HUT76274A - Dp-iv-serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents

Dp-iv-serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDF

Info

Publication number
HUT76274A
HUT76274A HU9601508A HU9601508A HUT76274A HU T76274 A HUT76274 A HU T76274A HU 9601508 A HU9601508 A HU 9601508A HU 9601508 A HU9601508 A HU 9601508A HU T76274 A HUT76274 A HU T76274A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
conh
hydrogen
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
HU9601508A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601508D0 (en
Inventor
Paul D Jenkins
D Michael Jones
Michael Szelke
Original Assignee
Ferring Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939324803A external-priority patent/GB9324803D0/en
Priority claimed from GB939324981A external-priority patent/GB9324981D0/en
Application filed by Ferring Bv filed Critical Ferring Bv
Publication of HU9601508D0 publication Critical patent/HU9601508D0/hu
Publication of HUT76274A publication Critical patent/HUT76274A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

FERRING B.V., Hoofdorp, NL
Feltalálók: JENKINS Paul D., Romsey, GB
JONES D. Michael, Romsey, GB SZELKE Michael, Romsey, GB
A bejelentés napja: 1994. 11. 30.
Elsőbbsége: 1993. 12. 03. (93 24803.7) GB 1993. 12. 06. (93 24981.1) GB
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB94/02615 l/ICLU Íle-VUoaV ·· · ·
-2w
A DP-IV (EC 3.4.14.5) egy membránhoz kötött szerinproteáz, amelyet először patkány vesében azonosítottak (Hopsu-Havu, V. K. és Glenner G. G. , Histochemie, 1966, 7.,
197) azon képessége alapján, hogy bizonyos peptidek N-termináljárói dipeptideket hasít le. A dipeptideknek X-Pro vagy
X-Ala típusúaknak kell lenniök, ahol X jelentése bármilyen aminosav. Az X-Prolin dipeptidet hatásosabban hasítja, mint az X-Ala-t.
A DP-IV az emlősök szöveteiben széles körben elterjedt, és nagy mennyiségben a vesében, az intesztinális epitéliumban és a placentában található [Yaron A. és Naider
F., Critical Reviews in Biochem. Mól. Bioi. 1993, 28(1).
312]. A humán immunrendszerben az enzimet szinte kizárólag aktivált CD4+ típusú T-limfociták fejezik ki, ahol az enzim szinonimnak mutatkozott a CD26 sejtfelületi antigénnel.
A DP-IV pontos szerepét a humán fiziológiában nem teljesen értik, de újabb kutatások megmutatták, hogy az enzim egyértelműen fontos szerepet játszik a humán fiziológiában és patofiziológiában, ezzel kapcsolatban az alábbi példákat említjük.
(a) Az immunválasz: a DP-IV kifejezés a T-sejtekben mitogén vagy antigén stimulálás hatására nő (Mattern T. és munkatársai, Scand. J. Immunoi. 1991, 33., 737). Beszámoltak arról is, hogy DP-IV gátlók és a DP-IV antitestek dózisfüggő módon szorítják vissza a mitogén- és antigén-stimulált T-sejtek szaporodását (Schön E. és munkatársai, Bioi. Chem. Hoppe-Seyler, 1991, 372. 305 és a cikkben
-3levő utalások).
A T-limfociták különféle más funkcióiról, igy a citokin-termelésről, az IL-2 közvetített sejtszaporodásról és a B-sejt helper aktivitásról kimutatták, hogy a DP-IV aktivitásától függenek (Schön E. és munkatársai, Scand. J. Immunoi. 1989, 29, 127). Újabban bór-prolinon alapuló DP-IV gátlókról számoltak be (Flentke G. R. és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 1556), amelyek, bár nem stabilak, hatásosan gátolták az antigénnel indukált limfocita proliferációt és az IL-2 termelést egér CD4+ T-helper sejtekben. Az ilyen bórsavas gátlókról megállapították, hogy in vivő egérben visszaszorítják az immun kihívással indukált antitest termelést (Kubota T. és munkatársai, Cl in. Exp. Immunoi. 1992, 89.
192). Más friss közlemények szintén bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a DP-IV-nek szerepe van az immunválaszban [például Tanaka T. és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. NY, 1993, £0, 4586; Hegen M. és munkatársai, Cell. Immun. 1993, 146. 249; Subramanyan M. és munkatársai, J. Immunoi. 1993, 150. 2544).
A DP-IV fontosságát néhány kutató annak tulajdonítja, hogy a sejtfelületen a CD45 transzmembrán foszfatázzal társul (Torimoto Y. és munkatársai, J. Immunoi. 1991, 147. 2514). A CD45 - DP-IV társulást a DP-IV gátlók vagy nem-aktív helyi ligandumok feltehetően megszakítják. A CD45-ról tudják, hogy a T-sejt szignallingnak egy integrál komponense.
·· · ·
-4(b) Nemrégiben a párizsi Pasteur Intézet egy kiadványa, és azt követően A. G. Hovanessian (1993. október 25-27.,
8th Cent. Gardes Meeting) arról számolt be, hogy a DP-IV nélkülözhetetlen a HIV-1 és HIV-2 vírusok penetrációjához és fertőzéséhez a CD4+ T-sejtekben. A francia csoport azt állította, hogy a DP-IV kölcsönhatásba lépett a vírussal, és lehasíthatta a vírus gpl20 boríték glikoproteinjének V3 hurkát. Azt is leírják, hogy a DP-IV gátlók és antitestek sikeresen megakadályozták a vírusnak a sejtekbe történő bejutását. Korábban már ismerték, hogy a CD26-nak a kifejezése szelektíven csökken HIV-1 vírussal fertőzött egyedektől származó T-sejtekben (Valle-Blazquez M. és munkatársai, J. Immunoi. 1992,
149. 3073), és hogy a HIV-1 Tat fehérje a DP-IV-hez kötődik (Subramanyam M. és munkatársai, J. Immunoi. 1993,
150. 2544).
(c) Nemrégiben kimutatták, hogy a tüdő endoteliális DP-IV egy adhéziós molekula a tüdő-metasztázisos patkány mell és prosztata karcinőma sejtek számára (Johnson R. C. és munkatársai, J. Cell. Bioi. 1993, 121. 1423). A DP-IVről tudjuk, hogy fibronektinhez kötődik, és néhány metasztázisos tumor sejtről ismert, hogy felületén nagy mennyiségű fibronektint hordoz.
(d) A DP-IV-ről kimutatták, hogy a T-sejtek felületén az adenozin deamináz (ADA) enzimmel társul (Kameoka J. és munkatársai, Science, 1993, 261. 466). Az ADA hiánya súlyos kombinált immunhiányos betegséget (SCID-t) okoz
-5emberben. Ez az ADA-CD26 kölcsönhatás kulcs lehet az
SCID patofiziológiájához.
(e) Pszoriázisos, reumatoid arthritiszes és lichen planustól szenvedő betegekből származó humán bőr fibroblaszt sejtekben magas színtű DP-IV kifejezést találtak (Raynaud F. és munkatársai, J. Cell. Physiol. 1992, 151.
378) .
(f) Nagy DP-IV aktivitást találtak jóindulatú prosztata hipertrófiás betegből származó szövethomogenizátumokban és prosztatoszómákban. Ezek prosztatából származó organellek, amelyek a sperma előre irányuló mozgásának fokozása szempontjából fontosak (Vanhoof G. és munkatársai, Eur.
J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1992, 30. 333).
(g) A DP-IV-ról kimutatták, hogy felelős az N-terminálison utolsó előtti helyen prolint vagy alanint tartalmazó keringő peptidek lebomlásáért és inaktiválásáért, ilyen peptidek például a P anyag, a növekedési hormont felszabadító faktor és a glukagon/vazoaktív intesztinális peptid család tagjai (Menthein R. és munkatársai, Eur. J.
Biochem., 1993, 214. 829).
(h) A DP-IV emelkedett szintjét figyelték meg periodontitiszes betegek fogínyében (Cox S. W. és munkatársai,
Arch. Órai. Bioi. 1992, 37, 167).
(i) Számos további közlemény számol be emelkedett (vagy néha csökkent DP-IV szintről különféle patológiás állapotokban.
A fentiekből következik, hogy hatásos DP-IV gátlók hu-6mán betegségek kezelésére gyógyszerként lennének használhatók. Az ilyen gátlók lehetnének (a) immunelnyomó szerek, például szervátültetés esetében;
citokin felszabadulást visszaszorító szerek, például különféle autoimmun betegségek, így gyulladásos bélbetegség, sclerosis multiplex, RA esetében;
(b) a HÍV T-sejtbe történő bejutását megakadályozó, és így
AIDS megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerek;
(c) metasztázisok, különösen mell- és prosztatadaganatok tüdőre történő áttételének megakadályozására alkalmas gyógyszerek;
(d) bőrbetegségek, például pszoriázis, lichen planus kezelésére alkalmas szerek;
(e) sperma mozgékonyságának visszaszorítására alkalmas szerek, és így férfi fogamzásgátlóként ható szerek;
(f) jóindulatú prosztata hipertrófia esetében jótékony hatású szerek.
Az eddig leírt kompetitív DP-IV enzim aktivitás gátlók csupán a nem stabil bórsavak (t]y2 θθ”θθ perc 7-es pH-n), amelyeket az előzőekben említettünk (Bachovchin és munkatársai, WO91/16339, 1991. október), amelyeknek a értéke a nanomoláris tartományban van a DP-IV esetében, és az egyszerű aminosav-pirrolididek vagy -tiazolidok (Neubert és munkatársai, DD 296 075 A5, 1991. november), amelyek csak mérsékelt potenciájúak (K^ >0,1 μΜ) . Ugyanebben a német szabadalmi leírásban igényelt amino-acil-prolinaldehidek nem állíthatók elő az N-terminális aminocsoport és az aldehid• · ·· · · · · · · ·« ···· ·· ·· • ··· · ··· · • ······ ···· ·· · · · ····
-7csoport könnyen végbemenő kondenzációja miatt.
Mi most olyan, nagyon hatásos DP-IV kompétitív gátlókat ismertetünk (a 10“θ - 10_θ tartományba eső értékekkel), amelyek kémiailag is stabilak (^1/2 > 24 óra). A vegyületek három nagy csoportba sorolhatók (I., II. és III. csoport).
I. csoport
Ezeket a molekulákat úgy terveztük, hogy szorosan kötődjenek a DP-IV aktív helyéhez, és gátolják annak proteolitikus hatását anélkül, hogy a DP-IV felületéhez (azaz nem az aktív helyéhez) esetleg hozzákötődő járulékos ligandumok bármelyikének kapcsolódását megakadályoznák. Az I.
csoportba tartozó vegyületek immunelnyomóként; HIV-fertőzés elleni szerként; bizonyos citokineknek (például IL-2-nek, IL-6-nak, γ-INF-nek) aktíváit T-sejtekból történő felszabadulását visszaszorító szerként lehetnek alkalmazhatók. A bórsavak és pirrolididek, amelyekre korábban utaltunk, szintén ebbe a kategóriába tartoznak.
II. csoport
Ezek a vegyületek az I. csoportba tartozókból fejlődtek ki; azonban hosszúláncú nyúlványokat tartalmaznak az általános szerkezeti képletben A-val jelölt aminosav oldallánca irányában. A keletkezett vegyületek a DP-IV aktív helyéhez szorosan kötődnek, de a hosszúláncú nyúlványok kiállnak az enzim aktív helyéből, és arra szolgálnak, hogy megakadályozzák bármilyen más ligandumnak a DP-IV felületéhez történő
-8kötődését. Az ilyen vegyületek ugyanolyan célra használhatók, mint az I. csoportba tartozók, azonban emellett képesek lennének a DP-IV-nek és (i) a CD45-nek, (ii) a HIV-1 gp 120 V3 hurkának, (iii) daganatsejt felületi fibronektinnek, (iv) bármilyen más, a T-sejt aktiválása szempontjából fontos ligandumnak a kölcsönhatását, a vírusnak a T-sejtekbe történő bejutását vagy egy daganatsejt adhéziőját gátolni.
