將MeOH(5mL)、2-苯甲基-4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚(700mg，2.29mmol，1當量)、Pd₂ (烯丙基)₂ Cl₂ (56.0mg，0.15mmol，0.067當量)、RockPhos(107.2mg，0.23mmol，0.100當量)、Cs₂ CO₃ (1492.1mg，4.58mmol，2.003當量)於甲苯(12mL)中之溶液在80℃下於油浴中在氮氣氛圍下攪拌3小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(5/95)溶離，獲得500mg(85%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：258.12[M+H]⁺ 。

步驟3：合成2-苯甲基-7-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-醇

在0℃下攪拌2-苯甲基-4-氟-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚(500mg，1.94mmol，1當量)於DCM(5mL)中之溶液。在0℃下在攪拌下向此溶液中逐滴添加BBr₃ (5mL，52.89mmol，27.217當量)。將所得溶液在室溫下攪拌12小時。接著藉由添加10mL甲醇淬滅反應物。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(15/85)溶離，獲得456 mg(96.5%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：244.11[M+H]⁺ 。

步驟4：合成7-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-醇鹽酸鹽

2-苯甲基-7-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-醇(400mg，1.64mmol，1當量)、Pd/C(40.1mg)、HCl(1M,3mL)之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。濾出固體。在真空下濃縮濾液。此產生210mg(67%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：154.06[M+H]⁺ 。

步驟5：合成5-(4-氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將7-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-醇鹽酸鹽(100mg，0.53mmol，1當量)、Int-A6(214mg，0.65mmol，1.234當量)、TEA(194.7mg，1.92mmol，3.648當量)於EtOH(3mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚溶離，獲得140mg(60%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：446.14[M+H]⁺ 。

步驟6：合成4-([7-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

將5-(4-氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(400mg，0.90mmol，1當量)、4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(558mg，1.79mmol，1.997當量)、K₂ CO₃ (193.8mg，1.40mmol，1.562當量)於DMF(5mL)中之溶液在80℃下攪拌4天。接著藉由添加5mL水淬滅反應物。用3×30ml EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮有機層。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(50/50)溶離，獲得130mg(23%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：629.27[M+H]⁺ 。

步驟7：合成5-[4-氟-7-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4-([7-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(130mg，0.21mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得80mg(96%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：399.14[M+H]⁺ 。

步驟8：合成5-[4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-7-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將TEA(90mg，0.89mmol，3.00當量)、5-[4-氟-7-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(80mg，0.20mmol，1.00當量)、Ac2O(20.65mg，0.20mmol，1.00當量)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(18.5mg，21%)。LCMS(ESI,m/z)：441.39[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ 12.56(s,1H),8.11(s,1H),7.15-7.07(m,2H),5.02(s,2H),4.92(s,2H),4.68(dt,J =6.6,3.4Hz,1H),3.74-3.57(m,2H),3.45-3.32(m,2H),2.02(s,3H),2.00-1.84(m,2H),1.72-1.51(m,2H)。

實例3：5-[4-氟-6-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮；甲酸

步驟1：合成4-溴-2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸甲酯

將4-溴-6-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(10g，40.48mmol，1.00當量)、NBS(7.23g，40.62mmol，1.10當量)及AIBN(3.33g，20.28mmol，0.50當量)於CCl₄ (150mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時，且接著在真空中濃縮所得溶液且藉由C18逆相層析純化粗產物，用H2O/CH₃ CN溶離，獲得10g(76%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：324.88[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮

將4-溴-2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸酯(10g，30.68mmol，1.00當量)於NH₃ (氣體)/MeOH(40mL，7M)中之溶液在40℃下攪拌40分鐘，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得9.1g(粗物質)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：230.04[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5-溴-7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯

向5-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(9.1g，39.56mmol，1.00當量)及DMAP(977mg，8.00mmol，0.20當量)於THF(70mL)中之溶液中添加(Boc)₂ O(12.99g，59.52mmol，1.50當量)，且將所得溶液在室溫下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液。藉由C18逆相層析純化粗產物，用H2O/CH₃ CN溶離，獲得5.7g(44%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：330.15[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚

在氮氣下，向5-溴-7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(5.7g，17.26mmol，1.00當量)及NaBH4(7.9g，208.83mmol，12.00當量)於THF(60mL)中之溶液中逐滴添加BF3/Et2O(36.9g，15.00當量，1M)，且接著將所得溶液在70℃下攪拌3小時。藉由添加200mL水淬滅所得溶液，用3×200mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×200mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(2：3)溶離，得到2.05g(55%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：216.05[M+H]⁺ 。

步驟5：合成5-(6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚(2.05g，9.49mmol，1.00當量)、5-氯-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(3.12g，9.49mmol，1.00當量)及TEA(2.88g，28.46mmol，3.00當量)於乙醇(20mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：5)溶離，獲得2.1g(44%)呈淡褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：508.39[M+H]⁺ 。

步驟6：合成5-(4-氟-6-羥基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-(6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(2g，3.93mmol，1.00當量)、BHMPO(135mg，0.41mmol，0.10當量)、Cu(acac)₂ (103mg，0.39mmol，0.10當量)及LiOH^． H2O(363mg，8.64mmol，2.20當量)、DMSO(20mL)及水(5mL)之溶液在80℃下攪拌12小時，且接著濾出固體，且將所得溶液用100mL H₂ O稀釋，用3×100mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×100mL鹽水洗滌且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：1)溶離，獲得680mg(39%)呈綠色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：446.14[M+H]⁺ 。

步驟7：合成4-([7-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

將5-(4-氟-6-羥基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(300mg，0.67mmol，1.00當量)、4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(629mg，2.02mmol，3.00當量)及碳酸鉀(279mg，2.02mmol，3.00當量)於DMF(5mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時，且接著將所得溶液用50mL H₂ O稀釋，用3×50mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×50mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：1)溶離，得到153mg(36%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：629.27[M+H]⁺ 。

步驟8：合成5-[4-氟-6-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮；甲酸

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(135mg，0.21mmol，1.00當量)於HCl(氣體)/二噁烷(6mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著藉由製備型HPLC進一步純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(34.2mg，36%)。LCMS(ESI,m/z)：399.05[M+H]⁺ 。¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)：δ 12.54(s,1H),8.32(s,1H),8.02(s,1H),6.91(s,1H),6.87(d,J =11.4Hz,1H),4.96(d,J =12.2Hz,4H),4.53(dr,1H),3.05(dr,2H),2.79(dr,2H),2.01-1.97(m,2H),1.62-1.60(m,2H)。

實例4：5-[6-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-4-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]- 4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[4-氟-6-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮；甲酸(110mg，0.28mmol，1.00當量)、TEA(90mg，0.89mmol，3.00當量)及Ac₂ O(150mg，1.47mmol，5.00當量)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(18.3mg，15%)。LCMS(ESI,m/z)：441.05[M+H]⁺ 。¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)：δ 12.56(s,1H),8.03(s,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),6.86(dd,J=11.2,2.0Hz,1H),4.96(d,J =12.2Hz,4H),4.63(dt,J=8.1,4.3Hz,1H),3.88-3.84(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.32-3.30(m,1H),3.22-3.14(m,1H),2.01(s,3H),1.94-1.88(m,2H),1.67-1.56(m,1H),1.53-1.39(m,1H)。

實例5：5-[6-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成4-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸酯

將4-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(9.5g，38.45mmol，1.00當量)、AIBN(3.15g，19.18mmol，0.50當量)、NBS(10.31g，57.93mmol，1.50當量)於CCl₄ (100mL)中之溶液在80℃下攪拌1整夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/50)溶離，獲得12.5g呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：324.88[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮

將4-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(12.5g，38.35mmol,1.00當量)於NH₃ /MeOH(150mL，7M)中之溶液在40℃下攪拌3小時。在將所得溶液冷卻至室溫之後藉由過濾收集固體。此產生7.1g(80%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：229.95[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5-溴-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯

將5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(7.1g，30.87mmol，1.00當量)、4-二甲胺基吡啶(759mg，6.21mmol，0.20當量)、(Boc)₂ O(8g，36.66mmol，1.20當量)於THF(100mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加100mL水淬滅反應物。將所得溶液用2×100mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮。此產生9.8g(96%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：330.01[M+H]⁺ 。

步驟4：合成5-溴-6-氟-3-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯

在-70℃下攪拌5-溴-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(500mg，1.51mmol，1.00當量)於THF(5mL)中之溶液。此後接著在-70℃下在攪拌下添加含NaHMDS之THF(1.8mL，1.20當量，1M)。在-70℃下攪拌所得溶液30分鐘。向此溶液中添加碘甲烷(213.7mg，1.51mmol，1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。將所得溶液用3×10mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/15)溶離，獲得210mg(40%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：344.02[M+H]⁺ 。

步驟5：合成6-溴-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯

將5-溴-6-氟-3-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(210mg，0.61mmol，1.00當量)、NaBH₄ (220mg，5.97mmol，10.00當量)、BH₃ .Et₂ O(0.86mL，12.00當量)於THF(5mL)中之溶液在70℃下攪拌3小時。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用3×10mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。所得混合物用2×10mL鹽水洗滌。真空濃縮所得混合物。此產生180mg(89%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：330.04[M+H]⁺ 。

步驟6：合成6-溴-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽

將6-溴-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(180mg，0.55mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(5mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌2小時。藉由過濾收集固體，獲得130mg(89%)呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：229.99[M+H]⁺ 。

步驟7：合成5-(6-溴-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-氯-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(161mg，0.49mmol，1.00當量)、TEA(100mg，0.99mmol，2.00當量)、6-溴-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(130mg，0.49mmol，1.00當量)於乙醇(5mL)中之溶液在40℃下攪拌3小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/6)溶離，獲得114mg(45%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：522.08[M+H]⁺ 。

步驟8：合成5-(5-氟-6-羥基-1-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-(6-溴-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.5g，2.87mmol，1.00當量)、BHMPO(472mg，1.43mmol，0.50當量)、Cu(acac)₂ (376mg，1.44mmol，0.50當量)、LiOH^． H₂ O(241mg，5.74mmol，2.00當量)於DMSO(20mL)及水(5mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。接著藉由添加50mL水淬滅反應物。將所得溶液用3×20mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/3)溶離，獲得136mg(10%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：460.19[M+H]⁺ 。

步驟9：合成4-([6-氟-3-甲基-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

將5-(5-氟-6-羥基-1-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(136mg，0.30mmol，1.00當量)、碳酸鉀(81.6mg，0.59mmol，2.00當量)、4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(276mg，0.89mmol，3.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在80℃下攪拌3天。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。將所得溶液用3×10mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/4)溶離，獲得190mg呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：643.29[M+H]⁺ 。

步驟10：合成5-[5-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4-([6-氟-3-甲基-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(180mg，0.28mmol，1當量)於HCl/二噁烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得200mg(粗物質)呈黃色油狀之標題化合物。

步驟11：合成5-[6-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-5-氟-1-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[5-氟-1-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(120mg，0.29mmol，1當量)、乙酸酐(30mg，0.29mmol，1.010當量)、TEA(131mg，1.29mmol，4.449當量)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(9.9mg，7.5%)。LCMS(ESI,m/z)：455.42[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ ：12.60(s,1H),8.12(s,1H),7.30(s,1H),7.27(s,1H),5.64(d,J =6.9Hz,1H),5.05(d,J =14.8Hz,1H),4.80-4.65(br,1H),4.50(d,J =14.8Hz,1H),3.90-4.75(m,1H),3.73-3.56(m,1H),3.40-3.20(m,2H),2.03(s,3H),1.95-1.80(m,2H),1.72-1.80(m,2H),1.49-1.43(m,3H)。

實例6：5-[2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-[2-氯-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將2-氯-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基鹽酸鹽(5g，26.31mmol，1.00當量)、TEA(8g，79.06mmol，3.00當量)、5-氯-4-(三氟甲基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫嗒

-3-酮(14.3g，43.49mmol，1.00當量)於EtOH(30mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/4)溶離，獲得9.3g(79%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：447.12[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[2-羥基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[2-氯-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.2g，2.69mmol，1.00當量)、t -BuBrettphos(196mg，0.15當量)、K₃ PO₄ (1.711g，8.06mmol，3.00當量)、Pd(OAc)₂ (61mg，0.27mmol，0.10當量)於二噁烷(15mL)及水(5mL)中之溶液在氮氣氛圍下在100℃下攪拌2小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(9/1)溶離，獲得700mg(61%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：429.15[M+H]⁺ 。

步驟3：合成4-([6-[6-側氧基-5-(三.氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

將5-[2-羥基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(500mg，1.17mmol，1.00當量)、Ag₂ CO₃ (640mg，2.00當量)、4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，3.21mmol，3.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。將所得溶液用15mL水稀釋且用3×15mL EtOAc萃取，合併有機層。所得溶液經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/4)溶離，獲得500mg(73%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：612.28[M+H]⁺ 。

步驟4：合成5-[2-(哌啶-4-基氧基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4-([6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，0.82mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(20mL，4M)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮所得溶液，獲得200mg(64%)呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：382.14[M+H]⁺ 。

步驟5：合成5-[2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-(2-(哌啶-4-基氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮(200mg，0.52mmol，1.00當量)、(HCHO)_n (45mg，3.00當量)、乙酸(60mg，1.00mmol，2.00當量)、NaBH₃ CN(95mg，1.51mmol，3.00當量)於MeOH(5mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在濃縮之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(27.8mg，13%)。LCMS(ESI,m/z)：396.16[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ ：8.08(s,1H),7.68(d,J =8.4Hz,1H),6.74(d,J =8.4Hz,1H),5.12(dq,J =8.1,4.1Hz,1H),5.02(s,2H),4.92(s,2H),2.78(m,2H),2.35(m,5H),2.09(dd,J =11.9,7.5Hz,2H),1.86(qd,J =11.8,10.1,3.5Hz,2H)。

實例7：5-[3-(哌啶-4-基氧基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-[3-溴-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將含3-溴-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶鹽酸鹽(1g，4.25mmol，1.00當量)在乙醇(5mL)、5-氯-4-(三氟甲基)-2-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.6g，4.87mmol，1.15當量)及TEA(1.2mL)之溶液在80℃下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：2)之矽膠管柱上。此產生1.5g(72%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：491.07[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[3-羥基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[3-溴-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1g，2.04mmol，1.00當量)、Pd(OAc)₂ (92mg，0.41mmol，0.20當量)、t -BuBrettphos(200mg)、K₃ PO₄ (1.3g，6.12mmol，3.01當量)於二噁烷/H₂ O(12.5mL)中之溶液在80℃下在氮氣惰性氛圍下攪拌4小時。用250mL EtOAc萃取所得溶液。用2×50mL水及1×50mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有DCM/甲醇(9：1)之矽膠管柱上。此產生680mg(78%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：429.16[M+H]⁺ 。

步驟3：合成呈油狀之4-([6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。

將5-[3-羥基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基-矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(190mg，0.44mmol，1.00當量)、Ag₂ CO₃ (370mg)及4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(450mg，1.45mmol，3.26當量)於DMF(5mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有DCM/甲醇(95：5)之矽膠管柱上。此產生60mg(22%)呈油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：612.28[M+H]⁺ 。

步驟4：合成5-[3-(哌啶-4-基氧基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

向4-([6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.10mmol，1.00當量)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(2mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(13.1mg， 35%)。LCMS(ESI,m/z)：382.15[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.17(d,J=2.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.50(d,J =2.6Hz,1H),4.93(s,2H),4.86(s,2H),4.49(tt,J =8.6,3.9Hz,1H),3.05-2.95(m,2H),2.71-2.60(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.58-1.44(m,2H)。

實例8：5-[3-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

向5-[3-(哌啶-4-基氧基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(150mg，0.39mmol，1.00當量)於吡啶(5mL)中之攪拌溶液中添加Ac₂ O(0.5mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(50.4mg，30%)。LCMS(ESI,m/z)：424.05[M+H]⁺ 。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.22(d,J =2.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.53(d,J =2.6Hz,1H),5.09(s,2H),4.97(s,2H),4.78-4.67(m,1H),3.94-3.73(m,2H),3.61-3.44(m,2H),2.14(s,3H),2.11-1.93(m,2H),1.88-1.67(m,2H)。

實例9：5-[4-(哌啶-4-基氧基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-[4-溴-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(2.3g，7.00mmol，1.00當量)、4-溴-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶氫溴酸鹽(1.95g，6.97mmol，1.00當量)、TEA(3.6g，35.58mmol，5.00當量)於EtOH(30mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/4)溶離，獲得1.1g(32%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：491.06[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[4-羥基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[4-溴-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(400mg，0.81mmol，1.00當量)、Pd(OAc)₂ (19mg，0.08mmol，0.10當量)、K₃ PO₄ (520mg，2.45mmol，3.00當量)、t -BuBrettphos(60mg，0.15當量)於二噁烷(10mL)及水(3mL)中之溶液在氮氣氛圍下在100℃下攪拌2小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(19/1)溶離，獲得215mg(62%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：429.15 [M+H]⁺ 。

步驟3：合成4-([6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

將5-[4-羥基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(250mg，0.58mmol，1.00當量)、Ag₂ CO₃ (322mg，2.00當量)、4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(545mg，1.75mmol，3.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。將所得溶液用15mL水稀釋且用3×15mL EtOAc萃取，合併有機層。所得溶液經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(19/1)溶離，獲得240mg(67%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：612.28[M+H]⁺ 。

步驟4：合成5-[4-(哌啶-4-基氧基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(240mg，0.39mmol，1.00當量)於二噁烷/HCl(15mL，4M)中之溶液在25℃下攪拌1整夜。在濃縮之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(31.5mg，21%)。LCMS(ESI,m/z)：382.14[M+H]⁺ ,¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ：8.36(d,J =6.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.07(d,J =6.1Hz,1H),5.03(d,J =11.7Hz, 4H),4.78(dq,J =8.3,4.1Hz,1H),3.11(dt,J =12.9,4.6Hz,2H),2.79(ddd,J =12.7,9.2,3.2Hz,2H),2.39-1.85(m,2H),1.75(dtd,J =13.0,8.9,3.8Hz,2H)。

實例10：5-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(200mg，0.47mmol，1.00當量)、Ag₂ CO₃ (387mg，3.00當量)、NaI(140mg，2.00當量)、4-(2-氯乙基)嗎啉(280mg，1.87mmol，4.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。將所得溶液用15mL水稀釋且用3×15mL EtOAc萃取，合併有機層。所得溶液經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(9/1)溶離，獲得200mg(79%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：542.23[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(80mg，0.15mmol，1.00當量)於二噁烷/HCl(15mL，4M)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在濃縮之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(22.6mg，37%)。LCMS(ESI,m/z)：412.15[M+H]+,1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ ：8.40(d,J=5.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.06(d,J=6.0Hz,1H),5.04(d,J=11.1Hz,4H),4.38(t,J=5.5Hz,2H),3.91-3.56(m,4H),2.89(t,J=5.4Hz,2H),2.77-2.51(m,4H)。

實例11：5-[6-甲氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-[6-氯-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(6g，18.25mmol，1.00當量)、TEA(5.5g，54.35mmol，3.00當量)、6-氯-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶鹽酸鹽(3.5g，18.32mmol，1.00當量)於乙醇(70mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚 (4/6)溶離，獲得4.9g(60%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：447.12[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[6-甲氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[6-氯-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(500mg，1.12mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (41mg，0.11mmol，0.10當量)、Rockphos(53mg，0.11mmol，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (730mg，2.24mmol，2.00當量)、甲醇(76mg，2.37mmol，2.12當量)於甲苯(10mL)中之溶液在氮氣氛圍下在80℃下攪拌3小時。在真空中濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3/7)溶離，獲得336mg(68%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：443.16[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5-[6-甲氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[6-甲氧基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(336mg，0.76mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(44.3mg，19%)。LCMS(ESI,m/z)：313.25[M+H]⁺ ,¹ H NMR(400MHz,DMSO-d _6
) δ ：12.56(s,1H),8.19(d,J =1.1Hz,1H),8.00(s, 1H),6.88-6.83(m,1H),4.98-4.93(m,4H),3.86(s,3H)。

實例12：5-[6-(哌啶-4-基氧基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮。

步驟1：合成5-[6-羥基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(2.5g，5.59mmol，1.00當量)、Pd(OAc)₂ (125mg，0.56mmol，0.10當量)、t-Bubrettphos(407mg，0.84mmol，0.15當量)、K₃ PO₄ (2.4g，11.31mmol，2.00當量)於二噁烷(40mL)及水(4mL)中之溶液在100℃下攪拌3小時。真空濃縮反應混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(9/1)溶離，獲得890mg(37%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：429.15[M+H]。

步驟2：合成4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

將5-[6-羥基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(870mg，2.03 mmol，1.00當量)、Ag₂ CO₃ (1.13g，2.00當量)、4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.27g，4.08mmol，2.00當量)於DMF(25mL)中之溶液在80℃下攪拌10小時。將所得溶液用20mL水稀釋且用3×100ml EtOAc萃取。將有機層合併，用3×100mL鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3/7)溶離，獲得1.21g(97%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：612.28[M+H]。

步驟3：合成5-[6-(哌啶-4-基氧基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.21g，1.98mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2.5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(17.3mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：382.35[M+H]⁺ ,¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ：8.17-8.11(m,1H),8.07(s,1H),6.81(d,J =1.1Hz,1H),5.14(dt,J =8.6,4.5Hz,1H),5.02(m,4H),3.16-3.07(m,2H),2.79(ddd,J =12.7,9.4,3.2Hz,2H),2.13-2.01(m,2H),1.72(dtd,J =13.0,9.0,3.8Hz,2H)。

實例13：5-[6-(哌啶-4-基氧基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[6-(哌啶-4-基氧基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(290mg，0.76mmol，1.00當量)、TEA(154mg，1.52mmol，2.00當量)、Ac₂ O(93mg，0.91mmol，1.20當量)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(100.1mg，31%)。LCMS(ESI,m/z)：424.39[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ ：8.18-8.11(m,1H),8.06(s,1H),6.82(d,J =1.0Hz,1H),5.28(dq,J =7.5,3.7Hz,1H),4.89(m,4H),3.98-3.83(m,1H),3.79(ddd,J =11.5,7.3,3.8Hz,1H),3.48(dd,J =15.3,6.4Hz,2H),2.13(s,3H),2.11-1.94(m,2H),1.89-1.65(m,2H)。

實例14：5-[5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮；甲酸

步驟1：合成5-(5-氟-6-羥基異吲哚啉-2-基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮.

-3-酮(508mg，1.00mmol，1.00當量)、Cu(acac)₂ (27mg，0.10當量)、BHMPO(35mg，0.10當量)、LiOH.H₂ O(89mg，3.72mmol，2.10當量)、水(1mL)於DMSO(4mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。將溶液用20ml水淬滅，接著用EtOAc(3×30mL)萃取且合併有機層。在真空濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(7：3)溶離，獲得180mg(40%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：446.15[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(254mg，0.50mmol，1.00當量)、2-(二甲胺基)乙-1-醇(222.5mg，2.50mmol，5.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (18.3mg，0.05mmol，0.10當量)、Rockphos(23.4mg，0.05mmol，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (326mg，1.00mmol，2.00當量)於甲苯(20mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。濃縮所得混合物，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(5/95)溶離，獲得97mg(38%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：517.00[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5-[5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮；甲酸

將5-[5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(88mg，0.17mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(19.5mg，26%)。LCMS(ESI,m/z)：387.10[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.46(s,1H),8.05(s,1H),7.24-7.21(m,2H),5.04-5.01(m,4H),4.39(t,J=5.1Hz,2H),3.52-3.40(m,2H),2.87(s,6H)。

實例15：5-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成2-溴-3,4-雙(溴甲基)吡啶

將2-溴-3,4-二甲基吡啶(5g，26.87mmol，1.00當量)、NBS(10g，56.19mmol，2.00當量)及AIBN(2.22g，13.52mmol，0.50當量)於CCl₄ (40mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2：98)溶離，獲得5.7g(62%)呈紅色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：341.81[M+H]+。

步驟2：合成4-溴-2-[(4-甲基苯)磺醯基]-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶

向2-溴-3,4-雙(溴甲基)吡啶(2.7g，7.85mmol，1.00當量)及氫化鈉(380mg，15.83mmol，1.20當量)於DMF(20mL)中之溶液中添加TosNH2(1.485g，1.10當量)，且接著將所得溶液在0℃下攪拌0.5小時，且在25℃下再攪拌1小時，且接著藉由添加50mL水淬滅所得溶液，用3×15mL EtOAc萃取且合併有機層且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：7)溶離，獲得2g(72%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：353.23[M+H]⁺ 。

步驟3：合成4-溴-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶氫溴酸鹽

將4-溴-2-[(4-甲基苯)磺醯基]-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶(2g，5.66mmol，1.00當量)及酚(3.2g，6.00當量)於48% HBr/HOAc(5mL)及乙酸(10mL)中之溶液在90℃下攪拌1整夜，且接著在真空中濃縮所得溶液，且藉由自EtOAc再結晶來純化粗產物，獲得1.4g(88%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：199.05[M+H]⁺ 。

步驟4：合成(5-[4-溴-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4-溴-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶氫溴酸鹽(1.4g，5.00mmol，1.00當量)、5-氯-4-(三氟甲基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫嗒

-3-酮(2.55g，7.76mmol，1.10當量)及TEA(2.15g，21.25mmol，3.00當量)於乙醇(15mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(4：6)溶離，獲得400mg(16%)呈暗綠色固體狀之標題化合物。 LCMS(ESI,m/z)：491.38[M+H]⁺ 。

步驟5：合成5-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[4-溴-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(150mg，0.31mmol，1.00當量)、(Pd(烯丙基)Cl)₂ (14mg，0.10當量)、Rockphos(11mg，0.10當量)、吡啶-3-基甲醇(134mg，1.23mmol，4.00當量)及Cs₂ CO₃ (200mg，0.61mmol，2.00當量)於甲苯(5mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(6：4)溶離，獲得80mg(50%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：520.19[M+H]⁺ 。

步驟6：合成5-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(200mg，0.38mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(5mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌隔夜，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.7mg，2.0%)。LCMS(ESI,m/z)：390.15[M+H]+,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,400MHz)δ 8.71(d,J =1.6Hz,1H),8.54(dd,J =4.8,1.6Hz,1H),8.16(d,J =5.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J =8.0Hz,1H),7.43(dd,J =8.4,4.8Hz,1H),7.13(d,J =5.2Hz, 1H),5.51(s,2H),4.97(d,J =11.6Hz,4H)。

實例16：5-[4-(哌啶-4-基氧基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-[4-溴-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(4-溴-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶氫溴酸鹽(700mg，2.50mmol，1.00當量)、TEA(1.07g，10.57mmol，3.00當量)、5-氯-4-(三氟甲基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.25g，3.80mmol，1.10當量)於乙醇(20mL，1.00當量)中之溶液在60℃下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(4/6)溶離，獲得300mg(24%)呈暗綠色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：493.06[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[4-羥基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(440mg，0.90mmol，1.00當量)、t-BuBrettphos(65mg，0.15當量)、K₃ PO₄ (571mg，2.69mmol，3.00當量)、Pd(OAc)₂ (20mg，0.09mmol，0.10當量)於二噁烷(5mL)及水(1mL)中之溶液在100℃下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用乙基DCM/甲醇(95/5)溶離，獲得125mg(33%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：429.15[M+H]。

步驟3：合成4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

將5-[4-羥基-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(115mg，0.27mmol，1.00當量)、Ag₂ CO₃ (149mg，0.54mmol，20.00當量)、4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(168mg，0.54mmol，2.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在80℃下攪拌48小時。將所得溶液用20mL水稀釋且用3×20ml EtOAc萃取。將有機層合併，用3×40mL鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得146mg(89%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：612.28[M+H]。

步驟4：合成5-[4-(哌啶-4-基氧基)-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

-4-基]-1H,2H,3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(146mg，0.24mmol，1.00當量)於甲醇(2mL)及氯化氫/Et2O(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(6mg，7%)。LCMS(ESI,m/z)：382.35[M+H]⁺ ,¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ：12.56(s,1H),8.14-8.03(m,2H),7.04(d,J =5.3Hz,1H),5.18(dt,J =9.0,4.8Hz,1H),4.97-4.94(m,2H),4.88-4.83(m,2H),2.97(dd,J =11.0,6.4Hz,2H),2.62(t,J =10.0Hz,2H),1.94(dd,J =12.5,8.1Hz,2H),1.60-1.47(m,2H)。

實例17：5-(5-[[(吡啶-4-基)胺基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-(5-溴-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(3.29g，10.01mmol，1.00當量)、5-溴-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(2.35g，10.02mmol，1.00當量)、TEA(2.02g，19.96mmol，2.00當量)於乙醇(50mL)中之溶液在40℃下攪拌3小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/5)溶離，獲得3.65g(74%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：490.07[M+H]⁺ 。

步驟2：合成2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲 基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈

將5-(5-溴-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.3g，2.65mmol，1當量)、Pd(PPh₃ )₄ (0.6g，0.52mmol，0.196當量)、Zn(CN)₂ (0.62g，5.28mmol，1.991當量)於NMP(15mL)中之溶液在120℃下於油浴中攪拌2小時。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。將所得溶液用3×30ml EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(25/75)溶離，獲得1.8g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：437.15[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5-[5-(胺甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈(1g，2.29mmol，1.00當量)、鈀碳(500mg)、氯化氫(0.2mL)於乙醇(20mL)中之溶液在30℃下在壓力為30 atm之氫氣氛圍下攪拌2天。濾出固體且在真空下濃縮濾液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(96：4)溶離，獲得700mg(69%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：441.19[M+H]⁺ 。

步驟4：合成5-(5-[[(吡啶-4-基)胺基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[5-(胺甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(200mg，0.45mmol，1.00 當量)、Pd₂ (dba)₃ .CHCl₃ (50mg，0.05mmol，0.10當量)、Xantphos(28mg，0.05mmol，0.10當量)、4-溴吡啶(152mg，0.96mmol，2.00當量)、Cs₂ CO₃ (315mg，2.00當量)於二噁烷(15mL)中之溶液在100℃下於油浴中在氮氣氛圍下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(9：1)溶離，獲得130mg(55%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：518.21[M+H]⁺ 。

步驟5：合成5-(5-[[(吡啶-4-基)胺基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-(5-[[(吡啶-4-基)胺基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(130mg，0.25mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時。真空濃縮所得混合物。將溶液之pH值用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至9。用DCM萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(9：1)溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(35.7mg，37%)。LCMS(ESI,m/z)：388.13[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,400MHz)δ ：12.52(s,1H),8.00(d,J =5.2Hz,3H),7.38-7.27(m,3H),7.25(t,J =6.1Hz,1H),6.54-6.48(m,2H),4.95(d,J =9.1Hz,4H),4.36(d,J =6.1Hz,2H)。

實例18異構體A：6-[4-[(3-[[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]苯基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3- 甲腈及實例18異構體B：6-[4-[(3-[[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]苯基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：5-[1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-氯-4-(三氟甲基)-2-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-2,3-二氫嗒

-3-酮(Int-A6,4.8g，14.60mmol，1.00當量)、2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基甲醇鹽酸鹽(2.7g，14.54mmol，1.00當量)及TEA(4.4g，43.48mmol，2.99當量)於乙醇(100mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(45：55)溶離，獲得2.9g(45%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 442.17。

步驟2：3-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸甲酯

在氮氣下，將5-[1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(2.93g，6.64 mmol，1.00當量)、3-溴苯甲酸甲酯(2.84g，13.21mmol，1.99當量)、Pd(烯丙基)Cl₂ (243mg)、Rockphos(311mg)及Cs₂ CO₃ (4.3g，13.20mmol，1.99當量)於甲苯(100mL)中之溶液在80℃下攪拌18小時。在真空中濃縮所得溶液且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離，獲得3g(79%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 576.21。

步驟3：3-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸

將3-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸甲酯(1.15g，2.00mmol，1.00當量)及LiOH(240mg，10.02mmol，5.02當量)於THF(12mL)及水(3mL)中之溶液在60℃下攪拌3小時。在真空中濃縮所得溶液且用10mL H₂ O稀釋殘餘物，且接著用HCl(36.5%)將溶液之pH值調節至5。藉由過濾收集固體，獲得1.1g(98%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 562.19。

步驟4：3-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸(1.1g，1.96mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(20mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌3小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得1g呈粗褐色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 432.11。

步驟5：6-[4-[(3-[[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]苯基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3-[[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]苯基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸(500mg，1.16mmol，1.00當量)、HATU(528mg，1.39mmol，1.20當量)、DIPEA(449mg，3.47mmol，3.00當量)及Int-A4(240mg，1.27mmol，1.1當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓濃縮之後，藉由C18逆相層析純化所得溶液，用H₂ O/ACN溶離。將殘餘物藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRAL Repaired IA，5μm，0.46×10cm管柱，以(己烷：DCM=3：1)(0.1% DEA)：EtOH=50：50之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物。絕對立體化學係基於針對實例18異構體B獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認(S )-絕對立體化學且經觀測為更強力對映異構體。

實例18異構體A ：153.2mg，22%,LCMS：[M+H]⁺ 602.05,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.43(d,J =1.8Hz,1H),8.42(s,1H),7.79(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.41-7.35(m,4H),7.05-6.99(m,2H),6.94-6.87(m,2H),6.20(s,1H),5.33(d,J =14.8Hz,1H),4.68(d,J =14.7Hz,1H),4.53(dd,J =10.2,3.3Hz,1H),4.29(dd,J =10.2,6.6Hz,1H),3.91-3.44(m,8H)。tR=4.369min。

實例18異構體B： 153.3mg，22%,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.43(d,J =1.8Hz,1H),8.38(s,1H),7.79(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),7.41-7.35(m,4H),7.04-6.99(m,2H),6.94-6.87(m,2H),6.19(s,1H),5.32(d,J =14.7Hz,1H),4.67(d,J =14.7Hz,1H),4.53(dd,J =10.2,3.6Hz,1H),4.26(dd,J =10.2,6.6Hz,1H),3.92-3.41(m,8H)。LCMS：[M+H]⁺ 602.05.tR=5.955min。

實例19：5-[5-氟-6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-[5-氟-6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(200mg，0.45mmol，1當量)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(99.6mg，0.54mmol，1.192當量)、K₂ CO₃ (123.6mg，0.89mmol，1.992當量)於DMF(10mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時。接著藉由添加5mL水淬滅反應物。用3×15ml EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮有機層。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(90/10)溶離，獲得180mg(72%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：559.23[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[5-氟-6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[5-氟-6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(180mg，0.32mmol，1當量)於HCl/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(52.1mg，37.8%)。LCMS(ESI,m/z)：429.38[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d 6,300MHz)δ ：12.55(s,1H),7.98(s,1H),7.27(m,2H),4.91(m,4H),4.18(t,J =5.7Hz,2H),3.64-3.54(m,4H),3.31(m,2H),2.73(t,J =5.7Hz,2H),2.48(m,2H)。

實例20：5-[5-氟-6-(哌啶-4-基甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成4-[([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯

-3-酮(1g，2.24mmol，1.00當量)、碳酸鉀(3.1g，22.43mmol，10.00當量)、4-(碘甲基)哌啶-1- 甲酸第三丁酯(4.4g，13.53mmol，6.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在80℃下攪拌1.5小時。將溶液用50ml水淬滅，接著用EtOAc(3×60mL)萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(5/95)溶離，獲得1g(69%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：643.30[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[5-氟-6-(哌啶-4-基甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4-[([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.31mmol，1.00當量)、三氟乙酸(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(24.2mg，19%)。LCMS(ESI,m/z)：413.10[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d 6,300MHz)δ 7.98(d,J =13.8Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),4.90-4.88(m,4H),3.87(dd,J =6.4,3.9Hz,2H),3.01-2.95(m,2H),2.45-2.44(m,2H),1.84(d,J =4.2Hz,1H),1.75-1.58(m,2H),1.22-1.13(m,2H)。

實例21：5-[5-[(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基]-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[5-氟-6-(哌啶-4-基甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(325.35mg，0.79mmol，1.00當量)、TEA(227.25mg，2.25mmol，4.00當量)、Ac2O(45.9mg，0.45mmol，1.00當量)於DCM(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(68.2mg，19%)。LCMS(ESI,m/z)：455.05[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ 8.04(s,1H),7.14(dd,J =9.2,4.7Hz,2H),5.00-4.99(s,4H),4.59(d,J =12.9Hz,1H),4.06-3.84(m,3H),3.25-3.13(m,1H),2.80-2.56(m,1H),2.13(s,3H),2.12-2.11(m,1H),2.04-1.84(m,2H),1.50-1.22(m,2H)。

實例22：5-[5-氟-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(150mg，0.36mmol，1.00當量)、(HCHO)n(62.1mg，3.00當量)、乙酸(0.5mL)、NaBH3CN(43.47mg， 0.69mmol，3.00當量)於甲醇(15mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(57.9mg，37%)。LCMS(ESI,m/z)：427.10[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d4,300MHz)δ 8.04(s,1H),7.12(dd,J=9.2,4.5Hz,2H),4.96(s,4H)3.93(d,J=5.7Hz,2H),2.95(d,J=11.5Hz,2H),2.31(s,3H),2.11(t,J=6.3Hz,2H),1.98-1.81(m,3H),1.65-1.26(m,2H)。

實例23：5-(5-氟-6-[[(哌啶-4-基)胺基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈

將6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈(600mg，3.70mmol，1當量)、5-氯-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.45g，4.41mmol，1.192當量)、TEA(1.12g，11.07mmol，2.991當量)於EtOH(15mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(15/85)溶離，獲得1.2g(71%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：455.14[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[5-(胺甲基)-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈(3g，6.60mmol，1當量)、Pd/C(300mg，2.82mmol，0.427當量)於EtOH(30mL)中之溶液在室溫下在氫氣氛圍下攪拌7天。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(93/7)溶離，獲得1.58g(52.2%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：459.18[M+H]⁺ 。

步驟3：合成4-[([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]甲基)胺基]哌啶1-甲酸.第三丁酯

將5-[5-(胺甲基)-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(200mg，0.44mmol，1當量)、4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(104.6mg，0.52mmol，1.204當量)、NaBH₃ CN(137.34mg，2.19mmol，5.010當量)於MeOH(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得100mg(35.7%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：642.30[M+H]⁺ 。

步驟4：合成5-(5-氟-6-[[(哌啶-4-基)胺基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4-[([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基] 甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]甲基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.16mmol，1當量)於HCl/二噁烷(12mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(20.4mg，31.8%)。LCMS(ESI,m/z)：412.40[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ ：8.01(s,1H),7.48(d,J =6.7Hz,1H),7.21(d,J =10.0Hz,1H),4.95(s,4H),3.77(s,2H),2.91(d,J =12.0Hz,2H),2.47-2.33(m,3H),1.77(d,J =11.9Hz,2H),1.13(m,2H)。

實例24：5-(5-[[(1-乙醯基哌啶-4-基)胺基]甲基]-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-(5-[[(1-乙醯基哌啶-4-基)胺基]甲基]-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(300mg，0.65mmol，1當量)、1-乙醯基哌啶-4-酮(110.6mg，0.78mmol，1.197當量)、NaBH₃ CN(206mg，3.28mmol，5.01當量)於MeOH(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得250mg(65.5%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：584.26[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-(5-[[(1-乙醯基哌啶-4-基)胺基]甲基]-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-[三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-(5-[[(1-乙醯基哌啶-4-基)胺基]甲基]-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(250mg，0.43mmol，1當量)於HCl/二噁烷(12mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(70.3mg，36.2%)。LCMS(ESI,m/z)：454.43[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.56(s,1H),8.01(s,1H),7.49(d,J =6.8Hz,1H),7.21(d,J =10.0Hz,1H),4.95(s,4H),4.14(d,J =13.1Hz,1H),3.78(s,2H),3.78-3.72(m,1H),3.05(t,J =11.3Hz,1H),2.79-2.56(m,2H),2.38-2.22(m,1H),1.99(s,3H),1.88-1.72(m,2H),1.33-1.12(m,2H)。

實例25：5-(5-氟-6-[[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-(5-氟-6-[[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(300mg，0.65mmol，1當量)、1-甲基哌啶-4-酮(89.4mg，0.79mmol，1.208當量)、NaBH₃ CN(206.01mg，3.28mmol，5.010當量)於MeOH(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得200mg(55%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：556.27[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-(5-氟-6-[[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-(5-氟-6-[[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(200mg，0.36mmol，1當量)於HCl/二噁烷(12mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(41.0mg，26.8%)。LCMS(ESI,m/z)：426.42[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.52(s,1H),7.97(s,1H),7.44(d,J =6.8Hz,1H),7.17(d,J =10.0Hz,1H),4.92(s,4H),3.72(s,2H),2.66(d,J =11.2Hz,2H),2.34-2.24(m,1H),2.10(s,3H),1.89-1.70(m,5H),1.34-1.16(m,2H)。

實例26：5-[5-氟-6-(嗎啉-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-[5-氟-6-(嗎啉-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(300mg，0.59mmol，1當量)、嗎啉(62mg，0.71mmol，1.206當量)、Pd₂ (dba)₃ (108mg，0.12mmol，0.200當量)、Xantphos(68.2mg，0.12mmol，0.200當量)、t-BuOK(131.7mg，1.17mmol，1.989當量)於甲苯(10mL)中之溶液在80℃下在氮氣惰性氛圍下攪拌12小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(25/75)溶離，獲得170mg(56%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：515.20[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[5-氟-6-(嗎啉-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[5-氟-6-(嗎啉-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(170mg，0.33mmol，1當量)於HCl/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(20.7mg，16.3%)。LCMS(ESI,m/z)：385.33[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ 12.54(s,1H),7.98(s,1H),7.22(d,J =12.4Hz,1H),7.08(d,J =8.0Hz,1H),4.91(br,4H),3.79-3.68m,4H),3.04-2.94(m,4H)。

實例27：5-(4-[[1-(二苯甲基)哌啶-4-基]氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

將5-(4-羥基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.1g，2.57mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.8g，13.02mmol，5.00當量)、4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.0g，12.86mmol，5.00當量)於DMF(30mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌3天。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離，獲得1.3g(83%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：611.28[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[4-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(600mg，0.98mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(120mL，1M)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(2：1)溶離，獲得270mg(54%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：511.23[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5-(4-[[1-(二苯甲基)哌啶-4-基]氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[4-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(250mg，0.49mmol，1.00當量)、TEA(99mg，0.98mmol，2.00當量)、[溴(苯基)甲基]苯(241mg，0.98mmol，2.00當量)於二噁烷(8mL)中之溶液在100℃下於油浴中攪拌2天。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離，獲得154mg(46%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：677.31[M+H]⁺ 。

步驟4：合成5-(4-[[1-(二苯甲基)哌啶-4-基]氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-(4-[[1-(二苯甲基)哌啶-4-基]氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(154 mg，0.23mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至具有DCM/甲醇(2：1)之矽膠管柱上且藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(15.7mg，13%)。LCMS(ESI,m/z)：547.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ：12.51(s,1H),8.01(s,1H),7.41(d,J =7.4Hz,4H),7.31-7.15(m,7H),6.97-6.90(dd,J =14.1,7.9Hz,2H),4.95(s,2H),4.84(s,2H),4.53-4.49(dr,1H),4.35(s,1H),2.58-2.51(m,2H),2.27-2.22(m,2H),1.93-1.91(dr,2H),1.74-1.68(dr,2H)。

實例28：5-(5-[[1-(二苯甲基)哌啶-4-基]氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成1-(二苯甲基)哌啶-4-醇

將哌啶-4-醇(5g，49.43mmol，1.00當量)、TEA(5g，49.41mmol，1.00當量)、[溴(苯基)甲基]苯(9g，36.42mmol，0.80當量)於THF(30mL)中之溶液在室溫下攪拌2天。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：2)溶離，獲得3.8g(29%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：268.16[M+H]⁺ 。

步驟2：合成甲磺酸1-(二苯甲基)哌啶-4-酯

將1-(二苯甲基)哌啶-4-醇(3.8g，14.21mmol，1.00當量)、MsCl(1.44g，1.10當量)、TEA(1.52g，15.02mmol，2.00當量)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將所得溶液用DCM萃取且合併有機層且在真空下濃縮，獲得3.2g(65%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：346.14[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5-(5-[[1-(二苯甲基)哌啶-4-基]氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-(5-羥基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(400mg，0.94mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.3g，9.41mmol，10.00當量)、甲磺酸1-(二苯甲基)哌啶-4-酯(649mg，1.88mmol，2.00當量)於DMF(40mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌2天。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離，獲得200mg(32%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：677.31[M+H]⁺ 。

步驟4：合成5-(5-[[1-(二苯甲基)哌啶-4-基]氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-(5-[[1-(二苯甲基)哌啶-4-基]氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(200mg，0.30mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：2)溶離。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(14.3mg，9%)。LCMS(ESI,m/z)：547.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,300MHz)δ：8.02(s,1H),7.45-7.42(d,J =7.8Hz,4H),7.31-7.14(m,7H),6.92-6.87(m,2H),4.97-4.94(d,J =8.4Hz,4H),4.41(dr,1H),4.29(s,1H),2.72(dr,2H),2.27-2.21(m,2H),2.03-1.97(m,2H),1.78-1.71(m,2H)。

實例29：6-(4-[[3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(1g，3.04mmol，1.00當量)、TEA(600mg，5.93mmol，2.00當量)、2-(甲基胺基)乙-1-醇(1.1g，14.65mmol，5.00當量)於乙醇(14mL)中之溶液在60℃下於油浴中攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(8：1)溶離，獲得1.1g(98%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：368.15[M+H]⁺ 。

步驟2：合成3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)苯甲酸甲酯

將5-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(800mg，2.18mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (80mg，0.22mmol，0.10當量)、rockphos(102mg，0.22mmol，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (1.4g，4.30mmol，2.00當量)、3-溴苯甲酸甲酯(466mg，2.17mmol，1.00當量)於甲苯(12mL)中之溶液在85℃下於油浴中攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：2)溶離，獲得700mg(64%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：502.19[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)苯甲酸甲酯

將3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)苯甲酸甲酯(700mg，1.40mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得600mg呈黃色油狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：372.11[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)苯甲酸

將3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)苯甲酸甲酯(700mg，1.89mmol，1當量)、LiOH^． H₂ O(553mg， 13.18mmol，6.990當量)於甲醇(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。將所得溶液用2×20ml EtOAc萃取且合併水溶液。用HCl(10%)將溶液之pH值調節至2。藉由過濾收集固體，獲得380mg(56.%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：358.09[M+H]⁺ 。

步驟5：合成6-(4-[[3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)苯甲酸(100mg，0.28mmol，1當量)、HATU(111mg，0.29mmol，1.043當量)、DIPEA(108mg，0.84mmol，2.986當量)、Int-A4(58.1mg，0.31mmol，1.103當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(98.0mg，66.4%)。LCMS(ESI,m/z)：528.50[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.51(s,1H),8.52(d,J =2.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.90(d,J =9.1,2.4Hz,1H),7.37(t,J =7.9Hz,1H),7.05-6.89(m,4H),4.26(t,J =5.0Hz,2H),3.86(t,J =5.1Hz,2H),3.62-3.52(m,6H),3.33(m,2H),3.10(d,J =2.3Hz,3H)。

實例30異構體A：(R )-4-(三氟甲基)-5-(1-((3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)甲基)異吲哚啉-2-基)嗒

-3(2H)-酮及實例30異構體B：(S )-4-(三氟甲基)-5-(1-((3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯氧基)甲基)異吲哚啉-2-基)嗒

-3(2H)-酮

將3-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸(300mg，0.70mmol，1.00當量)、HATU(278mg，0.73mmol，1.05當量)、DIPEA(269mg，2.08mmol，3.00當量)及Int-A18(161mg，0.70mmol，1.00當量)於DCM(2mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IA-3，3μm，0.46×5cm管柱，以MtBE(10mM NH₃ )：EtOH=80：20之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。絕對立體化學係基於針對實例18異構體B獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認(S)-絕對立體化學且經觀測為更強力對映異構體(參見表A-1)。

實例30異構體A： 76.1mg，42%,LCMS：[M+H]⁺ 645.20,¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.40-8.39(d,J =3.5Hz,2H),7.78-7.76(dd,J =9.1,2.6Hz,1H),7.53-7.51(m,1H),7.42-7.37(m,4H),7.05-7.00(m,2H),6.94-6.92(m,2H),6.20(dr,1H),5.33-5.29(d,J =14.7Hz,1H),4.68-4.64(d,J =14.8Hz,1H),4.54-4.50(dd,J =10.3,3.5Hz,1H),4.29-4.25(dd,J =10.2,6.8Hz,1H),3.83-3.53(m, 8H)。tR=1.562min。

實例30異構體B ：76.1mg，42%,LCMS：[M+H]⁺ 645.20,tR=1.562min。

實例31：6-[4-[(3-[[(2R )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(15g，45.62mmol，1當量)、(2R)-吡咯啶-2-基甲醇(4.6g，45.48mmol，0.997當量)、TEA(14g，138.35mmol，3.033當量)於EtOH(200mL)中之溶液在60℃下攪拌4小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物用Et₂ O結晶，獲得8.6g(47.9%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：394.17[M+H]⁺ 。

步驟2：合成3-[[(2R)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯

將5-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(8.6g，21.86mmol，1當量)、3-溴苯甲酸甲酯(5.2g，24.18mmol，1.106當量)、Rockphos(1.02g，2.18mmol，0.100當量)、Cs₂ CO₃ (14.2g，43.58mmol，1.994當量)、Pd₂ (烯丙基)₂ Cl₂ (0.798g，2.18mmol，0.100當量)於甲苯(100mL)中之溶液在80℃下在氮氣惰性氛圍下攪拌12小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(20/80)溶離，獲得7.1g(61.6%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：528.21[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-[[(2R)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯

將3-[[(2R)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸酯(9.1g，17.25mmol，1當量)於HCl/二噁烷(100mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得9.5g(粗物質)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：398.12[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-[[(2R)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸

將3-[[(2R)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸酯(1.5g，3.78mmol，1當量)、LiOH^． H₂ O(0.795g，18.94mmol，5.0當量)於MeOH(30mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。用3×30ml EtOAc萃取所得溶液。用HCl(12M)將溶液之pH值調節至2。藉由過濾收集固體，獲得600mg(41%)呈白色固體狀之標題化合物。 LCMS(ESI,m/z)：384.11[M+H]⁺ 。

步驟5：合成6-[4-[(3-[[(2R)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-[[(2R)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸(100mg，0.26mmol，1當量)、HATU(103.7mg，0.27mmol，1.045當量)、DIPEA(100.6mg，0.78mmol，2.984當量)、Int-A4(54mg，0.29mmol，1.100當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(76.9mg，53%)。LCMS(ESI,m/z)：554.54[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ ：12.44(s,1H),8.53(d,J =2.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.91(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.37(t,J =7.9Hz,1H),6.98(dd,J =18.8,8.6Hz,4H),4.83(s,1H),4.15(dd,J =10.4,4.0Hz,1H),4.04(dd,J =10.3,6.0Hz,1H),3.67-3.48(m,9H),3.30(d,J =8.9Hz,1H),2.23(s,1H),1.99(d,J =6.7Hz,1H),1.93-1.81(m,2H)。

實例32：6-[4-[(3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：5-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(10g，30.41mmol，1.00當量)、TEA(13.4g，132.42mmol，3.00當量)、(S )-吡咯啶-2-基甲醇(3.4g，33.61mmol，1.10當量)於乙醇(60mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(26：74)溶離，獲得5g(42%)標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：394.18[M+H]+。

步驟2：合成3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯

-3-酮(1g，2.54mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (93mg，0.10當量)、Rockphos(119mg，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (2.5g，7.67mmol，3.00當量)、3-溴苯甲酸甲酯(1.09g，5.07mmol，2.00當量)於甲苯(80mL)中之溶液在80℃下攪拌20小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/己烷(1：1)溶離，獲得969mg(72%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：528.22[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯(969mg，1.84mmol，1.00當量)、LiOH(220mg，9.19mmol，5.00當量)、水(4mL)於甲醇(20mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。用氯化氫將溶液之pH值調節至5。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/己烷(1：1)溶離，獲得900mg(95%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：514.20[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸(900mg，1.75mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得600mg(89%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：384.12[M+H]⁺ 。

步驟5：合成6-[4-[(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2- 基]甲氧基]苯甲酸(200mg，0.52mmol，1.00當量)、HATU(239.4mg，0.63mmol，1.20當量)、DIPEA(205.11mg，1.59mmol，3.00當量)、Int-A4腈(118.44mg，0.63mmol，1.20當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(132.9mg，46%)。LCMS(ESI,m/z)：554.05[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.78(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.40(d,J =7.9Hz,1H),7.17-7.00(m,2H),7.00-6.84(m,2H),4.86(d,J =4.1Hz,1H),4.25(dd,J =10.3,3.7Hz,1H),4.07(dd,J =10.3,6.9Hz,1H),3.98-3.62(m,7H),3.61-3.37(m,3H),2.47-2.25(m,1H),2.07(dd,J =11.4,5.7Hz,1H),1.88-1.84(m,2H)。

實例33：6-[3-(羥甲基)-4-[(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成4-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(780mg，3.61mmol，1.20當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(520mg，3.75mmol，1.00當量)、DIPEA(780mg，6.04mmol，2.00當量)於NMP(15mL)中之溶液在100℃下攪拌8小時。將所得溶液用水淬滅。用EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。之後在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上，獲得900mg(75%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：319.18[M+H]⁺ 。

步驟2：合成6-[3-(羥甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將4-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(900mg，2.83mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得600mg呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：219.15[M+H]⁺ 。

步驟3：合成6-[3-(羥甲基)-4-[(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸(114.9mg，0.30mmol，1.00當量)、HATU(136.8mg，0.36mmol，1.20當量)、DIPEA(116.1mg，0.90mmol，3.00當量)、6-[3-(羥甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(78.48mg，0.36mmol，1.20當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(35.2mg，20%)。LCMS(ESI,m/z)：584.10[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.50(s,1H),8.24(d,J=5.0Hz,1H),7.77(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.07-6.86(m,4H),4.87-4.83(m,2H),4.54(s,2H),4.37-3.89(m,3H),3.72-3.41(m,3H),3.44(t,J=8.9Hz,2H),3.28- 3.01(m,2H),2.49-2.22(m,1H),2.07(dd,J=11.2,5.6Hz,1H),2.00-1.69(m,2H)。

實例34：6-[2-側氧基-4-[(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成4-(5-氰基吡啶-2-基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯。

將3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0g，10.00mmol，1.00當量)、磷酸三鉀(4.24g，20.00mmol，2.00當量)、CuI(95.0mg，0.50mmol，0.05當量)、6-溴吡啶-3-甲腈(1.82g，10.00mmol，1.00當量)、(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(142.0mg，1.00mmol，0.10當量)於二噁烷(80mL)中之溶液在110℃下攪拌3小時。將所得混合物在真空中濃縮且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(6：1)溶離，獲得1.2g(40%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：303.15[M+H]⁺ 。

步驟2：合成6-(2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將4-(5-氰基吡啶-2-基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.66mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。將所得混合物在真空中濃縮，獲得170mg呈白色固體狀之粗標題0合物。LCMS(ESI,m/z)：203.10[M+H]⁺ 。

步驟3：合成6-[2-側氧基-4-[(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸(300mg，0.78mmol，1.00當量)、HATU(296.4mg，0.78mmol，1.20當量)、DIPEA(251.55mg，1.95mmol，3.00當量)、6-(2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(131.3mg，0.65mmol，1.20當量)於DMF(3mL，3.00當量)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(7.9mg，2%)。LCMS(ESI,m/z)：568.20[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz，氯仿-d )δ 10.69(s,1H),8.68(d,J =2.3Hz,1H),8.36(d,J =8.9Hz,1H),8.08-7.79(m,2H),7.49-7.29(m,1H),7.05(d,J =7.6,1.2Hz,1H),6.99(d,J =2.1Hz,2H),4.64(dd,J =6.0,4.8Hz,1H),4.48(s,2H),4.23(s,2H),4.11(dd,J =9.8,4.2Hz,1H),4.06-3.56(m,4H),3.45(dd,J =10.9,6.0Hz,1H),2.40(t,J =6.3Hz,1H),2.19-2.00(m,1H),1.95-1.72(m,2H)。

實例35：6-[4-[(4-[[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]苯基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(4-[[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸甲酯

將5-[1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(440mg，1.00mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]2(37mg，0.10mmol，0.10當量)、Rockphos(47mg，0.10mmol，0.10當量)、Cs2CO3(970mg，2.98mmol，2.00當量)及4-溴苯甲酸甲酯(430mg，2.00mmol，2.00當量)於甲苯(10mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。隨後藉由添加150mL水來使反應物淬滅。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/4)之矽膠管柱上，獲得470mg(82%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：576.21[M+H]⁺ 。

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸甲酯(470mg，0.82mmol，1.00當量)、水(2mL)及LiOH(100mg，4.18mmol，5.00當量)於THF(8mL)中之溶液在60℃下在N₂ (氣體)氛圍下攪拌1整夜。用氯化氫(6M)將溶液之pH值調節至5-6。將所得溶液用2×200mL EtOAc萃取且合併有機層且在真空下濃縮，獲得400mg(87%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：562.19[M+H]⁺ 。

步驟3：合成4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸(400mg，0.71mmol，1.00當量)於鹽酸/二噁烷(20mL)中之溶液在25℃下攪拌1整夜。在真空中濃縮所得混合物，獲得300mg(98%)呈黑色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：432.11[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-[4-[(4-[[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]苯基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(4-[[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]苯基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈。

將4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)苯甲酸(350mg，0.81mmol，1.00當量)、Int-A4(153mg，0.81mmol，1.00當量)、DIPEA(300mg，2.32mmol，3.00當量)及HATU(313mg，0.82mmol，1.01當量)於DMF(3mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著為對掌性製備型HPLC，分別產生(在任意指定立體化學之後)54.1mg(54%)呈黃色固體狀之標題化合物異構體A。LCMS (ESI,m/z)：602.20[M+H]⁺ ,¹ H NMR(400MHz，甲醇-d₄ )δ 8.44-8.39(m,2H),7.79-7.76(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.54-7.51(d,J =5.8Hz,1H),7.43-7.37(td,J =5.5,5.0,2.0Hz,5H),6.98-6.96(m,2H),6.91-6.88(m,1H),6.21(s,1H),5.33-5.29(d,J =14.7Hz,1H),4.67-4.62(m,1H),4.55-4.52(dd,J =10.4,3.5Hz,1H),4.31-4.27(dd,J =10.3,6.8Hz,1H),3.79-3.50(m,8H)。tR=3.517min(CHIRALPAK IG-3，0.46×10cm：3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30，1.0mL/min)及48.6mg(49%)呈黃色固體狀之異構體B。LCMS(ESI,m/z)：602.20[M+H]⁺ ，tR=3.515min(CHIRALPAK IG-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30，1.0mL/min)。

實例36：6-[4-[(2-[[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]吡啶-4-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(2-[[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]吡啶-4-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-4-甲酸 甲酯

-3-酮(441mg，1.00mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (36.6mg，0.10mmol，0.10當量)、Rockphos(46.8mg，0.10mmol，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (65.2mg，0.20mmol，2.00當量)、2-溴吡啶-4-甲酸甲酯(430mg，1.99mmol，2.00當量)於甲苯(10mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：7)溶離，獲得420mg(73%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：577.21[M+H]⁺ 。

步驟2：合成2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-4-甲酸。

將2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-4-甲酸甲酯(420mg，0.73mmol，1.00當量)、LiOH(87.6mg，3.66mmol，5.00當量)、水(2ml)於甲醇(10ml)中之溶液在室溫下攪拌3小時。用氯化氫將溶液之pH值調節至5。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用乙酸酯/石油醚(2：1)溶離，獲得300mg(73%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：563.20[M+H]⁺ 。

步驟3：合成2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-4-甲酸。

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-4-甲酸(300mg，0.52mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得261mg呈固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：433.11[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-[4-[(2-[[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]吡啶-4-基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(2-[[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]吡啶-4-基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-4-甲酸(261mg，0.60mmol，1.00當量)、HATU(277.4mg，0.73mmol，1.20當量)、DIPEA(309.6mg，2.40mmol，4.00當量)、Int-A4(136.3mg，0.72mmol，1.20當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得標題化合物。絕對立體化學係基於針對實例18異構體B獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認(S)-絕對立體化學且經觀測為更強力對映異構體。

實例36異構體A： (11mg，20%)，呈白色固體狀。LCMS(ESI,m/z)：603.10[M+H]+,¹ HNMR(甲醇-d 4,300MHz)δ：8.45(d,J =2.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.25(d,J =5.2Hz,1H),7.79(dd,J =9.1,2.4 Hz,1H),7.50(d,J =4.2Hz 1H),7.40(d,J =2.0Hz,3H),7.02(dd,J =5.2,1.3Hz,1H),6.92(d,J =8.9Hz,1H),6.74(s,1H),6.18(t,J =2.1Hz,1H),5.24(d,J =14.7Hz,1H),4.84(d,J =4.2Hz,1H),4.75-4.71(m,1H),4.70-4.64(m,1H),3.86(s,4H),3.74-3.68(m,2H),3.61-3.49(m,2H)。tR=2.208min(CHIRALPAK IG-3，0.46×5cm；3μm，Hex：DCM=1：1(0.1% DEA)：EtOH=30：70，1.0mL/min)

實例36異構體B： (10.7mg，10%)，呈白色固體狀。LCMS(ESI,m/z)：603.10[M+H]⁺ 。tR=2.947min(CHIRALPAK IG-3，0.46×5cm；3μm，Hex：DCM=1：1(0.1% DEA)：EtOH=30：70，1.0mL/min)。

實例37：5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丁-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：3-[(2S)-2-羥基丁氧基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-1-酮

將Int-20(1g，3.49mmol，1當量)、(2S)-丁烷-1,2-二醇(1574.1mg，17.47mmol，5當量)及Cs₂ CO₃ (2276.4mg，6.99mmol，2.00當量)於MeCN(10mL)中之溶液在75℃下攪拌4小時。將所得溶液用300mL DCM稀釋。將所得混合物用45mL×2之H₂ O及45mL×2之飽和氯化鈉水溶液洗滌。將殘餘物塗覆至具有DCM/EtOAc(1/1)之矽膠管柱上，獲得1.16g(81.2%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：377.37[M+H]⁺

步驟2：2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丁-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2S)-2-羥基丁氧基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-1-酮(0.37g，0.98mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (0.64g，1.96mmol，2當量)及5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(0.939g，1.96mmol，3.00當量)於MeCN(6mL)中之溶液在80℃下攪拌18小時。將所得溶液用300mL EtOAc稀釋。將所得混合物用45mL×2之水及45mL×2之飽和氯化鈉洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(2/3)之矽膠管柱上，獲得0.28g(32.0%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：721.85[M+H]⁺

步驟3：5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丁-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丁-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(0.27g，0.410mmol，1當量)及H₂ SO₄ (0.402g，4.1mmol，10當量)於TFA(7mL)中之溶液在25℃下攪拌3天。將反應混合物用水/冰浴冷卻。所得溶液用300mL DCM稀釋。將所得混合物用45mL×2之水及45mL×2之飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(16.1mg，33.7%)。LCMS(ESI,m/z)：539.25[M+H]⁺ ,¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ：13.22(s,1H),8.74(s,2H),8.28(s,1H),5.01(d,J =6.7Hz,1H),3.86-3.75(m,4H),3.76-3.58(m,3H),3.54-3.50(m,5H),2.55(d,J =6.3Hz,2H),1.71-1.58(m,2H),0.91(t,J =7.4Hz,3H)。

實例38異構體A：6-[4-[(2-[[(1S )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]嘧啶-4-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例38異構體B：6-[4-[(2-[[(1R )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]嘧啶-4-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯

將5-[1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)- 2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(500mg，1.13mmol，1.00當量)、(Pd(烯丙基)Cl)₂ (53mg，0.10當量)、Rockphos(41mg，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (1.1mg，3.00當量)、2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(292mg，1.69mmol，1.50當量)於甲苯(10mL)中之溶液在氮氣條件下在85℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得420mg(64%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：578.20[M+H]⁺

步驟2：合成2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯(420mg，0.73mmol，1.00當量)於二噁烷/HCl(20mL,4M)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮溶劑，獲得300mg(92%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：448.12[M+H]⁺

步驟3：合成2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)嘧啶-4-甲酸

將2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯(400mg，0.89mmol，1.00當量)、LiOH.H₂ O(200mg，4.77mmol，5.00當量)於MeOH(10mL)及水(2mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物用3mL水稀釋，接著用鹽酸將溶液之pH值調節至2且過濾固體，獲得215mg (55%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：434.10[M+H]⁺

步驟4：合成6-[4-[(2-[[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]嘧啶-4-基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(2-[[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]嘧啶-4-基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)嘧啶-4-甲酸(100mg，0.23mmol，1.00當量)、HOBT(47mg，0.35mmol，1.50當量)、EDCI(67mg，0.35mmol，1.50當量)、DIPEA(90mg，0.70mmol，3.00當量)、Int-A4(87mg，0.46mmol，2.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得標題化合物。絕對立體化學係基於針對實例18異構體B獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認(S)-絕對立體化學且經觀測為更強力對映異構體。

呈白色固體狀之異構體A(6.1mg，23%)。LCMS(ESI,m/z)：604.20[M+H]+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：12.57(s,1H),8.69(d,J=4.9Hz,1H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),8.31(s,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.38(d,J=9.9Hz,3H),7.28(d,J=4.9Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),6.14(s,1H),5.04(d,J=14.4Hz,1H),4.90(d,J=11.8Hz,1H),4.71-4.41(m,2H),3.97-3.55(m,6H),3.40(m,2H)。tR=4.448min(CHIRALPAK IC-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20，1.0mL/min)及呈白色固體狀之異構體B(6.4mg，25%)。LCMS(ESI,m/z)：604.20[M+H]⁺ ，tR=5.550min(CHIRALPAK IC-3，0.46×10cm；3μm,MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20，1.0mL/min)。

實例39：6-[4-([3-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯基]羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-[4-(2-羥基乙氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(2g，4.68mmol，1.00當量)、碳酸鉀(3.2g，23.15mmol，5.00當量)、2-溴乙-1-醇(2.9g，23.21mmol，5.00當量)於DMF(30mL，5.00當量)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌12小時。反應混合物用H₂ O(200mL)稀釋。將所得溶液用EtOAc(4×100mL)萃取且合併有機層。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：4)溶離，獲得1.35g(61%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：472.18[M+H]⁺

步驟2：合成3-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯 甲酸甲酯

在氮氣下，將5-[4-(2-羥基乙氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(675mg，1.43mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (67mg，0.10當量)、Rockphos(52mg，0.10當量)、CS₂ CO₃ (932mg，2.86mmol，2.00當量)、3-溴苯甲酸甲酯(612mg，2.85mmol，2.00當量)於甲苯(10mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌12小時。在過濾之後，減壓濃縮濾液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得624mg(72%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：606.22[M+H]⁺

步驟3：合成4-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯

將4-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯(624mg，1.03mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：2)溶離，獲得400mg(82%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：476.22[M+H]⁺

步驟4：合成4-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯甲酸

將4-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯(400mg，0.84mmol，1.00當量)、LiOH(120mg，5.01mmol，5.00當量)於MeOH(5mL)及水(1mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用氯化氫將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得260mg(67%)呈灰色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：462.12[M+H]⁺

步驟5：合成6-[4-([3-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯基]羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯甲酸(260mg，0.56mmol，1.00當量)、HATU(232mg，0.61mmol，1.00當量)、DIPEA(315mg，2.44mmol，4.00當量)、Int-A4(115mg，0.61mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(89.8mg，25%)。LCMS(ESI,m/z)：632.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ：8.43-8.41(d,J =2.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.77-7.74(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),7.44-7.30(dt,J =25.9,7.9Hz,2H),7.14-6.95(m,5H),6.89-6.86(d,J =9.0Hz,1H),5.02-4.98(m,2H),4.92-4.88(m,2H),4.47-4.43(m,4H),3.91-3.53(m,8H)。

實例40：6-(4-[[3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-[2-(羥甲基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(2g，6.08mmol，1.00當量)、哌啶-2-基甲醇(772.3mg，6.71mmol，1.10當量)及TEA(1.35796g，13.42mmol，2.00當量)於乙醇(40mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：1)溶離，獲得639mg(26%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：408.19[M+H]⁺ 。

步驟2：合成3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)苯甲酸甲酯

將5-[2-(羥甲基)哌啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(560mg，1.37mmol，1.00當量)、Pd(烯丙基)Cl₂ (50.3616mg，0.10當量)、Rockphos(64.5344mg，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (1.3457g，4.13mmol，3.00當量)及3-溴苯甲酸甲酯(586.176mg，2.73mmol，2.00當量)於甲苯(5mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：2)溶離，獲得153mg(21%)呈淺褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：542.23[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)苯甲酸

將3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)苯甲酸甲酯(153mg，0.28mmol，1.00當量)及LiOH(33.9mg，1.42mmol，5.00當量)於甲醇(6mL)及水(2mL)中之溶液在室溫下攪拌24小時，且接著在真空中濃縮殘餘物，且接著用3mL水稀釋，且接著藉由HCl(1M)將所得溶液之pH值調節至4，且接著在真空中濃縮殘餘物溶液，獲得107mg呈淡黃色粗固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：528.21[M+H]⁺

步驟4：合成3-([1-[6-側氧基-5-(三.氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)苯甲酸

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)苯甲酸(125mg，0.24mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(5mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得116mg呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：398.12[M+H]⁺

步驟5：合成6-(4-[[3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)苯甲酸(69mg，0.17mmol，1.00當量)、HATU(66.0mg，0.17mmol，1.00當量)、DIPEA(67.4mg，0.52mmol，3.00當量)及Int-A4(39.2mg，0.22mmol，1.20當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時，且接著藉由C18逆相層析純化所得溶液，用H₂ O/CH₃ CN溶離，接著藉由製備型HPLC進一步純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(26.7mg，27.0%)。LCMS(ESI,m/z)：568.25[M+H]⁺ ,¹ HNMR(CD₃ OD-d ₄ ,300MHz)δ 8.43(d,J =2.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.79(dd,J =9.0,2.1Hz,1H),7.35(t,J =8.4Hz,1H),7.02(d,J =7.2Hz,1H),6.92-6.83(m,3H),4.54(t,J =9.9Hz,1H),4.37(d,J =3.9Hz,1H),4.15(dd,J =10.2,3.6Hz,1H),3.92-3.50(m,9H),3.43-3.37(m,1H),2.03-1.59(m,6H)。

實例41：6-(4-[[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：合成3-(2-[[( 第三丁氧基)羰基]胺基]乙氧基)苯甲酸甲酯

將3-羥基苯甲酸甲酯(760mg，5.00mmol，1當量)、N -(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(1679.1mg，7.49mmol，1.500當量)、K₂ CO₃ (1380.7mg，9.99mmol，2當量)於DMF(5mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。用3×30ml EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。將所得溶液用3×30mL NaCl(水溶液)萃取且合併有機層且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(21/79)溶離，獲得1.323g(89.68%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：296.14[M+H]⁺

步驟2：合成3-(2-[[( 第三丁氧基)羰基]胺基]乙氧基)苯甲酸

將3-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙氧基)苯甲酸甲酯(1.223g，4.14mmol，1.00當量)、氫氧化鈉(830mg，20.75mmol，5.00當量)於甲醇(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。用氯化氫(40%)將溶液之pH值調節至6。藉由過濾收集固體。此產生531mg(46%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：282.13[M+H]⁺

步驟3：合成N-[2-(3-[[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯

將3-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙氧基)苯甲酸(531mg，1.89mmol，1.00當量)、DIPEA(731mg，5.66mmol，3.00當量)、HATU(790mg，2.08mmol，1.10當量)、Int-A4(466mg，2.07mmol，1.10當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌8小時。用3×30ml EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。用3×30mL飽和氯化鈉水溶液萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此產生1.142g(粗物質)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：452.22[M+H]⁺

步驟4：合成6-(4-[[3-(2-胺基乙氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈鹽酸鹽

將N -[2-(3-[[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.142g)於HCl/二噁烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得混合物，獲得0.980g呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：352.17[M+H]⁺

步驟5：合成6-(4-[[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

-3-酮(758mg，2.31mmol，1當量)、6-(4-[[3-(2-胺基乙氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈二鹽酸鹽(980mg，2.31mmol，1當量)、TEA(700mg，6.93mmol，3當量)於EtOH(5mL)中之溶液在60℃下攪拌3小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(93/7)溶離，獲得615mg(41.4%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：644.26[M+H]⁺

步驟6：合成6-(4-[[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(300mg)於DCM(5mL)及TFA(1mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加5mL NaHCO₃ (水溶液)淬滅反應物。用3×30ml DCM萃取所得溶液且合併有機層。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(61.9mg，25.9%)。LCMS(ESI,m/z)：514.17[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：12.50(s,1H),8.53(dd,J=2.4,0.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.39(dd,J =8.4,7.4Hz,1H),7.16(d,J =3.5Hz,1H),7.07-6.90(m,4H),4.18(t,J =5.4Hz,2H),3.81-3.57(m,8H),3.51(m,2H)。

實例42：6-(4-[[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-(2-溴乙氧基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(4g，12.17mmol，1.00當量)、2-溴乙-1-醇(1.66g，13.28mmol，1.10當量)及Cs2CO3(7.95g，24.32mmol，2.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著將殘餘物溶解於50mL H2O中，用3×50mL EtOAc萃取且合併有機層，用1×50mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(35/65)溶離，獲得2.0g(39%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：417.04[M+H]⁺ 。

步驟2：合成3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)苯甲酸甲酯

將5-(2-溴乙氧基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1g，2.40mmol，1.00當量)、3-羥基苯甲酸甲酯(730mg，4.80mmol，2.00當量)及Cs₂ CO₃ (1.567g，4.79mmol，2.00當量)於DMF(25mL)中之溶液在60℃下攪拌3小時，且接著將殘餘物溶解於60mL H2O中，用3×60mL EtOAc萃取且合併有機層，用1×60mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(27/73)溶離，獲得302mg(26%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：489.16[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)苯甲酸甲酯

-4-基]氧基]乙氧基)苯甲酸甲酯(330mg，0.68mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(13mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得280mg呈黃色油狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：359.08[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)苯甲酸

將3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)苯甲酸甲酯(300mg，0.84mmol，1.00當量)及LiOH(60.3mg，2.52mmol，3.00當量)於水(2mL)及THF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著用10mL H2O稀釋殘餘物，且接著用氯化氫(36%)將溶液之pH值調節至4，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得255mg呈粗黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：345.06[M+H]⁺ 。

步驟5：合成6-(4-[[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)苯甲酸(230mg，0.67mmol，1.00當量)、HATU(254mg，0.67mmol，1.00當量)、DIPEA(258mg，2.00mmol，3.00當量)及Int-A4(125mg，0.66mmol，1.00當量)於DMF(8mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘，且接著藉由C18逆相層析純化所得溶液，用H2O/CH3CN溶離。在濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(11.8mg，3%)。LCMS(ESI,m/z)：515.15[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,400MHz,)δ 13.56(s,1H),8.51(d,J =2.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.91(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),7.40(t,J =8.0Hz,1H),7.06-7.00(m,3H),6.94(d,J =9.2Hz,1H),4.78-4.76(m,2H),4.36-4.34(m,2H),3.77-3.69(m,8H)。

實例43：6-[4-([4-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

步驟1：合成4-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯

-3-酮(675mg，1.43mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (67mg，0.10當量)、Rockphos(52mg，0.10當量)、CS₂ CO₃ (932mg，2.86mmol，2.00當量)、4-溴苯甲酸甲酯(612mg，2.85mmol，2.00當量)於甲苯(10mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌12小時。在過濾之後，減壓濃縮濾液。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上，獲得430mg(50%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：606.22[M+H]⁺

步驟2：合成4-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯(430mg，0.71mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得300mg(89%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：476.14[M+H]⁺

步驟3：合成4-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯甲酸

將4-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯(300mg，0.63mmol，1.00當量)、LiOH(76mg，3.17mmol，5.00當量)於MeOH(5mL)及水(1mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用氯化氫將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得250mg(86%)呈灰色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：462.12[M+H]⁺

步驟4：合成6-[4-([4-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將4-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]氧基)乙氧基]苯甲酸(270mg，0.59mmol，1.00當量)、HATU(239mg，0.63mmol，1.00當量)、DIPEA(325mg，2.51mmol，4.00當量)、Int-A4(118mg，0.63mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(163.6mg，44%)。LCMS(ESI,m/z)：632.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ：12.52(s,1H),8.49(d,J =2.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.87(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),7.41(d,J =8.4Hz,2H),7.31(t,J =7.8Hz,1H),7.09-6.87(m,5H),4.96(s,2H),4.86(s,2H),4.43-4.40(d,J =9.3Hz,4H),3.73(dr,4H),3.59(dr,4H)。

實例44：5-[5-氟-6-(哌啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-(5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚(6g，27.77mmol，1當量)、5-氯-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(10.8g，32.85mmol，1.183當量)、TEA(8g，79.06mmol，2.847當量)於乙醇(60mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2/8)溶離，獲得2.8g(19.8%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：510.06[M+H]⁺

