CN1894261B

CN1894261B - 杂环硼酸化合物

Info

Publication number: CN1894261B
Application number: CN200480037257.9A
Authority: CN
Inventors: 大卫·艾伦·坎贝尔; 大卫·T·温
Original assignee: Phenomix Corp
Current assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-11-12
Filing date: 2004-11-12
Publication date: 2012-12-05
Anticipated expiration: 2024-11-12
Also published as: AR104503A2; ZA200603803B; CN1894261A; CN101074238A; CN101362773B; CN101362773A

Abstract

提供了具有式I的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制化合物：

,其中n为1-3；X为CH₂、S、O、CF₂或C(CH₃)₂；Z为H、卤素、羟基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-12)烷基、(C_3-12)环烷基、苯基或杂芳基；其中苯基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代；任选地，X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基；任选地，在含X的环中有一个键是双键；CRⁱRⁱⁱ、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本发明中所述。描述了制备这些化合物的方法并且描述了利用在含有这些化合物的药物组合物中的式I化合物来治疗糖尿病特别是II型糖尿病和其它相关疾病的方法。本发明中还描述了含有这些化合物和其它抗糖尿病药剂的组合的药物组合物。

Description

杂环硼酸化合物

技术领域

本发明涉及硼酸化合物及其作为脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶(post-proline/alanine cleaving amino-dipeptidase)的抑制剂的用途。本发明还涉及单独使用或结合另一种治疗药剂使用这种抑制剂以治疗DPP-IV相关疾病的方法，例如治疗II型糖尿病和糖尿病并发症、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化和相关疾病以及各种免疫调节疾病和慢性炎症性肠病。因此，本发明在医药化学、药理学以及医学技术领域中具有应用。

背景技术

下文背景评述有助于理解本发明。该评述的内容并不是对现有技术的特性或内容的认可。

二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是属于脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶组的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV仅催化N-端二肽从具有N-端次末端脯氨酸或丙氨酸的蛋白质中的释放。

DPP-IV的生理学作用还没有完全证实。它被认为在神经肽代谢、T-细胞激活、胃溃疡、功能性消化不良、肥胖、食欲调节、空腹血糖受损(IFG)和糖尿病中起着重要作用。具体地，DPP-IV涉及葡萄糖代谢的控制，这是由于它的底物包括促胰岛激素、胰高血糖素类肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)，这些物质通过去除它们的两个N-端氨基酸而灭活。

DPP-IV的合成抑制剂的体内给药防止GLP-1和GIP的N-端降解，导致这些激素的更高血浆浓度、增加的胰岛素分泌以及由此改善的葡萄糖耐受性。因此，这种抑制剂被建议用于治疗II型糖尿病患者，II型糖尿病是一种特征在于降低的葡萄糖耐受和胰岛素耐受的疾病。

已经发现具有DPP-IV的底物和抑制剂特异性的脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶，包括DPP7、DPP8、DPP9和成纤维细胞激活蛋白质(FAP)。因此，这种抑制剂会影响酶集合中的许多成员。每一种这些脯氨酸/丙氨酸后切割酶的精确生理作用都没有很好地确定。因此，分别抑制它们中的每一种、抑制它们的子集或同时将它们全部抑制将具有不确定的生理效应。

糖尿病血脂异常(dyslipidemia)的特征在于多种脂蛋白缺陷，包括适度高血清水平的胆固醇和甘油三酸酯、小LDL颗粒和低水平的HDL胆固醇。最近的临床试验结果揭示了在糖尿病和非糖尿病患者中减少胆固醇治疗的有益效果，因此支持了在治疗糖尿病血脂异常方面的日益重要性。对糖尿病血脂异常深入治疗的这种需要得到了National Cholesterol Education Program′s Adult Treatment Panel III的支持。

肥胖是诱发许多非常普通疾病例如动脉粥样硬化、高血压和糖尿病的公知风险因素。胖人以及由此这些疾病的发生率在整个工业化社会中正在增加。除锻炼、饮食和食物控制之外，目前不存在有效和可接受的用于减轻体重的令人信服的药理治疗。但是，由于它作为风险因素而在致命和普通疾病中具有间接但重要的影响，因此寻求肥胖或食欲调节的治疗方法是很重要的。即使轻微肥胖也增加早死、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、胆囊疾病和某些类型的癌的风险。在工业化西方社会中，肥胖症的患病率在过去的几十年中明显增加。由于肥胖症高患病率及其健康影响，它的预防和治疗应该是高度优先的公共健康项目。

目前，可利用各种技术来实现初始重量减轻。不幸的是，初始重量减轻不是最佳治疗目标。而且，问题在于大多数肥胖患者最终恢复了它们的体重。确立和/或持续重量减轻的有效方法是现今治疗肥胖中的主要难题。

因此，存在对可用于抑制DPP-IV而不抑制免疫系统的化合物的需求。

已经给出了几种抑制DPP-IV的化合物，但是所有这些化合物在效力、稳定性、选择性、毒性和/或药物动力学特性方面受限。这些化合物例如已经在WO 98/19998、WO 00/34241、美国专利6124305(Novartis AG)和WO 99/38501(Trustees of TuftsUniversity)中公开。

发明内容

本发明提供在治疗疾病中有效的DPP-IV抑制剂，所述疾病可通过DPP-IV的抑制来调节或正常化。更具体而言，本发明涉及抑制DPP-IV的含硼酸的杂环化合物及其衍生物，并涉及制备这些化合物的方法。另外，本发明提供包含本发明化合物的药物组合物及其包含一种或多种其它类型抗糖尿病药剂的组合；用于抑制DPP-IV的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的DPP-IV抑制剂；还有用作药物的化合物以及它们在制备用于治疗疾病的药物的方法中的用途，所述疾病经DPP-IV的抑制被调节或正常化。

附图说明

图1表示存在于本发明化合物水溶液中线型和环状异构形式的百分比的pH相关性。

发明详述

本发明提供式I的化合物：

包括其全部对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物和药学上可接受的盐，其中：

n为1-3；

X为CH₂、S、O、CF₂或C(CH₃)₂；

Z为H、卤素、羟基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-12)烷基、(C_3-12)环烷基、苯基或杂芳基；其中苯基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；

任选地，X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基；和

任选地，在含X的环中有一个键是双键；

R¹和R²独立地或一同是氢、硼酸保护基或能够在生理pH值水溶液中或生物流体体中水解为羟基的基团；

CRⁱRⁱⁱ可以存在或不存在，其中如果CRⁱRⁱⁱ存在，则Rⁱ、Rⁱⁱ、R³、R⁴和R⁵选自(aa)、(bb)或(cc)：

(aa)：Rⁱ、Rⁱⁱ、R³和R⁴是氢；且

R⁵是

a)氢；

b)(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R⁶单取代或独立地多取代，且其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可包括环状部分；

R⁶是(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、硝基、卤素、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基；其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代，氨基任选地用R⁸、-SOR⁸、-SO₂R⁸、-COR⁸、-CO₂R⁸、-CONHR⁸、-CON(R⁸)₂、-OR⁸或-S-R⁸单取代或独立地多取代；

R⁷是卤素、(C_1-10)烷基、(C_1-10)烷氧基、(C_1-10)烷基氨基、(C_1-10)二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、N-羟亚氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰氨基或氨基甲酰基；

R⁸是(C_1-10)烷基、(C_2-10)烯基、(C_2-10)炔基、(C_3-10)环烷基、(C_5-10)环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；

c)任选与(C_3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C_3-10)环烷基稠合的杂芳基；其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；

d)茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、j为0-3的(CH₂)_j金刚烷基、或[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺；其中茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(CH₂)_j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷酰氧基或R⁹R¹⁰N-CO-O-单取代或独立地多取代，其中R⁹和R¹⁰独立地为(C_1-8)烷基或苯基，其中烷基和苯基任选地用(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或独立地多取代，或者R⁹和R¹⁰一起为(C_3-6)亚烷基；

e)R¹¹(CH₂)_p-，其中R¹¹是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基，其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；

R¹²是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；

f)(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基相互独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3；

g)下式的基团：

其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、或苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；且r为2-6；

h)下式的基团：

其中R¹⁶和R¹⁷各自独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁶和R¹⁷一起形成(C_3-12)环烷基环；且s为1-6；

i)下式的基团：

其中R¹⁸和R¹⁹独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、苯甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁸和R¹⁹一起形成(C_3-12)环烷基环；每一个t独立地为0-6；和u为0-3；

j)下式的基团：

(苯基-CH₂-C(CH₃)₂-)，

其中苯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代；

k)下式的基团：

或

或

其中R²⁰是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、(C_3-8)环烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、(C_1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基(arlkyloxycarbonyl)、吡啶、嘧啶、苯基、苯基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；R_x是氢、(C_1-8)烷基、(C_3-12)环烷基、苯甲基、苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；R_y是不存在的或是卤素、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或苯基；s为1-6；t为0-6；u为0-3；或

l)下式的基团：

其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；每一个t独立地为0-6；u为0-3；

(bb)Rⁱ、Rⁱⁱ、R³、R⁴和R⁵独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；或

Rⁱ与R³或R⁴一起、或者Rⁱⁱ和与R³或R⁴一起以及它们所结合的原子形成含有选自N、O、S、SO或SO²的1-3个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系，包括单环、稠合二环和三环，其任选地用在(aa)中提出的任意基团单取代或独立地多取代；或

R⁴和R⁵一起形成-(CR²²R²³)_m-，其中m为2-6，R²²和R²³独立地是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨基；或

R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO₂的总共2-4个杂原子的5-7元环；或

R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成4-8元环杂烷基环，其中环杂烷基环任选地具有芳基、杂芳基或与其稠合的3-7元环烷基环；或

(cc)Rⁱ和R³是氢，Rⁱⁱ和R⁴一起形成含有选自N、O、S、SO或SO₂的1-3个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系，包括单环、稠合二环和三环，其任选地用在(aa)或(bb)中提出的任意基团单取代或独立地多取代，和

R⁵是(aa)或(bb)中任意基团，且如果CRⁱRⁱⁱ不存在，则R³、R⁴和R⁵选自(dd)、(ee)或(ff)：

(dd)R³和R⁴是氢，和

R⁵是

a)氢，前提是当n为1、X是CH₂和Z是H时R⁵不是氢；

b)(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R⁶单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分；

f)(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3；

g)下式的基团：

其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；r为2-6；

h)下式的基团：

其中R¹⁶和R¹⁷各自独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁶和R¹⁷一起形成(C_3-12)环烷基环；s为1-6；

i)下式的基团：

其中R¹⁸和R¹⁹独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、苯甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁸和R¹⁹一起形成(C_3-12)环烷基环；每一个t独立地为0-6；u为0-3；

j)下式的基团：

(苯基-CH₂-C(CH₃)₂-)，

其中苯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代；

k)下式的基团：

或

或

其中R²⁰是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、(C_3-8)环烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、(C_1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；R_x是氢、(C_1-8)烷基、(C_3-12)环烷基、苯甲基、苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；R_y是不存在的或是卤素、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或苯基；s为1-6；t为0-6；u为0-3；或

l)下式的基团：

其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；每一个t独立地为0-6；u为0-3；或

(ee)R³、R⁴和R⁵独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基，假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z、R³和R⁵是H时，R⁴不是自然存在的α氨基酸的侧链，并且假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z和R⁵是H时，R³和R⁴不都是甲基；或

R⁴和R⁵一起形成-(CR²²R²³)_m-，其中m为2-6，R²²和R²³独立地是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨基；假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z和R³是氢时，R⁴和R⁵一起不是-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-；或

(ff)R³是氢，R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO₂的1-3个杂原子的4-8元单环或多环杂环体系，其中杂环体系任选地用(dd)或(ee)中提出的任意基团单取代或独立地多取代；假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z和R³是氢时，R⁴和R⁵一起不是-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-；且

其中含波浪线的键表示结合点。

在式I化合物的一些实施方案中，R¹和R²独立或一同是由下列物质形成的硼酸保护基：(+)-蒎烷二醇、频哪醇、1，2-二环己基乙二醇、1，2-乙二醇、2，2-二乙醇胺、1，3-丙二醇、2，3-丁二醇、二异丙基酒石酸酯、1，4-丁二醇、二异丙基乙二醇、(S，S，)-5，6-癸二醇、1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇、(2R，3R)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇、甲醇、乙醇、异丙醇、儿茶酚或1-丁醇。因此，本领域技术人员应该理解的是，当使用二醇例如(+)-蒎烷二醇和频哪醇时R¹和R²表示结合到两个硼酸酯氧的单保护基，而当酯由甲醇和乙醇形成时R¹和R²分别表示在硼酸酯氧上的单独部分例如甲基或乙基。在式I化合物的另一些实施方案中，R¹和R²独立或一同是能够在生理pH水溶液或在生物流体中被水解为羟基的基团，并且由下列物质形成：1，2-二环己基乙二醇、1，2-乙二醇、1，3-丙二醇、2，3-丁二醇、1，4-丁二醇、二异丙基乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇或1-丁醇。例如，当R¹和R²均由甲醇形成时，所产生的R¹和R²基是甲基。当使用2，3-丁二醇时，所产生的R¹和R²基是单一基团并且所产生的硼酸酯具有下列结构：

式I化合物包括其中如果CRⁱRⁱⁱ不存在，则R³、R⁴和R⁵选自(dd)、(ee)或(ff)的那些物质：

(dd)R³和R⁴是氢，和

R⁵是

a)(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R⁶单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分；

b)任选与(C_3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C_3-10)环烷基稠合的杂芳基；其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；

c)茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、j为0-3的(CH₂)_j金刚烷基、或[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺；其中茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(CH₂)_j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷酰氧基或R⁹R¹⁰N-CO-O-单取代或独立地多取代，其中R⁹和R¹⁰独立地为(C_1-8)烷基或苯基，其中烷基和苯基任选地用(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或独立地多取代，或者R⁹和R¹⁰一起为(C_3-6)亚烷基；

d)R¹¹(CH₂)_p-，其中R¹¹是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基，其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；

e)(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3；

f)下式的基团：

其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；r为2-6；

g)下式的基团：

h)下式的基团：

i)下式的基团：

(苯基-CH₂-C(CH₃)₂-)，

其中苯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代；

j)下式的基团：

或或

k)下式的基团：

(ee)R³和R⁴独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；

R⁵是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；或

R⁴和R⁵一起形成-(CR²²R²³)_m-，其中m为2-6，R²²和R²³独立地是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨基；假设当n为1，X是CH₂，Z和R³是氢时，R⁴和R⁵一起不是-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-；或

(ff)R³是氢，R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO₂的1-3个杂原子的4-8元单环或多环杂环体系，其中杂环体系任选地用(dd)或(ee)中提出的任意基团单取代或独立地多取代；假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z和R³是氢时，R⁴和R⁵一起不是-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-。

式I化合物还包括符合下列条件的那些物质：其中X是CH₂；含X的环是饱和的；CRⁱRⁱⁱ不存在，R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基环或(C_3-12)环烯基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R⁶单取代或独立地多取代，且其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可包括环状部分。在一些这样的实施方案中，R⁵是(C_1-12)烷基或(C_3-12)环烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、1-环己基乙基或金刚烷基。