III. csoport
Ez a csoport új dimerekből áll, amelyekben két, a DP-IV aktív helyét gátló vegyület az általános szerkezeti képletben A-val jelölt aminosavmaradék oldalláncán át egy hoszszú lánccal van összekapcsolva. Az ilyen dimerek egyidejűleg két DP-IV-t tudnak gátolni, és megakadályozzák azt is, hogy a járulékos ligandumok a DP-IV felületéhez kötődjenek. Ezek a dimerek a II. csoportbeli vegyületekhez hasonlóan lennének alkalmazhatók, de hatásosabbak lehetnének.
A találmány DP-IV által közvetített folyamatok gátlására alkalmas vegyületeket bocsát rendelkezésre, amelyek szerkezete az alábbi:
A-B (I. és II. csoport) vagy (III. csoport) ahol B jelentése • ·
-γ
r \
CH
I
R általános képletű csoport, ebben n értéke 1 vagy 2;
m értéke 0, 1 vagy 2;
X jelentése CHgi 0, S, SO, SO2, NH vagy NR| csoport, ez utóbbiban Rj jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
A az Y-hoz kapcsolódik;
-Y jelentése -N, -CH vagy =C csoport (amikor az A -CO csoportját -CH= vagy CF= csoport helyettesíti);
R jelentése hidrogénatom, CN, CHO, B(OH)2» C^C-R? vagy
CH=N-Rg általános képletű csoport;
Rfj jelentése H, F, 1-6 szénatomos alkilcsoport, CN, NOg > ORg, CO2R9 vagy -CORg csoport;
Rg jelentése Ph, OH, ORg, OCORg vagy OBn csoport;
Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
és vagy az<0 vagy a két 6 hiányozhat.
A szerkezete a B csoportban levő R természetétől függ, és annak a csoportnak a természetétől, amelyhez a kapott vegyület tartozik.
I, csoportba tartozó vegyületek (a) R = H
A jelentése egy olyan α-aminosavból származó a-amino-acil-csoport, amely egy cikloalifás, például 4-10
-10szénatomos, mono- vagy biciklusos oldalláncot hordoz, ennek a gyűrűje egy vagy több heteroatomot tartalmazhat, ilyen például az L-ciklohexil-glicin, L-ciklopentil-glicin, L-dekahidro-naftil-glicin, L-piperidil-glicin;
vagy
A egy .CH-NH, (CH^
CH-COáltalános képletű β-amino-acil-csoport, amelyben p értéke 1-6, és a gyűrű egy vagy több heteroatomot is tartalmazhat a CH2 egység(ek) helyett.
Mind a fenti a-, mind a fenti β-amino-acil-csoportok a gyűrűben telítétlenséget, például az alábbi módon,
és egy vagy több heteroatomot is tartalmazhatnak.
(b) R = CN; C=C-R7 vagy CH=N-R8
A jelentése a fentebb, az (a) alatt meghatározott, de emellett még bármely olyan L-aminosavból levezethető csoport is lehet, amely lipofil oldalláncot hordoz, ilyen például az Ile.
(c) R = CHO vagy B(OH)o
A jelentése egy fentebb, az (a) alatt meghatározott β-amino-acil-csoport. A keletkezett A-B általános képletű
-11vegyületek stabilak, eltérően az ugyanilyen típusú a-amino-acil-származékoktól, amelyek intramolekulárisan könnyen ciklizálódnak. A (c) csoportbeli vegyületekben a B(OH)2 boronát-észter formájában lehet jelen, mint például a
képletű csoportokban, amelyek vízben labilisak, és belőlük bórsav szabadul fel.
II. csoportba tartozó vegyületek
Ahol R = H, CN, C=C-R«7 vagy CH=N-Rg általános képletű csoport, A jelentése α-aminosav-származék, amelynek oldallánca olyan funkciós csoportot hordoz, amelyből különféle R3 csoportban végződő hosszú lánc alakítható ki. A szerkezete a következő három típusú lehet:
h2n (i) (CH2) -’CO-D vagy
CO h2n
CO (CH2)a-SO2-D1 általános képletű csoport, a képletben a értéke 1-5;
D jelentése G-(CH2)^-(R4)q~R3 általános képletű csoport ;
-12G jelentése 0, NH vagy NMe;
b értéke 0-12;
q értéke 0-5;
jelentése D, amikor G jelentése / O;
R4 jelentése Z-NH-(CH2)c- vagy NH-Z-(CH2)c- általános képletű csoport, ahol c értéke 1-12 és Z jelentése CO, CH2 vagy SO2 csoport, és
R3 jelentése CO2H csoport vagy annak észtere [például a karboxilcsoport bármilyen 1-8 szénatomos alkil-, fluor-alkil- vagy cikloalkilcsoporttal, vagy aromás vagy heteroaromás (5- vagy 6-tagú mono- vagy biciklusos) csoporttal alkotott észtere]; CONH2; CONHNH2; CONHNRgRg; PO3H csoport (vagy észtere, például a karboxilcsoportnál meghatározott észtere); SO3H; SO2NH2; SO2NRgRg; OH; ORg; aril- vagy heteroarilcsoport (például 5- vagy 6-tagú gyűrű, amely monociklusos vagy biciklusos) [többek között helyettesített aril- vagy heteroarilcsoport, ahol a helyettesítő előnyösen a fluoratom, klóratom, jódatom, brómatom, OH, ORg, NO2» SO3H, SO2NH2» S02NRgRg, NH21 NRgRg, CO2R5» CF3, CN, CONH2> CONRgRg, NHCO2R5, CH(:NR5)NR5Rg, NH-CH(:NRg)NRgRg és Rg közül választott csoport]; NH2; NRgRg; NHCO2R5; NHSO2NR5Rg; NHCORg; NH-SO2-R5; NH-CH-(:NRg)NR5Rg; NHCONRgRg általános képletű csoport; cukor (amely egy éter- vagy glikozidos kötésen át kapcsolódhat); CO-amino-cukor (amely -NH2 csopor• ·
-13ton ót kapcsolódik), például glükozamin vagy galaktozamin; NHCO-aminocukor vagy NHCS-aminocukor. Rg fenti meghatározásában a cukor bármely szénhidrátra vagy oligoszacharidra utal, és Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot és legfeljebb 8 szénatomos alkil-, fluor-alkil- vagy cikloalkilcsoportot, legfeljebb 11 atomos aril-, heteroaril- vagy alkil-heteroaril-csoportot jelent, vagy Rg és Rg együtt 3-8 szénatomos láncot alkot.
(ii) h2m.
(CH2)aNRlE vagy
CO
H2N
CO általános képletű csoport, amelyben
R| jelentése hidrogénatom, metilcsoport; a gyűrű több heteroatomot is tartalmazhat;
E jelentése J-ÍCHg)b“(^4)q“^3 általános képletű csoport; J jelentése CO, CH2 vagy SO£ csoport, és a, b, q, Rg és R4 jelentése az (i) alatt meghatározott ;
általános képletű csoport, amelyben
-14R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a gyűrű egy vagy több heteroatomot is tartalmazhat;
L jelentése (CH2)d-[CO]r-(CH2)b-(R4)q-R3 vagy (CH2)e-NR|-(CH2)g-(R4)q-Rg általános képletű csoport; r értéke 0 vagy 1; d értéke 0-4; e értéke
2-4; és b, q, R3 és R4 jelentése az (i) alatt meghatározott.
III. csoportba tartozó vegyületek
A III. csoportba tartozó vegyületeket a €-A-B €-A-B általános képlet határozza meg, ahol jelentése CH2, O, NH, CO, S, SO2, Ph vagy NMe csoport, és e jelentése egymástól függetlenül CH2, 0, NH, CO, S,
S02, Ph vagy NMe csoport.
Ezek a vegyületek szimmetrikus dimerek. Bármilyen B szerkezetet tartalmazhatnak, amelyet előzőleg meghatároztunk. A jelentése bármely II. csoportban megadott [(i), (ii), (iii)] szerkezet közül választható, de ebben az esetben minden A molekularészben az R3 terminális csoport elmarad, és egy közös szimmetrikus csoporttal [e-lW-e] helyettesítődik, amely a dimer két felét összekapcsolja; ω hiányozhat is, ebben az esetben a két e együtt alkot láncot, amely a két A-B molekularészt összeköti; más esetben mindkét
e hiányozhat, ekkor az CO egyedül kapcsolja össze a két A-B molekularészt.
Az e-(ű-e szerkezetnek természetesen kémiailag valószínűnek kell lennie, ilyen csoport például az NH-CO-NH, CO-NH-CO, SOg-NMe-SC^ csoport; a szakember számára nyilvánvaló, hogy milyen szerekezetek nem képzelhetők el, ilyen például az NH-NH-NH csoport. Speciális lehetséges példát a
7. táblázatban adunk.
Az ilyen vegyületekben, amelyeket a II. és III. csoportban leírtunk, a hosszú láncban jelenlevő bizonyos CH2 csoportokat ismert bioizoszterekke1, például O-nel helyettesíthetünk a DP-IV enzimmel szembeni gátló hatás vagy kötődési aktivitás befolyásolása nélkül. Emellett például egy -CONHCH2CH2NHCO csoport, amennyiben jelen van, például egy
-CO-N N-COV_/ !
csoporttal helyettesíthető.
Továbbá, az I. II. és III. csoportbeli vegyületek esetében bármely, az A-t és B-t összekapcsoló amidkötés vagy az A oldalláncában jelenlevő bármely amidkötés (a II. és III. csoportban) az amidok ismert bioizosztereivel, például
-CO-C
X
CF=C
X
-CH2-N^ ;
CH=C
-CS-N
csoporttal
Ilyen helyettesíthető. helyettesítésekre példák a 8.
táblázatban láthatók.
* * ··· ·
-16Biokémia
Minden vegyületet in vitro tiszta humán DP-IV enzimmel szemben vizsgáltunk, amelyet az Μ & E cégtől (Koppenhága, Dánia) szereztünk be. A DP-IV gátlását az Ala-Pro-AFC (Km 0,8 μΜ) fluoreszcens szubsztráttal határoztuk meg minden gátló anyag három koncentrációjára. Egy jellemző meghatározási minta 0,4 ml össztérfogatban 83,3 mM nátrium-Hepes-t,
1,67 mM EDTA-t, 1,5 mg/ml BSA-t 7,8-es pH-n, 25 pU/ml
DP-IV-t, és gátló anyagot (10 mM acetát, pH 4,0) tartalmazott. A reakciót a szubsztrát hozzáadásával indítottuk, és a leolvasásokat 30 másodpercenként 7,5 percig végeztük (gerjesztés 395 nm-en, emisszió 450 nm-nél). A K| értékeket Dixon pontok segítségével határoztuk meg.
A szintetizált vegyületek 152 példája az 1-8. táblázatban látható, a leírás ezen részét különböző szerkezeti típusok előállítására vonatkozó reakcióvázlatok és a kísérlet részletei követik. Minden végterméket FAB tömegspektrummal is jellemeztünk, és a termékek tisztáságát fordított fázisú HPLC eljárással határoztuk meg; minden közbenső terméknek felvettük az ^H-NMR-spektrumát.
A 9. táblázatba DP-IV enzimmel szembeni kiválasztott értékeket foglaltunk, amelyeket a különböző szerkezettípusokhoz tartozó gátló anyagok esetében határoztunk meg.
• · · · · · · .