步驟2：合成3-[([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-3-酮(1g，1.97mmol，1.00當量)、Rockphos(92mg，0.20mmol，0.10當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ , Cs₂ CO₃ (72mg，0.20mmol，0.10當量)、3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(844mg，3.92mmol，2.00當量)、Cs₂ CO₃ (1.28g，3.93mmol，2.00當量)於甲苯(8mL)中之溶液在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3/7)溶離，獲得920mg(92%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：643.29[M+H]⁺

步驟3：合成5-[5-氟-6-(哌啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(910mg，1.42mmol，1當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(29.4mg，5.04%)。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ ：7.98(s,1H),7.28-7.23(m,2H),4.90(m,4H),3.90(d,J =6.6Hz,2H),3.04(d,J =11.9Hz,1H),2.86(d,J =12.2Hz,1H),2.50-2.28(m,1H),1.92-1.6(m,2H),1.59(d,J =12.9Hz,1H),1.41(t,J =11.8Hz,1H),1.28-1.15(m,1H)。

實例45：5-[5-[(1-乙醯基哌啶-3-基)甲氧基]-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[5-氟-6-(哌啶-3-基甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(120mg，0.29mmol，1當量)、TEA(88.3mg，0.87mmol，3.0當量)、Ac2O(44.6mg，0.44mmol，1.5當量)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(31.2mg，23.6%)。

LCMS(ESI,m/z)：455.42[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ ：8.04(s,1H),7.15(d,J =10.4Hz,2H),5.11-4.90(m,4H),4.51(d,J =12.9Hz,1H),4.11-3.87(m,3H),3.26-3.21(m,1H),3.04-2.78(m,1H),2.12-1.82(m,5H),1.79-1.54(s,3H)

實例46：6-(4-[[4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)嘧啶-2-基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)嘧啶-2-甲酸甲酯

-3-酮(500mg，1.13mmol，1當量)、4-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(491mg，2.26mmol，2當量)、Pd₂ (dba)₃ .CHCl₃ (117mg，0.11mmol，0.1當量)、xantphos(65.5mg，0.11mmol，0.1當量)、Cs₂ CO₃ (738mg，2.26mmol，2當量)於甲苯(5mL)中之溶液在氮氣惰性氛圍下在85℃下攪拌5小時。在真空中濃縮所得溶液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(69/31))溶離，獲得478mg(73.1%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：578.20[M+H]⁺

步驟2：合成4-((2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)異吲哚啉-1-基)甲氧基)嘧啶-2-甲酸酯

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)嘧啶-2-甲酸甲酯(458mg，0.79mmol，1當量)、LiOH.H₂ O(166mg，3.97mmol，5當量)於MeOH(5mL)及H₂ O(1mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。用6mL水稀釋所得溶液。用3×30mL DCM萃取所得溶液且合併有機層且在真空下濃縮。此產生167mg(37.3%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：564.18[M+H]⁺

步驟3：合成4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)嘧啶-2-甲酸

將4-((2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)異吲哚啉-1-基)甲氧基)嘧啶-2-甲酸酯(157mg)於HCl/二噁烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌7小時。真空濃縮所得混合物。此產生141mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：434.10[M+H]⁺

步驟4：合成6-(4-[[4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)嘧啶-2-基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)嘧啶-2-甲酸(131mg，0.30mmol，1當量)、DIPEA(117.2mg，0.91mmol，3當量)、EDC.HCl(86.9mg，0.45mmol，1.5當量)、HOBT(61.3mg，0.45mmol，1.5當量)、Int-A4(74.7mg，0.33mmol，1.1當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(8.5mg，4.66%)。LCMS(ESI,m/z)：604.20[M+H]+,¹ H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：12.61(s,1H),8.61(d,J =7Hz,1H),8.58(s,1H),8.33(s,1H),7.91(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.53-7.29(m,4H),6.98-6.88(m,2H),6.15(s,1H),5.10(d,J =14.5Hz,1H),4.86(dd,J =11.5,4.4Hz,1H),4.66(dd,J =11.5,4.6Hz,1H),4.55(d,J =14.9Hz,1H),3.80(d,J =5.5Hz,2H),3.72(t,J =4.2Hz,2H),3.63(t,J =5.2Hz,2H),3.29(m,2H)。

實例47：N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]環己基]-2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡嗒啶-2-基]甲氧基]乙醯胺

步驟1：合成N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

在0℃下向N-(4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(2g，9.29mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之溶液中添加氫化鈉(223mg，9.29mmol，2.00當量)，接著在室溫下攪拌所得溶液10分鐘，接著添加6-氯吡啶-3-甲腈(1.3g，9.38mmol，1.00當量)，在室溫下再攪拌所得溶液8小時，且接著將所得溶液用50mL水稀釋，用2×50mL EtOAc萃取，且合併有機層且用1×50mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且接著在真空中濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2：3)溶離，獲得1.7g(58%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：318.18[M+H]⁺ 。

步驟2：合成6-[(4-胺基環己基)氧基]吡啶-3-甲腈

將N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(700mg，2.21mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(5mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得100mg呈白色粗固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：218.12[M+H]⁺ 。

步驟3：合成N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]環己基]-2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]乙醯胺

將2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基乙酸(72mg，0.22mmol，1.00當量)、EDC.HCl(86mg，0.55mmol，2.00當量)、DMAP(55mg，0.45mmol，2.00當量)及6-[(4-胺基環己基)氧基]吡啶-3-甲腈(58mg，0.27mmol，1.20當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時，且接著將所得溶液用20ml H2O稀釋，用3×20ml EtOAc萃取且將有機層合併，用1×20mL鹽水洗滌且在真空下濃縮，且接著藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離。在濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(23mg，20%)。LCMS(ESI,m/z)：521.20[M+H]+,¹ H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.55(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.97(dd,J =8.4,2.4Hz,1H),6.88(dd,J =8.8,0.8Hz,1H),5.13-5.06(m,1H),4.79-4.71(m,1H),3.97(d,J =8.8Hz,2H),3.82-3.71(m,3H),3.42-3.37(m,2H),2.32-2.17(m,3H),2.06-1.92(m,3H),1.83-1.69(m,2H),1.68-1.58(m,2H),1.45-1.38(m,2H)

實例48：5-[5-氟-6-(吡咯啶-2-基甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成2-[([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

在氮氣下，將5-(5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(800mg，1.57mmol，1.00當量)、2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(952mg，4.73mmol，3.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (17mg，0.05mmol，0.03當量)、Rockphos(37mg，0.08mmol，0.05當量)、Cs₂ CO₃ (1.03mg，2.00當量)於甲苯(4mL)中之溶液在90℃下於油浴中攪拌5小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(23：77)溶離，獲得800mg(81%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：629.27[M+H]⁺

步驟2：合成5-[5-氟-6-(吡咯啶-2-基甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將2-[([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(800mg，1.27mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(30mL)中之溶液在25℃下攪拌1整夜。在濃縮之後，藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(18.6mg，4%)。LCMS(ESI,m/z)：399.14[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,400MHz)δ：12.50(s,1H),7.93(s,1H),7.28-7.20(m,2H),4.90(s,4H),3.88-3.85(m,2H),3.37-3.33(m,1H),2.83-2.78(m,2H),1.87-1.80(m,1H),1.73-1.66(m,2H),1.49- 1.41(m,1H)。

實例49：5-[5-氟-6-[(1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮；甲酸

將5-[5-氟-6-(吡咯啶-2-基甲氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(150mg，0.38mmol，1.00當量)、CH₂ O(20mg，0.67mmol，1.80當量)、氫氧化鉀(42mg，0.75mmol，2.00當量)、NaBH₄ (29mg，0.77mmol，2.00當量)於甲醇(20mL)中之溶液在25℃下攪拌3小時。在濃縮之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈無色固體狀之標題化合物(41.6mg，24%)。LCMS(ESI,m/z)：413.15[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,400MHz,ppm)δ：12.50(s,1H),7.97(s,1H),7.22-7.28(m,2H),4.89(s,4H),4.04-3.91(m,2H),2.99-2.95(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.38(s,3H),2.23-2.19(m,1H),2.00-1.92(s,1H),1.73-1.66(m,2H),1.59-1.56(m,1H)。

實例50：5-[5-[(1-乙醯基吡咯啶-2-基)甲氧基]-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(100mg，0.25mmol，1.00當量)、TEA(51mg，0.50mmol，2.00當量)及Ac2O(26mg，0.25mmol，1.00當量)於DCM(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H2O/CH₃ CN溶離，在濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(20mg，18.0%)。LCMS(ESI,m/z)：441.05[M+H]⁺ .¹ HNMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ 8.02(s,1H),7.17(dd,J =8.1,3.0Hz,1H),7.10(s,1H),4.87-4.97(d,J =4.5Hz,4H),4.37(d,J =3.3Hz,1H),4.17(t,J =3.0Hz,1H),4.06(d,J =1.2Hz,1H),3.68-3.53(m,2H),2.27-1.92(m,7H)。

實例51：6-[4-(3-[[(2S ,4S )-4-羥基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：5-[(2S,4S)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(3S ,5S )-5-(羥甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(653mg，4.25mmol，1.00當量)、Int-A6(2.1g，6.39mmol，1.50當量)及TEA(1.3 g，12.85mmol，3.00當量)於乙醇(50mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(100：0)溶離，獲得1.2g(69%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：410.16[M+H]⁺ 。

步驟2：合成3-[[(2S,4S)-4-羥基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯

在氮氣下，將5-[(2S ,4S )-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(700mg，1.71mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (63mg，0.10當量)、Rockphos(80mg，0.10當量),Cs₂ CO₃ (1.1g)及3-溴苯甲酸甲酯(731mg，3.40mmol，2.00當量)於甲苯(25mL)中之溶液在80℃下攪拌20小時。在真空中濃縮所得混合物，且將殘餘物用80mL EtOAc稀釋，用3×60mL H₂ O洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得390mg(42%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：544.20[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-[[(2S,4S)-4-羥基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸

將3-[[(2S ,4S )-4-羥基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯(140mg，0.26mmol，1.00當量)及LiOH(31mg，1.29mmol，5.00當量)於甲醇(3mL)及水(1mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得溶液且將殘餘物用10mL H₂ O稀釋，且接著用氯化氫(36.5%)將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得127mg(93%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：530.19[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-[4-[(3-[[(2S,4S)-4-羥基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

將3-[[(2S,4S)-4-羥基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸(120mg，0.30mmol，1.00當量)、HATU(87mg，0.23mmol，1.00當量)、DIPEA(59mg，0.46mmol，2.00當量)及Int-A4(51mg，0.27mmol，1.20當量)於DMF(1mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得131mg(62%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：700.28[M+H]⁺ 。

步驟5：合成6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-羥基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-(3-[[(2S ,4S )-4-羥基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(130g，185.77mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(5mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得溶液且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離。在濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(18.9mg，18%)。LCMS(ESI,m/z)：570.10[M+H]⁺ 。¹ HNMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ 8.45(d,J =2.1Hz,1),8.22(s,1H),7.81(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),7.42(t,J =7.8Hz,1H),7.06(dt,J =8.4,2.2Hz,2H),6.97(d,J =1.5Hz,1H),6.92-6.87(m,1H),4.96-4.91(m,1H),4.37-4.21(m,2H),4.18(dd,J =10.2,6.9Hz,1H),3.92-3.51(m,10H),2.54(dt,J =14.4,7.4Hz,1H),1.86(dt,J =12.6,8.0Hz,1H)。

實例52：6-[4-[(4-[[(2S ,4R )-4-羥基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成(2S,4R)-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]吡咯啶-1,2-二甲酸第三丁酯2-甲酯

向(2S ,4R )-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(2.5g，10.19mmol，1.00當量)於DCM(50mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(1.5g)及TBSCl(3g)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。所得溶液用300mL DCM稀釋。將所得混合物用50mL 1M氯化氫及50mL鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此產生3.5g(粗物質)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：360.22[M+H]⁺ 。

步驟2：合成(2S,4R)-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

在0℃下向(2S ,4R )-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(3.5g，9.73mmol，1.00當量)於THF(30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiBH₄ (20mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加10mL甲醇淬滅反應物。真空濃縮所得混合物。用250mL EtOAc稀釋所得溶液。用2×50mL水及1×50mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：3)之矽膠管柱上。此產生3g(93%)呈油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：332.23[M+H]⁺ 。

步驟3：合成(2S,4R)-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-[3-(甲氧羰基)苯氧基-乙基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將(2S ,4R )-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2g，6.03mmol，1.00當量)、3-溴苯甲酸甲酯(2.8g，13.02mmol，2.16當量)、Rockphos(300mg)、Pd(烯丙基)Cl₂ (240mg)及Cs₂ CO₃ (5g，15.35mmol，2.54當量)於甲苯(30mL)中之溶液在90℃下在氮氣惰性氛圍下攪拌隔夜。濾出固體。用250mL EtOAc稀釋所得溶液。用2×50mL水及50mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：9)之矽膠管柱上。此產生1.7g(粗物質)呈油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：466.26[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-[[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽

將(2S ,4R )-4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-[3-(甲氧羰基)苯氧基甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.6g，3.44mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。藉由過濾收集固體。此產生660mg(67%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：252.12[M+H]⁺ 。

步驟5：合成3-[[(2S,4R)-4-羥基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯

將3-[[(2S ,4R )-4-羥基吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽(660mg，2.29mmol，1.00當量)、Int-A6(750mg，2.28mmol，0.99當量)及TEA(3mL)於乙醇(20mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生550mg(44%)呈油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：544.21[M+H]⁺ 。

步驟6：合成3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸

向3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯(550mg，1.04mmol，1.00當量)於THF(15mL)及水(5mL)中之攪拌溶液中添加LiOH(150mg，6.26mmol，6.01當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用氯化氫(1M)將溶液之pH值調節至1。將所得溶液用250mL EtOAc萃取且用50mL鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此產生550mg(粗物質)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：530.19[M+H]⁺ 。

步驟7：合成3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸

將3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸(550mg，1.07mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。此產生400mg(粗物質)呈油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：400.11[M+H]⁺ 。

步驟8：合成6-[4-[(4-[[(2S,4R)-4-羥基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

向4-[[(2S ,4R )-4-羥基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷-1-甲酸(400mg，0.99mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加Int-A4(188mg，1.00mmol，1.01當量)、DIPEA(1mL)及HATU(500mg，1.31mmol，1.33當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(88.8mg，16%)。LCMS(ESI,m/z)：570.15[M+H]⁺ 。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.46(s,1H),8.49(d,J =2.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.87(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.33(t,J =7.9 Hz,1H),7.03-6.84(m,4H),5.02(d,J =3.0Hz,1H),4.98-4.87(m,1H),4.36-4.24(m,1H),4.16(dd,J =10.4,3.8Hz,1H),4.02(dd,J =10.4,5.9Hz,1H),3.89-3.51(m,8H),3.41-3.38(m,1H),3.10(d,J =11.6Hz,1H),2.16-2.02(m,1H),2.02-1.88(m,1H)。

實例53：5-(5-氟-6-(吡咯啶-3-基氧基)異吲哚啉-2-基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：合成3-([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

-3-酮(400mg，0.90mmol，1.00當量)、碳酸鉀(248mg，1.79mmol，2.00當量)及3-溴吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(447.6mg，1.79mmol，1.99當量)於DMF(10mL，2.00當量)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。藉由添加20mL水淬滅反應物。將所得溶液用3×10mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/5)之矽膠管柱上。此產生382mg(69%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：615.25[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[5-氟-6-(吡咯啶-3-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮鹽酸鹽

將3-([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(382mg，0.62mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(4M)(10mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(32mg，19%)。LCMS(ESI,m/z)：385.15[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d _4
, 300MHz)δ：8.04(s,1H),7.15(dd,J=9.2,6.3Hz,2H),5.05-4.99(m,5H),3.22-3.07(m,3H),2.99-2.97(m,1H),2.23-2.09(m,2H)。

實例54：5-(5-(1-乙醯基吡咯啶-3-基氧基)-6-氟異吲哚啉-2-基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將5-[5-氟-6-(吡咯啶-3-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(135mg，0.35mmol，1.00當量)、Ac2O(43.04mg，0.42mmol，1.20當量)及TEA(106.66mg，1.05mmol，3.00當量)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌8.5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(63.2mg，42%)。LCMS(ESI,m/z)：427.20[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d _4
, 300MHz)δ：8.05(s,1H),7.24-7.13(m,2H),5.10(d,J =14.4Hz,1H),4.91(d,J =23.4Hz,4H),3.92-3.65(m,3H),3.68-3.45(m,1H),2.37-2.23(m,2H),2.10(d,J =12.4Hz,3H)。

實例55：5-[5-氟-6-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮鹽酸鹽(260mg，0.62mmol，1.00當量)、三聚甲醛(33.3mg，1.11mmol，1.80當量)及氫氧化鉀(69.2mg，1.23mmol，2.00當量)於甲醇(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。向所得溶液中添加NaBH₄ (46.9mg，1.24mmol，2.00當量)。在室溫下再攪拌所得溶液0.5小時。真空濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(20.2mg，8%)。LCMS(ESI,m/z)：399.10[M+H]⁺ 。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.54(s,1H),7.96(s,1H),7.27(d,J =11.0Hz,1H),7.14(d,J =7.9Hz,1H),4.90(s,5H),2.77(dd,J =10.5,5.9Hz,1H),2.65(ddd,J =18.8,9.4,3.2Hz,2H),2.40-2.25(m,2H),2.26(s,31-1),1.86-1.72(m,1H)。

實例56異構體A：6-(4-[[(3S ,5S )-5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]哌啶-3-基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例56異構體B：6-(4-[[(3R ,5R )-5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]哌啶-3-基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-甲酸甲酯

將5- [(2S )-2- (羥甲基)吡咯啶- 1- 基]-4- (三氟甲基)-2- [[2- (三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1g，2.54mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (93mg，0.10當量)、Rockphos(119.2mg，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (2.48g，7.61mmol，3.00當量)及5-溴吡啶-3-甲酸甲酯(656mg，3.04mmol，1.20當量)於甲苯(20mL)中之溶液在80℃下攪拌15小時。在真空中濃縮所得混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得350mg(26%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：529.21[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]哌啶-3-甲酸甲酯

將5-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-甲酸甲酯(1g，1.89mmol，1.00當量)、PtO₂ (1g)、乙酸(4mL)於甲醇(25mL)中之溶液在氫氣氛圍下在室溫下攪拌8小時。濾出固體。在真空中濃縮所得溶液，獲得1g呈白色油狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：535.26[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-甲基5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]哌啶-3-甲酸甲酯(614mg，1.15mmol，1.00當量)、(Boc)₂ O(250.6mg，1.15mmol，1.00當量)及4-二甲胺基吡啶(28.06mg，0.23mmol，0.20當量)於THF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(30：70)溶離，獲得370mg(51%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：635.31[M+H]⁺ 。

步驟4：合成1-[( 第三丁氧基)羰基]-5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]哌啶-3-甲酸。

將5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(370mg，0.58mmol，1.00當量)、LiOH(70mg，2.92mmol，5.00當量)、水(2mL)於甲醇(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得344mg呈黃色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：621.30[M+H]⁺ 。

步驟5：合成3-[[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基]-5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]哌啶-1甲酸第三丁酯

將1-[(第三丁氧基)羰基]-5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]哌啶-3-甲酸(286mg，0.46mmol，1.00當量)、HATU(262.2mg，0.69mmol，1.50當量)、DIPEA(178mg，1.38mmol，3.00當量)、Int-A4(86.7mg，0.46mmol，1.00當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。用H2 O淬滅所得溶液。用EtOAc(3×50mL)萃取溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(40：60)溶離，獲得450mg(粗物質)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：791.39[M+H]⁺ 。

步驟6：合成6-(4-[[(3S,5S)-5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]哌啶-3-基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[[(3R,5R)-5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]哌啶-3-基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈。

將3-[[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基]-5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5- (三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(450mg，0.57mmol，1.00當量)於氯化氫-二噁烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IE-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=50：50，1.0mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。實例56異構體A及異構體B之指定係以如所繪製之假定結構任意指定且兩種異構體係在對掌性製備型HPLC期間分離。

實例56異構體A： 7.8mg，2%，LCMS(ESI,m/z)：561.10[M+H]+,¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.45(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.79(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.91(d,J =8.4Hz,1H),4.58(s,1H),3.90-3.80(m,2H),3.79-3.49(m,8H),3.47(dd,J =10.0,7.1Hz,1H),3.43-3.34(m,2H),3.09(dd,J =12.3,4.1Hz,1H),2.93-2.88(m,2H),2.65-2.62(m,1H),2.30-2.13(m,3H),2.01(q,J =11.3,6.0Hz,1H),1.87-1.73(m,2H),1.73-1.68(m,1H).tR=3.570。

實例56異構體B： 2%，LCMS(ESI,m/z)：561.10[M+H]+,(400MHz，甲醇-d4)δ 8.45(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.14(s,1H),7.79(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.90(dd,J=9.1,0.9Hz,1H),4.60(s,1H),3.78(d,J=5.7Hz,3H),3.79-3.71(m,2H),3.69(d,J=4.7Hz,5H),3.46(dd,J=10.1,7.4Hz,1H),3.43-3.34(m,2H),3.18(d,J=11.8Hz,1H),3.04-2.74(m,2H),2.63(dd,J=12.5,10.1Hz,1H),2.40-2.15(m,2H),2.01(t,J=9.5Hz,2H),1.74(tt,J=12.0,7.0Hz,1H), 1.45(q,J=11.2Hz,1H)。

實例57異構體A：6-[4-[(1S ,3S )-3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例57異構體B：6-[4-[(1R ,3R )-3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例57異構體C：6-[4-[(1S ,3R )-3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例57異構體D：6-[4-[(1R ,3S )-3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成(2S)-2-[3-(甲氧羰基)苯氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將(2S )-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1g，4.97mmol，1.00當量)、3-羥基苯甲酸甲酯(1.14g，7.49mmol，1.50當量)、PPh₃ (1.97g，7.51mmol，1.50當量)及DEAD(1.3g，7.46mmol，1.50當量)於THF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(5：95)溶離，獲得960mg(58%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：336.18[M+H]⁺ 。

步驟2：合成(2S)-2-([[3-(甲氧羰基)環己基]氧基]甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。

將(2S )-2-[3-(甲氧羰基)苯氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1g，2.98mmol，1.00當量)、Rh/Al₂ O₃ (2g)、乙酸(3mL)於甲醇(20mL)中之溶液在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。濾出固體。在真空中濃縮所得溶液，獲得1.02g呈黃色油狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：342.23[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-[(2S)-吡咯啶-2-基甲氧基]環己烷-1-甲酸甲酯

將(2S )-2-([[3-(甲氧羰基)環己基]氧基]甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.02g，2.99mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空中濃縮，獲得723mg呈白色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：242.18[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙 氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷-1-甲酸甲酯

將Int-A6(1g，3.04mmol，1.00當量)、3-[(2S )-吡咯啶-2-基甲氧基]環己烷-1-甲酸甲酯(723mg，3.00mmol，1.00當量)、TEA(900mg，8.89mmol，3.00當量)於乙醇(15mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：4)之矽膠管柱上，獲得1.2g(74%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：534.26[M+H]⁺ 。

步驟5：合成3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷-1-甲酸。

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷-1-甲酸甲酯(1.3g，2.44mmol，1.00當量)、LiOH(180mg，7.52mmol，3.09當量)、水(5mL)於甲醇(25mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在真空中濃縮，獲得1.2g呈白色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：520.24[M+H]⁺ 。

步驟6：合成6-[4-[(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷-1-甲酸(400mg，0.77mmol，1.10當量)、HATU(346mg，0.91mmol，1.30當量)、 DIPEA(180mg，1.39mmol，2.00當量)、Int-A4(132mg，0.70mmol，1.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液用40ml水淬滅。用EtOAc(3×50mL)萃取溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得500mg(94%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：690.34[M+H]⁺ 。

步驟7：合成6-[4-[(1S,3S)-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈、6-[4-[(1R,3R)-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈、6-[4-[(1S,3R)-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(1R,3S)-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈。

將6-[4-(3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(500mg，0.72mmol，1當量)於HCl/二噁烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(Repaired IC,0.46×10cm；5μm,(Hex：DCM=1：1)(0.1%DEA)：EtOH=70：30,1.0mL/min)進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例57異構體A： 28.4mg，7.12%,LCMS(ESI,m/z)：560.15[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.44(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.78(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),6.90(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),4.59(q,J=7.6,3.6Hz,1H),3.81-3.68(m,10H),3.47-3.35(m,2H),2.72(t,J=11.7Hz,1H),2.23(s,1H),2.13-1.96(m,2H),1.92-1.60(m,5H),1.56-0.85(m,5H).tR=3.718min。

實例57異構體B： 31.2mg，7.69%,LCMS(ESI,m/z)：560.15[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.45(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.78(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),6.89(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),4.58(q,J=7.4,3.5Hz,1H),3.84-3.66(m,10H),3.47(dd,J=10.0,7.2Hz,1H),3.36(s,1H),2.75(t,J=11.6Hz,1H),2.27-2.18(m,1H),2.09-1.92(m,3H),1.88-1.66(m,4H),1.48-1.24(m,4H),1.08(t,J=11.5Hz,1H)。tR=4.396min。

實例57異構體C： 6.2mg，1.53%，LCMS(ESI,m/z)：560.15[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.35(s,1H),7.80(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),4.75(s,1H),3.91-3.78(m,7H),3.77-3.58(m,3H),3.57-3.43(m,3H),2.79(t,J=11.2Hz,1H),2.28(d,J=10.7Hz,1H),2.06-1.59(m,7H),1.58-1.21(m,4H)。tR=3.555min。

實例57異構體D： 4.7mg，1.16%，LCMS(ESI,m/z)：560.15[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.34(s,1H),7.80(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),4.92(s,1H),3.93-3.65(m,9H),3.64-3.55(m,2H),3.54-3.43(m, 2H),2.86(t,J=11.7Hz,1H),2.27(dd,J=11.9,6.9Hz,1H),2.09-1.91(m,2H),1.84-1.62(m,7H),1.61-1.43(m,2H)。tR=4.035min。

實例58：5-[5-氟-6-(哌啶-3-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成3-(甲烷磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

將3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(950mg，4.72mmol，1.00當量)、TEA(955mg，9.44mmol，2.00當量)、甲磺酸甲磺醯酯(1.64g，9.41mmol，2.00當量)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。用50mL DCM稀釋所得溶液。用3×30mL碳酸氫鈉/H₂ O洗滌所得混合物。真空濃縮所得混合物。此產生826mg(63%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：280.10[M+H]⁺ 。

步驟2：合成3-([6-氟-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。

-3-酮(445mg，1.00mmol，1.00 當量)、Cs₂ CO₃ (652mg，2.00mmol，2.00當量)、3-(甲烷磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(840mg，3.01mmol，3.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在80℃下攪拌2天。藉由添加20mL水淬滅反應物。將所得溶液用3×10mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。合併所收集之溶離份且真空濃縮。此產生208mg(33%)呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：629.27[M+H]⁺ 。

步驟3：5-[5-氟-6-(哌啶-3-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮。

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(208mg，0.33mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(4M)(10mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(23.1mg，18%)。LCMS(ESI,m/z)：399.20[M+H]⁺ 。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.05(s,1H),7.2-7.15(m,2H),5.01(s,4H),4.42(s,1H),3.21(d,J =12.7Hz,1H),2.99-2.89(m,3H),2.05~1.90(m,2H),1.89-1.80(m,1H),1.64-1.58(m,1H)。

實例59：4-氯-5-(5-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4,5-二氯-2,3-二氫嗒

-3-酮(211mg，1.28mmol，1.00當量)、5-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(200mg，1.15mmol，1.00當量)及TEA(251mg，2.48mmol，2.00當量)之溶液在80℃下攪拌6小時。藉由過濾收集固體，用2×5mL MeOH及2×5mL H₂ O洗滌，獲得139.9mg(41%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 266.05,¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.70(s,1H),7.80(s,1H),7.41(dd,J =8.4,5.1Hz,1H),7.24(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),7.21-7.11(m,1H),5.19(s,2H),5.13(s,2H)。

實例60：4-氯-5-(4-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4,5-二氯-2,3-二氫嗒

-3-酮(212mg，1.29mmol，1.00當量)、4-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(200mg，1.15mmol，1.00當量)及TEA(249mg，2.46mmol，2.00當量)於EtOH(4mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時。藉由過濾收集固體，且用2×10mL MeOH及2×10mL H₂ O洗滌，獲得121.3mg(36%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 266.05,¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ12.72(s,1H),7.87(s,1H),7.40(td,J =7.9,5.2Hz,1H),7.24(d,J =7.5Hz,1H),7.16(dd,J =9.5,8.2Hz,1H),5.23(s,4H)。

實例61：6-(4-[[2-氟-5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]- 2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：合成2-氟-5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯

-3-酮(1g，2.26mmol，1.00當量)、5-溴-2-氟吡啶-3-甲酸甲酯(2g，8.55mmol，4.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (125mg，0.34mmol，0.15當量)、Rockphos(160mg，0.34mmol，0.15當量)、Cs₂ CO₃ (1.85g，5.68mmol，2.51當量)於甲苯(20mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得300mg(22%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：595.19[M+H]⁺ 。

步驟2：合成2-氟-5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-甲酸

將2-氟-5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，0.50mmol，1.00當量)、LiOH(40mg，1.67mmol，1.70當量)於水(1mL)及甲醇(40mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。用氯化氫(6M)將溶液之pH值調節至5-6。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得290mg(99%)呈紅色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：581.18[M+H]⁺

步驟3：合成2-氟-5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-甲酸

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-甲酸(290mg，0.50mmol，1.00當量)及氯化氫/二噁烷(10mL)於二噁烷(2mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮所得混合物，獲得200mg(89%)呈紅色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：451.10[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-(4-[[2-氟-5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將2-氟-5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-甲酸(130mg，0.29mmol，1.00當量)、HATU(112mg，0.29mmol，1.02當量)、DIPEA(112mg，0.87mmol，3.00當量)及Int-A4(55mg，0.29mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(20.4 mg，11%)。LCMS(ESI,m/z)：621.19[M+H]⁺ ,1H NMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ：8.45-8.44(d,J=2.3Hz,1H),8.39(s,1H),7.93-7.91(dd,J=3.1,1.7Hz,1H),7.79-7.77(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.42-7.37(m,3H),6.92-6.89(d,J=9.0Hz,1H),6.21(s,1H),5.34-5.30(d,J=14.8Hz,1H),4.69-4.67(d,J=14.6Hz,1H),4.59-4.56(dd,J=10.2,3.6Hz,1H),4.40-4.32(dd,J=10.1,6.3Hz,1H),3.87(dr,4H),3.76-3.73(m,2H),3.47-3.44(d,J=5.6Hz,2H)。

實例62：2-(4-[[2-氟-5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-基]羰基]哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

將2-氟-5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-甲酸(130mg，0.29mmol，1.00當量)、DIPEA(200mg，1.55mmol，6.00當量)、HATU(180mg，0.47mmol，2.00當量)及Int-A1(100mg，0.44mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離且藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(25.1mg，14%)。LCMS(ESI,m/z)：622.19[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ：8.65(m,2H),8.37(s,1H),7.90-7.89(dd,J=3.1,1.7Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.40-7.34(m, 3H),6.19(s,1H),5.32-5.28(d,J=14.4Hz,1H),4.69-4.53(m,2H),4.37-4.30(m,1H),4.06-4.03(t,J=5.5Hz,2H),3.95-3.92(t,J=5.3Hz,2H),3.83-3.81(t,J=5.4Hz,2H),3.48-3.41(t,J=5.2Hz,2H)。

實例63：3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-[5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-基]丙醯胺

步驟1：合成5-(1-[[(5-硝基吡啶-3-基)氧基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(500mg，1.13mmol，1.00當量)、(Pd(烯丙基)Cl)₂ (41mg)、Rockphos(53mg)、Cs₂ CO₃ (1.1g，3.38mmol，2.98當量)及3-溴-5-硝基吡啶(465mg，2.29mmol，2.02當量)於甲苯(10mL)中之溶液在80℃下攪拌16小時。在真空中濃縮所得溶液且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2：3)溶離，獲得500mg(78%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：564.18[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-(1-[[(5-胺基吡啶-3-基)氧基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2- 基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-(1-[[(5-硝基吡啶-3-基)氧基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(500mg，0.89mmol，1.00當量)及Fe(149mg，3.00當量)於乙酸(4mL)中之溶液在60℃下攪拌4小時。濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：1)溶離，獲得415mg(88%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：534.21[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-[5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-基]丙醯胺

將5-(1-[[(5-胺基吡啶-3-基)氧基]甲基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(300mg，0.56mmol，1.00當量)、EDC.HCl(325mg，1.70mmol，3.00當量)、4-二甲胺基吡啶(122mg，3.00當量)及3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]丙酸(215mg，1.12mmol，2.00當量)於DMF(2.5mL)中之溶液在60℃下攪拌5小時。將所得溶液用10mL H₂ O稀釋，用3×15mL EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2：3)溶離，獲得100mg(25%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：707.27[M+H]⁺

步驟4：合成3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-[5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-基]丙 醯胺

將3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-[5-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-3-基]丙醯胺(90mg，0.13mmol，1.00當量)及TFA(0.5mL)於DCM(2mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在真空中濃縮所得溶液且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(40mg，54%)。LCMS(ESI,m/z)：577.15[M+H]⁺ 。¹ HNMR(甲醇-d ₄ ,300MHz)δ 8.40(s,1H),8,32(dd,J =2.1,0.8Hz,1H),8.21(d,J =2.1Hz,1H),7..88(d,J =2.7Hz,1H),7.84(dd,J=4.5,2.4Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.41-7.37(m,3H),6.59(d,J =8.7,,1H),6.22(s,1H),5.30(d,J =14.4Hz,1H),4.67(dd,J =14.4,3.0Hz,1H),4.58(dd,J =10.2,3.3Hz,1H)4.30(dd,J =10.2,6.6Hz,1H),3.75(t,J =6.3Hz,2H),2.70(t,J =6.3Hz,2H)。

實例64異構體A：(R )-2-(4-(4-((2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)異吲哚啉-1-基)甲氧基)甲基吡啶醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈及實例64異構體B：(S )-2-(4-(4-((2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)異吲哚啉-1-基)甲氧基)甲基吡啶醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯

-3-酮(500mg，1.13mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (42mg，0.10當量)、Rockphos(53mg，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (1.1g，3.38mmol，3.00當量)及4-溴吡啶-2-甲酸甲酯(488mg，2.26mmol，2.00當量)於甲苯(40mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時。在真空中濃縮所得溶液且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：1)溶離，獲得233mg(36%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：577.20[M+H]⁺ 。

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-2-甲酸

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(233mg，0.40mmol，1.00當量)及LiOH(48mg，2.00mmol，5.00當量)於水(0.5mL)及甲醇(1.5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用氯化氫(12M)將溶液之pH值調節至2且藉由過濾收集固體，獲得271mg(粗物質)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：563.19[M+H]⁺ 。

步驟3：合成4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-2-甲酸鹽酸鹽

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-2-甲酸(271mg，0.48mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(5mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且在真空中濃縮所得混合物，獲得198mg呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：433.10[M+H]⁺ 。

步驟4：合成(R)-2-(4-(4-((2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)異吲哚啉-1-基)甲氧基)甲基吡啶醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈及(S)-2-(4-(4-((2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)異吲哚啉-1-基)甲氧基)甲基吡啶醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

將4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡啶-2-甲酸鹽酸鹽(198mg，0.46mmol，1.00當量)、HATU(174.116mg，0.46mmol，1.00當量)、DIPEA(177.653mg，1.37mmol，3.00當量)及Int-A1(104.05mg，0.55mmol，1.20當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，且藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IG-3,0.46×10cm；3μm,MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30,1.0mL/min)進一步純化殘餘物，獲得標題化合物。絕對立體化學係基於針對實例18異構體B獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認(S )-絕對立體化學且經觀測為更強力對映異構體。

實例64異構體A： 12.8mg，34.0%，LCMS(ESI,m/z)：604.45[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ 8.48(s,2H),2.28-8.21(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.28-7.19(m,3H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.90- 6.86(b,1H),6.08(s,1H),2.18-5.13(m,2H),5.56-4.41(m,2H),4.30-4.21(m,1H),3.95-6.34(m,6H),3.41-3.31(m,2H),tR=3.145min。

實例64異構體B ：14.5mg，38%，LCMS(ESI,m/z)：604.45[M+H]⁺ ,tR=3.844min

實例65：2-[4-[(5-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲腈

步驟1：合成5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷.基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-甲酸甲酯。

在氮氣下，將5-[(2S )-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.97g，5.01mmol，1.00當量)、Cs2 CO3 (3.25g，9.97mmol，2.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (183mg，0.10當量)、RockPhos(704mg，0.30當量)及5-溴吡啶-3-甲酸甲酯(2.16g，10.00mmol，2.00當量)於甲苯(40mL)中之溶液在80℃下攪拌24小時。濾出固體，且在真空中濃縮所得溶液，且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得1.28g(48%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：529.20[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-甲酸甲酯

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-甲酸甲酯(1.28g，2.42mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(40mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌5小時，且在真空中濃縮所得溶液，獲得1g呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：399.12[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-甲酸

將5-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-甲酸甲酯(1g，2.26mmol，1.00當量，90%)及LiOH(480mg，20.04mmol，8.00當量)於甲醇(30mL)及水(3mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。用氯化氫(2M)將溶液之pH值調節至4。在真空中濃縮所得溶液且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得600mg(69%)呈灰色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：384.10[M+H]⁺ 。

步驟4：合成2-[4-[(5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-基) 羰基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲腈

將5-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-甲酸(100mg，0.26mmol，1.00當量)、HATU(99mg，0.26mmol，1.00當量)、DIPEA(101mg，0.78mmol，3.00當量) 及Int-A1(49.2mg，0.26mmol，1.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將殘餘物溶解於10mL H₂ O中，用3×20mL EtOAc萃取，且合併有機層且用20mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。在濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(25.7mg，18%)。LCMS(ESI,m/z)：556.05[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,400MHz,)δ 12.44(s,1H),8.80(s,2H),8.28(d,J=2.8Hz,1H),8.24(d,J=1.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.42(t,J=2.4Hz,1H),4.82(br,1H),4.23-4.14(m,2H),3.95-3.80(m,4H),3.78-3.61(m,3H),3.54-3.39(m,2H),3.30-3.24(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.89-1.69(m,2H)。

實例66：6-[4-[(4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-甲酸甲酯。

將5-[(2S )-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(786mg，2.00mmol，1.00當量)、4-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(561mg，2.59mmol，1.30當量)及碳酸鉀 (1.1g，7.96mmol，4.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在80℃下攪拌16小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得600mg(57%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：530.21[M+H]⁺ 。

步驟2：合成4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-甲酸。

將4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-甲酸甲酯(529mg，1.00mmol，1.00當量)、LiOH(96mg，4.01mmol，4.00當量)、水(5mL)於甲醇(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用氯化氫將溶液之pH值調節至6。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用乙基DCM/甲醇(5：1)溶離，獲得300mg(58%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：516.19[M+H]⁺ 。

步驟3：合成6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈。

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-甲酸(260mg，0.50mmol，1.00當量)、Int-A4(95mg，0.50mmol，1.00當量)、EDC.HCl(288mg，3.00當量)、4-二甲胺基吡啶(244mg，2.00mmol，4.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得100mg(29%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：686.29[M+H]+。

步驟4：合成6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將6-[4-[(4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(100mg，0.15mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(14.2mg，18%)。LCMS(ESI,m/z)：556.25[M+H]+,¹ HNMR(CD3OD-d4,300MHz)δ 8.57(d,J =5.9Hz,1H),8.42(d,J =2.3Hz,1H),8.31(s,1H),7.77(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.92((d,J =7.5Hz,1H),6.89(d,J =15.8Hz,1H),4.76(d,J =6.5Hz,1H),4.70-4.52(m,2H),3.95-3.72(m,7H),3.54-3.32(m,3H),2.39-2.27(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.92-1.77(m,1H)。

實例67：6-[4-[(2-氟-5-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成2-氟-5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯

-3-酮(500mg，1.27mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (443mg，1.21mmol，1.50當量)、Rockphos(60mg，0.13mmol，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (830mg，2.55mmol，2.00當量)、5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(443mg，1.90mmol，1.50當量)於甲苯(14mL)中之溶液在80℃下於油浴中在氮氣氛圍下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：7)溶離，獲得400mg(58%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：546.20[M+H]⁺

步驟2：合成2-氟-5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯

將2-氟-5-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯(400mg，0.73mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時。在真空中濃縮所得溶液，獲得320mg呈黃色粗油狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：416.12[M+H]⁺ 。

步驟3：合成2-氟-5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸

將2-氟-5-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯(320mg，0.77mmol，1.00當量)、LiOH.H₂ O(162mg，3.86mmol，5.00當量)於甲醇(20mL)及水(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。用氯化氫(2M)將溶液之pH值調節至6。藉由過濾來收集固體且在減壓下在烘箱中乾燥。此產生240mg(78%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：402.10[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-[4-[(2-氟-5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將2-氟-5-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸(240mg，0.60mmol，1.00當量)、Int-A4(161mg，0.86mmol，1.20當量)、DIPEA(232mg，1.80mmol，3.00當量)、HATU(250mg，0.66mmol，1.10當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。藉由C18逆相管柱純化粗產物，用水ACN/水溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(64.2mg，19%)。LCMS(ESI,m/z)：572.20[M+H]⁺¹ ,¹ H NMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ ：8.42(dd,J =2.4,0.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.76(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.13(t,J =9.0Hz,1H),7.01(dt,J =9.1,3.8Hz,1H),6.95-6.84(m,2H),4.19(dd,J =10.2,3.7Hz,1H),4.02(dd,J =10.2,6.8Hz,1H),3.91-3.90-3.85(m,4H),3.76-3.69(m,3H),3.50-3.35(m,3H),2.39-2.29(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.97-1.75(m,1H),1.90-1.70(m,2H)。

實例68：6-[4-[(2-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-甲酸甲酯

-3-酮(500mg，1.27mmol，1.00當量)、(Pd(烯丙基)C)₂ (47mg，0.10當量)、Rockphos(60mg，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (829mg，2.54mmol，2.00當量)、2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(547mg，3.17mmol，2.50當量)於甲苯(10mL)中之溶液在氮氣氛圍下在85℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3/7)溶離，獲得425mg(63%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：530.20[M+H]⁺ 。

步驟2：合成2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-甲酸甲酯

將2-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-甲酸甲酯(425mg，0.80mmol，1.00當量)於二噁烷/HCl(20mL，4M)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮溶劑，獲得290mg(91%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：400.12[M+H]⁺

步驟3：合成2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-甲酸

將2-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-甲酸甲酯(360mg，0.90mmol，1.00當量)、LiOH.H₂ O(285mg，6.79mmol，10.00當量)於MeOH(10mL)及水(2mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物用3mL水稀釋，且用氯化氫(2M)將溶液之pH值調節至3。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得70mg(20%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：386.10[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-[4-[(2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將2-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-甲酸(60mg，0.16mmol，1.00當量)、HOBt(45mg，0.33mmol，1.50當量)、EDCI(32mg，0.17mmol，1.50當量)、DIPEA(60mg，0.46mmol，3.00當量)、Int-A4(70mg，0.37mmol，2.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(16.5mg，19%)。LCMS(ESI,m/z)：556.20[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ ：12.43(s,1H), 8.71(d,J =4.9Hz,1H),8.50(d,J =2.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.89(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),7.28(d,J =4.9Hz,1H),6.92(d,J =9.3Hz,1H),4.74(s,1H),4.62-4.49(m,1H),4.45-4.33(m,1H),3.88-3.57(m,7H),3.47-3.39(m,2H),3.27-3.18(m,1H),2.26-2.11(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.75-1.63(m,1H)。

實例69：6-[4-[(2-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-4-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-4-甲酸甲酯

-3-酮(400mg，1.02mmol，1.00當量)、2-溴吡啶-4-甲酸甲酯(328mg，1.52mmol，1.50當量)、Pd[(烯丙基)Cl]₂ (37.3mg，0.10mmol，0.10當量)、Rockphos(95.5mg，0.20當量)及Cs₂ CO₃ (664mg，2.04mmol，2.00當量)於甲苯(15mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌15小時。濾出固體，且在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(31/69)溶離，獲得237mg(44%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：529.20[M+H]⁺ 。

步驟2：合成2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-4-甲酸甲酯(237mg，0.45mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且在真空中濃縮所得溶液，獲得195mg呈黃色粗固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：399.12[M+H]⁺ 。

步驟3：合成2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-4-甲酸

將2-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-4-甲酸甲酯(175mg，0.44mmol，1.00當量)及LiOH(42.2mg，1.76mmol，4.00當量)於水(2.5mL)及THF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得溶液，且將殘餘物用10mL H₂ O稀釋，且用氯化氫(36%)將溶液之pH值調節至4。藉由過濾收集固體，獲得138mg(82%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：385.10[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-[4-[(2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-4-基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈。

將2-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-4-甲酸(118mg，0.31mmol，1.00當量)、HATU(116.7 mg，0.31mmol，1.00當量)、DIPEA(118.9mg，0.92mmol，3.00當量)及Int-A4(58mg，0.31mmol，1.00當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘。將所得溶液溶解於20mL H₂ O中且用3×20mL EtOAc萃取。將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且接著在真空中濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(18.0mg，11%)。LCMS(ESI,m/z)：555.20[M+H]+,1H NMR(DMSO-d6,400MHz,)δ 12.44(s,1H),8.52(d,J =2.0Hz,1H),8.20-8.16(m,2H),7.92(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),7.02(dd,J =5.2,1.2Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),6.74(s,1H),4.79-4.73(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.80-3.57(m,7H),3.33-3.21(m,3H),2.21-2.19(m,1H),1.97-1.69(m,3H)。

實例70：6-[4-[(3-[[(2S ,4S )-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成[(2S,4S)-4-甲基吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽

將(2S ,4S )-2-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1g，4.64mmol，1.00當量)於二噁烷/HCl(8mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得520mg(粗物質)呈無色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：116.10[M-Cl]⁺ 。

步驟2：合成5-[(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(1g，3.04mmol，1.00當量)、[(2S ,4S )-4-甲基吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽(520mg，3.43mmol，1.00當量)於乙醇(10mL)及TEA(5mL)中之溶液在60℃下攪拌60分鐘。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/2)溶離，獲得900mg(73%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：408.19[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-[[(2S,4S)-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯

在氮氣下，將5-[(2S ,4S )-2-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(900mg，2.21mmol，1.00當量)、3-溴苯甲酸甲酯(946mg，4.40mmol，2.00當量)、Pd(dba)CHCl₃ (228mg，0.10當量)、Rockphos(104mg，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (2.16g，6.63mmol，3.00當量)於甲苯(50mL)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2/3)溶離，獲得700mg(59%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：542.22[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-[[(2S,4S)-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

- 4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯

將3-[[(2S ,4S )-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯(700mg，1.29mmol，1.00當量)於二噁烷/HCl(10mL)中之溶液在25℃下攪拌6小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN(1/1)溶離，獲得300mg(56%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：412.14[M+H]⁺ 。

步驟5：合成3-[[(2S,4S)-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸

將3-[[(2S ,4S )-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯(300mg，0.73mmol，1.00當量)、LiOH(96mg，4.0lmmol，5.00當量)於THF(10mL)及水(2mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。用氯化氫(1M)將pH值調節至3。將所得溶液用2×50mL DCM萃取且合併有機層且在真空下濃縮，獲得100mg(35%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：398.12[M+H]⁺ 。

步驟6：合成6-[4-[(3-[[(2S,4S)-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將3-[[(2S ,4S )-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸(100mg，0.25mmol，1.00當量)、HATU(96mg，0.25mmol，1.00當量)、DIPEA(65mg，0.50mmol，2.00當量)、Int-A4(47mg，0.25mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(56.1mg，39%)。LCMS(ESI,m/z)：568.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ：8.42(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.77-7.74(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.40-7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.04-7.00(m,2H),6.94-6.87(m,2H),4.24-4.21(dd,J=10.3,3.5Hz,1H),4.07-4.03(dd,J=10.3,6.8Hz,1H),3.83(dr,4H),3.77-3.35(m,2H),3.41-3.35(m,2H),2.43-2.40(m,3H),2.21-2.19(m,1H),1.55-1.47(m,1H),1.14-1.22(d,J=6.3Hz,3H)。

實例71：6-(4-[[3-([4-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]嗎啉-3-基]甲氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-[3-(羥甲基)嗎啉-4-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(1000mg，3.04mmol，1當量)、哌啶-2-基甲醇鹽酸鹽(922.4mg，6.08mmol，2當量)、TEA(923.3mg，9.12mmol，3當量)於EtOH(10mL)中之溶液在60℃下攪拌4小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(80/20)溶離，獲得442mg(35.49%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：410.16 [M+H]⁺ 。

步驟2：合成3-([4-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]嗎啉-3-基]甲氧基)苯甲酸甲酯

將5-[3-(羥甲基)嗎啉-4-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(420mg，1.03mmol，1當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (37mg，0.10mmol，0.099當量)、Rockphos(48.1mg，0.10mmol，0.1當量)、Cs₂ CO₃ (668.4mg，2.05mmol，2當量)、3-溴苯甲酸甲酯(286.7mg，1.33mmol，1.3當量)於甲苯(5mL)中之溶液在氮氣情性氛圍下在80℃下攪拌6小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(43/57)溶離，獲得427mg(76.58%)呈紅色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：544.20[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-([4-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]嗎啉-3-基]甲氧基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽

將3-([4-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]嗎啉-3-基]甲氧基)苯甲酸甲酯(427mg)於HCl/二噁烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌24小時。真空濃縮所得混合物。此產生353mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：414.12[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-([4-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]嗎啉-3-基]甲氧基)苯甲酸

將3-([4-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]嗎啉-3-基]甲氧基)苯甲酸甲酯(353mg，0.85mmol，1當量)、LiOH.H₂ O(165.0mg，3.93mmol，4.604當量)於MeOH(4mL)及H₂ O(1mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。用5mL H₂ O稀釋所得溶液，且用HCl(40%)將溶液之pH值調節至6。藉由過濾收集固體。此產生254mg(74.48%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：400.10[M+H]⁺ 。

步驟5：合成6-(4-[[3-([4-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]嗎啉-3-基]甲氧基)苯基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將3-([4-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]嗎啉-3-基]甲氧基)苯甲酸(244mg，0.61mmol，1當量)、DIPEA(236.9mg，1.83mmol，3當量)、HATU(255.6mg，0.67mmol，1.1當量)、Int-A4(151.0mg，0.67mmol，1.1當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(137.2mg，39.42%)。LCMS(ESI,m/z)：570.20[M+H]+,¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.72(s,1H),8.53(d,J=2.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.91(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.04-6.91(m,2H),6.86(d,J=9.6Hz,2H),4.44-4.33(t,J=9.9Hz,2H),4.11(s,1H),3.93(t,J=13.4Hz,2H),3.69(d,J=11.2Hz,7H),3.55(d,J=11.2Hz,4H),3.19(d,J=12.4Hz,1H)。

實例72異構體A：6-[4-[(6-[[(1S )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]吡嗪-2-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶- 3-甲腈及實例72異構體B：6-[4-[(6-[[(1R )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]吡嗪-2-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成6-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯

-3-酮(500mg，1.13mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (42mg，0.11mmol，0.10當量)、Rockphos(53mg，0.11mmol，0.10當量)、6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(490mg，2.26mmol，2.00當量)、Cs₂ CO₃ (740mg，2.27mmol，2.00當量)於甲苯(7mL)中之溶液在氮氣氛圍下在80℃下攪拌5小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(4/6)溶離，獲得555mg(85%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：578.20[M+H]⁺ 。

步驟2：合成6-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基] 甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡嗪-2-甲酸

將6-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡嗪-2-甲酸酯(555mg，0.96mmol，1.00當量)、LiOH水合物(202mg，4.81mmol，5.00當量)於THF(15mL)及水(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。用鹽酸(1M)將溶液之pH值調節至6。藉由過濾收集固體，獲得468mg(86%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：564.18[M+H]⁺ 。

步驟3：合成6-(4-[[6-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡嗪-2-基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡嗪-2-甲酸(220mg，0.39mmol，1.00當量)、Int-A4(88mg，0.39mmol，1.00當量)、DIPEA(151mg，1.17mmol，3.00當量)、HATU(223mg，0.59mmol，1.50當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時。藉由C18逆相層析純化所得溶液，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得133mg(46%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：734.28[M+H]⁺

步驟4：合成6-[4-[(6-[[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]吡嗪-2-基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[[6-[[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]- 2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]吡嗪-2-基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-(4-[[6-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)吡嗪-2-基]羰基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈於氯化氫/二噁烷(7mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,(Hex：DCM=1：1)(0.1%DEA)：(MeOH：EtOH=1：1)=30：70,1.0mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。絕對立體化學係基於針對實例18異構體B獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認(S )-絕對立體化學且經觀測為更強力對映異構體。

實例72異構體A： 12mg，34%，LCMS(ESI,m/z)：604.55[M+H]⁺ ,¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4 )δ ：8.48-8.38(m,3H),8.27(s,1H),7.79(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.50(d,J =6.2Hz,1H),7.44-7.34(m,3H),6.89(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),6.14(s,1H),5.23(d,J =14.7Hz,1H),4.99(dd,J =11.6,4.6Hz,1H),4.75-4.61(m,2H),3.89(m,4H),3.76(d,J =5.8Hz,2H),3.69(d,J =5.3Hz,2H)。tR=3.172min。

實例72異構體B ：11.5mg，33%，LCMS(ESI,m/z)：604.55[M+H]⁺ ,tR=4.791min。

實例73：6-[4-[(4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-2-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-2-甲酸甲酯

-3-酮(360mg，0.91mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (35.519mg，0.10當量)、Rockphos(42.94164mg，0.09mmol，0.10當量)、4-溴吡啶-2-甲酸甲酯(393.649mg，1.82mmol，2.00當量)及Cs₂ CO₃ (895.45mg，3.00當量)於甲苯(15mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。在真空中濃縮所得溶液且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離，獲得210mg(43%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：529.20[M+H]⁺ 。

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-2-甲酸

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(189mg，0.36mmol，1.00當量)及LiOH(25.7726mg，1.08mmol，3.00當量)於水(4mL)及THF(16mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用氯化氫(12M)將溶液之pH值調節至2且藉由過濾收集固體，獲得160mg(87%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：515.19[M+H]⁺ 。

步驟3：合成4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-2-甲酸

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-2-甲酸(160mg，0.31mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(5mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌3小時，且在真空中濃縮所得溶液，獲得85mg(71%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：385.10[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-2-基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-2-甲酸(15mg，0.04mmol，1.00當量)、HATU(14.82mg，1.00當量)、DIPEA(15.12108mg，3.00當量)及Int-A4(8.8125mg，0.05mmol，1.20當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。在濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(12mg，3.0%)。LCMS(ESI,m/z)：555.10[M+H]⁺ 。¹ HNMR(甲醇-d _4, 400MHz)δ 8.44(dd,J =8.8,3.2Hz,,2H),8.22(s,1H),7.79(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),7.156(s,1H),7.07(dd,J =5.6,2.4Hz,1H),6.91(d,J =8.8Hz,1H),4.95-4.91(m,1H),4.37(dd,J =10.4,3.6Hz,1H),4.24(dd,J =10.4,6.4Hz,1H),3.92-3.84(m,4H),3.76-3.74(m,3H),3.55 (t,J =5.2Hz,2H),3.47-3.38(m,1H),2.39(m,1H),2.08(t,J =5.6Hz,1H),1.99-1.78(m,2H)。

實例74：6-[4-[(6-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡嗪-2-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成6-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡嗪-2-甲酸酯

-3-酮(700mg，1.78mmol，1當量)、K₂ CO₃ (740mg，5.35mmol，3.010當量)、6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(464mg，2.14mmol，1.202當量)於DMF(15mL)中之溶液在90℃下攪拌12小時。藉由添加5mL水淬滅反應物。用3×20ml EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(25/75)溶離，獲得500mg(53.07%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：530.20[M+H]⁺ 。

步驟2：合成6-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡嗪-2-甲酸

將6-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，0.94mmol，1當量)、LiOH^． H₂ O(198mg，4.72mmol，4.998當量)於MeOH(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用2×15ml EtOAc萃取所得溶液。用HCl(35%)將溶液之pH值調節至5。用3×30mL DCM萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮有機層，獲得400mg(粗物質)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：516.18[M+H]⁺ 。

步驟3：合成6-[4-[(6-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡嗪-2-基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡嗪-2-甲酸(270mg，0.52mmol，1當量)、Int-A4(118.7mg，0.63mmol，1.204當量)、DIPEA(202mg，1.56mmol，2.984當量)、HATU(298mg，0.78mmol，1.497當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得300mg(83.53%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：686.28[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-[4-[(6-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將6-[4-[(6-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡嗪-2-基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(300mg，0.44mmol，1當量)於HCl/二噁烷(10ml)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(48.0mg，19.75%)。LCMS(ESI,m/z)：556.51[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ ：12.48(s,1H),8.53(d,J =2.3Hz,1H),8.45(s,1H),8.37(s,1H),8.21(s,1H),7.92(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.94(d,J =9.1Hz,1H),4.60(dd,J =11.4,5.0Hz,1H),4.39(dd,J =11.4,4.2Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.87-3.81(m,6H),3.41-3.30(m,3H),3.24(t,J =8.7Hz,1H),2.28-2.16(m,1H),1.95(m,2H),1.79-1.68(m,1H)。

實例75：6-[4-[(3-[[(2S ,4R )-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成(2S,4R)-2-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

在0℃下向(2S ,4R )-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-甲基吡咯啶-2-甲酸(1.8g，7.85mmol，1.00當量)於THF(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BH₃ ^． THF(10mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加 10mL甲醇淬滅反應物。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(2：3)之矽膠管柱上。此產生1.4g(83%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：216.16[M+H]⁺ 。

步驟2：合成[(2S,4R)-4-甲基吡咯啶-2-基]甲醇

將(2S ,4R )-2-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.4g，6.50mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。此產生1g(粗物質)呈油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：116.11[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5-[(2S,4R)-2-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將[(2S ,4R )-4-甲基吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽(1g，6.59mmol，1.00當量)、Int-A6(2.1g，6.39mmol，0.97當量)及TEA(3mL)於乙醇(15mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生1.5g(56%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：408.19[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-[[(2S,4R)-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯

將5-[(2S ,4R )-2-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基-矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(850mg，2.09mmol， 1.00當量)、3-溴苯甲酸甲酯(900mg，4.19mmol，2.01當量)、Pd₂ (dba)₃ ^． CHCl₃ (217mg)、Rockphos(200mg)及Cs₂ CO₃ (2g，6.14mmol，2.94當量)於甲苯(10mL)中之溶液在80℃下在氮氣惰性氛圍下攪拌隔夜。用200mL EtOAc稀釋所得溶液。用50mL水及50mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生1g(89%)呈油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：542.23[M+H]⁺ 。

步驟5：合成3-[[(2S,4R)-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸

向3-[[(2S ,4R )-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基-矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯(1g，1.85mmol，1.00當量)於THF(15mL)及水(5mL)中之攪拌溶液中添加LiOH(250mg，10.44mmol，5.65當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用氯化氫(1M)將溶液之pH調節至1。用250mL EtOAc稀釋所得溶液。用50mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此產生900mg(92%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：528.21[M+H]⁺ 。

步驟6：合成3-[[(2S,4R)-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸

將3-[[(2S ,4R )-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸(350 mg，0.66mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。真空濃縮所得混合物。此產生250mg(粗物質)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：398.13[M+H]⁺ 。

步驟7：合成6-[4-[(3-[[(2S,4R)-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

向3-[[(2S ,4R )-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯甲酸(250mg，0.63mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(0.5mL)、Int-A4(154mg，0.82mmol，1.30當量)及HATU(310mg，0.82mmol，1.30當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(48.2mg，13%)。LCMS(ESI,m/z)：568.30[M+H]⁺ 。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.45(s,1H),8.49(d,J =2.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.88(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.33(t,J =7.9Hz,1H),6.99-6.86(m,4H),4.96-4.86(m,1H),4.12(dd,J =10.2,4.0Hz,1H),3.99(dd,J =10.3,6.2Hz,1H),3.89-3.52(m,8H),3.41-3.37(m,1H),2.88(d,J =10.8Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.88-1.78(m,1H),0.85(d,J =6.9Hz,3H)。

實例76：6-[4-(2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]乙酸第三丁酯

向5-[(2S )-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(10g，25.41mmol，1.00當量)及Cs₂ CO₃ (41g，125.84mmol，5.00當量)於DMF(150mL)中之溶液中添加2-氯乙酸第三丁酯(38g，252.32mmol，10.00當量)，且在60℃下攪拌所得溶液20小時。濾出固體，且將所得溶液用200mL EtOAc稀釋，用3×200mL水及2×200mL氯化鈉洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(18：82)溶離，獲得4.5g(35%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：508.24[M+H]⁺ 。

步驟2：合成2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]乙酸

將2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]乙酸第三丁酯(1.5g，2.95mmol，1.00當量)及TFA(3mL)於DCM(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得溶液，且藉由C18逆相層析進一步純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得504mg(53%)呈褐色油狀之標題化合物。 LCMS(ESI,m/z)：322.09[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-[4-(2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將2-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]乙酸(115mg，0.36mmol，1.00當量)、HATU(136mg，0.36mmol，1.00當量)、DIPEA(92mg，0.71mmol，2.00當量)及Int-A4(80mg，0.43mmol，1.20當量)於DMF(1mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液藉由C18逆相層析(用H₂ O/CH₃ CN溶離)及製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(11mg，6.0%)。LCMS(ESI,m/z)：492.15[M+H]⁺ 。¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,300MHz)δ 8.41(d,J =2.4,1H),8.20(s,1H),7.78(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.85(d,J =9.3Hz,1H),4.69(s,1H),4.27(s,2H),3.77-3.64(m,8H),3.62-3.50(m,3H),3.40-3.36(m,1H),2.28(t,J =6.0Hz,1H),1.99(d,J =4.8Hz,1H),1.80-1.68(m,2H)。

實例77：6-[4-(4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成(2E)-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯酸甲酯

-3-酮(600mg，1.52mmol，1.00當量)、(2E )-4-溴丁-2-烯酸甲酯(1.358g，7.59mmol，5.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (28mg，0.08mmol，0.05當量)、Rockphos(71mg，0.15mmol，0.10當量)及Cs₂ CO₃ (995mg，3.05mmol，2.00當量)於甲苯(16mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時。在真空中濃縮所得溶液，且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2：3)溶離，獲得400mg(53%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：492.21[M+H]⁺ 。

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸甲酯

將(2E )-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯酸甲酯(400mg，0.81mmol，1.00當量)及Pd/C(40mg，0.10當量)於甲醇(10mL)中之溶液在室溫下在氫氣氛圍下攪拌1小時。濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，獲得380mg(95%)呈淺褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：494.23[M+H]⁺ 。

步驟3：合成(S)-4-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)丁酸甲酯

將4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基] 甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸甲酯(370mg，0.75mmol，1.00當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌45分鐘，且在真空中濃縮所得溶液，獲得357mg呈淺褐色粗固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：364.14[M+H]⁺ 。

步驟4：合成(S)-4-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)丁酸

將4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸甲酯(350mg，0.96mmol，1.00當量)及LiOH(115.70mg，4.83mmol，5.00當量)於水(2mL)及THF(8mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘，且接著在真空中濃縮所得溶液。用HCl(1M)將溶液之pH值調節至4。用3×10ml EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且在真空下濃縮，獲得350mg呈淺褐色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：350.13[M+H]+。

步驟3：合成6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸(300mg，0.86mmol，1.00當量)、Int-A4(177.24mg，0.94mmol，1.10當量)、HATU(325.698mg，0.86mmol，1.00當量)及DIPEA(332.31mg，2.57mmol，3.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。將所得溶液用20ml水稀釋，用3×20ml EtOAc萃取且將有機層合併，用20ml鹽水洗滌且在真空下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(135mg，30%)。LCMS(ESI,m/z)：520.10[M+H]+,¹ HNMR(CD₃ OD-d ₄ ,300MHz)δ 8.45(d,J =2.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.80(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.91(dd,J =9.0,0.6Hz,1H),4.67(dt,J =7.9,4.0Hz,1H),3.82-3.33(m,14H),2.41(td,J =7.3,2.4Hz,2H),2.25(dt,J =13.3,6.6Hz,1H),2.09-1.94(m,1H),1.90-1.57(m,4H)。

實例78：6-[4-(3-[[(2S ,4S )-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成3-[[(2S,4S)-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸乙酯

將5-[(2S ,4S )-2-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.1g，2.70mmol，1.00當量)、氫化鈉(108mg，4.50mmol，1.00當量)、丙-2-烯酸乙酯(2.7g，26.97mmol，10.00當量)於THF(25mL)中之溶液在0℃下在冰/鹽浴中攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：7)溶離，獲得1g(73%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：508.24[M+H]⁺ 。

步驟2：合成3-[[(2S,4S)-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

- 4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸乙酯

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸乙酯(1g，1.97mmol，1.00當量)及氯化氫/二噁烷(20mL)於二噁烷(2mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/CH₃ CN(65：35)溶離，獲得530mg(71%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：378.16[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-[[(2S,4S)-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸

將3-[[(2S ,4S )-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸乙酯(489mg，1.30mmol，1.00當量)、LiOH(93mg，3.88mmol，3.00當量)、水(25mL)於甲醇(25mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/CH₃ CN(77：23)溶離，獲得234mg(52%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：350.12[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-[[(2S ,4S )-4-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(234mg，0.67mmol，1.00當量),DIPEA(173mg，1.34mmol，2.00當量)、HATU(254mg，0.67mmol，1.00當量)、Int-A4(126mg，0.67mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在25℃ 下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(188.8mg，54%)。LCMS(ESI,m/z)：520.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ：8.44(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.79-7.76(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.89-6.88(dd,J=9.1,0.9Hz,1H),4.67-4.60(m,1H),3.83-3.65(m,11H),3.48-3.44(m,1H),3.37-3.35(m,1H),3.28(m,1H),2.66-2.62(m,2H),2.32-2.29(m,1H),2.20-2.03(m,1H),1.33-1.30(td,J=12.1,9.0Hz,1H),1.10-1.09(d,J=6.3Hz,3H)。

實例79異構體A：6-[4-[(2Z )-4-[[(1S )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丁-3-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例79異構體B：6-[4-[(2Z )-4-[[(1R )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丁-3-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例79異構體C：6-[4-[(2E )-4-[[(1S )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例79異構體D：6-[4-[(2E )-4-[[(1R )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基甲醇鹽酸鹽

將1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(1.05g，4.21mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得溶液，獲得997mg呈粉紅色粗固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：150.08[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基甲醇鹽酸鹽(997mg，5.37mmol，1.00當量)、TEA(1.08g，10.67mmol，2.00當量)及Int-A6(1.77g，5.38mmol，1.00當量)於乙醇(10mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時且在真空下濃縮，獲得1.3g(55%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI, m/z)：442.17[M+H]⁺ 。

步驟3：合成(2E)-4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)丁-2-烯酸甲酯

-3-酮(1.3g，2.94mmol，1.00當量)、(2E )-4-溴丁-2-烯酸甲酯(2.61g，14.58mmol，5.00當量)、Pd₂ (dba)₃ (60mg，0.07mmol，0.05當量)、RuPhos(55mg，0.12mmol，0.10當量)及Cs₂ CO₃ (1.91g，5.86mmol，2.00當量)於甲苯(30mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時。在真空中濃縮所得溶液，且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：4)溶離，獲得1.02g(64%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：540.21[M+H]⁺ 。

步驟4：合成(2E)-4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)丁-2-烯酸

將(2E )-4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)丁-2-烯酸甲酯(1.02g，1.89mmol，1.00當量)及LiOH(397mg，16.58mmol，5.00當量)於THF(10mL)及水(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用3mL水稀釋，且用氯化氫(1M)將溶液之pH值調節至4。過濾所得溶液且收集固體，獲得832mg(84%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (ESI,m/z)：525.19[M+H]⁺ 。

步驟5：合成(2E)-4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)丁-2-烯酸

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)丁-2-烯酸(110mg，0.21mmol，1.00當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且在真空中濃縮所得溶液，獲得100mg呈褐色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：396.11[M+H]⁺ 。

步驟6：合成6-[4-[(2Z)-4-[[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈、6-[4-[(2Z)-4-[[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈、6-[4-[(2E)-4-[[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(2E)-4-[[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈。

將(2E )-4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)丁-2-烯酸(500mg，1.27mmol，1.00當量)、Int-A4(239mg，1.27mmol，1.00當量)、HATU(386mg，1.01mmol，0.8當量)及DIPEA(492mg，3.81mmol，3.0當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液藉由逆相層析純化，用水/CH₃ CN溶離。在濃縮之後，藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(Chiralpak Cellulose-SB，0.46×15cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20，1.0mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。絕對立體化學係基於針對實例18b獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認(S)-絕對立體化學且經觀測為更強力對映異構體(參見表A-1)。

實例79異構體A： 4.3mg，0.60%，LCMS(ESI,m/z)：566.10[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)：δ12.59(s,1H),8.53(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.93(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.51-7.29(m,4H),6.94(d,J=9.1Hz,1H),6.17(d,J=6.0Hz,1H),6.07(d,J=3.6Hz,1H),5.13(d,J=14.7Hz,1H),4.56-4.46(m,2H),4.27(dd,J=10.8,3.0Hz,1H),3.96(dd,J=11.0,6.7Hz,1H),3.80-3.35(m,8H),2.84(dd,J=6.8,1.7Hz,2H)。tR=4.876min。

實例79異構體B： 3.4mg，0.37%，LCMS(ESI,m/z)：566.10[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)：δ12.58(s,1H),8.53(d,J=2.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.92(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.56-7.27(m,4H),6.94(d,J=9.1Hz,1H),6.16(d,J=6.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.13(d,J=14.8Hz,1H),4.61-4.42(m,2H),4.26(dd,J=11.0,3.1Hz,1H),3.97(dd,J=11.0,6.6Hz,1H),3.74-3.33(m,8H),2.83(dd,J=6.8,1.7Hz,2H)。tR=9.413min。

實例79異構體C： 10.3mg，1.44%，LCMS(ESI,m/z)：566.10[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ12.58(s,1H),8.53(dd,J=2.3,0.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.94(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.50-7.25(m,4H),6.98(d,J=9.1Hz,1H),6.69(dt,J=15.1,3.9Hz,1H), 6.39(d,J=15.1Hz,1H),6.06(s,1H),5.12(d,J=14.7Hz,1H),4.58(d,J=14.8Hz,1H),4.19(m,2H),3.92(dd,J=10.0,3.4Hz,1H),3.78-3.45(m,9H)。tR=6.804min。

實例79異構體D ：6.3mg，0.88%，¹ H NMR(CD₃ OD,400MHz)δ8.50-8.42(m,2H),7.79(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.50-7.29(m,4H),6.92(dd,J=9.1,0.9Hz,1H),6.83(dt,J=15.2,3.7Hz,1H),6.45(dt,J=15.1,2.2Hz,1H),6.07(d,J=6.4Hz,1H),5.27(d,J=14.8Hz,1H),4.65(d,J=15.2Hz,1H),4.27(m,1H),4.18(m,1H),4.04(dd,J=9.9,3.4Hz,1H),3.82-3.56(m,9H)。tR=8.206min。

實例80異構體A：2-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[(1r ,4r )-4-[(吡啶-2-基)胺基]環己基]乙醯胺及實例80異構體B：2-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[(1s ,4s )-4-[(吡啶-2-基)胺基]環己基]乙醯胺

步驟1：合成N-[4-[(吡啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

在氮氣下，將N-(4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁酯(1g，4.67mmol，2.50當量)、Pd₂ (dba)₃ CHCl₃ (196mg，0.10當量)、Xantphos,Cs₂ CO₃ (2.19g，2.0當量)、2-氯吡啶(212mg，1.87mmol， 1.00當量)於二噁烷(10mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌12小時。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：4)之矽膠管柱上，獲得330mg(61%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：292.19[M+H]⁺

步驟2：合成1-N-(吡啶-2-基)環己烷-1,4-二胺鹽酸鹽

將N-[4-[(吡啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(330mg，1.13mmol，1.00當量)、氯化氫/二噁烷(15mL)之溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。此產生220mg(粗物質)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：192.14[M-Cl]⁺ 。

步驟3：合成2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[(1r,4r)-4-[(吡啶-2-基)胺基]環己基]乙醯胺及2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[(1s,4s)-4-[(吡啶-2-基)胺基]環己基]乙醯胺

將1-N -(吡啶-2-基)環己烷-1,4-二胺鹽酸鹽(124mg，0.54mmol，1.00當量)、HATU(178mg，0.47mmol，1.00當量)、DIPEA(243mg，1.88mmol，4.00當量)、DMF(2mL)、2-[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基乙酸(150mg，0.47mmol，1.00當量)之溶液在室溫下攪拌2小時。藉由C18逆相層析純化粗產物，用水/CH₃ CN溶離，產生(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例80異構體A： 2.5mg，1%，LCMS(ESI,m/z)：495.23[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d _6
, 300MHz)δ ：12.41(s,1H),8.11(s,1H), 7.92(dd,J =5.1,1.9Hz,1H),7.31(ddd,J =8.7,7.0,2.0Hz,1H),7.21(d,J =7.4Hz,1H),6.50(d,J =8.4Hz,1H),6.41(ddd,J =7.1,5.0,1.0Hz,1H),6.16(d,J =6.6Hz,1H),4.60(dr,1H),3.86(s,2H),3.79(dr,1H),3.69(dr,1H),3.60-3.50(m,2H),3.28-3.10(m,2H),2.10(dr,1H),1.89(dr,1H),1.63-1.55(m,10H)。

實例80異構體B： 4.3mg，2%，LCMS(ESI,m/z)：495.23[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ ：12.42(s,1H),8.12(d,J =1.5Hz,1H),7.91(dd,J =5.5,2.0Hz,1H),7.30(ddd,J =8.7,7.1,2.0Hz,1H),7.16(d,J =8.2Hz,1H),6.45-6.35(m,2H),6.31(d,J =7.6Hz,1H),4.61(dr,1H),3.83(d,J =2.7Hz,2H),3.58-3.47(m,5H),3.26-3.20(m,1H),2.10(drs,1H),1.97-1.91(m,3H),1.89-1.73(m,4H),1.30-1.22(m,4H)。

實例81異構體A：3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[(1r,4r)-4-[(吡啶-2-基)胺基]環己基]丙醯胺及實例81異構體B：3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[(1s,4s)-4-[(吡啶-2-基)胺基]環己基]丙醯胺

步驟1：合成3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯 啶-2-基]甲氧基]-N-[(1r,4r)-4-[(吡啶-2-基)胺基]環己基]丙醯胺及3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[(1s,4s)-4-[(吡啶-2-基)胺基]環己基]丙醯胺。

將3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(75mg，0.22mmol，1當量)、DIPEA(115.6mg，0.89mmol，4.00當量)、HATU(85.1mg，0.22mmol，1當量)、N1-(吡啶-2-基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(118.2mg，0.45mmol，2.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。藉由製備型HPLC純化粗產物，產生(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例81異構體A： 3.0mg 2.42%，LCMS(ESI,m/z)：632.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ：12.35(s,1H),8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.95(d,J =3.6Hz,1H),7.70(d,J =7.7Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),6.51-6.39(m,2H),6.25(d,J =7.8Hz,1H),4.50(dr,1H),3.74-3.52(m,7H),3.20(dr,1H),2.30-2.26(m,2H),2.07-1.91(m,1H),1.87(d,J =18.5Hz,1H),1.71-1.56(m,10H)。

實例81異構體B： 4.9mg 3.95%，LCMS(ESI,m/z)：632.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ：12.37(s,1H),8.31(s,1H),8.00(s,1H),7.95(d,J =3.6Hz,1H),7.72(d,J =7.2Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),6.42-6.38(m,2H),6.27(d,J =6.5Hz,1H),4.50(dr,1H),3.61-3.50(m,7H),3.23(dr,1H),2.27-2.25(m,2H),2.07-1.95(m,1H),1.87-1.62(m,7H),1.23-1.16(m,4H)。

實例82異構體A：6-[4-(1S ,4r )-[(4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6- 二氫-嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己基)羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例82異構體B：6-[4-(1R ,4s )-[(4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己基)-羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成(2S)-2-[4-(乙氧羰基)苯氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

在0℃下向(2S )-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1g，4.97mmol，1.00當量)於THF(20mL)於中之攪拌溶液中添加4-羥基苯甲酸乙酯(1.2g，7.22mmol，1.45當量)及PPh₃ (2g，7.63mmol，1.53當量)。此後接著逐滴添加DEAD(1.2mL)。將所得溶液於室溫下攪拌5小時。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。將所得溶液用250mL EtOAc稀釋且用50mL NH₄ Cl及50mL鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：4)之矽膠管柱上。此產生1.5g(86%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：350.20[M+H]⁺ 。

步驟2：合成(2S)-2-([[4-(乙氧羰基)環己基]氧基]甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將(2S )-2-[4-(乙氧羰基)苯氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.4g，4.01mmol，1.00當量)及Rh/Al₂ O₃ (2g)於乙醇(80mL)及AcOH(4mL)中之溶液在室溫下在氫氣下攪拌5小時。濾出固體。真空濃縮所得混合物。用250mL EtOAc稀釋所得溶液。將所得混合物用2×50mL碳酸氫鈉、50mL NH₄ Cl及50mL鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此產生1.25g(粗物質)呈油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：356.24[M+H]⁺ 。

