CN107074791A - 用于抑制hsp27的胸腺嘧啶衍生物和喹唑啉二酮衍生物 - Google Patents
用于抑制hsp27的胸腺嘧啶衍生物和喹唑啉二酮衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及新的HSP27抑制剂，尤其是根据通式(VI)、(VII)或(VII)的胸腺嘧啶衍生物和根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，以及它们作为热休克蛋白HSP27(HSPB1)选择性抑制药物的应用，特别是应用于癌症或囊性纤维病的治疗，其中所述抑制剂相对于HSP27在低微摩尔和亚微摩尔的药物浓度范围内具有特别有利的活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的胸腺嘧啶衍生物及其作为药物对热休克蛋白HSP27(HSPB1)的选择性抑制的应用。
背景技术
以细胞生长抑制剂的治疗方式对于某些癌症，从一开始就无法得到治疗效果，即使是患者所患为轻易可治愈癌症类型，以细胞生长抑制剂的治疗方式可能会在一段时间后失效，一个可能的原因为抗性的产生，肿瘤细胞因此而对细胞生长抑制剂渐不敏感，其背后的生物过程为已知的。
由此可知，以细胞生长抑制剂对于各种肿瘤细胞系的治疗导致了细胞蛋白质表达量的增加，而这对于受体、酶和细胞结构蛋白的正确折叠的保护和稳定等影响重大。
热休克蛋白为一种进化高度保守的蛋白质，由细胞在亚致死胁迫条件下形成。热休克蛋白是分子伴侣利用其自然天性，通过热或化学制品将变性蛋白质再次还原到初始功能状态，或是防止蛋白质变性。通过该运作方式，热休克蛋白过度表达在多种癌细胞，因此近年来，热休克蛋白已成为具希望的、用于癌症治疗的靶蛋白。
热休克蛋白HSP27(HSPB1)参与于多种细胞过程，例如：细胞凋亡(程序性细胞死亡)、DNA修复和重组等。HSP27过表达在各种癌症，例如：前列腺癌，结肠癌，肝癌和乳腺癌等，并影响疾病的进展。人们发现，HSP27伴随化疗時，对於例如吉西他滨(2′，2′-Difluordesoxycytidin)或硼替佐米(Velcade)等细胞生长抑制剂，其表达增加且抗性增加。由于HSP27对化疗的不利影响，HSP27被认为是癌症治疗中具希望的额外攻击点，特别是用于抑制化疗耐药的形成。
在日本专利JP 2010 215669 A或美国专利US 2012/294846 A1中描述一种可能治疗方法，其原理为：通过直接干预翻译或干预转录，并藉由反义寡核苷酸的胞内应用或借由双链小干扰RNA(siRNA)，来抑制HSP27的基因表达。其中，核苷酸类抑制剂与DNA或RNA结合，从而具体防止HSP27在细胞的形成。
对此，欧洲专利WO 2013 114339 A1公开了一种用于癌症的联合治疗方法，其根基于核苷酸酶抑制剂的协同效果，用于抑制HSP27的表达，并针对该蛋白EGFR(表皮生长因子受体)而与一抑制剂结合，例如厄洛替尼，或抗叶酸如培美曲塞。该核苷酸酶抑制剂优选为一反义寡核苷酸或一双链siRNA。
然而，核苷酸酶抑制剂的使用缺点为产生过量负电荷和相关药物分子的强极性，使其生物利用度显着降低，更大问题则为核苷酸酶抑制剂的化学不稳定性，尤其是RNA抑制剂的化学不稳定性。
更多的缺点为核苷酸酶抑制剂的转染过程(亦即，将外源性寡核苷酸带入真核细胞内)极为复杂且部分效率极低。此外，短核苷酸抑制剂具有潜在免疫原性的缺点，例如通过分泌也可作用于非转染细胞(如巨噬细胞)，因而促使在生物体内产生一强大且对于患者有害的免疫应答。
另一种用来替代核苷酸酶抑制剂的方法为使用低分子量的有机化合物，因其通常在生物系统中具有高度稳定性，并同时具有良好的生物利用度，尤其是在高度特异性化合物的条件下，不会发生像在其他方法中发生的典型“脱靶效应”(例如通过其它必要的转染)。
于此，德国专利DE 10 2008 035 299 A1描述了一种方法：低分子有机化合物-溴乙烯基脱氧尿嘧啶(E)-5-(2-Bromovinyl)-2′-Deoxyuridine(BVDU)，其可以直接与蛋白HSP27相互作用，而抑制HSP27的功能。BVDU作为一种HSP27的弱抑制剂，可增加细胞生长抑制剂诱导细胞凋亡的敏感性，从而使胰腺癌患者通过口服BVDU而提高其生存优势。胰腺癌患者在晚期临床研究显示，500毫克/天的BVDU剂量为安全有效剂量，然而当BVDU剂量提高为760毫克/天时，则不利于体重较轻的患者。
上述BVDU化合物及其衍生物为德国专利DE 10 2008 035 299 A1中唯一已知的HSP27小分子抑制剂，而该现有的活性物质在结合亲和力上，尚有极大改善空间。
欧洲专利WO 2009/156182 A2中公开-尿嘧啶衍生物的通式I：
其在细胞抑制治疗中与一细胞生长抑制剂一起使用，以抑制或降低其抗性发展。欧洲专利WO 2009/156182 A2中并没有显示出对这些化合物所做假设实验的验证方法，因此该公开文件既没有可资参考的抑菌浓度数值也没有可资参考的各该化合物活性物质浓度数值。
因此，在高效的HSP27抑制剂上具有巨大需求，因其可在相关多因子联合治疗的应用中选择和直接抑制蛋白HSP27，特别是用于癌症治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一些化学化合物，其可以特别是在癌症治疗中尽其可能，选择性地和有效地抑制热休克蛋白HSP27。
本发明的目的尤其是在于提供一些化学化合物，其相较于现有技术的已知化合物，其在癌症化疗的细胞抑制处理中具有显着延缓或抑制抗性发展的作用。
为实现该些目的，该些特别是用于癌症或囊性纤维病治疗的嘌呤衍生物，所根据的公式(I)或(II)如下：
其中：
-Rn选自氢(H)，
其中，代表共价连接到通式(I)或(II)，其中各变量具有如下定义：
U选自氧(O)、一任选支链的和/或OH官能化的C1-C4烷基基团以及任选取代的乙烯基团，特别是以卤素取代，特别优选为F、Cl、I，U优选为O或是一任选OH官能化的C1-C4烷基基团；
W为任选取代的亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、乙氧基(-O-CH2CH2-)或乙烯-1，2-二基-基团(-CH＝CH-)，且其中所述取代基优选选自-CH3、-CH2OH、-COOCH3、-CH2-(PO3H)0-OH，其中0＝0、1、2或3、-CH2-磷酸；
V选自H、-OH、一氨基酸-AS，其中该氨基酸特别是选自蛋白原氨基酸与其相应的β-AS群组，且其中的AS通过羧基共价连接至W；另外V为任选取代的杂环，特别是一六元环氮杂环，如吡啶、二嗪、哌啶或哌嗪等，且其中所述取代基优选选自-OH、任选取代的和/或多环的芳基基团，尤其是苯基、萘、喹啉、萘啶，且其中所述芳基基团的取代基，优选选自-CF3、-F、-Cl、-I、-OH、-NH2、＝O、-COOH、-OCH3、-R；
A1和A2各自为-CH2-、-CHOR、-CHF-或-CHOC(＝O)R；
G为CH2、-CH2O-或O；
Y为O、S、NR、羧基、羰基或酰胺；
其中R为-H或一任选OH官能化的C1-C8烷基基团，
-该取代基Ry为H、OH、任选取代的C1-C7烷基基团、任选取代的环状芳基基团和/或多环芳基基团或任选的多环氮杂环，特别是任选取代的苯基基团、萘基团、联苯基团、菲基团、苯并芘基团、吡啶基团、二嗪基团、三唑基团、哌啶基团、联哌啶基团、哌嗪基团、呫吨基团、咔唑基团、9，10-二氢菲、吩噻嗪、三苯甲烷基团或上述的组合，其中取代基选自F、-NH2、R或六元氮杂环基团，特别是吡啶、1，2-二嗪、1，3-二嗪、哌啶、哌嗪或联哌啶，或上述彼此对位桥连、二到三个序列的取代基；替选地，Ry为-C＝O或选自-CRaRbRc，其中Ra、Rb，、Rc分别选自H和环状基团。
本发明的目的是通过进一步的胸腺嘧啶衍生物的通式(VI)或(VII)而实现：
其中，各变量具有如下定义：
-该取代基A为-H、-CH3或一任选取代的C2-C4乙烯基团或C2-C4炔基基团，特别是被卤素取代，特别优选为F、Cl、I；替选地，A为卤素、-NO2、-C＝O、苯基或噻吩基团，优选为卤素，选自I和Br；
-优选地，该连接体L用来限制构象的灵活性(即，减少熵)，并选自任选取代的苯基基团、苄基基团、吡啶基团，特别是以-CH3、-CF3、卤素取代，更优选地，以-CF3和F取代，
其中：
代表共价连接到通式(VI)或(VII)或Y；
取代基B1和B2各自为-H、-CH3、-CF3、-F或-Cl；
A1为-CH2-、-CHOR、-CHF-或-CHOC(＝O)R；
A3为-CH2-、-CHOR、-CHF-、-CHOC(＝O)R或-CHK-，其中K为任选取代的五元氮杂环，特别是三唑、二唑或咪唑，其中该五元氮杂环优选为通过一氮原子共价连接到A3；
G为CH2、-CH2O-或O；
-替选地，该连接体L选自一任选取代的C1-C6烷基基团，或其中G和A1选自如上述，A4为-CH2-或-CHOR，T为CH，和/或T和G或G和A4一起形成一环丙基；
-Y为O、S、NR、羧基、羰基或酰胺，
其中R为H或一任选取代的和/或支链的C1-C8烷基基团；
-该取代基Ry为如上或如下定义的H、OH、一任选取代的环状芳基基团和/或多环芳基基团，或任选取代的氧杂环或氮杂环，其中该取代基选自-F、-NH2、R和六元氮杂环基团，特别是吡啶、1，2-二嗪、1，3-二嗪、哌啶、哌嗪或联哌啶，或上述彼此对位桥连、二到三个序列的取代基；
-替选地，Ry为-C＝O或选自-CRaRbRc，其中Ra、Rb，、Rc分别选自H和环状基团，优选为选自一任选取代的环状芳基基团或多环芳基基团，和任选取代的杂环，特别优选为H、苯基、萘基、联苯基。优选地，至少一个的Ra、Rb，和Rc基团为H，且至少一个的基团为环状基团，其优选选自如上所述；
-在通式(IV)中该取代基RN为H或苯甲酰基团。
有利的是，该通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或是通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的取代基Ry，于考虑空间位阻情况下如此配合着活性物质结合袋，而使取代基Ry是为一平面体系。在此，该平面体系不一定必须为一共轭体系；优选地，该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的取代基Ry为一任选取代的环状芳基基团和/或多环芳基基团或一氮杂环，特别是选自任选取代的苯基基团、萘基团、联苯基团、菲基团、苯并芘基团、吡啶基团、二嗪基团、氧杂蒽基团、咔唑基团、吩噻嗪基团、三苯基甲烷基团、哌啶基团、联哌啶基团、哌嗪基团以及它们的组合。优选地，在考虑到空间位阻效应的情况下，该环状或多环芳基基团或氮杂环的取代基具有-I和/或-M效果，使通式(I)或(II)的嘌呤衍生物以及通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物有利地对于HSP27蛋白的活性物质结合袋具有较高结合亲和力。优选地，该些环状芳基基团和/或多环芳基基团或氮杂环的取代基选自-卤素、-NO2、-CN、-N(R)2、-SR、-OR、-COOR、-COR、R，其中R如上述定义为H或C1-C8烷基基团。特别优选地，该些环状芳基基团和/或多环芳基基团或氮杂环的取代基分别各自具有-I和/或-M效果、并选自H、-NO2、-CF3、-F、-Cl、-Br、-OH、-COOH、-OCH3和-COR，最优选地，该些取代基分别选自H、-NO2、-CF3、-OH、-COOH和F。
