JP2024514539A - 医薬化合物 - Google Patents

医薬化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2024514539A
JP2024514539A JP2023560988A JP2023560988A JP2024514539A JP 2024514539 A JP2024514539 A JP 2024514539A JP 2023560988 A JP2023560988 A JP 2023560988A JP 2023560988 A JP2023560988 A JP 2023560988A JP 2024514539 A JP2024514539 A JP 2024514539A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
independently
aza
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023560988A
Other languages
English (en)
Inventor
マーティン カウリー，フィリップ
エドワード マクギネス，バリー
ワイズ，アラン
マイケル ジョーダン，アラン
カウアー コハン，カマルディープ
ジュアノー，モーガン
Original Assignee
デューク ストリート バイオ リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB2104664.4A external-priority patent/GB202104664D0/en
Priority claimed from GBGB2114315.1A external-priority patent/GB202114315D0/en
Application filed by デューク ストリート バイオ リミテッド filed Critical デューク ストリート バイオ リミテッド
Publication of JP2024514539A publication Critical patent/JP2024514539A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

以下の式Ｉ：【式１】TIFF2024514539000484.tif72153（式中、Ｘ１は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、Ｙは各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、Ｚ１は独立して、Ｃ又はＮであり、Ｘ１は各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、Ｙは各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、ｍは１、２、３又は４であってよく、ｎは１、２、又は３であってよく、環Ａのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってよく、環Ｂのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってよく、かつ、Ｒ１は単結合、又は二重結合によってＺ１に結合してもよい）を含む、化合物である。【選択図】 なし

Description

本願発明は、ＰＡＲＰ７阻害剤化合物、特に、医薬に用いるためのＰＡＲＰ７阻害剤化合物に関する。本願発明の阻害剤は、医薬組成物、特に、がん、感染症、中枢神経系疾患又は障害、疼痛状態及び他の疾患、状態及び障害を治療するための医薬組成物に用いることができる。本願発明はまた、当該阻害剤の製造方法、及び当該阻害剤を用いる治療方法に関する。
免疫チェックポイント、特にＰＤＬ１－ＰＤ１軸を標的とするモノクローナル抗体系の治療法は、がん治療へのアプローチを変革しつつある。当該薬剤は、特に悪性黒色腫の状況において、転移性疾患の完全かつ持続的な退縮を誘発することが実証されている。腫瘍（及び他の）細胞によって発現されるＰＤＬ１は、Ｔ細胞上のＰＤ１の連結を介して阻害シグナルを伝達する。ＰＤ１又はＰＤＬ１を標的とする抗体とのこの相互作用を阻害すると、Ｔ細胞の再活性化、腫瘍細胞新抗原の認識、及びＣＤ８＋ｖｅ Ｔ細胞媒介腫瘍細胞殺傷（非特許文献１）が生じる。当該進展にもかかわらず、腫瘍反応は少数のがん患者でのみ観察されるという事実はある。さらに、反応する患者の多くの反応は持続しない。免疫調節療法が利益をもたらす集団を拡げる補完療法を緊急に特定し、開発する必要がある。
抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１等の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、抗腫瘍Ｔ細胞応答に対するチェックポイント制限を緩和することによって作用する。これらは、免疫原性、Ｔ細胞炎症性又は高温腫瘍に対して最もよく作用する。対照的に、ＩＣＩは、Ｔ細胞がほとんどなく、免疫抑制細胞が浸潤している低温腫瘍微小環境（ＴＭＥ）ではあまり効果的ではない。高温ＴＭＥでは、Ｔ細胞誘引ケモカイン等のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）及びＩＦＮ刺激遺伝子（ＩＳＧｓ）の発現増加が、強力な抗腫瘍反応に寄与する。低温腫瘍を高温腫瘍に変換する新たな治療戦略の１つは、パターン認識受容体（ＰＲＲ）アゴニストを利用する。実際、ＩＣＩ及びＲＩＧ－Ｉヘリカーゼのアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）又はインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）との併用は、現在臨床評価に達している。
自然免疫系は宿主防御の第一選択を提供し、適応免疫応答の開始及び促進において重要な役割を果たす。細胞質ＤＮＡセンサー環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）は、侵入病原体のゲノムから生じる二本鎖ＤＮＡ及び腫瘍細胞（非特許文献２）で生じる異常な細胞質レベルの宿主ＤＮＡによって活性化される。ｃＧＡＳの活性化は、インターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）の刺激剤の二量体化を誘導する環状グアノシン一リン酸－アデノシン一リン酸（ｃＧＡＭＰ）の生成につながる。ＳＴＩＮＧはその後、小胞体からゴルジ体に転座し、そこでＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）を動員し活性化する。ＴＢＫ１はインターフェロン調節転写因子３（ＩＲＦ３）をリン酸化し、Ｉ型インターフェロンの産生を促進し、免疫（非特許文献３）の生成をサポートする。このように、ＳＴＩＮＧ経路の活性化は、腫瘍細胞新抗原（非特許文献４）に対する適応免疫応答の発達を促進する潜在的戦略として、がん創薬コミュニティの関心が高まっている。細胞質ＤＮＡセンシングはまた、腫瘍形成（非特許文献５）の制御に寄与する可能性のある追加的な機構軸を提供する細胞増殖の不活性化と関連している。
がん細胞はＳＴＩＮＧ依存性経路によって誘発される慢性インターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）シグネチャを示すことができ、これは異常な核酸蓄積（非特許文献６）に応答するように感作される独特のプライミングされたがん細胞状態をもたらす。修復されていないＤＮＡ二本鎖切断又は小核破壊の形でのゲノム不安定性がＳＴＩＮＧ依存性抗腫瘍反応を誘発することが最近示されている。
例えば、化学療法薬を用いると、細胞質中の異常なＤＮＡレベルが上昇し、それががん細胞固有のＳＴＩＮＧシグナル伝達を誘発し、抗腫瘍免疫をもたらす。実際、一般的に用いられる化学療法薬５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）の効能は、がん細胞固有のＳＴＩＮＧの活性化によって誘発される抗腫瘍免疫に依存することが最近示された（非特許文献７）。さらに、ＰＡＲＰ阻害剤が誘導するＳＴＩＮＧ経路の活性化と抗腫瘍免疫応答が複数の腫瘍モデルで示されており、治療効果の改善のために免疫療法とＰＡＲＰ阻害剤の併用を利用する理論的根拠を提供している。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブは、ＤＮＡ損傷修復欠損がん細胞及びＢＲＣＡ欠損乳がんモデルにおいて合成環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストとの併用で合成致死効果を誘導することも最近示された（非特許文献８）。著者らはＳＴＩＮＧアゴニストがＢＲＣＡ関連トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）におけるＰＡＲＰ阻害剤の治療効果を増強できるという仮説を立てている。
全体として、複数の機構を介した核酸センシング経路の調節は、様々な細胞及び動物モデルにおいて抗腫瘍効果を促進することが示されており、免疫療法の効能を増強し、免疫チェックポイント阻害に対する抵抗性を克服するための治療可能性を示している。
より広いＰＡＲＰ酵素ファミリーのメンバーであるポリ－ＡＤＰ－リボースポリメラーゼ７（ＰＡＲＰ７、ＴＩＰＡＲＰ、ＡＲＴＤ１４）は、標的タンパク質（非特許文献９）の特異的アミノ酸受容体残基にＡＤＰ－リボース単量体を転写するための基質としてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を用いることによりタンパク質機能を調節する。ＰＡＲＰ７はその標的基質のモノ－ＡＤＰリボシル化（ＭＡＲｙｌａｔｉｏｎ）を触媒し、そのようにしてＰＡＲＰ酵素ファミリー（非特許文献１０）のサブクラスであるモノ（ＡＤＰ－リボシル）トランスフェラーゼ（ＭＡＲＴ）酵素のメンバーである。ＰＡＲＰ７はリガンド活性化転写因子であるアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）の標的遺伝子であり、免疫応答の制御において中心的役割を果たす塩基性ヘリックス－ループ－ヘリックス／Ｐｅｒ－ＡＨＲ核輸送体（ＡＲＮＴ）－Ｓｉｍ（ＰＡＳ）タンパク質ファミリーのメンバーである。したがって、ＰＡＲＰ７は自然免疫応答の重要な調節因子として出現した。ＰＡＲＰ７遺伝子は多くのがん、特に上部気道消化管（非特許文献１１）のがんで増幅される。ＰＡＲＰ７はＡＤＰリボシル化され、ＴＢＫ１のキナーゼドメインを不活性化し、インターフェロン産生のための中枢経路（非特許文献１２）を抑制することが報告されている。がん治療、特に肺扁平上皮がんの治療におけるＰＡＲＰ７阻害剤の使用の可能性は、特許文献１に記載されている。ＰＡＲＰ７の強力で選択的な阻害剤であるＲＢＮ－２３９７の発見が最近報告された（非特許文献１１、１３及び１４）。ＲＢＮ－２３９７はインターフェロン刺激遺伝子の高いベースライン発現でがん細胞株の増殖を強力に阻害し、 インビトロとインビボの両方でＩ型インターフェロン応答を回復させ、動物モデルにおいて腫瘍退縮と特異的抗腫瘍免疫の確立をもたらした。特許文献２はがんの治療に用いるＰＡＲＰ７の阻害剤としてピリダジノン化合物を報告する。単環ピリダジノン環はＰＡＲＰ７標的との相互作用における必須の特徴として報告されている。当該観察は、ＰＡＲＰ７を阻害し、治療的抗腫瘍反応を誘導する新規薬剤を生成するための合理的基礎を提供する。
また、他の疾患におけるＰＡＲＰ７の重要な役割を確立し、強調する文献も増加している。
感染症
抗ウイルス自然免疫応答の調節に重要な役割を果たす不活性ＰＡＲＰファミリーメンバー、ＰＡＲＰ１３はＰＡＲＰ７（非特許文献１５）の主要基質である。ＰＡＲＰ１３はＲＮＡ結合ジンクフィンガードメインのシステイン残基上で優先的にＭＡＲＬ化される。ＰＡＲＰ１３はサイトゾル核酸センサーＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ－Ｉの直接活性化を介してインフルエンザＡウイルス感染に応答してインターフェロン応答を刺激する。この相互作用はＰＡＲＰ１３のフィンガードメインに依存する。したがって、ＰＡＲＰ７によるＰＡＲＰ１３のＣｙｓ ＭＡＲｙｌａｔｉｏｎは、ＰＡＲＰ１３とＲＩＧ－Ｉ間の相互作用を潜在的に破壊し、その抗ウイルス及び免疫調節の役割を調節する。
さらに、ＰＡＲＰ７は、Ｉ型ＩＦＮ（ＩＦＮ－Ｉ）産生を阻害するＡＤＰリボシル化ＴＢＫ１によりインフルエンザＡウイルス感染を促進する（非特許文献１２）。同研究により、構成的ＡＨＲシグナル伝達が、様々な型のウイルス感染中のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－Ｉ）応答を負に調節することが見出された。したがって、ＩＦＮ－Ｉ媒介自然応答の形成におけるＡＨＲシグナル伝達の内因性活性化の生理学的重要性が明らかにされ、さらに、ＡＨＲ－ＰＡＲＰ７軸が抗ウイルス応答を制御するための潜在的治療標的であることが示唆される。
より最近（非特許文献１６）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染がＰＡＲＰ７を含むＭＡＲｙｌａｔｉｎｇ ＰＡＲＰを著しく上方制御することが示された。そして、他のＮＡＤ生合成経路を下方制御しながら、ニコチンアミド（ＮＡＭ）とニコチンアミドリボシド（ＮＲ）からのサルベージＮＡＤ合成のための酵素をコードする遺伝子の発現を誘導する。さらに、コロナウイルス（ＣｏＶ）であるマウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）の感染は、ＡＨＲの活性化を介して下流エフェクターＰＡＲＰ７の上方制御を刺激した。ＰＡＲＰ７のノックダウンは、ウイルス複製を減少させ、インターフェロン発現を増加させ、ＭＨＶ感染中にＰＡＲＰ７がプロウイルス様式で機能することを示唆した（非特許文献１７）。ＡｈＲはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むコロナウイルス感染後にも過剰発現し、ＰＡＲＰ遺伝子発現を調節するため、後者はＣＯＶＩＤ－１９で活性化される可能性が高い（非特許文献１８）。したがって、自然免疫系におけるその重要な役割を考慮すると、ＰＡＲＰ７阻害は、ウイルス感染に誘導されるものを含む多種多様な感染症患者の転帰を改善するために用いうる。
中枢神経系疾患
ＰＡＲＰ７は神経前駆細胞の増殖と移動に影響し、その損失は発生中のマウス皮質の異常な組織化につながる（非特許文献１９）。ＰＡＲＰ７は脳で高度に発現し、様々な神経疾患で発現増加が報告されている。ＰＡＲＰ７は、微量恐怖コンディショニング後及びてんかん（非特許文献２０）等の神経疾患において高度に上方制御されたタンパク質として同定された。アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病及びハンチントン病を含む神経変性疾患の統合マルチコホート転写メタ分析において、ＰＡＲＰ７は強く上方制御されることが示された（非特許文献２１）。ＰＡＲＰ７－／－マウスの表現型及び発現パターンは、ＰＡＲＰ７の発現又は機能の変化が発達及び変性神経疾患の両方に対する広範囲の感受性を増加させる可能性があり、阻害剤が当該状態で有益な効果を示す可能性があることを示唆する。
疼痛
最近、ＳＴＩＮＧが感覚ニューロンにおけるＩ型インターフェロン産生の誘導とそれに続くＩ型インターフェロン受容体の活性化を介した疼痛の重要な調節因子であることが報告されている（非特許文献２２）。ＳＴＩＮＧ欠損マウスは疼痛刺激に対して過敏性を示すが、ＳＴＩＮＧ活性化はマウスと非ヒト霊長類において顕著な抗疼痛を誘発する。ＰＡＲＰ７はＳＴＩＮＧ経路の負の調節因子であり、ＰＡＲＰ７の阻害剤はこの経路を活性化することが示されている。当該阻害剤は、抗疼痛薬として、またがん関連疼痛や末梢神経障害を含む慢性疼痛状態の治療として有用である。
さらに、特に最近のデータは、ＳＴＩＮＧアゴニストの腫瘍内送達がイヌの神経膠芽腫において臨床反応をもたらしたことを示しているので、イヌのがんにおけるＰＡＲＰ７阻害剤の使用には治療可能性がある（非特許文献２３）。
国際公開第２０１６／１１６６０２号 国際公開第２０１９／２１２９３７号
Hashem O. et al. PD-1 and PD-L1 Checkpoint Signalling Inhibition forCancer Immunotherapy: Mechanism, Combinations, and Clinical Outcome. FrontPharmacol. 8: 561, (2017) Chen Q et al. Regulation and functionof the cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing. Nat Immunol. 17: 1142－9, (2016) ZhuY et al. STING: a master regulator in the cancer-immunity cycle. MolCancer 18: 152 (2019) Sivick K.E. et al. Magnitude ofTherapeutic STING Activation Determines CD8+ T Cell-Mediated Anti-tumorImmunity. Cell Reports. 25: 3074, (2018) Paludan S.R. et al. DNA-stimulatedcell death: implications for host defence, inflammatory diseases and cancer.Nat Rev Immunol. 19: 141-153, (2019) Liu H et al. Tumor-derived IFNtriggers chronic pathway agonism and sensitivity to ADAR loss. Nat Medicine.25: 95-102, 2019 Tian J et al. 5-Fluorouracil efficacyrequires anti-tumor immunity triggered by cancer-cell-intrinsic STING. EMBO J.40: e106065 (2021) Pantelidou C et al. STING agonismenhances anti-tumor immune responses and therapeutic efficacy of PARPinhibition in BRCA-associated breast cancer. bioRxiv (2021) Gomez A et al. Characterisation ofTCDD-inducible poly-ADP-ribose polymerase (TIPARP/ARTD14) catalytic activity.Biochemical Journal. 475: 3827-3846, (2018) Challa L. et al. MARTs and MARylationin the Cytosol: Biological Functions, Mechanisms of Action, and TherapeuticPotential. Cells 10, 313 (2021) Vasbinder, M.M. et al. RBN-2397: AFirst-in-class PAPR7 inhibitor targeting a newly discovered cancervulnerability in stress-signalling pathways. Cancer Res. 80: 16 suppl DDT02-01,(2020) Yamada T et al. Constitutive arylhydrocarbon receptor signalling constrains type I interferon-mediated antiviralinnate defence. Nature Immunol. 17: 687-694, (2016) Gozgit J et al. PARP7 negativelyregulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibitionleads to tumour regression. Cancer Res. 80: 16 suppl 3405, (2020); Gozgit J et al. PARP7 negativelyregulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibitiontriggers antitumor immunity. Cancer Cell 39: 1-13, 2021 Rodriguez, K et al. Chemicalgenetics and proteome-wide site mapping reveal cysteine MARylation by PARP-7 onimmune-relevant protein targets. Elife. 10:e60480, (2021) Heer C. et al. Coronavirus infectionand PARP expression dysregulate the NAD Metabolome: an actionable component ofinnate immunity. J Biol Chem. 195, 17986-17996 (2020) Grunewald M.E. et al. MurineCoronavirus Infection Activates the Aryl Hydrocarbon Receptor in an Indoleamine2,3-Dioxygenase-Independent Manner, Contributing to Cytokine Modulation andProviral TCDD-Inducible-PARP Expression. J. Virology 94: e01743-19 (2020) Badawy A. Immunotherapy of COVID-19with poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors: starting with nicotinamide.Bioscience Reports. 40: BSR20202856 (2020) Grimaldi G et al. Loss of TiparpResults in Aberrant Layering of the Cerebral Cortex. ENeuro 6(6) 0239-19.2019 Dachet et al. Predicting novelhistopathological microlesions in human epileptic brain through transcriptionalclustering. Brain 138:356－370, (2015) Li et al. Integrated multi-cohorttranscriptional meta-analysis of neurodegenerative diseases. Acta NeuropatholCommun 2:93 (2014) Donnelly CR et al. STING controlsnociception via type I interferon signalling in sensory neurons. Nature. 591:275-280 (2021) Boudreau CE et al. Delivery ofSTING Agonist Results in Clinical Responses in Canine Glioblastoma. Clin Cancer Res (2021)
以上の点を考慮して、本願発明の目的は、ＰＡＲＰ７阻害剤、特に医薬で用いるためのＰＡＲＰ７阻害剤を提供することである。さらなる本願発明の目的は、当該阻害剤を含む医薬組成物を提供すること、特に、がん、感染症、中枢神経系疾患又は障害、及び他の疾患、状態及び障害を治療するための化合物及び医薬組成物を提供することである。さらなる本願発明の目的はまた、当該化合物の合成方法を提供することである。
したがって、本願発明は、以下の式：
Figure 2024514539000002
 （式中、
Ｘ１は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｙは各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、
Ｚ１は独立して、Ｃ又はＮであり、
Ｘ１は各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｙは各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｚ１は各々独立して、さらにＨ又は置換又は非置換の有機基で置換されてよく、
ｍは１、２、３又は４であってよく、
ｎは１、２、又は３であってよく、
環Ａのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってよいが、Ｘ１がＯ又はＳのとき、そのＸ１への結合は単結合であり、
環Ｂのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってよいが、Ｘ１がＯ又はＳのとき、そのＸ１への結合は単結合であり、
かつ、
Ｒ１は単結合、又は二重結合によってＺ１に結合することができ、以下の式：
Figure 2024514539000003
 （式中、
Ｑは各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、かつ、単一結合又は二重結合によって、他のＱ又はＺ３に結合することができ、かつ、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
２つ以上のＱ原子は、それらの置換基とともに環を形成してよく、
ｐは２～８の整数であり、
Ｚ３は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、かつ、さらに、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｘ２は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
ｒは１～５の整数であり、
ｓは独立して１～５の整数であり、
ここで、Ｑ１はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、単一結合又は二重結合によってＺ３及びＲ４に結合し、非置換であってよく、あるいはＨ又は有機基で置換されてよく、
Ｒ４は置換又は非置換の炭素環又は複素環を含む置換又は非置換の有機基であり、
Ｚ３及びＸ２原子が含まれる環の結合は各々独立して、二重結合又は単一結合であってよく、ただし、Ｘ２がＯ又はＳの場合、そのＸ２への結合は単一結合であり、
Ｒ５は各々独立して、前記Ｒ５に結合しているＸ２原子への結合の数及びその原子価によって存在又は非存在であり、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換される）
の置換基であり、
Ｒ２は、単結合又は二重結合によって環Ｂに結合することができ、置換又は非置換の有機基であり、かつ、
Ｒ１６は存在又は非存在であってよく、存在する場合はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又は直鎖若しくは分枝したＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される）
を含む、ＰＡＲＰ７阻害剤化合物を提供する。
通常、Ｒ５基がＣ原子上の置換基である場合、当該Ｒ５はＲ７又はＲ８であってよいいかなる置換基から選択されてよく、Ｒ５基がＮ原子上の置換基である場合、そのＲ５はＲ６又はＲ９であってよいいかなる置換基から選択されてよい。
本願発明では、上記及び以下のいずれにおいても、置換基が可能であるが式に示されていない場合、いかなる原子の置換基の数も、その原子の原子価を維持するために必要な数である。例えば、上記の式では、基Ｘ１及びＹは、非置換又は置換であってよい。当該置換基の数（及びその存在又は非存在）は、置換基を含むＸ１原子又はＹ原子への結合の数及びそれらの原子価に依存するので、置換基は式では明示的に示されていない。一般に、置換基が存在する可能性があるが式に示されていない場合、上記及び以下のいずれにおいても、いかなる原子が有する置換基の数は、その原子の原子価を維持するために必要な数である。同様に、置換基が示されている場合もあるが、当該置換基の数（及びその存在又は非存在）は、置換基を含む原子との結合の数及び原子価に依存する。上記及び以下のいずれにおいても、原子がもつ置換基の数は原子の原子価を維持するのに必要な数である。
本願発明の文脈では、原子価を維持するとは、有機化合物（例えば、酸素と硫黄の場合は２、窒素の場合は３、炭素の場合は４）において原子に通常の（典型的には最も一般的な）原子価があることを保証することを意味する。窒素原子には、場合によっては４つの結合があることがあるが、この場合、化合物が対イオンを有するように、それらは典型的には正電荷を有する。硫黄原子の原子価は、場合によっては、例えば、スルホニル基を形成する場合に、６などより多い場合がある。当該化合物もまた、本願発明の部分であると考えられる。窒素上に正の電荷がある場合、窒素原子が依然としてその通常の原子価３を維持していることは明らかであろう。疑義を避けるべく、Ｒ基の数がＸ、Ｙ又はＺ基の選択によって変化する場合、それは以下のように変化する。
Ｒ５は各々、Ｘ２がＮであり、かつ環原子に二重結合する場合にＲ５が存在しない場合、Ｘ２：Ｒ５は各々同一でも異なってもよく、一方のＲ５は、Ｘ２がＮであり、かつ環原子に二重結合していない場合に存在し、一方のＲ５は、Ｘ２がＣであり、かつ環原子に二重結合する場合に存在し、一方のＲ５は、Ｘ２がＣであり、かつ環原子に二重結合していない場合に存在する。
Ｒ１６は、環Ｂで結合しているＮが環原子に二重結合する場合には存在しない。Ｒ１６は、Ｎが環原子に二重結合していない場合に存在する。
Ｒ１１は各々、Ｘ４がＯ又は二価Ｓである場合にＲ１１が存在しない場合には、各Ｘ４について同一でも異なってもよく、Ｒ１１は、Ｘ４がＮであり、隣接する原子に二重結合する場合には存在せず、Ｒ１１は、Ｘ４がＮであり、隣接する原子に二重結合していない場合には存在し、Ｒ１１は、Ｘ４がＣであり、隣接する原子に二重結合する場合には存在し、Ｒ１１は、Ｘ４がＣであり、隣接する原子に二重結合していない場合には存在し、Ｒ１１は、Ｘ４が６価Ｓである場合には二重結合Ｏとして存在する。
Ｒ１２がついているＺ６がＯ又はＳの場合、Ｒ１２は存在せず、Ｚ６がＮで環原子に二重結合している場合、Ｒ１２は存在しません。Ｚ６がＮで環原子に二重結合していない場合、Ｒ１２は存在し、Ｚ６がＣで環原子に二重結合している場合、Ｒ１２は存在し、Ｚ６がＣで環原子に単一結合し、さらに置換基がある場合、Ｒ１２は存在する。
当該化合物及び本明細書の他の記載におけるある実施形態では、（Ｒ１を除く）いかなるＲ基が隣接及び／又は近位原子上に他のＲ基と環を形成することができるが、ほとんどの実施形態では、明示的に記載されている場合を除き、これは好ましくない。したがって、ある実施形態では、以下の置換基：Ｒ５と他のＲ５；Ｒ５とＲ４；Ｒ６と他のＲ６；Ｒ６とＲ７；Ｒ７と他のＲ７；Ｒ８と他のＲ８；Ｒ８とＲ９；Ｒ９と他のＲ９；Ｒ６とＲ８；Ｒ６とＲ１１；とＲ１１と他のＲ１１、が共に環を形成することができる。本願発明の文脈では、隣接及び／又は近位原子は、原子に直接結合する他の原子を意味してよく（隣接）、間に単一の原子のみがある２つの原子を意味してよく（近位）、又は環を形成することができるほど立体的に近い２つの原子を意味してもよい（近位）。好ましくは、同じ原子に結合したＲ基は共に環を形成しないが、これは除外されない。
本文脈では、本願発明は、原子上の単一のＲ基又は同じ原子上の２つのＲ基が、その原子に二重結合した基を形成する化合物を含む。したがって、Ｒ基又は同じ原子に結合した２つのＲ基は、共に＝Ｏ基又は＝Ｃ（Ｒ’）２基（ここで、各Ｒ’基は同一又は異なり、Ｈ又は有機基、好ましくはＨ又は直鎖又は分岐したＣ１～Ｃ６アルキル基である）を形成してよい。より典型的には、Ｒ基がＣ原子に結合し、共にＣ＝Ｏ基又はＣ＝Ｃ（Ｒ’）２基を形成する。したがって、環内のＣ環原子が、いかなるＸ、いかなるＺ及び／又はＲ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１の１つ以上のように、＝Ｏ基を含んでよい。
本文脈では、括弧内に存在するいかなる構造体の部分は、（通常の括弧でも角括弧でも）括弧の横にある数字で与えられた回数だけ繰り返される。例えば、（Ｃ（Ｒ））０，１，２又は［Ｃ（Ｒ）］０，１，２の場合、Ｃ－Ｒ基は存在せず、１回だけ存在してよい。すなわち、－Ｃ（Ｒ）－；又は２回存在してよく、すなわち、－Ｃ（Ｒ）－Ｃ（Ｒ）－である。
さらに、構造成分が結合上に波線で示されている場合、その結合は化合物の他の構造成分に結合する結合である。
本願発明の文脈では、化合物は、その存在が、ビオチニル化ＮＡＤ＋とのインキュベーション後に自己モノＡＤＰリボシル化（自己ＭＡＲｙｌａｔｉｏｎ）を受ける固定化ＰＡＲＰ７の機能を、その非存在下での同じプロセスと比較して、阻害又は低下させることができる場合、ＰＡＲＰ７阻害剤であると考えられる。通常、適当なアッセイにおいてＩＣ５０＜１０μＭである場合、化合物はＰＡＲＰ７阻害剤であると考えられる。適当なアッセイは、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ（ｖ／ｖ）アッセイ緩衝液中の１０－３０ｎＭ ＰＡＲＰ７（アミノ酸４５６－６５７）、２μＭビオチン－ＮＡＤ＋アッセイ溶液を用いて実施することができる。ＭＡＲｙｌａｔｉｏｎは室温で２－３時間行われ、解離促進ランタニド蛍光免疫測定法（ＤＥＬＦＩＡ）読み出しを用いて検出することができる。このアッセイ形式は最近、ＰＡＲＰ７及び他のＭｏｎｏＰＡＲＰ酵素（Ｗｉｇｌｅ Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｆｏｒｃｅｄ Ｓｅｌｆ－Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ ａｓ ａ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ Ｓｃｒｅｅｎ ＭｏｎｏＰＡＲＰ Ｅｎｚｙｍｅｓ．ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．２５；２４１－２５２，（２０２０））のモジュレーターのスクリーニングに利用されている。特に適したアッセイを以下の例に記載する。
本願発明のすべての実施形態（本明細書の上記及び以下のいずれにおいても）では、置換基（各Ｒ基）は、それらがＰＡＲＰ７阻害機能の発生を妨げない限り、特に限定されない。本願発明に関連して言及されるすべての実施形態では、上記及び以下のいずれにおいても、置換基は、Ｈ及び有機基から選択される。したがって、上記及び以下のいずれにおいても、用語「置換基」及び「有機基」は特に限定されず、いかなる官能基又はいかなる原子、特に有機化学において一般的ないかなる官能基又は原子であってよい。したがって、「置換基」及び「有機基」は、以下のいずれかの意味であってよい。
有機基は、Ｂ、Ｓｉ、Ｎ、Ｐ、Ｏ又はＳ原子（例：ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ４Ｈ２）又はハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）等の周期表の群ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＶＡ、ＶＩＡ又はＶＩＩＡのいずれかからのいかなる１つ以上の原子を含んでよいが、ここで、Ｒは、直鎖状又は分岐した低炭化水素（Ｃ原子が１～６個）又は直鎖状又は分岐した高炭化水素（Ｃ原子が７個以上、例えばＣ原子が７～４０個）である。
有機基は、炭化水素基を含むことが好ましい。炭化水素基は、直鎖、分岐鎖又は環状基を含んでよい。炭化水素基は独立して、脂肪族基又は芳香族基を含んでよい。また、炭化水素基は独立して、飽和基又は不飽和基を含んでよい。
炭化水素が不飽和基を含む場合、炭化水素は、１つ以上のアルケン官能性及び／又は１つ以上のアルキン官能性を含んでよい。炭化水素が直鎖又は分岐鎖基を含む場合、炭化水素は、１つ以上の第一級、第二級及び／又は第三級アルキル基を含んでよい。
炭化水素が環状基を含む場合、炭化水素は、芳香環、非芳香環、脂肪族環、複素環基、及び／又は当該基の縮合環誘導体を含んでよい。環は、完全に飽和しても、部分的に飽和しても、又は完全に不飽和であってもよい。環状基は各々独立して、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、フェナレン、ビフェニレン、ペンタレン、インデン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アズレン、ヘプタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３トリアゾール、１，２，４トリアゾール、テトラゾール、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、２－アザ－テトラヒドロフラン、３－アザ－テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、１，２，４オキサジアゾール、１，３，４オキサジアゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チオラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、２－アザピペリジン、３－アザピペリジン、ピペラジン、ピラン、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、テトラヒドロピラン、２－アザピラン、３－アザピラン、４－アザピラン、２－アザテトラヒドロピラン、３－アザテトラヒドロピラン、モルホリン、チオピラン、２－アザチオピラン、３－アザチオピラン、４－アザチオピラン、チアン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、４－アザインドール、５－アザインドール、６－アザインドール、７－アザインドール、イソインドール、４－アザイソインドール、５－アザイソインドール、６－アザイソインドール、７－アザイソインドール、インドリジン、１－アザインドリジン、２－アザインドリジン、３－アザインドリジン、５－アザインドリジン、６－アザインドリジン、７－アザインドリジン、８－アザインドリジン、９－アザインドリジン、プリン、カルバゾール、カルボリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、５－アザキノリン、６－アザキノリン、７－アザキノリン、イソキノリン、フタラジン、６－アザイソキノリン、７－アザイソキノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、アクリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェノキサジン、キサンテン、フェノキサンチイン、及び／又はチアントレン、並びに上記基の位置異性体を含んでよい。当該基は、一般に基のいかなる点に結合してもよく、ヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。ある例では、１－ｙｌ、２－ｙｌなど等の特定の結合点が好ましく、これらは適当な場合に明示的に指定される。すべての互変異性環形が当該定義に含まれる。例えば、ピロールは１Ｈ－ピロール、２Ｈ－ピロール及び３Ｈ－ピロールを含むことを意図する。
炭化水素基の炭素原子数は特に限定されないが、炭化水素基は、好ましくは、１～４０のＣ原子を含む。したがって、炭化水素基は、より低い炭化水素（Ｃ原子が１～６個）又はより高い炭化水素（Ｃ原子が７個以上、例えばＣ原子が７～４０個）であってよい。より低い炭化水素基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基、又はイソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の当該位置異性体であってよい。環状基の環の原子数は特に制限されないが、好ましくは、環状基の環は、３、４、５、６、７、８、９又は１０原子等の３～１０個の原子を含む。
上記のヘテロ原子を含む基は、上記に定義された他の基と同様に、周期表のＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＶＡ、ＶＩＡ又はＶＩＩＡのいずれかの基、例えばＢ、Ｓｉ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ原子又はハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）からなる１つ以上のヘテロ原子を含んでよい。したがって、置換基は、ヒドロキシ基、カルボン酸基、エステル基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、アミン基、アミド基、イミン基、チオール基、チオエーテル基、硫酸基、スルホン酸基、スルホニル基、及びリン酸基等の有機化学における一般的な官能基のいずれか１つ以上を含んでよい。また、置換基は、カルボン酸無水物及びカルボン酸ハロゲン化物等の当該基の誘導体を含んでよい。
さらに、いかなる置換基も、上記に定義された置換基及び／又は官能基の２つ以上の組み合わせを含んでよい。
本願発明を、ある好ましい実施形態を参照してより詳細に説明する。
本願発明の化合物の環Ａ及びＢは、二環縮合環構造を形成する（これは、いずれかの環上の置換基自体が環を形成する場合に、さらに縮合環を含んでよい）。各環Ａ及びＢは、それらがＰＡＲＰ７阻害機能の発生を妨げない限り、必ずしも限定されない。環Ａ及び環Ｂは、芳香環、非芳香環、脂肪族環及び／又は複素環から独立して構成されてもよい。環は、完全飽和、部分飽和、又は完全不飽和であってよい。したがって、各環は各々独立して、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、フェナレン、ビフェニレン、ペンタレン、インデン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アズレン、ヘプタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３トリアゾール、１，２，４トリアゾール、テトラゾール、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、２－アザ－テトラヒドロフラン、３－アザ－テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、１，２，４オキサジアゾール、１，３，４オキサジアゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チオラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、２－アザピペリジン、３－アザピペリジン、ピペラジン、ピラン、テトラヒドロピラン、２－アザピラン、３－アザピラン、４－アザピラン、２－アザテトラヒドロピラン、３－アザテトラヒドロピラン、モルホリン、チオピラン、２－アザチオピラン、３－アザチオピラン、４－アザチオピラン、チアン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、４－アザインドール、５－アザインドール、６－アザインドール、７－アザインドール、イソインドール、４－アザイソインドール、５－アザイソインドール、６－アザイソインドール、７－アザイソインドール、インドリジン、１－アザインドリジン、２－アザインドリジン、３－アザインドリジン、６－アザインドリジン、６－アザインドリジン、７－アザインドリジン、８－アザインドリジン、９－アザインドリジン、プリン、カルバゾール、カルボリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、５－アザキノリン、６－アザキノリン、７－アザキノリン、イソキノリン、フタラジン、６－アザイソキノリン、７－アザイソキノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、アクリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェノキサジン、キサンテン、フェノキサンチン、及び／又はチアントレン、並びに上記基の位置異性体を含んでよい。当該環は、一般に、基のいかなる点で置換されてよく、ヘテロ原子又は炭素原子で置換されてよい。すべての互変異性環は、当該定義に含まれる。例えば、ピロールは、１Ｈ－ピロール、２Ｈ－ピロール及び３Ｈ－ピロールを含むことを意図する。
