WO2023020479A1 - Parp7抑制剂及其应用 - Google Patents

Parp7抑制剂及其应用 Download PDF

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WO2023020479A1
WO2023020479A1 PCT/CN2022/112746 CN2022112746W WO2023020479A1 WO 2023020479 A1 WO2023020479 A1 WO 2023020479A1 CN 2022112746 W CN2022112746 W CN 2022112746W WO 2023020479 A1 WO2023020479 A1 WO 2023020479A1
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pyrimidin
oxo
methyl
amino
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王玉珣
段茂圣
刘晓辉
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重庆华森制药股份有限公司
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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the disclosure relates to the field of medicine, in particular to a compound with PARP7 inhibitory effect, its use and preparation method.
  • PARPs Poly-ADP-ribose polymerases
  • PARPs Poly-ADP-ribose polymerases
  • the PARP family can be divided into three categories according to their catalytic activity: polyPARPs (4, including PARP1, PARP2, PARP5a, PARP5b) for poly-ADP-ribosylation target proteins, monoPARPs (12, including PARP3 , PARP4, PARP6, PARP7, PARP8, PARP9, PARP10, PARP11, PARP12, PARP14, PARP15, PARP16) and catalytically inactive PARP (1, PARP13).
  • DNA damage refers to the permanent change of DNA nucleotide sequence that occurs during DNA replication and leads to changes in genetic characteristics. If DNA damage or abnormal changes in genetic information are not corrected, it can affect the function or survival of cells.
  • the repair of DNA damage is a programmed, orderly, multi-stage, precise process involving multiple factors, and PARP is an important protein in the DNA repair process, participating in a series of processes including DNA repair, genome stability maintenance, etc. A series of important cellular processes.
  • PARP inhibitors There are several PARP inhibitors available: niraparib and talazoparib target PARP1 and PARP2; olaparib and rucaparib target PARP1, PARP2 and PARP3, and olaparib (First-in-Class) represented by the PARP1/2 inhibitor developed by AstraZeneca It has become a blockbuster drug with significant anti-cancer effects, and its indications can be gradually expanded through combination therapy.
  • PARP7 plays an important role in cancer and immune response, and is a potential ideal cancer target.
  • PARP7-selective chemical probes Due to the lack of PARP7-selective chemical probes in previous studies, most of them used genetic methods to reveal the function of PARP7, so they could not distinguish between enzymatic activity and the entire protein and their relationship. In addition, the lack of mature high-throughput on-target activity screening test methods also hinders the development of corresponding drugs targeting PARP7. In view of the successive reports of research results related to PARP7 in recent years, PARP7 has become an ideal anticancer target. Therefore, timely research and development of new safe and effective PARP7 inhibitors is of great significance. In addition, as mentioned above, in addition to playing an important role in tumors, PARP7 also plays a key role in diseases such as immunity, inflammation, and viral infection. , virus infection and other diseases have potential application value.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a compound with PARP7 inhibitory effect or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present disclosure provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, having a structure represented by formula (I):
  • X is selected from NH, O, S, sulfoxide, sulfone, or carbonyl;
  • Y is selected from CH 2 , NH, O, S or a chemical single bond
  • Z is selected from CH2 , NH, O, S, carbonyl or chemical single bond
  • V is selected from CH or N;
  • W is selected from CH or carbonyl ;
  • M is selected from CH 2 or carbonyl; preferably, M is CH 2 ;
  • U and T are independently selected from CH or N;
  • n is selected from 1 or 2;
  • R 1 and R 2 are independently selected from H, D, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C1-C3 alkylthio, C1-C3 alkylsulfone, C1- C3 alkyl sulfoxide, halogen or cyano, the C1-C3 alkyl is optionally substituted by one or more halogens;
  • R3 is selected from H, D, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C9 cycloalkyl, 3-9 membered heterocyclic group, 5-6 membered heterocyclic aromatic Base or phenyl, the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C9 cycloalkyl, 3-9 membered heterocyclic group, 5-6 membered heterocyclic aryl group , phenyl can be substituted by one or more R;
  • R 4 and R 5 are independently selected from H, D, halogen, cyano, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C9 cycloalkyl, 3-9 member Heterocyclyl, 5-6 membered heterocyclic aryl, phenyl, -NR 10 R 11 , -OR 7 , -SR 7 , -S(O)R 7 , -S(O) 2 R 7 , -C( O) R 7 , the R 7 , R 10 , R 11 , C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C9 cycloalkyl, 3-9 membered heterocyclic group , 5-6 membered heterocyclic aryl, phenyl can be substituted by one or more R;
  • the R is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, ester, amido, sulfonamide, C1-C3 alkyl, C3-C9 cycloalkyl, 3-9 membered heterocyclic group, 5-6 membered heterocyclic group Cycloaryl, phenyl, -NR 10 R 11 , -OR 7 , -SR 7 , -S(O)R 7 , -S(O) 2 R 7 , -C(O)R 7 ;
  • R6 is selected from H, D, halogen, cyano, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, -NR 10 R 11 , -OR 7 , -SR 7 , -S(O)R 7 , -S(O) 2 R 7 , -C(O)R 7 , the R 7 , R 10 , R 11 , C1- C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclic group, can be replaced by one or more halogen, hydroxyl, ester group, amido group, sulfonate Amido substitution;
  • R 7 , R 10 , and R 11 are independently selected from H, C1-C6 alkyl, C1-C5 haloalkyl, and C3-C6 cycloalkyl;
  • R 8 and R 9 are independently selected from H, D, halogen, hydroxyl, amino, amido, ester, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C1-C3 alkane Sulfuryl, C1-C3 alkylamino, C1-C3 alkyl sulfone or C1-C3 alkyl sulfoxide, cyano, the C1-C3 alkyl is optionally substituted by one or more halogens;
  • Ring A is a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring containing N, O or S atoms.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof has the structure shown in formula (Ia):
  • ring A is a 5-7 membered unsaturated heterocyclic ring containing N, O or S atoms.
  • X is selected from NH.
  • Y is selected from CH2 , O, S or a chemical single bond.
  • Z is selected from O, carbonyl or chemical single bond.
  • R and R are independently selected from H, D, halogen, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, methylthio, methyl Sulfone group, methyl sulfoxide group.
  • R 1 is selected from trifluoromethyl.
  • R2 is selected from H.
  • R 3 is C1-C6 alkyl.
  • R3 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl.
  • R3 is methyl
  • R 4 and R 5 are independently selected from H, F, Cl, Br and I.
  • R 4 and R 5 are independently selected from H and F, respectively.
  • R 4 and R 5 are both H.
  • R3 and R4 can respectively form a 3-7 membered ring together with the carbon atoms they are connected to, and the formed ring is optionally replaced by one or more halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, ester, amide group, sulfonamide group, C1-C3 alkyl group, C3-C9 cycloalkyl group, 3-9 membered heterocyclic group, 5-6 membered heterocyclic aryl group, phenyl group, -NR 10 R 11 , -OR 7 , - SR 7 , -S(O)R 7 , -S(O) 2 R 7 , -C(O)R 7 substituted.
  • R is selected from H, D, halogen, cyano, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, containing at least one O, N or S heteroatom 4-6 membered heterocyclic group, -NR 10 R 11 , -OR 7 , -SR 7 , -S(O)R 7 , -S(O) 2 R 7 , -C(O)R 7 ,
  • the R 7 , R 10 , R 11 , C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclic group can be replaced by one or Multiple halogens, hydroxyl groups, ester groups, amido groups, sulfonamide groups are substituted.
  • R is selected from H, D, halogen, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, methylthio, thiamphenyl or methylsulfoxide base.
  • R6 is selected from trifluoromethyl.
  • R 6 is as defined above.
  • ring A is selected from:
  • ring A is selected from:
  • ring A is selected from:
  • ring A is selected from:
  • ring A is selected from:
  • ring A is selected from:
  • R 8 and R 9 are independently selected from H, D, halogen, hydroxyl, amino, amido, ester, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C1-C3 alkane Thio, C1-C3 alkylamino, C1-C3 alkylsulfone or C1-C3 alkylsulfoxide, cyano, said C1-C3 alkyl is optionally substituted by one or more halogens.
  • R 8 and R 9 are independently selected from H, D, halogen, hydroxyl, amino, methyl, trifluoromethyl, methoxy, ethyl, cyclopropyl, isopropyl, methylthio, Methylamino, amido, ester, methylsulfone, methylsulfoxide.
  • R 8 and R 9 are independently selected from H, D, F, Cl, Br and methyl.
  • R 8 and R 9 are independently selected from H, F, Cl and methyl.
  • the disclosed compound has the structure shown in formula (II), (III) or (IV):
  • the compound of the present disclosure has the structure shown in formula (IIa), (IIIa) or (IVa):
  • the compound of the present disclosure has the structure shown in formula (IIb), (IIIb) or (IVb):
  • R 1 , R 6 , Y, T, U, V, W, and M are the same as those in claim 1 .
  • the present disclosure also provides the following compounds, pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates or prodrugs thereof:
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, which comprises any one of the aforementioned compounds, their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates or prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present disclosure also provides any one of the aforementioned compounds, pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates or prodrugs thereof, and the aforementioned pharmaceutical compositions in the preparation of medicines for treating patients with PARP-mediated disorders application.
  • the present disclosure also provides the application of any one of the aforementioned compounds, pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates or prodrugs thereof, and the aforementioned pharmaceutical compositions in the preparation of PARP inhibitors.
  • the present disclosure also provides the application of any one of the aforementioned compounds, pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates or prodrugs thereof, and the aforementioned pharmaceutical compositions in the preparation of PARP7 inhibitors.
  • the present disclosure also provides a method of inhibiting PARP in a patient in need thereof, the method comprising administering to the patient any one of the aforementioned compounds, a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a solvate, or its prodrug.
  • the present disclosure also provides a method of inhibiting PARP in a biological sample, comprising contacting the biological sample with any one of the aforementioned compounds, pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates, or prodrugs thereof .
  • the present disclosure also provides a method for treating a PARP-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to the patient any one of the aforementioned compounds, pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, Solvates or prodrugs thereof.
  • the PARP-mediated disease includes, but is not limited to, one or more of tumors, immune diseases, inflammatory diseases, and viral infections.
  • Compounds of the present disclosure may be asymmetric, eg, possess one or more stereoisomers. Unless otherwise stated, all stereoisomers are included, such as enantiomers and diastereomers.
  • Compounds of the present disclosure containing asymmetric carbon atoms can be isolated in optically pure or racemic forms. Optically pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral starting materials or reagents. Racemates, diastereomers, enantiomers are included within the scope of the present disclosure.
  • Tautomeric forms result from the exchange of one single bond with an adjacent double bond accompanied by the migration of a proton.
  • C 1 -C 6 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms;
  • C 3 - C6 means that the group may have 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom or group are replaced by a substituent, as long as the valence of the specified atom or group is normal and the substituted compound is stable.
  • it means that two hydrogen atoms are replaced.
  • the type and number of substituents can be arbitrary on a chemically achievable basis.
  • any variable eg Rn
  • Rn a variable that occurs more than once in the composition or structure of a compound
  • its definition is independent at each occurrence.
  • a group is substituted with 1-5 R
  • said group may optionally be substituted with up to 5 R, with independent options for each occurrence of R.
  • substituents and/or variations thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms An alkyl group, most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 , 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl group, 2,3-dimethylbutyl group, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, said substituents being preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl radical, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxygen, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate, preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl for the present disclosure , deuterated alkyl, alkoxy substituted alkyl and hydroxy substituted alkyl.
  • alkylene means that one hydrogen atom of the alkyl group is further substituted, for example: "methylene” means -CH2-, "ethylene” means -(CH 2 ) 2 -, “propylene” means -(CH 2 ) 3 -, “butylene” refers to -(CH 2 ) 4 -, etc.
  • alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3- -butenyl etc.
  • Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero Cycloalkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl ring containing 3 to 20 carbon atoms, preferably containing 3 to 12 carbon atoms, more preferably containing 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene group, cyclooctyl group, etc.; polycyclic cycloalkyl group includes spiro ring, fused ring and bridged ring cycloalkyl group, preferably cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group and cycloheptyl group.
  • cycloalkyl refers to a saturated hydrocarbon system without heteroatoms and double bonds, which may be monocyclic, parallel, bridged, or spiro.
  • C3-C9 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, which contains 3 to 20 ring atoms, and can be monocyclic, asymmetric, bridged, or spiro, wherein one or A plurality of ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), excluding ring portions of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms for carbon.
  • ring atoms Preferably contain 3 to 12 ring atoms, of which 1-4 are heteroatoms; more preferably contain 3 to 8 ring atoms; most preferably contain 3 to 8 ring atoms; further preferably contain 1-3 nitrogen atoms 3-8
  • the membered heterocyclic group is optionally substituted by 1-2 oxygen atoms, sulfur atoms, or oxo groups, including nitrogen-containing monocyclic heterocyclic groups, nitrogen-containing spiroheterocyclic groups or nitrogen-containing condensed heterocyclic groups.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine Base, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, cycloheptyl, 1,4-diazepanyl, pyranyl, etc., preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, Piperidyl, cycloheptyl, 1,4-diazepanyl and piperazinyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro rings, fused rings and bridged ring heterocyclic groups; the spiro rings, condensed rings and bridged ring heterocyclic groups involved are optionally connected to other groups through single bonds, or through rings Any two or more atoms on the ring are further linked with other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups.
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring where the ring bonded to the parent structure is a heterocyclyl, non-limiting examples of which include
  • Heterocyclic groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alk Thio, alkylamino, halogen, mercapto, cyano, nitro, chloro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkane Thio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) group having a conjugated pai electron system, preferably 6 to 12 members, such as benzene base and tea base. Phenyl is more preferred.
  • the aryl ring can be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, including benzo 5-10 membered heteroaryl, benzo 3-8 membered cycloalkyl and benzo 3-8 membered Heteroalkyl, preferably benzo 5-6 membered heteroaryl, benzo 3-6 membered cycloalkyl and benzo 3-6 membered heteroalkyl, wherein the heterocyclic group contains 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms, A heterocyclic group with a sulfur atom; or a three-membered nitrogen-containing condensed ring containing a benzene ring.
  • Aryl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydrogen, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 12 membered, more preferably 5 or 6 membered, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl , pyridyl, pyrimidyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl or thiazolyl; more preferably pyrazolyl, pyrrole group and oxazolyl group.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl or cyclo
  • Heteroaryl groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydrogen, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkane Thio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • Alkoxy may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydrogen, nitro, chloro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkane Thio group, heterocycloalkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydrogen, nitro, chloro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloal
  • alkylthio refers to -S-(alkyl) and -S-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkylthio include: methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio.
  • Alkylthio groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alk Thio, alkylamino, halogen, thio, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio group, heterocyclic alkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • Alkylthio-alkyl means an alkylthio group attached to an alkyl group, wherein alkyl and alkylthio are as defined above.
  • Alkylaminocarbonyl means (alkyl)-N-C(O)- wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkyl means an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy means an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy group is as defined above.
  • Haloalkoxy means an alkylthio group substituted with one or more halogens, wherein alkylthio is as defined above.
  • Hydroalkyl means an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • alkenyl refers to alkenyl, also known as alkenyl, wherein said alkenyl can be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydrogen, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Alkynyl refers to (CH ⁇ C-), wherein the alkynyl can be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, Halogen, mercapto, cyano, nitro, phenol, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • alkenylcarbonyl include: vinylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl.
  • Alkenylcarbonyl may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydrogen, nitro, amino, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO2 .
  • Carbonyl refers to -C(O)-.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • THF tetrahydrofuran
  • EtOAc means ethyl acetate
  • MeOH means methanol
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • MeCN refers to acetonitrile
  • DMA refers to N,N-dimethylacetamide
  • DCE 1,2 dichloroethane
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • CBZ-CR means benzyl chloroformate
  • Pd2(dba)3 means tris(dibenzylideneacetone)dipalladium
  • Dppf refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.
  • HATU refers to 2-(7-benzotriazole oxide)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • KHMDS refers to potassium hexamethyldisilazide
  • LiHMDS refers to lithium bistrimethylsilylamide.
  • MeLi means methyllithium
  • n-BuLi refers to n-butyllithium
  • NaBH(OAc) 3 refers to sodium triacetoxyborohydride.
  • SEM means (trimethylsilyl)ethoxymethyl. Different terms such as “X is selected from A, B, or C”, “X is selected from A, B, and C”, “X is A, B, or C”, “X is A, B, and C” all express the same The meaning means that X can be any one or several of A, B, and C.
  • the hydrogen atoms described in this disclosure may be replaced by its isotope deuterium.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance can but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes cases where the heterocycle group is substituted with an alkyl group and cases where the heterocycle group is not substituted with an alkyl group .
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms, preferably up to 5, more preferably 1-3 hydrogen atoms in a group are independently substituted by a corresponding number of substituents. It goes without saying that substituents are only in their possible chemical positions and that a person skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when bonded to a carbon atom with an unsaturated (eg, ethylenic) bond.
  • pharmaceutically acceptable means, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with human and animal tissues without, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, undue toxicity, irritation, allergic response or other problems or complications of those compounds, materials, compositions and/or dosage forms.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that retains the biological efficacy of the free acids and bases of the specified compound without adverse biological effects.
  • acid including organic and inorganic acids
  • base addition salts including organic and inorganic bases.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present disclosure can be synthesized from the parent compound containing acid groups or bases by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of both.
  • a drug or pharmaceutical composition of the present disclosure may be formulated orally, topically, parenterally, or mucosally (e.g., buccally, by inhalation, or rectally) in dosage unit formulations containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.
  • a drug or pharmaceutical composition of the present disclosure may be formulated orally, topically, parenterally, or mucosally (e.g., buccally, by inhalation, or rectally) in dosage unit formulations containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.
  • the active agent can be administered orally in the form of capsules, tablets, etc. (see Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition).
  • the active pharmaceutical ingredient can be combined with non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients such as binders (e.g., pregelatinized cornstarch, polyvinylpyrrolidone, or hypromellose based cellulose); fillers (e.g., lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol and other reducing and non-reducing sugars, microcrystalline cellulose, calcium sulfate, or dibasic calcium phosphate); lubricants (e.g., , magnesium stearate, talc or silica, stearic acid, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, calcium stearate, etc.); disintegrants (for example, potato starch or hydroxy sodium starch acetate); or wetting agents (for example, sodium lauryl sulfate), coloring and flavoring agents, gelatin, sweeteners, natural and synthetic gums (such as acacia, traga
  • the pharmaceutical composition can be combined with a non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier (e.g., ethanol, glycerol, water), anti-settling agent (e.g., sorbitol syrup, cellulose-derived or hydrogenated edible fats), emulsifiers (e.g., lecithin or acacia), non-aqueous carriers (e.g., almond oil, oily esters, ethanol, or fractionated vegetable oils), preservatives (e.g., p- methyl hydroxybenzoate or p-hydroxybenzoate propyl or sorbic acid) and other combinations.
  • Stabilizers such as antioxidants (BHA, BHT, propyl citrate, sodium ascorbate, citric acid) may also be added to stabilize the dosage form.
  • compositions of the present disclosure comprising a compound of formula I as the active compound may also be incorporated into beads, microspheres or microcapsules, for example constructed of polyglycolic/lactic acid (PGLA).
  • PGLA polyglycolic/lactic acid
  • Liquid preparations for oral administration may take the form of, for example, solutions, syrups, emulsions or suspensions, or they may be presented as a dry product for reconstitution with water or other suitable vehicle before use.
  • Formulations for oral administration may suitably be formulated so as to provide controlled or delayed release of the active compound.
  • a drug or pharmaceutical composition of the present disclosure may be delivered parenterally, i.e., by intravenous (i.v.), intracerebroventricular (i.c.v.), subcutaneous (s.c.), intraperitoneal (i.p.), intramuscular (i.m.), subcutaneous (s.d.) Or intradermal (i.d.) administration, by direct injection, via eg bolus injection or continuous infusion.
  • Formulations for injection may be presented in unit dosage form, eg, in ampoules or in multi-dose containers, with added preservatives.
  • compositions may take such forms as excipients, suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as anti-settling, stabilizing and/or dispersing agents.
  • the active ingredient may be in powder form for reconstitution with a suitable vehicle, eg sterile pyrogen-free water, before use.
  • a medicament or pharmaceutical composition of the present disclosure may also be formulated for rectal administration, eg, as a suppository or retention enema (eg, containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides).
  • a suppository or retention enema eg, containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
  • treating includes inhibiting, alleviating, preventing or eliminating one or more symptoms or side effects associated with the disease, condition or disorder being treated.
  • the term "effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount sufficient to treat, suppress or alleviate one or more symptoms of the disease state being treated or otherwise provide a desired pharmacological and/or physiological effect. dose.
  • the precise dosage will vary depending on factors such as subject dependent variables (eg, age, immune system health, etc.), the disease or disease, and the treatment being administered.
  • the effect of an effective amount can be relative to a control. These controls are known in the art and discussed herein, and may be, for example, the condition of the subject prior to or without administration of the drug or drug combination, or in the case of drug combinations, the combined effects may be Compared to the effect of administering only one drug.
  • excipient is used herein to include any other compound that may be included in or on a microparticle that is not a therapeutic or biologically active compound.
  • an excipient should be pharmaceutically or biologically acceptable or relevant, eg, the excipient is generally non-toxic to the subject.
  • Excipient includes a single such compound, and is also intended to include plural compounds.
  • composition means a composition comprising the compound described in the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one selected from the following pharmaceutically acceptable ingredients depending on the mode of administration and the nature of the dosage form, Including but not limited to: carrier, diluent, adjuvant, excipient, preservative, filler, disintegrant, wetting agent, emulsifier, suspending agent, sweetener, flavoring agent, flavoring agent, antibacterial agent , antifungal agents, lubricants, dispersants, temperature-sensitive materials, temperature regulators, adhesives, stabilizers, suspending agents, etc.
  • patient refers to any animal or cells thereof, whether in vitro or in situ, amenable to the methods described herein.
  • the patient, subject or individual is a human.
  • a compound or composition may be administered using any amount and any route of administration effective to treat or lessen the severity of a PARP-associated disorder.
  • the present disclosure relates to a method of inhibiting PARP in a biological sample comprising the step of contacting said biological sample with a compound of the present disclosure or a composition comprising said compound.
  • biological sample includes, but is not limited to, cell cultures or extracts thereof; biopsy material obtained from mammals or extracts thereof; and blood, saliva, urine, feces, semen, tears or other bodily fluids or extracts thereof thing. Inhibition of enzymes in biological samples can be used for a variety of purposes known to those skilled in the art. Examples of such purposes include, but are not limited to, biological analysis, gene expression studies, and biological target identification.
  • a method of the present disclosure for inhibiting PARP in a patient comprising the step of administering to said patient a compound of the present disclosure or a composition comprising said compound.
  • the present disclosure provides a method for treating a PARP-mediated disorder comprising the step of administering a compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable composition thereof, to a patient in need thereof.
  • PARP-mediated disorder, disease and/or condition means any disease or other deleterious condition in which PARP or mutants thereof are known to play a role. Accordingly, another embodiment of the present disclosure relates to treating or lessening the severity of one or more diseases in which PARP or mutants thereof are known to play a role.
  • the present disclosure provides a method for treating one or more disorders, diseases, and/or conditions, wherein the disorder, disease, or condition is a proliferative disease, such as cancer, an inflammatory disorder, or a viral infection.
  • a proliferative disease such as cancer, an inflammatory disorder, or a viral infection.
  • the present disclosure provides a method of treating cancer or another proliferative disorder comprising administering a compound or composition of the present disclosure to a patient having cancer or another proliferative disorder.
  • the method of treating cancer or another proliferative disorder comprises administering compounds and compositions of the present disclosure to a mammal.
  • the mammal is a human.
  • inhibiting cancer and “inhibiting cancer cell proliferation” refer to inhibiting the growth, division, maturation or survival of cancer cells, and/or causing cancer cell death by cytotoxicity, nutrient depletion or induction of apoptosis, Individually or collectively with other cancer cells.
  • tissues containing cancer cells whose proliferation is inhibited by the compounds and compositions described herein and for which the methods described herein are applicable include, but are not limited to, breast, prostate, brain, blood, bone marrow, liver, pancreas, epidermis, kidney, Colon, ovary, lung, testis, penis, thyroid, parathyroid, pituitary, thymus, retina, uvea, conjunctiva, spleen, head, neck, trachea, gallbladder, rectum, salivary gland, adrenal gland, throat, esophagus, lymph nodes, Sweat glands, sebaceous glands, muscles, heart and stomach.
  • the cancer treated by a compound or composition of the present disclosure is melanoma, liposarcoma, lung cancer, breast cancer, prostate cancer, leukemia, kidney cancer, esophagus cancer, brain cancer, lymphoma or colon cancer.
  • the cancer is primary effusion lymphoma (PEL).
  • Compounds of the present disclosure are useful in the treatment of proliferative diseases selected from the group consisting of brain, kidney, liver, adrenal gland, bladder, breast, stomach, gastric tumors, ovary, colon, rectum, prostate, pancreas, lung, vagina, cervix, testis , genitourinary tract, esophagus, larynx, skin, bone or thyroid benign or malignant tumors, carcinomas; sarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, multiple myeloma or gastrointestinal cancer (especially colon cancer or colon rectal adenoma) or tumors of the neck and head, epidermal hyperplasia, psoriasis, prostatic hyperplasia, neoplasia, neoplasia of epithelial features, adenoma, adenocarcinoma, keratoacanthoma, epidermoid carcinoma, large cell carcinoma , non-small cell lung cancer, Ho
  • cancers described in this disclosure include, but are not limited to, leukemias (e.g., acute leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myelocytic leukemia, acute myeloblastic leukemia, acute promyelocytic leukemia, acute myelomonocytic Leukemia, acute monocytic leukemia, acute erythroleukemia, chronic leukemia, chronic myelocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia), polycythemia vera, lymphoma (such as Hodgkin's disease or non-Hodgkin's disease ), Waldenstrom's macroglobulinemia, multiple myeloma, heavy chain disease, and solid tumors such as sarcomas and carcinomas (e.g., fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, Chordoma, angiosarcoma, endo
  • the cancer is glioma, astrocytoma, glioblastoma multiforme (GBM, also known as glioblastoma), medulloblastoma, craniopharyngioma , ependymoma, pineal tumor, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, schwannoma, neurofibrosarcoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, or retinoblastoma .
  • GBM glioblastoma multiforme
  • medulloblastoma medulloblastoma
  • craniopharyngioma ependymoma
  • ependymoma pineal tumor
  • hemangioblastoma acoustic neuroma
  • oligodendroglioma oligodendroglioma
  • the cancer is acoustic neuroma, astrocytoma (e.g. grade I - pilocytic astrocytoma, grade II - low grade astrocytoma, grade III - pleomorphic astrocytoma, or Grade IV - Glioblastoma (GBM)), chordoma, CNS lymphoma, craniopharyngioma, brainstem glioma, ependymoma, mixed glioma, optic nerve glioma, Subependymal ependymoma, medulloblastoma, meningioma, metastatic brain tumor, oligodendroglioma, pituitary tumor, primary neuroectodermal (PNET) tumor, or schwannoma.
  • astrocytoma e.g. grade I - pilocytic astrocytoma, grade II - low grade astrocytoma,
  • the cancer is of a type that is more common in children than in adults, such as brainstem glioma, craniopharyngioma, ependymoma, juvenile pilocytic astrocytoma (JPA) , medulloblastoma, optic nerve glioma, pineal gland tumor, primary neuroectodermal tumor (PNET), or rhabdoid tumor.
  • the patient is an adult patient. In some embodiments, the patient is a child or a pediatric patient.
  • cancers include, but are not limited to: mesothelioma, hepatobiliary (liver and bile ducts), bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or intraocular melanoma , ovary, colon, rectum, anal region, stomach, gastrointestinal tract (stomach, colorectum, and duodenum), uterus, fallopian tubes, endometrium, cervix, vagina, vulva Carcinoma, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal gland cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, testicular cancer, chronic or acute leukemia, chronic bone marrow leukemia, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvis cancer, non-Hodgkin's
  • the cancer is selected from hepatocellular carcinoma, ovarian cancer, epithelial ovarian cancer, or fallopian tube cancer; papillary serous cystadenocarcinoma or uterine serous papillary carcinoma (UPSC); prostate cancer; testicular cancer; ; cholangiohepatoma; soft tissue and bone synovial sarcoma; rhabdomyosarcoma; osteosarcoma; chondrosarcoma; Ewing's sarcoma; pleomorphic thyroid carcinoma; adrenocortical adenoma; pancreatic cancer; /Gastric (GIST) cancer; lymphoma; squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN); salivary gland cancer; glioma or brain cancer; neurofibroma-1-associated malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST); Walden Ström's macroglobulinemia; or medulloblastoma.
  • UPSC papillary se
  • Primary tumor is relative to secondary tumors.
  • Primary tumors refer to tumors that first appear in a certain part such as the lung, liver, intestine, head, or skin, etc., which can be called Primary lung cancer, primary liver cancer, primary bowel cancer, etc.
  • inflammatory disease includes said autoimmune, allergic and inflammatory disorders, for example selected from arthritis, ankylosing spondylitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, gastritis, pancreatitis, Crohn's disease, celiac disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, rheumatic fever, gout, organ or transplant rejection, acute or chronic graft-versus-host disease, chronic allograft rejection, Bechet dermatitis, uveitis, psoriasis, dermatitis, atopic dermatitis, dermatomyositis, myasthenia gravis, Graves' disease, Hashimoto's thyroiditis, Sjogren's syndrome, and blistering disorders (such as pemphigus vulgaris ), antibody-mediated vasculitis syndromes, including ANCA-associated vasculitis, purpura, and immune complex vasculitis (can)
  • Said allergic condition may especially be selected from contact dermatitis, celiac disease, asthma, hypersensitivity to house dust mite, pollen and related allergens, beryllium poisoning.
  • the respiratory disorder may be selected especially from asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibrosis, pulmonary edema, pulmonary embolism, pneumonia, pulmonary sarcoidosis, silicosis, pulmonary fibrosis, respiratory failure, acute respiratory Distress syndrome, primary pulmonary hypertension and emphysema.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cystic fibrosis pulmonary edema
  • pulmonary embolism pneumonia
  • pulmonary sarcoidosis silicosis
  • pulmonary fibrosis respiratory failure
  • acute respiratory Distress syndrome primary pulmonary hypertension and emphysema.
  • viral infection includes but is not limited to retrovirus infection, hepatitis virus infection, COVID-19 new coronavirus infection, Zika virus infection, dengue virus infection, etc.
  • the present disclosure provides combination therapy using a compound as described in the present disclosure with other therapeutic agents.
  • the term "combination therapy" as used in this disclosure includes administration of the agents in a sequential manner, ie, wherein each therapeutic agent is administered at different times, as well as administration of the therapeutic agents, or at least two agents, substantially simultaneously.
  • the sequential, or substantially simultaneous, administration of each agent may be effected by any suitable route, including, but not limited to, oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, and direct absorption through mucosal tissue.
  • the agents can be administered by the same route or different routes. For example, a first agent may be administered orally and a second agent administered intravenously. Additionally, selected combination agents may be administered by intravenous injection, while the other agents of the combination may be administered orally. Alternatively, for example, two or more agents may be administered by intravenous or subcutaneous injection.
  • HPLC Agilent 1260 Infinity II High Pressure Liquid Chromatograph (Sunfire C18 5um 150 x 4.6mm chromatographic column).
  • TLC silica gel plate HSGF254 silica gel plate (Yantai Jiangyou Silica Gel Development Co., Ltd.), specification 0.9mm-1mm.
  • Reagents 1,1-cyclopropyl dicarboxylic acid monomethyl ester, 1,1-cyclopropane dimethanol and Pd/C (Shanghai Haohong Biomedical Technology Co., Ltd.), 4N hydrochloric acid dioxane solution (Shanghai Kaiman Chemical Co., Ltd. Technology Co., Ltd.), other reagents and starting materials were purchased from Shanghai Biide Reagent Company, or synthesized by methods known in the art.
  • the first step the preparation of 4,5-dibromo-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one (I-1a)
  • the second step the preparation of 4-bromo-5-chloro-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one (I-1b)
  • the third step the preparation of 5-chloro-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one (I -1)
  • the first step the preparation of 4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (I-2a)
  • the second step the preparation of 2-(piperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine hydrochloride (I-2)
  • the first step the preparation of tert-butyl 4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate (I-5a)
  • the second step the preparation of 1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine (I-5)
  • the first step the preparation of tert-butyl 4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (I-6a)
  • the second step the preparation of 1-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine (I-6)
  • the first step the preparation of tert-butyl 4-(5-cyanopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (I-7a)
  • the second step the preparation of 6-(piperazin-1-yl) nicotinonitrile (I-7)
  • the first step the preparation of 1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-2-one (I-8)
  • Second step Preparation of tert-butyl (S)-(1-((4-bromopyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)carbamate (1-a)
  • tert-butyl (S)-(1-((4-bromopyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)carbamate (1-a) (300mg, 0.906mmol), 1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-2-one (I-8) (210mg, 0.906mmol) and potassium carbonate (375mg, 2.718mmol) were dissolved in 1,4-bis Oxycycline (10 mL). N,N'-dimethylethylenediamine (15.9 mg, 0.181 mmol) and cuprous iodide (34.4 mg, 0.181 mmol) were added under argon replacement and stirring.