步驟3：合成4-[(2S)-吡咯啶-2-基甲氧基]環己烷-1-甲酸乙酯鹽酸鹽

將(2S )-2-([[4-(乙氧羰基)環己基]氧基]甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.25g，3.52mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。此產生900mg(粗物質)呈油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：256.19[M+H]⁺ 。

步驟4：合成4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷-1-甲酸乙酯

將4-[(2S )-吡咯啶-2-基甲氧基]環己烷-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(900mg，3.08mmol，1.00當量)、Int-A6(1.15g，3.50mmol，1.13當量)及TEA(2mL)於乙醇(15mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：3)之矽膠管柱上。此產生1.2g(71%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：548.28[M+H]⁺ 。

步驟5：合成4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)-乙 氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷-1-甲酸

在0℃下向4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷-1-甲酸乙酯(550mg，1.00mmol，1.00當量)於THF(12mL)及水(4mL)中之攪拌溶液中添加LiOH^．水(200mg，8.35mmol，8.32當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用氯化氫(1M)將溶液之pH值調節至1。用250mL EtOAc稀釋所得溶液。用50mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此產生550mg(粗物質)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：520.24[M+H]⁺ 。

步驟6：合成呈固體狀之4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷-1-甲酸。

將4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫-嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷-1-甲酸(550mg，1.06mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。藉由C18逆相層析純化粗產物，用水/CH₃ CN溶離。此產生170mg(41%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：390.16[M+H]⁺ 。

步驟7：合成6-[4-(1S,4r)-[(4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己基) 羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-(1R,4s)-[(4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

向4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環己烷-1-甲酸(175mg，0.45mmol，1.00當量)於DMF(5mL)中之攪拌溶液中添加Int-A4(90mg，0.48mmol，1.06當量)、DIPEA(0.5mL)及HATU(200mg，0.53mmol，1.17當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，產生(在任意指定立體異構體之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例82異構體A： 70.2mg，28%，LCMS(ESI,m/z)：560.15[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.30(s,1H),8.51(dd,J =2.3,0.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.88(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),4.64-4.53(m,1H),3.77-3.42(m,11H),3.31-3.17(m,2H),2.67-2.54(m,1H),2.16-2.09(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.72-1.49(m,5H),1.48-1.31(m,4H)。

實例82異構體B： 1.8mg，0.7%，LCMS(ESI,m/z)：560.30[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.32(s,1H),8.51(d,J =2.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.88(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.93(d,J =9.1Hz,1H),4.61-4.49(m,1H),3.78-3.45(m,10H),3.28-3.09(m,3H),2.62-2.53(m,1H),2.17-2.02(m,1H),1.99-1.79(m,3H),1.73-1.54(m,4H),1.42-1.25(m,2H),1.21-1.03(m,2H)。

實例83：2-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[4-(吡啶-2-基氧基)環己基]乙醯胺

步驟1：合成N-[4-(吡啶-2-基氧基)環己基]胺基甲酸第三丁酯

在氮氣下，將N-(4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(1.2g，5.57mmol，1.00當量)、吡啶-2-醇(795mg，8.36mmol，1.50當量)、PPh₃ (2.19g，8.35mmol，1.50當量)及DIAD(1.69g，8.36mmol，1.50當量)於THF(10mL)中之溶液在25℃下攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(15：85)溶離，獲得650mg(40%)呈無色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：293.18[M+H]⁺ 。

步驟2：合成4-(吡啶-2-基氧基)環己烷-1-胺

將N-[4-(吡啶-2-基氧基)環己基]胺基甲酸第三丁酯(650mg，2.22mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在25℃下攪拌0.5小時。在濃縮之後，用NaHCO₃ 水溶液將反應混合物調節至pH 7-8。用DCM(5×40mL)萃取所得溶液，且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得300mg(59%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：193.13[M+H]⁺ 。

步驟3：合成2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[4-(吡啶-2-基氧基)環己基]乙醯胺

將2-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2- 基]甲氧基]乙酸(200mg，0.62mmol，1.00當量)、DIPEA(161mg，1.25mmol，2.00當量)、HATU(237mg，0.62mmol，1.00當量)、4-(吡啶-2-基氧基)環己烷-1-胺(142mg，0.62mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(88.5mg，29%)。LCMS(ESI,m/z)：496.21[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ：8.26(s,1H),8.12(d,J=1.6Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),6.95-6.92(m,1H),6.87-6.85(m,1H),5.14(s,1H),4.72(s,1H),4.01-3.92(m,2H),3.85-3.74(dr,1H),3.70-3.72(m,2H),3.54-3.50(m,1H),3.41(m,1H),2.28(s,1H),2.05-2.01(m 3H),1.76-1.67(m,8H)。

實例84：3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[4-(吡啶-2-基氧基)環己基]丙醯胺

步驟1：合成3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[4-(吡啶-2-基氧基)環己基]丙醯胺

將3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(140mg，0.42mmol，1.00當量)、DIPEA(108mg，0.84mmol，2.00當量)、HATU(159mg，0.42mmol，1.00當量)及 4-(吡啶-2-基氧基)環己烷-1-胺鹽酸鹽(95mg，0.42mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在25℃下攪拌40分鐘。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/CH₃ CN溶離，且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(46.3mg，22%)。LCMS(ESI,m/z)：510.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ：8.12-8.10(m,2H),7.70-7.66(m,1H),6.95-6.88(m,1H),6.80(dt,J=8.5,0.9Hz,1H),5.13(s,1H),4.50(m,1H),3.77-3.60(m,5H),3.48-3.44(m,1H),3.35-3.40(m,1H),2.39(t,J=6.1Hz,2H),2.23(d,J=6.9Hz,1H),2.02(dr,3H),1.72(m,8H)。

實例85：3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)丙醯胺

步驟1：合成5-[(2S)-2-(3-硝基苯氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(500mg，1.27mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (50mg，0.14mmol，0.10當量)、Rockphos(120mg，0.26mmol，0.20當量)、1-溴-3-硝基苯(310mg，1.53mmol，1.20當量)及Cs₂ CO₃ (830mg，2.55mmol，2.00當量)於甲苯(10mL)中之溶液在80℃下攪拌16小時。濾出固體且在真空中濃縮所得溶液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得364mg(56%)呈淺褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：515.19[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[(2S)-2-(3-胺基苯氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

在氫氣氛圍下，將5-[(2S )-2-(3-胺基苯氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(255mg，0.53mmol，1.00當量)及Pd/C(25mg)於MeOH(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，獲得45mg(24%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：485.22[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-[3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基)苯基]丙醯胺

將3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]丙酸(62mg，0.32mmol，1.20當量)、EDC.HCl(104mg，0.67mmol，2.00當量)、DMAP(66mg，0.54mmol，2.00當量)及5-[(2S )-2-(3-胺基苯氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(131mg，0.27mmol，1.00當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌8小時。將所得溶液用20ml水稀釋，用3×50ml EtOAc萃取，且將有機層合併，用50ml鹽水洗滌且在真空下濃縮。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用水/CH₃ CN溶離，獲得60mg(34%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)： 658.27[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)丙醯胺

將3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)丙醯胺(300mg，0.46mmol，1.00當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得溶液且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用水/CH₃ CN溶離。在濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(28.5mg，12.00%)。LCMS(ESI,m/z)：528.15[M+H]+,¹ H NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.33(d,J =2.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.60(dd,J =9.0,2.1Hz,1H),7.28(t,J =2.1Hz,1H),7.21(d,J =8.1Hz,1H),7.04(d,J =8.1Hz,1H),6.64-6.56(m,2H),4.89-4.82(m,1H),4.19(dd,J =10.2,3.9Hz,1H),4.01(dd,J =10.2,6.9Hz,1H),3.76(t,J =6.3Hz,3H),3.45-3.39(m,1H),2.67(t,J =6.6Hz,2H),2.36(d,J =10.8Hz,1H),2.06(dd,J =10.2,5.9Hz,1H),1.92-1.79(m,2H)。

實例86：N -(3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)丙-2-烯醯胺

步驟1：合成N-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)丙-2-烯醯胺

向5-[(2S )-2-(3-胺基苯氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(150mg，0.31mmol，1.00當量)及TEA(93mg，0.92mmol，2.00當量)於DCM(2.5mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(31mg，0.34mmol，1.10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，用10ml水淬滅且用3×15ml EtOAc萃取。將有機層合併，用10ml鹽水洗滌且在真空下濃縮。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用水/CH₃ CN溶離，獲得21mg(13%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：539.23[M+H]⁺ 。

步驟2：合成N-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)丙-2-烯醯胺

將N -(3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基)丙-2-烯醯胺(279mg，0.52mmol，1.00當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在真空中濃縮所得溶液且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用水/CH₃ CN溶離。在濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得11.1mg(5.01%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI, m/z)：409.15[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ 12.35(s,1H),10.14(s,1H),8.16(s,1H),7.30(s,1H),7.21(d,J =5.1Hz,2H),6.63(td,J =4.5,2.5Hz,1H),6.45(dd,J =17.0,10.0Hz,1H),6.27(dd,J =17.0,2.1Hz,1H),5.77(dd,J =9.9,2.1Hz,1H),4.83(s,1H),4.07(dd,J =10.2,4.2Hz,1H),3.94(dd,J =10.2,6.3Hz,1H),3.62(s,1H),3.28-3.20(m,1H),2.23(dd,J =13.0,6.9Hz,1H),1.98-1.90(m,1H),1.86-1.67(m,2H)。

實例87：3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(5-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-基)丙醯胺

步驟1：合成5-[(2S)-2-[[(5-硝基吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮。

-3-酮(1g，2.54mmol，1.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (92.96mg，0.10當量)、Rockphos(119.03mg，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (2.48g，7.61mmol，3.00當量)、3-溴-5-硝基吡啶(1.026g，5.05mmol，2.00當量)於甲苯(20mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得600mg(46%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS (ESI,m/z)：516.19[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[(2S)-2-[[(5-胺基吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[(2S )-2-[[(5-硝基吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(467mg，0.91mmol，1.00當量)、Fe(253.9mg，5.00當量)於乙酸(5mL)中之溶液在70℃下攪拌15小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/CH₃ CN溶離，獲得400mg(91%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：486.22[M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-基)丙醯胺

將5-[(2S )-2-[[(5-胺基吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(364mg，0.75mmol，1.00當量)、EDC.HCl(360.5mg，1.88mmol，2.50當量)、4-二甲胺基吡啶(274.87mg，2.25mmol，3.00當量)、3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]丙酸(172mg，0.90mmol，1.20當量)於DMF(4mL)中之溶液在60℃下攪拌3小時。將所得溶液用40ml水淬滅且用4×50mL EtOAc萃取。合併有機層。在真空濃縮所得混合物之後，將殘餘物塗覆至具有MeOH/CH₂ Cl₂ (1：10)之矽膠管柱上，獲得350mg(71%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：659.28[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(5-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-基)丙醯胺

將3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N -(5-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶-3-基)丙醯胺(134mg，0.20mmol，1.00當量)、三氟乙酸(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(39.1mg，36%)。LCMS(ESI,m/z)：529.25[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.33(d,J=2.3Hz,1H),8.29(dd,J=2.3,1.8Hz,2H),7.93(d,J=2.6Hz,1H),7.85(d,J=2.3Hz,1H),7.59(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.59(d,J=9.0Hz,1H),4.87(s,1H)4.30(d,J=10.3Hz,1H),4.11(d,J=10.3Hz,1H),3.77(dd,J=6.6,7.5Hz,3H),3.55-3.36(m,1H),2.87-2.58(m,2H),2.39-2.31(m,1H),2.11-2.04(m,1H),2.04-1.67(m,2H)。

實例88：(S )-6-(4-(2-(2-(1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)乙氧基)乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

步驟1：合成2-(2-羥乙基)吡咯啶-1-甲酸(S)-第三丁酯

將2-[(2S )-1-[(第三丁氧基)羰基]吡咯啶-2-基]乙酸(460 mg，2.01mmol，1.00當量)、BH₃ /Me₂ S(2mL)於THF(8mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。用MeOH淬滅所得溶液。在真空濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得210mg(49%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：216.15[M+H]⁺ 。

步驟2：合成(S)-2-(吡咯啶-2-基)乙醇鹽酸鹽

將2-(2-羥乙基)吡咯啶-1-甲酸(S )-第三丁酯(210mg，1.00mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得150mg粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：116.10[M+H]⁺ 。

步驟3：合成(S)-5-(2-(2-羥乙基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮。

將Int-A6(360mg，1.09mmol，1.10當量)、(S )-2-(吡咯啶-2-基)乙醇鹽酸鹽(150mg，0.99mmol，1.00當量)、TEA(1mL)於乙醇(10mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得250mg(62%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：408.20[M+H]⁺ 。

步驟4：合成(S)-6-(4-(2-(2-(1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)乙氧基)乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈。

將(S )-5-(2-(2-羥乙基)吡咯啶-1-基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮(200mg，0.49mmol，1.00當量)、6-[4-(2-氯乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(132mg，0.50mmol，1.00當量)、氫化鈉(30mg，1.25mmol，1.50當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液用水淬滅且用EtOAc(3×50mL)萃取，且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：10)溶離，獲得80mg(26%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：636.29[M+H]⁺ 。

步驟5：合成(S)-6-(4-(2-(2-(1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)乙氧基)乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

將(S )-6-(4-(2-(2-(1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)乙氧基)乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈(80mg，0.13mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(12.6mg，20%)。LCMS(ESI,m/z)：506.15[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d _4
, 300MHz)δ ：8.45(d,J =2.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.78(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.90(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),4.55-4.48(m,1H),4.30(s,2H),3.85-3.63(m,11H),3.41-3.32(m,1H),2.39(t,J =5.4Hz,1H),2.24-2.07(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.87-1.73(m,3H)。

實例89：6-[4-[2-([2-[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙基]胺基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-[(2S)-2-(2-疊氮基乙基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮.

將5-[(2S )-2-(2-羥乙基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.2g，2.94mmol，1.00當量)、DPPA(1.32g，4.80mmol，1.60當量)、DBU(730mg，4.80mmol，1.60當量)於甲苯(10mL)中之溶液在60℃下攪拌3小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得1g(79%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：433.20[M+H]+。

步驟2：合成5-[(2S)-2-(2-胺基乙基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮。

將5-[(2S )-2-(2-疊氮基乙基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(864mg，2.00mmol，1.00當量)及Pd/C(100mg)於甲醇(10mL)中之溶液在室溫下在H₂ 氛圍下攪拌2小時。在濾出固體之後，在真空中濃縮所得混合物，獲得700mg呈白色油狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：407.21[M+H]+。

步驟3：合成N-[2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基) 乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯

將5-[(2S )-2-(2-胺基乙基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(406mg，1.00mmol，1.00當量)、(Boc)₂ O(218mg，1.00mmol，1.00當量)於乙醇(5mL)中之溶液在100℃下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得380mg(75%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：507.26[M+H]+。

步驟4：合成N-[2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]-N-[2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯

將6-[4-(2-氯乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(158mg，0.6mmol，1.00當量)、N-[2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.6mmol，1.00當量)及氫化鈉(72mg，1.8mmol，3.00當量)於THF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得100mg呈白色固體狀之粗標題化合物。

步驟5：合成6-[4-[(4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將N -[2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]-N-[2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.11mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(20.9mg，38%)。LCMS(ESI,m/z)：505.23[M+H]+,¹ HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.78(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.88(d,J=6.0Hz,1H),4.48-4.30(m,1H),3.87-3.63(m,9H),3.56(s,2H),3.48-3.41(m,1H),2.78-2.63(m,2H),2.39-2.28(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.89-1.76(m,3H)。

實例90：(S )-(6-[4-(3-[[1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈；甲酸

步驟1：合成6-[4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(1.44g，9.98mmol，1.00當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(1.38g，9.96mmol，1.00當量)及碳酸鉀(2g，14.47mmol，1.50當量)於DMF(20mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。濾出固體。於真空中濃縮濾液，獲得2.2g(89%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：247.16[M+H]⁺ 。

步驟2：合成(S)-2-([3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙氧基]甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

向(2S )-2-[(甲烷磺醯基氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸酯(3g，10.74mmol，1.00當量)及6-[4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(5.1g，20.71mmol，1.50當量)於DMF(150mL)中之溶液中分數批添加氫化鈉(1g，41.67mmol，2.00當量)，且在70℃下攪拌所得溶液6小時。將混合物用2×100mL EtOAc萃取且合併有機層。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚之矽膠管柱上，獲得1g(22%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：430.27[M+H]⁺ 。

步驟3：合成(S)-6-[4-(3-[[吡咯啶-2-基]甲氧基]丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將(S )-2-([3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙氧基]甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1g，2.33mmol，1.00當量)於二噁烷/HCl(20mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用水/CH₃ CN溶離。將收集在溶離份合併且在真空下濃縮，獲得600mg(78%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：330.22[M+H]⁺ 。

步驟4：合成(S)-6-[4-(3-[[1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將Int-A6(600mg，1.82mmol，1.00當量)、(S )-6-[4-(3-[[吡咯啶-2-基]甲氧基]丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(600mg，1.82mmol，1.00當量)及TEA(5mL)於乙醇(20mL)中之溶液在50℃下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用水/CH₃ CN溶離，獲得600 mg(53%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：622.31[M+H]⁺ 。

步驟5：合成(S)-(6-[4-(3-[[1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈甲酸鹽

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(600mg，0.96mmol，1.00當量)及TBAF(2.2g，8.41mmol，10.00當量)於二噁烷(20mL)中之溶液在70℃下攪拌3天。在濃縮之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之甲酸鹽形式之標題化合物(21.8mg，4%)。LCMS(ESI,m/z)：492.20[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,400MHz)δ ：δ ：12.35(s,1 H),8.47(d,J =4.0Hz,1 H),8.14(s,1 H),8.05(s,1 H),7.85(d,J =4.0Hz,1H),6.90(d,J =12.0Hz,1 H),4.60-4.57(s,1 H),3.62-3.19(m,10 H),2.34(t,4 H),2.24(t,2 H),2.10-2.07(m,1 H),1.87-1.91(m,1 H),1.55-1.67(m,.4 H)。

實例91：6-(4-[2-[甲基([2-[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙基])胺基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：合成6-[4-[2-([2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙基]胺基)乙醯基] 哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-3-酮(260mg，0.64mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (416mg，1.28mmol，2.00當量)及6-[4-(2-溴乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(196mg，0.63mmol，1.00當量)於MeCN(13mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。濾出固體，在真空中濃縮所得溶液，且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用水/CH₃ CN溶離，獲得90mg(22%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：635.31[M+H]⁺ 。

步驟2：合成6-(4-[2-[甲基([2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙基])胺基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-[4-[2-([2-[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙基]胺基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(90mg，0.14mmol，1.00當量)、三聚甲醛(19mg，0.21mmol，1.50當量)、氫氧化鉀(16mg，0.29mmol，2.00當量)及AcOH(0.1mL)於甲醇(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時。在60℃下再攪拌溶液3小時，添加NaBH₄ (10.7mg，0.28mmol，2.00當量)，且在室溫下再攪拌所得溶液30分鐘。將所得溶液用10mL水淬滅且用3×10mL EtOAc萃取。將有機層合併，用1×10mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得90mg(98%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：649.32[M+H]⁺ 。

步驟3：合成6-(4-[2-[甲基([2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙基])胺基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[2-[甲基([2-[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙基])胺基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(80mg，0.12mmol，1當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(11.4mg，17.83%)。LCMS(ESI,m/z)：519.10[M+H]+,¹ H NMR(CD3OD-d ₄ ,300MHz,)δ 8.44(d,J =1.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.79(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.89(d,J =9.3Hz,1H),4.36(s,1H),3.77-3.61(m,10H),3.43-3.35(m,2H),2.65-2.43(m,2H),2.41-2.29(m,4H),2.12-1.95(m,2H),1.84-1.71(m,3H)。

實例92：6-[4-[(2E)-4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-[(2-羥乙基)胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(5g，15.21mmol，1當量)、TEA(4.6g，45.46mmol，2.989當量)及2-胺基乙-1-醇(1.04g，17.03mmol，1.120當量)於EtOH(50mL)中之溶液在50℃下攪拌5小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(70/30)溶離，獲得3.7g(68.84%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：354.14[M+H]⁺ 。

步驟2：合成(2E)-4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丁-2-烯酸甲酯

將5-[(2-羥乙基)胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(2g，5.66mmol，1當量)、(2E )-4-溴丁-2-烯酸甲酯(1.106g，6.18mmol，1.092當量)、Pd₂ (dba)₃ (0.52g，0.57mmol，0.100當量)、Ruphos(0.53g，1.14mmol，0.201當量)及Cs₂ CO₃ (3.7g，11.36mmol，2.007當量)於甲苯(20mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(40/60)溶離，獲得130mg(5.09%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：452.18[M+H]⁺ 。

步驟3：合成(2E)-4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丁-2-烯酸

將(2E )-4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丁-2-烯酸甲酯(1.6g，3.54mmol，1當量)及LiOH水(0.743g，17.71mmol，5.00當量)於MeOH(30mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用3×30ml EtOAc萃取所得溶液。用 HCl(35%)將溶液之pH值調節至6。藉由過濾收集固體，獲得300mg(19.35%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：438.16[M+H]⁺ 。

步驟4：合成6-[4-[(2E)-4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-4-基]胺基]乙氧基)丁-2-烯酸(300mg，0.69mmol，1當量)、Int-A4(168.3mg，0.89mmol，1.30當量)、HATU(138.7mg，1.03mmol，1.50當量)及DIPEA(178mg，1.38mmol，2.01當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/CH₃ CN溶離，獲得140mg(33.60%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：608.26[M+H]⁺ 。

步驟5：合成6-(4-(2-(4-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)嗎啉-3-基)乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

將6-[4-[(2E )-4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(150mg，0.25mmol，1當量)於DCM(8mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(9.5mg，8.06%)。LCMS(ESI,m/z)：478.44[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ ：8.53(d,J =2.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.90(dd,J = 8.9,2.5Hz,1H),6.96(d,J =9.0Hz,1H),4.36(s,1H),3.84-3.62(m,13H),3.13-2.94(m,2H),2.84(d,J =6.0Hz,1H)。

實例93異構體A：6-[4-(3-[[(1S )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例93異構體B：6-[4-(3-[[(1R )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯

在0℃下向2-[(第三丁氧基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酸(100g，379.81mmol，1.00當量)於THF(500mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BH₃ ．THF(1M,800mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在0℃下用飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅反應物。將所得混合物在真空中濃縮且用2L EtOAc萃取。用5×500mL水及2×500mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此產生95g(粗物質)呈油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：250.14[M+H]⁺ 。

步驟2：合成(2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基)甲醇鹽酸鹽

將1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(95g，381.05 mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(800mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。藉由過濾收集固體。此產生63g(89%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：150.09[M+H]⁺

步驟3：合成5-[1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基)甲醇鹽酸鹽(63g，339.35mmol，1.00當量)、Int-A6(147g，80%)及TEA(104mL)於乙醇(500mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。用2L EtOAc稀釋所得溶液。用2×500mL NH₄ Cl及2×500mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物在0℃下溶解於500mL EtOAc中且逐滴添加至2.5L己烷中。藉由過濾收集固體。此產生115g(粗物質)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：442.18[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)丙酸第三丁酯

向5-[1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(115g，260.46mmol，1.00當量)於MeCN(1.2L)中之攪拌溶液中添加Cs₂ CO₃ (127g，389.79mmol，1.50當量)及丙-2-烯酸第三丁酯(67g，522.74mmol，2.01當量)。將所得溶液在35℃下攪拌24小時且在真空下濃縮。將殘餘物用2L EtOAc稀釋且用2×500mL水及500mL鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：3)之矽膠管柱上。此產生77g(52%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：570.26[M+H]⁺ 。

步驟5：合成3-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)丙酸

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)丙酸第三丁酯(76g，133.40mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(1L)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於400mL NH₃ /MeOH中且在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮所得混合物。此產生50g(粗物質)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：384.12[M+H]⁺ 。

步驟6：合成6-[4-(3-[[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-(3-[[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丙醯基)-哌嗪-1基]-吡啶-3-甲腈

向3-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基)丙酸(50g，130.44mmol，1.00當量)於DMF(1L)中之攪拌溶液中添加Int-A4(45g，172.31mmol，1.32當量)、DIPEA(116mL)及T3P(125mL，50%於EtOAc中)。在30℃下攪拌所得溶液隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用水/CH₃ CN溶離。藉由對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IF-3，0.46×5cm；3μm， (Hex：DCM=5：1)(0.1% DEA)：EtOH=50：50，1.0ml/min)進一步純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。絕對立體化學係基於針對實例18異構體B獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認(S)-絕對立體化學且經觀測為更強力對映異構體。

實例93異構體A： 20.5913g，85%，LCMS(ESI,m/z)：554.30[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.44(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.78(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.33(dd,J =4.8,3.2Hz,3H),6.86(d,J =9.2Hz,1H),5.94-5.87(m,1H),5.21(d,J =14.7Hz,1H),4.59(d,J =14.8Hz,1H),3.93(dd,J =10.2,3.5Hz,1H),3.82(dt,J =9.3,5.9Hz,1H),3.77-3.60(m,8H),3.61-3.51(m,2H),2.67-2.58(m,2H)。Rt=2.690min。

實例93異構體B： 20.7982g，86%，LCMS(ESI,m/z)：554.30[M+H]⁺ 。Rt=3.263min。

實例94異構體A：6-[4-[(2R )-2-甲基-3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例94異構體B：6-[4-[(2S )-2-甲基-3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成2-([[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙 氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]甲基)丙-2-烯酸甲酯

-3-酮(500mg，1.27mmol，1.00當量)及NBu₄ I(93mg，0.25mmol，0.20當量)於甲苯(16mL)中之溶液中添加氫化鈉(91mg，3.79mmol，3.00當量)。在室溫下30分鐘之後，逐滴添加2-(溴甲基)丙-2-烯酸甲酯(2.24g，12.51mmol，10.00當量)。在80℃下攪拌所得溶液1.5小時。將反應物用50mL水淬滅，用2×50mL EtOAc萃取，將有機層合併，用50mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(28/72)溶離，獲得549mg(88%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：492.21[M+H]⁺ 。

步驟2：合成2-甲基-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯

在氫氣氛圍下，將2-([[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]甲基)丙-2-烯酸甲酯(549mg，1.12mmol，1.00當量)及Pd/C(50mg)於甲醇(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，獲得300mg(54%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：494.22[M+H]⁺ 。

步驟3：合成2-甲基-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸

將2-甲基-3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯(200mg，0.41mmol，1.00當量)及LiOH(58mg，2.42mmol，4.00當量)於THF(4mL)及水(1mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液用5mL水稀釋，用3×10mL EtOAc萃取，且合併有機層。用氯化氫將所得溶液之pH值調節至4且接著在真空中濃縮。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用水/CH₃ CN溶離，獲得236mg呈黃色粗固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：480.21[M+H]⁺ 。

步驟4：合成2-甲基-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(236mg，0.49mmol，1.00當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得混合物用30mL EtOAc稀釋，用5mL水萃取，且在真空中濃縮水層，獲得200mg呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：350.12[M+H]⁺ 。

步驟5：6-[4-[(2R)-2-甲基-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(2S)-2-甲基-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將2-甲基-3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(280mg，0.8mmol，1.00當量)、HATU(305mg，0.8mmol，1.00當量)、DIPEA(310mg，2.4mmol，3.00當量)及Int-A4(151mg，0.8mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液用10mL水稀釋，用3×10mL EtOAc萃取且將有機層合併，用10mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用水/CH₃ CN溶離。在濃縮之後，藉由製備型HPLC及對掌性HPLC進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例94異構體A： 11.6mg，18.4%，LCMS(ESI,m/z)：520.30[M+H]+,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,400MHz,)δ 12.35(s,1H),8.51(d,J =2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.90(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),6.93(d,J =9.2Hz,1H),4.52(d,J=7.4Hz,1H),3.70-3.46(m,11H)3.40-3.34(m,2H),3.32(d,J =5.5Hz,1H),3.00(dt,J =13.6,6.8Hz,1H),2.11-2.02(m,1H),1.86(d,J=6.4Hz,1H),1.68-1.52(m,2H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。

實例94異構體B： 18mg，28.5%，LCMS(ESI,m/z)：520.25[M+H]+,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,400MHz,)δ 12.34(s,1H),8.51(d,J=2.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.92(d,J=9.2Hz,1H),4.53(d,J=7.6Hz,1H),3.69-3.48(m,11H),3.34-3.15(m,2H),2.99(d,J=6.8Hz,1H),2.10-2.02(m,1H),1.87(d,J=6.5Hz,1H),1.71-1.54(m,2H),0.91(d,J=6.8Hz,3H)。

實例95：6-(4-((1R,3S)-3-(((S)-1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

- 4-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)菸鹼腈及6-(4-((1S,3R)-3-(((S)-1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

步驟1：(2S)-2-([[(4-甲基苯)磺醯基]氧基]甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2g，9.94mmol，1.00當量)、TEA(2g，19.76mmol，2.00當量)、DMAP(121mg，0.99mmol，0.10當量)、TsCl(2.83g，14.8mmol，1.50當量)於DCM(20mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。向所得溶液中添加20mL飽和碳酸氫鈉且將所得溶液用3×20mL DCM萃取且合併有機層。將所得溶液用3×20mL飽和NH₄ Cl洗滌，將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得2.9g(82%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 356.15。

步驟2：(2S)-2-[[3-(甲氧羰基)環丁氧基]甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將3-羥基環丁烷-1-甲酸甲酯(800mg，6.15mmol，1.00當量)、NaH(492mg，20.50mmol，2.00當量)、(2S)-2-([[(4-甲基苯)磺醯基]氧基]甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.2g，6.19mmol，1.00當量)於THF(20mL) 中之溶液在70℃下攪拌隔夜。將殘餘物用20mL水淬滅，用3×20mL EtOAc萃取且合併有機層。將所得溶液用3×20mL飽和NH₄ Cl洗滌，將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得250mg(13%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 314.19。

步驟3：3-[(2S)-吡咯啶-2-基甲氧基]環丁烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽

將(2S)-2-[[3-(甲氧羰基)環丁氧基]甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.80mmol，1.00當量)於二噁烷/HCl(15mL，4M)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液，獲得250mg呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 250.11。

步驟4：3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環丁烷-1-甲酸甲酯

將Int-A6(262mg，0.80mmol，1.00當量)、TEA(242mg，2.39mmol，3.00當量)、3-[(2S)-吡咯啶-2-基甲氧基]環丁烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(250mg，1.00mmol，1.00當量)於EtOH(15mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。濃縮所得溶液且將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/4)之矽膠管柱上，獲得320mg(79%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 506.22。

步驟5：3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環丁烷-1-甲酸甲酯

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環丁烷-1-甲酸甲酯(320mg，0.63mmol，1.00當量)、TFA(2mL)於DCM(20mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。用乙醇胺將溶液之pH值調節至8。將所得溶液用3×20mL DCM萃取且將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得260mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 376.16。

步驟6：3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環丁烷-1-甲酸

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環丁烷-1-甲酸甲酯(260mg，0.69mmol，1.00當量)、LiOH^． H₂ O(200mg，4.77mmol，5.00當量)於MeOH(20mL)及水(4mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。用HCl(2M)將溶液之pH值調節至4。過濾所得溶液且收集固體，獲得115mg(46%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 362.12。

步驟7：6-(4-((1R,3S)-3-(((S)-1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)菸鹼腈及6-(4-((1S,3R)-3-(((S)-1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]環丁烷-1-甲酸(100mg，0.28mmol，1.00當量)、DIPEA(107mg，0.83mmol，3.00當量)、Int-A4(68mg，0.36mmol，1.10當量)、 HATU(116mg，0.31mmol，1.10當量)於DMF(8mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IG-3，3μm，0.46×10cm管柱，以MtBE(0.1% DEA)：EtOH(50：50)之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物，異構體A LCMS：[M+H]⁺ 532.22；¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ：8.43(dd,J =2.3,0.7Hz,1H),8.19(s,1H),7.77(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.88(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),4.89-4.33(m,1H),4.04(p,J =6.0Hz,1H),3.79-3.63(m,7H),3.57(dd,J =10.0,3.5Hz,1H),3.49(dd,J =6.6,4.1Hz,2H),3.44-3.37(m,1H),3.35(s,1H),3.33-3.18(m,1H),2.62-2.39(m,2H),2.24(d,J =6.9Hz,1H),2.19-1.89(m,3H),1.74(tt,J =17.3,6.0Hz,2H)。tR=3.607min及異構體B LCMS：[M+H]⁺ 532.22；¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ：8.43(dd,J =2.3,0.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.77(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),6.87(dd,J =9.1,0.9Hz,1H),4.84-4.31(m,1H),4.05-3.88(m,1H),3.88-3.61(m,7H),3.56(dt,J =10.7,4.0Hz,3H),3.46-3.34(m,2H),3.06-2.85(m,1H),2.70-2.43(m,2H),2.25(d,J =6.9Hz,1H),2.18-1.80(m,3H),1.74(td,J =11.3,7.1Hz,2H)。tR=5.473min。

實例96：6-[4-[(3Z)-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-3-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(2E)-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧 基]丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：(2E)-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯酸甲酯

-3-酮(600mg，1.52mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (995mg，3.05mmol，2.00當量)、[Pd(烯丙基)Cl]₂ (28mg，0.05當量)、Rockphos(71mg，0.10當量)、(2E )-4-溴丁-2-烯酸甲酯(1.36g，7.60mmol，5.00當量)於甲苯(16mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。在減壓濃縮之後，藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚溶離，獲得370mg(49%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 492.21。

步驟2：(2E)-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯酸

(2E )-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯酸甲酯(350mg，0.71mmol，1.00當量)、LiOH(30mg，1.25mmol，1.00當量)於MeOH(1.5mL)及水(1.5mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮所得混合物，獲得200mg標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 478.19。

步驟3：(2E)-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯酸

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯酸(200mg，0.42mmol，1.00當量)於TFA(2mL)及DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得90mg(62%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 348.11。

步驟4：6-[4-[(3Z)-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-3-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3E)-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將(2E )-4-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯酸(80mg，0.23mmol，1當量)、DIPEA(119.1mg，0.92mmol，4當量)、HATU(87.6mg，0.23mmol，1.00當量)、Int-A4(43.4mg，0.23mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。藉由C18逆相層析純化粗產物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，分別獲得呈白色固體狀之標題化合物，異構體A(4.2mg，3.5%)。LCMS：[M+H]⁺ 518.20；¹ H NMR(CD₃ OD,300MHz)δ ：8.45(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.79(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.89(dd,J =9.2, 0.8Hz,1H),6.18(d,J =6.1,1.6Hz,1H),4.81-4.72(m,1H),4.57(q,J =6.9Hz,1H),4.04(dd,J =10.8,3.4Hz,1H),3.84-3.62(m,8H),3.57(d,J =5.3Hz,2H),3.41(d,J =11.1Hz,1H),3.10(dd,J =7.2,0.6Hz,2H),2.33-2.22(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.87-1.60(m,2H),1.40-1.28(m,1H)及異構體B(604mg，5.4%)，LCMS：[M+H]⁺ 518.20；¹ H NMR(CD₃ OD,300MHz)δ：8.46(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.80(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.93(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),6.83(dt,J =15.2,3.6Hz,1H),6.47(dt,J =15.2,2.1Hz,1H),4.82-4.68(m,1H),4.33-4.10(m,2H),3.90-3.60(m,10H),3.50-3.38(m,2H),2.45-2.20(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.86-1.59(m,2H),1.40-1.30(m,1H)。

實例97：6-[4-[4-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環己烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：4-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)苯甲酸甲酯

在氮氣下，將5-[3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(300mg，0.76 mmol，1.00當量)、4-溴苯甲酸甲酯(242mg，1.13mmol，1.50當量)、Pd[(烯丙基)Cl₂ ]₂ (30mg，0.10當量)、Rockphos(60mg，0.20當量)及Cs₂ CO₃ (480mg，2.00當量)於甲苯(3mL)中之溶液在80下攪拌1小時，且接著將所得溶液用50mL EtOAc稀釋且用3×40mL H₂ O洗滌，且接著在減壓下濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚(46/54，v/v)溶離，獲得330mg(82%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 528.21。

步驟2：4-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環己烷-1-甲酸甲酯

在氫氣氛圍下，將4-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)苯甲酸甲酯(295mg，0.56mmol，1.00當量)及Rh/Al₂ O₃ (600mg，2.00當量)於MeOH(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時，且接著濾出固體，且在真空中濃縮所得溶液，獲得310mg呈黃綠色油狀之粗標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 534.25。

步驟3：4-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環己烷-1-甲酸

將4-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(290mg，0.54mmol，1.00當量)及LiOH(136mg)於水(0.5mL)及THF(2.5mL)中之溶液在40℃下攪拌16小時，且接著在真空中濃縮所得溶液且將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得145mg(51%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 520.24。

步驟4：4-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環己烷-1-甲酸

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環己烷-1-甲酸(145mg，0.28mmol，1.00當量)及TFA(0.5mL)於DCM(2.5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得120mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 390.16。

步驟5：6-[4-[4-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環己烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將4-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環己烷-1-甲酸(120mg，0.31mmol，1.00當量)、Int-A4(62mg，0.33mmol，1.10當量)、HATU(114mg，0.30mmol，1.00當量)及DIPEA(77mg，0.60mmol，2.00當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時且接著藉由C18逆相層析純化所得溶液，用H₂ O/CH₃ CN溶離。在減壓濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(13.8mg，8%)。LCMS：[M+H]⁺ 560.30。¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,300MHz)δ 8.44(d,J =1.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.79(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.90(d,J =8.7Hz,1H),3.86-3.69(m,11H),3.59-3.43(m,4H),2.79-2.71(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.20-2.10(m, 1H),2.03-1.78(m,5H),1.55(t,J =12.9Hz,4H)。

實例98：6-[4-(3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯

-3-酮(實例31，步驟1；1.97g，5.01mmol，1.00當量)、NaH(2g，83.3mmol，10.0當量)、丙-2-烯酸甲酯(1.72g，20.0mmol，4.00當量)於THF(100mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。接著藉由添加200mL水淬滅反應物。將所得溶液用3×150mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮。藉由矽膠層析，使用EtOAc/石油醚(3/1，v/v)純化殘餘物，獲得700mg(29%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 480.21。

步驟2：3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯(700mg，1.46 mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮所得混合物，獲得500mg標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 350.12。

步驟3：3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸

將3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯(500mg，1.43mmol，1.00當量)、LiOH(171mg，7.41mmol，5.00當量)於MeOH(20mL)及水(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得120mg標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 336.11。

步驟4：6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-[[(2S )-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(110mg，0.33mmol，1.00當量)、HATU(125mg，0.33mmol，1.00當量)、DIPEA(170mg，1.32mmol，4.00當量)、Int-A(62mg，0.33mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(77.7mg，47%)。LCMS：[M+H]⁺ 506.20，¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,300MHz)δ：8.42-8.41(d,J =2.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.77-7.73(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),6.86-6.84(d,J =9.0Hz,1H),4.59-4.55(dd,J =7.8,3.8Hz,1H),3.82-3.61(m,12H),3.45 -3.30(m,2H),2.64-2.59(td,J =5.9,2.0Hz,2H),2.22-2.18(dr,1H),1.98-1.93(p,J =5.4,4.7Hz,1H),1.69-1.63(br s,2H)。

實例99：N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]環己基]-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯胺.

步驟1：合成N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]環己基]胺基甲酸第三丁酯。

將N-(4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(2.26g，10.50mmol，1.05當量)、氫化鈉(440mg，18.3mmol，1.10當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(1.38g，9.96mmol，1.00當量)於DMF(45mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液用30ml水淬滅，用EtOAc(3×30mL)萃取且合併有機層。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：4)之矽膠管柱上，獲得2g(63%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：318.18[M+H]⁺

步驟2：合成6-(4-胺基環己基氧基)菸鹼腈氯化氫

將N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(146mg，0.46mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(3mL)中之在室溫下攪拌6分鐘。將所得混合物在真空中濃縮，獲得1.2g呈白色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：218.13[M+H]⁺

步驟3：合成N-[4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]環己基]-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯胺

將6-(4-胺基環己基氧基)菸鹼腈氯化氫(52mg，0.24mmol，1.20當量)、3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(70mg，0.21mmol，1.00當量)、HATU(100mg，0.26mmol，1.50當量)、DIPEA(62mg，0.48mmol，2.00當量)於DMF(40mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(46.3mg，41%)。LCMS(ESI,m/z)：535.30[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，氯仿-d )δ 8.53(s,1H),8.15(s,1H),7.95(dd,J =8.7,2.4Hz,1H),6.87(dd,J =8.7,0.8Hz,1H),5.09-4.91(m,1H),4.69-4.68(m,1H),3.75-3.60(m,5H),3.49-3.34(m,2H),2.40-2.36(m,2H),2.21-2.15(m,3H),2.06-1.97(m,3H),1.74-1.57(m,4H),1.44-1.39(m,2H)。

實例100：6-[(3R)-3-甲基-4-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[(3S)-3-甲基-4-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1g，5.37mmol，1.00當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(690mg，4.98mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.4g，10.13mmol，2.00當量)、NMP(20mL)之溶液在80℃下攪拌1小時。將所得溶液用100ml水淬滅且用2×100mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮，獲得1.2g(78%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：303.15[M+H]⁺

步驟2：合成6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈鹽酸鹽

4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.2g，4.16mmol，1.00當量)、二噁烷/HCl(10mL)之溶液。在25℃下攪拌所得溶液30分鐘。藉由過濾收集固體，獲得800mg(86%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：203.22[M+H]⁺

步驟3：合成6-[(3R)-3-甲基-4-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[(3S)-3-甲基-4-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

3-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基] 甲氧基丙酸(100mg，0.30mmol，1.00當量)、6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(60mg，0.25mmol，1.00當量)、HATU(110mg，0.29mmol，1.00當量)、DIPEA(1mL)、DMF(2mL)之溶液。在25℃下攪拌所得溶液2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物，呈白色固體狀之異構體A(6.0mg，15%)。LCMS(ESI,m/z)：520.30[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,400MHz)δ ：12.07(s,1 H),8.42(d,J =2.4Hz,1 H),7.93(s,1 H),7.81(d,J =4.0Hz,1 H),6.86(d,J =11.6Hz,1 H),4.60-4.30(m,2 H),4.25-4.18(m,2 H),4.01-3.80(br,1 H),3.72-3.58(m,2 H),3.50-3.10(m,7H),2.62-3.32(m,2 H),2.15-2.01(br,1 H),1.98-1.82(br,1 H),1.68-1.73(m,2 H),1.12-1.23(d,J =8.8Hz,3 H)。tR=1.238min(CHIRALPAK IG，20×250mm,5μm,Hex(0.1% DEA)：EtOH=80：20,1.0mL/min)及呈白色固體狀之異構體B(4.7mg，12%)。LCMS(ESI,m/z)：520.30[M+H]⁺ ,tR=1.233min(CHIRAL Cellulose-SB,0.46×15cm；5μm,Hex(0.1% DEA)：EtOH=80：20,1.0mL/min)。¹ HTME-NMR(DMSO-d ₆ ,353k,400MHz)δ ：12.07(s,1 H),8.42(d,J =2.4Hz,1 H),7.93(s,1 H),7.81(d,J =4.0Hz,1 H),6.86(d,J =11.6Hz,1 H),4.60-4.30(m,2 H),4.25-4.18(m,2 H),4.01-3.80(br,1 H),3.72-3.58(m,2 H),3.50-3.10(m,7H),2.62-3.32(m,2 H),2.15-2.01(br,1 H),1.98-1.82(br,1 H),1.68-1.73(m,2 H),1.12-1.23(d,J =8.8Hz,3 H)。

實例101：6-[5-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-(5-氰基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸第三丁酯

將2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸第三丁酯(1g，4.71mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.3g，9.41mmol，2.00當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(651mg，4.70mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離，獲得940mg(63%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：315.17[M+H]⁺

步驟2：合成6-[2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]吡啶-3-甲腈鹽酸鹽

將5-(5-氰基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸第三丁酯(300mg，0.95mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在過濾之後，減壓濃縮濾液，獲得180mg(75%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：215.12[M-Cl]⁺

步驟3：合成6-[5-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]吡啶-3-甲腈

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(100mg，0.30mmol，1.00當量)、HATU(114mg，0.30mmol，1.00當量)、DIPEA(155mg，1.20mmol，4.00當量)、6-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(86mg，0.30mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(42.7mg，27%)。LCMS(ESI,m/z)：532.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ：8.39-8.38(d,J =2.3Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),7.75-7.71(dt,J =9.0,2.1Hz,1H),6.55-6.65(dr,1H),5.05(dr,1H),4.56-4.49(dr,2H),3.79-3.36(m,10H),2.64-2.56(m,1H),2.51-2.47(m,1H),2.17(dr,1H),2.03-1.88(m,5H),1.69-1.67(d,J =5.9Hz,2H)。

實例102：6-[3-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成8-(5-氰基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯

將3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯(1g，4.71mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.3g，9.41mmol，2.00當量)、5-氯吡啶-2-甲腈(651mg，4.67mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌2小時。濾出固體。用3×20ml乙醚萃取所得溶液且合併有機層。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：2)溶離，獲得1g(68%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：315.17[M+H]⁺

步驟2：合成6-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基吡啶-3-甲腈鹽酸鹽

將8-(5-氰基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯(300mg，0.95mmol，1.00當量)於二噁烷/HCl(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，獲得170mg(83%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：215.12[M-Cl]⁺

步驟3：合成6-[3-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(二氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲腈

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(100mg，0.30mmol，1.00當量)、HATU(114mg，0.30mmol，1.00當量)、DIPEA(155mg，1.20mmol，4.00當量)、6-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(86mg，0.30mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(85.4mg，54%)。LCMS(ESI,m/z)：532.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ：8.42(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),8.09(d,J =4.2Hz,1H),7.75(dd,J =9.0,2.3Hz,1H),6.84 (dd,J =9.0,0.8Hz,1H),4.85(m,1H)4.71(dr,2H),4.55(dr,1H),4.27-4.23(d,J =13.1Hz,1H),3.75-3.69(m,5H),3.44-3.41(m,2H),2.91-2.86(d,J =13.3Hz,1H),2.60-2.55(m,2H),2.03-2.01(dr,1H),1.96-1.82(m,3H),1.75-1.68(m,4H)。

實例103：6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成8-(5-氰基吡啶-2-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯

將2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(300mg，1.25mmol，1.00當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(345mg，2.49mmol，2.00當量)及碳酸鉀(345mg，2.50mmol，2.00當量)於NMP(10mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時，且接著將所得溶液用45mL水稀釋，用2×20mL EtOAc萃取，且接著將有機層合併且在真空下濃縮，獲得650mg(粗物質)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：343.21[M+H]⁺

步驟2：合成6-[2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡啶-3-甲腈

將8-(5-氰基吡啶-2-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯(640mg，1.87mmol，1.00當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得1g(粗物質)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：243.16[M+H]⁺ 。

步驟3：合成6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡啶-3-甲腈

將6-[2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡啶-3-甲腈(109mg，0.45mmol，1.50當量)、3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(100mg，0.30mmol，1.00當量)、HATU(114mg，0.30mmol，1.00當量)及DIPEA(77mg，0.60mmol，2.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著藉由C18逆相層析純化所得溶液，用H₂ O/CH₃ CN溶離。在濃縮之後，且接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(97mg，58%)。LCMS(ESI,m/z)：560.30[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d ₄ ,300MHz)δ 8.44(d,J =1.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.79(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.90(d,J =8.7Hz,1H),3.86-3.69(m,11H),3.59-3.43(m,4H),2.79-2.71(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.03-1.78(m,5H),1.55(t,J =12.9Hz,4H)。

實例104：6-[8-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成2-(5-氰基吡啶-2-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯

將2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(300mg，1.25mmol，1.00當量)、K₂ CO₃ (345mg，2.50mmol，2.00當量)及6-溴吡啶-3-甲腈(465mg，2.54mmol，2.00當量)於NMP(20mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌2小時，且接著將所得溶液用200mL H2O稀釋，用3×50mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×50mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得220mg(51%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：343.21[M+H]⁺ 。

步驟2：合成6-[2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]吡啶-3-甲腈

將2-(5-氰基吡啶-2-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(200mg，0.58mmol，1.00當量)及TFA(1.5mL)於DCM(7mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得155mg(57.5%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：243.16[M+H]⁺ 。

步驟3：合成6-[8-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]吡啶-3-甲腈

將3-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基丙酸(100mg，0.30mmol，1.20當量)、HATU(100mg，0.26mmol，1.00當量)、DIPEA(67mg，0.52mmol，2.00當量)及6-[2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]吡啶-3-甲腈(51mg，0.21mmol，1.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘，且接著將所得溶液用50mL H2O稀釋，用3×50mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×50mL鹽水洗滌且在真空下濃縮，且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(45.6mg，45.6%)。LCMS(ESI,m/z)：560.15[M+H]+,¹ HNMR(CD3OD,300MHz)δ 8.38(d,J =2.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.74(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.61(d,J =9.0Hz,1H),4.61(s,1H),3.82-3.36(m,14H),2.61(d,J =4.8Hz,2H),2.25-2.21(m,1H),2.05-1.97(m,3H),1.76-1.57(m,6H)。

實例105：6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成7-(5-氰基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯

將2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(300mg，1.33mmol，1.00當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(495mg，3.57mmol，2.00當量)及K₂ CO₃ (375mg，2.71mmol，2.00當量)於NMP(20mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時，且接著將所得溶液用200mL H2O稀釋，用3×50mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×50mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得336mg(77%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：329.19[M+H]⁺ 。

步驟2：合成6-[2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]吡啶-3-甲腈

將7-(5-氰基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(316 mg，0.96mmol，1當量)及TFA(1.5mL)於DCM(7mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著濃縮所得溶液，獲得198mg(90.14%)呈淺褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：229.14[M+H]⁺ 。

步驟3：合成6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]吡啶-3-甲腈

將3-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基丙酸(100mg，0.30mmol，1.20當量)、HATU(100mg，0.26mmol，1.00當量)、DIPEA(66mg，0.51mmol，2.00當量)及6-[2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]吡啶-3-甲腈(58mg，0.25mmol，1.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘，且接著將所得溶液用20ml H2O稀釋，用3×20ml EtOAc萃取且將有機層合併，用1×20ml鹽水洗滌且在真空下濃縮，且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(73.5mg，53.0%)。LCMS(ESI,m/z)：546.15[M+H]⁺ ,¹ HNMR(CD3OD,300MHz)δ 8.40(d,J =2.4,1H),8.16(s,1H),7.74(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.90(d,J =8.7Hz,1H),4.61(s,1H),3.92(s,2H),3.80-3.61(m,10H),3.43(dd,J =10.1,7.7Hz,2H),2.34(t,J =6.0Hz,2H),2.23(t,J =5.4Hz,1H),2.05-1.97(m,1H),1.87-1.65(m,6H)。

實例106：(S)-6-(4-(3-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)丙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)菸鹼腈

步驟1：合成4-(5-氰基吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯

將1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(1.5g，7.49mmol，1.00當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(1.174g，8.47mmol，1.05當量)、碳酸鉀(3.353g，24.26mmol，3.00當量)於NMP(20mL)中之溶液在80℃下攪拌1.5小時。將所得溶液用30ml H₂ O淬滅，用EtOAc(3×30mL)萃取且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得2g(88%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：303.17[M+H]⁺

步驟2：合成6-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-甲腈。

將4-(5-氰基吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(1g，3.31mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得225mg(34%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：203.12[M+H]⁺

步驟3：合成(S)-6-(4-(3-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)丙醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)菸鹼腈

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(100mg，0.30mmol，1.00當量)、6-(1,4-二氮雜環庚烷- 1-基)吡啶-3-甲腈(72.72mg，0.36mmol，1.20當量)、HATU(171mg，0.45mmol，1.50當量)、DIPEA(116.1mg，0.90mmol，3.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(139mg，90%)。LCMS(ESI,m/z)：520.15[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d ₄ ,300MHz)δ：8.41(t,J =3.2Hz,1H),8.11(dd,J =7.1Hz,5.9Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),6.79(dd,J =2.4Hz,2.7Hz,1H),4.87(s,1H),3.95(t,J =5.8Hz,1H),3.89-3.63(m,9H),3.62-3.50(m,2H),3.49-3.37(m,2H),2.55-2.54(m,2H),2.05(s,1H),1.94-1.91(m,3H),1.89-1.68(m,2H)。

實例107：6-[[1-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)氮雜環丁-3-基]胺基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯

將3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1g，5.81mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.6g，11.58mmol，2.00當量)及5-氯吡啶-2-甲腈(801mg，5.74mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得300mg(19%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS (ESI,m/z)：275.32[M+H]⁺

步驟2：合成6-[(氮雜環丁-3-基)胺基]吡啶-3-甲腈鹽酸鹽

將3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(264mg，0.96mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。藉由過濾收集固體，獲得170mg(粗物質)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：175.20[M+H]⁺

步驟3：合成6-[[1-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)氮雜環丁-3-基]胺基]吡啶-3-甲腈

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(100mg，0.30mmol，1.00當量)、HATU(114mg，0.30mmol，1.00當量)、DIPEA(155mg，1.20mmol，4.00當量)及6-[(氮雜環丁-3-基)胺基]吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(74mg，0.30mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。藉由Flash-Prep純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(94.7mg，65%)。LCMS(ESI,m/z)：492.20[M+H]⁺ ,¹ H-NMR(CD₃ OD,400MHz)δ：8.36(d,J =2.3Hz,1H),8.14(d,J =5.1Hz,1H),7.65(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),6.60(d,J =8.8Hz,1H),4.66(d,J =7.6Hz,1H),4.58(s,1H),4.47(dt,J =16.5,8.5Hz,1H),4.29(dt,J =17.8,8.5Hz,1H),4.00(d,J =5.0Hz,1H),3.83(dd,J =10.2,5.1Hz,1H),3.76-3.55(m,2H),3.48-3.33(m,1H),2.33(dd,J =14.9,8.1Hz,1H),2.45-2.20(m,3H),2.00-1.91(m,1H),1.81-1.68(m,2H)。

實例108：6-[6-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成6-(5-氰基吡啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯

將2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(500mg，2.52mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.05mg，0.01mmol，3.00當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(383.3mg，2.77mmol，1.10當量)於DMF(10mL)中之溶液在100℃下攪拌2小時。將所得溶液用50ml水淬滅。接著用(3×50mL)EtOAc萃取溶液且合併有機層。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/己烷(50：50)溶離，獲得360mg(48%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：301.17[M+H]+

步驟2：合成6-[2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]吡啶-3-甲腈

將6-(5-氰基吡啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(300mg，1.00mmol，1.00當量)、TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空中濃縮，獲得180mg呈白色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：201.12[M+H]⁺

步驟3：合成6-[6-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]吡啶-3-甲腈

將6-[2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]吡啶-3-甲腈(100mg，0.50mmol，1.00當量)、HATU(136mg，0.36mmol，1.20當量)、DIPEA(115mg，0.89mmol，3.00當量)、3-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基丙酸(72mg，0.21mmol，1.20當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(42.7mg，17%)。LCMS(ESI,m/z)：518.10[M+H]+,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.37(s,1H),8.17(s,1H),7.74(dd,J =8.8,2.2Hz,1H),6.48(dd,J =8.9,0.8Hz,1H),4.61(q,J =7.8,3.3Hz,1H),4.41-4.21(m,6H),4.17(s,2H),3.86-3.54(m,4H),3.49-3.33(m,1H),3.33-3.31(m,1H),2.33-2.22(m,3H),2.02-1.98(m,1H),1.77-1.65(m,2H)。

實例109：6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成6-(5-氰基吡啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯

將2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(300mg，1.41mmol，1.00當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(390mg，2.81mmol，2.00當量)及K₂ CO₃ (390mg，2.82mmol，2.00當量)於NMP(10mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時，且接著將所得溶液用200mL H₂ O稀釋，用3×50mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×50mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(40/60)溶離，獲得380mg(86%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：315.17[M+H]⁺ 。

步驟2：合成6-[2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]吡啶-3-甲腈

將6-(5-氰基吡啶-2-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(360mg，1.15mmol，1.00當量)及TFA(4mL)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得730mg呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：215.12[M+H]⁺ 。

步驟3：合成6-[2-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]吡啶-3-甲腈

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(100mg，0.30mmol，1.00當量)、HATU(113mg，0.30mmol，1.00當量)、DIPEA(116mg，0.90mmol，3.00當量)及6-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基吡啶-3-甲腈(96mg，0.45mmol，1.50當量)於DMF(8mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著將所得溶液用30mL H₂ O稀釋，用3×30mL EtOAc萃取且將有機層合併，用2×30mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(22.6mg，14%)。LCMS(ESI,m/z)：532.10[M+H]+,¹ H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 12.36(s,1H),8.47(d,J =2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.84(dd,J =9.0,2.3Hz,1H),6.56 (dd,J =8.8,2.4Hz,1H),4.53(s,1H),4.06(dd,J =8.4,3.8Hz,1H),3.99(d,J =9.3Hz,1H),3.82-3.77(m,2H),3.68-3.49(m,8H),3.38-3.36(m,1H),3.24-3.19(m,1H),2.27-2.07(m,5H),1.89(d,J =5.2Hz,1H),1.65(dd,J =17.2,5.9Hz,2H)。

實例110：6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-八氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成4-(5-氰基吡啶-2-基)-八氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1-甲酸第三丁酯

將八氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.94mmol，1.00當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(260mg，1.88mmol，2.00當量)及K₂ CO₃ (260mg，1.88mmol，2.00當量)於NMP(10mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時，且接著將所得溶液用200mL H2O稀釋，用3x50mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×50mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2：3)溶離，獲得284mg(96%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：315.18[M+H]⁺ 。

步驟2：合成6-[八氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基]吡啶-3-甲腈

將4-(5-氰基吡啶-2-基)-八氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1-甲酸第三丁酯(238 mg，0.76mmol，1.00當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得150mg呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：215.13[M+H]⁺ 。

步驟3：合成6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-八氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基丙酸(100mg，0.30mmol，1.50當量)、HATU(113mg，0.30mmol，1.00當量)、DIPEA(77mg，0.60mmol，2.00當量)及6-[八氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基]吡啶-3-甲腈(100mg，0.47mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘，且接著將所得溶液用20ml H₂ O稀釋，用3×20ml EtOAc萃取且將有機層合併，用1×20ml鹽水洗滌且在真空下濃縮，且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(46.7mg，19.0%)。LCMS(ESI,m/z)：532.10[M+H]+,¹ HNMR(CD3OD,300MHz)δ 8.43(d,J =1.5Hz,1H),8.15(d,J =1.8Hz,1H),7.78(dt,J =8.9,2.5Hz,1H),6.67(d,J =9.6Hz,1H),4.70-4.62(m,3H),3.78-3.36(m,10H),2.59(t,J=2.1Hz,2H),2.40-1.97(m,6H),1.82-1.69(m,2H)。

實例111：6-[7-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成7-(5-氰基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷2-甲酸第三丁酯

將6-氯吡啶-3-甲腈(610mg，4.40mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.2g，8.68mmol，3.00當量)、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1g，4.42mmol，1.00當量)於DMF(30mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。將所得溶液用30ml水淬滅。接著用EtOAc(3×30mL)萃取溶液且合併有機層。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：4)之矽膠管柱上，獲得1.2g(83.1%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：329.20[M+H]⁺

步驟2：合成6-[2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]吡啶-3-甲腈

將7-(5-氰基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(118mg，0.36mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌20分鐘。在真空中濃縮所得混合物，獲得100mg呈黃色油狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：229.14[M+H]⁺

步驟3：合成6-[7-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]吡啶-3-甲腈

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(100mg，0.30mmol，1.00當量)、HATU(148mg，0.39 mmol，1.30當量)、DIEA(77.4mg，0.60mmol，2.00當量)、6-[2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]吡啶-3-甲腈(82mg，0.36mmol，1.20當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(75.1mg，46%)。LCMS(ESI,m/z)：546.20[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，氯仿-d )δ 8.39(s,1H),8.13(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),7.73(dd,J =8.7,2.4Hz,1H),6.59(dd,J =8.7,0.8Hz,1H),4.71-4.45(m,1H),3.93-3.74(m,1H),3.74-3.61(m,6H),3.57-3.49(m,4H),3.48-3.39(m,3H),2.53-2.50(m,2H),2.26-2.14(m,1H),2.11-1.92(m,5H),1.83-1.53(m,2H)。

實例112：6-((1S,4S)-5-(3-(((S)-1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)丙醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)菸鹼腈及6-((1R,4R)-5-(3-(((S)-1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)丙醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)菸鹼腈

步驟1：合成5-(5-氰基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯

將2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(600mg， 3.03mmol，1.00當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(460mg，3.32mmol，1.10當量)、碳酸鉀(1.254g，17.16mmol，3.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在80℃下攪拌1.5小時。將所得溶液用40ml水淬滅。用EtOAc(3×40mL)萃取溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/己烷(1：1)溶離，獲得770mg(85%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：301.16[M+H]⁺

步驟2：合成6-[2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]吡啶-3-甲腈

將5-(5-氰基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(740mg，2.46mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得480mg呈淡黃色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：201.11[M+H]⁺

步驟3：合成6-((1S,4S)-5-(3-(((S)-1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)丙醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)菸鹼腈及6-((1R,4R)-5-(3-(((S)-1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲氧基)丙醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)菸鹼腈

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(100mg，0.30mmol，1.00當量)、6-[2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]吡啶-3-甲腈(72mg，0.36mmol，1.20當量)、HATU(171mg，0.45mmol，1.50當量)、DIEA(116.1mg，0.90mmol，3.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物，異構體A(11.4mg，20%)LCMS(ESI,m/z)：518.15[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d ₄ ,300MHz)δ：8.39(s,1H),8.07(d,J =14.4Hz,1H),7.74(d,J =8.9Hz,1H),6.61(s,1H),5.07-4.95(m,2H),4.80(s,1H),4.69-4.42(m,1H),3.95-3.30(m,9H),2.69(d,J =15Hz,1H),2.41(s,1H),2.33-2.06(m,4H),1.97(d,J =10.0Hz,2H)。tR=5.199min(CHIRAL Cellulose-SB，0.46×10cm；3μm，Hex(20mM NH3)：EtOH=60：40，1.0mL/min)及異構體B(19mg，20%)LCMS(ESI,m/z)：518.15[M+H]⁺ ,tR=6.858min((CHIRAL Cellulose-SB，0.46×10cm；3μm，Hex(20mM NH3)：EtOH=60：40，1.0mL/min)

實例113：(S)-6-[5-(3-[[1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-(5-氰基吡啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸第三丁酯

八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸第三丁酯(1g，4.71mmol，1.00當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(650mg，4.69mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.3g，9.41mmol，2.00當量)、NMP(20mL)之溶液。在80℃下攪拌所得溶液1小時。將所得溶液用100mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮，獲得1.1g(74%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)： 315.25[M+H]⁺

步驟2：合成6-[八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]吡啶-3-甲腈氯化氫

5-(5-氰基吡啶-2-基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸第三丁酯(860mg，2.74mmol，1.00當量)、二噁烷/HCl(10mL)之溶液。在25℃下攪拌所得溶液1小時。濾出固體。在真空中濃縮所得混合物，獲得500mg(85%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：215.22[M+H]⁺

步驟3：合成(S)-6-[5-(3-[[1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]吡啶-3-甲腈

(S)-3-[[1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(170mg，0.51mmol，1.00當量)、6-[八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]吡啶-3-甲腈氯化氫(200mg，0.93mmol，1.00當量)、HATU(190mg，0.50mmol，1.00當量)、DIEA(1mL)、DMF(4mL)之溶液。在25℃下攪拌所得溶液1小時。藉由快速製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(49.3mg，18%)。LCMS(ESI,m/z)：510.15[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,400MHz)δ ：12.35(s,1 H),8.47(s,1 H),8.00(d,J =4.0Hz,1 H),7.82(d,J =8.8Hz,1 H),6.54(d,J =5.2Hz,1 H),4.49-4.51(m,1 H),4.01-3.46(m,12 H),3.26-3.20(m,2 H),3.11-2.90(m,2 H),2.46-2.38(m,2 H),2.10-2.03(m,1 H),1.92-1.88(m,1 H),1.65-1.78(m,2 H)。tR=2.648min(XBridge Prep OBD C18管柱30×150mm 5μm水(NH₄ HCO₃ )：CH₃ CN=70：30，1.0mL/min)

實例114：N-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯胺

步驟1：合成N-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯

將6-氯吡啶-3-甲腈(690mg，4.98mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.38g，9.98mmol，2.00當量)、N-(哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1g，4.99mmol，1.00當量)於DMF(20mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。將所得溶液用30ml水淬滅。接著用EtOAc(3×30mL)萃取溶液且合併有機層。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(2：3)之矽膠管柱上，獲得1.5g(99%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：303.18[M+H]⁺

步驟2：合成6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-甲腈

將N-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(118mg，0.39mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物在真空中濃縮，獲得79mg呈白色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：203.13[M+H]⁺

步驟3：合成N-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯胺

將3-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2- 基]甲氧基丙酸(100mg，0.30mmol，1.00當量)、HATU(147mg，0.39mmol，1.30當量)、DIEA(155mg，1.20mmol，4.00當量)、6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-甲腈(79mg，0.39mmol，1.30當量)於DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(72.2mg，47%)。LCMS(ESI,m/z)：520.15[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.36(s,1H),8.11(s,1H),7.69(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.86-6.83(m,1H),4.61-4.48(m,1H),4.23-4.05(m,2H),3.85-3.57(m,5H),3.46-3.39(m,2H),3.29-3.12(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.37(t,J =6.0Hz,2H),2.29-2.10(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.90-1.85(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.62-1.56(m,2H)。

實例115：N-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯胺

將6-氯吡啶-3-甲腈(1g，7.22mmol，1.00當量)、碳酸鉀(2g，14.47mmol，2.00當量)、N-(哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.45g，7.24mmol，1.00當量)於DMF(20mL)中之溶液在80℃下攪拌1.5小時。將所得溶液用30ml水淬滅。用EtOAc(3×30mL)萃取溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(2：3)之矽膠管柱上，獲得1.7g(78%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：303.18[M+H]⁺

步驟2：合成6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-甲腈

將N-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯(118mg，0.39mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物在真空中濃縮，獲得79mg呈白色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：203.13[M+H]⁺

步驟3：合成N-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯胺

將6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-甲腈(79mg，0.39mmol，1.00當量)、HATU(148mg，0.39mmol，1.30當量)、DIEA(155mg，1.20mmol，2.00當量)、3-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基丙酸(100mg，0.30mmol，1.30當量)於DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(74.2mg，37%)。LCMS(ESI,m/z)：520.30[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.39(s,1H),8.14(s,1H),7.72(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.88(dd,J =9.2,0.8Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),4.45-4.35(m,2H),4.01-3.88(m,1H),3.75-3.60(m, 4H),3.47-3.34(m,2H),3.12(t,J =11.7Hz,2H),2.38(t,J =5.8Hz,2H),2.26-2.15(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.80-1.60(m,2H),1.46-1.30(m,2H)。

實例116：6-[[1-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌啶-4-基]胺基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成4-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯

將6-氯吡啶-3-甲腈(760mg，5.49mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.52g，11.0mmol，2.00當量)、4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，5.49mmol，1.00當量)於DMF(20mL)中之溶液在80℃下攪拌1.5小時。將所得溶液用50ml水淬滅。用EtOAc(3×50mL)萃取溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2：3)溶離，獲得460mg(28%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：303.18[M+H]⁺

步驟2：合成6-[(哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-甲腈

將4-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(118mg，0.39mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物在真空中濃縮，獲得79mg呈白色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：203.13[M+H]⁺

步驟3：合成6-[[1-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌啶-4-基]胺基]吡啶-3-甲腈

將6-[(哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-甲腈(79mg，0.39mmol，1.30當量)、HATU(148mg，0.39mmol，1.30當量)、DIEA(155mg，1.20mmol，2.00當量)、3-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基丙酸(100mg，0.30mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(43.9mg，28%)。LCMS(ESI,m/z)：520.15[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.33(s,1H),8.14(s,1H),7.60(dd,J =8.9,2.3Hz,1H),6.56(dd,J =8.9,0.8Hz,1H),4.63-4.52(m,1H),4.42(d,J =13.5Hz,1H),4.18-4.02(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.81-3.60(m,4H),3.49-3.38(m,2H),3.22(t,J =12.3Hz,1H),2.88(q,J =12.1,11.6Hz,1H),2.72-2.48(m,2H),2.24-2.12(m,1H),2.10-2.03(m,1H),2.02-1.98(m,2H),1.82-1.64(m,2H),1.50-1.42(m,2H)。

實例117：N-[1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯胺

步驟1：合成N-[1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯

將N-(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1g，5.37mmol，1.00當量)、碳酸鉀(1.5g，10.85mmol，2.00當量)、6-氯吡啶-3-甲腈(742mg，5.36mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。將所得溶液用40ml水淬滅。用EtOAc(3×40mL)萃取溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/己烷(4：1)溶離，獲得1.37g(88%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：289.17[M+H]⁺

步驟2：合成6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-甲腈

將N-[[1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(112mg，0.37mmol，1當量)於HCl/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘。在真空中濃縮溶劑，獲得73mg呈白色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：189.11[M+H]⁺

步驟3：合成N-[1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯胺

將3-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基丙酸(100mg，0.30mmol，1.00當量)、HATU(148mg，0.39mmol，1.30當量)、DIEA(155mg，1.20mmol，4.00當量)、6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡啶-3-甲腈(73mg，0.39mmol，1.30當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(59.6mg， 40%)。LCMS(ESI,m/z)：506.15[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.39(s,1H),8.12(s,1H),7.73(dd,J =8.9,2.3Hz,1H),6.58(dd,J =8.9,0.8Hz,1H),4.59-4.42(m,2H),3.92-3.59(m,7H),3.6-3.32(m,3H),2.39(t,J =6.3Hz,2H),2.27-2.12(m,2H),2.10-1.92(m,2H),1.72-1.58(m,2H)。

實例118：6-[4-(3,3-二甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成6-[4-(4-羥基-3,3-二甲基丁醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將Int-A4(1.56g，5.97mmol，1.00當量)、4,4-二甲基氧雜環戊-2-酮(2.05g，18.0mmol，3.00當量)及Al(CH₃ )₃ (12mL，2.00當量)於甲苯(5mL)中之溶液在70℃下攪拌隔夜。用DCM(50mL)稀釋反應混合物。將所得混合物用2×15mL飽和氯化鈉水溶液洗滌。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有DCM/甲醇(1/1)之矽膠管柱上，獲得1.17g(65%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：303.37[M+H]⁺

步驟2：合成(2S)-2-([4-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-4-側氧基丁氧基]甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將6-[4-(4-羥基-3,3-二甲基丁醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(970mg，3.21mmol，1.00當量)、氫化鈉(140mg，5.83mmol，1.10當量)及(2S)-2-[(甲烷磺醯基氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(896mg，3.21mmol，1.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在50℃下攪拌3天。反應混合物用H₂ O(200mL)稀釋。將所得溶液用3×150mL EtOAc萃取，且將有機層合併且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(4/6)溶離，獲得125mg(8%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：486.62[M+H]⁺

步驟3：合成6-[4-(3,3-二甲基-4-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將(2S)-2-([4-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-4-側氧基丁氧基]甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(125mg，0.26mmol，1.00當量)及氯化氫/二噁烷溶液(5mL)於二噁烷(5mL)中之溶液在25℃下攪拌0.5小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得99mg(100%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：386.50[M+H]⁺

步驟4：合成6-[4-(3,3-二甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-(3,3-二甲基-4-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(99mg，0.26mmol，1.00當量)、Int-A6(85mg，0.26mmol，1.00當量)及TEA(78mg，0.77mmol，3.00當量)於EtOH(2mL) 中之溶液在60℃下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用石油醚/EtOAc(1/19)溶離，獲得118mg(68%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：678.83[M+H]⁺

步驟5：合成6-[4-(3,3-二甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-(3,3-二甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(118mg，0.17mmol，1.00當量)於TFA/DCM(12mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。用NH₂ CH₂ CH₂ OH將溶液之pH值調節至8-9。所得混合物用2×100mL H₂ O洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得60.3mg(63%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：548.57[M+H]⁺ ,¹ H-NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ：8.45(d,J =2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.79-7.77(m,1H),6.90-6.88(d,J =8.8Hz,1H),4.71-4.69(d,J =5.2Hz,1H),3.75-3.62(m,10H),3.43-3.33(m,3H),3.23-3.21(m,1H),2.34(s,2H),2.29-2.20(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.81-1.73(m,2H),0.97(d,J =17.2Hz,6H)。

實例119：6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-炔醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成(2S)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

在0℃下經15分鐘向(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5g，24.84mmol，1.00當量)於THF(100mL)中之溶液中分數批添加氫化鈉(2g，83.33mmol，2.00當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加3-溴丙-1-炔(8.8g，73.97mmol，3.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著藉由添加50mL水淬滅反應物。用3×100mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：15)溶離，獲得5.3g(89%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：240.15[M+H]⁺

步驟2：合成2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]吡咯啶

將2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，10.45mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得混合物，獲得2g呈黃色油狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：140.10[M+H]⁺

步驟3：合成5-[(2S)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(2S)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]吡咯啶鹽酸鹽(2g，11.39mmol，1.00當量)、TEA(3.4g，33.60mmol，3.00當量)、Int-A6(4.48g，13.63mmol，1.20當量)於乙醇(40mL)中之溶液在60℃下於油浴中攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(5：95)溶離，獲得3g(61%)呈紅色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：432.19[M+H]⁺

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-炔酸

在-70℃下在攪拌下向5-[(2S)-2-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(2g，4.63mmol，1.00當量)於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.24mL，1.20當量)。在-70℃下攪拌混合物20分鐘。在-70℃下分數批向其中添加CO₂ (2g，10.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液20分鐘。用氯化氫(2M)將溶液之pH值調節至6。用3×100mL DCM萃取所得溶液，且合併有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由C18逆相管柱純化粗產物，用ACN/水溶離，獲得1.4g(64%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：476.18[M+H]⁺

步驟5：合成6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-炔醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將Int-A4(600mg，2.67mmol，1.00當量)、4-[[(2S)-1-[6-側氧基- 5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-炔酸(340mg，0.71mmol，1.20當量)、DIEA(488mg，3.78mmol，3.00當量)、HATU(720mg，1.89mmol，1.50當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。藉由C18逆相管柱純化粗產物，用ACN/H2O溶離，獲得750mg(43%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：646.27[M+H]⁺

步驟6：合成6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-炔醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-(4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-炔醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(200mg，0.31mmol，1.00當量)、TFA(2mL)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用乙醇胺將溶液之pH值調節至8。用3×100mL DCM萃取所得溶液且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相管柱純化，用ACN/水溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(73.1mg，46%)。LCMS(ESI,m/z)：516.19[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,400MHz)δ ：12.41(s,1H),8.56-8.51(m,1H),8.07(s,1H),7.92(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.96(d,J =9.1Hz,1H),4.62(s,1H),4.43(s,2H),3.80-3.65(m,6H),3.70-3.48(m,5H),3.31-3.23(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.82-1.64(m,2H)。

實例120：6-[4-[3-(3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4- 基]胺基]丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-[3-[2-(苯甲氧基)乙氧基]氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

在0℃下向5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(300mg，0.82mmol，1.00當量)於DMF(20mL)中之溶液中添加氫化鈉(20mg，0.83mmol，2.00當量)，且接著將所得溶液攪拌5分鐘，且接著滴加[(溴乙氧基)甲基]苯(331mg，1.65mmol，2.00當量)，且接著將所得溶液在0℃下再攪拌3小時，且接著將所得溶液用50mL H₂ O淬滅，用3×50mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×50mL鹽水洗滌且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：7)溶離，獲得295mg(72%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：500.21[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[3-(2-羥基乙氧基)氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

在氫氣氛圍下，將5-[3-[2-(苯甲氧基)乙基]氮雜環丁-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫吡啶-3-酮(265mg，0.55mmol，1.00當量)及鈀碳(13.5mg，0.05當量)於甲醇(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，獲得 221mg(98%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：410.17M+H]⁺ 。

步驟3：合成3-[2-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氮雜環丁-3-基]氧基)乙氧基]丙酸第三丁酯

向5-[3-(2-羥基乙氧基)環丁基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(180mg，0.65mmol，1.00當量)於THF(6mL)中之溶液中添加氫化鈉(21mg，0.88mmol，2.00當量)，將所得溶液在室溫下攪拌20分鐘且接著滴加丙-2-烯酸第三丁酯(112mg，0.87mmol，2.00當量)，且接著將所得溶液在室溫下攪拌1小時，且接著將所得溶液用15mL水淬滅，用15mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×15mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離，獲得80mg(23%)呈淺褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：538.25[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-(2-(1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)氮雜環丁-3-基氧基)乙氧基)丙酸

將3-[2-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氮雜環丁-3-基]氧基)乙氧基]丙酸第三丁酯(180mg，0.34mmol，1.00當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得50mg(28%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：352.11[M+H]⁺ 。