• ·«· · ··» · .:.. ..· ·..· * .·
Példák az I. csoportba tartozó vegyületekre (a) fx'( )„
A R ···«
-171. táblázat
Szám
Számított FAB tömeg
X R π Képlet spektrum móltömeg[ M+H ] +
CH2 H 1 196,2 197,2
HaN
H2N
.H2N
cisz
nh2 O
CH2 H 1 C^H^O 210,2 211,2
CH2 H 1 C10H2oN20 184,2 185,2
CH2 H 1 C^H^NjO 208,2 209,2
CH, H 1 CnH2oN20 196,1 197,2
transz
CHZ Η 1 C11Ht4N2O
CH2 H 1 013Η24Ν20
190,1
224,2
191,2
225,2 • · · · • ·
-192. táblázat
Példák az I.
csoportba tartozó
V'<’
A R vegyületekre (
Szám A
Számított
X n R> R Képlet móltömeg
H-lle
H-Lys(Z)
H-Pro
ch2 1 H
CH2 1 H
CH2 1 H
CH2 1 H
CH2 1 H
CH2 1 H
CH2 1 H
CN C,,H19N3O
CN θΐ9^26^4θ3
CN C10H,gN3O
CN C9H13N3OS
CN C9H13N3OS
CN C,3H2JN3O
CN C12H,9N3O
209,3
358,2
193.1
211.1
211,1
235,2
221,2
FAB tömegspektrum [M+H]+
210,2
359,2
194.1
212.2
212,2
236,3
222,2 • ··· · ··· · • , · · · · « «
Szám A j X Π R1 R
18 X 0 ch2 1 H CN
19 H-lle s 1 H CN
20 H-lle s 1 CN H
21 H’N 'T 0 s 1 H CN
22 H-Lys(Z) /—\ s 1 H CN
23 H’N 'T 0 s 1 H CN
24 H-lle 0 1 H CN
25 H-lle ch2 2 H CN
26 H-lle s 2 H CN
27 H-lle so2 1 H CN
28 H-lle • S*-O 1 H CN
29 H-lle s*—o 1 H CN
-20·· ·· ···· ·· ·· • · · · ·· · ·
• · · · ·· ·· · • · · ·
Képlet Számított móltömeg FAB tömeg spektrum [M+H]+
C1 ]H19N3O 209,2 210,2
C1oH17N3OS 227,1 228,1
θ10^17^3θ^ 227,1 228,1
θ12^19^3θ^ 253,1 254,1
C1BH24N4O3S 376,2 377,2
CnH,7N3OS 239,1 240,2
θ10Η17Ν3°2 211,1 212,2
θ12^21^3θ 223,2 224,2
CnH19N3OS 241,1 242,1
C|oHi7N303S 259,1 260,1
^10^17^3θ2θ 243,1 244,1
θ10^17^3θ2^ 243,1 244,2
• ·
-21Szám A
Számított FAB tömeg
X π R’ R Képlet spektrum móltömeg [M+H]+
CH2 1 H
CN C12H19N3O
221,2 222,2
CH2 1 H
CH2 1 H
CH2 1 H
CH2 1 H
CH2 1 H
CN C,2H,9N3O
CN CnH17N3O
CN CnH,7N3O
CN C12H17N3O
CN C12H17N3O
221,2 222,2
207,2 208,2
207,2 208,2
219,1 220,1
219,1 220,1
-22Szám A
Számított
X n R1 R Képlet móltömeg
FAB tömeg spektrum [M+H]+
H CN C,2H19N3O 221.2
222.2
H CN C,2H17N3O 219.1
220.1 • · · ·
3. táblázat
Példák az I. csoportba tartozó vegyületekre (c) f J)n
A R ···· ·· · · • ··· * ··* · * ······ • · · · ·· ·· · ····
-23Szám
Számított FAB tömegA X R π Képlet spektrum móltömeg [M+H]+
CH2 CHO 1 C,2H20N2O2 224,2
225,2 nh2 o /-k, / CH, CHO 1 Ο,,Η,οΝ-,Ο, 210,2
Η,Ν \\ 2
211,2
HZN
CHZ CHO 1 C,,HieN2O2 210,2 211.2
CH2 B* 1 CjqH^BN^ 360,3 361,3 ír nh2 0
CH2 B* 1 C21H35BN2O3 374,3
375,1
CH2 B* 1 C21H3gBN2O3 374,3
375,1
CH2 B* 1 θ21^33θ^2θ3 372,3
373,3
Számított FAB tömeg
• · ·
4. táblázat
Példák a II. csoportba tartozó vegyületekre (i)
Számított FAB tömegei Q X m R Képiét spektrum móltömeg[M+H] +
-CONHCH2CO2Bn CH2 1 H
-CONHCH2CO2H CH2 1 H
-CONH(CH2)3CO2H CH2 1 H
-CONH(CH2)2CO2Bn CH2 1 H
-CONH(CH2)2CO2H CH2 1 H
-CONH(CH2)5CO2Bn CH2 1 H
-CONH(CH2)5CO2H CH2 1 H
-CONH(CH2)3CO2Bn CH2 1 H
-CONHCH2CO2Bn CH2 1 H
-CONHCH2CO2H CH2 1 H
-CONH(CH2)2CO2Bn CH2 1 H
-CONH(CH2)3CO2Bn CH2 1 H
-CONH(CH2)3CO2H CH2 1 H
θ17Η23Ν3θ4 333,2 334,2
θ!0^17^3θ4 243,1 244,2
c12h21n3o4 271,2 272,2
θ!8Η25Ν3θ4 347,2 348,2
θ11^19Ν3°4 257,1 258,2
C21H31N3O4 389,3 390,3
θ14^25^3θ4 299,2 300,2
c19h27n3o4 361,2 362,2
θ18^25^3θ4 347,2 348,2
θ11Η1βΝ3θ4 257,1 258,1
C19H27N3O4 361,2 362,3
^20^29^3^4 375,2 376,3
θ,3^23^3θ4 285,2 286,2
··· · ··· ·
Szám n Q X m R Képlet Számított móltömeg FAB tömeg spektrum [M+H]+
59 2 -C0NH(CH2)5C02Bn ch2 1 H θ22^33^3θ4 403,3 404,3
60 2 -CONH(CH2)5CO2H ch2 1 H θ15Η27^3θ4 313,2 314,2
61 2 -CONH(CH2)2CO2H ch2 1 H θι2Η21Ν3Ο4 271,2 272,2
62 2 -CONH(CH2)7CO2Bn ch2 1 H C24H37N3O4 431,3 432,4
63 2 -CONH(CH2)7CO2H ch2 1 H ^17^31 N3O4 341,3 342,5
64 2 -CONH(CH2)7CONH- (CH2)3NHZ ch2 1 H ^28^45^505 531,3 532,3
65 2 -CONH(CH2)6CONH- (CH2)gCO2Bn ch2 1 H θ29^46^4θ5 530,4 531,2
66 2 -CONH(CH2)6CONH- (CH2)5CO2H ch2 1 H θ22^4Ο^4θ5 440,3 441,3
67 2 -CONH(CH2)7CONH- (CH2)3nh2 ch2 1 H θ20Η39^5°3 397,3 398,3
68 2 -CONH(CH2)nCO2Bn ch2 1 H θ28^45^3θ4 487,3 488,4
69 2 -CONFKCHJ^COjH ch2 1 H C21H3aN3O4 397,3 398,3
70 2 -CONH(CH2)6CO2Bn ch2 1 H θ23Η35^3θ4 417,3 418,3
71 2 -CONH(CH2)6CO2H ch2 1 H 327,2 328,2
72 2 -CONH(CH2)5CONH- ch2 1 H 017^29^3^403 394,2 395,3
ch2cf3
Szám π Q X m R Képlet Számított mőltömeg FAB tömeg spektrum (M+H]+
73 2 -CONH(CH2)5CONH- CH2(CF2)2CF3 ch2 1 H θ19Η29Ρ7Ν4θ3 494,2 495,2
74 2 -CONH(CH2)5CONH- (ch2)6oh ch2 1 H θ21^4Ο^4θ4 412,3 413,2
75 2 -CONH(CH2)5CONH- (CH2)3Ph ch2 1 H θ24^38^4θ3 430,3 431,2
76 2 -CONH(CH2)5CONH- (CH2)4Ph ch2 1 H θ25^4Ο^4θ3 444,3 445,2
77 2 -CONH(CH2)5CON- (nBu)2 ch2 1 H θ23^44^4θ3 424,3 425,3
78 2 -CONH(CH2)5CON- (nHx)2 ch2 1 H θ27^52^4θ3 480,4 481,4
79 2 -CONH(CH2)sCONH- CH2Ph ch2 1 H θ22^34^4θ3 402,3 403,4
80 2 -CONH(CH2)4CO2Bn ch2 1 H c21h31n3o4 389,2 390,3
81 2 -CONH(CH2)4CO2H ch2 1 H θ14^25^3θ4 299,2 300,3
82 2 -CONH(CH2)5CONH- ch2ch3 ch2 1 H θ17^*32^4θ3 340,3 341,3
83 2 -CONH(CH2)6OH ch2 1 H θ15^29^3θ3 299,2 300,3
84 2 -CONH(CH2)5CO-1-Pip ch2 1 H θ20^36^4θ3 380,3 381,4
85 2 -CONH(CH2)5CONH2 ch2 1 H θ15^2Β^4θ3 312,2 313,3
zám π Q X m R Képlet Számított móltömeg FAB tömeg spektrum [M+H]+
86 2 -CONH(CH2)5CONH- (CH2)gCH3 ch2 1 H θ25*^48^4θ3 452,4 453,5
87 2 -CONH(CH2)sCONH- (CH2)6CH3 ch2 1 H ^22^42^4θ3 410,3 411,4
88 2 -CONH(CH2)5CONH- CH2Ch ch2 1 H ^22^4Ο^4θ3 408,3 409,4
89 2 -CONH(CH2)5CONH- (CH2)3NHZ ch2 1 H ^26^4 Ι^5θ5 503,3 504,4
90 2 -CONH(CH2)5CONH- (CH2)3NH2 ch2 1 H θΙ8^35^5θ3 369,3 370,3
91 2 -CONH(CH2)sCONH- (CH2)3-Gua ch2 1 H θ19Η37Ν7Ο3 411,3 412,4
92 2 -CONH(CH2)5CONH- Pb(4-SO3H) ch2 1 H θ21 ^32^4^6^ 468,2 469,2
93 2 -CONH(CH2)5CONH-4- Pip(1-Bn) ch2 1 H θ27^43^5θ3 485,3 486,3
94 2 -CONH(CH2)5CONH- 4-Pip ch2 1 H θ20^37^5θ3 395,3 396,3
95 2 -CONH(CH2)4N(Z)- (CH2)3NHZ ch2 1 H θ32^45^5θ6 595,3 596,3
96 2 -CONH(CH2)4NH- ch2 1 H θ16^33^5θ2 327,2 328,2
(CH2)3NH2 • ··« · ··· · • ······ • · · · ·· ·· » ····
Szám n Q X m R Képlet Számított móltömeg FAB tömeg spektrum [M+H]+
97 2 -CONH(CH2)5CO2Bn ch2 1 CN θ23^32^4^4 428,3 429,3
98 3 -CONH(CH2)6CONH- (CH2)5CO2Bn ch2 1 H ^30^4θΝ4Ο5 544,4 545,2
99 3 -CONH(CH2)6CONH- (CH2)5CO2H ch2 1 H C23H42N4O5 454,3 455,3
100 3 -CONH(CH2)5CO2Bn ch2 1 H θ23^35^3θ4 417,3 418,2
101 3 -CONH(CH2)5CO2H ch2 1 H θ16^29^3θ4 327,2 328,2
102 2 -SO2NH(CH2)5CO2H ch2 1 H θ14^27^3θ5θ 349,2 350,2
103 2 •CONH(CH2)gNH-G* ch2 1 H C^H^NgOyS 547,4 548,5
ΟΗ
HO.J^ ^ΟΗ
NH
A
OH •9»· *9 • 9
-30Példák a II.