  • the fifth step (S)-5-((1-((4-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyridine- 2-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine-3( Preparation of 2H)-ketone (1-d)
  • the sixth step (S)-5-((1-((4-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyridine- Preparation of 2-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (1)
  • the first step the preparation of ethyl 4-oxo-4H-pyran-3-carboxylate (2-a)
  • the second step the preparation of (S)-1-(2-((tert-butoxycarbonyl) amino) propyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (2- b)
  • the third step the preparation of (S)-1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid (2-c)
  • the seventh step (S)-5-((1-(4-oxo-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyridine-1 Preparation of (4H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (2)
  • the first step the preparation of 2-hydroxynicotinic acid methyl ester (3-a)
  • the second step the preparation of (S)-1-(2-((tert-butoxycarbonyl) amino) propyl group)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester (3- b)
  • the fourth step the preparation of 1-((S)-2-aminopropyl)-2-oxapiperidine-3-carboxylic acid methyl ester (3-d)
  • the seventh step 5-(2S)-1-(2-oxo-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine-1- Base) propan-2-yl) amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one Preparation (3-g)
  • reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, the reaction solution was diluted with water (10 mL), and extracted with ethyl acetate (10 mL x 3). The organic phase was washed with brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 5-(2S)-1-(2-oxo-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidine -2-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl) Ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one (3-g) (58 mg, yield: 67.4%).
  • the eighth step 5-(((2S)-1-(2-oxo-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine- Preparation of 1-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (3)
  • the first step the preparation of (S)-1-(2-((tert-butoxycarbonyl) amino) propyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester (4- a)
  • the third step (S)-6-oxo-1-(2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) ) methyl) -1,6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propyl) -1, the preparation of 6-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester (4-c)
  • the fourth step (S)-6-oxo-1-(2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propane base)-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid preparation (4-d)
  • the second step the preparation of 1-((S)-2-aminopropyl)-6-oxapiperidine-3-carboxylic acid methyl ester (5-b)
  • the fourth step 6-oxo-1-((S)-2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propane base) preparation of piperidine-3-carboxylic acid (5-d)
  • 6-oxo-1-((S)-2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy )methyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propyl)piperidine-3-carboxylic acid methyl ester (150 mg, 0.296 mmol) was dissolved in THF (10 mL) , and hydrochloric acid (12M, 10 mL) was added with stirring. After the addition was complete, the reaction solution was stirred at 50° C. for 5 hours.
  • the fifth step 5-(((2S)-1-(2-oxo-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)piperidine- Preparation of 1-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (5)
  • reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL x 3). The organic phase was washed with brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the first step the preparation of (S)-1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (6-a)
  • the fourth step (S)-5-((1-(2-oxo-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyridine-1 (2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine-3(2H )-Kone Preparation (6-d)
  • the fifth step (S)-5-((1-(2-oxo-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyridine-1 (2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine-3(2H ) -
  • the first step the preparation of (S)-1-(2-((tert-butoxycarbonyl) amino) propyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid methyl ester (7- a)
  • the third step (S)-2-oxo-1-(2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) ) methyl) -1,6-dihydropyridazin-4-yl) amino) propyl) -1, the preparation of 2-dihydropyridine-4-carboxylic acid methyl ester (7-c)
  • the fifth step (S)-5-((1-(2-oxo-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-1(2H)-yl) Preparation of propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one ( 7-e)
  • reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL x 3). The organic phase was washed with brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 8 (S)-5-((1-(2-oxo-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyridine-1 Preparation of (2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (8)
  • the first step the preparation of ethyl 2-hydroxynicotinate (8-a)
  • the third step the preparation of (R)-1-(2-((methylsulfonyl)oxy)propyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (8- c)
  • the fourth step the preparation of (S)-1-(2-azidopropyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (8-d)
  • the eighth step (S)-5-((1-(2-oxo-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyridine-1 (2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine-3(2H )-Preparation of ketones (8-h)
  • the ninth step (S)-5-((1-(2-oxo-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyridine-1
  • Step 1 Preparation of (S)-1-(2-((tert-butoxycarbonylamino)propyl)-5-chloro-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester (9-a)
  • Second step the preparation of (S)-1-(2-((tert-butoxycarbonyl) amino) propyl)-5-chloro-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid ( 9-b)
  • the first step Preparation of (S)-(1-((3-fluoro-4-iodopyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)tert-butylcarbamate (10-a)
  • the fifth step (S)-5-((1-((3-fluoro-4-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1- Preparation of (yl)pyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (10)
  • tert-butyl (S)-(1-(3-bromophenoxy)propan-2-yl)carbamate (11-a) (300mg, 0.909mmol) and 1-(5-( Trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-2-one (I-8) (224mg, 0.909mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (10mL), and added under argon displacement stirring condition N,N-Dimethylethylenediamine (16.0 mg, 0.182 mmol), potassium carbonate (376 mg, 2.727 mmol) and cuprous iodide (34.6 mg, 0.182 mmol).
  • the third step the preparation of (S)-1-(3-(2-aminopropoxy)phenyl)-1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-2-one (11-c)
  • tert-butyl (S)-(1-(3-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)phenoxy )propan-2-yl)carbamate (11-b) (150mg, 0.302mmol) was dissolved in dichloromethane (10mL), and dioxane hydrochloride (4M) was added under stirring. After the addition was complete, the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the fourth step (S)-5-((1-(3-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)phenoxy )propane-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one (11-d)
  • the first step the preparation of (2-chloropyrimidin-5-yl)(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methanone (12-a)
  • the second step the preparation of (2-hydroxypyrimidin-5-yl)(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methanone (12-b)
  • the seventh step (S)-5-((1-(2-oxo-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyrimidine-1 (2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine-3(2H )-Kone Preparation (12-g)
  • the eighth step ((S)-5-((1-(2-oxo-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyrimidine- Preparation of 1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one(12)
  • Example 13 3-(2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propyl)-5-(4-( Preparation of 5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)oxazolidin-2-one (13)
  • the first step the preparation of 4-(benzyloxy)-3-hydroxyl-4-oxobutanoic acid (13-a)
  • the second step the preparation of 2-oxooxazolidine-5-carboxylic acid benzyl ester (13-b)
  • the third step the preparation of 2-oxooxazolidine-5-carboxylic acid (13-c)
  • the fourth step the preparation of 5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)oxazolidin-2-one (13-d)
  • Step 5 Preparation of 3-(2-hydroxypropyl)-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)oxazolidin-2-one (13-e)
  • the seventh step 3-(2-azidopropyl)-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)oxazolidin-2-one Preparation (13-g)
  • Step 8 Preparation of 3-(2-aminopropyl)-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)oxazolidin-2-one (13-h)
  • the ninth step 3-(2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,6- Dihydropyridazin-4-yl)amino)propyl)-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)oxazolidin-2-one Preparation of (13-i)
  • the first step the preparation of 2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)acetic acid (14-a)
  • the third step tert-butyl (S)-(1-(2-oxo-3-(2-oxo-2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine) Preparation of -1-yl)ethyl)-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)propan-2-yl)carbamate (14-c)
  • the fifth step (S)-5-((1-(2-oxo-3-(2-oxo-2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine -1-yl)ethyl)-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(tri Preparation of methylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one (14-e)
  • the fourth step (S)-5-((1-(2-oxo-3-(2-oxo-2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine Preparation of -1-yl)ethyl)imidazolin-1-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (15)
  • the first step the preparation of (S)-1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (16-a)
  • Reaction completion was checked by LC-MS.
  • Aqueous solution 50 mL was added dropwise to the reaction mixture, the solution was extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3), and the combined organic layers were washed with brine (15 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The organic layer was concentrated under reduced pressure to provide crude product.
  • the fourth step (S)-6-(4-(6-oxo-1-(2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethyl Silyl)ethoxy)methyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propyl)-1,6-dihydropyridine-3-carbonyl)piperazin-1-yl)nicotine
  • Example 17 (S)-5-((1-(3-fluoro-2-oxo-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl )pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (17)
  • the first step the preparation of 3-fluoro-5-(methoxycarbonyl)pyridine 1-oxide (17-a)
  • the fourth step the preparation of (S)-1-(2-((tert-butoxycarbonyl) amino) propyl)-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid ( 17-d)
  • the seventh step (S)-5-((1-(3-fluoro-2-oxo-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl )pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine
  • -3(2H)-one (17-g)
  • the eighth step (S)-5-((1-(3-fluoro-2-oxo-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl )pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (17)
  • Example 18 (S)-5-(1-(2-oxyl-3-(3-oxyl-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl )methyl)pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (18)
  • tert-butyl (S)-(1-(3-(chloromethyl)-2-oxapyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)carbamate (18-a, 100mg, 0.33mmol), 1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-2-one (81mg, 0.33mmol) and potassium carbonate (138mg, 0.99mmol) were dissolved in N,N- in dimethylformamide (5 mL). Cuprous iodide (17 mg, 0.09 mmol) was added under argon replacement and stirring.
  • tert-butyl (S)-(1-(2-oxyl-3-((3-oxyl-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1 -yl)methyl)pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)carbamate (18-a, 65mg, 0.127mmol) was dissolved in dichloromethane (10mL), and hydrochloric acid was added under stirring Dioxane (2 mL, 4M).
  • the fourth step (S)-5-((1-(2-oxyl-3-(3-oxyl-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1- Preparation of base)methyl)pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (18)
  • the first step the preparation of 1H-pyrazole-4-carboxylic acid (19-a)
  • the second step the preparation of (1H-pyrazol-4-yl)(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methanone (19-b)
  • 1H-pyrazole-4-carboxylic acid (19-a) (340mg, 50% purity, 1M) was dissolved in N,N-dimethylformamide (18mL), and 2-(7-aza-1H -Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylhexafluorourea (576mg, 1M), 2-(piperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl) Pyrimidine (I-2) (352mg, 1M) and N,N-diisopropylethylamine (587mg, 3M) were stirred at 25°C for 2 hours. Reaction completion was checked by LC-MS.
  • the third step tert-butyl (S)-(1-(4-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)-1H-pyrazole-1- base) prop-2-yl) carbamate preparation (19-c)
  • Aqueous solution (50 mL) was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), and the combined organic layers were washed with brine (20 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The organic layer was concentrated under reduced pressure to provide crude product.
  • Example 20 4-(Trifluoromethyl)-5-(((S)-1-((R)-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine Preparation of -1-carbonyl)pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one (20)
  • the first step the preparation of (R)-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (20- a)
  • the second step the preparation of (R)-pyrrolidin-3-yl (4-(5-(trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) ketone trifluoroacetate (20 -b)
  • the third step tert-butyl ((S)-1-((R)-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyrrolidine-1 -yl)propan-2-yl)carbamate preparation (20-c)
  • the fifth step 4-(trifluoromethyl)-5-(((S)-1-((R)-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine -1-carbonyl)pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one
  • the sixth step 4-(trifluoromethyl)-5-(((S)-1-((R)-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine Preparation of -1-carbonyl)pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one (20)
  • Example 21 4-(Trifluoromethyl)-5-(((S)-1-((S)-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine -1-carbonyl)pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one (21)
  • the first step the preparation of (S)-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (21- a)
  • the second step the preparation of (S)-pyrrolidin-3-yl (4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methanone (21-b)
  • the third step tert-butyl ((S)-1-((S)-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyrrolidine-1 -yl)propan-2-yl)carbamate (21-c)
  • the fifth step 4-(trifluoromethyl)-5-(((S)-1-((S)-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine -1-carbonyl)pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one
  • the sixth step 4-(trifluoromethyl)-5-(((S)-1-((S)-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine Preparation of -1-carbonyl)pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one (21)
  • the first step the preparation of 1H-pyrazole-3-carboxylic acid (22-a)
  • the second step the preparation of (1H-pyrazol-3-yl)(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methanone (22-b)
  • 1H-pyrazole-3-carboxylic acid (22-a) (350mg, 50%, 1M) was added to N,N-dimethylformamide (20mL), and then 2-(7-aza-1H- Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylhexafluorourea (593mg, 1M), 2-(piperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (I-1) (362mg, 1M) and N,N-diisopropylethylamine (604mg, 3M) were in a solution and stirred at 25°C for 2 hours. Reaction completion was checked by LC-MS.
  • the third step tert-butyl (S)-(1-(3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)-1H-pyrazole-1- Base) prop-2-yl) carbamate preparation (22-c)
  • the first step the preparation of 1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid methyl ester (23-a)
  • the second step the preparation of 1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid (23-b)
  • the third step the preparation of (3-hydroxypyrrolidin-1-yl)(1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)methanone (23-c)
  • the fourth step tert-butyl ((2S)-1-(1-(1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl)oxy base) prop-2-yl) carbamate preparation (23-d)
  • reaction solution was cooled to room temperature Stir for 2 hours, after the reaction is completed, pour into ice water to quench, and extract the aqueous layer with ethyl acetate (30mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried and concentrated.
  • ESI[M+H] + 502.3
  • the fifth step 4-(trifluoromethyl)-5-(2S)-1-(1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carbonyl)pyrrolidine-3 Preparation of -yl)oxy)propan-2-yl)amino)-2-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one (23-f)
  • the sixth step 4-(trifluoromethyl)-5-(((2S)-1-(1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidine-4-carbonyl)pyrrolidine Preparation of -3-yl)oxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one (23)
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the crude product was prepared by reverse phase to obtain 4-(trifluoromethyl)-5-(((2S)-1-(1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piper Pyridine-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one (23) (105 mg, yield 64.8%) was resolved to obtain 23- P1 (38.7 mg) and 23-P2 (47.7 mg).
  • Example 24 (S)-5-((1-(2-oxo-5-((1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy )pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (24)
  • the second step the preparation of 2-chloro-5-(piperidine-4-oxyl)pyridine (24-b)
  • the third step the preparation of 2-(4-((6-chloropyridin-3-yl)oxy)piperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (24-c)
  • the fourth step the preparation of 5-((1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy)pyridin-2-ol (24-d)
  • the ninth step (S)-5-((1-(2-oxo-5-((1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy )pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine
  • (S)-5-((1-(2-oxo-5-((1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy )pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine Preparation of -3(2H)-one (24-i)
  • the first step the preparation of (S)-1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (25-a)
  • tert-butyl-1-(2-oxyl-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyridine-1(2H)- Propyl-2-yl)carbamate 25-b (350mg, 0.684mmol) was dissolved in dichloromethane (10mL), and dioxane hydrochloride (4M) was added with stirring.
  • the fifth step (S)-5-((1-(2-sulfoxyl-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyridine- 1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine-3( Preparation of 2H)-ketone (25-e)
  • the sixth step (S)-5-((1-(2-sulfoxyl-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)pyridine- Preparation of 1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one(25)
  • the third step the preparation of (S)-1-(3-(2-aminopropoxy)phenyl)-1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-2-one (26-c)
  • the fourth step (S)-5-((1-((2-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyridine- 4-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine-3( Preparation of 2H)-ketone (26-d)
  • the fifth step (S)-5-((1-((2-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyridine- Preparation of 4-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one) (26)
  • 6-chloropyridin-2-ol (1.0g, 7.69mmol), N-Boc-L-alaninol (1.35g, 7.69mmol) and triphenylphosphine (2.02g, 7.69mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (20 mL).
  • Diisopropyl azodicarboxylate (1.55 mg, 7.69 mmol) was added under argon replacement and stirring. After the addition was complete, the reaction was stirred overnight at room temperature.
  • the fourth step (S)-5-((1-((6-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyridine- 2-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine-3( Preparation of 2H)-ketone (27-d)
  • the fifth step (S)-5-((1-((6-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyridine- Preparation of 2-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one(27)
  • Example 28 (S)-5-((1-((3-fluoro-4-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyridine-2 -yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (28)
  • tert-butyl (S)-(1-((3-fluoro-4-iodopyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)carbamate (28-a) (250mg, 0.631mmol) and 2-(piperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (I-2) (249.9mg, 0.757mmol) were dissolved in toluene (30mL) and added under nitrogen displacement stirring Cesium carbonate (617.1mg, 1.893mmol), 2-bicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl (44.2mg, 0.095mmol) and chloro(2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-Di-isopropoxy-1,1'-biphenyl)(2-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (73.8 mg, 0.0
  • the third step (S)-1-((3-fluoro-4-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)oxy base) preparation of propane-2-amine (28-c)
  • the fourth step ((S)-5-((1-((3-fluoro-4-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyridine- 2-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine-3( Preparation of 2H)-ketone (28-d)
  • the fifth step (S)-5-((1-((3-fluoro-4-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyridine-2 Preparation of -yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (28)
  • tert-butyl (S)-(1-((5-bromothiazol-2-yl)oxy)propan-2-yl)carbamate (29-a, 150 mg, 0.445 mmol) was dissolved in 1 , 4-dioxane (10 mL). N,N'-dimethylethylenediamine (39.2 mg, 0.445 mmol) and cuprous iodide (8.46 mg, 0.0445 mmol) were added under argon replacement and stirring.
  • tert-butyl (S)-(1-(5-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)thiazole-2- (yl)oxy)propan-2-yl)carbamate (29-b, 50mg, 0.099mmol) was dissolved in dichloromethane (5mL), and 4M dioxane hydrochloride (2mL) was added with stirring.
  • the fourth step (S)-5-(1-(5-(2-oxyl-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)thiazole-2- Base)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine-3(2H)- Preparation of Ketones (29-d)
  • the fifth step (S)-5-((1-(5-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)thiazole-2- Base) oxygen) prop-2-yl) amino)-4-(trifluoromethyl)pyrazin-3(2H)-one (29)
  • the first step the preparation of 3-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-one (30-a)
  • the second step the preparation of 3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyridin-2(1H)-one (30-b)
  • 3-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-one (30-a, 1.5g, 12mmol) was dissolved in dichloromethane (10mL), triethylamine (3.1g, 24mmol) and tert Butyldimethylsilyl chloride (2.7 g, 18 mmol). The reaction solution was stirred and reacted at room temperature for 4 hours.
  • the third step tert-butyl (S)-(1-(3-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)propane- 2-yl) carbamate preparation (30-c)
  • the fourth step the preparation of tert-butyl (S)-(1-(3-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)propyl-2-yl)carbamate (30 -d)
  • tert-butyl (S)-(1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)propane-2 -yl)carbamate (30-c, 1.4g, 3.53mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15mL), and tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (4.24mL, 4.24mmol, 1M) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the fifth step the preparation of tert-butyl (S)-(1-(3-(chloromethyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)propyl-2-yl)carbamate (30 -e)
  • tert-butyl (S)-(1-(3-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)propyl-2-yl)carbamate (30-d, 800mg, 2.836mmol) was dissolved in dichloromethane (10mL), and thionyl chloride (674mg, 5.67mmol) was added. The reaction solution was stirred and reacted at room temperature for 4 hours.
  • the seventh step (S)-1-((1-(2-aminopropyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(5-(three Preparation of Fluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-2-one (30-g)
  • tert-butyl (S)-(1-(2-oxyl-3-((2-oxyl-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1 -yl)methyl)pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)carbamate (30-f, 65mg, 0.127mmol) was dissolved in dichloromethane (10mL), and hydrochloric acid was added under stirring Dioxane (2 mL, 4M).
  • the eighth step (S)-5-(1-(2-oxyl-3-(2-oxyl-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl) )methyl)pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)
  • the ninth step (S)-5-((1-(2-oxo-3-((2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl )methyl)pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (68)
  • the first step preparation of ethyl 6-chloro-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate (31-a)
  • 6-chloro-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid (2.0g, 11.56mmol) was dissolved in methanol (20mL), and thionyl chloride (10mL ). After the addition was complete, the reaction solution was stirred at 80° C. for 16 hours. The reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 6-chloro-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate (31-a, 1.8 g).
  • the second step the preparation of (S)-1-(2-(tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-6-chloro-2-oxyl-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (31-b)
  • the third step the preparation of (S)-1-(2-aminopropyl)-6-chloro-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (31-c)
  • the fourth step ethyl (S)-6-chloro-2-oxo-1-(2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethyl Preparation of silyl)ethoxy)methyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propyl)-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate (31-d)
  • the sixth step (S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-3-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl )pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (31)
  • Example 32 (S)-5-((1-(6-Chloro-2-oxo-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl )pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (32)
  • the first step the preparation of ethyl 2-chloro-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate (32-a)
  • the second step the preparation of (S)-1-(2-(tert-butoxycarbonyl) amino) propyl group)-2-chloro-6-oxygen-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester ( 32-b)
  • the sixth step (S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-5-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl )pyridin-1(2H)-yl)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one (32)
  • Second step Preparation of tert-butyl-(1-((2-chloropyridin-4-yl)oxy)propan-2-yl)carbamate (33-b)
  • ESI[M+H] + 497.2
  • the fourth step ((S)-5-((1-((2-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyridine -4-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine-3
  • the fifth step ((S)-5-((1-((2-(2-oxo-4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)pyridine -4-yl)oxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazine-3
  • the first step Preparation of ethyl 2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)oxazole-5-carboxylate (34-a)
  • the second step the preparation of 2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)oxazole-5-carbaldehyde (34-b)
  • the fourth step the preparation of 5-(2-nitropropyl)-2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)oxazole (34-d )
  • the fifth step the preparation of 1-(2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)oxazol-5-yl)propan-2-amine (34 -e)
  • the seventh step (S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-(2-(4-(5-trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl) Preparation of oxazol-5-yl)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one(34)
  • Example 35 4-(Trifluoromethyl)-5-(1-(2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)thiazole-5- yl)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-ones (35)
  • the first step the preparation of ethyl 5-formylthiazole-2-carboxylate (35-a)
  • the second step the preparation of ethyl 5-(1,3-dioxane-2-yl)thiazole-2-carboxylate (35-b)
  • ethyl 5-formylthiazole-2-carboxylate 35-a, 1.3g, 7.03mmol
  • ethylene glycol 2.90g, 24.6mmol
  • p-toluenesulfonic acid monohydrate 1.33g , 7.73mmol
  • the third step the preparation of 5-(1,3-dioxane-2-yl)thiazole-2-carboxylic acid (35-c)
  • Step 5 Preparation of 2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)thiazole-5-carbaldehyde (35-e)
  • Step 7 Preparation of (5-(2-nitropropyl)thiazol-2-yl)(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methanone (35-g)
  • the eighth step the preparation of (5-(2-aminopropyl)furan-2-yl)(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)methanone ( 35-h)
  • the ninth step 4-(trifluoromethyl)-5-(1-(2-(4-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)thiazole-5- Base) propan-2-yl)amino)-2-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one

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Abstract

涉及一种如式(I)所示的具有PARP7抑制作用的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，及其用途和制备方法。

Description

PARP7抑制剂及其应用 技术领域
本公开涉及医药领域，特别涉及一种具有PARP7抑制作用的化合物，其用途及制备方法。
背景技术
Poly-ADP-ribose polymerases(PARPs)是一个蛋白质家族，在人体内由17个不同成员组成，分别在不同的生物过程中起重要作用，其中包括炎症、病毒感染和肿瘤细胞应激。PARP家族按照催化活性可分为三类：多聚ADP-核糖化靶蛋白的polyPARPs(4个，包括PARP1，PARP2，PARP5a，PARP5b)，单ADP-核糖化靶蛋白的monoPARPs(12个，包括PARP3，PARP4，PARP6，PARP7，PARP8，PARP9，PARP10，PARP11，PARP12，PARP14，PARP15，PARP16)和无催化活性的PARP(1个，PARP13)。对PARP的研究大多集中在polyPARPs(PARP1，2，5a，and 5b)，特别是PARP1/2在DNA损伤修复中的作用研究最多。DNA损伤是指在DNA复制过程中发生的DNA核苷酸序列永久性改变，并导致遗传特征改变的现象。假如DNA损伤或遗传信息的异常改变不能更正，就会影响细胞的功能或生存。DNA损伤的修复是程序化的，有序的、多阶段、多种因子参与的精准过程，而PARP是DNA修复过程中的重要蛋白，参与了包括DNA修复、基因组稳定性维持等在内的一系列重要细胞过程。PARP抑制剂已有多个成药：niraparib和talazoparib靶向PARP1和PARP2；olaparib和rucaparib靶向PARP1、PARP2和PARP3，而且以AstraZeneca研发的PARP1/2抑制剂为代表的olaparib(First-in-Class)已成为抗癌疗效显著的重磅药，而且适应症可以通过联合用药逐渐拓展。
对单ADP-核糖化靶蛋白的monoPARPs研究相对较少。如上所述，PARP家族中的大部分成员(12个)是monoPARPs，近年来对monoPARPs研究发现PARP7在免疫，癌症中有重要作用。其中，研究提示PARP7是AHR的靶基因之一，PARP7是调节AHR活动的负反馈回路的一部分，而AHR可调节免疫功能、炎症等，并在癌症中发挥作用。可以被癌症相关应激诱导，如烟草中的有害化学物质等。通过对和吸烟存在强相关性的肺癌，食管癌和头颈癌的深入研究发现PARP7所处的基因位点有扩增和高表达。研究发现PARP7在肿瘤细胞中过度活跃，许多癌细胞都依赖PARP7实现细胞存活，且有研究表明PARP7可使癌细胞能够逃避免疫系统免疫攻击。而抑制PARP7可有效抑制癌细胞的生长、恢复干扰素信号传导并逆转免疫抑制。在几种癌症模型中，PARP7抑制剂都表现出持久的肿瘤生长抑制作用以及干扰素信号传导恢复的作用。综上所述，PARP7在癌症以及免疫应答中发挥重要作用，是潜在的理想癌症靶点。由于早前的研究缺乏PARP7选择性的化学探针，因此大多采用基因手段揭示PARP7的功能，所以不能区分酶学活性和整个蛋白及相互关系。另外，早前没有成熟的高通量在靶活性筛选测试手段也阻碍了相应的针对PARP7靶点的药物研发。鉴于近年来PARP7相关研究结果的陆续报道，PARP7成为了比较理想的抗癌靶点。因此，及时地研究开发新的安全有效的PARP7抑制剂具有重要意义。另外，如上所述，除了在肿瘤中发挥重要作用之外，PARP7还在免疫，炎症，病毒感染等疾病也起关键作用，所以，PARP7抑制剂除了有抗癌作用外，还预期在免疫，炎症，病毒感染等其他疾病具有潜在的应用价值。
发明内容
本公开的目的在于提供一种具有PARP7抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐。
具体地，本公开提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，具有式(I)所示结构：
Figure PCTCN2022112746-appb-000001
其中，
X选自NH、O、S、亚砜、砜、或羰基；
Y选自CH 2、NH、O、S或化学单键；
Z选自CH 2、NH、O、S、羰基或化学单键；
V选自CH或N；
W选自CH 2或羰基；
M选自CH 2或羰基；优选地，M为CH 2；
U、T分别独立地选自CH或N；
n选自1或2；
R 1、R 2分别独立选自H、D、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基砜基、C1-C3烷基亚砜基、卤素或氰基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R 3选自H、D、C1-C6烷基，C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C9环烷基、3-9元杂环基、5-6元杂环芳基或苯基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C9环烷基、3-9元杂环基、5-6元杂环芳基、苯基可被一个或多个R取代；
R 4、R 5分别独立地选自H、D、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C9环烷基、3-9元杂环基、5-6元杂环芳基、苯基，-NR 10R 11、-OR 7、-SR 7、-S(O)R 7、-S(O) 2R 7、-C(O)R 7，所述R 7、R 10、R 11、C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C9环烷基、3-9元杂环基、5-6元杂环芳基、苯基可被一个或多个R取代；
所述R选自卤素、羟基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、C1-C3烷基、C3-C9环烷基、3-9元杂环基、5-6元杂环芳基、苯基、-NR 10R 11、-OR 7、-SR 7、-S(O)R 7、-S(O) 2R 7、-C(O)R 7；
R 6选自H、D、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、-NR 10R 11、-OR 7、-SR 7、-S(O)R 7、-S(O) 2R 7、-C(O)R 7，所述R 7、R 10、R 11、C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、可被一个或多个卤素、羟基、酯基、酰胺基、磺酰胺基取代；
R 7、R 10、R 11分别独立地选自H、C1-C6烷基，C1-C5卤代烷基，C3-C6环烷基；
R 8、R 9分别独立地选自H、D、卤素、羟基、氨基、酰胺基、酯基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷基砜基或C1-C3烷基亚砜基、氰基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个卤素取代；
A环为5-7元含N、O或S原子的饱和或不饱和杂环。
优选地，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，具有式(Ia)所示结构：
Figure PCTCN2022112746-appb-000002
其中，X、Y、Z、V、W、U、T、n、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、A环各自定义同式(I)化合物；
优选地，A环为5-7元含N、O或S原子的不饱和杂环。
优选地，X选自NH。
优选地，Y选自CH 2、O、S或化学单键。
优选地，Z选自O、羰基或化学单键。
优选地，R 1和R 2和分别独立选自H、D、卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙基、异丙基、环丙基、甲硫基、甲砜基、甲亚砜基。
优选地，R 1选自三氟甲基。
优选地，R 2选自H。
优选地R 3为C1-C6烷基。
优选地R 3为甲基、乙基、丙基、异丙基。
优选地R 3为甲基。
优选地R 4、R 5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I。
优选地R 4、R 5分别独立地选自H、F。
优选地R 4、R 5均为H。
优选地，R 3和R 4可分别与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环，所形成的环任选地被一个或 多个卤素、羟基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、C1-C3烷基、C3-C9环烷基、3-9元杂环基、5-6元杂环芳基、苯基、-NR 10R 11、-OR 7、-SR 7、-S(O)R 7、-S(O) 2R 7、-C(O)R 7取代。
优选地，式(I)或式(Ia)中所示
Figure PCTCN2022112746-appb-000003
选自以下基团：-NHCH(CH 3)CH 2-、-NHCH(CH 3)CH 2O-、-NHCH(CH 3)CH 2S-、-NHCH(CH 3)CH 2CH 2-、-NHCH(CH 3)CH 2NH-、-NHCH(CH 3)CH 2F-。
优选地，R 6选自H、D、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C6环烷基、含有至少一个O、N或S杂原子4-6元杂环基、-NR 10R 11、-OR 7、-SR 7、-S(O)R 7、-S(O) 2R 7、-C(O)R 7，所述R 7、R 10、R 11、C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、可被一个或多个卤素、羟基、酯基、酰胺基、磺酰胺基取代。
优选地，R 6选自H、D、卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙基、异丙基、环丙基、甲硫基、甲砜基或甲亚砜基。
优选地，R 6选自三氟甲基。
优选地，式(I)所示
Figure PCTCN2022112746-appb-000004
选自以下基团：
Figure PCTCN2022112746-appb-000005
Figure PCTCN2022112746-appb-000006
优选地，式(Ia)所示
Figure PCTCN2022112746-appb-000007
选自以下基团：
Figure PCTCN2022112746-appb-000008
Figure PCTCN2022112746-appb-000009
其中，R 6定义同前。
优选地，A环选自：
Figure PCTCN2022112746-appb-000010
Figure PCTCN2022112746-appb-000011
优选地，A环选自：
Figure PCTCN2022112746-appb-000012
优选地，A环选自：
Figure PCTCN2022112746-appb-000013
优选地，A环选自：
Figure PCTCN2022112746-appb-000014
优选地，A环选自：
Figure PCTCN2022112746-appb-000015
优选地，A环选自：
Figure PCTCN2022112746-appb-000016
R 8、R 9分别独立地选自H、D、卤素、羟基、氨基、酰胺基、酯基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷基砜基或C1-C3烷基亚砜基、氰基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个卤素取代。
优选地，R 8、R 9分别独立地选自H、D、卤素、羟基、氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙基、环丙基、异丙基、甲硫基、甲氨基、酰胺基、酯基、甲基砜、甲基亚砜。
优选地，R 8、R 9分别独立地选自H、D、F、Cl、Br、甲基。
优选地，R 8、R 9分别独立地选自H、F、Cl、甲基。
优选地，本公开化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，具有式(II)、(III)或(IV)所示结构：
Figure PCTCN2022112746-appb-000017
优选地，本公开的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，具有式(IIa)、(IIIa)或(IVa)所示结构：
Figure PCTCN2022112746-appb-000018
Figure PCTCN2022112746-appb-000019
优选地，本公开的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，具有式(IIb)、(IIIb)或(IVb)所示结构：
Figure PCTCN2022112746-appb-000020
其中，
R 1、R 6、Y、T、U、V、W、M的定义与权利要求1中的定义相同。
本公开还提供下列化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药：
Figure PCTCN2022112746-appb-000021
Figure PCTCN2022112746-appb-000022
Figure PCTCN2022112746-appb-000023
Figure PCTCN2022112746-appb-000024
本公开还提供一种药物组合物，所述组合物包含前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药和药学上可接受的辅料。
本公开还提供前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药、前述药物组合物在制备治疗患者的由PARP介导的病症的药物中的应用。
本公开还提供前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药、前述药物组合物在制备PARP抑制剂中的应用。