步驟5：合成6-(4-[3-[2-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]氧基)乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將3-[2-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]氧基)乙氧基]丙酸(50mg，0.14mmol，1當量)、DIEA(35.4mg，0.27mmol，2.00當量)、HATU(52.0mg，0.14mmol，1.00當量)及Int-A4(30.9mg，0.16mmol，1.20當量)於DMF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘，且接著將所得溶液用20ml H2O稀釋，用3×20ml EtOAc萃取且將有機層合併，用1×20ml鹽水洗滌且在真空下濃縮，且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(37.0mg，50.48%)。LCMS(ESI,m/z)：522.05[M+H]+,¹ HNMR(CD3OD,300MHz)δ 8.41(d,J =1.8Hz,1H),7.76(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),7.44(s,1H),6.87(dd,J =9.0,0.9Hz,1H),4.57-4.40(m,3H),4.21-4.17(m,2H),3.90-3.73(m,10H),3.64(s,4H),2.75(t,J =6.1Hz,2H)

實例121：6-(4-((1R,3R)-3-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-3-基)甲氧基)環丁烷羰基)哌嗪-1-基)菸鹼腈及6-(4-((1S,3S)-3-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-3-基)甲氧基)環丁烷羰基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

步驟1：合成(吡咯啶-3-基)甲醇鹽酸鹽

將3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.10g，10.44mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮溶劑，獲得1.3g呈白色粗固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：102.09[M+H]+

步驟2：合成5-[3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮。

將(吡咯啶-3-基)甲醇鹽酸鹽(900mg，6.54mmol，1.00當量)、Int-A6(1.64g，4.99mmol，1.00當量)、TEA(2g，19.76mmol，5.00當量)於乙醇(20mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得1.1g(43%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：394.18[M+H]+

步驟3：合成4-甲基苯-1-磺酸[1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲酯。

將5-[3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(780mg，1.98mmol，1.00當量)、4-甲基苯-1-磺醯氯(570mg，2.99mmol，1.50當量)、TEA(606mg，5.99mmol，3.00當量)、4-二甲胺基吡啶(50mg，0.41mmol，0.20當量)於DCM(15mL)中之溶液在室溫下攪拌8小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得500mg(46%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：548.19[M+H]+。

步驟4：合成3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯。

將4-甲基苯-1-磺酸[1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲酯(1.09g，1.99mmol，1.00當量)、3-羥基環丁烷-1-甲酸甲酯(390mg，3.00mmol，1.50當量)、氫化鈉(160mg，6.67mmol，2.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時。將所得溶液用60ml H2O淬滅，接著用EtOAc(3×60mL)萃取溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：2)溶離，獲得200mg(20%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：506.23[M+H]+

步驟5：合成3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環丁烷-1-甲酸。

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環丁烷-1-甲酸甲酯(200mg，0.40mmol，1.00當量)、LiOH(48mg，2.00mmol，5.00當量)、水(1mL)於MeOH(5ml)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用氯化氫將溶液之pH值調節至5。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2：1)溶離，獲得130mg(67%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：492.22[M+H]+。

步驟6：合成6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4- 基]胺基]-2-苯基乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-苯基乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈。

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環丁烷-1-甲酸(117mg，0.24mmol，1.00當量)、HATU(117mg，0.31mmol，1.30當量)、DIEA(61.5mg，0.48mmol，2.00當量)、Int-A4(5mL，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得100mg(63%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：662.31[M+H]+。

步驟7：合成6-(4-((1r,3r)-3-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-3-基)甲氧基)環丁烷羰基)哌嗪-1-基)菸鹼腈及6-(4-((1s,3s)-3-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-3-基)甲氧基)環丁烷羰基)哌嗪-1-基)菸鹼腈。

將6-[4-[3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-3-基]甲氧基)環丁烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(100mg，0.15mmol，1.00當量)、TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物，呈白色固體狀之異構體A(12.9mg，16%)。LCMS(ESI,m/z)：532.30[M+H]+,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.44(s,1H),7.92(s,1H),7.78(dd,J=9.1,2.4Hz, 1H),6.89(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),4.01-3.97(m,1H),3.80-3.69(m,9H),3.68-3.60(m,2H),3.59-3.40(m,3H),3.09-2.92(m,1H),2.54(q,J=8.4,7.6Hz,3H),2.23-2.02(m,3H),1.84-1.79(m,1H)及呈白色固體狀之異構體B(4.1mg，5%)。LCMS(ESI,m/z)：532.30[M+H]+,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.44(s,1H),7.92(s,1H),7.78(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),6.89(dd,J=9.1,0.9Hz,1H),4.15-3.93(m,1H),3.82-3.67(m,9H),3.66-3.60(m,2H),3.59-3.40(m,2H),3.39-3.31(m,2H),2.55-2.50(m,3H),2.26-2.11(m,3H),1.92-1.75(m,1H)。

實例122：6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-甲氧基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成(2S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯

將(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(5g，20.39mmol，1.00當量)、氫化鈉(1.63g，40.75mmol，2.00當量)、碘甲烷(5.7g，40.16mmol，2.00當量)於THF(50mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。藉由添加50mL氯化銨飽和水溶液淬滅反應物。將所得溶液用3×70mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮。接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3/7)溶離，獲得2.48mg(47%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：246.13[M+H]

步驟2：合成(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將(2S,4S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯啶-2-甲酸(1.1g，4.48mmol，1.00當量)、B₂ H₆ /THF(10mL)於THF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌48小時。將所得溶液用20mL水稀釋且用3×30ml EtOAc萃取。將有機層合併且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中濃縮所得混合物，獲得1.1g(粗物質)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：232.15[M+H]

步驟3：合成[(2S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽

將(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，4.76mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得混合物，獲得818mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：132.09[M+H]

步驟4：合成5-[(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將[(2S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽(818mg，4.88mmol，1.00當量)、Int-A6(805mg，2.45mmol，0.50當量)、TEA(959mg，9.48mmol，2.00當量)於EtOH(10mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得460mg(18%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：424.18[M+H]⁺

步驟5：合成3-[[(2S,4S)-4-甲氧基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲 基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯

將5-[(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(440mg，1.04mmol，1.00當量)、氫化鈉(42mg，1.05mmol，1.00當量)、丙-2-烯酸甲酯(895mg，10.40mmol，10.00當量)於THF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。接著藉由添加水淬滅反應物。將所得溶液用3×30mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(4/6)溶離，獲得80mg(15%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：510.22[M+H]⁺

步驟6：合成3-[[(2S,4S)-4-甲氧基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸

將3-[[(2S,4S)-4-甲氧基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯(80mg，0.16mmol，1.00當量)、LiOH.H₂ O(33mg，0.79mmol，5.00當量)於甲醇(3mL)及水(1mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用氯化氫(1M)將溶液之pH值調節至6且藉由過濾收集固體，獲得70mg(90%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：496.20[M+H]⁺

步驟7：合成6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-甲氧基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(70mg，0.14mmol，1.00當量)、HATU(80.6mg，0.21mmol，1.50當量)、DIEA(54.7mg，0.42mmol，3.00當量)、Int-A4(31.7mg，0.14mmol，1.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得45mg(48%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：666.30[M+H]⁺

步驟8：合成6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-甲氧基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈。

將6-[4-(3-[[(2S,4S)-4-甲氧基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(40mg，0.06mmol，1.00當量)於DCM(3mL)及TFA(0.3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(15.6mg，48%)。LCMS(ESI,m/z)：536.52[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：12.40(s,1H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.89(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),4.60(s,1H),3.90(p,J=7.3Hz,1H),3.90-3.63(m,6H),3.61-3.51(m,5H),3.51-3.43(m,3H),3.47-3.34(m,3H),2.55(d,J=6.2Hz,2H),2.31(dt,J=12.4,7.4Hz,1H),1.62(dt,J=12.5,7.5Hz,1H)。

實例123：6-[4-[(3R)-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3S)-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成3-(甲烷磺醯基氧基)丁酸甲酯

將3-羥基丁酸甲酯(980mg，8.30mmol，1.00當量)、TEA(1.68g，16.60mmol，2.00當量)、甲磺酸甲磺醯酯(2.17g，12.46mmol，1.50當量)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液用3×30mL DCM萃取且合併有機層，接著將所得混合物用3×20mL氯化銨飽和水溶液洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中濃縮反應混合物，獲得1.51g(93%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：197.04[M+H]⁺

步驟2：合成3-[[(2S)-1-[( 第三丁氧基)羰基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸

將3-(甲烷磺醯基氧基)丁酸甲酯(1.51g，7.70mmol，1.00當量)、氫化鈉(616mg，15.40mmol，2.00當量)、(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.54g，7.65mmol，1.00當量)於THF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。藉由添加20mL水淬滅反應物。將所得溶液用4×30mL EtOAc萃取且合併水層。用氯化氫(1M)將水層之pH值調節至6。將所得溶液用5×20mL DCM萃取且將有機層合併且在真空下濃縮，獲得220mg(9%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：288.17[M+H]⁺

步驟3：合成3-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸甲酯鹽酸鹽

將3-[[(2S)-1-[(第三丁氧基)羰基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸(220mg，0.73mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得混合物，獲得200mg(粗物質)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：188.17[M+H]⁺

步驟4：合成3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸

將3-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸鹽酸鹽(200mg，0.89mmol，1.00當量)、Int-A6(147mg，0.45mmol，0.50當量)、TEA(181mg，1.79mmol，2.00當量)於EtOH(10mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(9/1)溶離，獲得190mg(44%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：480.21[M+H]⁺

步驟5：合成3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸於DCM(3mL)及TFA(0.3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得45mg(88%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：350.12[M+H]⁺

步驟6：合成6-[4-[(3R)-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3S)-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸(45mg，0.13mmol，1.00當量)、HATU(73.5mg，0.19mmol，1.50當量)、DIEA(50mg，0.39mmol，3.00當量)、Int-A4(28.8mg，0.13mmol，1.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物，呈白色固體狀之異構體A(14.4mg，22%)。LCMS(ESI,m/z)：520.52[M+H]⁺ ,¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.34(s,1H),8.51(d,J =2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.93-7.82(m,1H),6.93(d,J =9.1Hz,1H),4.47(m,1H),3.82(q,J =6.1Hz,1H),3.69-3.51(m,10H),3.59-3.48(m,1H),3.21-3.16(m,1H),2.59(dd,J =15.5,6.7Hz,1H),2.29(dd,J =15.5,5.7Hz,1H),2.07(m,1H),1.87(s,1H),1.64(m,2H),1.09(d,J =6.1Hz,3H)及呈白色固體狀之異構體B(9mg，13%)。LCMS(ESI,m/z)：520.55[M+H]⁺ ,¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.34(s,1H),8.51(d,J =2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.93-7.82(m,1H),6.93(d,J =9.1Hz,1H),4.47(m,1H),3.82(q,J =6.1Hz,1H), 3.69-3.51(m,10H),3.59-3.48(m,1H),3.21-3.16(m,1H),2.59(dd,J =15.5,6.7Hz,1H),2.29(dd,J =15.5,5.7Hz,1H),2.07(m,1H),1.87(s,1H),1.64(m,2H),1.09(d,J =6.1Hz,3H)。

實例124：6-(4-[2-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]甲氧基)乙氧基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：合成6-[4-(2-[2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基]乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

在℃下向2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙-1-醇(1111mg，6.30mmol，1當量)於DMF(10mL)中之溶液中分數批添加NaH(302.4mg，12.60mmol，2當量)。在0℃下攪拌所得溶液15分鐘。接著添加6-[4-(2-氯乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(2001mg，7.56mmol，1.2當量)。將所得溶液在室溫下再攪拌4小時。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用3×30mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。將所得溶液用3×30mL NaCl(水溶液)洗滌且合併有機層且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(95/5)溶離，獲得751mg(29.5%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：405.22[M+H]⁺

步驟2：合成6-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-(2-[2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基]乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(650mg，1.61mmol，1當量)、TBAF(504.1mg，1.93mmol，1.2當量)於THF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。所得溶液用3×30ml DCM萃取且合併有機層且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(95/5)溶離，獲得222mg(47.6%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：291.14[M+H]⁺

步驟3：合成6-(4-[2-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]甲氧基)乙氧基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

在0℃下向6-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(100.6mg，0.35mmol，1.2當量)於THF(5mL)中之溶液中添加NaH(13.9mg，0.58mmol，2當量)。將所得溶液在0℃下攪拌15分鐘。接著添加甲磺酸[2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]甲酯(150mg，0.29mmol，1當量)。在室溫下再攪拌所得溶液2小時。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用3×30mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(99/1)溶離，獲得33mg(16%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：714.30[M+H]⁺

步驟4：合成6-(4-[2-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]- 2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]甲氧基)乙氧基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[2-[2-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]甲氧基)乙氧基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(33mg，0.05mmol，1當量)於DCM(5mL)及TFA(0.5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.1mg，18.9%)。LCMS(ESI,m/z)：584.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：12.49(s,1H),8.47(d,J =2.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.85(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.27(q,J =4.7Hz,3H),6.85(d,J =9.1Hz,1H),4.99(s,2H),4.93(s,2H),4.53(s,2H),4.19(s,2H),3.61(d,J =4.2Hz,8H),3.49(m,4H)。

實例125：6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苯酯

將Int-A4(1g，5.31mmol，1當量)、DIEA(1.38g，10.68mmol，2.01當量)、氯甲酸4-硝基苯酯(1.07g，5.31mmol，1.00當量)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(70/30)溶離，獲得1.7g(90%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：354.33[M+H]⁺

步驟2：合成6-[4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苯酯(1.7g，4.81mmol，1當量)、DIEA(1.25g，9.67mmol，2.01當量)、氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(1.05g，9.58mmol，1.99當量)於丁-1-醇(20mL)中之溶液在120℃下攪拌16小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於30mL DCM中。用20ml飽和碳酸鈉水溶液洗滌有機層。將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(5/95)溶離，獲得600mg(43%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：288.32[M+H]⁺

步驟3：合成(2S)-2-[([1-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]氮雜環丁-3-基]氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將6-[4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(600mg，2.09mmol，1.00當量)、NaH(250mg，10.42mmol，4.99當量)、(2S)-2-[(甲烷磺醯基氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(583mg，2.09mmol，1當量)於THF(30mL)中之溶液在80℃下攪拌3天。接著藉由添加30mL水淬滅反應物。用3×30mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮有機層。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(90/10)溶離，獲得250mg(25%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：471.56[M+H]⁺

步驟4：合成6-[4-(3-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將(2S)-2-[([1-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]氮雜環丁-3-基]氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，0.32mmol，1當量)、TFA(0.3mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得130mg(粗物質)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：371.45[M+H]⁺

步驟5：合成6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-(3-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(120mg，0.32mmol，1當量)、TEA(98mg，0.97mmol，2.99當量)、Int-A6(127.3mg，0.39mmol，1.20當量)於EtOH(20mL)中之溶液在70℃下攪拌16小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc溶離，獲得120mg(56%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：663.78[M+H]⁺

步驟6：合成6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將6-[4-(3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]氮雜環丁烷-1-羰基) 哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(120mg，0.18mmol，1當量)、TFA(0.8mL)於DCM(8mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(35.0mg，36.3%)。LCMS(ESI,m/z)：532.52[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.36(s,1H),8.50(d,J =2.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.92-7.82(m,1H),6.91(d,J =9.2Hz,1H),4.58(s,1H),4.25(s,1H),4.05(d,J =8.2Hz,2H),3.64-3.44(m,10H),3.32-3.15(m,4H),2.36-2.11(m,1H),1.91(s,1H),1.67(m,2H)。

實例126：4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]乙基)哌嗪-1-甲醯胺

步驟1：合成5-[(2S)-2-[(2-羥基乙氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將甲磺酸[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲酯(900mg，1.91mmol，1.00當量)及Cs₂ CO₃ (1.868g，5.73mmol，3.00當量)於乙烷-1,2-二醇(20mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時。將反應物藉由添加150ml水淬滅且用300mL EtOAc萃取，將有機層合併且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/1)之矽膠管柱上，獲得400mg(48%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：438.53[M+H]⁺

步驟2：合成5-[(2S)-2-[(2-疊氮基乙氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[(2S)-2-[(2-羥基乙氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(400mg，0.91mmol，1.00當量)、DBU(278mg，1.83mmol，3.00當量)及DPPA(502mg，1.82mmol，2.00當量)於甲苯(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。在向所得溶液添加300mL EtOAc之後，將所得混合物用2×100mL碳酸鈉洗滌且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(3/7)之矽膠管柱上，獲得320mg(76%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：463.54[M+H]⁺

步驟3：合成5-[(2S)-2-[(2-胺基乙氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[(2S)-2-[(2-疊氮基乙氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(320mg，0.69mmol，1.00當量)及鈀碳(80mg)於甲醇(20mL)中之溶液在60℃下在氫氣氛圍下攪拌5小時。濾出固體。在真空中濃縮所得混合物，獲得260mg(86%)呈綠色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：437.54[M+H]⁺

步驟4：合成4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苯酯

將Int-A4(1g，3.83mmol，1.00當量)、TEA(1.36g，13.44mmol，3.50當量)及氯甲酸4-硝基苯酯(773mg，3.84mmol，1.00當量)於DCM(50mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。接著添加5mL EA。藉由過濾收集固體，獲得1g(74%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：354.33[M+H]⁺ 。

步驟5：合成4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]乙基)哌嗪-1-甲醯胺

將5-[(2S)-2-[(2-胺基乙氧基)甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(250mg，0.57mmol，1.00當量)、碳酸鉀(237mg，1.71mmol，3.00當量)及4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苯酯(364mg，1.03mmol，1.80當量)於DMF(4mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。用H₂ O(200mL)稀釋反應混合物。用3×150mL EtOAc萃取所得溶液，接著將有機層合併且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc之矽膠管柱上，獲得322mg(86%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：651.77[M+H]⁺

步驟6：合成4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]乙基)哌嗪-1-甲醯胺

將4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2- (三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]乙基)哌嗪-1-甲醯胺(300mg，0.46mmol，1.00當量)及TFA/DCM(12mL)於DCM(10mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。用NH3/CH3OH將溶液在pH值調節至8。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得88.2mg(37%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：521.2[M+H]⁺ ,¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.43-8.42(d,J =1.6,1H),8.18(s,1H),7.79-7.75(m,1H),7.21-6.86(m,1H),4.62-4.59(d,1H),3.79-3.71(m,4H),3.66-3.64(m,2H),3.60-3.42(m,8H),3.43-3.26(m,2H),2.26-2.23(t,J =6.4Hz,1H),2.01-1.99(t,J =5.4Hz,1H),1.74-1.70(m,2H)。

實例127：4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]乙基)哌嗪-1-甲醯胺

步驟1：合成4-溴-5-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A8(5.6g，14.58mmol，1.00當量)、TEA(2.95g，29.15mmol，2.00當量)及[(2S)-吡咯啶-2-基]甲醇(1.47g，14.53mmol，1.00當量)於乙醇(200mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。用3×50mL EtOAc萃取所得溶液。接著將有機層合併且在真空下濃縮，獲得5g(85%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：405.37[M+H]⁺

步驟2：合成5-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-3-側氧基-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-4-甲腈

將4-溴-5-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(2g，4.95mmol，1.00當量)及CuCN(1.3g，3.00當量)於NMP(10mL)中之溶液在120℃下攪拌2小時。用3×30mL乙醚萃取所得溶液且合併有機層。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/0)之矽膠管柱上，獲得680mg(39%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：351.49[M+H]⁺

步驟3：合成3-[[2-(5-氰基-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲氧基]丙酸酯

將5-[1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-3-側氧基-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-4-甲腈(360mg，0.90mmol，1.00當量)、Cs2CO3(368mg，1.13mmol，1.10當量)及丙-2-烯酸第三丁酯(659mg，5.14mmol，5.00當量)於CH₃ CN(20mL)中之溶液在40℃下攪拌2天。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/2)之矽膠管柱上，獲得130mg(27%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：479.66[M+H]⁺

步驟4：合成3-[[(2S)-1-(5-氰基-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸

將3-[[(2S)-1-(5-氰基-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸第三丁酯(130mg，0.27 mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。藉由C18逆相層析純化粗產物，用H2O/CH3CN(1/1)溶離，獲得70mg(88%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：293.29[M+H]⁺ .

步驟5：合成5-[(2S)-2-([3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]甲基)吡咯啶-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫嗒

-4-甲腈

將3-[[(2S)-1-(5-氰基-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(60mg，0.21mmol，1.00當量)、HATU(80mg，0.21mmol，1.00當量)、DIEA(108mg，0.84mmol，4.00當量)及Int-A4(55mg，0.21mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。藉由C18逆相層析純化粗產物，用H₂ O/CH3CN溶離，獲得18.7mg(20%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：463.19[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ：8.42(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.86(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),4.70(dr,1H),4.03(dr,1H),3.78-3.58(dd,J =6.3,4.9Hz,13H),2.67-2.63(t,J =5.8Hz,2H),2.17-1.95(m,4H)。

實例128：6-[4-[(3R)-甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3S)-甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基]-哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成(2E)-4-溴-3-甲基丁-2-烯酸甲酯

將3-甲基丁-2-烯酸甲酯(5g，43.80mmol，1.00當量)、NBS(8.5g，47.76mmol，1.09當量)及BPO(1.1g，4.29mmol，0.10當量)於CCl₄ (200mL)中之溶液在80℃下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生6g(71%)呈油狀之標題化合物。GCMS(m/z)：190。

步驟2：合成(2E)-3-甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯酸酯

-3-酮(1.6g，4.07mmol，1.00當量)、(2E)-4-溴-3-甲基丁-2-烯酸甲酯(870mg，4.51mmol，1.11當量)、Rockphos(574mg)、Cs₂ CO₃ (2.7g，8.29mmol，2.04當量)及Pd₂ (dba)₃ ．CHCl₃ (870mg)於二噁烷(30mL)中之溶液在100℃下在氮氣惰性氛圍下攪拌20小時。用200mL EtOAc稀釋所得溶液。用2×50mL水及1×50mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：2)之矽膠管柱上。此產生1.3g (粗物質)呈油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：506.23[M+H]⁺

步驟3：合成3-甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸酯

將(2E)-3-甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯酸甲酯(1.3g，2.57mmol，1.00當量)及鈀碳(200mg)於DCM(30mL)及甲醇(30mL)中之溶液在室溫下在氫氣惰性氛圍下攪拌2小時。濾出固體。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：2)之矽膠管柱上。此產生1g(粗物質)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：508.24[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三.甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸

向3-甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸甲酯(330mg，0.65mmol，1.00當量)於THF(6mL)及水(2mL)中之攪拌溶液中添加LiOH^． H₂ O(100mg，2.38mmol，3.67當量)。將所得溶液於室溫下攪拌5小時。用氯化氫(1M)將溶液之pH值調節至1。用200mL EtOAc稀釋所得溶液。所得混合物用2×50mL鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此產生300mg(粗物質)呈油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：494.23[M+H]⁺ 。

步驟5：合成3-甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸

將3-甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸(300mg，0.61mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。此產生200mg(粗物質)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：364.15[M+H]⁺ 。

步驟6：合成6-[4-[(3R)-甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3S)-甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

向3-甲基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸(200mg，0.55mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加Int-A4(125mg，0.66mmol，1.21當量)、DIPEA(0.5mL)及HATU(280mg，0.74mmol，1.34當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物，呈白色固體狀之異構體A(47.7mg，73%)LCMS(ESI,m/z)：534.35[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.45(dd,J =2.3,0.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.78(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.90(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),4.73-4.63(m,1H),3.78-3.62(m,8H),3.59-3.53(m,2H),3.43-3.35(m,4H), 2.45(q,J =8.8Hz,1H),2.29-2.13(m,3H),2.07-1.97(m,1H),1.83-1.61(m,2H),0.95(d,J =6.4Hz,3H)。Rt=4.919min(CHIRALPAK IG-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：MeOH=90：10，1.0ml/min)及呈白色固體狀之異構體B(41.3mg，64%)。LCMS(ESI,m/z)：534.15[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.45(dd,J =2.3,0.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.78(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),6.89(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),4.68(qd,J =7.9,2.7Hz,1H),3.79-3.65(m,8H),3.64-3.57(m,2H),3.46(dd,J =9.1,4.2Hz,1H),3.43-3.34(m,2H),3.25(dd,J =9.2,6.0Hz,1H),2.47(q,J =9.0Hz,1H),2.29-2.14(m,3H),2.06-1.98(m,1H),1.83-1.62(m,2H),0.90(d,J =6.3Hz,3H)。Rt=6.472min(CHIRALPAK IG-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：MeOH=90：10，1.0ml/min)。

實例129：6-[4-[(3R)-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3S)-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苯酯

Int-A4(500mg，2.23mmol，1.00當量)及TEA(676mg， 6.68mmol，3.00當量)於DCM(10mL)中之溶液，接著添加氯甲酸4-硝基苯酯(450mg，2.23mmol，1.00當量)，接著在室溫下攪拌所得溶液1小時，且接著將所得溶液用10mL水稀釋，用2×10mL DCM萃取且將有機層合併，用1×10mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚溶離，獲得520mg(66%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：354.11[M+H]⁺ 。

步驟2：合成6-[4-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(175mg，1.42mmol，1.00當量)、4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苯酯(500mg，1.42mmol，1.00當量)及碳酸鉀(390mg，2.82mmol，2.00當量)於DMF(5mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時，且接著將所得溶液用15mL水稀釋，用3×15mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×15mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚溶離，獲得280mg(66%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：302.15[M+H]⁺ 。

步驟3：合成(2S)-2-[([1-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡咯啶-3-基]氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

6-[4-(3-羥基吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(400mg，1.33mmol，1.00當量)於DMF(8mL)中之溶液，且接著添加氫化鈉(159mg，6.62mmol，3.00當量)，接著在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且接著添加(2S)-2-[(甲烷磺醯基氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(556mg，1.99 mmol，1.50當量)，將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌12小時，接著藉由添加15mL水淬滅所得溶液，用3×15mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×15mL鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc溶離，獲得85mg(13%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：485.28[M+H]⁺

步驟4：合成6-[4-(3-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲氧基]吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將(2S)-2-[([1-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]吡咯啶-3-基]氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(85mg，0.18mmol，1.00當量)及TFA(0.2mL)於DCM(1.0mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得56mg呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：385.23[M+H]⁺ 。

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將Int-A6(47.7mg，0.15mmol，1.00當量)、6-[4-(3-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲氧基]吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(50mg，0.13mmol，1.00當量)及TEA(51.7mg，0.51mmol，3.00當量)於乙醇(5mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(15：1)溶離，獲得89mg(91%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：677.31[M+H]+。

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3S)-3-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(85mg，0.13mmol，1當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物，呈白色固體狀之異構體A(14.1mg，20.5%)。LCMS(ESI,m/z)：547.15[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d4,300MHz)：δ 8.43(d,J =2.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.78(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.89(d,J =9.6Hz,1H),4.67-4.61(m,1H),4.07(s,1H),3.80-3.65(m,6H),3.57-3.35(m,7H),3.33-3.26(m,3H),2.27(d,J =7.7Hz,1H),2.03-1.82(m,3H),1.81-1.56(m,2H)；tR=3.580min(CHIRALPAK AS-3，0.46×100mm；3μm，EtOH(0.1%DEA)，4.0mL/min)及呈白色固體狀之異構體B(9.7mg，14.1%)。LCMS(ESI,m/z)：547.15[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d4 ,300MHz)：δ 8.43(d,J =2.4,1H),8.15(s,1H),7.78(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.90(d,J =9.0Hz,1H),4.65-4.61(m,1H),4.09(s,1H),3.81-3.66(m,6H),3.57(dd,J =12.0,4.2Hz,1H),3.47-3.34(m,6H),3.31-3.24(m,3H),2.26(dt,J =13.8,6.7Hz,1H),2.06-1.97(m,2H),1.93-1.55(m,3H)。tR=2.821min(CHIRALPAK IA，0.46×55cm；5μm， EtOH(0.1% DEA)，4.0mL/min)。

實例130：6-[4-[3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈。

步驟1：合成4-溴-5-[2-(羥甲基)哌啶-1-基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮。

將(哌啶-2-基)甲醇(2g，17.3mmol，1.00當量)、DIEA(9g，69.6mmol，4.00當量)、Int-A8(6.6g，17.2mmol，1.00當量)於IPA(30mL)中之溶液在100℃下攪拌12小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：2)溶離，獲得4.17g(58%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：418.12[M+H]+

步驟2：合成3-[[1-(5-溴-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)哌啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯

將4-溴-5-[2-(羥甲基)哌啶-1-基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(830mg，2.00mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (1300mg，4mmol，2.00當量)、丙-2-烯酸甲酯(720mg，8.00mmol，4.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將所得溶液用60ml H₂ O淬滅，接著用EtOAc(3×60mL)萃取溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/ 石油醚(20：80)溶離，獲得800mg(95%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：504.16[M+H]+

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)丙酸甲酯。

將3-[[1-(5-溴-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)哌啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯(750mg，1.49mmol，1.00當量)、CuI(30mg，0.16mmol，0.10當量)、2,2-二氟-2-磺基乙酸乙酯(1.5g，7.28mmol，5.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。將所得溶液用30ml H₂ O淬滅，接著用EtOAc(3×30mL)萃取溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(30：70)溶離，獲得750mg(80%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：494.23[M+H]+。

步驟4：合成3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-[三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)丙酸

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)丙酸甲酯(750mg，1.52mmol，1.00當量)、水(2mL)、LiOH(180mg，7.52mmol，5.00當量)於THF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得500mg(66%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：480.23[M+H]+

步驟5：合成6-[4-[3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈。

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)丙酸(500mg，1.04mmol，1.00當量)、HATU(520mg，1.37mmol，1.30當量)、DIEA(270mg，2.09mmol，2.00當量)、Int-A4(200mg，1.06mmol，1.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用20ml H₂ O淬滅，接著用EtOAc(3×30mL)萃取溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得550mg(81%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：650.31[M+H]+

步驟6：合成6-[4-[3-([1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈。

-4-基]哌啶-2-基]甲氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(550mg，0.85mmol，1.00當量)、TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(57.0mg，13.1%)。LCMS(ESI,m/z)：520.30[M+H]+,¹ HNMR(DMSO-d 6,300MHz)δ：12.53(s,1H),8.51(d,J =1.8Hz,1H),7.92-7.87(m,2H),6.93(d,J =9.0Hz,1H),3.96(s,1H), 3.79(t,J =2.1Hz,1H),3.66-3.42(m,12H),3.24-3.20(m,1H),2.49-2.43(m,2H),1.84-1.73(m,3H),1.71-1.52(m,3H)。

實例131：6-(4-(3-((1-(5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)哌啶-2-基)甲氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈。

步驟1：3-((1-(5-溴-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)哌啶-2-基)甲氧基)丙酸。

將3-((1-(5-溴-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)哌啶-2-基)甲氧基)丙酸甲酯(503mg，1.00mmol，1.00當量)、水(2mL)、LiOH(120mg，5.00mmol，5.00當量)於THF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得395mg(81%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：490.14[M+H]+。

步驟2：6-(4-(3-((1-(5-溴-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)哌啶-2-基)甲氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈。

-4-基)哌啶-2-基)甲氧基)丙酸(395mg，0.80mmol，1.00當量)、HATU(365mg，0.96mmol，1.20當量)、DIEA(230mg，1.60mmol，2.00當量)、Int-A4(150mg，0.80mmol，1.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用20ml H₂ O淬滅，接著用EtOAc(3×30mL)萃取溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得417mg(79%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：660.24[M+H]+。

步驟3：6-(4-(3-((1-(5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)哌啶-2-基)甲氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈。

將6-(4-(3-((1-(5-溴-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)哌啶-2-基)甲氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈(417mg，0.63mmol，1.00當量)、TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(32.5mg，30.1%)。LCMS(ESI,m/z)：532.25[M+H]+,¹ HNMR(DMSO-d 6,300MHz)δ：12.68(s,1H),8.51(d,J =1.8Hz,1H),7.89(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),7.68(s,1H),6.93(d,J =9.0Hz,1H),4.15(s,1H),3.83(t,J =2.1Hz,1H),3.68-3.66(m,4H),3.65-3.40(m,8H),3.26-3.20(m,1H),2.49-2.43(m,2H),1.84-1.52(m,6H)。

實例132：N-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基]-2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙醯胺

步驟1：合成N-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基]胺基甲酸第三丁酯

將Int-A4(500mg，2.23mmol，1.00當量)、DIEA(863mg，6.68mmol，3.00當量)、HATU(1.27g，3.34mmol，1.50當量)、3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙酸(422mg，2.23mmol，1.00當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由C18逆相層析純化所得溶液，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得620mg(78%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：360.20[M+H]⁺

步驟2：合成6-[4-(3-胺基丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈鹽酸鹽

將N-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基]胺基甲酸第三丁酯(610mg，1.70mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(5mL，1.00當量)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得溶液，獲得260mg(52%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：260.14[M+H]⁺

步驟3：合成2-[(2S)-吡咯啶-2-基]乙酸鹽酸鹽

將2-[(2S)-1-[(第三丁氧基)羰基]吡咯啶-2-基]乙酸(200mg，0.87mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得混合物，獲得160mg(粗物質)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：130.08[M+H]⁺

步驟4：合成2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙酸

將2-(吡咯啶-2-基)乙酸鹽酸鹽(160mg，0.97mmol，1.00當量)、Int-A6(319mg，0.97mmol，1.00當量)、TEA(195mg，1.93mmol，2.00當量)於乙醇(5mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(9/1)溶離，獲得320mg(79%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：422.16[M+H]⁺

步驟5：合成2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙酸

將2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙酸(310mg，0.74mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得80mg(37%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：292.08[M+H]⁺

步驟6：合成N-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基]-2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙醯胺

將2-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙酸(60mg，0.21mmol，1.00當量)、DIEA(80mg，0.62mmol， 3.00當量)、HOBT(42mg，0.31mmol，1.50當量)、EDCI(59.4mg，0.31mmol，1.50當量)、6-[4-(3-胺基丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(122mg，0.41mmol，2.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物醯胺(30.2mg，28%)。LCMS(ESI,m/z)：533.52[M+H]⁺ ,¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.45(s,1H),8.51(d,J =2.3Hz,1H),8.07(t,J =5.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.89(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),6.94(d,J =9.0Hz,1H),4.52(t,J =6.7Hz,1H),3.72-3.66(m,4H),3.58-3.49(m,5H),3.27-3.20(m,3H),2.51-2.41(m,3H),2.26(dd,J =13.9,7.9Hz,1H),2.17-2.09(m,1H),1.89(s,1H),1.79-1.65(m,2H)。

實例133：6-[4-(3-[[(2S,4S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

在氮氣下，將(2S,4S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-甲酸(1.5g，5.30mmol，1.00當量)及BH3THF(7mL，4.00當量，1M)於THF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著藉由添加20mL水淬滅反應物，用4×20mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×20mL 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得1.35g呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：270.12[M+H]⁺ 。

步驟2：合成[(2S,4S)-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽

將(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.35g，5.01mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(15mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得1.2g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：170.07[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5-[(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將[(2S,4S)-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]甲醇鹽酸鹽(1.1g，5.35mmol，1.00當量)、TEA(1.08g，10.67mmol，2.00當量)及Int-A6(1.76g，5.35mmol，1.00當量)於乙醇(15mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1；3)溶離，獲得1.3g(53%)呈淺棕色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：462.16[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-[[(2S,4S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯

將5-[(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(600mg，1.30 mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (1.27g，3.90mmol，3.00當量)及丙-2-烯酸甲酯(559mg，6.49mmol，5.00當量)於MeCN(15mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離，獲得374mg(53%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：548.19[M+H]⁺ 。

步驟5：合成3-[[(2S,4S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯

將3-[[(2S,4S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯(374mg，0.68mmol，1.00當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得250mg呈淺黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：418.11[M+H]⁺ 。

步驟6：合成3-[[(2S,4S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸

將3-[[(2S,4S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸甲酯(250mg，0.60mmol，1.00當量)及LiOH(76mg，3.17mmol，3.00當量)於THF(10mL)及水(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著將所得溶液用3mL水稀釋，用2×5mL EtOAc萃取且合併水層，且用氯化氫(1M)將水層之pH值調節至4，且接著用2×5mL EtOAc萃取所得水溶液且將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得180mg呈淺黃色粗油狀之標題化合物。LCMS (ESI,m/z)：404.10[M+H]⁺ 。

步驟7：合成6-[4-(3-[[(2S,4S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-[[(2S,4S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(170mg，0.42mmol，1當量)、DIEA(163.4mg，1.26mmol，3.00當量)、HATU(160.3mg，0.42mmol，1.00當量)及Int-A4(87.3mg，0.46mmol，1.10當量)於DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘，且接著將所得溶液用3×50ml EtOAc萃取，用3×50ml鹽水洗滌且將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(25.1mg，10.38%)。LCMS(ESI,m/z)：574.05[M+H]⁺ 。¹ HNMR：(CD3OD,400MHz)：δ 8.42(d,J =2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.77(dd,J =9.2,2.4Hz,1H),6.86(d,J =8.8Hz,1H),4.74(dt,J =11.0,5.5Hz,1H),3.79-3.61(m,12H),3.53-3.47(m,2H),3.08(d,J =7.6Hz,1H),2.64(dd,J =11.6,5.2Hz,2H),2.43-2.40(m,1H),1.92(td,J =12.2,8.3Hz,1H)。

實例134：(S)-3-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲基)丙醯胺

步驟1：合成3-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯

將丙-2-烯酸乙酯(600mg，5.99mmol，1.20當量)、Int-A4(940mg，4.99mmol，1.00當量)於乙醇(10mL)中之溶液在80℃下攪拌5.5小時。在真空中濃縮所得溶液，獲得1.29g呈白色油狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：289.16[M+H]⁺

步驟2：合成3-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸

將3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙酸乙酯(1.56g，5.41mmol，1.00當量)、LiOH(648mg，27.06mmol，5.00當量)、水(3mL)於甲醇(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用氯化氫將溶液之pH值調節至5。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(10：1)溶離，獲得687mg(49%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：261.13[M+H]⁺

步驟3：合成5-[(2S)-2-(疊氮基甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(1g，2.54mmol，1.00當量)、DPPA(1.4g，5.09mmol，2.00當量)、DBU(772.6mg，5.07mmol，2.00當量)於甲苯(15mL)中之溶液在100℃下攪拌6小時。在真空濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得1g(94%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：419.18[M+H]⁺

步驟4：合成5-[(2S)-2-(胺甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基 矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[(2S)-2-(疊氮基甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1g，2.39mmol，1.00當量)、鈀碳(200mg)於甲醇(15mL)中之溶液在室溫下在H₂ 氛圍下攪拌0.5小時。濾出固體。在真空中濃縮所得溶液，獲得864mg呈黑色油狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：393.19[M+H]⁺

步驟5：合成(S)-3-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲基)丙醯胺

將3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙酸(220.22mg，0.85mmol，1.10當量)、5-[(2S)-2-(胺甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(300mg，0.76mmol，1.00當量)、HATU(441mg，1.16mmol，1.50當量)、DIEA(298mg，2.31mmol，3.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得224mg(46%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：635.30[M+H]⁺

步驟6：合成(S)-3-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲基)丙醯胺

將3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲基]丙醯胺(202mg，0.32mmol，1.00當量)、TFA(2mL)於DCM (10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(105mg，65%)。LCMS(ESI,m/z)：505.10[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ：8.41(dd,J =2.4,0.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.74(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.87(dd,J =9.2,0.9Hz,1H),4.46(t,J =5.3Hz,1H),3.73(t,J =5.2Hz,5H),3.48(dd,J =13.8,4.7Hz,1H),3.38(d,J =9.2Hz,2H),2.69-2.67(m,2H),2.58(t,J =5.2Hz,4H),2.44(t,J =7.0Hz,2H),2.35-2.26(m,1H),2.02(s,1H),1.89-1.69(m,2H)。

實例135：6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲基]胺基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲基]胺基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將5-[(2S)-2-(胺甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(470mg，1.20mmol，1.00當量)、DIEA(14.45mg，0.11mmol，0.10當量)、6-[4-(丙-2-烯醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(257.5mg，1.06mmol，0.95當量)於異丙醇(10mL)中之溶液在100℃下攪拌20小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得410mg(54%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：635.31[M+H]⁺

步驟2：合成6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲基]胺基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-[3-([[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲基]胺基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(400mg，0.63mmol，1.00當量)、TFA(3mL)於DCM(15mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(46mg，14%)。LCMS(ESI,m/z)：505.10[M+H]+,¹ HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.36(s,1H),8.52(d,J =2.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.89(d,J =9.1Hz,1H),6.94(d,J =9.1Hz,1H),4.34(d,J =6.7Hz,1H),3.86-3.60(m,4H),3.56-3.50(m,5H),3.20(d,J =11.0Hz,1H),2.88-2.53(m,4H),2.49-2.43(m,2H),2.13(s,1H),1.90(s,1H),1.67-1.60(m,2H)。

實例136：(S)-6-(4-(3-(甲基((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈。

步驟1：合成2-((3-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸(S)-第三丁酯

將6-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)菸鹼腈(500mg，2.07mmol，1.00當量)、DIEA(26.7mg，0.21mmol，0.10當量)、2-(胺甲基)吡咯啶-1-甲酸(S)-第三丁酯(454.5mg，2.27mmol，1.10當量)於i-PrOH(10ml)中之溶液在100℃下攪拌15小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得700mg(76.7%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：443.28[M+H]+

步驟2：合成2-(((3-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸(S)-第三丁酯。

將2-((3-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸(S)-第三丁酯(511mg，1.15mmol，1.00當量)、(HCHO)n(312mg，3.00當量)、乙酸(0.5mL)、NaBH3CN(218.6mg，3.48mmol，3.00當量)於甲醇(20mL)中之溶液在室溫下攪拌20小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(40：60)溶離，獲得500mg(95%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：457.29[M+H]+

步驟3：合成(S)-6-(4-(3-(甲基(吡咯啶-2-基甲基)胺基)丙醯基)哌嗪-1-基)於鹼腈。

將2-(((3-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸(S)-第三丁酯(500mg，1.10mmol，1.00當量)於氯化氫-二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空中濃縮，獲得400mg呈褐色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：357.24[M+H]+

步驟4：合成(S)-6-(4-(3-(甲基((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈。

將(S)-6-(4-(3-(甲基(吡咯啶-2-基甲基)胺基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈(400mg，1.12mmol，1.00當量)、TEA(339.4mg，3.35mmol，3.00當量)、Int-A6(479mg，1.46mmol，1.30當量)於乙醇(20mL)中之溶液在70℃下攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(80：20)溶離，獲得980mg呈黃色固體狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：649.33[M+H]+

步驟5：合成(S)-6-(4-(3-(甲基((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

將(S)-6-(4-(3-(甲基((1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基)丙醯基)哌嗪-l-基)菸鹼腈(900mg，1.39mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(38mg，5%)。LCMS(ESI,m/z)：519.10[M+H]+,¹ H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 10.81(s,1H),8.44(d,J=2.3 Hz,1H),7.91(s,1H),7.67(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.64(d,J=9.1Hz,1H),4.33(q,J=7.5Hz,1H),3.75(d,J=10.3Hz,4H),3.69(d,J=5.5Hz,3H),3.58(d,J=6.3Hz,2H),3.47-3.26(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.62-2.38(m,4H),2.31(s,4H),2.15-1.87(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.66-1.61(m,1H)。

實例137：6-[4-(3-[[(7S)-6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-(3-[[(7R)-6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成2-[[(2-氯吡啶-3-基)甲基]胺基]乙酸甲酯

將2-胺基乙酸甲酯鹽酸鹽(39.89g，317.71mmol，1.50當量)、2-氯吡啶-3-甲醛(30g，211.93mmol，1.00當量)及TEA(42.9g，423.95mmol，2.00當量)於甲醇(200mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時，且接著添加NaBH4(16.17g，427.44mmol，2.00當量)，且接著將所得溶液在室溫下再攪拌40分鐘，且接著藉由添加250mL水淬滅所得溶液，用2×300mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×300mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：2)溶離，獲得26.1g(57%)呈黃色油狀之標題化合物。 LCMS(ESI,m/z)：215.05[M+H]⁺ 。

步驟2：合成2-[[( 第三丁氧基)羰基][(2-氯吡啶-3-基)甲基]胺基]乙酸甲酯

將2-[[(2-氯吡啶-3-基)甲基]胺基]乙酸甲酯(26.6g，123.9mmol，1.00當量)及TEA(37.6g，371.6mmol，3.00當量)於DCM(200mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且接著添加(Boc)2O(40.6g，186mmol，1.50當量)，且接著在室溫下再攪拌所得溶液1.5小時，在真空中濃縮所得溶液且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：6)溶離，獲得26.8g(69%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：315.05[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6,7-二甲酸6-第三丁酯7-甲酯

在氮氣下，將2-[[(第三丁氧基)羰基][(2-氯吡啶-3-基)甲基]胺基]乙酸甲酯(4g，12.71mmol，1.00當量)、Pd(PPh3)4(1.47g，1.27mmol，0.10當量)、K3PO4(8.1g，3.00當量)及PhOH(358mg，0.30當量)於DMF(75mL)中之溶液在90℃下攪拌2.5小時，且接著將所得溶液用100mL EA稀釋，用3×80mL H₂ O洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離，獲得620mg(18%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：279.13[M+H]⁺ 。

步驟4：合成7-(羥甲基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯

將5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6,7-二甲酸6-第三丁酯7-甲酯(1.46 g，5.25mmol，1.00當量)及LAH(597mg，17.6mmol，3.00當量)於THF(60mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時，且接著藉由添加2mL水及2mL 20% NaOH水溶液淬滅所得溶液，且接著經無水硫酸鈉乾燥混合物，且接著在真空中濃縮所得溶液且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(7：3)溶離，獲得210mg(16%)呈橙色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：251.13[M+H]⁺ 。

步驟5：合成[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基]甲醇鹽酸鹽

將7-(羥甲基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯(210mg，0.84mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得156mg(粗物質)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：151.08[M+H]⁺ 。

步驟6：合成5-[7-(羥甲基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基]甲醇鹽酸鹽(500mg，3.33mmol，1.00當量)、Int-A6(1.08g，3.28mmol，1.00當量)及TEA(1g，9.88mmol，3.00當量)於乙醇(25mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(8：2)溶離，獲得464mg(31%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：443.16[M+H]⁺ 。

步驟7：合成3-([6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基] 甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基]甲氧基)丙酸甲酯

將5-[7-(羥甲基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(270mg，0.61mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (595mg，1.83mmol，3.00當量)及丙-2-烯酸甲酯(157mg，1.82mmol，3.00當量)於MeCN(12mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且接著將所得溶液用20mL EtOAc稀釋，用3x15mL H₂ O洗滌，且將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(67：33)之矽膠管柱上，獲得114mg(35%)呈無色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：529.20[M+H]⁺ 。

步驟8：合成3-([6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基]甲氧基)丙酸

將3-([6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基]甲氧基)丙酸甲酯(540mg，1.02mmol，1.00當量)及LiOH.H₂ O(214mg，5.10mmol，5.00當量)於甲醇(5mL)及水(1mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著用氯化氫(12M)將溶液之pH值調節至5，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得420mg呈褐色粗固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：515.19[M+H]⁺ 。

步驟9：合成3-([6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基]甲氧基)丙酸

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基]甲氧基)丙酸(460mg，0.89mmol，1.00當量)及TFA(5mL)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得344mg呈褐色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：385.10[M+H]⁺ 。

步驟10：合成6-[4-(3-[[(7S)-6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-(3-[[(7R)-6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-([6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-基]甲氧基)丙酸(344mg，0.90mmol，1.00當量)、HATU(339mg，0.89mmol，1.00當量)、DIEA(576mg，4.46mmol，5.00當量)及Int-A4(232mg，0.89mmol，1.00當量)置放於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，在濃縮之後，且接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得標題化合物。絕對立體化學係基於針對實例18異構體B獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認(S )-絕對立體化學且經觀測為更強力對映異構體。

呈白色固體狀之異構體A(39.8mg，30%)。LCMS(ESI,m/z)：555.10[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d 4,300MHz)δ 8.50(d,J =3.9Hz,1H),8.45(s,1H),8.29(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.38(dd,J =8.4,5.1 Hz,1H),6.89(d,J =8.7Hz,1H),5.78(t,J =3.0Hz,1H),5.28(d,J =14.7Hz,1H),4.70(d,J =14.7Hz,1H),4.10(dd,J =10.2,2.7Hz,1H),3.87-3.54(m,11H),2.61(dd,J =10.5,5.4Hz,2H)。tR=4.838min(CHIRALPAK IC-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30，1.0mL/min)及呈白色固體狀之異構體B(38.1mg，29%)。LCMS(ESI,m/z)：555.10[M+H]⁺ ,tR=5.930min(CHIRALPAK IC-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30，1.0mL/min)。

實例138：3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲基]丙醯胺

步驟1：合成5-[(2S)-2-[(甲基胺基)甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(570mg，1.45mmol，1.00當量)、氫氧化鉀(15mg，0.27mmol，0.20當量)、CH₂ O(47mg，1.57mmol，1.20當量)、NaBH₄ (100mg，2.64mmol，2.00當量)於甲醇(20mL)中之溶液在50℃下於油浴中攪拌4小時。所得溶液用2×200mL DCM萃取且合併有機層且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(96：4)溶離，獲得380mg(64%)呈黃色油狀之標題化合物。 LCMS(ESI,m/z)：407.20[M+H]⁺

步驟2：合成3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲基]丙醯胺。

將3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙酸(248mg，0.95mmol，1.00當量)、DIEA(368mg，2.85mmol，3.00當量)、HATU(365mg，0.96mmol，1.02當量)、5-[(2S)-2-[(甲基胺基)甲基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(386mg，0.95mmol，1.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN(15：85)溶離，獲得300mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：649.32[M+H]⁺

步驟3：合成3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲基]丙醯胺

將3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲基]丙醯胺(300mg，0.46mmol，1.00當量)、TFA/DCM溶液(12mL)於DCM(10mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。用NH₂ CH₂ CH₂ OH將溶液之pH值調節至8。藉由快速製備型HPLC純化粗產物(150mg)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(97.9mg，41%)。LCMS(ESI,m/z)：519.24[M+H]⁺ ,¹ H NMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ：8.41(d,J =2.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.75-7.73(m,1H),6.87-6.85(m,1H),4.63-4.60(m,1H),3.74-3.72(m,6H),3.40-3.37(m,1H),3.31-3.29(m,1H),3.14(s,3H),2.74-2.70(m,2H),2.68-2.53(m,6H),2.32-2.27(m,1H),2.06-2.05(m,1H),1.85-1.76(m,2H)

實例139：6-[4-(3-[[(2S)-4-(甲氧基甲基)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成(2S)-4-(羥甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯

將(2S)-4-亞甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(5g，20.72mmol，1.00當量)、BH₃ SMe₂ (3.47g，2.20當量)、氫氧化鈉(1.05g，26.25mmol，1.25當量)、水(20mL)、H₂ O₂ (2.14g，3.00當量)於THF(100mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。用H₂ O淬滅所得溶液。用5×20mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得2.5g(47%)呈紅色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：260.15[M+H]+

步驟2：合成(2S)-1-[( 第三丁氧基)羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-甲酸

將(2S)-4-(羥甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(1.5g，5.78mmol，1.00當量)、氫化鈉(461.6g，19.23mol，2.00當量)、MeI(4.1 g，5.00當量)於THF(25mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。將所得溶液用H₂ O淬滅且用5×20mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(15：85)溶離，獲得1.1g(73%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：260.15[M+H]+

步驟3：合成(2S)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將二硼烷(1.37g，15.94mmol，1.00當量)、(2S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-甲酸(15mL)之溶液在室溫下攪拌3小時。用H₂ O淬滅所得溶液。用3×20mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。在真空中濃縮所得混合物，獲得1.3g(33%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：246.17[M+H]+

步驟4：合成[(2S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]甲醇

將(2S)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，5.30mmol，1.00當量)於氯化氫-1,4二噁烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物，獲得1g(粗物質)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：146.12[M+H]+

步驟5：合成5-[(2S)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將[(2S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]甲醇(760mg，5.23mmol，1.00當量)、TEA(1.69g，16.70mmol，3.00當量)、Int-A6(1.72g，5.23mmol，1.00當量)於乙醇(15mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。用 H₂ O淬滅所得溶液。用EtOAc(3×50mL)萃取溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得375mg(16%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：438.21[M+H]⁺

步驟6：合成3-[[(2S)-4-(甲氧基甲基)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸第三丁酯

將Cs₂ CO₃ (312.5mg，0.96mmol，1.50當量)、5-[(2S)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-2,3-二氫嗒

-3-酮(280mg，0.64mmol，1.00當量)、丙-2-烯酸第三丁酯(410mg，3.20mmol，5.00當量)於MeCN(15mL)中之溶液在40℃下攪拌20小時。在真空中濃縮所得混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得152mg(42%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：566.29[M+H]⁺

步驟7：合成3-[[(2S)-4-(甲氧基甲基)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸

將3-[[(2S)-4-(甲氧基甲基)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸第三丁酯(140mg，0.25mmol，1.00當量)、TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(10：1)溶離，獲得90mg(96%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：380.15[M+H]⁺

步驟8：合成6-[4-(3-[[(2S)-4-(甲氧基甲基)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-[[(2S)-4-(甲氧基甲基)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(78mg，0.21mmol，1.00當量)、EDC/HCl(99mg，2.50當量)、4-二甲胺基吡啶(50.3mg，0.41mmol，2.00當量)、Int-A4(46.4mg，0.25mmol，1.20當量)於DME(3mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(6.1mg，5%)。LCMS(ESI,m/z)：550.20[M+H]+,1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.45(d,J =2.3Hz,1H),8.13(d,J=2.9Hz,1H),7.79(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.89(d,J =9.1Hz,1H),4.66(d,J =7.6Hz,1H),3.87-3.60(m,11H),3.54-3.40(m,3H),3.36(s,3H),3.27(s,1H),3.25-3.08(m,1H),2.64-2.62(m,2H),2.58-1.39(m,3H)

實例140：6-(4-[3-[(1R)-1-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[3-[(1S)-1-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈。

步驟1：合成(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-甲酸

將Int-A6(3.28g，9.98mmol，1當量)、(2S)-吡咯啶-2-甲酸(1.15g，9.99mmol，1.00當量)、TEA(2.02g，19.96mmol，2.00當量)於MeCN(20mL)中之溶液在60℃下攪拌3小時。在將所得溶液冷卻至室溫之後濾出固體。濃縮所得混合物。此產生3.91g(96.19%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：408.15[M+H]⁺

步驟2：合成(2S)-N-甲氧基-N-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-甲醯胺

將(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-甲酸(3.91g，9.60mmol，1當量)、SOCl2(1.4mL，11.70mmol，2當量)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著將所得溶液濃縮及溶解於DCM(30mL)中，接著添加甲氧基(甲基)胺鹽酸鹽(1.9g，19.19mmol，2當量)及TEA(2.9g，28.79mmol，3當量)。使所得溶液在攪拌下在室溫下再反應1小時。將所得混合物用2×10 H₂ O洗滌。接著將有機物合併且濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/2)之矽膠管柱上。此產生2.02g(46.7%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：451.19[M+H]⁺

步驟3：合成5-[(2S)-2-乙醯基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(2S)-N-甲氧基-N-甲基-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-甲醯胺(2.02g，4.48mmol，1當量)於THF(30mL)中之溶液維持於氮氣惰性氛圍下。此後接著添加溴(甲基)鎂(4.5mL，37.60mmol，3.00當量)於THF(mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液4小時。接著藉由添加50mL水淬滅反應物。用3×50ml EtOAc萃取所得溶液且濃縮有機層。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/2)之矽膠管柱上。此產生1.434g(78.88%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：406.17[M+H]⁺

步驟4：合成5-[(2S)-2-(1-羥乙基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[(2S)-2-乙醯基吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.434g，3.54mmol，1當量)、CaCl2(784mg，7.06mmol，2.00當量)、NaBH4(268mg，7.08mmol，2.00當量)於THF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。濾出固體。濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(2/3)之矽膠管柱上。此產生1.02g(70.8%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：408.19[M+H]⁺

步驟5：合成3-[1-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基) 乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙氧基]丙酸第三丁酯

將5-[(2S)-2-(1-羥乙基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(600mg，1.47mmol，1當量)、丙-2-烯酸第三丁酯(941.7mg，7.35mmol，4.99當量)、Cs₂ CO₃ (479.7mg，1.47mmol，1.00當量)於MeCN(10mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。濾出固體。濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。此產生190mg(24.1%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：536.27[M+H]⁺

步驟6：合成3-[1-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

--4-基]吡咯啶-2-基]乙氧基]丙酸.

3-[1-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙氧基]丙酸第三丁酯(180mg，0.34mmol，1當量)於DCM(3mL)及TFA(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液3小時。濃縮所得混合物。將所得溶液溶解於5mL含NH3(氣體)之MeOH中且使其在攪拌下在室溫下再反應1小時。再次濃縮所得混合物。此產生117mg(99.7%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：350.12[M+H]⁺

步驟7：合成6-(4-[3-[(1R)-1-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[3-[(1S)-1-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈。

將3-[1-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]乙氧基]丙酸(117mg，0.33mmol，1當量)、Int-A4(66.2mg，0.35mmol，1.05當量)、HATU(127.4mg，0.33mmol，1當量)、DIEA(129.9mg，1.01mmol，3.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1整夜。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用3×10ml EtOAc萃取所得溶液，濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/2)之矽膠管柱上。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物，呈白色固體狀之異構體A(15.3mg，8.79%)LCMS(ESI,m/z)：520.10[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d 4,300MHz)δ 8.44(dd,J =2.3,0.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.78(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.88(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),4.36(q,J =7.9Hz,1H),3.90(dt,J =9.1,6.1Hz,1H),3.78~3.63(m,7H),3.67-3.48(m,3H),3.37(d,J =6.1Hz,2H),2.49(t,J =5.9Hz,2H),2.21(dt,J =13.3,6.6Hz,1H),1.98(q,J =5.1,4.7Hz,1H),1.81-1.52(m,2H),1.20(d,J =6.1Hz,3H)。tR=3.117min(CHIRALPAK ID-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30，1.0mL/min)及呈白色固體狀之異構體B(4.6mg，2.64%)。LCMS(ESI,m/z)：520.10[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.44(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.78(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),6.88(dd,J =9.1,0.9Hz,1H),4.52(t,J =7.6Hz,1H),3.91-3.60(m,12H),3.42(s,2H),2.65(td,J =6.0,2.4Hz,2H),2.23-2.07(m,1H),2.09-1.82(m,2H),1.70(dt,J =14.3,7.4Hz,1H),1.16(d,J =6.3Hz,3H)。tR=3.770min(CHIRALPAK ID-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30，1.0mL/min)。

實例141：6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈、6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈、6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：合成(2S)-2-(1-羥基戊-4-烯-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

在維持於氮氣惰性氛圍下，(2S)-2-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10g，50.19mmol，1.00當量)於THF(50mL)中之溶液，接著在-10℃下向所得溶液中添加含溴(丁-3-烯-1-基)鎂之THF(120mL)(1M,1.20當量)，接著在室溫下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM溶離，獲得7g(55%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：256.18[M+H]⁺

步驟2：合成(2S)-2-[(4E)-1-羥基-6-側氧基己-4-烯-1-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將(2S)-2-(1-羥基戊-4-烯-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.1g，19.97mmol，1.00當量)、Grubbs第2代催化劑(0.85g，0.05當量)、(2E)-丁-2-烯醛(7g，99.87mmol，5.00當量)於DCM(30mL)中之溶液在50℃下於油浴中攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM溶離。此產生2.85g(50%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：284.18[M+H]⁺

步驟3：合成(2S)-2-[5-(2-側氧基乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將(2S)-2-[(4E)-1-羥基-6-側氧基己-4-烯-1-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.83g，9.99mmol，1.00當量)、氫化鈉(40mg，1.67mmol，0.10當量)於THF(30mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮所得混合物，獲得2.83mg(粗物質)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：284.18[M+H]⁺

步驟4：合成2-[5-[(2S)-1-[( 第三丁氧基)羰基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙酸

將(2S)-2-[5-(2-側氧基乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.83g，9.99mmol，1.00當量)、AgNO3(7.2g，4.00當量)、氫氧化鈉(1.6g，40.00mmol，4.00當量)於甲醇(20mL)及水(40mL)中之溶液在室溫下攪拌2天。濾出固體。用氯化氫水溶液(2M)將溶液之pH值調節至4。真空濃縮所得混合物。將所得混合物用100mL×3之DCM萃取且合併有機層。此產生0.75g(25%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：300.17[M+H]⁺

步驟5：合成(2S)-2-(5-[2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將2-[5-[(2S)-1-[(第三丁氧基)羰基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙酸(300mg，1.00mmol，1.00當量)、DIEA(645mg，4.99mmol，5.00當量)、HATU(260mg，0.68mmol，2.00當量)、Int-A4(450mg，2.00mmol，2.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。接著藉由添加100mL水淬滅反應物。將所得溶液用3×50mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM溶離，獲得200mg(43%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：470.27[M+H]⁺

步驟6：合成6-[4-(2-[5-[(2S)-吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈鹽酸鹽

將(2S)-2-(5-[2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，2.34mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮所得混合物，獲得0.9g(95%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：370.22[M-Cl]⁺

步驟7：合成6-[4-(2-[5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-(2-[5-[(2S)-吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(900mg，2.22mmol，1.00當量)、TEA(670mg，6.62mmol，3.00當量)、Int-A6(880mg，2.68mmol，1.20當量)於乙醇(20mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM溶離，獲得650mg(44%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：662.30[M+H]

步驟8：合成6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈、6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈、6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環 戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-[4-(2-[5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(650mg，0.98mmol，1.00當量)於DCM(5mL)及TFA(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得標題化合物。異構體B之絕對立體化學係基於針對實例141異構體B獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認更強力對映異構體之絕對立體化學。其餘的非對映異構體A、C及D之絕對立體化學係任意指定。

呈白色固體狀之異構體A(29.2mg，19%)。LCMS(ESI,m/z)：532.30[M+H]⁺ ,HNMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.24(s,1H),8.49(d,J =2.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.87(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.88(d,J =9.1Hz,1H),4.46(q,J =7.8Hz,1H),4.35-4.23(m,1H),3.82(q,J =7.4Hz,1H),3.70-3.62(m,3H),3.52(d,J =10.2Hz,4H),3.23-3.14(m,1H),2.66(dd,J =14.8,6.5Hz,1H),2.40(dd,J =14.8,6.2Hz,1H),2.19-2.01(m,1H),2.02(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.71-1.40(m,4H)。tR=6.92min CHIRALPAK ID-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20，1.0mL/min)

呈白色固體狀之異構體B(26.9mg，18%)。LCMS(ESI,m/z)：532.30[M+H]⁺ ,HNMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ12.29(s,1H),8.51(d,J =2.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.89(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),6.93(d,J =9.0Hz,1H),4.48(q,J =7.6Hz,1H),4.19(p,J =6.3Hz,1H),3.72 (dd,J =13.0,6.0Hz,5H),3.54(d,J =6.3Hz,7H),3.25-3.15(m,1H),2.70(dd,J =15.4,6.1Hz,1H),2.51-2.43(m,1H),2.13-1.95(m,2H),1.90(tt,J =9.4,4.6Hz,2H),1.71-1.47(m,4H)。tR=3.95min CHIRALPAK ID-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20，1.0mL/min)，呈白色固體狀之異構體C(0.6mg)。LCMS(ESI,m/z)：532.30[M+H]⁺ ,HNMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ12.29(s,1H),8.51(d,J =2.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.89(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.93(d,J =9.2Hz,1H),4.48(q,J =7.5Hz,1H),4.19(t,J =6.3Hz,1H),3.72(d,J =9.6Hz,3H),3.65(s,2H),3.54(s,5H),3.19(d,J =9.7Hz,1H),2.75-2.67(m,1H),2.55(m,1H),2.08(d,J =6.9Hz,1H),2.01(d,J =6.1Hz,1H),1.89(dd,J =13.1,5.4Hz,2H),1.64(s,3H),1.64-1.50(m,1H)。tR=8.23min CHIRALPAK ID-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20，1.0mL/min)及呈白色固體狀之異構體D(1.6mg)。LCMS(ESI,m/z)：532.30[M+H]⁺ ,HNMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ12.37(s,1H),8.52(d,J =2.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.89(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.93(d,J =9.0Hz,1H),4.71(d,J =8.4Hz,1H),4.20(t,J =6.4Hz,1H),4.01(t,J =7.1Hz,1H),3.64-3.46(m,9H),3.24(s,1H),2.42(dd,J =15.5,6.7Hz,1H),2.26(dd,J =15.5,6.1Hz,1H),2.06-1.86(m,4H),1.63-1.44(m,4H)。tR=4.27min CHIRALPAK ID-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20，1.0mL/min)

實例142：5-[(4aR,7aR)-1-乙醯基-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4- (三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成(4aR,7aR)-6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

將(4aR,7aR)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.21mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (1439.6mg，4.42mmol，2.0當量)及Int-A6(1086.3mg，3.31mmol，1.50當量)於MeCN(30mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時，且接著將所得溶液用50ml H₂ O稀釋，用3×50ml EtOAc萃取，將有機層用1×50ml鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。於真空中，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(16/84)溶離，獲得(85.96%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：518.25[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[(4aR,7aR)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(4aR,7aR)-6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，0.96mmol，1.00當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得200mg呈白色粗固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：289.12[M+H]⁺ 。

步驟3：合成5-[(4aR,7aR)-1-乙醯基-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[(4aR,7aR)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(190mg，0.66mmol，1當量)、Ac2O(134.6mg，1.32mmol，2.00當量)及TEA(200.1mg，1.98mmol，3.0當量)於DCM(30mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著將所得溶液用30mL DCM稀釋，用3×30ml H₂ O洗滌，將有機層合併且用1×30ml鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(86.4mg，39.69%)。LCMS(ESI,m/z)：331.20[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz,)δ 7.87(s,1H),4.84-4.71(m,1H),3.84(d,J =5.4Hz,2H),3.64(d,J =9.9Hz,2H),3.53-3.20(m,2H),2.28-2.19(m,1H),2.03(s,3H),1.78-1.35(m,4H)。

實例143：5-[(4aS,7aS)-1-乙醯基-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成(4aS,7aS)-6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

將(4aS,7aS)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.21mmol，1當量)、Int-A6(726.4mg，2.21mmol，1.00當量)及TEA(670.7mg，6.63mmol，3.00當量)於EtOH(10mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：5)溶離，獲得678mg(59.17%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：519.26[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[(4aS,7aS)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(4aS,7aS)-6-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.58mmol，1當量)於HCl/二噁烷(9mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得190mg(63.33%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：289.12[M+H]+。

步驟3：合成5-[(4aS,7aS)-1-乙醯基-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[(4aS,7aS)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(729mg，2.53mmol，1當量)、Ac2O(516.3mg，5.06mmol，2.0當量)及TEA(767.7mg，7.59mmol，3.00當量)於DCM(10mL，0.12mmol)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，在濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(41.9mg，5.02%)。LCMS(ESI,m/z)：331.15[M+H]⁺ ,¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ 7.80(s,1H),4.84-4.71(m,1H),3.82-3.20(m,6H),2.32-2.19(m,1H),2.03(s,3H),1.76-1.27(m,4H)。

實例144：6-[4-[2-([2-[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙基]胺基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[2-([2-[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙基]胺基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-[1-(2-胺基乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[1-(2-疊氮基乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(370mg，0.77mmol，1當量)、PPh₃ (242.3mg，0.92mmol，1.2當量)於THF(15mL)及H₂ O(5mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(94/6)溶離，獲得217mg(62.00%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：455.20[M+H]⁺

步驟2：合成6-[4-(2-氯乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

在0℃下向Int-A4(1100mg，4.90mmol，1當量)、TEA(1486.2 mg，14.69mmol，3當量)於DCM(10mL)中之溶液中添加2-氯乙醯氯(663.5mg，5.87mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌所得溶液1小時。在真空中濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(56/44)溶離，獲得752mg(58.03%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：265.08[M+H]⁺

步驟3：合成6-(4-[2-[(2-[2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙基)胺基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將5-[1-(2-胺基乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(200mg，0.44mmol，1當量)、TEA(89.0mg，0.88mmol，2當量)、6-[4-(2-氯乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(116.5mg，0.44mmol，1當量)於EtOH(10mL)中之溶液在80℃下攪拌25小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/甲醇(97/3)溶離。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得96mg(31.95%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：683.30[M+H]⁺

步驟4：合成6-[4-[2-([2-[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙基]胺基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[2-([2-[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙基]胺基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-(4-[2-[(2-[2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙基)胺基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(80mg，0.12mmol，1當量)於DCM(1mL)及TFA(0.05mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加5mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應物。用3×30ml DCM萃取所得溶液且合併有機層。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物，呈白色固體狀之異構體A：(10.2mg，15.76%)。LCMS(ESI,m/z)：553.22[M+H]⁺ ,¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：8.52(d,J =2.4Hz,1H),8.26(d,J =8.0Hz,1H),7.89(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),7.45-7.27(m,4H),6.94(d,J =9.1Hz,1H),5.88(d,J =5.7Hz,1H),5.06(d,J =14.9Hz,1H),4.51(d,J =15.0Hz,1H),3.73-3.62(m,8H),3.53(d,J =15.1Hz,2H),2.47(d,J =7.0Hz,2H),1.99(d,J =14.4Hz,2H)。tR=3.565min(Chiralpak IG-3，2×25cm，5μm，MtBE(0.1% TEA)：MeOH=70：30，1.0mL/min)及呈白色固體狀之異構體B：(10.0mg，15.45%)。LCMS(ESI,m/z)：553.22[M+H]⁺ ,tR=4.753min(Chiralpak IG-3，2×25cm，5μm，MtBE(0.1% TEA)：MeOH=70：30，1.0mL/min)

實例145：6-[4-[(3R)-3-胺基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈；甲酸及6-[4-[(3S)-3-胺基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈；甲酸

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯酸甲酯

在N₂ (氣體)氛圍下，將5-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(2.0g，5.08mmol，1.00當量)、Pd[(烯丙基)Cl]₂ (93.0mg，0.25mmol，0.05當量)、Rockphos(239mg，0.51mmol，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (2.0g，6.14mmol，1.30當量)、(2E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(4.6mg，0.03mmol，5.00當量)於甲苯(5mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(27：73)溶離，獲得800mg(32%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：492.21[M+H]⁺

步驟2：合成3-(苯甲基胺基)-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸甲酯

將(2E)-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-烯酸甲酯(650 mg，1.32mmol，1.00當量)、1-苯基甲胺(700mg，6.53mmol，5.00當量)於n-BuOH(15mL)中之溶液在100℃下於油浴中攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(61：39)溶離，獲得630mg(80%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：599.28[M+H]⁺

步驟3：合成3-[[( 第三丁氧基)羰基]胺基]-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸甲酯

在H₂ 下，將3-(苯甲基胺基)-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸甲酯(600mg，1.00mmol，1.00當量)、鈀碳(200mg)、(Boc)₂ O(700mg，3.21mmol，3.00當量)於甲醇(30mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。濾出固體。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(30：70)溶離，獲得200mg(33%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：609.29[M+H]⁺

步驟4：合成3-[[( 第三丁氧基)羰基]胺基]-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸

將3-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸甲酯(190mg，0.31mmol，1.00當量)、LiOH.H₂ O(26mg，0.62mmol，2.00當量)於甲醇(1mL)及水(1mL)中之溶液在25℃下攪拌6小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得180mg(97%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：595.27[M+H]⁺

步驟5：合成N-[4-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-4-側氧基-1-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁酸(180mg，0.30mmol，1.00當量)、DIEA(40mg，0.31mmol，1.00當量)、HATU(115mg，0.30mmol，1.00當量)、Int-A4(59mg，0.31mmol，1.00當量)於DMF(4mL)中之溶液在25℃下攪拌1整夜。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(98：2)溶離，獲得200mg(86%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：766.37[M+H]⁺

步驟6：合成6-[4-[(3R)-3-胺基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈；甲酸及6-[4-[(3S)-3-胺基-4-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈；甲酸

將N-[4-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-4-側氧基-1-[[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.26mmol，1.00當量)、TFA/DCM溶液(12mL)於DCM(10mL)中之溶液在25 ℃下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。接著用NH₂ CH₂ CH₂ OH將其pH調節至8。在濃縮之後，藉由C18逆相層析(用H₂ O/CH₃ CN溶離)及對掌性製備型HPLC純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物，呈白色固體狀之異構體A(10.5mg，16%)。LCMS(ESI,m/z)：535.35[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d ₄ ,300MHz)δ ：8.55(s,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.81(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),6.92(d,J=9.1Hz,1H),4.70(dr,1H),3.81-3.74(m,10H),3.69-3.61(m,1H),3.59-3.40(m,4H),2.68-2.67(m,1H),2.58-2.55(m,1H),2.30-2.28(m,1H),2.04-2.02(m,1H),1.84-1.72(m,2H)。tR=4.088min(CHIRALPAK ID-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30，1.0mL/min)及呈白色固體狀之異構體B(20.9mg，32%)。LCMS(ESI,m/z)：535.30[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d ₄ ,300MHz)δ8.53(s,1H),8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.82-7.78(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),6.93-6.90(d,J=9.0Hz,1H),4.66(dr,1H),3.84-3.60(m,11H),3.58-3.40(m,3H),3.45-3.38(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.30-2.28(m,1H),2.04-2.02(m,1H),1.84-1.72(m,2H)。tR=6.124min(CHIRALPAK ID-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30，1.0mL/min)

實例146：6-[4-[3-([[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲基]胺基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[3-([[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲基]胺基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：合成5-[1-(疊氮基甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三.氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-3-酮(900mg，2.04mmol，1.00當量)於甲苯(15mL)中之攪拌溶液中添加DBU(0.8mL)及DPPA(1mL)。在80℃下攪拌所得溶液10小時。用200mL EtOAc稀釋所得溶液。用1×50mL NH₄ Cl及1×50mL NaHCO₃ 洗滌所得混合物。用1×50mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：4)之矽膠管柱上。此產生700mg(粗物質)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：467.18[M+H]⁺ 。

步驟2：合成5-[1-(胺甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[1-(疊氮基甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(700mg，1.50mmol，1.00當量)及鈀碳(100mg)於EtOAc(50mL)中之溶液在室溫下在氫氣下攪拌3小時。濾出固體。真空濃縮所得混合物。此產生500mg(粗物質)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：441.19[M+H]⁺

步驟3：合成3-[([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲基)胺基]丙酸第三丁酯

將5-[1-(胺甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(500mg，1.13mmol，1.00當量)及丙-2-烯酸第三丁酯(0.5mL)於乙醇(10mL)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生200mg(31%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：569.28[M+H]⁺ 。

步驟4：合成3-[([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲基)胺基]丙酸

將3-[([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲基)胺基]丙酸第三丁酯(110mg，0.19mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。此產生90mg(粗物質)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：383.13[M+H]⁺ 。

步驟5：合成3-[[( 第三丁氧基)羰基]([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲基)胺基]丙酸

向3-[([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H- 異吲哚-1-基]甲基)胺基]丙酸(90mg，0.24mmol，1.00當量)於THF(5mL)及水(5mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸氫鈉(50mg，0.60mmol，2.53當量)及Boc₂ O(50mg，0.23mmol，0.97當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用氯化氫(1M)將溶液之pH值調節至2。用100mL EtOAc稀釋所得溶液。用1×20mL水及1×20mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此產生100mg(粗物質)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：483.18[M+H]⁺ 。

步驟6：合成N-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基]-N-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲基)胺基甲酸第三丁酯

向3-[[(第三丁氧基)羰基]([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲基)胺基]丙酸(100mg，0.21mmol，1.00當量)於DMF(5mL)中之攪拌溶液中添加Int-A4(39mg，0.21mmol，1.0當量)、DIPEA(0.3mL)及HATU(79mg，0.21mmol，1.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。此產生70mg(52%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：653.28[M+H]⁺ 。

步驟7：合成6-[4-[3-([[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲基]胺基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[3-([[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲基]胺基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

向N-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基]-N-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]甲基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.11mmol，1.00當量)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加TFA(1.5mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物，呈白色固體狀之異構體A(3.1mg，25%)。LCMS(ESI,m/z)：553.30[M+H]⁺ 。¹ HNMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ 8.44(d,J =2.3Hz,1H),8.27(s,1H),7.77(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.43(dd,J =6.3,3.4Hz,1H),7.35(d,J =3.0Hz,3H),6.87(d,J =9.1Hz,1H),5.79(t,J =5.3Hz,1H),5.23(d,J =14.7Hz,1H),4.60(d,J =15.1Hz,1H),3.80-3.57(m,8H),3.15(dd,J =13.0,4.8Hz,1H),2.99(dd,J =13.0,5.8Hz,1H),2.94-2.83(m,2H),2.55(t,J =6.4Hz,2H)。Rt=2.778min(CHIRELPAK IF-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30，1.0mL/min)及呈白色固體狀之異構體B(4.1mg，33%)。LCMS(ESI,m/z)：553.30[M+H]⁺ 。Rt=3.698min(CHIRELPAK IF-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30，1.0mL/min)。