通常の実施形態では、本願発明は、環Ｂが以下の：
Figure 2024514539000004
 （式中、
Ｙは各々独立して、Ｃ及びＮから独立して選択されてよく、
Ｘ１は各々独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されてよく、
環Ｂのすべての原子間の結合は、Ｘ１への結合が単一結合である場合に独立して単結合又は二重結合であってもよく、
Ｘ１は各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｒ１６は存在又は非存在であってよく、本明細書に定義されるとおりである）
から選択される、上記に定義された化合物を提供する。
ある好ましい実施形態では、環Ｂは以下の：
Figure 2024514539000005
 （式中、
Ｙ、Ｘ１及びＲ１６は本明細書のいかなる記載で定義されるとおりであり、環Ｂのすべての原子間の結合は、Ｘ１がＯ又はＳである場合にそのＸ１への結合が単一結合である場合には、独立して単一結合又は二重結合であってよい）
から選択されてよい。
さらに好ましい実施形態では、環Ｂは以下の：
Figure 2024514539000006
Figure 2024514539000007
Figure 2024514539000008
Figure 2024514539000009
Figure 2024514539000010
Figure 2024514539000011
 （式中、Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｈ又は置換又は非置換の有機基から選択され、Ｒ１６は本明細書に定義されるとおりである）
から選択されてよい。
さらに好ましい実施形態では、環Ｂから独立して、環Ａは以下の：
Figure 2024514539000012
 （式中、Ｙ、Ｘ１、Ｚ１及びＲ１は本明細書に定義されるとおりである）
から選択され得る。
さらに好ましい実施形態では、環Ａの：
Figure 2024514539000013
Figure 2024514539000014
Figure 2024514539000015
Figure 2024514539000016
Figure 2024514539000017
Figure 2024514539000018
Figure 2024514539000019
Figure 2024514539000020
Figure 2024514539000021
Figure 2024514539000022
Figure 2024514539000023
Figure 2024514539000024
Figure 2024514539000025
Figure 2024514539000026
Figure 2024514539000027
Figure 2024514539000028
 （式中、Ｒ１は本明細書に定義されるとおりであり、Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ及び置換又は非置換の有機基からに選択される）
から選択されてよい。
好ましい実施形態では、環Ａ及び環Ｂから独立して、Ｒ１は以下の：
Figure 2024514539000029
 （式中、Ｑ、Ｑ１、ｐ、Ｚ３、Ｘ２、Ｒ４及びＲ５は、本明細書にて定義されたとおりである）
いずれかの構造から選択されてよい。
さらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、以下の：
Figure 2024514539000030
Figure 2024514539000031
Figure 2024514539000032
 （式中、Ｑ、ｐ、Ｒ７及びＲ４は本明細書で定義されるとおりである）
から選択されてよい。
ある好ましい実施形態では、連結基－（Ｑ）ｐ－は以下の：
Figure 2024514539000033
 （式中、
Ｘ３は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、かつ、Ｃ又はＮの場合、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｘ４は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｚ４は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、
Ｘ３がＯ又はＳである場合で、前記Ｘ３への結合が単一結合である場合、いかなる環のすべての原子間の結合は独立して単一結合又は二重結合であってよく、
Ｒ１１は、Ｒ１１を含むＸ４原子の結合の数及び原子価に応じて存在又は非存在であり、かつ、各々独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換され、
Ｒ１５はＨ、直鎖若しくは分枝Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｚ５は単一結合又は二重結合を介して結合することができ、以下の：
Figure 2024514539000034
 （式中、Ｒ３は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換される）
から選択され、かつ、
ｐ及びＺ３は、本明細書にて定義されたとおりである）
いずれかの構造から選択されてよい。
さらに好ましい実施形態では、連結基－（Ｑ）ｐ－には、以下の：
Figure 2024514539000035
Figure 2024514539000036
Figure 2024514539000037
Figure 2024514539000038
Figure 2024514539000039
Figure 2024514539000040
 （式中、Ｚ３、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１１は本明細書に定義されるとおりである）
から選択されてよい。
本願発明の好ましい実施形態では、Ｒ４は、単一結合又は二重結合を介して結合してもよく、以下の：
Figure 2024514539000041
 （式中、Ｘ５は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、かつ、Ｃ又はＮの場合、Ｘ５は各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Z６は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘ５又はZ６がＯ又はＳである場合で、前記Ｘ５又はZ６への結合が単一結合である場合、いかなる環のすべての原子間の結合は独立して単一結合又は二重結合であってよく、
Ｒ１２は、Ｒ１２を含むZ６原子の結合の数及び原子価に応じて存在又は非存在であり、かつ、存在する場合、Ｒ１２は各々独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基から選択され
ここで、Ｒ８及びＲ１１は本明細書に定義されるとおりである）
から選択されてよい。
ある好ましい実施形態では、Ｒ４は以下の：
Figure 2024514539000042
Figure 2024514539000043
Figure 2024514539000044
 （式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１２は各々独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基である）
のいずれかから選択されてよい。
Ｑ１は存在又は非存在であってよく、好ましくは、Ｒ４がＺ３に直接結合するようにＱ１は非存在である。存在する場合、Ｑ１は通常、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＨである。
Ｒ２は、単一結合又は二重結合を介して結合することができ、以下の：
Figure 2024514539000045
 （式中、Ｒ３は、は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基から選択される）
から選択される。
ある好ましい実施形態では、Ｒ１は以下の：
Figure 2024514539000046
Figure 2024514539000047
Figure 2024514539000048
Figure 2024514539000049
Figure 2024514539000050
Figure 2024514539000051
Figure 2024514539000052
Figure 2024514539000053
Figure 2024514539000054
Figure 2024514539000055
Figure 2024514539000056
Figure 2024514539000057
Figure 2024514539000058
Figure 2024514539000059
Figure 2024514539000060
Figure 2024514539000061
Figure 2024514539000062
Figure 2024514539000063
 （式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１２は各々独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基である）
から選択されてよい。
本願発明はさらに、以下の式：
Figure 2024514539000064
 （式中、
Ｘ１は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｙは各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、
Ｚ１は独立して、Ｃ又はＮであり、
Ｘ１は各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｙは各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｚ１は各々独立して、さらにＨ又は置換又は非置換の有機基で置換されてよく、
ｍは１、２、３又は４であってよく、
ｎは１、２、又は３、あるいは、１又は２であってよく、
環Ａのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってもよいが、Ｘ１がＯ又はＳのとき、そのＸ１への結合は単結合であり、
環Ｂのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってもよいが、Ｘ１がＯ又はＳのとき、そのＸ１への結合は単結合であり、かつ、
Ｒ２及びＲ１６は、請求項１に定義されるとおりであり、
かつ、
Ｒ１は単結合、又は二重結合によってＺ１に結合することができ、以下の式：
Figure 2024514539000065
 （式中、Ｌは以下の：
Figure 2024514539000066
Figure 2024514539000067
 （式中、
Ｑは各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、かつ、単一結合又は二重結合によって、別のＱ又はＺ３に結合することができ、かつ、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｒ８は各々独立して、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択され、
Ｒ１１は各々独立して、結合の数及び前記Ｒ１１を含むＱ原子の原子価に応じて存在又は非存在であってよく、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択され、
Ｚ３は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、
Ｘ２は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
ｒは１～３の整数であり、
ｓは独立して１～３の整数であり、
ここで、Ｑ１はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、単一結合又は二重結合によってＺ３及びＲ４に結合し、非置換であってよく、あるいはＨ又は有機基で置換されてよく、
Ｚ３及びＸ２原子が含まれる環の結合は各々独立して、二重結合又は単一結合であってよく、ただし、Ｘ２がＯ又はＳの場合、そのＸ２への結合は単一結合であり、
Ｒ５は各々独立して、前記Ｒ５に結合しているＸ２原子への結合の数及びその原子価によって存在又は非存在であり、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択される）
Ｒ４は以下の：
Figure 2024514539000068
Figure 2024514539000069
Figure 2024514539000070
 かつ、
（式中、各Ｒ６は各々独立して、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択され、
Ｒ１２は独立して、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択されるか、又は、以下の：－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＮＨＭｅ、ｔ－Ｂｕ、シクロプロピル及び
Figure 2024514539000071
から選択される基である）
のいずれかから選択される基である）
のいずれかから選択される基である）
で表される置換基である。）
を含むＰＡＲＰ７阻害剤化合物を提供する。
この式による化合物において、好ましくは、Ｒ１には以下の：
Figure 2024514539000072
 （式中、Ｌ、Ｚ３、Ｘ２、Ｑ１、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義されるとおりである）
で表される構造のいずれかがある。
Ｒ１には、以下の：
Figure 2024514539000073
Figure 2024514539000074
 （ここで、Ｌ、Ｒ４及びＲ７は本明細書に定義されるとおりである。）
で表される構造のいずれかがある。
有利には、本願発明による化合物は、以下の一般式
Figure 2024514539000075
 （式中、Ｘ１、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ１６、ｍ及びｎは、本明細書に定義されるとおりである）
を含んでよい。
通常、ｍは１、２又は３である。ｎは１、２又は３である。好ましくは、ｍは１又は２である。好ましくは、ｎは１又は２であり、最も好ましくは、２である。
本願発明をより詳細に説明する。まず、本願発明の化合物の多くの通常一般構造を説明する。
以下は、本願発明の化合物の多くの通常の一般構造である。
Figure 2024514539000076
Figure 2024514539000077
Figure 2024514539000078
Figure 2024514539000079
Figure 2024514539000080
 （式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１６は本明細書に定義されるとおりである）。
以下は、本願発明によるある好ましい一般構造である：
Figure 2024514539000081
Figure 2024514539000082
Figure 2024514539000083
Figure 2024514539000084
Figure 2024514539000085
Figure 2024514539000086
Figure 2024514539000087
Figure 2024514539000088
Figure 2024514539000089
Figure 2024514539000090
Figure 2024514539000091
Figure 2024514539000092
Figure 2024514539000093
Figure 2024514539000094
Figure 2024514539000095
Figure 2024514539000096
Figure 2024514539000097
Figure 2024514539000098
Figure 2024514539000099
Figure 2024514539000100
Figure 2024514539000101
Figure 2024514539000102
Figure 2024514539000103
Figure 2024514539000104
Figure 2024514539000105
Figure 2024514539000106
Figure 2024514539000107
Figure 2024514539000108
Figure 2024514539000109
Figure 2024514539000110
Figure 2024514539000111
Figure 2024514539000112
Figure 2024514539000113
Figure 2024514539000114
Figure 2024514539000115
Figure 2024514539000116
Figure 2024514539000117
Figure 2024514539000118
Figure 2024514539000119
Figure 2024514539000120
Figure 2024514539000121
Figure 2024514539000122
Figure 2024514539000123
Figure 2024514539000124
Figure 2024514539000125
Figure 2024514539000126
Figure 2024514539000127
Figure 2024514539000128
Figure 2024514539000129
Figure 2024514539000130
Figure 2024514539000131
Figure 2024514539000132
Figure 2024514539000133
 （Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１６は本明細書に定義されるとおりである）。
本明細書の化合物及び構造において言及されるＲ基について、より詳細に説明する。
上記のように、Ｘ、Ｙ、Ｚ又は環原子上のＲ置換基の数は、その原子価に依存する。したがって、Ｘ、Ｙ若しくはＺ又は環原子に３個の環結合（３個の単結合又は１個の結合及び２個の結合のいずれか）がある場合、Ｎであれば置換基がなく、Ｃであれば置換基（Ｈ又は本明細書で定義される有機基）が１個あり、かつ、Ｘ、Ｙ若しくはＺ又は環原子に３個の環結合（２個の単結合）がある場合、Ｎであれば置換基（Ｈ又は本明細書で定義される有機基）が１個あり、Ｃであれば置換基（各々独立して、本明細書で定義されるＨ又は有機基から選択される）が２個あることは、上記及び下記のいずれの実施形態でも明らかであろう。もちろん、Ｘ又はＺがＯの場合には置換基は存在しない。Ｘ又はＺがＳの場合には、置換基が存在しないか、スルホニル基でありうる。
上記のように、本願発明のすべての実施形態（本明細書の上記及び以下のいずれにおいても）において、置換基は、ＰＡＲＰ７阻害機能の発生を妨げない限り、特に限定されない。しかしながら、通常の実施形態では、置換基は、以下のように独立に選択することができる。
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２は、通常、Ｈ及び以下の群：
－重水素
－ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉ）；
－置換又は非置換の直鎖又は分岐Ｃ１～Ｃ６アルキル基（Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｔＢｕ、ペンチル、ヘキシルなど）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６アルキル－アリール基（－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｆ－Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｃｌ－Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｂｒ－Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｉ－Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈなど）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＢｒ３、－ＣＨ２ＣＩ３など）；
－ＮＨ２又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の一次，二次又は三次のＣ１～Ｃ６アミン基（－ＮＭｅＨ、－ＮＭｅ２、－ＮＥｔＨ、－ＮＥｔＭｅ、－ＮＥｔ２、－ＮＰｒＨ、－ＮＰｒＭｅ、－ＮＰｒＥｔ、－ＮＰｒ２、－ＮＢｕＨ、－ＮＢｕＭｅ、－ＮＢｕＥｔ、－ＣＨ２－ＮＨ２、－ＣＨ２－ＮＭｅＨ、－ＣＨ２－ＮＭｅ２、－ＣＨ２－ＮＥｔＨ、－ＣＨ２－ＮＥｔＭｅ、－ＣＨ２－ＮＥｔ２、－ＣＨ２－ＮＰｒＨ、－ＣＨ２－ＮＰｒＭｅ、及び－ＣＨ２－ＮＰｒＥｔなど）；
－置換又は非置換のアミノアリール基（－ＮＨ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｆ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｃｌ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｂｒ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｉ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｍｅ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｅｔ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｐｒ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｂｕ－Ｐｈ、ＮＨ－（２，３，又は４）ＯＭｅ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）ＯＥｔ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）ＯＰｒ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）ＯＢｕ－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｆ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｃｌ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｂｒ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｉ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｍｅ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｅｔ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｐｒ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２、（２，３，又は４）Ｂｕ２－Ｐｈなど）；
－置換又は非置換の環状アミン基又はアミド基（ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、２－ケト－ピロリジニル、３－ケト－ピロリジニル、２－ケト－ピペリジニル、３－ケト－ピペリジニル、及び４－ケト－ピペリジニル）；
－置換又は非置換の環状Ｃ３～Ｃ８アルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど）；
－ＯＨ基又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝のＣ１～Ｃ６アルコール基（－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６カルボン酸基（－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨなど）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のカルボニル基（－（ＣＯ）Ｍｅ、－（ＣＯ）Ｅｔ、－（ＣＯ）Ｐｒ、－（ＣＯ）ｉＰｒ、－（ＣＯ）ｎＢｕ、－（ＣＯ）ｉＢｕ、－（ＣＯ）ｔＢｕ、－（ＣＯ）Ｐｈ、－（ＣＯ）ＣＨ２Ｐｈ、－（ＣＯ）ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＯ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－（ＣＯ）ＣＨ２ＮＨ２、－（ＣＯ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、－（ＣＯ）ＣＨ２ＮＭｅ２、－（ＣＯ）－シクロプロピル、－（ＣＯ）－１，３－エポキシプロパン－２－イル；－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＭｅ、－（ＣＯ）ＮＭｅ２、－（ＣＯ）ＮＨＥｔ、－（ＣＯ）ＮＥｔ２、－（ＣＯ）－ピロリジン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）－モルホリン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）－ピペラジン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）－Ｎ－メチルピペラジン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、及び－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２など）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６カルボン酸エステル基（－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＯＥｔ、－ＣＯＯＰｒ、－ＣＯＯ－ｉ－Ｐｒ、－ＣＯＯ－ｎ－Ｂｕ、－ＣＯＯ－ｉ－Ｂｕ、－ＣＯＯ－ｔ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅなど）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６アミド基（－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＭｅＨ、－ＣＯ－ＮＭｅ２、－ＣＯ－ＮＥｔＨ、－ＣＯ－ＮＥｔＭｅ、－ＣＯ－ＮＥｔ２、－ＣＯ－ＮＰｒＨ、－ＣＯ－ＮＰｒＭｅ、－ＣＯ－ＮＰｒＥｔなど）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ７アミノカルボニル基（ＮＨ－ＣＯ－Ｍｅ、ＮＨ－ＣＯ－Ｅｔ、ＮＨ－ＣＯ－Ｐｒ、ＮＨ－ＣＯ－Ｂｕ、ＮＨ－ＣＯ－ペンチル、ＮＨ－ＣＯ－ヘキシル、ＮＨ－ＣＯ－Ｐｈ、ＮＭｅ－ＣＯ－Ｍｅ、ＮＭｅ－ＣＯ－Ｅｔ、ＮＭｅ－ＣＯ－Ｐｒ、ＮＭｅ－ＣＯ－Ｂｕ、ＮＭｅ－ＣＯ－ペンチル、ＮＭｅ－ＣＯ－ヘキシル、ＮＭｅ－ＣＯ－Ｐｈなど）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ７アルコキシ基又はアリールオキシ基（－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、－Ｏ－ｉ－Ｐｒ、－Ｏ－ｎ－Ｂｕ、－Ｏ－ｉ－Ｂｕ、－Ｏ－ｔ－Ｂｕ、－Ｏ－ペンチル、－Ｏ－ヘキシル、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＣｌ３、－Ｏ－Ｐｈ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｐｈ、－Ｏ－ＣＨ２－（２，３，又は４）－Ｆ－Ｐｈ、－Ｏ－ＣＨ２－（２，３，又は４）－Ｃｌ－Ｐｈ、－ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＥｔ、－ＣＨ２ＯＰｒ、－ＣＨ２ＯＢｕ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅなど）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のアミノアルコキシ基（ＯＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＮＨＭｅ、ＯＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＮＨＥｔ、ＯＣＨ２ＮＥｔ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＥｔ及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２など）；
－置換又は非置換のスルホニル基（－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ、－ＳＯ２Ｐｒ、－ＳＯ２ｉＰｒ、－ＳＯ２Ｐｈ、－ＳＯ２－（２，３，又は４）－Ｆ－Ｐｈ、－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＭｅ２、－ＳＯ２ＮＨＥｔ、－ＳＯ２ＮＥｔ２、－ＳＯ２－ピロリジン－Ｎ－イル、－ＳＯ２－モルホリン－Ｎ－イル、－ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＯＭｅ及びＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅなど）；
－置換又は非置換アミノスルホニル基（－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、－ＮＨＳＯ２Ｅｔ、－ＮＨＳＯ２Ｐｒ、－ＮＨＳＯ２ｉＰｒ、－ＮＨＳＯ２Ｐｈ、－ＮＨＳＯ２－（２，３，又は４）－Ｆ－Ｐｈ、－ＮＨＳＯ２－シクロプロピル、ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）；
－置換又は非置換の芳香族基（Ｐｈ－、２－Ｆ－Ｐｈ－、３－Ｆ－Ｐｈ－、４－Ｆ－Ｐｈ－、２－Ｃｌ－Ｐｈ－、３－Ｃｌ－Ｐｈ－、４－Ｃｌ－Ｐｈ－、２－Ｂｒ－Ｐｈ－、３－Ｂｒ－Ｐｈ－、４－Ｂｒ－Ｐｈ－、２－Ｉ－Ｐｈ－、３－Ｉ－Ｐｈ、４－Ｉ－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｆ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｃｌ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｂｒ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｉ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｍｅ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｅｔ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｐｒ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｂｕ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＣＮ）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６））－（ＮＯ２）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＮＨ２）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＣＦ３）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｆ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｃｌ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｂｒ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｉ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｍｅ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｅｔ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｐｒ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｂｕ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＣＮ）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＮＯ２）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＮＨ２）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＣＦ３）２－Ｐｈ－、２－Ｍｅ－Ｐｈ－、３－Ｍｅ－Ｐｈ－、４－Ｍｅ－Ｐｈ－、２－Ｅｔ－Ｐｈ－、３－Ｅｔ－Ｐｈ－、４－Ｅｔ－Ｐｈ－、２－Ｐｒ－Ｐｈ－、３－Ｐｒ－Ｐｈ－、４－Ｐｒ－Ｐｈ－、２－Ｂｕ－Ｐｈ－、３－Ｂｕ－Ｐｈ－、４－Ｂｕ－Ｐｈ－、２－（ＣＮ）－Ｐｈ－、３－（ＣＮ）－Ｐｈ－、４－（ＣＮ）－Ｐｈ－、２－（ＮＯ２）－Ｐｈ－、３－（ＮＯ２）－Ｐｈ－、４－（ＮＯ２）－Ｐｈ－、２－（ＮＨ２）－Ｐｈ－、３－（ＮＨ２）－Ｐｈ－、４－（ＮＨ２）－Ｐｈ－、２－ＭｅＯ－Ｐｈ－、３－ＭｅＯ－Ｐｈ－、４－ＭｅＯ－Ｐｈ－、２－（ＮＨ２－ＣＯ）－Ｐｈ－、３－（ＮＨ２－ＣＯ）－Ｐｈ－、４－（ＮＨ２－ＣＯ）－Ｐｈ－、２－ＣＦ３－Ｐｈ－、３－ＣＦ３－Ｐｈ－、４－ＣＦ３－Ｐｈ－、２－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ－、３－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ－、４－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ－など）；
－芳香族複素環基及び／又は非芳香族複素環基を含む、飽和又は不飽和、置換又は非置換の複素環基（例えば、ピロール－２－イル、ピロール－３－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、イミダゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピリミジン－６－イル、ピラジン－２－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、２－アザピペリジン－３－イル、２－アザピペリジン－４－イル、３－アザピペリジン－２－イル、３－アザピペリジン－４－イル、３－アザピペリジン－５－イル、ピペラジン－２－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル、ピラン－２－イル、ピラン－３－イル、ピラン－４－イル、２－アザピラン－３－イル、２－アザピラン－４－イル、２－アザピラン－５－イル、２－アザピラン－６－イル、３‐アザピラン‐２‐イル、３‐アザピラン‐４‐イル、３‐アザピラン‐５‐イル、３‐アザピラン‐６‐イル、４‐アザピラン‐２‐イル、４‐アザピラン‐３‐イル、４‐アザピラン‐５‐イル、４‐アザピラン‐６‐イル、オキセタン‐３‐イル、テトラヒドロフラン‐２‐イル、テトラヒドロフラン‐３‐イル２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐３‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐４‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐５‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐２‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐４‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐５‐イル、テトラヒドロピラン‐２‐イル、テトラヒドロピラン‐３‐イル、テトラヒドロピラン‐４‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐３‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐５‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐６‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐２‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐５‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐６‐イル、モルホリン‐２‐イル、モルホリン‐３‐イル、チオフェン‐２‐イル、チオフェン‐３‐イル、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール‐４‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐４‐イル、チアゾール‐５‐イル、チオピラン‐２‐イル、チオピラン‐３‐イル、チオピラン‐４‐イル、２‐アザチオピラン‐３‐イル、２－アザチオピラン－４－イル、２－アザチオピラン－５－イル、２－アザチオピラン－６－イル、３－アザチオピラン－２－イル、３－アザチオピラン－４－イル、３－アザチオピラン－５－イル、３－アザチオピラン－６－イル、４－アザチオピラン－２－イル、４－アザチオピラン－３－イル、４－アザチオピラン－５－イル、４－アザチオピラン－６－イル、チオラン－２－イル、チオラン－３－イル、チアン－２－イル、チアン－３－イル、チアン－４－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イル、イソオキサゾール－５－イル、フラザン－３－イル、（１，３，４－オキサジアゾール）－２－イル、（１，３，４－オキサジアゾール）－５－イル、（１，２，４－オキサジアゾール）－３－イル、（１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル；及びテトラゾール－５－イルなど）；かつ、
－同じ原子に２つのＲ基が結合している場合、それらは共にその原子に二重結合した基（カルボニル基（＝Ｏ）又はアルケン基（＝Ｃ（Ｒ’）２）のように、各Ｒ’基が同一又は異なっており、Ｈ又は有機基であり、好ましくはＨ又は直鎖又は分岐したＣ１－Ｃ６アルキル基である；
から選択される群からそれぞれ独立に選択される。
Ｒ７及びＲ８は独立して、ニトリル基から選択されてよい。
より典型的には、Ｒ５が独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉなど）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、－ＯＨ基又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝のＣ１～Ｃ６アルコール基、ＮＨ２基又は置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アミノ基、及び置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択されるか、あるいは、同じ原子上に２つのＲ５基があり、それらが共にカルボニル基を形成する。
より典型的には、Ｒ７及びＲ８は各々独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉなど）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はシクロアルキル基、置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、－ＯＨ基又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝のＣ１～Ｃ６アルコール基、ＮＨ２基又は置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アミノ基、及び置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、及びニトリル基選択されるか、あるいは、同じ原子上に２つのＲ７及びＲ８基があり、それらが共にカルボニル基を形成する。
より典型的には、Ｒ１１は、Ｈ、重水素、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉなど）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ＣＦ３；ＮＨ２基又は置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アミノ基、－ＯＨ基又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝のＣ１～Ｃ６アルコール基、及び置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択される。
より典型的には、Ｒ１２は独立して、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択されるか、又は、以下の：－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＮＨＭｅ、ｔ－Ｂｕ、シクロプロピル及び
Figure 2024514539000134