5. táblázat
Számított FAB tömeg
Szám n Q X m R Képlet spektrum [Μ+Η]+
mó ltömeg
104 1 -CO(CH2)eCO2H ch2 1 H θ15*^27^3θ4 313.2 314,3
105 1 -CO(CH2)6CO2Bn ch2 1 H θ22^33^3θ4 403,3 404,3
106 3 -CO(CH2)4CO2H ch2 1 H θ15^27^3θ4 313,2 314,3
107 3 -CO(CH2)4CO2Me ch2 1 H θ16^29^3θ4 327,2 328,3
108 4 -CO(CH2)5NH2 ch2 1 H θ16^32^4θ2 312,3 313,3
109 4 -CO(CH2)3NH2 ch2 1 H θ14^28^4θ2 284,2 285,2
110 4 -CO(CH2)3NHSO2Pfp ch2 1 H C2oH27F5N404S 514,2 515,2
111 4 -CO(CH2)3NHCOPfp ch2 1 H θ21^27^δ^4θ3 478,2 479,2
112 4 -CO(CH2)3NHSO2- ch2cf3 ch2 1 H θ16^29^ 3^4θ4θ 430,2 431,3
113 4 -00(0^), ,NHCO(CH2)6NHZ ch2 1 H θ37Η63Ν5Ο5 657,5 658,6
114 4 -CO(CH2)nNH- CO(CH2)6NH2 ch2 1 H θ29^57^5θ3 523,4 524,4
·· ·< ··«· ** ·* • » · · ·· · » • ··· · ··· Β • ······ ··· · ·« »· · ····
Szám π Q X m R Képlet Számított móltömeg FAB tömeg spektrum [M+H]+
115 4 -CO(CH2)5NHCO- (CH^gNHCOfCH^s. NHZ ch2 1 H θ36^60^6θ6 672,5 673.6
116 4 -CO(CH2)5NHCO- (CH2)5NHCO(CH2)s- nh2 ch2 1 H θ20^54^6θ4 538,4 539,4
117 4 -CO(CH2)3CO2H ch2 1 H θ15Η27Ν3θ4 313,2 314,3
118 4 -CO(CH2)3CO2Bn ch2 1 H θ22^33^3θ4 403,3 404,3
119 4 -CO(CH2)sNH2 ch2 1 H c17h34n4o2 326,3 327,3
120 4 -CO(CH2)7NH2 ch2 1 H θ18^36^4θ2 340,3 341,3
121 4 -CO(CH2)16Me ch2 1 H θ2β^55^3θ2 465,4 466,4
122 4 -CO(CH2)6-Gua ch2 1 H θ10^36^6θ2 368,3 369,3
123 4 -SO2(CH2)7CH3 ch2 1 H θ18^37^3θ3® 375,3 376,3
124 4 -CO(CH2)11NH2 ch2 1 H 396,4 397,4
125 4 -COCHjNHZ ch2 1 H θ2θΗχΝ40^ 390,2 391,3
126 4 -CO(CH2)2NHZ ch2 1 H θ21^32^4θ4 404,2 405,3
127 4 -CO(CH2)3NHZ ch2 1 H C22H34N4O4 418,3 419,3
128 4 -CO(CH2)2NH2 ch2 1 H C12H24N4O2 256,2 257,2
·· · ···· ·· « · · · · · ·· • ··· * ··· · • ······ «··» *· ·· « ····
Szám π Q X m R Képlet Számított móltömeg FAB tömeg spektrum [M+H]+
129 4 -CO(CH2)5NHZ ch2 1 H ¢24^33^04 446,3 447,4
130 4 -COCH2-Gua ch2 1 H θ13^26Ν6θ2 298,2 299,3
131 4 -CO(CH2)2NH2 ch2 1 H θ13^26^4θ2 270,2 271,3
132 4 -CO(CH2)2-Gua ch2 1 H θ14^2θ^6θ2 312,2 313,3
133 4 -CO(CH2)3-Gua ch2 1 H θ15^30^6θ2 326,3 327,3
134 4 -CO(CH2)5-Gua ch2 1 H θΙ7Η34Ν6θ2 354,3 355,3
135 4 -CO(CH2)6NH2 ch2 1 CN θ18^33^5θ2 351,3 352,4
136 4 -CO(CH2)7NH2 ch2 1 CN θ19^35^5θ2 365,3 366,3
• · • · ···· ·· ··
-336. táblázat
Példák a II. csoportba tartozó vegyületekre (ii) RK ^R' fXOn o
zám R R1 X Π Y Képlet Számított móltömeg FAB t spekt [M+H
137 H -OCH2CONH(CH2)5- ch2 1 H θ15^27Ν3θ5 329,2 330,3
co2h
138 H -OCH2CONH(CH2)5- ch2 1 H 022Η33Ν3Ο8 419,3 420,3
CO2Bn
139 H -OCH2CONH(CH2)4- ch2 1 H c21h31n3o5 405,2 406,3
CO2Bn
140 H -OCH2CONH(CH2)4- ch2 1 H θ14^25^3θ5 315,2 316,3
co2h
141 ch3 -och3 ch2 1 H CgH18N2O2 186,1 187,2
142 ch3 -oc2h5 ch2 1 H θ10^20^2θ2 200,1 201,2
143 ch3 -O(CH2)5CH3 ch2 1 H θ14^28^2θ2 256,2 257,3
144 ch3 -OCH2CONH(CH2)5- ch2 1 H θ23^35^3θ5 433,3 434,3
CO28n
145 ch3 -OCH2CONH(CH2)5- ch2 1 H θ16^29^3θ5 343,2 344,3
co2h
-34Számított
Szám R R1 X Π Y Képlet móltömeg
146 CH3 -OCH2CONH(CH2)4- CH2 1 H 022(43314.305 419,2
CO20n
FAB törnegspektrum [ΕΠΗ]*
420,3
147 CH3 -OCH2CONH(CH2)4- ch2 co2h
Η ^ι5Η27Ν3Ο5 329,2
330,3
-357. táblázat
Példa III. csoportba tartozó vegyületekre
Számított
Szám Structure Képlet móltömeg
FAB tömeg spektrum [M+H]+
148
O
H2N
C32H54N8O4 614,4
615,4
-368. táblázat
Speciális példák olyan A-B általános képletű vegyületekre, amelyek anidkötés bioizosztereket tartalmaznak
Számított FAB tömeg
Szám A-B Képlet spektrum ;móltömeg[M+H] +
149
C,5H21N 167,2 168,2
s θ12Η20Ν2 192^ 193f2 C12H20N2 192,2 193<2 θ10Η20Ν2θ 200,1 201,2
-379. táblázat
Kiválasztott DP-IV elleni értékek
Szám Ki (M)
2 6,4x10“®
7 7,6xl0“6
11 2,2x10“®
20 1,7x10“®
23 5,0xl0“10
35 3,7x10“®
38 9,8x10“®
44 2,0x10“®
59 l,5xl0“7
66 l,8xl0“7
97 5,0xl0“10
110 2,5xl0“7
136 1,7x10“®
143 9,4xl0“7
150 1,7x10“®
-38• · fl • ·
A vegyületcsoportok általános előállításásának vázlatos bemutatása
1. táblázat
A vegyületek E. Schön és munkatársai által a Bioi. Chem. Hoppe-Seyler, 1991, 372, 395-311 irodalmi helyen leírt általános eljárásnak adaptálásával állíthatók elő.
2. táblázat (a) R: -CN
PyBop
CH2C12 Et3N
Boc-A
Xx (A*
NH,
X.
H+ (
-► H-A-N — 'CN
(O)y
I x
( 0« H-A-N — '
CN y«l,2 • · · · • · · · ·· ··
-39(b) R: -CH=NPh
X r () ch2ci2 Γ yn
Boc-A-ONSu + HN-k^0H -Boc-A-NDMP
CH2C12
Boc-A-N
X ( On (I) (D
PhNH,
X ( 9
Boc-A-N
HH rxu
H-A-N-L
Toluol, Δ
NPh
NPh (c) R: CH=N' ,ORl
σ)
X.
R1ONH2. HCI „ . X (|)n * Boc-A-N—X-n-OR1
Hh
X.
< On
H-A-N
N - OR piridin, DMF
Fór R1 = -Ac (Π)
X.
Py, Ac2O 9n (Π) -——► Boc-A-N
H1
CH2C12
N - O Ac
-► H-A-N
X.
< On >= N - OAc (R-H)
Zn, CH2C12 (d) R= -OCR Ph3P, CBr4
_ (i)nBuLi a m
Br _-► H-A-N (ii) R+ ®r (iii) H+
X ( On
ΈΞ C - R
3. táblázat (a) R = -B o
O
(b) R - CHO (I)
W. W. Bachovchin és munkatársai eljárásával (J. Bioi. Chem., 1990,
265, 3738-3743) állítjuk elő.
X < On H-A-N-L
CHO
-40·· ·· ··· Λ «.· · ···· · · · · * ··· * »»» · • ·«·«·· »··· ·« ·· · ····
4. táblázat (W, Ρ = védőcsoport, Ρ*, Ρ% = & megfelelő táblázatokban megadott csoportok)
Ο (a) R = CN
NH, (i) P eltávolítása (ü) HONSu, WSCD /^—NHÍCH^P2 (i) h^CCH^P1
(ü) szükséges xru esetben
NH2 pl _ p2 átalakítás
POC13 piridin, imidazol
O
ONSu
X <x·
Boc-N |j— N — NH2 H 0 o (m)
/-ΝΗ(εΗ2)„Ρ: On X
Boc-N — N —-L
H ” ’CN
SO2C1 ✓ z
()n x (b) Boc-N — N ——t
O (IV)
HH o
(i) H^ÍCH^P1 ’d szükséges K· ' ' esetben pl _ p2 átalakítás
módon fejezzük be.
A (IV) általános képletű vegyületet G. Luisi és munkatársai módszerével (Tetr. Lett., 1993, 34, 2391-2392) állítjuk elő.
• · ·
-41(c) R = H esetén a fenti eljárást az 1. táblázatban leírt példáknak megfelelően módosítjuk.
5. táblázat (a) R = CN
(i) W eltávolítása (ü)
A,
NHCOíCHaV
P(CH2)mSO2Cl szulfonamid esetében I (i) szükséges esetben p - P1 átalakítás (n)POCl3, piridin, imidazol /NHCO(CH2)mP1 ()n X
(b) R = H esetén a fenti eljárást az 1. táblázatban leírt példáknak megfelelően módosítjuk.
····
-426, táblázat
A (VI) általános képletű vegyületnek (V) általános képletű vegyületből történő előállítására az 5. táblázatra vonatkozóan leírt módszert alkalmazzuk.
Y = H, CN, -C=NPh, -C=NOR1,-ChCR2 (b) (VI) (i) NaH
--i
OCH3 (n) Br o
(i) LiOH, H20, dioxán (ii) H2N(CH2)mP. PyBop (iü) H+
O
-437. táblázat
A fenti reakcióvázlatokhoz hasonló standard kapcsolási, dehidratálási és védócsoport eltávolítás! lépések sorozata.
O
0,5 mólekvivalens H2N(CH2)mNH2 v
• · ·
-448. táblázat
(b) Boc-N H (i) (EtO)2POCN LiCN, DMF (ii) Sml2, THF, tBuOH
H
Tioamidokat K. Clausen és munkatársai által a Tetrahedron, 1981, 37, 3635-3639 irodalmi helyen leírt módszerrel állítunk elő. Más amid bioizosztereket irodalmi példák alapján szintetizálhatunk (A. F. Spatola a Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins című kézikönyben, Vol. III, B. Weinstein Ed., Marcel Dekker, New
York, 1983, 267).