實例147：5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[(2S)-2- [(2R,5S)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將2-[5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙酸(400mg，0.81mmol，1當量)、Int-A3(161mg，0.81mmol，1.00當量)、HATU(370.7mg，0.97mmol，1.20當量)、DIEA(211.4mg，1.64 mmol，2.01當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得450mg(82.27%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：672.26[M+H]⁺

步驟2：合成5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(450mg，0.67mmol，1當量)、TFA(1mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物，呈白色固體狀之異構體A(14.4mg，3.97%)。LCMS(ESI,m/z)：542.95[M+H]⁺ ，¹ HNMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.23(s,1H),8.46(s,2H),8.13-8.03(m,1H),4.66(s,1H),4.32-3.91(m,2H),3.78-3.35(m,9H),3.28-3.18(m,1H),2.72-2.60(m,1H),2.41-2.38(m,1H),2.16-1.85(m,4H),1.72-1.37(m,4H)。tR=3.467min (CHIRALPAK IG-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1%DEA)：MeOH=80：20，1.0mL/min)，呈白色固體狀之異構體B(71.1mg，19.60%)。LCMS(ESI,m/z)：542.95[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.23(s,1H),8.44(s,2H),8.05(s,1H),4.50-4.39(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.83(q,J =7.5Hz,1H),3.78-3.66(m,2H),3.63-3.40(m,7H),3.20(m,1H),2.67(dd,J =14.7,6.6Hz,1H),2.40(dd,J =14.7,6.1Hz,1H),2.22-1.97(m,3H),1.93-1.80(m,1H),1.72-1.44(m,4H)。tR=4.847min(CHIRALPAK IG-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：MeOH=80：20，1.0mL/min)，呈白色固體狀之異構體C(6.8mg，1.87%)。LCMS(ESI,m/z)：542.95[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz,DMSO-d6 )δ ：12.23(s,1H),8.44(s,2H),8.05(s,1H),4.46(d,J =8.3Hz,1H),4.30(s,1H),3.88-3.63(m,3H),3.62-3.41(m,7H),3.24-3.13(m,1H),2.67(dd,J =14.7,6.6Hz,1H),2.40(dd,J =14.7,6.3Hz,1H),2.23-1.97(m,3H),1.93-1.80(m,1H),1.71-1.47(m,4H)。tR=5.783min(CHIRALPAK IG-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：MeOH=80：20，1.0mL/min)及呈白色固體狀之異構體D(23.5mg，6.48%)。LCMS(ESI,m/z)：542.95[M+H]⁺ ,¹ HNMR(300MHz,DMSO-d6 )δ：12.28(s,1H),8.46(s,2H),8.16(s,1H),4.48(d,J =7.5Hz,1H),4.20(t,J =6.2Hz,1H),3.77-3.66(m,5H),3.61-3.45(m,5H),3.26-3.14(m,1H),2.71(dd,J =15.4,6.1Hz,1H),2.49-2.43(m,1H),2.13-1.96(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.72-1.50(m,4H)。tR=6.854min(CHIRALPAK IG-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：MeOH=80：20，1.0mL/min)

實例148：5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成2-[5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙酸

將2-[5-[(2S)-吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙酸(980mg，4.92mmol，1.00當量)、TEA(900mg，8.89mmol，3.00當量)及Int-A6(600mg，1.82mmol，1.00當量)於甲醇(20mL)中之溶液在60℃下攪拌3小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得1.0g(41%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：492.21[M+H]⁺

步驟2：合成5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將2-[5-[(2S)-1-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1，6-二氫嗒

-4-基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙酸(400mg，0.81mmol，1.00當量)、HATU(310mg，0.82mmol，1.00當量)、DIEA(421mg，3.26mmol，4.00當量)及Int-A5(219mg，0.81mmol，1.00當量)於DMF(6mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著將所得溶液用10mL EtOAc稀釋，用3×8mL H₂ O洗滌，將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得450mg(82%)呈淺褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：671.27[M+H]⁺

步驟3：合成5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基] 氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[(2S)-2-(5-[2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(450mg，0.67mmol，1.00當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時，且接著在真空中濃縮所得溶液且接著將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，在濃縮之後，藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物，呈白色固體狀之異構體A(7.7mg，2.10%)。LCMS(ESI,m/z)：541.10[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d ₄ ,400MHz)δ 8.21(s,1H),8.08(d,J =2.4Hz,1H),7.56(dd,J =10.4,2.8Hz,1H),6.83(dd,J =8.8,0.8Hz,1H),4.73(t,J =7.7Hz,1H),4.34-4.31(m,1H),4.12(dd,J =8.6,4.5Hz,1H),3.81-3.52(m,9H),3.39(dd,J =11.0,5.9Hz,1H),2.73(dd,J =14.2,7.9Hz,1H),2.57(dd,J =14.2,4.4Hz,1H),2.26-2.13(m,3H),2.05-1.94(m,1H),1.82-1.64(m,4H)。tR=4.786min(CHIRALPAK IG-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.3% IPAmine)：EtOH=80：20，1.0mL/min)，呈白色固體狀之異構體B(4.8mg，1.32%)。LCMS(ESI,m/z)：541.10[M+H]⁺ ,¹ HNMR(甲醇-d 4,400MHz)δ 8.20(s,1H),8.06(d,J =2.7Hz,1H),7.55(dd,J =9.2,2.8Hz,1H),6.82(dd,J =9.2,0.7Hz,1H),4.78(t,J =7.8Hz, 1H),4.34-4.31(m,1H),4.12(dd,J =8.6,4.5Hz,1H),3.81-3.36(m,10H),2.48(dd,J =15.6,7.6Hz,1H),2.39(dd,J =15.2,4.8Hz,1H),2.27-2.20(m,1H),2.10-2.03(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.63(m,3H),1.59-1.46(m,1H)。tR=5.588min(CHIRALPAK IG-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20，1.0mL/min)，呈白色固體狀之異構體C(67.1mg，18.5%)。LCMS(ESI,m/z)：541.10[M+H]⁺ ，¹ HNMR(甲醇-d 4,400MHz)δ 8.13(s,1H),8.06(d,J =2.4Hz,1H),7.55(dd,J =9.2,2.8Hz,1H),6.79(d,J =9.2Hz,1H),4.44-4.33(m,2H),4.00-3.92(m,1H),3.71-3.35(m,10H),2.81(dd,J =14.0,8.0Hz,1H),2.53(dd,J =14.0,4.4Hz,1H),2.25-2.16(m,3H),1.98-1.91(m,1H),1.82-1.58(m,4H)。tR=2.182min(Repaired IA-3，0.46×10cm；5μm，(Hex：DCM=3：1)(10mmol NH3)：MeOH=70：30，1.0mL/min)及呈白色固體狀之異構體D(25.1mg，6.90%)。LCMS(ESI,m/z)：541.10[M+H]⁺ ，¹ HNMR(甲醇-d 4,400MHz)δ 8.27(s,1H),8.09(d,J =2.4,1H),7.57(dd,J =8.8,2.4Hz,1H),6.84(d,J =8.8,1H),4.51-4.44(m,1H),4.36-4.25(m,1H),3.82-3.32(m,11H),2.88(dd,J =14.8,7.2Hz,1H),2.59(dd,J =14.8,5.2Hz,1H),2.28-1.94(m,4H),1.82-1.59(m,4H)。tR=2.755min(Repaired IA-3，0.46×10cm；5μm，(Hex：DCM=3：1)(10mmol NH3)：MeOHOH=70：30，1.0mL/min)。

實例149：5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪 -1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：合成(2S)-2-[5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將2-[5-[(2S)-1-[(第三丁氧基)羰基]吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]乙酸(1.1g，3.67mmol，1.00當量)、DEIA(1.42g，3.00當量)、Int-A2(1.12g，3.67mmol，1.10當量)、HATU(1.54g，4.05mmol，1.10當量)於DMF(15mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得1.08g(57%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：514.26[M+H]⁺

步驟2：合成2-[5-[(2S)-吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮鹽酸鹽

將(2S)-2-[5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.08g，2.10mmol，1.00當量)於二噁烷/HCl(50mL，4M)中之溶液在25℃下攪拌2小時。在真空中濃縮所得溶液，獲得900mg(95%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：414.20[M+H]⁺

步驟3：合成5-[(2S)-2-[5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將2-[5-[(2S)-吡咯啶-2-基]氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮鹽酸鹽(870mg，1.93mmol，1.00當量)、TEA(637mg，6.30mmol，3.00當量)、Int-A6(920mg，2.80mmol，1.00當量)於EtOH(20mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3/2)溶離，獲得1.23g(90%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：706.29[M+H]⁺

步驟4：合成5-[(2S)-2-[(2S,5S)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[(2S)-2-[(2S,5R)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫 嗒

-3-酮、5-[(2S)-2-[(2R,5S)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-[(2S)-2-[(2R,5R)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[(2S)-2-[5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]吡咯啶-1-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1g，1.42mmol，1.00當量)、TFA(4mL)於DCM(20mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。用乙醇胺將溶液之pH值調節至8。在真空中濃縮溶劑且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，分別獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物，呈白色固體狀之異構體A(381.1mg，46.70%)。LCMS(ESI,m/z)：576.21[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,400MHz)δ ：10.80(s,1H),8.71(s,2H),8.05(s,1H),4.45(q,J =8.0Hz,1H),4.30(p,J =6.4Hz,1H),3.95-3.77(m,3H),3.72-3.43(m,7H),3.22-3.13(m,1H),2.68(dd,J =14.7,6.8Hz,1H),2.40(dd,J =14.7,6.0Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),2.04(t,J =10.2Hz,2H),1.86(d,J =11.3Hz,1H),1.71-1.62(m,4H)。tR=4.347min(CHIRALPAK ID-3，0.46×10cm；3μm,MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20，1.0mL/min，呈白色固體狀之異構體B(9.5mg，1.16%)。LCMS(ESI,m/z)：576.21[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,400MHz)δ ：12.34(s,1H),8.73(d,J =0.9Hz,2H),8.10(s,1H),4.65(s,1H),4.17(s,1H),4.09(t,J =6.4Hz,1H),3.90-3.71(m,4H),3.52(d,J =31.6Hz,5H),3.23(s,1H),2.66(dd,J =15.0,6.8Hz,1H),2.43(dd,J =14.9,5.8Hz,1H),2.04(d,J =14.8Hz,3H),1.89(s,1H),1.63-1.54(m,4H)。tR=3.343min(CHIRALPAK ID-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20，1.0mL/min，呈白色固體狀之異構體C(75.2mg，9.21%)。LCMS(ESI,m/z)：576.21[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,400MHz)δ 12.30(s,1H),8.74(d,J =0.9Hz,2H),8.16(s,1H),4.48(q,J =7.6Hz,1H),4.20(p,J =6.3Hz,1H),3.86(t,J =5.2Hz,2H),3.80(d,J =4.8Hz,2H),3.72(q,J =7.1Hz,1H),3.54(q,J =6.1,5.7Hz,5H),3.20(dd,J =10.5,6.6Hz,1H),2.72(dd,J =15.4,6.2Hz,1H),2.50-2.42(m,1H),2.11-1.97(m,2H),1.90(ddt,J =17.2,10.5,4.7Hz,2H),1.63-1.54(m,4H).1.60(ddt,J =34.2,13.3,6.5Hz,4H)。tR=8.697min(CHIRALPAK ID-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20，1.0mL/min及呈白色固體狀之異構體D(11.2mg，1.37%)。LCMS(ESI,m/z)：576.21[M+H]⁺ ,¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,400MHz)δ ：12.25(s,1H),8.71(d,J =0.9Hz,2H),8.05(s,1H),4.46(q,J =8.0Hz,1H),4.30(q,J =6.6Hz,1H),3.91-3.77(m,3H),3.70-3.39(m,7H),3.18(t,J =8.8Hz,1H),2.68(dd,J =14.7,6.8Hz,1H),2.40(dd,J =14.6,6.0Hz,1H),2.15(d,J =10.1Hz,1H),2.04(dd,J =12.4,7.7Hz,2H),1.86(d,J =10.7Hz,1H),1.71-1.62(m,4H)。tR=5.195min(CHIRALPAK ID-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20，1.0mL/min。

實例150：5-[5-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲 基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：5-(5-羥基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(2.8g，8.52mmol，1.00當量)、2,3-二氫-1H-異吲哚-5-醇氫溴酸鹽(4.27g，19.76mmol，1.00當量)及TEA(10mL)於乙醇(40mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。將所得溶液用2×100mL EtOAc萃取且將有機層合併且在減壓下濃縮，獲得4.5g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 428.23。

步驟2：4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

-3-酮(4.5g，10.53mmol，1.00當量)、4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(20g，64.28mmol，8.00當量)、碳酸鉀(15g，108.53mmol，10.00當量)及DMF(50mL)中之溶液在80℃下攪拌2天。用2×200mL EtOAc萃取所得溶液且將有機層合併且在減壓下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚溶離，獲得呈黃色油狀之標題化合物(2g，31%)。LCMS：[M+H]⁺ 611.15。

步驟3：5-[5-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，0.25mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(5mL)中之溶液在45℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物且藉由C18逆相層析純化粗產物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 381.28。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.05(s,1H),7.27(d,J =8.4Hz,1H),7.02-6.91(m,2H),5.00(d,J =10.6Hz,4H),4.61-4.48(m,1H),3.21-3.10(m,2H),2.89-2.78(m,2H),2.11-2.08(m,2H),1.82-1.69(m,2H)。

藉由本文所描述之方法製備之本發明之其他例示化合物係提供於表E1中

#任意指定絕對立體化學。

*絕對立體化學係基於針對實例18，異構體B獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認(S )-絕對立體化學且經觀測為更強力對映異構體。

實例499：6-[4-[2-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：5-[(2-羥基乙基)胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(10g，30.4mmol，1當量)、TEA(9.2g，90.9mmol，2.989當量)、2-胺基乙-1-醇(2.1g，34.38mmol，1.130當量)於EtOH(100mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物且將粗殘餘物藉由矽膠管柱純化，用EtOAc/石油醚(60/40)溶離，獲得8.7g(81%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 354.14。

步驟2：2-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)乙酸乙酯

-3-酮(3g，8.49mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (8.3g，25.47mmol，3.00當量)、2-溴乙酸乙酯(4.2g，25.15mmol，2.96當量)於DMF(30mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用3×30mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。將有機層在減壓下濃縮且藉由矽膠層析純化，用EtOAc/石油醚(20/80)溶離，獲得1g(27%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 440.18。

步驟3：2-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)乙酸

將2-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)乙酸乙酯(1g，2.28mmol，1當量)、LiOH．H₂ O(286mg，6.82mmol，3.00當量)於MeOH(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用HCl(35%)將溶液之pH調節至6且藉由過濾收集固體，獲得160mg呈黃色油狀之標題化合物(17%)。LCMS：[M+H]⁺ 412.14。

步驟4：4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙酯

將2-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]- 1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)乙酸(160mg，0.40mmol，1當量)、DIPEA(100.8mg，0.78mmol，1.94當量)、EDCI(111.7mg，0.58mmol，1.45當量)、HOBT(78.6mg，0.58mmol，1.44當量)、Int-A4(95.4mg，0.51mmol，1.26當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得70mg(30.6%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 582.24。

步驟5：6-[4-[2-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙酯(70mg，0.12mmol，1當量)、TFA(0.25mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，且接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 452.40。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.46(s,1H),8.52(d,J =2.3Hz,1H),7.91(d,J =10.3Hz,2H),7.16(s,1H),6.95(d,J =9.2Hz,1H),4.29(m,2H),3.73-3.54(m,10H),3.47(m,2H)。

實例500：6-[4-[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將Int-A12(1000mg，3.39mmol，1當量)、DIPEA(1313.4mg，10.16mmol，3當量)、EDCI(974.0mg，5.08mmol，1.5當量)、HOBT(686.6mg，5.08mmol，1.5當量)、Int-A4(837.2mg，3.73mmol，1.1當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離且將殘餘物藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(64.7mg，4.1%)。LCMS：[M+H]⁺ 466.17。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：12.41(s,1H),8.49(d,J =2.3Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),6.96-6.83(m,2H),3.65(m,6H),3.53(d,J =9.6Hz,8H),2.57(t,J =6.4Hz,2H)。

實例501：6-[4-[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將Int-A11(67mg，0.23mmol，1當量)、DIPEA(87.7mg，0.68mmol，3.00當量)、EDCI(65.0mg，0.34mmol，1.5當量)、HOBT(45.8mg，0.34mmol，1.5當量)、Int-A4(55.9mg，0.25 mmol，1.1當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離且藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(16.5mg，15.6%)。LCMS：[M+H]⁺ 467.16。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ：13.30(s,1H),8.50(d,J =2.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.88(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.92(d,J =9.1Hz,1H),4.57-4.48(m,2H),3.77-3.51(m,12H),2.61(t,J =6.5Hz,2H)。

實例502：6-(4-[3-[(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙基)胺基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：6-(4-[3-[(2-羥基乙基)胺基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將Int-A25(400mg，1.65mmol，1當量)及2-胺基乙-1-醇(5mL)之溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用3×20mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。真空濃縮有機層。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得270mg(53.9%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 304.17。

步驟2：N-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸5-第三丁酯

將6-(4-[3-[(2-羥乙基)胺基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(270mg，0.89mmol，1當量)、TEA(269.1mg，2.66mmol，2.99當量)及(Boc)₂ O(233.1mg，1.07mmol，1.2當量)於DCM(15mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得350mg(97%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 304.22。

步驟3：N-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基]-N-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙基)胺基甲酸第三丁酯

將N-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(404mg，1.00mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (975mg，2.99mmol，2.99當量)、Int-A6(360.8mg，1.10mmol，1.10當量)於DMF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌3天。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮有機層且藉由矽膠層析純化殘餘物，用DCM/MeOH溶離，獲得550mg(79%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 696.31。

步驟4：6-(4-[3-[(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙基)胺基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將N-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙基]-N-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，0.72mmol，1當量)及TFA(0.5mL，6.73mmol，9.37當量)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，接著藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(39.3mg，12%)。LCMS：[M+H]⁺ 466.43；¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：12.48(s,1H),8.50(d,J =2.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.95(d,J =9.1Hz,1H),4.77(t,J =5.2Hz,1H),3.74-3.60(m,6H),3.55(m,6H),3.44(m,2H),2.70(t,J =6.7Hz,2H)。

實例503：5-[(2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]乙基)胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A12(200mg，0.68mmol，1當量)、Int-A3(201mg，0.74mmol，1.09當量)、HATU(283.4mg，0.75mmol，1.1當量)、DIPEA(262.7mg，2.03mmol，3當量)於DMF(10mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，接著藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(82.4mg，26%)。LCMS：[M+H]⁺ 476.13。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.40(s,1H),8.44(s,2H),7.87(s,1H),6.86(s,1H), 3.70(dt,J =22.7,5.8Hz,6H),3.53(dd,J =10.6,4.4Hz,8H),2.59(t,J =6.4Hz,2H)。

表E2中之以下實例係根據針對實例503所描述之方法由適當中間物類似地製備。

實例507：6-[4-(3-[2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]乙氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將Int-A10(100mg，0.38mmol，1.00當量)、DMF(1mL)、DIPEA(148mg，1.15mmol，3.00當量)、HATU(147mg，0.39mmol，1.01當量)及Int-A4(72mg，0.38mmol，1.00當量)之溶液在25℃下攪拌1小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH(92：8，v：v)溶離。在真空中濃縮溶液且藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體狀之標題化合物(84.5mg，51%)。LCMS：[M+H]⁺ 432.15。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.54(s,1H),8.51(s,1H),7.89-7.85(m,2H),6.94-6.92(d,J =8.8Hz,1H),6.49(s,1H),3.69- 3.66(m,6H),3.55-3.50(m,8H),2.61-2.58(t,J =6.4Hz,2H)。

表E3中之以下實例係根據針對實例507所描述之方法由Int-A10及適當中間物(分別為Int-A2及Int-A18)類似地製備。

實例510：6-[4-[3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：5-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(2.0g，6.08mmol，1當量)、TEA(1.2g，12.2mmol，2當量)、2-(甲基胺基)乙-1-醇(456.9mg，6.08mmol，1當量)於EtOH(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(50/50，v/v)溶離，獲得1600mg(72%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 368.15。

步驟2：3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙酸甲酯

-3-酮(1.6g，4.35mmol，1.00當量)、丙-2-烯酸甲酯(750mg，8.71mmol，2.00當量)、Cs₂ CO₃ (2.8g，8.59mmol，2.00當量)於ACN(100mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時。在減壓下濃縮所得混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：4)溶離，獲得600mg(30%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 454.19。

步驟3：3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙酸甲酯

-4-基]胺基]乙氧基)丙酸甲酯(660mg，1.46mmol，1當量)於DCM(5mL)及TFA(0.5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加5mL水淬滅反應物。用3×30mL DCM萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮所得混合物，獲得489mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 324.11。

步驟4：3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙酸

將3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙酸甲酯(489mg，1.51mmol，1當量)、LiOH．H₂ O(317.4mg，7.56mmol，5.00當量)於MeOH(5mL)及H₂ O(1mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。用HCl(2M)將溶液之pH值調節至7。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得469mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 310.09。

步驟5：6-[4-[3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙酸(469mg，1.52mmol，1當量)、Int-A4(340.8mg，1.52mmol，1當量)、HOBT(307.4mg，2.27mmol，1.5當量)、EDCI(436.1mg，2.27mmol，1.5當量)及DIPEA(588.0mg，4.55mmol，3當量)於DMF(2mL)中之溶液在30℃下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離且藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(80.6mg，11%)。LCMS：[M+H]⁺ 480.19。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.43(s,1H),8.50(d,J =2.2Hz,1H),7.94-7.87(m,2H),6.92(d,J =9.1Hz,1H),3.61(ddd,J =29.4,20.2,14.0Hz,14H),3.02(s,3H),2.56(d,J =6.3Hz,2H)。

實例511：6-[4-(6-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]己醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：N-[6-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-6-側氧基己基]胺基甲酸第三丁酯

將6-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]己酸(1g，4.32mmol，1.00當量)、HATU(1.6g，4.21mmol，1.00當量)、DIPEA(2.2g，17.02mmol，4.00當量)、Int-A4(814mg，4.32mmol，1.00當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用3×30mL二乙醚萃取且將有機層合併且在減壓下濃縮，獲得1.5g(86%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 402.24。

步驟2：6-[4-(6-胺基己醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將N-[6-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-6-側氧基己基]胺基甲酸第三丁酯(1.5g，3.74mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物，獲得1g(89%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 302.19。

步驟3：6-[4-(6-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]己醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-(6-胺基己醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(500mg，1.66mmol，1.00當量)、TEA(335mg，3.31mmol，2.00當量)及Int-A6(544mg，1.65mmol，1.00當量)於EtOH(10mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由矽膠層析純化，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得252mg(26%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 594.28。

步驟4：6-[4-(6-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]己醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-(6-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]己醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(252mg，0.42mmol，1.00當量)及TFA(3mL)於DCM(12mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(94.4mg，48%)。LCMS：[M+H]⁺ 464.19。¹ H NMR(300MHz,CD₃ OD)δ 8.42(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),7.89(d,J =0.7Hz,1H),7.76(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.86(dd,J =9.1,0.9Hz,1H),3.79(dd,J =6.5,3.8Hz,2H),3.74-3.62(m,6H), 3.42(t,J =7.1Hz,2H),2.47(t,J =7.4Hz,2H),1.76-1.59(m,4H),1.44(qd,J =9.9,9.1,5.7Hz,2H)。

實例512：6-[4-(6-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]己醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：6-[4-(6-羥基己醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-羥基己酸(500mg，3.78mmol，1.00當量)、HATU(1.43g，3.76mmol，1.00當量)、DIPEA(1.46g，11.30mmol，3.00當量)及Int-A4(1.06g，5.63mmol，1.50當量)於DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用30mL H₂ O稀釋所得溶液且用3×30mL EtOAc萃取。將有機層合併，用1×20mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(7/3，v/v)溶離，獲得1.06g(93%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 303.17。

步驟2：6-[4-(6-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]己醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-(6-羥基己醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(600mg，1.98mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (1.29g，3.96mmol，2.00當量)及Int-A6 (651mg，1.98mmol，1.00當量)於ACN(10mL)中之溶液在40℃下攪拌15小時。將所得溶液用20mL H₂ O稀釋，用3×20mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×20mL鹽水洗滌且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(7/3，v/v)溶離，獲得240mg(20%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 595.26。

步驟3：6-[4-(6-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]己醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-4-基]氧基]己醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(370mg，0.62mmol，1.00當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(68.5mg，24%)。LCMS：[M+H]⁺ 465.00。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4 )δ 8.44(s,1H),8.21(s,1H),7.79(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.90(dd,J =9.0,0.6Hz,1H),4.44(t,J =6.0Hz,2H),3.83-3.68(m,8H),2.53(t,J =7.2Hz,2H),1.93(dt,J =13.7,6.4Hz,2H),1.77-1.67(m,2H),1.62-1.51(m,2H)。

實例513異構體A：(S )-6-(4-(3-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基胺基)丙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈及實例513異構體B：(R )-6-(4-(3-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基胺基)丙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

步驟1：3-(2-[[( 第三丁氧基)羰基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯

將N-(1-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(3.15g，18.0mmol，1.00當量)、Na(100mg)及丙-2-烯酸甲酯(1.7g，20.0mmol，1.10當量)於THF(40mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/石油醚(1：10)溶離，獲得1.5g(32%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 262.16。

步驟2：3-(2-胺基丙氧基)丙酸甲酯鹽酸鹽

將3-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯(1.38g，5.28mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶劑，獲得1g(95%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 162.15

步驟3：3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯

將3-(2-胺基丙氧基)丙酸甲酯鹽酸鹽(1g，5.06mmol，1.00當量)、TEA(2mL)及Int-A6(1.64g，4.99mmol，1.00當量)於EtOH(10mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(1：5)溶離，獲得1g(44%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 454.19。

步驟4：3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸乙酯(400mg，0.86mmol，1.00當量)、水(5mL)及LiOH(103mg，4.30mmol，5.00當量)於MeOH(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得460mg呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 440.18。

步驟5：6-[4-[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸(460mg，1.05mmol，1.00當量)、HATU(520mg，1.37mmol，1.30當量)、DIPEA(271mg，2.10mmol，2.00當量)及Int-A4(197mg，1.05mmol，1.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得350mg(55%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 610.28。

步驟6：(S)-6-(4-(3-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基胺基)丙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈及(R)-6-(4-(3-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)- 1,6-二氫嗒

-4-基胺基)丙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

將6-[4-[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(350mg，0.57mmol，1.00當量)、TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IG-3，3μm，0.46×10cm管柱，以MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。絕對立體化學係基於針對實例513A獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認更強力對映異構體之(S)-絕對立體化學。

實例513異構體A： 10.9mg，8%，LCMS：[M+H]⁺ 480.15。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.43(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.77(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.86(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),3.91-3.79(m,4H),3.78-3.60(m,7H),3.56-3.51(m,1H),2.70(t,J =6.0Hz,2H),1.27(d,J =6.6Hz,3H)。tR=2.492min。

實例513異構體B： 9.3mg，7%，LCMS：[M+H]⁺ 480.15。tR=3.349min。

實例514異構體A：6-(4-[3-[(2R )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-苯基乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例514異構體B：6-(4-[3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-苯基乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：3-(2-[[( 第三丁氧基)羰基]胺基]-2-苯基乙氧基)丙酸甲酯

將N-(2-羥基-1-苯乙基)胺基甲酸第三丁酯(1g，4.21mmol，1.00當量)、丙-2-烯酸甲酯(1.8g，20.91mmol，5.00當量)及Cs₂ CO₃ (2.7g，8.29mmol，2.00當量)於ACN(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。濾出固體且將所得溶液用150mL H₂ O稀釋，且用3×50mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得1.3g(95%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 324.7。

步驟2：3-(2-[[( 第三丁氧基)羰基]胺基]-2-苯基乙氧基)丙酸

將3-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2-苯基乙氧基)丙酸甲酯(324mg，1.00mmol，1.00當量)及LiOH(84mg，3.51mmol，2.00當量)於THF(5mL)及水(0.5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物用20mL H₂ O稀釋，且用3×20mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得300mg(97%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 310.16。

步驟3：N-(2-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]-1-苯乙基)胺基甲酸第三丁酯

將3-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2-苯基乙氧基)丙酸(300mg，0.97mmol，1.00當量)、HATU(366mg，0.96mmol，1.00當量)、Int-A4(180mg，0.96mmol，1.00當量)及DIPEA(249mg，1.93mmol，2.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用60mL EtOAc稀釋且用3×20mL H₂ O洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得560mg呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 480.25。

步驟4：6-[4-[3-(2-胺基-2-苯基乙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將N-(2-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]-1-苯乙基)胺基甲酸第三丁酯(560mg，1.17mmol，1.00當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液，獲得380mg(86%)呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 380.20。

-4-基]胺基]-2-苯基乙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-[3-(2-胺基-2-苯基乙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(380mg，1.00mmol，1.00當量)、Int-A6(329mg，1.00mmol，1.00當量)及Cs₂ CO₃ (652mg，2.00mmol，2.00當量)於ACN(20mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。濾出固體且在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚溶離，獲得120mg(18%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 672.29。

步驟6：6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-苯基乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-苯基乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

-4-基]胺基]-2-苯基乙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(100mg，0.15mmol，1.00當量)及TFA(0.5mL)於DCM(2.5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRAL Cellulose-SB，3μm，0.46×15cm管柱，以MtBE(0.1% DEA)：EtOH=50：50之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，分別獲得呈白色固體狀之標題化合物。類似於實例513A，基於更強力對映異構體之PARP7效能且類似於實例513A X射線來指定絕對立體化學。

實例514異構體A 10.7mg，35%，LCMS：[M+H]⁺ 542.25。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.44(d,J =1.8Hz,1H),7.79(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.45-7.32(m,5H),6.87(d,J =9.0Hz,1H),5.08-5.06(m,1H),3.91-3.72(m,12H),2.75(t,J =5.4Hz,2H)。tR=2.982min。

實例514異構體B 10.0mg。36%。LCMS：[M+H]⁺ 542.25。tR=3.850min。

實例515異構體A：6-(4-[3-[(2R )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-苯基乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例515異構體B：6-(4-[3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-苯基乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：3-(2-[[( 第三丁氧基)羰基]胺基]-3-苯基丙氧基)丙酸甲酯

將N-(1-羥基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.51g，9.99mmol，1.00當量)、NaH(600mg，25.0mmol，1.10當量)及3-溴丙酸甲酯(1.8g，10.8mmol，1.10當量)於THF(30mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：5)溶離，獲得1.2g(36%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 338.20。

步驟2：3-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-苯基丙氧基)丙酸

將3-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-苯基丙氧基)丙酸甲酯(1.2g，3.56mmol，1.00當量)、LiOH(420mg，17.54mmol，5.00當量)、水(2mL)於MeOH(20mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。用HCl(36%)將溶液之pH值調節至5。用EtOAc(3×30mL)萃取所得溶液且合併有機層。將溶液經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得1g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 324.20。

步驟3：3-(2-胺基-3-苯基丙氧基)丙酸鹽酸鹽

將3-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-苯基丙氧基)丙酸(1g，3.09mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得800mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 324.20。

-4-基]胺基]-3-苯基丙氧基)丙酸

將3-(2-胺基-3-苯基丙氧基)丙酸鹽酸鹽(800mg，3.08mmol，1.00當量)、TEA(2mL)及Int-A6(1g，3.04mmol，1.00當量)於EtOH(10mL)中之溶液在60℃下攪拌3小時。在真空中濃縮溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得1g(63%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 516.20。

-4-基]胺基]-3-苯基丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-4-基]胺基]-3-苯基丙氧基)丙酸(1.29g，2.50mmol，1.00當量)、HATU(1.43g，3.76mmol，1.50當量)、DIPEA(0.8mL)及Int-A4(470mg，2.50mmol，1.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1 小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得430mg(25%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 686.31。

步驟6：6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-苯基乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

-4-基]胺基]-2-苯基乙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(180mg，0.27mmol，1.00當量)及TFA(2mL)於DCM(12mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IC-3，3μm，0.46×10cm管柱，以MtBE(0.1% DEA)：EtOH=50：50之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。類似於實例513A，基於更強力對映異構體之PARP7效能且類似於實例513A X射線來指定絕對立體化學。

實例515異構體A： 10.0mg，6%，LCMS：[M+H]⁺ 556.10。¹ H NMR(300MHz,CD₃ OD-d ₄ )δ 8.43(s,1H),7.77(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.31-7.21(m,5H),6.86(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),4.30(s,1H),3.86-3.79(m,4H),3.77-3.57(m,8H),3.02-2.96(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.73(t,J =5.9Hz,2H)。tR=2.227min。

實例515異構體B： 16.6mg，9%，LCMS：[M+H]⁺ ： 556.10。tR=4.973min。

實例516：6-(4-[3-[甲基(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙基)胺基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：6-(4-[3-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將Int-A25(2.3g，9.5mmol，1當量)及2-(甲基胺基)乙-1-醇(1.4g，18.6mmol，1.96當量)於EtOH(20mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。在真空中濃縮溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用DCM/MeOH(9/1)溶離，獲得1.4g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 318.19。

步驟2：6-(4-[3-[甲基(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙基)胺基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[3-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(1.4g，4.4mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (2.86g，8.8mmol，1.99當量)及Int-A6(1.7g，5.2mmol，1.2當量)於DMF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2天。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用3×30mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。真空濃縮有機層。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH(4/1)稀釋，獲得640mg(24%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 610.27。

步驟3：6-(4-[3-[甲基(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙基)胺基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[3-[甲基(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙基)胺基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(250mg，0.41mmol，1當量)及TFA(1mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，接著藉由製備型TLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(11.0mg，5.6%)。LCMS：[M+H]⁺ 480.1。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.28(s,1H),8.51(d,J =2.3Hz,1H),8.27(d,J =0.9Hz,1H),7.89(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.94(d,J =9.1Hz,1H),4.46(t,J =5.4Hz,2H),3.75-3.52(m,8H),2.78-2.61(m,4H),2.51-2.43(m,2H),2.25(s,3H)。

實例517：6-(4-(2-(3-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基氧基)丙氧基)乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

步驟1：6-[4-(2-溴乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將2-溴乙醯溴(1g，4.95mmol，1.00當量)、Int-A4(945mg，5.02mmol，1.00當量)及TEA(1.275g，12.60mmol，2.50當量)於DCM(15mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，獲得1.5g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 309.03。

步驟2：6-[4-[2-(3-羥基丙氧基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將丙烷-1,3-二醇(108.57mg，1.43mmol，2.00當量)、6-[4-(2-溴乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(220mg，0.71mmol，1.00當量)及Cs₂ CO₃ (692.3mg，2.12mmol，3.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得81mg(37%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 305.15。

步驟3：6-[4-[2-(3-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-[2-(3-羥基丙氧基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(76mg，0.25mmol，1.00當量)、Int-A6(98.4mg，0.30mmol，1.20當量)及Cs₂ CO₃ (243.8mg，0.75mmol，3.00當量)於DMF(5mL)中之溶液在80℃下攪拌2.5小時。濾出固體且用EtOAc(3×30mL)萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析塗覆，用EtOAc/己烷(1：2)溶離，獲得40mg(27%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 597.24。

步驟4：6-(4-(2-(3-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基氧基)丙氧基)乙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

將6-[4-[2-(3-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(55mg，0.09mmol，1.00當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(8.4mg，20%)。LCMS：[M+H]⁺ 467.05。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.77(dd,J =9.2,6.3Hz,1H),6.87(d,J =9.0Hz,1H),4.55(t,J =6.3Hz,2H),4.30(s,2H),3.72-3.78(m,8H),3.70-3.61(m,2H),2.10-2.18(m,2H)。

實例518異構體A：(R )-6-(4-(3-(3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈及實例518異構體B：(S )-6-(4-(3-(3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

步驟1：3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧 基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙酸

將Int-A6(3g，9.12mmol，1.00當量)、2-胺基-3-甲氧基丙-1-醇(1.2g，11.41mmol，1.00當量)及TEA(6mL)於EtOH(20mL)中之溶液在50℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用DCM/MeOH(3/1)溶離，獲得2.8g(75%)呈紅色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 412.25。

步驟2：5-[(1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙酸(3g，7.29mmol，1.00當量)於B₂ H₆ ．THF(35mL，5.00當量)中之溶液在50℃下攪拌2小時。接著藉由添加20mL MeOH淬滅反應物。在減壓下濃縮溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚(3/2)溶離，獲得800mg(28%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 398.35。

步驟3：3-(3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯

將5-[(1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(600mg，1.51mmol，1.00當量)、丙-2-烯酸甲酯(600mg，7.0mmol，5.0當量)及Cs₂ CO₃ (900mg，2.8mmol，2.00當量)於ACN(20mL)中之溶液在35℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚溶離，獲得150mg(21%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 484.15。

步驟4：3-(3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯

將3-(3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯(150mg，0.31mmol，1.00當量)於二噁烷/HCl(4M,4mL)中之溶液在25℃下攪拌4小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得120mg呈無色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 354.20。

步驟5：3-(3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸

將3-(3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯(120mg，0.34mmol，1.00當量)及LiOH(100mg，4.18mmol，10.0當量)於MeOH(5mL)及水(2mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得50mg(43%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 340.20。

步驟6：(R)-6-(4-(3-(3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈及(S)-6-(4-(3-(3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丙醯基)哌嗪-1- 基)菸鹼腈

將3-(3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸(50mg，0.15mmol，1.00當量)、Int-A4(35mg，0.16mmol，1.00當量)、HATU(56mg，0.15mmol，1.00當量)及DIPEA(1mL)於DMF(3mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，且藉由製備型HPLC進一步純化。藉由對掌性製備型HPLC(CHIRAL Cellulose-SB，5μm，0.46×15cm管柱，以己烷(0.1% DEA)：EtOH=50：50之梯度溶離，流動速率為1mL/min)分離對映異構體，獲得呈白色固體狀之標題化合物。類似於實例513A，基於更強力對映異構體之PARP7效能且類似於實例513A X射線來指定絕對立體化學。

實例518異構體A： 3.5mg，23%，LCMS：[M+H]⁺ 510.15。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.49(s,1 H),8.04(d,J =2.4Hz,1 H),7.93(s,1 H),7.90-7.87(dd,J =8.80,2.20Hz,1H),6.92(d,J =9.2Hz,1 H),6.23-6.22(dd,J =8.80,4.80Hz,1H),4.27(s,1 H),3.69-3.53(m,14 H),3.27(s,3 H),2.60-2.57(m,2 H)。tR=1.080min。

實例518異構體B： 4.3mg，29%，LCMS：[M+H]⁺ 510.15,tR=1.073min。

實例519：6-[4-[3-(2-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙酸

將N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(3.78g，20.0mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(40mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體狀的標題化合物(2.2g，68%)。LCMS：[M-Cl]⁺ 90.08。

步驟2：5-[(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(1g，3.04mmol，1.00當量)、2-胺基-2-甲基丙-1-醇二鹽酸鹽(1.4g，8.64mmol，3.00當量)及TEA(924mg，9.13mmol，3.00當量)於DMF(4mL)中之溶液在60℃下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚(3：7)溶離，獲得700mg(60%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 382.17。

步驟3：3-(2-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯

將5-[(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(537mg，1.41mmol，1.00當量)、丙 -2-烯酸甲酯(1.2g，13.9mmol，10.0當量)及Cs₂ CO₃ (917mg，2.81mmol，2.00當量)於ACN(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮溶劑且藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(24：76)溶離，獲得320mg(49%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 468.21。

步驟4：3-(2-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯

將3-(2-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯(300mg，0.64mmol，1.00當量)及TFA/DCM(12mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物，獲得200mg(92%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 338.12。

步驟5：3-(2-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸

將3-(2-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯(220mg，0.65mmol，1.00當量)及LiOH．H₂ O(42mg，1.00mmol，1.50當量)於MeOH/H₂ O(4mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。用HCl將溶液之pH調節至6且在減壓下濃縮所得混合物，獲得200mg(95%)呈黃色油狀之標題化合物，其直接用於下一步驟。LCMS：[M+H]⁺ 324.11。

步驟6：6-[4-[3-(2-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基] 胺基]丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-(2-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸(200mg，0.62mmol，1.00當量)、DIPEA(239mg，1.85mmol，3.00當量)、HATU(237mg，0.62mmol，1.01當量)及Int-A4(116mg，0.62mmol，1.00當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘，接著添加三滴乙醇胺。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離，獲得143.4mg(47%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 494.25。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.43(d,J =2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.78-7.75(m,1H),6.88-6.85(d,J =9.2Hz,1H),3.89-3.86(m,2H),3.83-3.82(m,2H),3.74-3.72(m,6H),3.51(s,2H),2.78-2.75(t,J =6.0Hz,2H),1.48(s,6H)。

實例520：4-氯-5-[2-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)乙氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：4-氯-5-[2-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)乙氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A9(132.05mg，0.50mmol，1.00當量)、HATU(229.9mg，0.60mmol，1.20當量)、DIPEA(195.05mg，1.51mmol，3.00當量)及Int-A2(140.4mg，0.60mmol，1.20當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，且藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 477.05。¹ H NMR(300MHz，氯仿-d ₄ )δ 8.53(s,2H),7.92(s,1H),4.45(t,J =4.4Hz,2H),3.95-3.76(m,8H),3.82-3.45(m,4H),2.69(t,J =6.3Hz,2H)。

表E4中之以下實例係根據針對實例520所描述之方法由Int-A9及適當中間物類似地製備。

^* 實例522及523係根據與實例520類似之程序，但使用HOBT(1.5當量)及EDCI(1.5當量)作為偶合劑而製得。

實例524：6-(4-[2-[(3-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙基)胺基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：6-(4-[2-[(3-羥丙基)胺基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-[4-(2-氯乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(1.5g，5.67mmol，1當量)、TEA(1.14g，11.27mmol，1.99當量)及3-胺基丙-1-醇(0.424g，5.64mmol，1.00當量)於EtOH(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH(95/5)溶離，獲得1.7g(99%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 304.17。

步驟2：N-[2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]-N-(3-羥丙基)胺基甲酸第三丁酯

將6-(4-[2-[(3-羥丙基)胺基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(1.7g，5.60mmol，1當量)、TEA(1.1g，10.87mmol，1.94當量)及(Boc)₂ O(1.5g，6.87mmol，1.23當量)於THF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH(98/2)純化殘餘物，獲得800mg(35%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 404.22。

步驟3：N-[2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]-N-(3-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙基)胺基甲酸第三丁酯

將N-[2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]-N-(3-羥丙基)胺基甲酸第三丁酯(800mg，1.98mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (1.3g，3.99mmol，2.01當量)及Int-A6(977mg，2.97mmol，1.50當量)於ACN(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(7/3)溶離，獲得280mg(20%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 696.31。

步驟4：6-(4-[2-[(3-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙基)胺基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將N-[2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]-N-(3-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙基)胺基甲酸第三丁酯(280mg，0.40mmol，1當量)及TFA(1mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，接著藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(31.7mg，17%)。LCMS：[M+H]⁺ 466.2。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 8.51(d,J =2.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.89(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.94(d,J =9.0Hz,1H),4.45(t,J =6.1Hz,2H),3.68(d,J =5.8Hz,4H),3.42(s,4H),3.32(s,2H),2.65(t,J =6.7Hz,2H),1.87(q,J =6.4Hz,2H)。

實例525：6-[4-[4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：5-(2-羥基乙氧基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(5g，15.21mmol，1當量)、TEA(3.07g，0.03mmol)及乙烷-1,2-二醇(945mg，15.23mmol，1.00當量)於ACN(50mL，1.22mmol，0.08當量)中之溶液在40℃下攪拌5小時。濾出固體且將所得混合物在減壓下濃縮且藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得600mg(11%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 355.15。

步驟2：(2E)-4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁-2-烯酸甲酯

將5-(2-羥基乙氧基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(510mg，1.44mmol，1當量)、(2E )-4-溴丁-2-烯酸甲酯(1288.0mg，7.20mmol，5.00當量)、Rockphos(101.2mg，0.22mmol，0.15當量)、Cs₂ CO₃ (937.7mg，2.88mmol，2.0當量)及Pd₂ (烯丙基)₂ Cl₂ (26.3mg，0.07mmol，0.05當量)於甲苯(12mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。濾出固體且在減壓下濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚(1：2)溶離，獲得200mg(31%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 453.00。

步驟3：4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁酸甲酯

-4-基]氧基]乙氧基)丁-2-烯酸甲酯(200mg，0.44mmol，1當量)及Pd/C(20mg，0.19mmol，0.43當量)於MeOH(10mL)中之溶液在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1小時。濾出固體且在減壓下濃縮所得混合物，獲得160mg(80%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 455.15。

步驟4：4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁酸甲酯

將4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁酸甲酯(200mg，0.44mmol，1.00當量)及三氟乙酸(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘，且接著在減壓下濃縮所得混合物，獲得170mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 325.05。

步驟5：4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁酸

向4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁酸甲酯(178mg，0.55mmol，1.00當量)於THF(5mL)中之溶液中添加含LiOH(69mg，2.88mmol，3.00當量)之水(1mL)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。添加HCl(1M)以將pH調節至4，且在減壓下濃縮所得混合物，獲得114.0mg(67%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 311.00。

步驟6：6-[4-[4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

4-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁酸(70mg，0.23mmol，1當量)、HOBT(45.7mg，0.34mmol，1.50當量)、EDCI(64.9mg，0.34mmol，1.50當量)及DIPEA(58.3mg，0.45mmol，2.00當量)於DMF(5mL)中之溶液，且添加Int-A4(51.0mg， 0.27mmol，1.20當量)且在室溫下攪拌20分鐘。在60℃下再攪拌所得溶液3小時。接著藉由添加10mL水稀釋反應物，用2×10mL EtOAc萃取，用1×10mL鹽水洗滌且在減壓下濃縮。藉由C18逆相管柱層析純化粗產物，用H₂ O/ACN溶離，獲得33.2mg(31%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 481.05。¹ H NMR(300MHz,CD₃ OD-d ₄ )δ 8.46(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),8.26(d,J =0.9Hz,1H),7.79(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.89(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),4.59-4.56(m,2H),3.82-3.79(m,4H),3.77-3.60(m,6H),3.58(t,J =6.0Hz,2H),2.50(dd,J =8.1,6.9Hz,2H),1.97-1.82(m,2H)。

實例526：6-[4-[3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：6-[4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(1g，6.93mmol，1.00當量)、DIPEA(1.79g，13.85mmol，2.00當量)及6-氯吡啶-3-甲腈(958mg，6.91mmol，1.00當量)於NMP(5mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。將所得溶液用3×30mL DC萃取且將有機層合併且在真空下濃縮。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得1.43g(84%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 247.20。

步驟2：甲磺酸3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙酯

將6-[4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(1.1g，4.47mmol，1.00當量)、TEA(904mg，8.93mmol，2.00當量)及甲磺酸甲磺醯酯(1.17g，6.72mmol，1.50當量)於DCM(15mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有DCM/甲醇(93：7)之矽膠管柱上，獲得1.02g(70%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 324.25。

步驟3：N-(2-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙氧基]乙基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

在0℃下向N-(2-羥乙基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(2.18g，12.44mmol，2.00當量)於THF(10mL)中之溶液中分數批添加氫化鈉(250mg，6.25mmol，2.00當量)。攪拌混合物10分鐘且接著添加甲磺酸3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙酯(1.02g，3.14mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著藉由添加15mL水淬滅反應物。用3×30mL EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(7：3)溶離，獲得1.6g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 404.25。

步驟4：6-(4-[3-[2-(甲基胺基)乙氧基]丙基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈鹽酸鹽

將N-(2-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙氧基]乙基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(500mg，1.24mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得混合物，獲得500mg呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 304.25。

步驟5：6-[4-[3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-(4-[3-[2-(甲基胺基)乙氧基]丙基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(400mg，1.18mmol，1當量)、TEA(238.2mg，2.35mmol，2當量)及Int-A6(387.0mg，1.18mmol，1當量)於EtOH(10mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。在減壓下濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析純化，用DCM/MeOH(93/7)溶離，獲得500mg(71%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 596.29。

步驟6：6-[4-[3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-[3-(2-[甲基[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丙基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(490mg，0.82mmol，1當量)於DCM(10mL)及TFA(1mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加10mL水淬滅反應物且將所得溶液用3×30mL DCM萃取且合併有機層且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離且藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(71.7mg，19%)。LCMS：[M+H]⁺ 466.21。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 8.48(d,J =2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.85(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.93(d,J =9.2Hz,1H),3.60(m,8H), 3.41(t,J =6.3Hz,2H),3.05(d,J =2.5Hz,3H),2.37(t,J =5.1Hz,4H),2.26(t,J =7.4Hz,2H),1.62(s,2H)。

實例527異構體A：6-(4-[3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-(吡啶-4-基)乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例527異構體B：6-(4-[3-[(2R )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-(吡啶-4-基)乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：5-[[2-羥基-1-(吡啶-4-基)乙基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將2-胺基-2-(吡啶-4-基)乙-1-醇(1g，7.24mmol，1.00當量)、TEA(2.93g，28.96mmol，4.00當量)、Int-A6(2.85g，8.67mmol，1.20當量)於EtOH(21mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(2/1)溶離，獲得1g(32%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 431.17。

-4-基]胺基]-2-(吡啶-4-基)乙氧基)丙酸甲酯

將5-[[2-羥基-1-(吡啶-4-基)乙基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(730mg，1.70mmol，1.00當量)、丙-2-烯酸甲酯(1.46g，16.96mmol，10.00當量)及Cs₂ CO₃ (1.1g，3.38mmol，2.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。將所得溶液用50mL水淬滅且用EtOAc(3×50mL)萃取，且接著合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：2)純化殘餘物，獲得400mg(46%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 517.21。

步驟3：3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-(吡啶-4-基)乙氧基)丙酸甲酯

-4-基]胺基]-2-(吡啶-4-基)乙氧基)丙酸甲酯(370mg，0.72mmol，1.00當量)於DCM/TFA(18mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。在減壓下濃縮所得混合物，獲得278mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 387.13。

步驟4：甲基3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-(吡啶-4-基)乙氧基)丙酸

將3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-(吡啶-4-基)乙氧基)丙酸甲酯(278mg，0.72mmol，1.00當量)、LiOH(52mg，2.17mmol，3.00當量)及水(4.5mL)於MeOH(4.5mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。用HCl將溶液之pH調節至5。在減壓下濃縮所得混合物，獲得 260mg呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 373.11。

步驟5：6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-(吡啶-4-基)乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-(吡啶-4-基)乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2-(吡啶-4-基)乙氧基)丙酸(260mg，0.70mmol，1.00當量)、HATU(319mg，0.84mmol，1.20當量)、DIPEA(0.5mL，2.00當量)及Int-A4(130mg，0.69mmol，1.00當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，接著藉由製備型HPLC進一步純化。藉由對掌性製備型HPLC(Repaired Chiral IA，5μm，0.46×10cm管柱，以MtBE(1% DEA)：EtOH=70：30之梯度溶離，流動速率為1mL/min)分離對映異構體，獲得呈白色固體狀之標題化合物。類似於實例513A，基於更強力對映異構體之PARP7效能且類似於實例513A X射線來指定絕對立體化學。

實例527異構體A： 31.2mg，8%，LCMS：[M+H]⁺ 543.21。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4 )δ 8.56(d,J =3.3Hz,2H),8.44(dd,J =2.4,0.7Hz,1H),7.78(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.47(dd,J =4.8,1.5Hz,1H),6.86(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),5.20(m,1H),4.00-3.73(m,6H),3.71-3.64(m,6H),2.77-2.66(m,2H)。tR=2.156min。

實例527異構體B： 27.3mg，8%，LCMS：[M+H]⁺ 543.21。tR=6.396min。

實例528異構體A：(S )-6-(4-(3-(3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈及實例528異構體B：(R )-6-(4-(3-(3-甲氧基-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

步驟1：3-(2-[[( 第三丁氧基)羰基]胺基]乙氧基)丁酸第三丁酯

將N-(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.2g，19.85mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (1.5g，4.60mmol，2.00當量)、丁-2-烯酸(Z)-第三丁酯(28g，196.9mmol，10.00當量)於ACN(20mL)中之溶液在25℃下攪拌1整夜。將所得混合物在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(1：4)溶離，獲得420mg(7%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 304.39。

步驟2：3-(2-胺基乙氧基)丁酸

將3-(2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]乙氧基)丁酸第三丁酯(420mg， 1.38mmol，1.00當量)、HCl/二噁烷溶液(15mL)於二噁烷(15mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物，獲得200mg(98%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 148.18。

-4-基]胺基]乙氧基)丁酸

將Int-A6(400mg，1.22mmol，1.00當量)、TEA(369mg，3.65mmol，3.00當量)、EtOH(12mL)及3-(2-胺基乙氧基)丁酸(180mg，1.22mmol，1.00當量)於EtOH(12mL)中之溶液在60℃下攪拌40分鐘。在減壓下濃縮所得混合物，獲得500mg(94%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 440.18。

步驟4：6-[4-[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-4-基]胺基]乙氧基)丁酸(500mg，1.14mmol，1.00當量)、HATU(430mg，1.13mmol，1.01當量)、DIPEA(294mg，2.27mmol，2.00當量)、Int-A4(200mg，1.06mmol，1.00當量)於DMF(3mL)中之溶液在25℃下攪拌30分鐘。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得300mg(43%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 610.20。

步驟5：(S)-6-[4-[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺 基]乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及(R)-6-[4-[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

-4-基]胺基]乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(300mg，0.49mmol，1.00當量)及TFA/DCM溶液(12mL)於DCM(10mL)中之溶液在25℃下攪拌30分鐘。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(Chiralpak IA，5μm，2×25cm管柱，以己烷(0.1% DEA)：EtOH=50：50之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定立體異構體之後)呈白色固體狀之標題化合物。實例528異構體A： 61.7mg，32%，LCMS：[M+H]⁺ 480.15。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.41(s,1 H),8.51(d,J =2.3Hz,1 H),7.89-7.86(dd,J =2.0,8.8Hz,2 H),6.94-6.92(d,J =9.1Hz,1 H),6.83-6.82(s,1 H),3.92-3.84(m,1 H),3.69-3.51(m,12 H),2.67-2.60(dd,J =15.7,7.2Hz,1 H),2.39-2.35(dd,J =15.7,5.1Hz,1 H),1.12(d,J =6.1Hz,3 H)。tR=1.03。

實例528異構體B： 57.9mg，30%，LCMS：[M+H]⁺ 480.15。tR=1.04min。

實例529：6-[4-[3-(3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：4-(羥甲基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3,4-二甲酸3-第三丁酯4-甲酯(5g，19.28mmol，1.00當量)及CaCl₂ (4.28g，2.00當量)於THF(100mL)及MeOH(20mL)中之溶液，接著添加NaBH₄ (1.46g，38.59mmol，2.00當量)且在室溫下攪拌4小時。將所得溶液在室溫下再攪拌30分鐘。將反應物藉由添加20mL水淬滅，用3×100mL EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得4.3g(96%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 232.15。

步驟2：4-[(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

向4-(羥甲基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1g，4.32mmol，1.00當量)及Cs₂ CO₃ (2.81g，8.62mmol，2.00當量)於ACN(25mL)中之溶液中逐滴添加丙-2-烯酸甲酯(1.88g，21.84mmol，5.00當量)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘且將所得溶液在室溫下再攪拌3小時。濾出固體且在減壓下濃縮殘餘物，獲得1.1g(80%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 318.18。

步驟3：3-((2,2-二甲基噁唑啶-4-基)甲氧基)丙酸甲酯

將4-[(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(1g，3.12mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(10mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘，且接著在減壓下濃縮殘餘物，獲得920mg呈褐色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 218.18。

步驟4：3-(3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯

將3-[(2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-4-基)甲氧基]丙酸甲酯(1.29g，5.94mmol，1.00當量)、DIPEA(1.01g，7.81mmol，2.00當量)及Int-A6(860mg，2.62mmol，1.00當量)於IPA(10mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚(2：3)溶離，獲得570mg(20%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 470.10。

步驟5：3-(3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯

將3-(3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯(550mg，1.17mmol，1.00當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘，且接著在減壓下濃縮，獲得500mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 340.00。

步驟6：3-(3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙 氧基)丙酸

將3-(3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸甲酯(550mg，1.62mmol，1.00當量)及LiOH．H₂ O(203mg，4.84mmol，3.00當量)於水(3mL)及THF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著用5mL水稀釋，用10mL EtOAc萃取且合併水層。將水層調節至pH4且在減壓下濃縮，獲得300mg(57%，含有一些氯化鋰)呈黃色固體狀之粗標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 326.09。

步驟7：6-[4-[3-(3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-(3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸(105mg，0.32mmol，1當量)、HOBT(65.4mg，0.48mmol，1.5當量)、EDCI(92.8mg，0.48mmol，1.5當量)、DIPEA(83.4mg，0.65mmol，2.0當量)及Int-A4(72.9mg，0.39mmol，1.20當量)於DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時，接著用1×20mL H₂ O洗滌，且用3×20mL EtOAc萃取。有機層經合併，用1×20mL鹽水洗滌且在減壓下濃縮。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離，獲得11.3mg(7%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 496.10。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.32-12.89(br,1H),8.51(s,1H),7.94-7.84(m,2H),6.94(d,J =9.0Hz,1H),6.25(dd,J =8.8,4.5Hz,1H),5.08(t,J =5.4Hz,1H),4.06(s,1H),3.73-3.62(m,6H),3.55-3.50(m,8H),2.64-2.51(t,J =6.4Hz,2H)。

實例530異構體A：6-(4-[3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例530異構體B：6-(4-[3-[(2R )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例530異構體C：6-[4-(3-[[(2S )-1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙-2-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例530異構體D：6-[4-(3-[[(2R )-1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙-2-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：6-[4-[3-(2-羥基丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-(4-(3-(1-羥基丙-2-基氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈之混合物

將丙烷-1,2-二醇(1.9g，25.0mmol，5.00當量)、Cs₂ CO₃ (3.25g，10.0mmol，2.00當量)及Int-A25(1.21g，4.99mmol，1.00當量)於ACN(25mL)中之溶液在60℃下攪拌5小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得1.25g(76%)呈白色油狀之標題化合物之混合物。LCMS：[M+H]⁺ 319.18。

步驟2：6-[4-[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-(4-(3-(1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基氧基)丙-2-基氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈之混合物

將6-[4-[3-(2-羥基丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-(4-(3-(1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基氧基)丙-2-基氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈之混合物(1.25g，3.93mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (1.9g，5.83mmol，1.50當量)及Int-A6(1.55g，4.71mmol，1.20當量)於DMF(20mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時。濾出固體且將所得溶液用水(30mL)淬滅且用EtOAc(3×30mL)萃取且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化殘餘物，獲得1.2g(50%)呈黃色油狀之標題化合物之混合物。LCMS：[M+H]⁺ 611.26。

步驟3：合成6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈、6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡 啶-3-甲腈、6-[4-(3-[[(2S)-1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙-2-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-(3-[[(2R)-1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙-2-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-(4-(3-(1-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基氧基)丙-2-基氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈混合物(260mg，0.54mmol，1.00當量)於TFA/DCM(30mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物以分離異構體A及B(CHIRALPAK IF-3，3μm，0.46×5cm管柱，以己烷(0.1% DEA)：DCM=50：50之梯度溶離，流動速率為1mL/min)及異構體C及D(CHIRALPAK IC-3，3μm，0.46×5cm管柱，以己烷：DCM(3：1)(0.1% DEA)：EtOH=50：50溶離，流動速率為1mL/min)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。兩種對映異構體異構體A及B絕對立體化學係類似於實例513A，基於更強力對映異構體之PARP7效能及類似於實例513A X射線指定。異構體C及D之立體化學係任意指定。甲基之位置係藉由¹ H-NMR確認。

實例530異構體A： 54.3mg，21%，LCMS：[M+H]⁺ 481.15。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.41(s,1H),8.21(s,1H),7.75(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),6.83(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),5.14-5.08(m,1H),3.85-3.54(m,12H),2.63(t,J =5.9Hz,2H),1.34(d,J =6.3Hz,3H)。tR=1.453min。

實例530異構體B： 59.7mg，23%，LCMS：[M+H]⁺ 481.10,tR=2.988min。

實例530異構體C： 18.2mg，7%,LCMS：[M+H]⁺ 481.10。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.41(d,J =1.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.74(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.83(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),4.41-4.32(m,2H),3.93-3.85(m,2H),3.84-3.76(m,3H),3.75-3.65(m,6H),2.65(t,J =6.0Hz,2H),1.24(d,J =6.4Hz,3H)。tR=2.331min。

實例530異構體D： 38.2mg，15%，LCMS：[M+H]⁺ 481.15。tR=2.810min。

實例531：6-[4-(3-[[(3R ,4S )-4-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]氧雜環戊-3-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：6-(4-(3-((3R,4S)-4-羥基-四氫呋喃-3-基氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

將(3S ,4R )-四氫呋喃-3,4-二醇(1g，9.61mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (6.3g，19.2mmol，2當量)、6-[4-(丙-2-烯醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(2.3g，9.6mmol，1當量)於ACN(20mL)中之溶液在60℃下攪拌5小時。在減壓下濃縮溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用DCM/MeOH(99/1)溶離，獲得100mg(3%)呈白色油狀之標題化合物。 LCMS：[M+H]⁺ 347.16。

步胺2：6-(4-(3-((3R,4S)-4-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基氧基)-四氫呋喃-3-基氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈

將6-(4-(3-((3R ,4S )-4-羥基-四氫呋喃-3-基氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈(100mg，0.28mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (188mg，0.56mmol，2當量)、Int-A6(475mg，0.14mmol，5當量)於ACN(20mL)中之溶液在室溫下1天。在減壓下濃縮所得混合物且矽膠管柱層析純化殘餘物，用DCM/MeOH(95/5)溶離，獲得50mg(28%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 639.25。

步驟3：6-[4-(3-[[(3R,4S)-4-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]氧雜環戊-3-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-(4-(3-((3R ,4S )-4-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基氧基)-四氫呋喃-3-基氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈(50mg，0.078mmol，1當量)、TFA(1mL，13.5mmol，43.0當量)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮溶劑且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(16.6mg，43%)。LCMS：[M+H]⁺ 509.2。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 8.52(d,J =2.3Hz,1H),8.29(s,1H),7.89(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),6.94(d,J =9.1Hz,1H),5.50(s,1H),4.35(q,J =6.1Hz,1H),4.03(dd,J = 10.8,4.7Hz,1H),3.98-3.82(m,2H),3.69-3.52(m,7H),3.50-3.48(m,4H),2.46(m,2H)。

實例532異構體A：6-(4-[3-[(2S )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例532異構體B：6-(4-[3-[(2R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：6-[4-[3-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將Int-A25(1.3g，5.37mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (3.49g，10.71mmol，2.00當量)及3-甲氧基丙烷-1，2-二醇(2.28g，21.48mmol，4.00當量)於ACN(30mL)中之溶液在70℃下攪拌5小時。在減壓下濃縮溶劑且藉由矽膠管柱層析用氯仿/MeOH(1：10)純化殘餘物，獲得1.41g(75%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 349.00。

步驟2：6-[4-[3-(3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-[3-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(1.29g，3.70mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (1.8g，5.52mmol，1.50當量) 及Int-A6(1.46g，4.44mmol，1.20當量)於ACN(30mL)中之溶液在80℃下攪拌8小時。在減壓下濃縮所得混合物且將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上，獲得1.58g(67%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 641.00。

步驟6：6-(4-[3-[(2S)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[3-[(2R)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-[4-[3-(3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基)丙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(1.56g，3.06mmol，1當量)、TFA(6mL)於DCM(30mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘。在減壓濃縮之後，藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK ID-3，3μm，0.46×10cm管柱，以MTBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。類似於實例513A，基於更強力對映異構體之PARP7效能且類似於實例513A X射線來指定絕對立體化學。

實例532異構體A： 21.7mg，LCMS：[M+H]⁺ 511.05。¹ H NMR(300MHz，氯仿-d4 )δ 11.22(s,1H),8.44(d,J =2.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.68(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.64(d,J =9.0Hz,1H),4.89-4.82(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.89-3.71(m,7H),3.71-3.64(m,2H),3.64-3.55(m,4H),3.39(s,3H),2.69-2.51(m,2H)。tR=1.935min

實例532異構體B： 40.5mg，LCMS[M+H]⁺ 511.05。tR=2.359min。

實例533：5-(2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]乙氧基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A11(50mg，0.17mmol，1當量)、DIPEA(65.5mg，0.51mmol，3當量)、HOBT(34.2mg，0.25mmol，1.5當量)、EDCI(48.5mg，0.25mmol，1.5當量)及Int-A3(43.7mg，0.19mmol，1.1當量)於DMF(1.5mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離且將殘餘物藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(21mg，26%)。LCMS[M+H]⁺ 477.12。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 8.45(s,2H),8.25(s,1H),4.53(s,2H),3.74-3.69(m,8H),3.54(d,J =5.6Hz,4H),2.61(t,J =6.5Hz,2H)。

表E5中之以下實例係根據針對實例533所述之方法類似地製備。

表E5

實例537異構體A：6-[4-(3-[[(1S ,2S )-1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例537異構體B：6-[4-(3-[[(1R ,2R )-1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：5-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(2.00當量)、1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(226mg，1.51mmol，1.00當量)及TEA(308mg，3.04mmol，2.00當量)於乙醇(12mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(35：65)溶離，獲得356mg(53%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 。

步驟2：3-[(1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]丙酸甲酯

將5-[(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(340mg，0.77mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (752mg，2.31mmol，3.00當量)及丙-2-烯酸甲酯(200mg，2.32mmol，3.00當量)於ACN(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3天，且接著將所得溶液用80mL EtOAc稀釋，用3×50mL H₂ O洗滌，且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(35：65)溶離，獲得152mg(37%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 528.21。

步驟3：3-[(1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]丙酸甲酯TFA鹽

將3-[(1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]丙酸甲酯(147mg，0.28mmol，1.00當量)及TFA(1mL)於DCM(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得混合物，獲得115mg(83%)呈淺褐色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 398.12。

步驟4：3-[(1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]丙酸

將3-[(1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]丙酸甲酯TFA鹽(115mg，0.29mmol，1.00當量)及LiOH．H₂ O(122mg，10.00當量)於MeOH(2.5mL)及水(0.5mL)中之溶液在30℃下攪拌1小時，且接著用HCl(36.5%)將溶液之pH值調節至4，且接著在真空中濃縮所得混合物，獲得110mg(99%，粗產物，與LiCl混合) 呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 384.11。

步驟5：6-[4-(3-[[(1S,2S)-1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-(3-[[(1R,2R)-1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將3-[(1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]丙酸(110mg，0.29mmol，1.00當量)、HATU(87mg，0.23mmol，0.80當量)、DIPEA(74mg，0.57mmol，2.00當量)及Int-A4(53.7mg，0.29mmol，1.00當量)於DMF(2.5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，接著將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，且接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRAL Repaired IC，5μm，0.46×10cm管柱，以MTBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得標題化合物。類似於實例513A，基於更強力對映異構體之PARP7效能且類似於實例513A X射線來指定絕對立體化學。

實例537異構體A： 5.9mg，19%，LCMS[M+H]⁺ 554.15。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.76(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.28(d,J =7.2Hz,1H),7.16-7.13(m,2H),7.09(d,J =7.2Hz,1H),6.77(d,J =8.7Hz,1H),5.46(d,J =4.5Hz,1H),4.85(d,J =6.9Hz,1H),4.47-4.42(m,1H),3.94-3.91(m,1H),3.84-3.67(m,4H),3.53-3.44(m,3H),3.29-3.09(m,3H),2.81-2.73 (m,1H),2.60-2.49(m,1H)。tR=2.583min。

實例537異構體B： 4.9mg，16%，LCMS[M+H]⁺ 554.15。tR=3.468min。

實例538異構體A：6-[4-[(3R )-3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例538異構體B：6-[4-[(3S )-3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：6-[4-[(2E)-丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將(2E )-丁-2-烯酸(2E )-丁-2-烯醯酯(1.05g，6.81mmol，1.30當量)、TEA(1.5g，15.0mmol，3.00當量)及Int-A4(1g，5.31mmol，1.00當量)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得1.28g(94%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 257.00。

步驟2：6-[4-[3-(2-羥基乙氧基)丁V基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-[(2E )-丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(1.3g，4.93mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (3.2g，9.82mmol，2.00當量)及乙烷-1,2-二醇(1.5g，24.2mmol，5.00當量)於ACN(30mL)中之溶液在75℃下攪拌2天。在真空中濃縮溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用氯仿/MeOH(1：10)溶離，獲得1.01g(64%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 319。

步驟3：6-[4-[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-[3-(2-羥基乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(818mg，2.57mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (1g，3.07mmol，1.20當量)及Int-A6(2.5g，7.60mmol，3.00當量)於DMF(20mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。將所得溶液用50mL水淬滅且用EtOAc(3×50mL)萃取，且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得280mg(18%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 611。

步驟4：6-[4-[(3R)-3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3S)-3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-[3-(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]乙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(250mg，0.52mmol，1.00當量)、TFA(3mL)於DCM(15mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型 HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRAL PAK IG-3，3μm，0.46×5cm管柱，以(0.1% DEA)：DCM=3：1溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例538異構體A： 14.0mg，6%，LCMS[M+H]⁺ 481.30。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.42(s,1H),8.20(s,1H),7.76(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.84(d,J =9.1,1H),4.53(t,J =4.2Hz,2H),4.09-3.87(m,2H),3.83-3.56(m,9H),2.77(dd,J =15.1,8.1Hz,1H),2.45(dd,J =15.0,4.4Hz,1H),1.31-1.14(m,3H)。tR=2.027min。

實例538異構體B： 24.5mg，5%，LCMS[M+H]⁺ 481.25，tR=2.848min。

實例539異構體A：(S )-5-(1-(3-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例539異構體B：(S )-5-(2-(3-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例539異構體C：(R )-5-(2-(3-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例539異構體D：(R )-5-(1-(3-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：1-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-(2-羥基丙氧基)丙-1-酮及1-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(1-羥基丙-2-基氧基)丙-1-酮

將丙烷-1,2-二醇(1.9g，25.3mmol，5.00當量)、Cs₂ CO₃ (3.32g，10.2mmol，2.00當量)及Int-A22(1.3g，5.1mmol，1.00當量)於ACN(40mL)中之溶液在75℃下攪拌6小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得800mg(48%)呈黃色油狀之標題化合物之混合物。LCMS[M+H]⁺ 328.14。

步驟2：5-[(1-[3-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基)氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-(2-(3-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙氧基)-4-(三 氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮

將1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-(2-羥基丙氧基)丙-1-酮及1-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(1-羥基丙-2-基氧基)丙-1-酮混合物(800mg，2.43mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (2.38g，7.32mmol，3當量)及Int-A6(2.38g，7.32mmol，3.00當量)於DMF(30mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時。濾出固體且用EtOAc(3×60mL)萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得1g(66%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 620.23。

步驟3：(S)-5-(1-(3-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及(S)-5-(2-(3-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及(R)-5-(2-(3-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及(R)-5-(1-(3-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將5-[(1-[3-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基)氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-(2-[3-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙氧基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮混合物(750.0mg，1.21mmol，1.00當量)及TFA(4mL)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離且殘餘物係藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC (CHIRALPAK ID-3，3μm，0.46×10cm管柱，以MtBE(3% iPrNH₂ )：MeOH=80：20溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化，獲得異構體A及D，以及藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IG-3，3μm，0.46×10cm管柱，以MtBE(3% iPrNH₂ )：MeOH=80：20溶離，流動速率為1.0mL/min)進一步純化，獲得異構體B及C。實例539異構體A及D之絕對立體化學係類似於實例513A，基於更強力對映異構體之PARP7效能及類似於實例513A X射線指定。異構體B及C之對映異構體之絕對立體化學係任意指定。

實例539異構體A： 57.4mg，29%，LCMS[M+H]⁺ 490.20。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.53(dd,J =9.1,2.7Hz,1H),6.79(d,J =9.1Hz,1H),5.13-5.06(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.75-3.54(m,7H),3.51-3.48(m,4H),2.62(t,J =6.0Hz,2H),1.34(d,J =6.3Hz,3H)。tR=2.064min

實例539異構體B： LCMS[M+H]⁺ 490.20，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.18(s,1H),8.05(s,1H),7.53(dd,J =9.1,2.7Hz,1H),6.79(d,J =9.1Hz,1H),4.40-4.31(m,2H),3.93-3.79(m,3H),3.78-3.65(m,4H),3.56-3.45(m,4H),2.65(t,J =6.0Hz,2H),1.24(d,J =6.4Hz,3H)。tR=2.485min。

實例539異構體C： 28.2mg，14%，LCMS[M+H]⁺ 490.20，tR=3.126min。

實例539異構體D： 26.7mg，14%，LCMS[M+H]⁺ 490.20，tR=3.919min。

實例540：6-(4-[3-[(1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：6-(4-[3-[(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將2,3-二氫-1H-茚-1,2-二醇(900mg，5.99mmol，3.00當量)、Int-A25(500mg，2.06mmol，1.00當量)及Cs₂ CO₃ (4000mg，12.28mmol，6.00當量)於ACN(20mL)中之溶液在35℃下攪拌2小時，且接著濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得620mg(77%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 393.19。

步驟2：6-(4-[3-[(1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[3-[(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(150mg，0.38mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (249.1mg，0.76mmol，2當量)及Int-A6(188.5mg，0.57mmol，1.5當量)於ACN(2mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時，且接著濾出固體且在真空中濃縮所得溶液。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得180mg (69%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 685.27。

步驟3：6-(4-[3-[(1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將6-(4-[3-[(1-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(80mg，0.16mmol，1當量)及TFA(0.5mL)於DCM(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且接著在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(3.7mg，6%)。LCMS[M+H]⁺ 555.15。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4 )δ 8.43(d,J =1.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.78(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),7.46(d,J =6.9Hz,1H),7.32-7.26(m,3H),6.83(dd,J =9.1,0.9Hz,1H),5.63(q,J =5.3Hz,1H),5.16(d,J =4.8Hz,1H),4.08-3.88(m,2H),3.78-3.59(m,8H),3.36(d,J =16.4Hz,1H),3.28(dd,J =16.3,4.9Hz,1H),2.73-2.50(m,2H)。

實例541：6-(4-[3-[(1S ,2R )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]環丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：5-[[(2S)-2-羥基環丁基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(1.3g，3.95mmol，1當量)、(1R ,2S )-2-胺基環丁-1-醇鹽酸鹽(0.5g，4.05mmol，1.02當量)、TEA(0.8g，7.91mmol，2.00當量)於EtOH(20mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/4)溶離，獲得900mg(60%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 380.15。

步驟2：3-[(1S,2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]環丁氧基]丙酸甲酯

將5-[[(2S )-2-羥基環丁基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(900mg，2.37mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (1500mg，4.60mmol，1.94當量)、丙-2-烯酸甲酯(412mg，4.79mmol，2.02當量)於ACN(20mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/4)溶離，獲得750mg(68%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 466.19。

步驟3：3-[(1S,2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]環丁氧基]丙酸甲酯

將3-[(1S ,2R )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]環丁氧基]丙酸甲酯(750mg，1.61 mmol，1當量)、TFA(1mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得770mg呈黃色油狀之粗標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 336.11。

步驟4：合成3-[(1S,2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]環丁氧基]丙酸

將3-[(1S ,2R )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]環丁氧基]丙酸甲酯(770mg，2.30mmol，1當量)、LiOH．H₂ O(290mg，6.91mmol，3.01當量)於MeOH(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。用HCl(1mol/L)將溶液之pH值調節至4。真空濃縮所得混合物。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得340mg(46%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 322.09。

步驟5：6-(4-[3-[(1S,2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]環丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將3-[(1S ,2R )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]環丁氧基]丙酸(300mg，0.93mmol，1當量)、HATU(389.5mg，1.02mmol，1.10當量)、Int-A4(193.7mg，1.03mmol，1.10當量)、DIPEA(242.3mg，1.87mmol，2.01當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，且接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(154.5mg，34%)。LCMS[M+H]⁺ 492.2。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 12.60(s,1H),8.52(d,J =2.3Hz,1H),7.89(dd,J =9.1, 2.4Hz,1H),7.66(s,1H),6.95(d,J =9.1Hz,1H),6.66-6.57(m,1H),4.37-4.34(m,1H),4.33-4.20(m,1H),3.77-3.55(m,10H),2.64(t,J =6.3Hz,2H),2.21-2.06(m,2H),2.10-1.93(m,1H),1.80(m,1H)。

實例542：6-(4-[3-[3-(二甲基胺基)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：3-[3-(二甲胺基)-2-羥基丙氧基]丙酸第三丁酯

將3-(二甲胺基)丙烷-1,2-二醇(2.38g，19.97mmol，1當量)、丙-2-烯酸第三丁酯(2.6g，0.02mmol，1當量)及Cs₂ CO₃ (9.8g，30.08mmol，1.51當量)於ACN(30mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。濾出固體且濃縮所得混合物，獲得400mg(8%)呈油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 248.18。