から選択される。
通常、Ｒ３、Ｒ６及びＲ９は各々独立して、Ｈ及び以下の：
－置換又は非置換の直鎖又は分岐Ｃ１～Ｃ６アルキル基（Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｔＢｕ、ペンチル、ヘキシルなど）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６アルキル－アリール基（－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｆ－Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｃｌ－Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｂｒ－Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｉ－Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈなど）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基（ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｆ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、など）；
－置換又は非置換の環状アミン又はアミド基（ピロリジン－３－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、２－ケト－ピロリジニル、３－ケト－ピロリジニル、２－ケト－ピペリジニル、３－ケト－ピペリジニル、及び４－ケト－ピペリジニルなど）；
－置換又は非置換の環状Ｃ３～Ｃ８アルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど）；
－ＯＨ基又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝のＣ１～Ｃ６アルコール基（－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６カルボン酸基（－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨなど）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のカルボニル基（－（ＣＯ）Ｍｅ、－（ＣＯ）Ｅｔ、－（ＣＯ）Ｐｒ、－（ＣＯ）ｉＰｒ、－（ＣＯ）ｎＢｕ、－（ＣＯ）ｉＢｕ、－（ＣＯ）ｔＢｕ、－（ＣＯ）Ｐｈ、－（ＣＯ）ＣＨ２Ｐｈ、－（ＣＯ）ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＯ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－（ＣＯ）ＣＨ２ＮＨ２、－（ＣＯ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、－（ＣＯ）ＣＨ２ＮＭｅ２、－（ＣＯ）－シクロプロピル、－（ＣＯ）－１，３－エポキシプロパン－２－イル；－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＭｅ、－（ＣＯ）ＮＭｅ２、－（ＣＯ）ＮＨＥｔ、－（ＣＯ）ＮＥｔ２、－（ＣＯ）－ピロリジン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）－モルホリン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）－ピペラジン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）－Ｎ－メチルピペラジン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、及び－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２など）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６カルボン酸エステル基（－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＯＥｔ、－ＣＯＯＰｒ、－ＣＯＯ－ｉ－Ｐｒ、－ＣＯＯ－ｎ－Ｂｕ、－ＣＯＯ－ｉ－Ｂｕ、－ＣＯＯ－ｔ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅなど）；
－置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６アミド基（－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＭｅＨ、－ＣＯ－ＮＭｅ２、－ＣＯ－ＮＥｔＨ、－ＣＯ－ＮＥｔＭｅ、－ＣＯ－ＮＥｔ２、－ＣＯ－ＮＰｒＨ、－ＣＯ－ＮＰｒＭｅ、－ＣＯ－ＮＰｒＥｔなど）；
－置換又は非置換のスルホニル基（－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ、－ＳＯ２Ｐｒ、－ＳＯ２ｉＰｒ、－ＳＯ２Ｐｈ、－ＳＯ２－（２，３，又は４）－Ｆ－Ｐｈ、－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＭｅ２、－ＳＯ２ＮＨＥｔ、－ＳＯ２ＮＥｔ２、－ＳＯ２－ピロリジン－Ｎ－イル、－ＳＯ２－モルホリン－Ｎ－イル、－ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＯＭｅ及びＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅなど）；
－置換又は非置換の芳香族基（Ｐｈ－、２－Ｆ－Ｐｈ－、３－Ｆ－Ｐｈ－、４－Ｆ－Ｐｈ－、２－Ｃｌ－Ｐｈ－、３－Ｃｌ－Ｐｈ－、４－Ｃｌ－Ｐｈ－、２－Ｂｒ－Ｐｈ－、３－Ｂｒ－Ｐｈ－、４－Ｂｒ－Ｐｈ－、２－Ｉ－Ｐｈ－、３－Ｉ－Ｐｈ、４－Ｉ－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｆ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｃｌ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｂｒ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｉ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｍｅ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｅｔ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｐｒ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｂｕ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＣＮ）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６））－（ＮＯ２）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＮＨ２）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＣＦ３）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｆ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｃｌ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｂｒ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｉ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｍｅ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｅｔ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｐｒ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｂｕ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＣＮ）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＮＯ２）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＮＨ２）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＣＦ３）２－Ｐｈ－、２－Ｍｅ－Ｐｈ－、３－Ｍｅ－Ｐｈ－、４－Ｍｅ－Ｐｈ－、２－Ｅｔ－Ｐｈ－、３－Ｅｔ－Ｐｈ－、４－Ｅｔ－Ｐｈ－、２－Ｐｒ－Ｐｈ－、３－Ｐｒ－Ｐｈ－、４－Ｐｒ－Ｐｈ－、２－Ｂｕ－Ｐｈ－、３－Ｂｕ－Ｐｈ－、４－Ｂｕ－Ｐｈ－、２－（ＣＮ）－Ｐｈ－、３－（ＣＮ）－Ｐｈ－、４－（ＣＮ）－Ｐｈ－、２－（ＮＯ２）－Ｐｈ－、３－（ＮＯ２）－Ｐｈ－、４－（ＮＯ２）－Ｐｈ－、２－（ＮＨ２）－Ｐｈ－、３－（ＮＨ２）－Ｐｈ－、４－（ＮＨ２）－Ｐｈ－、２－ＭｅＯ－Ｐｈ－、３－ＭｅＯ－Ｐｈ－、４－ＭｅＯ－Ｐｈ－、２－（ＮＨ２－ＣＯ）－Ｐｈ－、３－（ＮＨ２－ＣＯ）－Ｐｈ－、４－（ＮＨ２－ＣＯ）－Ｐｈ－、２－ＣＦ３－Ｐｈ－、３－ＣＦ３－Ｐｈ－、４－ＣＦ３－Ｐｈ－、２－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ－、３－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ－、４－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ－など）；
－芳香族複素環基及び／又は非芳香族複素環基を含む、飽和又は不飽和、置換又は非置換の複素環基（例えば、ピロール－１－イル、ピロール－２－イル、ピロール－３－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、イミダゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピリミジン－６－イル、ピラジン－２－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、２－アザピペリジン－１－イル、２－アザピペリジン－３－イル、２－アザピペリジン－４－イル、３－アザピペリジン－１－イル、３－アザピペリジン－２－イル、３－アザピペリジン－４－イル、３－アザピペリジン－５－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル、ピラン－２－イル、ピラン－３－イル、ピラン－４－イル、２－アザピラン－２－イル、２－アザピラン－３－イル、２－アザピラン－４－イル、２－アザピラン－５－イル、２－アザピラン－６－イル、３‐アザピラン‐２‐イル、３‐アザピラン‐４‐イル、３‐アザピラン‐５‐イル、３‐アザピラン‐６‐イル、４‐アザピラン‐２‐イル、４‐アザピラン‐３‐イル、４‐アザピラン‐４‐イル、４‐アザピラン‐５‐イル、４‐アザピラン‐６‐イル、オキセタン‐２‐イル、オキセタン‐３‐イル、テトラヒドロフラン‐２‐イル、テトラヒドロフラン‐３‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐２‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐３‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐４‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐５‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐２‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐３‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐４‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐５‐イル、テトラヒドロピラン‐２‐イル、テトラヒドロピラン‐３‐イル、テトラヒドロピラン‐４‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐２‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐３‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐５‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐６‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐２‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐３‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐５‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐６‐イル、モルホリン‐２‐イル、モルホリン‐３‐イル、モルホリン‐４‐イル、チオフェン‐２‐イル、チオフェン‐３‐イル、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール‐４‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐４‐イル、チアゾール‐５‐イル、チオピラン‐２‐イル、チオピラン‐３‐イル、チオピラン‐４‐イル、２‐アザチオピラン‐２‐イル、２‐アザチオピラン‐３‐イル、２－アザチオピラン－４－イル、２－アザチオピラン－５－イル、２－アザチオピラン－６－イル、３－アザチオピラン－２－イル、３－アザチオピラン－４－イル、３－アザチオピラン－５－イル、３－アザチオピラン－６－イル、４－アザチオピラン－２－イル、４－アザチオピラン－３－イル、４－アザチオピラン－４－イル、４－アザチオピラン－５－イル、４－アザチオピラン－６－イル、チオラン－２－イル、チオラン－３－イル、チアン－２－イル、チアン－３－イル、チアン－４－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イル、イソオキサゾール－５－イル、フラザン－３－イル、（１，３，４－オキサジアゾール）－２－イル、（１，３，４－オキサジアゾール）－５－イル、（１，２，４－オキサジアゾール）－３－イル、（１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル；及びテトラゾール－１－イル、テトラゾール－２－イル、テトラゾール－５－イルなど）；
基から選択される基から選択される。
好ましくは、Ｒ３、Ｒ６及びＲ９は各々独立して、Ｈ、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝のＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される。
好ましくは、Ｒ１６は、非存在か、又は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、及びＣ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１６はＨである。
ある実施形態では、本願発明は、以下の：
Figure 2024514539000135
Figure 2024514539000136
Figure 2024514539000137
Figure 2024514539000138
Figure 2024514539000139
Figure 2024514539000140
Figure 2024514539000141
Figure 2024514539000142
Figure 2024514539000143
Figure 2024514539000144
Figure 2024514539000145
Figure 2024514539000146
Figure 2024514539000147
Figure 2024514539000148
Figure 2024514539000149
Figure 2024514539000150
Figure 2024514539000151
Figure 2024514539000152
Figure 2024514539000153
Figure 2024514539000154
Figure 2024514539000155
Figure 2024514539000156
Figure 2024514539000157
Figure 2024514539000158
Figure 2024514539000159
Figure 2024514539000160
Figure 2024514539000161
Figure 2024514539000162
Figure 2024514539000163
Figure 2024514539000164
Figure 2024514539000165
Figure 2024514539000166
Figure 2024514539000167
Figure 2024514539000168
Figure 2024514539000169
Figure 2024514539000170
Figure 2024514539000171
Figure 2024514539000172
Figure 2024514539000173
Figure 2024514539000174
Figure 2024514539000175
Figure 2024514539000176
Figure 2024514539000177
Figure 2024514539000178
Figure 2024514539000179
Figure 2024514539000180
Figure 2024514539000181
Figure 2024514539000182
Figure 2024514539000183
Figure 2024514539000184
Figure 2024514539000185
Figure 2024514539000186
Figure 2024514539000187
Figure 2024514539000188
Figure 2024514539000189
Figure 2024514539000190
Figure 2024514539000191
Figure 2024514539000192
Figure 2024514539000193
 の、いずれかから選択される式を含むＰＡＲＰ７阻害剤化合物を提供する。
本願発明の化合物を、その構造に関して上記で詳細に説明した。疑義を避けるべく、本願発明で用いる化合物は、各構造の、以下の：
－単離された鏡像異性体、又は
－２つ以上の鏡像異性体の混合物、又は
－２つ以上のジアステレオマー及び／若しくはエピマーの混合物、又は
－ラセミ混合物、又は
－１つ以上の互変異性体
による化合物又は組成物を含んでよい。
化合物１１６の場合、これは活性エナンチオマーであり、2つののナンチオマーのラセミ混合物をＤａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫキラルクロマトグラフィーカラムに適用した場合に第一画分として溶出する。
化合物３３、６２、６３及び２７３の場合、これらは各々活性エナンチオマーであり、二つのエナンチオマーのラセミ混合物をＤａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫキラルクロマトグラフィーカラムに適用した場合に第二画分として溶出する。
以下の化合物対：６４及び６５、７０及び７１、７２及び７３、７５及び７６、８５及び８６、８７及び８８、８９及び９０，１１９及び１２０、１２２及び１２３，１２９及び１３０、１３７及び１３８、１４２及び１４３、１４８及び１４９、１５１及び１５２、１５５及び１１５６、１６０及び１６１、１６２及び１６３、１６８及び１６９、１７４及び１７５、１７６及び１７７、１７８及び１７９、１８５及び１８６、１８７及び１８８、１８９及び１９０、２０１及び２０２、２０９及び２１０、２１１及び２１２、２２１及び２２２、２２３及び２２４、２４３及び２４４、２４５及び２４６、２４８及び２４９、２５０及び２５１、２５３及び２５４、２５５及び２５６、２５８及び２５９、２６２及び２６３、２６４及び２６５、２６６及び２６７、２７４及び２７５、２７８及び２７９、２８０及び２８１、２８３及び２８４、２８６及び２８７、２８８及び２８９、２９１及び２９２、２９３及び２９４、２９７及び２９８、３０４及び３０５、３０６及び３０７、３０８及び３０９、３１０及び３１１、３１２及び３１３、３１８及び３１９、３２１及び３２２、３２３及び３２４、３２５及び３２６、３２７及び３２８、３２９及び３３０、３３１及び３３２、３３５及び３３６、３３８及び３３９、３４２及び３４３、３４４及び３４５、３４７及び３４８、３４９及び３５０、３５１及び３５２、３５３及び３５４、３５５及び３５６、３６５及び３６６、３６８及び３８９、３７０及び３７１、３７２及び３７３、３７４及び３７５、３７６及び３７７、３８６及び３８７、３８８及び３８９、３９２及び３９３、３９５及び３９６、３９７及び３９８、３９９及び４００、４０５及び４０６、４１１及び４１２，４１４及び４１５、４１６及び４１７、４１８及び４１９、４２０及び４２１、４２２及び４２３、４２６及び４２７、４２９及び４３０、４３１及び４３２、４３５及び４３６、４３７及び４３８、４３９及び４４０，４４２及び４４３、４４４及び４４５，４４８及び４４９、４５０及び４５１、４５２及び４５３、４５４及び４５５、４５６及び４５７、４５８及び４５９、４６０及び４６１、４６２及び４６３、４６４及び４６５、４６６及び４６７、４６８及び４６９、４７２及び４７３、４７４及び４７５、４７６及び４７７、４７９及び４８０、４８１及び４８２、４８３及び４８４、４８５及び４８６、４９０及び４９１、４９２及び４９３、４９４及び４９５、４９６及び４９７、４９８及び４９９，並びに５００及び５０１の場合、これらは各々一対のエナンチオマーであり、２つのエナンチオマーのラセミ混合物をＤａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫキラルクロマトグラフィーカラムに適用すると、それぞれ第１及び第２画分として溶出する。
本明細書に記載される化合物は、医薬で用いるために提供されてよい。本願発明の文脈では、医薬用途は、化合物のＰＡＲＰ７阻害効果によって促進される用途である限り、特に限定されない。したがって、本願発明の化合物は、ＰＡＲＰ７阻害剤を用いて予防、改善又は治療することができるあらゆる疾患、状態又は障害に用いることができる。通常、これは、がん、感染症、中枢神経系疾患又は障害、及び疼痛状態から選択される疾患状態及び／又は障害を含む。
疾患、状態又は障害ががんである場合、そのがんがＰＡＲＰ７阻害剤を用いることによって治療、予防又は改善されうるものであれば、特に限定されない。したがって、がんは以下の：眼、脳（神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、星細胞腫など）、脊髄、腎臓、口唇、咽頭、口腔、鼻腔、小腸、結腸、副甲状腺、胆嚢、頭頸部、乳房、骨、胆管、子宮頸部、心臓、下咽頭腺、肺、気管支、肝臓、皮膚、尿管、尿道、睾丸、膣、肛門、喉頭腺、卵巣、甲状腺、食道、上咽頭腺、下垂体、唾液腺、前立腺、膵臓、副腎のがんを含む固形又は液体の腫瘍；子宮内膜がん、口腔がん、黒色腫、神経芽細胞腫、胃がん、血管腫症、血管芽細胞腫、褐色細胞腫、膵臓嚢胞、腎細胞がん、ウィルムス腫瘍、扁平上皮がん、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、横紋筋、肝細胞がん、ＰＴＥＮ Ｈａｍａｒｔｏｍａ－Ｔｕｍｏｒ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＰＨＴＳ）（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｃｌｏｓ病、Ｃｏｗｄｅｎ症候群、Ｐｒｏｔｅｕｓ症候群、Ｐｒｏｔｅｕｓ様症候群など）、白血病及びリンパ腫（急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大顆粒性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントルリンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫）から選択され、好ましくはがんは、食道がん、頭頸部がん、非小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、乳がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小細胞肺がん、黒色腫、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん及び皮膚乳頭腫から選択される。
疾患が感染症である場合、その疾患がＰＡＲＰ７阻害剤を用いることによって治療、予防又は改善されうるものであれば、特に限定されない。しかしながら、通常、感染症は細菌感染及びウイルス感染、好ましくは呼吸器感染、免疫系感染、腸管感染及び敗血症から選択される。当該ウイルス性呼吸器感染としては、インフルエンザ及びコロナウイルス感染、特にインフルエンザＡ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染があげられる。
疾患、状態又は障害が中枢神経系疾患、状態又は障害である場合には、その疾患、状態又は障害がＰＡＲＰ７阻害剤を用いることによって治療、予防又は改善されうるものであれば、特に限定されない。しかしながら、中枢神経系疾患、状態又は障害としては、通常、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、疼痛、精神疾患、多発性硬化症、パーキンソン病及びＨＩＶ関連神経認知機能低下があげられる。
疾患、状態又は障害が疼痛状態である場合、その状態がＰＡＲＰ７阻害剤を用いることによって治療、予防又は改善されうるものであれば、特に限定されない。通常、疼痛状態は疼痛性疼痛又は神経障害性疼痛であり、がん関連疼痛及び末梢神経障害等の慢性疼痛状態である。
本願発明はまた、上記に定義された化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は特に限定されないが、通常、医薬的に許容される添加剤及び／又は賦形剤をさらに含む。医薬組成物において、上記に定義された化合物は、上記に記載された形態で存在してもよいが、代わりに、生物学的利用性、溶解性及び／又は活性を改善するのに適した形態であってもよく、及び／又は製剤を改善するのに適した形態であってよい。したがって、化合物は、薬学的に許容される塩、水和物、酸、エステル、又は他の代わりに適した形態であってよい。通常、組成物は、上記に定義された疾患、状態又は障害を治療するためのものである。ある実施形態では、化合物は、医薬製剤を改善するために、医薬的に許容される塩又は化合物の他の代替形態として組成物中に存在することができる。
ある実施形態では、医薬組成物は、がんを治療するための組成物であり、さらに、がんを治療するためのさらなる薬剤を含む。がんを治療するためのさらなる薬剤は、がん治療に何らかの有用性を提供するのであれば、特に限定されない。しかしながら、通常、がんを治療するためのさらなる薬剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、老化防止剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、ＤＮＡ損傷修復経路阻害剤、非受容性チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤（抗腫瘍ワクチン、腫瘍溶解性ウイルス；抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ－１、抗ＯＸ－４０、抗４１ＢＢ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ３、抗ＧＩＴＲなどの免疫刺激抗体；新規アジュバント、ペプチド、サイトカイン、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ－Ｔ）、ＩＤＯ及びＴＤＯ阻害剤などの低分子免疫調整剤、又は、ＳＴＩＮＧ、ＴＬＲ－９又はＲＩＧ－Ｉヘリカーゼ作動薬などのパターン認識受容体作動薬、腫瘍微小環境調整剤、及び、抗血管新生剤）、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、Ｒａｓ阻害剤及びＲａｆ阻害剤などの細胞増殖阻害剤、プロアポトーシス剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、からなる群から選択される。
さらに他の実施形態では、本願発明は、がんを治療するための薬剤キットを提供し、この薬剤キットは、以下の：
（ａ）上記に定義された化合物；かつ、
（ｂ）がんを治療するためのさらなる薬剤であって、好ましくは、がんを治療するためのさらなる薬剤が、以下の；抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、老化防止剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、ＤＮＡ損傷修復経路阻害剤、非受容性チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤（抗腫瘍ワクチン、腫瘍溶解性ウイルス；抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ－１、抗ＯＸ－４０、抗４１ＢＢ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ３、抗ＧＩＴＲなどの免疫刺激抗体；新規アジュバント、ペプチド、サイトカイン、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ－Ｔ）、ＩＤＯ及びＴＤＯ阻害剤などの低分子免疫調整剤、又は、ＳＴＩＮＧ、ＴＬＲ－９又はＲＩＧ－Ｉヘリカーゼ作動薬などのパターン認識受容体作動薬、腫瘍微小環境調整剤、及び、抗血管新生剤）、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、Ｒａｓ阻害剤及びＲａｆ阻害剤などの細胞増殖阻害剤、プロアポトーシス剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、からなる群から選択される；
を含み、ここで、前記化合物及び前記さらなる薬剤は、同時、順次又は別々に投与するのに適する。
本願発明により、さらに、疾患及び／又は状態及び／又は障害を治療する方法が提供されるが、当該方法は、上記に定義された化合物、組成物、又はキットを患者（又は被験者）に投与することを含む。当該方法は、通常、本明細書に記載されるいかなる疾患状態又は障害を治療する方法である。通常の実施形態では、当該方法は、がんを治療する方法である。好ましくは、当該方法は、上記に定義された化合物又は組成物及び上記に定義されたがんを治療するためのさらなる薬剤を患者（又は被験者）に投与することを含む。化合物又は組成物及びさらなる薬剤は、関与する薬剤及び患者及び指示されたがんに応じて、同時に、順次又は別々に投与することができる。
通常、上記及び以下のいずれにおいても本願発明のすべての実施形態では、患者（又は被験者）は動物であり、通常、イヌ及びネコを含む哺乳動物であり、より典型的にはヒトである。
本願発明により、さらに、上記に定義された化合物の合成方法が提供されるが、当該方法は、（ｉ）置換基Ｒ１の部分がある環Ａ及びＢを含む第一の反応物と、（ｉｉ）置換基Ｒ１の残りを含む第二の反応物との間で反応を行い、ＰＡＲＰ７阻害剤化合物を形成することを含む。
一の通常の方法では、第一の反応物は、以下の一般式：
Figure 2024514539000194
 で表される化合物を含み、かつ、第二の反応物は、以下の一般式：
Figure 2024514539000195
 （式中、Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して、反応中に除去される置換基であり；かつ、Ｘ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、ｍ、ｎ及びｐは本明細書に定義されるとおりである）
で表される化合物を含む。
通常の実施形態では、この合成方法は、アミド形成、求核置換又はＭｉｃｈａｅｌ付加反応に適した条件下で反応することによって実施される。当業者は、適当な出発物質に応じて既知の合成技術を参照して、反応条件を選択することができる。ある実施形態では、本方法は、１つ以上のさらなる置換工程を含む。例示的な合成は、本明細書の実施例に示される。
通常、上記の式（及び本明細書のすべての式）は、非立体異性体の形で示される。疑義を避けるべく、本開示全体を通して、単一の式は、特定の構造のすべての可能な立体異性体を表すことを意図しており、その式に対応するすべての可能な単離エナンチオマー、対応するエナンチオマーのすべての可能な混合物を含む。
さらに、上記の式（及び本明細書のすべての式）は、対応する式に対応するすべての互変異性体を表すことを意図する。
さらに、ＰＡＲＰ７阻害剤化合物が開示されるが、当該化合物は、以下の式：
Figure 2024514539000196
 （式中、Ｘ１は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｙは各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、
Ｚ１及びＺ２は同一でも異なってもよく、
Ｚ１は独立して、Ｃ又はＮであり、
Ｚ２は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘ１は各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｙは各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｚ１は各々独立して、さらにＨ又は置換又は非置換の有機基で置換されてよく、
Ｚ２は独立して、さらにＨ又は置換又は非置換の有機基で置換されてよく、
ｍは１、２、３又は４であってよく、
ｎは１、２、３又は４であってよく、
環Ａのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってよいが、Ｘ１がＯ又はＳのとき、そのＸ１への結合は単結合であり、
環Ｂのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってよいが、Ｘ１又はＺ２がＯ又はＳのとき、そのＸ１又はＺ２への結合は単結合であり、
かつ、
Ｒ１は単結合、又は二重結合によってＺ１に結合することができ、以下の式：
Figure 2024514539000197
 （式中、
Ｑは各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、かつ、単一結合又は二重結合によって、他のＱ又はＺ３に結合することができ、かつ、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
２つ以上のＱ原子は、それらの置換基とともに環を形成してよく、
ｐは２～８の整数であり、
Ｚ３は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、かつ、さらに、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｘ２は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから、好ましくはＣ及びＮから、選択され、
ｒは１～５の整数であり、
ｓは独立して１～５の整数であり、
ここで、Ｑ１はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、単一結合又は二重結合によってＺ３及びＲ４に結合し、非置換であってよく、あるいはＨ又は有機基で置換されてよく、
Ｒ４は置換又は非置換の炭素環又は複素環を含む置換又は非置換の有機基であり、
Ｚ３及びＸ２原子が含まれる環の結合は各々独立して、二重結合又は単一結合であってよく、ただし、Ｘ２がＯ又はＳの場合、そのＸ２への結合は単一結合であり、
Ｒ５は各々独立して、前記Ｒ５に結合しているＸ２原子への結合の数及びその原子価によって存在又は非存在であり、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換される）
の置換基であり、
Ｒ２は存在又は非存在であってよく、存在する場合は、単結合又は二重結合によってＺ２に結合し、かつ、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換される）
を含む。
通常、Ｚ２がＣの場合、Ｒ２が存在し、かつ、置換又は非置換の有機基から選択される。
さらに、以下の式：
Figure 2024514539000198
 （式中、Ｘ１は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｙは各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、
Ｚ１及びＺ２は同一でも異なってもよく、
Ｚ１は独立して、Ｃ又はＮであり、
Ｚ２は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘ１は各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｙは各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
Ｚ１は各々独立して、さらにＨ又は置換又は非置換の有機基で置換されてよく、
Ｚ２は独立して、さらにＨ又は置換又は非置換の有機基で置換されてよく、
ｍは１、２又は３であってよく、
ｎは１、２又は３であってよく、
環Ａのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってよいが、Ｘ１がＯ又はＳのとき、そのＸ１への結合は単結合であり、
環Ｂのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってよいが、Ｘ１又はＺ２がＯ又はＳのとき、そのＸ１又はＺ２への結合は単結合であり、かつ、
Ｒ１は本明細書に定義されるとおりである）
を含む化合物である、ＰＡＲＰ７阻害剤化合物が開示される。
本明細書及び特許請求の範囲全体で用いられる用語「含む」は、「包含する（あげられる）、又は、からなる」を意味する。用語は、少なくとも用語に続く特徴を含むことを示し、明示的に言及されていない他の特徴を含むことを除外しない。用語は、用語に続く特徴のみで構成される実体を示すこともできる。
本願発明に関する化合物の存在する場合に、ＣＴ２６がん細胞及びＭＣ３８がん細胞におけるＩ型インターフェロン産生が誘導されることを示す図である。
本願発明を、以下の具体的な実施形態及び添付図面を参照して、実施例のみによって、より詳細に説明する。
本願発明の化合物の例示的合成
本願発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質及び既知の反応を用いて合成することができる。
様々な化合物の例示的合成を以下に示す。
１． ６－（４－（３－（（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの合成（化合物１）
Figure 2024514539000199
 ４－ブロモ－３－ヒドロキシイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（１００２）の調製
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１．９ｍＬ、１１．５ｍＭｏｌ）の撹拌溶液にＮ２下－２０°ＣでｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ、４．８ｍＬ、１１．５ｍＭｏｌ）を滴加した。－５０°Ｃに冷却した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ安息香酸１００１（１ｇ、５ｍＭｏｌ）を滴加し、反応混合物を－５０°Ｃで２時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ、２５．０ｍＭｏｌ）をこの温度で滴加した。得られた反応混合物を室温までゆっくりと加温し、さらに１４時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注意深く注ぎ、１０分間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で二度洗浄した。得られた水層を０°Ｃで１Ｍ ＨＣｌ水性で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を結合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０：２０～０：１００）で精製した。濃縮後、得られた固体をＰＥ（ｘｍＬ）で粉砕し、淡黄色固体として４－ブロモ－３－ヒドロキシイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン１００２（０．２ｇ、純度９５％、収率１６％）を得た。
Ｃ８Ｈ５ＢｒＯ３［Ｍ－Ｈ］－ｍ／ｚ ２２６．９３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２２７であった。
５－ブロモフタラジン－１（２Ｈ）－オン（１００３）の調製
４－ブロモ－３－ヒドロキシイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン１００２（１００ｍｇ，０．４４ｍＭｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）にヒドラジン水和物（８０％、１３６．３ｍｇ，２．１８ｍＭｏｌ）を１部加えた。反応混合物を８０°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨ（５ｍＬ×２）ですすぎ、次いで真空中で乾燥し、白色針として５－ブロモフタラジン－１（２Ｈ）－オン１００３（９０ｍｇ、純度９５％、収率８７％）を得た。
Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２２４．９７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２２５であった。
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（１００４）の調製
撹拌棒、凝縮器及びＮ２で完全にパージしたゴム隔壁を備えた三ネックフラスコに、５－ブロモフタラジン－１（２Ｈ）－オン１００３（２ｇ、８．９ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６５ｇ、０．８ｍＭｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（５．６５ｇ、２２．２ｍＭｏｌ）及び酢酸カリウム（２．６２ｇ、２６．７ｍＭｏｌ）を導入した。フラスコは、シリンジでＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加する前に、もう一度Ｎ２でパージした。得られた混合物を１００°Ｃで１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を冷水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：８０～０：１００）で精製し、白色固体として５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン１００４（０．５ｇ、純度９５％、収率１９％）を得た。
Ｃ１４Ｈ１７ＢＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２７２．１４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２７３であった。
３－（（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）メチル）安息香酸メチル（１００５）の調製
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン１００４（５００ｍｇ，１．８４ｍＭｏｌ）及び３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（４６３ｍｇ，２．０２ｍＭｏｌ）の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ，４：１）中の撹拌溶液にＫ３ＰＯ４（１１７０ｍｇ，５．５１ｍＭｏｌ）を室温で添加した。Ｐｄ（ｐｄｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１５０ｍｇ，０．１８ｍＭｏｌ）を添加する前に５分間反応混合物中に窒素をパージし、その後さらに５分間Ｎ２で混合物をパージした。反応混合物を８０°Ｃで１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６０：４０～０：１００で溶出）で精製し、３－（（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）メチル）安息香酸メチル１００５（５００ｍｇ、純度８５％、収率７８％）を褐色固体として得た。
Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２９５．１１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２９５であった。
３－（（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）メチル）安息香酸（１００６）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ，３：１）中のメチル３－（（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）メチル）安息香酸１００５（５００ｍｇ，１．７０ｍＭｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２０３ｍｇ，８．４９ｍＭｏｌ）を添加した。混合物を５０°Ｃで１時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水相を１Ｍ ＨＣｌ 水溶液で酸性化してｐＨ＝４～５にした。得られた固体を濾過により収集し、真空中で乾燥して、灰色固体として３－（（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）メチル）安息香酸１００６（３５０ｍｇ、純度８５％、収率６２％）を得た。
Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３＋ｍ／ｚ ２８１．０９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２８１であった。
６－（４－（３－（（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル（１）の調製
ＤＣＭ中の３－（（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）メチル）安息香酸１００６（１５０ｍｇ，０．５４ｍＭｏｌ）の溶液（１５ｍＬ）にＨＡＴＵ（３０５ｍｇ，０．８０ｍＭｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０８ｍｇ，１．６１ｍＭｏｌ）及び６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル塩酸塩（１３２ｍｇ，０．５９ｍＭｏｌ）を室温で連続的に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し続けた。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をプレＨＰＬＣ（柱：シムパックＧＩＳＴ ５ ｕｍ Ｃ１８ ２０ ｘ ２５０ｍＭ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：３５－７５）で精製し、白色固体として６－（４－（３－（（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル１（３５．７ｍｇ、純度９９％、収率１４％）を得た。
Figure 2024514539000200
 Ｃ２６Ｈ２２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５１．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４５１であった。
２． １－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オンの合成（化合物１０）
Figure 2024514539000201
 １－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（１１０２）の調製
０°ＣのＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％質量、１．５６ｇ、３９．１ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル１１０１（５ｇ、３２．６ｍＭｏｌ）を部分的に加えた。０°Ｃで１５分撹拌した後、２－ブロモ酢酸エチル（６ｇ、３５．９ｍＭｏｌ）を滴下し、反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０～６０：４０で溶出）で精製し、オフホワイト固体としてエチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート１１０２（７ｇ、純度９０％、収率８０％）を得た。
Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２４０．１２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２４０であった。
エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１１０３）の調製
エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（（７ｇ、２９．３ｍＭｏｌ）１１０２）をかき混ぜながらＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、続いてＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を０°Ｃで均一に攪拌し、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（６４ｇ，１１７．２ｍｏｌ）をその部分に加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、さらに３０分間攪拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０）で精製し、標題化合物エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩１１０３（３ｇ、純度９５％、収率３８％）を黄色固体として得た。
Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２５４．１０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２５４であった。
２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］－ピリダジン－１－イル）－酢酸エチル（１１０４）の調製
エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート１１０３（３ｇ、１１．８ｍＭｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（３０ｍＬ）に、Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８０％質量、１．１１ｇ、１７．７ｍＭｏｌ）を１回に分けて加えた。反応混合物を１００°Ｃで１時間攪拌しながら加熱した。溶媒の大部分は減圧下で蒸発（５５°Ｃ）により除去した。残渣を氷水浴中で冷却した。生成した沈殿物を採取し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。固体を真空中で乾燥（５５°Ｃ）し、黄色固体として２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］－ピリダジン－１－イル）－酢酸エチル１１０４（１．９ｇ、純度９５％、収率６９％）を得た。
Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ３＋ｍ／ｚ ２２２．０９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２２２であった。
酢酸エチル２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）（１１０５）の調製
エチル２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］－ピリダジン－１－イル）－酢酸１１０４（１．４５ｇ、６．６ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．２６ｇ、３３．０ｍＭｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の室温溶液にＳＥＭＣｌ（５．５ｇ、３３．０ｍＭｏｌ）を加えた。添加後、反応溶液を８０°Ｃで１時間加熱した。得られた反応溶液を冷水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０から４０：６０で溶出する）で精製し、オフホワイト固体として酢酸エチル２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）１１０５（２ｇ、純度９５％、収率８１％）を得た。
Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５２．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３５２であった。
１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１１０６）の調製
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．３１ｇ、８．１ｍＭｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル１１０５（１．９ｇ、５．４ｍＭｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴加し、その間温度を０－５°Ｃに保った。反応混合物をこの温度でさらに１時間撹拌した。水（０．３ｍＬ）及び１３％ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）水溶液を滴加した後、混合物をさらに３０分間攪拌した。得られた混合物を珪藻土を通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで完全に洗浄した。濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０）で精製し、黄色固体として１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１１０６（１ｇ、純度８５％、収率５９％）を得た。
Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３１０．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３１０であった。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパノエート（１１０７）の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１１０６（５００ｍｇ、１．６１ｍＭｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、分割したＮａ（７４ｍｇ、３．２２ｍＭｏｌ、２ｅｑ）を室温で添加した。３０分間攪拌した後、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１９ｍｇ、４．８３ｍＭｏｌ、３ｅｑ）をその部分に添加した。反応混合物を室温でさらに５時間攪拌した。反応溶液を吸い出し（残りのＮａを新鮮なＴＨＦに懸濁し、ＥｔＯＨとＨ２Ｏで急冷した）、冷水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６０：４０～３０：７０で溶出）で精製し、無色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパノエート１１０７（５３０ｍｇ、純度９５％、収率７１％）を得た。
Ｃ２１Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４３８．２４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４３８であった。
３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸（１１０８）の調製
ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸塩１１０７（５３０ｍｇ，１．２１ｍＭｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、黄色固体として３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸１１０８（３００ｍｇ、純度８５％、収率８４％）を得た。
Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２５２．１０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２５２であった。
１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１０）の調製
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸１１０８（１５０ｍｇ，０．６０ｍＭｏｌ）の溶液に２－メチルイミダゾール（１２３ｍｇ，１．４９ｍＭｏｌ）、ＴＣＦＨ（２０１ｍｇ，０．７１ｍＭｏｌ）及び２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン塩酸塩（２０９ｍｇ，０．７８ｍＭｏｌ）を室温で連続的に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し続けた。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０）及びプレＨＰＬＣ（柱：ジェミニ５ ｕｍ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍＭ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：３０－７０）により精製し、白色固体として１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１０（３０．９ｍｇ、純度９９％、収率１０％）を得た。
Figure 2024514539000202
 Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４６６．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）はｃａｌｃｄは４６６であった。
３．５－（（（１－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物３３）のエナンチオマの合成
Figure 2024514539000203
 ５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（１２０１）の調製
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、０．７８ｇ、１９．６ｍＭｏｌ）の撹拌懸濁液に、０°Ｃの窒素下で部分的に５－ブロモフタラジン－１（２Ｈ）－オン１００３（２．２ｇ、９．８ｍＭｏｌ）を加え、さらに１０分間撹拌した。ＳＥＭ－Ｃｌ（２．４５ｇ、１４．７ミリモル）を加えた後、反応混合物を室温まで加温し、さらに１６時間撹拌した。得られた反応混合物を冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０～４０：６０で溶出）淡黄色油として５－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン１２０１（１．３ｇ、純度９５％、収率３５％）を得た。
Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５５．０５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３５５，３５７であった。
５－ヒドロキシ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（１２０２）の調製
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ，１：１）中の５－ブロモ－２－（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン１２０１（５００ｍｇ，１．４１ｍＭｏｌ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ，０．０７ｍＭｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰＨＯＳ（６０ｍｇ，０．１４ｍＭｏｌ）及びＫＯＨ（２４０ｍｇ，４．２３ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出性石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～９０：１０）により精製し、黄色固体として５－ヒドロキシ－２－（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン１２０２（３２１ｍｇ、純度９０％、収率７８％）を得た。
Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２９３．１３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２９３であった。
２－（（１－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）オキシ）プロパン酸メチル（１２０３）の調製
アセトン（５ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン１２０２（２００ｍｇ，０．６８５ｍＭｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ，２．０５８ｍＭｏｌ）及び２－ブロモプロパン酸メチル（２３５ｍｇ，１．０２９ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を８０°Ｃで３時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル溶出／ＥｔＯＡｃ＝９５：５～７５：２５）で精製し、２－（（１－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）オキシ）プロパン酸メチル１２０３（２４６ｍｇ、純度９０％、収率９５％）を黄色固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３７９．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３７９であった。
５－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（１２０４）の調製
メチル２－（（１－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）オキシ）プロパノエート１２０３（５００ｍｇ，１．３２２ｍＭｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）にＬｉＣｌ（２２４ｍｇ，５．２９１ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ，５．２９１ｍＭｏｌ）を部分的に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、白色固体として５－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン１２０４（４６０ｍｇ、純度９０％、収率９９％）を得た。
Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５１．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３５１であった。
５－（（（１－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（１２０５）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン１２０４（２００ｍｇ，０．５７１ｍＭｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０質量％、４６ｍｇ、１．１４３ｍＭｏｌ）を０°Ｃで添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで混合物に２－クロロ－１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２１１ｍｇ，０．６８５ｍＭｏｌ）を室温でその部分ずつ添加し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製し、白色固体として５－（（（１－（２－オキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン１２０５（１７０ｍｇ、純度９０％、収率４８％）を得た。
Ｃ２８Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２３．２５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６２３であった。
５－（（（１－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（３３ラセミ体）の調製
５－（（１－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン１２０５（１５０ｍｇ，０．２４１ｍＭｏｌ）をＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をＮ２下で室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を調製ＨＰＬＣ（柱：ジェミニ５ ｕｍ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍＭ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：２５－６５）で精製し、白色固体として５－（（（１－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）フタラジン－１（２Ｈ）－オン３３ラセミ体（８４ｍｇ、純度９７％、収率７１％）を得た。
Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９３．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９３であった。
５－（（（１－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン－２－イル）オキシ）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（３３）のキラル分解
化合物３３（ラセミ体）をＳＦＣ（カラム：ダイセルキラルパックＯＪ－Ｈ ２５０ｍｍ×２０ｍＭ Ｉ．Ｄ．，５μｍｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％（ＮＨ３）］＝７０／３０）によって分離し、減圧下で濃縮して、第一画分を化合物３３エナンチオマー１（２６．７ｍｇ，純度９９％、ｅｅ％：１００，白色固体）として、第二画分を化合物３３エナンチオマー２（２５ｍｇ，純度９９％、ｅｅ％：１００，白色固体）として得た。
化合物３３エナンチオマー１
Figure 2024514539000204
 Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９３．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９３であった。
化合物３３エナンチオマー２
Figure 2024514539000205
 Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９３．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９３であった。
４．１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物５０）の調製
Figure 2024514539000206
 エチル（Ｚ）－二－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４，４－ジエトキシ－三－オキソブタン酸エステル（１３０２）の調製
エチル４，４－ジエトキシ－三－オキソブタン酸エステル１３０１（４ｇ，０．０１８３ｍｏｌ）のキシレン溶液（４０ｍＬ）にＤＭＦ－ＤＭＡ（４．３６ｇ，０．０３６６ｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０°Ｃで２時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｚ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４，４－ジエトキシ－３－オキソブタン酸エチル１３０２（４ｇ、純度６０％、収率４８％）を褐色液体として得、次の工程で直接使用した。
Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２７４．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２７４であった。
５－（ジエトキシメチル）－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１３０４）の調製
エチル（Ｚ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４，ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４－ジエトキシ－３－オキソブタン酸塩１３０２（４ｇ，０．０１４６ｍｏｌ）及び塩酸アミノグリシン酸エチル１３０３（２．２３ｇ、０．０１４６ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．６６ｇ、０．０４３８ｍＭｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、黄色液体として５－（ジエトキシメチル）－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル１３０４（３．２ｇ、純度９０％、収率６０％）を得た。
Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２９．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３２９であった。
酢酸エチル２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）（１３０５）の調製
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル５－（ジエトキシメチル）－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート１３０４（３．２ｇ，０．００９７ｍｏｌ）の溶液にコンを添加した。ＨＣｌ（０．１８ｇ、０．００４８ｍＭｏｌ）及びＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８０％質量、０．６１ｇ、０．００９７ｍＭｏｌ）。混合物を１００°Ｃで２時間攪拌した。ＡｃＯＨを減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０：１０～８０：２０）により精製し、白色固体として酢酸エチル２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）１３０５（０．７ｇ、純度９０％、収率２８％）を得た。
Ｃ９Ｈ１０Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２２３．０８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ２２３であった。
酢酸エチル２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）（１３０６）の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の酢酸エチル２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）（１３０５）（７３０ｍｇ，３．２８５ｍＭｏｌ）の溶液にＳＥＭＣｌ（８２１ｍｇ，４．９２８ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２７３．７８ｍｇ，９．８５６ｍｏｌ）を室温で加えた。次に、反応混合物を８０°Ｃで２時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を冷水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、白色固体として酢酸エチル２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）１３０６（７００ｍｇ、純度９５％、収率５７％）を得た。
Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５３．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３５３であった。
１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（１３０７）の調製
ＴＨＦ ２０ｍＬ中の酢酸エチル２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）１３０６（６９０ｍｇ，１．９５２ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に、０°ＣでＬｉＡｌＨ４（１１４ｍｇ，２．９２８ｍＭｏｌ）を部分的に加えた。混合物を０°Ｃで５分間撹拌し、反応混合物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）、ＮａＯＨ（水１５％質量、０．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）で連続的に急冷した。得られた混合物を珪藻土を通して濾過し、ＤＣＭで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１３０７（６００ｍｇ、純度９０％、収率８８％）を得た。
Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３１１．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは，３１１であった。
エチル（Ｅ）－３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）アクリレート（１３０９）の調製
１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１の溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１３０７（３００ｍｇ，０．９６３ｍＭｏｌ）を室温で逐次的にプロピオン酸エチル１３０８（９４ｍｇ，０．９６３ｍＭｏｌ）及びＰ（ｎ－Ｂｕ）３（１９ｍｇ，０．０９６３ｍＭｏｌ）を添加した。次いで、溶液を室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０から３０：７０で溶出する）で精製し、エチル（Ｅ）－３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）アクリレート１３０９（２００ｍｇ、純度９５％、収率４８％）を黄色油として得た。
Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ ４３１．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ））のｃａｌｃｄは，４３１であった。
３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸エチル（１３１０）の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）アクリレート１３０９（２００ｍｇ，０．４８８ｍＭｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１７ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。反応溶液を珪藻土を通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸エチル１３１０（１９０ｍｇ、純度９５％、収率８９％）を黄色油として得た。
Ｃ１８Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４１１．２０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは，４１１であった。
３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸エチル（１３１１）の調製
ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）中の３－（２－（４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸エチル１３１０（１９０ｍｇ，０．４６１７ｍＭｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応をさらに１６時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸エチル１３１１（２００ｍｇ、純度６０％、収率９２％）を黄色油として得た。
Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２８１．１２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは，２８１であった。
３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸（１３１２）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ，３：１）中のエチル３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸１３１１（２００ｍｇ，０．７１３６ｍＭｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（５１ｍｇ，２．１４１ｍＭｏｌ）を添加した。混合物を５０°Ｃで１時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４～５に酸性化した。残渣をＣ１８カラム（移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：４０－６０）で精製し、白色固体として３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸１３１２（３５ｍｇ、純度９７％、収率１８％）を得た。
Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２５３．０９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２５３であった。
１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物５０）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（２－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸１３１２（３５ｍｇ，０．１３９ｍＭｏｌ）の溶液に２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン塩酸塩Ｉｎｔ ３（４８ｍｇ，０．２０８ｍＭｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ，０．６９４ｍＭｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％ＥｔＯＡｃ中、１３２ｍｇ、０．２０８ｍＭｏｌ）を室温で連続的に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し続けた。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：４０－６０）で精製し、白色固体として１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン５０（１０ｍｇ、純度９７％、収率１４％）を得た。
Figure 2024514539000207
 Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４６７．１７のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４６７であった
５．１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物６０）の合成
Figure 2024514539000208
 ５－ブロモ－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（１４０４）の調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル１４０１（５．０ｇ、３２．６４ｍＭｏｌ）の溶液にＮＢＳ（５．８ｇ、３２．６４ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８°Ｃで１時間攪拌した。ＬＣＭＳが１４０２が完全に形成することを示した後、ＮａＨ（６．５ｇ、１６３．２０ｍＭｏｌ、６０％質量）を反応混合物に添加した。反応混合物を０°Ｃで３０分間撹拌した後、２－ブロモ酢酸エチル１４０３（６．５ｇ、３９．１７ｍＭｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１４０２が完全に消費されるまで１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷した。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５から７０：３０で溶出する）で精製し、白色固体として５－ブロモ－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル１４０４（９．２９ｇ、純度９０％、収率８１％）を得た。
Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３１８．０３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３１８／３２０であった。
５－ブロモ－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（１４０５）の調製
５－ブロモ－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル１４０４（４．０ｇ、１２．６２ｍＭｏｌ）をかき混ぜながらＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、続いてＡｃＯＨ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を０°Ｃで均一に攪拌し、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）をその部分に加えた（２８ｇ、５０．４７ｍＭｏｌ）。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、さらに３０分間攪拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０で溶出）で精製し、黄色固体として５－ブロモ－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル１４０５（２．３ｇ、純度９０％、収率４９％）を得た。
Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３３２．０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ））のｃａｌｃｄは３３２／３３４であった。
酢酸エチル２－（２－ブロモ－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）（１４０６）の調製
５－ブロモ－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル１４０５（２．０ｇ、６．０４ｍＭｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液にＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８０％質量、１．２ｇ、３０．２０ｍＭｏｌ）をある部分に加えた。反応混合物を８０°Ｃで１時間撹拌しながら加熱した。溶媒を減圧下で蒸発により除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０：６０から２０：８０で溶出する）により精製し、黄色固体として酢酸エチル２－（２－ブロモ－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）１４０６（９００ｍｇ、純度９０％、収率４５％）を得た。
Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２９９．９９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３００／３０２であった。
酢酸エチル２－（２－ブロモ－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）（１４０７）の調製
酢酸エチル２－（２－ブロモ－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）１４０６（１．８８ｇ、６．３ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．１０ｇ、３１．５ｍＭｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）にＳＥＭＣｌ（２．１０ｇ、１２．６ｍＭｏｌ）を室温で加えた。添加完了後、反応溶液を５０°Ｃで１時間加熱した。得られた反応溶液を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０から４０：６０で溶出する）で精製し、エチル２－（２－ブロモ－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）アセタート１４０７（２．５ｇ、純度９０％、収率８２％）をオフホワイト固体として得た。
Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４３０．１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４３０／４３２であった。
酢酸エチル２－（４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）（１４０９）の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の酢酸エチル２－（２－ブロモ－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）１４０７（１．１０ｇ、２．５ｍＭｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（０．９５ｇ、５．１ｍＭｏｌ）、ＨＭＰＡ（２．２４ｇ、１２．５ｍＭｏｌ）及びメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸１４０８（２．４０ｇ、１２．５ｍＭｏｌ）を順次添加した。反応混合物を１００°Ｃで４８時間攪拌した。得られた反応溶液を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０から４０：６０で溶出する）で精製し、オフホワイト固体として酢酸エチル２－（４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）１４０９（４５５ｍｇ、純度９０％、収率４０％）を得た。
Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４２０．１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４２０であった。
１－（２－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１４１０）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酢酸エチル２－（４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）１４０９（４５０ｍｇ，１．０７ｍＭｏｌ）の溶液に０°Ｃで部分的にＬｉＡｌＨ４（８１ｍｇ，２．１４ｍＭｏｌ）を加え、反応混合物を０°Ｃで０．５時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０から４０：６０で溶出する）で精製し、白色固体として１－（２－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１４１０（２９７ｍｇ、純度９０％、収率６６％）を得た。
Ｃ１５Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３７８．１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３７８であった。
エチル（Ｅ）－３－（２－（４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）アクリレート（１４１２）の調製
１－（２－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１４１０（２７０ｍｇ，０．７１ｍＭｏｌ）を、プロピオン酸エチル１４１１（７０ｍｇ，０．７１ｍＭｏｌ）及びＰ（ｎ－Ｂｕ）３（７２ｍｇ，０．３６ｍＭｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０から６０：４０で溶出する）で精製し、白色固体としてエチル（Ｅ）－３－（２－（４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）アクリレート１４１２（３０２ｍｇ、純度９０％、収率８３％）を得た。
Ｃ２０Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ ４９８．２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９８であった。
３－（２－（４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸エチル（１４１３）の調製
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（２－（４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）アクリレート１４１２（３００ｍｇ，０．６３ｍＭｏｌ）とＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ，１０％質量）の溶液を、Ｈ２雰囲気下で室温で１時間撹拌した。得られた溶液を珪藻土を通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７：３～９５：５）で精製し、オフホワイト固体としてエチル３－（２－（４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパノエート１４１３（２３８ｍｇ、純度９０％、収率７１％）を得た。
Ｃ２０Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７８．２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４７８であった。
３－（２－（四―オキソ―二―（トリフルオロメチル）－４，五―ジヒドロ―一Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―一―イル）エトキシ）プロパン酸エチル（１４１４）の調製
３－（２－（４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸エチル１４１３（２３０ｍｇ，０．４８ｍＭｏｌ）をＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、無色油状物としてエチル３－（２－（４―オキソ―２―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）プロパノエート１４１４（１８０ｍｇ、純度９０％、収率９７％）を得た。
Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３４８．１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３４８であった。
３－（２－（４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸（１４１５）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ，１：１）中のエチル３－（２－（４―オキソ―２―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―一Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）プロパン酸１４１４（２００ｍｇ，０．５７ｍＭｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（７２ｍｇ，１．７２ｍＭｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ＝４～５にした。得られた固体を濾過により収集し、真空中で乾燥し、白色固体として３－（２－（４―オキソ―２―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）プロパン酸１４１５（８２ｍｇ、純度９０％、収率４０％）を得た。
Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２０．０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３２０であった。
１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物６０）の調製
溶液に３－（２－（４―オキソ―２―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）プロパン酸１４１５（４０ｍｇ，０．１２ｍＭｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン塩酸塩１４１６（３５ｍｇ，０．１５ｍＭｏｌ）に室温でＤＩＰＥＡ（６５８ｍｇ，０．５０ｍＭｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％質量、１６０ｍｇ、０．２５ｍＭｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、プレップ－ＨＰＬＣ（柱：ジェミニ５ ｕｍ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍＭ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：３０－９５）で精製し、白色固体として１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン６０（２３．４ｍｇ、純度１００％、収率３５％）を得た。
Figure 2024514539000209
Ｃ２１Ｈ２１Ｆ６Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３４．１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５３４であった。
６．３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン（化合物６４及び６５）の合成
Figure 2024514539000210
 ５－ブロモ－２－メチルニコチン酸メチル（１５０２）の調製
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルニコチン酸１５０１（２０ｇ、９２．４ｍＭｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（６６ｍＬ、９２４ｍＭｏｌ）を０°Ｃで添加し、得られた混合物を８０°Ｃで１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、無色油状物としてメチル５－ブロモ－２－メチルニコチナート１５０２（１７．２ｇ、純度９０％、収率７３％）を得た。
Ｃ８Ｈ８ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２２９．９８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２３０であった。
５－ブロモ－２－（ジブロモメチル）ニコチン酸メチル（１５０３）の調製
ＣＣｌ４中の５－ブロモ－２－メチルニコチン酸メチル１５０２（１５ｇ、６５．１ｍＭｏｌ）の溶液（３５０ｍＬに室温でＮＢＳ（４６．４ｇ、２６０．４ｍＭｏｌ）及びＡＩＢＮ（２．１ｇ、１３．０ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を８５°Ｃで３０時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（４００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～１０：９０で溶出）によって精製して、白色固体として５－ブロモ－２－（ジブロモメチル）ニコチン酸メチル１５０３（１２ｇ、純度８５％、収率４１％）を得た。
Ｃ８Ｈ６Ｂｒ３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３８５．８０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３８６であった。
３－ブロモピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（１５０４）の調製
ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（ジブロモメチル）ニコチン酸メチル１５０３（１０ｇ、２５．８ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（６．４６ｇ、１２９ｍＭｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００°Ｃで１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～２０：８０で溶出）で精製し、白色固体として３－ブロモピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン１５０４（５ｇ、純度８０％、収率６９％）を得た。
Ｃ７Ｈ４ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２２５．９６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２２６であった。
３－メチルピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（１５０５）の調製
ジオキサン－Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、ｖ／ｖ＝３：１）中の３－ブロモピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン１５０４（４．８ｇ、２１．２ｍＭｏｌ）の溶液にＫ３ＰＯ４（２７ｇ、１２７．２ｍＭｏｌ）、メチルボロン酸（５．０８ｇ、８４．８ｍＭｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５６ｇ、２．１２ｍＭｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を５分間脱気し、混合物を１００°Ｃで１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００で溶出）で精製し、白色固体として３－メチルピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン１５０５（２．４ｇ、純度８５％、収率５９％）を得た。
Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ １６２．０７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは１６２であった。
３－メチル－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン（１５０６）の調製
ＴＦＡ（１００ｍＬ）中の３－メチルピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン１５０５（１．２ｇ、７．４ｍＭｏｌ）の溶液に室温でＰｔＯ２（１７０ｍｇ，０．７４ｍＭｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２雰囲気下で室温で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、粗３－メチル－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オンを白色固体としてＴＦＡ塩１５０６（１．２ｇ、純度８０％、収率６７％）として得た。
Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ １６６．１０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは１６６であった。
６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン（１５０７）の調製
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中のＴＦＡ塩（１５０６）（２．１ｇ，０．００７５ｍｏｌ）としての３－メチル－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オンの溶液にＰＭＢＣｌ（２．３５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９．７７ｇ，０．０３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０°Ｃで１８時間撹拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から８０：２０で溶出する）で精製し、白色固体として６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン１５０７（０．５ｇ、純度９５％、収率２２％）を得た。
Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２８６．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２８６であった。
酢酸エチル２－（６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－５－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］－ピリダジン－１（２Ｈ）－イル）（１５０８）の調製
０°ＣのＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン１５０７（５００ｍｇ，１．７５ｍＭｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（５９０ｍｇ，５．２６ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで１０分間撹拌した。次に０°ＣでＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－ブロモ酢酸エチル（８７８ｍｇ，５．２５ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで１５分間攪拌し、次いで室温まで加温し、室温で１時間攪拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から０：１００の溶出）で精製し、２－（６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－５－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］－ピリダジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸エチル１５０８（５６０ｍｇ、純度９０％、収率７７％）を黄色油として得た。
Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３７２．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３７２であった。
１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン（１５０９）の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の酢酸エチル２－（６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－５－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］－ピリダジン－１（２Ｈ）－イル）１５０８（５００ｍｇ，１．３４ｍＭｏｌ）の０°Ｃ溶液にＬｉＡｌＨ４（１０２ｍｇ，２．６９ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで１５分間攪拌した。反応溶液を水で急冷し、濾過した。濾過した液体をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）で精製し、白色固体として１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン１５０９（２５０ｍｇ、純度９５％、収率５３％）を得た。
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３３０．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３３０であった。
（Ｅ）－６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン（１５１０）の調製
１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オニー１５０９（１４０ｍｇ，０．４２ｍＭｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、室温で１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロップ－２－ｙｎ－１－オン（１３３ｍｇ，０．４７ｍＭｏｌ）及びＰ（ｎ－Ｂｕ）３（４３ｍｇ，０．２１ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、白色固体として（Ｅ）－６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン１５１０（３１０ｍｇ、純度６０％、収率７１％）を得るために、プレ－ＴＬＣ（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製した。
Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１４．２６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６１４．３５であった。
６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン（１５１１）の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン１５１０（３１０ｍｇ，０．５０ｍＭｏｌ）の室温溶液にＰｄ／Ｃ（３２ｍｇ，０．３０ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応溶液をろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油として６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン１５１１（２００ｍｇ、純度８０％、収率５０％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１６．２８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ））のｃａｌｃｄは６１６であった。
３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン（６４と６５の混合物）の調製
６－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン１５１１（２００ｍｇ，０．３２ｍＭｏｌ）のＴＦＡ溶液（２０ｍＬ）を１００°Ｃで一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。次に反応を水で急冷し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを７～８に調整した。水相をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：５０－９５）で精製し、白色固体として３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン（６４＋６５の混合物）（４０ｍｇ、純度９７％、収率２４％）を得た。
Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９６．２２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９６であった。
３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－２，３，４，６－テトラヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－５（１Ｈ）－オン（６４及び６５）のキラル分解
化合物６４＋６５をＳＦＣ（カラム：ダイセルキラルパックＯＪ－Ｈ ２５０ｍｍ×２０ｍＭ Ｉ．Ｄ．，５μｍｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％（ＮＨ３）］＝７０／３０）で分離し、減圧下で濃縮し、第一画分を６４（２０．５ｍｇ，純度９９％、ｅｅ％：１００，白色固体）、第二画分を６５（１６．１ｍｇ，純度１００％、ｅｅ％：９９，白色固体）として得た
二つの画分が得られたが、この情報から各エナンチオマーに絶対立体化学を割り当てることはできなかった。
化合物６４
Figure 2024514539000211
 Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９６．２２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９６であった。
化合物６５
Figure 2024514539000212
Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９６．２２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９６であった。
７．５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物７２及び７３）の合成
Figure 2024514539000213
 ５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（７２及び７３の混合物）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－（２－（１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）プロキシ）プロパン酸１６０１（１５０ｍｇ，０．５４３ｍＭｏｌ）の溶液に２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン塩酸塩（２２０ｍｇ，０．８１４ｍＭｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５１ｍｇ，２．７１５ｍＭｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、５１８ｍｇ、０．８１４ｍＭｏｌ）を室温で連続的に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し続けた。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：４０－６０）で精製し、白色固体として５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）プロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（７２及び７３の混合物）（８０ｍｇ、純度９９％、収率３０％）を得た。
Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９１．２０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９１であった。
５－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンのキラル分解能（７２及び７３）
化合物７２＋７３をＳＦＣ（カラム：ダイセルキラルパックＡＳ－Ｈ ２５０ｍｍ×２０ｍＭ内径５μｍｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．１％（ＮＨ３）］＝７０／３０）によって分離し、減圧下で濃縮して、第一画分を７２（３４．９ｍｇ，純度１００％、ｅｅ％：１００，白色固体）、第二画分を７３（３７．２ｍｇ，純度９９％、ｅｅ％：１００，白色固体）として得た。
化合物７２
Figure 2024514539000214
 Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９１．２０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９１であった。
化合物７３
Figure 2024514539000215
 Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９１．２０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９１であった。
８．３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物７４）の合成
Figure 2024514539000216
 エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１７０２）の調製
０°ＣのＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％油、３．２ｇ、８０．０ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１７０１）を（２ｇ、１１．８ミリモル）部分的に加えた。０°Ｃで１５分間撹拌した後、２－ブロモ酢酸エチル（１０．１ｇ、６０．９ｍＭｏｌ）を滴下し、反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から９５：５の溶出）で精製し、オフホワイト固体としてエチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート１７０２（２．６３ｇ、純度９８％、収率７２％）を得た。
Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２５４．１３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２５４．１０であった。
エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１７０３）の調製
エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸１７０２（２．６３ｇ、１０．３８ｍＭｏｌ）を攪拌しながらＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、続いてＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を０°Ｃで均一に攪拌し、その部分にＣＡＮ（３３．６６ｇ，６１．５４ｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を氷水（１２０ｍＬ）に注ぎ、さらに３０分間攪拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～９０：１０で溶出）で精製し、標題化合物エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩１７０３（１．２０ｇ、純度９８％、収率４６％）を白色固体として得た。
酢酸エチル２－（３－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）（１７０４）の調製
エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート１７０３（１．２０ｇ、４．４７ｍＭｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液にＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８０％質量、０．４６ｇ、６．７３ｍＭｏｌ）を１回に分けて加えた。反応混合物を１００°Ｃで１時間撹拌しながら加熱した。溶媒の大部分は減圧下で蒸発（５５°Ｃ）により除去した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）により精製し、標題化合物エチル２－（３－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）アセテート１７０４（６０３ｍｇ、純度９７％、収率４７％）を白色固体として得た。
Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２３６．１０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２３６であった。
酢酸エチル２－（３－メチル－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）（１７０５）の調製
酢酸エチル２－（３－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）（１７０４）を溶液に（６０３ｍｇ，２．５８ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６６４ｍｇ，１２．８ｍＭｏｌ）を、室温でＤＭＦ（４２ｍＬ）中、ＳＥＭＣｌ（２１２７ｍｇ，１２．８ｍＭｏｌ）を部分に加えた。添加完了後、反応溶液を８０°Ｃで１時間加熱した。得られた反応溶液を冷水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～６０：４０で溶出）で精製し、白色固体として酢酸エチル２－（３－メチル－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）１７０５（５６５ｍｇ、純度９８％、収率８２％）を得た。
Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３６６．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３６６．１５であった。
１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１７０６）の調製
ＬｉＡｌＨ４（５５ｍｇ，１．４４９ｍＭｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（３－メチル－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル１７０５（３５０ｍｇ，０．９５６ｍＭｏｌ）をＮ２雰囲気下に滴下し、温度を０～５°Ｃに維持した。反応混合物をこの温度でさらに１時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）及び１３％ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）を滴加した後、混合物をさらに３０分間攪拌した。得られた混合物を珪藻土を通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで完全に洗浄した。濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０）で精製し、黄色油として１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１７０６（２８０ｍｇ、純度９８％、収率７５％）を得た。
Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２４．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３２４．１５であった。
（Ｅ）－３－メチル－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１７０７）の調製
１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロップ－２－イン－１－オン（８０ｍｇ，０．２８２ｍＭｏｌ）、１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１、５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１７０６（９０ｍｇ，０．２７９ｍＭｏｌ）及びＰ（ｎ－Ｂｕ）３（４９ｍｇ，０．２４１ｍＭｏｌ）の混合物をＤＣＭ（９ｍＬ）中に含有する丸底フラスコを２５°Ｃに加熱した油浴中に置き、２５°Ｃで１８時間撹拌した。得られた反応溶液を冷水に注ぎ、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０）で精製し、黄色固体として（Ｅ）－３－メチル－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１７０７（１７２ｍｇ、純度９８％、収率７９％）を得た。
Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６０８．２６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６０８．２５であった。
３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１７０８）の調製
化合物（Ｅ）－３－メチル－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１７０７（１５２ｍｇ，０．２５０ｍＭｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３１ｍｇ）の混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で１気圧下、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で乾燥まで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～９８：２）により精製し、３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１、５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１７０８（１２０ｍｇ、純度９８％、収率７８％）を黄色固体として得た。
Ｃ２７Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１０．２７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６１０．３０であった。
３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物７４）の調製

３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－５（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１７０８（１２０ｍｇ、０．１９７ｍＭｏｌ）及びＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を含む丸底フラスコを室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で乾燥まで濃縮した。残渣をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：３０－７０）で精製し、３－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン７４（４０ｍｇ、純度９９％、収率４０％）を白色固体として得た。
Figure 2024514539000217
 Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４８０．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４８０．２５であった。
９．１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物１３１）の合成
Figure 2024514539000218
 エチル－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１８０２）の調製
エチル－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（（１０ｇ，０．０６５ｍｏｌ）１８０１）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に２－ブロモ酢酸エチル（１６．３ｇ，０．０９７ｍｏｌ）、ＮａＨ（油６０％、３．９ｇ，０．０９７ｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。添加完了後、反応溶液を室温まで加温し、室温でさらに１６時間撹拌した。水を添加して反応を急冷した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル１８０２（１４ｇ、純度９０％、収率８０％）を黄色固体として得た。
Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２４０．１２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２４０であった。
エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１８０３）の調製
エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸１８０２（１０ｇ，０．０４１ｍｏｌ）のＴＨＦ：ＣＨ３ＣＯＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１，１５０ｍＬ）中の撹拌溶液にＣＡＮ（９１．６ｇ，０．１６７ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を氷浴冷却溶液中に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗物を得た。粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９９：１から５０：５０で溶出する）で精製し、黄色油としてエチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸１８０３（６ｇ、純度９０％、収率５０％）を得た。
Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２５４．１０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２５４であった。
４－ブロモ－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（１８０４）の調製
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のエチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル１８０３（３．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（１．０ｇ、０．００５ｍＭｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し続けた。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～７０：３０で溶出）で精製し、４－ブロモ－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル１８０４（１ｇ、純度９０％、収率２２％）を黄色油として得た。
Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３３２．０１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３３２，３３４であった。
酢酸エチル２－（３－ブロモ－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）（１８０５）の調製
４－ブロモ－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル１８０４（１．２ｇ，０．００３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、室温でＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８０％質量、０．５４ｇ、０．０１０モル）を添加した。混合物を８０°Ｃで１時間攪拌し続けた。得られた薄茶色溶液を減圧下で濃縮して大部分のＡｃＯＨを除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水でＰＨを８に調整した。塩基化溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色固体として酢酸エチル２－（３－ブロモ－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）１８０５（１．１ｇ、純度９０％、収率９１％）を得た。
Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２９９．９９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３００，３０２であった。
酢酸エチル２－（３－ブロモ－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）（１８０６）の調製
酢酸エチル２－（３－ブロモ－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）１８０５（２ｇ，０．００６ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２．６ｇ，０．０２０ｍｏｌ）を室温でＳＥＭＣｌ（２．２ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を８０°Ｃで１時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を冷水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～４０：６０で溶出）で精製し、黄色油として酢酸エチル２－（３－ブロモ－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）１８０６（２ｇ、純度９０％、収率６２％）を得た。
Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４３０．０７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４３０，４３２であった。
酢酸エチル２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）（１８０７）の調製
酢酸エチル２－（３－ブロモ－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）１８０６（３００ｍｇ，０．６９ｍＭｏｌ）、ＣｕＩ（１３１ｍｇ，０．６９ｍＭｏｌ）、ＨＭＰＡ（６２１ｍｇ，３．４５ｍＭｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液にメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（６６２ｍｇ，３．４５ｍＭｏｌ）を室温で添加した。次いで溶液を１６０°Ｃのマイクロ波中で１時間攪拌した。得られた反応溶液を濾過し、濾液をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）により直接精製して、黄色油として酢酸エチル２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）１８０７（１５０ｍｇ、純度３０％、収率１２％）を得た。
Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４２０．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４２０であった。
１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１８０８）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の酢酸エチル２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）１８０７（９００ｍｇ，２．１３ｍＭｏｌ）の溶液にＬｉＣｌ（３６２ｍｇ，８．５４ｍＭｏｌ）、ＮａＢＨ４（３２３ｍｇ，８．５４ｍＭｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、無色油状物として１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１８０８（１５０ｍｇ、純度９０％、収率１６％）を得た。
Ｃ１５Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３７８．１４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３７８．１５であった。
（Ｅ）－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１８０９）の調製
１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１、５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１８０８（１００ｍｇ，０．２６ｍＭｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロップ－２－ｙｎ－１－オン（１１２ｍｇ，０．３９ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＰ（ｎ－Ｂｕ）３（５ｍｇ，０．０２６ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００で溶出）で精製し、（Ｅ）－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１、５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１８０９（１８０ｍｇ、純度９０％、収率９２％）を無色油状物として得た。
Ｃ２７Ｈ３３Ｆ６Ｎ７Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６２．２３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６６２．２５であった。
１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（１８１０）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５ｍＬ，２：１）中の（Ｅ）－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１８０９（１５０ｍｇ，０．２２ｍＭｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下で室温で１時間撹拌した。得られた溶液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、無色油状物として１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１８１０（１４０ｍｇ、純度９０％、収率８３％）を得た。
Ｃ２７Ｈ３５Ｆ６Ｎ７Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６４．２４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６６４．２５であった。
１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物１３１）の調製
ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、４０ｍＬ）中の１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１の溶液に、５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１８１０（１００ｍｇ，０．１５ｍＭｏｌ）を室温で１６時間攪拌した。得られた反応溶液を０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水により塩基化（ＰＨ８）し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：３０－６０）で精製し、白色固体として１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン１３１（２１．５ｍｇ、純度９８％、収率２３％）を得た。
Figure 2024514539000219
 Ｃ２１Ｈ２１Ｆ６Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３４．１６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５３４であった。
１０．１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物１５３）の合成
Figure 2024514539000220
 ４，５－ジクロロ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１９０２）の調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４，５－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９０１（８ｇ、４８．５ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＰＭＢＣｌ（１９ｇ、１２１．３ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１．４ｇ、２４２．５ｍＭｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０°Ｃで６時間攪拌した。室温まで冷却した後、水（４００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０で溶出）で精製し、白色固体として４，５－ジクロロ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９０２（８ｇ、純度９０％、収率５２％）を得た。
Ｃ１２Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２８５．０２のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２８５であった。
４－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１９０３）の調製
４，５－ジクロロ－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９０２（８ｇ、２８．１ｍＭｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の溶液に、室温でＭｅＯＨ（２Ｍ、７０．５ｍＬ）中のジメチルアミンを添加した。反応混合物を５０°Ｃで４時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～２０：８０で溶出）により精製して、白色固体として４－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９０３（８ｇ、純度８５％、収率８２％）を得た。
Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２９４．１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２９４であった。
５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－ビニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１９０４）の調製
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の４－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９０３（８ｇ、２７．２ｍＭｏｌ）の溶液にトリブチル（ビニル）スタンナン（１７．３ｇ、５４．４ｍＭｏｌ）及びＰｄ（ＡＭＰＨＯＳ）Ｃｌ２（１．９３ｇ、２．７２ｍＭｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００°Ｃで１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～１０：９０で溶出）で精製し、白色固体として５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－ビニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９０４（６ｇ、純度９０％、収率６９％）を得た。
Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２８６．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２８６であった。
５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボアルデヒド（１９０５）の調製
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１，３０ｍＬ）中の５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－ビニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９０４（３ｇ，０．０１ｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．３９ｇ，０．００１ｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（８．９ｇ，０．０４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、黄色油として５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボアルデヒド１９０５（１．８ｇ、純度９０％、収率５３％）を得た。
Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２８８．１３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２８８．１０であった。
５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１９０６）の調製
５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボアルデヒド１９０５（１．８ｇ，０．００６ｍｏｌ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．９ｇ，０．００６ｍｏｌ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１Ｍ，０．６ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～３０：７０で溶出）で精製し、黄色油として５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９０６（１．６ｇ、純度９０％、収率６３％）を得た。
Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５８．１３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３５８．１０であった。
５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（２，２，２トリフルオロアセチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１９０７）の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９０６（１．６ｇ，０．００４ｍｏｌ）の溶液に、室温でデスマーチンペリジナン（３．８ｇ，０．００９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、黄色油として５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（２，２，２トリフルオロアセチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９０７（１．５ｇ、純度９０％、収率８４％）を得た。
Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５６．１１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３５６．１０であった。
５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（１９０８）の調製
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の５－（ジメチルアミノ）－２－（４－メトキシベンジル）－４－（２，２，２トリフルオロアセチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９０７（１．６ｇ，０．００４ｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８０％質量、１．０ｇ、０．０２０モル）を添加した。反応混合物を８０°Ｃで３時間撹拌した。得られた薄茶色溶液を減圧下で濃縮し、大部分のＥｔＯＨを除去して粗物を得た。粗物をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：３０－６０）で精製し、白色固体として５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１９０８（０．９ｇ、純度９０％、収率５５％）を得た。
Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２５．０８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３２５．０５であった。
酢酸エチル２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）（１９０９）の調製
５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１、５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１９０８（２００ｍｇ，０．６１ｍＭｏｌ）の溶液に、２－ブロモ酢酸エチル（３０８ｍｇ，１．８４ｍＭｏｌ）を０°Ｃでｔ－ＢｕＯＫ（２０６ｍｇ，１．８４ｍＭｏｌ）添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）酢酸エチル１９０９（２００ｍｇ、純度９０％、収率７１％）を黄色油として得た。
Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４１１．１２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４１１．１０であった。
１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（１９１０）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の酢酸エチル２－（５－（４―メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）１９０９（２００ｍｇ，０．４８ｍＭｏｌ）の溶液にＬｉＣｌ（８２ｍｇ，１．９４ｍＭｏｌ）、ＮａＢＨ４（７３ｍｇ，１．９４ｍＭｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、黄色油として１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１９１０（１４０ｍｇ、純度９０％、収率７０％）を得た。
Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３６９．１１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３６９．０５であった。
（Ｅ）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（１９１１）の調製
１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１、５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１９１０（１４０ｍｇ，０．３７ｍＭｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロップ－２－ｙｎ－１－オン（１０８ｍｇ，０．３７ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＰ（ｎ－Ｂｕ）３（１５ｍｇ，０．０７５ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００で溶出）で精製し、黄色油状物として（Ｅ）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１９１１（２００ｍｇ、純度９０％、収率７２％）を得た。
Ｃ２８Ｈ２６Ｆ６Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６５３．２０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６５３であった。
５－（４－メトキシベンジル）－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（１９１２）の調製
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５ｍＬ，２：１）中の（Ｅ）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１９１１（１５０ｍｇ，０．２２ｍＭｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下で室温で１時間撹拌した。得られた溶液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として５－（４－メトキシベンジル）－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１９１２（１４０ｍｇ、純度９０％、収率８３％）を得た。
Ｃ２８Ｈ２８Ｆ６Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６５５．２１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６５５であった。
１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物１５３）の調製
５－（４－メトキシベンジル）－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１９１２（１４０ｍｇ，０．２１ｍＭｏｌ）を室温でＴｆＯＨ（６４ｍｇ，０．４２ｍＭｏｌ）添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水でＰＨを８に調整した。塩基化溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：３０ －６０）で精製し、白色固体として１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１５３（４７ｍｇ、純度９９％、収率４０％）を得た。
Figure 2024514539000221
 Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３５．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５３５．２０であった。
１１．７－クロロ－５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物８０）の合成
Figure 2024514539000222
 ５－アリル－７－クロロ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２００２）の調製
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－７－クロロ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２００１（４００ｍｇ，１．０２ｍＭｏｌ）の溶液にアリルトリブチルスタンナン（３３９ｍｇ，１．０２ｍＭｏｌ）とＰｄ（ＡＭＰＨＯＳ）Ｃｌ２（７３ｍｇ，０．１０ｍＭｏｌ）をＮ２下の室温で添加した。反応混合物を密閉管中で１００°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８０：２０から７０：３０で溶出する）で精製し、無色油状物として５－アリル－７－クロロ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２００２（３００ｍｇ、純度９０％、収率７５％）を得た。
Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５１．１２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３５１．１５であった。
２－（７―クロロ―１―オキソ―２―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２―ジヒドロフタラジン―５―イル）アセトアルデヒド（２００３）の調製
５－アリル－７－クロロ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２００２（１．０ｇ、２．８ｍＭｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１，４０ｍＬ）溶液にＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ，０．２８ｍＭｏｌ）及びＮａＩＯ４（２．４ｇ、１１．２ｍＭｏｌ）を０°Ｃで連続的に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、黄色油として粗２－（７―クロロ―１―オキソ―２―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２―ジヒドロフタラジン―５―イル）アセトアルデヒド２００３（５００ｍｇ、純度８０％、収率３９％）を得た。
Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓｉ［Ｍ－２７］＋ｍ／ｚ ３２５．１０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３２５であった。
７－クロロ－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２００４）の調製
メタノール中の２－（７―クロロ―１―オキソ―２―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２―ジヒドロフタラジン―５―イル）アセトアルデヒド２００３（５００ｍｇ，１．４１ｍＭｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１６０ｍｇ，４．２４ｍＭｏｌ）を室温で部分的に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～６０：４０で溶出）で精製し、白色固体として７－クロロ－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２００４（４１３ｍｇ、純度９０％、収率７４％）を得た。
Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５５．１２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３５５であった。
エチル（Ｅ）－３－（２－（７－クロロ－１－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）アクリレート（２００５）の調製
ＤＣＭ中の７－クロロ－５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２００４（４１０ｍｇ，１．１６ｍＭｏｌ）及びプロピオン酸エチル（１１４ｍｇ，１．１６ｍＭｏｌ）の溶液（２０ｍＬ）にＰ（ｎ－Ｂｕ）３（１１７ｍｇ，０．５８ｍＭｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～６０：４０で溶出）で精製し、白色固体としてエチル（Ｅ）－３－（２－（７－クロロ－１－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）アクリレート２００５（２６２ｍｇ、純度９０％、収率４５％）を得た。
Ｃ２１Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ ４７５．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４７５であった。
３－（２－（７－クロロ－１－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）プロパン酸エチル（２００６）の調製
トルエン（１０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（２－（７－クロロ－１－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）アクリレート２００５（２４０ｍｇ，０．５３ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３（２５ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下で５０°Ｃで２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、無色油状物として３－（２－（７－クロロ－１－オキソ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）プロパン酸エチル２００６（２５０ｍｇ、純度９０％、収率９３％）を得た。
Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ ４７７．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４７７であった。
３－（２－（７－クロロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）プロパン酸エチル（２００７）の調製
ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）中のエチル３－（２－（七―クロロ―一―オキソ―二―（（二―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，二―ジヒドロフタラジン―五―イル）エトキシ）プロパノエート２００６（３５０ｍｇ，０．７７ｍＭｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、無色油状物として粗エチル３－（２－（７－クロロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）プロパノエート２００７（１５２ｍｇ、純度９０％、収率５５％）を得た。
Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２５．０９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３２５であった。
３－（２－（７－クロロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）プロパン酸（２００８）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ，１：１）中のエチル３－（２－（７－クロロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）プロパン酸２００７（１５０ｍｇ，０．４６ｍＭｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（５８ｍｇ，０．１４ｍＭｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化しｐＨ＝４～５にした。得られた固体を濾過により収集し、真空中で乾燥し、白色固体として３－（２－（７－クロロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）プロパン酸２００８（５８ｍｇ、純度９５％、収率４０％）を得た。
Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２９７．０６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２９７であった。
７－クロロ－５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンの調製（化合物８０）
溶液３－（２－（７－クロロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）プロパン酸２００８（２９ｍｇ，０．１０ｍＭｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン塩酸塩（２５ｍｇ，０．１１ｍＭｏｌ）を、室温でＤＩＰＥＡ（５１ｍｇ，０．３９ｍＭｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％質量、１２４ｍｇ、０．２０ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、プレップ－ＨＰＬＣ（柱：ジェミニ５ ｕｍ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍＭ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：４０－９５）で精製し、白色固体として７－クロロ－５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン８０（１９．３ｍｇ、純度９９％、収率３８％）を得た。
Figure 2024514539000223
 Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５１１．１４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５１１であった。
１２．５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物９８）の合成
Figure 2024514539000224
 ｔｅｒｔ－ブチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２１０２）の調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン２１０１（５００ｍｇ，２．７３９ｍＭｏｌ）の撹拌混合物にｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（５１３ｍｇ，２．７３９ｍＭｏｌ）及び炭酸カリウム（９４６ｍｇ，６．８４７５ｍＭｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００°Ｃで５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。反応物をろ過し、ろ液をＮａＨＣＯ３飽和水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８５：１５で溶出）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート２１０２（６００ｍｇ、純度９０％、収率５９％）を白色固体として得た。
Figure 2024514539000225
 １－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン（２１０３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート２１０２（３００ｍｇ，０．９ｍＭｏｌ）の混合物を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に添加し、混合物を２０°Ｃで５時間攪拌した。反応をＬＣＭＳでモニターし、反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色固体として１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン２１０３（２１０ｍｇ、純度９０％、収率７８％）を得た。粗混合物は、さらなる精製を行わずに次の工程に直接使用した。
Ｃ１０Ｈ１２Ｆ３Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２３２．１０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２３２であった。
５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物９８）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン２１０３（６０ｍｇ，０．２２３３ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に３－［２－（１－オキソ－２Ｈ－フタラジン－５－イル）エトキシ］プロパン酸２１０４（５９ｍｇ，０．２２３３ｍＭｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１０７ｍｇ，０．３３４９ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８７ｍｇ，０．６６９９ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を２０°Ｃで２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターし、反応終了後、得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をプレＨＰＬＣ（柱：ジェミニ５ｕｍ Ｃ１８ １５０＊２１．２ｍｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：２０ －９５）で精製し、白色固体として５－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン９８（５１．８ｍｇ、純度９５％、収率４６％）を得た。
Figure 2024514539000226
 Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７６．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４７６であった。
１３．７－クロロ－５－（１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物１７４及び１７５）の調製
Figure 2024514539000227
 ７－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－２－（４－メトキシベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２２０３）の調製
室温のジオキサン（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２２０１（６２０ｍｇ，１．６３ｍＭｏｌ）の溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン２２０２（１４１ｍｇ，１．６３ｍＭｏｌ）、ＣｕＩ（３１ｍｇ，０．１６ｍＭｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８９ｍｇ，０．１６ｍＭｏｌ）を順次添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、１００°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から７０：３０で溶出）により精製し、黄色固体として７－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－２－（４－メトキシベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２２０３（４１０ｍｇ、純度９０％、収率６１％）を得た。
Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３７１．１１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３７１．１５であった。
５－アセチル－７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２２０４）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７－クロロ－５－（１－エトキシビニル）－２－（４－メトキシベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２２０３（４００ｍｇ，１．０８ｍＭｏｌ）の溶液を室温でＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５～７０：３０で溶出）により精製し、無色油状物として５－アセチル－７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２２０４（３４７ｍｇ、純度９０％、収率８４％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３４３．０８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３４３．１０であった。
７－クロロ－５－（１－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２２０５）の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－アセチル－７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２２０４（３４０ｍｇ，０．９９ｍＭｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７５ｍｇ，１．９８ｍＭｏｌ）を０°Ｃで部分的に加え、反応を０°Ｃで１０分間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５～７０：３０で溶出）により精製し、白色固体として７－クロロ－５－（１－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２２０５を得た（３３５ｍｇ、純度９０％、収率８８％）。
Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３４５．０９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３４５．１０であった。
メチル（Ｅ）－４－（１－（７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブト－２－エノエート（２２０７）の調製
７－クロロ－５－（１－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２２０５（３３０ｍｇ，０．９６ｍＭｏｌ）のｎ－ヘキサン溶液（１５ｍＬ）にＡｇ２Ｏ（８８７ｍｇ，３．８３ｍＭｏｌ）を添加し、続いて室温でＭｇＳＯ４（４５９ｍｇ，３．８３ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を８０°Ｃで１時間加熱し、次いで溶液にＡｇ２Ｏ（８８７ｍｇ，３．８３ｍＭｏｌ）を添加し、続いてメチル（Ｅ）－４－ブロモブト－２－エノエート２２０６（８５７ｍｇ，４．７９ｍＭｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流下で１８時間加熱した。反応混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出率３０％～５０％）で精製し、白色固体としてメチル（Ｅ）－４－（１－（７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブト－２－エノエート２２０７（８５ｍｇ、純度９０％、収率１８％）を得た。
Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４４３．１３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４４３．１０であった。
４－（１－（７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブタン酸メチル（２２０８）の調製
トルエン（５ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－４－（１－（７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブツ－２－エノエート２２０７（９５ｍｇ，０．２１ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下で５０°Ｃで１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０～４０／６０で溶出）により精製し、白色固体として４－（１－（７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブタン酸メチル２２０８（７０ｍｇ、純度９０％、収率６６％）を得た。
Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４４５．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４４５．２０であった。
４－（１－（７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブタン酸（２２０９）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１，５ｍＬ）中のメチル４－（１－（７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブタン酸塩２２０８（７０ｍｇ，０．１６ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（２０ｍｇ，０．４７ｍＭｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水相を１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ＝４～５に酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥して白色固体として４－（１－（７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブタン酸２２０９（５５ｍｇ、純度９０％、収率７３％）を得た。
Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４３１．１３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４３１．２０であった。
７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－５－（１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２２１０）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（１－（７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブタン酸２２０９（５０ｍｇ，０．１２ｍＭｏｌ）、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン塩酸塩（４７ｍｇ，０．１７ｍＭｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ，０．４６ｍＭｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ，０．２３ｍＭｏｌ）を室温で順次添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から４０：６０で溶出）により精製し、白色固体として７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－５－（１－（４－オキソ－４－（４－（５－トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２２１０（７０ｍｇ、純度９０％、収率８４％）を得た。
Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４５．２１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６４５．３５であった。
７－クロロ－５－（１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（１７４と１７５の混合物）の調製
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の７－クロロ－２－（４－メトキシベンジル）－５－（１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２２１０（７０ｍｇ，０．０９ｍＭｏｌ）の溶液に、０°ＣでＴｆＯＨ（２８ｍｇ，０．１９ｍＭｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を０°ＣでＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８～９に調整し、次いで、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：１０％－９５％）で精製し、白色固体として７－クロロ－５－（１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（１７４と１７５の混合物）を得た。
７－クロロ－５－（１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（１７４と１７５）のキラル分解
化合物１７４と１７５をＳＦＣ（カラム：ダイセルキラルパックＡＳ－Ｈ ２５０ｍｍ×２０ｍＭ内径５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＮＨ３）＝６０／４０）で分離し、減圧下で濃縮して第一画分を１７４（５．９ｍｇ，純度９９％、ｅｅ １００％、白色固体）、第二画分を１７５（８．２ｍｇ，純度９９％、ｅｅ ９８％、白色固体）とした。
化合物１７４
Figure 2024514539000228
 Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２５．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５２５．３０であった。
化合物１７５
Figure 2024514539000229
 Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２５．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５２５．３０であった。
１４．１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物１７６及び１７７）の合成
Figure 2024514539000230
 ２－（５―（４―メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル（２３０３）の調製
５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１の溶液に、５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１９０８（１ｇ，０．００３１ｍｏｌ）を０°Ｃでｔ－ＢｕＯＫ（１．０４ｇ、０．００９３ｍＭｏｌ）及び２－ブロモプロパン酸エチル２３０２（２．２４ｇ，０．０１２４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応溶液を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製して、白色固体として２－（５―（４―メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル２３０３（１ｇ、純度９０％、収率６８％）を得た。
Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４２５．１４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４２５．１５であった。
１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（２３０４）の調製
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル２－（５―（４―メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル２３０３（１ｇ，０．００２３５ｍｏｌ）の溶液にＬｉＣｌ（０．３９４ｇ，０．００９４ｍｏｌ）とＮａＢＨ４（０．３５５ｇ、０．００９４ｍＭｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、白色固体として１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２３０４（０．８ｇ、純度９０％、収率５６％）を得た。
Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３８３．１３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３８３．１５であった。
（Ｅ）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（２３０５）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２３０４（１３９ｍｇ，０．３６２６ｍＭｏｌ）、１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロップ－２－ｙｎ－１－オン（１０１ｍｇ，０．３５６ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＰ（ｎ－Ｂｕ）３（３７ｍｇ，０．１８３ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００で溶出）で精製し、白色固体として（Ｅ）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（１－（（３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２３０５（２００ｍｇ、純度９０％、収率７４％）を得た。
Ｃ２９Ｈ２８Ｆ６Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６７．２１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６６７．２５であった。
５－（４－メトキシベンジル）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（２３０６）の調製
（Ｅ）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１の溶液（１０ｍＬ）に、ＭｅＯＨ中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２３０５（２００ｍｇ，０．３００ｍＭｏｌ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）添加した。混合物を排気し、水素を３回充填した後、水素を充填した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、粗５－（４－メトキシベンジル）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２３０６（１９０ｍｇ、純度９０％、収率８５％）を得、これをさらなる精製なしに次の工程で直接使用した。
Ｃ２９Ｈ３０Ｆ６Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６９．２３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６６９．２５であった。
１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（１７６と１７７の混合物）の調製
５－（４－メトキシベンジル）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１のＴＦＡ（８ｍＬ）中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２３０６（１９０ｍｇ，０．２８４ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＴｆＯＨ（０．３ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で０．５時間攪拌した。混合物を０°ＣのＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨ＝８～９に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：１０％－９５％）で精製し、白色固体として１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（１７６と１７７の混合物）（９０ｍｇ）を得た。
１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（１７６及び１７７）のキラル分解
化合物１７６及び１７７をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ４．６ｍｍＩ．Ｄ．＊２５０ｍｍＬ ５ｕｍ；移動相ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．１％ ＦＡ）＝６５／３５）で分離し、減圧下で濃縮して第一画分を１７６（３１．６ｍｇ，純度９５％、ｅｅ １００％、白色固体）、第二画分を１７７（２７．５ｍｇ，純度１００％、ｅｅ １００％、白色固体）とした。
化合物１７６
Figure 2024514539000231
 Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４９．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４９．２５であった。
化合物１７７
Figure 2024514539000232
 Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４９．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４９．３０であった。
１５．１－エチル－３－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン（化合物２０３）の合成
Figure 2024514539000233
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピロリジン－１，２－ジカルボン酸（２４０２）の調製
０°ＣのＤＭＦ（４４４ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）プロリン２４０１（７４．０ｇ，０．３４ｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１６５ｇ，１．２０ｍｏｌ）及びＭｅＩ（９７ｇ，０．６８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、黄色油として１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピロリジン－１，２－ジカルボン酸２４０２（６５ｇ、純度９０％、収率７４％）を得た。
Figure 2024514539000234
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボン酸（２４０３）の調製
ＣＣｌ４（８Ｌ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピロリジン－１，２－ジカルボン酸２４０２（３２．０ｇ，０．１３９ｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（８６．６ｇ，０．４８６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５°Ｃで１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０で溶出する）で精製し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボン酸２４０３（２２．８ｇ、純度９５％、収率５１％）を黄色油として得た。
Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ －５５］＋ｍ／ｚｃａｌｃｄは２４８．０１，２４８．０であった。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル３－ビニル－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボン酸（２４０５）の調製
室温で１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ＝５：１（１８２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボン酸２４０３（４．２ｇ，０．０１４ｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン２４０４（５．３１ｇ，０．０３５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８１ｇ，０．０２８ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０１ｇ，０．００１４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で１００°Ｃで３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から６０：４０で溶出する）で精製し、黄色固体として１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル３－ビニル－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボン酸２４０５（１．９６ｇ、純度８０％、収率４５％）を得た。
Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４［Ｍ－５５］＋ｍ／ｚ １９６．１２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは１９５．９５であった。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル３－ホルミル－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボン酸（２４０６）の調製
０°Ｃ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３：１（４００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル３－ビニル－１Ｈ－ピロール－１、２－ジカルボン酸２４０５（７．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．０８ｇ，０．００３ｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（２５．０８ｇ，０．１２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から０：１００の溶出）で精製し、黄色油として１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル－３－ホルミル－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボン酸２４０６（３．５ｇ、純度９５％、収率４４％）を得た。
Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５［Ｍ－９９］＋ｍ／ｚ １５４．１０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは１５４．１５であった。
３－ホルミル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（２４０７）の調製
室温でのＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル３－ホルミル－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボン酸メチル２４０６（４．３ｇ，０．０１７ｍｏｌ）の溶液にＺｎＢｒ２（７．６５ｇ，０．０３４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でＮ２下で１８時間撹拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から６０：４０で溶出する）で精製し、３－ホルミル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル２４０７（１．２ｇ、純度９０％、収率２４％）を黄色油として得た。
Ｃ７Ｈ７ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ １５４．０４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは１５４．１０であった。
４－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（２４０８）の調製
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３－ホルミル－１Ｈ－ピロール２４０７－２－カルボン酸メチル（３２０ｍｇ，２．１ｍＭｏｌ）の溶液に、０°Ｃで部分的にＮＢＳ（４０９ｍｇ，２．３ｍＭｏｌ）を添加した。反応を０°Ｃで２時間撹拌した。水を加えて反応を急冷した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８５：１５で溶出）で精製し、４－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル２４０８（２６０ｍｇ、純度９０％、収率４８％）を白色固体として得た。
Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２３１．９５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２３２．００であった。
３－ブロモ－６－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン（２４１０）の調製
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル２４０８（３１０ｍｇ，１．３４ｍＭｏｌ）の室温溶液に（４－メトキシベンジル）ヒドラジン塩酸塩２４０９（５０４ｍｇ，２．６７ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物を８０°Ｃで１８時間撹拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から６０：４０で溶出する）で精製し、３－ブロモ－６－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２４１０（１２５ｍｇ、純度９０％、収率２５％）を黄色固体として得た。
Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３３４．０１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３３４．１０であった。
３－ブロモ－１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン（２４１１）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２４１０（４４５ｍｇ，１．３３ｍＭｏｌ）の０°Ｃ溶液にＮａＨ（６０％、２６６ｍｇ，６．６６ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２と共に０°Ｃで１０分間攪拌した。次にヨードエタン（２０７６ｍｇ，１３．００ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２と共に７０°Ｃで５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、３－ブロモ－１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２４１１（４１０ｍｇ、１．０２ｍＭｏｌ、収率７６％）を黄色油として得た。
Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３６２．０４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３６２．００であった。
３－アリル－１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン（２４１３）の調製
室温でのＡＣＮ（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２４１１（３００ｍｇ，０．８３ｍＭｏｌ）の溶液にアリルトリブチルスタンナン２４１２（８２２ｍｇ，２．４８ｍＭｏｌ）及びＰｄ（ＡＭＰＨＯＳ）Ｃｌ２（１１７ｍｇ，０．１７ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉チューブ中のＮ２下で１００°Ｃで３時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた反応混合物を冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、５分間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５５：４５で溶出）で精製し、３－アリル－１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２４１３（３００ｍｇ、純度７０％、収率７８％）を黄色油として得た。
Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２４．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３２４．２０であった。
２－（１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－３－イル）アセトアルデヒド（２４１４）の調製
ジオキサン／Ｈ２Ｏ＝３：１（１０ｍＬ）中の３－アリル－１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２４１３（１５０ｍｇ，０．４６ｍＭｏｌ）の０°Ｃ溶液にＮａＩＯ４（３９７ｍｇ，１．８５ｍＭｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ，０．０４６ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで１５分間攪拌した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、黄色油として２－（１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－３－イル）アセトアルデヒド２４１４（１００ｍｇ、純度７０％、収率４５％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２６．１４のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３２６．１５であった。
１－エチル－３－（２－ヒドロキシエチル）－６－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン（２４１５）の調製
０°ＣのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－３－イル）アセトアルデヒド２４１４（１００ｍｇ，０．３０ｍＭｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（４６ｍｇ，１．２３ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで１時間攪拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～７０：３０で溶出）で精製し、黄色油として１－エチル－３－（２－ヒドロキシエチル）－６－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２４１５（７０ｍｇ、純度４０％、収率２７％）を得た。
Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２８．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３２８．１５であった。
（Ｅ）－１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－３－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン（２４１６）の調製
１－エチル－３－（２－ヒドロキシエチル）－６－（４－メトキシベンジル）－１の溶液に、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２４１５（７０ｍｇ，０．２１ｍＭｏｌ）を、１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－オン（７９ｍｇ，０．２８ｍＭｏｌ）及びＰ（ｎ－Ｂｕ）３（２２ｍｇ，０．１１ｍＭｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を水で急冷し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）により精製し、黄色油として（Ｅ）－１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－３－（２－（（３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）エチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２４１６（７０ｍｇ、純度５０％、収率２６％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１２．２５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６１２．２０であった。
１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－３－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン（２４１７）の調製
（Ｅ）－１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－３－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－１のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｒｔにおける６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２４１６（７０ｍｇ，０．０５７ｍＭｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温でＨ２下で２４時間撹拌した。反応溶液を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）で精製し、黄色油として１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－３－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２４１７（３０ｍｇ、純度７０％、収率２９％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１４．２６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６１４．２０であった。
１－エチル－３－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン（２０３）の調製
１－エチル－６－（４－メトキシベンジル）－３－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１の溶液に、室温でのＴＦＡ（３ｍＬ）中の６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２４１７（３０ｍｇ，０．０４ｍＭｏｌ）をＴｆＯＨ（３０ｍｇ，０．２０ｍＭｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を水で急冷し、水溶液をｐＨ７～８に調整した。０°ＣでＮａ２ＣＯ３を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（０．１％ギ酸を含む２０％～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラム）及びｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１）上で水相を精製し、黄色固体として１－エチル－３－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－７－オン２０３（２．８ｍｇ、純度９３％、収率１３％）を得た。
Figure 2024514539000235
 Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９４．２０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは、４９４．２５であった。
１６．１－（２－（３－（４－（４－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物２１５）の合成
Figure 2024514539000236
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸（２５０３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボン酸（５．５４ｇ，０．０３０ｍｏｌ）（２５０２）をキシレン中の５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－チオン２５０１（２．５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の溶液（５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を１４０°Ｃで２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～３７％）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート２５０３（４．４２ｇ、純度９０％、収率８３％）を白色固体として得た。
Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２２．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３２２．２０であった。
５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩（２５０４）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート２５０３（４．４２ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を含む丸底フラスコにＨＣｌ－ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ，５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）ですりつぶした。沈殿物を収集し、減圧下で乾燥し、白色固体として５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩２５０４（３．４１ｇ、純度９０％、収率８６％）を得た。
Ｃ１１Ｈ１２ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２２２．１０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２２２．２０であった。
１－（２－（３－（４－（４－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（２５０６）の調製
ＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ，１．１３５ｍＭｏｌ）、５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール塩酸塩２５０４（７０ｍｇ，０．２７２ｍＭｏｌ）及びＴ３Ｐ（２８９ｍｇ、０．４５４ｍＭｏｌ、５０％ ｉｎ ＥｔＯＡｃ）を、ＤＣＭ中の３－（２－（５―（４―メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）プロパン酸２５０５（１００ｍｇ，０．２２７ｍＭｏｌ）の溶液（１０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～１００％）で精製し、無色油状物として１－（２－（３－（４－（４－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２５０６（１５０ｍｇ、純度９０％、収率９２％）を得た。
Ｃ３０Ｈ２９Ｆ４Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４４．２２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６４４．１５であった。
１－（２－（３－（４－（４－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物２１５）の調製
ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を、室温のＴＦＡ（５ｍＬ）中の１－（２－（３－（４－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１、５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２５０６（１４０ｍｇ，０．２１７ｍＭｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、得られた混合物のｐＨを０°Ｃ下でＮａＨＣＯ３飽和水を漸進的に添加することにより約８．０に調整し、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（０．１％ギ酸を含む３０％～４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラム）上で精製し、白色固体として１－（２－（３－（４－（５－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２１５（５４．７ｍｇ、純度９９％、収率４７％）を得た。
Figure 2024514539000237
 Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２４．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５２４．２５であった。
１７．５－（２，２，２トリフルオロ－１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物２２１及び２２２）の合成
Figure 2024514539000238
 ２－（４－メトキシベンジル）－５－ビニルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（２６０２）の調製
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２６０１（１．５０ｇ，０．００４３ｍｏｌ）の溶液にトリブチル（ビニル）スタンナン（２．７３ｇ，０．００８６ｍｏｌ）とＰｄ（ＡＭＰＨＯＳ）Ｃｌ２（０．１５ｇ，０．０００２ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～１５％）により精製し、淡黄色固体として２－（４－メトキシベンジル）－５－ビニルフタラジン－１（２Ｈ）－オン２６０２（１．０１ｇ、純度７４％、収率６０％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２９３．１３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２９３．１６であった。
２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－カルボアルデヒド（２６０３）の調製
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／１，１２０ｍＬ）中の２－（４－メトキシベンジル）－５－ビニルフタラジン－１（２Ｈ）－オン２６０２（１．０ｇ，０．００３４ｍｏｌ）の溶液にＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ，０．０００３ｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。０°Ｃで１０分間攪拌した後、混合物にＮａＩＯ４（２．９１ｇ，０．０１３６ｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～５６％）で精製し、白色固体として２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－カルボアルデヒド２６０３（０．４３ｇ、純度９０％、収率３８％）を得た。
Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２９５．１１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２９５．１３であった。
２－（４－メトキシベンジル）－５－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２６０４）の調製
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中０．１ｍＬ、０．１３９ｍＭｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）及びＴＭＳＣＦ３（２９７ｍｇ，２．０９０ｍＭｏｌ）をＴＨＦ中の２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－カルボアルデヒド２６０３（４１０ｍｇ，１．３９３ｍＭｏｌ）の溶液（２０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、０°ＣでＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～１９％）で精製し、白色固体として２－（４－メトキシベンジル）－５－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２６０４（３００ｍｇ、純度９０％、収率５３％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３６５．１１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３６５．００であった。
メチル（Ｅ）－４－（２，２，２トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブト－２－エノエート（２６０６）の調製
Ａｇ２Ｏ（９５１ｍｇ，４．１０６ｍＭｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４９３ｍｇ，４．１０６ｍＭｏｌ）をヘキサン（４０ｍＬ）中の２－（４－メトキシベンジル）－５－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２６０４（３００ｍｇ，０．８２１ｍＭｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流下で１時間加熱し、次いでメチル（Ｅ）－４－ブロモバット－２－エノエート２６０５（２９４ｍｇ，１．６４２ｍＭｏｌ）を添加した。混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過してＡｇ２Ｏを除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～３５％）で精製し、薄黄色油としてメチル（Ｅ）－４－（２，２，２トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブト－２－エノエート２６０６（２７０ｍｇ、純度７０％、収率５０％）を得た。
Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ ４８５．１１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４８５．２２であった。
４－（２，２，２トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブタン酸メチル（２６０７）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－４－（２，２，２トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブツ－２－エノエート２６０６（２６０ｍｇ，０．５６１ｍＭｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を室温で添加した。懸濁液をＨ２で６回脱気した。反応混合物をＨ２雰囲気下で室温で３時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として４－（２，２，２トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブタン酸メチル２６０７（２４０ｍｇ、純度５９％、収率５４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ｃａｌｃｄは４６５．１６，４６５．１９であった。
４－（２，２，２トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブタン酸（２６０８）の調製
４－（２，２，２トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブタン酸メチル２６０７（２３０ｍｇ，０．４９４ｍＭｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１，１６ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（３５ｍｇ，１．４８３ｍＭｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、ＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色油として４－（２，２，２トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブタン酸２６０８（２４０ｍｇ、純度６０％、収率６４％）を得た。
Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚｃａｌｃｄは４５１．１５、４５１．１５であった。
２－（４－メトキシベンジル）－５－（２，２，２トリフルオロ－１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（２６０９）の調製
ＤＣＭ中の４－（２，２，２トリフルオロ－１－（２－（４－メトキシベンジル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－５－イル）エトキシ）ブタン酸２６０８（２３０ｍｇ，０．５０９ｍＭｏｌ）の溶液（１０ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（３２９ｍｇ，２．５４７ｍＭｏｌ）、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン塩酸塩（１６４ｍｇ，０．６１１ｍＭｏｌ）及びＴ３Ｐ（５０％ ＥｔＯＡｃ中、６４８ｍｇ、１．０１９ｍＭｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として２－（４－メトキシベンジル）－５－（２，２，２トリフルオロ－１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２６０９（３００ｍｇ、純度７０％、収率６２％）を得た。
Ｃ３１Ｈ３０Ｆ６Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６５．２３のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６６５．１５であった。
５－（２，２，２トリフルオロ－１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物２２１及び２２２）の調製
２－（４－メトキシベンジル）－５－（２，２，２トリフルオロ－１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２６０９（３００ｍｇ，０．４５１ｍＭｏｌ）のＴＦＡ溶液（１０ｍＬ）にＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水を徐々に加えてｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：４０％ －５０％）で精製し、白色固体として５－（２，２，２トリフルオロ－１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン２２１及び２２２（９３ｍｇ，９９％、３７％収率）を得た。
５－（２，２，２トリフルオロ－１－（４－オキソ－４－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブトキシ）エチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物２２１及び２２２）のキラル分解
化合物２２１及び２２２をＳＦＣ（カラム：ダイセルキラルパックＩＣ ２５０ｍｍ×２０ｍＭ内径５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＮＨ３）＝６５／３５）により分離し、減圧下で濃縮し、第一画分を２２１（２４．７ｍｇ，純度９９％、ｅｅ １００％、白色固体）、第二画分を２２２（３２．７ｍｇ，純度９９％、ｅｅ １００％、白色固体）とした。
化合物２２１
Figure 2024514539000239
 Ｃ２３Ｈ２２Ｆ６Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４５．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４５．１５であった。
化合物２２２
Figure 2024514539000240
 Ｃ２３Ｈ２２Ｆ６Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４５．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４５．１０であった。
１８．１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物２２３及び２２４）の合成
Figure 2024514539000241
 エチル１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（２７０３）の調製
０°ＣのＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％質量、５．９５ｇ、１４８．８ｍＭｏｌ）の撹拌溶液にエチル２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（２７０１）（４．０６ｇ、２６．５ｍＭｏｌ）を部分的に加えた。０°Ｃで１５分撹拌した後、エチル２－ブロモプロパノエート（２７０２）（２４．４ｇ、１３４．８ｍＭｏｌ）を滴下し、反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から９５：５の溶出）で精製し、オフホワイト固体としてエチル１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート２７０３（７．３８ｇ、純度９８％、収率７２％）を得た。
Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２５４．１３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２５４．１０であった。
エチル１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（２７０４）の調製
エチル１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート２７０３（７．３８ｇ、２８．８８ｍＭｏｌ）を攪拌しながらＴＨＦ（８８５ｍＬ）に溶解し、次いでＡｃＯＨ（１４８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１４８ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を０°Ｃで均一に攪拌し、次いでＣＡＮ（９４．４ｇ、１７２．５ｍＭｏｌ）をその部分に添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を氷水（２０００ｍＬ）に注ぎ、さらに３０分間攪拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～９０：１０で溶出）で精製し、標題化合物エチル１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸塩２７０４（９．０９ｇ、純度９０％、収率８６％）を白色固体として得た。
Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２６８．１１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２６８．１５であった。
エチル４－ブロモ－１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（２７０５）の調製
ＡＣＮ（５００ｍＬ）中のエチル１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート２７０４（９．０９ｇ、３３．９ｍＭｏｌ）の溶液に、その部分でＮＢＳ（５．８ｇ、３２．５ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～７０：３０で溶出）で精製し、白色固体として４－ブロモ－１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル２７０５（３．２３ｇ、純度９０％、収率２６％）を得た。
Figure 2024514539000242
 ２－（３－ブロモ－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル（２７０６）の調製
エチル４－ブロモ－１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート２７０５（３．２３ｇ、９．３７ｍＭｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液にＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８０％質量、６３０ｍｇ、１５．７５ｍＭｏｌ）をその部分に加えた。反応混合物を撹拌しながら８０°Ｃで２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発（５５°Ｃ）により除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨ８に調整した。塩基化溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固体として２－（３－ブロモ－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル２７０６（２．０６ｇ、純度９５％、収率６７％）を得た。
Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３１４．０１のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３１４．０５であった。
２－（３－ブロモ－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル（２７０７）の調製
室温でのＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル２７０６（２．０６ｇ、６．６ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．３ｇ、３３．３ｍＭｏｌ）の溶液にＳＥＭＣｌ（５．４０ｇ、３２．５ｍＭｏｌ）を添加した。添加完了後、反応溶液を８０°Ｃで１時間加熱した。得られた反応溶液を冷却し、冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０から４０：６０で溶出する）で精製し、白色固体として２－（３－ブロモ－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル２７０７（３ｇ、純度９０％、収率８９％）を得た。
Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４４４．０９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４４４．０５であった。
２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル（２７０９）の調製
エチル２－（３－ブロモ－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパノエート２７０７（２．２４ｇ、５．０ｍＭｏｌ）及びメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセタート２７０８（４．８６ｇ、２５．２ｍＭｏｌ）、ＣｕＩ（１．９２ｇ、１０．１ｍＭｏｌ）及びＨＭＰＡ（４．５１ｇ、２５．２ｍＭｏｌ）のＮＭＰ溶液（３０ｍｌ）を室温で調製した。混合物をＮ２雰囲気下でマイクロ波反応器中１７０°Ｃで１．５時間加熱した。得られた反応溶液を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル２７０９（０．６６５ｇ、純度６５％、収率３３％）－３０を得０％た。
Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４３４．１６のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４３４．１０であった。
１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（２７１０）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル２７０９（６６５ｍｇ，１．５３ｍＭｏｌ）及びＬｉＣｌ（２６５ｍｇ，６．２５ｍＭｏｌ）の懸濁液に０°ＣでＮａＢＨ４（２４３ｍｇ，６．４２ｍＭｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで急冷し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０）で精製し、黄色油として１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン２７１０（３６５ｍｇ、純度６５％、収率７３％）を得た。
Ｃ１６Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３９２．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３９２．１７であった。
（Ｅ）－１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（２７１１）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン２７１０（１３０ｍｇ，０．３３２ｍＭｏｌ）、１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－２－ｙｎ－１－オン（１２４ｍｇ，０．４３７ｍＭｏｌ）及びＰ（ｎ－Ｂｕ）３（６８ｍｇ，０．３３７ｍＭｏｌ）の混合物を含む丸底フラスコを室温で１６時間撹拌した。得られた反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製し、黄色固体として（Ｅ）－１－（（（３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン２７１１（１５６ｍｇ、純度７０％、収率６９％）を得た。
Ｃ２８Ｈ３５Ｆ６Ｎ７Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６７６．２４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６７６．２０であった。
１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（２７１２）の調製
化合物（Ｅ）－１－（１－（（３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン２７１１（１５６ｍｇ，０．２３１ｍＭｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（１５０ｍｇ）の混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で乾燥まで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８：２）により、白色固体として１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン２７１２（８３ｍｇ、純度８０％、収率７０％）に精製した。
Ｃ２８Ｈ３７Ｆ６Ｎ７Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６７８．２６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６７８．３０であった。
１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（２２３及び２２４）の調製
１，４－ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）中の１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン２７１２（８３ｍｇ，０．１２３ｍＭｏｌ）、ＨＣｌの混合物を含む丸底フラスコを室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で乾燥まで濃縮した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨ８～９に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：１０％－９５％）で精製し、白色固体として１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン２２３及び２２４（５４ｍｇ、純度８８％、収率７７％）を得た。
Ｃ２２Ｈ２３Ｆ６Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４８．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４８．２７であった。
１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（２２３及び２２４）のキラル分離
化合物２２３及び２２４をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ４．６ｍＭ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍＭＬ ５ ｕｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＮＨ３）＝７０／３０）により分離し、減圧下で濃縮して第一画分を２２３（１４．０ｍｇ，純度９９％、ｅｅ １００％、オフホワイト固体）、第二画分を２２４（１５．２ｍｇ，純度９９％、ｅｅ ９３％、白色固体）として得た。
化合物２２３
Figure 2024514539000243
 Ｃ２２Ｈ２３Ｆ６Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４８．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４８．１５であった。
化合物２２４
Figure 2024514539000244
 Ｃ２２Ｈ２３Ｆ６Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４８．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４８．１５であった。
Figure 2024514539000245
エチル４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（２８０２）の調製
エチル２－クロロ－４，４，４トリフルオロオキソブタン酸２８０１（２１８０ｍｇ，１０ｍＭｏｌ）をホルムアミド（４４９２ｍｇ，１００ｍＭｏｌ）及び水（０．４ｍＬ）と混合した。反応を１３０°Ｃで１．５時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、８ｍＬの氷水を加えた。得られた固体を収集し、水で洗浄した後、減圧下で乾燥させ、４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル２８０２（４４０ｍｇ、純度９０％、収率１９％）を褐色固体として得た。
Ｃ７Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２０９．０５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２０９．１０であった。
２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２８０３）の調製
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル２８０２（１５００ｍｇ，７．２ｍＭｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１５３０ｍｇ，８．４ｍＭｏｌ）を添加した。混合物を８５°Ｃで２時間攪拌した。水を加えて反応を急冷した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×４）で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から９５：５の溶出）で精製し、白色固体として２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル２８０３（１５６０ｍｇ、純度９０％、収率６７％）を得た。
Ｃ７Ｈ６ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２８６．９５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２８７．００であった。
２－ブロモ－１－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２８０４）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、６００ｍｇ，１５ｍＭｏｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、０°Ｃで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（２８０３）（１４４０ｍｇ，５ｍＭｏｌ）及び２－ブロモアセトニトリル（６００ｍｇ，５ｍＭｏｌ）溶液を滴加した。反応混合物を７０°Ｃに加温し、さらに２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注いだ。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～９０：１０で溶出）で精製し、白色固体として２－ブロモ－１－（シアノメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル２８０４（１２５０ｍｇ、純度９０％、収率６８．８）を得た。
Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２５．９７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３２６．０５であった。
３－ブロモ－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン（２８０５）の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（シアノメチル）－５－（トリフルオロメチル）イミダゾール－４－カルボン酸エチル２８０４（１２８０ｍｇ，４ｍＭｏｌ）の溶液に、０°ＣでＢＨ３－ＴＨＦ（１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍＭｏｌ）をゆっくりと添加した。添加完了後、反応溶液を室温まで加温し、室温でさらに５時間撹拌し続けた。得られた反応溶液にＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を滴加し、ｒｔ（注意：放出されたガス）でＢＨ３－ＴＨＦを急冷し、次いで減圧下で濃縮し、白色油としてエチル１－（２－アミノエチル）－２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（６００ｍｇ、純度８５％、収率４０％）を得た。
Ｃ９Ｈ１１ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３３０．０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３３０．０５であった。
１－（２－アミノエチル）－２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチル（１２００ｍｇ，３．６ｍＭｏｌ）をＮＨ３－ＭｅＯＨ（７Ｍ，７ｍＬ）で希釈し、室温で一晩攪拌し続けた。ＬＣＭＳは生成物の形成を監視し、反応混合物を減圧下で蒸発させ、白色固体として３－ブロモ－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン２８０５（７００ｍｇ、純度７５％、収率５１％）を得た。
Ｃ７Ｈ５ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２８３．９６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２８４．００であった。
３－ブロモ－７－（４－メトキシベンジル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン（２８０６）の調製
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（６６４ｍｇ，６ｍＭｏｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、０°Ｃ，ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３－ブロモ－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン２８０５（５６０ｍｇ，２ｍＭｏｌ）及びＰＭＢＣｌ（９２６ｍｇ，６ｍＭｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。添加完了後、反応物を室温まで加温し、室温でさらに１．５時間撹拌した。得られた反応混合物を冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、５分間撹拌した。次に溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５５：４５で溶出）で精製し、黄色固体として３－ブロモ－７－（４－メトキシベンジル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン２８０６（６００ｍｇ、純度９０％、収率６７％）を得た。
Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４０４．０１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４０４．１０であった。
（Ｅ）－３－（２－エトキシビニル）－７－（４－メトキシベンジル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン（２８０７）の調製
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ，３：１）中の３－ブロモ－７－（４－メトキシベンジル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン２８０６（４８０ｍｇ，１．２ｍＭｏｌ）、（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２ジオキサボロラン（４７１ｍｇ，２．４ｍＭｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７８ｍｇ，１．２ｍＭｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７ｍｇ，０．１２ｍＭｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、８０°Ｃで４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水に添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、無色油状物として（Ｅ）－３－（２－エトキシビニル）－７－（４－メトキシベンジル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン２８０７（４８０ｍｇ、純度７０％、収率７４％）を得た。
Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３９６．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３９６．０であった。
２－７－（４－メトキシベンジル）―８―オキソ―１―（トリフルオロメチル）－５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン―３―イル）アセトアルデヒド（２８０８）の調製
（Ｅ）－３－（２－エトキシビニル）－７－（４－メトキシベンジル）－１－（トリフルオロメチル）－６の溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン２８０７（３９０ｍｇ，１ｍＭｏｌ）を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）をその部分に加えた。次いで、溶液を７０°Ｃで５時間撹拌した。得られた反応溶液を０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水により塩基化（ｐＨ８）し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次の工程では、褐色油として粗２－７－（４－メトキシベンジル）―８―オキソ―１―（トリフルオロメチル）－５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン―３―イル）アセトアルデヒド２８０８（粗２００ｍｇ、純度８０％、収率４４．３％）を直接使用した。
Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３６８．１１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは、３６８．２０であった。
３－（２－ヒドロキシエチル）－７－（４－メトキシベンジル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン（２８０９）の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－７－（４－メトキシベンジル）―８―オキソ―１―（トリフルオロメチル）－５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン―３―イル）アセトアルデヒド２８０８（９００ｍｇ，２．５ｍＭｏｌ）の溶液に０°ＣでＮａＢＨ４（１４０ｍｇ，３．６ｍＭｏｌ）を部分的に加えた。溶液を室温まで加温し、１時間攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を反応溶液に加え、５分間攪拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０から０：１００の溶出）で精製し、黄色固体として３－（２－ヒドロキシエチル）－７－（４－メトキシベンジル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン２８０９（６２０ｍｇ、純度９０％、収率６２％）を得た。
Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３７０．１３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３７０．１５であった。
（Ｅ）－７－（４－メトキシベンジル）－３－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン（２８１０）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（２－ヒドロキシエチル）－７－（４－メトキシベンジル）－１－（トリフルオロメチル）－６、７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン２８０９（２００ｍｇ，０．５６ｍＭｏｌ）及び１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－ｙｎ－１－オン（１６８ｍｇ，０．６０ｍＭｏｌ）の溶液に、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３（５６ｍｇ，０．２８ｍＭｏｌ）を滴下した。添加完了後、反応溶液を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で蒸発させて深褐色の固体粗物を得、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０から０：１００の溶出）によって精製して、黄色固体として（Ｅ）－７－（４－メトキシベンジル）－３－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）エチル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン２８１０（２２８ｍｇ、純度９０％、収率５８％）を得た。
Ｃ２９Ｈ２９Ｆ６Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ ６７６．２１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６７６．７５であった。
２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン（２８１１）の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－７－（４－メトキシベンジル）－３－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン２８１０（２８０ｍｇ，０．４３ｍＭｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（４６ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下で室温で１時間撹拌した。得られた溶液を珪藻土でろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、無色油状物として２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン２８１１（９９ｍｇ、純度９０％、収率３２％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
Ｃ２９Ｈ３１Ｆ６Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６５６．２３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６５６．３０であった。
３－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン（化合物２３５）の調製
２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－３の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン２８１１（１００ｍｇ，０．１５ｍＭｏｌ）を室温でＴｆＯＨ（２２８ｍｇ，１．５ｍＭｏｌ）添加した。添加完了後、反応溶液を室温で３時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、大部分のＴＦＡを除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで０°ＣでＮａＨＣＯ３ＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨ８に調整した。塩基化溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０）及びＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：３０ －６０）で精製し、白色固体として３－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－１－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロイミダゾ［１、５－ａ］ピラジン－８（５Ｈ）－オン（化合物２３５，１４．６ｍｇ，純度１００％、収率１７％）を得た。
Figure 2024514539000246
 Ｃ２１Ｈ２３Ｆ６Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３６．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５３６．３０であった。
２０．３－（ジフルオロメチル）－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物２３６）の合成
Figure 2024514539000247
 ５－（４－メトキシベンジル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（２９０２）の調製
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５－（ジメチルアミノ）－２－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－３－オキソピリダジン－４－カルボアルデヒド１９０５（２．６ｇ，０．００９ｍｏｌ）の溶液に、室温でＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８０％質量、２．０ｇ、０．０５０モル）を添加した。反応混合物を８０°Ｃで２４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：８０から０：１００の溶出）で精製し、白色固体として５－（４－メトキシベンジル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２９０２（１．５ｇ、純度９０％、収率５９％）を得た。
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２５７．１０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２５７．１３であった。
３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（２９０３）の調製
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ）中の５－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２９０２（１．１３ｇ、４．４ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＡｃ（２．５３ｇ、３０．８ｍＭｏｌ）とＢｒ２（２．８１ｇ、１７．６ｍＭｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で急冷しＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５から７０：３０で溶出する）で精製し、３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２９０３（１．０８ｇ、純度９０％、収率６６％）を黄色固体として得た。
Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３３５．０１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩｃａｌｃｄは３３５．１０であった。
２－（３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル（２９０５）の調製
３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２９０３の溶液にＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１．０ｇ、３．０ｍＭｏｌ）を０°Ｃでｔ－ＢｕＯＫ（１．０１ｇ、９．０ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで１５分間攪拌し、２－ブロモ酢酸エチル２９０４（１．５ｇ、９．０ｍＭｏｌ）を０°Ｃで滴加した。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５から５０：５０で溶出する）によって精製し、白色固体として２－（３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル２９０５（１．３ｇ、純度９０％、収率９７％）を得た。
Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４２１．０４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４２１．１５であった。
２－（５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－３－ビニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル（２９０７）の調製
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル２９０５（１．３５ｇ、３．２ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でトリブチル（ビニル）スタンナン２９０６（１．５２ｇ、４．８ｍＭｏｌ）及びＰｄ（ＡＭＰＨＯＳ）Ｃｌ２（２３０ｍｇ，０．３ｍＭｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００°Ｃで１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～４０：６０で溶出）により精製し、黄色固体として２－（５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－３－ビニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル２９０７（１．０ｇ、純度９０％、収率７５％）を得た。
Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３６９．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３６９．２０であった。
２－（３－ホルミル－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル（２９０８）の調製
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１，２０ｍＬ）中の２－（５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－３－ビニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル２９０７（７７０ｍｇ，２．０９ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（７７ｍｇ，０．２１ｍＭｏｌ）及びＮａＩＯ４（１．８ｇ，８．３６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、黄色油として２－（３－ホルミル－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル２９０８（５２０ｍｇ、純度９０％、収率６０％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３７１．１３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３７１．２０であった。
２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル（２９０９）の調製
ＤＣＭ中の２－（３－ホルミル－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル２９０８（０．５ｇ、１．３５ｍＭｏｌ）の溶液（２０ｍＬ）に、Ｎ２雰囲気下、０°ＣでＤＡＳＴ（１．７４ｇ、１０．８ｍＭｏｌ）を滴加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷して水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０から５０：５０で溶出する）で精製し、白色固体として２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）酢酸エチル２９０９（４２０ｍｇ、純度９０％、収率７１％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３９３．１３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３９３．１８であった。
３－（ジフルオロメチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（４－メトキシベンジル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（２９１０）の調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の酢酸エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－１－イル）２９０９（３２０ｍｇ，０．８１ｍＭｏｌ）の溶液にＬｉＣｌ（１３８ｍｇ，３．２６ｍＭｏｌ）とＮａＢＨ４（１２３ｍｇ，３．２６ｍＭｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～５０％）で精製し、白色固体として３－（ジフルオロメチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（４－メトキシベンジル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２９１０（２７０ｍｇ、純度８０％、収率７５％）を得た。
Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５１．１２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３５１．２０であった。
（Ｅ）－３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－１、５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（２９１１）の調製
３－（ジフルオロメチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（４－メトキシベンジル）－１、５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２９１０（１５０ｍｇ，０．４２ｍＭｏｌ）、ＤＣＭ中の１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロップ－２－ｙｎ－１－オン（１２２ｍｇ，０．４２ｍＭｏｌ）の溶液（１５ｍＬ）に、室温でＰ（ｎ－Ｂｕ）３（４３ｍｇ，０．２１ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～１００％）で精製し、白色固体として（Ｅ）－３－（ジフルオロメチル）－５－（４－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２９１１（１９０ｍｇ、純度９０％、収率６３％）を得た。
Ｃ２８Ｈ２７Ｆ５Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３５．２１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６３５．４０であった。
３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（２９１２）の調製
（Ｅ）－３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－１の溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２９１１（１００ｍｇ，０．１５ｍＭｏｌ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）添加した。混合物を排気し、水素を３回充填した後、水素を充填した。得られた混合物を室温でＮ２下で２時間攪拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、３－（ジフルオロメチル）－５－（４－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２９１２（１００ｍｇ、純度９０％、収率９０％）を得、これをさらなる精製なしに次の工程で直接使用した。
Ｃ２８Ｈ２９Ｆ５Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３７．２２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６３７．３５であった。
３－（ジフルオロメチル）－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物２３６）の調製
３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２９１２（１００ｍｇ，０．１５ｍＭｏｌ）をＴｆＯＨ（７０７ｍｇ，４．７１ｍＭｏｌ）滴加した。混合物を室温で２時間攪拌した。得られた薄茶色溶液を減圧下で濃縮し、大部分のＴＦＡを除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨを８に調整した。塩基化溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：３０％－６０％）で精製し、白色固体として３－（ジフルオロメチル）－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２３６（３９．４ｍｇ、純度１００％、収率４８％）を得た。
Figure 2024514539000248
 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ５Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５１７．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５１７．２９であった。
２１．１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－４，６－ジヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリジン－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物２４０）の合成
Figure 2024514539000249
 ２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４，５－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３００２）の調製
０°ＣのＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４，５－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９０１（１０ｇ，０．０６１ｍｏｌ）の溶液にＢＯＭＣｌ（１１．３９ｇ，０．０７３ｍｏｌ）及びＤＢＵ（１１．０７ｇ，０．０７３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から９５：５の溶出）にて精製し、白色固体として２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４，５－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン３００２（１３．５ｇ、純度９０％、収率７０％）を得た。
Ｃ１２Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２８５．０１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２８４．９５であった。
（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）グリシン酸エチル（３００４）の調製
室温のＤＭＦ（２３０ｍＬ）中の２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４の溶液に、５－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン３００２（１３．５ｇ，０．０４７ｍｏｌ）を、エチル２－アミノ酢酸ＨＣｌ塩３００３（５．３７ｇ，０．０５２ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．３４ｇ，０．１４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００°Ｃで３時間攪拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～７０：３０で溶出）で精製し、黄色固体として（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）グリシン酸エチル３００４（１５ｇ、純度９０％、収率８１％）を得た。
Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５２．１０に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３５２．０５であった。
２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－クロロ－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３００５）の調製
０°ＣのＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のエチル（１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）グリシン酸エチル３００４（４．２ｇ，０．０１２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．８０ｇ，０．０４８ｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（２．０２ｇ，０．０４８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００で溶出）で精製し、黄色固体として２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－クロロ－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン３００５（３．４ｇ、純度９０％、収率８３％）を得た。
Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３１０．０９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３１０．００であった。
エチル（Ｅ）－３－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）アクリレート（３００７）の調製
室温でのｔ－ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）中の２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－クロロ－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン３００５（３．０ｇ，０．００９７ｍｏｌ）の溶液に、エチル（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリレート３００６（２．６３ｇ，０．０１２ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２７ｇ，０．０００３ｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．５５ｇ，０．００１２ｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（５．５８ｇ，０．０２４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２と共に１３０°Ｃで１０分間マイクロ波下で撹拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から０：１００の溶出）で精製し、エチル（Ｅ）－３－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）アクリレート３００７（１．２ｇ、純度９５％、収率３２％）を黄色固体として得た。
Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３７４．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３７４．１０であった。
３－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）プロパン酸エチル（３００８）の調製
エチル（Ｅ）－３－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）アクリレート３００７（１．２ｇ，０．００３２ｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｒｔにおける溶液にＰｄ／Ｃ（０．２９ｇ，０．００１３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、３－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）プロパノエートエチル３００８（１．１ｇ、純度９５％、収率８７％）を黄色油として得た。
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３７６．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３７６．０５であった。
６－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４，６－ジヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３００９）の調製
３－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）プロパノエートエチル３００８（１．１ｇ，０．００２９ｍｏｌ）の室温ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に１０％ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０°Ｃで８時間攪拌した。次に反応を水で急冷し、０°Ｃで１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを７～８に調整し、反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００で溶出）で精製し、黄色固体として６－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４，６－ジヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン３００９（０．８５ｇ、純度９５％、収率８６％）を得た。
Figure 2024514539000250
 Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３３０．１４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３３０．１０であった。
（Ｅ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－４，６－ジヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３０１０）の調製
６－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６－ジヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン３００９（１４０ｍｇ，０．４２５ｍＭｏｌ）を、室温で１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロップ－２－ｙｎ－１－オン（１２０ｍｇ，０．４２５ｍＭｏｌ）、Ｐ（ｎ－Ｂｕ）３（１３５ｍｇ，０．４２５ｍＭｏｌ）連続的に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出率５０％～１００％）で精製し、黄色固体として（Ｅ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロップ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－４，６－ジヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン３０１０（１５０ｍｇ、純度９０％、収率５２％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１３．２３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６１３．１０であった。
６－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－４，６－ジヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３０１１）の調製
（Ｅ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－４の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６－ジヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン３０１０（１４０ｍｇ，０．２２９ｍＭｏｌ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）添加した。混合物を排気し、水素を３回充填した後、水素を充填した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出性ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，０％～１０％）によって精製して、黄色固体として６－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－４，６－ジヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン３０１１（１１５ｍｇ、純度９０％、収率７４％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１５．２５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６１５．３０であった。
１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－４，６－ジヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物２４０）の調製
６－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－４，６－ジヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン３０１１（１１５ｍｇ，０．１８７ｍＭｏｌ）のＴＦＡ溶液（５ｍＬ）を室温で２時間攪拌した。０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水を徐々に添加してｐＨを約８に調整し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（０．１％ギ酸を含む０％～５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラム）上で精製し、固体として１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－４，６－ジヒドロピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン２４０（３４．０ｍｇ、純度９３％、収率３５％）を得た。
Figure 2024514539000251
 Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９５．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９５．２５であった。
２２．１－（１－（３－（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物２４８及び２４９）の合成
Figure 2024514539000252
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０３）の調製
２－クロロ－５－フルオロピリミジン３１０１（５００ｍｇ，３．７７ｍＭｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート３１０２（８４３．２８ｍｇ，４．５３ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９７５．２８ｍｇ，７．５５ｍＭｏｌ）をＩＰＡ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をマイクロ波反応器で１２０°Ｃで２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～２０％）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート３１０３（３００ｍｇ、純度８５％、収率２４％）を白色固体として得た。
Ｃ１３Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２２７．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２２７．０であった。
５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン塩酸塩（３１０４）の調製
５０ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸塩３１０３（３００ｍｇ，１．０５９ｍＭｏｌ）及びＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮して白色固体として５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン塩酸塩３１０４（２２５ｍｇ、純度８５％、収率８２．６％）を得た。
Ｃ８Ｈ１１ＦＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ １８３．１１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは１８３．０であった。
１－（１－（３－（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（３１０５）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン塩酸塩３１０４（２００ｍｇ，０．４４ｍＭｏｌ）の溶液に、３－（２－（５―（４―メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）プロパン酸２５０５（１１６ｍｇ，０．５２ｍＭｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、５６０ｍｇ、０．８８ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８４ｍｇ，２．２ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をプレップ－ＨＰＬＣ（柱：ジェミニ５ ｕｍ Ｃ１８ １５０×２１．２ｍＭ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：５０％ －９５％）で精製し、白色固体として１－（１－（３－（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン３１０５（１１６ｍｇ、純度９８％、収率４２％）を得た。
Ｃ２８Ｈ３０Ｆ４Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１９．２４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６１９．０であった。
１－（１－（３－（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物２４８及び２４９）の調製
ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の１－（１－（３－（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１、５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン３１０５（１００ｍｇ，０．１６ｍＭｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１０時間攪拌した後、０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水を徐々に添加してｐＨ＝８に調整し、次いで混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：４０％－５０％）で二度精製し、白色固体として１－（１－（３－（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物２４８及び２４９）（５０ｍｇ、純度９８％、収率６１％）を得た。
Ｃ２０Ｈ２２Ｆ４Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９９．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９９．０であった。
１－（１－（３－（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物２４８及び２４９）のキラル分解
化合物２４８及び２４９をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ４．６ｍＭ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍＭＬ ５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＦＡ）＝６０／４０）により分離し、減圧下で濃縮して第一画分を２４８（１６．７ｍｇ，純度９８％、ｅｅ １００％、白色固体）、第二画分を２４９（１９．３ｍｇ，純度９８％、ｅｅ ９７％、白色固体）とした。
化合物２４８
Figure 2024514539000253
 Ｃ２０Ｈ２２Ｆ４Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９９．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９９．０であった。
化合物２４９
Figure 2024514539000254
 Ｃ２０Ｈ２２Ｆ４Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９９．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４９９．０であった。
２３．６－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物３１６）の合成
Figure 2024514539000255
 ３－ブロモ－１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（３２０２）の調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、０．９８ｇ，０．０２４５ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、０°Ｃで、ＤＭＦ ３２０１（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（１ｇ，０．００４９ｍｏｌ）及び２－ブロモアセトニトリル（２．９４ｇ、０．０２４５ｍＭｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を７０°Ｃに加温し、７０°Ｃでさらに２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注いだ。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出率０％～１０％）で精製し、３－ブロモ－１－（シアノメチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル３２０２（０．８ｇ、純度９０％、収率３１％）を白色固体として得た。
１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（３２０４）の調製
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－（シアノメチル）ピロール－２－カルボン酸メチル３２０２（８００ｍｇ，３．２９ｍＭｏｌ）、ＣｕＩ（６２６ｍｇ，３．２９ｍＭｏｌ）、ＨＭＰＡ（２９４９ｍｇ，１６．４６ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に、室温でメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸３２０３（３１６１ｍｇ，１６．４６ｍＭｏｌ）を添加した。次いで、溶液を１１０°Ｃで３時間撹拌した。得られた反応溶液を濾過し、濾液をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出率１０％～２０％）により直接精製して、黄色固体として１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸３２０４（２５０ｍｇ、純度９０％、収率２９％）を得た。
５－ブロモ－１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（３２０５）の調製
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル３２０４（１００ｍｇ，０．４２９ｍＭｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１１４ｍｇ，０．６４３ｍＭｏｌ）及びＴＦＡ（２４ｍｇ，０．２１４ｍＭｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０°Ｃで１６時間加熱した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。コンバイン有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出率１０％～２０％）によって精製し、白色固体として５－ブロモ－１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル３２０５（４０ｍｇ、純度９０％、収率２６％）を得た。
６－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロール［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン（３２０６）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－１－（シアノメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート３２０５（６００ｍｇ，１．９２８９ｍＭｏｌ）の溶液に、０°ＣでＢＨ３－ＴＨＦ（１Ｍ、９．６ｍＬ、９．６ｍＭｏｌ）をゆっくりと添加した。添加完了後、反応溶液を室温まで加温し、室温でさらに１６時間攪拌し続けた。得られた反応溶液をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を滴加し、室温でＢＨ３－ＴＨＦを急冷し、減圧下で濃縮した。残渣をＮＨ３－ＭｅＯＨ（７Ｍ，１２．３ｍＬ）で希釈し、室温で一晩攪拌し続けた。ＬＣＭＳは生成物の形成をモニターし、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出率３０％～７０％）によって精製し、白色固体として６－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３２０６（２５０ｍｇ、純度９０％、収率４１％）を得た。
Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２８２．９６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２８２．９５であった。
６－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン（３２０７）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（０．２ｇ、１．７７ｍＭｏｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、０°Ｃ，ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３２０６（０．２５ｇ、０．８８３ｍＭｏｌ）及びＰＭＢＣｌ（０．２８ｇ、１．７７ｍＭｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。添加完了後、反応物を室温まで温め、さらに１．５時間撹拌した。得られた反応混合物を冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、５分間撹拌した。次に溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をビン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出率２０％～４０％）で精製し、白色固体として６－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３２０７（０．２ｇ、純度９０％、収率５０％）を得た。
Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４０３．０２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４０３．１０であった。
（Ｅ）－６－（２－エトキシビニル）－２－（４－メトキシベンジル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン（３２０９）の調製
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１，１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３２０７（２００ｍｇ，０．５０ｍＭｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３７ｍｇ，０．９９ｍＭｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ，０．４９６ｍＭｏｌ）の懸濁液をＮ２下で１００°Ｃで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～３５％）で精製し、白色固体として（Ｅ）－６－（２－エトキシビニル）－２－（４－メトキシベンジル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３２０９（１２０ｍｇ、純度９０％、収率５５％）を得た。
Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３９５．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３９５．１０であった。
２－２－（４－メトキシベンジル）―１―オキソ―８－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４―テトラヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン―６―イル）アセトアルデヒド（３２１０）の調製
（Ｅ）－６－（２－エトキシビニル）－２－（４－メトキシベンジル）－８－（トリフルオロメチル）－３の溶液（８ｍＬ）に、ＤＣＭ中の４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３２０９（１２０ｍｇ，０．３０４ｍＭｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を室温で滴加した。混合物を室温で５分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として２－２－（４－メトキシベンジル）―１―オキソ―８－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４―テトラヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン―６―イル）アセトアルデヒド３２１０（１００ｍｇ、純度５０％、収率４４％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３６７．１２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３６７．１０であった。
６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシベンジル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン（３２１１）の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－２－（４－メトキシベンジル）―１―オキソ―８－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４―テトラヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン―６―イル）アセトアルデヒド３２１０（１００ｍｇ，０．２７３ｍＭｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２０ｍｇ，０．５４６ｍＭｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出率３０％～６０％）で精製し、白色固体として６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシベンジル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３２１１（４０ｍｇ、純度９０％、収率３５％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３６９．１４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３６９．００であった。
（Ｅ）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン（３２１２）の調製
６－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシベンジル）－８－（トリフルオロメチル）－３の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３２１１（４０ｍｇ，０．１１ｍＭｏｌ）を、１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－２－ｙｎ－１－オン（３４ｍｇ，０．１２ｍＭｏｌ）及びＰ（ｎ－Ｂｕ）３（２ｍｇ，０．０１１ｍＭｏｌ）を室温で連続的に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出性ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，０％～５％）で精製し、白色固体として（Ｅ）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３２１２（６０ｍｇ、純度９０％、収率７６％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３０Ｆ６Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ ６７５．２２のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ、６７５．２５であった。
２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン（３２１３）の調製
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３２１２（６０ｍｇ，０．０９ｍＭｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、６ｍｇ）溶液を、Ｈ２雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで３回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して白色固体として２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３２１３（５０ｍｇ、純度９０％、収率７４％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３２Ｆ６Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６５５．２４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６５５．３５であった。
６－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物３１６）の調製
ＴｆＯＨ（０．５ｍＬ）をＴＦＡ（２ｍＬ）中の２－（４－メトキシベンジル）－６－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３２１３（５０ｍｇ，０．０７６ｍＭｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた混合物のｐＨを０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水を徐々に添加することにより約８に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：４０－６０）で精製し、白色固体として６－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）－８－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピロロ［１、２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン３１６（１４．５ｍｇ、純度９４％、収率３４％）を得た。
Figure 2024514539000256
 Ｃ２２Ｈ２４Ｆ６Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３５．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは、５３５．０５を検出した。
２４．Ｎ－メチル－２－（２－（四―オキソ―三―（トリフルオロメチル）－４，五―ジヒドロ―一Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―一―イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（化合物３１７）の合成
Figure 2024514539000257
 ２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）酢酸エチル（３３０３）の調製
１－（２－ヒドロキシエチル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１の溶液に、ｎ－ヘキサン（２ｍＬ）中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１９１０（１００ｍｇ，０．２７ｍＭｏｌ）をＮ２下、８０°ＣでＡｇ２Ｏ（２５２ｍｇ，１．０９ｍＭｏｌ）とＭｇＳＯ４（１３０ｍｇ，１．０８ｍＭｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を１時間還流した後、２－ブロモ酢酸エチル３３０２（３１７ｍｇ，１．９０ｍＭｏｌ）を溶液に加えた。混合物をさらに１８時間還流した。その後、室温まで冷却した。反応混合物を冷水に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０から３０：７０で溶出する）で精製し、無色油状物として２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）酢酸エチル３３０３（８０ｍｇ、純度９０％、収率５８％）を得た。
Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５５．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４５５．２０であった。
２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）酢酸（３３０４）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝３：１，４ｍＬ）中の２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）酢酸エチル３３０３（８０ｍｇ，０．１８ｍＭｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１３ｍｇ，０．５３ｍＭｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦを除去した。得られた水溶液をＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、無色油状物として２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）酢酸３３０４（７０ｍｇ、純度８０％、収率７４％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４２７．１２に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４２７．２５であった。
２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（３３０６）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）酢酸３３０４（７０ｍｇ，０．１６ｍＭｏｌ）の溶液にＮ－メチル－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン塩酸塩３３０５（５１ｍｇ，０．２０ｍＭｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０６ｍｇ，０．８２ｍＭｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、１５７ｍｇ、０．２５ｍＭｏｌ）を室温で連続的に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：０％ －１００％）で精製し、白色固体として２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド３３０６（８０ｍｇ、純度９０％、収率６５％）を得た。
Ｃ２９Ｈ３０Ｆ６Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６９．２３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６６９．３３であった。
Ｎ－メチル－２－（２－（４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（化合物３１７）の調製
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド３３０６（８０ｍｇ，０．１２ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＴｆＯＨ（１ｍＬ）を滴加した。添加完了後、反応溶液を室温で２０分間攪拌した。得られた混合物を０°ＣのＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨを８に調整し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機相を減圧下で濃縮した。残渣を調製ＨＰＬＣ（ジェミニ５ ｕｍ Ｃ１８カラム、１５０×２１．２ｍＭ、０．１％ ＦＡ含有３０％～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）及びＣ１８カラム（移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：０％ －１００％）で精製し、白色固体としてＮ－メチル－２－（２－（４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド３１７（９．９ｍｇ、純度１００％、収率１５％）を得た。
Figure 2024514539000258
 Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４９．１７のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４９．２５を検出した。
２５．２－（４－（３－（２－（４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物３２１及び３２２）の合成
Figure 2024514539000259
 ２－（４－（３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（３４０３）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（２－（５―（４―メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）エトキシ）プロパン酸２５０５（１５０ｍｇ，０．３３ｍＭｏｌ）の溶液に、２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル塩酸塩３４０２（１１２ｍｇ，０．５０ｍＭｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１２３ｍｇ，１．６５ｍＭｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５８ｍｇ，０．５０ｍＭｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。結合した有機相を濃縮し、Ｃ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：４７－５０）によって精製し、黄色固体として２－（４－（３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル３４０３（９０ｍｇ、純度９５％、収率４１％）を得た。
Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ９Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２６．２４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６２６．３９であった。
２－（４－（３－（２－（４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物３２１及び３２２）の調製
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の２－（４－（３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル３４０３（８０ｍｇ，０．１３ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴｆＯＨ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた溶液を０°ＣのＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨ７～８に調整し、ＤＣＭで抽出した。混合有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、Ｃ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：４５－４７）で精製して、緑色固体として２－（４－（３－（２－（４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物３２１及び３２２の混合物）（２０ｍｇ、純度９５％）を得た。
２－（４－（３－（２－（４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物３２１及び３２２）のキラル分解
化合物３２１及び３２２をＳＦＣ（カラム：ダイセルＯＪ－Ｈ ２０ｍＭ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍＭＬ ５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ ＦＡ）＝６０／４０）で分離し、減圧下で濃縮し、第一画分を３２１（６．３ｍｇ，純度９８％、ｅｅ １００％、緑色固体）、第二画分を３２２（８．９ｍｇ，純度９８％、ｅｅ １００％、緑色固体）とした。
化合物３２１
Figure 2024514539000260
 Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ９Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５０６．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５０６．２５であった。
化合物３２２
Figure 2024514539000261
 Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ９Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５０６．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５０６．２５であった。
２６．１－（４－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ブタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物３２７及び３２８）の合成
Figure 2024514539000262
 ３－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）ブタン酸エチル（３５０３）の調製
５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１の溶液に、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１９０８（１．０ｇ，０．００３０ｍｏｌ）を室温でエチル（Ｅ）－ブト－２－エノアート３５０２（０．９９ｇ，０．００８６ｍｏｌ）及びＫＦ（０．３６ｇ，０．００６２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０°Ｃで１８時間撹拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０で溶出）で精製し、３－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）ブタン酸エチル３５０３（０．７ｇ、純度７０％、収率３５％）を黄色油として得た。
Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４３９．１５のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４３９．０５であった。
１－（４－ヒドロキシブタン－２－イル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（３５０４）の調製
３－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）ブタン酸エチル３５０３（１ｇ，０．００２３ｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、０°ＣでＮａＢＨ４（０．３５ｇ，０．００９２ｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（０．３９ｇ，０．００９２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～７０：３０で溶出）で精製し、黄色固体として１－（４－ヒドロキシブタン－２－イル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン３５０４（０．６８ｇ、純度９０％、収率６５％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３９７．１４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３９７．２５であった。
２－（３－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）ブトキシ）酢酸エチル（３５０６）の調製
ヘキサン（５０ｍＬ）中の１－（４－ヒドロキシブタン－２－イル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン３５０４（６８０ｍｇ，１．７２ｍＭｏｌ）の溶液に、室温で２－ブロモ酢酸エチル３５０５（２．８６ｇ、１７．２ｍＭｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（３．１８ｇ、１３．７２ｍＭｏｌ）及びＭｇＳＯ４（０．８２３ｇ、６．８６ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を８０°Ｃで１８時間撹拌した。得られた溶液をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～７０：３０で溶出）で精製し、黄色油として２－（３－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）ブトキシ）酢酸エチル３５０６（５２０ｍｇ、純度７０％、収率４３％）を得た。
Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４８３．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４８３．３５であった。
２－（３－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）ブトキシ）酢酸（３５０７）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１，３０ｍＬ）中の酢酸エチル２－（３－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）ブトキシ）酢酸エチル３５０６（５００ｍｇ，１．０３６ｍＭｏｌ）の溶液に室温でＬｉＯＨ（２５ｍｇ，１．０３ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを４に調整した。水相をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（０．１％ギ酸を含む６０％～９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラム）上に置き、白色固体として２－（３－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）ブトキシ）酢酸３５０７（３００ｍｇ、純度５０％、収率３１％）を得た。
Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５５．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４５５．２５であった。
５－（４－メトキシベンジル）－１－（４－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ブタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（３５０８）の調製
２－（３－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）ブトキシ）酢酸３５０７（３００ｍｇ，０．３３ｍＭｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、２－（ピペラジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン塩酸塩（９２ｍｇ，０．４０ｍＭｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％質量、４２０ｍｇ、０．６６ｍＭｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２８ｍｇ，０．９９ｍＭｏｌ）を室温で順次添加した。混合物を室温で１時間攪拌し続けた。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（０．１％ギ酸を含む６０％～９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラム）上で精製し、白色固体として５－（４－メトキシベンジル）－１－（４－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ブタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン３５０８（１１０ｍｇ、純度８０％、収率３９％）を得た。
Ｃ２９Ｈ３０Ｆ６Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６９．２３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６６９．２０であった。
１－（４－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ブタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物３２７と３２８の混合物）の調製
５－（４－メトキシベンジル）－１－（４－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ブタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン３５０８（１１０ｍｇ，０．１６ｍＭｏｌ）を室温でＴｆＯＨ（１２３ｍｇ，０．８２ｍＭｏｌ）添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応溶液を０°ＣのＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨ７～８に調整し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（０．１％ギ酸を含む６０％～９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラム）上で濃縮及び精製し、白色固体として１－（４－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ブタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン３２７及び３２８（６０ｍｇ、純度９５％、収率６３％）を得た。
Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４９．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４９．１０であった。
１－（４－（２－オキソ－２－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）ブタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物３２７及び３２８）のキラル分解
化合物３２７及び３２８をＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ－Ｈ，２５０ｍｍ×２０ｍＭ Ｉ．Ｄ．，５μｍｍ；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ＝８５／１５）により分離し、減圧下で濃縮し、第一画分を３２７（２０．２ｍｇ，純度１００％、ｅｅ １００％、白色固体）、第二画分を３２８（１７．９ｍｇ，純度９９％、ｅｅ ９５％、白色固体）として得た。
化合物３２７
Figure 2024514539000263
 Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４９．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４９．３０であった。
化合物３２８
Figure 2024514539000264
 Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４９．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４９．３０であった。
２７．３－（ジフルオロメチル）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物３９５及び３９６）の合成
Figure 2024514539000265
 エチル２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（３６０２）の調製
エチル２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（３６０１）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の溶液（４５ｇ、２９３．８ｍＭｏｌ）にＮａＨ（２３．５ｇ、５８７．６ｍＭｏｌ、６０％質量）を０°Ｃで加えた。反応混合物を０°Ｃで１０分間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（５８．８ｇ、３５２．５ｍＭｏｌ）を０°Ｃで滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５から７０：３０で溶出）で精製して、２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル３６０２（５２ｇ、純度９０％、収率５６％）を黄色油として得た。
Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２８４．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２８４．２５であった。
２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（３６０３）の調製
ＴＨＦ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ，１：１：１）中の２－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル３６０２（５０ｇ、１７５．８ｍＭｏｌ）の溶液に、０°ＣでＣＡＮ（３８５．５ｇ、７０３．２ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、さらに３０分間攪拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０で溶出）で精製し、２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル３６０３（１８ｇ、純度９０％、収率３１％）を黄色油として得た。
Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２９８．１４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは２９８．１８であった。
４－ブロモ－２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（３６０４）の調製
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル３６０３（１８ｇ、６０．３ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（１０．７ｇ、６０．３ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５から７０：３０で溶出）により精製し、４－ブロモ－２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル３６０４（１５ｇ、純度９０％、収率５９％）を黄色油として得た。
Figure 2024514539000266
 ３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（３６０６）の調製
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート３６０４（１０ｇ、２６．５ｍＭｏｌ）の溶液に（２－メトキシ－５－メチルフェニル）ヒドラジン３６０５（８．１ｇ、５３ｍＭｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０°Ｃで１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５から２０：８０で溶出）により精製して、３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン３６０６（８．３ｇ、純度９０％、収率６０％）を黄色固体として得た。
Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４６４．０９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４６４．１８であった。
３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（３６０８）の調製
ＨＣｌ－ジオキサン（１５０ｍＬ，４Ｍ）中の３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン３６０６（８．２ｇ、１７．６ｍＭｏｌ）の溶液を室温で調製した。反応混合物を密閉チューブ内で５０°Ｃで１６時間攪拌した。ＬＣＭＳが３６０７を形成した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ，５：１）に溶解し、室温でＫ２ＣＯ３（２４．３ｇ、０．１８ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮し、黄色固体として３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン３６０８（５．８ｇ、純度８０％、収率７９％）を得た。
Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３３４．０１に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３３４．０７であった。
２－（３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル（３６１０）の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン３６０８（６ｇ、１８ｍＭｏｌ）の溶液に、０°ＣでＮａＨ（２．２ｇ、５４ｍＭｏｌ、６０％質量）を加えた。反応混合物を０°Ｃで１０分間撹拌した。２－ブロモプロパン酸エチル３６０９（４．９ｇ、２７ｍＭｏｌ）を０°Ｃで滴加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）により精製し、黄色４０固体６０としてエチル２－プロパノエ８５ート１５ ３６１０（３．０ｇ、純度９０％、収率３４％）を得た。
Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４３４．０６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４３４．１５であった。
２－（５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－３－ビニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル（３６１２）の調製
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル３６１０（４．０ｇ、９．２ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でトリブチル（ビニル）スタンナン３６１１（５．８３ｇ、１８．４ｍＭｏｌ）及びＰｄ（ＡＭＰＨＯＳ）Ｃｌ２（６５０ｍｇ，０．９ｍＭｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉チューブ中で１００°Ｃで１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～６０：４０で溶出）により精製し、白色固体として２－（５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－３－ビニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパノエートエチル３６１２（２．９６ｇ、純度９０％、収率７６％）を得た。
Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３８２．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３８２．１９であった。
２－（３－ホルミル－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル（３６１３）の調製
２－（５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－３－ビニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル３６１２（３ｇ、７．９ｍＭｏｌ）の１中溶液に、４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：１，５０ｍＬ）を室温でＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（２９０ｍｇ，０．８ｍＭｏｌ）及びＮａＩＯ４（６．７６ｇ、３１．６ｍＭｏｌ）で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０で溶出）で精製し、黄色油としてエチル２－（３－ホルミル－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパノエート３６１３（１．７ｇ、純度９０％、収率５１％）を得た。
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３８４．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３８４．１９であった。
２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル（３６１４）の調製
ＤＣＭ中の２－（３－ホルミル－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル３６１３（１．７ｇ、４．４ｍＭｏｌ）の溶液（５０ｍＬ）に、０°ＣでＤＡＳＴ（７．１ｇ、４４．０ｍＭｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液をＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨ８～９に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５～７０：３０で溶出）により精製して、白色固体としてエチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパノエート３６１４（１．３６ｇ、純度９０％、収率６８％）を得た。
Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４０６．１５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４０６．１４であった。
３－（ジフルオロメチル）－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－メトキシベンジル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（３６１５）の調製
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパノエート３６１４（１．３５ｇ、３．３ｍＭｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０．５ｇ、１３．２ｍＭｏｌ）とＬｉＣｌ（０．５６ｇ、１３．２ｍＭｏｌ）を連続して室温で添加した。反応を室温で２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー７０により精製８０し２０、白色固体として３－（ジフルオロメチル）－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）３０－５－（４－メトキシベンジル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ－［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン３６１５（７４０ｍｇ、純度９０％、収率５５％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３６４．１４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３６４．１８であった。
（Ｅ）－３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（３６１６）の調製
３－（ジフルオロメチル）－１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－メトキシベンジル）－１の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン３６１５（７０ｍｇ，０．１９ｍＭｏｌ）を、室温で１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－２－ｙｎ－１－オン（６６ｍｇ，０．２３ｍＭｏｌ）及びＰ（ｎ－Ｂｕ）３（１９ｍｇ，０．１０ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：８０から０：１００の溶出）で精製し、白色固体として（Ｅ）－３－（ジフルオロメチル）－５－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン３６１６（１３５ｍｇ、純度９０％、収率９７％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３０Ｆ５Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４８．２３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６４８．３７であった。
３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（３６１７）の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン３６１６（１３０ｍｇ，０．２０ｍＭｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。得られた溶液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン３６１７（１３０ｍｇ、純度９０％、収率９０％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３２Ｆ５Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６５０．２４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６５０．３０であった。
３－（ジフルオロメチル）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（３９５と３９６の混合物）の調製
３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メトキシベンジル）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－１の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン３６１７（１０５ｍｇ，０．１６ｍＭｏｌ）を０°ＣでＴｆＯＨ（０．３ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を０°ＣのＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨ８～９に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：１０－９５）で精製し、白色固体として３－（ジフルオロメチル）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（３９５と３９６の混合物）を得た。
３－（ジフルオロメチル）－１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物３９５及び３９６）のキラル分解
化合物３９５及び３９６をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ４．６ｍＭ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍＭＬ ５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ［０．１％ ＮＨ３（７ＭＭｅＯＨ溶液）］＝７５／２５）により分離し、減圧下で濃縮し、第一画分を３９５（２４．３ｍｇ，純度１００％、ｅｅ ９９％、白色固体）、第二画分を３９６（２０．３ｍｇ，純度１００％、ｅｅ ９８％、白色固体）として得た。
化合物３９５
Figure 2024514539000267
 Ｃ２２Ｈ２４Ｆ５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３０．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５３０．３０であった。
化合物３９６
Figure 2024514539000268
 Ｃ２２Ｈ２４Ｆ５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３０．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５３０．３０を検出した。
２８．２－（４－（３－（２－（４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物４２０及び４２１）の合成
Figure 2024514539000269
 ２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル（３７０３）の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン１９０８（１ｇ，０．００３１ｍｏｌ）、２－ブロモプロパン酸エチル３７０２（１．６８ｇ、０．００９３ｍＭｏｌ）の溶液に０°Ｃでｔ－ＢｕＯＫ（１．０４ｍｇ，０．００９３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応溶液を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。複合有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～５０％）で精製し、白色固体として２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル３７０３（１．２ｇ、純度９０％、収率８０％）を得た。
Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４２５．１４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４２５．０５であった。
１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１－ｄ２）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン（３７０４）の調製
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル３７０３（１．２ｇ，０．００２８ｍｏｌ）の溶液にＬｉＣｌ（０．４７ｇ、０．０１１２ｍＭｏｌ）とＮａＢＤ４（０．４７ｇ，０．０１１２ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～８０％）で精製し、白色固体として１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１－ｄ２）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン３７０４（０．８ｇ、純度９０％、収率６７％）を得た。
Ｃ１７Ｈ１５Ｄ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３８５．１４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３８５．２５であった。
（Ｅ）－３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ１、１－ｄ２）アクリル酸エチル（３７０６）の調製
１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル－１，１－ｄ２）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン３７０４（５００ｍｇ，１．３ｍＭｏｌ）、プロピオン酸エチル３７０５（３８３ｍｇ，３．９ｍＭｏｌ）のＤＣＭ中（１０ｍＬ）の溶液にＰ（ｎ－Ｂｕ）３（１３２ｍｇ，０．６５ｍＭｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥによる溶出、０～１００％）で精製し、（Ｅ）－３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ１、１－ｄ２）アクリル酸エチル３７０６（６００ｍｇ、純度９０％、収率８６％）を黄色油として得た。
Ｃ２２Ｈ２１Ｄ２Ｆ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚ ５０５．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５０５．０５であった。
３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパン酸エチル（３７０７）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ１、１－ｄ２）アクリル酸エチル３７０６（６００ｍｇ，１．２４ｍＭｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。混合物を排気し、水素で三回充填し、水素で充填した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して粗３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパン酸エチル３７０７（６００ｍｇ、純度９０％、収率８９％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
Ｃ２２Ｈ２３Ｄ２Ｆ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４８５．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４８５．１５であった。
３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパン酸（３７０８）の調製
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／１，３０ｍＬ）中の３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパン酸エチル３７０７（６００ｍｇ，１．２４ｍＭｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（８９ｍｇ，３．７２ｍＭｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ４～５まで酸性化した。水相をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ８０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：２０％－５０％）で精製し、３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパン酸３７０８（４００ｍｇ、純度９０％、収率６３％）を黄色油として得た。
Ｃ２０Ｈ１９Ｄ２Ｆ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５７．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４５７．２０であった。
２－（４－（３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（３７１０）の調製
３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３－（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパン酸３７０８（１００ｍｇ，０．２２ｍＭｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル塩酸塩３７０９（６４ｍｇ，０．２８ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４１ｍｇ，１．１ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＴ３Ｐ（５０％ ｉｎ ＥｔＯＡｃ、２７９ｍｇ、０．４４ｍＭｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ８０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：２０％ －８０％）で精製し、白色固体として２－（４－（３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル３７１０（１００ｍｇ、純度９０％、収率８１％）を得た。
Ｃ２９Ｈ２８Ｄ２Ｆ３Ｎ９Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２８．２５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６２８．２０であった。
２－（４－（３－（２－（４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物４２０及び４２１）の調製
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の２－（４－（３－（２－（５－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル３７１０（１００ｍｇ，０．１６ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨを８に調整した。塩基化溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：３０％－６０％）で精製し、白色固体として２－（４－（３－（２－（４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物４２０と４２１の混合物）（４０ｍｇ、純度９５％、収率４７％）を得た。
２－（４－（３－（２－（４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ１、１－ｄ２）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（化合物４２０と４２１）のキラル分離
化合物４２０と４２１をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ４．６ｍＭ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍＭＬ ５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．１％ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の７Ｍ溶液）］＝６５／３５）で分離し、減圧下で濃縮して第一画分を４２０（１６．８ｍｇ，純度９８％、ｅｅ １００％、白色固体）、第二画分を４２１（１４ｍｇ，純度９９％、ｅｅ １００％、白色固体）とした。
化合物４２０
Figure 2024514539000270
 Ｃ２１Ｈ２０Ｄ２Ｆ３Ｎ９Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５０８．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５０８．０５を検出した。
化合物４２１
Figure 2024514539000271
 Ｃ２１Ｈ２０Ｄ２Ｆ３Ｎ９Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５０８．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５０８．１０を検出した。
２９．Ｎ－メチル－２－（２－（４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（化合物４６０及び４６１）の合成
Figure 2024514539000272
 ２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）酢酸エチル（３８０３）の調製
ヘキサン（３０ｍＬ）中の１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン－４－オン２３０４（２５０ｍｇ，０．６５ｍＭｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で２－ブロモ酢酸エチル３８０２（７６５ｍｇ，４．５８ｍＭｏｌ）、ＭｇＳＯ４（３１４ｍｇ，２．６２ｍＭｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（６０７ｍｇ，２．６２ｍＭｏｌ）を連続的に加えた。混合物を８０°Ｃで３２時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過した。ろ液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～６０：４０で溶出）によって精製し、透明油として２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）酢酸エチル３８０３（１４０ｍｇ、純度９０％、収率４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚｃａｌｃｄは４６９．１６，４６９．１５であった。
２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）酢酸（３８０４）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝５：１（５ｍＬ）中の２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）酢酸エチル３８０３（１９０ｍｇ，０．４１ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（３０ｍｇ，１．２２ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を飽和ＮＨ４ＣｌでｐＨ２～３に調整し、ＤＣＭで抽出した。混合有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、Ｃ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：７０－８０）で精製して、透明油として２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）酢酸３８０４（１５０ｍｇ、純度８５％、収率７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚｃａｌｃｄは４４１．１３，４４１．１７であった。
２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（３８０６）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）酢酸３８０４（８０ｍｇ，０．１８ｍＭｏｌ）の溶液にＮ－メチル－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン塩酸塩３８０５（６０ｍｇ，０．２０ｍＭｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１８ｍｇ，０．９１ｍＭｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％質量、２３２ｍｇ、０．３６ｍＭｏｌ）を室温で連続的に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０で溶出）で精製し、透明油として２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド３８０６（７０ｍｇ、純度９０％、収率５０％）を得た。
Ｎ－メチル－２－（２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（化合物４６０と４６１）のキラル分解
化合物４６０と４６１をＳＦＣ（カラム：ダイセルＯＪ－Ｈ ２０ｍＭ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍＭＬ ５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０）で分離し、減圧下で濃縮して、第一画分を４６０（１７．２ｍｇ，白色固体、純度９９％、ｅｅ １００％）、第二画分を４６１（１７．２ｍｇ，白色固体、純度９９％、ｅｅ １００％）とした。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３２Ｆ６Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚｃａｌｃｄは６８３．２５，６８３．２５であった。
Ｎ－メチル－２－（２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（４６０と４６１の混合物）の調製
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド３８０６（９０ｍｇ，０．１３ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴｆＯＨ（０．０６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨ７～８に調整し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、Ｃ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：４７－４９）で精製して、白色固体としてＮ－メチル－２－（２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（化合物４６０と４６１の混合物）（５０ｍｇ）を得た。
化合物４６０
Figure 2024514539000273
 Ｃ２２Ｈ２４Ｆ６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５６３．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５６３．２５であった。
化合物４６１
Figure 2024514539000274
 Ｃ２２Ｈ２４Ｆ６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５６３．１９に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５６３．２５であった。
３０．４－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）ピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（化合物４７０）の合成
Figure 2024514539000275
 ６－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（３９０３）の調製
ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－クロロ－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン３００５（２００ｍｇ，０．６４６ｍＭｏｌ）及びエチル（Ｚ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブト－２－エノエート３９０２（１８６ｍｇ，０．７７５ｍＭｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９ｍｇ，０．０６４６ｍＭｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１５４ｍｇ，０．３２３ｍＭｏｌ）及びＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（４４５ｍｇ，１．９３７ｍＭｏｌ）を順次添加した。混合物をＮ２雰囲気下でマイクロ波反応器中１１０°Ｃで１０分間加熱した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、深褐色の固体粗物を得、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０から０：１００の溶出）によって精製し、黄色固体として６－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン３９０３（５０ｍｇ、純度９０％、収率２３％）を得た。
Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３４２．１４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３４２．００であった。
（Ｅ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチル－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）ピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（３９０４）の調製
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２、５（１Ｈ、６Ｈ）－ジオン３９０３（５０ｍｇ，０．６１３ｍＭｏｌ）及び１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－ｙｎ－１－オン（４０ｍｇ，０．１１７２ｍＭｏｌ）の溶液に、室温でＰ（ｎ－Ｂｕ）３（１２ｍｇ，０．０５８６ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から０：１００の溶出）で精製し、（Ｅ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチル－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）ピリダジン－［２、３－ｄ］２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン３９０４（６０ｍｇ、純度９０％、収率４９％）を白色固体として得た。
Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２６．２３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６２６．３０であった。
６－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）ピリド－［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（３９０５）の調製
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチル－１－（２－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）エチル）ピリダジン－［２、３－ｄ］２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン３９０４（６０ｍｇ，０．２６ｍＭｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）の溶液をＨ２雰囲気下で室温で１８時間撹拌した。得られた溶液をセライトで濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体として６－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）ピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン３９０５（５０ｍｇ、純度９０％、収率７３％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２８．２４に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６２８．１５であった。
４－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）ピリド［２、３－ｄ］ピリダジン－２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（化合物４７０）の調製
６－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）エチル）ピリダジン－［２、３－ｄ］２，５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン３９０５（５０ｍｇ，０．０８５ｍＭｏｌ）のＴＦＡ溶液（１０ｍＬ）を７０°Ｃで１時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、大部分のＴＦＡを除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨを８に調整した。塩基化溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣ１８カラム（移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：２５％ －６５％）で精製し、白色固体として４－メチル－１－（２－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロキシ）エチル）ピリダジン－２，［２、３－ｄ］５（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン４７０（７．３ｍｇ、純度９８％、収率３１％）を得た。
Figure 2024514539000276
 Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５０８．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５０８．２４であった。
３１．１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物４７６及び４７７）の合成
Figure 2024514539000277
 ２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル（４００３）の調製
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－４－オキソ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－１－イル）プロパン酸エチル２７０７（１ｇ、２．２ミリモル）の溶液にＣｕＩ（０．８４ｇ、４．４ｍＭｏｌ）とＨＭＰＡ（１．９７ｇ、１１．０ｍＭｏｌ）を連続して室温で添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で１３０°Ｃで撹拌した。メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸４００２（２．１ｇ、１１．０ｍＭｏｌ）を１３０°Ｃでゆっくり滴下した。反応混合物を１３０°Ｃで３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５～７０：３０で溶出）により精製し、黄色油として２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル４００３（５００ｍｇ、純度９０％、収率４５％）を得た。
Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ－２７］＋ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは４０６．２０であった。
２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル－２－ｄ（４００４）の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル４００３（５００ｍｇ，１．１５ｍＭｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、－７８°ＣでＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中、１．１５ｍＬ、２．３ｍＭｏｌ、２Ｍ）を添加した。反応混合物を－７８°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を－７８°ＣでＤ２Ｏ（５ｍＬ）で急冷し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５～５０：５０で溶出）により精製し、無色油状物として２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル－２－ｄ４００４（３３５ｍｇ、純度９０％、収率６０％）を得た。
Figure 2024514539000278
 １－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（４００５）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）―５―（（２―（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロパン酸エチル－２－ｄ４００４（１２０ｍｇ，０．２８ｍＭｏｌ）の溶液に０°ＣでＬｉＡｌＨ４（１７ｍｇ，０．４１ｍＭｏｌ）を加え、反応混合物を０°Ｃで０．５時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５から２０：８０で溶出）で精製して、白色固体として１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン４００５（８５ｍｇ、純度９０％、収率６０％）を得た。
Ｃ１６Ｈ２３ＤＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３９３．１６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは３９３．１９であった。
（Ｅ）－１－（１－（（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）プロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（４００６）の調製
１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン４００５（８５ｍｇ，０．２２ｍＭｏｌ）を、室温で１－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ｐｒｏｐ－２－ｙｎ－１－オン（７４ｍｇ，０．２６ｍＭｏｌ）及びＰ（ｎ－Ｂｕ）３（２２ｍｇ，０．１１ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭと水で希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：８０から０：１００の溶出）で精製し、白色固体として（Ｅ）－１－（（（３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）プロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン４００６（１３５ｍｇ、純度９０％、収率８３％）を得た。
Ｃ２８Ｈ３４ＤＦ６Ｎ７Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６７７．２５に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６７７．１５であった。
１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（４００７）の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（１－（（３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロ－１－エン－１－イル）オキシ）プロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン４００６（１３０ｍｇ，０．１９ｍＭｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。得られた溶液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン４００７（１２０ｍｇ、純度９０％、収率８３％）を得た。
Ｃ２８Ｈ３６ＤＦ６Ｎ７Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６７９．２６に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６７９．１５であった。
１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物４７６及び４７７）の調製
ＨＣｌ－ジオキサン（１０ｍＬ，４Ｍ）中の１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン４００７（１２０ｍｇ，０．１８ｍＭｏｌ）の溶液を室温で６時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：１０ －９５）で精製し、白色固体として１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（４７６と４７７の混合物）を得た。
１－（１－（３－オキソ－３－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－２－イル－２－ｄ）－３－（トリフルオロメチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２、３－ｄ］ピリダジン－４－オン（化合物４７６と４７７）のキラル分解
化合物４７６と４７７をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ２０ｍＭ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍＭＬ ５μｍ；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ［０．１％ ＮＨ３（７ＭＭｅＯＨ溶液）］＝７５／２５）で分離し、減圧下で濃縮して第一画分を４７６（８．１ｍｇ，純度９９％、ｅｅ １００％、白色固体）、第二画分を４７７（６．１ｍｇ，純度９９％、ｅｅ ９８％、白色固体）とした。
化合物４７６
Figure 2024514539000279
 Ｃ２２Ｈ２２ＤＦ６Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４９．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４９．２５を検出した。
化合物４７７
Figure 2024514539000280
 Ｃ２２Ｈ２２ＤＦ６Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４９．１８に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４９．２５であった。
３２．２－（２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（化合物４７９及び４８０）の合成
Figure 2024514539000281
 ２－（２－（５―（４―メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（４１０１）の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（２－（５－（４－メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）酢酸３８０４（８０ｍｇ，０．１８ｍＭｏｌ）の溶液に、１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン塩酸塩（７８ｍｇ，０．２７ｍＭｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１８ｍｇ，０．９１ｍＭｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％質量、２３２ｍｇ、０．３６ｍＭｏｌ）を室温で連続的に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。複合有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出性ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０）で精製し、黄色油として２－（２－（５―（４―メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド４１０１（７０ｍｇ、純度９０％、収率５１％）を得た。
Ｃ２９Ｈ３０Ｆ６Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６６９．２３に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは６６９．１５であった。
２－（２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（化合物４７９及び４８０）の調製
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の２－（２－（５―（４―メトキシベンジル）―４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド４１０１（６５ｍｇ，０．１０ｍＭｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴｆＯＨ（０．０６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を０°ＣでＮａＨＣＯ３飽和水でｐＨ７～８に調整し、ＤＣＭで抽出した。混合有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、Ｃ１８カラム（Ａｇｅｌａ ４０ｇ，移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：４５ －４７）で精製して、白色固体として２－（２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（２０ｍｇ、純度９８％、収率３６％）を得（４７９及び４８０）。
２－（２－（４―オキソ―３―（トリフルオロメチル）－４，５―ジヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリダジン―１―イル）プロキシ）－Ｎ－（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド（化合物４７９及び４８０）のキラル分解
化合物４７９及び４８０をＳＦＣ（カラム：ダイセルＯＪ－Ｈ ３０ｍＭ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍＭＬ １０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０）により分離し、減圧下で濃縮して第一画分を４７９（１３．１ｍｇ，白色固体、純度９７％、ｅｅ ９９％）、第二画分を４８０（９．８ｍｇ，白色固体、純度９８％、ｅｅ １００％）とした。
化合物４７９
Figure 2024514539000282
 Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４９．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４９．２４であった。
化合物４８０
Figure 2024514539000283
 Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４９．１７に対するＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄは５４９．２９であった。
アッセイ
本願発明の例示的化合物を調製し、それらのＰＡＲＰ７阻害剤としての効果を決定するために試験した。通常のアッセイを以下に記載する。
ＰＡＲＰ７生化学的解離増強ランタニド蛍光免疫測定法（ＤＥＬＦＩＡアッセイ）
０．３μｇのウェル当たりの最終固定化を達成するために、ｐＨ９．６のＮａ２ＣＯ３／ＨＣＯ３コーティング緩衝液を用いて、４ｏＣで一晩、４ｍｇ／ｍｌ溶液として供給した抗ＦＬＡＧ抗体で、オプティプレートＨＢ ３８４ウェルプレートをコーティングした。次いで、ウェルをコーティング洗浄緩衝液（ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（ｖ／ｖ））で３回洗浄し、コーティング洗浄緩衝液中の２％ ＢＳＡ（ｗ／ｖ）でブロックし、アッセイの前にさらに３回洗浄した。アッセイのために、２０μｌの１２．５～３７．５ ｎＭ組換えヒトフラッグ標識ＰＡＲＰ７（アミノ酸４５６～６５７）を室温で３０分間、３８４ウェルプレートの各ウェルに添加した。ＤＭＳＯ中の５０ ｎｌの試験化合物をピンツール技術を用いて添加し、プレートを室温でさらに３０分間インキュベートした。次に、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ（ｖ／ｖ）アッセイ緩衝液中の１５μＭビオチン－ＮＡＤ＋アッセイ溶液５μｌを添加し、１２ｍＭ ＮＡＤ＋急冷溶液５μｌを添加する前に室温で２～３時間ＭＡＲｙｌａｔｉｏｎを進行させた。室温で３０分後、アッセイ溶液を除去し、５回洗浄した後、ＤＥＬＦＩＡ Ｅｕ－Ｎ１ストレプトアビジン試薬の１：１０００希釈の１００μｌを添加した。次いで、プレートを室温で３０分間インキュベートした。反応混合物を除去し、プレートを２５μｌのＤＥＬＦＩＡ強化溶液を添加する前に５回洗浄した。室温で３０分間インキュベートした後、蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎ又はＰｈｅｒａｓｔａｒ ＦＳ（Ｅｘ３３７ ｎｍ、Ｅｍ６２０ ｎｍ）のいずれかで読み取った。
ＩＣ５０値を決定するために、１０－２０Ｍの化合物を０．５ｌｏｇ間隔で１０－１２ポイントの濃度反応曲線で試験した。
データはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエアを用いて分析し、低コントロール（酵素なし、０．２％ＤＭＳＯ）と高コントロール（０．２％ＤＭＳＯ）のレプリケート値を平均し、試験化合物から得られたデータを１００％に対する％として以下の式で表した：
活性＝１００＊（値－低コントロール）／（高コントロール－低コントロール）
活性データを４パラメータ非線形回帰式でフィッティングし、ＩＣ５０値を求めた。
様々な試験化合物のＩＣ５０値を表１に示す。
表１
選択した化合物のＰａｒｐ ７アッセイの結果
Figure 2024514539000284
Figure 2024514539000285
Figure 2024514539000286
Figure 2024514539000287
 キー：
＋＋＋はＩＣ５０≦１００ｎＭを示す。
＋＋はＩＣ５０＞１００ ｎＭ及び１μＭ以下を示す。
＋はＩＣ５０＞１μＭ及び１０μＭ以下を示す。
ＰＡＲＰ７阻害の細胞系の尺度としてのがん細胞におけるＩ型インターフェロン（インターフェロン（登録商標）産生の誘導
選択した化合物についても、ＰＡＲＰ７阻害の細胞系の尺度としてのがん細胞におけるＩ型インターフェロン（インターフェロンβ、ＩＦＮβ）産生を誘導する能力とＳＴＩＮＧ経路シグナル伝達の刺激に対するその効果について試験した。図１は、化合物１７７単独又は様々な化学療法剤との併用による２４時間インキュベーション後のマウスＣＴ２６及びＭＣ３８結腸直腸がん細胞の上清におけるＩＦＮβの誘導を示す。見られるように、ＰＡＲＰ７阻害剤と化学療法剤の併用は、ＩＦＮβ誘導により測定したＳＴＩＮＧシグナル伝達の活性化を増強する。当該データは、抗腫瘍免疫応答をさらに増強するために、異常なサイトゾル核酸を誘導する化学療法又は他の薬剤とＰＡＲＰ７阻害剤を併用する治療的有用性を強調する。

マウスがん細胞上清からＩＦＮβを測定するための特に適当なアッセイを以下に述べる。

高感度マウスＩＦＮβＥＬＩＳＡアッセイ
ＣＴ２６及びＭＣ３８細胞を９６ウェルマイクロプレートにそれぞれ３万細胞／ウェルの密度で播種した。一晩培養後、細胞をＤＭＳＯ，１０μＭ化合物１７７，又は様々な化学療法剤（最終ＤＭＳＯ濃度０．２％ ｖ／ｖ）で処理した。細胞も様々な化学療法剤と組み合わせて１０μＭ化合物１７７で処理した。２４時間後、ＩＦＮβを製造業者の指示に従ってサンドイッチ酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）アッセイキット（ＰＢＬ Ａｓｓａｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号４２４１０－２）を用いて細胞上清から測定した。

Claims (39)

  1. 以下の式：
    Figure 2024514539000288
     （式中、
    Ｘ１は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
    Ｙは各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、
    Ｚ１は独立して、Ｃ又はＮであり、
    Ｘ１は各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
    Ｙは各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
    Ｚ１は各々独立して、さらにＨ又は置換又は非置換の有機基で置換されてよく、
    ｍは１、２、３又は４であってよく、
    ｎは１、２、又は３であってよく、
    環Ａのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってもよいが、Ｘ１がＯ又はＳのとき、そのＸ１への結合は単結合であり、
    環Ｂのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってもよいが、Ｘ１がＯ又はＳのとき、そのＸ１への結合は単結合であり、
    かつ、
    Ｒ１は単結合、又は二重結合によってＺ１に結合することができ、以下の式：
    Figure 2024514539000289
     （式中、
    Ｑは各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、かつ、単一結合又は二重結合によって、別のＱ又はＺ３に結合することができ、かつ、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
    ２つ以上のＱ原子は、それらの置換基とともに環を形成してよく、
    ｐは２～８の整数であり、
    Ｚ３は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、
    Ｘ２は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
    ｒは１～５の整数であり、
    ｓは独立して１～５の整数であり、
    ここで、Ｑ１はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、単一結合又は二重結合によってＺ３及びＲ４に結合し、非置換であってよく、あるいはＨ又は有機基で置換されてよく、
    Ｒ４は置換又は非置換の炭素環又は複素環を含む置換又は非置換の有機基であり、
    Ｚ３及びＸ２原子が含まれる環の結合は各々独立して、二重結合又は単一結合であってよく、ただし、Ｘ２がＯ又はＳの場合、そのＸ２への結合は単一結合であり、
    Ｒ５は各々独立して、前記Ｒ５に結合しているＸ２原子への結合の数及びその原子価によって存在又は非存在であり、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換される）
    の置換基であり、
    Ｒ２は、単結合又は二重結合によって環Ｂに結合することができ、置換又は非置換の有機基であり、かつ、
    Ｒ１６は存在又は非存在であってよく、存在する場合はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又は直鎖若しくは分枝したＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される）
    を含む、ＰＡＲＰ７阻害剤化合物。
  2. Ｒ１には以下の：
    Figure 2024514539000290
     （式中、Ｑ、Ｑ１、ｐ、Ｚ３、Ｘ２、Ｒ４及びＲ５は、請求項１にて定義されたとおりである）
    いずれかの構造がある、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１には以下の：
    Figure 2024514539000291
    Figure 2024514539000292
    Figure 2024514539000293
     （式中、Ｑ、ｐ及びＲ４は、請求項１又は２に記載のとおりであり、Ｒ７は独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換される）
    いずれかの構造がある、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 連結基－（Ｑ）ｐ－には、以下の：
    Figure 2024514539000294
     （式中、
    Ｘ３は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、かつ、Ｃ又はＮの場合、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
    Ｘ４は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
    Ｚ４は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、
    Ｘ３がＯ又はＳである場合で、前記Ｘ３への結合が単一結合である場合、いかなる環のすべての原子間の結合は独立して単一結合又は二重結合であってよく、
    Ｒ１１は、結合の数及びＲ１１を含むＸ４原子の原子価に応じて存在又は非存在であり、かつ、各々独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換され、
    Ｒ１５はＨ、直鎖若しくは分枝Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択され、
    Ｚ５は単一結合又は二重結合を介して結合することができ、以下の：
    Figure 2024514539000295
    Figure 2024514539000296
     （式中、Ｒ３は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換される）
    から選択され、かつ、
    ｐ及びＺ３は、請求項１～３のいずれか一項にて定義されたとおりである）
    いずれかの構造がある、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 連結基－（Ｑ）ｐ－は、以下の：
    Figure 2024514539000297
    Figure 2024514539000298
    Figure 2024514539000299
    Figure 2024514539000300
    Figure 2024514539000301
     （式中、各Ｒ６及びＲ８は各々独立して、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択され、かつ、Ｚ３及びＲ１１は、請求項４にて定義されたとおりである）
    いずれかから選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ４は、単一結合又は二重結合を介して結合することができ、以下の：
    Figure 2024514539000302
     （式中、
    Ｘ５各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、かつ、Ｃ又はＮの場合、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
    Ｚ６は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、かつ、Ｘ５がＯ又はＳであり、前記Ｘ５への結合が単一結合である場合、いかなる環のすべての原子間の結合は独立して単一結合又は二重結合であってよく、
    Ｒ１２は、結合の数及び前記Ｒ１２を含むＺ６原子の原子価に応じて存在又は非存在であってよく、各々独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基で置換され、かつ、
    Ｒ８及びＲ１１は、請求項４にて定義されたとおりである）
    いずれかから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. Ｒ４は、以下の：
    Figure 2024514539000303
    Figure 2024514539000304
    Figure 2024514539000305
     （式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１２は各々独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基である）
    のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２は、単一結合又は二重結合を介して結合することができ、以下の：
    Figure 2024514539000306
     （式中、Ｒ３は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択される）
    いずれかから選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１が以下の
    Figure 2024514539000307
    Figure 2024514539000308
    Figure 2024514539000309
    Figure 2024514539000310
    Figure 2024514539000311
    Figure 2024514539000312
    Figure 2024514539000313
    Figure 2024514539000314
    Figure 2024514539000315
    Figure 2024514539000316
    Figure 2024514539000317
    Figure 2024514539000318
    Figure 2024514539000319
    Figure 2024514539000320
    Figure 2024514539000321
    Figure 2024514539000322
    Figure 2024514539000323
    Figure 2024514539000324
     （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基である）
    いずれかから選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 以下の：
    Figure 2024514539000325
    Figure 2024514539000326
    Figure 2024514539000327
    Figure 2024514539000328
    Figure 2024514539000329
    Figure 2024514539000330
    Figure 2024514539000331
    Figure 2024514539000332
    Figure 2024514539000333
    Figure 2024514539000334
    Figure 2024514539000335
    Figure 2024514539000336
    Figure 2024514539000337
    Figure 2024514539000338
    Figure 2024514539000339
    Figure 2024514539000340
    Figure 2024514539000341
    Figure 2024514539000342
    Figure 2024514539000343
    Figure 2024514539000344
    Figure 2024514539000345
    Figure 2024514539000346
    Figure 2024514539000347
    Figure 2024514539000348
    Figure 2024514539000349
    Figure 2024514539000350
    Figure 2024514539000351
    Figure 2024514539000352
    Figure 2024514539000353
    Figure 2024514539000354
    Figure 2024514539000355
    Figure 2024514539000356
    Figure 2024514539000357
    Figure 2024514539000358
    Figure 2024514539000359
    Figure 2024514539000360
    Figure 2024514539000361
    Figure 2024514539000362
    Figure 2024514539000363
    Figure 2024514539000364
    Figure 2024514539000365
    Figure 2024514539000366
    Figure 2024514539000367
    Figure 2024514539000368
    Figure 2024514539000369
    Figure 2024514539000370
    Figure 2024514539000371
    Figure 2024514539000372
    Figure 2024514539000373
    Figure 2024514539000374
    Figure 2024514539000375
    Figure 2024514539000376
    Figure 2024514539000377
     （式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換の有機基であり、Ｒ１６は、請求項１にて定義されたとおりである）
    から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. 以下の式：
    Figure 2024514539000378
     （式中、
    Ｘ１は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
    Ｙは各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、
    Ｚ１は独立して、Ｃ又はＮであり、
    Ｘ１は各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
    Ｙは各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
    Ｚ１は各々独立して、さらにＨ又は置換又は非置換の有機基で置換されてよく、
    ｍは１、２、３又は４であってよく、
    ｎは１、２、又は３、あるいは、１又は２であってよく、
    環Ａのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってもよいが、Ｘ１がＯ又はＳのとき、そのＸ１への結合は単結合であり、
    環Ｂのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってもよいが、Ｘ１がＯ又はＳのとき、そのＸ１への結合は単結合であり、かつ、
    Ｒ２及びＲ１６は、請求項１に定義されるとおりであり、
    かつ、
    Ｒ１は単結合、又は二重結合によってＺ１に結合することができ、以下の式：
    Figure 2024514539000379
     （式中、Ｌは以下の：
    Figure 2024514539000380
    Figure 2024514539000381
     （式中、
    Ｑは各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、かつ、単一結合又は二重結合によって、別のＱ又はＺ３に結合することができ、かつ、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、
    Ｒ８は各々独立して、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択され、
    Ｒ１１は各々独立して、結合の数及び前記Ｒ１１を含むＱ原子の原子価に応じて存在又は非存在であってよく、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択され、
    Ｚ３は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ又はＮであり、
    Ｘ２は各々独立して、同一でも異なってもよく、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
    ｒは１～３の整数であり、
    ｓは独立して１～３の整数であり、
    ここで、Ｑ１はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、単一結合又は二重結合によってＺ３及びＲ４に結合し、非置換であってよく、あるいはＨ又は有機基で置換されてよく、
    Ｚ３及びＸ２原子が含まれる環の結合は各々独立して、二重結合又は単一結合であってよく、ただし、Ｘ２がＯ又はＳの場合、そのＸ２への結合は単一結合であり、
    Ｒ５は各々独立して、前記Ｒ５に結合しているＸ２原子への結合の数及びその原子価によって存在又は非存在であり、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択される）
    Ｒ４は以下の：
    Figure 2024514539000382
    Figure 2024514539000383
    Figure 2024514539000384
     （式中、各Ｒ６は各々独立して、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択され、
    Ｒ１２は独立して、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択されるか、又は、以下の：－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＮＨＭｅ、ｔ－Ｂｕ、シクロプロピル及び
    Figure 2024514539000385
    から選択される基である）
    のいずれかから選択される基である）
    のいずれかから選択される基である）
    で表される置換基である。）
    を含む、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１には以下の：
    Figure 2024514539000386
     （式中、Ｌ、Ｚ３、Ｘ２、Ｑ１、Ｒ４及びＲ５は、請求項１１に記載のとおりである）
    で表される構造のいずれかがある、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１には、以下の：
    Figure 2024514539000387
    Figure 2024514539000388
     （式中、Ｌ及びＲ４は、請求項１１又は１２にて定義されたとおりであり、かつ、Ｒ７は、請求項１～１２にて定義されたとおりである）
    で表される構造のいずれかがある、請求項１１又は１２に記載の化合物。
  14. 環Ｂが以下の：
    Figure 2024514539000389
     （式中、
    Ｙは各々独立して、Ｃ又はＮであってよく、
    Ｘ１は各々独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されてよく、
    環Ｂのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってもよいが、Ｘ１がＯ又はＳのとき、そのＸ１への結合は単結合であり、
    Ｘ１は各々独立して、非置換であってよく、あるいはＨ又は置換若しくは非置換の有機基で置換されてよく、かつ、
    Ｒ１６は存在又は非存在であってよく、請求項１にて定義されたとおりである）
    いずれかから選択される、請求項１～９及び１１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 環Ｂが以下の：
    Figure 2024514539000390
     （式中、
    Ｙ、Ｘ１及びＲ１６は、請求項１４にて定義されたとおりであり、環Ｂのすべての原子間の結合は、独立して単結合又は二重結合であってもよいが、Ｘ１がＯ又はＳのとき、そのＸ１への結合は単結合である）
    いずれかから選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. 環Ｂが以下の：
    Figure 2024514539000391
    Figure 2024514539000392
    Figure 2024514539000393
    Figure 2024514539000394
    Figure 2024514539000395
    Figure 2024514539000396
     （式中、Ｒ６及びＲ７は各々独立して、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択され、かつ、Ｒ１６は請求項１４にて定義されたとおりである）
    から選択される、請求項１４又は請求項１５に記載の化合物。
  17. 環Ａが以下の：
    Figure 2024514539000397
     （式中、Ｙ、Ｘ１、Ｚ１及びＲ１は、請求項１～１６にて定義されたとおりである）
    から選択される、請求項１～９又は１１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 環Ａが以下の：
    Figure 2024514539000398
    Figure 2024514539000399
    Figure 2024514539000400
    Figure 2024514539000401
    Figure 2024514539000402
    Figure 2024514539000403
    Figure 2024514539000404
    Figure 2024514539000405
    Figure 2024514539000406
    Figure 2024514539000407
    Figure 2024514539000408
    Figure 2024514539000409
    Figure 2024514539000410
    Figure 2024514539000411
    Figure 2024514539000412
    Figure 2024514539000413
     （式中、Ｒ１は、請求項１～１７にて定義されたとおりであり、Ｒ８及びＲ９は各々独立して、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択される）
    から選択される、請求項１～９及び１１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 以下の式：
    Figure 2024514539000414
     （式中、
    Ｘ１、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ１６、ｍ及びｎは、請求項１～１８にて定義されたとおりであり、
    ｍは１、２又は３であり、かつ、ｎは１、２又は３であるか、あるいは、
    ｍは１又は２であり、ｎは１若しくは２、又は２である）
    を含む、請求項１～９及び１１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 以下の：
    Figure 2024514539000415
    Figure 2024514539000416
    Figure 2024514539000417
    Figure 2024514539000418
    Figure 2024514539000419
     （式中、
    Ｒ１及びＲ１６は、請求項１～１８にて定義されたとおりであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は各々独立して、Ｈ又は置換又は非置換の有機基である）
    いずれかから選択される、請求項１～９及び１１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１は各々独立して、Ｈ及び以下の：
    －重水素
    －ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉ）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分岐Ｃ１～Ｃ６アルキル基（Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｔＢｕ、ペンチル、ヘキシルなど）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６アルキル－アリール基（－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｆ－Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｃｌ－Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｂｒ－Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｉ－Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈなど）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｉ、ＣＦ３、ＣＣｌ３－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＢｒ３、－ＣＨ２ＣＩ３など）；
    －ＮＨ２又は置換若しくは非置換の直鎖又は分枝の一次，二次又は三次のＣ１～Ｃ６アミン基（－ＮＭｅＨ、－ＮＭｅ２、－ＮＥｔＨ、－ＮＥｔＭｅ、－ＮＥｔ２、－ＮＰｒＨ、－ＮＰｒＭｅ、－ＮＰｒＥｔ、－ＮＰｒ２、－ＮＢｕＨ、－ＮＢｕＭｅ、－ＮＢｕＥｔ、－ＣＨ２－ＮＨ２、－ＣＨ２－ＮＭｅＨ、－ＣＨ２－ＮＭｅ２、－ＣＨ２－ＮＥｔＨ、－ＣＨ２－ＮＥｔＭｅ、－ＣＨ２－ＮＥｔ２、－ＣＨ２－ＮＰｒＨ、－ＣＨ２－ＮＰｒＭｅ、及び－ＣＨ２－ＮＰｒＥｔなど）；
    －置換又は非置換のアミノアリール基（－ＮＨ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｆ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｃｌ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｂｒ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｉ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｍｅ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｅｔ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｐｒ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）Ｂｕ－Ｐｈ、ＮＨ－（２，３，又は４）ＯＭｅ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）ＯＥｔ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）ＯＰｒ－Ｐｈ、－ＮＨ－（２，３，又は４）ＯＢｕ－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｆ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｃｌ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｂｒ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｉ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｍｅ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｅｔ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２，（３，４，５，又は６）Ｐｒ２－Ｐｈ、－ＮＨ－２、（２，３，又は４）Ｂｕ２－Ｐｈなど）；
    －置換又は非置換の環状アミン基又はアミド基（ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、２－ケト－ピロリジニル、３－ケト－ピロリジニル、２－ケト－ピペリジニル、３－ケト－ピペリジニル、及び４－ケト－ピペリジニル）；
    －置換又は非置換の環状Ｃ３～Ｃ８アルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど）；
    －ＯＨ基又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝のＣ１～Ｃ６アルコール基（－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６カルボン酸基（－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨなど）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のカルボニル基（－（ＣＯ）Ｍｅ、－（ＣＯ）Ｅｔ、－（ＣＯ）Ｐｒ、－（ＣＯ）ｉＰｒ、－（ＣＯ）ｎＢｕ、－（ＣＯ）ｉＢｕ、－（ＣＯ）ｔＢｕ、－（ＣＯ）Ｐｈ、－（ＣＯ）ＣＨ２Ｐｈ、－（ＣＯ）ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＯ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－（ＣＯ）ＣＨ２ＮＨ２、－（ＣＯ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、－（ＣＯ）ＣＨ２ＮＭｅ２、－（ＣＯ）－シクロプロピル、－（ＣＯ）－１，３－エポキシプロパン－２－イル；－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＭｅ、－（ＣＯ）ＮＭｅ２、－（ＣＯ）ＮＨＥｔ、－（ＣＯ）ＮＥｔ２、－（ＣＯ）－ピロリジン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）－モルホリン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）－ピペラジン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）－Ｎ－メチルピペラジン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、及び－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２など）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６カルボン酸エステル基（－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＯＥｔ、－ＣＯＯＰｒ、－ＣＯＯ－ｉ－Ｐｒ、－ＣＯＯ－ｎ－Ｂｕ、－ＣＯＯ－ｉ－Ｂｕ、－ＣＯＯ－ｔ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅなど）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６アミド基（－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＭｅＨ、－ＣＯ－ＮＭｅ２、－ＣＯ－ＮＥｔＨ、－ＣＯ－ＮＥｔＭｅ、－ＣＯ－ＮＥｔ２、－ＣＯ－ＮＰｒＨ、－ＣＯ－ＮＰｒＭｅ、－ＣＯ－ＮＰｒＥｔなど）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ７アミノカルボニル基（ＮＨ－ＣＯ－Ｍｅ、ＮＨ－ＣＯ－Ｅｔ、ＮＨ－ＣＯ－Ｐｒ、ＮＨ－ＣＯ－Ｂｕ、ＮＨ－ＣＯ－ペンチル、ＮＨ－ＣＯ－ヘキシル、ＮＨ－ＣＯ－Ｐｈ、ＮＭｅ－ＣＯ－Ｍｅ、ＮＭｅ－ＣＯ－Ｅｔ、ＮＭｅ－ＣＯ－Ｐｒ、ＮＭｅ－ＣＯ－Ｂｕ、ＮＭｅ－ＣＯ－ペンチル、ＮＭｅ－ＣＯ－ヘキシル、ＮＭｅ－ＣＯ－Ｐｈなど）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ７アルコキシ基又はアリールオキシ基（－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＰｒ、－Ｏ－ｉ－Ｐｒ、－Ｏ－ｎ－Ｂｕ、－Ｏ－ｉ－Ｂｕ、－Ｏ－ｔ－Ｂｕ、－Ｏ－ペンチル、－Ｏ－ヘキシル、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＣｌ３、－Ｏ－Ｐｈ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｐｈ、－Ｏ－ＣＨ２－（２，３，又は４）－Ｆ－Ｐｈ、－Ｏ－ＣＨ２－（２，３，又は４）－Ｃｌ－Ｐｈ、－ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＥｔ、－ＣＨ２ＯＰｒ、－ＣＨ２ＯＢｕ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅなど）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のアミノアルコキシ基（ＯＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＮＨＭｅ、ＯＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＮＨＥｔ、ＯＣＨ２ＮＥｔ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＥｔ及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２など）；
    －置換又は非置換のスルホニル基（－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ、－ＳＯ２Ｐｒ、－ＳＯ２ｉＰｒ、－ＳＯ２Ｐｈ、－ＳＯ２－（２，３，又は４）－Ｆ－Ｐｈ、－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＭｅ２、－ＳＯ２ＮＨＥｔ、－ＳＯ２ＮＥｔ２、－ＳＯ２－ピロリジン－Ｎ－イル、－ＳＯ２－モルホリン－Ｎ－イル、－ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＯＭｅ及びＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅなど）；
    －置換又は非置換アミノスルホニル基（－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、－ＮＨＳＯ２Ｅｔ、－ＮＨＳＯ２Ｐｒ、－ＮＨＳＯ２ｉＰｒ、－ＮＨＳＯ２Ｐｈ、－ＮＨＳＯ２－（２，３，又は４）－Ｆ－Ｐｈ、－ＮＨＳＯ２－シクロプロピル、ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）；
    －置換又は非置換の芳香族基（Ｐｈ－、２－Ｆ－Ｐｈ－、３－Ｆ－Ｐｈ－、４－Ｆ－Ｐｈ－、２－Ｃｌ－Ｐｈ－、３－Ｃｌ－Ｐｈ－、４－Ｃｌ－Ｐｈ－、２－Ｂｒ－Ｐｈ－、３－Ｂｒ－Ｐｈ－、４－Ｂｒ－Ｐｈ－、２－Ｉ－Ｐｈ－、３－Ｉ－Ｐｈ、４－Ｉ－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｆ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｃｌ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｂｒ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｉ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｍｅ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｅｔ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｐｒ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｂｕ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＣＮ）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６））－（ＮＯ２）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＮＨ２）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＣＦ３）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｆ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｃｌ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｂｒ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｉ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｍｅ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｅｔ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｐｒ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｂｕ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＣＮ）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＮＯ２）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＮＨ２）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＣＦ３）２－Ｐｈ－、２－Ｍｅ－Ｐｈ－、３－Ｍｅ－Ｐｈ－、４－Ｍｅ－Ｐｈ－、２－Ｅｔ－Ｐｈ－、３－Ｅｔ－Ｐｈ－、４－Ｅｔ－Ｐｈ－、２－Ｐｒ－Ｐｈ－、３－Ｐｒ－Ｐｈ－、４－Ｐｒ－Ｐｈ－、２－Ｂｕ－Ｐｈ－、３－Ｂｕ－Ｐｈ－、４－Ｂｕ－Ｐｈ－、２－（ＣＮ）－Ｐｈ－、３－（ＣＮ）－Ｐｈ－、４－（ＣＮ）－Ｐｈ－、２－（ＮＯ２）－Ｐｈ－、３－（ＮＯ２）－Ｐｈ－、４－（ＮＯ２）－Ｐｈ－、２－（ＮＨ２）－Ｐｈ－、３－（ＮＨ２）－Ｐｈ－、４－（ＮＨ２）－Ｐｈ－、２－ＭｅＯ－Ｐｈ－、３－ＭｅＯ－Ｐｈ－、４－ＭｅＯ－Ｐｈ－、２－（ＮＨ２－ＣＯ）－Ｐｈ－、３－（ＮＨ２－ＣＯ）－Ｐｈ－、４－（ＮＨ２－ＣＯ）－Ｐｈ－、２－ＣＦ３－Ｐｈ－、３－ＣＦ３－Ｐｈ－、４－ＣＦ３－Ｐｈ－、２－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ－、３－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ－、４－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ－など）；
    －芳香族複素環基及び／又は非芳香族複素環基を含む、飽和又は不飽和、置換又は非置換の複素環基（例えば、ピロール－２－イル、ピロール－３－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、イミダゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピリミジン－６－イル、ピラジン－２－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、２－アザピペリジン－３－イル、２－アザピペリジン－４－イル、３－アザピペリジン－２－イル、３－アザピペリジン－４－イル、３－アザピペリジン－５－イル、ピペラジン－２－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル、ピラン－２－イル、ピラン－３－イル、ピラン－４－イル、２－アザピラン－３－イル、２－アザピラン－４－イル、２－アザピラン－５－イル、２－アザピラン－６－イル、３‐アザピラン‐２‐イル、３‐アザピラン‐４‐イル、３‐アザピラン‐５‐イル、３‐アザピラン‐６‐イル、４‐アザピラン‐２‐イル、４‐アザピラン‐３‐イル、４‐アザピラン‐５‐イル、４‐アザピラン‐６‐イル、オキセタン‐３‐イル、テトラヒドロフラン‐２‐イル、テトラヒドロフラン‐３‐イル２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐３‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐４‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐５‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐２‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐４‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐５‐イル、テトラヒドロピラン‐２‐イル、テトラヒドロピラン‐３‐イル、テトラヒドロピラン‐４‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐３‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐５‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐６‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐２‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐５‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐６‐イル、モルホリン‐２‐イル、モルホリン‐３‐イル、チオフェン‐２‐イル、チオフェン‐３‐イル、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール‐４‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐４‐イル、チアゾール‐５‐イル、チオピラン‐２‐イル、チオピラン‐３‐イル、チオピラン‐４‐イル、２‐アザチオピラン‐３‐イル、２－アザチオピラン－４－イル、２－アザチオピラン－５－イル、２－アザチオピラン－６－イル、３－アザチオピラン－２－イル、３－アザチオピラン－４－イル、３－アザチオピラン－５－イル、３－アザチオピラン－６－イル、４－アザチオピラン－２－イル、４－アザチオピラン－３－イル、４－アザチオピラン－５－イル、４－アザチオピラン－６－イル、チオラン－２－イル、チオラン－３－イル、チアン－２－イル、チアン－３－イル、チアン－４－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イル、イソオキサゾール－５－イル、フラザン－３－イル、（１，３，４－オキサジアゾール）－２－イル、（１，３，４－オキサジアゾール）－５－イル、（１，２，４－オキサジアゾール）－３－イル、（１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル；及びテトラゾール－５－イルなど）；
    から選択される基から選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ５は独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉなど）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、－ＯＨ基又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝のＣ１～Ｃ６アルコール基、ＮＨ２基又は置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アミノ基、及び置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択されるか、あるいは、同じ原子上に２つのＲ５基があり、それらが共にカルボニル基を形成する、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ７及びＲ８は各々独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉなど）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基又はシクロアルキル基、置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、－ＯＨ基又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝のＣ１～Ｃ６アルコール基、ＮＨ２基又は置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アミノ基、及び置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基、及びニトリル基選択されるか、あるいは、同じ原子上に２つのＲ７及びＲ８基があり、それらが共にカルボニル基を形成する、請求項２１に記載の化合物。
  24. Ｒ１１は、Ｈ、重水素、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉなど）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ＣＦ３；ＮＨ２基又は置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アミノ基、－ＯＨ基又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝のＣ１～Ｃ６アルコール基、及び置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  25. Ｒ１２は独立して、Ｈ及び置換又は非置換の有機基から選択されるか、又は、以下の：－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＣＯＮＨＭｅ、ｔ－Ｂｕ、シクロプロピル及び
    Figure 2024514539000420
    から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  26. Ｒ３、Ｒ６及びＲ９は各々独立して、Ｈ及び以下の：
    －置換又は非置換の直鎖又は分岐Ｃ１～Ｃ６アルキル基（Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｔＢｕ、ペンチル、ヘキシルなど）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６アルキル－アリール基（－ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｆ－Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｃｌ－Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｂｒ－Ｐｈ、－ＣＨ２（２，３，又は４）Ｉ－Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈなど）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基（ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｆ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、など）；
    －置換又は非置換の環状アミン又はアミド基（ピロリジン－３－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、２－ケト－ピロリジニル、３－ケト－ピロリジニル、２－ケト－ピペリジニル、３－ケト－ピペリジニル、及び４－ケト－ピペリジニルなど）；
    －置換又は非置換の環状Ｃ３～Ｃ８アルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど）；
    －ＯＨ基又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝のＣ１～Ｃ６アルコール基（－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６カルボン酸基（－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨなど）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のカルボニル基（－（ＣＯ）Ｍｅ、－（ＣＯ）Ｅｔ、－（ＣＯ）Ｐｒ、－（ＣＯ）ｉＰｒ、－（ＣＯ）ｎＢｕ、－（ＣＯ）ｉＢｕ、－（ＣＯ）ｔＢｕ、－（ＣＯ）Ｐｈ、－（ＣＯ）ＣＨ２Ｐｈ、－（ＣＯ）ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＯ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－（ＣＯ）ＣＨ２ＮＨ２、－（ＣＯ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、－（ＣＯ）ＣＨ２ＮＭｅ２、－（ＣＯ）－シクロプロピル、－（ＣＯ）－１，３－エポキシプロパン－２－イル；－（ＣＯ）ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＭｅ、－（ＣＯ）ＮＭｅ２、－（ＣＯ）ＮＨＥｔ、－（ＣＯ）ＮＥｔ２、－（ＣＯ）－ピロリジン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）－モルホリン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）－ピペラジン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）－Ｎ－メチルピペラジン－Ｎ－イル、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、及び－（ＣＯ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２など）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６カルボン酸エステル基（－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＯＥｔ、－ＣＯＯＰｒ、－ＣＯＯ－ｉ－Ｐｒ、－ＣＯＯ－ｎ－Ｂｕ、－ＣＯＯ－ｉ－Ｂｕ、－ＣＯＯ－ｔ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅなど）；
    －置換又は非置換の直鎖又は分枝のＣ１～Ｃ６アミド基（－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＭｅＨ、－ＣＯ－ＮＭｅ２、－ＣＯ－ＮＥｔＨ、－ＣＯ－ＮＥｔＭｅ、－ＣＯ－ＮＥｔ２、－ＣＯ－ＮＰｒＨ、－ＣＯ－ＮＰｒＭｅ、－ＣＯ－ＮＰｒＥｔなど）；
    －置換又は非置換のスルホニル基（－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ、－ＳＯ２Ｐｒ、－ＳＯ２ｉＰｒ、－ＳＯ２Ｐｈ、－ＳＯ２－（２，３，又は４）－Ｆ－Ｐｈ、－ＳＯ２－シクロプロピル、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３など）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＭｅ２、－ＳＯ２ＮＨＥｔ、－ＳＯ２ＮＥｔ２、－ＳＯ２－ピロリジン－Ｎ－イル、－ＳＯ２－モルホリン－Ｎ－イル、－ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＯＭｅ及びＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅなど）；
    －置換又は非置換の芳香族基（Ｐｈ－、２－Ｆ－Ｐｈ－、３－Ｆ－Ｐｈ－、４－Ｆ－Ｐｈ－、２－Ｃｌ－Ｐｈ－、３－Ｃｌ－Ｐｈ－、４－Ｃｌ－Ｐｈ－、２－Ｂｒ－Ｐｈ－、３－Ｂｒ－Ｐｈ－、４－Ｂｒ－Ｐｈ－、２－Ｉ－Ｐｈ－、３－Ｉ－Ｐｈ、４－Ｉ－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｆ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｃｌ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｂｒ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｉ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｍｅ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｅｔ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｐｒ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－Ｂｕ２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＣＮ）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６））－（ＮＯ２）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＮＨ２）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ－、２，（３，４，５，又は６）－（ＣＦ３）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｆ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｃｌ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｂｒ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｉ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｍｅ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｅｔ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｐｒ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－Ｂｕ２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＣＮ）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＮＯ２）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＮＨ２）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＭｅＯ）２－Ｐｈ－、３、（４又は５）－（ＣＦ３）２－Ｐｈ－、２－Ｍｅ－Ｐｈ－、３－Ｍｅ－Ｐｈ－、４－Ｍｅ－Ｐｈ－、２－Ｅｔ－Ｐｈ－、３－Ｅｔ－Ｐｈ－、４－Ｅｔ－Ｐｈ－、２－Ｐｒ－Ｐｈ－、３－Ｐｒ－Ｐｈ－、４－Ｐｒ－Ｐｈ－、２－Ｂｕ－Ｐｈ－、３－Ｂｕ－Ｐｈ－、４－Ｂｕ－Ｐｈ－、２－（ＣＮ）－Ｐｈ－、３－（ＣＮ）－Ｐｈ－、４－（ＣＮ）－Ｐｈ－、２－（ＮＯ２）－Ｐｈ－、３－（ＮＯ２）－Ｐｈ－、４－（ＮＯ２）－Ｐｈ－、２－（ＮＨ２）－Ｐｈ－、３－（ＮＨ２）－Ｐｈ－、４－（ＮＨ２）－Ｐｈ－、２－ＭｅＯ－Ｐｈ－、３－ＭｅＯ－Ｐｈ－、４－ＭｅＯ－Ｐｈ－、２－（ＮＨ２－ＣＯ）－Ｐｈ－、３－（ＮＨ２－ＣＯ）－Ｐｈ－、４－（ＮＨ２－ＣＯ）－Ｐｈ－、２－ＣＦ３－Ｐｈ－、３－ＣＦ３－Ｐｈ－、４－ＣＦ３－Ｐｈ－、２－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ－、３－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ－、４－ＣＦ３Ｏ－Ｐｈ－など）；
    －芳香族複素環基及び／又は非芳香族複素環基を含む、飽和又は不飽和、置換又は非置換の複素環基（例えば、ピロール－１－イル、ピロール－２－イル、ピロール－３－イル、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル、ピラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、イミダゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピリミジン－６－イル、ピラジン－２－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、２－アザピペリジン－１－イル、２－アザピペリジン－３－イル、２－アザピペリジン－４－イル、３－アザピペリジン－１－イル、３－アザピペリジン－２－イル、３－アザピペリジン－４－イル、３－アザピペリジン－５－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル、ピラン－２－イル、ピラン－３－イル、ピラン－４－イル、２－アザピラン－２－イル、２－アザピラン－３－イル、２－アザピラン－４－イル、２－アザピラン－５－イル、２－アザピラン－６－イル、３‐アザピラン‐２‐イル、３‐アザピラン‐４‐イル、３‐アザピラン‐５‐イル、３‐アザピラン‐６‐イル、４‐アザピラン‐２‐イル、４‐アザピラン‐３‐イル、４‐アザピラン‐４‐イル、４‐アザピラン‐５‐イル、４‐アザピラン‐６‐イル、オキセタン‐２‐イル、オキセタン‐３‐イル、テトラヒドロフラン‐２‐イル、テトラヒドロフラン‐３‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐２‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐３‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐４‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロフラン‐５‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐２‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐３‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐４‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロフラン‐５‐イル、テトラヒドロピラン‐２‐イル、テトラヒドロピラン‐３‐イル、テトラヒドロピラン‐４‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐２‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐３‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐５‐イル、２‐アザ‐テトラヒドロピラン‐６‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐２‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐３‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐４‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐５‐イル、３‐アザ‐テトラヒドロピラン‐６‐イル、モルホリン‐２‐イル、モルホリン‐３‐イル、モルホリン‐４‐イル、チオフェン‐２‐イル、チオフェン‐３‐イル、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール‐４‐イル、イソチアゾール‐５‐イル、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐４‐イル、チアゾール‐５‐イル、チオピラン‐２‐イル、チオピラン‐３‐イル、チオピラン‐４‐イル、２‐アザチオピラン‐２‐イル、２‐アザチオピラン‐３‐イル、２－アザチオピラン－４－イル、２－アザチオピラン－５－イル、２－アザチオピラン－６－イル、３－アザチオピラン－２－イル、３－アザチオピラン－４－イル、３－アザチオピラン－５－イル、３－アザチオピラン－６－イル、４－アザチオピラン－２－イル、４－アザチオピラン－３－イル、４－アザチオピラン－４－イル、４－アザチオピラン－５－イル、４－アザチオピラン－６－イル、チオラン－２－イル、チオラン－３－イル、チアン－２－イル、チアン－３－イル、チアン－４－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イル、イソオキサゾール－５－イル、フラザン－３－イル、（１，３，４－オキサジアゾール）－２－イル、（１，３，４－オキサジアゾール）－５－イル、（１，２，４－オキサジアゾール）－３－イル、（１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル；及びテトラゾール－１－イル、テトラゾール－２－イル、テトラゾール－５－イルなど）；
    基から選択される基から選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ３、Ｒ６及びＲ９は各々独立して、Ｈ、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝のＣ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ１６は、非存在か、又は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、及びＣ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基からなる群から選択される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ１６はＨである、請求項２８に記載の化合物。
  30. 以下の：
    Figure 2024514539000421
    Figure 2024514539000422
    Figure 2024514539000423
    Figure 2024514539000424
    Figure 2024514539000425
    Figure 2024514539000426
    Figure 2024514539000427
    Figure 2024514539000428
    Figure 2024514539000429
    Figure 2024514539000430
    Figure 2024514539000431
    Figure 2024514539000432
    Figure 2024514539000433
    Figure 2024514539000434
    Figure 2024514539000435
    Figure 2024514539000436
    Figure 2024514539000437
    Figure 2024514539000438
    Figure 2024514539000439
    Figure 2024514539000440
    Figure 2024514539000441
    Figure 2024514539000442
    Figure 2024514539000443
    Figure 2024514539000444
    Figure 2024514539000445
    Figure 2024514539000446
    Figure 2024514539000447
    Figure 2024514539000448
    Figure 2024514539000449
    Figure 2024514539000450
    Figure 2024514539000451
    Figure 2024514539000452
    Figure 2024514539000453
    Figure 2024514539000454
    Figure 2024514539000455
    Figure 2024514539000456
    Figure 2024514539000457
    Figure 2024514539000458
    Figure 2024514539000459
    Figure 2024514539000460
    Figure 2024514539000461
    Figure 2024514539000462
    Figure 2024514539000463
    Figure 2024514539000464
    Figure 2024514539000465
    Figure 2024514539000466
    Figure 2024514539000467
    Figure 2024514539000468
    Figure 2024514539000469
    Figure 2024514539000470
    Figure 2024514539000471
    Figure 2024514539000472
    Figure 2024514539000473
    Figure 2024514539000474
    Figure 2024514539000475
    Figure 2024514539000476
    Figure 2024514539000477
    Figure 2024514539000478
    Figure 2024514539000479
    Figure 2024514539000480
    Figure 2024514539000481
     いずれかから選択される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物であって、以下の：
    －単離された鏡像異性体、又は
    －２つ以上の鏡像異性体の混合物、又は
    －２つ以上のジアステレオマー及び／若しくはエピマーの混合物、又は
    －ラセミ混合物、又は
    －前記化合物の互変異性体
    を含む、化合物。
  32. 請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  33. さらに、薬学的に許容される添加剤及び／若しくは賦形剤を含み、並びに／又は、ここで化合物が、薬学的に許容される塩、水和物、酸、エステル、若しくは化合物の他のさらなる形態である、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. さらに、がんを治療するためのさらなる薬剤を含む、請求項３３に記載の医薬組成物であって、前記がんを治療するためのさらなる薬剤は、以下の；抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、老化防止剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、ＤＮＡ損傷修復経路阻害剤、非受容性チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤（抗腫瘍ワクチン、腫瘍溶解性ウイルス；抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ－１、抗ＯＸ－４０、抗４１ＢＢ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ３、抗ＧＩＴＲなどの免疫刺激抗体；新規アジュバント、ペプチド、サイトカイン、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ－Ｔ）、ＩＤＯ及びＴＤＯ阻害剤などの低分子免疫調整剤、又は、ＳＴＩＮＧ、ＴＬＲ－９又はＲＩＧ－Ｉヘリカーゼ作動薬などのパターン認識受容体作動薬、腫瘍微小環境調整剤、及び、抗血管新生剤）、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、Ｒａｓ阻害剤及びＲａｆ阻害剤などの細胞増殖阻害剤、プロアポトーシス剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、からなる群から選択される、医薬組成物。
  35. さらに、以下の：抗腫瘍ワクチン；がん免疫療法治療薬（抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＰＤ１剤、抗ＰＤＬ－１剤、抗ＬＡＧ３剤、又は抗ＴＩＭ３剤などの免疫チェックポイント調整剤、及びＣＤ４０、ＯＸ４０、４１ＢＢ又はＧＩＴＲ作動薬、ＩＤＯ又はＴＤＯ阻害剤など）；ＳＴＩＮＧ、ＴＬＲ－９、又はＲＩＧ－Ｉヘリカーゼなどのパターン認識受容体作動薬などの免疫調整剤；、免疫抑制薬、サイトカイン療法薬、チロシンキナーゼ阻害薬及びキメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ－Ｔ）からなる群から選択される薬剤を含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 以下の：
    （ａ）請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物；及び
    （ｂ）がんを治療するためのさらなる薬剤であって、以下の；抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、老化防止剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、ＤＮＡ損傷修復経路阻害剤、非受容性チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤（抗腫瘍ワクチン、腫瘍溶解性ウイルス；抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ－１、抗ＯＸ－４０、抗４１ＢＢ、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ４０、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ３、抗ＧＩＴＲなどの免疫刺激抗体；新規アジュバント、ペプチド、サイトカイン、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法（ＣＡＲ－Ｔ）、ＩＤＯ及びＴＤＯ阻害剤などの低分子免疫調整剤、又は、ＳＴＩＮＧ、ＴＬＲ－９又はＲＩＧ－Ｉヘリカーゼ作動薬などのパターン認識受容体作動薬、腫瘍微小環境調整剤、及び、抗血管新生剤）、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、Ｒａｓ阻害剤及びＲａｆ阻害剤などの細胞増殖阻害剤、プロアポトーシス剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、からなる群から選択される、
    を含む、がんを治療するための医薬キットであって、ここで、
    前記化合物及び前記さらなる薬剤は、同時、順次又は別々に投与するのに適している、キット。
  37. 請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物の合成方法であって、（ｉ）置換基Ｒ１の部分を備える環Ａ及びＢを含む第一の反応物、並びに（ｉｉ）置換基Ｒ１の残りの部分を含む第二の反応物の間を反応させて、ＰＡＲＰ７阻害剤化合物を形成することを含む、方法。
  38. 第一の反応物が以下の一般式：
    Figure 2024514539000482
     で表される化合物を含み、かつ、第二の反応物は以下の一般式：
    Figure 2024514539000483
     （式中、
    Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して、反応中に除去される置換基であり、
    Ｘ１、Ｙ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ１６、ｍ及びｎは、請求項１～１８にて定義されたとおりである）
    で表される、請求項３７に記載の方法。
  39. 反応が、アミド形成、求核置換又はマイケル付加反応に適した条件下で、場合によっては、１つ以上のさらなる置換工程を伴って実施される、請求項３７又は３８に記載の方法。
JP2023560988A 2021-03-31 2022-03-30 医薬化合物 Pending JP2024514539A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2104664.4 2021-03-31
GBGB2104664.4A GB202104664D0 (en) 2021-03-31 2021-03-31 Pharmaceutical compound
GB2114315.1 2021-10-06
GBGB2114315.1A GB202114315D0 (en) 2021-10-06 2021-10-06 Pharmaceutical compound
PCT/EP2022/058490 WO2022207752A1 (en) 2021-03-31 2022-03-30 Pharmaceutical compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024514539A true JP2024514539A (ja) 2024-04-02

Family

ID=81448704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023560988A Pending JP2024514539A (ja) 2021-03-31 2022-03-30 医薬化合物

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4313300A1 (ja)
JP (1) JP2024514539A (ja)
KR (1) KR20230171440A (ja)
AU (1) AU2022249724A1 (ja)
BR (1) BR112023019511A2 (ja)
CA (1) CA3211149A1 (ja)
IL (1) IL305956A (ja)
WO (1) WO2022207752A1 (ja)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3202460T (pt) * 2010-02-11 2019-08-05 Celgene Corp Derivados arilmetoxi-indolina e composições que os compreendem e métodos para a sua utilização
CN107074791A (zh) * 2014-07-28 2017-08-18 德累斯顿工业大学 用于抑制hsp27的胸腺嘧啶衍生物和喹唑啉二酮衍生物
NZ730475A (en) * 2014-10-29 2018-09-28 Dong A St Co Ltd Novel pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms)
WO2016116602A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Astrazeneca Ab Treatment of cancer
BR112020022006A2 (pt) 2018-04-30 2021-01-26 Ribon Therapeutics Inc. piridazinonas como inibidores de parp7
JP7447384B2 (ja) * 2018-06-21 2024-03-12 オスロ ウニヴェルスィテーツスィーケフース ハーエフ 方法
JP7168773B2 (ja) * 2018-09-30 2022-11-09 上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ イソインドリン化合物、その調製方法、医薬組成物および使用
EP4028557A1 (en) * 2019-09-12 2022-07-20 Aurigene Discovery Technologies Limited Method for identifying responders to smarca2/4 degraders

Also Published As

Publication number Publication date
BR112023019511A2 (pt) 2023-10-31
KR20230171440A (ko) 2023-12-20
IL305956A (en) 2023-11-01
WO2022207752A1 (en) 2022-10-06
CA3211149A1 (en) 2022-10-06
EP4313300A1 (en) 2024-02-07
AU2022249724A1 (en) 2023-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6832430B2 (ja) 細胞代謝過程の阻害剤
KR101532256B1 (ko) 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘
CN109328187B (zh) 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
JP6248123B2 (ja) 塩誘導性キナーゼ２（ＳＩＫ２）阻害剤としての置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体
AU2008225766B2 (en) Organic compounds and their uses
US20230142839A1 (en) N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as ErbB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
JP2021138754A (ja) Ｈｐｋ１阻害剤およびそれを用いる方法
TWI494314B (zh) ５,７－取代的－咪唑并［１,２－ｃ］嘧啶
US7723330B2 (en) Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
JP5576802B2 (ja) Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療用のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
KR101954370B1 (ko) 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN106928219B (zh) 含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
AU2009211338A1 (en) Pyrrolo[2, 3-D] pyrimidines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
AU2005289644A1 (en) Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases
JP2008519790A (ja) キナーゼ阻害剤としての１，４−置換ピラゾロピリミジン
WO2020139992A1 (en) Aza-heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer
AU2010267815B2 (en) Novel 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical use thereof
CN111689991B (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
JP6960064B2 (ja) ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体
JP2024514539A (ja) 医薬化合物
CN117460723A (zh) 药物化合物
RU2796605C2 (ru) Производное 7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина
WO2024061554A1 (en) Pharmaceutical compound

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231128