本公开还提供前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药、前述药物组合物在制备PARP7抑制剂中的应用。
本公开还提供一种抑制有需要的患者中的PARP的方法，所述方法包含向所述患者施用根据前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药。
本公开还提供一种抑制生物样品中的PARP的方法，其包含使所述生物样品与前述任一种化合物、其药学上可接受的盐接触、立体异构体、溶剂合物或其前药。
本公开还提供一种用于治疗有需要的患者的由PARP介导的病症的方法，其包含向所述患者施用根据前述任一种化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药。
优选地，所述由PARP介导的病症包括但不限于肿瘤、免疫性疾病、炎性疾病、病毒感染中的一种或多种。
具体实施方式
根据本公开的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本公开上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
定义
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本公开的范围之内。
本公开化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“C 1-C 6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“C 3-C 6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“被取代的”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R n)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1-5个R所取代，则所述基团可以任选地至多被5个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产 生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2_二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、2，2-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本公开优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、稀基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“环烷基”饱和烃体系，无杂原子，无双键，可为单环、并环、桥环、或螺环。术语“C3-C9环烷基”的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，可为单环、并环、桥环、或螺环，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1-4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、环庚基、1，4-二氮杂环庚基、吡喃基等，优选吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、环庚基、1，4-二氮杂环庚基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括
Figure PCTCN2022112746-appb-000025
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、氰基、硝基、氯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的pai电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和茶基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、琉基、氢基，硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁哇基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更有选吡唑基、吡咯基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022112746-appb-000026
Figure PCTCN2022112746-appb-000027
等。
Figure PCTCN2022112746-appb-000028
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、氢基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、氢基、硝基、氯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环垸硫基、羧基或羧酸酯基。
“烷硫基-烷基”指烷硫基与烷基相连，其中烷基和烷硫基如上所定义。
“烷基氨基羰基”指(烷基)-N-C(O)-，其中烷基的定义如上所述。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基，其中烷硫基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、氢基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、氰基、硝基、酚基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C＝(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氢基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺
“DCE”指1，2二氯乙烷。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“cbz-cr指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯
“Dppf”指1，1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc) 3”指三乙酰氧基硼氢化钠。“SEM”指(三甲基硅)乙氧基甲基。“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本公开所述的氢原子均可被其同位素氘所取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
Figure PCTCN2022112746-appb-000029
是指化学键连接处。
结构式中两个C原子之间的
Figure PCTCN2022112746-appb-000030
是指化合物的立体结构不明确，例如，
Figure PCTCN2022112746-appb-000031
结构中哌啶酮3号C原子和4号C原子之间的
Figure PCTCN2022112746-appb-000032
表示立体构型不明确。
药物或药物组合物
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有，与合理利益/风险比相称的，过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本公开的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本公开的药物或药物组合物可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如，含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的非-毒性药学可接受的载体的剂量单位配制剂施用。通常希望使用口服途径。所述活性试剂可以经口地以胶囊、片剂等形式(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition)施用。
对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可以与非-毒性的、药学可接受的辅料如粘结剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其它还原性和非-还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡、等。对于以液体形式的口服给药，所述药物组分可以与非-毒性、药学可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如，扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如，p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、桔酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定所述剂型。
包含作为活性化合物的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含作为活性化合物的式I化合物的本公开的所述组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)构建的。用于口服给药的液体的制剂可以采取例如溶液，糖浆剂，乳液或混悬液的形式或者它们可以呈现为在使用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以适宜地配制以使活性化合物受控或延迟地释放。
本公开的药物或药物组合物可以经肠胃外递送，即，通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用，通过直接注射，经例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现，例如在具有添加的保藏剂的安瓿瓶或多-剂量容器中。所述组合物可以采用赋形剂(excipient)的形状，在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式在使用前用适宜的载体(例如无菌无热原水)重构。
本公开的药物或药物组合物还可以配制用于直肠给药，例如呈栓剂或保留灌肠(例如，包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。
术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。
术语“减少”、“抑制”、“减轻”或“减小”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖的变量(例如，年龄、免疫系统健康等)、疾病或病，以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些对照在本领域中是已知的并且在本文中讨论，并且可以是例如在药物或药物组合施用之前或没有施用时的受试者的状况，或在药物组合的情况下，可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进行比较。
术语“赋形剂”在本文中用于包括可以包含在微粒中或其上的不是治疗或生物活性化合物的任何其它化合物。因此，赋形剂应当是药学上或生物学上可接受的或相关的，例如赋形剂通常对受试者无毒性。“赋形剂”包括单一的这种化合物，并且还旨在包括多种化合物。
术语“药物组合物”意指包含本公开所述化合物或其药学上可接受的盐，以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括但不限于：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。
用途和治疗方法
术语“患者”、“对象”、“个体”等等在本文中可交换使用，并指的是服从本文描述方法的任何动物或其细胞，不论是体外或原位。在一些非限制性实施方式中，患者、对象或个体为人。
根据本公开的方法，化合物或组合物可使用有效治疗与PARP相关的疾病或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。
本公开涉及一种抑制生物样品中的PARP的方法，其包含使所述生物样品与本公开的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。生物样品中的酶的抑制可用于达成本领域的技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)生物分析、基因表达研究和生物目标鉴别。
本公开的抑制患者中的PARP的方法，其包含向所述患者施用本公开的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
所提供的化合物为PARP抑制剂，包括但不限于PARP7抑制剂，因此可用于治疗一种或多种与PARP活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本公开提供了一种用于治疗PARP介导的病症的方 法，其包含向有需要的患者施用本公开的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用，术语“PARP介导”的病症、疾病和/或病状如本文所用意指已知PARP或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本公开的另一实施例涉及治疗已知PARP或其突变体起作用的一种或多种疾病或减轻其严重程度。
本公开提供了一种用于治疗一种或多种病症、疾病和/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状为增生性疾病，例如癌症、炎性病症或病毒感染。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗癌症或另一增生性病症的方法，其包含向患有癌症或另一增生性病症的患者施用本公开的化合物或组合物。在某些实施例中，所述治疗癌症或另一增生性病症的方法包含向哺乳动物施用本公开的化合物和组合物。在某些实施例中，哺乳动物为人。
如本文所用，术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指抑制癌细胞的生长、分裂、成熟或存活，和/或通过细胞毒性、养分耗尽或诱发细胞凋亡引起癌细胞死亡，个别地或整体上与其它癌细胞一起。
含有增殖受本文所述的化合物和组合物抑制且本文所述的方法适用的癌细胞的组织的实例包括(但不限于)乳腺、前列腺、大脑、血液、骨髓、肝脏、胰腺、表皮、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、副甲状腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾脏、头部、颈部、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、咽喉、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。
通过本公开的化合物或组合物治疗的癌症为黑素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结肠癌。在某些实施例中，癌症为原发性渗出性淋巴瘤(PEL)。
本公开的化合物可用于治疗选自以下的增生性疾病：大脑、肾脏、肝脏、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌瘤、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、MYD88驱动的病症、DLBCL、ABC DLBCL、IL-1驱动的病症、和缓性或惰性多发性骨髓瘤或白血病。
本公开所述的癌症包括(但不限于)白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病或非霍奇金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链病和实体瘤，例如肉瘤和癌瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性瘤、威尔姆斯瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
在一些具体实施例中，癌症为神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。
在一些具体实施例中，癌症为听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低度星形细胞瘤、III级-多形性星形细胞瘤或IV级-成胶质细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性神经胶质瘤、视神经神经胶质瘤、室管膜下室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原发性神经外胚层(PNET)瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症为在儿童中比成年人中更常见的类型，例如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛细胞性星形细胞瘤(JPA)、成神经管细胞瘤、视神经神经胶质瘤、松果体肿瘤、原发性神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施例中，患者为成人患者。在一些实施例中，患者为儿童或儿科患者。
在另一具体实施例中，癌症包括(但不限于)：间皮瘤、肝胆(肝和胆管)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和十二指肠)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上 腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或上述癌症中的一或多种的组合。
在一些具体实施例中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫浆液性乳头状癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝细胞瘤；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；多形性甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰管癌或胰腺癌；胃肠道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。
术语“原发性肿瘤”是和继发性肿瘤相对而言的，原发肿瘤是指肿瘤，首先出现在某一个部位如肺、肝、肠、头部，或者是皮肤等，可以称之为原发性肺癌、原发性肝癌、原发性肠癌等。
术语“炎性疾病”包括所述自身免疫、过敏性病症和炎性病症，例如选自关节炎，强直性脊柱炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，胃炎，胰腺炎，克罗恩氏病，乳糜泻，多发性硬化，全身性红斑狼疮，类风湿性关节炎，风湿热，痛风，器官或移植排斥，急性或慢性移植物抗宿主病，慢性同种异体移植物排斥，贝切特氏病，葡萄膜炎，牛皮癣，皮炎，特异性皮炎，皮肌炎，重症肌无力，格雷夫氏病，桥本甲状腺炎，斯耶格伦综合征，和起泡病症(例如寻常天疱疮)，抗体介导的脉管炎综合征，包括ANCA-相关的血管炎，紫癜，和免疫复合血管炎(癌症或感染一期或二期)。所述过敏性病症可尤其选自接触性皮炎，乳糜泻，哮喘，对屋尘螨的超敏性，花粉和相关的过敏原，铍中毒。所述呼吸病症可尤其选自哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纤维化，肺水肿，肺栓塞，肺炎，肺肉瘤病，硅肺病，肺纤维化，呼吸衰竭，急性呼吸窘迫综合征，原发性肺动脉高压和肺气肿等。
术语“病毒感染”包括但不限于逆转录病毒感染、肝炎病毒感染、COVID-19新冠病毒感染，寨卡病毒感染，登革病毒感染等。
联合治疗方法
本公开提供了使用如本公开所述的化合物与其他治疗药物的联合疗法。本公开所用的“联合疗法”一词包括以顺序方式施用这些药剂，即其中每种治疗剂在不同时间施用，以及施用这些治疗剂，或至少二种药剂，基本上同时进行。每种试剂的顺序，或基本上同时给药，可受任何适当途径的影响，包括，但不限于，口服途径、静脉内途径、肌肉内、皮下途径，以及通过黏膜组织的直接吸收。药剂可以通过相同的途径或不同的途径来施用。例如，可以口服给予第一药剂，而以静脉内施用第二药剂。此外，选择的组合剂可通过静脉内注射施用，而组合的其它药剂可以口服给药。或者，例如，可以通过静脉内或皮下注射施用二种或更多种药剂。
实施例
下面参照实施例进一步阐释本公开。对本公开的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本公开限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据本申请说明书的教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本公开的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本公开的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
仪器和试剂：
NMR：Agilent 400MR DD2核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS：Agilent 1260 Infinity II-InfinityLab LC/MSD质谱仪。
HPLC：Agilent 1260 Infinity II高压液相色谱仪(Sunfire C18 5um 150 x 4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板：HSGF254硅胶板(烟台江友硅胶开发有限公司)，规格0.9mm-1mm。
TLC硅胶板：GF254硅胶板(于成化工(上海)有限公司)，规格0.2mm＝0.25mm。
柱层析：载体300-400目硅胶(青岛海浪硅胶干燥剂有限公司)，Flash柱(艾杰尔飞诺美Claricep Flash无定形硅胶纯化柱)。
试剂：1，1-环丙基二甲酸单甲酯，1，1-环丙烷二甲醇和Pd/C(上海皓鸿生物医药科技有限公司)，4N盐酸二氧六环溶液(上海凯曼化工科技有限公司)，其他试剂和起始原料均购自上海毕得试剂公司，或采用本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本公开的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
Figure PCTCN2022112746-appb-000033
Figure PCTCN2022112746-appb-000034
中间体的合成
中间体I-1：5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成
Figure PCTCN2022112746-appb-000035
第一步：4，5-二溴-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(I-1a)
在0℃，氮气保护条件下，向搅拌的4，5-二溴吡啶-3(2H)-酮(40g，157.55mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中分批加入氢化钠(9.45g，236mol，纯度60％)。将得到的溶液在室温下继续搅拌0.5h后，再将反应液冷却至0℃，逐滴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(28.89g，173.31mmol)。反应混合物升至室温并继续搅拌2h后，加入250mL水淬灭。所得反应混合溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次250mL，并合并的有机相萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到化合物4，5-二溴-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1a)(63.38g)。ESI[M+Na] +＝407.0，ESI[2M+Na] +＝791.0
第二步：4-溴-5-氯-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(I-1b)
在搅拌下，向4，5-二溴-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1a)(63.38g，164.99mmol)的N-甲基吡咯烷酮(250mL)溶液中加入氯化锂(6.99g，164.99mol)。所得溶液加热至95℃，并搅拌4h后，将反应液冷却至室温，并中加入250mL水淬灭。所得反应混合溶液用3×250mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。有机层用3×250mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。粗品通过Flash色谱柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50)，得到化合物4-溴-5-氯-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1b)(38.96g，收率69.51％)。ESI[2M+Na] +＝701.1
第三步：5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(I-1)
室温下，向4-溴-5-氯-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1b)(38.96g，114.69mmol)的N-甲基吡咯烷酮(250mL)溶液中加入碘化亚酮(4.37g，22.90mmol)，然后逐滴加入化合物2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯66.10g，344.07mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌2小时。加入250mL水淬灭反应，并用3×250mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用3×250mL盐水洗涤，经 无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。粗品通过flash柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100)，得到化合物5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(24.01g，收率63.67％)。ESI[M+Na] +＝351.1，ESI[2M+Na] +＝679.0
中间体I-2：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐
Figure PCTCN2022112746-appb-000036
第一步：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-2a)
将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1825mg，10mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1862mg，10mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30ml)，加入碳酸钾(2764mg，20mmol)，80℃反应1小时。加入水(100ml)，过滤收集固体，真空干燥得目标产物4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-2a)(2.9g，收率87％)。
第二步：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐的制备(I-2)
将4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-2a)(332mg，1mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(5ml)中，室温反应2小时。过滤反应液，用石油醚洗涤固体得目标产物2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(I-2)(289mg，收率94％)。ESI[M+H] +＝233.1， 1H NMR(400MHz，dmso)δ9.48(s，2H)，8.78(s，2H)，4.06(s，4H)，3.18(s，4H).
中间体I-3：(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯
Figure PCTCN2022112746-appb-000037
将(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1751mg，10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入4-二甲氨基吡啶(1833mg，15mmol)，冷却至0℃，将对甲苯磺酰氯(2097mg，11mmol)溶于二氯甲烷(10m)后滴加入烧瓶，室温反应2小时。用纯水洗涤有机相2次，食盐水洗涤1次，使用无水硫酸镁干燥有机相，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚)得目标产物(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3)(2.1g，收率65％)。ESI[M+H-56]＝274.1，ESI[M+H-100] +＝230.1，ESI[2M+H] +＝659.4
中间体I-4：(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2022112746-appb-000038
取咪唑(1184mg，17.4mmol)和三苯基磷(4561mg，17.4mmol)在氮气保护下溶于四氢呋喃(25ml)中，控制温度于0℃，在该温度下分批次加入碘(4.8g，18.9mmol)，加入完毕后于0℃搅拌30分钟，将(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2537mg，14.5mmol)溶于四氢呋喃(8ml)中，于0℃下缓慢加入上述混合液中，完毕后于0℃反应4h，之后转至室温反应6h。反应完成后加入60ml乙酸乙酯于混合液中，过滤，用饱和的硫代硫酸钠(30ml*3)洗涤滤液，然后再使用饱和氯化钠溶液(30ml*3)洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩之后Flash柱得目标产物(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-4)(2090mg，收率50.6％)。ESI[M+H-56] +＝230.0，ESI[2M+H] +＝571.3
中间体I-5：1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪
Figure PCTCN2022112746-appb-000039
第一步：4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-5a)
室温下，将1-溴-4-(三氟甲基)苯(5.0g，22.2mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.36g，22.2mmol)和碳酸铯(21.7g，66.6mmol)溶于1，4-二氧六环(150mL)和乙酸乙酯(150mL)中。氩气置换搅拌条件下加入醋酸钯(498mg，2.22mmol)和1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(1.38g，2.22mmol)。加料完毕后，反应液100℃搅拌过夜。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经过柱机纯化(PE∶EA＝2∶1)得到4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-5a)(5.5g，收率：75.3％)。ESI[M+H] +＝331.1
第二步：1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪的制备(I-5)
室温下，将4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-5a)(1.0g，3.03mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M，3mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，TLC板显示原料消失，反应完毕，反应液减压浓缩得到(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪(I-5)(850mg，粗品)。ESI[M+H] +＝231.1
中间体I-6：1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪
Figure PCTCN2022112746-appb-000040
第一步：4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-6a)
室温下，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(2.0g，11.0mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.04g，11.0mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，搅拌条件下加入碳酸钾(4.55g，33.0mmol)。加料完毕后，反应液95℃搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-6a)(3.5g，收率：96.4％)。ESI[M+H] +＝332.1
第二步：1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪的制备(I-6)
室温下，将(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-6a)(3.5g，10.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(I-6)(3.0g，粗品)。ESD[M+H] +＝232.0
中间体I-7：6-(哌嗪-1-基)烟腈
Figure PCTCN2022112746-appb-000041
第一步：4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-7a)
将N-Boc-哌嗪(100mg，1M)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入6-氯-3-氰基吡啶(75mg，1M)和碳酸钾(148mg，2M)在80℃中搅拌1小时。在反应混合物中滴入水溶液(10毫升)。水层用乙酸乙酯(7mL×3)萃取。混合的有机层用盐水洗涤(10mLx2)，用无水硫酸钠干燥并过滤。有机层在减压条件下进行浓缩，得到粗产品4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-7a)(190mg，纯度80％，收率98.18％)。ESI[M+H] +＝289.20
第二步：6-(哌嗪-1-基)烟腈的制备(I-7)
4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-7a)(190mg，80％纯度，1M)溶于DCM(2mL) 中的溶液，在0℃下，随后逐滴添加三氟乙酸(2mL)。反应混合物在25℃下搅拌1小时。反应完全后，在真空下浓缩所得混合物，得到化合物6-(哌嗪-1-基)烟腈(I-7)(120mg，纯度80％，收率96.75％)。ESI[M+H] +＝189.20
中间体I-8：1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(I-8)
Figure PCTCN2022112746-appb-000042
室温下，将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.0g，5.48mmol)，哌嗪-2-酮(548mg，5.48mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，搅拌条件下加入碳酸钾(1.51g，11.0mmol)。加料完毕后，反应液95℃搅拌4小时。反应液用水(100mL)淬灭，过滤得到1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8)(1.2g，收率88.9％)。ESI[M+H] +＝247.0
实施例1：(S)-5-((1-((4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(1)
Figure PCTCN2022112746-appb-000043
第一步：1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(I-8)
室温下，将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.0g，5.48mmol)，哌嗪-2-酮(548mg，5.48mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，搅拌条件下加入碳酸钾(1.51g，11.0mmol)。加料完毕后，反应液95℃搅拌4小时。反应液用水(100mL)淬灭，过滤得到1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8)(1.2g，收率88.9％)。ESI[M+H] +＝247.0
第二步：叔丁基(S)-(1-((4-溴吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(1-a)
冰浴下，将4-溴-2-羟基吡啶(1g，5.75mmol)，N-Boc-L-丙氨醇(1.31g，7.48mmol)和三苯基磷(1.96g，7.58mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.31g，7.48mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(10mL)稀释，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基(S)-(1-((4-溴吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(30.0mg，收率：15.7％)和化合物叔丁基(S)-(1-(4-溴-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(1-a)(300.0mg，收率：15.7％)。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.96(d，J＝5.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，6.97(d，J＝1.6Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.25(dd，J＝4.8，1.7Hz，2H)，4.08(d，J＝13.8Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H).
第三步：叔丁基(S)-(1-((4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(1-b)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((4-溴吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1-a)(300mg，0.906mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8)(210mg，0.906mmol)和碳酸钾(375mg，2.718mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(15.9mg，0.181mmol)和碘化亚铜(34.4mg，0.181mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基-(1-((4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1-b)(200mg，收率：44.5％)。ESI[M+H] +＝497.3
第四步：(S)-1-(2-(2-氨基丙氧基)吡啶-4-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐 酸盐的制备(1-c)
室温下，将叔丁基-(1-((4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1-b)(200mg，0.403mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(2-(2-氨基丙氧基)吡啶-4-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(1-c)(200mg，粗品)，ESI[M+H] +＝397.1
第五步：(S)-5-((1-((4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(1-d)
室温下，将(S)-1-(2-(2-氨基丙氧基)吡啶-4-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(1-c)(200mg，0.505mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(496mg，1.515mmol)和三乙胺(153.3mg，1.515mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化得(S)-5-((1-((4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1-d)(60mg，收率17.3％)。
第六步：(S)-5-((1-((4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(1)
室温下，将(S)-5-((1-((4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1-d)(60mg，0.087mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-((4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1)(25.48mg，收率52.4％)。ESI[M+H] +＝559.1， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.27(s，1H)，8.59(s，2H)，8.17(d，J＝5.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.14(d，J＝5.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.30(s，1H)，4.68(s，2H)，4.64-4.55(m，1H)，4.41(d，J＝9.2Hz，1H)，4.24(d，J＝23.8Hz，3H)，3.92(s，2H)，1.42(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例2：(S)-5-((1-(4-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(4H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(2)
Figure PCTCN2022112746-appb-000044
第一步：4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯的制备(2-a)
冰浴下，将甲酸乙酯(23.6mL，292mmol)缓慢加到溶有叔丁醇钾(6.06g，54.0mmol)的四氢呋喃(50mL)中。反应液搅拌15分钟后，把提前冷却到0℃溶有2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(5g，27.0mmol)四氢呋喃(45mL)溶液缓慢加到上述溶液中。加料完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应液用盐酸(1M，80mL)淬灭，乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取。有机相干燥，过滤减压浓缩并用柱色谱纯化得到4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(2-a)(320mg，收率7.05％)。ESI[M+H] +＝169.2
第二步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备(2-b)
室温下，将4-氧代-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(2-a)(300mg，1.79mmol)和(S)-(1-氨基丙烷-2-基)氨 基甲酸叔丁酯(470mg，2.7mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液90℃搅拌6小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(2-b)(270mg，收率：47.4％)。ESI[M+H] +325.0
第三步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸的制备(2-c)
室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(2-b)(270mg，0.833mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，搅拌条件下加入水和氢氧化锂(175mg，4.17mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌2小时。反应液用盐酸调至PH＝6～7，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相用盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(2-c)(300mg)。ESI[M+H] +＝297.0
第四步：叔丁基(S)-(1-(4-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(4H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(2-d)
室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(2-c)(300mg，10.1mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(234mg，10.1mmol)和HATU(768mg，20.2mmol)和二异丙基乙胺(391mg，30.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加料完毕后，反应液室温搅拌3小时。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。粗品经硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得叔丁基(S)-(1-(4-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(4H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(2-d)(130mg，收率：25.2％)。ESI[M+H] +＝511.1
第五步：(S)-1-(2-氨基丙基)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4(1H)-酮的制备(2-e)
室温下，将叔丁基(S)-(1-(4-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(4H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(2-d)(130mg，0.254mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(2-氨基丙基)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4(1H)-酮(2-e)(120mg，)。ESI[M+H] +＝411.6
第六步：(S)-5-((1-(4-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(4H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(2-f)
室温下，将(S)-1-(2-氨基丙基)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4(1H)-酮(2-e)(100mg，0.24mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(120mg，0.365mmol)和三乙胺(49mg，0.487mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌16小时。反应液减压浓缩并经硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到(S)-5-((1-(4-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(4H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(2-f)(50mg，收率29.58％)。ESI[M+H] +＝703.4
第七步：(S)-5-((1-(4-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(4H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(2)
室温下，将(S)-5-((1-(4-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(4H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(2-f)(50mg，0.071mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗品经TLC板纯化得到(S)-5-((1-(4-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(4H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(2)(11.13mg，收率：26.7％)。ESI[M+H] +＝573.3， 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.50(s，1H)，8.73(s，2H)，7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，6.56(d，J＝6.4Hz，1H)，6.15(d，J＝7.6Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.14(dd，J＝13.9，3.8Hz，1H)，4.04-3.87(m，4H)，3.83-3.70(m，3H)，3.51(s，1H)，3.18(s，2H)，1.23(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例3：5-(((2S)-1-(2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(3)
Figure PCTCN2022112746-appb-000045
第一步：2-羟基烟酸甲酯的制备(3-a)
室温下，将2-羟基烟酸(2.0g，14.33mmol)溶于甲醇(20mL)中，搅拌条件下加入二氯亚砜(10ml)。加料完毕后，反应液80℃搅拌16小时。反应液过滤，减压浓缩得到2-羟基烟酸甲酯(3-a)(1.8g)。ESI[M+H] +＝154.0
第二步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备(3-b)
冰浴下，将2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(3-a)(1.8g，11.7mmol)，(S)-(1-羟丙基-2-基)叔丁基氨基甲酸(2.04g，11.7mmol)和三苯基膦(3.06g，11.7mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。氩气置换搅拌条件下加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.36g，11.7mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应液旋出大部分四氢呋喃，粗品用乙酸乙酯(10mL)稀释。有机相用盐水(10mL)洗，粗品用过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(3-b)(600mg)。ESI[M+H] +＝311.1
第三步：1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-恶哌啶-3-羧酸甲酯的制备(3-c)
室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(3-b)(600mg，1.94mmol)溶于甲醇(20mL)中，氩气置换搅拌条件下加入钯碳(100mg，10％)。加料完毕后，反应液室温搅拌16小时在氢气条件下。反应液过滤减压浓缩得到1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-恶哌啶-3-羧酸甲酯(3-c)(158mg，收率26.0％)。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ4.85(d，J＝20.6Hz，1H)，3.92(d，J＝6.8Hz，1H)，3.73(d，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.64(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.05-2.77(m，2H)，2.58-2.33(m，2H)，2.20-2.06(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)，1.42(s，9H)，1.14(dd，J＝6.5，2.1Hz.3H).
第四步：1-((S)-2-氨丙基)-2-恶哌啶-3-羧酸甲酯的制备(3-d)
室温下，将1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-恶哌啶-3-羧酸甲酯(3-c)(158mg，0.503mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到1-((S)-2-氨丙基)-2-恶哌啶-3-羧酸甲酯(3-d)(130mg)。ESI[M+H] +＝215.1
第五步：2-氧代-1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)哌啶-3-羧酸甲酯的制备(3-e)
室温下，将1-((S)-2-氨丙基)-2-恶哌啶-3-羧酸甲酯(3-d)(130mg，0.607mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(300mg，0.911mmol)和三乙胺(184mg，1.82mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到2-氧代-1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)哌啶-3-羧酸甲酯(3-e)(65mg，收率：21.1％)。ESI[M+H] +＝507.6
第六步：2-氧基-1-((S)-2-((6-氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-3-羧酸的制备(3-f)
室温下，将甲基2-氧代-1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)哌啶-3-羧酸盐(3-e)(65mg，0.128mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸(12M，10mL)。加料完毕后，反应液50℃搅拌5小时。反应液减压浓缩， 粗品经硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得2-氧基-1-((S)-2-((6-氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-3-羧酸(3-f)(60.0mg)。
第七步：5-(2S)-1-(2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(3-g)
室温下，将2-氧基-1-((S)-2-((6-氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-3-羧酸(3-f)(60.0mg，0.122mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(28.3mg，0.122mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.366mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，氩气置换搅拌条件下加入HATU(46.4mg，0.122mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌2小时，反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到5-(2S)-1-(2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(3-g)(58mg，收率：67.4％)。
第八步：5-(((2S)-1-(2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(3)
室温下，将5-(2S)-1-(2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(3-g)(58mg，0.082mmol)溶于二氟甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得5-(((2S)-1-(2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(3)(18.7mg，收率：39.7％)。ESI[M+H] +＝577.2， 1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.60(s，2H)，7.96(d，J＝12.2Hz，1H)，4.33(d，J＝35.9Hz，1H)，4.03-3.84(m，5H)，3.66(dd，J＝14.9，6.4Hz，5H)，3.55-3.46(m，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.24-3.11(m，1H)，2.44(td，J＝8.5，5.5Hz，2H)，2.07-1.82(m，2H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例4：(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(4)
Figure PCTCN2022112746-appb-000046
第一步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备(4-a)
室温下，将6-羟基烟酸甲酯(2.00g，13.1mmol)和碳酸钾(5.43g，39.3mmol)溶于N，N-二甲基(10mL)。氩气置换搅拌条件下，把(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3)(4.32g，13.1mmol)加到上述溶液中。加料完毕后，反应液80℃搅拌16小时。反应液用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3x10mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品用过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4-a)(626mg，收率：15.4％)。ESI[M+H] +＝311.1
第二步：(S)-1-(2-氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备(4-b)
室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4-a)(626mg，2.01mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(2-氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4-b)(311mg)。ESI[M+H] +＝211.2.
第三步：(S)-6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备(4-c)
室温下，将(S)-1-(2-氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4-b)(311mg，1.26mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(414mg，1.26mmol)和三乙胺(382mg，3.78mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到(S)-6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4-c)(311mg，收率：41.8％)。ESI[M+H]+：503.2
第四步：(S)-6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸的制备(4-d)
室温下，将(S)-6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4-c)(112mg，0.222mmol)溶于盐酸(6N，10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌24小时。反应液减压浓缩得到(S)-6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(4-d)(60mg)。ESI[M+H]+＝＝359.0
第五步：(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(4)
室温下，将(S)-6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(4-d)(60mg，0.167mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(38.8mg，0.167mmol)和二异丙基乙胺(64.7mg，0.501mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，氩气置换搅拌条件下加入HATU(63.5mg，0.167mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌3小时。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(4)(23.68mg，收率：24.7％)。ESI[M+H] +＝573.3， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.55(s，1H)，8.58(s，2H)，7.74(d，J＝18.8Hz，2H)，7.42(d，J＝9.9Hz，1H)，6.62(d，J＝9.5Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.37(s，1H)，4.14-4.06(m，1H)，4.04-3.93(m，5H)，3.73-3.59(m，4H)，1.41(d，J＝6.1Hz，3H).
实施例5：5-(((2S)-1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(5)
Figure PCTCN2022112746-appb-000047
第一步：1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-恶哌啶-3-羧酸甲酯的制备(5-a)
室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(400mg，1.29mmol)溶于甲醇(20mL)中，氩气置换搅拌条件下加入钯碳(100mg)。加料完毕后，反应液室温搅拌16小时在氢气条件下。反应液过滤，减压浓缩得到1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-恶哌啶-3-羧酸甲酯(5-a)(326mg，收率：80.5％)。 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)，δ4.94(dd，J＝26.9，8.3Hz，1H)，4.00-3.75(m，2H)，3.73(d，J＝1.4Hz，3H)，3.70-3.65(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.09-2.79(m，2H)，2.56-2.34(m，2H)，2.19-2.07(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)，1.42(s，9H)，1.14(dd，J＝6.5，2.1Hz，3H).
第二步：1-((S)-2-氨基丙基)-6-恶哌啶-3-羧酸甲酯的制备(5-b)
室温下，将1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-恶哌啶-3-羧酸甲酯(5-a)(326mg，1.04mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到1-((S)-2-氨基丙基)-6-恶哌啶-3-羧酸甲酯(5-b)(300mg)。ESI[M+H] +＝215.0
第三步：6-氧代-1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)哌啶-3-羧酸甲酯的制备(5-c)
室温下，将1-((S)-2-氨基丙基)-6-恶哌啶-3-羧酸甲酯(5-b)(200mg，0.935mmol)，5-氯-4-(三 氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(459mg，1.40mmol)和三乙胺(189mg，1.87mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到6-氧代-1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)哌啶-3-羧酸甲酯(5-c)(150mg，收率：31.6％)。ESI[M+H] +＝507.2
第四步：6-氧代-1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)哌啶-3-羧酸的制备(5-d)
室温下，将6-氧代-1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)哌啶-3-羧酸甲酯(5-c)(150mg，0.296mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸(12M，10mL)。加料完毕后，反应液50℃搅拌5小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得6-氧代-1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)哌啶-3-羧酸(5-d)(62.0mg，收率：57.9％)。ESI[M+H] +＝363.1
第五步：5-(((2S)-1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(5)
室温下，将6-氧代-1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)哌啶-3-羧酸(5-d)(62.0mg，0.171mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(39.7mg，0.171mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.513mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，氩气置换搅拌条件下加入HATU(65.0mg，0.171mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌2小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经制备HPLC制备得到5-(((2S)-1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(5)(4.92mg，收率：0.050％)。ESI[M+H] +＝577.3， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.05(s，1H)，8.54(d，J＝14.7Hz，2H)，7.77(s，1H)，3.96(s，5H)，3.71(s，2H)，3.59(d，J＝3.5Hz，2H)，3.30(t，J＝21.5Hz，1H)，3.07(d，J＝24.8Hz，1H)，2.62-2.38(m，2H)，2.03(dd，J＝28.3，15.1Hz，3H)，1.35(s，5H).
实施例6：(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(6)
Figure PCTCN2022112746-appb-000048
第一步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸的制备(6-a)
室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4-a)(680mg，2.19mmol)溶于甲醇(10mL)和水(4mL)中，搅拌条件下加入水和氢氧化锂(184mg，4.38mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌2小时。反应液用盐酸调至pH＝6～7，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(6-a)(360mg)。ESI[M+H] +＝297.1
第二步：叔丁基(S)-(1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(6-b)
室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(6-a)(360mg，1.22mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-6)(282mg，1.22mmol)和HATU(464mg，1.22mmol)和二异丙基乙胺(472mg，3.66mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加料完毕后，反应液室温搅拌3小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。粗品经硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得叔丁基(S)-(1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(6-b)(150mg，收率：24.1％)。ESI[M+H] +＝510.1
第三步：(S)1-(2-氨基丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备(6-c)
室温下，将叔丁基(S)-1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1 (2H)-丙基-2-基)氨基甲酸酯(6-b)(150mg，0.295mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(2-氨基丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(6-c)(130mg，粗品)。ESI[M+H] +＝410.2
第四步：(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(6-d)
室温下，(S)-1-(2-氨基丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(6-c)(130mg，0.318mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(157mg，0.477mmol)和三乙胺(196.4mg，0.954mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(6-d)(30mg，收率：13.5％)。ESI[M+H] +＝702.3
第五步：(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(6)
室温下，将(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(6-d)(30mg，0.043mmo1)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(6)(11.03mg，收率：45.8％)，ESI[M+H] +＝572.1， 1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.45(s，1H)，7.73(d，J＝35.4Hz，3H)，7.44(d，J＝9.3Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.63(d，J＝9.3Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.62(d，J＝9.8Hz，1H)，5.24(d，J＝10.0Hz，1H)，4.42(s，1H)，4.16(s，1H)，3.98(s，1H)，3.76(s，6H)，1.42(s，3H).
实施例7：(S)-5-((1-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(7)
Figure PCTCN2022112746-appb-000049
第一步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯的制备(7-a)
室温下，将2-羟基吡啶-4-羧酸甲酯(2.00g，13.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入碳酸钾(5.43g，39.3mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3)(4.32g，13.1mmol)。加料完毕后，反应液80℃搅拌16小时。反应液加水(10ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相合并减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯(7-a)(300mg，收率：7.40％)。ESI[M+H] +＝311.0
第二步：(S)-1-(2-氨基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯的制备(7-b)
室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯(7-a)(300mg，0.966mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(2-氨基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯(7-b)(200mg)。ESI[M+H]+＝＝211.23.