步驟2：3-[3-(二甲基胺基)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙酸酯

將3-[3-(二甲胺基)-2-羥基丙氧基]丙酸第三丁酯(400mg，1.62mmol，1當量)、Int-A6(531.7mg，1.62mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (790.4mg，2.43mmol，1.5當量)於DMF(5mL)中之溶液在100℃下攪拌3小時。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用3×10mL EtOA萃取所得溶液且藉由矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(2/3)純化殘餘物，獲得116mg(13%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 540.30。

步驟3：3-[3-(二甲基胺基)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙酸

將3-[3-(二甲胺基)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙酸第三丁酯(116mg，0.21mmol，1當量)、2,2,2-三氟乙醛(1mL)於DCM(4mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。濃縮所得混合物，獲得72mg(95%)呈固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 354.05。

步驟4：6-(4-[3-[3-(二甲基胺基)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將3-[3-(二甲胺基)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙酸(72mg，0.20mmol，1當量)、Int-A4(38.4mg，0.20mmol，1.00當量)、HATU(77.5mg，0.20mmol，1當量)、DIPEA(79.0mg，0.61mmol，3當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加10mL水淬滅反應物。用3×5mL EtOA萃取所得溶液有機層經合併且濃縮。將殘餘物塗覆至具有DCM/MeOH(6/1)之矽膠管柱上且藉由製備型HPLC進一步純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(7.1mg，7%)。LCMS[M+H]⁺ 524.10。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.43(s,1H),8.25(s,1H),7.78(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.87(d,J =9.2Hz,1H),5.16(d,J =7.4Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.83-3.58(m,12H), 2.79-2.60(m,3H),2.57(dd,J =13.8,3.5Hz,1H),2.41(s,1H),2.30(s,6H)。

實例543異構體A： (S )-5-(1-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例543異構體B： (S )-5-(2-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例543異構體C： (R )-5-(2-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例543異構體D： (R )-5-(1-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟2：1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-(2-羥基丙氧基)丙-1-酮及1-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(1-羥基丙-2-基氧基)丙-1-酮

將Int-A23(1.5g，5.94mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (3.9g， 11.87mmol，2當量)及丙烷-1,2-二醇(2.3g，30.21mmol，5.09當量)於ACN(40mL)中之溶液在75℃下攪拌4小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得1.4g(72%)呈白色固體狀之標題化合物之混合物。LCMS[M+H]⁺ 329.12。

步驟3：5-[(1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基)氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-(2-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮

將1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-(2-羥基丙氧基)丙-1-酮及1-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(1-羥基丙-2-基氧基)丙-1-酮(1.4g，4.26mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (4.2g，12.77mmol，3當量)及Int-A6(4.2g，12.77mmol，3.00當量)於DMF(30mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。濾出固體且將所得溶液藉由50mL水淬滅且用EtOAc(3×30mL)萃取。有機層經合併且溶液經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得1.07g(40%)呈黃色油狀之標題化合物之混合物。LCMS[M+H]⁺ 621.22。

步驟4：(S)-5-(1-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮、(S)-5-(2-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮、(R)-5-(2-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及(R)-5-(1-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧 基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮之混合物

將5-(2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙氧基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-[(1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基)氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮之混合物(1g，1.60mmol，1.00當量)、TFA(4mL)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK ID-3，3μm，0.46×10cm管柱，以MtBE(0.01M NH₃ )：MeOH=80：20之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。異構體A及異構體D之立體化學係類似於實例513A，基於更強力對映異構體之PARP7效能及類似於實例513A X射線指定。

異構體B及C之絕對立體化學係任意指定。(甲基之位置係藉由¹ H-NMR確認)。

實例543異構體A： 102.8mg，26%，LCMS[M+H]⁺ 491.1¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4 )δ 8.31(s,2H),8.21(s,1H),5.11(t,J =6.7Hz,1H),3.88-3.53(m,12H),2.63(t,J =5.8Hz,2H),1.34(d,J =6.3Hz,3H)，tR=2.283min。

實例543異構體B： 95.9mg，24%，LCMS[M+H]⁺ 491.1。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4 )δ 8.30(s,2H),8.19(s,1H),4.43-4.29(m,2H),3.93-3.86(m,2H),3.86-3.74(m,5H),3.93-3.86(m,4H),2.65(t,J =6.0Hz,2H),1.24(d,J =6.4Hz,3H)。tR=2.890min。

實例543異構體C： 87.6mg，21%，LCMS[M+H]⁺ 491.1，tR=3.584min。

實例543異構體D： 91.8mg，23%，LCMS[M+H]⁺ 491.1，tR=6.313min。

實例544異構體A：(S )-5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例544異構體B：(R )-5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例544異構體C：(S )-5-(2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例544異構體D：(R )-5-(2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：3-(2-羥基丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1- 酮及3-(1-羥基丙-2-基氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮之混合物

將Int-A21(1g，3.49mmol，1.00當量)、丙烷-1,2-二醇(1.33g，17.48mmol，5.00當量)及Cs₂ CO₃ (2.3g，7.06mmol，2.00當量)於ACN(30mL)中之溶液在75℃下攪拌8小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得930mg(73%)呈白色固體狀之標題化合物混合物之混合物。LCMS[M+H]⁺ 363.17。

步驟2：5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮及5-(2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮之混合物

將3-(2-羥基丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮及3-(1-羥基丙-2-基氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮混合物之混合物(1.3g，3.59mmol，1.00當量)、Int-A6(1.4g，4.26mmol，1.20當量)及Cs₂ CO₃ (3.5g，10.74mmol，3.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時。濾出固體且將所得溶液用水(50mL)淬滅且用EtOAc(3×60mL)萃取且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/己烷(1：1)溶離，獲得1.6g(68%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 655.25。

步驟3：(S)-5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧 基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮、(R)-5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮、(S)-5-(2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及(R)-5-(2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮及5-(2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮混合物(1.54g，2.35mmol，1當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(Lux Amylose-1，3μm，4.6×100mm管柱，用EtOH(0.1% DEA)溶離，流動速率為4mL/min)進一步純化殘餘物。異構體A及B之絕對立體化學係類似於實例513A，基於更強力對映異構體之PARP7效能及類似於實例513A X射線指定。異構體C及異構體D之絕對立體化學係任意指定。(甲基之位置係藉由¹ H-NMR確認)。異構體A-D係以白色固體形式分離。

實例544異構體A： 102.5mg，8%，LCMS[M+H]⁺ 525.25。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.61(s,2H),8.23(s,1H),5.16-5.09(m,1H),3.99-3.78(m,4H),3.81-3.68(m,1H),3.67(m,1H),3.65-3.56(m,6H),2.71-2.61(t,J =5.7Hz,2H),1.37(d,J =6.3Hz,3H)。tR=1.369min。

實例544異構體B： 56.3mg，5%，LCMS[M+H]⁺ 525.20，tR=1.636min。

實例544異構體C： 39mg，3%，LCMS[M+H]⁺ 525.25，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.60(s,2H),8.22(s,1H),4.47-4.32(m,2H),4.00-3.75(m,7H),3.70-3.68(m,4H),2.68(t,J =6.0Hz,2H),1.27(d,J =6.4Hz,3H)。tR=2.835min。

實例544異構體D： 27.2mg，2%，LCMS[M+H]⁺ 525.25，tR=2.039min。

實例545異構體A：5-[[(2S ,5S )-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及實例545異構體B：5-[[(2S,5R )-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及實例545異構體C：5-[[(2R ,5R )-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及實例545異構體D：5-[[(2R ,5S )-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：5-[[5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A17(700mg，1.87mmol，1當量)、Int-A6(1849.2mg，5.62mmol，3.00當量)及Cs₂ CO₃ (1.8g，5.62mmol，3當量)於ACN(10mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。濾出固體且在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(99/1)溶離，獲得788mg(63%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 666.10。

步驟2：5-[[(2S,5S)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[[(2S,5R)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧 雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[[(2R,5R)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-[[(2R,5S)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[[5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(888mg，1.33mmol，1當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IA-3，3μm，0.46×5cm管柱，用己烷：DCM(5：1)/(0.1%TEA)：EtOH=85：15溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物。

實例545異構體A： 18.4mg，3%，LCMS[M+H]⁺ 536.30。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.37(d,J =2.3Hz,1H),8.25(d,J =0.9Hz,1H),7.75(dd,J =9.1,2.5Hz,1H),6.88(d,J =9.1Hz,1H),4.56(dd,J =10.7,3.2Hz,1H),4.47-4.23(m,3H),3.72(tdd,J =17.5,13.2,8.4Hz,8H),2.78(dd,J =15.0,7.7Hz,1H),2.58(dd,J =14.9,4.9Hz,1H),2.27-1.90(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.83-1.66(m,1H)。tR=2.571min。

實例545異構體B： 17.2mg，2%，LCMS[M+H]⁺ 536.30。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.38(dt,J =2.7,0.9Hz,1H),8.23(d,J =0.8Hz,1H),7.76(dd,J =9.0,2.5Hz,1H),6.90(d,J =9.1 Hz,1H),4.54-4.31(m,4H),3.86-3.66(m,8H),3.71-3.57(m,2H),2.83(dd,J =14.5,7.8Hz,1H),2.59(dd,J =14.5,4.8Hz,1H),2.33-2.12(m,2H),2.01-1.65(m,2H)，tR=3.197min。

實例545異構體C： 16.7mg2%，LCMS[M+H]⁺ 536.30，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.37(dt,J =2.8,0.9Hz,1H),8.25(d,J =0.8Hz,1H),7.80-7.70(m,1H),6.88(d,J =9.1Hz,1H),4.56(dd,J =10.7,3.2Hz,1H),4.47-4.23(m,3H),3.72(tdd,J =17.5,13.2,8.4Hz,8H),2.78(dd,J =14.9,7.7Hz,1H),2.58(dd,J =14.9,4.9Hz,1H),2.27-2.08(m,2H),2.02-1.89(m,1H).1.83-1.64(m,1H)，tR=5.305min。

實例545異構體D： 18.4mg，3%，LCMS[M+H]⁺ 536.30，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.38(dt,J =2.7,1.0Hz,1H),8.22(d,J =0.8Hz,1H),7.76(dd,J =9.1,2.6Hz,1H),6.90(d,J =9.1Hz,1H),4.54-4.31(m,4H),3.86-3.63(m,8H),2.83(dd,J =14.6,7.7Hz,1H),2.59(dd,J =14.5,4.8Hz,1H),2.33-2.17(m,2H),2.01-1.65(m,2H),tR=6.548min。

實例546異構體A：5-([[(2S,5S)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲基]胺基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及實例546異構體B：5-([[(2R,5R)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲基]胺基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及 實例546異構體C：5-([[(2S,5R)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲基]胺基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及實例546異構體D：5-([[(2R,5S)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲基]胺基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：2-[5-(疊氮基甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。

將Int-A17(1g，2.68mmol，1當量)、DPPA(3.7g，13.44mmol，5.02當量)及DBU(1.2g，8.03mmol，3當量)之溶液在80℃下攪拌2天。在減壓下濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚(2/3)溶離，獲得500mg(47%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 399.17。

步驟2：2-[5-(胺基甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮

將2-[5-(疊氮基甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(550mg，1.38mmol，1當量)、Pd/C(100mg，0.94mmol，0.68當量)於MeOH中之溶液在室溫下在H₂ (氣體)氛圍下攪拌2小時。濾出固體且在減壓下濃縮所得混合物，獲得360mg(70%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 373.19。

步驟3：5-([[5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲基]胺基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(317.8mg，0.97mmol，1.00當量)、2-[5-(胺甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(360mg，0.97mmol，1當量)、TEA(195.6mg，1.93mmol，2當量)於EtOH(10mL)中之溶液在50℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物且將殘餘物塗覆至具有DCM/MeOH(9/1)之矽膠管柱上，獲得520mg(81%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 665.26。

步驟4：5-([[(2S,5S)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲基]胺基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-([[(2R,5R)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲基]胺基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-([[(2S,5R)- 5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲基]胺基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-([[(2R,5S)-5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲基]胺基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-([[5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲基]胺基)-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(520mg，0.78mmol，1當量)及2,2,2-三氟乙醛(2mL，0.02mmol，0.03當量)於DCM(8mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。在減壓濃縮之後，藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IE-3，3μm，0.46×10cm管柱，用(Hex：DCM=5：1)(0.1% TEA)：EtOH=50：50溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定立體化學之後)標題化合物。

實例546異構體A： 16.4mg，4%，LCMS[M+H]⁺ 535.10，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 12.41(s,1H),8.44(s,1H),7.94(s,1H),7.83(dd,J =9.0,2.6Hz,1H),6.95(d,J =8.9Hz,2H),4.17(q,J =6.3Hz,1H),4.08-3.90(m,1H),3.76-3.35(m,10H),2.62(dd,J =15.3,6.4Hz,1H),2.45-2.35(m,1H),2.05-1.89(m,2H),1.70(dq,J =12.1,6.4Hz,1H),1.62-1.47(m,1H)。tR=2.294min。

實例546異構體B： 27.2mg，7%，LCMS[M+H]⁺ 535.10，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 12.38(s,1H),8.42(d,J =2.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(dd,J =9.1,2.6Hz,1H),6.94(d,J =9.0Hz,2H),4.27(q,J =6.4Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),3.85-3.45(m, 10H),2.69(dd,J =15.1,6.5Hz,1H),2.50-2.39(m,1H),2.09(dd,J =11.2,6.6Hz,1H),2.18-1.90(m,2H),1.78-1.60(m,2H)。tR=2.793min。

實例546異構體C： 40.6mg，10%，LCMS[M+H]⁺ 535.10，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 12.39(s,1H),8.42(d,J =2.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(dd,J =9.2,2.6Hz,1H),6.94(d,J =9.0Hz,2H),4.25(q,J =6.3Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),3.80-3.40(m,10H),2.69(dd,J =15.2,6.5Hz,1H),2.49-2.39(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.80-1.60(m,2H)。tR=3.208min。

實例546異構體D： 11.1mg，3%，LCMS[M+H]⁺ 535.10，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 12.41(s,1H),8.43(s,1H),7.94(s,1H),7.83(dd,J =9.1,2.6Hz,1H),6.95(d,J =9.0Hz,2H),4.18(t,J =6.6Hz,1H),4.08-3.90(m,1H),3.69-3.36(m,10H),2.62(dd,J =15.4,6.4Hz,1H),2.41(dd,J =15.4,6.3Hz,1H),2.11-1.85(m,2H),1.69(s,1H),1.59-1.47(m,1H)。tR=4.088min

實例547：4-溴-5-(2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]乙氧基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：4-溴-5-(2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]乙氧基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A14(150mg，0.49mmol，1當量)、HOBT(99.0mg，0.73mmol，1.5當量)、EDCI(140.5mg，0.73mmol，1.5當量)、DIPEA(189.4mg，1.47mmol，3當量)及Int-A3(97.0mg，0.49mmol，1.00當量)於DMF(7mL，0.10mmol，0.20當量)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離且藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(13.3mg，6%)。LCMS[M+H]⁺ 489.10[M+H],¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.16(s,1H),8.43(s,2H),8.07(s,1H),4.47-4.50(m,2H),3.75-3.66(m,8H),3.60-3.52(m,4H),2.64(t,J =6.5Hz,2H)。

表E6中之以下實例係根據針對實例547所描述之方法由Int-A14及適當中間物Int-A2類似地製備。

實例549：5-(2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]乙氧 基)-4-甲基-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：5-(2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]乙氧基)-4-甲基-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A15(300mg，1.24mmol，1當量)、Int-A3(370.0mg，1.36mmol，1.1當量)、DIPEA(480.2mg，3.72mmol，3當量)及HATU(518.0mg，1.36mmol，1.1當量)於DMF(8mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，且接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(76.3mg，15%)。LCMS[M+H]⁺ 423.15,¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.78(s,1H),8.44(s,2H),8.01(s,1H),4.36-4.27(m,2H),3.80-3.63(m,8H),3.54(d,J =5.8Hz,4H),2.63(t,J =6.5Hz,2H),1.85(s,3H)。

表E7中之以下實例係根據針對實例549所描述之方法由Int-A15及適當中間物類似地製備。

實例552：5-(2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]乙氧基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒

-4-甲腈

步驟1：5-(2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]乙氧基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒

-4-甲腈

將Int-A16(150mg，0.59mmol，1當量)、EDCI(124.8mg，0.65mmol，1.10當量)、HOBT(88mg，0.65mmol，1.10當量)及 Int-A3(130mg，0.65mmol，1.10當量)於DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離且將殘餘物藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(34.8mg，14%)。LCMS[M+H]⁺ 433.85，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 13.52(s,1H),8.45(s,2H),8.30(s,1H),4.65-4.57(m,2H),3.81-3.64(m,8H),3.34(s,4H),2.63(t,J =6.4Hz,2H)。

表E8中之以下實例係根據針對實例552所描述之方法由Int-A16及適當中間物Int-A2類似地製備。

實例554：5-(2-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]乙氧基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒

-4-甲腈

步驟1：5-(2-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]乙氧基)-3-側氧基-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-4-甲腈

將Int-A19(130mg，0.21mmol，1當量)及CuCN(40mg，0.45mmol，2.09當量)於NMP(10mL)中之溶液在120℃下攪拌1天。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用EtOAc萃取所得溶液且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得50mg(42%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 554.25。

步驟2：5-(2-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]乙氧基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒

-4-甲腈

將5-(2-[3-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]乙氧基)-3-側氧基-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-4-甲腈(50mg，0.09mmol，1當量)於HCl/二噁烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌24小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，接著藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(3.4mg，9%)。LCMS[M+H]⁺ 424.3，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 8.50(d,J =2.4Hz,1H),8.29(s,1H),7.87(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.89(d,J =9.2Hz,1H),4.59(d,J =4.9Hz,2H),3.80-3.68(m,8H),3.56(s,4H),2.62(t,J =6.4Hz,2H)。

實例555：6-[4-(3-[2-[(5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]乙氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將Int-A19(170mg，0.28mmol，1當量)及TFA(0.7mL)於DCM(7mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離且接著將殘餘物藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(38.5mg，29%)。LCMS[M+H]⁺ 477.31，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 9.65(s,1H),8.47(d,J =2.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.85(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.89(d,J =9.2Hz,1H),4.44(dd,J =5.2,3.4Hz,2H),3.77-3.57(m,8H),3.35-3.30(m,4H),2.60(t,J =6.5Hz,2H)。

實例556：5-[[(2R )-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：5-[[(2R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(1g，3.04mmol，1.00當量)、(2R )-2-胺基丙-1-醇(229mg，3.05mmol，1.00當量)及TEA(616mg，6.09mmol，2.00當量)於EtOH(20mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液，且矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得1.03g(92%)呈淺褐色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 368.15。

步驟2：3-[(2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯

將5-[[(2R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(lg，2.72mmol，1.00當量)、丙-2-烯酸甲酯(1.17g，0.01mmol，5.00當量)及Cs₂ CO₃ (2.65g，8.13mmol，3.00當量)於ACN(25mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚(3：7)溶離，得到604mg(49%)呈淺褐色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 454.53。

步驟3：3-[(2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯

將3-[(2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯(600mg，1.32mmol，1.00當量)及TFA(1.5mL)於DCM(6mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液，且將殘餘物溶解於含NH₃ (氣體)之MeOH(2mL，7M)中且在室溫下攪拌15分鐘。在真空中濃縮所得溶液，獲得400mg(94%)呈淺褐色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 324.11。

步驟4：3-[(2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基胺基丙氧基丙酸

將3-[(2R )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯(400mg，1.24mmol，1當量)及LiOH(148.2mg，6.19mmol，5.00當量)於MeOH(5mL)及H₂ O(1mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時，且接著用HCl(1M)將溶液之pH值調節至4。藉由過濾收集固體，獲得115mg(30%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 310.10。

步驟5：5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2R )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸(115mg，0.37mmol，1當量)、Int-A3(73.9mg，0.37mmol，1.00當量)、HATU(141.4mg，0.37mmol，1.00當量)及DIPEA(96.1mg，0.74mmol，2.00當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘，且接著將所得溶液用20mL H₂ O稀釋，用3×20mL EtOAc萃取且將有機層合併，用1×20mL鹽水洗滌且在真空下濃縮。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 490.05，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 12.32(s,1H),8.46(d,J =5.7Hz,2H),7.91(s,1H),6.29(dd,J =8.4,4.2Hz,1H),4.19-4.10(m,1H),3.74-3.62(m,6H),3.53-3.48(m,6H),2.59(t,J =6.5Hz,2H),1.15(d,J =6.5Hz,3H)。

實例557：5-[[(2R )-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]- 3-甲氧基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：(2R)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙酸

將(2R)-2-胺基-3-甲氧基丙酸鹽酸鹽(310mg，1.99mmol，1.00當量)、TEA(500mg，4.94mmol，2.00當量)及Int-A6(800mg，2.43mmol，1.20當量)於EtOH(5mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得1.2g呈黃色油狀之粗標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 412.15。

步驟2：5-[[(2S)-1-羥基-3-甲氧基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(2R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙酸(1.2g，2.92mmol，1.00當量)於BH3．THF(1M,20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著將所得溶液藉由添加100mL水淬滅，用3×100mL EtOAc萃取且將有機層合併且在真空下濃縮。接著將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得840mg(72%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 398.17。

步驟3：3-[(2R)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷 基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丙酸甲酯

將5-[[(2S )-1-羥基-3-甲氧基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(800mg，2.01mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (1967.4mg，6.04mmol，3當量)及丙-2-烯酸甲酯(1732.8mg，20.13mmol，10當量)於ACN(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著濾出固體。在真空中濃縮所得溶液，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc/石油醚溶離，獲得420mg(43%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 484.20。

步驟4：3-[(2R)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯

將3-[(2R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯(400mg，0.83mmol，1當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得500mg呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 354.12。

步驟5：3-[(2R)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯

將3-[(2R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯(500mg，1.42mmol，1當量)及LiOH(67.8mg，2.83mmol，2.00當量)於MeOH(10mL)及H₂ O(2mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著用TFA將所得溶液之pH調節至5且在真空下濃縮。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得230mg(48%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 340.11。

步驟6：5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]-3-甲氧基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸(200mg，0.59mmol，1當量)、DIPEA(152.4mg，1.18mmol，2當量)、HATU(224.1mg，0.59mmol，1當量)及Int-A3(117.1mg，0.59mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(84.2mg，27%)。LCMS[M+H]⁺ 520.10，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.33(s,2H),7.97(s,1H),4.21(t,J =5.3Hz,1H),3.86-3.51(m,14H),3.38(s,3H),2.70(t,J =6.0Hz,2H)。

實例558：5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]-3-甲氧基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：(2R)-2-胺基-3-甲氧基丙-1-醇

將(2S )-2-胺基-3-甲氧基丙酸(2g，16.79mmol，1當量)於 BH₃ ^． THF(20mL，1M)中之溶液在室溫下攪拌1小時，接著用MeOH(20mL)淬滅反應物。在真空中濃縮所得溶液，獲得2.2g呈無色粗油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 106.08。

步驟2：5-[[(2R)-1-羥基-3-甲氧基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(2R )-2-胺基-3-甲氧基丙-1-醇(500mg，4.76mmol，1當量)、TEA(962.5mg，9.51mmol，2.0當量)及Int-A6(1560mg，4.74mmol，1.00當量)於EtOH(10mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液，且接著將殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得850mg(45%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 398.17。

步驟3：3-[(2S)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯

將5-[[(2R )-1-羥基-3-甲氧基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(800mg，2.01mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (1967.4mg，6.04mmol，3當量)、丙-2-烯酸甲酯(1732.8mg，20.13mmol，10當量)於ACN(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。濾出固體且在減壓下濃縮所得溶液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚溶離，獲得620mg(64%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 484.20。

步驟4：3-[(2S)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯

將3-[(2S)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯(600mg，1.24mmol，1當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液，獲得650mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 354.12。

步驟5：3-[(2S)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸

將3-[(2S)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯(600mg，1.70mmol，1當量)及LiOH(406.7mg，16.98mmol，10當量)於MeOH(10mL)及H₂ O(2mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，且接著在真空中濃縮所得溶液且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得260mg(45%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]⁺ 340.11。

步驟6：5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]-3-甲氧基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2S )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸(250mg，0.74mmol，1當量)、HATU(280.2mg，0.74mmol，1.0當量)、DIPEA(190.5mg，1.47mmol，2.0當量)及Int-A3(146.4mg，0.74mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌 1小時，且接著將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(121mg，32%)。LCMS[M+H]⁺ 520.05。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.33(s,2H),7.96(s,1H),4.21(t,J =5.3Hz,1H),3.84-3.55(m,14H),3.38(s,3H),2.72(t,J =6.0Hz,2H)。

實例559：5-[[(2S)-1-甲氧基-3-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2S)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸(實例558，步驟5；100mg，0.29mmol，1當量)、HATU(112.1mg，0.29mmol，1.0當量)、Int-A2(68.4mg，0.29mmol，1當量)及DIPEA(76.2mg，0.59mmol，2.0當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液在減壓濃縮之後藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(56.7mg，35%)。LCMS[M+H]⁺ 554.30。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4 )δ 8.61(d,J =0.9Hz,2H),7.98(s,1H),4.23(t,J =5.1Hz,1H),3.98-3.60(m,12H),3.59-3.52(m,2H)3.39(s,3H),2.71(t,J =5.9Hz,2H)。

實例560異構體A：5-[(2S )-2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基 丙氧基]-3-甲氧基丙氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及實例560異構體B：5-[(2R )-2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]-3-甲氧基丙氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及實例560異構體C：5-[[(2S )-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]-3-甲氧基丙-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及實例異構體D：5-[[(2R )-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]-3-甲氧基丙-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)丙-1-酮及1-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-((1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)氧基)丙-1-酮之混合物

將Int-A23(1g，3.96mmol，1當量)、3-甲氧基丙烷-1,2-二醇(5.0g，0.05mmol，12當量)及Cs₂ CO₃ (2.6g，0.01mmol，2.0當量)於ACN(30mL)中之溶液在70℃下攪拌15小時，且接著濾出固體且在減壓下濃縮所得溶液。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得800mg(56%)呈白色油狀之標題化合物之混合物。LCMS：[M+H]⁺ 359.14。

步驟2：5-((1-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)-3-甲氧基丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮及5-(2-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(6H)-酮之混合物

將1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)丙-1-酮及1-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-((1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)氧基)丙-1-酮(0.72g，2.01mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (0.98g，3.01mmol，1.50當量)及Int-A6(2.4g，7.30mmol，3.64當量)於ACN(15mL)中之混合物在80℃下攪拌4小時，且接著濾出固體且在減壓下濃縮所得溶液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚溶離，獲得420mg(32%)呈黃色油狀之標題化合物之混合物。LCMS：[M+H]⁺ 651.15。

步驟3：異構體A：5-[(2S)-2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]-3-甲氧基丙氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及異構體B：5-[(2R)-2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]-3-甲氧基丙氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及異構體C：5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]- 3-甲氧基丙-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及異構體D：5-[[(2R)-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]-3-甲氧基丙-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-((1-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)-3-甲氧基丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮及5-(2-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(6H)-酮(400mg，0.61mmol，1當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時，且接著在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，且接著將殘餘物藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化。實例560異構體A及實例560異構體B之絕對立體化學係基於針對實例513A獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認更強力對映異構體之(S )-絕對立體化學。實例560異構體C及D之立體化學係任意指定。(甲基之位置係藉由¹ H-NMR確認)。

實例560異構體A及B：對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IE-3，3μm，0.46×10cm管柱，以MtBE(0.1% DEA)：EtOH=90：10之梯度溶離，流動速率為1mL/min)，以獲得呈白色固體狀之標題化合物。

實例560異構體A： LCMS：[M+H]⁺ 521.05，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.23(s,1H),8.45(d,J =5.7Hz,2H),8.27(s,1H),5.18(dd,J =6.3,3.0Hz,1H),3.74-3.50(m,14H),3.31(s,3H),2.57(t,J =6.4Hz,2H)。tR=3.682min。

實例560異構體B： LCMS：[M+H]⁺ 521.05，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.23(s,1H),8.46(d,J =5.7Hz,2H),8.28(s,1H),5.18(dd,J =6.6,3.5Hz,1H),3.74-3.49(m,14H),3.31(s,3H),2.56(t,J =6.5Hz,2H)。tR=8.735min。

實例560異構體C及D：對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IG-3，3μm，0.46×10cm管柱，以MtBE(0.1% DEA)：EtOH=70：30之梯度溶離，流動速率為1mL/min)，以獲得呈白色固體狀之標題化合物。

實例560異構體C： LCMS：[M+H]⁺ 521.05，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.31(s,1H),8.46(d,J =5.7Hz,2H),8.24(s,1H),4.52(dd,J =10.7,3.7Hz,1H),4.42(dd,J =10.7,5.6Hz,1H),3.81-3.65(m,11H),3.45(d,J =5.2Hz,2H),3.31(s,3H),2.58(t,J =6.6Hz,2H)。tR=2.653min。

實例560異構體D： LCMS：[M+H]⁺ 521.05，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.31(s,1H),8.47(d,J =5.7Hz,2H),8.25(s,1H),4.53(dd,J =10.7,3.7Hz,1H),4.46-4.32(m,1H),3.83-3.63(m,7H),3.53-3.46(m,4H),3.45(d,J =5.1Hz,2H),3.30(s,3H),2.59(t,J =6.7Hz,2H)。tR=3.471min。

實例561：5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A13(150mg，0.485mmol，1當量)、HATU(184mg，0.484mmol，1當量)、DIPEA(0.32mL，2mmol，4當量)及Int-A2(148mg，0.487mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液在25℃下攪拌0.5小時。向所得混合物中添加乙醇胺(0.5mL)且將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(50.7mg，20%)。LCMS：[M+H]⁺ 524.20,¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.45(s,1H),8.73(s,2H),7.92(s,1H),6.28(dd,J =8.5,4.2Hz,1H),4.13-4.18(m,1H),3.90-3.75(m,4H),3.63-3.73(m,2H),3.60-3.45(m,6H),2.60(t,J =6.6Hz,2H),1.16(d,J =6.1Hz,3H)。

實例561亦根據下文概述之程序製備。

步驟1：1-(4-(5-三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

將Int-A2(300g，1.1mol，1當量)、丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(156g，1.24mol，1.1當量)及TEA(375g，3.71mol，3.3當量)於DCM(2.5L)中之溶液在-40℃下攪拌30分鐘。在反應完成之後將2L DCM添加至所得溶液且將所得溶液用2×1L水萃取。有機層經濃縮且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/4)溶離。收集之溶離份經合併且濃縮，獲得200g(62.6%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 287.23。

步驟2：1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基胺基甲酸(S)-第三丁酯

將N -[(2S )-1-羥基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(244g，1.39mol，2當量)、1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(200g，699mmol，1當量)及Cs₂ CO₃ (273g，838mmol，1.2當量)於CH₃ CN(1.4L)中之溶液在25℃下攪拌24小時。濾出固體且減壓濃縮濾液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/3)溶離，獲得257g(80%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 462.27。

步驟3：(S)-3-(2-胺基丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮

將1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(257g，557mmol，1當量)及二噁烷/HCl(4mol/L，1L)之溶液在25℃下攪拌2小時。藉由添加NaOH(水溶液)將反應混合物之pH值調節至7。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得167g(83.0%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 362.34。

步驟4：(S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-3-(2-胺基丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(167g，462mmol，1當量)、Int-A20(161g，505mmol，1.1當量)及TEA(210g，2.08mol，4.5當量)於CH₃ CN(1.2L)中之溶液在25℃下攪拌6小時。濾出固體且將濾液合併且在減壓下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/1)之矽膠管柱上，獲得230g(77.3%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 644.41。

步驟5：5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(S )-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮(230g，358mmol，1當量)及TfOH(115mL)於TFA(1.0L)中之溶液在25℃下攪拌2小時。接著藉由添加4.0L水淬滅反應物。將所得溶液用2×1L EtOAc萃取。藉由K₂ CO₃ 水溶液將有機層之pH值調節至8。將有機層合併且濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(4/1)之矽膠管柱上。將溶離份合併且濃縮，接著另外用EtOAc洗滌，獲得114g(61.2%)呈白色結晶固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 524.25[M+H]⁺ ,¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.45(s,1 H),8.73(s,2 H),7.91(s,1 H),6.29-6.26(m,1 H),4.12-4.19(m,1 H),3.81-3.85(m,4 H),3.73-3.79(m,2H),3.54-3.69(m,6 H),2.60(t,J =9.2Hz,2H),1.16(d,J =12.4Hz,3 H)。

結晶 5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(形式A)之表徵。

來自步驟5之固體產物係根據XRPD分析確認為結晶固體。結晶5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮(「化合物561 形式A」或「形式A」)之XRPD圖係在圖8中示出且峰值資料係在下表X1中給出。

形式A展現在約174℃之溫度處具有吸熱峰之DSC熱分析圖。形式A在加熱至150℃時顯示約0.5%之重量損失。圖9顯示化合物561形式A之DSC熱分析圖及TGA熱分析圖。圖10顯示化合物561形式A之DVS等溫線。資料表明形式A可為無水結晶型。

表E9中之以下實例係根據針對實例561所述之方法類似地製備。

實例565異構體A：5-[[(2S ,5S )-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮 及實例565異構體B：5-[[(2R ,5R )-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮 及實例565異構體C：5-[[(2S ,5R )-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮 及實例565異構體D：5-[[(2R ,5S )-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]-1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮

將2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]乙酸(2g，7.99 mmol，1當量)、HATU(3949.7mg，10.39mmol，1.3當量)、DIPEA(4130.9mg，31.96mmol，4當量)及Int-A3(1587.3mg，7.99mmol，1當量)於DMF(25mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得2.6g(76%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 431.18。

步驟2：1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]乙-1-酮

將2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]-1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(2.17g，5mmol，1當量)、TMSI(5g，25mmol，5.00當量)於DCM(20mL)中之溶液在40℃下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得1.6g(94%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 341.14。

步驟3：甲基5-[(5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)甲氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]乙-1-酮(800mg，2.35mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (2294.4mg，7.04mmol，3當量)、Int-A6(1543.6mg，4.69mmol，2.00當量)於DMF(20mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。濾出固體且將所得溶液用水(50mL)淬滅且用EtOAc(3×60mL)萃取且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上，獲得600 mg(40%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 633.22。

步驟4：5-[[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮、5-[[(2S,5R)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-[[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[(5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)甲氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(600mg，0.95mmol，1當量)及TFA(4mL)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IA-3，3μm，0.46×5cm管柱，以MtBE(10mM NH₃ )：IPA=85：15之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定絕對立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例565異構體A： 46.5mg，10%，LCMS：[M+H]⁺ 503.20，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.29(s,2H),8.22(s,1H),4.54(dd,J =10.7,3.1Hz,1H),4.41-4.24(m,3H),3.90-3.74(m,2H),3.73-3.58(m,4H),3.56-3.53(m,2H),2.76(dd,J =14.8,7.8Hz,1H),2.55(dd,J =14.8,4.8Hz,1H),2.15-2.06(m,2H),1.96-1.92(m,1H),1.80-1.68(m,1H)。tR=1.725min。

實例565異構體B： 46.3mg，10%，LCMS：[M+H]⁺ 503.20，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.29(s,2H),8.20(s,1H),4.46-4.33(m,4H),3.90-3.56(m,8H),2.80(dd,J =14.8,7.8Hz,1H),2.55(dd,J =14.8,4.8Hz,1H),2.24-2.18(m,2H),1.89-1.76(m,1H),1.73-1.72(m,1H)。tR=2.396min。

實例565異構體C： 34.5mg 7%，LCMS：[M+H]⁺ 503.20，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.29(s,2H),8.20(s,1H),4.46-4.33(m,4H),3.90-3.54(m,8H),2.80(dd,J =14.8,7.8Hz,1H),2.55(dd,J =14.8,4.8Hz,1H),2.24-2.17(m,2H),1.89-1.76(m,1H),1.73-1.72(m,1H)。tR=3.189min。

實例565異構體D： 35.2mg 7%，LCMS：[M+H]⁺ 503.20，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.29(s,2H),8.22(s,1H),4.54(dd,J =10.7,3.1Hz,1H),4.41-4.24(m,3H),3.90-3.74(m,2H),3.73-3.58(m,4H),3.56-3.55(m,2H),2.76(dd,J =14.8,7.8Hz,1H),2.55(dd,J =14.8,4.8Hz,1H),2.17-2.06(m,2H),1.96-1.92(m,1H),1.80-1.68(m,1H)。tR=3.805min。

實例566異構體A：4-氯-5-[[(2S ,5S )-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮及實例566異構體B：4-氯-5-[[(2R ,5R )-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮實例566異構體C：4-氯-5-[[(2S ,5R )-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮及 實例566異構體D：4-氯-5-[[(2R ,5S )-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：4-氯-5-[(5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)甲氧基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]乙-1-酮(840mg，2.46mmol，1當量)、NaH(118.3mg，4.93mmol，2當量)及Int-A7(2183.0mg，7.39mmol，3.00當量)於ACN(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得850mg(58%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 599.20。

步驟2：4-氯-5-[[(2S,5S)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮、4-氯-5-[[(2S,5R)-5-[2- [4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮、4-氯-5-[[(2R,5R)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮及4-氯-5-[[(2R,5S)-5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基]甲氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮。

將4-氯-5-[(5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)甲氧基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(800mg，1.33mmol，1當量)及TFA(4mL)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IA-3，3μm，0.46×15cm管柱，以MtBE(0.3%異丙胺)：IPA=75：25之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定絕對立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例566異構體A： 49.1mg，8%，LCMS：[M+H]⁺ 469.10，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.28(s,2H),8.15(s,1H),4.51-4.47(m,1H),4.35-4.28(m,3H),3.86-3.62(m,6H),3.58-3.51(m,2H),2.79(dd,J =14.7,7.9Hz,1H),2.56(dd,J =14.7,4.7Hz,1H),2.18-2.11(m,2H),2.00-1.98(m,1H),1.96-1.95(m,1H)；tR=2.184min。

實例566異構體B： 66.9mg，11%，LCMS：[M+H]⁺ 469.15，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.28(s,2H),8.14(s,1H),4.43-4.31(m,4H),3.94-3.60(m,5H),3.58-3.51(m,3H),2.79(dd,J =14.7,7.9Hz,1H),2.56(dd,J =14.7,4.7Hz,1H),2.24-2.17(m,2H), 1.89-1.85(m,1H),1.77-1.74(m,1H)。tR=3.458min

實例566異構體C： 47.7mg，8%，LCMS：[M+H]⁺ 469.10，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.28(s,2H),8.15(s,1H),4.51-4.47(m,1H),4.35-4.28(m,3H),3.86-3.62(m,6H),3.58-3.51(m,2H),2.79(dd,J =14.7,7.9Hz,1H),2.56(dd,J =14.7,4.7Hz,1H),2.18-2.11(m,2H),2.00-1.98(m,1H),1.96-1.95(m,1H)。tR=4.325min

實例566異構體D： 37.0mg，6%，LCMS：[M+H]⁺ 469.10,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.31(s,2H),8.14(s,1H),4.44-4.31(m,4H),3.94-3.85(m,2H),3.79-3.52(m,6H),2.79(dd,J =14.7,7.9Hz,1H),2.56(dd,J =14.7,4.7Hz,1H),2.26-2.20(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.77-1.74(m,1H)。tR=5.695min。

實例567異構體A：5-((((2S ,5R )-5-(2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例567異構體B：5-((((2R ,5S )-5-(2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮，實例567異構體C：5-((((2S ,5S )-5-(2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例567異構體D：5-((((2R ,5R )-5-(2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：甲磺酸(5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)甲酯

將1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]乙-1-酮(1g，2.93mmol，1當量)、TEA(890.7mg，8.80mmol，3當量)及甲磺酸甲磺醯酯(766.7mg，4.40mmol，1.5當量)於DCM(20mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。向所得溶液中添加20mL NaHCO₃ 水溶液，且將所得溶液用3×20mL DCM萃取且合併有機層。將所得溶液用20mL NH₄ Cl(水溶液)洗滌且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得1.1g(90%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 419.11。

步驟2：2-[5-(疊氮基甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮

將甲磺酸(5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)甲酯(1.1g，2.63mmol，1當量)及NaN₃ (0.2g，3.15mmol，1.2當量)於DMF(20mL)中之溶液在90℃下攪拌4小時。用30mL水稀釋所得溶液且用3×20mL EtOAc萃取。合併有機層且將所得溶液用3×20mL飽和氯化鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得600mg(62%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 366.14。

步驟3：2-[5-(胺基甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮

將2-[5-(疊氮基甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(500mg，1.37mmol，1當量)及三苯膦(537.7mg，2.05mmol，1.5當量)於THF(20mL)及H₂ O(5mL)中之溶液在60℃下攪拌5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得450mg(97%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 340.15。

步驟4：5-[[(5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)甲基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將2-[5-(胺甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(300mg，0.88mmol，1當量)、Int-A6(348.3mg，1.06mmol，1.2當量)及TEA(268.0mg，2.65mmol，3當量)於EtOH(20mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得480mg(86%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 632.23。

步驟5：5-((((2S,5R)-5-(2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮、5-((((2R,5S)-5-(2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮、5-((((2S,5S)-5-(2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及5-((((2R,5R)-5-(2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將5-[[(5-[2-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)甲基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(470mg，0.74mmol，1當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

如下進行異構體A及D之對掌性製備型HPLC純化：藉由Repaired IA，5μm，0.46×10cm管柱，以(己烷/DCM=3：1)(0.1%DEA)：EtOH=95：5之梯度溶離，流動速率為1mL/min)。如下進行異構體B及C之對掌性製備型HPLC純化：藉由CHIRALPAK IG-3，3μm，0.46×10cm管柱，以(己烷/DCM=1：1)(0.1%DEA)：MeOH=50：50之梯度溶離，流動速率為1mL/min)。

實例567異構體A： 41.6mg，11%，LCMS：[M+H]⁺ 502.15,¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.39(s,1H),8.43(s,2H), 7.91(s,1H),6.92(s,1H),4.21-4.10(m,1H),3.97(s,1H),3.77-3.61(m,4H),3.61-3.33(m,6H),2.58(dd,J =15.4,6.4Hz,1H),2.37(dd,J =15.4,6.4Hz,1H),2.09-1.83(m,2H),1.68(s,1H),1.52(d,J =10.5Hz,1H)。tR=4.364min

實例567異構體B： (42.3mg，11.34%)，LCMS：[M+H]⁺ ：502.15,¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.35(s,1H),8.41(s,2H),7.88(s,1H),6.91(s,1H),4.23(s,1H),4.08(s,1H),3.71(m,10H),2.64(d,J =7.1Hz,1H),2.45(d,1H),2.03(d,J =29.9Hz,2H),1.56(s,2H)。tR=1.333min。

實例567異構體C： 42.2mg，11%，LCMS：[M+H]⁺ 502.15,¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.35(s,1H),8.41(s,2H),7.88(s,1H),6.99-6.81(m,1H),4.25(q,J =6.4Hz,1H),4.08(t,J =5.9Hz,1H),3.78-3.38(m,10H),2.66(dd,J =15.0,6.6Hz,1H),2.42(dd,J =14.9,6.2Hz,1H),2.12-1.91(m,2H),1.68-1.47(m,2H)。tR=1.719min。

實例567異構體D： 31.8mg，9%，LCMS：[M+H]⁺ 502.15,¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.39(s,1H),8.43(s,2H),7.91(s,1H),6.93(s,1H),4.15(q,J =6.5Hz,1H),3.97(s,1H),3.77-3.61(m,4H),3.61-3.33(m,6H),2.58(dd,J =15.4,6.5Hz,1H),2.37(dd,J =15.3,6.3Hz,1H),2.07-1.80(m,2H),1.65(dd,J =12.7,6.2Hz,1H),1.58-1.42(m,1H)。tR=6.678min。

實例568異構體A-D

使用與針對實例567所描述相同之反應順序，但以2-(5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮為起始物來製備標題化合物。

^# 實例568之異構體之絕對立體化學係在藉由對掌性HPLC分離各非對映異構體之後任意指定。

實例569：6-(4-[3-[(2R )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：6-(4-[3-[(2R)-2-羥基丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-[4-[(2E )-丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(2.5g，9.75mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (6.49g，19.92mmol，2.00當量)、(2R )-丙烷-1,2-二醇(3.7g，48.62mmol，5.00當量)於ACN(30mL)中之溶液在75℃下攪拌24小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得1.3g(40%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 333.00。

步驟2：6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[3-[(2R )-2-羥基丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(350mg，1.05mmol，1當量)、Int-A6(1.0g，3.16mmol，3當量)及Cs₂ CO₃ (686.1mg，2.11mmol，2當量)於CAN(15mL)中之溶液在70℃下攪拌6小時。濃縮所得混合物且將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上，獲得70mg(11%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 625.00。

步驟6：6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈。

將6-(4-[3-[(2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(200mg，0.32mmol，1當量)及TFA(2ml)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(18.6mg，12%)。LCMS：[M+H]⁺ 495.10，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.43(s,1H),8.23(d,J =6.8Hz,1H),7.77(dd,J =9.1,2.2Hz,1H),6.85(dd,J =9.1,2.6Hz,1H),5.11-5.01(m,1H),4.08-3.89(m,1H),3.89-3.47(m,10H),2.83-2.53(m,1H),2.52-2.30(m,1H),1.36(dd,J =6.3,1.4Hz,3H),1.33-1.07(m,3H)。

實例570異構體A：(S )-5-(1-甲氧基-3-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮實例570異構體B：(R )-5-(1-甲氧基-3-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：3-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮

將Int-A21(1.4g，4.89mmol，1.00當量)、3-甲氧基丙烷-1,2-二醇(2.6g，24.50mmol，5.00當量)及Cs₂ CO₃ (3.18g，9.76mmol，2.00當量)於ACN(30mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得1.45g(76%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 393.17。

步驟2：5-(1-甲氧基-3-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮

將3-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-1-酮(1.3g，3.31mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (2.2g，6.75mmol，2.04當量)及Int-A6(6.5g，19.78mmol，5.97當量)於ACN(20mL)中之溶液在80℃下攪拌1.3小時。濾出固體且用EtOAc(3×30mL)萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/己烷(1：1)溶離，獲得1.3g(57%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 685.25。

步驟3：(S)-5-(1-甲氧基-3-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及(R)-5-(1-甲氧基-3-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將5-[[1-甲氧基-3-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.3g，1.90mmol，1當量)及TFA(4mL，49.37mmol，26.00當量)於DMF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK ID-3，3μm，0.46×5cm管柱，以MtBE(10mM NH₃ )：EtOH=90：10之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。絕對立體化學係基於針對實例513A獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認更強力對映異構體之(S )-絕對立體化學。

實例570異構體A： LCMS：[M+H]⁺ 555.30，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.61(s,2H),8.25(s,1H),5.13-5.11(m,1H),3.96-3.91(m,4H),3.90-3.61(m,10H),3.37(s,3H),2.69(t,J =6.0Hz,2H)。tR=1.439min。

實例570異構體B： LCMS：[M+H]⁺ 555.30。

實例571異構體A：6-[4-[(3R )-3-[(2R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例571異構體B：6-[4-[(3S )-3-[(2S )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲 基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例571異構體C：6-[4-[(3R )-3-[(2R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例571異構體D：6-[4-[(3R )-3-[(2S )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：6-[4-[3-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-[(2E )-丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(1.5g，5.85mmol，1.00當量)、3-甲氧基丙烷-1,2-二醇(3.1g，29.21mmol，5.00當量)及Cs₂ CO₃ (3.8g，11.66mmol，2.00當量)於ACN(20mL)中之溶液在70℃下攪拌2天。濾出固體且在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得668mg(31%)呈淺褐色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 363.20。

步驟2：6-[4-[3-(3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷 基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-[3-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(630mg，1.74mmol，1.00當量)、Int-A6(3.4g，10.34mmol，6.00當量)及Cs₂ CO₃ (1.69g，5.19mmol，3.00當量)於ACN(25mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。濾出固體且在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(85：15)溶離，獲得170mg(15%)呈淺褐色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 655.28。

步驟3：6-[4-[(3R)-3-[(2R)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3R)-3-[(2S)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3S)-3-[(2R)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3S)-3-[(2S)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-[4-[3-(3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基)丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(110mg，0.17mmol，1.00當量)及TFA(1.25mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且接著在真空中濃縮所得溶液。將殘餘物溶解於NH₃ (氣體)/MeOH(2mL，7M)中且在室溫下攪拌30分鐘，且接著在真空中濃縮所得溶液。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(Repaired IA，5μm， 0.46×10cm管柱，以MtBE(10mmol NH₃ )：MeOH=90：10之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。標題化合物之絕對立體化學係任意指定。

實例571異構體A： 2.1mg，4%，LCMS：[M+H]⁺ 525.30，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.43(s,1H),8.24(s,1H),7.79(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.87(d,J =9.0Hz,1H),5.12-5.03(m,1H),4.03-3.93(m,1H),3.87-3.55(m,12H),3.36(s,3H),2.76(dd,J =15.3,7.8Hz,1H),2.45(dd,J =15.3Hz,4.2Hz,1H),1.26(d,J =6.3Hz,3H)。tR=4.653min

實例571異構體B： 1.6mg，3%，LCMS：[M+H]⁺ 525.30，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.43(s,1H),8.24(s,1H),7.79(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.87(d,J =9.0Hz,1H),5.09-5.07(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.87-3.55(m,12H),3.36(s,3H),2.76(dd,J =15.3,5.1Hz,1H),2.45(dd,J =15.3,4.5Hz,1H),1.26(d,J =6.3Hz,3H)。tR=5.481min

實例571異構體C： 6.0mg，12%，LCMS：[M+H]⁺ 525.30，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.44(s,1H),8.23(s,1H),7.79(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.88(d,J =8.7Hz,1H),5.14-5.07(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.78-3.60(m,12H),3.37(s,3H),2.77(dd,J =15.3,8.4Hz,1H),2.46(dd,J =15.3,4.2Hz,1H),1.21(d,J =6.3Hz,3H)。tR=7.604min

實例571異構體D： 5.3mg，11%)，LCMS：[M+H]⁺ 525.30，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.44(s,1H),8.23(s,1H),7.79 (dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.87(d,J =8.4Hz,1H),5.11-5.09(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.81-3.56(m,12H),3.37(s,3H),2.77(dd,J =15.3,9.1Hz,1H),2.46(dd,J =15.3,4.2Hz,1H),1.21(d,J =6.3Hz,3H)。tR=9.953min

實例572異構體A：6-[4-(3-[[(1S ,2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]環戊基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例572異構體B：6-[4-(3-[[(1R ,2R )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]環戊基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：5-[(2-羥基環戊基)氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(2.4g)、環戊烷-1,2-二醇(1.5g，1當量)及Cs₂ CO₃ (2.4g)於ACN(20mL)中之溶液在25℃下攪拌6小時。濾出固體且將溶液合併且在減壓下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1/3)之矽膠管柱上，獲得500mg(9%)呈固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 395.18。

步驟2：3-[(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲 基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]環戊基)氧基]丙酸甲酯

將5-[(2-羥基環戊基)氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(500mg，1.27mmol，1當量)、丙-2-烯酸甲酯(2.5mL)及Cs₂ CO₃ (300mg，0.92mmol，0.73當量)於ACN(20mL)中之溶液在25℃下攪拌6小時。溶液經合併且於真空中濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/2)溶離，獲得200mg(33%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 481.27。

步驟3：3-[(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]環戊基)氧基]丙酸甲酯

將3-[(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]環戊基)氧基]丙酸甲酯(200mg，0.42mmol，1當量)於DCM(5mL)及TFA(1mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物，獲得150mg呈無色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 351.37。

步驟4：3-[(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]環戊基)氧基]丙酸

將3-[(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]環戊基)氧基]丙酸甲酯(150mg，0.43mmol，1當量)及LiOH^． H₂ O(60mg，1.43mmol，3.34當量)於MeOH(5mL)及H₂ O(5mL)中之溶液在25℃下攪拌4小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得100mg(69%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 337.35。

步驟5：6-[4-(3-[[(1S,2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]環戊基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-(3-[[(1R,2R)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]環戊基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈。

將3-[(2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]環戊基)氧基]丙酸(100mg，0.30mmol，1當量)、Int-A4(60mg，0.32mmol，1.07當量)、HATU(115mg，0.30mmol，1.02當量)及DIPEA(0.3mL)於DMF(4mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在減壓濃縮之後，藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IF，5μm，2×25cm管柱，以己烷(0.1% DEA)：EtOH=50：50之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例572異構體A： 46.7mg，29%，LCMS：[M+H]⁺ 507.35，¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.33(s,1 H),8.50(d,J =4.0Hz,1 H),8.26(s,1 H),7.90-7.86(dd,J =4.0,12.0Hz 1 H),6.93(d,J =5.6Hz,1 H),5.14-5.12(m,1 H),3.98-3.96(m,1 H),3.90-3.48(m,10 H),2.66-2.60(m,2 H),2.16-2.08(m,1 H),1.98-1.92(m,1 H),1.72-1.55(m,4H)。tR=2.982min。

實例572異構體B： 41.9mg，26%，LCMS：[M+H]⁺ 507.35，tR=3.054min。

實例573異構體A：6-[4-(3-[[(2S )-1-羥基-3-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙-2-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例573異構體B：6-(4-[3-[(2R )-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例573異構體C：6-(4-[3-[(2S )-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例573異構體D：6-[4-(3-[[(2R )-1-羥基-3-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙-2-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：6-(4-[3-[3-(苯甲氧基)-2-羥基丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-(3-((1-(苯甲氧基)-3-羥基丙-2-基)氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈之混合物

將6-[4-(丙-2-烯醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(1g，4.13 mmol，1當量)、3-(苯甲氧基)丙烷-1,2-二醇(1.5g，8.23mmol，1.99當量)及Cs₂ CO₃ (4.0g，12.28mmol，2.97當量)於ACN(10mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。濾出固體且在減壓下濃縮所得溶液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：4)溶離，獲得687mg(39%)呈淡黃色油狀之標題化合物之混合物。LCMS：[M+H]⁺ 425.21。

步驟2：6-(4-[3-[3-(苯甲氧基)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-(3-((1-(苯甲氧基)-3-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-3,6-二氫嗒

-4-基)氧基)丙-2-基)氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈之混合物

將Int-A6(482mg，1.47mmol，1當量)、684.5mg(1.61mmol，1.1equiv)及6-(4-[3-[3-(苯甲氧基)-2-羥基丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-(3-((1-(苯甲氧基)-3-羥基丙-2-基)氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈之混合物及Cs₂ CO₃ (955.3mg，2.93mmol，2.00當量)於ACN(30mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：7)溶離，獲得434mg(41%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 717.30[M+H]⁺

步驟3：6-[4-(3-[[(2S)-1-羥基-3-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙-2-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈、6-(4-[3-[(2R)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈、6-(4-[3-[(2S)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟 甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-[4-(3-[[(2R)-1-羥基-3-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙-2-基]氧基]丙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈之混合物。

在0℃下向6-(4-[3-[3-(苯甲氧基)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-(3-((1-(苯甲氧基)-3-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-3,6-二氫嗒

-4-基)氧基)丙-2-基)氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈之混合物(434mg，0.61mmol，1當量)於DCM(4mL)中之溶液中逐滴添加BCl₃ (70.8mg，0.61mmol，1.00當量)且在0℃下攪拌所得溶液1小時。在真空中濃縮所得混合物且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALCEL OJ-3，3μm，0.46×50cm管柱，以EtOH(0.1% DEA)之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，產生呈白色固體狀之標題化合物。異構體A及B之絕對立體化學係類似於實例513A，基於更強力對映異構體之PARP7效能及類似於實例513A X射線指定。實例573異構體C及D之立體化學係任意指定。(甲基之位置係藉由¹ H-NMR確認)。

實例573異構體A： 5.1mg，2%，LCMS：[M+H]⁺ 497.10，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ13.28(s,1H),8.50(d,J =1.8Hz,1H),8.27(d,J =3.9Hz,1H),7.90(dd,J =9.3,2.4Hz,1H),6.94(d,J =9.0Hz,1H),5.27(d,J =4.8Hz,1H),4.39-4.35(m,1H),3.91(d,J =4.5Hz,1H),3.69-3.65(m,6H),3.57-3.55(m,5H),3.44(d,J =5.7Hz,2H),2.62(t,J =6.3Hz,2H)。tR=2.06min。

實例573異構體B： 20.2mg，7%，LCMS：[M+H]⁺ 497.10，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.30(s,1H),8.51(d,J =1.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.90(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.94(d,J =9.3Hz,1H),4.82(t,J =5.7Hz,1H),4.50(dd,J =10.6,3.6Hz,2H),3.81-3.74(m,2H),3.70-3.62(m,5H),3.59-3.47(m,6H),2.58(t,J =6.4Hz,2H)，tR=1.19min。

實例573異構體C： 28.0mg，9%，LCMS：[M+H]⁺ 497.25，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.24(br,1H),8.50(d,J =2.3Hz,1H),8.30-8.24(m,1H),7.88(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.94(d,J =9.0Hz,1H),5.26-4.81(br,1H),4.81-4.35(m,2H),3.91-3.71(m,7H),3.69-3.55(m,5H),3.49-3.42(m,1H),2.61(dt,J =11.9,6.2Hz,2H)。tR=2.11min。

實例573異構體D： 38.8mg，13%，LCMS：[M+H]⁺ 497.25，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.26(s,1H),8.51(d,J =2.1,1H),8.27(d,J =4.5Hz,1H),7.90(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.94(d,J =9.0Hz,1H),5.27(d,J =5.1Hz,1H),4.39-4.31(m,2H),3.93(dt,J =9.9,4.8Hz,1H),3.71-3.63(m,6H),3.57-3.55(m,4H),3.44(d,J =5.7Hz,2H),2.64(t,J =6.3Hz,2H)。tR=2.14min。

實例574異構體A：5-(((2S ,5S )-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例574異構體B：5-(((2R ,5R )-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2- 基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例574異構體C：5-(((2S ,5R )-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例574異構體D：5-(((2R ,5S )-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮

將2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]乙酸(2g，7.19mmol，1當量)、HATU(3.344g，8.8mmol，1.22當量)、DIPEA(5.3mL，32mmol，4.46當量)及Int-A2(2.39g，8mmol)於DMF(20mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。藉由添加150mL水淬滅反應物。將所得混合物用2×150mL DCM及2×15mL飽和氯化鈉水溶液洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(9/11)之矽膠管柱(80g)上，獲得2.45g(62.34%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：465.20[M+H]⁺

步驟2：2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮

將2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(2.43g，5mmol，1當量，85%)、Pd/C(0.6g)於CH₃ OH(40mL)中之溶液在50℃下在H₂ (氣體)氛圍下攪拌2天。濾出固體。濃縮所得混合物，獲得1.73g(64%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：375.36[M+H]⁺

步驟3：5-[[5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(800mg，2.1mmol，1當量)、Int-A6(3.444g，10.5mmol，5當量)及Cs₂ CO₃ (2.086g，6.3mmol，3當量)於ACN(10mL)中之溶液在60℃下攪拌5小時。將固體濾出且用15mL×2之EtOAc洗滌，將有機層合併且濃縮。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN(1/1)溶離，獲得0.88g(69.49%)呈白色固體狀之5-[[5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]- 4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮。LCMS(ESI,m/z)：667.25[M+H]⁺

步驟4：5-(((2S,5S)-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮、5-(((2R,5R)-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮、5-(((2S,5R)-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及5-(((2R,5S)-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮。

將5-[[5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(0.86g，1.291mmol)及TFA(2mL)於DCM(8mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。接著藉由對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IA-3，0.46×5cm；3μm,MtBE(10mMNH₃ )：EtOH=80：20，1.0mL/min)純化非對映異構混合物，獲得(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例574異構體A： 17.3mg，10%，LCMS：537.05[M+H]⁺ ，¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 13.33(s,1H),8.72(s,2H),8.27(s,1H),4.48-4.56(m,1H),4.36-4.40(m,1H),4.19-4.25(m,1H),4.18-4.11(m,1H),3.83-3.89(m,4H),3.65-3.44(m,4H),2.68 (t,J =6.4Hz,1H),2.44(t,J =6Hz,1H),2.04-2.10(m,2H),1.84-1.71(m,1H),1.55-1.63(m,1H)。tR=1.56min。

實例574異構體B： 19.1mg，11%，LCMS(ESI,m/z)：537.05[M+H]+，¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 13.29(s,1H),8.73(s,2H),8.25(s,1H),4.47-4.34(m,2H),4.25-4.31(m,2H),3.95-3.68(m,3H),3.65-3.45(m,4H),2.73(dd,J =15.1,6.6Hz,1H),2.52-2.43(m,1H),2.18-2.00(m,1H),1.68-1.77(m,1H),1.54-1.64(m,1H)。tR=2.06min。

實例574異構體C： 15.6mg，9%，LCMS(ESI,m/z)：537.05[M+H]+，¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 13.30(s,1H),8.73(s,2H),8.25(s,1H),4.47-4.34(m,2H),4.25-4.31(m,2H),3.94-3.78(m,4H),3.81-3.68(m,4H),2.73(dd,J =15.1,6.6Hz,1H),2.52-2.43(m,1H),2.16-2.00(m,2H),1.68-1.77(m,1H),1.66-1.54(m,1H)。tR=3.79min。

實例574異構體D： 19.1mg，11%，LCMS(ESI,m/z)：537.05[M+H]⁺ ，¹ H NMR(400MHz,DMSO-d₆ )δ 13.33(s,1H),8.72(s,2H),8.27(s,1H),4.38(dd,J =10.6,5.2Hz,1H),4.17-4.25(m,1H),4.12-4.17(m,1H),3.91-3.67(m,4H),3.66-3.45(m,4H),2.66-2.74(m,1H),2.44(dd,J =15.2,6.1Hz,1H),2.13-1.92(m,2H),1.82-1.73(m,1H),1.55-1.63(m,1H)。tR=4.41min。

實例575異構體A：4-氯-5-(((2S ,5S )-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)嗒

-3(2H)-酮及 實例575異構體B：4-氯-5-(((2R ,5R )-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)嗒

-3(2H)-酮及實例575異構體C：4-氯-5-(((2S ,5R )-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)嗒

-3(2H)-酮及實例575異構體D：4-氯-5-(((2R ,5S )-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：4-氯-5-((5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮

將2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(900mg，2.40mmol，1當量)、NaH(115.4mg，4.81mmol，2當量)、Int-A7(2.1g，7.11mmol，2.96當量)於ACN(15mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/己烷醚(2：1)溶離，獲得920mg(60.44%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：633[M+H]⁺

步驟2：4-氯-5-(((2S,5S)-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)嗒

-3(2H)-酮、4-氯-5-(((2R,5R)-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)嗒

-3(2H)-酮、4-氯-5-(((2S,5R)-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)嗒

-3(2H)-酮及4-氯-5-(((2R,5S)-5-(2-側氧基-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-四氫呋喃-2-基)甲氧基)嗒

-3(2H)-酮

將4-氯-5-[[5-(2-側氧基-2-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]乙基)氧雜環戊-2-基]甲氧基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(570mg，0.90mmol，1當量)、TFA(4mL)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IA-3，0.46×5cm；3μm，(Hex：DCM=3：1)(0.1% DEA)：EtOH=50：50，1.0mL/min)進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例575異構體A： 14.8mg，3.27%，LCMS(ESI,m/z)：503.30[M+H]⁺ ，¹ HNMR(甲醇-d _4
, 300MHz)δ ：8.58(d,J =0.8Hz,2H),8.18(s,1H),4.55-4.51(m,1H),4.39-4.33(m,3H),4.09-3.91(m,2H),3.86-3.74(m,4H),3.61-3.56(m,2H),2.82(dd,J =14.7,8.0Hz,1H),2.59(dd,J =14.7,4.6Hz,1H),2.28-2.08(m,2H),2.11-1.92 (m,1H),1.90-1.75(m,1H)。tR=2.199min。

實例575異構體B： 11.4mg，2.52%，LCMS(ESI,m/z)：503.10[M+H]⁺ ，¹ HNMR(甲醇-d _4
, 300MHz)δ ：8.60(d,J =0.9Hz,2H),8.16(s,1H),4.52-4.28(m,4H),4.19-3.91(m,2H),,3.96-3.73(m,4H),3.71-3.51(m,2H),2.84(dd,J =14.4,7.9Hz,1H),2.59(dd,J =14.4,4.5Hz,1H),2.36-2.13(m,2H),2.01-1.80(m,1H),1.83-1.68(m,1H)。tR=4.243min。

實例575異構體C： 31.9mg，7.05%，LCMS(ESI,m/z)：503.10[M+H]⁺ ，¹ HNMR(甲醇-d _4
, 300MHz)δ ：8.58(d,J =0.8Hz,2H),8.18(s,1H),4.58-4.47(m,1H),4.39-4.33(m,3H),4.09-3.91(m,2H),3.86-3.74(m,4H),3.61-3.56(m,2H),2.82(dd,J =14.7,8.0Hz,1H),2.59(dd,J =14.7,4.6Hz,1H),2.28-2.05(m,2H),2.10-1.92(m,1H),1.90-1.75(m,1H)。tR=5.652min。

實例575異構體D： 13.5mg，2.98%，LCMS(ESI,m/z)：503.10[M+H]⁺ ，¹ HNMR(甲醇-d _4
, 300MHz)δ ：8.60(d,J =0.9Hz,2H),8.16(s,1H),4.52-4.28(m,4H),4.19-3.91(m,2H),,3.96-3.73(m,4H),3.71-3.51(m,2H),2.84(dd,J =14.4,7.9Hz,1H),2.59(dd,J =14.4,4.5Hz,1H),2.36-2.13(m,2H),2.01-1.80(m,1H),1.83-1.68(m,1H)。tR=8.327min。

實例576異構體A：6-[4-[(3R )-3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及實例576異構體B：6-[4-[(3S )-3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二 氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

步驟1：(E)-6-[4-[丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將(E)-丁-2-烯酸(2E)-丁-2-烯醯酯(1.05g，6.81mmol，1.30當量)、TEA(1.515g)、Int-A4(1g，5.31mmol，1.00當量)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得1.28g(94%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：257.33[M+H]+

步驟2：(S)-6-(4-[3-[2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將(E )-6-[4-[丁-2-烯醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(3g，11.70mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (7.6g)於(S )-丙烷-1,2-二醇(10mL)中之溶液在80℃下攪拌3天。濾出固體。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得800mg(20.56%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：333.27[M+H]⁺

步驟3：(S)-6-(4-[3-[2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲 腈

將(S )-6-(4-[3-[2-羥基丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(800mg，2.41mmol，1當量)、Int-A6(8g，24.33mmol，10.11當量)、Cs₂ CO₃ (1.6g，4.91mmol，2.04當量)於ACN(40mL)中之溶液在70℃下攪拌5小時。濾出固體。在真空下濃縮溶液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚溶離，獲得300mg(19.95%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：625.34[M+H]⁺

步驟4：6-[4-[(3R)-3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈及6-[4-[(3S)-3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將(S )-6-(4-[3-[2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丁醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(300mg，0.48mmol，1當量)於TFA(1mL)及DCM(5mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IE，2×25cm,5μm；Hex(0.1% DEA)：EtOH=50：50，1.0mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。

實例576異構體A： 13.8mg，5.81%，LCMS(ESI,m/z)：495.15[M+H]⁺ ，¹ H NMR(DMSO-d ₆ , 400MHz)δ 13.19(s,1 H),8.50(d,J =4.0Hz,1 H),8.26(s,1 H),7.90-7.86(dd,J =2.0,12.4Hz,1 H),6.92(d,J =12.0Hz,1 H),5.11-5.10(m,1 H),3.89-3.83(m,1 H), 3.69-3.48(m,10 H),2.66-2.64(m,1 H),2.35-2.28(m,1 H),1.25(d,J =12.4Hz,3 H),1.12(d,J =12.4Hz,3 H)。tR=1.486min。

實例576異構體B： 12.3mg，5.18%，LCMS(ESI,m/z)：495.15[M+H]⁺ ，tR=2.479min。

實例577異構體A：4-氯-5-[[(2S )-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基]氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮及實例577異構體B：4-氯-5-[(2S )-2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：(S)-1-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(2-羥基丙氧基)丙-1-酮及(S)-1-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(1-羥基丙-2-基氧基)丙-1-酮

將1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(1.2g，4.75mmol，1當量)、(2S )-丙烷-1,2-二醇(1806.8mg，23.74mmol，5當量)、Cs₂ CO₃ (3094.5mg，9.50mmol，2當量)於CH₃ CN(20mL)中之溶液在75℃下攪拌2天。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得650mg(41.63%)呈褐色油狀之標題化合物之混合物。LCMS(ESI,m/z)：329.00[M+H]⁺

步驟2：(S)-4-氯-5-(1-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基) 丙-2-基氧基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮及(S)-4-氯-5-(2-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙氧基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮之混合物

將(S )-1-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(2-羥基丙氧基)丙-1-酮及(S )-1-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(1-羥基丙-2-基氧基)丙-1-酮混合物(630mg，1.92mmol，1當量)、Int-A7(1.7g，5.76mmol，3.01當量)、Cs₂ CO₃ (1.2g，3.83mmol，2當量)於ACN(15mL)中之溶液在80℃下攪拌2天。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得480mg(42.64%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：588.00[M+H]⁺

步驟3：4-氯-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基]氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮及4-氯-5-[(2S)-2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮之混合物

將(S )-4-氯-5-(1-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基氧基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮及(S)-4-氯-5-(2-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙氧基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮混合物(470mg，0.80mmol，1當量)、TFA(2mL)於DCM(10ml)中之混合物在室溫下攪拌0.5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。

實例577異構體A： 54.2mg，14.82%，LCMS(ESI,m/z)：457.15[M+H]⁺ ，¹ HNMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.32(d,J =2.7Hz,2H), 8.16(s,1H),5.02(qd,J =6.5,3.3Hz,1H),3.93-3.69(m,6H),3.74-3.53(m,6H),2.66(t,J =6.0Hz,2H),1.37(s,3H)。

實例577異構體B： 30.1mg，8.23%，LCMS(ESI,m/z)：457.15[M+H]+，¹ HNMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.32(d,J =1.5Hz,2H),8.15(s,1H),4.46-4.22(m,2H),4.02-3.86(m,2H),3.91-3.74(m,5H),3.66(dt,J =7.3,3.3Hz,4H),2.68(t,J =6.0Hz,2H),1.28(dd,J =76.8,6.0Hz,3H)。

實例578異構體A： (S )-4-氯-5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)嗒

-3(2H)-酮及實例578異構體B： (S )-4-氯-5-(2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙氧基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：(S)-3-(2-羥基丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮及(S)-3-(1-羥基丙-2-基氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮

將1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(1.2g，4.19mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (2.7g，8.29mmol，1.98當量)、(2S )-丙烷-1,2-二醇(1.6g，21.03mmol，5.02當量)於ACN(20mL)中之溶液在75℃下攪拌9小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得1.1g(71.42%)呈白色固體狀之標題化合物之混合物。LCMS(ESI,m/z)：363.16[M+H]⁺

步驟2：(S)-4-氯-5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮及(S)-4-氯-5-(2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙氧基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮之混合物

將(S )-3-(2-羥基丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮及(S )-3-(1-羥基丙-2-基氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(700mg，1.93mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (1255.7mg，3.86mmol，2當量)、Int-A7(1711.0mg，5.80mmol，3當量)於ACN(15mL)中之溶液在80℃下攪拌28小時。濾出固體，且用EtOAc(3×60mL)萃取所得溶液且合併有機層。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/己烷(2：1)溶離，獲得670mg(55.84%)呈黃色油狀之標題化合物之混合物。LCMS(ESI,m/z)：621.22[M+H]⁺

步驟3：(S)-4-氯-5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基氧基)嗒

-3(2H)-酮及(S)-4-氯-5-(2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙氧基)嗒

-3(2H)-酮之混合物

將(S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧哌-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]氧基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮及(S )-4-氯-5-(2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙氧基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮混合物之混合物(480mg，0.77mmol，1當量)、TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IA-3，0.46×10cm；5μm，MtBE(10mMNH3)：EtOH=80：20，1.0mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。

實例578異構體A： 84.6mg，22.30%，LCMS(ESI,m/z)：491.20[M+H]⁺ ，¹ HNMR(甲醇-d _4
, 300MHz)δ ：8.60(d,J =0.9Hz,2H),8.16(s,1H),5.08-5.00(m,1H),3.94-3.91(m,4H),3.89-3.82(m,2H),3.80-3.62(m,6),2.67(t,J =5.9Hz,2H),1.38(d,J =6.3Hz,3H)。tR=2.125min。

實例578異構體B： 51.5mg，13.58%，LCMS(ESI,m/z)：491.05[M+H]⁺ ，¹ H NMR(甲醇-d _4
, 300MHz)δ ：8.60(d,J =0.8Hz,2H),8.15(s,1H),4.41-4.29(m,2H),3.98-3.80(m,7H),3.70-3.67(m,4H),2.69(t,J =6.0Hz,2H),1.28(d,J =6.4Hz,3H)。tR=3.775min。

實例579：2-(4-[3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

步驟1：2-[4-(丙-2-烯醯基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲腈

將Int-A1(6.4g，33.82mmol，1當量)、丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(5.1g，40.44mmol，1.20當量)及TEA(6.8g，67.20mmol，1.99當量)於DCM(40mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(7：3)溶離，獲得3.6g(43.75%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：244.12[M+H]⁺ 。

步驟2：2-(4-[3-[(2S)-2-羥基丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

將2-[4-(丙-2-烯醯基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲腈(1g，4.11mmol，1當量)、(2S )-丙烷-1,2-二醇(0.3g，3.94mmol，0.96當量)及Cs₂ CO₃ (2.7g，8.29mmol，2.02當量)於ACN(10mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌1小時。濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：2)溶離，獲得594mg(45.25%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：320.16[M+H]⁺ 。

步驟3：(S)-2-(4-(3-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基)丙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

2-(4-[3-[(2S )-2-羥基丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈(674mg，2.11mmol，1當量)、Int-A6(1.4g，4.22mmol，2.00當量)及Cs₂ CO₃ (2.1g，6.33mmol，3.00當量)於ACN(10mL)中之溶液。將所得溶液在60℃下於油浴中攪拌1小時，接著濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：1)溶離，獲得 144mg(11.15%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：612.25[M+H]⁺ 。

步驟4：2-(4-[3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

將2-(4-[3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈(144mg，0.24mmol，1當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(27.9mg，24.62%)。LCMS(ESI,m/z)：482.05[M+H]+,¹ H NMR(CD₃ OD-d4 ,300MHz)δ8.63(s,2H),8.23(s,1H),5.18-5.08(m,1H),3.95-3.90(m,4H),3.87-3.80(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.69-3.56(m,6H),2.66(t,J =5.9Hz,2H),1.36(d,J =6.3Hz,3H)。

實例580異構體A：6-(4-[2-[(2S,5S)-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例580異構體B：6-(4-[2-[(2R,5R)-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例580異構體C：6-(4-[2-[(2R,5S)-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例580異構體D：6-(4-[2-[(2S,5R)-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：1-(苯甲氧基)己-5-烯-2-醇

在氮氣下在-40℃下向溴(丙-2-烯-1-基)鎂(27.4mL，1.50當量)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加2-[(苯甲氧基)甲基]環氧乙烷(3g，18.27mmol，1.00當量)，且接著在-40℃下攪拌所得溶液1小時。將所得溶液藉由100mL NH₄ Cl水溶液淬滅且用3×100mL EtOAc萃取。將有機層合併，用1×100mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：5)溶離，獲得2.16g(57%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：207.13[M+H]⁺ 。

步驟2：(2Z)-7-(苯甲氧基)-6-羥基庚-2-烯酸甲酯

在氮氣下，將1-(苯甲氧基)己-5-烯-2-醇(2g，9.70mmol，1.00當量)、丙-2-烯酸甲酯(4.17g，48.44mmol，5.00當量)及Grubbs第2代催化劑(82mg，0.01當量)於DCM(25mL)中之溶液在40℃下攪拌4小時。在真空中濃縮所得溶液且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離，獲得1.4g(55%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：265.14[M+H]⁺ 。

步驟3：2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]乙酸甲酯

將(2Z )-7-(苯甲氧基)-6-羥基庚-2-烯酸甲酯(46g，1當量)及NaH(0.7g，0.1當量)於THF(200mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。將所得溶液用200mL水淬滅，用3×200mL DCM萃取，且將有機層合併且用1×100mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得46g呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：265.14[M+H]+

步驟4：2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]乙酸

將2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]乙酸甲酯(46g，174.03mmol，1當量)及LiOH.H₂ O(14.6mg，0.35mmol，2當量)於THF(200mL)及H₂ O(200mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。將所得溶液用1×200ml DCM洗滌，合併水層且用HCl(1M)將水層之pH值調節至4。用1×200mL EtOH萃取所得溶液，且將有機層合併且在真空下濃縮，獲得40g(91.83%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：251.12[M+H]+。

步驟5：合成6-[4-(2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]乙酸(1g，4.00mmol， 1.00當量)、Int-A4(752mg，4.00mmol，1.00當量)、HATU(1.52g，4.00mmol，1.00當量)及DIPEA(1.55g，11.99mmol，3.00當量)於DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用50mL EtOAc稀釋且用3×40mL H₂ O洗滌。有機層經合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(6：4)溶離，獲得1.28g(76%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：421.22[M+H]⁺ 。