Speciális példákra vonatkozó kísérleti részletek
1. példa
2-(S )-Ciano-l-izoleucil-pirrolidin (11)
H-fle-N
···· ·· ··
-45225 mg (1,50 mmol) H-ProNI^.HCl 15 ml száraz metiléndikloriddal készült oldatához diizopropil-etil-amint adunk
9-es pH eléréséig. Ezután egy részletben BocIleONSu-t adunk az oldathoz, és az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldószert ezt követően lepároljuk, és a maradékot a szokásos módon kezeljük, azaz 60 ml etil-acetát és 10 ml 0,3 n kálium-hidrogén-szulfátoldat között megosztjuk. A szerves réteget még 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 ml vízzel és ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket rövid szilikagél oszlopon átengedjük, eluálószerként hexán és etil-acetát 10:90-től
0:100-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 301 mg (92%) BocIleProNH2_t kapunk színtelen hab alakjában.
1H-NMR (CDC13 ), 6 (ppm); 6,90 (1H, szé les s); 5 ,51 (1H,
széles s); 5 ,18 ( 1H, d, J = 9,6Hz); 4 ,62 (1H, dd, J =
2,6Hz, 7,0Hz); 4,29 (1H, dd, J = 8,4Hz, 9, 2Hz); 3,79- -3,58
(2H, m); 2,36 (1H, m); 2,09-1,57 (5H, m) ; 1,43 (9H, s);
1,17 (1H, m); 0,95 (3H, d, J = 6,6Hz); 0, 90 (3H > t, j =
7,3Hz) .
A BocIleProNH2 10 ml száraz piridinnel készült oldatához nitrogén alatt 84 mg (1,24 mmol) imidazolt adunk. Az oldatot -35°C-ra hütjük, majd 0,25 ml (2,48 mmol) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet -30 és -20*C közötti hőmérsékleten 60 percig keverjük. Az oldatot • · · · • · • · · · · ·
-46ezután bepároljuk, és a nyers maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, így 180 mg (94%) 2-(S)-ciano-1-[N-(tercbutoxi-karbonil)-izoleucil]-pirrolidint különítünk el színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ (ppm); 5,14 (1H, d, J = 9,2Hz); 4,80
(1H, dd, J = 2,6Hz, 7,1Hz); 4,22 (1H, dd, J = 7,9Hz ,
9,1Hz); 3,81 (1H, m); 3,71 ( 1H, m ); 2,30-2 ,12 (4H, m);
1,75 (1H , m); 1,60 (1H, m); 1,42 (9H, s); 1,19 (1H, m);
0,97 (3H, d, J = 6,9Hz); 0,91 (3H, t, J = 7 ,3Hz).
13c-nmr (CDCI3), 6 (ppm); 1 71,7; 155,6; 118,0; 79,6;
56,0; 46 ,5; 46,0; 37,8; 29, 6; 28 ,1; 25,0; 24,2; 15,2;
10,9.
A védőcsoportot trifluor-ecetsavban, 60 perces keveréssel távolítotjuk el. Bepárlás és vízből történő liofilizálás után 60 mg 2-(S)-ciano-l-izoleucil-pirrolidint (11) kapunk fehér pelyhes szilárd anyagként.
FAB tömegspektrum:
számított: 209,3; talált (M+H+) = 210,2.
1H-NMR (D20), 6 (ppm); 4,3 (1H, m); 3,64 (1H, d, J = 5,6Hz); 3,16 (2H, m); 1,86-1,48 (5H, m); 0,98 (1H, m); 0,68 (1H, m); 0,51 (3H, d, J = 6,9Hz); 0,38 (3H, t, J =
7,3Hz).
13C-NMR (D2O), 6 (ppm); 169,7; 119,7; 57,3; 48,6; 48,1;
36,9; 30,2; 25,8; 24,5; 15,4; 11,5.
2. példa
H-Glu[NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ]pirrolidid (64)
193 mg (0,64 mmol) BocGlu(OH)pirrolidid és 500 mg (0,96 mmol) PyBop 6 ml metilén-dikloriddal készült oldatának pHját diizopropil-etil-aminnal 9-re állítjuk. 5 perces keverés után 220 mg (0,77 mmol) 8-amino-oktánsav-benzil-észter 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adjuk a fenti oldathoz.
Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon, az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. A nyers maradékot oszlopon kromatografáljuk,
1%-tól 3%-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó etilacetáttal eluálunk, így 344 mg (99%) BocG1u[NH(CH2)γΟΟ^Βη]pirrolididet kapunk színtelen szilárd anyagként.
1H-NMR (CDC13), ő (ppm); 7,35 (5H, s); 6,63 (1H, széles t, J = 6,7Hz); 5,65 (1H, d, J = 8,3Hz); 5,11 (2H, s);
4,36 (1H, dt, J = 2,6Hz, 8,9Hz); 3,55-3,20 (6H, m); 2,34 (2H, t, J = 7,3Hz); 2,26 (2H, dd, J = 5,6Hz, 7,3Hz); 2,11
-1,48 (10H, m); 1,43 (9H, s); 1,32-1,27 (6H, m).
230 mg (0,43 mmol) BocGlu[NH( CH2) 7CC>2Bn]pirrolidid 10 ml etil-acetáttal készült oldatán, amely 50 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort tartalmaz, hidrogéngázt buborékoltatunk ét. 90 perc eltelte után a reakcióedényen nitrogéngázt fúvatunk át, az oldatot celitrétegen át szűrjük, és az oldószert lepároljuk. Ily módon 187 mg (98%) BocGlu• · • «
-48[NH(CH2^CC^Hjpirrolididet kapunk színtelen olaj alakjában. 125 mg (0,28 mmol) BocGlu[NH(CH2)7CO2HJpirrolidid és
221 mg (0,43 mmol) PyBop 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatának pH-ját diizopropil-etil-aminnal 9-re állítjuk, majd 5 perc eltelte után 90 mg (0,37 mmol) ZNH(CH2)3NH2.HC1 és 38 mg (0,37 mmol) diizopropil-etil-amin oldatát adjuk az oldathoz egy részletben. Ezután az elegyet 18 órán át keverjük, majd a szokásos eljárással, az 1. példában leírtak szerint kezeljük. A nyers maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2%-tól 15%-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. Ily módon 151 mg (85%) BocG1u[NH(CH2)γΟΟΝΗ(ΟΗ2^NHZjpirrolididet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H -NMR (CDC1 3)· 6 (ppm) ; 7,35 (5H, s); 6,60 (1H, széles
t, J = 7,2Hz) ; 6,14 (1H, széles t, J = 7,2Hz); 5,63 (1H,
d, J = 8,3Hz) ; 5,39 (1H, széles t, J = 5,6Hz); 5,10 (2H,
s) ; 4, 38 (1H, dt, J = 2, 3Hz, 9,2Hz); 3,52-3,13 (10H » m);
2, 26 (2H, t, J = 6 ,9Hz) ; 2,17 (2H, t, J = 7,6Hz); 1,98-
1,48 (12H, m); 1,44 (9H, s); 1,38-1,23 (6H, m).
mg (0,22 mmol) BocGlu[NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ]pírrólidid 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát 45 percig keverjük. Az oldószert ezután lepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk, szűrjük és liofilizáljuk. így 13 mg H-Glu[NH(CH2)7CONH(CH2) 3NHZJpirrolididet kapunk színtelen olajként.
FAB tömegspektrum:
számított: 531,3; talált (M+H)+ = 532,3.
-493. példa
H-Lys[CO(CH2)3NHSO2Pfp]pírrólidid (110)
745 mg (2,2 mmol) 1-[N-(terc-butoxi-karbonil)-lizil]-pirrolidin száraz metilén-dikloriddal készült oldatához 570 mg (1,7 mmol) ZNH(CH2)3CO2NSu-t adunk egy részletben. A pH értékét diizopropil-etil-aminnal 9-re állítjuk, és az elegyet 60 percig keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot a szokásos eljárásnak megfelelően, az 1. példában leírtak szerint kezeljük. Oszlopkromatografálás után, amelyhez eluálószerként 0%-tól 15%-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, 620 mg (68%) BocLys[CO(CH2)gNHZjpirrolididet kapunk.
1H-NMR (CDC13), 6 (ppm); 7,42 (5H, s); 6,31 (1H, széles t, J = 6,5Hz); 5,58 (1H, d, J = 8,9Hz); 5,39 (1H, széles t, J = 6,9Hz); 5,17 (2H, s); 4,44 (1H, m); 3,72-3,20 (8H, m); 2,29 (2H, t, J = 7,3Hz ) ; 2,14-1,83 (8H, m); 1,78-1,41 (4H, m); 1,43 (9H, s).
620 mg (1,16 mmol) BocLys[CO(CH2)3NHZJpirrolidid, 10%os szénhordozós palládiumkatalizátor és 1 mólekvivalens 2 n hidrogén-kloridot tartalmazó 10 ml metanol elegyén hidrogént • · · ·
-50buborékoltatunk át. 60 perc eltelte után a reakcióelegyen nitrogéngázt fúvatunk kérészül, majd az elegyet celiten át szűrjük. Az oldószer lepárlása után 282 mg (49%) BocLys[CO(CH2)3NH2·HC1Jpirrolididet kapunk. Ezt a terméket 10 ml metilén-dikloridban oldjuk, és nitrogénatmoszférában keverjük. Az oldathoz 9-es pH-ig diizopropil-etil-amint, majd 45 mg (0,17 mmol) pentafluor-benzolszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a nyers anyagot a szokásos módon, az 1. példában leírtak szerint kezeljük. Oszlopkromatografálás után, amelyhez 0%-tól 10%-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, 33 mg (31%) BocLys[CO(CH2^NHSC^Pfplpirrolididet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), 6 (ppm); 7,19 (1H, széles t, J = 6,3Hz);
6,18 (1H, széles t, J = 6,6Hz); 5,50 (1H, d, J = 8,4Hz);
4,38 (1H, m); 3,65-3,16 (8H, m); 2,36 (2H, t, J = 6,8Hz); 2,01-1,82 (8H, m); 1,69-1,41 (4H, m); 1,43 (9H, s).
Ezt a terméket 10 ml trifluor-ecetsavban 10 percig keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk, szűrjük, és liofilizáljuk, így 30 mg H-Lys[CO(CH2)3NHSO2Pfp]Prl-t kapunk színtelen olajként.
FAB tömegspektrum:
számított: 514,2; talált (M+H)+ = 515,2.
4. példa
H-Thr[(CH2)5CH3]pirrolidid (143) ·· ···· ·· » · · « ··· » ···
3,0 g (9,5 mmol) BocThrONSu 30 ml száraz metilén-dikloriddal készült oldatához nitrogénatmoszférában 0,88 g (12,4 mmol) pirrolidint adunk. A reakcióelegyet 60 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot a szokásos eljárással, az 1. példában leírt módon kezeljük. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. így 2,50 g (96%) 1-[N-(terc-butoxi-karbonil)-treonilj-pirrolidint kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDC13), δ (ppm); 5,52 (1H, d, J = 6,5Hz); 4,30 (1H, d, J = 7,4Hz); 4,16 (2H, m); 3,72 (1H, m); 3,46 (3H, m); 1,98-1,82 (4H, m); 1,43 (9H, s); 1,19 (3H, d, J =
7,1Hz).
I-[N-(tere-Butoxi-karbonil)-treonil]-pirrolidin száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához 0‘C-on, nitrogénatmoszférában 17 mg (0,70 mmol) nátrium-hidridet adunk. Az elegyet
0’C-on 15 percig keverjük, majd 200 mg (0,94 mmol) n-hexil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot a szokásos módon, az 1. példában leírtak szerint kezeljük. A nyers terméket oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. így 25 mg (10%) BocThr[(CH2) 5CH3Jpirrolididet ·· ·«·· 4«
4 4
-52(143) kapunk.