在式I化合物的一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；CRⁱRⁱⁱ不存在，R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、j为0-3的(CH₂)_j金刚烷基或包括(4-戊二环[2.2.2]-辛-1-基)胺的[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分；其中茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(CH₂)_j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷酰氧基或R⁹R¹⁰N-CO-O-单取代或独立地多取代，其中R⁹和R¹⁰独立地为(C_1-8)烷基或苯基，其中烷基和苯基任选地用(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或独立地多取代，或者R⁹和R¹⁰一起为(C_3-6)亚烷基。

在式I化合物的其它实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；CRⁱRⁱⁱ不存在，R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是R¹¹(CH₂)_p-，其中R¹¹是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基；其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；R¹²是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代。

在式I化合物的某些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；CRⁱRⁱⁱ不存在，R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3。

在式I化合物的一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；CRⁱRⁱⁱ不存在，R¹、R²、R³和R⁴是氢；和R⁵是下式的基团：

其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；r为2-6。

式I化合物包括符合以下条件的那些物质：其中X是CH₂；含X的环是饱和的；CRⁱRⁱⁱ不存在，R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是下式的基团：

其中R¹⁶和R¹⁷各自独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁶和R¹⁷一起形成(C_3-12)环烷基环；s为1-6。

式I化合物，其中X是CH₂；含X的环是饱和的；CRⁱRⁱⁱ不存在，R¹、R²、R³和R⁴是氢；和R⁵是下式的基团：

其中R¹⁸和R¹⁹独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、苯甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁸和R¹⁹一起形成(C_3-12)环烷基环；每一个t独立地为0-6；u为0-3。在一些该实施方案中，R⁵具有下式：

或

在式I化合物的一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；CRⁱRⁱⁱ不存在，R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是下式的基团：

(苯基-CH₂-C(CH₃)₂-)，

其中苯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代。

式I化合物包括具有下列结构-式IA的那些：

在一些该实施方案中，R⁵是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基。在另一些实施方案中，R⁵是烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地如上所述(例如在(ee)中)单取代或独立地多取代。在另一些这样的实施方案中，R⁵是烷基、环烷基或环杂烷基，任选地如上所述单取代或独立地多取代。在式IA化合物的一些实施方案中，R³和R⁴均为氢。在另一些实施方案中，n是1。在式IA化合物的一些实施方案中，其中n是1，R¹、R²、R³和R⁴是氢，R⁵不是甲基。

或或

其中R²⁰是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、(C_3-8)环烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、(C_1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；R_x是氢、(C_1-8)烷基、(C_3-12)环烷基、苯甲基、苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；R_y是不存在的或是卤素、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或苯基；s为1-6；t为0-6；u为0-3。在一些这样的实施方案中，R⁵具有下式：

或

在其它这样的实施方案中，R⁵是：

例如包括下列结构：

或

在其它这样的实施方案中，该化合物具有式：

或

式I化合物，其中X是CH₂；含X的环是饱和的；CRⁱRⁱⁱ不存在，R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是下式的基团：

其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；每一个t独立地为0-6；u为0-3。在一些这样的实施方案中，R⁵具有化学式：

或

式I化合物包括符合下列条件的那些物质：其中R¹和R²是氢；n是1；X与相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基；CRⁱRⁱⁱ不存在；R³、R⁴和R⁵独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；或

R⁴和R⁵一起形成-(CR²²R²³)_m-，其中m为2-6，R²²和R²³独立地是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基-氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨基；或

R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成4-8元环杂烷基环，其中环杂烷基环任选地具有芳基、杂芳基或与其稠合的3-7元环烷基环。

在式I化合物的一些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴是氢；n是1；X是CH₂；CRⁱRⁱⁱ不存在，R⁵是芳基或芳烷基。

在一些实施方案中，式I化合物具有式：

在其它实施方案中，式I化合物具有式：

或

在另一些实施方案中，式I化合物具有式：

或

式I化合物包括那些物质，其中，如果CRⁱRⁱⁱ存在，Rⁱ和R³是氢，Rⁱⁱ和R⁴一起形成含有选自N、O、S、SO或SO₂的1-3个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系，包括单环、稠合二环和三环，其任选地用在(aa)或(bb)中提出的任意基团单取代或独立地多取代；R⁵是(aa)或(bb)中的任意基团；或

如果CRⁱRⁱⁱ不存在，那么R³是氢，R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO₂的1-3个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系，包括单环、稠合二环和三环，其任选地用在(dd)或(ee)中提出的任意基团单取代或独立地多取代；假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z和R³是氢时，R⁴和R⁵一起不是-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-。

在一些这样的实施方案中，式I化合物具有式II：

其中：

Y是O、S、CHR²⁵或NR²⁶；

当Y是CHR²⁵时，k为0-3和m为0-3；

当Y是O或NR²⁶时，k为2-3和m为1-3；

每一个R²⁴独立地是：

a)氢；

b)(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分；

c)芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R¹²单取代或独立地多取代；

d)R¹¹(CH₂)_p-，其中R¹¹是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C_1-8)烷基羰基、(C_3-12)环烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金刚烷基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代；其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；和

f)下式的基团：

其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；s为1-6；或

g)下式的基团；

其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；t为1-6；

R²⁵是：

a)氢；

f)下式的基团：

其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；t为0-6；或

g)下式的基团；

其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；t为0-6；和

R²⁶是：

a)氢；

d)R²⁷(CH₂)_p-，其中R²⁷是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C_1-8)烷基羰基、(C_3-12)环烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金刚烷基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代；其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；和

f)下式的基团：

其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；r为0或2-6；或

g)下式的基团；

其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；t为0或2-6。

在式II化合物的一些实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁵是氢。在式II化合物的其它实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁵是氢，以及R²⁴是氢，假设如果k、n和m均是1且Y是CHR²⁵，则Z不是氢。在式II化合物的另一些实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁵是氢；R²⁴是(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分。在式II化合物的一些实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁵是氢，R²⁴是任选地用R¹²单取代或独立地多取代的苯基。

式II化合物包括那些物质，其中X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁵是氢；R²⁴是R¹¹(CH₂)_p-，其中R¹¹是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C_1-8)烷基羰基、(C_3-12)环烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金刚烷基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代；其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；R¹²是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代。

在式II化合物的某些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁵是氢；R²⁴是(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3。

在式II化合物的另一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁵是氢；R²⁴是下式的基团：

其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；s为1-6。

在式II化合物的一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁵是氢；R²⁴是下式的基团：

其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；t为1-6。

式II化合物包括那些物质，其中X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁴是氢。在式II化合物的一些实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²、R²⁴是氢，R²⁵是(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分。在式II化合物的另一些实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²、R²⁴是氢，R²⁵是任选地用R¹²单取代或独立地多取代的苯基。

式II化合物包括那些物质，其中X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²、R²⁴是氢，R²⁵是R¹¹(CH₂)_p-，其中R¹¹是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基，其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；R¹²是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代。

在式II化合物的其它实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²、R²⁴是氢； R²⁵是(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3。

式II化合物包括那些物质，其中X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁴是氢； R²⁵是下式的基团：

其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；t为0-6。

在式II化合物的一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁴是氢；R²⁵是下式的基团：

其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；t为0-6。在式II化合物的其它实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²、R²⁴和R²⁶是氢。在式II化合物的另一些实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁴是氢，R²⁶是(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分。式II化合物包括那些物质，其中X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁴是氢，R²⁶是任选地用R¹²单取代或独立地多取代的苯基。

式II化合物，其中X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁴是氢，R²⁶是R²⁷(CH₂)_p-，其中R²⁷是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C_1-8)烷基羰基、(C_3-12)环烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金刚烷基；其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代；其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；R¹²是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代，p是0-3.

式II化合物包括那些物质，其中X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁴是氢；R²⁶是(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3。

在式II化合物的一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁴是氢；R²⁶是下式的基团：

其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；r为0或2-6。

在式II化合物的其它实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁴是氢；R²⁶是下式的基团：

式II化合物包括那些具有下式的物质：

在一些实施方案中，R²⁵是任选地用R¹²单取代或独立地多取代的苯基。

在式II化合物的其它实施方案中，该化合物具有下式：

式II化合物还包括那些具有下式的物质：

其中：R²⁸和R²⁹各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、芳氧基或卤素。

在其中存在CRⁱRⁱⁱ的式I化合物的一些实施方案中，该化合物具有下式III：

其中：

Y是O、S、CHR²⁵或NR²⁶；

当Y是CHR²⁵时，k为0-3和m为0-3；

当Y是NR²⁶时，k为1-3和m为0-3；

当Y是O时，k为1-3和m为0-3；

R是：

a)氢；

d)茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、j为0-3的(CH₂)_j金刚烷基，或[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分，包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺；其中茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(CH₂)_j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷酰氧基或R⁹R¹⁰N-CO-O-单取代或独立地多取代，其中R⁹和R¹⁰独立地为(C_1-8)烷基或苯基，其中烷基和苯基任选地用(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或独立地多取代，或者R⁹和R¹⁰一起为(C_3-6)亚烷基；

g)下式的基团：

h)下式的基团：

i)下式的基团：

j)下式的基团：

(苯基-CH₂-C(CH₃)₂-)，

其中苯基任选用R¹²单取代或独立地多取代；

k)下式的基团：

或

或

l)下式的基团：

每一个R²⁴独立地为：

a)氢；

f)下式的基团：

其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；s为0-6；或

g)下式的基团；

其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；t为0-6；

R²⁵是：

a)氢；

f)下式的基团：

g)下式的基团；

R²⁶是：

a)氢；

f)下式的基团：

其中R¹⁴和R¹⁵独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-12)环烷基环、(C_3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代，以及其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁴和R¹⁵一起形成(C_3-12)环烷基环；r为0或2-6；或

g)下式的基团；

式III化合物包括那些物质，其中X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁵是氢；那些物质，其中X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁵是氢且R²⁴是氢；和那些物质，其中X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁵是氢，R²⁴是(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分。

在式III化合物的一些实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁵是氢，R²⁴是任选地用R¹²单取代或独立地多取代的苯基。在其它实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁵是氢；R²⁴是R¹¹(CH₂)_p-，其中R¹¹是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基；其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；R¹²是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代。在另一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁵是氢；R²⁴是(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3。

式III化合物包括那些物质，其中X是CH₂；含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁵是氢，R²⁴是下式的基团：

式III化合物还包括那些物质，其中X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁵是氢；R²⁴是下式的基团：

其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；t为0-6。

在式III化合物的一些实施方案中，其中X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁴是氢。在其它实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁴是氢，R²⁵是(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分。在另一些实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁴是氢，R²⁵是任选地用R¹²单取代或独立地多取代的苯基。

在式III化合物的一些实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁴是氢；R²⁵是R¹¹(CH₂)_p-其中R¹¹是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基，其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；R¹²是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代。

在式III化合物的其它实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁴是氢；R²⁵是(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3。在另一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁴是氢；R²⁵是下式的基团：

在式III化合物的一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁴是氢；R²⁵是下式的基团：

在式III化合物的一些实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²、R²⁴和R²⁶是氢。另一些实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁴是氢，R²⁶是(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分。在另一些实施方案中，X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁴是氢，R²⁶是任选地用R¹²单取代或独立地多取代的苯基。

式III化合物包括那些物质，其中X是CH₂，含X的环是饱和的，R¹、R²和R²⁴是氢，R²⁶是R²⁷(CH₂)_p-，其中R²⁷是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C_1-8)烷基羰基、(C_3-12)环烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金刚烷基；其中环烷基环任选地用羟基(C_1-6)烷基取代；其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；R¹²是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代，p是0-3。在式III化合物的一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁴是氢；R²⁶是(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3。

式III化合物包括那些物质，其中X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁴是氢；R²⁶是下式的基团：

式III化合物还包括那些物质，其中X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²和R²⁴是氢；R²⁶是下式的基团：

在式I化合物的一些实施方案中，存在CRⁱRⁱⁱ。在其中存在CRⁱRⁱⁱ的式I化合物的另一些实施方案中，该化合物具有式IVA或IVB：

其中R是

a)氢；

d)R¹¹(CH₂)_p-，其中R¹¹是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基，其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；和

f)下式的基团：

g)下式的基团；

还进一步发现，本发明的某些硼酸化合物可以作为线型或环状异构体存在。通常，这种化合物在水溶液中形成平衡混合物。如图1所示，这种化合物的两种异构体的浓度通常与pH相关。因此，可以预料，本发明的化合物将作为线型和环状异构体的混合物而存在于生物体内。此外，本发明化合物的环状形式可用作新型、可口服前药。因此，在本发明的这方面，提供具有式VA、VB的化合物或其混合物：

包括全部对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物和其药学上可接受的盐，其中：

n为1-3；

X为CH₂、S、O、CF₂或C(CH₃)₂；

任选地，X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基；和

任选地，在含X的环中有一个键是双键；

R¹和R²独立地或一同是氢、硼酸保护基或能够在生理pH值水溶液中或生物流体中水解为羟基的基团；

R³、R⁴和R⁵选自(dd)或(ee)：

(dd)：R³和R⁴是氢；和

R⁵是

a)氢，前提是当n是1、X是CH₂且Z是H时，R⁵不是氢；

b)(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基或(C_3-12)环烯基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R⁶单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可包括环状部分；

R⁸是(C_1-10)烷基、(C_2-10)烯基、(C_2-10)炔基、(C_3-10)环烷基、(C_5-10)环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；以及其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；

g)下式的基团：

h)下式的基团：

i)下式的基团：

j)下式的基团：

(苯基-CH₂-C(CH₃)₂-)，

其中苯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代；

k)下式的基团：

或或

l)下式的基团：

(ee)R³、R⁴和R⁵独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基，假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z、R³和R⁵是氢时，R⁴不是自然存在的α氨基酸的侧链，并且假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z和R⁵是氢时，R³和R⁴不都是甲基；以及

其中含波浪线的键表示结合点。

在式VA和VB化合物的一些实施方案中，R¹和R²独立或一同是由下列物质形成的硼酸保护基：(+)-蒎烷二醇、频哪醇、1，2-二环己基-乙二醇、1，2-乙二醇、2，2-二乙醇胺、1，3-丙二醇、2，3-丁二醇、二异丙基酒石酸酯、1，4-丁二醇、二异丙基乙二醇、(S，S，)-5，6-癸二醇、1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇、(2R，3R)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇、甲醇、乙醇、异丙醇、儿茶酚或1-丁醇。在其它实施方案中，R¹和R²独立或一同是能够在生理pH水溶液或在生物流体中被水解为羟基的基团，并且由下列物质形成：1，2-二环己基乙二醇、1，2-乙二醇、1，3-丙二醇、2，3-丁二醇、1，4-丁二醇、二异丙基乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇或1-丁醇。

在式VA或VB化合物的一些实施方案中，

R³和R⁴独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；和

R⁵是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基。

在式VA或VB化合物的另一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是(C_1-12)烷基、(C_2-12)烯基、(C_2-12)炔基、(C_3-12)环烷基环或(C_3-12)环烯基环；其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R⁶单取代或独立地多取代，以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可包括环状部分。在一些这样的实施方案中，R⁵是(C_3-12)环烷基例如环戊基。

在式VA或VB化合物的一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、j为0-3的(CH₂)_j金刚烷基或包括(4-戊二环[2.2.2]-辛-1-基)胺的[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分；其中茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(CH₂)_j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用地用羟基、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷酰氧基或R⁹R¹⁰N-CO-O-单取代或独立地多取代，其中R⁹和R¹⁰独立地为(C_1-8)烷基或苯基，其中烷基和苯基任选地用(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或独立地多取代，或者R⁹和R¹⁰一起为(C_3-6)亚烷基。

式VA或VB化合物包括那些物质，其中X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是R¹¹(CH₂)_p-，其中R¹¹是2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C_1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基；其中2-氧吡咯烷基、(C_1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R¹²单取代或独立地双取代或独立地三取代；其中苯氧基任选地用(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代；以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C_1-8)烷基单取代或独立地多取代；p是0-3；R¹²是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代。

式VA或VB化合物还包括那些物质，其中X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是(R¹³)₂CH(CH₂)_q-，其中R¹³是苯基；其中各苯基独立地任选用R¹²单取代或独立地双取代；q为0-3。

在式VA或VB化合物的一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是下式的基团：

在式VA或VB化合物的另一些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是下式的基团：

在式VA或VB化合物的某些实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是下式的基团：

其中R¹⁸和R¹⁹独立地是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、二-(C_1-6)烷基氨基羰基、苯甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；或者R¹⁸和R¹⁹一起形成(C_3-12)环烷基环；每一个t独立地为0-6；u为0-3。在一些实施方案中，R⁵具有下式：

或

式VA或VB化合物还包括那些物质，其中X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是下式的基团：

(苯基-CH₂-C(CH₃)₂-)，

其中苯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代。

或

或

在一些这样的实施方案中，R⁵具有下式：

或

在式VA或VB化合物的其它实施方案中，X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹、R²、R³和R⁴是氢；R⁵是下式的基团：

其中R²¹是氢、(C_1-8)烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；每一个t独立地为0-6；u为0-3。在一些这样的实施方案中，R⁵具有式：

或

式VA或VB化合物还包括那些物质，其中R¹和R²是氢；n是1；X与相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基；

R³、R⁴和R⁵独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代：卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基。

在式VA或VB化合物的某些实施方案中，该化合物具有下式：

或其混合物。

式VA或VB化合物包括那些具有下式的化合物：

或其混合物。

在其它实施方案中，式VA或VB化合物包括那些具有下式的化合物：

或其混合物；或包括具有下式的化合物：

或其混合物。

式VA或VB化合物还包括那些具有下式的化合物：

或其混合物。

在另一些实施方案中，式VA或VB化合物具有下式：

或其混合物。

在另一些实施方案中，式VA或VB化合物具有下式：

或其混合物。

在另一方面，本发明提供对二肽基肽酶-IV具有10微摩尔或更小抑制常数的二肽基肽酶-IV硼酸抑制剂。这种抑制剂包含通过酰胺键结合到氨基酸的硼脯氨酸(boroproline)(包括硼吡咯烷、硼哌啶和boroazepanes)。氨基酸可以是β-氨基酸(包括环状的例如N-环烷基-α-氨基酸、N-杂环-α-氨基酸、在α-氨基酸环上具有至少一个取代基的环状α-氨基酸或具有不同于吡咯烷的环的环状α-氨基酸、或N-取代甘氨酸。在一些实施方案中，硼酸抑制剂具有式I：

包括其全部对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物及其药学上可接受的盐，

其中：

n为1-2；

X为CH₂、S、O、CF₂或C(CH₃)₂；

任选地，X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基；和

任选地，在含X的环中有一个键是双键；

(aa)：Rⁱ、Rⁱⁱ、R³和R⁴是氢；和

R⁵是

a)氢；

R⁶是(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、硝基、卤素、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基；其中芳基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代，氨基任选地用R⁸、-SOR⁸、-SO₂R⁸、-COR⁸、-CO₂R⁸、-CONHR⁸、-CON(R⁸)₂、-OR⁸或-S-R⁸单取代或独立地多取代；

g)下式的基团：

h)下式的基团：

i)下式的基团：

j)下式的基团：

(苯基-CH₂-C(CH₃)₂-)，

其中苯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代；

k)下式的基团：

或

或

l)下式的基团：

Rⁱ与R³或R⁴一起、或者Rⁱⁱ与R³或R⁴一起和它们所结合的原子形成含有选自N、O、S、SO或SO₂的1-3个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系，并包括单环、稠合二环和三环，其任选地用在(aa)中提出的任意基团单取代或独立地多取代；或

R⁴和R⁵一起形成-(CR²²R²³)_m-，其中m为2-6，R²²和R²³独立地是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基-氨基、芳氧羰基-氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨基；或

R⁵是(aa)或(bb)中的任意基团，且如果CRⁱRⁱⁱ不存在，则R³、R⁴和R⁵选自(dd)、(ee)或(ff)：

(dd)R³和R⁴是氢，和

R⁵是

c)茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、j为0-3的(CH₂)_j金刚烷基，或[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分，包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺；其中茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(CH₂)_j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷酰氧基或R⁹R¹⁰N-CO-O-单取代或独立地多取代，其中R⁹和R¹⁰独立地为(C_1-8)烷基或苯基，其中烷基或苯基任选地用(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基、卤素或三氟甲基单取代或独立地多取代，或者R⁹和R¹⁰一起为(C_3-6)亚烷基；

f)下式的基团：

g)下式的基团：

h)下式的基团：

i)下式的基团：

(苯基-CH₂-C(CH₃)₂-)，

其中苯基任选地用R¹²单取代或独立地多取代；

j)下式的基团：

或或

k)下式的基团：

R⁴和R⁵一起形成-(CR²²R²³)_m-，其中m为2-6，R²²和R²³独立地是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨基，假设当n为1，X是CH₂，且Z和R³是氢时，R⁴和R⁵一起不是-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-；或

(ff)R³是氢，R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO₂的1-3个杂原子的4-8元单环或多环杂环体系，其中杂环体系任选地用(dd)或(ee)中提出的任意基团单取代或独立地多取代；假设当n为1，X是CH₂，含X的环是饱和的，且Z和R³是氢时，R⁴和R⁵一起不是-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-；和

其中含波浪线的键表示结合点。

本发明还涉及制备上述化合物的方法。如下文所示以及在实施例中所描述，通过使环胺(例如吡咯烷或哌啶)与sec-BuLi/TMEDA反应接着与B(OCH₃)₃反应以提供甲基硼酸酯衍生物，从而制备式I和II化合物，其中所述环胺用标准保护基团例如Boc-、Fmoc-、CBz-等适当保护。甲基酯与2N HCl的酸解提供硼酸中间体1。1与(+)蒎烷二醇的反应，氨基保护基的去保护，和重结晶提供作为异构纯盐的蒎烷二醇酯2。

中间体2可用于合成系列A和系列B化合物。例如，2与氯乙酰氯的N-酰化提供α-氯酰胺3。用Na₂CO₃和环戊胺对3的处理以及蒎烷二醇硼酸酯的水解提供式I化合物4。作为替代，利用EDAC/HOBT将中间体2与N-Boc-5-苯基-Pro结合从而提供酰胺5。氨基的去保护和硼酸酯的水解提供式II化合物6。

通过使适当的环胺(吡咯烷、哌啶和其它环胺)与sec-BuLi/B(OCH₃)₃反应、并且通过路线A或B使硼酸酯中间体分别与所需的酰基氯或酸结合，这种合成方案适于制备本发明的全部化合物。适当的环胺可以购得或者很容易通过已知的程序合成，例如，在美国专利6,617,340、6,432,969、6,380,398、6,172,081、6,166,063、6,124,305、6,110,949、6,107,317、6,011,155和6,395,767中公开的程序，这些专利所公开的全部内容通过引用并入本文。

因此，本发明另一方面提供制备式I化合物的方法：

通过使下式活性化合物

与式R⁵-NH₂的胺结合，任选地使硼酸酯去保护，并回收合成的化合物作为游离酸或作为酸加成盐，其中L是离去基。R¹、R²、R³、R⁴、Rⁱ、Rⁱⁱ、n、X和Z如本文所定义。其中R³和R⁴是氢、L是包括但不限于Cl的卤素、R⁵-NH₂是环戊胺的实施方案是优选实施方案。

本发明的另一方面提供制备式II化合物的方法：

通过使具有下式的2-硼杂环

与对应的N-保护环氨基酸结合，任选地使硼酸酯去保护，并回收合成的化合物作为游离酸或作为酸加成盐。R¹和R²不是氢，n、X和Z如本文所定义。通常，2-硼杂环是2-硼吡咯烷或2-硼哌啶。在一些这样的实施方案中，N-保护环氨基酸是N-Boc-4-苯基-boroPro-OH。

本发明的化合物还可以制备为药学上可接受的盐的形式，特别是包括有机酸和无机酸的盐的酸加成盐。这种盐的实例包括有机酸例如蚁酸、富马酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸等的盐。适当的无机酸加成盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等的盐。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其它实例包括在Journal of PharmaceuticalScience，66，2(1977)中所列出的药学上可接受的盐，这对本领域技术人员是公知的。

酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物而获得。在替代实施方案中，游离碱可溶于含有适当酸的合适的溶剂中，通过蒸发溶剂或用其它方法分离盐和溶剂从而分离出盐。

利用本领域技术人员已知的方法，本发明化合物可以与标准低分子量溶剂形成溶剂合物，包括与水形成水合物。

应该理解的是，本发明涵盖所要求化合物的全部立体异构体形式，包括对映异构体和非对映异构体以及外消旋物。

方法/用途

本发明另一方面提供用于本发明化合物的方法和用途。在一种方法中，遭受由脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶而引起的疾病或者病况的个体可以施用本发明化合物。在该实施方案中，个体施用一定量的本发明化合物，能有效降低脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶的活性并由此减少或减轻疾病或病况的症状。在一些实施方案中，所施用的化合物降低DPP-IV的活性。在一些实施方案中，疾病或病况选自糖尿病、糖尿病并发症、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化和相关疾病。施用的本发明化合物可以是本发明硼酸化合物的一种或多种，可以以本文所述的任意方式来配制，包括与下文中进一步确定的“其它类型的治疗药剂”组合。

本发明方法的其它典型实施方案表现为：

抑制DPP-IV的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施加治疗有效量的本发明化合物、或其药学上可接受的酸加成盐；

治疗由DPP-IV引起的病况的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施加治疗有效量的本发明化合物、或其药学上可接受的酸加成盐；

治疗、控制或预防糖尿病的方法，包括给患者施用有效量的本发明化合物；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防胰岛素依赖(I型)和/或非胰岛素依赖(II型)糖尿病的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防高血糖的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防肥胖症的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗以增强胰岛再生、b-细胞存活和胰岛素生物合成的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防胰岛素抵抗的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防一种或多种脂质障碍的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物，所述脂质障碍选自血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防动脉粥样硬化的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗或控制生长激素不足的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中调节免疫响应的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗或控制HIV感染的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防一种或多种障碍的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物，所述障碍选自中性粒细胞减少、贫血、神经元障碍、肿瘤生长和转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压和骨质疏松症；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中减少精子运动的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防一种或多种病况的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物，所述病况选自(1)高血糖、(2)低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)肠易激综合征、(15)炎症性肠病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎、(16)类风湿性关节炎(17)其它发炎性病症、(18)胰腺炎、(19)腹部肥胖、(20)神经退行性病变、(21)多发性硬化、(22)视网膜病、(23)肾病、(24)神经病、(25)X综合征、(26)卵巢雄激素过多症、(27)移植中同种移植排斥以及其中胰岛素抵抗是一部分的其它病况；

在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防一种或多种病况的方法，包括给患者施用治疗有效量的本发明第一化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其它化合物，所述病况选自(1)高血糖、(2)低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)肠易激综合征、(15)炎症性肠病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎、(16)类风湿性关节炎(17)其它发炎性病症、(18)胰腺炎、(19)腹部肥胖、(20)神经退行性病变、(21)多发性硬化、(22)视网膜病、(23)肾病、(24)神经病、(25)X综合征、(26)卵巢雄激素过多症、(27)移植中同种移植排斥、(28)II型糖尿病、(29)生长激素不足、(30)中性粒细胞减少、(31)贫血、(32)神经元障碍、(33)肿瘤生长和转移、(34)良性前列腺肥大、(35)龈炎、(36)高血压、(37)骨质疏松症和可以通过抑制二肽基肽酶-IV来治疗的其它病况，所述其它化合物选自：

a)其它二肽基肽酶-IV抑制剂；

b)选自下列物质的胰岛素增敏剂：(i)PPAR激动剂、(ii)双胍和(iii)蛋白磷酸酶-1B抑制齐；

c)胰岛素或胰岛素模拟物(insulin mimetics)；

d)磺酰脲或其它胰岛素促分泌素；

e)α-葡糖苷酶抑制剂；

f)胰高血糖素受体激动剂；

g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；

h)GLP-2、GLP-2模拟物和GLP-2受体激动剂；

i)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；

j)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；

k)胆固醇降低剂，选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂和(viii)抗氧化剂；

l)PPARδ激动剂；

m)抗肥胖化合物；

n)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；

o)消炎剂；

p)G-CSF、G-CSF模拟物和G-CSF受体激动剂；和

q)EPO、EPO模拟物和EPO受体激动剂。

治疗、控制或预防一种或多种病况的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的本发明化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，所述病况选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常。

一些方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是斯特汀(statin)；

一些方法，其中斯特汀选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟瓦停、阿托伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)、ZD-4522和立伐他汀(rivastatin)；

治疗、控制或预防动脉粥样硬化的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的本发明化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂；

治疗、控制或预防肥胖症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的本发明化合物和抗肥胖药剂；

一些方法，其中抗肥胖药剂是β-3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再吸收抑制剂、甲状腺受体β-化合物、减食欲药和/或脂肪酸氧化上调剂(upregulator)；

一些方法，其中抗肥胖药剂是奥利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布茶明、托吡酯、阿索开(axokine)、右旋安非他明、苯丁胺、苯丙醇胺、famoxin和/或马吲哚；

治疗、控制或预防中性粒细胞减少的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的本发明化合物和嗜中性药剂；

治疗、控制或预防中性粒细胞减少的方法，其中嗜中性药剂是G-CSF、G-CSF模拟物或G-CSF受体激动剂；

治疗、控制或预防中性粒细胞减少的方法，其中嗜中性药剂是聚乙二醇化非格司亭、非格司亭、来格司亭或纳妥格拉斯丁；

治疗、控制或预防贫血的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的本发明化合物和红细胞生成素激动剂；

治疗、控制或预防贫血的方法，其中红细胞生成素激动剂是EPO，、EPO模拟物或EP受体激动剂；

治疗、控制或预防贫血的方法，其中红细胞生成素激动剂是阿法依泊汀或阿法达贝泊汀；

治疗下列疾病的方法：糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、hyperisulinemia或高血浓度的游离脂肪酸或甘油、肥胖症、X综合征、代谢异常综合征、糖尿病并发症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症、动脉粥样硬化、葡萄糖内稳态受损(impaired glucosehomeostasis)、葡萄糖耐量受损、不育症、多囊卵巢综合征、生长障碍、虚弱、关节炎、移植中同种移植排斥、自体免疫疾病、AIDS、肠疾病、炎症性肠综合征、神经衰弱(nervosa)、骨质疏松症或免疫调节疾病或慢性炎症性肠病，包括给需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物；

治疗II型糖尿病和/或肥胖症的方法；

循着上述治疗个体如哺乳动物的各种方法，本发明化合物的各种用途是可能的。本发明方法的典型用途表现在：

本发明化合物的用途，用于制造治疗一定病况的药物，所述病况可通过DPP-IV的抑制来调节或正常化；

本发明化合物的用途，用于制造治疗代谢障碍的药物；

本发明化合物的用途，用于制造降低血糖的药物；

本发明化合物的用途，用于制造治疗II型糖尿病的药物；

本发明化合物的用途，用于制造治疗葡萄糖耐量受损(IGT)的药物；

本发明化合物的用途，用于制造治疗空腹血糖受损(IFG)的药物；

本发明化合物的用途，用于制造预防高血糖症的药物；

本发明化合物的用途，用于制造延迟II型糖尿病葡萄糖耐量受损(IGT)的发展的药物；

本发明化合物的用途，用于制造延迟非胰岛素需要II型糖尿病向胰岛素需要II型糖尿病发展的药物；

本发明化合物的用途，用于制造增加哺乳动物目标物中β细胞的数量和/或大小的药物；

本发明化合物的用途，用于制造治疗β细胞变性特别是β细胞凋亡的药物；

本发明化合物的用途，用于制造治疗食物吸收障碍的药物；

本发明化合物的用途，用于制造治疗肥胖症的药物；

本发明化合物的用途，用于制造食欲调节或厌腻诱导(induction of satiety)的药物；

本发明化合物的用途，用于制造治疗脂质异常的药物；

本发明化合物的用途，用于制造治疗功能性消化不良特别是肠易激综合征的药物；和

通过给需要这种治疗的目标物施用治疗有效量的本发明化合物来治疗上述病况的方法。

组合治疗

本发明化合物可以组合一种或多种其它类型的抗糖尿病药(用于治疗糖尿病和相关疾病)和/或一种或多种其它类型的治疗药剂一起使用，其可以以相同剂量形式、单独口服剂量形式口服给药或通过注射给药。

可任选地与本发明DPP-IV抑制剂结合使用的其它类型的抗糖尿病药可以是包括胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂的1种、2种、3种或更多种抗糖尿病药或抗高血糖症药剂、或优选具有不同于DPP-IV抑制作用机理的其它抗糖尿病药，并且可以包括双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、诸如噻唑烷二酮的PPARγ激动剂、SGLT2抑制剂、PPARα/γ双重激动剂、aP2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、晚期糖基化终产物(AGE)抑制剂和/或美格替耐(meglitinide)以及胰岛素和/或类胰高血糖素肽-1(GLP-1)或其模拟物。

本发明化合物结合1种、2种、3种或更多种抗糖尿病药的使用可以产生抗高血糖效果，该效果大于这些药物中每一种单独的效果并且大于由这些药物产生的组合相加抗高血糖效果。

其它的抗糖尿病药可以是口服抗高血糖药，优选诸如二甲双胍或苯乙双胍的双胍或其盐，优选二甲双胍HCl。

当其它抗糖尿病药是双胍时，使用的本发明化合物对双胍的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.1∶1-约5∶1。

优选的是，其它抗糖尿病药可以是磺酰脲，例如优降糖(也称为格列本脲)、格列美脲(在美国专利4,379,785中公开)、格列吡嗪、格列齐特或氯磺丙脲、作用于γ-细胞的ATP-依赖通道的其它已知的磺酰脲或其它抗高血糖药，优选优降糖和格列吡嗪，其可以以相同或以单独口服剂量形式给药。

使用的本发明化合物对磺酰脲的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.05∶1-约5∶1。

口服抗糖尿病药还可以是葡糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖(在美国专利4904769中公开)或米格列醇(在美国专利4639436中公开)，其可以以相同或以单独口服剂量形式给药。

使用的本发明化合物对葡糖苷酶抑制剂的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.2∶1-约50∶1。

本发明化合物还可以结合PPARγ激动剂例如噻唑烷二酮口服抗糖尿病药或其它胰岛素增敏剂(在NIDDM患者中具有胰岛素敏化效应)例如曲格列酮(Warner-Lambert′s Rezulin，美国专利4,572,912中公开)、罗格列酮(en)，吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi MCC-555(美国专利5,594,016中公开)、Glaxo-Wellcome′sGL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(CP-86325，Pfizer)、isaglitazone(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.REDDY/NN)或YM-440(Yamanouchi)一起使用，优选罗格列酮和罗格列酮。

使用的本发明化合物对噻唑烷二酮的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.1∶1-约10∶1。

总计少于约150mg口服抗糖尿病药的磺酰脲和噻唑烷二酮可以与本发明化合物一起结合在单片剂中。

本发明化合物还可以结合抗高血糖药例如胰岛素一起使用，或结合类胰高血糖素肽-1(GLP-1)例如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-36)(Habener美国专利5,614,492中公开，其公开内容通过引用并入本文)或GLP-1模拟物例如AC2993或Exendin-4(Amylin)和LY-315902或LY-307167(Lilly)和NN2211(Novo-Nordisk)一起使用，其可以通过注射、鼻内或通过对皮肤用药或含服设备来给药。

当存在时，二甲双胍、磺酰脲例如格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齐特以及葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖或米格列醇或胰岛素(可注射、肺部给药、含服或口服)可用于上述配方中，并且总量和给药剂量在PHYSICIAN′SDESK REFERENCE(PDR)中说明。

当存在时，二甲双胍或其盐可以使用的量为约500mg-2000mg/天，其可以一次施用或者每天分四次施用。

当存在时，噻唑烷二酮抗糖尿病药可以使用的量为约0.01-约2000mg/天，其可以一次施用或者每天分四次施用。

当存在时，胰岛素可用于配方中，总量和给药剂量在PHYSICIAN′S DESKREFERENCE中说明。

当存在时，GLP-1肽可以在口腔给药配方中通过鼻腔给药(例如吸入喷雾)或如美国专利5,346,701(TheraTech)、5,614,492和5,631,224所描述的肠胃外给药来实施给药，这些专利文献通过引用并入本文。

其它的抗糖尿病药还可以是PPARα/γ双重激动剂例如ARHO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及在Murakami等人的“A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for PeroxisomeProliferation--Activated Receptor Alpha (PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect onPPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker FattyRats，”Diabetes 47：1841-47(1998)中公开的以及在2000年9月18日提交的美国专利申请No.09/664,598(代理文件LA29NP)中公开的那些物质，这些文献通过引用并入本文，使用剂量如本文中所提出，其中指定为优选的那些化合物优选用于本文中。

其它的抗糖尿病药可以是SGLT2抑制剂，例如在2000年10月4日提交的美国专利申请No.09/679,027(代理文件LA49NP)中所公开的那些，其通过引用并入本文，使用剂量如本文中所提出。指定为优选的那些化合物优选用于上述应用中。

可以结合根据本发明的DPP-IV抑制剂一起使用的其它抗糖尿病药可以是aP2抑制剂，如2000年5月6日提交的09/519,079(代理文件LA27NP)，其通过引用均并入本文，使用剂量如本文中所提出。结合本发明化合物一起使用的优选抗糖尿病药是那些在上述引用专利中指定为优选的那些化合物。

可以结合根据本发明的DPP-IV抑制剂一起使用的其它抗糖尿病药可以是糖原磷酸化酶抑制剂，例如在WO 96/39384、WO 96/39385、WO 99/26659、WO 99/43663、WO 2000/47206、EP 978279、EP 1041068以及美国专利5,952,322和5,998,463中所公开的那些。

可以任选地结合根据本发明的DPP-IV抑制剂一起使用的美格替耐可以是瑞格列奈、纳格列奈(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)，优选瑞格列奈。

使用的本发明DPP-IV对美格替耐、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、aP2抑制剂或糖原磷酸化酶抑制剂的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.1∶1-约10∶1。

可以任选地结合根据本发明化合物一起使用的降血脂药或脂质调节药可以包括MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na⁺/胆汁酸协同转运抑制剂、LDL受体活性上调剂(upregulators)、ATP柠檬酸盐裂解酶抑制剂、胆甾烯基酯转移蛋白抑制剂、胆汁酸螯合剂和/或烟酸及其衍生物中的1种、2种、3种或更多种。

本文中使用的MTP抑制剂包括在美国专利5,595,872、5,739,135、5,712,279、5,760,246、5,827,875、5,885,983和5,962,440中公开的MTP抑制剂。本文中优选的MTP抑制剂是那些在上述引用专利中确定为优选的MTP抑制剂。

根据本发明最优选的MTP抑制剂是implitapide(Bayer)和那些在美国专利5,739,135、5,712,279和5,760,246中提出那些。本文中特别优选的MTP抑制剂是9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯甲酰基]氨基]-1-哌啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-酰胺。

降血脂药可以是HMG CoA还原酶抑制剂，其包括但不限于在美国专利3,983,140中公开的美伐他汀和相关化合物、美国专利4,231,938中公开的洛伐他汀和相关化合物、美国专利4,346,227中公开的普伐他汀和相关化合物、美国专利4,448,784和4,450,171中公开的辛伐他汀和相关化合物。本文中可使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂可包括但不限于在美国专利5,354,772中公开的氟伐地汀、在美国专利5,006,530和5,177,080中公开的色伐他汀、在美国专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的托伐他汀、在美国专利5,011,930中公开的atavastatin(Nissan/Sankyo nisvastatin(NK-104))以及在美国专利5,260,440中公开的Shionogi-Astra/Zeneca visastatin(ZD-4522)。

适合用于本文中的鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,712,396中公开的膦酰基-磺酸盐、Biller等人的J.Med.Chem.，1988，Vol.11，No.10，pp 1869-1871中公开的包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸盐的那些以及诸如在美国专利4,871,721和4,924,024中和在Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.和Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中公开的其它已知鲨烯合成酶抑制剂。

另外，适合用于本文中的其它鲨烯合成酶抑制剂包括由P.Ortiz de Montellano等人的J.Med.Chem.，1977，20，243-249中公开的焦磷酸盐、由Corey和Volante的J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293中公开的法呢基二磷酸盐类似物A和前鲨烯(presqualene)焦磷酸盐(PSQ-PP)类似物、由McClard，R.W.等人的J.A.C.S.，1987，10，5544中报道的氧膦基膦酸盐和由Capson，T.L.报道的环丙烷(博士学位论文，June，1987，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstracts Table of Contents，PP 16，17，40-43，Summary)。

适合用于本文中的其它降血脂药包括但不限于下列物质：诸如非诺贝特、吉非贝齐、安妥明、苯札贝特、西普洛贝特、克利贝特等的纤维酸衍生物，丙丁酚以及在美国专利3,674,836中公开的相关化合物，优选丙丁酚和吉非贝齐；胆汁酸螯合剂例如消胆胺、盐酸将胆宁和DEAE-降胆葡胺，lipostabil(Rhone-Poulenc)，Eisai E-5050(N-取代乙醇胺衍生物)，伊马昔尔(HOE-402)，里卜斯他丁(THL)，istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)，氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)，Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)，甲亚油酰胺(Sumitomo)，Sandoz 58-035，美国氨基氰CL-277,082和CL-283,546(双取代尿衍生物)，烟酸，阿西莫司，阿西弗兰、新霉素，p-氨基水杨酸，阿司匹林，如在美国专利4,759,923中公开的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物和如在美国专利4,027,009中公开的季胺聚(二烯丙基二甲基铵氯化物)和紫罗烯以及其它已知的血清胆固醇降低药。

其它降血脂药可以是ACAT抑制剂，例如在24 DRUGS OF THE FUTURE 9-15(Avasimibe 1999)，“The ACAT inhibitor，C1-1011is effective in the prevention andregression of aortic fatty streak area in hamsters”，Nicolosi et al，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；“The pharmacological profile of FCE 27677：anovel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selectivesuppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；“RP 73163：a bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”，Smith，C.，et al，Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；“ACAT inhibitors：physiologic mechanisms for hypolipidemic andanti-atherosclerotic activities in experimental animals”，Krause et al，Editor(s)：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways(1995)，173-98，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.；“ACAT inhibitors：potentialanti-atherosclerotic agents”，Sliskovic et al，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)ashypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitor withlipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substituted N-phenyl-N’[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”，Stout et al，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62，or TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)中所公开。

降血脂药可以是LD2受体活性的上调剂，例如MD-700(Taisho PharmaceuticalCo.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。

降血脂药可以是胆固醇吸收抑制剂，优选Schering-Plough′s SCH48461以及在Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中公开的那些。

降血脂药可以是回肠Na⁺/胆汁酸协同转运抑制剂，例如在Drugs of the Future，24，425-430(1999)中公开的。

脂质调节剂可以是甾烯基酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如Pfizer的CP 529,414(WO/0038722和EP 818448)以及Pharmacia的SC-744和SC-795。

可用于本发明组合物中的ATP柠檬酸裂解酶抑制剂可以包括例如那些在美国专利5,447,954中公开的那些。

优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、托伐他汀、氟伐地汀、西立伐他汀、atavastatin和ZD-4522。

上述美国专利通过引用并入本文。使用的总量和剂量在Physician′s DeskReference和/或上述专利中说明。

使用的本发明化合物对降血脂药(当存在时)的重量比为约500∶1-约1∶500，优选约100∶1-约1∶100。

施用的剂量必须根据患者的年龄、体重和病况以及给药的途径、剂量形式和生活制度以及所希望的结果来小心调整。

降血脂药的剂量和配方如在上文讨论的各种专利以及应用中所公开。

待使用的其它降血脂药(当可适用时)的剂量和配方如在最近版本的Physician′sDesk Reference中所说明。

对于口服给药，使用约0.01mg/kg-约500mg量的MTP抑制剂可以获得满意的结果，优选约0.1mg-约100mg，每天一到四次。

口服剂量形式例如片剂或胶囊将含有约1-约500mg量的MTP抑制剂，优选约2-约400mg，更优选约5-约250mg，每天一到四次。

对于口服给药，使用按照Physician′s Desk Reference中所说明剂量的HMG CoA还原酶抑制剂例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、托伐他汀、氟伐地汀或西立伐他汀可以获得满意的结果，例如约1-约2000mg的量，更优选约4-约200mg的量。

可以使用的鲨烯合成酶抑制剂的剂量为约10mg-约2000mg，更优选约25mg-约200mg。

优选的口服剂量形式例如片剂或胶囊将含有约0.1-约100mg量的HMG CoA还原酶抑制剂，优选约5约80mg，更优选约10-约40mg。

优选的口服剂量形式例如片剂或胶囊将含有约10-约500mg量的鲨烯合成酶抑制剂，优选约25-约200mg。

其它的降血脂药还可以是脂氧合酶抑制剂，包括15-脂氧合酶(15-LO)抑制剂例如在WO 97/12615中公开的苯并咪唑、如在WO 97/12613中公开的15-LO抑制剂、如在WO 96/38144中公开的异噻唑啉酮以及由Scndobry等人的“Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitorlacking significant antioxidant properties”，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206和Cornicelli等人的“15-Lipoxygenase and its Inhibition：A NovelTherapeutic Target for Vascular Disease”，Current Pharmaceutical Design，1999，5，11-20中公开的15-LO抑制剂。

本发明的化合物和降血脂药可以以相同口服剂量形式或以在同一时间施用的单独口服剂量形式而一起使用。

上述组合物可以以上述剂量形式一次施用或每天一到四次的的分剂量施用。建议起始对患者施用低剂量的组合物并且逐渐增加到高剂量组合物。

优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、托伐他汀、氟伐地汀或西立伐他汀。

可任选地与本发明DPP-IV抑制剂一起使用的其它类型的治疗剂可以是1种、2种、3种或更多种抗肥胖剂，包括β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再吸收抑制剂、甲状腺剂受体β药、减食欲药和/或脂肪酸氧化上调剂。

可任选地结合本发明化合物一起使用的β3肾上腺素能激动剂可以是AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或如在美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公开的其它已知的β3激动剂，优选AJ9677、L750355和CP331648。

可任选地结合本发明化合物一起使用的脂肪酶抑制剂可以是奥利司他或ATL-962(Alizyme)，优选奥利司他。

可任选地结合本发明化合物一起使用的血清素(和多巴胺)再吸收抑制剂可以是盐酸西布茶明、托吡酯(Johnson & Johnson)或axokine(Regeneron)，优选盐酸西布茶明和托吡酯。

可任选地结合本发明化合物一起使用的甲状腺剂受体β化合物可以是如在WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 099/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中所公开甲状腺剂受体配体，优选KaroBio应用的化合物。

可任选地结合本发明化合物一起使用的减食欲药可以是右旋苯丙胺、苯丁胺，苯丙醇胺或吗吲哚，优选右旋苯丙胺。

可任选地结合本发明化合物一起使用的脂肪酸氧化上调剂可以是famoxin(Genset)。

上述各种抗肥胖药可以与本发明化合物相同的剂量形式使用或者以不同剂量形式使用、以本领域中或PDR中公知的剂量和规则使用。

可任选地结合本发明DPP-IV抑制剂一起使用的不育药(infertility agent)可以是克罗米酚(Clomid，Aventis)、甲磺酸溴隐亭(Parlodel

，Novartis)、LHRH类似物、Lupron(TAP Pharm.)，、达那唑(danazol)、Danocrine(Sanofi)、孕激素或糖皮质激素类中的1种、2种或更多种，其可以以PDR中规定的量使用。

可任选地结合本发明DPP-IV抑制剂一起使用的多囊卵巢综合征药可以是促性腺激素释放激素(GnRH)、醋酸亮丙瑞林(Lupron

)、Clomid

、Parlodel

、口服避孕药或胰岛素增敏剂例如PPAR激动剂、或用于该用途的其它常规药剂中的1种、2种或更多种，其以以PDR中规定的量使用。

可任选地结合本发明DPP-IV抑制剂一起使用的治疗生长障碍和/或虚弱的药剂可以是生长激素或上涨激素促分泌素，例如MK-677(Merck)、CP-424,391(Pfizer)和在2000年2月18日提交的美国Ser.No.09/506,749(代理摘要LA26)中公开的化合物以及选择性雄激素受体调节剂(SARMs)中的1种、2种或更多种，该文献通过引用并入本文，当可应用时，这些药剂可以以PDR中规定的量使用。

可任选地结合本发明DPP-IV抑制剂一起使用的治疗关节炎的药剂可以是阿司匹林、消炎痛、异丁苯丙酸、双氯芬酸纳、萘普生、萘普酮(Relafen

，SmithKlineBeecham)、托麦汀钠(Tolectin

，Ortho-McNeil)、吡罗昔康(Feldene

，Pfizer)、酮咯酸(Toradol，Roche)、塞来昔布(Celebrex

，Searle)，罗非克西(Vioxx，Merck)等中的1种、2种或更多种，其可以以PDR中规定的量使用。

移植中用于防止同种移植排斥的常规药剂例如环孢菌素、环孢素(Novartis)，硫唑嘌呤、Immuran(Faro)或甲氨喋呤可以任选地结合本发明DPP-IV抑制剂一起使用，其可以以PDR中规定的量使用。

用于治疗自体免疫疾病例如多发性硬化以及免疫调节疾病例如狼疮牛皮癣的常规药剂例如硫唑嘌呤、Immuran、环磷酰胺、NSAIDS例如异丁苯丙酸、cox 2抑制剂例如罗非克西和塞来昔布、糖皮质激素类和羟化氯喹可以任选地结合本发明DPP-IV抑制剂一起使用，其可以以PDR中规定的量使用。

可以任选地结合本发明DPP-IV抑制剂一起使用的AIDS药剂可以是非核苷逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和/或AIDS adjunct抗感染剂并且可以是屈大麻酚(Marinol

，Roxane Labs)、地达诺新(Videx

，Bristol-MyersSquibb)、甲地孕酮(Megace，Bristol-Myers Squibb)、司他夫定(Zerit，Bristol-MyersSquibb)、地拉韦定甲磺酸盐(Rescriptor

，Pharmacia)、拉米夫定/齐多夫定(Combivir.TM.，Glaxo)、拉米夫定(Epivir.TM.，Glaxo)、扎西胞苷(Hivid

，Roche)、齐多夫定(Retrovir

，Glaxo)、硫酸茚地那韦(Crixivan，Merck)、沙喹那韦(Fortovase.TM.，Roche)、甲磺酸沙喹那韦(Invirase，Roche)、利托那韦(Norvir，Abbott)、奈非那韦(Viracept

，Agouron)中的1种、2种或更多种。

上述抗AIDS药剂可以以PDR中规定的量使用。

可以任选地结合本发明DPP-IV抑制剂一起使用的治疗炎症性肠病或综合征的药剂可以是柳氮磺吡啶、水杨酸盐、美沙拉秦(Asacol，P&G)或Zelmac、(Bristol-Myers Squibb)中的1种、2种或更多种，可以以PDR中规定或本领域中以其它方式已知的的量使用。

可以任选地结合本发明DPP-IV抑制剂一起使用的治疗骨质疏松症的药剂可以是阿仓膦酸钠(Fosamax，Merck)、替鲁膦酸钠(Skelid

，Sanofi)、依替膦酸二钠(Didronel，P&G)、雷洛昔芬HCI(Evista，Lilly)中的1种、2种或更多种，其可以以PDR中规定的量使用。

在实施本发明方法中，可以结合药物载体或稀释剂一起使用含有本发明化合物的药物组合物，该组合物含有或不含有另外的抗糖尿病药和/或其它类型的治疗药剂。可以利用适合于所需给药方式的常规固体或液体载体或稀释剂某种类型的药物添加剂来配制药物组合物。该化合物可以给哺乳动物物种施用，包括人类、猴、狗等，例如通过口服途径以片剂、胶囊、颗粒或粉末的形式施用，或者它们可以通过肠胃外途径以可注射制剂的形式给药。对成年人的剂量优选为10-1000mg/天，其可以一次施用或者以每天1-4次的单独剂量形式施用。

用于口服给药的特性胶囊含有本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。该混合物通过60目筛并封装到No.1明胶胶囊中。通过将250mg本发明化合物无菌装入小瓶中、无菌冷冻干燥并密封从而生产典型的可注射制剂。使用时，小瓶的内含物与2ml生理盐水混合以产生可注射制剂。

本发明化合物的DPP-IV抑制剂活性可利用测量DPP-IV的抑制增强的体外分析系统来测定。本发明化合物的DPP-IV抑制剂抑制常数(Ki值)可以通过下面所描述的方法测定。

药物组合物

含有本发明化合物的本发明药物组合物可以通过传统的技术来制备，例如在Remington：The Science and Practise of Pharmacy，19th Ed.，1995中所描述。该组合物可以表现为常规的形式，例如胶囊、片剂、气溶胶、溶液、悬浮液或局部敷用物(topical applications)。

典型的组合物包括抑制DPP-IV酶活性的本发明化合物或其药学上可接受的碱加成盐或药物前体或水合物，该组合物结合可以是载体或稀释剂或被载体稀释的药学上可接受的赋形剂，或者该组合物包封在可以是胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体中。在制备组合物中，可以使用制备药物组合物的传统技术。例如，活性化合物通常与载体混合，或者用载体稀释，或者包封在可以是胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体中。当载体用作稀释剂时，它可以是作为活性化合物载体、赋形剂或介质的固态、半固态或液态物质。活性化合物可以被吸附在颗粒固体容器上例如小袋中。适当载体的一些实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸酶、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸或纤维素低碳数烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油一酸酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚氧乙烯砒咯烷酮。同样，载体或稀释剂可以包括本领域中已知的任意持续释放材料，例如单独或者与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。配方还可以包括湿润剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。可以利用本领域中公知的方法来配制本发明的配方，以在为患者给药后提供活性成分的快速、持久或延迟释放。

药物组合物可以灭菌和根据需要与辅助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲和/或着色物质等混合，这些物质不会有害地与活性化合物反应。

给药的途径可以是有效将抑制DPP-IV酶活性的本发明活性化合物输送至适当或所需的作用部位的任意途径，例如口服、鼻给药、肺部给药、含服、真皮下给药、经皮吸收或非肠道给药例如直肠、depot、皮下、静脉内、尿道内、肌肉、鼻内、眼液或软膏，优选口服途径。

如果固体载体被用于口服给药，则制剂可以制备为片剂，以粉末或小球的形式置于硬明胶胶囊中或者它可以是药片或锭剂的形式。如果使用液体载体，则制剂可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌注射液例如含水或不含水的液体悬浮或溶液的形式。

对于经鼻给药，制剂可以含有抑制DPP-IV酶活性的本发明化合物，溶于或悬浮于液体载体特别是水性载体中，从而用于鼻操作。载体可含有添加剂，例如增溶剂如丙二醇、表面活性剂、吸收增强剂如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精、或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。

对肠胃外给药，特别适合的是可注射溶液或悬浮液，优选含有溶于聚羟基化蓖麻油的活性化合物的水溶液。

片剂、糖衣丸或具有滑石的胶囊和/或糖类载体或粘合剂等特别适合口服给药。片剂、糖衣丸或胶囊的可优选载体包括乳糖、谷物淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以使用甜载体的情况下可以使用糖浆或酏剂。

通过传统压片技术可以制备的典型片剂可含有：

^*用作膜包衣增塑剂的酰化甘油一酸酯。

本发明化合物给需要这种治疗的哺乳动物特别是人类施用，以防止、消除、减轻或改善上述各种疾病，例如II型糖尿病、IGT、IFG、肥胖症、食欲调节或作为血液葡萄糖降低药，特别是II型糖尿病。这类哺乳动物包括家养动物例如家养宠物以及非家养动物例如野生动物。

本发明的化合物在宽范围剂量范围内有效。例如，在治疗成年人时，每天可使用的剂量为约0.05-约1000mg，优选约1-约500mg。典型的剂量为约10mg-约500mg/天。在为患者选择治疗方案时，开始通常需要高剂量并且当病况得到控制时减少剂量。精确的剂量将取决于给药的方式、所需的治疗、给药形式、治疗的目标物和治疗目标物的体重以及主管医生或兽医的偏好和经验。

通常，本发明化合物被调剂为单元剂量形式，每单元剂量包含约0.05-约1000mg的活性成分以及药学上可接受的载体。

适合于口服、鼻、肺或经皮给药的剂量形式包含约0.05-约1000mg、优选约0.5-约250mg的本发明化合物，该化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。

本发明还包含本发明化合物的药物前体，施用时，该药物前体在变成活性药理物之前通过代谢过程经历化学转变。通常，这种药物前体是本发明化合物的功能性衍生物，其可以容易地在体内转变为本发明化合物。例如在“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了选择和制备适当药物前体衍生物的常规方法。

本发明还包含本发明化合物的活性代谢物。

因此，本发明另一方面单独提供本发明化合物的药物组合物或者提供结合其它类型抗糖尿病药和/或其它类型治疗药剂的本发明化合物的药物组合物。

在一个实施例中，本发明施方案由下文来具体表现：

药物组合物，包含作为活性成分的抑制DPP-IV酶活性的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物前体或水合物以及药学上可接受的载体或稀释剂；

药物组合物，包含游离形式或药学上可接受的酸加成盐形式的本文所描述的本发明化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂；

药物组合物，包含式VA、VB化合物或其混合物以及药学上可接受的载体或稀释剂；

药物组合物，包含

a.如本文所描述的式VB化合物的基本纯制剂；和

b.药学上可接受的载体或稀释剂；

制备药物组合物的方法，包括将式VB化合物的基本纯制剂与药学上可接受的载体或稀释剂混合；

制备本文所描述化合物的药物组合物的方法，其中药学上可接受的载体或稀释剂适合于口服给药；

制备适合于口服给药的本文所描述化合物的药物组合物的方法，还包括将组合物制备为片剂或胶囊的步骤；

制备本文所描述化合物的药物组合物的方法，其中药学上可接受的载体或稀释剂适合于肠胃外给药；

制备适合于肠胃外给药的本文所描述化合物的药物组合物的方法，还包括将组合物冻干以形成冻干制剂的步骤；

用于治疗、预防或控制动脉粥样硬化的药物组合物，包含：(1)本发明化合物，(2)HMG-CoA还原酶抑制剂，和(3)药学上可接受的载体；

药物组合物，包含：

a)本发明化合物；

b)一种或多种选自下列物质的化合物：

i)其它二肽基肽酶-IV抑制剂；

ii)选自下列物质的胰岛素增敏剂：(i)PPAR激动剂；(ii)双胍，和(iii)蛋白磷酸酶-1B抑制剂；

iii)胰岛素或胰岛素模拟物；

iv)磺酰脲或其它胰岛素促分泌素；

v)α-葡糖苷酶抑制剂；

vi)胰高血糖素受体激动剂；

vii)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；

viii)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；

ix)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；

x)GLP-2、GLP-2模拟物和GLP-2受体激动剂；

xi)选自下列物质的胆固醇降低药剂(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂和(viii)抗氧化剂；

xii)PPARδ激动剂；

xiii)抗肥胖化合物；

xiv)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；

xv)消炎剂；

xvi)G-CSF、G-CSF模拟物和G-CSF受体激动剂；和

xvii)EPO、EPO模拟物和EPO受体激动剂；和

c)药学上可接受的载体。

药物组合物，包含本发明化合物、用于治疗糖尿病和相关疾病的不同于DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药以及抗肥胖症药和脂质调节药中的一种或两种。

药物组合物，包含本发明化合物和抗糖尿病药；

药物组合物，包含本发明化合物和抗糖尿病药，其中抗糖尿病药是双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、PPARα/γ双重激动剂、aP2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、AGE抑制剂、胰岛素增敏剂、类胰高血糖素肽-1(GLP-1)或其模拟物、胰岛素和/或美格替耐中的1种、2种、3种或更多种。

药物组合物，包含本发明化合物和抗糖尿病药，其中抗糖尿病药是二甲双胍、格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、胰岛素、GL-262570、isaglitazone、JTT-501、NN-2344、L-895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、纳格列奈、KAD1229、APRGW-409544、KRP297、AC2993、Exendin-4、LY307161和/或LY315902中的1种、2种、3种或更多种；

药物组合物，包含本发明化合物和抗糖尿病药，其中存在的化合物对抗糖尿病药的重量比为约0.01-约100∶1；

药物组合物，包含本发明化合物和抗糖尿病药，其中抗肥胖药是β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再吸收抑制剂、甲状腺剂受体β药、减食欲药和/或脂肪酸氧化上调剂；

药物组合物，包含本发明化合物和抗肥胖药，其中抗肥胖药是奥利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布茶明、托吡酯、axokine、右旋安非他明、苯丁胺、苯丙醇胺、famoxin和/或吗吲哚；

药物组合物，包含本发明化合物和脂质调节剂，其中脂质调节剂是MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、LDL受体活性上调剂、脂氧合酶抑制剂、ACAT抑制剂、胆甾烯基酯转移蛋白抑制剂或ATP柠檬酸盐裂解酶抑制剂；

药物组合物，包含本发明化合物和脂质调节剂，其中脂质调节剂是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、托伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、nisvastatin、visastatin、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝胺、implitapide、CP-529，414、avasimible、TS-962、MD-700和/或LY295427；

药物组合物，包含本发明化合物和脂质调节剂，其中存在的化合物对脂质调节剂的重量比为约0.01-约100∶1；

药物组合物，包含本发明化合物和治疗不育症药剂、治疗多囊卵巢综合征药剂、治疗生长障碍和/或虚弱药剂、抗关节炎药剂、预防移植中同种移植排斥药剂、治疗自体免疫疾病药剂、抗AIDS药剂、治疗炎症性肠疾病/综合征药剂、治疗神经衰弱药剂、抗骨质疏松药剂和/或抗肥胖药剂。

测量活性的方法

利用下列方法测量抑制DPP-IV酶活性的本发明化合物的活性。测试本发明化合物抑制纯化DPP-IV酶活性的能力。简言之，通过DPP-IV切割合成底物Gly-Pro-p-硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力来体外测量DPP-IV活性。DPP-IV切割Gly-Pro-pNA释放产物p-硝基苯胺(pNA)，其出现的速率直接与酶的活性成比例。特异性酶抑制剂对酶活性的抑制使得pNA的产生变慢。抑制剂和酶之间的较强相互作用导致pNA产生的速率更慢。因此，pNA累积速率的抑制程度是酶抑制强度的直接度量。利用分光光度法测量pNA累积。使固定量的酶与几种不同浓度的抑制剂和底物在一起温育从而测定每一种化合物的抑制常数Ki。

因此，通过荧光测定法利用由DPP-IV切割从而释放荧光AMC离去基团的底物Gly-Pro-AMC来测定DPP-IV酶活性。用Victor-II荧光检测仪在380nm的激发波长和460nm的发射波长来测量游离AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)。分别制备DPP-IV的储备液(1ng/μl，pH8.0)和25mM Tris缓冲液(pH8.0)中的Gly-Pro-AMC底物(400μM)。测试化合物溶于DMSO或溶于50mM甘氨酸缓冲液(pH3.0)中。通过在26℃下将DPP-IV储备液(10μl)稀释到25mM的Tris缓冲液(77.5μl)中、接着加入测试化合物(2.5μl)从而实施检测。10分钟后加入底物(10μl)并且在测量游离AMC之前使反应进行20分钟。利用至少六种不同抑制剂浓度测定的IC₅₀值，重复三次。利用非线性回归分析来计算IC₅₀值(GraphPad，Prism，San Diego，CA)。

为了测定施用测试化合物的小鼠血浆中DPP-IV活性，将血浆(10μl)稀释到25mM的Tris缓冲液(80μl，pH8.0)中、接着加入Gly-Pro-AMC储备液(10μl)，20分钟后在26℃下测量游离AMC。如上所述进行分析。

Zucker Diabetic Fatty(ZDF)鼠模型可用于研究本发明化合物对治疗和预防糖尿病的效果，因为这种亚品系的鼠初始是前期糖尿病，而在6个星期的时间内它们发展为严重的2型糖尿病，其特征在于HbA1c水平的增加。相同的品系可用于预测其它抗糖尿病药类型的临床效果。例如，模型预测噻唑啉酮胰岛素增敏剂化合物的效力和有限临床效果。

猪DPP-IV的纯化和在稳态条件下酶的分析分别在(1)Rahfeld，J.Schutkowski，M.，Faust，J.，Neubert.，Barth，A.，and Heins，J.(1991)Biol.Chem.Hoppe-Seyler，372，313-318和(2)Nagatsu，T.，Hino，M.，Fuyamada，H.，Hayakawa，T.，Sakakibara，S.，Nakagawa，Y.，and Takemoto，T.(1976)Anal.Biochem.，74，466-476中有描述。

定义

术语“DPP-IV”表示二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5；DPP-IV)，也称为“CD-26”。DPP-IV从在次端含有脯氨酸或丙氨酸残基的多肽链的N-端切割二肽。

术语“糖尿病和相关疾病”是指II型糖尿病、I型糖尿病、葡萄糖耐受受损、肥胖症、高血糖症、X综合征，代谢异常综合征、糖尿病并发症、糖尿病脂质异常、高胰岛素血症等。

病况、病和疾病均称为“糖尿病并发症”，包括视网膜病、神经病和肾病以及其它已知的糖尿病并发症。

术语“其它类型的治疗药剂”用于本文时是指一种或多种抗糖尿病药剂(不同于本发明DPP-IV抑制剂)、一种或多种抗肥胖症药剂、和/或一种或多种脂质调节剂(包括抗动脉粥样硬化药剂)、和/或一种或多种不育症药剂、一种或多种治疗多囊卵巢综合征药剂、一种或多种治疗生长障碍、一种或多种治疗虚弱药剂、一种或多种治疗关节炎药剂、一种或多种预防移植中同种移植排斥药剂、一种或多种治疗自体免疫疾病药剂、一种或多种抗AIDS药剂、一种或多种抗骨质疏松药剂、一种或多种治疗免疫调节病药剂、一种或多种治疗炎症性肠疾病/综合征药剂和/或治疗神经衰弱药剂。

术语“脂质调节”药剂用于本文时是指降低LDL和/或增加HDL和/或降低甘油三酸酯和/或降低总胆固醇和/或治疗脂质障碍的其它已知机理的药剂。

术语“治疗”定义为管理和护理患者以抗击疾病、病况或障碍，并且包括给患者施用本发明化合物以防止症状或并发症的发作或减轻症状或并发症或消除疾病、病况或障碍。

术语“β细胞变性”是指β细胞功能丧失、β细胞功能紊乱和β细胞死亡，例如β细胞的坏死或凋亡。

就“基本纯”的本发明化合物例如但不限于式VA和VB的那些化合物而言，这意味着一种异构体或其它物质，包括全部对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物和其药学上可接受的盐，代表至少90wt％的组合物。在一些实施方案中，一种异构体代表至少98wt％的组合物。

术语“硼酸保护基”用于本文时是指用于进行涉及化合物其它功能位置的反应同时阻滞或保护硼酸功能的基团部分。通常，硼酸OH基团作为硼酸酯被保护，所述硼酸酯由醇衍生，例如(+)-蒎烷二醇、频哪醇、1，2-二环己基-乙二醇、1，2-乙二醇、2，2-二乙醇胺、1，3-丙二醇、2，3-丁二醇、二异丙基酒石酸酯、1，4-丁二醇、二异丙基乙二醇、(S，S，)-5，6-癸二醇、1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇、(2R，3R)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇、甲醇、乙醇、异丙醇、儿茶酚或1-丁醇等。本领域技术人员将理解，仅具有单羟基的醇例如甲醇形成具有结构-B(OR)₂的二酯，其中R是来自醇的有机部分(例如-B(OMe)₂)。相比而言，二醇例如频哪醇形成具有-B(OR)₂的环硼酸二酯，其中有机部分(例如-C(Me)₂-C(Me)₂-)连接两个氧。

术语“N保护基”或“N保护”用于本文时是指在合成过程期间用来保护氨基酸或肽的N-端或保护氨基以免发生所不希望的反应的那些基团。常用的N-端保护基在T.W.Greene，P.G.Wuts的″Protective Groups In Organic Synthesis，3^rd Ed.″(John Wiley & Sons，New York(1999))中公开，该文献通过引用并入本文。N保护基包含酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二酰、邻硝基苯氧基乙酰、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形成基团例如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(p-联苯)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、benzhydryloxycarbonyl、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2，-三氯乙氧基羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、环戊氧羰基、金刚烷氧羰基、环己氧羰基、苯硫基羰基等；烷基例如苯甲基、三苯甲基、苄氧基甲基等以及甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、苯甲基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。

术语“烷基”或“(C_1-12)烷基”单独或组合指具有1-12(本文中使用的1-12是指1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12中的每一个)个碳原子的线型或支化链并且可以包括环状部分，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、新戊基、2，2-二甲基丙基等。

术语“(C_1-10)烷基”、“(C_1-8)烷基”和“(C_1-6)烷基”单独或组合指分别具有1-10、1-8或1-6个碳原子的线型或支化链并且可以包括环状部分，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、新戊基、2，2-二甲基丙基等。

术语“(C_1-4)烷基”单独或组合指具有1-4个碳原子的线型或支化链并且可以包括环状部分，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。

术语“(C_2-12)烯基”和“(C_2-10)烯基”单独或组合指分别具有2-12或2-10个碳原子以及至少一个双键的线型或支化、不饱和烃链，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、正丁烯基、正戊烯基、正己烯基等。

术语“(C_2-12)炔基”和“(C_2-10)炔基”单独或组合指分别具有2-12或2-10个碳原子以及至少一个三键的不饱和烃链，例如包括但不限于-C≡CH、-C≡C-CH₃、-CH₂C≡CH、-CH₂-CH₂-C≡CH、-CH(CH₃)C≡CH等。

术语“(C_3-12)环烷基”和“(C_3-10)环烷基”是指分别具有3-12或3-10个碳原子的一种或多种饱和环烃，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等。

术语“(C_5-10)环烯基”是指具有5-10个碳原子并具有至少一个双键的一种或多种环烃，例如但不限于环戊烯基、环己烯基等。

术语“环亚烷基”是指在两个不同碳原子处具有连接的单键的“环烷基”。

术语“(C_1-6)烷基氨基羰基”和“二-(C_1-6)烷基氨基羰基”是指具有1-6个碳原子并且连接NC(＝O)的直链或支链。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。

术语“(C_1-6)烷基羰基”是指具有1-6个碳原子并且连接C(＝O)的线型或支化链和环烃基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。

术语(C_3-8)环烷基羰基是指具有3-8个碳原子并且连接C(＝O)的环烃基。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

术语“(C_1-10)烷氧基”、“(C_1-8)烷氧基”和“(C_1-6)烷氧基”单独或组合指连接至烷基的“O”，分别具有1-10、1-8或1-6个碳原子的线型或支化链并且可以包括环状部分。线型烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支化烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。

术语“芳氧基”是指连接O的芳基。

术语“烷酰基”单独或作为其它基团的一部分是指连接羰基的烷基。

术语“亚烷基”是指在两个不同碳原子处具有连接的单键的烷基。

术语“亚烯基”是指在两个不同碳原子处具有连接的单键的烯基。

术语“亚炔基”是指在两个不同碳原子处具有连接的单键的炔基。

术语“芳基”是指在环状部分具有6-14个碳原子的单环、双环或三环碳环芳香环体系。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、甘菊环基等。芳基还可以包括包含1，2，3，4-四氢-萘基、茚满基等的碳环体系的部分氢化衍生物。

术语“杂芳基”用于本文时包括含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环不饱和环体系。杂芳基的实例包括但不限于呋喃、噻吩基、吡咯基等。杂芳基还可包括下文所列举的杂环体系的部分氢化衍生物。

“芳基”和“杂芳基”的实例包括但不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、苯硫基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、

二唑基、异

唑基、喹唑啉基、芴基、夹氧杂蒽基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基)、

唑基(2-唑基、4-

唑基、5-

唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-密啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]苯硫基(2-苯并[b]苯硫基、3-苯并[b]苯硫基、4-苯并[b]苯硫基、5-苯并[b]苯硫基、6-苯并[b]苯硫基、7-苯并[b]苯硫基)、2，3-二氢-苯并[b]苯硫基(2-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基))、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)，苯并唑基(1-苯并

唑基、2-苯并

唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯[b，f]氮杂(5H-二苯[b，f]氮杂-1-基、5H-二苯[b，f]氮杂-2-基、5H-二苯[b，f]氮杂-3-基、5H-二苯[b，f]氮杂-4-基、5H-二苯[b，f]氮杂-5-基)、10，11-二氢-5H-二苯[b，f]氮杂(10，11-二氢-5H-二苯[b，f]氮杂-1-基、10，11-二氢-5H-二苯[b，f]氮杂-2-基、10，11-二氢-5H-二苯[b，f]氮杂-3-基、10，11-二氢-5H-二苯[b，f]氮杂-4-基、10，11-二氢-5H-二苯[b，f]氮杂-5-基)等。

术语“芳基烯基”和“芳基炔基”单独或作为其它基团的一部分是指具有芳基取代基的上述烯基和炔基。

术语“卤素”和“卤”是指氯、氟、溴或碘。

术语“烷基氨基”、“芳基氨基”或“芳基烷基氨基”单独或作为其它基团的一部分包括连接氮原子的任意上述烷基、芳基或芳烷基。

术语“取代氨基”用于本文时单独或作为其它基团的一部分是指用一个或两个取代基取代的氨基，取代基可以相同或不同，例如烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧烷基或硫代烷基。这些取代基还可以用上述任意基团取代。另外，氨基取代基可以与它们所连接的氮原子结合以形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂基、4-吗啉基、4-硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-哌嗪基、4-烷基-l-哌嗪基、4-芳烷基-l-哌嗪基、4-二芳烷基-1-哌嗪基，1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂基任选地用烷基、烷氧基、烷硫基、卤基、三氟甲基或羟基取代。

术语“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”单独或作为其它基团的一部分包括连接硫原子的任意上述烷基、芳烷基或芳基。

术语“酰基”本身或作为其它基团的一部分是指连接到羰基的有机基团；酰基的实例包括结合至羰基的任意基团，如烷酰基、烯酰基、芳酰基、芳烷酰基、杂芳酰基、环烷酰基、环杂烷酰基等。

术语“环杂烷基”单独或者作为其它基团的一部分是指包括1-2个杂原子例如氮、氧和/或硫的3-、4-、5-、6-或7-元饱和或部分不饱和环，通过碳原子或杂原子连接，如果可能任选通过键(CH₂)_g连接(其中g是1、2或3)。上述基团可包括1-4个取代基例如烷基、卤素、氧等。另外，任意的环杂烷基环可以与环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基环稠合。

术语“环杂烷基烷基”单独或作为其它基团的一部分是指通过碳原子或杂原子连接(CH₂)_r链的上文定义的环杂烷基。

术语“杂芳基烷基”或“杂芳基烯基”单独或作为其它基团的一部分是指通过碳原子或杂原子连接上文所定义的(CH₂)_r链、亚烷基或亚烯基的上文定义的杂芳基。

表述“自然存在的α-氨基酸侧链”是指在下列自然存在的α-氨基酸中结合至α-氨基碳的部分(侧链)：甘氨酸、丙氨酸、2-氨基丁酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、叔亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷酰胺、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、色氨酸、酪氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸、蛋氨酸和精氨酸。这些氨基酸的侧链在本领域中是公知的。例如丙氨酸的α-氨基酸的侧链是甲基；苯基丙氨酸的侧链是苯甲基；叔亮氨酸的侧链是叔丁基。

术语“多卤代烷基”是指包括2-9个、优选2-5个卤素取代基例如F或Cl的上文所定义的“烷基”，优选F取代基，例如CF₃CH₂、CF₃或CF₃CF₂CH₂。

术语“多卤代烷氧基”是指包括2-9个、优选2-5个卤素取代基例如F或Cl的上文所定义的“烷氧基”或“烷基氧”基，优选F取代基，例如CF₃CH₂O、CF₃O或CF₃CF₂CH₂O。

术语“多环的”和“多环”是指两个或多个环(例如环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和/或环杂烷基)，其中两个相邻环共用两个或多个碳原子，例如环是“稠合”环。通过非邻接原子连接的稠合环也被称为“桥接”环。多环的每一个环可以用上文所述的取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、三氟甲基、氰基等。

实施例

结合下文非限制性实施例进一步详细描述本发明。

实施例1

(2R)-boroPro-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯，氢氯化物(2)的合成

在氮气气氛下将N-Boc-吡咯烷(20g，117mmol，1 eq)和干THF(60mL)装入装有磁搅拌棒的火焰烘干的圆底烧瓶中。将该清亮无色溶液冷却到-78℃并用30分钟的时间缓慢加入s-BuLi溶液(环己烷中100ml的1.4M溶液，140mmol)。在-78℃下搅拌亮橙色溶液3小时，接着用B(OMe)₃(39ml，350mmol)处理，之后移除冷却浴并将澄清无色溶液缓慢温暖到0℃。当达到0℃时，用少量水(～2mL)淬灭反应，温暖至室温然后萃取到2N NaOH中(250ml)，用另外的EtOAc(150mL)反洗。通过加入2N HCl将水相酸化为pH3然后用EtOAc萃取(3×120mL)。有机萃取物被结合并在Na₂SO₄上干燥和浓缩以产生粘性白色固体的游离硼酸(22.08g，103mmol)，产率88％。没有进行一步纯化，将该硼酸溶于叔丁基甲基醚(150mL)中，在室温下加入(+)-蒎烷二醇(17.5g，103mmol)并持续搅拌。18个小时之后，去除醚并用柱色谱法(硅胶，1∶3己烷/EtOAc)纯化(+)-蒎烷二醇硼酸酯以产生清亮粘稠的油状物(26.84g，76.8mmol，76％产率，Rf＝0.6，采用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱剂，经I₂和/或PMA染色后可视)。通过将油状物溶于干醚中、在冰浴中冷却到0℃来完成Boc保护基的去除，使HCl(g)起泡进入该溶液中并持续10分钟。2小时后，烧瓶中出现白色沉淀并真空去除醚和过量的HCl以产生白色固体的外消旋HCl盐。所需异构体的结晶和分离实施过程如下：将该HCL盐溶于微量的二氯甲烷(250mL)中同时缓慢加热以有助于产生均匀溶液，接着持续搅拌8小时以产生蓬松的白色沉淀，通过真空过滤收集该沉淀，干燥后溶于微量2-丙醇(～200mL)，同时温和加热直到均匀。将该醇溶液搅拌一整夜，通过真空过滤收集所产生的白色沉淀，从而产生白色固态的异构体纯1。(7.0g，27mmol，23％产率)。¹H NMR(400MHz，D₂O)δ4.28(d，J＝8.0Hz，1H)，3.06(m，3H)，2.18(m，1H)，1.96(m，2H)，1.78(m，3H)，1.62(m，2H)，1.21(s，3H)，1.05(m，5H)，0.84(d，J＝12Hz，2H)，0.71(s，2H)，0.62(s，3H)。

实施例2

系列A化合物的合成：(2R)-1-(2-环戊基氨基-乙酰基)-boroPro-OH(4)

步骤1：(2R)-1-(2-氯乙酰基)-boroPro-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯(3A)。

在N₂保护下将氯乙酰氯(12.34mL，155.2mmol)加入到溶于干CH₂Cl₂(200mL)并冷却到0℃的2(36.7g，129.3mmol)的溶液中。缓慢地将4-甲基吗啉(42.4mL，182mmol)加入到该溶液中以产生完全清亮的亮橙色溶液，该溶液被温暖到室温。30分钟后将该溶液再次冷却到0℃并加入200mL 0.2N的HCl溶液，橙色层被分离，干燥并浓缩以产生暗红色油状物，该油状物通过TLC后是一个点(2∶1己烷/EtOAc，R_f＝0.22，经I₂和/或PMA染色后可视)并用于下一步骤中而不进一步纯化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80(s，3H)，1.25(m，1H)，1.26(s，3H)，1.42(s，3H)，1.75-1.96(m，4H)，1.98-2.10(m，3H)，2.12-2.20(m，1H)，2.29-2.35(m，1H)，3.12-3.16(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.97-4.05(q，2H)，4.30-4.32(d，1H)。

步骤2：(2R)-1-(2-环戊基氨基-乙酰基)-boroPro-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷

将化合物3A溶于干THF(～150mL)中，接着加入K₂CO₃(35g)并冷却到0℃，之后加入环戊胺(21.93g，258mmol)。然后将反应混合物温暖到室温并搅拌一整夜。TLC显示所有的原料均被消耗。混合物通过C盐(celite)和硅石垫过滤、用CH₂Cl₂中5％MeOH(200mL)洗涤并浓缩，产生粘稠亮橙色固体。将红色粘稠固体溶于CH₂Cl₂(150mL)中，再加入Et₂O(～200mL)并搅拌该溶液一整夜。然后过滤所产生的乳状并用冷EtOAc(2×60mL)和己烷(2×50mL)洗涤沉淀，干燥以产生蓬松白色固体的3B(28.92g，120.5mmol)。浓缩暗红色母滤液并进行上述重结晶过程以获得3B的二次产物(6.17g，25.7mmol)，得到了73％的3B综合总产率(35.09g，93.8mmol)。R_f＝0.45(CH₂Cl₂中10％MeOH)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.18(d，1H)，3.95(d，J＝16Hz，1H)，3.6(d，J＝16Hz，1H)，3.46(m，3H)，2.74(m，1H)，2.36(m，1H)，2.16(m，2H)，2.04(m，4H)，1.90(s，1H)，1.74(m，6H)，1.61(s，1H)，1.46(m，2H)，1.34(s，3H)，1.30(s，3H)，0.88(s，3H)。

步骤3：(2R)-1-(2-环戊基氨基-乙酰基)-boroPro-OH(4)

将己烷(200mL)和苯基硼酸(13.37g，109.5mmol)加入到H₂O中3B(40.59g，108.5mmol)的溶液中(200mL，加2N HCl调整pH为2)并激烈搅拌该两相混合物。定期去除己烷层并用新己烷替换，在24小时内进行6次。水层被分离并施加到Dowex50-X2-100离子交换柱(H⁺型)，用水洗脱直到洗脱液为中性。用含水氢氧化铵(2wt％)洗脱，接着冻干适当的馏分，从而产生白色结晶固体的4(23.91g，99.6mmol)，产率为92％。4·TFA盐¹H NMR(400MHz，D₂O)δ3.88(dd，J＝8.0Hz，2H)，3.54(m，1H)，3.42(m，1H)，3.28(m，1H)，2.96(m，1H)，1.96(m，4H)，1.85(m，2H)，1.63(m，7H)；MS(ESI)m/z 223(M+H-H₂O)⁺。

实施例3

1-(2-环丙基氨基-乙酰基)-吡咯烷-(2R)-硼酸(A2)的合成：

利用适当的原料根据实施例2的程序来制备标题化合物。¹H NMR(D₂O)δ4.08(dd，J＝12Hz，2H)，3.54(m，1H)，3.38(m，1H)，3.07(m，1H)，2.26(m，1H)，2.09(m，2H)，1.94(m，1H)，1.71(m，1H)，0.88(s，4H)；MS(ESI)m/z 195.13(MH⁺-H₂O)。

实施例4

1-[2-(3-羟基-金刚烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-(2R)-硼酸(A3)的合成：

利用适当的原料根据实施例2的程序来制备标题化合物。¹H NMR(D₂O)δ3.94(d，J＝8Hz，2H)，3.54(m，1H)，3.40(m，1H)，3.09(m，1H)，2.41(s，2H)，2.09(m，3H)，1.93(m，2H)，1.87(m，7H)，1.71(m，6H)，1.56(m，2H)；MS(ESI)m/z305.21(MH⁺-H₂O)。

实施例5

1-(5R-苯基-吡咯烷-2S-羰基)-吡咯烷-(2R)-硼酸(6)的合成：

步骤1：N-Boc-5-苯基Pro-(2R)-boroPro-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯(5)：

将EDAC(174mg，0.91mmol)和HOBt(105mg，0.775)加入到干CH₂Cl₂中的N-Boc-5-苯基-Pro-OH(0.84mmol)的冰冷却(0℃)溶液中。在0℃下搅拌该反应物15分钟，然后加入2(200mg，0.7mmol)和N-甲基吗啉(0.25mL，2.1mmol)，将该反应物缓慢温暖到室温，反应持续8小时。然后加入NaHCO₃(10mL)以淬灭偶联反应，萃取到EtOAc中(2×15mL)，用盐水(15mL)洗涤，然后在NaSO₄上干燥，浓缩并经柱色谱法进一步纯化(硅胶、用己烷中EtOAc梯度洗脱，30-50％)，从而产生灰白色固体5(320mg，0.62mmol，88％)。

步骤2：1-(5R-苯基-吡咯烷-2S-羰基)-吡咯烷-(2R)-硼酸(6)的合成：

用干HCl(g)使干醚中的5(320mg，0.62mmol)的冰冷却(0℃)溶液饱和并搅拌1小时。然后在真空下浓缩该溶液以产生粘稠白色固体，该固体被吸附在H₂O(10mL，加入2N HCl调整pH为2)和己烷(10mL)以及苯基硼酸(74mg，0.62mmol)中，激烈搅拌该两相混合物。定期去除己烷层并用新己烷替换，在24小时内进行6次。水层被分离并施加到Dowex 50-X2-100离子交换柱(H⁺型)，用水洗脱直到洗脱液为中性。用含水氢氧化铵(2wt％)洗脱，接着冻干适当的馏分，从而产生无定形白色固体的游离硼酸B1(76mg，0.26mmol)。¹H NMR(D₂O)δ7.46(m，5H)，3.65(m，1H)，3.44(m，1H)，3.04(m，1H)，2.54(m，1H)，2.38(m，2H)，2.20(m，1H)，2.06(m，2H)，1.86(m，1H)，1.66(m，1H)；MS(ESI)m/z 271(MH⁺-H₂O)。

实施例6

1-(哌啶-2S-羰基)-吡咯烷-(2R)-硼酸(R2)的合成：

利用适当的原料根据实施例5的程序来制备标题化合物。¹H NMR(D₂O)δ4.07(m，1H)，3.61(m，1H)，3.34(m，2H)，2.94(m，2H)，2.16(m，1H)，2.03(m，2H)，1.87(m，3H)，1.56(m，4H)；MS(ESI)m/z 209(MH⁺-H₂O)。

实施例8

1-(2，3-二氢1-H-吲哚-2S-羰基)-吡咯烷-(2R)-硼酸(B3)的合成：

利用适当的原料根据实施例5的程序来制备标题化合物。¹H NMR(D₂O)δ4.54(m，1H)，3.73(m，1H)，3.58(m，1H)，3.34(m，1H)，2.48(m，1H)，2.37(m，1H)，2.06(m，3H)，1.83(m，3H)，1.58(m，4H)，1.32(m，4H)；MS(ESI)m/z 249(MH⁺-H₂O)。

实施例9

1-(4S苯基-吡咯烷-2S-羰基)-吡咯烷-(2S)-硼酸(B4)的合成：

利用适当的原料根据实施例5的程序来制备标题化合物。¹H NMR(D₂O)δ7.34(d，J＝13Hz，2H)，7.27(m，3H)，4.79(m，1H)，3.83(m，1H)，3.59(m，1H)，3.34(m，2H)，3.06(m，1H)，2.53(m，2H)，2.08(m，2H)1.77(m，1H)，1.64(m，1H)；MS(ESI)m/z 271(MH⁺-H₂O)。

实施例10

(2R)-1-{2-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸(8)的合成：

步骤1：(2R)-1-{2-[(3S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸 (1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯(7)的合成：

利用(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代环戊胺来实施上述合成3B的实验方案。获得油状的化合物7。

(2R)-1-{2-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸(8)

将蒎烷二醇硼酸酯3B的上述实验方案(实施例2，步骤3)应用于7。获得白色固体化合物8。8·TFA盐¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ4.12(m，3H)，3.76(m，1H)，3.54(m，3H)，3.41(m，2H)，3.26(m，1H)，2.55(m，1H)，2.28(m，1H)，2.05(m，3H)，1.74(m，1H).MS m/z(rel强度)241(M)(27)，224(100)，209(73)，155(47)。

实施例11

(2R)-1-{2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸(10)的合成：

步骤1：(2R)-1-{2-[(3R)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸 (1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯(9)的合成：

利用(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代环戊胺来实施上述合成3B的实验方案。获得油状的化合物9。MS m/z(rel强度)476(M+1)⁺(100)，376(74)，239(38)，224(67)，155(55)。

步骤2：(2R)-1-{2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-硼酸(10)

将用于蒎烷二醇硼酸酯3B去保护的上述实验方案(实施例2，步骤3)应用于9。获得白色固体化合物10。10·TFA盐¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ4.13(m，1H)，4.08(bs，2H)，3.76(dd，J＝13.0，8.0Hz，1H)，3.55(m，3H)，3.41(m，2H)，3.27(m，1H)，2.53(m，1H)，2.26(m，1H)，2.10(m，2H)，1.99(m，1H)，1.75(m，1H).MS m/z(rel强度)224(M-17)(100)，206(25)，180(29)，155(70)。

实施例12

系列B化合物的合成：(2R)-1-[(2S)-氮杂环丁烷-2-羰基]-boroPro-OH (12)

步骤1：(2R)-1-[(2S)-1-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷-2-羰基]-boroPro-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯(11)。

将HOBt(105mg，0.8)和EDC(174mg，0.9mmol)加入到CH₂Cl₂(5mL)中的(2S)-氮杂环丁烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(169mg，0.8mmol)的溶液中。然后将该反应溶液在冰浴中持续10分钟冷却到0℃，然后加入2(200mg，0.7mmol)和NMM(0.25mL，2.1mmol)，将该反应溶液缓慢温暖到室温并搅拌一整夜。用另外的CH₂Cl₂(5mL)稀释该反应混合物，用NaHCO₃(2×10mL)、0.1M的HCl水溶液(5mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层在NaSO₄上干燥并在减压下蒸发。所产生的油状残留物经柱色谱法纯化(硅胶、1∶4的EtOAc/己烷-1∶2的EtOAc/己烷溶剂洗脱梯度)，从而产生清亮粘性油状物11。

步骤2：(2R)-1-[(2S)-氮杂环丁烷-2-羰基]-boroPro-OH(12)

将二

烷中的4N HCI中的化合物11的溶液在室温下搅拌4小时。在真空下去除溶剂，对所产生的残留物实施制备硼酸4的上述蒎烷二醇酯去保护实验方案。获得白色固体化合物12。12·TFA盐¹H NMR(500MHz，D₂O)δ5.23(m，1H)，4.11(m，1H)，3.90(m，1H)，3.42(m，1H)，3.18(m，1H)，2.99(m，1H)，2.79(m，1H)，2.55(m，1H)，1.92(m，3H)，1.63(m，1H).MS m/z(rel强度)199(M+1)⁺(7)，181(M-17)(100)，152(53)。

实施例13

系列C化合物的合成：(2R)-1-[(2S，4S)-4-氨基-吡咯烷-2-羰基]-boroPro-OH(15)

步骤1：(2R)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-苄氧基羰基氨基-吡咯烷-2-羰基]-boroPro-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯(13)

利用(2S，4S)-Fmoc-4-氨基-1-boc-吡咯烷-2-羧酸(628mg，2.2mmol)替代氮杂环丁烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯来实施上述合成11的实验方案。获得清亮无色油状的化合物13，用于下一步骤中而不进一步纯化。

步骤2：(2R)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-氨基-吡咯烷-2-羰基]-boroPro-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯(14)

将二乙胺(5mL)一次加入溶液DCM(10mL)的13的溶液中并在室温下搅拌所产生的无色溶液一整夜。将反应物蒸干并加入另外的DCM，接着再次蒸干。所产生的油状物通过柱色谱法纯化(硅胶，用DCM中2.5-5％MeOH梯度洗脱，经I₂和/或PMA染色后可视)，从而产生清亮无色油状物14，在整个步骤2中产率为48％。

步骤3：(2R)-1-[(2S，4S)-4-氨基-吡咯烷-2-羰基]-boroPro-OH(15)

将在合成化合物12中N-Boc去保护以及蒎烷二醇硼酸酯水解的上述实验方案应用于14。获得白色固体化合物15。15·TFA盐¹H NMR(500MHz，D₂O)δ4.42(dd，1H)，3.87(m，1H)，3.5(dd，1H)，3.28(m，2H)，3.07(m，1H)，2.73(m，1H)，2.64(m，1H)，1.86(m，1H)，1.72(br m，2H)，1.55(br m，2H)，1.34(m，2H).MS m/z(rel强度)228(M+1)(55)，210(M+1-H₂O)(95)。

实施例14

系列D化合物的合成：(2R)-1-[(2S)-4-甲基磺酰基-哌嗪-2-端基]-boroPro-OH(19)

步骤1：(2R)-1-[(2S)-1-叔丁氧羰基-4-苄氧基羰基-哌嗪-2-羰基]-boroPro-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯(16)

利用(2S)-N-1-Boc-N-4-Cbz-2-哌嗪羧酸(1g，2.6mmol)替代氮杂环丁烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯来实施上述合成11的实验方案。在硅胶柱色谱法纯化后获得油状的化合物16(690mg，1.5mmol)，产率为57％。MS m/z(rel强度)618(M+23)⁺(17)，596(M+1)⁺(100)，496(38)。

步骤2：(2R)-1-[(2S)-1-叔丁氧羰基-哌嗪-2-羰基]-boroPro-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯(17)

将Pd/C(40mg)加入MeOH(6mL)中化合物16(314mg，0.53mmol)的溶液中。在H₂气氛下搅拌该混合物2小时。反应完成时，通过C盐犁(plough of Celite)将其过滤。在减压下去除溶剂，油状残留物用于下一步骤中而不进一步纯化。MS m/z(rel强度)462(M+1)⁺(100)，406(12)，362(11)。

步骤3：(2R)-1-[(2S)-1-叔丁氧羰基-4-甲基磺酰基-哌嗪-2-羰基]-boroPro-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯(18)

将N-甲基吗啉(204μL，1.9mmol)和甲基磺酰基氯化物(72μL，0.93mmol)依次加入到冷却到0℃的CH₂Cl₂(5mL)中化合物17(214mg，0.46mmol)的溶液中。将反应混合物温暖到室温并搅拌3小时。然后用CH₂Cl₂(6mL)和水(6mL)稀释。分离有机相并在MgSO₄上干燥。过滤后，在减压下去除溶剂。油状残留物通过柱色谱法(硅胶)利用EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化。获得化合物18(112mg，0.21mmol)，产率为45％。MS m/z(rel强度)562(M+23)⁺(14)，540(M+1)(100)，388(75)。

步骤4：(2R)-1-[(2S)-4-甲基磺酰基-哌嗪-2-羰基]-boroPro-OH(19)

将在合成化合物12中N-Boc去保护以及蒎烷二醇硼酸酯水解的上述实验方案应用于18(112mg，0.21mg)。获得化合物19(32mg，0.11mmol)，产率为53％。19·TFA盐¹H NMR(500MHz，D₂O)δ4.32(dd，J＝11.0，3.5Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.93(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60(ddd，J＝10.5，8.0，2.5Hz，1H)，3.47(ddd，J＝12.5，3.0，3.0，1H)，3.35(m，2H)，3.16(m，2H)，3.02(dd，J＝13.8，11.3Hz，1H)，2.93(s，3H)，1.96(m，2H)，1.81(m，1H)，1.72(m，1H)，1.56(m，1H).MS m/z(rel强度)575(12)，328(M+23)⁺(6)，288(M-17)(100)。

实施例15：

系列F化合物的合成：(2R)-1-{2-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-boroPro-OH(21)

步骤1：(2R)-1-{2-[(3S)-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-boroPro-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇酯(20)

利用(3S)-3-氨基-吡咯烷-1羧酸叔丁酯替代环戊胺来实施上述合成3B的实验方案。获得油状的化合物20。

步骤2：(2R)-1-{2-[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-boroPro-OH(21)

将化合物12的N-Boc去保护以及蒎烷二醇硼酸酯去保护的上述实验方案应用于20。获得白色固体化合物21。21·TFA盐¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δ4.12(m，3H)，3.76(m，1H)，3.54(m，3H)，3.41(m，2H)，3.26(m，1H)，2.55(m，1H)，2.28(m，1H)，2.05(m，3H)，1.74(m，1H).MS m/z(rel强度)241(M)(27)，224(100)，209(73)，155(47)。

实施例16

利用上面所描述的方法，制备表中的化合物并利用液相色谱-质谱(LC-MS)来表征。

实施例17

本发明化合物的氨基硼酸盐(Aminoboronate)和硼酸形式对pH的依赖

将909mg的盐溶于16mL的D₂O中从而制备Na₂HPO₄的0.4M储备液。通过滴加D₂O中20％的DCl或D₂O中5％的DCl将pH调节至所需的值。用Fisher ScientificAccumet AB15 pH计来测量pH值。制备等分部分的储备液(4mL)并将8mg闭合形式的化合物4(氨基硼酸盐)加入到每一份储备液中。盖紧闪烁管并用parafilm密封，使其在黑暗中静置3天。3天后再次测量pH。通过记录Varian AS 500MHz仪器中相应¹H-NMR谱以及分别在2.90-2.95ppm和2.40-2.50ppm处测量开和闭合形式的特征峰的积分比值，从而测定每个pH下化合物4异构体的开/闭合(即线型/环状)比。图1表示在较高pH例如生理pH值下闭合形式为主，而在较低pH值下开的形式为主。

实施例18

如本文所述体外测试实施例1-16的最终化合物并且每一种均表现出10μM或更少的IC₅₀或K_i。

虽然为了本领域技术人员制作和利用本发明而充分详细地描述和举例说明了本发明，但是对本领域技术人员而言显而易见的是，可以做出各种替代、修改和改进而不偏离权利要求的精神和范围。

所有的专利和出版物通过引用而相同程度地并入本文，即每一个出版物均被具体和单独地指明通过引用而并入。

在本文中没有具体公开的任意要素、限制缺乏的情况下可实施本文中示意性适当描述的发明。因此，例如在本文中每一种情况下，术语“包含”、“基本由...组成”和“由...组成”中的任一个可以被其它两个术语任意替代。使用的术语和表述仅用于描述而并不是限制，使用这种术语和表述并不意味着排除所表现和所描述特征的任意等价物或其一部分，但是应该认识到，可在所要求的本发明范围内做出各种修改。因此，应该理解的是，虽然通过优选的实施方案和任选的特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以对本文中的概念进行修改和变化，并且这种修改和变化被认为是在由所附权利要求限定的本发明范围之内。

另外，当根据Markush族描述本发明的特征和特性时，本领域技术人员将理解，由此还根据Markush族元素的任意单个元素或副族描述本发明。例如，如果X描述为选自溴、氯和碘，则充分描述X是溴的权利要求和X是溴和氯的权利要求。

在所附权利要求中提出其它实施方案。

Claims

1.式(I)化合物：

包括其具有结构(Vb)的环状异构体及其药学上可接受的盐，

其中：

n为1-3；

X为CH₂或C(CH₃)₂；

Z为H、卤素、(C_1-12)烷基或(C_3-12)环烷基；

任选地，X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基；

任选地，在含X的环中有一个键是双键；

R¹和R²独立地或一同是-OH、带有硼酸保护基的羟基；

R³和R⁴是氢，R⁵是

其中，

R²⁰是氢、(C_1-8)烷基、(C_1-6)烷基羰基、(C_3-8)环烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、(C_1-6)烷氧基羰基、(C_1-6)烷基磺酰基或苯磺酰基，其中苯甲基、苯甲酰基、(C_1-6)烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R¹²单取代或独立地双取代；

R¹²是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-12)环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、(C_1-6)烷基磺酰基、苯磺酰基、苯基、萘基或者呋喃基、噻吩基或吡咯基，其中苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或吡咯基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；

R⁷是卤素、(C_1-10)烷基、(C_1-10)烷氧基、(C_1-10)烷基氨基、(C_1-10)二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、氨基甲酰基；

R_x是氢、(C_1-8)烷基、(C_3-12)环烷基、苯甲基或苯基，其中苯甲基和苯基任选地用R¹²在环上单取代或独立地双取代；

R_y是不存在的或是卤素、(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基或苯基；

s为1-6；t为0-6；u为0-3；和

其中被波浪线截开的键表示结合点。

2.权利要求1的化合物，其中X是CH₂；含X的环是饱和的；R¹和R²是羟基，R³和R⁴是氢；R⁵是

3.权利要求2的化合物，其中R⁵是

4.权利要求2的化合物，其中R⁵是

5.权利要求3的化合物，其中R⁵是其中R_x是氢、甲基或乙基。

6.权利要求1的化合物，为式(VI)化合物：

或其任意药学上可接受的盐；其中：

R^x是氢、(C_1-8)烷基或(C_3-12)环烷基；和

在不对称碳C^a和C^b处的波浪线独立地对每个不对称碳而言表示R构型、S构型或两种构型的混合物，因此包括所有立体异构体。

7.权利要求6的化合物的环状异构体，具有式(VIb)：

其中R¹、R²和R^x以及其中所定义的变量如权利要求6中所说明。

8.权利要求6的式(VI)化合物及权利要求7的具有式(VIb)的其环状异构体的混合物。

9.权利要求6的化合物，为具有式(VII)的化合物：

或其任意药学上可接受的盐；其中在不对称碳C^a和C^b处的波浪线独立地对每个不对称碳而言表示R构型、S构型或两种构型的混合物，因此包括所有立体异构体。

10.权利要求9的化合物的环状异构体，具有式(VIIb)：

其中R¹和R²以及其中所定义的变量如权利要求9中所说明。

11.权利要求9的式(VII)化合物及权利要求10的式(VIIb)的环状异构体的混合物。

12.权利要求6的化合物，为具有式(VIII)的化合物：

或其任意药学上可接受的盐；其中R^x是甲基或乙基，并且在不对称碳C^a和C^b处的波浪线独立地对每个不对称碳而言表示R构型、S构型或两种构型的混合物，因此包括所有立体异构体。

13.权利要求12的化合物的环状异构体，具有式(VIIIb)：

其中R¹、R²和R^x以及其中所定义的变量如权利要求12中所说明。

14.权利要求12的式(VIII)化合物及权利要求13的式(VIIIb)环状异构体的混合物。

15.权利要求1-7、9-10和12-13中任一项的化合物，其中R¹和R²独立地或一同是由下列物质形成的带有硼酸保护基的羟基：(+)-蒎烷二醇、频哪醇、1，2-二环己基-乙二醇、1，2-乙二醇、2，2-二乙醇胺、1，3-丙二醇、2，3-丁二醇、二异丙基酒石酸酯、1，4-丁二醇、二异丙基乙二醇、(S，S，)-5，6-癸二醇、1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇、(2R，3R)-1，4-二甲氧基-1，1，4，4-四苯基-2，3-丁二醇、甲醇、乙醇、异丙醇、儿茶酚或1-丁醇。

16.药物组合物，包含权利要求1-7、9-10、12-13和15中任一项的化合物或权利要求8、11和14中任一项的混合物以及药学上可接受的载体。

17.权利要求1-7、9-10、12-13和15中任一项的化合物或权利要求8、11和14中任一项的混合物用于制备治疗哺乳动物不良病况的药物的用途，其中所述不良病况可以通过二肽基肽酶-IV的抑制而被调节或正常化。

18.权利要求17的用途，其中所述不良病况是糖尿病。