替选或另外地，K优选为独立于Ry而选自如上述Ry所用的相同基团，这特别适用于当Ry为H或OH时。该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物，除了具有嘌呤基本结构外，尚优选具有至少一任选取代的环状芳基基团和/或多环芳基基团，或是Rn或Ry具有任选取代的氮杂环。
该根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，除了具有胸腺嘧啶基本结构外，尚具有至少一任选取代的脂族环状或多环基团(优选地在L)，或一任选取代的环状芳基基团和/或多环芳基基团，或一任选取代的氧杂环或氮杂环(优选地在K或Ry)，优选地，该氮杂环被进一步取代，更优选地，该氮杂环为一三唑环，其优选地在1位上被连接至Y或被连接至CH基团的CHK，并且优选地在三唑环的4位上被取代。优选取代基具有通式-RT-E，其中RT选自一单键和C1-C5烷基，E则选自环状基团。E中的环状基团优选为单环基团，特别优选为选自环戊基、吡啶和苯基，以及单或多卤素(优选为Br、Cl或F)取代的苯基。
根据本发明一个特别有利的实施例，该连接体L为一任选取代的苯基基团、苄基基团、吡啶基基团，特别是以-CH3、-CF3、卤素取代，更优选是以-CF3和-F取代。
其中该取代基B1和B2各自为-H、-CH3、-CF3、-F或-Cl；
A1和A2各自为-CH2-、-CHOR、-CHF-或-CHOC(＝O)R，而G为CH2或O；该根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的配体选自如上述列举，该些胸腺嘧啶衍生物对HSP27蛋白的活性物质结合袋具有较高结合亲和力(即，减少熵)。
构象灵活性的限制(即，减少熵)，在本发明中意味着，虽然分子中尽可能的构象数目以及用于该分子构象灵活性的能量势垒受到严重限制，在此情况下仍能保留分子中的一些构象灵活性。
“任选取代的”一词，是指未取代或取代的基团。
“多环芳基基团”一词，在本发明中是指一共轭体系，其含有至少两个直接相连的亚芳基基团，亦即彼此共轭。亚芳基基团也可以通过一电子给体(例如：氮、氧、CH)直接彼此互连，从而导致系统的平面性，例如：呫吨、咔唑、吩噻嗪或三苯甲烷。
有利地，该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，通过一特定的HSP27蛋白活性物质结合袋而相互作用。
该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，用于治疗癌症的优点在于，其中的这些化合物对HSP27的选择性抑制具有比目前已知化合物50倍大或50倍以上更高的活性。
特别有利地，该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，其在低微摩尔和亚微摩尔的药物浓度范围内对于HSP27已经具有活性。根据本发明的一个优选实施方案中，该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，或根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，其活性物质浓度在1纳摩尔/升至1000微摩尔/升的范围，优选在10纳摩尔/升至750微摩尔/升的范围，更优选在100纳摩尔/升至500微摩尔/升或在10纳摩尔/升至100微摩尔/升的范围，特别优选在100纳摩尔/升至10微摩尔/升的范围。
“HSP27的抑制”在本发明中意味着，该HSP27与低分子化合物相互作用，优选为与根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和与根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物或与根据通式(V)的吩噻嗪衍生物相互作用，而失去与致癌结合配偶体(如蛋白质)互动的能力，且同时有利地诱导凋亡启动(例如通过刺激胱天蛋白酶的活性)，其中该胱天蛋白酶为使动物细胞凋亡(程序性细胞死亡)的最重要的酶。
本发明奠基于最新知识，该在许多癌症中过度表达并对疾病形成不利影响的HSP27，具有一用于低分子有机化合物的活性物质结合袋，其中该结合袋为HSP27蛋白的功能性(例如，连接到客户蛋白质，以及可能还连接到低聚合)与活性的中心；该活性物质结合袋的功能是根据两个在蛋白质氨基酸序列的位置29和33(Phe29和Phe33)上的苯丙氨酸基团而定，可能显示出其中缺乏相应苯丙氨酸基团的突变体不能够与根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物相互作用。
由于HSP27蛋白的相应晶体结构数据不存在，该HSP27的活性物质结合袋采用各种计算机化方法模拟之。
本发明中该HSP27蛋白的活性物质结合袋为一限制区域(局部三级结构)，其由氨基酸序列的空间排列形成，并且具有苯丙氨酸基团Phe29和Phe33(相应HSP27主结构)。该HSP27的活性物质结合袋可以与一具有低分子量的有机化合物相互作用，优选为协调的相互作用，从而使HSP27蛋白失去其功能性(低聚合能力以及与客户蛋白的交互作用)；客户蛋白为一作为分子伴侣而作用于HSP27的底物，优选为一蛋白质；在此，结合亲和力为一结合伴侣(在此为低分子有机化合物)和靶蛋白之间结合强度的一种度量，结合伴侣和靶蛋白之间的结合亲和力越大，则解离常数(KD)越低；该浓度被称为结合伴侣的抑制浓度(Ki)，浓度内存在靶蛋白的完全抑制作用，可以理解的是，Ki越低则结合亲和力越大。
藉由对HSP27的活性物质结合袋的三级结构的彻底理解，可以通过虚拟筛选而事先计算出该些低分子有机化合物，其相较于习用已知化合物，可与HSP27的活性物质结合袋发生明确具体的相互作用。
虚拟筛选的概念，为本领域技术人员已知的药物研发过程，其藉由计算机化方法(即计算机实验)来找到新的活性物质分子，其中，这些可能抑制剂的结合亲和力(Ki)并非如传统筛选方式经由湿化学实验计算出，而是通过计算机化方法预测。
藉由低分子有机化合物或抑制剂与HSP27活性物质结合袋的结合/相互作用，可使该HSP27蛋白的结构发生变化，通常这些变化被限制为侧链，然而氨基酸全组及其肽骨架也可移动。
有利地，通过虚拟筛选，只有少数低分子有机化合物必须进行体外(即在生物体外侧)、原位(即在细胞中，优选在细胞培养物中)和/或体内(即在生物体体内)的实验，以测试其对HSP27活性物质结合袋的理化亲和力，借此可提高特定HSP27抑制剂的判定效率，这种用来判定与HSP27活性物质结合袋的亲和力的体外试验，例如通过结合测定而进行，其中测量两个未标记的结合配偶体的关系(例如：生物薄膜干涉技术方法检测)。对于HSP27也可以在聚合试验中进行靶蛋白功能或其抑制性的定量检测。
在体外实验中发现，根据本发明通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，对于HSP27蛋白具有在10纳摩尔/升至1000微摩尔/升范围内的解离常数(KD)，优选为在100纳摩尔/升至800微摩尔/升范围内。
该些预先确定的低分子有机化合物在原位实验中对HSP27蛋白功能性的抑制作用，优选为在HSP27表达的细胞中进行测量；优选地，在原位方法中，使用通用、容易培养的细胞系来进行实验，其中结合配偶体会在细胞系中被表达出；以癌细胞系为例，合适的细胞系为U-937和RPMI-8226，以囊性纤维化细胞系为例，合适的细胞系为CCD-186Sk。在此，低分子有机化合物的有效性检测，优选为，通过测量其相对于细胞生长抑制剂的抗性发展或是判定HSP27与其结合配偶体之间的相互作用(例如：通过测量胱天蛋白酶-3的活性)。
本发明中的低分子有机化合物，是指主要由碳、氢、氧和氮分子等元素构建而成的化合物，并优选具有在100至900克/摩尔范围内的分子量，特别是在150至750克/摩尔范围内，尤其是在200至600克/摩尔范围内。
相较于大分子(例如：核苷酸为基础的抑制剂，诸如反义寡核苷酸或RNA寡核苷酸)，低分子有机化合物拥有显着优势，其具有在生理条件下更好的操作性和稳定性；此外，低分子有机化合物大多具有细胞渗透性，也因此更容易应用于细胞或生物上。
令人惊奇的是，现已发现，尤其是根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，其作为低分子有机化合物可选择性地结合至HSP27蛋白的活性物质结合袋，且已经可以在低微摩尔和亚微摩尔浓度范围内抑制着HSP27蛋白的功能性。
优选地，该取代基Ry为一任选取代的环状芳基基团和/或多环芳基基团，或任选取代的氧杂环或氮杂环，或任选的多环和/或取代的氮杂环，其特别是选自苯基基团、萘基团、联苯基团、菲基团、苯并芘基团、吡啶基团、二嗪基团、三唑基团、哌啶基团、联哌啶基团、哌嗪基团、呫吨基团、咔唑基团、吩噻嗪、9，10-二氢菲、三苯甲烷基团或上述的组合。优选地，该六元氮杂环通过氮原子共价结合至通式(I)或(II)。
根据本发明的一个替代优选实施例中，根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的取代基Ry选自苯基基团、三唑基团、哌嗪基团、二嗪基团和三苯甲烷基团，其特别是可以被一六元氮杂环取代，特别是吡啶、1，2-二嗪、1，3-二嗪、哌啶、哌嗪或联哌啶，或上述彼此对位桥连、二到三个序列的取代基。
任选地，根据通式(VI)或(VII)的胸腺嘧啶衍生物的取代基Ry为H或OH，亦即，其为一空间位阻小的基团，其中A3特别优选为-CHK-，亦即，其为一空间位阻大的基团，其中K为任选取代的五元氮杂环，特别是三唑、二唑或咪唑，其中五元氮杂环优选为通过氮原子共价结合到A3。在此，五元氮杂环的取代基特别是选自苯基基团、吡啶基团和二嗪基团。
根据本发明的一个优选实施例中，根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，为配合该活性物质结合袋，Ry选自H、通式(III)或通式(IV)：
其中：