1H-NMR (CDClg), 6 (ppm); 5,50 (1H, d, J = 6,9Hz); 4,48 (1H, m); 3,70 - 3,32 (7H, m); 1,92-1,80 (6H, m); 1,52 (2H, m); 1,42 (9H, s); 1,30 (6H, m); 1,22 (8H, d, J = 6,9Hz); 0,83 (3H, t, J = 7,9Hz).
mg (0,06 mmol) BocThr[(CH2JgCHgJpirrolididet 5 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatban keverünk 60 percig. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, szűrjük és liofilizáljuk. így 20 mg H-Thr[(CH2)5CH3Jpirrolididet kapunk narancsszínű olaj formájában. A terméket fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, így 15 mg (143) vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában.
FAB tömegspektrum:
számított: 256,2; talált (M+H)+ = 257,3.
5. példa
H-Ile-Y’[CH=CH]pirrolidid (149)
287 mg (0,69 mmol) ciklopentil-trifenil-foszfónium-bromid 6 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén alatt 0,50 ml (0,76 mmol) 1,6 n n-butil-lítium-oldatot adunk, miközben a hőmérsékletet -30’C-on tartjuk. 60 perces keverés után az oldatot -50*C-ra hűtjük, cseppenként ·· ··«· ·· ·· • · · · · ··· · ··· · • ·«···· ···· ·· ·· · ····
-53125 mg (0,58 mmol), Fehrentz és Castro szerint (Synthesis,
1983, 676) előállított N-(terc-butoxi-karbonil)-L-izoleucinál 4 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet lassan,
3,5 órán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.
Ezután 2 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk, majd 10 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres rétegeket 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 187 mg (>100%) nyers terméket kapunk.
Oszlopkromatografálással, amelyhez eluálószerként hexán és dietil-éter 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, 53 mg (34%) Boc-Ile- [CH=CH]pirrolididet különítünk el színtelen olaj formájában.
1H-NMR (CDC13), 6 (ppm); 0,84 (3H, t, J = 6,9Hz) ; 0,91 (3H, d, J = 7,3Hz); 1,08 (1H, m); 1,44 (9H, s); 1,48 (1H, m); 1,64 (5H, m); 2,24-2,45 (4H, m); 4,08 (1H, széles s);
4,41 (1H, széles s); 5,12 (1H, dt, J = 2,3Hz, 8,9Hz) . 13C-NMR (CDCI3), 6 (ppm); 155,8; 147,4; 119,1; 79,2;
54,8; 40,1; 34,2; 29,6; 28,9; 26,8; 26,6; 26,1; 15,0;
12,1.
Ezt a terméket dioxános 4 n hidrogén-klorid-oldattal 35 percig kezeljük, így a Boc-védócsoportot eltávolítjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, szűrjük és liofilizáljuk. Ily módon 24 mg (63%) H-Ile-(CH=CH)pirrolididet (149) kapunk habos szilárd anyagként.
FAB tömegspektrum:
számított: 167,2; talált (M+H)+ = 168,2.
-546. és 7. példa
H-Ile[(2R)-ciano-y(CH=CH)pirrolidid] (150) H-Ile[ (2S)-ciano-T'(CH=CH)pirrolidid] (151)
2,40 g (11,2 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil,-L-izoleucinalt és 4,61 g (13,4 mmol, Η. O. House és H. Babed által a
J. Org. Chem. 1963. 28 . 90 irodalmi helyen leírt módszerrel előállított) 2-oxi-l-(trifenil-foszforán)-ciklopentánt toluolban, nitrogén alatt visszafolyatás közben forralunk. 15 óra eltelte után az elegyet lehűtjük, és az oldószert lepároljuk. A nyers maradékot oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,33 g (74%) BocIle-Y[CH=CH]pirrolidin-2-ont kapunk színtelen olaj alakjában.
XH-NMR (CDClg), 6 (ppm); 6,29 (1H, dt, J = 2,6Hz, 9,2Hz);
4,59 (1H, széles d); 4,17 (1H, m); 2,82 (1H, m); 2,662,50 (2H, m); 2,34 (2H, t, J = 7,8Hz); 1,96 (2H, q, J =
7,6Hz); 1,44 (1H, m); 1,43 (9H, s); 1,12 (1H, m); 0,89 (3H, d, J = 5,3Hz); 0,88 (3H, t, J = 6,9Hz).
180 mg (0,64 mmol) BocIle-'+/[CH=CH]pirrolidin-2-on és
3,84 ml (1,92 mmol) 0,5 mólos dimetil-formamidos lítium-cianid-oldat 2 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában 0,30 ml (1,02 mmol) dietil-ciano·· ·»· · » · ···· ·· » * • ··· · ··· · * ·····£ ·♦· · ·· «· « ·*»·
-55foszfono-acetátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten percig keverjük. Ezután 20 ml vízzel hígítjuk, majd 2 x ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 5 x 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, ekkor 360 mg (>100%) nyers termék marad vissza. Ebből a nyers ciano-foszfonátból 284 mg-ot (0,64 mmolt) száraz tetrahidrofuránban oldunk, és nitrogén alatt keverünk. Az oldathoz 47 mg (0,64 mmol) terc-butanolt, majd cseppenként 19,2 ml (1,92 mmol) 0,1 mólos tetrahidrofurános szamárium(II)-jodid-oldatot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd 20 ml n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 3 x 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres rétegeket 10 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, 2 x 10 ml vízzel és 2 x 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a nyers maradékot oszlopon, hexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Ily módon 122 mg (66%) Bocllel 2-( 2RS )-ciano-'tz(CH=CH )pirrolidin] diasztereomer elegyet kapunk színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (CDClg), 6 (ppm); 5,52 (1H, d, J = 9,6Hz); 4,5 (1H, széles s); 4,12 (1H, m); 3,35 (1H, m); 2,57 (1H, m);
2,38 (1H, m); 2,17 (1H, m); 1,91 (2H, m); 1,69 (2H, m);
1,53 (1H, m); 1,43 (9H, s); 1,12 (1H, m); 0,92 (1,5H, d, J = 7,3Hz); 0,91 (1,5H, d, J = 7,3Hz); 0,89 (1,5H, d, J = 6,6Hz); 0,86 (1,5H, t, J = 6,9Hz).
Ezt a diasztereomer elegyet 4 n dioxános hidrogén-klo• · · C· 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • ··♦ 4 ··» • 9 9 9 9 9
9999 99 99 9 ····
-56rid-oldattal kezeljük, így a védőcsoportot eltávolítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot fordított fázisú HPLC eljárással a két tiszta diasztereomerre választjuk szét.
(150) , (47 mg, 60%) FAB tömegspektrum:
számított: 192,2, talált (M+H)+ = 193,2 (151) , (28 mg, 36%) FAB tömegspektrum:
számított: 192,2, talált (M+H)+ = 193,2.
Az 1-8. táblázatokkal kapcsolatban és az 1-7. példában leírt preparatív módszerek a jelen találmány részét képezik.
Rövidítések
Boc terc-butoxi-karbonil
Bn benzil
BSA marha szérum albumin
nBu n-butil
Ch ciklohexil
DMF dimetil-formamid
DMP Dess-Martin Periodan
EDTA etilén-diamin-tetraecetsav
FAB gyors atombombázás
Gua guanidinil
HPLC nagyteljesítményű folyadékkromatográfia
nHx n-hexil
Mass Spec tömegspektrum
mCPBA meta-klór-benzoesav
Mól Wt molekulatömeg
ONSu N-O-szukcinimid
• · · · ·· · · • ··· · ··* « • ······ »··· ·· « ····
-57-
Pfp pentafluor-fenil
Ph fenil
Pip piperidil
Prl pirrolidid
Py piridin
PyBop benzotriazol-l-il-oxi-triszpirrolidino- foszfónium-hexafluor-főszfát
WSCD vízoldható karbodiimid
Z benzil-oxi-karbonil
»«·«

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. DP-IV által közvetített folyamatokat gátló vegyületek, amelyek
    A-B általános képletűek (I. csoport), a képletben
    B jelentése
    -Y \ (CH2)
    CH^ 1 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    X jelentése CH2» 0, S, SO, SO2, NH vagy NR| csoport, ez utóbbiban R| jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    -Y jelentése -Ν, -CH vagy =C csoport (amikor az A -CO csoportját -CH= vagy CF= csoport helyettesíti);
    R jelentése hidrogénatom, CN, CHO, B(OH)2 csoport,
    A az Y-hoz kapcsolódik; és (a) amikor R = H, A egy cikloalifás oldalláncot hordozó aaminosavból származtatható α-amino-acil-csoport, vagy ^CH-NH2 I (¢2¾ | i
    CH-COáltalános képletű β-amino-acil-csoport, a képletben p • · · ·
    -59értéke 1-6, a gyűrű mindegyik esetben adott esetben telítetlen és/vagy heteroatommal helyettesített lehet;
    (b) amikor R = CN, A jelentése az (a) alatt meghatározott, és emellett még bármely, lipofil oldalláncot hordozó
    L-a-aminosavból származtatható csoport is lehet;
    (c) és amikor R = CHO vagy B(0H)2 csoport, A jelentése az (a) alatt meghatározott β-amino-acil-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gátló vegyületek, amelyekben B jelentése egy 5-tagú gyűrű, n értéke 0 vagy 1; X jelentése CH2 vagy S; -Y jelentése -N; és R jelentése CN.
  3. 3. DP-IV által közvetített folyamatokat gátló vegyületek, amelyek
    A-B általános képletűek (II. csoport), a képletben
    B jelentése
    -Y \ jch2)
    CH általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    X jelentése CH2, O, S, SO, SO2, NH vagy NR| csoport, ez utóbbiban R| jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    -Y jelentése -N, -CH vagy =C csoport (amikor az A -CO csoportját -CH= vagy CF= csoport helyettesíti);
    -60R jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport,
    A az Y-hoz kapcsolódik; és
    A jelentése (i) h2n
    CO (CH2)t-CO-D h2n vagy c0 (CH^-SOyD1 általános képletű csoport, amelyekben a értéke 1-5;
    D jelentése G-(CH2)b“l®4)q-^3 általános képletű csoport;
    G jelentése Ο, NH vagy NMe csoport;
    b értéke 0-12;
    q értéke 0-5;
    D^· jelentése D, amikor G jelentése = O;
    R4 jelentése Z-NH-(CH2)c- vagy NH-Z-(CH2)c~ általános képletű csoport, ahol c értéke 1-12 és Z jelentése CO, CH2 vagy SO2 csoport;
    R3 jelentése CO2H vagy annak észtere, CONH2» CONHNH2; CONRgRg, CONHNRgRg; PO3H vagy annak észtere, SO3H,
    SO2NH2, SO2NRgRg, OH, ORg, helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport, ΝΗ2» NRgRg, NHCO2R5, NHSO2NR5Rg, NHCORg, NH-SO2-R5, NH-CH(:NRg)NRgRg, NHCONRgRg általános képletű csoport, cukor, CO-aminocukor, NHCO-aminocukor vagy NHCS-aminocukor, és Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot és legfeljebb 8 szénatomos alkil-, fluor-alkil- vagy cikloalkilcsoportot,
    -61legfeljebb 11 atomos aril-, heteroaril- vagy alkil-heteroaril-csoportot jelent, vagy Rg és Rg együtt 3-8 szénatomos láncot alkothat; vagy
    H2N vagy
    CO \
    N-E /
    általános képletű csoport, amelyekben R| jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a gyűrű több heteroatomot tartalmazhat, E jelentése J-(CH2)b-(R4)q-R3 általános képletű csoport, J jelentése CO, CH2 vagy SO2 csoport, és a, b, q, R3 és R4 jelentése az (i) alatt meghatározott; vagy általános képletű csoport, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a gyűrű egy vagy több heteroatomot tartalmazhat, és L jelentése -(CH2íj-[CO]r-(CH2)b-(R4)q-R3 vagy -(CH2)c-NR1-(CH2)b(R4)q-R3 általános képletű csoport, ezekben r értéke 0 vagy 1, d értéke 0-4, e rétéke 2-4 és b, q, R3 és R4 jelentése az (i) alatt meghatározott.