步驟6：6-(4-[2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

向6-[4-(2-[5-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環戊-2-基]乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(1.28g，3.04mmol，1.00當量)於DCM(120mL)中之溶液中逐滴添加BCl₃ /DCM(9.1mL，1M)，且接著將所得溶液在0℃下攪拌20分鐘。將溶液藉由10mL MeOH淬滅且在真空下濃縮，且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離，獲得600mg(60%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：331.17[M+H]⁺ 。

步驟7：6-(4-[2-[5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(160mg，1.00當量)、Int-A6(480mg，3.00當量)及Cs₂ CO₃ (480mg，3.00當量)於ACN(8mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。將所得溶液用30 mL EtOAc稀釋，用2×20ml H₂ O及20ml鹽水洗滌。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc溶離，獲得120mg呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：623.25[M+H]⁺

步驟8：6-(4-[2-[(2S,5S)-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[2-[(2R,5R)-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[2-[(2R,5S)-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[2-[(2S,5R)-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將6-(4-[2-[5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(730mg，1.17mmol，1當量)及TFA(1.25mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液，且將殘餘物溶解於NH₃ (氣體)/MeOH(2mL，7M)中且在室溫下攪拌20分鐘。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALAPK ID-3，0.46×10cm；3μm，MtBE(0.2% IPAmine)：EtOH=70：30，1.0mL/min)進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例580異構體A： 69mg，16.43%，LCMS(ESI,m/z)：493.10[M+H]⁺ ，¹ H NMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ 8.41(s,1H),8.24(s, 1H),7.77(dd,J =9.0,2.1Hz,1H),6.85(dd,J =9.0,0.6Hz,1H),4.57(dd,J =10.5,3.0Hz,1H),4.39-4.25(m,3H),3.80-3.62(m,8H),2.81(dd,J =15.0,7.8Hz,1H),2.61(dd,J =15.0,4.8Hz,1H),2.17-2.10(m,2H),1.94-1.89(m,1H),1.81-1.66(m,1H)。tR=2.526min。

實例580異構體B： 45.4mg，10.81%，LCMS(ESI,m/z)：493.10[M+H]⁺ ，¹ H NMR8.43(s,1H),8.22(s,1H),7.78(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.88(dd,J =9.0,0.6Hz,1H),4.48-4.37(m,4H),3.81-3.62(m,8H),2.86(dd,J =14.4,7.8Hz,1H),2.61(dd,J =14.7,4.8Hz,1H),2.30-2.19(m,2H),1.94-1.82(m,1H),1.81-1.69(m,1H)。tR=4.043min。

實例580異構體C： 49mg，11.67%，LCMS(ESI,m/z)：493.10[M+H]⁺ ，¹ H NMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ 8.41(s,1H),8.24(s,1H),7.77(dd,J =9.0,2.1Hz,1H),6.85(dd,J =9.3,0.8Hz,1H),4.58(dd,J =10.8,3.0Hz,1H),4.43-4.26(m,3H),3.80-3.62(m,8H),2.81(dd,J =15.0,7.8Hz,1H),2.61(dd,J =15.0,4.8Hz,1H),2.17-2.08(m,2H),1.98-1.94(m,1H),1.77-1.73(m,1H)。tR=3.168min。

實例580異構體D： 55.5mg，13.21%，(ESI,m/z)：493.10[M+H]⁺ ，¹ H NMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ 8.43(s,1H),8.22(s,1H),7.79(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.88(d,J =9.3,0.8Hz,1H),4.48-4.38(m,4H),3.85-3.62(m,8H),2.86(dd,J =14.7,7.8Hz,1H),2.61(dd,J =14.7,4.8Hz,1H),2.24-2.19(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.78-1.69(m,1H)。tR=4.930min。

實例581異構體A：6-(4-[2-[(2R ,5S )-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例581異構體B：6-(4-[2-[(2S ,5S )-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例581異構體C：6-(4-[2-[(2R ,5R )-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例581異構體D：6-(4-[2-[(2S ,5R )-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：甲磺酸(5-[2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)甲酯

將6-(4-[2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(1.5g，4.54mmol，1當量)、TEA(0.9g，8.89mmol，1.96當量)、Ms₂ O(0.95g)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。將所得溶液用20mL水稀釋且用3×20mL DCM萃取。將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得2.3g(粗物質)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：409.15[M+H]⁺

步驟2：6-(4-[2-[5-(疊氮基甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將甲磺酸(5-[2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)甲酯(1.85g，4.53mmol，1當量)、NaN₃ (442mg，6.80mmol，1.50當量)於DMF(20mL)中之溶液在90℃下攪拌2小時。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用3×30mL EtOAc萃取所得溶液，且將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得1.8g(粗物質)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：356.18[M+H]⁺

步驟3：6-(4-[2-[5-(胺基甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[2-[5-(疊氮基甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(1.6g，4.50mmol，1當量)、三苯膦(1.4g，5.34mmol，1.19當量)於THF(20mL)及H₂ O(5mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得1.1g(74.18%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：330.19[M+H]⁺

步驟4：6-(4-[2-[5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[2-[5-(胺甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(400mg，1.21mmol，1當量)、TEA(242.4mg，2.40mmol，1.97當量) 及Int-A6(434mg，1.32mmol，1.09當量)於EtOH(20mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得800mg呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：622.27[M+H]⁺

步驟5：6-(4-[2-[(2R,5S)-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈、6-(4-[2-[(2S,5S)-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈、6-(4-[2-[(2R,5R)-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[2-[(2S,5R)-5-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(800mg，1.29mmol，1當量)、TFA(1mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(Repaired IC，0.46×10cm；3μm，(Hex：DCM=1：1)(0.1% DEA)：EtOH=50：50，1.0mL/min)進一步純化殘餘物，獲得(在任意分配立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例581異構體A： 27.4mg，4.33%，LCMS(ESI,m/z)：491.47[M+H]⁺ ，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：12.35(s,1H),8.48(d,J =2.3Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),6.92-6.89(m,2H),4.24(q,J =6.4Hz,1H),4.08(t,J =5.9Hz,1H),3.69-3.32(m,10H),2.87-2.65(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.02(m,2H),1.69-1.45(m,2H)。tR=3.364min。

實例581異構體B： 24.7mg，3.91%，LCMS(ESI,m/z)：491.47[M+H]⁺ ，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：12.35(s,1H),8.49(d,J =2.3Hz,1H),7.94-7.81(m,2H),6.90(d,J =9.1Hz,2H),4.17(q,J =6.4Hz,1H),4.02-3.92(m,1H),3.69-3.36(m,10H),2.59(dd,J =15.4,6.6Hz,1H),2.38(dd,J =15.4,6.2Hz,1H),2.00-1.80(m,2H),1.66(dt,J =12.3,5.5Hz,1H),1.50(s,1H)。tR=4.177min。

實例581異構體C： 33.6mg，5.31%，LCMS(ESI,m/z)：491.47[M+H]⁺ ，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：12.42(s,1H),8.52(d,J =2.4Hz,1H),7.97-7.85(m,2H),6.93(d,J =9.1Hz,2H),4.19(t,J =6.4Hz,1H),4.00(s,1H),3.67-3.34(m,10H),2.62(dd,J =15.5,6.5Hz,1H),2.41(dd,J =15.3,6.1Hz,1H),2.01-1.90(m,2H),1.71(s,1H),1.53(s,1H)。tR=7.477min。

實例581異構體D： 39.6mg，6.26%，LCMS(ESI,m/z)：491.47[M+H]⁺ ，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：12.39(s,1H),8.51(d,J =2.2Hz,1H),7.95-7.83(m,2H),6.93(t,J =8.0Hz,2H),4.26(t,J =6.3Hz,1H),4.16-4.07(m,1H),3.67-3.34(m,10H),2.69(dd,J =15.1,6.5Hz,1H),2.45(dd,J =15.0,6.3Hz,1H),2.11-2.00(m,2H),1.65-1.54(m,2H)。tR=10.970min。

實例582異構體A：6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4- 基)氧基]甲基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例582異構體B：6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]甲基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例582異構體C：6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]甲基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例582異構體D：6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]甲基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：6-[4-[2-(5-[[(5-氯-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]甲基]氧雜環戊-2-基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將Int-A7(1.3g，4.5mmol，3當量)、6-(4-[2-[5-(羥甲基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(500mg，1.5mmol，1當量)、NaH(121mg，3.0mmol，2當量，60%)於ACN(10mL)中之溶液在40℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得420mg(47.10%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：589.24[M+H]⁺

步驟2：6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]甲基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈、6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]甲基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈、6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[[(5-氯-6-側氯基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]甲基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[2-[(2S,5R)-5-[[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]甲基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-[4-[2-(5-[[(5-氯-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基]甲基]氧雜環戊-2-基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(410mg，0.70mmol，1當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。接著藉由製備型HPLC及對掌性HPLC進一步純化殘餘物，獲得(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例582異構體A： 12.6mg，3.95%，LCMS(ESI,m/z)：459.30[M+H]+，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.40(d,J =0.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.75(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.82(dd,J =9.1,0.9Hz,1H),4.57-4.47(m,1H),4.44-4.27(m,3H),3.86-3.59(m,8H),2.80(dd,J =14.8,7.8Hz,1H),2.59(dd,J =14.7,4.7Hz,1H),2.17-2.07(m,2H),2.02-1.92(m,1H),1.90-1.75(m,1H)。tR=3.894min。

實例582異構體B： 3.0mg，4.07%，LCMS(ESI,m/z)： 459.30[M+H]+，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.40(s,1H),8.17(s,1H),7.75(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.82(d,J =9.1Hz,1H),4.57-4.47(m,1H),4.44-4.27(m,3H),3.86-3.59(m,8H),2.80(dd,J =14.8,7.8Hz,1H),2.59(dd,J =14.8,4.7Hz,1H),2.20-2.09(m,2H),2.08-2.03(m,1H),1.90-1.75(m,1H)。tR=4.613min。

實例582異構體C： 24.4mg，7.64%，LCMS(ESI,m/z)：459.30[M+H]+，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.43(s,1H),8.15(s,1H),7.77(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.86(d,J =9.1Hz,1H),4.50-4.28(m,4H),3.94-3.55(m,8H),2.83(dd,J =14.4,7.9Hz,1H),2.58(dd,J =14.4,4.6Hz,1H),2.35-2.13(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.90-1.75(m,1H)。tR=8.158min。

實例582異構體D： 18.5mg，5.79%，LCMS(ESI,m/z)：459.30[M+H]+,¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 8.43(s,1H),8.16(s,1H),7.77(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),6.82(dd,J=9.1,0.9Hz,1H),4.45-4.28(m,4H),3.94-3.55(m,8H),2.83(dd,J=14.4,7.9Hz,1H),2.58(dd,J=14.4,4.6Hz,1H),2.27-2.13(m,2H),2.01-1.76(m,2H)。tR=5.253min。

實例583異構體A：6-(4-[2-[(2S ,6S )-6-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環己烷-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例583異構體B：6-(4-[2-[(2R ,6R )-6-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環己烷-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：1-(苯甲氧基)庚-6-烯-2-醇

在-40℃下向CuI(234mg，1.23mmol，0.10當量)於THF(40mL)中之溶液中添加溴(丁-3-烯-1-基)鎂(18.3mL，114.68mmol，1.5當量)，且將所得溶液在-40℃下攪拌10分鐘。滴加2-[(苯甲氧基)甲基]環氧乙烷(2g，12.18mmol，1當量)且接著將所得溶液在此溫度下再攪拌1.5小時。將反應物藉由添加50mL NH₄ Cl淬滅，用3×50ml EtOAc萃取，用1×50ml鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：5)溶離，獲得1.17g(43.60%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：221.10[M+H]⁺

步驟2：(2Z)-8-(苯甲氧基)-7-羥基辛-2-烯酸甲酯

將1-(苯甲氧基)庚-6-烯-2-醇(1.6g，7.26mmol，1當量)、丙-2-烯酸甲酯(3.12g，0.04mmol)及Grubbs第2代催化劑(61.7mg，0.07mmol，0.01當量)於DCM(32mL)中之溶液在50℃下於油浴中攪拌12小時。在真空中濃縮所得混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離，獲得1.57g(77.67%)呈淺褐色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：279.05[M+H]⁺

步驟3：2-[6-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環己烷-2-基]乙酸甲酯

向(2Z )-8-(苯甲氧基)-7-羥基辛-2-烯酸甲酯(1.4g，5.03mmol，1當量)於THF(10mL)中之溶液中分數批添加NaH(241mg，10.04mmol，2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌6小時。接著將反應物藉由添加20mL水淬滅，用3×30ml EtOAc萃取，用20ml鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：3)溶離，獲得560mg(40.0%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：279.05[M+H]⁺

步驟4：2-[6-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環己烷-2-基]乙酸

將含2-[6-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環己烷-2-基]乙酸甲酯(510mg，1.83mmol，1當量)及NaOH(220mg，5.50mmol，3.00當量)之H₂ O(2mL)於THF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。添加1M HCl以將pH調節至4，且用3×5ml乙酸乙酯萃取溶液。有機部分經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。此產生410mg(84.66%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：265.10[M+H]⁺

步驟5：6-[4-(2-[6-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環己烷-2-基]乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將2-[6-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環己烷-2-基]乙酸(400mg，1.51mmol，1當量)、HATU(575mg，1.51mmol，1.00當量)、DIPEA(587mg，4.54mmol，3.00當量)及Int-A4於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘。接著將所得溶液用15mL水稀釋，用3×15mL EtOAc萃取，用1×15mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用DCM/MeOH(10：1)溶離，獲得490mg(71.53%)呈淺褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：435.15[M+H]⁺

步驟6：6-(4-[2-[6-(羥甲基)氧雜環己烷-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

在0℃下向6-[4-(2-[6-[(苯甲氧基)甲基]氧雜環己烷-2-基]乙醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(2.1g，4.83mmol，1當量)於DCM(200mL)中之溶液中逐滴添加BCl₃ (7.2mL，1.5當量)。將所得溶液在0℃下在水/冰浴中攪拌2小時。藉由添加100mL MeOH淬滅反應物，且用HCl(1M)將溶液之pH值調節至4且在真空下濃縮。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離，獲得680mg(40.85%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：345.10[M+H]⁺

步驟7：6-(4-[2-[6-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環己烷-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[2-[6-(羥甲基)氧雜環己烷-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(680mg，1.97mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (1.93g，0.01mmol)及Int-A6(1.94g，0.01mmol)於ACN(20mL)中之溶液在70℃下於油浴中攪拌3小時。濾出固體且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：4)溶離，獲得860mg粗產物。藉由C18逆相管柱層析純化粗產物，用H₂ O/ACN溶離，獲得720mg(57.27%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：637.25[M+H]⁺

步驟8：6-(4-[2-[(2S,6S)-6-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環己烷-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[2-[(2R,6R)-6-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

將6-(4-[2-[6-([[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]甲基)氧雜環己烷-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(720mg，1.13mmol，1當量)及TFA(6mL，0.05mmol，0.05當量)於DCM(30mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物且藉由C18逆相層析純化粗產物，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALCEL OJ-3，4.6×50mm，3μm；MeOH(0.1% DEA)，2.0ml/min)進一步純化粗產物，獲得(在任意指定立體化學之後)呈白色固體狀之標題化合物。

實例583異構體A： 80.3mg，43.8%，LCMS(ESI,m/z)：507.30[M+H]⁺ ，¹ H NMR(CD₃ OD-d _4
, 300MHz)δ ：8.38(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),8.17(d,J =0.9Hz,1H),7.73(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.78(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),4.46-4.31(m,2H),3.90-3.75(m,6H),3.65-3.57(m,4H),2.76(dd,J =14.5,8.7Hz,1H),2.45(dd,J =14.4,3.8Hz,1H),1.96(d,J =10.8Hz,1H),1.78-1.60(m,3H),1.56-1.28(m,2H)。tR=2.027min。

實例583異構體B： 78.1mg，42.6%，LCMS(ESI,m/z)：507.30[M+H]+，¹ H NMR(CD₃ OD-d4 ,300MHz)δ 8.38(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),8.17(d,J =0.9Hz,1H),7.73(dd,J =9.1,2.4Hz,1H), 6.78(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),4.46-4.32(m,2H),3.90-3.74(m,6H),3.65-3.56(m,4H),2.76(dd,J =14.5,8.7Hz,1H),2.45(dd,J =14.4,3.8Hz,1H),1.97(d,J =13.3Hz,1H),1.78-1.60(m,3H),1.56-1.28(m,2H)。tR=2.408min。

實例584：5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮

將Int-A18(1g，4.32mmol，1當量)、丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(600mg，4.76mmol，1.10當量)及TEA(1.3g，12.85mmol，2.97當量)於DCM(50mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得750mg(60.79%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：286.11[M+H]⁺

步驟2：3-[(2S)-2-羥基丙氧基]-1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-1-酮

將1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(750mg，1.0當量)、(2S )-丙烷-1,2-二醇(600mg，3.0當量)及Cs₂ CO₃ (2.5g，3.0當量)於ACN(50mL)中之溶液在80℃下攪拌18小時。濾出固體，且在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2：98)溶離，且將殘餘物藉由C18逆相層析進一步純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得276mg呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：362.16[M+H]⁺

步驟3：5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2S )-2-羥基丙氧基]-1-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-1-酮(225mg，0.62mmol，1當量)、Int-A6(1.2g，3.65mmol，5.86當量)及Cs₂ CO₃ (506mg，1.55mmol，2.49當量)於ACN(8mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(88：12)溶離，獲得70mg(17.20%)呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：654.25[M+H]⁺

步驟4：5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(125mg，0.19mmol，1當量)及TFA(2mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，接著在真空中濃縮所得溶液且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(11.8mg，11.79%)。LCMS(ESI,m/z)：524.10[M+H]+。¹ H NMR(甲醇-d4,300MHz)δ 8.38(dt,J=2.1,1.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.78(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),3.87-3.58(m, 12H),2.67(t,J=6.0Hz,2H),1.37(d,J=6.3Hz,3H)。

實例585：5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：5-[[(2S)-1-羥基丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(2S )-2-胺基丁-1-醇(534mg，5.99mmol，1當量)、TEA(1212.4mg，11.98mmol，2當量)及Int-A6(1969.7mg，5.99mmol，1.0當量)於EtOH(20mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(4/6)溶離，獲得1.1g(48.13%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：382.17[M+H]⁺

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯

將5-[[(2S )-1-羥基丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.0g，2.62mmol，1當量)，Cs₂ CO₃ (2562.3mg，7.86mmol，3當量)及丙-2-烯酸甲酯(2256.8mg，26.21mmol，10當量)於ACN(20mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。濾出固體，且在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用 H₂ O/ACN溶離，獲得450mg(36.71%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：468.21[M+H]⁺ 。

步驟3：3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯(450mg，0.96mmol，1當量)及TFA(0.6mL)於DCM(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得340mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：338.13[M+H]⁺ 。

步驟4：3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸

將3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯(340mg，1.01mmol，1當量)及LiOH(241.4mg，10.08mmol，10當量)於MeOH(10mL)及H₂ O(2mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得溶液且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離，獲得220mg(67.51%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：324.11[M+H]⁺ 。

步驟5：5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸(200mg，0.62mmol，1當量)、HATU(235.2mg，0.62mmol，1當量)、DIPEA(159.9mg，1.24mmol，2當量)及Int-A2(143.7mg，0.62mmol，1當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時且將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(43.2mg，13%)。LCMS(ESI,m/z)：538.30[M+H]⁺ ，¹ H NMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ：8.61(d,J =0.9Hz,2H),7.96(s,1H),4.01-3.91(m,5H),3.86-3.52(m,8H),2.72(t,J =6.0Hz,2H),1.75-1.55(m,2H),1.01(t,J =7.5Hz,3H)。

表E10中之以下實例係由3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸及適當中間物與針對實例585所描述類似地製備。

實例589：6-(4-[3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：6-(4-[3-[(2S)-2-羥基丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將(2S )-丁烷-1,2-二醇(1080mg，3當量)、Cs₂ CO₃ (2600mg，2當量)及6-[4-(丙-2-烯醯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(968mg，1當量)於ACN(10mL)中之溶液在60℃下攪拌6小時。濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離，獲得400 mg(30.12%)呈無色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：333.19[M+H]⁺

步驟2：6-(4-[3-[(2S)-2-([1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基)丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[3-[(2S )-2-羥基丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(400mg，1.20mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (784.2mg，2.41mmol，2當量)及Int-A20(575.2mg，1.81mmol，1.5當量)於ACN(10mL，0.24mmol，0.20當量)中之溶液在80℃下攪拌6小時。濾出固體且在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚溶離，獲得320mg(43.27%)呈紅色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：625.27[M+H]⁺ 。

步驟3：6-(4-[3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-(4-[3-[(2S )-2-([1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基)丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(300mg，0.49mmol，1當量)及H₂ SO₄ (95.7mg，0.98mmol，2當量)於TFA(5mL，0.04mmol，0.09當量)中之溶液在室溫下攪拌6小時。將所得溶液藉由冰/水(5mL)淬滅，且藉由EtOAc(5mL)萃取，且在真空中濃縮有機層。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，且接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(58.1mg，24.07%)。LCMS(ESI,m/z)：495.15[M+H]⁺ ，¹ H NMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ 8.43(d,J =1.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.79(dd,J =9.0,2.4 Hz,1H),6.87(d,J =9.0Hz,1H),5.03-4.96(m,1H),3.89-3.59(m,12H),2.63(t,J =6.0Hz,2H),1.79(td,J =8.3,7.8,5.9Hz,2H),1.04(t,J =7.4Hz,3H)。

實例590：2-(4-(3-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基氧基)乙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

步驟1：2-(4-(3-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基氧基)乙氧基)丙醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

將Int-A11(310mg，1.05mmol，1.00當量)、HOBt(212.0mg，1.57mmol，1.5當量)、EDCI(300.7mg，1.57mmol，1.5當量)、Int-A1(197.9mg，1.05mmol，1當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌4.5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得22.4mg(4.58%)呈白色固體狀之標題化合物(22.4mg，4.58%)。LCMS(ESI,m/z)：468.15[M+H]⁺ ，¹ H NMR(甲醇-d _4
, 300MHz)δ ：8.63(s,2H),8.22(s,1H),4.56(t,J =1.8Hz,2H),3.97-3.91(m,4H),3.86-3.82(m,4H),3.70-3.69(m,4H),2.72(t,J =6.0Hz,2H)。

實例591異構體A：5-[[(2S )-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丁-2-基]氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及 實例591異構體B：5-[(2S )-2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丁氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-[(2S)-2-羥基丁氧基]丙-1-酮及(S)-1-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(1-羥基丁-2-基氧基)丙-1-酮

將(2S )-丁烷-1,2-二醇(1426.5mg，15.83mmol，4當量)、Cs₂ CO₃ (2578.7mg，7.91mmol，2.00當量)、1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(1g，3.96mmol，1當量)於ACN(20mL)中之溶液在75℃下攪拌5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得820mg(60.44%)呈白色固體狀之標題化合物混合物之混合物。LCMS(ESI,m/z)：343.15[M+H]⁺

步驟2：5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丁-2-基]氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及(S)-5-(2-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丁氧基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-[(2S )-2-羥基丁氧基]丙-1-酮及(S )-1-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(1-羥基丁-2-基氧基)丙-1-酮之混合物(290mg，0.85mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (551.2mg，1.69mmol，2當量)及Int-A20(808.7mg，2.54mmol，3.00當量)於DMF(20mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得400mg(75.65%)呈黃色固體狀之標題化合物之混合物。LCMS(ESI,m/z)：625.21[M+H]⁺

步驟3：5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丁-2-基]氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及5-[(2S)-2-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丁氧基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將5-[[(2S )-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丁-2-基]氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮及(S )-5-(2-(3-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丁氧基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮混合物(336mg，0.53mmol，1當量)及H₂ SO₄ (525.0mg，5.35mmol，10當量)於TFA(10mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。

實例591異構體A： 34.7mg，32.10%，LCMS(ESI,m/z)：505.25[M+H]⁺ ，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.31(s,2H),8.22(s,1H),4.96-4.92(m,1H),3.84-3.66(m,7H),3.64-3.53(m,5H),2.61(t,J =5.9Hz,2H),1.72(p,J =6.9Hz,2H),1.00(t,J =7.4Hz,3H)及實例591異構體B： 24.4mg，22.57%，LCMS(ESI,m/z)：505.25[M+H]⁺ ，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.31(s,2H),8.21(s,1H),4.47-4.36(m,2H),3.89-3.76(m,6H),3.68-3.54(m,5H),2.66(t,J =6.0 Hz,2H),1.64(p,J =7.3Hz,2H),0.98(t,J =7.5Hz,3H)。

實例592：2-(4-[3-[(2S )-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

步驟1：2-(4-[3-[(2S)-2-羥基丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

將2-[4-(丙-2-烯醯基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲腈(1.5g，6.17mmol，1當量)、(2S )-丁烷-1,2-二醇(2.8g，31.07mmol，5.04當量)及Cs₂ CO₃ (4.0g，12.28mmol，1.99當量)於ACN(16mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌1小時。濾出固體且在真空中濃縮所得混合物，且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3：2)溶離，獲得1.25mg(60.81%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：334.18[M+H]⁺ 。

步驟2：2-(4-[3-[(2S)-2-([1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基)丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

將2-(4-[3-[(2S )-2-羥基丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈(684mg，2.05mmol，1當量)、Int-A20(980.7mg，3.08mmol，1.50當量)及Cs₂ CO₃ (1336.9mg，4.10mmol，2.00當量)於ACN(17.5mL)中之溶液在80℃下於油浴中攪拌6小時。濾出固體，在真空中濃縮所得溶液，且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/ACN溶離，獲得1.04g(82.34%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：616.25[M+H]⁺ 。

步驟3：2-(4-[3-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基]丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈

將2-(4-[3-[(2S )-2-([1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基)丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲腈(1.04g，1.69mmol，1當量)及H₂ SO₄ (1.7g，16.89mmol，10當量)於TFA(16mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(25.2mg，3.01%)。LCMS(ESI,m/z)：496.10[M+H]⁺ ，¹ H NMR(CD₃ OD-d _4
, 300MHz,)δ 8.64(s,2H),8.24(d,J =0.9Hz,1H),4.98(d,J =6.5Hz,1H),3.94-3.88(m,4H),3.84-3.68(m,8H),2.63(t,J =5.9Hz,2H),1.77-1.67(m,2H),1.02(t,J =7.4Hz,3H)。

實例593：5-[[(2S )-1-[3-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]-3-甲氧基丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2S )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸(180mg，0.53mmol，1當量)、HATU(242.1mg，0.64mmol，1.2當量)、DIPEA(205.7mg，1.59mmol，3當量)及Int-A5(125.8mg，0.64mmol，1.2當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用 H₂ O/ACN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(28.2mg，10.24%)。LCMS(ESI,m/z)：519.25[M+H]⁺ ，¹ HNMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.09(d,J =2.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.56(dd,J =9.1,2.7Hz,1H),6.85(d,J =9Hz,1H),4.35-4.13(m,1H),3.94-3.74(m,2H),3.76-3.61(m,6H),3..61-3.51(m,6H),3.39(s,3H),2.70(t,J =6.0Hz,2H)。

實例594：5-[[(2S )-1-甲氧基-3-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

5-[[(2S)-1-甲氧基-3-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2S )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸(180mg，0.53mmol，1當量)、HATU(242.1mg，0.64mmol，1.2當量)、DIPEA(205.7mg，1.59mmol，3當量)、Int-A4(147.2mg，0.64mmol，1.20當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(45.5mg，15.52%)。LCMS(ESI,m/z)：553.30[M+H]⁺ ，¹ H NMR(甲醇-d _4, 300MHz)δ 7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.75(dd,J =9.1,2.5Hz,1H),6.91(d,J =9.0Hz,1H),4.22-4.18(m,1H),3.92-3.58(m,12H),3.56-3.47(m,2H),3.32(s,3H),2.71(dd,J =6.0,6.3Hz,2H)。

實例595：6-(4-[3-[(2S )-3-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：5-[[(2S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A6(1g，3.04mmol，1當量)、TEA(613.8mg，6.07mmol，1.99當量)及(2S )-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(347.7mg，3.37mmol，1.11當量)於EtOH(30mL)中之溶液在室溫下攪拌15.5小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/4)溶離，獲得600mg(49.88%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：396.19[M+H]⁺

步驟2：3-[(2S)-3-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯

將5-[[(2S )-1-羥基-3-甲基丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.2g，3.03mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (1.97g，2mmol)及丙-2-烯酸甲酯(395.4mg，4.59mmol，1.51當量)於ACN(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(3/17)之矽膠管柱上，獲得470 mg(32.17%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：482.22[M+H]⁺

步驟3：3-[(2S)-3-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯

將3-[(2S )-3-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯(470mg，0.98mmol，1當量)、TFA(1mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得400mg呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：352.14[M+H]⁺

步驟4：3-[(2S)-3-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸

將3-[(2S )-3-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯(400mg，1.14mmol，1當量)及LiOH^． H₂ O(143mg，3.41mmol，2.99當量)於MeOH(10mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。用HCl(1M)將溶液之pH值調節至4。真空濃縮所得混合物。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得130mg(33.85%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：338.12[M+H]⁺

步驟5：6-(4-[3-[(2S)-3-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將3-[(2S )-3-甲基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸(100mg，0.30mmol，1當量)、HATU(123.9mg，0.33mmol，1.10當量)、DIPEA(77mg，0.60mmol，2.01當量)、Int-A4(62mg，0.33mmol，1.11當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。接著藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(106.5mg，70.78%)。LCMS(ESI,m/z)：508.2[M+H]⁺ ，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ：12.39(s,1H),8.48(d,J =2.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),6.89(d,J =9.1Hz,1H),6.08(m,1H),3.84(s,1H),3.65-3.52(m,12H),2.55(t,J =6.4Hz,2H),1.85(q,J =6.8Hz,1H),0.87(dd,J =8.8,6.7Hz,6H)。

實例596：6-(4-[3-[(2R ,3R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：(2R,3R)-2-胺基-3-甲氧基丁-1-醇

將(2S ,3R )-2-胺基-3-甲氧基丁酸(1g，7.51mmol，1當量)、二硼烷氫(15.0mL，1mol/L，2當量)於THF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。接著藉由添加15mL甲醇淬滅反應物。將所得混合物用15mL水稀釋且用2×30ml DCM洗滌。將有機層合併且經Na₂ SO₄ 乾燥。濃縮所得混合物，獲得2.2g(粗物質)呈無色油狀之標題化合物。LCMS (ESI,m/z)：120.09[M+H]⁺

步驟2：5-[[(2R,3R)-1-羥基-3-甲氧基丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(2R ,3R )-2-胺基-3-甲氧基丁-1-醇(2.18g，18.29mmol，1當量)、Int-A6(2.46g，7.48mmol，0.41當量)及TEA(3.7g，36.56mmol，2.00當量)於EtOH(10mL，1.00當量)中之溶液在80℃下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3/7)溶離，獲得1.63g(21.6%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：412.18[M+H]⁺

步驟3：3-[(2R,3R)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯

將5-[[(2R ,3R )-1-羥基-3-甲氧基丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1.62g，3.94mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (2.6g，7.87mmol，2.00當量)及丙-2-烯酸甲酯(1.7g，19.68mmol，5.00當量)於ACN(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3/7)溶離，獲得870mg(44.4%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：498.22[M+H]⁺

步驟4：3-[(2R,3R)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯

將3-[(2R ,3R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯(850mg，1.71mmol，1當量)於DCM(10mL)及TFA(1mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用乙醇胺將溶液之pH值調節至8。將所得溶液用20mL水稀釋且用4×20mL DCM萃取。將有機層合併且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中濃縮所得溶液，獲得640mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：368.14[M+H]⁺

步驟5：3-[(2R,3R)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸

將3-[(2R ,3R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯(620mg，1.69mmol，1當量)及LiOH.H₂ O(354.2mg，8.44mmol，5.00當量)於MeOH(15mL)及水(5mL，277.54mmol，164.43當量)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，用HCl(1M)將溶液之pH值調節至5。用5×25mL DCM萃取所得溶液。將有機層合併且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中濃縮所得溶液，獲得500mg(84%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：354.12[M+H]⁺

步驟6：6-(4-[3-[(2R,3R)-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將3-[(2R ,3R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸(200mg，0.57mmol，1當量)、DIPEA(219.5mg，1.70mmol，3.0當量)、Int-A4(127.2mg，0.57mmol，1.00當量)及 HATU(322.9mg，0.85mmol，1.5當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(58.4mg，19.7%)。LCMS(ESI,m/z)：524.51[M+H]⁺ ，¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ：8.44(dd,J =2.4,0.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.77(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),6.87(dd,J =9.1,0.8Hz,1H),3.99(s,1H),3.87-3.54(m,13H),3.37(s,3H),2.68(t,J =5.9Hz,2H),1.20(d,J =6.2Hz,3H)。

實例597：6-(4-[3-[(2S)-2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：4-氯-5-[[(2S)-1-羥基丙-2-基]胺基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A7(3g，10.16mmol，1當量)、TEA(3.1g，30.48mmol，3當量)及(2S )-2-胺基丙-1-醇(2.3g，30.48mmol，3當量)於EtOH(30mL)中之溶液在80℃下攪拌16小時。在濃縮之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得2g(58.95%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：334.13[M+H]⁺

步驟2：3-(2-(5-氯-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫 嗒

-4-基胺基)丙氧基)丙酸(S)-乙酯

將4-氯-5-[[(2S )-1-羥基丙-2-基]胺基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(2g，5.99mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (3.9g，11.98mmol，2當量)及丙-2-烯酸乙酯(6.0g，59.90mmol，10當量)於ACN(30mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。濾出固體。在真空中濃縮所得混合物，獲得2.3g(88.47%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：434.18[M+H]⁺

步驟3：3-(2-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基胺基)丙氧基)丙酸(S)-乙酯

將3-(2-(5-氯-6-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基胺基)丙氧基)丙酸(S )-乙酯(5.3g，12.21mmol，1當量)及TFA(6mL，80.78mmol，6.61當量)於DCM(30mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物，獲得3.34g呈黃色油狀之粗標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：304.10[M+H]⁺

步驟4：3-[(2S)-2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙酸

將3-(2-(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基胺基)丙氧基)丙酸(S )-乙酯(5.2g，17.12mmol，1當量)、LiOH(3.6g，85.60mmol，5當量)、H₂ O(10mL)於MeOH(30mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。用HCl(1M)將溶液之pH值調節至5。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得2.14g(45.34%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：276.07[M+H]⁺

步驟5：6-(4-[3-[(2S)-2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

3-[(2S )-2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙酸(209mg，0.76mmol，1當量)、DIEA(285mg，2.27mmol，3當量)、HATU(275mg，0.76mmol，1當量)、Int-A4(135mg，0.76mmol，1當量)於DMF(1mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。添加2-胺基乙-1-醇(0.2mL)且在室溫下攪拌2小時。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(121.1mg，35.45%)。LCMS(ESI,m/z)：446.15[M+H]⁺ ，¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ：8.51(d,J =2.3Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),6.92(dd,J =9.2,0.8Hz,1H),6.01(d,J =9.0Hz,1H),4.10-4.01(m,1H),3.72-3.62(m,6H),3.56-3.54(ddd,J =12.9,7.1,4.1Hz,4H),3.47-3.39(m,2H),2.63-2.49(t,J =6.5Hz,2H),1.15(d,J =6.5Hz,3H)。

實例598：4-氯-5-[[(2S )-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基]胺基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2S )-2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙酸(198mg，0.72mmol，1當量)、DIEA(491mg，3.80mmol，5當量)、HATU(275mg，0.72mmol，1當量)於DMF(0.5mL)中及Int-A3(199mg，1.00mmol，1當量)於DMF(0.5mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(171.8mg，52.32%)。LCMS(ESI,m/z)：456.05[M+H]⁺ ，¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ：12.48(s,1H),8.44(s,2H),7.87(s,1H),6.02(d,J =9.1Hz,1H),4.09-4.00(dt,J =15.3,6.5Hz,1H),3.70-3.61(m,6H),3.53-3.45(m,6H),2.59-2.51(t,J =6.5Hz,2H),1.16(d,J =6.5Hz,3H)。

實例599：(S )-4-氯-5-(1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基胺基)嗒

-3(2H)-酮

將3-[(2S )-2-[(5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙酸(200mg，0.73mmol，1當量)、HATU(413.8mg，1.09mmol，1.5當量)、DIEA(281.3mg，2.18mmol，3當量)、Int-A2(202.1mg，0.87mmol，1.2當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(174.6mg，49.13%)。LCMS(ESI,m/z)：490.25[M+H]⁺ ，¹ HNMR(甲醇-d _4
, 300MHz)δ ：8.60(d,J =0.9Hz,2H),7.92(s,1H),4.09(q,J =7.0,4.2Hz,1H),3.98-3.87(m,4H),3.85-3.73(m,2H),3.70-3.61(m,5H),3.52(dd,J =9.7,7.5Hz,1H),2.69(t,J =5.9Hz,2H),1.27(d,J =6.6Hz,3H)。

實例600：6-(4-[3-[(2S )-2-[(5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：4-溴-5-[[(2S)-1-羥基丙-2-基]胺基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將Int-A8(6g，15.62mmol，1當量)、(2S )-2-胺基丙-1-醇(3519.5mg，46.86mmol，3.00當量)及TEA(4741.5mg，46.86mmol，3當量)於EtOH(50mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。在真空中濃縮所得溶液且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得4.2g(71.07%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：378.08[M+H]⁺

步驟2：3-[(2S)-2-[(5-溴-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙酸第三丁酯

將4-溴-5-[[(2S )-1-羥基丙-2-基]胺基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(4.1g，10.84mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (7061.7mg，21.67mmol，2當量)及丙-2-烯酸第三丁酯(13889.6mg，108.37mmol，10當量)於ACN(80mL)中之溶液在40℃下攪拌1.5小時。濾出固體且在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用 H₂ O/ACN溶離，獲得4.2g(76.4%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：506.17[M+H]⁺

步驟3：3-[(2S)-2-[(5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙酸

將3-[(2S)-2-[(5-溴-6-側氧基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙酸第三丁酯(2.7g，5.33mmol，1當量)及TFA(6mL)於DCM(30mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。在真空中濃縮所得溶液，且藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得2g呈黃色粗固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：320.02[M+H]⁺

步驟4：6-(4-[3-[(2S)-2-[(5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將3-[(2S )-2-[(5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙酸(200mg，0.62mmol，1當量)、HOBT(126.6mg，0.94mmol，1.5當量)、EDCI(179.6mg，0.94mmol，1.5當量)、DIPEA(242.2mg，1.87mmol，3.0當量)及Int-A4(117.6mg，0.62mmol，1.00當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。在濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(36.1mg，11.78%)。LCMS(ESI,m/z)：492.10[M+H]+，¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ 12.50(s,1H),8.51(d,J =1.8Hz,1H),7.90(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),7.79(s,1H),6.93(d,J =9.0Hz,1H),5.77(d,J =9.3Hz,1H),4.10-4.01(m,1H),3.73-3.44(m, 12H),2.60(t,J =6.4Hz,2H),1.16(d,J =6.5Hz,3H)。

實例601：4-溴-5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2S )-2-[(5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙酸(200mg，0.62mmol，1當量)、HOBT(126.6mg，0.94mmol，1.5當量)、EDCI(179.6mg，0.94mmol，1.5當量)、DIPEA(242.2mg，1.87mmol，3.0當量)及Int-A2(144.4mg，0.62mmol，1.00當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。在濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(14.9mg，4.46%)。LCMS(ESI,m/z)：536.10[M+H]+，¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ 12.50(s,1H),8.73(d,J =0.6Hz,2H),7.79(s,1H),5.76(d,J =9.3Hz,1H),4.12-4.01(m,1H),3.87-3.47(m,12H),2.60(t,J =6.5Hz,2H),1.16(d,J =6.5Hz,3H)。

實例602：4-溴-5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2S )-2-[(5-溴-6-側氧基-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基]丙氧基]丙酸(200mg，0.62mmol，1當量)、HOB\T(126.6mg，0.94mmol，1.5當量)、EDCI(179.6mg，0.94mmol，1.5當量)、DIPEA(242.2mg，1.87mmol，3.0當量)及Int-A3(124.1mg，0.62mmol，1.00當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。在濃縮之後，藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(15.3mg，4.89%)。LCMS(ESI,m/z)：500.05[M+H]+，¹ HNMR(DMSO-d ₆ ,300MHz)δ 12.48(s,1H),8.45(s,2H),7.78(s,1H),5.75(d,J =9.0Hz,1H),4.10-4.01(m,1H),3.71-3.47(m,12H),2.60(t,J =6.5Hz,2H),1.17(d,J =6.5Hz,3H)。

實例603：5-[[(2S )-1-羥基-3-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：(4R)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

將(4S)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3,4-二甲酸3-第三丁酯4-甲酯(10g，38.565mmol，1.00當量)、NaBH₄ (2.92g，77.130mmol， 2.00當量)、MeOH(30mL)及CaCl₂ (12.84g，115.695mmol，3.00當量)於THF(150mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。反應物藉由添加30mL水淬滅，用3×100mL EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得9.38g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：232.15[M+H]+。

步驟2：(4R)-4-[(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯

將(4R )-4-(羥甲基)-2-甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(9.38g，43.17mmol，1.00當量)、Cs₂ CO₃ (28.1g，86.24mmol，2.00當量)及丙-2-烯酸甲酯(18.6g，216.05mmol，5.00當量)於ACN(80mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。濾出固體且在真空中濃縮殘餘物，獲得9.92g呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：318.18[M+H]⁺

步驟3：3-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-4-基]甲氧基]丙酸甲酯

將(4R )-4-[(3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸第三丁酯(9.92g，31.26mmol，1.00當量)於HCl/二噁烷(100mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物，獲得9.6g呈黃色粗油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：218.14[M+H]⁺ 。

步驟4：3-[(2S)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯

將3-[[(4R )-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-4-基]甲氧基]丙酸甲酯(9.6g，44.19mmol，1.00當量)、DIPEA(11421.4mg，88.37mmol，2.00當量)、Int-A6(14527.8mg，44.19mmol，1.00當量)於IPA(80mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2：3)溶離，獲得5.5g(26.51%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：LCMS(ESI,m/z)：470.10[M+H]⁺ 。

步驟5：3-[(2S)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯

將3-[(2S )-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯(5.5g，11.71mmol，1.00當量)及TFA(5mL)於DCM(25mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘。濃縮所得混合物，獲得570mg(14.34%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：340.00[M+H]⁺ 。

步驟6：甲基3-[(2S)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸

將3-[(2S )-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丙酸甲酯(570mg，1.68mmol，1.00當量)、LiOH(120.70mg，5.04mmol，3.00當量)及H₂ O(3mL)於THF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。將混合物用5mL水稀釋，且用10mL EtOAc萃取。合併水層，用HCl(1M)將pH調節至4，且在真空下濃縮，獲得380mg(69.54%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：326.09[M+H]+。

步驟7：5-[[(2S)-1-羥基-3-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪- 1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-(3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸(100mg，0.31mmol，1當量)、DIPEA(80mg，0.62mmol，2.00當量)、EDCl(89.8mg，0.47mmol，1.50當量)、HOBt(62.8mg，0.47mmol，1.50當量)及Int-A2(69.4mg，0.37mmol，1.20當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(28.1mg，16.94%)。LCMS(ESI,m/z)：540.30[M+H]+，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.61(d,J =0.8Hz,2H),7.98(s,1H),4.09(d,J =5.7Hz,1H),3.99-3.92(m,4H),3.84(dd,J =5.2,3Hz,2H),3.79-3.62(m,8H),2.72(d,J =5.9Hz,2H)。

實例604：5-[[(2S )-1-羥基-3-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-(3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基)丙酸(100mg，0.31mmol，1當量)、DIEA(80mg，0.62mmol，2.00當量)、EDCl(89.8mg，0.47mmol，1.50當量)、HOBt(62.8mg，0.47mmol，1.50當量)及Int-A18(69.4mg，0.37mmol，1.20當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(27.9mg，16.85%)。LCMS(ESI,m/z)：539.30[M+H]+，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.38(s,1H),7.98(s,1H),7.77(dd,J =9.0,2.6Hz,1H),6.91(d,J =9.0Hz,1H),4.14-4.04(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.78-3.63(m,12H),2.71(d,J =6.0Hz,2H)。

實例605：(S )-6-[4-[3-[2-環丙基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基]菸鹼腈

步驟1：5-[[(1S)-1-環丙基-2-羥乙基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(2S )-2-胺基-2-環丙基乙-1-醇鹽酸鹽(1g，7.27mmol，1當量)、Int-A6(2.45g，7.45mmol，1.03當量)及TEA(1.7mL)於EtOH(15mL)中之溶液在60℃下攪拌隔夜。將所得溶液用200mL EtOAc稀釋且用50mL NH₄ Cl及50mL鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：2)之矽膠管柱上，獲得2.2g(76.94%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：394.18[M+H]⁺ 。

步驟2：3-[(2S)-2-環丙基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷 基)-乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基]丙酸乙酯

將5-[[(1S )-1-環丙基-2-羥乙基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(2.1g，5.34mmol，1當量)、丙-2-烯酸乙酯(0.8mL)及Cs₂ CO₃ (2g，6.14mmol，1.15當量)於ACN(15mL)中之溶液在35℃下攪拌隔夜。濾出固體。濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生580mg(粗物質)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：494.23[M+H]⁺

步驟3：3-[(2S)-2-環丙基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基]丙酸乙酯

將3-[(2S )-2-環丙基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基]丙酸乙酯(550mg，1.11mmol，1當量)於HCl/二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到300mg(74.10%)呈固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：364.15[M+H]⁺ 。

步驟4：3-[(2S)-2-環丙基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基]丙酸

向3-[(2S )-2-環丙基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基]丙酸乙酯(300mg，0.83mmol，1當量)於THF(9mL)及H₂ O(3mL)中之攪拌溶液中添加LiOH^． H₂ O(140mg，3.5mmol，4.21當量)。將所得溶液於室溫下攪拌5小時。用HCl(1M)將溶液之pH值調節至1。濃縮所得混合物，得到260mg(粗物質)呈固體狀之標題化合物。LCMS (ESI,m/z)：336.12[M+H]⁺ 。

步驟5：(S)-6-[4-[3-[2環丙基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基]丙醯基]哌嗪-1-基]菸鹼腈

向3-[(2S )-2-環丙基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基]丙酸(130mg，0.39mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加Int-A4(80mg，0.43mmol，1.09當量)、DIPEA(0.5mL)及HATU(180mg，0.47mmol，1.2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(75.9mg，39%)。LCMS(ESI,m/z)：506.25[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.40(s,1H),8.51(d,J =2.3Hz,1H),7.97-7.81(m,2H),6.92(d,J =9.1Hz,1H),6.50-6.37(m,1H),3.74-3.49(m,13H),2.57(t,J =6.4Hz,2H),1.12-1.00(m,1H),0.53-0.39(m,2H),0.37-0.27(m,2H)。

實例606：(S)-5-[(1-環丙基-2-[3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丙氧基]-乙基]胺基]-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

向3-[(2S )-2-環丙基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]乙氧基]丙酸(130mg，0.39mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之攪拌溶液中添加Int-A2(80mg，0.43mmol，1.09當量)、DIPEA(0.5mL)及HATU(180mg，0.47mmol，1.2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(79.3mg，37%)。LCMS(ESI,m/z)：550.25[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.40(s,1H),8.73(s,2H),7.88(s,1H),6.51-6.38(m,1H),3.94-3.44(m,13H),2.58(t,J =6.5Hz,2H),1.15-1.01(m,1H),0.55-0.40(m,2H),0.38-0.25(m,2H)。

實例607：5-[[(2R ,3R )-3-甲氧基-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：(2R,3R)-2-胺基-3-甲氧基丁-1-醇

將(2S ,3R )-2-胺基-3-甲氧基丁酸(1g，7.51mmol，1當量)、二硼烷(15.0mL，1M,2當量)於THF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。接著藉由添加15mL甲醇淬滅反應物。將所得混合物濃縮，用15mL水稀釋且用2×30ml DCM洗滌。將有機層合併且經Na₂ SO₄ 乾燥。濃縮所得混合物，獲得2.2g(粗物質)呈無色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：120.09[M+H]⁺

-3-酮

將(2R ,3R )-2-胺基-3-甲氧基丁-1-醇(2.18g，18.29mmol，1當量)、Int-A6(2.46g，7.48mmol，0.41當量)及TEA(3.7g，36.56mmol，2.00當量)於乙醇(10mL，1.00當量)中之溶液在80℃下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3/7)溶離，獲得1.63g(21.6%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：412.18[M+H]⁺

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯

-3-酮(1.62g，3.94mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (2.6g，7.87mmol，2.00當量)、丙-2-烯酸甲酯(1.7g，19.68mmol，5.00當量)於ACN(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(3/7)溶離，獲得870mg(44.4%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：498.22[M+H]⁺

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸

將3-[(2R ,3R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯(620mg，1.69mmol，1當量)、LiOH.H₂ O(354.2mg，8.44mmol，5.00當量)於甲醇(15mL)及水(5mL，277.54mmol，164.43當量)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在濃縮之後，用HCl(1M)將溶液之pH值調節至5。用5×25mL DCM萃取所得溶液將有機層合併且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中濃縮所得溶液，獲得500mg(84%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS(ESI,m/z)：354.12[M+H]⁺

步驟6：5-[[(2R,3R)-3-甲氧基-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2R ,3R )-3-甲氧基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸(100mg，0.28mmol，1當量)、DIPEA(109.7mg，0.85mmol，3當量)、Int-A2(76.0mg，0.28mmol，1當量)、HATU(161.4mg，0.42mmol，1.5當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1 小時。將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/ACN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(44.5mg，27.70%)。LCMS(ESI,m/z)：568.47[M+H]⁺ ，¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ：12.49(s,1H),8.74(d,J =0.9Hz,2H),7.91(s,1H),6.01(dd,J =9.3,4.8Hz,1H),4.07(d,J =7.3Hz,1H),3.83(dt,J =19.5,5.5Hz,4H),3.70(tt,J =9.3,4.8Hz,2H),3.54(ddt,J =12.8,6.3,3.6Hz,7H),3.27(s,3H),2.60(t,J =6.4Hz,2H),1.11(d,J =6.3Hz,3H)。

實例608：4-溴-5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮

將Int-A2(5g)、丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(3g)及TEA(6.7g)於DCM(80mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮所得溶液且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(38：62)溶離，獲得4.2g呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 287.10。

步驟2：3-[(2S)-2-(苯甲氧基)丙氧基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-1-酮

將1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(Int-A21；1g，3.49mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (3.4g，10.44mmol，2.99當量)及(2S )- 2-(苯甲氧基)丙-1-醇(1.74g，0.01mmol)於ACN(50mL)中之溶液在80℃下攪拌36小時。濾出固體且接著在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1：1)溶離，獲得480mg(30%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 453.20。

步驟3：3-[(2S)-2-羥基丙氧基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-1-酮

將3-[(2S )-2-(苯甲氧基)丙氧基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-1-酮(460mg，1.02mmol，1當量)於DCM(10mL)中之溶液在O℃下攪拌10分鐘。接著添加含BCl₃ 之DCM(3mL，3.0當量)且將所得溶液在0℃下再攪拌3小時。在真空中濃縮所得溶液且藉由快速製備型HPLC在以下條件(IntelFlash-1)下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN：H₂ O=5：95增加至ACN：H₂ O=47：53，在25分鐘內；偵測器，UV 254nm。標題化合物係藉由減壓濃縮獲得，獲得190mg(52%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 363.16。

步驟4：4-溴-5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]氧基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2S )-2-羥基丙氧基]-1-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙-1-酮(170mg，0.47mmol，1當量)、ACN(8mL，152.20mmol，324.41當量)、Cs₂ CO₃ (458mg，1.41mmol，3.00當量)及Int-A8(538mg，1.40mmol，2.99當量)之溶液在80℃下攪拌10小時。濾出固體且接著將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(2：3)溶離，獲得150mg(48%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 665.17[M+H]⁺ ,667.17[M+H]⁺ 。

步驟5：4-溴-5-[[(2S)-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4-溴-5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]氧基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(120mg，0.18mmol，1當量)、DCM(3mL)及TFA(0.6mL，8.08mmol，44.80當量)之溶液在室溫下攪拌1.5小時。在真空中濃縮所得混合物且藉由快速製備型HPLC純化。藉由對掌性製備型HPLC進一步純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(10.8mg，11%)。LCMS：[M+H]⁺ 535.10,537.10。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.58(s,2H),8.05(s,1H),5.02(td,J =6.6,3.2Hz,1H),3.89(q,J =5.6,5.2Hz,4H),3.83-3.70(m,1H),3.74-3.57(m,7H),2.65(t,J =5.9Hz,2H),1.36(d,J =6.3Hz,3H)。

實例609：4-溴-5-[[(2S )-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基]氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：3-[(2S)-2-(苯甲氧基)丙氧基]-1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮

將1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丁-3-烯-1-酮(1g，3.75mmol，1當量)、(2S )-2-(苯甲氧基)丙-1-醇(1.2g，7.50mmol，2.0當量)及Cs₂ CO₃ (2.4g，7.50mmol，2.0當量)於ACN(10mL)中之溶液在80℃下攪拌16小時。濾出固體且濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(2：3)之矽膠管柱上，獲得894mg(57%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 419.20。

步驟2：1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-[(2S)-2-羥基丙氧基]丙-1-酮

在0℃下向3-[(2S )-2-(苯甲氧基)丙氧基]-1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]丙-1-酮(874mg，2.09mmol，1當量)於DCM(3mL)中之溶液中添加BCl₃ (10mL)。在0℃下攪拌所得溶液1小時且在真空中濃縮所得溶液。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得1.04g(53%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 329.15。

步驟3：4-溴-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基]氧基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將1-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-[(2S )-2-羥基丙氧基]丙-1-酮(406mg，1.23mmol，1當量)、Int-A8(948.7mg，2.47mmol，2.0當量)及Cs₂ CO₃ (804.6mg，2.47mmol，2.0當量)於ACN(10mL)中之溶液在60℃下攪拌8小時。濾出所得固體且濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上，獲得260mg(33%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 631.14,633.14。

步驟4：4-溴-5-[[(2S)-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基]氧基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將4-溴-5-[[(2S )-1-[3-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基丙氧基]丙-2-基]氧基]-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(260mg，0.41mmol，1當量)、DCM(10L)及TFA(2mL)之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(39.9mg，19%)。LCMS：[M+H]⁺ 500.95,502.95。¹ H NMR(300MHz,CD₃ OD-d ₄ )δ 8.32(s,2H),8.06(s,1H),5.03(td,J =6.6,3.3Hz,1H),3.93-3.57(m,12H),2.66(t,J =5.9Hz,2H),1.38(d,J =6.3Hz,3H)。

實例610：5-[[(2R ,3R )-3-羥基-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：(2S,3R)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁酸

將(2S ,3R )-2-胺基-3-羥基丁酸(1190mg，9.99mmol，1當量)、TEA(2021.8mg，19.98mmol，2當量)及Int-A6(3284.6mg，9.99 mmol，1當量)於EtOH(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓濃縮之後，藉由C18逆相層析純化粗物質，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得900mg(22%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 411.45。

步驟2：5-[[(2R,3R)-1,3-二羥基丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(2S ,3R )-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁酸(900mg，2.19mmol，1當量)於BH₃ -THF(10mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時。接著藉由添加100mL水/冰淬滅反應物且用3×100mL EtOAc萃取所得溶液。濃縮有機層，且接著將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得776mg(89%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 397.47。

步驟3：3-[(2R,3R)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯

將5-[[(2R ,3R )-1,3-二羥基丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(776mg，1.95mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (1272.2mg，3.90mmol，2.0當量)、丙-2-烯酸甲酯(336.2mg，3.90mmol，2.0當量)及ACN(10mL)之溶液在室溫下攪拌1小時。濾出固體且在真空下濃縮所得溶液。藉由C18逆相層析純化所得溶液，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得450mg(48%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 483.55。

步驟4：3-[(2R,3R)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯

將3-[(2R ,3R )-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯(450mg，0.93mmol，1當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液，獲得650mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 353.29。

步驟5：3-[(2R,3R)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸

將3-[(2R ,3R )-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯(650mg，1.84mmol，1當量)、LiOH(220.3mg，9.20mmol，5.0當量)於H₂ O(1mL)：MeOH(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用HCl(1M)將溶液之pH值調節至2且接著將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得120mg(19%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 339.27。

步驟6：5-[[(2R,3R)-3-羥基-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2R ,3R )-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸(120mg，0.35mmol，1當量)、HATU(134.5mg，0.35mmol，1.0當量)、Int-A2(82.1mg，0.35mmol，1當量)及DIPEA(91.4mg，0.71mmol，2.0當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1 小時，且接著將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(56.7mg，29%)。LCMS：[M+H]⁺ 554.25。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4 )δ 8.62(s,2H),7.96(s,1H),4.08-3.80(m,6H),3.85-3.80(m,2H),3.79-3.55(m,6H),2.70(t,J =5.9Hz,2H),1.21(d,J =6.3Hz,3H)。

實例611：5-[[(2R ,3S )-3-羥基-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

步驟1：(2S,3S)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁酸

將(2S ,3S )-2-胺基-3-羥基丁酸(2.38g，0.02mmol，1當量)、TEA(4.0g，0.04mmol，2當量)、Int-A6(6.6g，0.02mmol，1當量)於EtOH(50mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓濃縮之後，藉由C18逆相層析純化粗殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得2.1g(26%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 411.45。

步驟2：5-[[(2R,3S)-1,3-二羥基丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

將(2S ,3S )-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基) 乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁酸(2g，4.86mmol，1當量)於BH₃ -THF(50mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時。接著藉由添加100mL水/冰淬滅反應物且用3×100mL EtOAc萃取所得溶液。減壓濃縮有機層且接著將所得溶液藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得1.5g(78%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 397.47。

步驟3：3-[(2R,3S)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯

將5-[[(2R ,3S )-1,3-二羥基丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1500mg，3.774mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (2459.20mg，7.548mmol，2.0當量)及丙-2-烯酸甲酯(487.34mg，5.661mmol，1.5當量)於MeCN(50mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。濾出固體且在真空中濃縮所得溶液，獲得粗產物，將其藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得720mg(39%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 483.55。

步驟4：3-[(2R,3S)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯

將3-[(2R ,3S )-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯(720mg，1.489mmol，1當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮所得溶液，獲得1g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 353.29。

步驟5：3-[(2R,3S)-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸

將3-[(2R ,3S )-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸甲酯(1000mg，2.830mmol，1當量)及LiOH(338.92mg，14.152mmol，5當量)於H₂ O(1mL)/MeOH(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用HCl(1M)將溶液之pH值調節至2且接著藉由C18逆相層析純化粗產物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得190mg(20%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 339.27。

步驟6：5-[[(2R,3S)-3-羥基-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丁-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒

-3-酮

將3-[(2R ,3S )-3-羥基-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丁氧基]丙酸(120mg，0.35mmol，1當量)、HATU(134.5mg，0.35mmol，1.0當量)、Int-A2(82.1mg，0.35mmol，1當量)及DIPEA(91.4mg，0.71mmol，2.0當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時且接著藉由C18逆相層析純化粗產物，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(32mg，16%)。LCMS：[M+H]⁺ 554.25。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d4 )δ 8.61(s,2H),7.99(s,1H),4.08-3.91(m,6H),3.97-3.79(m,3H),3.79-3.59(m,5H),2.69(t,J =5.9Hz,2H),1.24(d,J =6.4Hz,3H)。

實例612異構體A：6-(4-[2-[(2R ,5S )-5-[(1R )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)- 1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例612異構體B：6-(4-[2-[(2R ,5S )-5-[(1S )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例612異構體C：6-(4-[2-[(2R ,5R )-5-[(1S )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及實例612異構體D：6-(4-[2-[(2S ,5S )-5-[(1R )-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

步驟1：1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯

將2-[(第三丁氧基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-甲酸(3.6g，13.67mmol，1當量)及B₂ H₆ /THF(27mL)於THF(40mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。將所得溶液藉由添加30mL NH₄ Cl溶液淬滅且用3×50mL EtOAc萃取。將有機層合併且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中濃縮反應混合物，獲得3.9g呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 250.14。

步驟2：1-甲醯基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯

將1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(3.9g，15.64mmol，1當量)及戴斯-馬丁(10.1g，23.81mmol，1.52當量)於DCM(40mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。接著藉由添加40mL Na₂ SO₃ /H₂ O淬滅反應物。將所得溶液用3×50mL DCM萃取且將有機層合併，且用2×50mL NaHCO₃ 洗滌。將有機層合併且經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/9)溶離，獲得830mg(21%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 248.12。

步驟3：1-(1-羥基戊-4-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯

將1-甲醯基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(830mg，3.36mmol，1當量)、溴(丁-3-烯-1-基)鎂(5.0mL，5.00mmol，1.49當量)於THF(20mL)中之溶液在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1小時。將所得溶液藉由添加20mL水淬滅且用3×30mL EtOAc萃取。在真空中濃縮所得混合物，獲得945mg(93%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 304.18。

步驟4：1-[(4Z)-1-羥基-6-甲氧基-6-側氧基己-4-烯-1-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯

將1-(1-羥基戊-4-烯-1-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(945mg，3.11mmol，1當量)、丙-2-烯酸甲酯(1340.7mg，15.57mmol，5.00當量)及Grubbs第2代催化劑(26.4mg，0.03mmol，0.01當量)於DCM(25mL)中之溶液在氮氣氛圍下在45℃下攪拌1.5小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/9)溶離，獲得930mg(83%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 362.19。

步驟5：1-[5-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)氧雜環戊-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯

將1-[(4Z )-1-羥基-6-甲氧基-6-側氧基己-4-烯-1-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(930mg，2.57mmol，1當量)及氫化鈉(185.2mg，7.72mmol，3.00當量)於THF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。接著藉由添加水來淬滅反應物且用4×50mL EtOAc萃取所得溶液且將有機層合併且在真空下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(15/85)溶離，獲得630mg(68%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 362.19。

步驟6：2-(5-[2-[(第三丁氧基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧雜環戊-2-基)乙酸

將1-[5-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)氧雜環戊-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(610mg，1.69mmol，1當量)及LiOH^． H₂ O(354.1mg，8.44mmol，5.00當量)於MeOH(15mL)及水(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物且用HCl(1M)將溶液之pH調節至6且用5×30mL DCM萃取。將有機層合併且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中濃縮所得混合物，獲得520mg(89%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 348.17。

步驟7：1-(5-[2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯

將2-(5-[2-[(第三丁氧基)羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧雜環戊-2-基)乙酸(500mg，1.44mmol，1當量)、DIPEA(558.0mg，4.32mmol，3.00當量)、Int-A4(323.4mg，1.44mmol，1當量)、HATU(820.9mg，2.16mmol，1.5當量)於DMF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得670mg(90%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 518.27。

步驟8：6-(4-[2-[5-(2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈鹽酸鹽

將1-(5-[2-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-側氧基乙基]氧雜環戊-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(620mg，1.20mmol，1當量)於HCl/二噁烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得混合物，獲得520mg(96%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 418.22。

步驟9：6-[4-[2-(5-[2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧雜環戊-2-基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈

將6-(4-[2-[5-(2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基)氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈鹽酸鹽(520mg，1.15mmol，1當量)、Int-A6(376.6mg，1.15mmol，1當量)及TEA(231.8mg，2.29mmol，2當量)於EtOH(20mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(6/4)溶離，獲得730mg(90%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 710.30。

步驟10：6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈、6-(4-[2-[(2R,5S)-5-[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈、6-(4-[2-[(2R,5R)-5-[(1S)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈及6-(4-[2-[(2S,5S)-5-[(1R)-2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧雜環戊-2-基]乙醯基]哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈

將6-[4-[2-(5-[2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧雜環戊-2-基)乙醯基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(710mg，1.00mmol，1當量)於TFA(2mL)及DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(Chiralpak Cellulose-SB，3μm，0.46×15cm管柱，以MtBE(0.1% DEA)：EtOH=80：20之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀且任意指定立體化學之標題化合物。

實例612異構體A： LCMS：[M+H]⁺ 580.57，¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.48(s,1H),8.52(d,J =2.3Hz,1H),8.29(s,1H),7.89(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,2H),6.93(d,J =9.3Hz,1H),5.91-5.89(d,J =5.8Hz,1H),5.05-5.02(m,1H),4.45(d,J =14.7Hz,1H),4.17(p,J =6.4Hz,1H),3.99(q,J =6.8Hz,1H),3.69-3.68(m,4H),3.63-3.53(m,4H),2.69(dd,J =15.3,6.0Hz,1H),2.43(dd,J =15.4,6.8Hz,1H),2.10-1.94(m,1H),1.88(dq,J =13.8,7.0,6.6Hz,1H),1.71(dq,J=15.5,7.8Hz,1H),1.56-1.43(m,1H)。tR=4.821min

實例612異構體B： LCMS：[M+H]⁺ 580.57[M+H]⁺ ，¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.45(s,1H),8.50(d,J =2.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.87(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.32-7.22(m,2H),6.89(d,J =9.1Hz,1H),5.90(d,J =6.0Hz,1H),5.01(d,J =14.8Hz,1H),4.43(d,J =14.8Hz,1H),4.25(t,J =7.2Hz,1H),4.13(q,J =6.7Hz,1H),3.65-3.62(m,2H),3.34-3.28(m,6H),2.72-2.62(m,1H),2.41(dd,J =14.9,5.7Hz,1H),2.07-2.05(m,1H),1.98(s,1H),1.76(p,J =8.8Hz,1H),1.56-1.43(m,1H)。tR=6.334min。

藉由((R,R)-Whelk，3.5μm，0.46×15cm管柱，以MtBE(0.1% DEA)：EtOH=90：10之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進行對掌性製備型HPLC純化，獲得任意指定立體化學之異構體C及異構體D。

實例612異構體C： LCMS：[M+H]⁺ 580.57，¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.48(s,1H),8.51(d,J =2.3Hz,1H),8.29(s,1H),7.89(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.28(m,2H),6.93(d,J =9.3Hz,1H),5.91(d,J =5.8Hz,1H),5.04(d,J =14.7Hz,1H),4.45(d,J =14.8Hz,1H),4.17(p,J =6.5Hz,1H),3.99(q,J =6.8Hz,1H),3.69(d,J =5.3Hz,2H),3.63(d,J =5.4Hz,2H),3.53(t,J =5.3Hz,4H),2.69(dd,J =15.4,6.0Hz,1H),2.43(dd,J =15.5,6.9Hz,1H),2.10-1.94(m,1H),1.88(dq,J =13.6,6.6Hz,1H),1.71(dq,J =15.7,7.7Hz,1H),1.56-1.43(m,1H)。tR=2.826min。

實例612異構體D： LCMS：[M+H]⁺ 580.57，¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.48(s,1H),8.51(d,J =2.3Hz,1H),8.29(s,1H),7.89(dd,J =9.1,2.4Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.36-7.28(m,2H),6.93(d,J =9.3Hz,1H),5.91(d,J =5.8Hz,1H),5.04(d,J =14.7Hz,1H),4.45(d,J =14.8Hz,1H),4.17(p,J =6.5Hz,1H),3.99(q,J =6.8Hz,1H),3.69(d,J =5.3Hz,2H),3.63(d,J =5.4Hz,2H),3.53(t,J =5.3Hz,4H),2.69(dd,J =15.4,6.0Hz,1H),2.43(dd,J =15.5,6.9Hz,1H),2.10-1.94(m,1H),1.88(dq,J =13.6,6.6Hz,1H),1.71(dq,J =15.7,7.7Hz,1H),1.56-1.43(m,1H)。tR=3.640min。

實例613：(S )-5-((1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基) 丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(1.5g，8.22mmol，1當量)、K₂ CO₃ (2.27g，16.4mmol，2當量)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.53g，8.22mmol，1當量)於NMP(15mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時，接著添加50mL水。藉由過濾收集所得固體，獲得2.5g(91.5%)標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 332。

步驟2：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪

將4-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.5g，7.52mmol，1當量)於含HCl(氣體)之1,4-二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，獲得1g(57.3%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 232。

步驟3：(S)-5-((1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將Int-A13(151.4mg，0.490mmol，1.4當量)、DIPEA(180.8mg，1.40mmol，4當量)、HATU(172.9mg，0.455mmol，1.3當量)及2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪(81.2mg，0.350mmol，1當量)於DMF (2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18，5μm，30×250cm管柱，以水10mmol/L NH₄ HCO₃ 於ACN中之梯度溶離)純化粗產物，獲得73.9mg(40.4%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 524.24。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.43(s,1H),8.30(s,1H),7.96(s,1H),4.18(q,J =6.2Hz,1H),3.82-3.76(m,10H),3.64(dd,J =9.7,3.9Hz,1H),3.52(dd,J =9.7,6.8Hz,1H),2.71(t,J =5.9Hz,2H),1.27(d,J =6.6Hz,3H)。

實例614異構體A：5-(((S )-2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1-((S )-四氫呋喃-3-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例614異構體B：5-(((R )-2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1-((R )-四氫呋喃-3-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例614異構體C：5-(((S )-2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1-((R )-四氫呋喃-3-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例614異構體D：5-(((R )-2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1-((S )-四氫呋喃-3-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：5-((2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮

將2-胺基-2-(四氫呋喃-3-基)乙-1-醇(2g，15.25mmol，1當量)、Int-A6(5.0g，15.25mmol，1.0當量)及TEA(3.1g，30.5mmol，2.0當量)於EtOH(20mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由矽膠層析純化，用EtOAc/石油醚溶離，獲得2.5g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 424.18。

步驟2：3-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙氧基)丙酸甲酯

將5-((2-羥基-1-(四氫呋喃-3-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮(1.3g，3.07mmol，1當量)、Cs₂ CO₃ (2.0g，6.14mmol，2.0當量)及丙烯酸甲酯(0.5g，6.14mmol， 2.0當量)於CH₃ CN(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。濾出固體且在減壓下濃縮所得濾液。將所得粗殘餘物藉由逆相管柱層析純化，用水/CH₃ CN溶離，獲得128mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 510.22。

步驟3：3-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙氧基)丙酸

將3-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙氧基)丙酸甲酯(128mg，0.25mmol，1當量)及TFA(1mL)於DCM(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，接著減壓濃縮，獲得3-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙氧基)丙酸甲酯(68mg，0.18mmol，1當量)，向其中添加LiOH(21.5mg，0.90mmol，5.0當量)，及含水(0.4mL)之MeOH(2mL)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，減壓濃縮，且用HCl(1mol/mL)將溶液之pH值調節至5。藉由C18逆相管柱層析純化粗產物，用水/CH₃ CN溶離，獲得40mg呈油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 366.12。

步驟4：5-(((S)-2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及5-(((R)-2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及5-(((S)-2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1- ((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及5-(((R)-2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將3-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)-2-(四氫呋喃-3-基)乙氧基)丙酸(40mg，0.109mmol，1當量)、DIPEA(28.3mg，0.219mmol，2.0當量)、HATU(41.63mg，0.109mmol，1.0當量)及Int-A2(30.51mg，0.131mmol，1.2當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌40分鐘。將所得溶液用5mL水稀釋，用3×10mL EtOAc萃取，且合併有機層。在減壓濃縮之後，藉由C18逆相管柱層析純化粗產物，用水/CH₃ CN溶離。接著藉由對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK IC，5μm，2×25cm管柱，以己烷：DCM(3：1)於10mM NH₃ /EtOH移動相中之梯度溶離，流動速率為20mL/min)分離外消旋化合物。四種對映異構體之立體化學係任意指定。

實例614異構體A-C： LCMS：[M+H]⁺ 580.10

實例614異構體D：5-(((R )-2-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1-((S )-四氫呋喃-3-基)乙基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮 LCMS：[M+H]⁺ 580.10，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.65-8.58(d,J =0.9Hz,2H),7.99(s,1H),3.99-3.86(m,6H),3.88-3.54(m,11H),2.70(d,J =5.9Hz,2H),2.58(m,1H),2.09(m,1H),1.79-1.68(m,1H)。

實例615：(S )-5-((1-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：(S)-3-((2-羥丙基)胺基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮

將(S )-1-胺基丙-2-醇(1g，13.3mmol，1當量)及Int-A21(3.81g，13.3mmol，1當量)於MeOH(50mL)中之溶液在60℃下攪拌4小時。減壓濃縮所得溶液且藉由製備型HPLC純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得3.2g(69.2%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 362.17。

步驟2：(S)-(2-羥丙基)(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯

將(S )-3-((2-羥丙基)胺基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(3.2g，8.855mmol，1當量)、二碳酸二第三丁酯(1.93g，8.86mmol，1當量)及TEA(1.79g，17.7mmol，2.0當量)於DCM(50mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮所得溶液且藉由製備型HPLC純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得4.1g呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 462.22。

步驟3：(S)-(2-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基)丙基)(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯

將(S )-(2-羥丙基)(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(4g，8.7mmol，1當量)、Int-A20(2.76g，8.7mmol，1.0當量)及t -BuONa(1.25g，13.0mmol，1.5當量)於DCM(100mL)中之溶液在0℃下攪拌1小時。將所得溶液用200mL水稀釋，用3×100mL EtOAc萃取，將有機層合併且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得4g(62.1%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 744.29。

步驟4：(S)-5-((1-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-(2-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基)丙基)(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧哌-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，0.672mmol，1當量)及H₂ SO₄ (1mL)於TFA(5mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且將所得溶液用20mL冰水淬滅，用3×20mL EtOAc萃取，且將有機層合併且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得33.7mg(9.58%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 524.20。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.61(d,J =0.9Hz,2H),8.06(s,1H),4.11-3.74(m,6H),3.64(dq,J =5.8,3.2,2.7Hz,5H),3.49(dd,J =14.5,3.9Hz,1H),3.41-3.27(m,1H),2.80(t,J =6.4Hz,2H),1.16(d,J =6.2Hz,3H)。

實例616：(S )-5-((1-(甲基(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：(S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-((1-(甲基(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-((1-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮(500mg，0.777mmol，1當量)、聚甲醛(93.23mg，3.108mmol，4當量)及氰基硼氫化鈉(96.33mg，1.554mmol，2當量)於MeOH(5mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時，且接著減壓濃縮所得溶液且藉由製備型HPLC純化殘餘物，用H₂ O/MeOH溶離，獲得350mg(68.5%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 658.25。

步驟2：(S)-5-((1-(甲基(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-((1-(甲基(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)胺基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮(300mg，0.456mmol，1當量)及H₂ SO₄ (1mL)於TFA(5mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且接著減壓濃縮所得溶液。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得(68.9mg，28.1%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 538.25。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.14(s,1H),8.72(d,J =0.9Hz,2H),8.28(s,1H),5.11(s,1H),3.81(d,J =19.2Hz,4H),3.51(t,J =5.4Hz,4H),2.67-2.49(m,4H),2.39(d,J =7.6Hz,2H),2.19(m,3H),1.25(d,J =6.1Hz,3H)。

實例617異構體A：5-(((S )-1-((R )-2-胺基-4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例617異構體B：5-(((S )-1-((S )-2-胺基-4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：(S)-5-((1-羥基丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮

將Int-A6(8g，24mmol，1當量)、TEA(2.463g，24mmol，1當量)及(S )-2-胺基丙-1-醇(1.829g，24mmol，1當量)於EtOH(60mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(1/1)溶離，獲得5.39g(58.5%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 367.44。

步驟2：(S,E)-4-(2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基胺基)丙氧基)丁-2-烯酸乙酯

將(S )-5-(1-羥基丙-2-基胺基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮(1.7g，4.63mmol，1當量)、Pd₂ (烯丙基)₂ Cl₂ (85mg，0.23mmol，0.05當量)、二異丙基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦(217mg，0.46mmol，0.10當量)、Cs₂ CO₃ (4.5g，13.81mmol，2.99當量)及(E )-4-溴丁-2-烯酸乙酯(2.7g，13.99mmol，3.02當量)於甲苯(30mL)中之溶液在80℃下攪拌15小時且維持於氮氣惰性氛圍下。濾出固體且減壓濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(30：70)溶離，獲得1.13g(50.9%)呈褐色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 368.17。

步驟3：3-(苯甲基胺基)-4-((S)-2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基胺基)丙氧基)丁酸乙酯

將(S ,E )-4-(2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丁-2-烯酸乙酯(1.11g，2.315mmol，1當量)及苯基甲胺(1.24g，0.012mmol，5當量)於丁-1-醇(30mL)中之溶液在100℃下攪拌4小時。減壓濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(61：39)溶離，獲得725mg(53.4%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 587.30。

步驟4：3-(( 第三丁氧基羰基)胺基)-4-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丁酸乙酯

將3-(苯甲基胺基)-4-((S)-2-(6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基胺基)丙氧基)丁酸乙酯(594mg，1.012mmol，1當量)、Pd/C(76.13mg，0.202mmol，0.20當量)、H₂ (氣體)及(Boc)₂ O(662.86mg，3.037mmol，3當量)於MeOH(30mL)中之溶液在室溫下攪拌20小時。濾出固體且減壓濃縮溶劑。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(30：70)溶離，獲得594mg(98.3%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 597.31。

步驟5：3-((第三丁氧羰基)胺基)-4-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丁酸

將3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丁酸乙酯(550mg，0.922mmol，1當量)、LiOH(44.15mg，1.843mmol，2當量)及H₂ O(3mL)於THF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。用HCl(10mmol/L)將溶液之pH值調節至7。減壓濃縮所得混合物。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得170mg(32.4%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 569.27。

步驟6：(4-側氧基-1-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯

將3-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-4-[(2S)-2-[[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]胺基]丙氧基]丁酸(150mg，0.264mmol，1當量)、Int-A18(73.5mg，0.317mmol，1.20 當量)、HATU(120.4mg，0.317mmol，1.2當量)及DIPEA(102.3mg，0.791mmol，3當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得158mg(76.5%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 783.36。

步驟7：5-(((S)-1-((R)-2-胺基-4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及5-(((S)-1-((S)-2-胺基-4-側氧基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將(4-側氧基-1-((S)-2-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(148mg，0.189mmol，1當量)及TFA(2mL)於DCM(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓濃縮之後，藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離。藉由製備型HPLC及對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK ID-3，3μm，0.46×5cm管柱，以MtBE(0.1%DEA)：EtOH=70：30之梯度溶離，流動速率為1mL/min)進一步純化殘餘物，獲得呈白色固體狀且任意指定立體化學之標題化合物。

實例617異構體A： (6.4mg，6.1%)，呈白色固體狀。LCMS：[M+H]⁺ 553.22，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.62(s,2H),8.04(s,1H),4.24(s,1H),4.03-3.89(m,4H),3.75-3.57(m,5H),3.57-3.37(m,4H),2.62(dd,J =16.1,4.2Hz,1H),2.44(dd,J =16.4,8.1Hz,1H),1.31(d,J =6.6Hz,3H)。tR=1.245min.