第三步：(S)-2-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯的制备(7-c)
室温下，将(S)-1-(2-氨基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯(7-b)(200mg，0.811mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(266mg，0.811mmol)和三乙胺(164mg，1.62mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到(S)-2-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯(7-c)(100mg，收率：21.0％)。ESI[M+H]+＝＝503.3
第四步：(S)-2-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，2-二氢吡啶-4-羧酸的制备(7-d)
室温下，将(S)-2-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯(7-c)(100mg，0.199mmol)溶于甲醇(2mL)和水H 2O(2mL)中，搅拌条件下加入水和氢氧化锂(16.7mg，0.398mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌2小时。反应液用盐酸调至pH＝6-7，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相用盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(S)-2-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，2-二氢吡啶-4-羧酸(7-d)(92mg，收率：94.8％)。ESI[M+H] +＝489.2
第五步：(S)-5-((1-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(7-e)
室温下，将(S)-2-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，2-二氢吡啶-4-羧酸(7-d)(90mg，0.184mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-5)(49.0mg，0.184mmol)和二异丙基乙胺(71.3mg，0.552mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，氩气置换搅拌条件下加入HATU(69.9mg，0.184mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌3小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(7-e)(78mg，收率：60.5％)。ESI[M+H] +＝701.1
第六步：(S)-5-((1-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(7)
室温下，将(S)-5-((1-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(7-e)(78mg，0.111mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液减压浓缩并经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-(2-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(7)(26.79mg，收率：42.2％)。ESI[M+H] +＝571.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.55(s，1H)，8.58(s，2H)，7.74(d，J＝18.8Hz，2H)，7.42(d，J＝9.9Hz，1H)，6.62(d，J＝9.5Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.37(s，1H)，4.14-4.06(m，1H)，4.04-3.93(m，5H)，3.73-3.59(m，4H)，1.41(d，J＝6.1Hz，3H).
实施例8：(S)-5-((1-(2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(8)
Figure PCTCN2022112746-appb-000050
第一步：2-羟基烟酸乙酯的制备(8-a)
室温下，将2-羟基烟酸(2.78g，20mmol)和浓硫酸(2mL)溶于乙醇(20mL)中。加料完毕后，反应液90℃搅拌8小时。反应液浓缩，加水(20mL)稀释，用碳酸氢钠粉末调至pH＝7-8。反应液用氯仿萃取三次，有机相减压浓缩得到2-羟基烟酸乙酯(8-a)(2.2g，收率65.9％)。ESI[M+H] +＝168.1
第二步：(R)-1-(2-羟丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备(8-b)
室温下，将2-羟基烟酸乙酯(8-a)(1.0g，5.98mmol)，(R)-环氧丙烷(696mg，11.96mmol)和二异基乙胺(2.3g，17.94mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液70℃搅拌3小时，反应液减压浓缩得到(R)-1-(2-羟丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(8-b)(1.0g，收率76.9％)，ESI[M+H] +＝226.1
第三步：(R)-1-(2-((甲磺酰基)氧基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备(8-c)
冰浴下，将(R)-1-(2-羟丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(8-b)(1.0g，4.44mmol)和三乙胺(898mg，8.88mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。氩气置换搅拌条件下加入甲基黄酰氯(763mg，6.66mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌3小时。反应液加水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(R)-1-(2-((甲磺酰基)氧基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(8-c)(1.2g，收率：92.3％)。ESI[M+H] +＝304.1
第四步：(S)-1-(2-叠氮丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备(8-d)
室温下，将(R)-1-(2-((甲磺酰基)氧基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(8-c)(1.2g，3.96mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)中，氩气置换搅拌条件下加入叠氮化钠(2.57g)。加料完毕后，反应液70℃搅拌16小时。反应液加水(60mL)稀释，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(S)-1-(2-叠氮丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(8-d)(873mg，收率88.2％)。ESI[M+H] +＝251.1
第五步：(S)-1-(2-叠氮丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸的制备(8-e)
室温下，将(S)-1-(2-叠氮丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(8-d)(700mg，2.79mmol)溶于甲醇(10mL)和水(2mL)中，搅拌条件下加入水和氢氧化锂(175.8mg，4.19mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌16小时。反应液加水(60mL)稀释，二氯甲烷(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(S)-1-(2-叠氮丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(8-e)(440mg，收率：70.8％)。ESI[M+H] +＝223.0
第六步：(S)-1-(2-叠氮丙基)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮的制备(8-f)
室温下，将(S)-1-(2-叠氮丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(8-e)(100mg，0.450mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(104.5mg，0.450mmol)和二异丙基乙胺(174.5mg，1.35mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中。搅拌条件下加入HATU(171.1mg，0.450mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌2小时，反应液减压浓缩，粗品经TLC板纯化(100％乙酸乙酯)得到(S)-1-(2-叠氮丙基)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮(8-f)(183mg，收率：93.3％)。ESI[M+H] +＝437.0
第七步：(S)-1-(2-氨基丙基)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮的制备(8-g)
室温下，将(S)-1-(2-叠氮丙基)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮(8-f)(100mg，0.229mmol)和三苯基膦(72.1mg，0.275mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中。加料完毕后，反应液50℃搅拌2小时。反应液加水(60mL)稀释，二氯甲烷(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物(8-g)(82mg，收率：87.2％)。ESI[M+H] +＝411.1
第八步：(S)-5-((1-(2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(8-h)
室温下，将(S)-1-(2-氨基丙基)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮(8-g)(60.0mg，0.146mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(48.0mg，0.146mmol)和三乙胺(44.3mg，0.438mmol)溶于乙醇中。反应液60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得(S)-5-((1-(2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(8-h)(23mg，收率22.3％)。ESI[M+H] +＝703.2
第九步：(S)-5-((1-(2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(8)
室温下，将(S)-5-((1-(2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H) -酮(8-h)(23mg，0.032mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)。反应液室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得(S)-5-((1-(2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(8)(3.6mg，收率19.3％)。ESI[M+H] +＝573.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.47(s，1H)，8.52(s，2H)，7.77(m，2H)，7.43(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，6.61(d，J＝9.4Hz，1H)，6.06(m，1H)，4.36(m，1H)，4.21(dd，J＝13.5，8.0Hz，1H)，3.95(m，5H)，3.66(s，4H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例9：(S)-5-((1-(3-氯-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(9)
Figure PCTCN2022112746-appb-000051
第一步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基氨基)丙基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备(9-a)
室温下，(S)-1-(2-((叔丁氧羰基氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4-a)(180mg，0.581mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(117mg，0.871mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加料完毕后，反应液50℃搅拌过夜。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(10mL)稀释，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(9-a)(200.0mg，粗品)。ESI[M+H] +＝345.2
第二步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸的制备(9-b)
在室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(9-a)(200mg，0.580mmol)溶于甲醇(10mL)和水(5mL)中。加入氢氧化锂(48.7mg，1.16mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时后，用2M的盐酸调节pH到6-7，然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，并无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(9-b)(300mg，粗品)。ESI[M+H] +＝331.1
第三步：(S)-(1-(3-氯-2-氧-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)叔丁基氨基甲酸酯的制备(9-c)
室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(9-b)(300mg，0.906mmol)，二异丙基乙胺(351mg，2372mmol)和HATU(344mg，0.906mmol)溶到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应30分钟后，加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(210mg，0.906mmol)，继续室温搅拌1小时，向反应液加水(20mL)淬灭反应并用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。用饱和食盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备TLC板(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化残余物，得到(S)-(1-(3-氯-2-氧-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)叔丁基氨基甲酸酯(9-c)(150mg，收率：39.5％)。ESI[M+H] +＝545.1
第四步：(S)-1-(2-氨基丙基)-3-氯-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮的制备(9-d)
室温下，将(S)-(1-(3-氯-2-氧-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)叔丁基氨基甲酸酯(9-c)(150mg，0.275mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M，10mL)。加料完毕后，反应混合物室温搅拌1小时。LC-MS显示反应完毕，反应液减压浓缩得到(S)-1-(2-氨基丙基)-3-氯-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮(9-d)(100mg，粗品)。ESI[M+H] +＝445.0
第五步：(S)-5-((1-(3-氯-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1 (2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(9-e)
室温下，将(S)-1-(2-氨基丙基)-3-氯-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮(9-d)(100mg，0.225mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(111mg，0.338mmol)和三乙胺(68.0mg，0.675mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1纯化得(S)-5-((1-(3-氯-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(9-e)(30mg，收率：18.1％)。ESI[M+H] +＝737.3
第六步：(S)-5-((1-(3-氯-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(9)
室温下，将(S)-5-((1-(3-氯-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(9-e)(30mg，0.041mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-(3-氯-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(9)(5.57mg，收率：22.5％)。ESI[M+H] +＝607.2， 1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.50(s，2H)，7.78(dd，J＝5.8，2.3Hz，2H)，7.74(s，1H)，4.41(s，1H)，4.16-4.08(m，2H)，3.89(d，J＝2.6Hz，4H)，3.57(s，4H)，1.27(s，3H).
实施例10：(S)-5-((1-((3-氟-4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(10)
Figure PCTCN2022112746-appb-000052
第一步：(S)-(1-((3-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)叔丁基氨基甲酸酯的制备(10-a)
将2，3-二氟-4-碘吡啶(1.0g，4.15mmol)，(S)-(1-羟基-2-基)叔丁基氨基甲酸酯(727.15mg，4.15mmol)和叔丁醇钾(1.40g，12.45mmol)溶在叔丁醇(20mL)中，然后混合物在50℃下搅拌反应16小时，剩余残渣经快速硅胶柱层析(PE∶EA＝3∶1)纯化得到(S)-(1-((3-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)叔丁基氨基甲酸酯(10-a)(1.5g，收率90.9％)。
第二步：(S)-(1-((3-氟-4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)叔丁基氨基甲酸酯的制备(10-b)
室温下，(S)-(1-((3-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)叔丁基氨基甲酸酯(10-a)(340mg，0.859mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8)(211mg，0.859mmol)和碳酸钾(356mg，2.58mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(15.1mg，0.172mmol)和碘化亚铜(33.0mg，0.181mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱纯化(PE∶EA＝1∶1)得到(S)-(1-((3-氟-4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)叔丁基氨基甲酸酯(10-b)(60mg，收率：13.6％)，ESI[M+H] +＝515.2。
第三步：(S)-1-(2-(2-氨基丙氧基)-3-氟吡啶-4-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐的制备(10-c)
室温下，将(S)-(1-((3-氟-4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)叔丁基氨基甲酸酯(10-b)(60mg，0.117mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(2-(2-氨基丙氧基)-3-氟吡啶-4-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(10-c)(55mg，粗品)。ESI[M+H] +＝415.1
第四步：(S)-5-((1-((3-氟-4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(10-d)
室温下，(S)-1-(2-(2-氨基丙氧基)-3-氟吡啶-4-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(10-c)(55.0mg，0.132mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(65.0mg，0.198mmol)和三乙胺(40.0mg，0.396mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(PE∶EA＝2∶3)纯化得(S)-5-((1-((3-氟-4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(10-d)(18.0mg，收率：19.1％)。ESI[M+H] +＝703.3
第五步：(S)-5-((1-((3-氟-4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(10)
室温下，将(S)-5-((1-((3-氟-4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(10-d)(18.0mg，0.025mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((3-氟-4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(10)(5.87mg，收率40.1％)，ESI[M+H] +＝577.1， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.18(s，1H)，8.59(s，2H)，7.94(d，J＝5.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，6.96(s，1H)，6.16(s，1H)，4.69(s，2H)，4.62(dd，J＝11.5，6.6Hz，1H)，4.41(dd，J＝11.2，4.1Hz，1H)，4.32-4.18(m，4H)，3.84(s，2H)，1.44(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例11：(S)-5-((1-(3-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(11)
Figure PCTCN2022112746-appb-000053
第一步：叔丁基(S)-(1-(3-溴苯氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(11-a)
室温下，将(S)-(1-羟基-2-基)叔丁基氨基甲酸酯(1.0g，5.78mmol)和3-溴苯酚(1.01g，5.78mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。氩气置换搅拌条件下加入三苯基磷(1.51g，5.78mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.17g，5.78mmol)。加料完毕后，反应液60℃搅拌过夜。反应液减压浓缩并加入乙酸乙酯(20mL)稀释。有机相用盐水洗(20mL)，粗品用过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基(S)-(1-(3-溴苯氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(11-a)(1.2g，收率：62.8％)。ESI[M+H] +＝333.1。
第二步：叔丁基(S)-(1-(3-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(11-b)
室温下，将叔丁基(S)-(1-(3-溴苯氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(11-a)(300mg，0.909mmol)和1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8)(224mg，0.909mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，氩气置换搅拌条件下加入N，N-二甲基乙二胺(16.0mg，0.182mmol)，碳酸钾(376mg，2.727mmol)和碘化亚铜(34.6mg，0.182mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，粗品经硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基(S)-(1-(3-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(11-b)(150mg，收率：33.3％)。ESI[M+H] +＝496.2
第三步：(S)-1-(3-(2-氨基丙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(11-c)
室温下，将叔丁基(S)-(1-(3-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(11-b)(150mg，0.302mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到(S)-1-(3-(2-氨基丙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(11-c)(140mg)。ESI[M+H] +＝396.4
第四步：(S)-5-((1-(3-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(11-d)
室温下，将(S)-1-(3-(2-氨基丙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(11-c)(140mg，0.354mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(175mg，0.531mmol)和三乙胺(108mg，1.07mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(S)-5-((1-(3-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(11-d)(65mg，收率：26.7％)。
第五步：(S)-5-((1-(3-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(11)
室温下，将(S)-5-((1-(3-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(11-d)(65mg，0.095mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-(3-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(11)(24.27mg，收率46.1％)。ESI[M+H] +＝558.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.28(s，1H)，8.58(s，2H)，7.75(s，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(t，J＝5.3Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.65(s，2H)，4.29-4.24(m，2H)，4.18(s，1H)，4.10(dd，J＝9.4，4.0Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.4，5.5Hz，1H)，3.87-3.82(m，2H)，1.45(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例12：(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(12)
Figure PCTCN2022112746-appb-000054
第一步：(2-氯嘧啶-5-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(12-a)
室温下，将2-氯嘧啶-5-羧酸(300mg，1.89mmol)，二异丙基乙胺(1mL，5.67mmol)和HATU(718mg，1.89mmol)溶到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应30分钟后，加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(438mg，1.89mmol)，继续室温搅拌1小时，向反应液加水(20mL)淬灭反应并用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。用饱和食盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备TLC板(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到(2-氯嘧啶-5-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(12-a)(350mg，收率：49.9％)。ESI[M+H] +＝373.1
第二步：(2-羟基嘧啶-5-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(12-b)
将(2-氯嘧啶-5-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(12-a)(350mg，0.938mmol)溶于冰乙酸(10mL)中，然后在100℃搅拌反应48小时，反应完毕后，将混合物浓缩得(2-羟基嘧啶-5-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(12-b)(300mg，粗品)。ESI[M+H] +＝354-9
第三步：(R)1-(2-羟丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2(1H)-酮的制备(12-c)
将(2-羟基嘧啶-5-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(12-b)(205mg，3.53mmol)溶于乙醇(10mL)中，然后添加(R)-2-甲基环氧乙烷(250mg，0.706mmol)，混合物在70℃下搅拌3h。反应完毕后。将混合物浓缩得到(R)1-(2-羟丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2(1H)-酮(12-c)(260mg，粗品)，ESI[M+H] +＝413.2。
第四步：(R)-1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-1(2H)-基) 丙-2-基甲磺酸酯的制备(12-d)
将(R)-1-(2-羟丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2(1H)-酮(12-c)(260mg，0.631mmol)和三乙胺(191mg，1.89mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中，然后加入甲基磺酰氯(109mg，0.945mmol)并在室温下搅拌3小时。LC-MS显示反应完毕。将混合物加水(30mL)并用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。用饱和食盐水(50mL)洗涤合并的有机相，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到(R)-1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-1(2H)-基)丙-2-基甲磺酸酯(12-d)(300mg，收率：97.1％)。ESI[M+H] +＝491.1
第五步：(S)-1-(2-叠氮丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2(1H)-酮的制备(12-e)
将(R)-1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-1(2H)-基)丙-2-基甲磺酸酯(12-d)(300mg，0.612mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入叠氮化钠(700mg)，并在70℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完毕。将混合物加水(60mL)并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。用饱和食盐水(50mL)洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到(S)-1-(2-叠氮丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2(1H)-酮(12-e)(250mg，收率：93.6％)。ESI[M+H] +＝438.2
第六步：(S)-1-(2-氨基丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2(1H)-酮的制备(12-f)
(S)-1-(2-叠氮丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2(1H)-酮(12-e)(250mg，0.572mmol)和三苯基磷(225mg，0.858mmol)溶于在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示反应完毕常。将混合物加水(60mL)并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。用饱和食盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得(S)-1-(2-氨基丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2(1H)-酮(12-f)(130mg，收率：55.3％)。ESI[M+H] +＝412.1
第七步：(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(12-g)
室温下，将(S)-1-(2-氨基丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-2(1H)-酮(12-f)(130mg，0.316mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(156mg，0.474mmol)和三乙胺(95.7mg，0.948mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(PE∶EA＝0∶1)纯化得(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(12-g)(30mg，收率13.5％，)。ESI[M+H] +＝704.3
第八步：((S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(12)
室温下，将(S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(12-g)(30mg，0.043mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到((S)-5-((1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(12)(9.99mg，收率：40.9％)。ESI[M+H] +＝574.2， 1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.78(d，J＝2.9Hz，1H)，8.63(s，3H)，8.39(d，J＝3.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，4.02(s，5H)，3.72(s，6H)，1.40(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例13：3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮制备(13)
Figure PCTCN2022112746-appb-000055
第一步：4-(苄氧基)-3-羟基-4-氧代丁酸的制备(13-a)
冰浴下，将DL-苹果酸(1g，7.4mmol)和三氟乙酸酐(1.55g，7.4mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，氩气置换搅拌条件下加入苯甲醇(0.799g，7.4mmol)。反应液加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL x 3)萃取。有机相用盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到4-(苄氧基)-3-羟基-4-氧代丁酸(13-a)(500mg，收率30.0％)。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.45-7.25(m，5H)，5.23(d，J＝8.6Hz，2H)，4.65-4.44(m，1H)，3.10-2.67(m，2H).
第二步：2-氧代恶唑烷-5-羧酸苄酯的制备(13-b)
室温下，将4-(苄氧基)-3-羟基-4-氧代丁酸(13-a)(1.0g，4.46mmol)和三乙胺(901mg，8.92mmol)溶于甲苯(20mL)中，搅拌条件下加入叠氮磷酸二苯酯(1.27g，4.46mmol)。加料完毕后，反应液80℃搅拌16小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相用盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。粗品经硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到2-氧代恶唑烷-5-羧酸苄酯(13-b)(300mg，收率30.4％)。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.36(s，5H)，6.19(s，1H)，5.24(d，J＝1.9Hz，2H)，5.02(dd，J＝9.6，5.5Hz，1H)，3.84(t，J＝9.4Hz，1H)，3.64(dd，J＝9.1，5.6Hz，1H).
第三步：2-氧代恶唑烷-5-羧酸的制备(13-c)
室温下，将2-氧代恶唑烷-5-羧酸苄酯(13-b)(500mg，2.26mmol)溶于甲醇(20mL)中，搅拌条件下加入钯碳(100mg)。加料完毕后，反应液室温搅拌16小时在氢气条件下。反应液过滤，减压浓缩得到2-氧代恶唑烷-5-羧酸(13-c)(280mg，收率94.6％)。ESI[M+H] +＝132.1
第四步：5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮的制备(13-d)
室温下，将2-氧代恶唑烷-5-羧酸(13-c)(300.0mg，2.29mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(53.0mg，2.29mmol)和二异丙基乙胺(1mL，10.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氩气置换搅拌搅拌条件下加入HATU(870mg，2.29mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液加水(40mL)稀释，二氯甲烷(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经制备HPLC制备得到5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮(13-d)(300.0mg，收率：38.0％)。ESI[M+H] +＝346.0
第五步：3-(2-羟丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮的制备(13-e)
室温下，将5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮(13-d)(350mg，1.01mmol)，环氧丙烷(117mg，2.02mmol)和碳酸铯(987mg，3.03mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)中。加料完毕后，反应液75℃搅拌16小时。反应液加水(60mL)过滤得到3-(2-羟丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮(13-e)(250mg，收率：61.4％)。ESI[M+H] +＝404.6
第六步：1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-3-基)丙-2-基甲磺酸酯的制备(13-f)
冰浴下，将3-(2-羟丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮(13-e)(250mg，0.62mmol)和三乙胺(188mg，1.86mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，氩气置换搅拌条件下加入甲基黄酰氯(106mg，0.93mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌16小时。反应液加水(60mL)稀释，二氯甲烷(50mL x 3)萃取。有机相用盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-3-基)丙-2-基甲磺酸酯(13-f)(240mg，收率 80.5％)，ESI[M+H] +＝482.1
第七步：3-(2-叠氮丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮的制备(13-g)
室温下，将1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-3-基)丙-2-基甲磺酸酯(13-f)(240mg，0.498mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，氩气置换搅拌条件下加入叠氮化钠(700mg)。加料完毕后，反应液室温搅拌16小时。反应液加水(60mL)稀释，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到3-(2-叠氮丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮(13-g)(200mg，收率：93.7％)。ESI[M+H] +＝429.3
第八步：3-(2-氨丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮的制备(13-h)
室温下，将3-(2-叠氮丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮(13-g)(200mg，0.467mmol)溶于甲醇(30mL)中，搅拌条件下加入钯碳(500mg)。加料完毕后，反应液室温搅拌16小时在氢气条件下。反应液过滤，减压浓缩得到3-(2-氨丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮(13-h)(170mg，收率90.5％)。ESI[M+H] +＝403.6
第九步：3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮的制备(13-i)
室温下，将3-(2-氨丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮(13-h)(150mg，0.373mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(245mg，0.746mmol)和三乙胺(75mg，0.746mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌16小时。反应液减压浓缩并经TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)板纯化得到3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮(13-i)(50mg，收率19.3％)。ESI[M+H] +＝695.3
第十步：3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮的制备(13)
室温下，将3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮(13-i)(50mg，0.072mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)恶唑烷-2-酮(13)(10.87mg，收率：26.7％)。ESI[M+H] +＝565.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.77(d，J＝24.2Hz，1H)，8.53(s，2H)，7.73(d，J＝15.4Hz，1H)，7.15-6.95(m，1H)，5.13(d，J＝7.3Hz，1H)，4.63(ddd，J＝43.6，14.4，7.0Hz，1H)，4.14(dt，J＝13.0，6.9Hz，1H)，4.07-3.68(m，8H)，3.65-3.40(m，3H)，3.30-3.07(m，1H)，2.01(s，1H)，1.38(dd，J＝38.3，6.3Hz，3H).
实施例14：(S)-5-((1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(14)
Figure PCTCN2022112746-appb-000056
第一步：2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸的制备(14-a)
将2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(2.0g，11.76mmol)溶在甲醇(20mL)和水(4mL)中，然后添加氢氧化钾(300mg，5.36mmol)并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩得到2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸(14-a)(2.1g，粗品)。ESI[M+H] +＝143.1
第二步：1-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备(14-b)
室温下，将2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸(14-a)(500mg，3.52mmol)，二异丙基乙胺(1.74mL，10.6mmol)和HATU(1.34g，3.52mmol)溶到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应30分钟后，加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(817mg，3.52mmol)，继续室温搅拌1小时，向反应液加水(20mL)淬灭反应并用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。用饱和食盐 水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备TLC板(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化残余物，得到1-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(14-b)(800mg，收率：63.6％)。ESI[M+H] +＝357.0
第三步：叔丁基(S)-(1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(14-c)
室温下，将1-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(14-b)(200mg，0.562mmol)，碳酸铯(550mg，1.686mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3)(370mg，1.12mmol)溶到乙腈(10mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应30分钟后，继续60℃搅拌16小时，向反应液加水(20mL)淬灭反应并用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。用饱和食盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备TLC板(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化残余物，得到叔丁基(S)-(1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(14-c)(40.0mg，收率13.8％)。ESI[M+H] +＝514.3
第四步：(S)-1-(2-氨丙基)-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐的制备(14-d)
室温下，将叔丁基(S)-(1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(14-c)(40mg，0.078mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M，5mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(2-氨丙基)-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(14-d)(20mg，粗品)，ESI[M+H] +＝414.1。
第五步：(S)-5-((1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(14-e)
室温下，将(S)-1-(2-氨丙基)-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮盐酸盐(14-c)(75mg，0.181mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(119mg，0.362mmol)和三乙胺(54.9mg，0.543mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化得(S)-5-((1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(14-e)(43mg，收率：33.6％)。ESI[M+H] +＝706.3
第六步：(S)-5-((1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(14)
室温下，将(S)-5-((1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(14-e)(43mg，0.061mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(14)(13.99mg，收率39.9％)ESI[M+H] +＝576.1 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.19(s，1H)，8.52(s，2H)，7.73(s，1H)，6.36(d，J＝3.0Hz，1H)，6.20(d，J＝3.0Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.50(dd，J＝36.6，16.0Hz，2H)，4.16(s，1H)，4.04-3.87(m，4H)，3.72(ddd，J＝42.9，22.1，17.1Hz，6H)，1.35(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例15：(S)-5-((1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑啉-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(15)
Figure PCTCN2022112746-appb-000057
第一步：叔丁基(S)-(1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑啉-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(15-a)
将叔丁基(S)-(1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(14-d)(100mg，0.194mmol)溶于甲醇(10mL)，钯碳(10％Wt，10mg)加入溶液中，置换氢气三次，在室温下搅拌15h。将混合物过滤，滤液浓缩，得到叔丁基(S)-(1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑啉-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(15-a)(82mg粗品)，ESI[M+H] +＝516.2。
第二步：(S)-1-(2-氨基丙基)-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑啉-2-酮的制备(15-b)
将(S)-1-(2-氨基丙基)-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑啉-2-酮(15-a)(82.0mg，0.159mmol)溶于于二氯甲烷(5mL)中，然后加入盐酸二氧六环溶液(4M)并在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩得到(S)1-(2-氨基丙基)-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑啉-2-酮(15-b)(52mg，粗品)，ESI[M+H] +＝416.0。
第三步：(S)-5-((1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑啉-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(15-c)
室温下，将(S)-1-(2-氨基丙基)-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑啉-2-酮(15-b)(52mg，0.125mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(41.09mg，0.125mmol)和三乙胺(37.9mg，0.375mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑啉-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(15-c)(38mg，收率42.9％)。ESI[M+H] +＝708.1
第四步：(S)-5-((1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑啉-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(15)
室温下，将(S)-5-((1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑啉-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(15-c)(38mg，0.054mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-(2-氧代-3-(2-氧代-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑啉-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(15)(9.32mg，收率30.06％)。ESI[M+H] +＝578.1， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.80(s，1H)，8.51(s，2H)，7.71(s，1H)，6.07(s，1H)，4.07(s，2H)，3.95(m，5H)，3.68(s，2H)，3.53(t，J＝7.3Hz，5H)，3.44(dd，J＝14.5，9.4Hz，2H)，3.26(d，J＝4.8Hz，1H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例16：(S)-6-(4-(6-氧代-1-(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-4-基)氨基丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基烟腈的制备(16)
Figure PCTCN2022112746-appb-000058
第一步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸的制备(16-a)
在25℃下将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4-a)(160mg，1M)、一水合氢氧化锂(32mg，1.5M)加入到甲醇(1mL)和水(1mL)中的溶液搅拌16小时。LC-MS检测反应完全，真空浓缩得到油状物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(16-a)(100mg，收率65.46％)。ESI[M+H] +＝297.20
第二步：叔丁基(S)-(1-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(16-b)
(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(16-a)(100mg，1M) 存于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，并添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(128mg，1M)、6-(哌嗪-1-基)烟腈(I-7)(64mg，1M)及N，N-二异丙基乙胺(130mg，3M)，并于25℃搅拌1小时。通过LC-MS检测反应完成。将水溶液(50mL)逐滴添加到反应混合物中，溶液用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，再用盐水(15mLx2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。有机层在减压下浓缩以提供粗产品。通过Flash柱(10g)，极性大小为甲醇∶二氯甲烷＝10∶1纯化，得到叔丁基(S)-(1-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(16-b)(130mg，82.57％收率)。ESI[M+H] +＝467.30
第三步：(S)-6-(4-(1-(2-氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈的制备(16-c)
在0℃下将叔丁基(S)-(1-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(16-b)(130mg，1M)溶在二氯甲烷(1.2mL)中，然后逐滴添加三氟乙酸(1.9g，60M)。在25℃下将反应混合物搅拌1小时。LC-MS检测反应完全，所得混合物在真空下浓缩，得到(S)-6-(4-(1-(2-氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈(16-c)(70mg，68.56％收率)固体。ESI[M+H] +＝367.30
第四步：(S)-6-(4-(6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈的制备(16-d)
(S)-6-(4-(1-(2-氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈(16-c)(70毫克，1.00M)溶于乙醇(2毫升)溶液，然后逐滴加入三乙胺(58毫克，3.00M)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(75毫克，1.2M)。反应混合物在60℃搅拌2小时，过滤固体并在减压下浓缩所得混合物。通过Flash柱(10g)，极性为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0纯化残余物，得到固体(S)-6-(4-(6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈(16-d)(30mg，23.84％收率)。ESI[M+H] +＝659.40
第五步：(S)-6-(4-(6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈的制备(16)
(S)-6-(4-(6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈(16-d)(20mg，1M)加入在4N盐酸乙酸乙酯(2mL)溶液中。反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过LC-MS检测反应完成。所得混合物在真空下浓缩以得到粗产物。粗品经制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到固体状产品(S)-6-(4-(6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈(16)(2.1mg，13.09％收率)。ESI[M+H] +＝529.30， 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，8.49(s，1H)，7.89(s，2H)，7.66(s，1H)，7.50(d，J＝11.0Hz，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.42(d，J＝9.4Hz，1H)，5.29(s，1H)，5.14(s，1H)，4.38(s，2H)，4.16(d，J＝13.4Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.51(s，3H)，1.33-1.25(m，3H).
实施例17：(S)-5-((1-(3-氟-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(17)
Figure PCTCN2022112746-appb-000059
第一步：3-氟-5-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物的制备(17-a)
将5-氟烟酸甲酯(2.00g，12.89mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，冷却至0℃，加入m-CPBA(3.30g，19.18mmol)，室温反应2天。加入二氯甲烷(30ml)稀释反应，使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚)得目标产物3-氟-5-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物(17-a)(1.90g，收率86.4％)。ESI[M+H] +＝172.1
第二步：5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备(17-b)
将3-氟-5-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物(17-a)(1.00g，5.84mmol)置于封管中，加入乙酸酐 (10ml)，140℃反应5小时。将反应减压浓缩后Flash柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚)得目标产物5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(17-b)(385mg，收率38.5％)。ESI[M+H] +＝172.1
第三步：甲基(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸盐的制备(17-c)
将5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(17-b)(385mg，2.25mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入碳酸钾(621mg，4.50mmol)，(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3)(1108mg，3.37mmol)，80℃反应2小时。加入饱和食盐水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚)得目标产物甲基(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸盐(17-c)(430mg，收率58.1％)。ESI[M+H] +＝329.1
第四步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸的制备(17-d)
将甲基(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸盐(17-c)(430mg，1.30mmol)溶于甲醇(2ml)中，加入水(1ml)和氢氧化锂一水合物(65mg，1.60mmol)，室温反应2小时。用1N盐酸调节反应液pH＝7，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(17-d)(349mg，收率84.8％)。ESI[M+H] +＝315.1
第五步：叔丁基(S)-(1-(3-氟-2-氧-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(17-e)
将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(17-d)(349mg，1.11mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(306mg，1.32mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(836mg，2.20mmol)，N，N-二异丙基乙胺(567mg，4.40mmol)溶解于二氯甲烷(12ml)。室温反应16小时。加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标产物叔丁基(S)-(1-(3-氟-2-氧-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(17-e)(500mg，收率84.9％)。ESI[M+H] +＝529.3
第六步：(S)-1-(2-氨基丙基)-3-氟-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮的制备(17-f)
将叔丁基(S)-(1-(3-氟-2-氧-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(17-e)溶于二氯甲烷(2ml)，加入三氟乙酸(0.1ml)，室温反应2小时。将反应液减压浓缩得到目标产物(S)-1-(2-氨基丙基)-3-氟-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮(17-f)(40mg，收率100％)。ESI[M+H] +＝429.3
第七步：(S)-5-((1-(3-氟-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(17-g)
将(S)-1-(2-氨基丙基)-3-氟-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮(17-f)(40mg，0.09mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(49mg，0.15mmol)，三乙胺(20mg，0.20mmol)溶于无水乙醇(3ml)中，60℃反应1小时。减压浓缩反应液后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标产物(S)-5-((1-(3-氟-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(17-g)(50mg，收率74.4％)。ESI[M+H] +＝721.4
第八步：(S)-5-((1-(3-氟-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(17)
将(S)-5-((1-(3-氟-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(17-g)(50mg，0.07mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(2ml)中，室温反应16小时。减压浓缩反应液后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标产物(S)-5-((1-(3-氟-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(17)(5mg，收率12％)。ESI[M+H] +＝519.3， 1H NMR(400MHz，dmso)δ12.47(s，1H)，8.73(s，2H)，7.75(d，J＝25.1Hz，2H)，7.53(d，J＝10.1Hz，1H)，6.62(d，J＝4.7Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.22(dd，J＝13.0，4.1Hz，1H)，4.10(dd，J＝12.9，9.1Hz，1H)，3.86(d，J＝4.8Hz，4H)，3.54(s，4H)，1.25-1.19(m，3H).
实施例18：(S)-5-(1-(2-氧基-3-(3-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(18)
Figure PCTCN2022112746-appb-000060
第一步：叔丁基(S)-(1-(2-氧基-3-((3-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(18-a)
室温下，叔丁基(S)-(1-(3-(氯甲基)-2-氧杂吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(18-a，100mg，0.33mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(81mg，0.33mmol)和碳酸钾(138mg，0.99mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。氩气置换搅拌条件下加入碘化亚铜(17mg，0.09mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1～0∶1)得到叔丁基(S)-(1-(2-氧基-3-((3-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(18-a，65mg，收率38.23％)
第二步：(S)-4-((1-(2-氨基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(18-b)
室温下，将叔丁基(S)-(1-(2-氧基-3-((3-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(18-a，65mg，0.127mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(2mL，4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-4-((1-(2-氨基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(18-b，53mg，粗品)
第三步：(S)-5-(1-(2-氧基-3-(3-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(18-c)
室温下，(S)-4-((1-(2-氨基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(18-b，53mg，0.129mmol)和三乙胺(26mg，0.258mmol)溶于乙醇(5mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-(2-氧基-3-((3-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(18-c，36mg，收率39.7％)。
第四步：(S)-5-((1-(2-氧基-3-(3-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(18)
室温下，将(S)-5-((1-(2-氧基-3-((3-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(18-c，36mg，0.051mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-(2-氧基-3-(3-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(18)(13.8mg，收率12.96％)。ESI[M+H] +＝573.3， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.61(s，1H)，7.74(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(s，3H)，6.60(s，1H)，6.27(d，J＝6.7Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.41-4.38(m，1H)，4.12-4.03(m，4H)，3.75-3.64(m，2H)，3.45-3.30(m，4H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例19：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(19)
Figure PCTCN2022112746-appb-000061
第一步：1H-吡唑-4-羧酸的制备(19-a)
在25℃下将1H-吡唑-4-羧酸甲酯(200mg，1M)、氢氧化锂(100mg，1.5M)加入到甲醇(2mL)和水(2mL)中的溶液搅拌7小时，所得混合物在真空下浓缩，得到油状物1H-吡唑-4-羧酸(19-a)(340mg，50％纯度，95.64％收率)。ESI[M+H] +＝297.20
第二步：(1H-吡唑-4-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(19-b)
1H-吡唑-4-羧酸(19-a)(340mg，50％纯度，1M)溶于N，N-二甲基甲酰胺(18mL)中，再加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(576mg，1M)、2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(352mg，1M)及N，N-二异丙基乙胺(587mg，3M)，在25℃下反应搅拌2小时。通过LC-MS检测反应完成。将水溶液(100mL)加到反应混合物中，再用乙酸乙酯30mL×3)萃取，再用盐水(30mLx2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。有机层在减压下浓缩，得到油状物(1H-吡唑-4-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(19-b)(600mg，50％纯度，60.62％收率)。ESI[M+H] +＝327.20
第三步：叔丁基(S)-(1-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(19-c)
将(1H-吡唑-4-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(19-b)(150mg，1M)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，再加入碳酸铯(449mg，3M)和(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-4)(196mg，1.5M)，在80℃下将搅拌1小时。通过LC-MS检测反应完成。将水溶液(50mL)加到反应混合物中，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，再用盐水(20mL x 2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。有机层在减压下浓缩以提供粗产品。通过Flash硅胶柱层析(10g)和用极性乙酸乙酯/石油醚(1∶0)纯化残余物，得到呈黄色固体的叔丁基(S)-(1-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(19-c)(120mg，53.98％收率)。ESI[M+H] +＝484.30
第四步：(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-4-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(19-d)
将叔丁基(S)-(1-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(19-c)(60mg，1M)溶于二氟甲烷(0.55mL)中，在0℃下，然后逐滴添加三氟乙酸(849mg，60M)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应完成。所得混合物在真空下浓缩，得到(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-4-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(19-d)(65mg，70％纯度，95.64％收率)固体。ESI[M+H] +＝384.30
第五步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(19-e)
将(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-4-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(19-d)(65mg，70％纯度，1.00M)加在乙醇(2mL)中，然后加入三乙胺(36mg，3.00M)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(39mg，1M)。反应混合物在60℃搅拌1小时，过滤固体并在减压下浓缩所得混合物。通过Flash硅胶柱层析(4g)和用极性乙酸乙酯/石油醚(1∶0)纯化残余物，得到(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(19-e)(50mg，62.35％收率)。ESI[M+H] +＝676.40
第六步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(19)
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(19-e)(80mg，1M)在4N盐酸乙酸乙酯(3ml)中的溶液。反应混合物在25℃搅拌16小时。通过LC-MS检测反应完成。所得混合物在真空下浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(19)(4.5mg，6.97％收率)。ESI[M+H] +＝546.40， 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.41(s，1H)，8.72(s，2H)，8.04(s，1H)，7.72(s，1H)，7.60(s，1H)，6.68(d，J＝4.3Hz，1H)，4.44(s，1H)，4.31(d，J＝6.0Hz，2H)，3.89-3.83(m，4H)，3.68-3.60(m，4H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例20：4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((R)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(20)
Figure PCTCN2022112746-appb-000062
第一步：(R)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备(20-a)
将(R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-羧酸(100mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(265mg，0.70mmol)，室温搅拌20分钟，再加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(161mg，0.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(202ul，2.16mmol)，室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液(5ml)淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(二氯甲烷)得目标产物(R)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20-a)(74mg，收率37.1％)。
第二步：(R)-吡咯烷-3-基(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐的制备(20-b)
将(R)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20-a)(74mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩得目标产物(R)-吡咯烷-3-基(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(20-b)(120mg.收率157.1％)。
第三步：叔丁基((S)-1-((R)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(20-c)
将(R)-吡咯烷-3-基(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(20-b)(40mg，0.12mmol)溶于超干二氯甲烷(5ml)中，加入
Figure PCTCN2022112746-appb-000063
分子筛干燥30分钟，加入(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.18mmol)和三醋酸硼氢化钠(52mg，0.25mmol)，室温搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩干燥得到目标产物叔丁基((S)-1-((R)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯。ESI[M+H] +＝487.4
第四步：((R)-1-((S)-2-氨基丙基)吡咯烷-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐的制备(20-d)
将叔丁基((S)-1-((R)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(20-c)(59mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(4.5ml)，室温搅 拌2小时。将反应液减压浓缩得目标产物((R)-1-((S)-2-氨基丙基)吡咯烷-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(20-d)(70mg，收率115.3％)。ESI[M+H] +＝387.3
第五步：4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((R)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(20-e)
将((R)-1-((S)-2-氨基丙基)吡咯烷-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(20-d)(70mg，0.14mmol)溶于乙醇(5ml)中，加入三乙胺(49ul，0.35mmol)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(46mg，0.14mmol)，60℃搅拌2小时。将反应液浓缩，剩余物用二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得目标产物4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((R)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(20-e)(12mg，收率12.6％)。ESI[M+H] +＝679.5
第六步：4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((R)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(20)
将4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((R)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(20-e)(12mg，0.018mmol)溶于氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml，4mol/L)中，室温搅拌2.5小时。将反应液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得目标产物4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((R)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(20)(5mg，收率51.5％)。ESI[M+H] +＝549.40
实施例21：4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((S)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(21)
Figure PCTCN2022112746-appb-000064
第一步：(S)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备(21-a)
将(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-羧酸(200mg，1M)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(353mg，1M)、2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(216mg，1M)及N，N-二异丙基乙胺(360mg，3M)，并于25℃下搅拌16小时。通过LC-MS检测反应完成。将水溶液(60mL)加到反应混合物中，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，再用盐水(20mLx2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。有机层在减压下浓缩以提供粗产品。通过Flash硅胶柱层析(10g)和用极性乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化残余物，得到(S)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(21-a)(380mg，95.23％收率)。ESI[M+H] +＝430.30
第二步：(S)-吡咯烷-3-基(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(21-b)
将(S)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(21-a)(240mg，1M)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，0℃下，然后逐滴添加三氟乙酸(3.8g，60M)。反应混合物在25℃搅拌1小时。LC-MS检测反应完全，在真空下浓缩所得混合物，得到油状物(S)-吡咯烷-3-基(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(21-b)(200mg，80％纯度，86.93％收率)。ESI[M+H] +＝330.20
第三步：叔丁基((S)-1-((S)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(21-c)
(S)-吡咯烷-3-基(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(21-b)(200mg，1M)溶于二氯甲烷(5mL)中，再添加三乙酰氧基硼氢化钠(192mg，1.5M)、(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，1.2M)，在25℃下搅拌16小时。通过LC-MS检测反应完成。将水溶液(0.2mL)逐滴添加到反应混合物中，混合物在无水硫酸酸钠干燥并过滤。有机层在减压下浓缩以提供粗产品。通过Flash硅胶柱层析(10g)和用极性乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化残余物，得到叔丁基((S)-1-((S)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(21-c)(270mg，91.38％收率)。ESI[M+H] +＝487.40
第四步：((S)-1-((S)-2-氨基丙基)吡咯烷-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(21-d)
将叔丁基((S)-1-((S)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(21-c)(270mg，1M)加入到0℃的二氯甲烷(3mL)中，然后逐滴添加三氟乙酸(3.8g，60M)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。LC-MS检测反应完全，在真空下浓缩，得到((S)-1-((S)-2-氨基丙基)吡咯烷-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(21-d)(250mg，80％纯度，93.27％收率)。
第五步：4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((S)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(21-e)
((S)-1-((S)-2-氨基丙基)吡咯烷-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(21-d)(200mg，1.00M)加入乙醇(5mL)溶液中，然后逐滴添加三乙胺(157mg，3.00M)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(204mg，1.2M)。反应混合物在60℃搅拌1小时。LC-MS分析表明，原料完全消耗。过滤固体并在减压下浓缩所得混合物。通过Flash硅胶柱层析(10g)和用极性乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化残余物，得到固体4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((S)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(21-e)(130mg，37.01％收率)。ESI[M+H] +＝679.50
第六步：4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((S)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(21)
4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((S)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(21-e)(75mg，1M)加在4N盐酸乙酸乙酯(10mL)中。反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过LC-MS检测反应完成。所得混合物在真空下浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到产物4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((S)-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(21)(8mg，13.20％收率)。ESI[M+H] +＝549.30， 1H NMR(400MHz，dmso)δ12.43(s，1H)，8.72(s，1H)，8.04(s，2H)，7.90(s，1H)，3.89-3.74(m，3H)，3.52(d，J＝29.6Hz，5H)，2.51(s，2H)，2.03-1.83(m，3H)，1.46(s，3H)，1.30(t，J＝8.2Hz，2H)，0.82(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例22：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(22)
Figure PCTCN2022112746-appb-000065
第一步：1H-吡唑-3-羧酸的制备(22-a)
在25℃下将1H-吡唑-3-羧酸甲酯(200mg，1M)、氢氧化锂(100mg，1.5M)加入到甲醇(2mL)和水(2mL)中的溶液搅拌4小时。制备小板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示起始物质被完全消耗，并发现新的点。所得混合物在真空下浓缩，得到目标产物1H-吡唑-3-羧酸(22-a)(350mg，50％纯度，98.45％收率)。
第二步：(1H-吡唑-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(22-b)
1H-吡唑-3-羧酸(22-a)(350mg，50％，1M)加入到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(593mg，1M)、2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-1)(362mg，1M)及N，N-二异丙基乙胺(604mg，3M)于溶液中，在25℃搅拌2小时。通过LC-MS检测反应完成。将水溶液(100mL)添加到反应混合物中，混合溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，再用盐水(30mLx2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩有机层，得到目标产物(1H-吡唑-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(22-b)(600mg，50％纯度，58.89％收率)。ESI[M+H] +＝327.20
第三步：叔丁基(S)-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(22-c)
将(1H-吡唑-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(22-b)(150mg，1M)加入到N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，再加碳酸铯(449mg，3M)和(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-4)(196mg，1.5M)，在80℃下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应完成。将水溶液(30mL)加到反应混合物中。混合溶液用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，再用盐水(20mLx2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。有机层在减压下浓缩以提供粗产品。通过制备板(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗品，得到目标产物叔丁基(S)-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(22-c)(170mg，76.48％收率)。ESI[M+H] +＝484.30
第四步：(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(22-d)
将叔丁基(S)-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(22-c)(150mg，1M)溶于二氯甲烷(1.4mL)中，0℃下，随后逐滴添加三氟乙酸(2.1g，60M)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应完成。所得混合物在真空下浓缩，得到目标产物(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(22-d)(170mg，60％纯度，85.76％收率)。ESI[M+H] +＝384.30
第五步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(22-e)
(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(22-d)(170mg，60％纯度，1.00M)加入到乙醇(3mL)中，然后滴加三乙胺(81mg，3.00M)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(87mg，1M))。反应混合物在60℃搅拌1小时。LC-MS分析表明，原料完全消耗。过滤固体并在减压下浓缩所得混合物。通过Flash硅胶柱层析(10g)和用极性乙酸乙酯/石油醚(1∶0)纯化残余物，得到目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(22-e)(179mg，99.57％收率)。ESI[M+H] +＝676.40
第六步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(22)
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(22-e)(160mg，1M)加入到4N盐酸乙酸乙酯(6mL)中。反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过LC-MS检测反应完成。所得混合物在真空下浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(22)(13.8mg，10.68％收率)。ESI[M+H] +＝546.30，1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.37(s，1H)，8.72(s，2H)，7.71(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，6.60(d，J＝5.2Hz，1H)，6.54(d，J＝2.2Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.34(qd，J＝13.8，6.4Hz，2H)，3.89(t，J＝24.9Hz，6H)，3.68(s，2H)，1.22-1.20(m，3H).
实施例23：4-(三氟甲基)-5-(((2S)-1-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(23)
Figure PCTCN2022112746-appb-000066
第一步：1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯的制备(23-a)
将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(500mg，2.75mmol)，溶在氮甲基吡咯烷酮(30mL)中，加碳酸钾(1.14g，8.25mmol)，在80℃搅拌过夜，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(30mLx 3)萃取水层。用盐水(30mL)清洗合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物，得到1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯(23-a，750mg，收率94.2％)，ESI[M+H] +＝290.1。
第二步：1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸的制备(23-b)
将1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯(23-a，500mg，1.72mmol)溶在甲醇(10mL)中，加入一水合氢氧化锂(145mg，3.46mmol)再加入水(2mL)然后混合物在40℃下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余水调pH约为4，析出固体得到1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(23-b，400mg，收率84.2％)。ESI[M+H] +＝276.1
第三步：(3-羟基吡咯烷-1-基)(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮的制备(23-c)
室温下，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸(23-b，400mg，1.45mmol)，吡咯烷-3-醇(139mg，1.60mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(608mg，1.60mmol)，N，N-二异丙基乙胺(619mg，4.80mmol)，加料完毕后，反应液室温搅拌2小时，反应结束后，倒入水中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水层。用盐水(20mL)清洗合并的有机层，干燥并浓缩。反应液减压浓缩经过柱机纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到(3-羟基吡咯烷-1-基)(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮(23-c，40mg，收率80％)。ESI[M+H] +＝345.0
第四步：叔丁基((2S)-1-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(23-d)
冰浴下，(3-羟基吡咯烷-1-基)(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮(23-c，400mg，1.16mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氮气置换下加入钠氢(56mg，1.40mmol)，将叔丁基(S)-4-甲基-1，2，3-恶硫唑烷-3-羧酸盐2，2-二氧化物(400mg，1.23mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中加入反应液中，加料完毕后，反应液室温搅拌2小时，反应结束后，倒入冰水淬灭，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取水层。用盐水(30mL)清洗合并的有机层，干燥并浓缩。反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基((2S)-1-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(23-d，450mg，收率77.3％)。ESI[M+H] +＝502.3
第五步：(3-(S)-2-氨基丙氧基)吡咯烷-1-基)(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮盐酸盐的制备(23-e)
室温下，将((2S)-1-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(23-d，450mg，0.896mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)(5mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(3-(S)-2-氨基丙氧基)吡咯烷-1-基)(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(23-e，350mg，粗品)。ESI[M+H] +＝402.2
第五步：4-(三氟甲基)-5-(2S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(23-f)
室温下，(3-(S)-2-氨基丙氧基)吡咯烷-1-基)(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(23-e，350mg，0.87mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，428mg，1.30mmol)和三乙胺(264mg，2.61mmol)溶于乙醇(30mL)中。加料完毕后， 反应液70℃搅拌12小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得4-(三氟甲基)-5-(2S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(23-f，300mg，收率49.7％)。ESI[M+H] +＝694.3
第六步：4-(三氟甲基)-5-(((2S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(23)
室温下，将4-(三氟甲基)-5-(2S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(23-f，200mg，0.288mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(3mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到4-(三氟甲基)-5-(((2S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(23)(105mg，收率64.8％)拆分可得23-P1(38.7mg)及23-P2(47.7mg)。
23-P1：ESI[M+H] +＝564.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.74(d，1H)，8.48(s，2H)，7.70-7.59(m，1H)，5.95-5.61(m，1H)，4.87(d，2H)，4.28-3.30(m，9H)，3.16-2.99(m，2H)，2.74-2.53(m，1H)，2.10(d，5H).1.32(t，3H)。
23-P2：ESI[M+H] +＝564.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.50(d，1H)，8.49(s，2H)，7.70-7.61(m，1H)，5.8(m，1H)，4.87(d，2H)，4.24-3.31(m，9H)，3.08(m，2H)，2.66(dd，1H)，2.21-1.86(dd，5H).1.32(t，3H)。
实施例24：(S)-5-((1-(2-氧代-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(24)
Figure PCTCN2022112746-appb-000067
第一步：4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备(24-a)
冰浴下，将6-氯吡啶-3-醇(3.0g，23.1mmol)，4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.64g，23.1mmol)和三苯基膦(6.05g，23.1mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中。氩气置换搅拌条件下加入偶氮二甲酸二异丙酯(4.67g，23.1mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(24-a)(4.3g，收率：59.7％)。ESI[M+H] +＝313.1
第二步：2-氯-5-(哌啶-4-氧基)吡啶的制备(24-b)
室温下，将4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(24-a)(4.3g，13.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到2-氯-5-(哌啶-4-氧基)吡啶盐酸盐(24-b)(3.8g，粗品)。ESI[M+H] +＝213.1
第三步：2-(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(24-c)
室温下，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(604mg，3.30mmol)和2-氯-5-(哌啶-4-氧基)吡啶盐酸盐(24-b)(700mg，3.30mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，搅拌条件下加入碳酸钾(1.37g，9.90mmol)。加料完毕后，反应液95℃搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到2-(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(24-c)(656mg，收率：55.6％)。ESI[M+H] +＝359.0
第四步：5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-醇的制备(24-d)
室温下，将2-(4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(24-c)(656mg，1.83mmol)溶于1，4二氧六环和水(10mL/2mL)的混合溶液中，搅拌条件下加入三二亚苄基丙酮二钯(339mg，0.37mmol)，t-BuXphos(157mg，0.37mmol)和氢氧化钾(307mg，5.49mmol)。加料完毕后，反应液106℃搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯(10mLx 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠 干燥，减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-醇(24-d)(230mg，收率：37.0％)。ESI[M+H] +＝341.3
第五步：(R)-1-(2-羟丙基)-5-((1-(5-(三氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2(1H)-酮的制备(24-e)
将5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-醇(24-d)(230mg，0.676mmol)溶于乙醇(10mL)中，然后添加(R)-2-甲基环氧乙烷(196mg，3.38mmol)，混合物在70℃下搅拌16h。反应完毕后。将混合物浓缩得到(R)-1-(2-羟丙基)-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(24-e)(130mg，粗品)。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.48(d，J＝0.5Hz，2H)，7.27(dd，J＝9.5，3.4Hz，1H)，7.04(d，J＝3.0Hz，1H)，6.58(d，J＝9.8Hz，1H)，4.26-4.14(m，4H)，4.10(dd，J＝13.5，2.7Hz，1H)，3.83-3.73(m，3H)，1.97(ddd，J＝11.3，7.3，3.5Hz，2H)，1.79(tdd，J＝11.4，7.5，3.9Hz，2H)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H).
第六步：(R)-1-(2-氧代-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基甲磺酸酯的制备(24-f)
将(R)-1-(2-羟丙基)-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(24-e)(130mg，0.327mmol)和三乙胺(99.1mg，0.981mmol)溶在二氯甲烷(10mL)中，然后加入甲基磺酰氯(56.5mg，0.491mmol)并在室温下搅拌3小时。LC-MS显示反应完毕。将混合物加水(10mL)并用二氯甲烷(10mLx 3)萃取。用饱和食盐水(50mL)洗涤合并的有机相，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到(R)-1-(2-氧代-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基甲磺酸酯(24-f)(150mg，粗品)。ESI[M+H] +＝477.2
第七步：(S)-1-(2-叠氮丙基)-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2(1H)-酮的制备(24-g)
将((R)-1-(2-氧代-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基甲磺酸酯(24-f)(150mg，0.315mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入叠氮化钠(200mg)，并在70℃下搅拌16h。LC-MS显示反应完毕。将混合物加水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。用饱和食盐水(0mL)洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到(S)-1-(2-叠氮丙基)-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(24-g)(120mg，粗品)。ESI[M+H] +＝424.1
第八步：(S)1-(2-氨基丙基)-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2(1H)-酮的制备(24-h)
将(S)-1-(2-叠氮丙基)-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(24-g)(120mg，0.284mmol)和三苯基磷(112mg，0.426mmol)溶于在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示反应完全。将混合物加水(10mL)并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。有机相浓缩，溶于二氯甲烷中，用1N盐酸调至酸性，萃取，把水相冻干得(S)-1-(2-氨基丙基)-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(24-h)(30mg，收率：26.8％)。ESI[M+H] +＝398.2
第九步：(S)-5-((1-(2-氧代-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(24-i)
室温下，将(S)-1-(2-氨基丙基)-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2(1H)-酮(24-h)(30mg，0.076mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(37.5mg，0.114mmol)和三乙胺(23.0mg，0.228mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得(S)-5-((1-(2-氧代-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(24-i)(10mg，收率：19.2％)。ESI[M+H] +＝690.2
第十步：(S)-5-((1-(2-氧代-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(24)
室温下，(S)-5-((1-(2-氧代-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(24-i)(10mg，0.014mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-(2-氧代-5-((1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(24)(3.35mg，收率：41.4％)。ESI[M+H] +＝560.2， 1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ10.45-9.90(m，1H)，8.48(s，2H)，7.77(s，1H)，6.90(s，1H)，6.60(s，1H)，6.05(s，1H)，4.32(s，1H)，4.18(s，3H)，4.03(s，2H)，3.74(s，2H)，1.93(s，2H)，1.74(s，2H)，1.39(s，3H).
实施例25：(S)-5-((1-(2-硫氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(25)
Figure PCTCN2022112746-appb-000068
第一步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸的制备(25-a)
室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4-a)(680mg，2.19mmol)溶于甲醇(10mL)和水(4mL)中，搅拌条件下加入水和氢氧化锂(184mg，4.38mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌2小时。反应液用盐酸调至PH＝6～7，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(25-a)(360mg)。ESI[M+H] +＝297.1
第二步：叔丁基(S)-(1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(25-b)
室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(25-c)(360mg，1.22mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(282mg，1.22mmol)和HATU(464mg，1.22mmol)和二异丙基乙胺(472mg，3.66mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加料完毕后，反应液室温搅拌3小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。粗品经过柱机(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得叔丁基(S)-(1-(2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(25-b)(350mg，收率：56.3％)。ESI[M+H] +＝511.3
第三步：(S)1-(2-氨基丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮的制备(25-c)
室温下，将叔丁基-1-(2-氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-丙基-2-基)氨基甲酸酯(25-b)(350mg，0.684mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)1-(2-氨基丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(25-c，300mg，粗品)，ESI[M+H] +＝411.2
第四步：(S)-(1-(2-氨基丙基)-6-硫氧基-1，6-二氢吡啶-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(25-d)
室温下，将(S)1-(2-氨基丙基)-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮(25-c)(300mg，0.732mmol)溶于甲苯(20mL)中，然后加入劳森试剂(296mg，0.732mmol)。氩气置换搅拌条件下，反应液110℃搅拌过夜。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经过柱机纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到(S)-(1-(2-氨基丙基)-6-硫氧基-1，6-二氢吡啶-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(25-d)(90mg，收率：28.8％)。ESI[M+H] +＝427.1
第五步：(S)-5-((1-(2-硫氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(25-e)
室温下，(S)-(1-(2-氨基丙基)-6-硫氧基-1，6-二氢吡啶-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(25-d)(90.0mg，0.211mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(104mg，0.317mmol)和三乙胺(63.9mg，0.633mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得(S)-5-((1-(2-硫氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(25-e)(20mg，收率：13.2％)。ESI[M+H] +＝719.2
第六步：(S)-5-((1-(2-硫氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(25)
室温下，将(S)-5-((1-(2-硫氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(25-e)(20mg，0.028mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-(2-硫氧基-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(25)(3.84mg，收率：23.4％)。ESI[M+H] +＝589.1， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.21(s，1H)，8.54(s，2H)，7.81-7.72(m，2H)，7.31(dd，J＝9.5，2.5Hz，1H)，6.56(d，J＝9.5Hz，1H)，5.98(s，1H)，4.35(s，2H)，4.15(dd，J＝13.4，8.1Hz，2H)，4.10-3.60(m，7H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例26：(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(26)
Figure PCTCN2022112746-appb-000069
第一步：叔丁基(S)-(1-((2-氯吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(26-a)
冰浴下，将2-氯吡啶-4-醇(1.0g，7.69mmol)，N-Boc-L-丙氨醇(1.35g，7.69mmol)和三苯基磷(3.03g，11.54mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中。氩气置换搅拌条件下加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.33g，11.54mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到叔丁基(S)-(1-((2-氯吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(26-a)(1.8g，收率：81.8％)。ESI[M+H] +＝287.1
第二步：叔丁基(S)-(1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(26-b)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((2-氯吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(26-a)(200mg，0.174mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8)(171.9mg，0.174mmol)和碳酸钾(289mg，0.522mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(11.62mg，0.035mmol)和碘化亚铜(25mg，0.132mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌16小时，反应液减压浓缩粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到叔丁基(S)-(1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(26-b)(120mg，收率：34.7％)。ESI[M+H] +＝497.1
第三步：(S)-1-(3-(2-氨基丙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(26-c)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(26-b)(120mg，0.242mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(3-(2-氨基丙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(26-c)(38.0mg，粗品)。ESI[M+H] +＝397.1
第四步：(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(26-d)
室温下，将(S)-1-(3-(2-氨基丙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(26-c)(80.0mg，0.201mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪- 3(2H)-酮(I-1)(198.26mg，0.603mmol)和三乙胺(61.0mg，0.603mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)得(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(26-d)(58mg，收率：42.02％)。ESI[M+H] +＝698.1
第五步：(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮)的制备(26)
室温下，将(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(26-d)(58mg，0.087mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(26)(4.91mg，收率：30.3％)。ESI[M+H] +＝559.1， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.32(s，1H)，8.58(s，2H)，8.26(d，J＝5.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.73(d，J＝17.3Hz，2H)，6.68(d，J＝5.7Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.67(s，2H)，4.33-4.27(m，2H)，4.18(dd，J＝17.3，11.2Hz，4H)，4.10-4.02(m，1H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例27：(S)-5-((1-((6-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(27)
Figure PCTCN2022112746-appb-000070
第一步：叔丁基(.S)-(1-((6-氯吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(27-a)
冰浴下，将6-氯吡啶-2-醇(1.0g，7.69mmol)，N-Boc-L-丙氨醇(1.35g，7.69mmol)和三苯基磷(2.02g，7.69mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。氩气置换搅拌条件下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.55mg，7.69mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基(S)-(1-((6-氯吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(27-a)(2.0g，收率：90.9％)，ESI[M+H] +＝287.3。
第二步：叔丁基-(1-((6-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)氨基甲酸酯的制备(27-b)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((6-氯吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(27-a)(200mg，0.174mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-a)(171.9mg，0.174mmol)和碳酸钾(289mg，0.522mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(11.616mg，0.035mmol)和碘化亚铜(25mg，0.132mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到叔丁基-(1-((6-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)氨基甲酸酯(27-b)(48.0mg，收率：13.87％)。ESI[M+H] +＝497.1
第三步：(S)-1-(6-(2-氨基丙氧基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(27-c)
室温下，将叔丁基-(1-((6-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙基-2-基)氨基甲酸酯(27-b)(32.0mg，0.065mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(6-(2-氨基丙氧基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(27-c)(38.0mg，粗品)，ESI[M+H] +＝397.1
第四步：(S)-5-((1-((6-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的 制备(27-d)
室温下，将(S)-1-(6-(2-氨基丙氧基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(27-c)(28.0mg，0.071mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(35.2mg，0.107mmol)和三乙胺(21.5mg，0.213mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化得(S)-5-((1-((6-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(27-d)(20mg，收率57.5％)。ESI[M+H] +＝397.1
第五步：(S)-5-((1-((6-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(27)
室温下，将(S)-5-((1-((4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(27-d)(60mg，0.087mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，LC-MS显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-((4-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(27)(4.91mg，收率30.3％)。ESI[M+H] +＝559.1， 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，8.58(s，2H)，7.82(s，1H)，7.68(t，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，6.61(d，J＝7.4Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.68(d，J＝6.6Hz，2H)，4.40(dd，J＝11.0，5.6Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.1，5.0Hz，1H)，4.18(dt，J＝15.3，5.3Hz，5H)，1.44(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例28：(S)-5-((1-((3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(28)
Figure PCTCN2022112746-appb-000071
第一步：叔丁基(S)-(1-((3-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(28-a)
室温下，将2，3-二氟-4-碘吡啶(1.0g，4.15mmol)和叔丁基(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(3.63g，20.75mmol)溶于叔丁醇(50mL)中。室温搅拌条件下加入叔丁醇钾(1.39g，12.45mmol)。加料完毕后，反应液45℃搅拌过夜。反应液减压浓缩过柱(PE∶EA＝5∶1)纯化得到叔丁基(S)-(1-((3-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(28-a)(1.0g，收率：62.5％)。ESI[M+H] +＝397.0
第二步：叔丁基(S)-(3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(28-b)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((3-氟-4-碘吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(28-a)(250mg，0.631mmol)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2)(249.9mg，0.757mmol)溶于甲苯(30mL)中，氮气置换搅拌条件下加入碳酸铯(617.1mg，1.893mmol)，2-双环己基膦-2′，6′-二异丙氧基联苯(44.2mg，0.095mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯基)(2-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(73.8mg，0.095mmol)。加料完毕后，反应液100℃搅拌12小时，粗品经硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到叔丁基(S)-(3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(28-b)(200mg，收率63.5％)。ESI[M+H] +＝501.6
第三步：(S)-1-((3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-胺的制备(28-c)
室温下，将叔丁基(S)-(3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(28-b)(200mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，搅拌下加入盐酸二氧六环(4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到(S)-1-((3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-胺(28-c)(160mg)。ESI[M+H] +＝401.3
第四步：((S)-5-((1-((3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的 制备(28-d)
室温下，将(S)-1-((3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-胺(28-c)(160mg，0.4mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(196.8mg，0.6mmol)和三乙胺(121.1mg，1.2mmol)溶于乙醇(50mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品经硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到((S)-5-((1-((3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(28-d)(230mg，收率83.0％)。ESI[M+H] +＝693.2
第五步：(S)-5-((1-((3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(28)
室温下，将((S)-5-((1-((3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(28-d)(230mg，0.332mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(4mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗品经制备HPLC制备得到(S)-5-((1-((3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(28)(44.28mg，收率：23.6％)。ESI[M+H] +＝563.4， 1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.99(s，1H)，9.11(d，J＝0.7Hz，2H)，8.46(s，1H)，8.19(dd，J＝5.8，0.7Hz，1H)，7.17(t，J＝5.9Hz，1H)，6.90(s，1H)，5.07(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H)，4.99-4.86(m，2H)，4.53(dd，J＝9.9，4.6Hz，4H)，3.91-3.85(m，4H)，1.88(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例29：(S)-5-(1-(5-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氧)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡嗪-3(2H)-酮的制备(29)
Figure PCTCN2022112746-appb-000072
第一步：叔丁基(S)-(1-((5-溴噻唑-2-基)氧)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(29-a)
室温下，将2，5-二溴噻唑(1.0g，4.12mmol)和叔丁基(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(3.7g，20.58mmol)溶于叔丁醇(20mL)中，然后加入叔丁醇钾(1.4g，12.35mmol)。加料完毕后，反应体系用氮气置换，升温至100℃后搅拌6小时。反应完成后，反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到叔丁基(S)-(1-((5-溴噻唑-2-基)氧)丙-2-基)氨基甲酸酯(29-a，0.81g，收率81.3％)。ESI[M+H] +：337.1，339.1。
第二步：叔丁基(S)-(1-(5-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氧)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(29-b)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((5-溴噻唑-2-基)氧)丙-2-基)氨基甲酸酯(29-a，150mg，0.445mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(39.2mg，0.445mmol)和碘化亚铜(8.46mg，0.0445mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌16小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基(S)-(1-((5-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(29-b，70mg，收率3.2％)。
第三步：(S)-1-(2-(2-氨基丙氧基)噻唑-5-基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(29-c)
室温下，将叔丁基(S)-(1-(5-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氧)丙-2-基)氨基甲酸酯(29-b，50mg，0.099mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(2mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(2-(2-氨基丙氧基)噻唑-5-基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(29-c，35.0mg，粗品)。
第四步：(S)-5-(1-(5-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(29-d)
室温下，将(S)-1-(2-(2-氨基丙氧基)噻唑-5-基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(29-c，50.0mg，0.124mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，61mg，0.186mmol)和三乙胺(38mg，0.372mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液70℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过TLC板纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化得(S)-5-(1-(5-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(29-d，30mg，收率60％)。
第五步：(S)-5-((1-(5-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氧)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡嗪-3(2H)-酮的制备(29)
室温下，将(S)-5-(1-(5-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(29-d，30mg，0.043mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-(5-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-2-基)氧)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡嗪-3(2H)-酮(29)(11.8mg，收率36.9％)。ESI[M+H] +＝565.1， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.30(s，1H)，8.58(s，2H)，7.80(s，1H)，7.26(s，3H)，6.82(s，1H)，6.32(s，1H)，4.72(s，2H)，4.57(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，4.50-4.27(m，3H)，4.22(s，1H)，3.89(t，J＝5.3Hz，2H)，1.74(s，6H)，1.41(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例30：(S)-5-(1-(2-氧-3-((2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(30)
Figure PCTCN2022112746-appb-000073
第一步：3-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备(30-a)
将2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(2.0g，13.07mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，将硼烷的四氢呋喃溶液(4mL)加入该混合物中，然后混合物在室温下搅拌反应4小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到3-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮(30-a，1.5g，收率92.02％)。
第二步：3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮的制备(30-b)
室温下，3-(羟甲基)吡啶-2(1H)-酮(30-a，1.5g，12mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(3.1g，24mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.7g，18mmol)。该反应液在室温下搅拌反应4小时。液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(30-b，2.0g，收率69.93％)。
第三步：叔丁基(S)-(1-(3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(30-c)
室温下，将3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(30-b，2.0g，8.36mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3，5.50g，16.72mmol)和碳酸钾(2.307g，16.72mmol)。将反应液80℃下搅拌反应6小时。液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁 基(S)-(1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(30-c，1.5g，收率45.45％)。
第四步：叔丁基(S)-(1-(3-(羟甲基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙基-2-基)氨基甲酸酯的制备(30-d)
室温下，将叔丁基(S)-(1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(30-c，1.4g，3.53mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(4.24mL，4.24mmol，1M)。将反应液室温下搅拌反应2小时。液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基(S)-(1-(3-(羟甲基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙基-2-基)氨基甲酸酯(30-d，1.1g，粗品)。
第五步：叔丁基(S)-(1-(3-(氯甲基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙基-2-基)氨基甲酸酯的制备(30-e)
室温下，叔丁基(S)-(1-(3-(羟甲基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙基-2-基)氨基甲酸酯(30-d，800mg，2.836mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入氯化亚砜(674mg，5.67mmol)。该反应液在室温下搅拌反应4小时。液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)纯化得到叔丁基(S)-(1-(3-(氯甲基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙基-2-基)氨基甲酸酯(30-e，486mg，收率57.10％)。
第六步：叔丁基(S)-(1-(2-氧基-3-((2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(30-f)
室温下，叔丁基(S)-(1-(3-(氯甲基)-2-氧吡啶-1(2H)-基)丙基-2-基)氨基甲酸酯(30-e，100mg，0.33mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，81mg，0.33mmol)和碳酸钾(138mg，0.99mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。氩气置换搅拌条件下加入碘化亚铜(17mg，0.09mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1～0∶1)得到叔丁基(S)-(1-(2-氧基-3-((2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(30-f，65mg，收率38.23％)。
第七步：(S)-1-((1-(2-氨基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(30-g)
室温下，将叔丁基(S)-(1-(2-氧基-3-((2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(30-f，65mg，0.127mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(2mL，4M)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(1-(2-氨基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(30-g，53mg，粗品)。ESI[M+H] +＝411.1
第八步：(S)-5-(1-(2-氧基-3-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(30-h)
室温下，(S)-1-(1-(2-氨基丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(30-g，53mg，0.129mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，53mg，0.155mmol)和三乙胺(26mg，0.258mmol)溶于乙醇(5mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-(1-(2-氧基-3-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(30-h，36mg，收率39.7％)。ESI[M+H] +＝702.3
第九步：(S)-5-((1-(2-氧-3-((2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(68)
室温下，将(S)-5-(1-(2-氧基-3-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(30-h，36mg，0.051mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-(2-氧-3-((2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(68)(3.8mg，收率12.96％)。ESI[M+H] +＝573.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.61(s，1H)，7.74(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(s，3H)，6.60(s，1H)，6.27(d，J＝6.7Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.41-4.38(m，1H)，4.12-4.03(m，4H)，3.75-3.64(m，2H)，3.45-3.30(m，4H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例31：(S)-5-((1-(6-氯-2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(31)
Figure PCTCN2022112746-appb-000074
第一步：6-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备(31-a)
室温下，将6-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(2.0g，11.56mmol)溶于甲醇(20mL)中，搅拌条件下加入二氯亚砜(10mL)。加料完毕后，反应液80℃搅拌16小时。反应液过滤，减压浓缩得到6-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(31-a，1.8g)。
第二步：(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氯-2-氧基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备(31-b)
室温下，将6-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(31-a，370mg，1.83mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。氩气置换搅拌条件下加入碳酸钾(760mg，5.51mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3，3.02g，9.17mmol)。加料完毕后，反应液70℃搅拌16小时。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3*15mL)。有机相合并减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)得到(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氯-2-氧基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(31-b，300mg，收率：7.40％)。ESI[M+H] +＝311.0
第三步：(S)-1-(2-氨基丙基)-6-氯-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备(31-c)
室温下，将(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6-氯-2-氧基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(31-b，192mg，0.535mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(2-氨基丙基)-6-氯-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(31-c，180mg)。ESI[M+H] +＝211.23.
第四步：乙基(S)-6-氯-2-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酸酯的制备(31-d)
室温下，将(S)-1-(2-氨基丙基)-6-氯-2-氧-1，2-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(31-c，180mg，0.695mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，686mg，2.08mmol)和二异丙基乙胺(268mg，2.08mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到乙基(S)-6-氯-2-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酸酯(31-d，89mg，收率：23.2％)。ESI[M+H] +＝503.3
第五步：(S)-6-氯-2-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酸的制备(31-e)
室温下，将乙基(S)-6-氯-2-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酸酯(31-d，89mg，0.161mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和盐酸(6M)(2mL)中。加料完毕后，反应液100℃搅拌2天。反应液用乙酸乙酯(10mLx 3)萃取。有机相用盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到(S)-6-氯-2-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(31-e，68mg)。ESI[M+H] +＝489.2
第六步：(S)-5-((1-(6-氯-2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(31)
室温下，将((S)-6-氯-2-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(31-e，68mg，0.173mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2，40.0mg，0.173mmol)和二异丙基乙胺(67mg，0.519mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，氩气置换搅拌搅拌条件下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(67mg，0.173mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌3小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经反相制备得到(S)-5-((1-(6-氯-2-氧代-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(31，78mg，收率：60.5％)。ESI[M+H] +＝607.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.17(s， 1H)，8.54(s，2H)，7.93(d，J＝27.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，6.77(t，J＝14.9Hz，1H)，5.62(d，J＝39.8Hz，1H)，4.44(s，1H)，4.24(s，1H)，4.01(dd，J＝30.0，20.4Hz，5H)，3.83(s，1H)，3.39(d，J＝46.7Hz，2H)，1.45(d，J＝6.2Hz，3H).
实施例32：(S)-5-((1-(6-氯-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(32)
Figure PCTCN2022112746-appb-000075
第一步：2-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备(32-a)
室温下，将2-羟基烟酸(1.0g，5.76mmol)溶于乙醇(20mL)中，搅拌条件下加入浓硫酸(2mL)。加料完毕后，反应液80℃搅拌16小时。反应液冷却后加入碳酸氢钠饱和溶液调pH值为弱碱性，萃取，有机相减压浓缩得到2-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(32-a，800mg，粗品)。
第二步：(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氯-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的制备(32-b)
冰浴下，将2-氯-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(32-a，800mg，3.96mmol)，(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸盐(I-3，2.61g，7.92mmol)和碳酸钾(1.64g，11.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。加料完毕后，反应液80度搅拌过夜。反应液减压浓缩大部分四氢呋喃，粗品用乙酸乙酯(20mL)稀释。有机相用盐水(10mL)洗，粗品用过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氯-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(32-b，330mg，收率：23.2％)。ESI[M+H] +＝359.1
第三步：1-((S)-2-氨丙基)-2-恶哌啶-3-羧酸甲酯的制备(32-c)
室温下，将(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氯-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(32-b，330mg，0.919mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到(S)-1-(2-氨基丙基)-2-氯-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(32-c，328mg，粗品)。
第四步：乙基(S)-2-氯-6-氧-1-(2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酯的制备(32-d)
室温下，将(S)-1-(2-氨基丙基)-2-氯-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(32-c，328mg，1.34mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，661mg，2.01mmol)和三乙胺(406mg，4.02mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到乙基(S)-2-氯-6-氧-1-(2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酯(32-d，200mg，收率：27.8％)。ESI[M+H] +＝551.0
第五步：(S)-2-氯-6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸的制备(32-e)
室温下，将乙基(S)-2-氯-6-氧-1-(2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸酯(32-d，200mg，0.372mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，搅拌条件下加入盐酸(12M，10mL)。加料完毕后，反应液70℃搅拌5小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱机(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得(S)-2-氯-6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(32-e，40.0mg，收率27.4％)。ESI[M+H] +＝393.0
第六步：(S)-5-((1-(6-氯-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(32)
室温下，将(S)-2-氯-6-氧代-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(32-e，40.0mg，0.102mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2，23.7mg，0.102mmol)和二异丙基乙胺(39.0mg，0.306mmol)，溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氩气置换搅拌条件下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(39.0mg，0.102mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌2小时，反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用盐水洗 (10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，粗品经反相制备得(S)-5-((1-(6-氯-2-氧代-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-1(2H)-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(32，5.27mg，收率：8.60％)。ESI[M+H] +＝607.0， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.25(s，1H)，8.52(s，2H)，7.92(d，J＝29.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，6.78(dd，J＝19.6，8.4Hz，1H)，5.61(d，J＝30.2Hz，1H)，4.44(s，1H)，4.30-3.75(m，8H)，3.38(d，J＝43.8Hz，2H)，1.44(d，J＝6.0Hz，3H).
实施例33：(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(33)
Figure PCTCN2022112746-appb-000076
第一步：叔丁基(S)-(1-((2-氯吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(33-a)
室温下，将2-氯-4-氟吡啶(377mg，2.87mmol)，(S)-(1-氨基丙烷-2-基)氧基甲酸叔丁酯(500mg，2.87mmol)和碳酸钾(1.19g，8.61mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。加料完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应液加水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到叔丁基(S)-(1-((2-氯吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(33-a，503mg，收率61.3％)。
第二步：叔丁基-(1-((2-氯吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(33-b)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((2-氯吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(33-a，503mg，1.76mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，433mg，1.76mmol)和碳酸钾(729mg，5.28mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(30.9mg，0.35mmol)和碘化亚铜(66.5mg，0.35mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌16小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基-(1-((2-氯吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(33-b，150mg，收率：17.2％)。ESI[M+H] +＝497.2
第三步：(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(33-c)
室温下，将叔丁基-(1-((2-氯吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(33-b，120mg，0.242mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(33-c，140mg，粗品)。
第四步：((S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(33-d)
室温下，将(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(33-c，140mg，0.354mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，175mg，0.531mmol)和三乙胺(107mg，1.062mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过TLC板纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化得((S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(33-d，80mg，收率32.9％)。ESI[M+H] +＝689.2
第五步：((S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(33)
室温下，将((S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮 (33-d，80mg，0.116mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到((S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(11.59mg，收率：17.8％)。ESI[M+H] +＝558.1。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.32(s，1H)，8.58(s，2H)，8.26(d，J＝5.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.73(d，J＝17.3Hz，2H)，6.68(d，J＝5.7Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.67(s，2H)，4.33-4.27(m，2H)，4.18(dd，J＝17.3，11.2Hz，4H)，4.10-4.02(m，1H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例34：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-(4-(5-三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(34)
Figure PCTCN2022112746-appb-000077
第一步：2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-羧酸乙酯的制备(34-a)
室温下，将2-溴恶唑-5-羧酸乙酯(3.0g，13.65mmol)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2，3.18g，13.65mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。室温搅拌条件下加入碳酸钾(5.64g，40.95mmol)。加料完毕后，反应液45℃搅拌过夜。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-羧酸乙酯(34-a，3.2g，收率63.2％)。
第二步：2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-甲醛的制备(34-b)
室温下，将2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-羧酸乙酯(34-a，3.2g，8.63mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，-78℃搅拌条件下缓慢加入二异丁基氢化铝(1.83mL)。加料完毕后，反应液-78℃搅拌2小时，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-甲醛(34-b，820mg，收率29.1％)。
第三步：(Z)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑的制备(34-c)
室温下，将2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-甲醛(34-b)和(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-基)甲醇(300mg，0.917mmol)溶于硝基乙烷(30mL)中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到(Z)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑(34-c，202mg，收率57.4％)。
第四步：5-(2-硝基丙基)-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑的制备(34-d)
室温下，将(Z)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑(34-c，202mg，0.526mmol)和硼氢化钠(29.8mg，0.789mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中。加料完毕后，反应液0℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到5-(2-硝基丙基)-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑(34-d，56mg，收率27.6％)。ESI[M+H] +＝387.1
第五步：1-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-基)丙-2-胺的制备(34-e)
室温下，将5-(2-硝基丙基)-2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑(34-d，46mg，0.119mmol)溶于甲醇(20mL)中。搅拌条件下加入雷尼镍(3.49mg，0.0595mmol)。加料完毕后，反应液在氢气氛围下室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到1-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-基)丙-2-胺(34-e，43.2mg)。
第六步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-(4-(5-三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(34-f)
室温下，将1-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-基)丙-2-胺(34-e，43.2mg，0.121mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，39.7mg， 0.121mmol)和三乙胺(36.7mg，0.363mmol)溶于乙醇(30mL)中。加料完毕后，反应液70℃搅拌2小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过TLC板纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-(4-(5-三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(34-f，32mg，收率38.6％)。
第七步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-(4-(5-三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(34)
室温下，将(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-(4-(5-三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(34-f，22mg，0.0322mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(3mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(2-(4-(5-三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)恶唑-5-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(34)(4.68mg，收率28.1％)。ESI[M+H] +＝518.4. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.92(s，1H)，8.53(s，2H)，7.78(s，1H)，7.08(s，1H)，4.31(s，1H)，4.06(s，4H)，3.69(s，4H)，2.86(d，J＝14.4Hz，1H)，2.67(s，1H)，1.30(d，J＝6.0Hz，3H).
实施例35：4-(三氟甲基)-5-(1-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(35)
Figure PCTCN2022112746-appb-000078
第一步：5-甲酰基噻唑-2-羧酸乙酯的制备(35-a)
在室温下，向乙二醇二甲醚(120mL)中添加硫代草氨酸乙酯(5.0g，37.6mmol)和2-溴马龙醛(5.68g，37.6mmol)，并进一步搅拌反应10小时。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和盐水冲洗有机层，蒸发有机层。得到5-甲酰基噻唑-2-羧酸乙酯(35-a，3.94g，收率56.6％)。
第二步：5-(1，3-二氧杂环-2-基)噻唑-2-羧酸乙酯的制备(35-b)
在室温下，将5-甲酰基噻唑-2-羧酸乙酯(35-a，1.3g，7.03mmol)、乙二醇(2.90g，24.6mmol)、对甲苯磺酸一水合物(1.33g，7.73mmol)溶解在甲苯(50mL)中，并将混合物加热至110℃反应3小时。蒸发甲苯，将残留物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠和盐水清洗有机层。蒸发溶剂，得到5-(1，3-二氧杂环-2-基)噻唑-2-羧酸乙酯(35-b，936mg，收率为58.4％)。
第三步：5-(1，3-二氧杂环-2-基)噻唑-2-羧酸的制备(35-c)
在室温下，将5-(1，3-二氧杂环-2-基)噻唑-2-羧酸乙酯(35-b，1.3g，5.67mmol)在甲醇/水(10.0mL/2.0mL)中的溶液中添加氢氧化锂(475mg，11.3mmol)，并在25℃的氮气氛下搅拌1小时。液相质谱显示一切正常。浓缩残渣得到5-(1，3-二氧杂环-2-基)噻唑-2-羧酸(35-c)(1.2g)。
第四步：(5-(1，3-二氧六环-2-基)噻唑-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(35-d)
室温下，将5-(1，3-二氧杂环-2-基)噻唑-2-羧酸(35-c，500mg，2.49mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(578mg，2.49mmol)和二异丙基乙胺(964mg，7.47mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氩气置换搅拌搅拌条件下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(946mg，2.49mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(5-(1，3-二氧六环-2-基)噻唑-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(35-d，320mg，收率31.0％)。
第五步：2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-碳醛的制备(35-e)
在室温下，将(5-(1，3-二氧六环-2-基)噻唑-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(35-d，320mg，0.771mmol)、对甲苯磺酸(265mg，1.542mmol)溶解在丙酮/水的混合溶剂(体积比3∶2，10mL)中，并在70℃下反应2.5小时。将反应溶液倒入冰水中并搅拌10分钟，抽滤并干燥。得到2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-碳醛(35-e，230mg，粗品)。
第六步：(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)噻唑-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(35-f)
室温下，将2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-碳醛(35-e，230mg，0.620mmol)和乙酸铵(143mg，1.86mmol)溶于硝基乙烷(50mL)中，加料完毕后，反应液100℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)噻唑-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(35-f，200mg，收率75.5％)。
第七步：(5-(2-硝基丙基)噻唑-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(35-g)
零度下，将(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)噻唑-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(35-f，200mg，0.467mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，氮气置换搅拌条件下加入硼氢化钠(35.3mg，0.934mmol)，然后加入甲醇(1mL)，加料完毕后，反应液0℃搅拌0.5小时，反应完毕后，反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(5-(2-硝基丙基)噻唑-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(35-g，190mg，粗品)
第八步：(5-(2-氨丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(35-h)
室温下，将(5-(2-硝基丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(35-g，190mg，0.442mmol)溶于甲醇(10mL)中，搅拌下加入雷尼镍(50mg)，加料完毕后，置换氢气，混合物室温搅拌6小时。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩得到(5-(2-氨丙基)噻唑-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(35-h，150mg，粗品)。
第九步：4-(三氟甲基)-5-(1-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(35-i)
室温下，将(5-(2-氨丙基)噻唑-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(35-h，150mg，0.375mmol)，三乙胺(75.8mg，0.749mmol)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，370mg，1.125mmol)溶于乙醇(15mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到4-(三氟甲基)-5-(1-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(35-i，80mg，收率：30.7％)。
第十步：4-(三氟甲基)-5-(1-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(35)
室温下，将4-(三氟甲基)-5-(1-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(35-i，80mg，0.118mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到4-(三氟甲基)-5-(1-(2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻唑-5-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(35)(2.5mg，收率3.80％)。ESI[M+H] +＝593.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ12.1(s，1H)，9.12(s，2H)，8.50(s，1H)，8.20(s，1H)，7.49(s，1H)，6.85(s，1H)，5.30(dd，1H)，3.81-3.70(m，2H)，2.90(t，4H)，1.97(ddd，4H)，1.86(d，3H).
实施例36：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(36)
Figure PCTCN2022112746-appb-000079
第一步：5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-甲醛的制备(36-a)
室温下，将5-甲酰呋喃-2-羧酸(1.0g，7.14mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(1.66g，7.14mmol)和二异丙基乙胺(3.53g，21.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氩气置换搅拌搅拌条件下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(2.7g，7.14mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-甲醛(36-a，1.9g，收率76.0％)。ESI[M+H] +＝355.0
第二步：(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(36-b)
室温下，将5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-甲醛(36-a，900mg，2.54mmol)和乙酸铵(392mg，5.08mmol)溶于硝基乙烷(50mL)中，加料完毕后，反应液100℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(36-b，856mg，收率：81.9％)。ESI[M+H] +＝412.0
第三步：(5-(2-硝基丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(36-c)
零度下，将(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(36-b，856mg，2.08mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，氮气置换搅拌条件下加入硼氢化钠(158mg，4.16mmol)，然后加入甲醇(1mL)，加料完毕后，反应液0℃搅拌0.5小时，反应完毕后，反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(5-(2-硝基丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(36-c，800mg，收率93.5％)。ESI[M+H] +＝414.2
第四步：(5-(2-氨丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(36-d)
室温下，将(5-(2-硝基丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(36-c，800mg，1.94mmol)溶于乙醇(10mL)中，搅拌下加入雷尼镍(50mg)，加料完毕后，置换氢气，混合物室温搅拌6小时。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩得到(5-(2-氨丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(36-d，700mg，粗品)。ESI[M+H] +＝384.1
第五步：4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(36-e)
室温下，将(5-(2-氨丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(36-d，200mg，0.522mmol)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，258mg，0.783mmol)溶于乙醇(15mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(36-e，80mg，收率22.7％)。ESI[M+H] +＝676.3
第六步：(4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(36)
室温下，将4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(36-e，80mg，0.118mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(36)(10.25mg，收率：15.9％)。ESI[M+H] +＝546.1. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.43(s，1H)，8.53(s，2H)，7.51(s，1H)，6.88(d，J＝3.4Hz，1H)，6.25(d，J＝3.4Hz，1H)，5.45(d，J＝7.4Hz，1H)，4.18-4.06(m，1H)，4.04-3.95(m，4H)，3.86(d，J＝4.3Hz，4H)，3.05(dd，J＝15.0，5.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.0，6.8Hz，1H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例37：4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(37)
Figure PCTCN2022112746-appb-000080
第一步：(Z)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯的制备(37-a)
室温下，将5-甲酰基噻吩-2-羧酸甲酯(800mg，4.70mmol)和乙酸铵(1.08g，14.1mmol)溶于硝基乙烷(50mL)中，加料完毕后，反应液100℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到(Z)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(37-a，680mg，收率63.7％)。
第二步：5-(2-硝基丙基)噻吩-2-羧酸甲酯的制备(37-b)
零度下，将(Z)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(37-a，600mg，2.64mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，氮气置换搅拌条件下加入硼氢化钠(299.6mg，7.92mmol)，然后加入甲醇(1mL)，加料完毕后，反应液0℃搅拌0.5小时，反应完毕后，反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到5-(2-硝基丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(37-b，387mg，收率：63.9％)。
第三步：5-(2-氨基丙基)噻吩-2-羧酸甲酯的制备(37-c)
室温下，将5-(2-硝基丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(37-b，300mg，1.30mmol)溶于乙醇(10mL)中，搅拌下加入雷尼镍(50mg)，加料完毕后，置换氢气，混合物室温搅拌6小时。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩得到5-(2-氨基丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(37-c，287mg，粗产物)。ESI[M+H] +＝200.1
第四步：甲基5-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)噻吩-2-羧酸盐的制备(37-d)
室温下，将(5-(2-氨基丙基)噻吩-2-羧酸甲酯(37-c，250mg，1.25mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，1.23g，3.76mmol)和N，N-二异丙基乙胺(484mg，3.76mmol)溶于乙醇(15mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到甲基5-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)噻吩-2-羧酸盐(37-d，120mg，收率19.4％)。ESI[M+H] +＝492.2
第五步：5-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)噻吩-2-羧酸的制备(37-e)
室温下，将甲基5-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)噻吩-2-羧酸盐(37-d，120mg，0.244mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。搅拌条件下加入盐酸(3mL，5M)。加料完毕后，反应液60℃搅拌2天。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到5-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)噻吩-2-羧酸(37-e，53mg，收率63.1％)。ESI[M+H] +＝348.1
第六步：4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(37)
室温下，将5-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)噻吩-2-羧酸(37-e，40.0mg，0.115mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2，27mg，0.115mmol)和二异丙基乙胺(44mg，0.345mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，氩气置换搅拌搅拌条件下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(44mg，0.0.115mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液加水(10mL)稀释，二氯甲烷(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经制备级HPLC制备得到4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(37)(13.0mg，收率：20.1％)。ESI[M+H] +＝562.2. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.50(s，1H)，8.52(s，2H)，7.51(s，1H)，7.19(s，1H)，6.81(s，1H)，5.41(s，1H)，3.98(s，5H)，3.82(s，4H)，3.22-3.11(m，1H)，3.05(dd，J＝14.8，6.2Hz，1H)，1.40(d，J＝6.2Hz，3H).
实施例38：4-(三氟甲基)-5-(1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(38)
Figure PCTCN2022112746-appb-000081
第一步：5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯-2-甲醛的制备(38-a)
室温下，将5-甲酰吡咯-2-羧酸(1.0g，7.14mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2，1.66g，7.14mmol)和二异丙基乙胺(3.53g，21.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氩气置换搅拌搅拌条件下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(2.7g，7.14mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯-2-甲醛(38-a，1.9g，收率：76.0％)。ESI[M+H] +＝355.0
第二步：(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)吡咯-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(38-b)
室温下，将5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯-2-甲醛(38-a，900mg，2.54mmol)和乙酸铵(392mg，5.08mmol)溶于硝基乙烷(50mL)中，加料完毕后，反应液100℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)吡咯-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(38-b，856mg，收率：81.9％)。ESI[M+H] +＝412.0
第三步：(5-(2-硝基丙基)吡咯-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(38-c)
零度下，将(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)吡咯-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(38-b，856mg，2.08mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，氮气置换搅拌条件下加入硼氢化钠(158mg，4.16mmol)，然后加入甲醇(1mL)，加料完毕后，反应液0℃搅拌0.5小时，反应完毕后，反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(5-(2-硝基丙基)吡咯-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(38-c，800mg，收率：93.5％)。ESI[M+H] +＝414.2
第四步：(5-(2-氨丙基)吡咯-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(38-d)
室温下，将(5-(2-硝基丙基)吡咯-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(38-c，800mg，1.94mmol)溶于乙醇(10mL)中，搅拌下加入雷尼镍(50mg)，加料完毕后，置换氢气，混合物室温搅拌6小时。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩得到(5-(2-氨丙基)吡咯-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(38-d，700mg，粗品)。ESI[M+H] +＝384.1
第五步：4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯-2-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(38-e)
室温下，将(5-(2-氨丙基)吡咯-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(38-d，200mg，0.522mmol)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，258mg，0.783mmol)溶于乙醇(15mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯-2-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(38-e，80mg，收率22.7％)。ESI[M+H] +＝676.3
第六步：(4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(38)
室温下，将4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯-2-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(38-e，80mg，0.118mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡咯-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(38)(10.25mg，收率：15.9％)。ESI[M+H] +＝546.1，
38-P1： 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.43(s，1H)，8.53(s，2H)，7.51(s，1H)，6.88(d，J＝3.4Hz，1H)，6.25(d，J＝3.4Hz，1H)，5.45(d，J＝7.4Hz，1H)，4.18-4.06(m，1H)，4.04-3.95(m，4H)，3.86(d，J＝4.3Hz，4H)，3.05(dd，J＝15.0，5.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.0，6.8Hz，1H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H).
38-P2： 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.43(s，1H)，8.53(s，2H)，7.51(s，1H)，6.88(d，J＝3.4Hz，1H)，6.25(d，J＝3.4Hz，1H)，5.45(d，J＝7.4Hz，1H)，4.18-4.06(m，1H)，4.04-3.95(m，4H)，3.86(d，J＝4.3Hz，4H)，3.05(dd，J＝15.0，5.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.0，6.8Hz，1H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H).
其中，38-P1、38-P2分别代表化合物38的同分异构体。
实施例39：((S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(39)
Figure PCTCN2022112746-appb-000082
第一步：叔丁基-(1-((2-氯吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯制备(39-a)
将2-氯吡啶-4-醇(1.0g，7.75mmol)，N-Boc-L-丙氨醇(2.71g，15.5mmol)和三苯基磷(3.05g，11.63mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中。氩气置换搅拌条件下加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.35g，11.63mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基-(1-((2-氯吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(39-a，2.2g，收率：99.5％)。ESI[M+H] +＝287.2
第二步：叔丁基-(1-((2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(39-b)
室温下，叔丁基-(1-((2-氯吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸(39-a，100mg，0.35mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2，120mg，0.35mmol)和碳酸铯(340mg，1.05mmol)溶于甲苯(30mL)中。氩气置换搅拌条件下加入[2′-(氨基)[1，1′-联苯]-2-基][[2′，6′-二(1-甲基乙氧基)[1，1′-联苯]-2-基]二环己基膦]氯化钯(Ru-PhosPd-G2)(27mg，0.035mmol)，2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(16mg，0.035mmol)。加料完毕后，反应液100℃搅拌12小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到叔丁基-(1-((2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(39-b，100mg，收率：58.9％)。ESI[M+H] +＝483.2
第三步：(S)-1-((2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-胺盐酸盐的制备(39-c)
室温下，将叔丁基-(1-((2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(39-b，100mg，0.207mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌2小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-((2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-胺盐酸盐(39-c，100mg，粗品)。ESI[M+H] +＝383.2
第四步：((S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(39-d)
室温下，((S)-1-((2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-胺盐酸盐(39-c，100mg，0.262mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，129mg，0.262mmol)和三乙胺(79mg，0.786mmol)溶于乙醇(20mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌2小时后反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得((S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷- 2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(39-d，53mg，收率52.9％)。ESI[M+H] +＝675.1
第五步：((S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(39)
室温下，将((S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(39-d，53mg，0.146mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(2mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌2小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到((S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((2-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(39)(23.25mg，收率：58.6％)。ESI[M+H] +＝545.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.27(s，1H)，8.51(s，2H)，8.09(d，1H)，7.74(s，1H)，6.33(s，1H)，6.16(s，1H)，5.64(s，1H)，4.18(d，2H)，4.05(s，5H)，3.75(s，4H)，1.47(d，3H).
实施例40：(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硫代)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(40)
Figure PCTCN2022112746-appb-000083
第一步：(S)-S-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)乙硫酸酯的制备(40-a)
室温下，将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(5.0g，15.2mmol)，硫代乙酸钾(2.6g，22.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。加料完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应液加水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到(S)-S-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)乙硫酸酯(40-a，3.2g，收率90.4％)。 1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ4.55(s，1H)，3.85(s，1H)，3.07-2.98(m，2H)，2.36(s，3H)，1.44(s，9H)，1.17(d，J＝6.7Hz，3H).
第二步：叔丁基(S)-(1-((2-氯吡啶-4-基)硫代)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(40-b)
室温下，将2-氯-4-氟吡啶(2.72g，20.6mmol)，(S)-S-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)乙硫酸酯(40-a，3.20mg，13.7mmol)和碳酸钾(5.67g，41.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。加料完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应液加水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到叔丁基(S)-(1-((2-氯吡啶-4-基)硫代)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(40-b，1.2g，收率：28.8％)。ESI[M+H] +＝303.0
第三步：叔丁基(S)-(1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硫代)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(40-c)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((2-氯吡啶-4-基)硫代)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(40-b，300mg，0.99mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，244mg，0.99mmol)和碳酸铯(968mg，2.97mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中。氩气置换搅拌条件下加入[2′-(氨基)[1，1′-联苯]-2-基][[2′，6′-二(1-甲基乙氧基)[1，1′-联苯]-2-基]二环己基膦]氯化钯(Ru-PhosPd-G2)(154mg，0.198mmol)和2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(Ru-Phos)(92.5mg，0.198mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌16小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基(S)-(1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硫代)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(40-c，360mg，收率70.9％)。ESI[M+H] +＝513.2
第四步：(S)-1-(3-((2-氨基丙基)硫代)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(40-d)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硫代)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(40-c，360mg，0.702mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(3-((2-氨基丙基)硫代)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(40-d，290mg，粗品)。ESI[M+H] +＝413.0
第五步：(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硫代)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(40-e)
室温下，将(S)-1-(3-((2-氨基丙基)硫代)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(40-d，290mg，0.703mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，345mg，1.05mmol)和三乙胺(213mg，2.11mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过TLC板纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化得((S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硫代)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(40-e，90mg，收率：18.1％)。ESI[M+H] +＝705.1
第六步：(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硫代)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(40)
室温下，将((S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硫代)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(40-e，90mg，0.128mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硫代)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(40)(8.20mg，收率：11.0％)。ESI[M+H] +＝575.1。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.66(s，1H)，8.51(s，2H)，8.17(d，J＝4.7Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.55(s，1H)，6.92(d，J＝3.4Hz，1H)，5.48-5.20(m，2H)，4.60(s，2H)，4.22(s，2H)，4.11(s，3H)，3.18(dd，J＝59.7，10.2Hz，2H)，1.40(d，J＝5.9Hz.3H).
实施例41：(S)-5-((4-(2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)丁烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(41)
Figure PCTCN2022112746-appb-000084
第一步：(Z)-4-(2-氯吡啶-4-基)-3-烯-2-酮的制备(41-a)
将2-氯异烟醛(5.0g，35.2mmol)，1-(三苯基-λ 5-亚膦基)丙烷-2-酮(11.2g，35.2mmol)溶在甲苯(20mL)中，然后混合物在110℃下搅拌反应3小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化得到(Z)-4-(2-氯吡啶-4-基)-3-烯-2-酮(41-a，5.5g，收率：85.9％)， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36(d，J＝16.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，6.84(d，J＝16.3Hz，1H)，2.41(s，3H).
第二步：(Z)-1-(4-(3-氧丁基-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮制备(41-b)
室温下，(Z)-4-(2-氯吡啶-4-基)-3-烯-2-酮(41-a，500mg，2.75mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-2，676mg，2.75mmol)和碳酸钾(1.14g，8.25mmol)溶于1，4-二氧六环(30mL) 中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(48.4mg，0.55mmol)和碘化亚铜(105mg，0.55mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到(Z)-1-(4-(3-氧丁基-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(41-b，320mg，收率：29.7％)。ESI[M+H] +＝392.1
第三步：1-(4-(3-氧丁基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(41-c)
室温下，将(Z)-1-(4-(3-氧丁基-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(41-b，320mg，0.818mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，搅拌条件下加入甲酸铵(103mg，1.64mmol)，钯碳(100mg)。加料完毕后，反应液70℃搅拌8小时，反应液减压浓缩得到1-(4-(3-氧丁基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(41-c，250mg，粗品)。ESI[M+H] +＝394.2
第四步：(S，Z)-2-甲基-N-(4-(-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)丁烷-2-亚基)丙烷-2-亚砜酰胺的制备(41-d)
室温下，1-(4-(3-氧丁基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(41-c，250mg，0.636mmol)，(R)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(154mg，1.27mmol)和钛酸四乙酯(435mg，1.91mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。加料完毕后，反应液80℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S，Z)-2-甲基-N-(4-(-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)丁烷-2-亚基)丙烷-2-亚砜酰胺(41-d，300mg，收率：95.2％)。ESI[M+H] +＝497.1
第五步：(S)-2-甲基-N-(4-(2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)丁烷-2-基)丙烷-2-亚砜酰胺的制备(41-e)
室温下，将(S，Z)-2-甲基-N-(4-(-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)丁烷-2-亚基)丙烷-2-亚砜酰胺(41-d，300mg，0.604mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。在零下78度搅拌条件下加入三仲丁基硼氢化锂(0.66mL)，加料完毕后，反应液-78℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-2-甲基-N-(4-(2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)丁烷-2-基)丙烷-2-亚砜酰胺(41-e，280mg，收率：93.3％)。ESI[M+H] +＝499.2
第六步：(S)-1-(4-(3-氨基丁基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐的制备(41-f)
室温下，将(S)-2-甲基-N-(4-(2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)丁烷-2-基)丙烷-2-亚砜酰胺(41-e，280mg，0.561mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(4-(3-氨基丁基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(41-f，200mg，粗品)。ESI[M+H] +＝395.1
第七步：(S)-5-((4-(2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)丁烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(41-g)
室温下，(S)-1-(4-(3-氨基丁基)吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(41-f，200mg，0.508mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，251mg，0.762mmol)和三乙胺(154mg，1.52mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(41-g，80mg，收率：22.9％)。ESI[M+H] +＝687.1
第八步：(S)-5-((4-(2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)丁烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(41)
室温下，将(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(41-g，80mg，0.116mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((4-(2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)丁烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(41)(7.44mg，收率：11.5％)。ESI[M+H] +＝577.2. 1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ10.23(s，1H)，8.58(s，2H)，8.38(d，J＝5.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.53(s，1H)，7.00(d，J＝4.7Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.68(s，2H)，4.33-4.25(m，2H)，4.23-4.17(m，2H)，3.78(s，1H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，1.98(s，2H)，1.36(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例42：(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(42)
Figure PCTCN2022112746-appb-000085
第一步：叔丁基(S)-(1-((2-氯吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(42-a)
室温下，将2-氯-4-氟吡啶(377mg，2.87mmol)，(S)-(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.87mmol)和碳酸钾(1.19g，8.61mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。加料完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应液加水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到叔丁基(S)-(1-((2-氯吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(42-a，503mg，收率61.3％)。ESI[M+H] +＝286.1
第二步：叔丁基(S)-(1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(42-b)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((2-氯吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(42-a，503mg，1.76mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8)(433mg，1.76mmol)和碳酸钾(729mg，5.28mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(30.9mg，0.35mmol)和碘化亚铜(66.5mg，0.35mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌16小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基(S)-(1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸酯(42-b，150mg，收率：17.2％)。ESI[M+H] +＝496.2
第三步：(S)-1-(3-((2-氨基丙基)氨基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(42-c)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸酯(42-b，120mg，0.242mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(3-((2-氨基丙基)氨基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(42-c，140mg，粗品)。
第四步：(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(42-d)
室温下，将(S)-1-(3-((2-氨基丙基)氨基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(42-c，140mg，0.354mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，175mg，0.531mmol)和三乙胺(107mg，1.062mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过TLC板纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化得((S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(42-d，80mg，收率32.9％)。ESI[M+H] +＝688.1
第五步：(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(42)
室温下，将((S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(42-d，80mg，0.116mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(42)(11.59mg，收率：17.8％)。ESI[M+H] +＝5581。 1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ10.34(s，1H)，8.56(s，2H)，8.07(d，J＝5.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.48(s，1H)，6.36(d，J＝5.3 Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.64(s，2H)，4.34-4.09(m，5H)，3.48(d，J＝7.0Hz，1H)，3.24(s，1H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例43：(4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-3-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(43)
Figure PCTCN2022112746-appb-000086
第一步：5-甲酰呋喃-3-羧酸甲酯的制备(43-a)
在0℃氮气保护下，将三氯氧磷(0.9mL，1.03mmol)缓慢滴加到N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL，1.59mmol)中，滴加完毕后，缓慢升到室温，然后加入呋喃-3-羧酸甲酯(1.0g，7.93mmol)，混合物升温到100℃反应1小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到5-甲酰呋喃-3-羧酸甲酯(43-a，732mg，收率：61％)
第二步：5-甲酰呋喃-3-羧酸的制备(43-b)
室温下，将5-甲酰呋喃-3-羧酸甲酯(43-a，700mg，4.54mmol)溶于盐酸(6M)(10mL)中，加料完毕后，反应液100℃搅拌1小时，反应液减压浓缩得到5-甲酰呋喃-3-羧酸(43-b，632mg)。
第三步：4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-甲醛的制备(43-c)
室温下，将5-甲酰呋喃-3-羧酸(43-b，300mg，2.14mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2，496mg，2.14mmol)和二异丙基乙胺(828mg，6.42mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氩气置换搅拌搅拌条件下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(813mg，2.14mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-甲醛(43-c，523mg，收率：68.9％)
第四步：(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)呋喃-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(43-d)
室温下，将4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-甲醛(43-c，523mg，1.48mmol)和乙酸铵(342mg，4.44mmol)溶于硝基乙烷(40mL)中，加料完毕后，反应液100℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)呋喃-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(43-d，534mg，收率：68.9％)。
第五步：(5-(2-硝基丙基)呋喃-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(43-e)
零度下，将(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)呋喃-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(43-d，534mg，1.29mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气置换搅拌条件下加入硼氢化钠(97.6mg，2.58mmol)，然后加入甲醇(5mL)，加料完毕后，反应液0℃搅拌1小时，反应完毕后，反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到(5-(2-硝基丙基)呋喃-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(43-e，300mg，收率：55.9％)。
第六步：(5-(2-氨丙基)呋喃-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(43-f)
室温下，将(5-(2-硝基丙基)呋喃-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(43-e)(300mg，0.726mmol)溶于乙醇(10mL)中，搅拌下加入雷尼镍(100mg)，加料完毕后，置换氢气，混合物室温搅拌16小时。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩得到(5-(2-氨丙基)呋喃-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(43-f，700mg，粗产物)。
第七步：4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(43-g)
室温下，将(5-(2-氨丙基)呋喃-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(43-f，250mg，0.653mmol)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，322mg，0.979mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-3-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(43-g，80mg，收率18.14％)。ESI[M+H] +＝676.3
第八步：(4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-3-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(43)
室温下，将4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-3-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(80mg，0.118mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-3-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(43)(9.01mg，收率：13.9％)。ESI[M+H] +＝546.1， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.43(s，1H)，8.53(s，2H)，7.51(s，1H)，6.88(d，J＝3.4Hz，1H)，6.25(d，J＝3.4Hz，1H)，5.45(d，J＝7.4Hz，1H)，4.18-4.06(m，1H)，4.04-3.95(m，4H)，3.86(d，J＝4.3Hz，4H)，3.05(dd，J＝15.0，5.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝15.0，6.8Hz，1H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例44：4-(三氟甲基)-5-((1-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(44)
Figure PCTCN2022112746-appb-000087
第一步：5-甲酰基噻吩-3-羧酸甲酯的制备(44-a)
在0℃氮气氛围下，将三氯氧磷(0.9mL，1.03mmol)缓慢滴加到N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL，1.59mmol)中，滴加完毕后，缓慢升到室温，然后加入噻吩-3-羧酸甲酯(1.0g，7.93mmol)，混合物升温到100℃反应1小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到5-甲酰噻吩-3-羧酸甲酯(44-a，732mg，收率：61％)
第二步：5-甲酰噻吩-3-羧酸的制备(44-b)
室温下，将5-甲酰噻吩-3-羧酸甲酯(44-a，700mg，4.54mmol)溶于盐酸(6M)(10mL)中，加料完毕后，反应液100℃搅拌1小时，反应液减压浓缩得到5-甲酰噻吩-3-羧酸(44-b，632mg)。
第三步：4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-甲醛的制备(44-c)
室温下，将5-甲酰噻吩-3-羧酸(44-b，300mg，2.14mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2，496mg，2.14mmol)和二异丙基乙胺(828mg，6.42mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氩气置换搅拌搅拌条件下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(813mg，2.14mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液加水(20mL)稀释，二氯甲烷(20mL x 3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-甲醛(44-c，523mg，收率：68.9％)
第四步：(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)噻吩-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(44-d)
室温下，将4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-甲醛(44-c，523mg，1.48mmol)和乙酸铵(342mg，4.44mmol)溶于硝基乙烷(40mL)中，加料完毕后，反应液100℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)噻吩-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(44-d，534mg，收率：68.9％)。
第五步：(5-(2-硝基丙基)噻吩-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(44-e)
零度下，将(Z)-(5-(2-硝基-1-烯-1-基)噻吩-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(44-d，534mg，1.29mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气置换搅拌条件下加入硼氢化钠(97.6mg，2.58mmol)，然后加入甲醇(5mL)，加料完毕后，反应液0℃搅拌1小时，反应完毕后，反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到(5-(2-硝基丙基)噻吩-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(44-e，300mg，收率：55.9％)。ESI[M+H] +＝414.2
第六步：(5-(2-氨丙基)噻吩-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(44-f)
室温下，将(5-(2-硝基丙基)噻吩-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(44-e，300mg，0.726mmol)溶于乙醇(10mL)中，搅拌下加入雷尼镍(100mg)，加料完毕后，置换氢气，混合物室温搅拌16小时。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩得到(5-(2-氨丙基)噻吩-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(44-f，700mg，粗产物)。
第七步：4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(44-g)
室温下，将(5-(2-氨丙基)噻吩-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(44-f，250mg，0.653mmol)和三乙胺(127mg，1.25mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，322mg，0.979mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，粗品经过柱机(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-3-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(44-g，80mg，收率18.14％)。
第八步：(4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-3-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(44)
室温下，将4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-3-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(44-g，80mg，0.118mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(4-(三氟甲基)-5-((1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-3-基)哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(44)(9.01mg，收率：13.9％)。ESI[M+H] +＝562.0. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.41(s，1H)，8.55(s，2H)，7.49(s，1H)，7.20(s，1H)，6.82(s，1H)，5.41(s，1H)，4.01(s，5H)，3.83(s，4H)，3.18(d，J＝12.1Hz，1H)，3.05(s，1H)，1.42(s，3H).
实施例45：5-(1-氟-1-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(45)
Figure PCTCN2022112746-appb-000088
第一步：5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-甲醛制备(45-a)
室温下，将5-甲酰呋喃-2-羧酸(1g，7.14mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2，1.66g，7.14mmol)和二异丙基乙胺(2.76g，21.42mmol)，溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，氩气置换搅拌条件下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(2.71g，7.14mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌2小时，反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有机相用盐水洗(20mL)， 无水硫酸钠干燥，过滤，粗品经正相制备得5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-甲醛(45-a，580mg，收率23.2％)。ESI[M+H] +＝355.1
第二步：(5-(1-羟基-2-硝基丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(45-b)
5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-甲醛(45-a，580mg，1.64mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和叔丁醇(20mL)中。反应放置0℃搅拌，氮气置换后下加入硝基乙烷(246mg，3.28mmol)和叔丁醇钾(22mg，0.2mmol)。加料完毕后，反应液0℃搅拌2小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到5-(1-羟基-2-硝基丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(45-b，503mg，收率71.7％)。ESI[M+H] +＝430.0
第三步：(5-(2-氨基-1-羟丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(45-c)
室温下，将5-(1-羟基-2-硝基丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(45-b，300mg，0.700mmol)溶于乙醇(30mL)中，搅拌下加入雷尼镍(50mg)，加料完毕后，置换氢气，混合物室温搅拌4小时。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩得到((5-(2-氨基-1-羟丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(45-c，200mg，粗产物)。ESI[M+H] +＝400.2
第四步：5-((1-羟基-1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(45-d)
室温下，((5-(2-氨基-1-羟丙基)呋喃-2-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(45-c，200mg，0.483mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，239mg，0.725mmol)和三乙胺(147mg，1.45mmol)溶于乙醇(30mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得5-((1-羟基-1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(45-d，180mg，收率52.9％)。ESI[M+H] +＝692.2
第五步：5-((1-氟-1-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(45-e)
室温下，将5-((1-羟基-1-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(45-d，180mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。反应液0℃搅拌条件下加入二乙胺基三氟化硫(108mg，0.52mmol)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。二氯甲烷萃取减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得5-((1-氟-1-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(45-e，98mg，收率：54.4％)。ESI[M+H] +＝694.1
第六步：5-(1-氟-1-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(45)
室温下，将5-((1-氟-1-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(45-e，98mg，0.141mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(2mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌2小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到5-(1-氟-1-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-2-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(45)(43.07mg，收率54.1％)
45-P1： 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.49(s，1H)，8.53(s，2H)，7.59(s，1H)，6.94(d，1H)，6.62-6.56(m，1H)，564-5.56(，1H)，5.51-5.34(m，1H)，4.35(dt，1H)，4.03-3.95(m，4H)，3.87-3.80(m，4H)，1.40(d，3H).
45-P2： 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.49(s，1H)，8.53(s，2H)，7.59(s，1H)，6.94(d，1H)，6.62-6.56(m，1H)，564-5.56(，1H)，5.51-5.34(m，1H)，4.35(dt，1H)，4.03-3.95(m，4H)，3.87-3.80(m，4H)，1.40(d，3H).
45-P3： 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.49(s，1H)，8.53(s，2H)，7.59(s，1H)，6.94(d，1H)，6.62-6.56(m，1H)，564-5.56(，1H)，5.51-5.34(m，1H)，4.35(dt，1H)，4.03-3.95(m，4H)，3.87-3.80(m，4H)，1.40(d，3H).
45-P1、45-P2、45-P3分别代表化合物45的同分异构体。
实施例46：(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(46)
Figure PCTCN2022112746-appb-000089
第一步：叔丁基-(S)(1-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(46-a)
将2-氯-3-氟吡啶-4-醇(2.0g，13.6mmol)，(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3，8.95g，27.2mmol)和碳酸钾(5.63g，40.8mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后混合物在70度下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基-(S)(1-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(46-a，500mg，收率12.1％)，ESI[M+H] +＝305.1
第二步：叔丁基(S)-(3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(46-b)
室温下，叔丁基-(S)(1-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(46-a，500mg，1.64mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，403mg，1.64mmol)和碳酸钾(679mg，4.92mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(28.9mg，0.328mmol)和碘化亚铜(62.3mg，0.328mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到叔丁基(S)-(3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(46-b，323mg，收率：38.3％)。ESI[M+H] +＝515.3
第三步：(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐的制备(46-c)
室温下，将叔丁基(S)-(3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(46-b，323mg，0.628mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(46-c，253mg，粗品)。ESI[M+H] +＝415.2
第四步：(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(46-d)
室温下，(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(46-c，253mg，0.611mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，302mg，0.917mmol)和三乙胺(185mg，1.833mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(46-d，200mg，收率46.3％)。ESI[M+H] +＝707.1
第五步：(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(46)
室温下，将(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(46-d，200mg，0.283mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(46)(82.54mg，收率50.6％)。ESI[M+H] +＝577.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.97(s，1H)，8.58(s，2H)，8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，6.94(s，1H)，5.66(s，1H)，4.69(s，2H)，4.34-4.20(m，4H)，4.16(s，1H)，4.00(t，J＝5.1Hz，2H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例47：5-((4-(2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)丁烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(47)
Figure PCTCN2022112746-appb-000090
第一步：(E)-4-(2-氯噻唑-5-基)丁-3-烯-2-酮的制备(47-a)
将2-氯噻唑-5-甲醛(4.8g，32.65mmol)，1-(三苯基-λ5-亚膦基)丙烷-2-酮(10.38g，32.65mmol)溶在甲苯(100mL)中，然后混合物在110℃下搅拌反应12小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化得到(E)-4-(2-氯噻唑-5-基)丁-3-烯-2-酮(47-a，5.7g，收率85.9％)，ESI[M+H] +＝188.0
第二步：(E)-1-(5-(3-氧丁基-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮制备(47-b)
室温下，(E)-4-(2-氯噻唑-5-基)丁-3-烯-2-酮(47-a，300mg，1.60mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-2，590mg，2.40mmol)，碳酸铯(1.56g，4.80mmol)，[2’-(氨基)[1，1’-联苯]-2-基][[2’，6’-二(1-甲基乙氧基)[1，1’-联苯]-2-基]二环己基膦]氯化钯(Ru-PhosPd-G2)(248mg，0.32mmol)和2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(149mg，0.32mmol)溶于甲苯(50mL)中。加料完毕后，氮气置换，反应液100℃搅拌12小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到(E)-1-(5-(3-氧丁基-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(47-b，150mg，收率23.6％)。ESI[M+H] +＝398.0
第三步：1-(5-(3-氧丁基)噻唑-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(47-c)
室温下，将(E)-1-(5-(3-氧丁基-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(47-b，150mg，0.378mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，搅拌条件下加入甲酸铵(87mg，1.134mmol)，钯碳(20mg)。加料完毕后，反应液70℃搅拌12小时，反应液减压浓缩得到1-(5-(3-氧丁基)噻唑-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(47-c，113mg，粗品)。ESI[M+H] +＝400.0
第四步：((Z)-1-(5-(3-(羟基亚氨基)丁基)噻唑-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(47-d)
室温下，1-(5-(3-氧丁基)噻唑-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(47-c，113mg，0.283mmol)，盐酸羟胺(59mg，0.850mmol)溶于乙醇(20mL)中。加料完毕后，反应液70℃搅拌2小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(Z)-1-(5-(3-(羟基亚氨基)丁基)噻唑-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(47-d，93mg，收率79.5％)。ESI[M+H] +＝415.0
第五步：1-(5-(3-氨基丁基)噻唑-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(47-e)
室温下，将(Z)-1-(5-(3-(羟基亚氨基)丁基)噻唑-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(47-d，93mg，0.225mmol)溶于乙醇(30mL)中。在室温搅拌条件下加入雷尼镍，在氢气下室温搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)纯化得1-(5-(3-氨基丁基)噻唑-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(47-e，83mg，收率92.2％)。ESI[M+H] +＝401.0.
第六步：5-((4-(2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)丁烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(47-f)
室温下，1-(5-(3-氨基丁基)噻唑-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(47-e，83mg，0.208mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，136mg，0.415mmol)和三乙胺(63mg，0.624mmol)溶于乙醇(20mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌2小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得5-((4-(2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)丁烷-2-基)氨基)-4- (三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(47-f，32mg，收率22.4％)。ESI[M+H] +＝693.2
第七步：5-((4-(2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)丁烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(47)
室温下，将5-((4-(2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)丁烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(47-f，32mg，0.046mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌2小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到5-((4-(2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻唑-5-基)丁烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(47)(5.30mg，收率20.4％)。ESI[M+H] +＝563.1. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.91(s，1H)，8.59(s，2H)，7.50(s，1H)，7.20(s，1H)，5.28(s，1H)，4.76(s，2H)，4.31(dd，4H)，3.81-3.70(m，1H)，2.90(t，2H)，1.97(ddd，2H)，1.36(d，3H).
实施例48：(S)-5-((1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(48)
Figure PCTCN2022112746-appb-000091
第一步：叔丁基-(S)(1-((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯制备(48-a)
将2，6-二氯-3-氟吡啶(800mg，4.82mmol)，N-Boc-L-丙氨醇(845mg，4.82mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入叔丁醇钾(1.08g，9.64mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌过夜。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(10mL)稀释，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到叔丁基-(1-((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(48-a，503mg，收率34.2％)，ESI[M+H] +＝305.1。
第二步：叔丁基-(S)-(5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(48-b)
室温下，叔丁基-(S)(1-((6-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(48-a，300mg，0.99mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，244mg，0.99mmol)和碳酸铯(968mg，2.97mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入[2’-(氨基)[1，1’-联苯]-2-基][[2’，6’-二(1-甲基乙氧基)[1，1’-联苯]-2-基]二环己基膦]氯化钯(Ru-PhosPd-G2)(154mg，0.198mmol)，2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(Ru-Phos)(92.5mg，0.198mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到叔丁基-(S)-(5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(48-b，270mg，收率53.1％)。ESI[M+H] +＝515.2
第三步：(S)-1-(6-(2-氨基丙氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐的制备(48-c)
室温下，将叔丁基(S)-(3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(48-b，270mg，0.525mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(6-(2-氨基丙氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(48-c，200mg，粗品)。ESI[M+H] +＝415.0
第四步：(S)-5-((1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(48-d)
室温下，(S)-1-(6-(2-氨基丙氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(48-c，200mg，0.483mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，239mg，0.725mmol)和三乙胺(146.5mg，1.45mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(48-d，180mg，收率52.9％)。ESI[M+H] +＝707.2
第五步：(S)-5-((1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(48)
室温下，将(S)-5-((1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(48-d，180mg，0.255mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(48)(86.21mg，收率58.6％)。ESI[M+H] +＝577.1， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.44(s，1H)，8.59(s，2H)，7.87(s，1H)，7.56(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.45(t，J＝8.7Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.68(d，J＝6.3Hz，2H)，4.49-4.42(m，1H)，4.34(d，J＝7.0Hz，1H)，4.24(s，3H)，4.11(s，2H)，1.48(d，J＝6.1Hz，3H).
实施例49：(S)-5-((1-((5-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(49)
Figure PCTCN2022112746-appb-000092
第一步：叔丁基(S)-(1-((5-氯吡啶-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(49-a)
冰浴下，将5-溴吡啶-3-醇(1.0g，5.75mmol)，(S)-4-甲基-1，2，3-恶硫唑烷-3-羧酸叔丁酯2，2-二氧化物(1.36g，5.75mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中。氩气置换0℃搅拌条件下加入氢化钠(460mg，11.5mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液加入水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到叔丁基(S)-(1-((5-氯吡啶-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(49-a，550mg，收率28.9％)。ESI[M+H] +＝331.1
第二步：叔丁基-(1-((5-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(49-b)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((5-氯吡啶-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(49-a，300mg，0.906mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，223mg，0.906mmol)和碳酸钾(375mg，2.72mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(15.9mg，0.181mmol)和碘化亚铜(34.4mg，0.181mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌16小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基-(1-((5-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(49-b，80mg，收率17.8％)。
第三步：(S)-1-(5-(2-氨基丙氧基)吡啶-3-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(49-c)
室温下，将叔丁基-(1-((5-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(49-b，450mg，0.907mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(5-(2- 氨基丙氧基)吡啶-3-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(49-c，400mg，粗品)。ESI[M+H] +＝397.1
第四步：(S)-5-((1-((5-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(49-d)
室温下，将(S)-1-(5-(2-氨基丙氧基)吡啶-3-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(49-c，200mg，0.403mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，200mg，0.605mmol)和三乙胺(122mg，1.21mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过TLC板纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)纯化得(S)-5-((1-((5-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(49-d，120mg，收率43.5％)。ESI[M+H] +＝698.1
第五步：(S)-5-((1-((5-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(49)
室温下，将(S)-5-((1-((5-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(49-d，80mg，0.117mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((5-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(20.44mg，收率31.9％)。ESI[M+H] +＝559.1。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.89(s，1H)，8.59(s，2H)，8.27(d，J＝17.1Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.41(s，1H)，5.78-5.60(m，1H)，4.68(s，2H)，4.23(ddd，J＝12.6，9.9，4.3Hz，4H)，4.09-4.04(m，1H)，3.92(t，J＝5.2Hz，2H)，1.47(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例50：((S)-5-((1-(2-氟-3-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(50)
Figure PCTCN2022112746-appb-000093
第一步：叔丁基-(1-(3-溴-2-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸酯的制备(50-a)
冰浴下，将3-溴-2-氟苯酚(200mg，1.05mmol)，(S)-4-甲基-1，2，3-恶硫唑烷-3-羧酸叔丁酯2，2-二氧化物(249mg，1.05mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。氩气置换0℃搅拌条件下加入氢化钠(84mg，2.1mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液加入水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到叔丁基-(1-(3-溴-2-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(50-a，245mg，收率67.1％)。ESI[M+H] +＝348.0
第二步：叔丁基-(1-(2-氟-3-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(50-b)
室温下，将叔丁基-(1-(3-溴-2-氟苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(50-a，180mg，0.519mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，128mg，0.519mmol)和碳酸钾(215mg，1.56mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(10mg，0.104mmol)和碘化亚铜(20mg，0.104mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌16小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基-(1-(2-氟-3-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(50-b，100mg，收率37.7％)。ESI[M+H] +＝514.1
第三步：(S)-1-(3-(2-氨基丙氧基)-2-氟苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐的制备(50-c)
室温下，将叔丁基-(1-(2-氟-3-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(50-b，100mg，0.195mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(3-(2-氨基丙氧基)-2-氟苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(50-c，100mg，粗品)。ESI[M+H] +＝414.1
第四步：(S)-5-((1-(2-氟-3-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(50-d)
室温下，将((S)-1-(3-(2-氨基丙氧基)-2-氟苯基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(50-c，100mg，0.242mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，159mg，0.484mmol)和三乙胺(73mg，0.726mmol)溶于乙醇(30mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌2小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过TLC板纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得(S)-5-((1-(2-氟-3-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(50-d，80mg，收率47.1％)。ESI[M+H] +＝706.3
第五步：(S)-5-((1-(2-氟-3-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(50)
室温下，将(S)-5-((1-(2-氟-3-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(50-d，80mg，0.113mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(3mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-(2-氟-3-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(58)(28.25mg，收率43.1％)。ESI[M+H] +＝576.0， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.11(s，1H)，8.58(s，2H)，7.79(s，1H)，7.12(t，1H)，6.95(dd，2H)，5.78(s，1H)，4.68(s，2H)，4.34-4.26(m，2H)，4.26-4.13(m，2H)，4.08-3.99(m，1H)，3.82-3.75(m，2H)，1.47(d，3H).
实施例51：(S)-5-((1-((3-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(51)
Figure PCTCN2022112746-appb-000094
第一步：(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)硼酸的制备(51-a)
将2-氯-4-碘-3-甲基吡啶(2.0g，13.1mmol)，溶在四氢呋喃(20mL)中，在-78℃氩气气氛下，滴加1.6M正丁基锂(1.0g，26.2mmol)己烷溶液，在-78℃下搅拌1小时后，加入硼酸三甲酯(1.64g，26.2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液在-78℃下搅拌混合物1小时，然后添加水(5mL)和甲醇(5mL)。加热至室温后，将混合物倒入盐水中，并用EtOAc萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，得到(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)硼酸(51-a，500mg，收率37.0％)ESI[M+H] +＝171.0
第二步：2-氯-3-甲基吡啶-4-醇的制备(51-b)
将(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)硼酸(51-a，500mg，2.92mmol)，溶在冰乙酸(10mL)中，在0℃氩气气氛下，滴加过氧化氢溶液，在室温下搅拌混合物1小时，将混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯 (40mL x 3)萃取水层。用盐水(150mL)清洗合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，得到2-氯-3-甲基吡啶-4-醇(51-b，300mg，收率71.8％)，ESI[M+H] +＝144.0。
第三步：叔丁基-(1-((2-氯-3-甲基吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(51-c)
将2-氯-3-甲基吡啶-4-醇(51-b，300mg，2.1mmol)，(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3，2.08g，6.3mmol)和碳酸钾(869mg，6.3mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后混合物在80度下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基-(1-((2-氯-3-甲基吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(51-c，500mg，收率79.5％)，ESI[M+H] +＝301.1。
第四步：叔丁基(S)-(3-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(51-d)
室温下，叔丁基-(1-((2-氯-3-甲基吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(51-c，500mg，1.67mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，412mg，1.67mmol)和碳酸钾(691mg，5.01mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(118mg，1.336mmol)和碘化亚铜(127mg，0.668mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到叔丁基(S)-(3-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(51-d，323mg，收率37.9％)。ESI[M+H] +＝511.2
第五步：(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(51-e)
室温下，将叔丁基(S)-(3-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(51-d，323mg，0.628mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(51-e，253mg，粗品)。ESI[M+H] +＝411.2
第六步：(S)-5-((1-((3-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(51-f)
室温下，(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(51-e，253mg，0.616mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1)(302mg，0.917mmol)和三乙胺(185mg，1.833mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液70℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-((3-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(51-f，200mg，收率46.3％)。ESI[M+H] +＝703.3
第七步：(S)-5-((1-((3-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(51)
室温下，将((S)-5-((1-((3-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(51-f，200mg，0.284mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((3-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(51)(82.54mg，收率50.6％)。ESI[M+H] +＝573.3， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.81(d，1H)，8.58(s，2H)，8.34(d，1H)，7.77(d，1H)，6.83(s，1H)，5.73(d，1H)，4.80(d，1H)，4.55(d，1H)，4.19(dd，6H)，3.64(s，1H)，2.04(d，3H)，1.50(s，3H).
实施例52：(S)-5-((1-((3-氯-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(52)
Figure PCTCN2022112746-appb-000095
第一步：叔丁基-(1-((2，3-二氯吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(52-a)
将2，3-二氯吡啶-4-醇(2.0g，12.3mmol)，(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3，4.29g，24.6mmol)和碳酸钾(5.09g，36.9mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后混合物在80℃下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基-(1-((2，3-二氯吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(52-a，450mg，收率11.4％)，ESI[M+H] +＝321.1
第二步：叔丁基(S)-(3-氯-2-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(52-b)
室温下，叔丁基-(1-((2，3-二氯吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(52-a，450mg，1.40mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，346mg，1.40mmol)和碳酸钾(580mg，4.2mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)中。氩气置换搅拌条件下加入醋酸钯(63mg，0.28mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xant-Phos)(162mg，0.28mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)得到叔丁基(S)-(3-氯-2-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(52-b，50mg，收率：6.70％)。ESI[M+H] +＝531.2
第三步：(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-氯吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐的制备(52-c)
室温下，将叔丁基(S)-(3-氯-2-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(52-b，50mg，0.094mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-氯吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(52-c，40mg，粗品)。ESI[M+H] +＝431.1
第四步：(S)-5-((1-((3-氯-2-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(52-d)
室温下，(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-氯吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(52-c，40mg，0.092mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，62mg，0.186mmol)和三乙胺(28mg，0.276mmol)溶于乙醇(20mL)中。加料完毕后，反应液70℃搅拌12小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-((3-氯-2-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(52-d，30mg，收率44.8％)。ESI[M+H] +＝723.2
第五步：(S)-5-((1-((3-氯-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(52)
室温下，将(S)-5-((1-((3-氯-2-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(52-d，30mg，0.0415mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((3-氯-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(52)(7.16mg，收率29.1％)。ESI[M+H] +＝593.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.78(s，1H)，8.58(s，2H)，8.37(s，1H)，7.83(s，1H)，6.95(s，1H)，5.73(d，1H)，4.73(d，2H)，4.35-4.17(m，4H)，4.17-3.72(m，3H)，1.51(s，3H).
实施例53：(S)-5-((1-((3-甲氧基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(53)
Figure PCTCN2022112746-appb-000096
第一步：2-氯-3-甲氧基吡啶-4-醇的制备(53-a)
将2-氯-3-甲氧基吡啶(5.0g，35mmol)，溶在四氢呋喃(200mL)中，在-78℃氩气气氛下，滴加二异丙基氨基锂(4.5g，42mmol，2M/四氢呋喃)，在-78℃下搅拌3小时后，在-78℃下缓慢加入硼酸三甲酯(7.2g，70mmol)并在室温下搅拌2小时，降至0℃加入醋酸(6g)，30分钟后添加双氧水(2.3g，20％溶液)，缓慢升至室温过夜，将混合物倒入饱和硫代硫酸钠水中淬灭，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取水层。用盐水(150mL)清洗合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)纯化残余物，得到2-氯-5-氟吡啶-4-醇(53-a，1.5g，收率26.8％)。ESI[M+H] +＝160.0。
第三步：叔丁基-(1-((2-氯-3-甲氧基吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(53-b)
将2-氯-3-甲氧基吡啶-4-醇(53-a，1.5g，9.4mmol)，(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3，6.2g，18.8mmol)和碳酸钾(3.89g，28.2mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后混合物在80度下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基-(1-((2-氯-3-甲氧基吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(53-b，350mg，收率11.8％)。ESI[M+H] +＝317.2
第四步：叔丁基(S)-(3-甲氧基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(53-c)
室温下，叔丁基-(1-((2-氯-3-甲氧基吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(53-b，350mg，1.10mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，271mg，1.10mmol)和碳酸钾(455mg，3.30mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(15mg，0.18mmol)和碘化亚铜(41.8mg，0.22mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基(S)-(3-甲氧基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(53-c，75mg，收率12.9％)。ESI[M+H] +＝527.2
第五步：(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(53-d)
室温下，将叔丁基(S)-(3-甲氧基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(53-c，75mg，0.142mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(53-d，60mg，粗品)。ESI[M+H] +＝427.2
第六步：(S)-5-((1-((3-甲氧基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(53-e)
室温下，(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(53-d，60mg，0.14mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，92mg，0.28mmol)和三乙胺(85mg，0.84mmol)溶于乙醇(20mL)中。加料完毕后，反应液70℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-((3-甲氧基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(53-e，30mg，收率29.7％)。ESI[M+H] +＝719.3
第七步：(S)-5-((1-((3-甲氧基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(53)
室温下，将(S)-5-((1-((3-甲氧基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(53-e，30mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((3-甲氧基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(53)(11.90mg，收率48.6％，)。ESI[M+H] +＝589.0， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.76(s，1H)，8.57(s，2H)，8.23(s，1H)，7.79(s，1H)，7.00(s，1H)，5.71(s，1H)，4.68(s，2H)，4.26(m，5H)，3.85(m，5H)，1.52(s，3H).
实施例54：(S)-5-((1-((5-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(54)
Figure PCTCN2022112746-appb-000097
第一步：2-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶的制备(54-a)
将2，4-二氯-5-甲基吡啶(1.0g，6.17mmol)，溶在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在0℃氩气气氛下，加钠氢(494mg，12.34mmol)，在0℃下搅拌0.5小时后，加入甲醇(10mL)在0℃下搅拌混合物1小时，然后添加水(15mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，得到2-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶(54-a，1.1g)。
第二步：2-氯-5-甲基吡啶-4-醇的制备(54-b)
将2-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶(54-a，1.1g，7.00mmol)，溶在二氯甲烷(10mL)中，在0℃氩气气氛下，滴加过三溴化硼(5mL)，在室温下搅拌混合物1小时，将混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取水层。用盐水(150mL)清洗合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化残余物，得到2-氯-5-甲基吡啶-4-醇(54-b，700mg，收率70.0％)
第三步：叔丁基-(1-((2-氯-5-甲基吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(54-c)
将2-氯-5-甲基吡啶-4-醇(54-b，700mg，4.89mmol)，(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3，1.61g，4.89mmol)和碳酸钾(2.03g，14.7mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后混合物在80度下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基-(1-((2-氯-5-甲基吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(54-c，1.0g，收率71.4％)
第四步：叔丁基(S)-(5-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(54-d)
室温下，叔丁基-(1-((2-氯-5-甲基吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(54-c，340mg，1.13mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-3，278mg，1.13mmol)和碳酸钾(468mg，3.39mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(9.94mg，0.113mmol)和碘化亚铜(21.5mg，0.113mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到叔丁基(S)-(5-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(54-d，530mg，收率91.7％)
第五步：(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(54-e)
室温下，将叔丁基(S)-(5-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(54-d，150mg，0.294mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件 下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(54-e，200mg，粗品)
第六步：(S)-5-((1-((5-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(54-f)
室温下，(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(54-e，180mg，0.439mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，144mg，0.439mmol)和三乙胺(135mg，1.32mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-((5-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(54-f，150mg，收率48.7％)
第七步：(S)-5-((1-((5-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(54)
室温下，将(S)-5-((1-((5-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(54-f，130mg，0.186mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌2小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((5-甲基-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(54)(42.42mg，收率40.0％)。ESI[M+H] +＝573.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.63(s，1H)，8.57(s，2H)，8.09(s，1H)，7.76(s，1H)，7.63(s，1H)，5.76-5.68(m，1H)，4.66(s，2H)，4.27(m，3H)，4.19(m，3H)，4.07(dd，1H)，2.11(s，3H)1.47(d，3H).
实施例55：(S)-5-((1-((5-氯-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(55)
Figure PCTCN2022112746-appb-000098
第一步：2，5-二氯吡啶-4-醇的制备(55-a)
将2，5-二氯吡啶(5.0g，34mmol)，溶在四氢呋喃(200mL)中，在-78℃氩气气氛下，滴加二异丙基氨基锂(4.8g，44mmol，2M/四氢呋喃)，在-78℃下搅拌3小时后，在-78℃下缓慢加入硼酸三甲酯(4.8g，44mmol)并在室温下搅拌2小时，降至0℃加入醋酸(6g)，30分钟后添加双氧水(2.3g，20％溶液)，缓慢升至室温过夜，将混合物倒入饱和硫代硫酸钠水中淬灭，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取水层。用盐水(150mL)清洗合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇＝12∶1)纯化残余物，得到2-氯-3-甲氧基吡啶-4-醇(55-a，500mg，收率12.1％)，ESI[M+H] +＝164.0。
第二步：叔丁基-(1-((2，5-二氯吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(55-b)
将2，5-二氯吡啶-4-醇(55-a，2.0g，12.2mmol)，(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3，6.03g，18.3mmol)和碳酸钾(5.06g，36.7mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后混合物在80℃下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基-(1-((2，5-二氯吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(55-b，1.0g，收率25.5％)。
第三步：叔丁基(S)-(5-氯-2-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(55-c)
室温下，叔丁基-(1-((2，5-二氯吡啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(55-b，400mg，1.25mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，307mg，1.25mmol)和碳酸铯(1.22g，3.75mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入[2’-(氨基)[1，1’-联苯]-2-基][[2’，6’-二(1-甲基乙氧基)[1，1’-联苯]-2-基]二环己基膦]氯化钯(Ru-PhosPd-G2)(194mg，0.25mmol)和2-二环己基磷-2’，6’-二异丙氧基-1，1’-联苯(Ru-Phos)(117mg，0.25mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到叔丁基(S)-(5-氯-2-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(55-c，40mg，收率6.05％)。
第四步：(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-5-氯吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(55-d)
室温下，将叔丁基(S)-(5-氯-2-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(55-c，40.0mg，0.075mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-5-氯吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(55-d，35.0mg，粗品)。
第五步：(S)-5-((1-((5-氯-2-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(55-e)
室温下，(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-5-氯吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(55-d，35.0mg，0.081mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，40.0mg，0.121mmol)和三乙胺(25.0mg，0.243mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液70℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-((5-氯-2-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(55-e，50.0mg，收率86.2％)。
第六步：(S)-5-((1-((5-氯-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(55)
室温下，将(S)-5-((1-((5-氯-2-(2-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(55-e，50.0mg，0.069mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((5-氯-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(54)(14.61mg，收率35.6％)。ESI[M+H] +＝573.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.18(s，1H)，8.58(s，2H)，8.27(s，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，5.71(s，1H)，4.67(s，2H)，4.26(m，4H)，4.20-4.08(m，3H)，1.49(d，3H).
实施例56：(S)-5-((1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(56)
Figure PCTCN2022112746-appb-000099
第一步：2-氯-5-氟吡啶-4-醇的制备(56-a)
将2-氯-5-氟吡啶(5.0g，38mmol)，溶在四氢呋喃(200mL)中，在-78℃氩气气氛下，滴加二异丙基氨基锂(4.8g，57mmol，2M/四氢呋喃)，在-78℃下搅拌3小时后，在-78℃下缓慢加入硼酸三甲酯(4.8g，44mmol)并在室温下搅拌2小时，降至0℃加入醋酸(6g)，30分钟后添加双氧水 (2.3g，20％溶液)，缓慢升至室温过夜，将混合物倒入饱和硫代硫酸钠水中淬灭，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取水层。用盐水(150mL)清洗合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇＝12∶1)纯化残余物，得到2-氯-5-氟吡啶-4-醇(56-a，500mg，收率12.1％)。ESI[M+H] +＝148.0。
第二步：叔丁基-(1-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(56-b)
将2-氯-5-氟吡啶-4-醇(56-a，500mg，3.38mmol)，(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3，2.23g，6.76mmol)和碳酸钾(1.4g，10.14mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，然后混合物在80℃下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基-(1-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(56-b，300mg，收率30％)ESI[M+H] +＝305.1
第三步：叔丁基(S)-(1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(56-c)
室温下，叔丁基-(1-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(56-b，300mg，0.983mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，243mg，0.983mmol)和碳酸钾(407mg，2.95mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(69mg，0.786mmol)和碘化亚铜(75mg，0.393mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到叔丁基(S)-(1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(56-c，145mg，收率28.7％)。ESI[M+H] +＝515.2
第四步：(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(56-d)
室温下，将叔丁基(S)-(1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(56-c，145mg，0.282mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(56-d，120mg，粗品)。ESI[M+H] +＝415.2
第五步：(S)-5-((1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(56-e)
室温下，(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-5-氟吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(56-d，120mg，0.289mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，190mg，0.578mmol)和三乙胺(175mg，1.734mmol)溶于乙醇(20mL)中。加料完毕后，反应液70℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(56-e，70mg，收率：34.3％)。ESI[M+H] +＝707.2
第六步：(S)-5-((1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(56)
室温下，将(S)-5-((1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(56-e，70mg，0.099mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((5-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(56)(28.60mg，收率：49.1％)。ESI[M+H] +＝577.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.20(s，1H)，8.58(s，2H)，8.16(d，1H)，7.87(d，1H)，7.79(s，1H)，5.72-5.58(m，1H)，4.67(s，2H)，4.34-4.20(m，4H)，4.15(m，3H)，1.49(d，3H).
实施例57：(S)-5-((1-((3-氟-2-(3-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(57)
Figure PCTCN2022112746-appb-000100
第一步：叔丁基-(1-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(57-a)
将2-氯-3-氟吡啶-4-醇(1.0g，6.78mmol)，(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3，2.23g，6.78mmol)和碳酸钾(2.81g，20.3mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后混合物在70℃下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基-(1-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(57-a，800mg，收率38.73％)。
第二步：叔丁基-(1-((3-氟-2-(3-氧哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(57-b)
室温下，叔丁基-(1-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(57-a，800mg，2.63mmol)，哌嗪-2-酮(262mg，2.63mmol)和碳酸钾(1089mg，7.89mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(23.14mg，0.263mmol)和碘化亚铜(100mg，0.526mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到叔丁基-(1-((3-氟-2-(3-氧哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(57-b，714mg，收率73.83％)。
第三步：叔丁基(S)-(3-氟-2-(3-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(57-c)
将叔丁基-(1-((3-氟-2-(3-氧哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(57-b，400mg，1.09mmol)，2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(198.2mg，1.09mmol)和碳酸钾(450mg，3.26mmol)溶在乙腈(20mL)中，然后混合物在70℃下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基(S)-(3-氟-2-(3-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(57-c，145mg，收率25.96％)。
第四步：(S)-4-(4-(2-氨基丙氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐的制备(57-d)
室温下，将叔丁基(S)-(3-氟-2-(3-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(57-c，145mg，0.282mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-4-(4-(2-氨基丙氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(57-d，43mg，粗品)。
第五步：(S)-5-((1-((3-氟-2-(3-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(57-e)
室温下，(S)-4-(4-(2-氨基丙氧基)-3-氟吡啶-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(57-d，43mg，0.104mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，34.1mg，0.104mmol)和三乙胺(31.0mg，0.3mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-((3-氟-2-(3-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4- 基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(57-e，15mg，收率20.45％)。
第六步：(S)-5-((1-((3-氟-2-(3-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(57)
室温下，将(S)-5-((1-((3-氟-2-(3-氧-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(57-e，15mg，0.021mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(57)(2mg，收率16.35％)。ESI[M+H] +＝560.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.13(s，1H)，8.61(d，1H)，8.58(s，2H)，7.82(s，1H)，7.76(d，1H)，6.13(s，1H)，4.71-4.62(m，3H)，4.40-4.33(m，3H)，4.18(ddd，3H)，1.43(s，3H).
实施例58：(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(58)
Figure PCTCN2022112746-appb-000101
第一步：叔丁基-(1-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(58-a)
将2-氯-3-氟吡啶-4-醇(1.0g，6.78mmol)，(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-3，2.23g，6.78mmol)和碳酸钾(2.81g，20.3mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后混合物在80℃下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基-(1-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(58-a，800mg，收率38.7％)
第二步：叔丁基-(1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(58-b)
室温下，叔丁基-(1-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(58-a，300mg，0.984mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，403mg，1.64mmol)和碳酸钾(409mg，2.95mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(8.68mg，0.098mmol)和碘化亚铜(37mg，0.197mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到叔丁基-(1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(58-b，110mg，收率21.76％)。
第三步：(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-氟吡啶-2-基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐的制备(58-c)
室温下，将叔丁基-(1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(58-b，110mg，0.214mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-氟吡啶-2-基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(58-c，75mg，粗品)。
第四步：(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(58-d)
室温下，(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)-3-氟吡啶-2-基)-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(58-c，75mg，0.181mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，89.5mg，0.272mmol)和三乙胺(55.0mg，0.544mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕 后，反应液70℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(58-d，60mg，收率：46.86％)
第五步：(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(58)
室温下，将(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(58-d，60mg，0.085mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((3-氟-2-(2-氧代-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(58)(15.5mg，收率：31.68％)。ESI[M+H] +＝577.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.97(s，1H)，8.58(s，2H)，8.21(d，2H)，7.81(s，1H)，6.94(s，1H)，5.66(s，1H)，4.69(s，2H)，4.34-4.20(m，4H)，4.16(s，1H)，4.00(t，2H)，1.49(d，3H).
实施例59：(S)-5-((1-((6-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(59)
Figure PCTCN2022112746-appb-000102
第一步：叔丁基-(1-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(59-a)
将4，6-二氯嘧啶(11.0g，73.8mmol)，叔丁基(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(1.29g，73.8mmol)和碳酸钾(3.06g，221mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后混合物在80℃下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到叔丁基-(1-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(59-a，6.40g，收率30.1％)。ESI[M+H] +＝289.1
第二步：叔丁基-(1-((6-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(59-b)
室温下，叔丁基-(1-((2-氯-3-氟吡啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(59-a，250mg，0.868mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，214mg，0.868mmol)和碳酸钾(359mg，2.60mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(61.1mg，0.694mmol)和碘化亚铜(65.9mg，0.347mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到叔丁基-(1-((6-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(59-b，62mg，收率14.3％)。ESI[M+H] +＝498.3.
第三步：(S)-1-(6-(2-氨基丙氧基)嘧啶-4-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备(59-c)
室温下，叔丁基-(1-((6-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(59-b，50mg，0.101mmol)，溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(6-(2-氨基丙氧基)嘧啶-4-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(59-c，50mg，粗品)。ESI[M+H] +＝398.2.
第四步：(S)-5-((1-((6-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(59-d)
室温下，(S)-1-(6-(2-氨基丙氧基)嘧啶-4-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(59-c，50mg，0.126mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，41.5mg，0.126mmol)和三乙胺(33.3mg，0.378mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应 液70℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-((1-((6-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(59-d，50mg，收率：57.6％)。ESI[M+H] +＝691.1
第五步：(S)-5-((1-((6-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(59)
室温下，将(S)-5-((1-((6-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(59-d，50mg，0.0725mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-((6-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(59)(4.83mg，收率11.9％)。ESI[M+H] +＝560.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.13(s，1H)，8.61(d，1H)，8.58(s，2H)，7.82(s，1H)，7.76(d，1H)，6.13(s，1H)，4.71-4.62(m，3H)，4.40-4.33(m，3H)，4.18(ddd，3H)，1.43(s，3H).
实施例60：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(60)
Figure PCTCN2022112746-appb-000103
第一步：叔丁基-(1-((6-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(60-a)
室温下，叔丁基-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(59-a，200mg，0.694mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2，161mg，0.694mmol)和碳酸钾(287mg，2.08mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(48.8mg，0.555mmol)和碘化亚铜(52.8mg，0.278mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到叔丁基-(1-((6-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(60-a，130mg，收率38.7％)。ESI[M+H] +＝484.3
第二步：(S)-1-((6-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-胺的制备(60-b)
室温下，叔丁基-(1-((6-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(60-a，130mg，0.269mmol)，溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-((6-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-胺(60-b，130mg，粗品)。ESI[M+H] +＝384.2
第三步：(S)-1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-胺的制备(60-c)
室温下，(S)-1-((6-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-胺(60-b，130mg，0.339mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，111mg，0.339mmol)和三乙胺(103mg，1.02mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液70℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-胺(60-c，110mg，收率：53.4％)。ESI[M+H] +＝677.1
第四步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((6-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(60)
室温下，将(S)-1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-胺(60-c，100mg，0.148mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加 料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((6-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(60)(71.2mg，收率88.1％)。ESI[M+H] +＝543.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.68(s，1H)，8.52(s，2H)，8.35(s，1H)，7.80(s，1H)，6.24(s，1H)，5.87(s，1H)，4.55(dd，1H)，4.36(d，1H)，4.16(s，1H)，4.06-3.96(m，4H)，3.75(s，4H)，1.39(d，3H).
实施例61：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(61)
Figure PCTCN2022112746-appb-000104
第一步：2-氯-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪的制备(61-a)
将2，4-二氯-1，3，5-三嗪(250mg，1.67mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-2，387mg，1.67mmol)和二异丙基乙胺(646mg，5.01mmol)溶在四氢呋喃(20mL)中，然后混合物在0℃下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到2-氯-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪(61-a，270mg，收率46.8％)，ESI[M+H] +＝346.1。
第二步：叔丁基(S)-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(61-b)
室温下，2-氯-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪(61-a，250mg，0.722mmol)，叔丁基(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(126mg，0.722mmol)和叔丁醇钾(243mg，2.17mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。加料完毕后，反应液0℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到叔丁基(S)-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(61-b，150mg，收率42.8％)。ESI[M+H] +＝484.3
第三步：(S)-1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-胺的制备(61-c)
室温下，将叔丁基(S)-(4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(61-b，150mg，0.310mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-胺(61-c，150mg，粗品)。ESI[M+H] +＝385.2
第四步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(61-d)
室温下，(S)-1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-胺(61-c，150mg，0.391mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，129mg，0.391mmol)和三乙胺(120mg，1.17mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(61-d，120mg，收率45.4％)。ESI[M+H] +＝677.1
第五步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(61)
室温下，将(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮 (61-d，100mg，0.148mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(61)(30.6mg，收率37.9％)。ESI[M+H] +＝547.2， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.30(s，1H)，8.53(d，J＝0.6Hz，2H)，8.39(s，1H)，7.78(s，1H)，6.02(s，1H)，4.60(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，4.35(dd，J＝11.5，4.5Hz，1H)，4.18(s，1H)，4.00(s，6H)，3.91(s，2H)，1.44(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例62：(S)-5-(1-(5-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻吩-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(62)
Figure PCTCN2022112746-appb-000105
第一步：5-溴-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯的制备(62-a)
将3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(1.0g，6.33mmol)，苯基三甲基三溴化铵(7.14g，19.0mmol)和碳酸钙(2.530g，25.3mmol)溶在二氯甲烷/甲醇(20mL/20mL)中，然后混合物在室温下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，混合物被浓缩，剩余残渣经快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10)纯化得到5-溴-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(62-a，1.0g，收率66.7％)。
第二步：(S)-5-溴-3-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯的制备(62-b)
室温下，5-溴-3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(62-a，1.0g，4.22mmol)，叔丁基(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(739mg，4.22mmol)和三苯基膦(1.11mg，4.22mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃条件下加偶氮二甲酸二异丙酯(852mg，4.22mmol)，加料完毕后，反应液0℃搅拌16小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到(S)-5-溴-3-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(62-b，1.5g，收率90.3％)。
第三步：(S)-5-溴-3-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)噻吩-2-羧酸的制备(62-c)
室温下，将(S)-5-溴-3-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(62-b，1.5g，3.81mmol)溶于甲醇/水(10mL/2mL)中，搅拌条件下加入氢氧化钠(305mg，7.62mmol)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-5-溴-3-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)噻吩-2-羧酸(62-c，1.3g，粗品)。
第四步：叔丁基(S)-(1-((5-溴噻吩-3-基)氧)丙基-2-基)氨基甲酸酯的制备(62-d)
室温下，(S)-5-溴-3-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)噻吩-2-羧酸(62-c，1.0g，2.63mmol)，碳酸银(2.18g，7.89mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，然后再滴加醋酸2mL。加料完毕后，反应液80℃搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得叔丁基(S)-(1-((5-溴噻吩-3-基)氧)丙基-2-基)氨基甲酸酯(62-d，500mg，收率56.6％)。
第五步：叔丁基-(1-(5-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻吩-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(62-e)
室温下，叔丁基(S)-(1-((5-溴噻吩-3-基)氧)丙基-2-基)氨基甲酸酯(62-d，500mg，1.48mmol)，1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(I-8，364mg，1.48mmol)和磷酸钾(941mg，4.44mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。氩气置换搅拌条件下加入N，N′-二甲基乙二胺(13.0mg，0.148mmol)和碘化亚铜(28.1mg，0.148mmol)。加料完毕后，反应液110℃搅拌4小时，反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得到叔丁基-(1-(5-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻吩-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(62-e，200mg，收率：26.8％)
第六步：(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)噻吩-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐的制备(62-f)
室温下，将叔丁基-(1-(5-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻吩-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(62-e，200mg，0.399mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)噻吩-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(62-f，150mg，粗品)。
第七步：(S)-5-(1-(5-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻吩-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(62-g)
室温下，(S)-1-(4-(2-氨基丙氧基)噻吩-2-基)-1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(62-f，150mg，0.374mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，185mg，0.561mmol)和三乙胺(113mg，1.12mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-5-(1-(5-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻吩-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(62-g，100mg，收率38.6％)。
第八步：(S)-5-(1-(5-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻吩-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(62)
室温下，将(S)-5-(1-(5-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻吩-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(62-g，100mg，0.144mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-(1-(5-(2-氧基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噻吩-3-基)氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(62)(17.54mg，收率21.7％)。ESI[M+H] +＝564.1， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.05(s，1H)，8.59(s，2H)，7.74(s，1H)，7.18(s，1H)，6.36(s，1H)，5.70(s，1H)，4.62(s，2H)，4.24(s，1H)，4.14(d，J＝10.5Hz，3H)，4.00(s，1H)，3.72(s，2H)，1.41(d，J＝5.8Hz，3H).
实施例63：(S)-4-(三氟甲基)-5-(4-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2H-四唑-2-基)丁烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(63)
Figure PCTCN2022112746-appb-000106
第一步：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-碳腈的制备(63-a)
将2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(1.1g，2.75mmol)，溶在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加碳酸铯(1.79g，5.50mmol)和溴氰(350mg，3.3mmol)在100摄氏度搅拌过夜，加入饱和的硫代硫酸钠淬灭，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取水层。用盐水(30mL)清洗合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，得到4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-碳腈(63-a，850mg，收率69.7％)，ESI[M+H] +＝258.1。
第二步：2-(4-(2H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(63-b)
将4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-碳腈(63-a，850mg，3.30mmol)溶在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氯化铵(2mL)(357mg，6.6mmol)，叠氛化钠(257mg，4.0mmol)，然后混合物在100度下搅拌反应16小时，液相质谱显示一切正常，通过反向过柱得到2-(4-(2H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(63-b，300mg，收率30.2％)，ESI[M+H] +＝301.1。
第三步：叔丁基-(4-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2H-四唑-2-基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(63-c)
室温下，2-(4-(2H-四唑-5-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(63-b，300mg，1.45mmol)，叔丁基(S)-(4-溴代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(546mg，2.18mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。加入碳酸钾(600mg，4.35mmol)加料完毕后，反应液80摄氏度搅拌过夜，反应结束后，倒入水中，用 乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水层。用盐水(20mL)清洗合并的有机层，干燥并浓缩。反应液减压浓缩经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到叔丁基-(4-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2H-四唑-2-基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯(63-c，303mg，收率64.5％)。ESI[M+H] +＝472.2
第四步：(S)-4-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2H-四唑-2-基)丁胺-2-胺的制备(63-d)
室温下，将叔丁基-(4-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2H-四唑-2-基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯(63-c，303mg，0.64mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，搅拌条件下加入盐酸二氧六环(4M)(5mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-4-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2H-四唑-2-基)丁胺-2-胺(63-d，232mg，粗品)。ESI[M+H] +＝372.2
第五步：(S)-4-(三氟甲基)-5-(4-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2H-四唑-2-基)丁烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(63-e)
室温下，(S)-4-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2H-四唑-2-基)丁胺-2-胺(63-d，100mg，0.269mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-1，132mg，0.403mmol)和三乙胺(82mg，0.807mmol)溶于乙醇(20mL)中。加料完毕后，反应液70℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得(S)-4-(三氟甲基)-5-(4-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2H-四唑-2-基)丁烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(63-e，85.0mg，收率47.8％)。ESI[M+H] +＝664.3
第六步：(S)-4-(三氟甲基)-5-(4-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2H-四唑-2-基)丁烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(63)
室温下，将(S)-4-(三氟甲基)-5-(4-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2H-四唑-2-基)丁烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(63-e，60mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-4-(三氟甲基)-5-(4-(5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2H-四唑-2-基)丁烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(63)(8.04mg，收率16.7％)。ESI[M+H] +＝534.1， 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ10.31(s，1H)，8.55(s，2H)，7.62(s，1H)，5.33-5.22(m，1H)，4.57(t，2H)，4.13-4.01(m，4H)，3.90-3.79(m，1H)，3.65-3.54(m，4H)，2.36-2.16(m，2H)，1.37(d，3H).
效果例1：PARP7抑制活性测定
以上化合物的体外生物活性在以下测试中证明。PARP7能够催化NAD依赖性ADP核糖化。本公开中使用的PARP7酶活性测试方法采用美国BPS Bioscience公司的PARP7化学发光活性测定试剂盒试剂。测试在384孔板进行，测试分为三步，简要描述如下。
第一步：
1)用PBS将5x组蛋白混合物1∶5稀释，每孔加20μl，4℃过夜；
2)每孔用100μl PBST(1x PBS，0.05％Tween-20)洗3次，在纸上拍干；
3)每孔加80μl封闭缓冲液3，室温孵育90分钟；
4)每孔用100μl PBST洗3次，在纸上拍干。
第二步：
1)用水将10 x PARP测试缓冲液10倍稀释；
2)冰上解冻PARP7酶，阳性对照组和受试化合物组每孔加8μl PARP7酶，空白对照组每孔加1x PARP7缓冲液8μl；
3)每孔加底物10μl；
4)加2μl受试化合物或阳性对照；
5)空白加8μl 1 X PARP7缓冲液；
6)阳性对照和试验孔加8μl稀释后的PARP7，室温孵育1小时；
7)1小时后弃去反应混合物，用100μl PBST缓冲液洗涤3次，拍干。
第三步：
1)用封闭缓冲液3按1∶50稀释辣根过氧化物酶标记链霉亲和素(Streptavidin-HRP)，每孔加入20μl，室温孵育30分钟；
2)用100μl PBST缓冲液洗涤3次，拍干；
3)在冰上混合ELISA ECL底物A+ELISA ECL底物B，每孔40μl；
4)在多功能酶标仪Spark 10M(Tecan公司)上读板测试酶活性，计算IC 50值。
表1：各实施例化合物的体外生物活性IC 50值
Figure PCTCN2022112746-appb-000107
对于IC 50值，其中“++++”表示IC 50＜50nM；“+++”表示IC 50介于50nM与200nM之间；“++”表示IC 50介于200与1000nM之间；“+”表示IC 50＞1000nM。

Claims (16)

  1. 式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，具有式(I)所示结构：
    Figure PCTCN2022112746-appb-100001
    其中，
    X选自NH、O、S、亚砜、砜或羰基；
    Y选自CH 2、NH、O、S或化学单键；
    Z选自CH 2、NH、O、S、羰基或化学单键；
    V选自CH或N；
    W、M分别独立地选自CH 2或羰基；
    U、T分别独立地选自CH或N；
    n选自1或2；
    R 1、R 2分别独立地选自H、D、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基砜基、C1-C3烷基亚砜基、卤素或氰基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个卤素取代；
    R 3选自H、D、C1-C6烷基，C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C9环烷基、3-9元杂环基、5-6元杂环芳基或苯基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C9环烷基、3-9元杂环基、5-6元杂环芳基、苯基可被一个或多个R取代；
    R 4、R 5分别独立地选自H、D、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C9环烷基、3-9元杂环基、5-6元杂环芳基、苯基，-NR 10R 11、-OR 7、-SR 7、-S(O)R 7、-S(O) 2R 7、-C(O)R 7，所述R 7、R 10、R 11、C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C9环烷基、3-9元杂环基、5-6元杂环芳基、苯基可被一个或多个R取代；
    所述R选自卤素、羟基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、C1-C3烷基、C3-C9环烷基、3-9元杂环基、5-6元杂环芳基、苯基、-NR 10R 11、-OR 7、-SR 7、-S(O)R 7、-S(O) 2R 7、-C(O)R 7；
    R 6选自H、D、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、-NR 10R 11、-OR 7、-SR 7、-S(O)R 7、-S(O) 2R 7、-C(O)R 7，所述R 7、R 10、R 11、C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基可被一个或多个卤素、羟基、酯基、酰胺基、磺酰胺基取代；
    A环为5-7元含N、O或S原子的饱和或不饱和杂环。
  2. 权利要求1所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，具有式(Ia)所示结构：
    Figure PCTCN2022112746-appb-100002
    其中，X、Y、Z、V、W、U、T、n、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、A环各自定义同式(I)化合物；
    优选地，A环为5-7元含N、O或S原子的不饱和杂环。
  3. 权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，具有式(II)、(III)或(IV)所示结构：
    Figure PCTCN2022112746-appb-100003
    优选地，具有式(IIa)、(IIIa)或(IVa)所示结构：
    Figure PCTCN2022112746-appb-100004
    优选地，权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(IIb)、(IIIb)或(IVb)所示结构：
    Figure PCTCN2022112746-appb-100005
    其中，
    R 1、R 6、Y、T、U、V、W、M的定义同式(I)或式(Ia)化合物。
  4. 权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其特征在于，Y选自CH 2、O、S或化学单键；
    优选地，X选自NH；
    优选地，R 3为C1-C6烷基；更优选地，R 3为甲基、乙基、丙基、异丙基；更优选地，R 3为甲基；
    优选地，R 4、R 5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I；更优选地，R 4、R 5分别独立地选自H、F；更优选地R 4、R 5均为H；
    优选地，R 3和R 4可分别与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环，所形成的环任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、C1-C3烷基、C3-C9环烷基、3-9元杂环基、5-6元杂环芳基、苯基、-NR 10R 11、-OR 7、-SR 7、-S(O)R 7、-S(O) 2R 7、-C(O)R 7取代。
  5. 权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其特征在于，式(I)或式(Ia)中所示
    Figure PCTCN2022112746-appb-100006
    选自以下基团：-NHCH(CH 3)CH 2-、-NHCH(CH 3)CH 2O-、-NHCH(CH 3)CH 2S-、-NHCH(CH 3)CH 2CH 2-、-NHCH(CH 3)CH 2NH-、-NHCH(CH 3)CH 2F-。
  6. 权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其特征在于，Z选自O、羰基或化学单键；
    优选地，R 1和R 2和分别独立选自H、D、卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙基、异丙基、环丙基、甲硫基、甲砜基、甲亚砜基；
    优选地，R 1选自三氟甲基；
    优选地，R 2选自H；
    优选地，R 6选自H、D、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C6环烷基、含有至少一个O、N或S杂原子的4-6元杂环基、-NR 10R 11、-OR 7、-SR 7、-S(O)R 7、-S(O) 2R 7、-C(O)R 7，所述R 7、R 10、R 11、C1-C6烷基、C2-C6烯烷基、C2-C6炔烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基可被一个或多个卤素、羟基、酯基、酰胺基、磺酰胺基取代；
    优选地，R 6选自H、D、卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙基、异丙基、环丙基、甲硫基、甲砜基或甲亚砜基；
    优选地，R 6选自三氟甲基；
    R 7、R 10、R 11分别独立地选自H、C1-C6烷基，C1-C5卤代烷基，C3-C6环烷基。
  7. 权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其特征在于，式(I)所示
    Figure PCTCN2022112746-appb-100007
    选自以下基团：
    Figure PCTCN2022112746-appb-100008
    Figure PCTCN2022112746-appb-100009
    优选地，式(Ia)所示
    Figure PCTCN2022112746-appb-100010
    选自以下基团：
    Figure PCTCN2022112746-appb-100011
    Figure PCTCN2022112746-appb-100012
    其中，R 6的定义如权利要求1-5任一项所述。
  8. 权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其特征在于，A环选自：
    Figure PCTCN2022112746-appb-100013
    Figure PCTCN2022112746-appb-100014
    优选地，A环选自：
    Figure PCTCN2022112746-appb-100015
    优选地，A环选自：
    Figure PCTCN2022112746-appb-100016
    R 8、R 9分别独立地选自H、D、卤素、羟基、氨基、酰胺基、酯基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷基砜基或C1-C3烷基亚砜基、氰基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个卤素取代；
    优选地，R 8、R 9分别独立地选自H、D、卤素、羟基、氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙基、环丙基、异丙基、甲硫基、甲氨基、酰胺基、酯基、甲基砜、甲基亚砜；
    更优选地，R 8、R 9分别独立地选自H、D、F、Cl、Br、甲基；
    更优选地，R 8、R 9分别独立地选自H、F、Cl、甲基。
  9. 权利要求1-8任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，所述化合物选自以下组：
    Figure PCTCN2022112746-appb-100017
    Figure PCTCN2022112746-appb-100018
    Figure PCTCN2022112746-appb-100019
    Figure PCTCN2022112746-appb-100020
  10. 药物组合物，其特征在于，所述组合物包含根据权利要求1-9任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药和药学上可接受的辅料。
  11. 权利要求1-9任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，或权利要求10所述的药物组合物在制备治疗患者的由PARP介导的病症的药物中的应用。
  12. 权利要求1-9任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，或权利要求10所述的药物组合物在制备PARP抑制剂中的应用；
    优选地，所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，或权利要求10所述的药物组合物在制备PARP7抑制剂中的应用。
  13. 一种抑制有需要的患者中的PARP的方法，其包含向所述患者施用权利要求1-9任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，或权利要求10所述的药物组合物。
  14. 一种抑制生物样品中的PARP的方法，其包含使所述生物样品与权利要求1-9任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，或权利要求10所述的药物组合物接触。
  15. 一种用于治疗有需要的患者的由PARP介导的病症的方法，其包含向所述患者施用根据权利要求1-9任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，或权利要求10所述的药物组合物。
  16. 权利要求11的应用或权利要求15的方法，其中，所述由PARP介导的病症包括肿瘤、免疫性疾病、炎性疾病、病毒感染中的一种或多种。
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