  4. 4. DP-IV által közvetített folyamatokat gátló vegyületek, amelyek • · · · általános képletűek (I. és II. csoport) és
    -62A-B tű' )
    6—A-B ω:
    A-B
    A-B €—A-B és | €—A-B általános képletűek (III. csoport) amelyekben
    -Y
    B jelentése /¾ r J \ JCHJ CH általános képletű csoport, a képletben n értéke 1 vagy 2;
    m értéke 0, 1 vagy 2;
    X jelentése CHg» 0, S, SO, SC>2» NH vagy NRj csoport, ez utóbbiban Rj jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    -Y jelentése -N, -CH vagy =C csoport (amikor az A -CO csoportját -CH= vagy CF= csoport helyettesíti);
    R jelentése hidrogénatom, CN, CHO, B(OH)2> C^C-Ry vagy
    CH=N-Rg általános képletű csoport, ahol Ry jelentése hidrogénatom, fluoratom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, CN, N02> ORg, CO2Rg vagy CORg általános képletű csoport, ebben Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; Rg jelentése Ph, OH, ORg, OCORg vagy OBn csoport;
    A az Y-hoz kapcsolódik; és az I. csoportba tartozó vegyületekben (a) amikor R = H, A egy cikloalifás oldalláncot hordozó a-63-aminosavból származtatható α-amino-acil-csoport, vagy (CH^J
    CH-NH,
    CH-COáltalános képletű β-amino-acil-csoport, a képletben p értéke 1-6, a gyűrű mindegyik esetben adott esetben telítetlen és/vagy heteroatommal helyettesített lehet;
    (b) amikor R = CN, C=CR-y vagy CH=N-Rg általános képletű csoport, A jelentése az (a) alatt meghatározott, és emellett még bármely, lipofil oldalláncot hordozó L-a-aminosavból származtatható csoport is lehet;
    (c) és amikor R = CHO vagy B(OH)2 csoport, A jelentése az (a) alatt meghatározott β-amino-acil-csoport;
    a II. csoportba tartozó vegyületekben
    R jelentése hidrogénatom, CN, Csc-R? vagy -CH=N-Rg általános képletű csoport, és
    A jelentése h2n h2n (i) CO (CH2VCO-D vagy (CH^SOrD1 co általános képletű csoport, amelyekben a értéke 1-
  5. 5;
    D jelentése -G-(CH2)^_(β4)q~R35 G jelentése Ο, NH vagy NMe csoport;
    b értéke 0-12;
    q értéke 0-5;
    ····
    -64jelentése D, amikor G jelentése = 0;
    R4 jelentése Z-NH-(CH2)c- vagy -NH-Z-(CH2)c- általános képletű csoport, ahol c értéke 1-12 és Z jelentése CO, CH2 vagy S02 csoport;
    Rg jelentése CO2H csoport vagy annak észtere, CONH2,
    CONHNH2; CONRgRg, CONHNRgRg; POgH csoport vagy annak észtere, SOgH, SO2NH2, SOgNRgRg, OH, ORg, helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy heteroarilcsoport, NH2, NRgRg, NHCO2R5, NHSO2NRgR6, NHCORg, NH-SOg-Rg, NH-CH(:NRg)NRgRg, NHCONRgRg általános képletű csoport, cukor, CO-amino-cukor, NHCO-aminocukor vagy NHCS-aminocukor, és Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy legfeljebb 8 szénatomos alkil-, fluor-alkil- vagy cikloalkilcsoportot, legfeljebb 11 atomos aril-, heteroaril- vagy alkil-heteroaril-csoportot jelent, vagy Rg és Rg együtt 3-8 szénatomos láncot alkothat; vagy általános képletű csoport, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a gyűrű több heteroatomot tartalmazhat, E jelentése J-(CH2 )jj- (R4 )q-Rg általános képletű csoport, J jelentése -CO-, -CH2- vagy -SO2- csoport, és a, b, q, Rg és R4 jelentése az (i) alatt meghatározott; vagy általános képletű csoport, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a gyűrű egy vagy több heteroatomot tartalmazhat, és L jelentése -(CH2)j-[CO]r-(CH2)b-(R4)q-R3 vagy -(CHg)C-NRX-(CHg)b-(R4)q-R3 általános képletű csoport, ezekben r értéke 0 vagy 1, d értéke 0-4, e értéke 2-4 és b, q, R3 és R4 jelentése az (i) alatt meghatározott;
    és a III. csoportba tartozó vegyületekben az egyes B csoportok jelentése azonos lehet bármely, a
    B-re fentebb meghatározott jelentéssel, mindegyik A a II.
    csoportra A jelentéseként az (i), (ii) vagy (iii) alatt meghatározott bármelyik csoport lehet, amelyek terminális R3 csoportjait egy közös -e-ω-6- vagy -e-e- vagy -w- csoport helyettesíti, és 6 és ω jelentése egymástól függetlenül CH2, O, NH, CO, S, SO2, Ph vagy NMe csoport;
    és amelyekben a II. és III. csoportban a láncban legalább egy CH2 csoportot annak egy bioizosztere helyettesíthet, vagy az I, II. vagy III. csoport szerinti vegyületekben bármely amidcsoportot, amely az A és B csoportot köti össze, vagy amely a II. vagy III. csoport szerinti vegyületek oldalláncában található, egy amid bioizoszter helyettesíthet .
    ···
    -665. DP-IV által közvetített folyamatot gátló vegyület, amely egyike az 1-8. táblázatokban összefoglalt 1-152.
    példának.
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása DP-IV által közvetített folyamatok gátlására alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  7. 7. Eljárás betegben DP-IV által közvetített folyamat révén kialakult rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület DP-IV enzimet gátló mennyiségét adagoljuk.
  8. 8. Gyógyászati készítmény, amely az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület DP-IV-t gátló mennyiségét tartalmazza ·
HU9601508A 1993-12-03 1994-11-30 Dp-iv-serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use HUT76274A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939324803A GB9324803D0 (en) 1993-12-03 1993-12-03 Enzyme inhibitors
GB939324981A GB9324981D0 (en) 1993-12-06 1993-12-06 Enzyme inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601508D0 HU9601508D0 (en) 1996-07-29
HUT76274A true HUT76274A (en) 1997-07-28

Family

ID=26303958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601508A HUT76274A (en) 1993-12-03 1994-11-30 Dp-iv-serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5939560A (hu)
EP (1) EP0731789A1 (hu)
JP (1) JP3970317B2 (hu)
KR (1) KR100347828B1 (hu)
CN (1) CN1079792C (hu)
AU (1) AU1113395A (hu)
CA (1) CA2178066A1 (hu)
CZ (1) CZ289931B6 (hu)
FI (1) FI115629B (hu)
HU (1) HUT76274A (hu)
IL (1) IL111785A0 (hu)
NO (1) NO306458B1 (hu)
PL (1) PL182723B1 (hu)
WO (1) WO1995015309A1 (hu)

Families Citing this family (254)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6825169B1 (en) 1991-10-22 2004-11-30 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US6090786A (en) * 1994-06-10 2000-07-18 Fondatech Benelux N.V. Serine proteases, their activity and their synthetic inhibitors
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6040145A (en) 1997-05-07 2000-03-21 Tufts University Potentiation of the immune response
US6100234A (en) * 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
AU743996B2 (en) 1997-09-29 2002-02-14 Point Therapeutics, Inc. Stimulation of hematopoietic cells in vitro
EP2823812A1 (en) * 1998-02-02 2015-01-14 Trustees Of Tufts College Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes
KR20010052302A (ko) 1998-05-04 2001-06-25 바바라 피. 월너 조혈 자극
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
EP1084129B1 (en) 1998-06-05 2003-01-22 Point Therapeutics, Inc. Cyclic boroproline compounds
DE19826972A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Univ Magdeburg Tech Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutische Zubereitung zur Therapie von dermatologischen Erkrankungen mit follikulären und epidermalen Hyperkeratosen und einer verstärkten Keratinozytenproliferation
DE19828113A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
WO2000010549A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
US6979697B1 (en) 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IL145430A0 (en) 1999-03-15 2002-06-30 Axys Pharm Inc N-cyanomethyl amides, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
US6890904B1 (en) * 1999-05-25 2005-05-10 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents
JP2003500360A (ja) * 1999-05-25 2003-01-07 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド ボロプロリン化合物類を含む抗癌剤
EP1806138A1 (en) * 1999-05-25 2007-07-11 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents comprising boroproline compounds
DE19926233C1 (de) 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US20040152745A1 (en) * 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
AU1916401A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DK1741445T3 (da) 2000-01-21 2013-11-04 Novartis Ag Kombinationer omfattende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
EP1259246A2 (en) * 2000-02-25 2002-11-27 Novo Nordisk A/S Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
PT2055302E (pt) * 2000-03-31 2014-12-03 Royalty Pharma Collection Trust Processo para a melhoria da sinalização de ilhéus em diabetes mellitus e para a sua prevenção
GB0010183D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
DK1308439T3 (da) 2000-08-10 2009-01-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivater og anvendelse af disse som lægemidler
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
JP2004528812A (ja) 2000-10-12 2004-09-24 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｄｐｐｉｖに関連する新規セリンプロテアーゼ遺伝子
IL155157A0 (en) * 2000-10-27 2003-10-31 Probiodrug Ag Pharmaceutical compositions containing an attractin inhibitor
US7132104B1 (en) 2000-10-27 2006-11-07 Probiodrug Ag Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
US6492521B2 (en) * 2000-11-03 2002-12-10 Cytec Technology Corp. Hindered amine light stabilizers based on multi-functional carbonyl compounds and methods of making same
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
WO2002051983A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AU2002306823B2 (en) * 2001-03-27 2006-05-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE60224189T2 (de) * 2001-06-20 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
ES2257555T3 (es) * 2001-06-20 2006-08-01 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes.
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
US7368421B2 (en) * 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
US20030130199A1 (en) * 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
EP1399420B1 (en) * 2001-06-27 2007-12-05 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US20030135023A1 (en) * 2001-06-27 2003-07-17 Hans-Ulrich Demuth Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
EP1399471B1 (en) * 2001-06-27 2008-01-30 Probiodrug AG Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors as therapeutics for neurological disorders
BR0210644A (pt) 2001-06-27 2004-07-20 Smithkline Beecham Corp Composto, formulação farmacêutica, método para inibir uma protease que cliva pós prolina/alanina, método para o tratamento ou profilaxia de distúrbios, e, uso do composto
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
EP1492525A2 (en) * 2001-08-16 2005-01-05 Probiodrug AG Use of inhibitors of proline endopeptidase to modulate inositol (1,4,5) triphosphate concentration dependent on intracellular signal cascades
US6844316B2 (en) * 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
WO2003024924A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CN100341862C (zh) * 2001-09-14 2007-10-10 三菱制药株式会社 噻唑烷衍生物及其医药用途
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
EP1470246A2 (en) * 2001-10-31 2004-10-27 Novartis AG Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf1 gene
MXPA04004450A (es) 2001-11-14 2004-08-11 Aventis Pharma Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina s.
US7727964B2 (en) 2001-11-26 2010-06-01 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
AU2002360453C1 (en) * 2001-11-26 2009-06-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
WO2003057144A2 (en) * 2001-12-26 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
EP1695970A1 (en) * 2002-02-28 2006-08-30 Prosidion Limited Peptides useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
EP1480961B1 (en) * 2002-02-28 2006-12-27 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dpiv inhibitors
ATE373660T1 (de) * 2002-03-25 2007-10-15 Merck & Co Inc Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes
US20030232761A1 (en) * 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
AU2003214534B2 (en) * 2002-04-08 2006-08-31 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
US6710040B1 (en) * 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US20040077601A1 (en) * 2002-07-09 2004-04-22 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds
CA2490818A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US20040033051A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-19 Ip Kiril Kun Wan Method and system for producing and displaying visual presentations which inhibit off-screen duplication
TW200404796A (en) * 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
ATE461212T1 (de) * 2002-09-18 2010-04-15 Prosidion Ltd Sekundäre bindungsstelle von dipeptidylpeptidase iv (dp iv)
US20040058876A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
ES2291680T3 (es) * 2002-10-07 2008-03-01 MERCK &amp; CO., INC. Antidiabeticos beta-amino heterociclicos inhibidores de la dipeptidil peptidasa.