-代表共价连接到通式(I)、(II)或(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)；
-X为N或CH；
-Z为单键、CH2、O、C(＝O)、S或NRx，特别优选为CH2、O、S或NRx；
-Rx为任选取代的和/或支链的C1-C4烷基基团；
-R1、R2、R3和R4各自为-H、-卤素、-NO2、-CN、-NR2、和-SR、-OR、-COOR、-COR、-R，或任选取代的C1-C4乙烯基团或任选取代的芳基基团，其中R为如上所定义的H或C1-C8烷基基团。
替选地，Ry优选选自-CRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc分别选自H和环状基团，优选选自任选取代的环狀或多环芳基基团以及任选取代的杂环，特别优选地选自H、苯基、萘基、联苯基。优选地，至少一个的Ra、Rb和Rc基团为H，且至少一个的基团为环状基团，其优选为如上述所选。
藉由该结构与蛋白质的活性物质结合袋的配合，该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或该根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，有利地，在低微摩尔和亚微摩尔，更优选地在纳摩尔浓度范围内具有活性。
根据本发明的一个优选实施例中，取代基R1至R4在考虑到空间位阻下具有-I和/或-M效果，使该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或该根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，有利地，对于HSP27蛋白活性物质结合袋具有高结合亲和力(即低Ki和低KD)。该些取代基R1至R4优选为各自具有-I和/或-M效果的取代基，并选自H、-NO2、-CF3、-F、-Cl、-Br、-OH、-COOH、-OCH3和-COR；特别优选地，该些取代基分别选自H、-NO2、-CF3、-OH、-COOH和F；在本发明的一个最优选实施例中，该些取代基R1至R4其中的两个，特别优选为只有其中的一个，具有一个不是H的取代基。
根据本发明的一个替代优选实施例，该些取代基R1至R4中的一个，最优选为R3，为任选取代的芳基基团，其具有明显的+M效果，优选为苯基基团或六元氮杂环，并选自吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。更特别优选地，该些取代基R1至R4中的一个，为任选取代的六元氮杂环。
根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物对HSP27蛋白活性物质结合袋的结合亲和力，特别是由取代基Rn的性质决定；优选地，Rn为对空间位阻要求不高、小的取代基，并选自H、一任选支链的C1-C4烷基基团或醚基团、一任选取代的五元或六元氧杂环，其中V为H或OH。尤其是，该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物显示出对于HSP27蛋白的活性物质结合袋具有特别高的结合亲和性(即，低Ki和低KD)，其中通式中的Rn为H、任选OH官能化的甲基基团、乙基基团、正丙基基团、异丙基基团、正丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团，或是一通过C1′取代的、任选取代的五元氧杂环，特别是呋喃、核糖、脱氧核糖或双脱氧核糖。优选地，这类根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物，其中的Rn如上述所定义，在10纳摩尔/升至5毫摩尔/升范围中对于HSP27具有-Ki，特别优选为在50纳摩尔/升至5毫摩尔/升范围中；替选地，该取代基Rn基本上由两部分组成，其中第一部分为U和W，第二部分为V；优选地，该第一部分(U和W)为被取代的、任选支链的C1-C4烷基基团或醚基团，而第二部分(V)为取代的六元氮杂环，如吡啶、二嗪、哌啶或哌嗪等；且其中该六元氮杂环的取代基，优选选自-OH和一任选取代的和/或多环的芳基基团，特别是苯基、萘、喹啉、萘啶；且其中芳基基团上的取代基，优选选自-CF3、-F、-OH、-NH2、＝O、-COOH、-OCH3和-C1-C3烷基基团。优选地，这类根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物，其中的Rn如上述所定义，其在至少在低微摩尔和亚微摩尔范围内对于HSP27具有-Ki，更优选地在纳摩尔范围内，特别优选地在10纳摩尔/升至200纳摩尔/升的范围内。
根据本发明的一个优选实施例中，取代基Rn为
其中V为氨基酸AS，其通过自身羧基基团共价键合到W。优选地，该氨基酸选自蛋白氨基酸和其相应β-AS群组，AS特别优选选自疏水性(等于非极性)蛋白氨基酸和其相应的β-AS群组，例如：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸或色氨酸，有利地，该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物对HSP27蛋白活性物质结合袋的结合亲和性可借此进一步被提升。
优选地，该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或该根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，其中该些根据通式(III)的取代基Rn中，Z为-O-、-C(＝O)-或-S-，而X为N或CH；其中当Z为-O-或-C(＝O)以及X为CH时，结果发现该嘌呤衍生物特别可做为Hsp27的选择性抑制剂，亦即，其对于HSP27蛋白活性物质结合袋具有较高的结合亲和力(即，低Ki和低KD)。
优选地，该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或该根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物(其中Y为O、NR)为一六元氮杂环，特别是吡啶、二嗪、哌啶或哌嗪，或是一酰胺基团(-NH-C(＝O)-)，其中Y特别优选为NR或吡啶、二嗪、哌啶或哌嗪。当Y是酰胺基团时，该酰胺基团优选定向成，将C(＝O)-基团根据通式(III)或(IV)直接连接到该些取代基Ry。
根据本发明的一个特别优选的实施例中，该些根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物上的取代基Ry中的R1、R3和任选R4为H，在这种情况下显示出其对HSP27蛋白活性物质结合袋具有特别高的结合亲和力，在其中该根据通式(IV)的苯环仅具有在间位的取代基R2，而R1和R3为H。在本发明的一个最优选的实施例中，该根据通式(IV)的取代基Ry中，R1和R3为H，而R2为任选取代的苯基基团。
替代优选地，根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，仅具有根据通式(IV)在苯环邻位上的取代基R1和/或在对位上的R3，其中，在间位上的R2为H。在本发明的一个最优选的实施例中，根据通式(IV)的取代基R中，R1和R2为H，而R3为任选取代的苯基基团。
在本发明的一个最优选的实施例中，根据通式(IV)的取代基Ry中，R1为H，而R1和R3各自为R或一任选取代的C1-C4乙烯基团，其中R为H或一任选OH官能化的C1-C5烷基基团。
在本发明的一个最优选的实施例中，根据通式(III)的取代基Ry中，R1、R3、和R4为H，而R2为H、-卤素、-COR或一任选取代的苯基团。
本发明中的HP27抑制剂，特别是选自通式(I)或(II)的嘌呤衍生物，选自通式(VI)的胸腺嘧啶衍生物和/或选自通式(V)的吩噻嗪衍生物，其用于在癌症治疗中抑制化疗耐药的形成，以及用于囊性纤维病的治疗。
囊性纤维病是一种遗传性疾病，在大多数的囊性纤维病中，由于508位的蛋白质CFTR(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)在CFTR编码的DNA序列中缺失三个核苷酸，而丢失氨基酸苯丙氨酸(Phe508)。该蛋白质CFTR为一跨膜蛋白，可调节水和盐在上皮细胞质膜的运输。由此产生的蛋白质缺失突变体ΔF508在其形成时没有被完全正确地折叠，也因此不能通过内质网被输送至细胞膜，而是在HSP27的参与影响下被隔离降解。
商业上已知的囊性纤维病治疗方法，只是一些针对与病症相关、不同症状的治疗。
令人惊奇的发现是，通过HSP27蛋白的抑制、通过HSP27活性物质结合袋与低分子化合物的特别相互作用，特别是与根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物、与根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或与根据通式(V)的吩噻嗪衍生物的相互作用，该缺失突变体ΔF508可于降解之前被保留下来。有利的是，该可将功能整合至细胞膜的缺失突变体ΔF508在此可以发挥其天性作为cAMP调节的氯离子通道。
根据本发明进一步优选的实施例中，根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物、根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物以及根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，特别适合作为癌症治疗的药物，且特别适合用于化疗耐药的压制，以及特别适合用于囊性纤维病的治疗。本发明也将这些化合物用于药物制造，优选用于癌症治疗，特别是用于抑制化疗耐药形成，以及用于囊性纤维病的治疗。
本发明也包括例如：可药用盐、前药、对映体，非对映体，外消旋混合物，结晶形式，无定形形式和溶剂化物等等的化合物，其具有一根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或一根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，并作为癌症治疗的药物，特别是用于化疗耐药的压制，以及用于囊性纤维病的治疗。
本发明中的可药用盐是指根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的带正或负电离子的化合物，其依据嘌呤衍生物的取代基而取得，例如：通过使用一微弱的可药用酸或碱来处理而取得。
前药是指无活性或低活性的药物物质，其首先在生理条件下通过一化学修饰(即，通过代谢或新陈代谢)，于生物体中被转移成一根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的药理活性形式；前药或也可以通过化学或生物化学方法于一离体环境中，被转移成一根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或一根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的药理活性形式。
包含一根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和/或包含一根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的一化合物，其在生物体中的应用可能性取决于该化合物的结构。相较于一般习用核苷酸类抑制剂，本发明根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的一个特别有利的特征在于，其为低分子有机化合物，因而在本发明中具有很大程度上不受影响的生物利用度，例如：不受胃液pH值影响的生物利用度。根据本发明的一个特别优选的实施例中，含有根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和/或含有根据通式(VI)或(VII)的胸腺嘧啶衍生物的化合物，通过口服或肠胃外给药并经由粘膜而被有机体吸收。对于口服给药而言，适合的方式为药物制剂，例如：片剂、胶囊或液体形式或直肠栓剂的形式。本发明中的生物实例优选选自哺乳动物群组，其中该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和/或该根据通式(VI)或(VII)的胸腺嘧啶衍生物，特别优选地可以应用于人类。
本发明的另一部分，涉及一种用于癌症治疗或用于囊性纤维病治疗的药物制剂，其包含至少一根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和/或一根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，
在此，该些根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和/或该些根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，可以在药物制剂中作为唯一的药理活性剂，或者以与至少一种细胞生长抑制剂结合的组合方式被使用，并借此扩大其活性谱或阻止抗性的发展，在许多情况下可得到累加或协同效果，亦即，所述混合物的活性超过个别成分的活性。
已知的是，不论是何种应用且使用至少一种细胞生长抑制剂的情况下，当细胞中HSP27蛋白已经活性下降时，会将长期稳定的状态导向癌细胞退变，并从而使肿瘤生长显着减少[参见：Straume斯特劳梅等人，2012]。在此背景下，根据本发明的一个优选实施例中，本发明的药物制剂只具有一活性剂，其以根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或根据通式(VI)或(VII)的胸腺嘧啶衍生物的形式出现。
然而，特别优选的是一根据本发明、含有根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和/或含有根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的药物制剂，其与至少一种细胞生长抑制剂的组合。这样一种根据本发明的药物制剂具有可在抑制细胞生长治疗中防止或至少显着延迟抗性发展的特殊优点，该细胞生长抑制剂例如：叶酸拮抗剂(如：甲氨蝶呤、培美曲塞)、嘧啶类似物(如：5-氟尿嘧啶、吉西他滨)、嘌呤类似物(如：喷司他丁、硫唑嘌呤)和N-或C-末端保护的寡肽(如：硼替佐米)。
如上所述，该通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和/或该通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物，可以以片剂、胶囊、液体或糖浆或直肠栓剂的形式给药。
此中令人惊讶的发现为根据通式(V)的吩噻嗪衍生物：
其中：
-X、N和Z为S；
-Rx为任选取代的和/或支链的C1-C4烷基、烯基基团或炔基基团；
-该些取代基R1和R2于邻位、间位或对位上各自为-H、-OR、-C(＝O)R、-CF3、-卤素、脂族或芳族杂环；
-Y为N或一酰胺基(-NR-C(＝O)-)；
-n和m各自为0至3的整数；
-R5和R6各自为H、任选取代的哌嗪基团、苯基基团(-C6H5)、羟基苯基(-OC6H5)、亚苯基基团(-C6H4-)；
其还能够选择性地结合至HSP27蛋白的活性物质结合袋，并由此抑制HSP27蛋白的功能性，从而使噻嗪衍生物适合用于癌症治疗或用于囊性纤维病的治疗。
根据通式(V)的吩噻嗪衍生物的典型例子为本领域技术人员所熟知，例子如下(MW＝分子量)：
| CAS号码 | 吩噻嗪衍生物 | 分子式 | MW[克/摩尔] |
| 61-00-7 | 乙酰丙嗪 | C19H22N2OS | 326.46 |
| 50-53-3 | 氯丙嗪 | C17H19CIN2S | 318.86 |
| 60-99-1 | 左美丙嗪 | C19H24N2OS | 328.47 |
| 58-40-2 | 丙嗪 | C17H20N2S | 284.42 |
| 60-87-7 | 异丙嗪 | C17H20N2S | 284.42 |
| 146-54-3 | 三氟丙嗪 | C18H19F3N2S | 352.42 |
| 84-97-9 | 培拉嗪 | C20H25N3S | 339.50 |
| 58-39-9 | 奋乃静 | C21H26CIN3OS | 403.97 |
| 69-23-8 | 氟奋乃静 | C22H26F3N3OS | 437.52 |
根据通式(V)的吩噻嗪衍生物的替代例子如下(依据所算出的各HSP27相关抑制浓度-Ki)：
在医药中，根据通式(V)的吩噻嗪衍生物以已知方式作为抗精神病药使用，优选用药剂量为每公斤生物体体重使用1.0至3.0毫克的浓度。
依据癌症治疗种类，在HSP27蛋白的选择性抑制中，一根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和/或一根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和一根据通式(V)的吩噻嗪衍生物的组合，可以有利地导致超加效果(“协同效应”)；因此，可以例如拥有下述超越实际可预料的效果：降低使用浓度和/或扩大活性谱和/或增加单个化合物(即，活性成分)和药物制剂的功效；因此，在本发明一优选实施例中，根据本发明的药物制剂具有该根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物和/或该根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物与一或多种根据通式(V)的吩噻嗪衍生物的组合。
氯丙嗪在湿化学测试中显示出，其与热休克蛋白HSP27的相互作用仅具有极低的亲和力，因此，在癌症或囊性纤维病的治疗中，其并非为优选的根据通式(V)的吩噻嗪衍生物。
根据本发明的一个优选实施例中，根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，单独或其混合物皆可以作为癌症或囊性纤维病治疗的药物使用。因此，本发明还包括了根据通式(V)的吩噻嗪衍生物或其混合物，其作为癌症或囊性纤维病治疗的药物制剂的使用。
优选地，根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，每天服用剂量为0.1至50毫克/(体重)公斤的，优选约0.1至30毫克/公斤，而理想为0.5至20毫克/公斤，更优选为0.5至15毫克/公斤或0.3微摩尔/公斤至150微摩尔/公斤，以及理想地1.5微摩尔/公斤至60微摩尔/公斤的每天服用剂量。本领域技术人员将可理解的是，如果使用另一结合时，例如：与一根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物进行结合和/或与一根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物进行结合时，正确的剂量既可以通过检测在细胞增殖试验中的化合物功效，也可以通过动物实验中(最终为在人体中)的毒性测量而被确定出。
本发明还包括一在细胞或生物体内用于降低HSP27蛋白功能性的方法，其包括根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物在一生理学上有效浓度下对于HSP27蛋白的抑制应用，其中该嘌呤衍生物与HSP27蛋白的活性物质结合袋相互作用。
本发明还包括一应用，一根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或一根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，其在治疗癌症以及囊性纤维病等疾病状态的应用，其中，该些疾病状态伴随有HSP27信号增加。
本发明还包括一方法，其通过一HSP27抑制剂的有效剂量的施用，用来治疗囊性纤维病或预防癌症化疗耐药的形成，其中该HSP27抑制剂特别是一根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物或一根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或根据通式(V)的吩噻嗪衍生物。
在此，该治疗方法包括一药物制剂的应用，其在生理学上有效浓度下含有至少一种根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物、一种根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或一种根据通式(V)的吩噻嗪衍生物。根据本发明的一优选实施例中，特别是应用于预防癌症化疗耐药形成以及应用于治疗囊性纤维病，该应用的药物制剂为固态或液态，例如：以片剂、胶囊或液体形式或以栓剂形式出现，使该药物制剂可以通过口服或肠胃外给药施用，并通过粘膜而被生物体吸收。
优选地，该些根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物、根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，每天服用剂量为约0.1至30毫克/公斤，而理想为0.5至15毫克/公斤的每天服用剂量施用；优选地，剂量为0.1至500微摩尔，特别是0.5至200微摩尔，特别优选为1至50微摩尔每公斤的每天服用剂量。适合这种治疗的生物体例如哺乳动物，如人类；优选地，该些根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物、根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或一根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，在无细胞毒性浓度下被置入使用。
本发明中，根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物、一根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或一根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，或它们的混合物，被用作为药物使用，特别是用于癌症或囊性纤维病的治疗。
因此，根据本发明的一优选实施例中，根据通式(I)和/或(II)的嘌呤衍生物、根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，或它们的混合物，被用来生产药物制剂，该药物制剂特别是用于癌症或囊性纤维病的治疗。
通式(V)的吩噻嗪衍生物和/或通式(I)和/或(II)的嘌呤衍生物和/或通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的施用剂量取决于各种因素，例如：给药方法、年龄、体重和健康状况等，其中包括受治疗的生物体类型。
根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物的典型例子如下(依据所算出的各HSP27相关抑制浓度-Ki)：
特别优选为具有可能最低Ki的化合物；优选地，该些化合物具有最大100微摩尔/升的Ki值，特别是最大为10微摩尔/升，特别优选为最大为500纳摩尔/升。
根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的典型例子如下(依据所算出的各HSP27相关抑制浓度-Ki)：
拥有最低Ki值的化合物为特别优选，优选为具有最大Ki值为100微摩尔/升的化合物，特别是最多为10微摩尔/升，更优选为最多为500纳摩尔/升。本发明还包括根据通式(I)和/或(II)的嘌呤衍生物，和/或根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，其用于制备药物制剂的应用，特别是用于癌症或囊性纤维病的治疗。
本发明还提供了一根据通式(I)、(II)的嘌呤衍生物，一根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，其与化学治疗、放射治疗和/或肿瘤免疫治疗等用于癌症治疗方法的结合使用，其中有利地，抗性发展(即，肿瘤或肿瘤细胞相对于所使用治疗方法所产生的抗性)于治疗方法中相对下降，尤其是被抑制住。
用于治疗某些癌症的传统方法，例如：手术切除肿瘤(切除)、化疗和放疗，其中经常在一个有机体中同时使用两个治疗方法，或甚至同时使用所有三种治疗方法。肿瘤免疫治疗方法有主动和被动免疫的区别，在主动免疫治疗中患者被施予可在其免疫系统内引发免疫应答的物质，在被动免疫治疗中则使用抗体或抗体片段。在过继免疫疗法中，从患者身上取出白细胞、体外培养，然后重新注入到病人体内。在治疗过程中，如果肿瘤的所有细胞和其转移瘤没有全被破坏，则抗性发展会严重阻碍该癌症的后续治疗。
因此，一根据通式(I)、(II)的嘌呤衍生物，一根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或一根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，提供了下述特别的优点：其可以在化疗、放疗、癌症免疫治疗，尤其是抑制细胞生长的治疗中，防止或至少显着延迟抗性的形成与发展。细胞毒性药物的例子为：叶酸拮抗剂(例如：甲氨蝶呤、培美曲塞)、嘧啶类似物(例如：5-氟尿嘧啶，吉西他滨)、嘌呤类似物(例如：喷司他丁，硫唑嘌呤)和N-或C-末端保护的寡肽(例如硼替佐米)。
优选地，至少一种根据通式(I)、(II)的嘌呤衍生物，至少一种根据通式(VI)、(VI′)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或至少一种根据通式(V)的吩噻嗪衍生物，与细胞生长抑制剂(优选选自上述列表)结合而用于癌症治疗。
在一个优选的治疗方案中，该嘌呤衍生物，胸腺嘧啶衍生物和/或吩噻嗪衍生物在化疗、放疗和/或肿瘤免疫治疗开始之前即已使用，并在上述细胞毒性治疗(化疗、放疗和/或肿瘤免疫治疗)中继续施给该嘌呤衍生物，胸腺嘧啶衍生物和/或吩噻嗪衍生物，以抑制抗性发展。优选地，该嘌呤衍生物，胸腺嘧啶衍生物和/或吩噻嗪衍生物，于细胞毒性治疗开始的15分钟至4小时之前施用。
本发明进一步的特征和优点，将兹举实施例配合图式于下述进行更详细的描述，然而本发明并不局限于此。
附图说明
图1示出一分光光度法蛋白质聚集测定结果，其中分别为使用14和28微摩尔/升的2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮(CS+HSP+第二号试验物)、使用750微摩尔/升的BVDU(CS+HSP+BVDU)，以及无使用(CS+HSP；基准)。测定相关条件如下：43℃、波长500nm与蛋白质浓度：1.44微摩尔/升的柠檬酸合酶(CS)与481纳摩尔/升的HSP27(热休克蛋白)于40 毫摩尔/升的HEPES缓冲液(pH 7.4)中。
图2示出以细胞生长抑制剂硼替佐米(0.1至0.5纳克/毫升)治疗的U-937细胞的治疗天数与其细胞数量关系，其分别结合使用HSP27抑制剂乙酰丙嗪(加上1微摩尔ACE)、结合使用BVDU(加上30微摩尔的BVDU)以及无使用HSP27抑制剂。
图3示出以细胞生长抑制剂硼替佐米(0.2至0.4纳克/毫升)治疗的U-937细胞的治疗天数与其细胞数量关系，其分别结合使用HSP27抑制剂乙酰丙嗪(加上1微摩尔的ACE)、结合使用BVDU(加上30微摩尔的BVDU)以及无使用HSP27抑制剂。
图4示出使用乙酰丙嗪抑制肿瘤细胞系RPMI-8226的抗性发展。图4a示出以细胞生长抑制剂硼替佐米0.2至0.4纳克/毫升(A)以及以硼替佐米加上0.75微摩尔的乙酰丙嗪的联合用药(B)以及以硼替佐米加上30微摩尔的BVDU的联合用药(C)对于肿瘤细胞系RPMI-8226的治疗。图4b示出不使用细胞生长抑制剂的控制情形：未经治疗的RPMI-8226细胞(A)、单独使用0.75微摩尔的乙酰丙嗪(B)以及单独使用30微摩尔的BVDU(C)。
图5示出使用氯丙嗪抑制肿瘤细胞系RPMI-8226的抗性发展。图5a示出以细胞生长抑制剂硼替佐米0.2至0.4纳克/毫升(A)以及以硼替佐米加上0.5微摩尔的氯丙嗪的联合用药(B)以及以硼替佐米加上30微摩尔的BVDU的联合用药(C)对于肿瘤细胞系RPMI-8226的治疗。图5b示出不使用细胞生长抑制剂的控制情形：未经治疗的RPMI-8226细胞(A)、单独使用0.5微摩尔的氯丙嗪(B)以及单独使用30微摩尔的BVDU(C)。
图6示出使用2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮抑制肿瘤细胞系RPMI-8226的抗性发展。图6a示出以细胞生长抑制剂硼替佐米0.1至0.3纳克/毫升(A)以及以硼替佐米加上1微摩尔的2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮的联合用药(B)以及以硼替佐米加上30微摩尔的BVDU的联合用药(C)对于肿瘤细胞系RPMI-8226的治疗。图6b示出不使用细胞生长抑制剂的控制情形：未经治疗的RPMI-8226细胞(A)、单独使用1微摩尔的2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮(B)以及单独使用30微摩尔的BVDU(C)。
图7示出使用2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮抑制肿瘤细胞系RPMI-8226的抗性发展。图7a示出以细胞生长抑制剂硼替佐米0.1至0.3纳克/毫升(A)以及以硼替佐米加上1微摩尔的2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮的联合用药(B)以及以硼替佐米加上30微摩尔的BVDU的联合用药(C)对于肿瘤细胞系RPMI-8226的治疗。图7b示出不使用细胞生长抑制剂的控制情形：未经治疗的RPMI-8226细胞(A)、单独使用1微摩尔的2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮(B)以及单独使用30微摩尔的BVDU(C)。
图8示出使用9H-呫吨-9-羧酸[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-酰胺抑制肿瘤细胞系RPMI-8226的抗性发展。图8a示出以细胞生长抑制剂硼替佐米0.075至0.275纳克/毫升(A)以及以硼替佐米加上1微摩尔的9H-呫吨-9-羧酸[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-酰胺的联合用药(B)以及以硼替佐米加上30微摩尔的BVDU的联合用药(C)对于肿瘤细胞系RPMI-8226的治疗。图8b示出不使用细胞生长抑制剂的控制情形：未经治疗的RPMI-8226细胞(A)、单独使用1微摩尔的9H-呫吨-9-羧酸[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-酰胺(B)以及单独使用30微摩尔的BVDU(C)。
图9示出使用2-联苯-4-基-N-[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-乙酰胺抑制肿瘤细胞系RPMI-8226的抗性发展。图9a示出以细胞生长抑制剂硼替佐米0.075至0.275纳克/毫升(A)以及以硼替佐米加上1微摩尔的2-联苯-4-基-N-[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-乙酰胺的联合用药(B)以及以硼替佐米加上30微摩尔的BVDU的联合用药(C)对于肿瘤细胞系RPMI-8226的治疗。图9b示出不使用细胞生长抑制剂的控制情形：未经治疗的RPMI-8226细胞(A)、单独使用1微摩尔的2-联苯-4-基-N-[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-乙酰胺(B)以及单独使用30微摩尔的BVDU(C)。
图10示出使用乙酰丙嗪抑制肿瘤细胞系U-937的抗性发展。图10a示出以细胞生长抑制剂硼替佐米0.1至0.5纳克/毫升(A)以及以硼替佐米加上0.75 微摩尔的乙酰丙嗪的联合用药(B)以及以硼替佐米加上30微摩尔的BVDU的联合用药(C)对于肿瘤细胞系U-937的治疗。图11b示出不使用细胞生长抑制剂的控制情形：未经治疗的U-937细胞(A)、单独使用0.75微摩尔的乙酰丙嗪(B)以及单独使用30微摩尔的BVDU(C)。
图11示出使用2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮抑制肿瘤细胞系U-937的抗性发展。图11a示出以细胞生长抑制剂硼替佐米0.1至0.5纳克/毫升(A)以及以硼替佐米加上0.75微摩尔的2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮的联合用药(B)以及以硼替佐米加上30微摩尔的BVDU的联合用药(C)对于肿瘤细胞系U-937的治疗。图11b示出不使用细胞生长抑制剂的控制情形：未经治疗的U-937细胞(A)、单独使用0.75微摩尔的2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮(B)以及单独使用30微摩尔的BVDU(C)。
例1-嘌呤衍生物的“SpeedScreen检测法”测试
以计算机化方法预测并判定具潜力可作为HSP27抑制剂的低分子化合物，并采用凝胶过滤法对于该些低分子化合物进行实验。
该用于检测分子键并使用凝胶过滤法的方法，于2004年被称为“SpeedScreen检测法”[参见：Muckenschnabel等，2004]，该方法的使用根据本发明需求而进行调整配合，该分离法中，较大的分子如蛋白质等可以通过葡聚糖凝胶Sephadex G-25的基质，而低分子化合物(小分子)则渗入基质内而不能通过。其中该分离法使用了GE医疗集团的PD SpinTrap G-25。于800g离心2min下(按照说明书)，该些柱可让大于/等于5000克/摩尔的分子量通过，而较小的分子则被保留在基质中。
靶蛋白HSP27具有27000克/摩尔的分子量，因此得以穿过上述基质。根据本发明通式(I)的HSP27抑制剂为低分子化合物，其只能事先结合至靶蛋白HSP27，并以结合型态才能通过该葡聚糖凝胶G-25的基质，未事先结合的低分子化合物会被保留在基质中，已通过基质的分子则可以继续以质谱法进行检测，借此可以区分出“结合”和“非结合”。
结果：
以“SpeedScreen检测法”测试、根据通式(I)的嘌呤衍生物的测试代表：
2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮
2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮
2-(3-羟甲基-苯基氨基)-3，7-二氢嘌呤-6-酮
此外，乙酰丙嗪(如：马来酸乙酰丙嗪)作为吩噻嗪衍生物的测试代表，并以“SpeedScreen检测法”测试，检测结果呈阳性，该三个嘌呤衍生物穿过葡聚糖G-25基质，并于穿越后在介质中进行检测。该吩噻嗪衍生物乙酰丙嗪(如：马来酸乙酰丙嗪)以及氯丙嗪和HSP27的结合，也可以采用生物薄膜干涉技术方法检测，并在KD＝72微摩尔/升或770微摩尔/升下，而检测出阳性。
例2-胸腺嘧啶衍生物的“SpeedScreen检测法”测试
以计算机化方法预测并判定具潜力可作为HSP27抑制剂的低分子化合物，并采用凝胶过滤法对于该些低分子化合物进行实验。
该用于检测分子键并使用凝胶过滤法的方法，于2004年被称为“SpeedScreen检测法”[参见：Muckenschnabel等，2004]，该方法的使用根据本发明需求而进行调整配合，该分离法中，较大的分子如蛋白质等可以通过葡聚糖凝胶Sephadex G-25的基质，而低分子化合物(小分子)则渗入基质内而不能通过。其中该分离法使用了GE医疗集团的PD SpinTrap G-25。于800g离心2min下(按照说明书)，该些柱可让大于/等于5000克/摩尔的分子量通过，而较小的分子则被保留在基质中。
靶蛋白HSP27具有27000克/摩尔的分子量，因此得以穿过上述基质。根据本发明通式(I)的HSP27抑制剂为低分子化合物，其只能事先结合至靶蛋白HSP27，并以结合型态才能通过该葡聚糖凝胶G-25的基质，未事先结合的低分子化合物会被保留在基质中，已通过基质的分子则可以继续以质谱法进行检测，借此可以区分出“结合”和“非结合”。
结果：
以“SpeedScreen检测法”测试、根据通式(VI)的胸腺嘧啶衍生物的测试代表：
9H-呫吨-9-羧酸[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-酰胺
2-联苯-4-基-N-[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-乙酰胺
该二胸腺嘧啶衍生物穿过葡聚糖G-25基质，并于穿越后在介质中进行检测。
该吩噻嗪衍生物乙酰丙嗪(如：马来酸乙酰丙嗪)以及氯丙嗪和HSP27的结合，也可以采用生物薄膜干涉技术方法检测，并在KD＝72微摩尔/升或770微摩尔/升下，检测出阳性。
例3-采用生物薄膜干涉技术检测到的结合
生物薄膜干涉技术用于检测生物分子之间的相互作用，它是一种测量由两个表面反射白光的光学干涉分析技术，一个表面由在生物传感器前端的固定靶蛋白的一个层和一个内部参照表面共同组成。配体与靶蛋白的结合改变了干涉图案，并且可以实时地被检测出。
检测使用了工具ForteBio Octet Red 384，靶蛋白HSP27被生物素化，并结合至相应传感器(SSA)。这种分析方法的主要优点在于，既不须固定也不须标注分析物。该以计算机化方法预先判定、根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物以浓度范围(KD)333微摩尔/升和10纳摩尔/升进行该些检测。
利用生物薄膜干涉技术方法进行该嘌呤衍生物2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮的检测，检测结果为阳性，该低分子化合物可与HSP27结合并具有KD＝15微摩尔/升。
该吩噻嗪衍生物乙酰丙嗪(如：马来酸乙酰丙嗪)以及氯丙嗪和HSP27的结合，也可以采用生物薄膜干涉技术方法检测，并在KD＝72微摩尔/升或770微摩尔/升下，检测出阳性。
例4-分光光度法蛋白质聚集测定
为了检测本发明嘌呤衍生物的有效性，进行了具代表性的HSP27蛋白分子伴侣功能实验。
一个众所周知的HSP27客户蛋白(＝基质，HSP27作为分子伴侣而作用于其上)是柠檬酸合成酶，当温度升高到43℃时，该柠檬酸合成酶会变性，而这种热变性会因HSP27的存在而被阻止或延迟[参见：Jakob U，1993]。通过添加新的成分可因此检测出其利用HSP27分子伴侣功能抑制的有效性。
2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮的活性判定(即，对热温育后的柠檬酸合成酶(CS)的聚集行为的影响)，其与BVDU的比较，提供了四种不同的做法，该些做法使用1.44微摩尔/升的CS、481纳摩尔/升的HSP27(热休克蛋白)在40毫摩尔/升的HEPES缓冲液(pH7.4)中；并将BVDU(750微摩尔/升)或将各种浓度的2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮(14微摩尔/升；28微摩尔/升)加入，接着将样品温育至43℃，并在一光谱仪上(PerkinElmer LS55，PerkinElmer公司)以500nm波长追踪CS的聚集行为。
图1揭示了该蛋白质柠檬酸合成酶(图中只以CS表示)通过将温度提高至43℃而变性，并形成聚集，光谱仪在500nm处测得该聚集(通过蛋白聚集体的光散射)。HSP27(热休克蛋白)的存在使聚合发生了相反转(参见图示：CS+ HSP)。因加入测试物质(BVDU和2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮)而抑制了HSP27的分子伴侣功能，因此通过测量CS的聚集行为可以判定出各测试物质的活性。
可以确知的是，CS独自迅速形成聚集，然后该CS聚集体沉淀在样品槽里，使得红色曲线达到峰值后再次下降。在此显示，可以藉由HSP27的存在而在一小时期间内阻止CS的聚合；在750微摩尔/升的BVDU浓度下，BVDU可以提高部分HSP27的分子伴侣功能；该测试物质2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮显示出，在14微摩尔/升的浓度下已经可以看出其差别，而在28微摩尔/升的浓度下则显示出强烈的作用。
HSP27的抑制与低分子有机化合物和HSP27活性物质结合袋的结合强度密切相关，该与HSP27相互作用的低分子有机化合物的有效浓度可以通过BVDU在当量BVDU的活性而转换计算出，其等于在BVDU毫克中的HSP27抑制剂量。以100毫克的BVDU为基准，该测试物质2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮具有小于1.9毫克的BVDU当量剂量。
例5-具嘌呤衍生物的CS蛋白质沉淀物的毛细管电泳分离
由于例1的柠檬酸合成酶的热变性蛋白聚集体不溶于水在室温下以16,000×g通过离心分离，为时10分钟，从上清液中完全被分离出来。使用毛细管可使分离析出物的组合物被显示出来，并且被量化。该析出柠檬酸合成酶的蛋白相对量可以作为测试物质的有效性量度。
分别使用481纳摩尔/升HSP27和1.44微摩尔/升的柠檬酸合成酶于pH值7.4、40毫摩尔/升的Hepes缓冲液中，每一沉淀柠檬酸合成酶的蛋白质相对量是以一定义BSA量归一化作为内标；使用750微摩尔/升的BVDU条件下所沉淀的蛋白质相对量被设定为等于1，其它测试物质(两个根据通式(V)的吩噻嗪衍生物测试代表；两个根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物测试代表)则分别使用10微摩尔/升的浓度。
下列表格1示出，在测试样品以43℃、120分钟热处理后，柠檬酸合成酶的热变性蛋白聚集体的毛细管电泳分离的结果。
测试结果概述：
四个测试物质被证明分别于10微摩尔/升的施用浓度下相较作为对照物质的BVDU更为有效，且因此可在53至79倍之间的范围内使用较低的剂量即可具有与习用BVDU相较量的效果。具体地，该嘌呤衍生物2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮显示出，用于HSP27蛋白的抑制方面，其具有相较BVDU(BVDU等效剂量为1.4毫克)69倍的活性，而该嘌呤衍生物2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮则显示出具有相较BVDU，53倍的活性，其等同少于1.9毫克的BVDU等效剂量。
例6-HSP27抑制剂在癌细胞中的测试
当癌细胞使用细胞毒性药物治疗时，癌细胞会非常快速发展出抗性，这也是无数次化疗失败的原因。HSP27通过例如在相互作用中发生凋亡抑制蛋白并从而防止癌细胞靶细胞的死亡，而藉此促进耐药的发展。特别是对于硼替佐米(万珂)这种现代细胞生长抑制剂(蛋白酶抑制剂)，该HSP27带动的抗性发展有据可查[参见：Chauhan D，2004]。
在此所描述的细胞实验显示出，相对于细胞生长抑制剂硼替佐米，如何通过施用新的HSP27抑制剂而阻止U-937细胞中的抗性发展。在此，与BVDU做比较而进行乙酰丙嗪的测试。
U-937细胞(组织细胞淋巴瘤)，以37℃、5％CO2饱和湿度条件下，被培养在DMEM培养基(+10％FCS)。播种100,000个细胞/毫升，并与细胞生长抑制剂硼替佐米(0.1纳克/毫升)和相应测试物质一起孵育(目前测试用量：1微摩尔/升的乙酰丙嗪)；在30微摩尔/升的浓度下置入该对照物质BVDU，在细胞数到达1.000.000细胞/毫升之前分别进行细胞传代，每一传代时又接种100.000个细胞/毫升，以及逐步增加该细胞生长抑制剂硼替佐米的剂量(0.1纳克/毫升和0.05纳克/毫升)。测试物质的浓度保持不变，通过逐步增加细胞生长抑制剂的剂量使得U-937细胞发生抗性发展，在HSP27抑制剂呈阳性结果的测试中，该抗性的发展得以被阻止或妨碍。
由图2可以看出，以乙酰丙嗪(+1微摩尔ACE)处理U-937细胞没有发生抗性发展，因此结束后没有检测到活细胞；另一方面，以BVDU处理U-937细胞(+30微摩尔BVDU)则检测到最终细胞数量为430.000个细胞/毫升，而最终的细胞数量，在未添加HSP27抑制剂的培养中，将达790.000个细胞/毫升。为达控制目的，将U-937细胞分别与相应测试物质单独处理。在相同的剂量下，该些测试物质不单独影响细胞生长，因为在没有细胞生长抑制剂压力下，癌细胞对于HSP27并无大量的需求。HSP27于抗性发展对于患者的有害影响只在合用细胞生长抑制剂时才明显表现出来。
例7-HSP27抑制剂在癌细胞中的测试
在此相应重复进行例6的测试，其中，U-937细胞(组织细胞淋巴瘤)，以37℃、5％CO2饱和湿度条件下，被培养在DMEM培养基(+10％FCS)，播种100,000个细胞/毫升，并用0.2纳克/毫升的细胞生长抑制剂硼替佐米的初始浓度，以及分别在没有使用抑制剂以及并用乙酰丙嗪作为HSP27抑制剂的情况下，以1微摩尔/升的浓度培养；在30微摩尔/升的浓度下置入该对照物质BVDU，在细胞数到达1.000.000细胞/毫升之前分别进行细胞传代，每一传代时又接种100.000个细胞/毫升，以及以0.1纳克/毫升逐步增加该细胞生长抑制剂硼替佐米的剂量，测试物质和参照物质的浓度保持恒定不变，通过逐步增加细胞生长抑制剂的剂量使得U-937细胞发生抗性发展，在HSP27抑制剂呈阳性结果的测试中，该抗性的发展得以被阻止或妨碍。
由图3可以看出，以乙酰丙嗪(+1微摩尔ACE)处理U-937细胞没有发生抗性发展，因此结束后没有检测到活细胞；另一方面，以BVDU处理U-937细胞(+30微摩尔BVDU)则检测到最终细胞数量为60.000个细胞/毫升，而最终的细胞数量，在未添加HSP27抑制剂的培养中，将达230.000个细胞/毫升。
为达控制目的，将U-937细胞分别与相应测试物质单独处理。在相同的剂量下，该测试物质不单独影响细胞生长，因为在没有细胞生长抑制剂压力下，癌细胞对于HSP27并无大量的需求。HSP27于抗性发展对于患者的有害影响只在合用细胞生长抑制剂时才明显表现出来。
例8-具胸腺嘧啶衍生物的CS蛋白质沉淀物的毛细管电泳分离
由于例2的柠檬酸合成酶的热变性蛋白聚集体不溶于水，在室温下以16,000×g通过离心分离，为时10分钟，从上清液中完全被分离出来。使用毛细管可使分离析出物的组合物被显示出来，并且被量化。该析出柠檬酸合成酶的蛋白相对量可以作为测试物质的有效性量度。
分别使用481纳摩尔/升HSP27和1.44微摩尔/升的柠檬酸合成酶于pH值7.4、40毫摩尔/升的Hepes缓冲液中，每一沉淀柠檬酸合成酶的蛋白质相对量是以一定义BSA量归一化作为内标；使用750微摩尔/升的BVDU条件下所沉淀的蛋白质相对量被设定为等于1，其它测试物质(两个根据通式(V)的吩噻嗪衍生物测试代表；两个根据通式(I)或(II)的嘌呤衍生物测试代表)则分别使用10微摩尔/升的浓度。
下列表格2示出，在测试样品以43℃、120分钟热处理后，柠檬酸合成酶的热变性蛋白聚集体的毛细管电泳分离的结果。
测试结果概述：
四个测试物质被证明分别于10微摩尔/升的施用浓度下相较作为对照物质的BVDU更为有效，且因此可在49至79倍之间的范围内使用较低的剂量即可具有与习用BVDU相较量的效果。具体地，该胸腺嘧啶衍生物2-联苯-4-基-N-[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-乙酰胺显示出，用于HSP27蛋白的抑制方面，其具有相较BVDU(BVDU等效剂量为1.6毫克)61倍的活性，而该胸腺嘧啶衍生物9H-呫吨-9-羧酸[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-酰胺则显示出具有相较BVDU，49倍的活性，其等同少于2毫克的BVDU等效剂量。
进一步的测试结果
下列表格3示出，在更多的胸腺嘧啶衍生物以43℃、70分钟热处理后，柠檬酸合成酶的热变性蛋白聚集体的毛细管电泳分离的结果。本测试其他方面则以如上所述条件进行：
例9-囊性纤维病的治疗
为了确定将功能整合到膜的缺失突变体ΔF508CFTR的浓度的影响，使用了囊性纤维化细胞系CCD-186Sk(CRL-1563TM)。
囊性纤维化细胞系CCD-186Sk携带涉及CFTR基因的纯合子ΔF508-突变，苯丙氨酸在CFTR基因的508位置的缺失常见于该疾病，70％以上的患者有此现象。由于该缺失，所得的CFTR蛋白折叠不完全正确，且基于这个原因，其被提供到细胞降解，而非如同健康蛋白质被运送到细胞膜而被引入作为跨膜蛋白。在ΔF508-CFTR蛋白的分离至降解中，HSP27起着至关重要的作用。实验证实下述假设：该生成时不直接被分离和被降解的ΔF508-CFTR蛋白，被运送至细胞膜，并在该处充当一跨膜蛋白而得以通过细胞质膜调节水与盐的运输。
为此，该CCD186Sk细胞以100,000个细胞/毫升的密度接种，并用：
2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮
2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮
2-(3-羟甲基-苯基氨基)-3，7-二氢嘌呤-6-酮
作为嘌呤衍生物的代表而于各自浓度温育，每隔24小时采集细胞，并检查是否被处理的细胞比未经处理的细胞，在其细胞表面上存在更多的CFTR。为了检测细胞表面的CFTR蛋白而使用一抗体，该抗体可以专门标记出CFTR蛋白的胞外环(氨基酸103-117)，该抗体用荧光染料FITC标记，并使用流式细胞仪检测。
例10-生物薄膜干涉技术方法
使用生物薄膜干涉技术方法的检测，首先将生物素化的HSP27蛋白结合至超级链霉亲和素传感器(SSA，Fa.Fortebio)；接着，将加载的传感器加入生物胞素温育(“猝灭”)，作为参考对照则使用不加载的SSA传感器加入生物胞素温育。在特定待检测分析物与HSP27结合的情况下，加载的HSP27传感器相较伴随参考传感器产生了更强的信号(响应)；通过使用反应缓冲液(PBST 0.1％Tween 20加3％DMSO)温育而设立“基线”后，接着实时测量各该分析物的关联和相应解离，该分析物分别以升序浓度测量：1.23-3.7-11.11-33.33-100-300微摩尔/升。
结果：
| 物质 | 解离常数KD |
| 氯丙嗪 | 770 |
| 乙酰丙嗪 | 72 |
| 5-苯基-2′-脱氧尿苷 | 60 |
| 2-(3-羟甲基-苯基氨基)-3，7-二氢嘌呤-6-酮 | 710 |
| 2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮 | 15 |
| 9H-呫吨-9-羧酸[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-酰胺 | 267 |
| 2-联苯-4-基-N-[4-(5-甲基2L4二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-乙酰胺 | 424 |
例11-使用乙酰丙嗪抑制肿瘤细胞系RPMI-8226的抗性发展
细胞系RPMI-8226(DMSZ402)是一个“多发性骨髓瘤”细胞系，因为硼替佐米被用来作为多发性骨髓瘤的标准治疗而被选用，RPMI-8226细胞响应硼替佐米，表达HSP27，且可相对于万珂发展抗性。
RPMI-8226细胞，分别以100,000个细胞/毫升的细胞数量接种，并定期传代。图4a示出，相比于使用细胞生长抑制剂硼替佐米，使用0.75微摩尔/升的乙酰丙嗪处理，其抗性发展被显着抑制了，且测试结束时只有检测出每毫升30.000个培养基的活细胞。相比之下，以30微摩尔/升的BVDU处理的RPMI-8226细胞则被检测出160.000个细胞/毫升的最终细胞数量，而最终的细胞数量，在未添加HSP27抑制剂的培养中，将达350.000个细胞/毫升。为达控制目的，将RPMI-8226细胞分别与相应测试物质单独处理，参见图4b。在相同的剂量下，该测试物质不单独影响细胞生长，因为在没有细胞生长抑制剂压力下，癌细胞对于HSP27并无大量的需求。
例12-使用氯丙嗪抑制肿瘤细胞系RPMI-8226的抗性发展
RPMI-8226细胞，分别以100,000个细胞/毫升的细胞数量接种，并定期传代。图5a示出，相比于使用细胞生长抑制剂硼替佐米，使用0.5微摩尔/升的氯丙嗪处理，其抗性发展被显着抑制了，且测试结束时只有检测出每毫升70.000个培养基的活细胞。相比之下，以30微摩尔/升的BVDU处理的RPMI-8226细胞则被检测出160.000个细胞/毫升的最终细胞数量，而最终的细胞数量，在未添加HSP27抑制剂的培养中，将达350.000个细胞/毫升。为达控制目的，将RPMI-8226细胞分别与相应测试物质单独处理，参见图5b。在相同的剂量下，该测试物质不单独影响细胞生长。
例13-使用2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮抑制肿瘤细胞系RPMI-8226的抗性发展
RPMI-8226细胞，分别以100,000个细胞/毫升的细胞数量接种，并定期传代。图6a示出，相比于使用细胞生长抑制剂硼替佐米，使用1微摩尔/升的2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮处理，其抗性发展被显着抑制了，且测试结束时只有检测出每毫升240.000个培养基的活细胞。相比之下，以30微摩尔/升的BVDU处理的RPMI-8226细胞则被检测出290.000个细胞/毫升的最终细胞数量，而最终的细胞数量，在未添加HSP27抑制剂的培养中，将达950.000个细胞/毫升。为达控制目的，将RPMI-8226细胞分别与相应测试物质单独处理，参见图6b。在相同的剂量下，该测试物质不单独影响细胞生长。
例14-使用2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮抑制肿瘤细胞系RPMI-8226的抗性发展
RPMI-8226细胞，分别以100,000个细胞/毫升的细胞数量接种，并定期传代。图7a示出，相比于使用细胞生长抑制剂硼替佐米，使用1微摩尔/升的2-(3-氯乙烯基-苯基氨基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮处理，其抗性发展被显着抑制了，且测试结束时只有检测出每毫升270.000个培养基的活细胞。相比之下，以30微摩尔/升的BVDU处理的RPMI-8226细胞则被检测出290.000个细胞/毫升的最终细胞数量，而最终的细胞数量，在未添加HSP27抑制剂的培养中，将达950.000个细胞/毫升。为达控制目的，将RPMI-8226细胞分别与相应测试物质单独处理，参见图7b。在相同的剂量下，该测试物质不单独影响细胞生长。
例15-使用9H-呫吨-9-羧酸[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-酰胺抑制肿瘤细胞系RPMI-8226的抗性发展
RPMI-8226细胞，分别以100,000个细胞/毫升的细胞数量接种，并定期传代。图8a示出，相比于使用细胞生长抑制剂硼替佐米，使用1微摩尔/升的9H- 呫吨-9-羧酸[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-酰胺处理，其抗性发展被显着抑制了，且测试结束时只有检测出每毫升290.000个培养基的活细胞。相比之下，以30微摩尔/升的BVDU处理的RPMI-8226细胞则被检测出340.000个细胞/毫升的最终细胞数量，而最终的细胞数量，在未添加HSP27抑制剂的培养中，将达510.000个细胞/毫升。为达控制目的，将RPMI-8226细胞分别与相应测试物质单独处理，参见图8b。在相同的剂量下，该测试物质不单独影响细胞生长。
例16-使用2-联苯-4-基-N-[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-乙酰胺抑制肿瘤细胞系RPMI-8226的抗性发展
RPMI-8226细胞，分别以100,000个细胞/毫升的细胞数量接种，并定期传代。图9a示出，相比于使用细胞生长抑制剂硼替佐米，使用1微摩尔/升的2-联苯-4-基-N-[4-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-丁-2-烯基]-乙酰胺处理，其抗性发展被显着抑制了，且测试结束时只有检测出每毫升380.000个培养基的活细胞。相比之下，以30微摩尔/升的BVDU处理则被检测出340.000个细胞/毫升的最终细胞数量，而最终的细胞数量，在未添加HSP27抑制剂的培养中，将达510.000个细胞/毫升。为达控制目的，将RPMI-8226细胞分别与相应测试物质单独处理，参见图9b。在相同的剂量下，该测试物质不单独影响细胞生长。
例17-使用乙酰丙嗪抑制肿瘤细胞系U-937的抗性发展
细胞系U-937是一种组织细胞淋巴瘤(DSMZ ACC5)，该细胞系也响应硼替佐米治疗、表达HSP27并对于硼替佐米产生抗性，硼替佐米并非该淋巴瘤的标准治疗，但可作为极有潜力的治疗方式来讨论。
U-937细胞，分别以100,000个细胞/毫升的细胞数量接种，并定期传代。图10a示出，相比于使用细胞生长抑制剂硼替佐米，使用0.75微摩尔/升的乙酰丙嗪处理，其抗性发展被显着抑制了，且测试结束时只有检测出每毫升70.000个培养基的活细胞。相比之下，以30微摩尔/升的BVDU处理则被检测出250.000个细胞/毫升的最终细胞数量，而最终的细胞数量，在未添加HSP27抑制剂的培养中，将达450.000个细胞/毫升。为达控制目的，将U-937细胞分别与相应测试物质单独处理，参见图10b。在相同的剂量下，该测试物质不单独影响细胞生长。
例18-使用2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮抑制肿瘤细胞系U-937的抗性发展
U-937细胞，分别以100,000个细胞/毫升的细胞数量接种，并定期传代。图11a示出，相比于使用细胞生长抑制剂硼替佐米，使用0.75微摩尔/升的2-(4-丁基-苯基氨基)-9-(2-羟基-乙氧基甲基)-1，9-二氢嘌呤-6-酮处理，其抗性发展被显着抑制了，且测试结束时只有检测出每毫升30.000个培养基的活细胞。相比之下，以30微摩尔/升的BVDU处理则被检测出250.000个细胞/毫升的最终细胞数量，而最终的细胞数量，在未添加HSP27抑制剂的培养中，将达450.000个细胞/毫升。为达控制目的，将U-937细胞分别与相应测试物质单独处理，参见图11b。在相同的剂量下，该测试物质不单独影响细胞生长。
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Claims (14)
1.根据通式(VI)的胸腺嘧啶衍生物，在癌症或囊性纤维病的治疗中作为药物使用：
其中：
-所述取代基A为-H、卤素、-CH3、-C＝O、或一C2-C4乙烯基团或一炔基基团、苯基或噻吩基团；
所述连接体L为任选取代的C1-C6烷基基团；
-一任选取代的苯基基团、苄基基团、吡啶基团；
其中，所述取代基B1和B2各自为-H、-CH3、-CF3、-F或-Cl；
A1为-CH2-、-CHOR、-CHF-或-CHOC(＝O)R；
A3为-CH2-、-CHOR、-CHF-、-CHOC(＝O)R或-CHK-，其中K为一五元氮杂环；
A4为-CH2-或-CHOR；
G为-CH2-、-CH2O或-O-；
-T为CH；
-和/或T和G或是G和A4共同形成一个环丙基环；
-Y为O、S、NR、羧基、羰基或酰胺，
其中R为H或一C1-C8烷基基团；
-所述取代基Ry为H、OH、-C＝O、-CRaRbRc、一任选取代的环状芳基基团或多环芳基基团或一任选取代的氧杂环或氮杂环；
-其中，Ra、Rb和Rc分别选自H和环状基团；
-所述取代基Ry为H或苯甲酰基团。
2.如权利要求1所述的胸腺嘧啶衍生物，其特征在于，所述取代基Ry选自通式(III)或通式(IV)的H：
其中：
-代表共价连接到通式(I)或(II)；
-X为N或CH；
-Z为单键、CH2、O、C(＝O)、S或NRX；
-RX为一任选取代的和/或支链的C1-C4烷基基团；
-R1、R2、R3和R4分别为-H、-卤素、-NO2、-CN、-NR2、和-SR、-OR、-COOR、-COR、-R，一C1-C4乙烯基团或一芳基基团，
其中R为H或C1-C8烷基基团。
3.如权利要求1所述的胸腺嘧啶衍生物，其特征在于，所述取代基Ry选自H和OH，A3为-CHK-，其中K为一五元氮杂环。
4.如权利要求3所述的胸腺嘧啶衍生物，其特征在于，所述Z为O、C(＝O)或S，而X为N或CH。
5.如权利要求1至4任一项所述的胸腺嘧啶衍生物，其特征在于，所述Y为O、NR或一酰胺基团。
6.如权利要求2至5任一项所述的胸腺嘧啶衍生物，其特征在于，所述R1、R3和任选R4为H。
7.如权利要求2至5任一项所述的胸腺嘧啶衍生物，其特征在于，所述根据通式(IV)的取代基Ry中，R1为H，R2和R3分别选自R或一任选取代的C1-C4乙烯基团，其中R为一任选OH官能化的C1-C5烷基基团。
8.如权利要求2至5任一项所述的胸腺嘧啶衍生物，其特征在于，所述根据通式(III)的取代基Ry中，R1、R3、和R4为H，而R2为H、-卤素、-COR或一任选取代的苯基基团。
9.如权利要求1至8任一项所述的HSP27抑制剂，其于癌症治疗中用于抑制化疗抗性发展，或用于囊性纤维病的治疗。
10.一种药物制剂，包含至少一根据通式(VI)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的有效剂量，其用于癌症或囊性纤维病的治疗。
11.如权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，如权利要求1至8任一项所述的根据通式(VI)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物与一个或一个以上的根据通式(V)的吩噻嗪衍生物的组合：
其中：
-X、N和Z为S；
-Rx为任选取代的和/或支链的C1-C4烷基、烯基基团或炔基基团；
-所述取代基R1和R2，于邻位、间位或对位上各自为-H、-OR、-C(＝O)R、-CF3、-卤素、一脂族或芳族杂环；
-Y为N或一酰胺基(-NR-C(＝O)-)；
-n和m各自为0至3的整数；
-R5和R6各自为H、一哌嗪基团、一苯基基团(-C6H5)、一羟基苯基基团(-OC6H5)、亚苯基基团(-C6H4-)。
12.一种根据通式(VI)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的应用，其用于药物制剂的制造。
13.一种药物制剂，包含至少一根据通式(VI)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物和/或根据通式(V)的吩噻嗪衍生物的有效剂量，其于癌症治疗中与化学治疗、放射治疗和/或免疫治疗的结合使用。
14.一种根据通式(VI)、(VII)或(VIII)的胸腺嘧啶衍生物的应用，其在癌症治疗中与化学治疗、放射治疗和/或癌症免疫治疗结合使用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170818 |
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