實例617異構體B： (7.0mg，6.7%)，呈白色固體狀。LCMS：[M+H]⁺ 553.22,tR=1.639min。

實例618：(S )-5-((1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)硫基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：(R)-3-(2-(苯甲氧基)丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮

將(R )-2-(苯甲氧基)丙-1-醇(1.66g，10mmol，2當量)、Int-A21(1.43g，5mmol，1當量)及NaH(20mg，0.1mmol，0.1當量)於1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(2.5mL)中之溶液在室溫下攪拌24小時。用H₂ O(30mL)淬滅反應物且將所得溶液用EtOAc(3×50mL)萃取且合併有機層。減壓濃縮溶劑且將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(45：65)溶離，獲得2.1g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 453.22。

步驟2：(R)-3-(2-羥基丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮

將含BCl₃ 之DCM(1M，8.2mL)及(R )-3-(2-(苯甲氧基)丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(1.23g，2.718mmol，1當量)於DCM(10mL，157.300mmol，57.87當量)中之溶液在-10℃下攪拌3小時。用MeOH(20mL)淬滅反應物。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得370mg(37.6%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 363.18。

步驟3：(S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-((1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)硫基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將(R )-3-(2-羥基丙氧基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮(225mg，0.621mmol，1當量)，Int-A29(294mg，0.929mmol，1.50當量)、(E )-二氮烯-1,2-二甲酸二苯甲酯(1.07g，4.647mmol，20%)及三苯膦(244mg，0.930mmol，1.50當量)於THF(1mL)及甲苯(5mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得300mg(73.1%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 661.22。

步驟4：(S)-5-((1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)硫基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-((1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)硫基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮(530mg，0.802mmol，1當量)及TfOH(1mL)於TFA(10mL)中之溶液在0℃下攪拌1小時。用EtOAc(3×30mL)萃取所得溶液且將有機層合併且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，接著藉由製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18管柱)使用水/MeCN進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(24.7mg，5.7%)。LCMS：[M+H]⁺ 541.16，¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.60(s,2H),8.16(s,1H),4.12-4.06(m,1H),4.03-3.91(m,4H),3.88-3.62(m,7H),3.57-3.51(m,1H),2.70-2.66(m,2H),1.41(d,J =6.9Hz,3H)。

實例619異構體A：5-(((S )-1-(3-((S )-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例619異構體B：5-(((S )-1-(3-((R )-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及

步驟1：2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.5g，7.49mmol，1當量)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.37g，7.50mmol，1.00當量)及K₂ CO₃ (2.07g，15.0mmol，2.00當量)於NMP(20mL)中之溶液在85℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著添加水。將所得固體沈澱且藉由過濾收集，且接著用水洗滌且於真空中乾燥，獲得2.5g呈淡黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 347。

步驟2：2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶

將2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.34g，1當量)及HCl於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得687mg(31.8%)呈橙色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 247。

步驟3：5-(((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及5-(((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將Int-A13(200.4mg，0.648mmol，1當量)、2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(280mg，1.14mmol，1.20當量)、DIPEA(250mg，1.944mmol，3.00當量)及HATU(295mg，1.001mmol，1.20當量)於DMF中之溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，接著進行對掌性層析純化(CHIRALPAK IA-3，5μm，2×25cm管柱，以己烷(0.1% DEA)：EtOH梯度之梯度溶離，流動速率為20mL/min)，獲得呈白色固體狀且任意指定立體化學之標題化合物。

實例619異構體A： 29.4mg，8.4%；LCMS：[M+H]⁺ 538.29，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.45(s,1H),8.70(d,J =0.9Hz,2H),7.90(s,1H),6.27(s,1H),4.8-4.5(m,3H),4.4-4.1(m,2H),3.9-3.8(m,1H),3.80-3.6(m,2H),3.35(s,2H),3.36-3.00(d,J =5.7Hz,2H),2.9-2.7(m,1H),2.8-2.6(m,2H),1.2(s,3H),1.1-0.97(d,J =6.8Hz,3H)。

實例619異構體B： 26.7mg，7.7%；LCMS：[M+H]⁺ 538.29，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.45(s,1H),8.70(d,J =0.9Hz,2H),7.90(s,1H),6.27(s,1H),4.80-4.50(m,3H),4.50-4.00(m,2 H),3.9-3.8(m,1H),3.80-3.60(m,2 H),3.55(s,2H),3.30-3.10(m,2H),3.10-2.90(m,1H),2.80-2.60(m,J =6.4Hz,2H),1.20(s,3H),1.1-0.97(d,J =6.8Hz,3H)。

實例620：(S )-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-((4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-基)胺基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：(S)-5-((1-羥基丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將Int-A20(300mg，0.94mmol，1當量)、(S )-2-胺基丙-1-醇(77.8mg，1.04mmol，1.10當量)及TEA(286mg，2.82mmol，3.00當量)於EtOH(5mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液且用EtOAc萃取。有機層經合併，經無水硫酸鎂乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，獲得350mg呈無色粗油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 358.13。

步驟2：(S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-((4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-基)胺基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-5-((1-羥基丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮(200mg，0.56mmol，1當量)、Int-A26(180.4mg，0.56mmol，1.00當量)及Cs₂ CO₃ (359.3mg，1.10mmol，1.97當量)於MeCN(4mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。濾出固體且減壓濃縮所得混合物，獲得殘餘物，將其溶離至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上，獲得120mg(31.6%)呈淡黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 680.20。

步驟3：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-((4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-基)胺基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-((4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-基)胺基)嗒

-3(2H)-酮(110mg，0.162mmol，1當量)及TfOH(0.4mL)於TFA(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得19.1mg(21.1%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 560.14。¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.46(s,1H),8.74(s,2H),7.90(s,1H),6.27(dd,J =8.6,4.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.92(t,J =5.1Hz,4H),3.78(t,J =6.0Hz,2H),3.53(m,2H),3.35(d,J =5.9Hz,2H),3.25(t,J =5.1Hz,4H),1.13(d,J =6.5Hz,3H)。

實例621異構體A：(S )-5-((1-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及實例621異構體B：(R )-5-((1-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：3-((2-側氧基丙基)硫基)丙酸甲酯

將3-巰基丙酸酯(2g，16.6mmol，1當量)、1-溴丙-2-酮(2.28g，16.6mmol，1.00當量)及TEA(2.53g，25.0mmol，1.5當量)於DCM(20mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著藉由添加50mL水淬滅反應物且用3×50mL DCM萃取所得溶液，有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得2.9g(98.9%)呈無色油狀之標題化合物。

步驟2：3-((2-羥丙基)硫基)丙酸甲酯

將3-((2-側氧基丙基)硫基)丙酸甲酯(2.9g，16.5mmol，1當量)及NaBH₄ (934mg，24.7mmol，1.5當量)於MeOH(50mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著藉由添加50mL水淬滅反應物。將所得溶液用3×50mL EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈無色油狀之標題化合物(2.67g，91.0%)。

步驟3：3-((2-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基)丙基)醯基)丙酸甲酯

將Int-A20(804.5mg，2.53mmol，0.9當量)、3-((2-羥丙基)硫基)丙酸甲酯(500mg，2.805mmol，1.0當量)及鈉金屬(168.3mg，4.21mmol，1.5當量)於THF(5mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。將反應混合物倒入20mL HCl(1M)中且將所得溶液用3×50mL EtOAc萃取，合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：1)之矽膠管柱上，獲得850mg呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 461.31。

步驟4：3-((2-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基)丙基)硫基)丙酸

將3-((2-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)氧基)丙基)硫基)丙酸甲酯(850mg，1.85mmol，1當量)、氫氧化鋰(309mg，7.36mmol，3.99當量)及H₂ O(4mL)於THF(12mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用H₂ O稀釋反應混合物且用DCM萃取。用HCl將水層之pH值調節至5，接著用3×30mL EtOAc萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得150mg(18.2%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 447.11。

步驟5：2-(4-甲氧基苯甲基)-5-((1-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將3-[[2-([1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]氧基)丙基]硫基]丙酸(200mg，0.448mmol，1.0當量)、Int-A2(114.4mg，0.492mmol，1.1當量)、DIPEA(202.5mg，1.57mmol，3.5當量)及HATU(204.5mg，0.538mmol，1.2當量)於DMF(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加30mL水淬滅反應物且用3×30mL EtOAc萃取所得溶液，有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶離至具有EtOAc/石油醚(2：1)之矽膠管柱上，獲得230mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 661.20。

步驟6：(S)-5-((1-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)醯基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮及(R)-5-((1-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將2-(4-甲氧基苯甲基)-5-((1-((3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮(210mg，0.318mmol，1.0當量)及TfOH(381.6mg，2.54mmol，8.00當量)於TFA(3mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮所得混合物。接著藉由添加20mL NH₃ (7M於MeOH中)淬滅反應混合物。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離且接著藉由對掌性HPLC(CHIRALPAK IC，5μm，2×25cm管柱，以己烷(0.1%甲酸)：EtOH梯度之梯度溶離，流動速率為20mL/min)分離，獲得呈白色固體狀之標題化合物。絕對立體化學係基於針對實例513A獲得之蛋白質X射線晶體結構指定，其確認更強力對映異構體之(S )-絕對立體化學。

實例621異構體A： 8.6mg，10.0%，LCMS：[M+H]⁺ 541.14，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.29(s,1H),8.74(d,J =0.9Hz,2H),8.34(s,1H),5.14(q,J =6.0Hz,1H),3.83(dd,J =17.2,5.7Hz,4H),3.57(dd,J =6.6,4.0Hz,4H),2.95-2.62(m,6H),1.38(d,J =6.0Hz,3H)。

實例621異構體B： 8.9mg，10.4%，LCMS：[M+H]⁺ 541.14，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.29(s,1H),8.74(d,J =0.9Hz,2H),8.34(s,1H),5.14(q,J =6.0Hz,1H),3.83(dd,J =17.5,5.7Hz,4H),3.57(dd,J =6.6,3.9Hz,4H),3.04-2.60(m,6H),1.38(d,J =6.0Hz,3H)。

實例622：(S )-5-((1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：(S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-((1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-3-(2-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丙酸(200mg，0.466mmol，1當量)、Int-A27 (140mg，0.590mmol，1.27當量)、DIPEA(181mg，1.400mmol，3.01當量)及HATU(266mg，0.700mmol，1.50當量)於DMF(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由逆相管柱層析純化粗產物，獲得256mg(84.7%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 648.20。

步驟2：(S)-5-((1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-2-(4-甲氧基苯甲基)-5-((1-(3-側氧基-3-(4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮(240 mg，0.370mmol，1當量)及TfOH(0.3mL)於TFA(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著藉由添加水來淬滅反應物且用NaHCO₃ (水溶液)將溶液之pH值調節至8。將所得溶液用3×30mL DCM萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相管柱層析純化，且藉由製備型HPLC進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(48.5mg，24.8%)。LCMS：[M+H]⁺ 529.14。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d₆ )δ 12.44(s,1H),7.89(s,1H),7.72(d,J =1.5Hz,1H),6.25(dd,J =4.2,3.9Hz,1H),4.16-4.08(m,1H),3.69-3.66(m,2H),3.66-3.57(m,4H),3.56-3.45(m,6H),2.57(d,J =6.4Hz,2H),1.12(d,J =6.0Hz,3H)。

實例623：(S )-5-((1-(3-(4-(5-(第三丁基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：2-(第三丁基)丙二醛

將2-(第三丁基)丙二腈(3.66g，30.0mmol，1當量)及二異丁基氫化鋁(60mL，90mmol，1.5M)於甲苯(70mL)中之溶液在-60℃下攪拌1小時。將所得溶液在室溫下再攪拌3小時。接著藉由添加1M HCl來淬滅反應物且用HCl將溶液之pH值調節至5。用EtOAc萃取所得溶液且將有機層合併且在減壓下濃縮，獲得2g(52.1%)呈白色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 129.10。

步驟2：5-(第三丁基)嘧啶-2(1H)-酮

將脲(1,124.5mg，18.7mmol，1.2當量)及HCl(4mL，47mmol，3當量)於EtOH(40mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，接著添加2-(第三丁基)丙二醛(2g，15.6mmol，1當量)。在75℃下攪拌反應混合物16小時。減壓濃縮所得混合物，獲得3.5g呈白色粗固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 153.11。

步驟3：5-(第三丁基)-2-氯嘧啶

將5-(第三丁基)嘧啶-2(1H)-酮(3.5g，23.0mmol，1當量)及磷醯三氯(40mL)之溶液在160℃下攪拌5小時。減壓濃縮所得混合物，藉由添加水來淬滅，且用NaOH水溶液(1M)將溶液之pH值調節至8。用DCM萃取所得溶液且將有機層合併且在減壓下濃縮，獲得2g(51.0%)呈深褐色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 171.08。

步驟4：4-(5-(第三丁基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯

將5-(第三丁基)-2-氯嘧啶(2g，11.7mmol，1當量)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4366.0mg，23.4mmol，2當量)及K₂ CO₃ (4049.6mg，29.3mmol，2.5當量)於NMP(30mL)中之溶液在80℃下攪拌3小時。用EtOAc萃取所得溶液且將有機層合併且在減壓下濃縮。將殘餘物塗覆至具有EtOAc/石油醚(1：10)之矽膠管柱上，獲得1.1g(29.3%)呈固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 321.24。

步驟5：5-(第三丁基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶

將4-(5-(第三丁基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.1g，3.43mmol，1當量)於含HCl(氣體)之1,4-二噁烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物且將殘餘物溶解於10mL水中。用NaOH水溶液(1mol/L)將溶液之pH值調節至7。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得170mg(22.5%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 221.19。

步驟6：(S)-5-((1-(3-(4-(5-(第三丁基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將5-(第三丁基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(80mg，0.363mmol，1當量)、(S )-3-(2-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基)胺基)丙氧基)丙酸(187.10mg，0.436mmol，1.2當量)、HATU(165.68mg，0.436mmol，1.2當量)及DIPEA(140.79mg，1.089mmol，3當量)於DMF(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用EtOAc萃取所得溶液且合併有機層。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得210mg(91.6%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 632.33。

步驟7：(S)-5-((1-(3-(4-(5-(第三丁基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-5-((1-(3-(4-(5-(第三丁基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮(200mg，0.317mmol，1當量)及TfOH(1mL)於TFA(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用EtOAc(3×30mL)萃取所得溶液且合併有機層。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離且接著藉由製備型HPLC(YMC-Actus Triart C18，5μm，20×250mm管柱，以水(10mmol/L NH₄ HCO₃ )/ACN之梯度溶離，流動速率為60mL/min)進一步純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(73.5mg，45.4%)。LCMS：[M+H]⁺ 512.27，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.46(s,1H),8.43(s,2H),7.91(s,1H),6.28(dd,J =8.6,4.3Hz,1H),4.14(s,1H),3.68-3.64(m,6H),3.49-3.47(m,6H),2.60-2.56(m,2H),1.26(s,9H),1.14(d,J =6.5Hz,3H)。

實例624：(S )-5-((1-甲氧基-3-(2-((4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：(R)-5-((1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮

將(R )-2-胺基-3-甲氧基丙-1-醇鹽酸鹽(300.0mg，2.12mmol，1.00當量)、Int-A6(696.6mg，2.12mmol，1.00當量)及TEA(643.2mg，6.36mmol，3.00當量)於EtOH(10.0mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得460mg(54.6%)呈黃色油狀之標題化合物。 LCMS[M+H]+ 398.18。

步驟2：(S)-5-((1-甲氧基-3-(2-((4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮

將Cs₂ CO₃ (288.6mg，0.886mmol，0.80當量)、(R )-5-((1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮(440.0mg，1.107mmol，1.00當量)及Int-A26(356.8mg，1.107mmol，1.00當量)於CH₃ CN(10.00mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。過濾固體且減壓濃縮濾液以獲得殘餘物，將其藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得450mg(56.5%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 720.26。

步驟3：(S)-5-((1-甲氧基-3-(2-((4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-5-((1-甲氧基-3-(2-((4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)嗒

-3(2H)-酮(430.0mg，0.597mmol，1.00當量)及TFA(2.0mL)於DCM(10.0mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物且用NaOH水溶液(1mol/L)將溶液之pH值調節至7。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離且藉由製備型HPLC(Xselect CSH F-Phenyl OBD，5μm，19×150mm管柱，以水(10mmol/L NH₄ HCO₃ )/ACN之梯度溶離，流動速率為25mL/min)進一步純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(193.8mg，55.0%)。LCMS[M+H]+ 590.17，¹ H NMR(300MHz,DMSO-d ₆ )δ 12.50(s,1H),8.74(s,2H),7.92(s,1H),6.24(dd,J =8.9,4.4Hz,1H),4.28(dd,J =3.6,3.0Hz,1H),3.93-3.90(m,4H),3.80-3.76(m,2H),3.59(d,J =5.7,2H),3.44(dd,J =6.3,5.4Hz,2H),3.40-3.34(m,5H).3.27-3.26(m,4H)。

實例625：(S )-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-((4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-基)氧基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：(S)-2-(4-((2-(2-(苯甲氧基)丙氧基)乙基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)噻唑

將Int A-28(1.10g，3.36mmol，1.00當量)、(S )-2-(苯甲氧基)丙-1-醇(0.56g，3.36mmol，1.00當量)及Cs₂ CO₃ (2.19g，6.72mmol，2.00當量)於CH₃ CN(10.0mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。濾出固體且減壓濃縮所得溶液且將所得殘餘物藉由矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(27/73)純化，獲得1.5g(85.0%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 494.13。

步驟2：(S)-1-(2-((4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-醇

將(S )-2-(4-((2-(2-(苯甲氧基)丙氧基)乙基)磺醯基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)噻唑(300.0mg，0.405mmol，1.00當量)及BCl₃ (0.50mL，1M，1.00當量)於DCM(5.00mL)中之溶液在0℃下在水/冰浴中攪拌1小時。用NaOH/H₂ O將溶液之pH值調節至7且接著用3×20mL DCM萃取所得溶液。將有機層合併且在減壓下濃縮，獲得200mg(97.9%)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 404.08。

步驟3：(S)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-((4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-基)氧基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-1-(2-((4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-醇(140.0mg，0.347mmol，1.00當量)、Int-A20(110.6mg，0.347mmol，1.00當量)及t -BuONa(6.67mg，0.069mmol，0.20當量)於DCM(5.0mL)中之溶液在0℃下在水/冰浴中攪拌4小時。接著藉由添加水來淬滅反應物且將所得溶液用3×30mL EtOAC萃取。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得80mg(31.3%)標題化合物。LCMS[M+H]+ 686.15。

步驟4：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-((4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-基)氧基)嗒

-3(2H)-酮

將(S )-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-((4-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)乙氧基)丙-2-基)氧基)嗒

-3(2H)-酮(75.0mg，0.109mmol，1.00當量)及H₂ SO₄ (0.75mL)於TfOH(5.0mL)中之溶液在0℃下在水/冰浴中攪拌30分鐘。接著藉由添加水來淬滅反應混合物且用NaOH/H₂ O將溶液之pH值調節至8。用3×30mL EtOAc萃取所得溶液。在濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得27.2mg(41.8%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 566.00。¹ H NMR(300MHz，甲醇-d ₄ )δ 8.21(s,1H),7.58(q,J =1.4Hz,1H),5.11(td,J =6.8,2.9Hz,1H),3.96-3.77(m,2H),3.76-3.57(m,6H),3.39(dd,J =6.3,4.0Hz,4H),3.32-3.21(m,2H),1.34(d,J =6.3Hz,3H)。

實例626：5-(((2S )-1-(2-羥基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

步驟1：((2S)-1-(環氧乙烷-2-基甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯

將2-(氯甲基)環氧乙烷(0.52g，10.8mmol，1.00當量)、(S )-(1-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1g，0.011mmol，1.00當量)及NaH(274mg，13.0mmol，1.2當量)於DMF(5.00mL)中之溶液在0℃下在水/冰浴中攪拌1小時。藉由添加水來淬滅反應物且用3×30mL EtOAc萃取所得溶液，且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得900mg(70%)呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 232.25。

步驟2：((2S)-1-(2-羥基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯

將((2S )-1-(環氧乙烷-2-基甲氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(860 mg，3.70mmol，1.00當量)、Int-A3(860mg，3.70mmol，1.00當量)及DIPEA(1.99g，0.432mmol，5當量)於EtOH(10.0mL)中之溶液在60℃下於油浴中攪拌1小時。將所得溶液塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(50：50)溶離，獲得300mg呈黃色油狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 364.24。

步驟3：1-((S)-2-胺基丙氧基)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-醇

將((2S )-1-(2-羥基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(300.0mg，0.647mmol，1.00當量)及HCl(氣體)於1,4-二噁烷(2.00mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮所得混合物，獲得200mg(90%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 364.19。

步驟4：5-(((2S)-1-(2-羥基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將1-((S )-2-胺基丙氧基)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-醇(256mg，0.70mmol，1.5當量)、Int-A20(150mg，0.47mmol，1.00當量)、TEA(95mg，0.94mmol，2當量)及EtOH(5mL)之溶液在40℃下攪拌1小時。在減壓濃縮反應混合物之後，將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用EtOAc/石油醚(95/5)溶離，獲得200mg(65.8%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS[M+H]+ 646.25。

步驟5：5-(((2S)-1-(2-羥基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮

將5-(((2S )-1-(2-羥基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)丙-2-基)胺基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-(三氟甲基)嗒

-3(2H)-酮(190.0mg，0.294mmol，1.00當量)及H₂ SO₄ (0.50mL)於TfOH(5.00mL)中之溶液在-10℃下攪拌1小時。藉由添加水來淬滅反應混合物且用3×20mL EtOAc萃取。在減壓濃縮之後，將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(29.3mg，19%)。LCMS[M+H]+ 526.25。¹ H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.44(s,1H),8.68(s,2H),7.93(s,1H),6.30(s,1H),4.60(s,1H),4.17(s,1H),3.77(m,6H),3.5-3.26(m,4H),2.42(m,3H),2.29(m,2H),1.15(d,J =6.5Hz,3H)。

藉由本文所描述之方法製備之其他例示性本發明化合物係提供於表E11中。

#任意指定絕對立體化學。

實例A.關於PARP7抑制之酶分析

Probe A(結合至TIPARP活性位點之生物素標記探針)之位移係使用時差式螢光能量轉移(TR-FRET)分析來量測。使用Mosquito(TTP Labtech)將20nL各測試化合物之劑量反應曲線在黑色384孔聚苯乙烯淺孔微孔板(proxiplate)(Perkin Elmer)中點樣。藉由在分析緩衝液(20mM HEPES pH=8，100mM NaCl，0.1%牛血清白蛋白，2mM DTT及0.002% Tween20)中添加6μL TIPARP及Probe A，在25℃下與測試化合物一起培育30分鐘，接著添加2μL ULight-抗6×His及LANCE Eu-W1024標記之抗生蛋白鏈菌素(Perkin Elmer)而以8μL體積進行反應。TIPARP及Probe A之最終濃度分別為6nM及2nM。ULight-抗6×His及LANCE Eu-W1024標記之抗生蛋白鏈菌素之最終濃度分別為4nM及0.25nM。將反應物在25℃下再培育30分鐘，接著在裝備有LANCE/DELFIA頂鏡之Envision讀盤儀(Perkin Elmer)上使用320nm之激發及615nm及665nM之發射在90μs延遲之情況下讀取。對於各孔計算665/615nm發射之比以測定各孔中TIPARP及Probe A之複合物的量。含有0.25% DMSO媒劑之陰性對照或100μM實例190之陽性對照的對照孔用於如下所述地計算抑制%：

其中TRF_cmpd 為來自化合物處理之孔之TR-FRET比，TRF_min 為來自實例190處理之陽性對照孔之TR-FRET比且TRF_max 為來自DMSO處理之陰性對照孔之TR-FRET比。

抑制%值係標繪為化合物濃度之函數且以下4-參數擬合係用於導出IC₅₀ 值：

其中通常允許頂部及底部浮動，但可在3-參數擬合中分別固定於100或0。通常允許希爾係數(Hill Coefficient)浮動，但亦可在3-參數擬合中固定於1。Y為抑制%且X為化合物濃度。

合成Probe A

-3-酮

將5-氯-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基1-2,3-二氫嗒

-3-酮(2.8g，8.52mmol，1.00當量)、2,3-二氫-1H-異吲哚-5-醇氫溴酸鹽(4.27g，19.76mmol，1.00當量)及TEA(10mL)於乙醇(40mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。將所得溶液用2×100mL乙酸乙酯萃取且將有機層合併且在減壓下濃縮，獲得4.5g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 428.23。

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

-3-酮(4.5g，10.53mmol，1.00當量)、4-碘哌啶-1-甲酸第三丁酯(20g，64.28mmol，8.00當量)、碳酸鉀(15g，108.53mmol，10.00當量)及DMF(50mL)中之溶液在80℃下攪拌2天。將所得溶液用2×200mL乙酸乙酯萃取且將有機層合併且在減壓下濃縮。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上，用乙酸乙酯/石油醚溶離，獲得呈黃色油狀之標題化合物(2g，31%)。LCMS：[M+H]⁺ 611.15。

步驟3：5-[5-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，3.27mmol，1.00當量)、二噁烷/HCl(5mL)及二噁烷(45mL)之溶液在25℃下攪拌6小時。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物塗覆至矽膠管柱上且用乙酸乙酯/石油醚溶離，獲得1g呈黃色油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 511.28。

步驟4：2-[4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-基]乙 酸第三丁酯

將5-[5-(哌啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基]-4-(三氟甲基)-2-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-2,3-二氫嗒

-3-酮(1g，1.96mmol，1.00當量)、2-氯乙酸第三丁酯(450mg，2.99mmol，3.00當量)、DIPEA(5mL)及二氯甲烷(10mL)之溶液在25℃下攪拌隔夜。將殘餘物藉由C18逆相層析純化，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈黃色油狀之標題化合物(540mg，44%)。LCMS：[M+H]⁺ 625.20。

步驟5：2-[4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-基]鹽酸鹽

將2-[4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-基]乙酸第三丁酯(540mg，0.86mmol，1.00當量)及二噁烷/HCl(8mL)之溶液在25℃下攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物。藉由C18逆相層析純化殘餘物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得200mg(53%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 439.31。

步驟6：N-(6-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑啶-4-基]戊醯胺基]己基)胺基甲酸第三丁酯

將5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑啶-4-基]戊酸(購自Beijing Dragon Rui Trading Company之試劑，976mg，3.99mmol，1.00當量)、DIPEA(1.55g，11.99mmol，3.00當量)、HATU(1.82g，4.79mmol，1.20當量)、N-(6-胺基己基)胺基甲酸第三丁酯(864 mg，3.99mmol，1.00當量)於DMF(15mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。接著藉由添加50mL水淬滅反應物。藉由過濾收集固體，獲得1.5g(85%)呈白色固體狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 443.26。

步驟7：5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑啶-4-基]-N-(6-胺基己基)戊醯胺鹽酸鹽

將N-(6-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑啶-4-基]戊醯胺基]己基)胺基甲酸第三丁酯(800mg，1.81mmol，1.00當量)於氯化氫/二噁烷(20mL)中之溶液在25℃下攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物，獲得600mg(88%)呈灰色粗油狀之標題化合物。LCMS：[M+H]⁺ 343.21。

步驟8：5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑啶-4-基]-N-(6-[2-[4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-基]乙醯胺基]己基)戊醯胺

將2-[4-([2-[6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嗒

-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基)哌啶-1-基]鹽酸鹽(175mg，0.40mmol，1.00當量)、DIPEA(258mg，2.00mmol，5.00當量)、HATU(228mg，0.60mmol，1.50當量)、5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑啶-4-基]-N-(6-胺基己基)戊醯胺鹽酸鹽(228mg，0.60mmol，1.50當量)於DMF(3mL)中之溶液在25℃下攪拌4小時。藉由C18逆相層析純化粗產物，用H₂ O/CH₃ CN溶離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(118.3mg，39%)。LCMS：[M+H]⁺ 763.35。

¹ H NMR(DMSO-d ₆ ,400MHz)δ ：12.52(s,1H),7.98(s,1H),7.81-7.68(m,2H),7.26(d,J =8.4Hz,1H),7.00(d,J =2.2Hz,1H),6.91(dd,J =8.4,2.3Hz,1H),6.45-6.39(m,1H),6.36(s,1H),4.91(d,J =6.1Hz,4H),4.45(m,1H),4.26(m,1H),4.17-4.08(m,1H),3.14-2.96(m,5H),2.91(s,2H),2.82(dd,J =12.4,5.1Hz,1H),2.73-2.63(m,2H),2.58(d,J =12.4Hz,1H),2.33(ddd,J =11.8,9.4,3.1Hz,2H),2.11-1.90(m,4H),1.76-1.54(m,3H),1.57-1.20(m,13H)。

實例化合物之IC₅₀ 資料提供於下表A-1中(「+」為<0.1μM；「++」為

0.1μM<1μM；且「+++」為

1μM)。

實例B：各種癌症類型中之PARP7擴增

圖1說明PARP7擴增以最高頻率出現於肺、食道、卵巢、子宮頸及頭頸(上呼吸消化道)之癌症中。圖1A顯示跨TCGA原發腫瘤樣品之PARP7擴增。此處之結果係完全或部分地基於由TCGA Research Network：https：//www.cancer.gov/tcga生成之公開可用資料。癌症基因組圖譜程式自超過11,000例原發癌收集、表徵及分析癌症樣品且跨越33種癌症類型匹配正常樣品。PARP7 基因位於染色體3(3q25)上，處於在鱗狀組織學癌症中頻繁擴增之區域中(Gao等人2013，Cerami等人2012)。亦參見：Gao 等人，Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal.Sci.Signal. 6 ,pl1(2013)；及Cerami等人，The cBio Cancer Genomics Portal：An Open Platform for Exploring Multidimensional Cancer Genomics Data.Cancer Discov 2 ,401-4(2012)。

圖1B顯示對應於TCGA肺鱗狀腫瘤樣品中增加之PARP7 mRNA表現量水準的PARP7複本數放大。患者樣品包括198個具有二倍體之樣品、234個放大增益>1之樣品及92個放大增益>2之樣品。

實例C：藉由用PARP7抑制劑處理來抑制癌細胞生長

圖2說明NCI-H1373肺癌細胞生長之劑量依賴型降低。表A-2及表A-3(下文)表示藉由化合物18B及化合物561在一組癌細胞株中造成50%生長抑制(GI₅₀ )之濃度。將細胞以含胎牛血清之培養基中之預先指定密度塗鋪至384孔盤中。細胞在24小時後用化合物或媒劑(DMSO)處理，且收集零天盤用於分析。將測試化合物盤連續培育72小時(表A-2)或144小時(表A-3)，使用發光細胞活力分析(CellTiter-Glo,Promega)來評估細胞生長。GI₅₀ 係藉由校正時間零(處理時間)處之細胞計數及將資料繪製為相對於經媒劑處理之細胞之生長%來測定。

實例化合物之GI₅₀ 資料提供於下表A-2中(「+」為<0.1μM；「++」為

0.1μM且<1μM；且「+++」為

1μM)。

NT：未測試。

實例D：藉由用PARP7抑制劑處理誘導干擾素β-水準

圖3說明在STING促效劑DMXAA存在下在CT26小鼠結腸癌細胞及RAW264.7小鼠巨噬細胞中藉由PARP7抑制劑誘導干擾素-β(IFN-β)水準。將CT26細胞塗鋪於96孔盤中且使其黏附隔夜。細胞用劑量滴定之PARP7抑制劑及50μg/mL DMXAA共處理24小時且收集上清液且緊接著藉由ELISA(Invivogen,luex-mifnb)根據套組說明書處理。分析偵測極限由2×標準曲線之最低濃度(LOD=16pg/mL)定義。自標準曲線及非線性回歸分析內插之IFN-β濃度係在GraphPad Prism中使用4參數(可變斜率)擬合進行。

實例E：藉由用PARP7抑制劑處理誘導STAT1磷酸化

圖4說明在CT26小鼠結腸癌細胞及RAW264.7小鼠巨噬細胞中藉由PARP7抑制劑誘導STAT1磷酸化。將CT26細胞塗鋪於6孔培養皿中且使其黏附隔夜。將細胞用PARP7抑制劑(5μM最高劑量，1：3連續稀釋)或干擾素-β(10ng/mL)處理24小時，隨後藉由在具有HALT蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Thermo,78444)之RIPA溶解緩衝液(Millipore,20-188)中在冰上刮削來收集。使用1：1000稀釋之一級抗體(Cell Signaling Technologies，9167、9172及5174)對溶解物(30μg)進行西方免疫墨點法。在用TBST洗滌之後，將墨點與1：15,000稀釋之二級抗體(Licor,926-32211)一起在阻斷緩衝液中培育且隨後使用Licor Odyssey CLx Imager掃描。

實例F：CT26細胞在PARP7抑制劑存在下之增殖

圖5說明PARP7抑制劑不抑制CT26細胞之活體外增殖。將CT26細胞塗鋪於384孔盤中且使其黏附幾個小時，隨後用化合物18B處理。將細胞與化合物一起培育4天，隨後用CellTiter-Glo試劑(Promega)處理。發光係藉由Perkin Elmer Envision量測且抑制百分比係使用媒劑(DMSO)平均值作為0%抑制來計算。非線性回歸分析係在GraphPad Prism中使用4參數(可變斜率)擬合進行。

實例G：藉由用PARP7抑制劑處理來抑制腫瘤生長

圖6說明PARP7抑制劑顯著降低鼠類同基因型模型(A)CT26及(B)4T1中之腫瘤生長。對於CT26研究，BALB/c小鼠在右側腹皮下接種CT26細胞以用於腫瘤發展。在腫瘤接種之後四天，選擇腫瘤尺寸介於40-55mm³ (平均腫瘤尺寸47mm³ )範圍內之36隻小鼠且基於其腫瘤體積使用分層隨機化分配為3組，每組12隻小鼠。治療在隨機分組之後的次日開始(將隨機分組當天定義為第0天)且分別用媒劑(0.5%甲基纖維素+0.2% Tween 80)、化合物98(500mg/kg S.C.QD×21天)、化合物93A(100mg/kg S.C.BID×21天)治療。在治療期間每週量測腫瘤尺寸三次。整個研究在第21天終止。

對於4T1研究，雌性BALB/c小鼠在乳腺脂肪墊中原位接種4T1-luc2-1A4細胞以用於腫瘤發展。在腫瘤接種之後八天，選擇腫瘤尺寸介於63-88mm³ (平均腫瘤尺寸67mm³ )範圍內之45隻小鼠且基於其腫瘤體積使用分層隨機化分配為3組，每組15隻小鼠。治療在隨機分組之後的次日開始(將隨機分組當天定義為D0)且分別用媒劑(0.5%甲基纖維素+0.2% Tween 80)、化合物98(500mg/kg S.C.QD×21天)、化合物93A(100mg/kg S.C.BID×21天)治療。在治療期間每週量測腫瘤尺寸三次。整個研究在D20終止。

標繪兩個研究之平均腫瘤體積及SEM。使用雙尾不成對t-測試(其中各治療組係相比於媒劑對照)計算之統計顯著性係藉由星號指示。對動物損失小於20%之組進行統計(對於CT26為D21，對於4T1為D17)。

實例H：用PARP7抑制劑藉由經口給藥抑制腫瘤生長

在人類NCI-H1373肺癌異種移植物及鼠類CT26結腸癌同基因型模型中研究化合物561對腫瘤生長之效應。

對於NCI-H1373研究，SCID小鼠在右側腹皮下接種NCI-H1373細胞以用於腫瘤發展。在腫瘤生長5天之後，將具有89-148mm³ 腫瘤之小鼠隨機分為治療組，其中平均腫瘤體積為121mm³ 。治療在隨機分組之後的次日開始(將隨機分組當天定義為第0天)且藉由經口管飼用媒劑(50% Labrasol)或化合物561(62.5、125、250及500mg/kg)治療，一天一次持續28天。腫瘤體積係藉由手動卡尺每2-3天測定。標繪平均腫瘤體積及SEM。QD：一天一次；PO：經口投與。統計顯著性係使用雙因子變異數分析(two-way ANOVA)繼之以包法隆尼事後測試(Bonferroni post-test)來計算，其中治療組係相比於媒劑對照(**** P<0.0001)。圖7A說明每日一次投與PARP7抑制劑化合物561顯著降低人類NCI-H1373肺癌異種移植物中之腫瘤生長。在小鼠NCI-H1373人類肺癌細胞模型中，以62.5至500mg/kg之劑量一天一次投與持續28天之化合物561在所有劑量水準下引起完全腫瘤消退。

對於CT26研究，BALB/c小鼠在右側腹皮下接種CT26細胞以用於腫瘤發展。在細胞接種5天之後，將具有36-79mm³ 腫瘤之小鼠隨機分為治療組，其中平均腫瘤體積為54mm³ 。治療在隨機分組之後的次日開始(將隨機分組當天定義為第0天)且藉由經口管飼或針以皮下方式用媒劑(25%或50% Labrasol)或化合物561治療，以125-500mg/kg之劑量範圍BID(一天2次，每12小時)，或以500mg/kg QD(一天一次)，持續21天。腫瘤體積係藉由手動卡尺每2-3天測定。標繪平均腫瘤體積及SEM。BID：一天兩次；PO：經口投與；QD：一天一次；SC：皮下投與。QD組中之前兩個劑量之媒劑及化合物561 500mg/kg係藉由皮下注射遞送。腫瘤生長抑制(TGI)之統計分析係在媒劑組中剩餘10隻小鼠中之至少8隻時(第16天)進行。統計顯著性係使用雙因子變異數分析繼之以包法隆尼事後測試來計算，其中治療組係相比於媒劑對照(**** P<0.0001)。圖7B說明每日一次或兩次投與PARP7抑制劑化合物561顯著降低鼠類CT26結腸癌同基因型模型中之腫瘤生長。

除本文所述之彼等修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修改亦意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。本發明申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。

Claims

一種式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為Cl、Br、CH₃ 、CF₃ 、CN、OCH₃ 、乙基、環丙基、SCH₃ 或異丙基；A為具有選自(A-1)、(A-2)及(A-3)之式的基團：

Y¹ 、Y² 及Y³ 各自獨立地選自O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)₂ 、S(=O)NR^Y 、S(=O)₂ NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ，其中R^Y 各自獨立地為H或C_1-4 烷基；L為C_1-3 伸烷基、O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、 S(=O)、S(=O)NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ；Z為H、Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中Z之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；Cy^Z 選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、 OC(O)R^d1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；環D為單環或多環4-10員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )Rb³ 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及R³ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、 NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R³ 及R⁵ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁷ 及R⁹ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁹ 及R¹¹ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及R³ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R³ 及R⁵ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R⁷ 及R⁹ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R⁹ 及R¹¹ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 在其所連接之碳原子之間共同形成參鍵；R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )R^b4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中該R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )R^b4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；環E為選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之單環或多環；Q¹ 、Q² 及Q³ 各自為式(B-1)之基團：
Y⁴ 、Y⁵ 及Y⁶ 各自獨立地選自O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)₂ 、S(=O)NR^Y 、S(=O)₂ NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ；G¹ 為-C(R^G )(R^H )-或式(C-1)、(C-2)或(C-3)之基團：

G² 為-C(R^I )(R^J )-或式(C-1)、(C-2)或(C-3)之基團；R^A 、R^B 、R^C 、R^D 、R^E 、R^F 、R^G 、R^H 、R^I 、R^J 、R^K 、R^L 、R^M 及R^N 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該R^A 、R^B 、R^C 、R^D 、R^E 、R^F 、R^G 、R^H 、R^I 、R^J 、R^K 、R^L 、R^M 及R^N 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、 C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；或R^G 及R^I 連同其所連接之碳原子且連同Y⁵ 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R^C 及R^E 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^E 及R^G 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^I 及R^K 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^K 及R^M 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^K 、R^L 、R^M 及R^N 在其所連接之碳原子之間共同形成參鍵；D¹ 及D² 各自獨立地選自N及CH；D³ 、D⁴ 、D⁵ 、D⁶ 、D⁷ 、D⁸ 及D⁹ 各自獨立地選自N及CR^X ，其中R^X 各自獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基；D¹⁰ 為O、S、NH或CH₂ ；環F為選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之單環或多環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c 及R^d 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c1 及R^d2 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c2 及R^d2 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c3 及R^d3 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c4 及R^d4 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c5 及R^d5 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c6 及R^d6 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 5(O)₂ NR^c7 R^d7 及 S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；R^e 、R^e1 、R^e2 、R^e3 、R^e4 、R^e5 、R^e6 及R^e7 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；a為0或1；b為0、1、2或3；c為0、1或2；d為0、1或2；m為0或1；n為0或1；p為0或1；q為0或1；r為0或1；s1為0、1或2；s2為0、1、2或3； t1為0或1；t2為0或1；t3為0或1；u為0、1、2或3；v為0或1；且w為0或1；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為具有式A-1之基團。
如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為Cl、Br、CH₃ 、CF₃ 、CN、OCH₃ 、乙基、環丙基、SCH₃ 或異丙基；A為具有式(A-1)之基團：
Y¹ 、Y² 及Y³ 各自獨立地選自O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)₂ 、S(=O)NR^Y 、S(=O)₂ NR^Y 或 NR^Y C(=O)NR^Y ，其中R^Y 各自獨立地為H或C_1-4 烷基；L為C_1-3 伸烷基、O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ；Z為H、Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中Z之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；Cy^Z 選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；環D為單環或多環4-10員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ，其中該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(=NR^e2 )NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 S(O)R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ NR^c2 R^d2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、 CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；其中該R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及R³ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、 S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R³ 及R⁵ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁷ 及R⁹ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R⁹ 及R¹¹ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、 NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₃ NR^c3 R^d3 ；或R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R¹ 及R³ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R³ 及R⁵ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R⁷ 及R⁹ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R⁹ 及R¹¹ 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 在其所連接之碳原子之間共同形成參鍵；R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 及R^d3 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基- C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c 及R^d 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c1 及R^d2 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c2 及R^d2 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、 C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c3 及R^d3 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；R^e 、R^e1 、R^e2 、R^e3 及R^e7 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；a為0或1；m為0或1； n為0或1；p為0或1；q為0或1；r為0或1；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為具有式(A-1a)之基團：
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為具有式(A-1b)之基團：
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為具有式(A-1c)之基團：
其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為具有式(A-1d)之基團：
其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為NR^Y 或O。
如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CF₃ 、CH₃ 、CN、Cl或Br。
如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹ 為NR^Y 或O。
如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹ 為NR^Y 、O或S。
如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹ 為NR^Y 。
如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹ 為O。
如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y² 為NR^Y 或O。
如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y² 為NR^Y 、O或S。
如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y² 為O。
如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y³ 為C(=O)。
如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y³ 為C(=O)或S(=O)₂ 。
如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為H或C_1-4 烷基。
如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為甲基。
如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為H。
如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為H、Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、NR^c R^d 及NR^c C(O)R^b ；其中Z之該C_1-6 烷基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 及NR^c C(O)R^b 。
如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為Cy^Z 。
如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^Z 選自5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、 NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 。
如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^Z 為視情況經CN、CF₃ 或Cl取代之5-10員雜芳基。
如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^Z 為視情況經CN、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、鹵基或NR^c1 R^d1 取代之5-10員雜芳基，其中C_1-6 烷基視情況經CN或NR^c1 R^d1 取代。
如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^Z 為吡啶基或嘧啶基，其各自視情況經CN、CF₃ 或Cl取代。
如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D為單環或多環4-10員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 ，其中C_1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a2 、C(O)R^b2 、NR^c2 R^d2 及NR^c2 C(O)R^b2 。
如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D為單環4-10員雜環烷基。
如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D為哌嗪基。
如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D為哌嗪基、二氫嗒
基、二氮雜環庚烷基、吡咯啶基或六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基或4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基或4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或 NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為C_1-6 烷基。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為視情況經OR^a3 取代之C_1-6 烷基。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為H。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為甲基、乙基或異丙基。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為甲氧基甲基或羥甲基。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 為苯基、苯基甲基或吡啶基。
如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為OR^a3 。
如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為H。
如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為H。
如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為甲基、乙基或異丙基。
如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為甲氧基甲基或羥甲基。
如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為苯基、苯基甲基或吡啶基。
如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 為H。
如請求項1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 為H。
如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 為甲基、乙基或異丙基。
如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 為甲氧基甲基或羥甲基。
如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 為苯基、苯基甲基或吡啶基。
如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶ 為H。
如請求項1至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷ 為C_1-6 烷基。
如請求項1至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷ 為甲基。
如請求項1至59中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁸ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至59中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁸ 為H。
如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁹ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁹ 為H。
如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁰ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁰ 為H。
如請求項1至65中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹¹ 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至65中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹¹ 為H。
如請求項1至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹² 為H、鹵基、OR^a3 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a3 或NR^c3 R^d3 取代。
如請求項1至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹² 為H。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自為H。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 及R¹² 各自為H。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 、R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自為H。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自為H。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自為H。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 及R⁵ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 及R⁵ 連同其所連接之碳原子形成C_5-10 環烷基環或5-10員雜環烷基環。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 及R⁵ 連同其所連接之碳原子形成四氫呋喃基環。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 及R⁵ 連同其所連接之碳原子形成環丁基或環戊基環。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^a3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成5-10員雜環烷基環。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成四氫呋喃基環或四氫哌喃基環。
如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 及R⁷ 連同其所連接之碳原子且連同Y² 形成四氫呋喃基環、四氫哌喃基環或吡咯啶基環。
如請求項1至82中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a3 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1至82中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a3 為甲基。
如請求項1至82中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a3 為H。
如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c3 及R^d3 各自獨立地選自C_1-6 烷基及H。
如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c3 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^d3 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c3 及R^d3 各自為甲基。
如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c3 及R^d3 各自為H。
如請求項1至90中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
如請求項1至91中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
如請求項1至91中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
如請求項1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
如請求項1至93中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1。
如請求項1至95中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為0。
如請求項1至95中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q 為1。
如請求項1至97中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為0。
如請求項1至98中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為0。
如請求項1至99中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIa：
如請求項1至99中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIb：
如請求項1至99中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIc：
其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。
如請求項1至99中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IId：
其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為具有式A-2之基團。
如請求項1或104之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為Cl、Br、CH₃ 、CF₃ 、CN、OCH₃ 、環丙基、SCH₃ 或異丙基：A為具有式(A-2)之基團：
L為C_1-3 伸烷基、O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ；Z為H、Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中Z之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；Cy^Z 選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、 C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )R^b4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中該R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )R^b4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R⁴⁴ 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及 S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；Q¹ 、Q² 及Q³ 各自為式(B-1)之基團：
Y⁴ 、Y⁵ 及Y⁶ 各自獨立地選自O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)₂ 、S(=O)NR^Y 、S(=O)₂ NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ；G¹ 為-C(R^G )(R^H )-或式(C-1)、(C-2)或(C-3)之基團：

G² 為-C(R^I )(R^J )-或式(C-1)、(C-2)或(C-3)之基團；R^A 、R^B 、R^C 、R^D 、R^E 、R^F 、R^G 、R^H 、R^I 、R^J 、R^K 、R^L 、R^M 及R^N 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、 C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^d5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該R^A 、R^B 、R^C 、R^D 、R^E 、R^F 、R^G 、R^H 、R^I 、R^J 、R^K 、R^L 、R^M 及R^N 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^d5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；或R^G 及R^I 連同其所連接之碳原子且連同Y⁵ 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R^C 及R^E 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^E 及R^G 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^I 及R^K 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^K 及R^M 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^K 、R^L 、R^M 及R^M 在其所連接之碳原子之間共同形成參鍵；D¹ 及D² 各自獨立地選自N及CH；D³ 、D⁴ 、D⁵ 、D⁶ 、D⁷ 、D⁸ 及D⁹ 各自獨立地選自N及CR^X ，其中R^X 各自獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基；D¹⁰ 為O、S、NH或CH₂ ；環F為選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之單環或多環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、 R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c 及R^d 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c3 及R^d3 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經 1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c4 及R^d4 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c5 及R^d5 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c6 及R^d6 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、 C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；R^e 、R^e1 、R^e3 、R^e4 、R^e5 、R^e6 及R^e7 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；a為0或1；b為0、1、2或3；c為0、1或2；d為0、1或2；m為0或1；n為0或1；p為0或1；q為0或1； r為0或1；s1為0、1或2；s2為0、1、2或3；v為0或1；且w為0或1；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代。
104及105中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q¹ 為式(B-1a)之基團：
104及105中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q¹ 為式(B-1b)之基團：
104及105中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q¹ 為式(B-1c)之基團：
其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。
如請求項1及104至108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CF₃ 、CH₃ 、CN、Cl或Br。
如請求項1及104至108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環F為視情況經C_1-6 烷基取代之4-10員雜環烷基或C_3-7 環烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經OR^a6 取代。
如請求項1及104至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環F為4-10員雜環烷基或C_3-7 環烷基，其各自視情況經甲基取代。
如請求項1及104至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環F為哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、1,4-二氮雜環庚烷基、氮雜環丁基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.4]辛基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基或2,7-二氮雜螺[3.5]壬基。
如請求項1及104至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環F為哌嗪基。
如請求項1及104至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環F為環己基。
如請求項1及104至109中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環F為視情況經側氧基(=O)取代之4-10員雜環烷基。
如請求項1及104至115中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為Cy^Z 、C_1-6 烷基或C(O)R^b ，其中該C_1-6 烷基視情況經鹵基取代。
如請求項1及104至115中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為CF₃ 。
如請求項1及104至116中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^Z 選自視情況經C_1-6 烷基、CN或CF₃ 取代之5-10員雜芳基及C_6-10 芳基，其中該C_1-6 烷基視情況經CN取代。
如請求項1及104至116中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^Z 為視情況經C_1-6 烷基、CN、Cl、S(O)₂ R^b1 或CF₃ 取代之吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
如請求項1及104至116中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^Z 為視情況經甲基、CN、Cl、CF₃ 或S(O)₂ CH₃ 取代之吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
如請求項1及104至116中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^Z 為視情況經氰基甲基或CN取代之苯基。
如請求項1及104至121中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^b 為C_1-6 烷基。
如請求項1及104至121中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^b 為甲基。
如請求項1及104至123中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y⁴ 為O或NR^Y 。
如請求項1及104至123中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y⁴ 為O。
如請求項1及104至123中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y⁴ 為NR^Y 。
如請求項1及104至126中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y⁵ 為O、NR^Y 或C(=O)NR^Y 。
如請求項1及104至127中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y⁶ 為C(=O)或C(=O)NR^Y 。
如請求項1及104至128中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為H或C_1-4 烷基。
如請求項1及104至128中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為H。
如請求項1及104至128中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為甲基。
如請求項1及104至132中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為O或NR^Y 。
如請求項1及104至132中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G¹ 為-C(R^G )(R^H )-。
如請求項1及104至133中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G² 為C-1。
如請求項1及104至134中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D¹ 及D² 各自為CH且D¹⁰ 為CH₂ 。
如請求項1及104至134中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D¹ 為CH，D² 為N，且D¹⁰ 為CH₂ 。
如請求項1及104至134中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D³ 為CH，D⁴ 為N，D⁵ 為CH。
如請求項1及104至137中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D¹⁰ 為CH₂ 。
如請求項1及104至138中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中b為0，c為1，且d為1。
如請求項1及104至138中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中b為0，c為2，且d為0。
如請求項1及104至138中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中b為0，c為0，且d為0。
如請求項1及104至138中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中b為0，c為1，且d為0。
如請求項1及104至142中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G² 為C-2。
如請求項1及104至143中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D³ 、D⁴ 及D⁵ 各自為CR^X ，其中R^X 各自獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基。
如請求項1及104至142中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G² 為C-3。
如請求項1及104至145中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 、D⁷ 及D⁹ 為CR^X ，且D⁸ 為N。
如請求項1及104至145中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 及D⁷ 各自為N，且D⁸ 及D⁹ 各自為CR^X 。
如請求項1及104至145中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 、D⁷ 、D⁸ 及D⁹ 各自為CR^X 。
如請求項1及104至145中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 、D⁸ 及D⁹ 各自為CR^X ，且D⁷ 為N。
如請求項1及104至145中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 、D⁷ 及D⁸ 各自為CR^X 且D⁹ 為N。
如請求項1及104至145中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 及D⁸ 各自為N，且D⁷ 及D⁹ 各自為CR^X 。
如請求項1及104至151中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 各自為H或鹵基。
如請求項1及104至151中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 為H或F。
如請求項1及104至151中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 為H。
如請求項1及104至154中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G² 為-C(R^I )(R^J )-。
如請求項1及104至155中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹³ 為C_1-6 烷基、OR^a4 、CN或NR^c4 R^d4 ，其中該C_1-6 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基及OR^a4 及NR^c4 R^d4 之取代基取代。
如請求項1及104至155中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹³ 為甲基。
如請求項1及104至155中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹³ 為CN。

項]如請求項1及104至155中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹³ 為CF₃ 。
如請求項1及104至155中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹³ 為胺基。
如請求項1及104至155中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹³ 為胺甲基。
如請求項1及104至161中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^A 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至161中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^A 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至161中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^A 為甲基。
如請求項1及104至161中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^A 為H。
如請求項1及104至165中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^B 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至165中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^B 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至165中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^B 為甲基。
如請求項1及104至165中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^B 為H。
如請求項1及104至169中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^C 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至169中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^C 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至169中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^C 為甲基。
如請求項1及104至169中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^C 為H。
如請求項1及104至173中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^D 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至173中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^D 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至173中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^D 為甲基。
如請求項1及104至173中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^D 為H。
如請求項1及104至177中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^E 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至177中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^E 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至177中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^E 為甲基。
如請求項1及104至177中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^E 為H。
如請求項1及104至181中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^F 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至181中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^F 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至181中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^F 為甲基。
如請求項1及104至181中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^F 為H。
如請求項1及104至185中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^G 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至185中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^G 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至185中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^G 為甲基。
如請求項1及104至185中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^G 為H。
如請求項1及104至189中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^H 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至189中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^H 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至189中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^H 為甲基。
如請求項1及104至189中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^H 為H。
如請求項1及104至193中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^I 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至193中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^I 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至193中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^I 為甲基。
如請求項1及104至193中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^I 為H。
如請求項1及104至197中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^J 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至197中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^J 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至197中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^J 為甲基。
如請求項1及104至197中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^J 為H。
如請求項1及104至201中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^K 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至201中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^K 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至201中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^K 為甲基。
如請求項1及104至201中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^K 為H。
如請求項1及104至205中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^L 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至205中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^L 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至205中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^L 為甲基。
如請求項1及104至205中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^L 為H。
如請求項104至209中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^M 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至209中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^M 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至209中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^M 為甲基。
如請求項1及104至209中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^M 為H。
如請求項1及104至213中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^N 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及104至213中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^N 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及104至213中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^N 為甲基。
如請求項1及104至213中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^N 為H。
如請求項1及104至217中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^I 及R^K 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵。
如請求項1及104至217中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^K 及R^M 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵。
如請求項1及104至217中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^K 、R^L 、R^M 及R^N 在其所連接之碳原子之間共同形成參鍵。
如請求項1及104至217中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^G 及R^I 連同其所連接之碳原子且連同Y⁵ 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 。
如請求項1及104至217中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^G 及R^I 連同其所連接之碳原子且連同Y⁵ 形成四氫呋喃基環。
如請求項1及104至222中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a6 為H。
如請求項1及104至223中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^b1 為C_1-6 烷基。
如請求項1及104至223中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^b1 為甲基。
如請求項1及104至225中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a4 為H或C_1-6 烷基。
如請求項1及104至225中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a4 為甲基。
如請求項1及104至227中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c4 及R^d4 各自為H。
如請求項1及104至228中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c5 及R^d5 各自為H。
如請求項1及104至229中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為H。
如請求項1及104至230中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為0。
如請求項1及104至230中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為1。
如請求項1及104至232中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中s1為0。
如請求項1及104至232中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中s1為1。
如請求項1及104至232中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中s1為2。
如請求項1及104至235中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中s2為0。
如請求項1及104至235中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中s2為1。
如請求項1及104至235中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中s2為2。
如請求項1及104至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中v為0。
如請求項1及104至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中v為1。
如請求項1及104至240中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中w為0。
如請求項1及104至240中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中w為1。
如請求項1及104至242中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
如請求項1及104至242中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
如請求項1及104至244中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
如請求項1及104至244中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
如請求項1及104至246中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
如請求項1及104至246中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1。
如請求項1及104至248中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為0。
如請求項1及104至248中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1。
如請求項1及104至250中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為0。
如請求項1及104至250中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1。
如請求項1及104至252中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIa：
如請求項1及104至252中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIb：
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為具有式A-3之基團。
如請求項1或255之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為Cl、Br、CH₃ 、CF₃ 、CN、OCH₃ 、乙基、環丙基、SCH₃ 或異丙基；A為具有式(A-3)之基團：
Y¹ 、Y² 及Y³ 各自獨立地選自O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)₂ 、S(=O)NR^Y 、S(=O)₂ NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ，其中R^Y 各自獨立地為H或C_1-4 烷基；L為C_1-3 伸烷基、O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ；Z為H、Cy^Z 、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )R^b 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；其中Z之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基及C_1-6 鹵烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy^Z 、鹵基、CN、NO₂ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c C(=NR^e )NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)OR^a 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c S(O)R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ NR^c R^d 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；Cy^Z 選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、 C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(=NR^e1 )NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 S(O)R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ NR^c1 R^d1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )R^b4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；其中該R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、C(=NR^e4 )R^b4 、C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(=NR^e4 )NR^c4 R^d4 、NR^c4 S(O)R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ NR^c4 R^d4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；環E為選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之單環或多環；Q² 及Q³ 各自為式(B-1)之基團：
Y⁴ 、Y⁵ 及Y⁶ 各自獨立地選自O、S、NR^Y 、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR^Y 、S(=O)、S(=O)₂ 、S(=O)NR^Y 、S(=O)₂ NR^Y 或NR^Y C(=O)NR^Y ；G¹ 為-C(R^G )(R^H )-或式(C-1)、(C-2)或(C-3)之基團：

G² 為-C(R^I )(R^J )-或式(C-1)、(C-2)或(C-3)之基團；R^A 、R^B 、R^C 、R^D 、R^E 、R^F 、R^G 、R^H 、R^I 、R^J 、R^K 、R^L 、R^M 及R^N 各自獨立地選自H、鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；其中該R^A 、R^B 、R^C 、R^D 、R^E 、R^F 、R^G 、R^H 、R^I 、R^J 、R^K 、R^L 、R^M 及R^N 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a5 、SR^a5 、C(O)R^b5 、C(O)NR^c5 R^d5 、 C(O)OR^a5 、OC(O)R^b5 、OC(O)NR^c5 R^d5 、C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(=NR^e5 )NR^c5 R^d5 、NR^c5 R^d5 、NR^c5 C(O)R^b5 、NR^c5 C(O)OR^a5 、NR^c5 C(O)NR^c5 R^d5 、NR^c5 S(O)R^b5 、NR^c5 S(O)₂ R^b5 、NR^c5 S(O)₂ NR^c5 R^d5 、S(O)R^b5 、S(O)NR^c5 R^d5 、S(O)₂ R^b5 及S(O)₂ NR^c5 R^d5 ；或R^G 及R^I 連同其所連接之碳原子且連同Y⁵ 形成5-10員雜環烷基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、C(=NR^e3 )R^b3 、C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(=NR^e3 )NR^c3 R^d3 、NR^c3 S(O)R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ NR^c3 R^d3 、S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 及S(O)₂ NR^c3 R^d3 ；或R^C 及R^E 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^E 及R^G 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^I 及R^K 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^K 及R^M 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵；或R^K 、R^L 、R^M 及R^N 在其所連接之碳原子之間共同形成參鍵；D¹ 及D² 各自獨立地選自N及CH；D³ 、D⁴ 、D⁵ 、D⁶ 、D⁷ 、D⁸ 及D⁹ 各自獨立地選自N及CR^X ，其中R^X 各自獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基；D¹⁰ 為O、S、NH或CH₂ ；環F為選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之單環或多環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ，其中該烷基、C_2-6 烯基及C_2-6 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OR^a6 、SR^a6 、C(O)R^b6 、C(O)NR^c6 R^d6 、C(O)OR^a6 、OC(O)R^b6 、OC(O)NR^c6 R^d6 、C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(=NR^e6 )NR^c6 R^d6 、NR^c6 R^d6 、NR^c6 C(O)R^b6 、NR^c6 C(O)OR^a6 、NR^c6 C(O)NR^c6 R^d6 、NR^c6 S(O)R^b6 、NR^c6 S(O)₂ R^b6 、NR^c6 S(O)₂ NR^c6 R^d6 、S(O)R^b6 、S(O)NR^c6 R^d6 、S(O)₂ R^b6 及S(O)₂ NR^c6 R^d6 ；R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 各自獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、R^a1 、R^b1 、R^c1 、R^d1 、R^a2 、R^b2 、R^c2 、R^d2 、R^a3 、R^b3 、R^c3 、R^d3 、R^a4 、R^b4 、R^c4 、R^d4 、R^a5 、R^b5 、R^c5 、R^d5 、R^a6 、R^b6 、R^c6 及R^d6 之該C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c 及R^d 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c1 及R^d1 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c3 及R^d3 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、 NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c4 及R^d4 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c5 及R^d5 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；或R^c6 及R^d6 連同其所連接之N原子形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：CN、鹵基、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、CN、OR^a7 、SR^a7 、C(O)R^b7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)OR^a7 、OC(O)R^b7 、OC(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)R^b7 、NR^c7 C(O)NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(O)OR^a7 、C(=NR^e7 )NR^c7 R^d7 、NR^c7 C(=NR^e7 )NR^c3 R^d7 、S(O)R^b7 、S(O)NR^c7 R^d7 、S(O)₂ R^b7 、 NR^c7 S(O)₂ R^b7 、NR^c7 S(O)₂ NR^c7 R^d7 及S(O)₂ NR^c7 R^d7 ；R^a7 、R^b7 、R^c7 及R^d7 獨立地選自H、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、C_3-7 環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵烷基及C_1-6 鹵烷氧基；R^e 、R^e1 、R^e3 、R^e4 、R^e5 、R^e6 及R^e7 各自獨立地選自H、C_1-4 烷基及CN；a為0或1；b為0、1、2或3；c為0、1或2；d為0、1或2；m為0或1；n為0或1；p為0或1；q為0或1；r為0或1；t1為0或1；t2為0或1； t3為0或1；u為0、1、2或3；v為0或1；且w為0或1；其中任何前述雜芳基或雜環烷基包含1、2、3或4個獨立地選自O、N及S之成環雜原子；且其中任何前述雜環烷基之一或多個成環C或N原子視情況經側氧基(=O)取代。
255及256中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q² 為具有式B-2a之化合物：
255及256中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q² 為具有式B-2b之化合物：
其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。
255及256中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q³ 為具有式B-3a之化合物：
255及256中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q³ 為具有式B-3b之化合物：
其中Z¹ 及Z² 各自獨立地選自N及CH，且其中R為CN、Cl或CF₃ 。
如請求項1及255至260中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為Cl、Br、CH₃ 、CF₃ 、CN、OCH₃ 、乙基、環丙基、SCH₃ 或異丙基。
如請求項1及255至261中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環E為選自C_6-10 芳基、C_3-7 環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之單環或多環。
如請求項1及255至261中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環E為選自C_6-10 芳基之單環或多環。
如請求項1及255至261中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環E為選自5-10員雜芳基之單環或多環。
如請求項1及255至261中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環E為選自C_3-7 環烷基之單環或多環。
如請求項1及255至261中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環E為選自4-10員雜環烷基之單環或多環。
如請求項1及255至261中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環E為苯基。
如請求項1及255至261中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環E為吡啶基。
如請求項1及255至261中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環E為環己基。
如請求項1及255至261中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環E為吡啶-4(1H)-酮基、4-吡啶酮基或哌啶基。
如請求項1及255至270中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁴ 各自獨立地選自H、鹵基、OR^a4 及C_1-6 烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經CN、OR^a7 、NR^c4 R^d4 或NR^c4 C(O)R^b4 取代。
如請求項1及255至270中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁴ 各自獨立地選自鹵基、甲基、乙基及氰基甲基，其各自視情況經CN、OR^a7 、NR^c4 R^d4 或NR^c4 C(O)R^b4 取代。
如請求項1及255至272中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁵ 各自獨立地選自H、鹵基、CN、NR^c4 R^d4 、OR^a4 、C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 及C_1-6 烷基，其中該C_1-6 烷基視情況經CN、OR^a7 、NR^c4 R^d4 或NR^c4 C(O)R^b4 取代。
如請求項1及255至272中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁵ 為F或Cl。
如請求項1及255至272中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁵ 各自獨立地選自鹵基及OR^a4 。
如請求項1及255至272中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁵ 各自獨立地選自鹵基及NR^c4 R^d4 。
如請求項1及255至272中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁵ 各自獨立地選自鹵基、NR^c4 C(O)R^b4 、C(O)R^b4 及C(O)NR^c4 R^d4 。
如請求項1及255至272中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁵ 為CN。
如請求項1及255至272中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁵ 為鹵基。
如請求項1及255至272中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁵ 為視情況經C_1-6 烷基、NR^c4 R^d4 或C(O)R^b4 取代之4-10員雜環烷基。
如請求項1及255至272中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁵ 為視情況經OR^a4 、NR^c4 R^d4 或C(O)R^b4 取代之嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基。
如請求項1及255至281中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a4 選自C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4 烷基、環烷基-C_1-4 烷基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基及4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其各自視情況經C_1-4 烷基、OR^a7 、NR^c7 R^d7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)R^b7 、C(O)OR^a7 或NR^c7 C(O)R^b7 取代。
如請求項1及255至281中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a4 為H或C_1-6 烷基。
如請求項1及255至281中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a4 為吡啶基。
如請求項1及255至281中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a4 為苯基。
如請求項1及255至281中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a4 為吡啶基甲基、吡啶基乙基、四氫哌喃基甲基、四氫呋喃基甲基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、嗎啉基乙基、哌嗪基乙基、吡咯啶基甲基。
如請求項1及255至281中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a4 為甲基、乙基或異丙基。
如請求項1及255至281中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a4 為哌啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯啶基，其各自視情況經側氧基(=O)、C_1-4 烷基、OR^a7 、NR^c7 R^d7 、C(O)NR^c7 R^d7 、C(O)R^b7 或NR^c7 C(O)R^b7 取代。
如請求項1及255至281中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a4 為嘧啶基。
如請求項1及255至289中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^b4 為C_1-6 烷基。
如請求項1及255至289中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^b4 為甲基。
如請求項1及255至291中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c4 為H或C_1-6 烷基。
如請求項1及255至291中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c4 為甲基。
如請求項1及255至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^d4 為H、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基-C_1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C_1-4 烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自C_1-6 烷基、C(O)R^b7 及C(O)OR^a7 之取代基取代。
如請求項1及255至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^d4 為甲基。
如請求項1及255至293中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^d4 為四氫呋喃基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃基或吡啶基。
如請求項1及255至296中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a7 為H或C_1-6 烷基。
如請求項1及255至296中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a7 為甲基。
如請求項1及255至298中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^b7 為H或C_1-6 烷基。
如請求項1及255至299中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c7 為H或C_1-6 烷基。
如請求項1及255至300中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^d7 為H或C_1-6 烷基。
如請求項1及255至301中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^b7 為H或甲基。
如請求項1及255至302中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^c7 為H或甲基。
如請求項1及255至303中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^d7 為H或甲基。
如請求項1及255至304中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y⁴ 為O。
如請求項1及255至305中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y⁵ 為O、NR^Y 、C(=O)、或C(=O)NR^Y 。
如請求項1及255至306中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G¹ 為-C(R^G )(R^H )-。
如請求項1及255至307中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G¹ 為C-2。
如請求項1及255至308中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D³ 、D⁴ 及D⁵ 各自為CR^X ，其中R^X 各自獨立地選自H、鹵基及C_1-4 烷基。
如請求項1及255至309中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 為H。
如請求項1及255至310中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G² 為-C(R^I )(R^J )-。
如請求項1及255至310中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G² 為C-3。
如請求項1及255至312中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 、D⁷ 及D⁹ 各自為CR^X ，且D⁸ 為N。
如請求項1及255至312中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 及D⁷ 各自為N，且D⁸ 及D⁹ 各自為CR^X 。
如請求項1及255至312中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 、D⁷ 、D⁸ 及D⁹ 各自為CR^X 。
如請求項1及255至312中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 、D⁸ 及D⁹ 各自為CR^X ，且D⁷ 為N。
如請求項1及255至312中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 、D⁷ 及D⁸ 各自為CR^X 且D⁹ 為N。
如請求項1及255至312中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 及D⁸ 各自為N，且D⁷ 及D⁹ 各自為CR^X 。
如請求項1及255至312中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D⁶ 及D⁹ 各自為N，且D⁷ 及D⁸ 各自為CR^X 。
如請求項1及255至319中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G² 為C-1。
如請求項1及255至320中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D¹ 及D² 各自為N且D¹⁰ 為CH₂ 。
如請求項1及255至321中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中b為0，c為1，且d為1。
如請求項1及255至322中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環F為4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基或C_3-7 環烷基，其各自視情況經C_1-6 烷基取代，其中該C_1-6 烷基視情況經OR^a6 取代。
如請求項1及255至323中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環F為4-10員雜環烷基或C_3-7 環烷基，其各自視情況經甲基取代。
如請求項1及255至323中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環F為哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、吡啶基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、1,4-二氮雜環庚烷基、氮雜環丁基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.4]辛基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、2,7-二氮雜螺 [3.5]壬基或4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪。
如請求項1及255至323中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環F為哌嗪基。
如請求項1及255至323中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環F為環己基。
如請求項1及255至323中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環F為視情況經側氧基(=O)取代之4-10員雜環烷基。
如請求項1及255至328中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為Cy^Z 、CN、C_1-6 烷基或C(O)R^b ，其中該C_1-6 烷基視情況經鹵基取代。
如請求項1及255至328中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為CF₃ 、CH₃ 或CN。
如請求項1及255至328中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為H。
如請求項1及255至331中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^b 為視情況經CN取代之C_1-6 烷基。
如請求項1及255至331中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^b 為甲基。
如請求項1及255至333中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^Z 選自5-10員雜芳基及C_6-10 芳基，其各自視情況經C_1-6 烷基、鹵基、CN或CF₃ 取代，其中該C_1-6 烷基視情況經CN取代。
如請求項1及255至333中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^Z 為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自視情況經C_1-6 烷基、CN、Cl、F、S(O)₂ R^b1 或CF₃ 取代。
如請求項1及255至333中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^Z 為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，其各自視情況經甲基、CN、Cl、F、CF₃ 或S(O)₂ CH₃ 取代。
如請求項1及255至333中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^Z 為視情況經氰基甲基或CN取代之苯基。
如請求項1及255至337中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^b1 為C_1-6 烷基。
如請求項1及255至337中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^b1 為甲基。
如請求項1及255至339中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^A 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至339中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^A 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至339中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^A 為甲基。
如請求項1及255至339中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^A 為H。
如請求項1及255至343中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^B 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至343中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^B 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至343中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^B 為甲基。
如請求項1及255至343中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^B 為H。
如請求項1及255至347中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^C 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至347中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^C 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至347中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^C 為甲基。
如請求項1及255至347中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^C 為H。
如請求項1及255至351中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^D 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至351中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^D 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至351中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^D 為甲基。
如請求項1及255至351中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^D 為H。
如請求項1及255至355中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^E 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至355中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^E 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至355中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^E 為甲基。
如請求項1及255至355中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^E 為H。
如請求項1及255至359中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^F 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至359中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^F 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至359中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^F 為甲基。
如請求項1及255至359中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^F 為H。
如請求項1及255至363中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^G 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至363中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^G 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至363中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^G 為甲基。
如請求項1及255至363中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^G 為H。
如請求項1及255至367中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^H 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至367中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^H 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至367中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^H 為甲基。
如請求項1及255至367中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^H 為H。
如請求項1及255至371中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^I 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至371中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^I 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至371中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^I 為甲基。
如請求項1及255至371中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^I 為H。
如請求項1及255至375中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^J 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至375中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^J 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至375中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^J 為甲基。
如請求項1及255至375中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^J 為H。
如請求項1及255至379中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^K 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至379中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^K 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至379中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^K 為甲基。
如請求項1及255至379中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^K 為H。
如請求項1及255至383中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^L 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至383中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^L 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至383中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^L 為甲基。
如請求項1及255至383中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^L 為H。
如請求項1及255至387中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^M 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至387中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^M 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至387中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^M 為甲基。
如請求項1及255至387中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^M 為H。
如請求項1及255至391中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^N 為H、鹵基、OR^a5 、C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基，其中該C_1-6 烷基、C_6-10 芳基、5-10員雜芳基或C_6-10 芳基-C_1-4 烷基視情況經OR^a5 或NR^c5 R^d5 取代。
如請求項1及255至391中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^N 為C_1-6 烷基或H。
如請求項1及255至391中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^N 為甲基。
如請求項1及255至391中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^N 為H。
如請求項1及255至395中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^K 及R^M 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵。
如請求項1及255至395中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^I 及R^K 在其所連接之碳原子之間共同形成雙鍵。
如請求項1及255至397中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 各自為H或鹵基。
如請求項1及255至397中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 為H。
如請求項1及255至397中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^X 為F。
如請求項1及255至400中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y⁶ 為C(=O)、NR^Y 或C(=O)NR^Y 。
如請求項1及255至401中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為H或C_1-4 烷基。
如請求項1及255至401中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為H。
如請求項1及255至401中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^Y 為甲基。
如請求項1及255至401中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t1為0。
如請求項1及255至405中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t1為1。
如請求項1及255至406中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t2為0。
如請求項1及255至407中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t3為0。
如請求項1及255至408中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中u為0。
如請求項1及255至408中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中u為1。
如請求項1及255至408中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中u為2。
如請求項1及255至411中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a為0。
如請求項1及255至412中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t2為1。
如請求項1及255至413中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t3為1。
如請求項1及255至414中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中v為0。
如請求項1及255至414中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中v為1。
如請求項1及255至416中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中w為0。
如請求項1及255至416中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中w為1。
如請求項1及255至418中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
如請求項1及255至418中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
如請求項1及255至420中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
如請求項1及255至420中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
如請求項1及255至422中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0。
如請求項1及255至422中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1。
如請求項1及255至424中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為0。
如請求項1及255至424中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1。
如請求項1及255至426中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為1。
如請求項1及255至427中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVa：
如請求項1及255至427中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVb：
如請求項1及255至427中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVc：
如請求項1及255至427中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVd：
如請求項1及255至427中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVe：
如請求項1之化合物，其中該化合物為5-[[(2S )-1-(3-側氧基-3-[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]丙氧基)丙-2-基]胺基]-4-(三氟甲基)-2,3-二氫嗒
-3-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項433之化合物，其中該化合物為結晶。
如請求項433或434之化合物，其中該化合物具有至少一個選自約 5.8、約10.8、約11.9及約17.2° 2θ之特徵XRPD峰。
如請求項433或434之化合物，其中該化合物具有至少一個選自約5.8、約10.8、約11.9、約13.3、約13.5、約15.5及約17.2° 2θ之特徵XRPD峰。
如請求項433或434之化合物，其中該化合物具有一XRPD圖，該XRPD圖具有基本上如圖8中所示之特徵峰。
如請求項433至437中任一項之化合物，其中該化合物具有一DSC熱分析圖，該DSC熱分析圖之特徵在於在約174℃之溫度下具有吸熱峰。
如請求項433至437中任一項之化合物，其中該化合物具有基本上如圖9中所描繪之DSC熱分析圖。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至439中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
一種抑制PARP7之活性之方法，其包含使如請求項1至439中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該PARP7接觸。
一種治療需要治療之患者之癌症之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至439中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項442之方法，其中該癌症為乳癌、中樞神經系統癌、子宮內膜癌、腎癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、頭頸癌(上呼吸消化道癌)、尿道癌或結腸癌。