CN100383129C (zh) * 2002-10-18 2008-04-23 默克公司 用于治疗或预防糖尿病的β-氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂
PL376822A1 (pl) * 2002-11-07 2006-01-09 Merck & Co., Inc. Pochodne fenyloalaniny jako inhibitory dipeptydylopeptydazy do leczenia lub zapobiegania cukrzycy
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
EP1578414A4 (en) * 2002-12-04 2007-10-24 Merck & Co Inc PHENYLALANINE DERIVATIVES ALSDIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
JP4504924B2 (ja) * 2002-12-20 2010-07-14 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
WO2004064778A2 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co. Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2006516573A (ja) * 2003-01-31 2006-07-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
CN100434420C (zh) 2003-01-31 2008-11-19 株式会社三和化学研究所 阻碍二肽基肽酶ⅳ的化合物
EP1608317B1 (en) * 2003-03-25 2012-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004099134A2 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
DE602004026289D1 (de) * 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
CN1784220B (zh) 2003-05-05 2011-08-03 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
KR20110059664A (ko) 2003-05-05 2011-06-02 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
DE602004023932D1 (de) * 2003-05-14 2009-12-17 Merck & Co Inc 3-amino-4-phenylbutansäurederivate als dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung oder vorbeugung von diabetes
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7332520B2 (en) * 2003-06-06 2008-02-19 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004112701A2 (en) * 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10330842A1 (de) * 2003-07-08 2005-02-10 Institut für Medizintechnologie Magdeburg GmbH, IMTM Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten
CA2533893A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005016911A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1682540A1 (en) * 2003-10-06 2006-07-26 Alangudi Sankaranarayanan Azolidinecarbonitriles and their use as dpp-iv inhibitors
KR20120007079A (ko) 2003-10-15 2012-01-19 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
EP1684786A4 (en) * 2003-10-24 2007-12-12 Merck & Co Inc IMPROVING THE HORMONAL LEVEL OF GROWTH
US20100099721A1 (en) * 2003-11-03 2010-04-22 Probiodrug Ag Novel compounds for the treatment of neurological disorders
US20050171112A1 (en) * 2003-11-03 2005-08-04 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US20050137142A1 (en) 2003-11-03 2005-06-23 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2005044195A2 (en) * 2003-11-04 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AR046778A1 (es) * 2003-11-12 2005-12-21 Phenomix Corp Compuestos heterociclicos de acido boronico. metodos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
CN1894261B (zh) * 2003-11-12 2012-12-05 芬诺密克斯公司 杂环硼酸化合物
JP2007511487A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
SI1715893T1 (sl) 2004-01-20 2009-12-31 Novartis Pharma Ag Direktna kompresijska formulacija in postopek
US7230002B2 (en) * 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
EP1713780B1 (en) 2004-02-05 2012-01-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
DK1712547T3 (da) * 2004-02-05 2012-03-19 Kyorin Seiyaku Kk Bicycloesterderivat
EP1717225A4 (en) * 2004-02-18 2009-10-21 Kyorin Seiyaku Kk BICYCLIC AMIDE DERIVATIVES
JP4689599B2 (ja) * 2004-02-27 2011-05-25 杏林製薬株式会社 ビシクロ誘導体
US7348346B2 (en) 2004-03-08 2008-03-25 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
JP2007536234A (ja) * 2004-05-04 2007-12-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての１，２，４−オキサジアゾール誘導体
AU2005247895A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1753730A1 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
PE20060652A1 (es) 2004-08-27 2006-08-11 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata que comprenden granulos de fusion
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
EP1799639B1 (en) * 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1828192B1 (en) * 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
EA013119B1 (ru) 2005-02-18 2010-02-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Соль производного пролина, ее сольват и способ ее получения
ES2477868T3 (es) 2005-04-22 2014-07-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1917001A2 (en) * 2005-08-11 2008-05-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
US20070060529A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102908350B (zh) * 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
AU2006302728B2 (en) * 2005-10-07 2012-03-08 Molecular Discovery Systems Sumoylation control agent and uses thereof
DE102005054700B4 (de) * 2005-11-16 2009-01-08 Imtm Gmbh Neue duale Peptidase-Inhibitoren als Prodrugs zur Therapie von entzündlichen und anderen Erkrankungen
WO2007100374A2 (en) 2005-12-19 2007-09-07 Trustees Of Tufts College Soft protease inhibitors and pro-soft forms thereof
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CN101395131B (zh) 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
WO2007112368A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
US20100215637A1 (en) * 2006-03-28 2010-08-26 Biopharmica Ltd Agent for the Treatment of Hormone-Dependent Disorders and Uses Thereof
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2007364A4 (en) 2006-04-07 2009-11-11 Biopharmica Ltd MODULATOR OF THE TRANSCRIPTION FACTOR
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EA200802054A1 (ru) 2006-04-12 2009-04-28 Пробиодруг Аг Ингибиторы фермента
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
DK2073810T3 (da) * 2006-09-13 2011-10-31 Takeda Pharmaceutical Anvendelse af 2-6-(3-aminio-piperidin-l-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmethyl-4-fluor-benzonitril til behandling af diabetes, cancer, autoimmune sygdomme og HIV infektion
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
KR100848491B1 (ko) * 2007-01-16 2008-07-28 영진약품공업주식회사 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
KR100913495B1 (ko) * 2007-01-16 2009-08-25 영진약품공업주식회사 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
JP2010120851A (ja) * 2007-02-09 2010-06-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 二量化シクロ誘導体
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2123636B1 (en) 2007-03-22 2012-03-21 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
CN101468988A (zh) 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
JP5476305B2 (ja) * 2008-08-07 2014-04-23 杏林製薬株式会社 ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
JPWO2010018866A1 (ja) * 2008-08-14 2012-01-26 杏林製薬株式会社 安定化された医薬組成物
ES2571217T3 (es) * 2008-09-12 2016-05-24 Cadila Pharmaceuticals Ltd Profármacos de sitagliptina
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
WO2010079433A2 (en) * 2009-01-07 2010-07-15 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
PE20120403A1 (es) 2009-05-15 2012-05-03 Novartis Ag Aril-piridinas como inhibidoras de sintasa de aldosterona
ES2430088T3 (es) 2009-05-15 2013-11-18 Novartis Ag Derivados de benzoxazolona como inhibidores de aldosterona sintasa
CN101899048B (zh) 2009-05-27 2013-04-17 上海恒瑞医药有限公司 (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐
WO2010136474A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
UY32662A (es) 2009-05-28 2010-12-31 Novartis Ag Derivados amino-propionicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US8455533B2 (en) 2009-09-02 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
BR112012005594A2 (pt) 2009-09-15 2015-09-08 Cerulean Pharma Inc tratamento de câncer
EP2993169B1 (en) 2009-11-17 2017-12-20 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US20110237540A1 (en) 2009-11-23 2011-09-29 Crawford Thomas C Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
EP2507234B1 (en) 2009-11-30 2014-03-12 Novartis AG Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US8853212B2 (en) 2010-02-22 2014-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8581001B2 (en) 2010-04-16 2013-11-12 Codman & Shurtleff Metformin-cysteine prodrug
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2571876B1 (en) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012049566A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013006526A2 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP2874622A4 (en) 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
US9163040B2 (en) 2013-02-14 2015-10-20 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors
CA2918077A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
MX2016001020A (es) 2013-07-25 2016-08-03 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
BR112017014194A2 (pt) 2015-01-23 2018-01-09 Novartis Ag conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2018049008A1 (en) * 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CA3058806A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2733477T3 (es) 2017-07-04 2019-11-29 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Procedimiento eficaz para la preparación de sitagliptina a través de una preparación muy eficaz del intermedio ácido 2,4,5-trifluorofenilacético
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN108003080A (zh) * 2017-12-12 2018-05-08 湖北科技学院 一种n-氨基酸氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
EP3524605B1 (en) 2018-02-13 2019-11-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. New efficient process for the preparation of sitagliptin
JP2022509184A (ja) 2018-11-27 2022-01-20 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
US20230089867A1 (en) 2018-11-27 2023-03-23 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3639382A (en) * 1967-12-22 1972-02-01 Merck & Co Inc O-ethyl threonine derivatives
JPS5283749A (en) * 1976-01-01 1977-07-12 Shionogi & Co Ltd Novel polypeptide
DD158109A1 (de) * 1981-04-10 1982-12-29 Gunter Fischer Verfahren zur hemmung der katalytischen aktivitaet von peptidhydrolasen
DD296075A5 (de) * 1989-08-07 1991-11-21 Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De Verfahren zur herstellung neuer inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv
DE69124371T2 (de) * 1990-04-14 1997-06-12 New England Medical Center Inc Typ-iv-dipeptidyl-aminopeptidase-inhibitoren
US5162336A (en) * 1990-06-21 1992-11-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Tetrahydro-pyrido-indoles as cholecystokinin and gastrin antagonists
PT98674B (pt) * 1990-08-15 1999-01-29 British Bio Technology Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de imidazole e de seus intermedriarios
CA2121369C (en) * 1991-10-22 2003-04-29 William W. Bachovchin Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv

Also Published As

Publication number Publication date
US5939560A (en) 1999-08-17
CN1141033A (zh) 1997-01-22
PL182723B1 (pl) 2002-02-28
NO962269L (no) 1996-07-30
JPH09509921A (ja) 1997-10-07
FI962315A (fi) 1996-08-05
JP3970317B2 (ja) 2007-09-05
PL314838A1 (en) 1996-09-30
NO962269D0 (no) 1996-05-31
US6201132B1 (en) 2001-03-13
CZ289931B6 (cs) 2002-04-17
WO1995015309A1 (en) 1995-06-08
FI962315A0 (fi) 1996-06-03
AU1113395A (en) 1995-06-19
IL111785A0 (en) 1995-01-24
CN1079792C (zh) 2002-02-27
FI115629B (fi) 2005-06-15
HU9601508D0 (en) 1996-07-29
KR100347828B1 (ko) 2003-01-06
CZ159596A3 (en) 1997-01-15
EP0731789A1 (en) 1996-09-18
NO306458B1 (no) 1999-11-08
CA2178066A1 (en) 1995-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76274A (en) Dp-iv-serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE69124371T2 (de) Typ-iv-dipeptidyl-aminopeptidase-inhibitoren
DE69233671T2 (de) Inhibitoren der Dipeptidyl-Aminopeptidase vom Typ IV
FI97297B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten booriaminohappojohdannaisten valmistamiseksi
US7230074B2 (en) Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
AU636521B2 (en) Inhibitors and substrates of thrombin
US5169841A (en) Renin inhibitors
US5462928A (en) Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5120859A (en) Chimeric amino acid analogues
KR20080077024A (ko) 소프트 단백질분해효소 억제자 및 이의 프로-소프트 폼
JP2625523B2 (ja) ジペプチド類
WO1995011689A1 (en) Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells
EP0787010A1 (en) Amidino and guanidino substituted inhibitors of trypsin-like enzymes
EP0577775A1 (en) Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5639739A (en) Imidazole containing aminoboronic acids
WO1988003022A1 (en) Relatively low molecular weight polypeptides as renin inhibitors
WO1994025049A1 (en) Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
CN1136806A (zh) 脯氨酰肽链内切酶抑制剂
US4216209A (en) Tripeptide angiotensin converting enzyme inhibitors
RU2156237C2 (ru) Ингибиторы процессов, связанных с dр-iv
AU735214B2 (en) Enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees