CZ289931B6 - Aminoacylpyrolidiny, jejich pouľití a farmaceutický prostředek - Google Patents
Aminoacylpyrolidiny, jejich pouľití a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289931B6 CZ289931B6 CZ19961595A CZ159596A CZ289931B6 CZ 289931 B6 CZ289931 B6 CZ 289931B6 CZ 19961595 A CZ19961595 A CZ 19961595A CZ 159596 A CZ159596 A CZ 159596A CZ 289931 B6 CZ289931 B6 CZ 289931B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- conh
- group
- mmol
- pyrrolidide
- aminoacyl
- Prior art date
Links
- -1 Aminoacyl pyrrolidines Chemical class 0.000 title description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 12
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- MWPYFGLASMUYAV-GUBZILKMSA-N (2s)-1-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N MWPYFGLASMUYAV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 4
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 4
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003998 beta-amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 150000007578 6-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- JORQDGTZGKHEEO-UHFFFAOYSA-N lithium cyanide Chemical compound [Li+].N#[C-] JORQDGTZGKHEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YJAAJMSZVZJPOQ-DTWKUNHWSA-N tert-butyl n-[(2s,3s)-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C=O)NC(=O)OC(C)(C)C YJAAJMSZVZJPOQ-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XBPKRVHTESHFAA-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclopentylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCC1 XBPKRVHTESHFAA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N (e,2z)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N\O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UOJCTEGNHXRPKO-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1F UOJCTEGNHXRPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100032218 Cytokine-inducible SH2-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000943420 Homo sapiens Cytokine-inducible SH2-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 150000007649 L alpha amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 208000009642 Severe combined immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 101150095510 TMEM35A gene Proteins 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000036556 autosomal recessive T cell-negative B cell-negative NK cell-negative due to adenosine deaminase deficiency severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- AJLGEIZUAIDPII-UHFFFAOYSA-N benzyl 8-aminooctanoate Chemical compound NCCCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AJLGEIZUAIDPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N cyanophosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C#N UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZYWSVSFFTZZPE-UHFFFAOYSA-M cyclopentyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCCC1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WZYWSVSFFTZZPE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDZTWEVXRGYCFV-UHFFFAOYSA-M sodium 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].OCCN1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 RDZTWEVXRGYCFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Aminoacylpyrolidiny kdy X=CH.sub.2.n. a nebo aminoacylthiazolidiny kdy X=S obecn ho vzorce I: kde X=CH.sub.2.n. nebo S, R=H, CN nebo CHO, kter jsou inhibitory proces zprost°edkovan²ch DP-IV. D le jsou pops ny pou it a farmaceutick² prost°edek pro inhibov n procesu zprost°edkovan ho DP-IV.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká enzymových inhibitorů procesů zprostředkovaných DP-IV.
Dosavadní stav techniky
DP-IV (EC 3.4.14.5) je membránově vázaná serinová proteasa, která byla poprvé identifikována v krysích ledvinách podle své schopnosti odštěpovat dipeptidy od N-konce určitých peptidů. (Hopsu-Havu, V. K. and Glenner, G. G., Histochemie, 1966, 7,197) Dipeptidy musí být typu XPro nebo X-Ala, kde X je jakákoli aminokyselina. X-Prolin je štěpen účinněji než X-Ala. DPIV je široce rozšířen v tkáních savců a je nalézán v hojném množství v ledvinách, intestinálním epitelu a v placentě (Yaron, A. and Naider, F., Critical Reviews in Biochem. Mol. Biol. 1993, 28 (1), 31). V lidském imunitním systému je enzym exprimován téměř výlučně aktivovanými Tlymfocyty typu CD4+, kde bylo zjištěno, že enzym je synonymem pro antigen buněčného povrchu CD26.
Přesná role DP-IV ve fyziologii lidského organismu není přesně známa, ale nedávný výzkum ukázal, že zřejmě enzym má důležitou roli ve fyziologii lidského organismu i jeho patofyziologii. Například:
(a) Imunitní odpověď: Exprese DP-IV v T-buňkách je zvýšena po mitogenní nebo antigenní stimulaci (Mattem, T. et al., Scand. J. Immunol. 1991, 33, 737). Bylo zjištěno, že inhibitory DPIV potlačují proliferaci mitogenně a antigenně stimulovaných T-buněk způsobem, který závisí na dávce (Schon, E. et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1991, 373, 305 a další citace v této práci). Různé další funkce T-lymfocytů, jako například produkce cytokinu, IL-2-zprostředkovaná buněčná proliferace a pomocná aktivita B-buněk (B-cell helper activity) se ukázaly být závislé na aktivitě DP-IV (Schón, E. et al., Scand. J. Immunol. 1989, 29, 127). Nedávno byla oznámena existence DP-IV inhibitorů na bázi boroprolinu (Flentke, G. R. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 1556), které, ačkoliv jsou nestabilní, jsou účinné při inhibici proliferace lymfocytů indukované antigenem a při produkci IL-2 v myších CD4+ „T-helper“ buňkách. Tyto inhibitory obsahující kyselinu boritou vykazují účinek v myších in vivo, kde potlačují produkci protilátek indukovanou imunitním podnětem (Kubota, T. et al., Clin. Exp. Immunol. 1992, 89, 192). Další nedávno publikované práce rovněž přinášejí důkazy pro zahrnutí DP-IV v imunitní odpovědi (např. Tanaka, T. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. NY, 1993, 90, 4586; Hegen, M. et al., Cell Immun. 1993,146,249; Subramanyan, M. et al., J. Immunol. 1993,150,2544).
Důležitost DP-IV je přičítána některými vědci tomu, že je na povrchu buňky sdružen s transmembránovou fosfatasou CD45 (Torimito, Y. et al., J. Immunol. 1991,147, 2514). Spojení CD45 a DR-IV je pravděpodobně přerušeno působením inhibitorů DP-IV nebo ligandů neaktivního místa. Je známo, že CD45 je integrální signální složkou T-buněk.
(b) Nedávno tisk referoval o zprávě z Pasteurova institutu v Paříži (následovalo sdělení A. G. Hovanessiana na 8. Cent. Gardes Meeting, Paris, 25.-27. října 1993), že DP-IV je velmi důležitý pro průnik a infekčnost virů HIV-1 a HIV-2 v CD4+ T-buňkách. Francouzská skupina oznámila, že DP-IV interaguje sV3 smyčkou „gpl20 envelope“ virového glykoproteinů a možná má i schopnost tuto smyčku štěpit. Bylo sděleno, že inhibitory nebo protilátky k DP-IV úspěšně zabránily vstupu viru do buněk. Již dříve bylo známo, že existuje selektivní snížení exprese CD26 v T-buňkách u jednotlivců infikovaných HIV-1 (Valle-Blasquez, M. et al., J. Immunol. 1992, 149. 3073), a že HIV-1 Tar protein se váže na DP-IV (Subramanyam, M. et al., J. Imunnol. 1993, 150, 2544).
- 1 CZ 289931 B6 (c) Nedávno bylo zjištěno, že plicní endotheliální DP-IV je adhesivní molekula pro buňky karcinomu mléčné žlázy a prostaty krys trpících plicními metastázami (Johnson, R. C. et al., J. Cell. Biol. 1993,121,1423). Je známo, že DP-IV se váže na fibronektin a je rovněž známo, že některé metastázové rakovinné buňky mají na svém povrchu velké množství fibronektinu.
(d) Ukázalo se, že DP-IV je spojen s enzymem adenosin deaminasou (ADA) na povrchu Tbuněk (Kameoka, J. et al., Science, 1993, 261, 466). ADA deficience způsobuje u lidí závažné kombinované poruchy imunodeficience, onemocnění se nazývá SCID. Tato interakce ADA a CD26 může být určitou stopou co se týká patofyziologie SCID.
(e) Vysoké hladiny DP-IV byly zjištěny ve fíbroblastových buňkách lidské kůže izolovaných z pacientů trpících psoriázou, reumatoidní arthritidou (RA) a onemocněním lichen planus (Raynaud, F. et al., J. Cell. Physiol. 1992,151, 378).
(f) Vysoká aktivita DP-IV byla zjištěna v homogenátech tkání pacientů s benigní hypertrofií prostaty a v prostatosomech. Jsou to organelly mající původ v prostatě, které jsou důležité pro zvýšení pohyblivosti spermií (sperm forward motility) (Vanhoof, G. et al., Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1992, 30, 333).
(g) Ukázalo se, že DP-IV je zodpovědný za degradaci a inaktivaci cirkulujících peptidů, majících na N-konci prolin nebo alanin, například látka P, faktor uvolňující růstový hormon (growth hormone releasing factor) a látky patřící do skupiny glukagon/vasoaktivních intestinálních peptidů (glucagon/vasoactive intestinal peptide family) (Menthein, R. et al., Eur. J. Biochem. 1993, 214. 829).
(h) Zvýšené hladiny DP-IV byly pozorovány v dásňové sliznici pacientů trpících periodontitidou (Cox, S. W. et al., Arch Oral. Biol. 1992, 37 167).
(i) Existuje řada dalších zpráv potvrzujících zvýšené (a někdy i snížené) hladiny DP-IV za různých patologických podmínek.
Z výše uvedených údajů vyplývá, že účinné inhibitory DP-IV jsou vhodné pro léčení lidských chorob. Takové inhibitory lze použít jako:
(a) Imunosupresiva, například pro transplantace orgánů; supresiva uvolňování cytokinu, například u různých autoimunních chorob jako jsou enteritida, roztroušená sklerosa, RA.
(b) Léky pro zabránění vstupu HTV do T-buněk, které by byly vhodné pro profylaxi a léčbu AIDS.
(c) Léky pro prevenci vzniku plicních metastas, zejména u tumorů prostaty a prsu.
(d) Činidla pro léčbu dermatologických onemocnění, například psoriasis, lichen planus.
(e) Léky pro potlačení pohyblivosti spermií, použitelné jako mužská antikoncepce.
(f) Činidla použitelná při léčbě benigní hypertrofie prostaty.
Podstata vynálezu
Jedinými kompetitivními inhibitory enzymové aktivity DP-IV, které byly dosud popsány, jsou výše zmíněné nestabilní borité kyseliny (t1/2 30 až 90 min. při pH7) (Bachovchin et al., WO 01/16 339, říjen 1991), které mají hodnoty K, pro DP-IV v rozsahu nanomolů, a dále jednoduché pyrrolididy aminokyselin nebo thiazolidy (Neubert et al., DD 296 075 A5, listopad 1991),
-2CZ 289931 B6 které mají pouze nízkou účinnost (K je větší než 0,1 μΜ). Aminoacyl prolinové aldehydy uváděné ve stejném německém patentu, nelze synthetizovat díky snadné intramolekulámí kondenzaci N-terminální aminoskupiny s aldehydickou funkcí. Nyní ukážeme vysokoúčinné kompetitivní inhibitory DP-IV (s hodnotami Kj v rozsahu 10-6—10_J0), které jsou chemicky stabilní (t^ je větší než 24 h). Tyto látky lze zařadit do tří skupin (skupiny I, II a III).
SKUPINA I
Jde o molekuly, které jsou navrženy tak, aby se pevně vázaly na aktivní místo DP-IV a inhibovaly jeho proteolytickou aktivitu, aniž by interferovaly s připojením jakýchkoli dalších ligandů, které se mohou vázat na povrch DP-IV (tj. ne do aktivního místa). Tyto sloučeniny skupiny I mohou být využity jako imunosupresory; látky s anti-HTV protiinfekčním účinkem; látky potlačující uvolňování některých cytokinů (např. IL-2, IL-6, -INF) z aktivovaných T-buněk. Borité kyseliny a pyrrolididy, o nichž se hovoří výše, rovněž spadají do této kategorie.
SKUPINA II
Tyto látky jsou odvozeny z látek skupiny I, a obsahují dlouhé extense na postranních řetězcích aminokyseliny. Výsledné látky se pevně váží na aktivní místo DP-IV a dlouhé řetězce extensí vyčnívají z aktivního místa enzymu a slouží ktomu, aby zabránily připojení nějakého jiného ligandu na povrch DP-IV. Tyto sloučeniny mají stejné použití jako sloučeniny skupiny I, ale navíc jsou schopny blokovat interakci DP-IV s (i) CD45, (ii) gpl20 V3 kličkou HTV-1, (iii) povrchovým fibronektinem tumorové buňky, (iv) jakýmkoli jiným ligandem důležitým pro aktivaci T-buněk, vstup viru do T-buněk, nebo adhesi tumorových buněk.
SKUPINA III
Tato skupina zahrnuje nové dimery, kde dva inhibitory ovlivňují aktivní místo DP-IV jsou vázány prostřednictvím postranních řetězců jejich aminokyselinových zbytků. Tyto dimery jsou schopny inhibovat dvě molekuly DP-IV současně a rovněž zabránit dalším ligandům ve vazbě na povrch DP-IV. Tyto dimery mají stejné využití jako sloučeniny patřící do skupiny II, ale jsou mnohem účinnější.
Předmětem vynálezu jsou aminoacylpyrolidiny (když X = CH2) a nebo aminoacylthiazolidiny (když X = S) obecného vzorce I:
(I) kde X je CH2 nebo S
R je H, CN nebo CHO, a
a) jestliže R je H, A je α-aminoacylová substituovaná skupina glycinového zbytku mající jako substituent C5 nebo Ce cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu neboje β-aminoacylovou skupinou mající obecný vzorec
-3CZ 289931 B6
CH-NH2 (Ch£)p I '•CH-CO— kde p je 3 až 6 a kruh v obou případech s výhodou obsahuje nenasycenou vazbu
b) jestliže R je CN, A je takové jako je definováno pod a) nebo může být a-aminoacylová substituovaná skupina glycinového zbytku mající jako substituent C4 až Ce alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu,
c) a jestliže R je CHO A je β-aminoacylová skupina, tak jak je definována pod a) jako inhibitory zprostředkovaných procesů.
Použití sloučeniny pro přípravu léčiva, které inhibuje procesy zprostředkované DP-IV.
Farmaceutický prostředek pro inhibování procesu zprostředkovaného DP-IV.
Sloučeniny skupiny I (a)R = H
A je α-aminokyselinová skupina odvozená od α-aminokyseliny nesoucí cykloalifatický postranní řetězec (např. C4 až C]0, mono nebo bicyklický), jehož kruh obsahuje jeden nebo několik heteroatomů, např. L-cyklohexylglycin, L-cyklopentyl-glycin, L-dekahydronaftylglycin, Lpiperidylglycin;
nebo
A je β-aminokyselinová skupina mající obecný vzorec
CI-I-NHz (chX |
CH-COkde p = 1-6 a kruh rovněž může obsahovat jeden nebo několik heteroatomů nahrazujících CH2jednotku(y).
Jak a- tak i β-aminokyselinové skupiny uvedené v (a) mohou obsahovat v řetězci nenasycenou vazbu, například
a rovněž mohou obsahovat jeden nebo několik heteroatomů.
(b) R = CN; C=C-R7 nebo CH=N-Rs
A je definováno v (a), avšak kromě toho je lze odvodit od kterékoli L-a-aminokyseliny nesoucí lipofilní postranní řetězec, například Ile.
-4CZ 289931 B6 (c)R = CHO
A je β-aminokyselinová skupina tak jak je definována výše v (a). Výsledné sloučeniny jsou stabilní, na rozdíl od α-aminokyselinových derivátů stejného typu, u nichž dochází snadno k intramolekulámí cyklizaci.
Sloučeniny skupiny II, kde R = H, CN,
A je α-aminokyselinový derivát, jehož postranní řetězec nese funkční skupinu, která je derivatizována a poskytuje dlouhý řetězec končící různými skupinami R3. A má strukturu následujících tří typů:
(i)
H2N ^>— 0¾) -‘CO-D nebo
CO
(CH2)l-SO2-D1 kde a = 1-5; D = G-fCH2)b-(R4)q-R3; G * O, NH nebo NMe;
b = 0-12; q = 0-5;
D1 = D s G = O;
R4 = Z-NH-(CH2)c- nebo NH-Z-(CH2)c- kde c = 1-12 a Z = CO, CH2 nebo SO2; a
R3 = CO2H nebo jeho ester [např. jakýkoli nižší alkyl, fluoroalkyl nebo cykloalkyl (Cj až C»), nebo aromatický nebo heteroaromatický (5- nebo 6-členné cykly, mono- nebo bicyklické) ester]; CONH2; CONHNH2; CONR5R6; CONHNR5R6; PO3H (nebo jeho ester, např. takový jako je definován u CO2H); SO3H; SO2NH2; SO2NR5R6; OH; ORS; aryl nebo heteroaryl (např. 5- nebo 6-členné cykly, monocyklické nebo bicyklické) [zahrnující substituovaný aryl nebo heteroaryl se substituenty přednostně vybranými z F, Cl, I, Br, OH, OR5, NO2, SO3H, SO2NH2, SO2NR5R6, NH2, NR5R6, CO2R5, CF3, CN, CONH2, CONRjRé, NHCO2R5, CH(:NR5)NR5R6, NHCH(:NR5)NR5R6 a Rs]; NH2; NRjR^ NHCO2R5; NHSO2NR5R>; NHCORS; NH-SO2R5; NHCH(:NR5)NR5R6; NHCONR5R6; cukr (který je připojen pomocí etherové nebo glykosidické vazby); CO-aminocukr (připojený přes -NH2) např. glukosamin nebo galaktosamin; NHCOaminocukr; nebo NHCS-aminocukr.
Podle výše uvedené definice R3 „cukr“ znamená jakýkoli karbohydrát nebo oligosacharid, a R5 a R jsou nezávisle na sobě vybírány ze skupiny zahrnující H, alkylové, fluoroalkylové a cykloalkylové skupiny (až do 8 atomů), arylové, heteroarylové a alkylheteroarylové skupiny (až do 11 atomů), nebo R5 a Ré dohromady vytvářejí řetězec obsahující 3 až 8 atomů uhlíku.
-5CZ 289931 B6 kde R1 = H, Me; kruh může obsahovat i více heteroatomů;
E = J-(CH2)b-(R4)q-R3; J = CO, CH2 nebo SO2; a a, b, q, R3 a RJsou definovány stejně jako v (i)
kde R2 = H nebo Me; kruh může též obsahovat jeden nebo několik heteroatomů;
L = (CH2)d-[CO]r-(CH2)b-(R4)q-R3 nebo (CH2)e-NR’-(CH2)b-(R4)q-R3; r = 0 nebo 1; d = 0-4; e = 2-4; a b, q, R3 a R» jsou stejné jako podle definice v (i).
Sloučeniny skupiny III
Sloučeniny skupiny III jsou definovány obecným vzorcem:
e--A-B
--A-B kde ω = CH2, O, NH, CO, S, SO2, Ph nebo NMe a, nezávisle na něm, g = CH2, O, NH, CO, S, SO2, Ph nebo NMe.
Tyto sloučeniny jsou symetrické dimery. Mohou mít jakoukoli B strukturu tak jak je definována dříve. A lze vybrat z kterékoli struktury skupiny II [(i), (ii) nebo (iii)], ale v případě, že terminální skupina R3 chybí v každém zbytku A a je nahrazena sdílenou symetrickou skupinou [g-co-g], která spojuje dvě poloviny dimeru, ω může chybět, a v tom případě obě g jsou spojena, aby vytvořila řetězec spojující dvě A-B poloviny molekuly; jiná možnost je, že obě g jsou nepřítomny a pak samotné ω spojuje dvě A-B poloviny.
Struktura g-íq-g musí být chemicky schůdná, např. NH-CO-NH, CO-NH-CO-, SO2-NMeSO2; odborníkům v daném oboru bude zřejmé, které struktuiy nejsou schůdné, např. -NH-NHNH-. Specifický příklad je uveden v tabulce 7.
Ve sloučeninách, které jsou popsány ve skupinách II a III, by určité -CH^ skupiny přítomné v dlouhých řetězcích mohly být nahrazeny známými bioisostery, např. -0-, aniž by byla ovlivněna inhibiční nebo vazebná aktivita vzhledem kDP-IV. Rovněž takové skupiny jako je -CONHCH2CH2NHCO, pokud jsou přítomny, by mohly být nahrazeny například pomocí
-6CZ 289931 B6
-CO-N N-CO-
Za další, pokud se týká sloučenin skupin I, II a III, jakákoli amidová vazba spojující A a B nebo jakýkoli amid v postranních řetězcích A (ve skupinách II a III), mohou být nahrazeny známými bioisostery amidů, např.
| Z | nahrazen ¢/ | |
| \ | ’ \ = | \ |
| / | ||
| CH=C | -CS-N | |
| \ ’ | \ |
Co se týká příkladů takových náhrad, lze je najít v tabulce 8.
Biochemie
Všechny sloučeniny byly testovány in vitro s čistým lidským DP-IV (zakoupeným od Μ & E, Copenhagen, Denmark). Inhibice DP-IV byla stanovena pomocí fluorescentního substrátu AlaPro-AFC (Km 0,8 M) s použitím tří koncentrací každého inhibitoru. Typické stanovení (celkový objem 0,4 ml) obsahovalo: sodný HEPES 83,3 mM, EDTA 1,67 mM, BSA 1,5 mg.ml“1 pH 7,8, DP-IV 25 U.mF1, inhibitor (v 10 mM acetátu pH 4,0). Reakce byla zahájena přidáním substrátu a měření bylo odečítáno každých 30 vteřin po dobu 7,5 min. Hodnota excitace byla 395 nm a hodnota emise 450 nm. Hodnoty K; byly určeny pomocí Dixonova vynesení.
Chemie
V tabulkách 1 až 8 je uvedeno 152 příkladů synthetizovaných sloučenin, následující schémata a experimentální podrobnosti pro přípravu různých strukturálních typů. Všechny finální produkty byly charakterizovány pomocí FAB hmotnostní spektrometrie a jejich čistota byla stanovena pomocí HPLC s reverzní fází; všechny intermediáty byly charakterizovány pomocí ’H NMR.
Tabulka 9 ukazuje vybrané hodnoty Kj pro DP-IV, které byly stanoveny pro inhibitory různých strukturálních typů.
-7CZ 289931 B6
Tabulka 1
Příklady skupiny I (a)
A R
| č. | A | X | R | n | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. [Μ+ΗΓ |
| 1 | A o | ch2 | H | 1 | ChH20N2O | 196,2 | 197,2 |
| 2 | X 0 | ch2 | H | 1 | ci2h22n2o | 210,2 | 211,2 |
| 3 | Λ o | ch2 | H | 1 | CioH2oN20 | 184,2 | 185,2 |
| 4 | X o | ch2 | H | 1 | c12h20n2o | 208,2 | 209,2 |
| 5 cis | NH, 0 | ch2 | H | 1 | ChH20N2O | 196,1 | 197,2 |
| 6 trans | NH. 0 ÓA | ch2 | H | 1 | c„h20n2o | 196,1 | 197,2 |
| 7 trans | NH, 0 όΛ | ch2 | H | 1 | cuh18n2o | 194,1 | 195,2 |
| 8 trans | NH, 0 | ch2 | H | 1 | c10h18n2o | 182,1 | 183,2 |
| 9 | NH, 0 lir1' | ch2 | H | 1 | C]]Hi4N2O | 190,1 | 191,2 |
| 10 trans | /'X-w, 0 | ch2 | H | 1 | CbH24N2O | 224,2 | 225,2 |
-8CZ 289931 B6
Tabulka 2
Příklady skupiny I (b)
A R
| č. | A | X | n | R1 | R | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. [M+H]+ |
| 11 | H-Ile | ch2 | 1 | H | CN | ChH19N3O | 209,3 | 210,2 |
| 12 | H-Lys(Z) | ch2 | 1 | H | CN | C]9H26N4O3 | 358,2 | 359,2 |
| 13 | H-Pro | ch2 | 1 | H | CN | cI0h15n3o | 193,1 | 194,1 |
| 14 | X 0 | ch2 | 1 | H | CN | c9h13n3os | 211,1 | 212,2 |
| 15 | Q 0 | ch2 | 1 | H | CN | c9hI3n3os | 211,1 | 212,2 |
| 16 | 0 | ch2 | 1 | H | CN | Ci3H2iN3O | 235,2 | 236,3 |
| 17 | Jív 0 | ch2 | 1 | H | CN | c12h19n3o | 221,2 | 222,2 |
| 18 | X 0 | ch2 | 1 | H | CN | c„h19n3o | 209,2 | 210,2 |
| 19 | H-Ile | S | 1 | H | CN | c10h17n3os | 227,1 | 228,1 |
| 20 | H-Ile | S | 1 | CH | H | c10h17n3os | 227,1 | 228,1 |
| 21 | /v 0 | S | 1 | H | CN | C]2Hi9N3OS | 253,1 | 254,1 |
| 22 | H-Lys(Z) | s | 1 | H | CN | c18h24n4o3s | 376,2 | 377,2 |
| 23 | X 0 | s | 1 | H | CN | ChH17N3OS | 239,1 | 240,2 |
| 24 | H-Ile | 0 | 1 | H | CN | CioHi7N302 | 211,1 | 212,2 |
| 25 | H-Ile | ch2 | 2 | H | CN | C,2H2iN3O | 223,2 | 224,2 |
| 26 | H-Ile | s | 2 | H | CN | ChH19N3OS | 241,1 | 242,1 |
| 27 | H-Ile | so2 | 1 | H | CN | c10h17n3o3s | 259,1 | 260,1 |
-9CZ 289931 B6
| č. | A | X | n | R1 | R | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. [M+H]+ |
| 28 | H-Ile | 1 | H | CN | C10H17N3O2S | 243,1 | 244,1 | |
| 29 | H-Ile | s‘—o | 1 | H | CN | c10h17n3o2s | 243,1 | 244,2 |
| 30 | Qr nh, O | ch2 | 1 | H | CN | c12h19n3o | 221,2 | 222,2 |
| 31 | Qr NH, O | ch2 | 1 | H | CN | c12h19n3o | 221,2 | 222,2 |
| 32 | 0 ď NH, | ch2 | 1 | H | CN | ChH17N3O | 207,2 | 208,2 |
| 33 | 0 ď NH, | ch2 | 1 | H | CN | CnH17N3O | 207,2 | 208,2 |
| 34 | Qy NH, O | ch2 | 1 | H | CN | Ci2H17N3O | 219,1 | 220,1 |
| 35 | Pr NH, 0 | ch2 | 1 | H | CN | c12h17n3o | 219,1 | 220,1 |
| 36 | Qy NH, 0 | ch2 | 1 | H | CN | Ci2H19N3O | 221,2 | 222,2 |
| 37 | Pr NH, 0 | ch2 | 1 | H | CN | c12h17n3o | 219,1 | 220,1 |
-10CZ 289931 B6
Tabulka 3
Příklady skupiny I (c)
| č. | A | X | R | n | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. [M+H]+ |
| 38 | Qr NHZ 0 | ch2 | CHO | 1 | Ci2H2oN202 | 224,2 | 225,2 |
| 39 | Η,Ν Y 0 | ch2 | CHO | 1 | ChH18N2O2 | 210,2 | 211,2 |
| 40 | K H2N V 0 | ch2 | CHO | 1 | CnH18N202 | 210,2 | 211,2 |
| 41 | p Η,Ν Y 0 | ch2 | B+ | 1 | c20h33bn2o3 | 360,3 | 361,3 |
| 42 | Qr NHZ 0 | ch2 | B+ | 1 | c21h35bn2o3 | 374,3 | 375,1 |
| 43 | Qy nh2 o | ch2 | B+ | 1 | c21h35bn2o3 | 374,3 | 375,1 |
| 44 | ar 0 | ch2 | B+ | 1 | c21h33bn2o3 | 372,3 | 373,3 |
| 45 | cc | ch2 | B+ | 1 | c21h33bn2o3 | 372,3 | 373,3 |
| 0 |
B+ =
- 11 CZ 289931 B6
Tabulka 4
Příklady skupiny II (i)
| c. | n | Q | X | m | R | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. [M+Hp |
| 46 | 1 | -CONHCH2CO2Bn | ch2 | 1 | H | C17H23N3O4 | 333,2 | 334,2 |
| 47 | 1 | -CONHCH2CO2H | ch2 | 1 | H | C10H17N3O4 | 243,1 | 244,2 |
| 48 | 1 | -CONH(CH2)3CO2H | ch2 | 1 | H | c12h21n,o4 | 271,2 | 272,2 |
| 49 | 1 | -CONH(CH2)2CO2Bn | ch2 | 1 | H | CuH^NA | 347,2 | 348,2 |
| 50 | 1 | -CONH(CH2)2CO2H | ch2 | 1 | H | ChH„N3O4 | 257,1 | 258,1 |
| 51 | 1 | -CONH(CH2)3CO2Bn | ch2 | 1 | H | c21h31n3o4 | 389,3 | 390,3 |
| 52 | 1 | -CONH(CH2),CO2H | ch2 | 1 | H | c14h23n3o4 | 299,2 | 300,2 |
| 53 | 1 | -CONH(CH2)3CO2Bn | ch2 | 1 | H | C19H27N3O4 | 361,2 | 362,2 |
| 54 | 2 | -CONHCH2CO2Bn | ch2 | 1 | H | C1SH23N3O4 | 347,2 | 348,2 |
| 55 | 2 | -CONHCH2CO2H | ch2 | 1 | H | CnH19N3O4 | 257,1 | 258,1 |
| 56 | 2 | -CONH(CH2)2CO2Bn | ch2 | 1 | H | CI9H27N3O4 | 361,2 | 362,3 |
| 57 | 2 | -CONH(CH2)3CO2Bn | ch2 | 1 | H | C20H29N3O4 | 375,2 | 376,3 |
| 58 | 2 | -CONHCCHOjCOjH | ch2 | 1 | H | c13h23n3o4 | 285,2 | 286,2 |
| 59 | 2 | -CONH(CH2)sCO2Bn | ch2 | 1 | H | c22h3Jn3o4 | 403,3 | 404,3 |
| 60 | 2 | -CONHÍCH^sCOjH | ch2 | 1 | H | c13h27n3o4 | 313,2 | 314,2 |
| 61 | 2 | -CONHÍCH^COzH | ch2 | 1 | H | c12h21n3o4 | 271,2 | 272,2 |
| 62 | 2 | -CONHÍCH^CChBn | ch2 | 1 | H | c24h37n3o4 | 431,3 | 432,4 |
| 63 | 2 | -CONH(CH2)7CO2H | ch2 | 1 | H | C17H3IN,O4 | 341,3 | 342,5 |
| 64 | 2 | -CONH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ | ch2 | 1 | H | c2,h43n3o3 | 531,3 | 532,3 |
| 65 | 2 | -CONH(CH2)6CONH(CH2)5CO2Bn | ch2 | 1 | H | C29H46N4O5 | 530,4 | 531,2 |
| 66 | 2 | -CONH(CH2)6CONH(CH2)3CO2H | ch2 | 1 | H | C22H4oN403 | 440,3 | 441,3 |
| 67 | 2 | -CONH(CH2)7CONH(CH2),NH2 | ch2 | 1 | H | CtoH^NsOs | 397,3 | 398,3 |
| 68 | 2 | -CONH(CH2)nCO2Bn | ch2 | 1 | H | C2sH43N3O4 | 487,3 | 488,4 |
| 69 | 2 | -CONH(CH2)hCO2H | ch2 | 1 | H | C21H39N3O4 | 397,3 | 398,3 |
| 70 | 2 | -CONH(CH2)6CO2Bn | ch2 | 1 | H | C23H33N3O4 | 417,3 | 418,3 |
| 71 | 2 | -CONH(CH2)6CO2H | ch2 | 1 | H | C16H29N3O4 | 327,2 | 328,2 |
| 72 | 2 | -CONH(CH2)3CONHCH2CFj | ch2 | 1 | H | C17H2,F3N4O3 | 394,2 | 395,3 |
| 73 | 2 | -CONH(CH2)3CONHCH2(CF2)2CF3 | ch2 | 1 | H | C19H29F7N4O3 | 494,2 | 495,2 |
| 74 | 2 | -CONH(CH2)3CONH(CH2)6OH | ch2 | 1 | H | C21H40N4O4 | 412,3 | 413,2 |
| 75 | 2 | -CONH(CH2)sCONH(CH2)3Ph | ch2 | 1 | H | C24H3SN4O3 | 430,3 | 431,2 |
| 76 | 2 | -CONH(CH2)5CONH(CH2)4Ph | ch2 | 1 | H | C23HioN403 | 444,3 | 445,2 |
| 77 | 2 | -CONH(CH2)3CON- (Bu)2 | ch2 | 1 | H | c23h44n4o3 | 424,3 | 425,3 |
| 78 | 2 | -CONH(CH2)jCON(Hx)2 | ch2 | 1 | H | CrHnhLOs | 480,4 | 481,4 |
| 79 | 2 | -CONH(CH2)3CONHCH2Ph | ch2 | 1 | H | C22H34N4O3 | 402,3 | 403,4 |
| 80 | 2 | -CONH(CH2)4CO2Bn | ch2 | 1 | H | C21H31N3O4 | 389,2 | 390,3 |
| 81 | 2 | -CONH(CH2)4CO2H | ch2 | 1 | H | C14H23N3O4 | 299,2 | 300,3 |
| 82 | 2 | -CONH(CH2)3CONHCH2CHj | ch2 | 1 | H | c17h32n4o3 | 340,3 | 341,3 |
| 83 | 2 | -CONH(CH2)6OH | ch2 | 1 | H | CI5H29N3O3 | 299,2 | 300,3 |
| 84 | 2 | -CONH(CH2)3CO-1-Pip | ch2 | 1 | H | C20H36N4O3 | 380,3 | 381,4 |
| 85 | 2 | -CONH(CH2)3CONH2 | ch2 | 1 | H | C13H28N4O3 | 312,2 | 313,3 |
| 86 | 2 | -CONH(CH2)3CONH(CH2),CH3 | ch2 | 1 | H | c23h48n4o3 | 452,4 | 453,5 |
- 12CZ 289931 B6
| č. | n | Q | X | m | R | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. [Μ+ΗΓ |
| 87 | 2 | -CONH(CH2)5CONH(CH2)6CH3 | ch2 | 1 | H | C22H42N4O3 | 410,3 | 411,4 |
| 88 | 2 | -CONH(CH2)sCONHch2ch | ch2 | 1 | H | C26H40N4O3 | 408,3 | 409,4 |
| 89 | 2 | -CONH(CH2)5CONH(CH2)3NHZ | ch2 | 1 | H | c26h4In5o3 | 503,3 | 504,4 |
| 90 | 2 | -CONH(CH2)5CONH(CH2)3NH2 | ch2 | 1 | H | C18H35NsO3 | 369,3 | 370,3 |
| 91 | 2 | -CONH(CH2)sCONH(CH2)j-Gua | ch2 | 1 | H | c„h37n,o3 | 411,3 | 412,4 |
| 92 | 2 | -CONH(CH2)5CONHPh(4-SO,H) | ch2 | 1 | H | c2,h32n4o5s | 468,2 | 469,2 |
| 93 | 2 | -CONH(CH2)5CONH-4Pip(l-Bn) | ch2 | 1 | H | c27h43n5o3 | 485,3 | 486,3 |
| 94 | 2 | -CONH(CH2)5CONH- 4-Pip | ch2 | 1 | H | C20H37N5O3 | 395,3 | 396,3 |
| 95 | 2 | -CONH(CH2)4N(Z)(CH2)3NHZ | ch2 | 1 | H | C32H45N5O6 | 595,3 | 596,3 |
| 96 | 2 | -CONH(CH2)4NH(CH2),NH2 | ch2 | 1 | H | c16h33n5o2 | 327,2 | 328,2 |
| 97 | 2 | -CONH(CH2)5CO2Bn | ch2 | 1 | CN | c23h32n4o4 | 428,3 | 429,3 |
| 98 | 3 | -CONH(CH2)6CONH(CH2)sCO2Bn | ch2 | 1 | H | CsoHigNaOs | 544,4 | 545,2 |
| 99 | 3 | -CONH(CH2)6CONH(CH2)5CO2H | ch2 | 1 | H | CnH^NíO, | 454,3 | 455,3 |
| 100 | 3 | -CONH(CH2)5CO2Bn | ch2 | 1 | H | C23H35N3O4 | 417,3 | 418,2 |
| 101 | 3 | -CONH(CH2)5CO2H | ch2 | 1 | H | c16h2,n3o4 | 327,2 | 328,2 |
| 102 | 2 | -SO2NH(CH2),CO2H | ch2 | 1 | H | c14h27n3o5s | 349,2 | 350,2 |
| 103 | 2 | -CONH(CH2)8NH-G' | ch2 | 1 | H | c24h45n,o7s | 547,4 | 548,5 |
G* =
OH
Tabulka 5
Příklady skupiny I (ii)
| Č. | N | Q | X | m | R | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. [M+H]+ |
| 104 | 1 | -CO(CH2)6CO2H | CH? | 1 | H | CisH27N3O4 | 313,2 | 314,3 |
| 105 | 1 | -CO(CH2)6CO2Bn | ch2 | 1 | H | C22H33N3O4 | 403,3 | 404,3 |
| 106 | 3 | -CO(CH2)4CO2H | ch2 | 1 | H | Ci5H27N3O4 | 313,2 | 314,3 |
| 107 | 3 | -CO(CH2)4CO2Me | ch7 | 1 | H | C|6H29N3O4 | 327,2 | 328,3 |
| 108 | 4 | -CO(CH2)5NH2 | ch2 | 1 | H | C16H32N4O2 | 312,3 | 313,3 |
| 109 | 4 | -CO(CH2)3NH2 | ch2 | 1 | H | C|4H2sN4O2 | 284,2 | 285,2 |
-13CZ 289931 B6
| č. | N | Q | X | m | R | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. [M+H]+ |
| 110 | 4 | -CO(CH2)3NHSO2Pfp | ch2 | 1 | H | C2oH27F 5N4O4S | 514,2 | 515,2 |
| 111 | 4 | -CO(CH2)3NHCOPfp | ch2 | 1 | H | C21H27F5N4O3 | 478,2 | 479,2 |
| 112 | 4 | -CO(CH2)3NHSO2ch2cf3 | ch2 | 1 | H | C16H2,F3N4O4S | 430,2 | 431,3 |
| 113 | 4 | -CO(CH2)hNHCO(CH2)6NHZ | ch2 | 1 | H | c37h63n5o5 | 667,5 | 658,6 |
| 114 | 4 | -CO(CH2)hNHCO(CH2)6NH2 | ch2 | 1 | H | C29H57N5O3 | 523,4 | 524,4 |
| 115 | 4 | -CO(CH2)sNHCO(CH2)5NHCO(CH2)sNHZ | ch2 | 1 | H | C36H«)N6O6 | 672,5 | 673,6 |
| 116 | 4 | -CO(CH2)5NHCO(CH2)sNHCO(CH2)5)nh2 | ch2 | 1 | H | C2sHs4N6O4 | 538,4 | 539,4 |
| 117 | 4 | -CO(CH2)3CO2H | ch2 | 1 | H | C|5H27N3O4 | 313,2 | 314,3 |
| 118 | 4 | -CO(CH2)3CO2Bn | ch2 | 1 | H | C22H33N3O4 | 403,4 | 404,3 |
| 119 | 4 | -CO(CH2)6NH2 | ch2 | 1 | H | C17Hj4N4O2 | 326,3 | 327,3 |
| 120 | 4 | -CO(CH2)7NH2 | ch2 | 1 | H | C|8H36N4O2 | 340,3 | 341,3 |
| 121 | 4 | -CO(CH2)|6Me | ch2 | 1 | H | C28HssN3O2 | 465,4 | 466,4 |
| 122 | 4 | -CO(CH2)6-Gua | ch2 | 1 | H | c18h36n6O2 | 368,3 | 369,3 |
| 123 | 4 | -SO2(CH2)7CH3 | ch2 | 1 | H | c18h37n3o3s | 375,3 | 376,3 |
| 124 | 4 | -CO(CH2)„NH2 | ch2 | 1 | H | C22H44N4O2 | 396,4 | 397,4 |
| 125 | 4 | -coch2nhz | ch2 | 1 | H | C20H30N4O4 | 390,2 | 391,3 |
| 126 | 4 | -CO(CH2)2NHZ | ch2 | 1 | H | C2|H32N4O4 | 404,2 | 405,3 |
| 127 | 4 | -CO(CH2)3NHZ | ch2 | 1 | H | C22H34N4O4 | 418,3 | 419,3 |
| 128 | 4 | -CO(CH2)2NH2 | ch2 | 1 | H | C]2H24N4O2 | 256,2 | 257,2 |
| 129 | 4 | -CO(CH2)5NHZ | ch2 | 1 | H | C24H38N4O4 | 446,3 | 447,4 |
| 130 | 4 | —COCH2--Gua | ch2 | 1 | H | c13h25n6o2 | 298,2 | 299,3 |
| 131 | 4 | -CO(CH2)2NH2 | ch2 | 1 | H | C13H26N4O2 | 270,2 | 271,3 |
| 132 | 4 | -CO(CH2)2-Gua | ch7 | 1 | H | C14H28N6O2 | 312,2 | 313,3 |
| 133 | 4 | -CO(CH2)3-Gua | ch2 | 1 | H | Ci5H3oN602 | 326,3 | 327,3 |
| 134 | 4 | -CO(CH2)5-Gua | ch2 | 1 | H | C|7H34N6O2 | 354,3 | 355,3 |
| 135 | 4 | -CO(CH2)6NH2 | ch2 | 1 | H | C18H33NsO2 | 351,3 | 352,4 |
| 136 | 4 | -CO(CH2)7NH2 | ch2 | 1 | H | C|9H35N5O2 | 365,3 | 366,3 |
Tabulka 6
Příklady skupiny II (iii)
| č | R | R1 | X | n | Y | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. [Μ+ΗΓ |
| 137 | H | -OCH2CONH(CH2)5co2h | CH2 | 1 | H | C,5H27N3O5 | 329,2 | 330,3 |
| 138 | H | -OCH2CONH(CH2)5CO2BI1 | ch2 | 1 | H | c22h33n3o5 | 419,3 | 420,3 |
| 139 | H | -OCH2CONH(CH2)4- CO2Bn | ch2 | 1 | H | C2IH3|N3O5 | 405,2 | 406,3 |
| 140 | H | -OCH2CONH(CH2)4co2h | ch2 | 1 | H | Ci4H25N30s | 315,2 | 316,3 |
- 14CZ 289931 B6
| č | R | R1 | X | n | Y | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. [M+H1+ |
| 141 | H | -OCHj | ch2 | 1 | Η | c,h18n2o2 | 186,1 | 187,2 |
| 142 | CH3 | -OC2H5 | ch2 | 1 | Η | C]oH20N202 | 200,1 | 201,2 |
| 143 | CHj | -O(CH2)sCHj | ch2 | 1 | Η | c,4h28n2o2 | 256,2 | 257,3 |
| 144 | CHj | -OCH2CONH(CH2)sCO2Bn | ch2 | 1 | Η | C23H35NjO5 | 433,3 | 434,3 |
| 145 | CH3 | -OCH2CONH(CH2)5co2h | ch2 | 1 | Η | Ci6H29NjO5 | 343,2 | 344,3 |
| 146 | CHj | -OCH2CONH(CH2)4- CO2Bn | ch2 | 1 | Η | C22HjjNjO5 | 419,2 | 420,3 |
| 147 | CHj | -OCH2CONH(CH2)4co2h | ch2 | 1 | Η | C15H27NjO5 | 329,2 | 330,3 |
Tabulka 7
Příklad skupiny III
| Č. | Struktura | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. (M+H]+ |
| 148 | 0^,ΝΗ(09,/<Η,γθ O Q | C32H54N8O4 | 614,4 | 615,4 |
Tabulka 8
Specifické příklady sloučenin A-B obsahujících bioisostery s amidovou vazbou
| č. | A-B | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. [M+H]+ |
| 149 | .....í nh2 | ChH21N | 167,2 | 168,2 |
| 150 | Λ?”· nh3 | Ci2H20N2 | 192,2 | 193,2 |
| 151 | Λ?' NHZ | Ci2H2qN2 | 192,2 | 193,2 |
-15CZ 289931 B6
| č. | A-B | Vzorec | Vypočtená mol. hmotnost | FAB hmotn. spek. [M+H]+ |
| 152 | Χθ s | cI0h20n2s | 200,1 | 201,2 |
Tabulka 9
Vybrané hodnoty K, proti DP-IV
| No. | Ki(M) |
| 2 | 6,4 x 10’8 |
| 7 | 7,6 x 106 |
| 11 | 2,2 x 10’9 |
| 20 | 1,7 x 10’9 |
| 23 | 5,0 x 10’10 |
| 35 | 3,7 x 10’8 |
| 38 | 9,8 x 10’9 |
| 44 | 2,0 x 10~9 |
| 59 | 1,5 x 10~7 |
| 66 | 1,8 x 10’7 |
| 97 | 5,0 x 10“10 |
| 110 | 2,5 x 10’7 |
| 136 | 1,7 x 10’8 |
| 143 | 9,4 x 10'7 |
| 150 | 1,7 x 10-6 |
ío Schematické zobrazení obecného preparátu pro všechny skupiny sloučenin
Tabulka 1
Sloučeniny lze připravit úpravou obecné cesty popsané E. Schonem et al., Biol. Chem. HoppeSeyler, 1991,372,305-311.
-16CZ 289931 B6
Tabulka 2 (a) R: -CN
POC13 pyridin' imidazoL
PyBop
Boc-A-OH
CH2Cb
EtaN
Boc-A-N n
4.
mCPBA
CN
H+
CN y=l,2
-17CZ 289931 B6 (b)-CH = NPh (D
DMP
CH2C12
(c)
Q)
PhNH2
Toluen , Δ
R^NHí-HCI --pyridin , DMF
X.
( On Boc-A-N -— x
<
! - H-»- H’A*N ^n-or1 =n-or proR1 =-Ac
Py, Ac2O ch2ci2 (Rl=H) (d) R= -CsCR
Pti3P, CBr^ m ζη,αι2αΓ
OD
X.
( On
Boc-A-N 1>>= 14 - 0Ac
X.
(
Boc-A-N--k
H+
X, (i)»BuLi_^ haN—Xx__c_R (h)«R+·· ~ Br fm)H+
Br
- 18CZ 289931 B6
Tabulka 3
Připraveno metodou podle W. W. Bachovchina et al., J. Biol. Chem. 1990, 265, 3738-3743.
(a) R =
(b) R = CHO (I)
Tabulka 4 (W, P = ochranné skupiny; P1, P2 = skupiny podle popisu v příslušných tabulkách) (a)R = CN
úplná synthesa viz výše
O
NH(CHj)mP2
POC13 pyridin , imidazol· v
O
(i) (ii] inodif JPl —»] je-li třeba (i) H^ÍCH^1 (ii) modi£Pl—P2 je-li třeba
/-NHÍCH^P2
- 19CZ 289931 B6 (IV) bylo připraveno pomocí metody G. Luisiho et al., Tet. Lett., 1993, 34, 2391-2392.
(c) Pro R = H, je třeba modifikovat výše popsaný postup podle popisu v příkladech podle tabulky 1.
Tabulka 5 (a)R = CN
q odstraň VJ
O
P(CH2)m^0NSu í PÍCH^SO^l > \pro sulfonamid ,
L (i) modif.p “* p1 je-li třeba (ii) POC13, pyridin imidazol
zNHCO(CH2)mP1 (i X
(b) R = H, výše uvedený postup je třeba modifikovat podle popisu příkladů v tabulce 1.
-20CZ 289931 B6
Tabulka 6
Použijte metody popsané pro příklady v tabulce 5 pro přípravu (VI) z (V) (a)
(i) NaH (ii) Rr-Br (iii) H+
Y
R ORl
O
Y = H, CN, -C=NPh,
-C=NOR1, -OCR2 (b) (VI)
-21 CZ 289931 B6
Tabulka 7
Standardní vazebná, dehydratační a deprotekční sekvence jsou podobné jako u výše uvedených schémat.
NH2
-22CZ 289931 B6
Tabulka 8
(i) (EtO)2POCN
LiCN, DMF --------->
(ii) Sml2, THF, 'BuOH
Thioamidy byly připraveny metodou popsanou K. Clausenem et al., Tetrahedron, 1981, 37, 3635-3639. Jiné amidové bioisostery lze připravit podle existující literatury. (A. F. Spatola v „Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins“, Vol. III, B. Weinstein, Ed. Marcel Dekker, New York, 1983, str. 267).
Příklady provedení vynálezu
Experimentální podrobnosti pro specifické příklady
Příklad 1
2-(S)-Kyano-l-isoleucylpyrrolidin (11)
Di-isopropylethylamin byl přidán k roztoku H-ProNH2.HCl (225 mg, 1,50 mmol) v suchém CH2C12 (15 cm3) až pH bylo upraveno na hodnotu 9. BocIleONSu byl přidán v jedné dávce a směs byla míchána po dobu 16 hodin v dusíkové atmosféře. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl zpracován obvyklým způsobem, tj. rozdělen pomocí ethylacetátu (60 cm3) a0,3NKHSO4 (10 cm3). Organická vrstva byla dále promyta nasyceným roztokem NaCHO3
-23CZ 289931 B6 (10 cm3), vodou (10 cm3) a solným roztokem (5 cm3). Roztok byl vysušen pomocí Na2SO4 a odpařen při sníženém tlaku. Surový produkt byl přečištěn přes nízkou vrstvu silikagelu, eluován pomocí hexan:ethylacetátu (10:90 až 0:100). Bylo získáno 301 mg (92 %) BocIleProNH2 ve formě bezbarvé pěny.
'HNMR (CDC13), δ (ppm): 6,90 (1H, br.s); 5,51 (1H, br.s); 5,18 (1H, d, J= 9,6Hz); 4,62 (lH,dd, J= 2,6; 7,0 Hz); 4,29 (1H, dd, J= 8,4; 9,2 Hz), 3,79- 3,58 (2H, m); 2,36 (1H, m); 2,09 - 1,57 (5H, m); 1,43 (9H, s); 1,17 (1H, m); 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz); 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Imidazol (84 mg, 1,24 mmol) bylo přidáno k roztoku BocIleProNH2 v suchém pyridinu (10 cm3) v dusíkové atmosféře. Roztok byl ochlazen na -35 °C, poté byl po kapkách přidán POC13 (0,25 cm3, 2,48 mmol). Reakční směs byla míchána při -30 až -20 °C po dobu 60 minut. Roztok byl poté odpařen a surový zbytek chromatografován sloupcovou chromatografií (silikagel). Bylo připraveno 180 mg (94 %) 2-(S)-kyano-l-[N-(t-butoxykarbonyl)isoleucyl]pynOlidinu v podobě bezbarvého oleje.
’HNMR (CDCh), δ (ppm); 5,14 (1H, d, J = 9,2 Hz); 4,80 (1H, dd, J= 2,6, 7,1 Hz); 4,22 (1H, dd, J = 7,9, 9,1 Hz); 3,81 (1H, m), 3,71 (1H, m), 2,30-2,12 (4H, m); 1,75 (lH,m); 1,60 (1H, m); 1,42 (9H, s); 1,19 (1H, m); 0,97 (3H, d, J = 6,9 Hz); 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz).
I3CNMR (CDCb), δ (ppm): 171,7, 155,6, 118,0, 79,6, 56,0, 46,5, 46,0, 37,8, 29,6, 28,1, 25,0, 24,2,15,2,10,9.
Deprotekce byla provedena pomocí míchání s trifluoroctovou kyselinou po dobu 60 minut. Po odpaření a lyofilizaci z vody bylo získáno 60 mg 2-(S)-kyano-l-isoleucylpyrrolidinu (11) v podobě bílé, „nadýchané“ pevné látky.
FAB hmotnostní spektra: výpočet 209,3, zjištěno (M+H)+ = 210,2 *HNMR (D2O), δ (ppm); 4,3 (1H, m); 3,64 (1H, d, J= 5,6 Hz); 3,16 (2H, m); 1,86-1,48 (5H, m); 0,98 (1H, m); 0,68 (1H, m); 0,51 (3H, d, J = 6,9 Hz); 0,38 (3H, t, J = 7,3 Hz).
13NMR (D2O), δ (ppm); 169,7,119,7, 57,3,48,6, 48,1,36,9, 30,2, 25,8, 24,5,15,4,11,5.
Příklad 2
H-Glu[NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ]pyrrolidid (64)
Di-isopropylethylamin byl přidán k roztoku BocGlu(OH)pyrrolididu (193 mg, 0,64 mmol) a PyBop (500 mg, 0,96 mmol) v CH2C12 (6 cm3), aby bylo pH směsi upraveno na hodnotu 9.
Po 5 minutovém míchání byl přidán roztok benzyl8-amino-oktanoátu (220 mg, 0,77 mmol) v CH2C12 (5 cm3). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakce byla prove-24CZ 289931 B6 děna standardním postupem popsaným v Příkladu 1. Surový zbytek byl chromatografován sloupcovou chromatografií (1 až 3 % methanol v ethylacetátu) a bylo připraveno 344 mg (99%) BocGlu[NH(CH2)7CO2Bn]pyrrolididu v podobě bezbarvé pevné látky.
*HNMR (CDC13), δ (ppm); 7,35 (5H, s); 6,63 (1H, br.t, J = 6,7 Hz); 5,65 (1H, d, J = 8,3 Hz); 5,11 (2H, s); 4,36 (1H, dt, J = 2,6, 8,9 Hz); 3,35 - 3,20 (6H, m); 2,34 (2H, t, J = 7,3 Hz); 2,26 (2H, dd, J = 5,6, 7,3 Hz); 2,11 - 1,48 (10H, m); 1,43 (9H, s); 1,32 - 1,27 (6H, m).
Plynný vodík byl probublán roztokem BocGlu[NH(CH2)7CO2Bn]pynolididu (230 mg, 0,43 mmol) v ethylacetátu (10 cm3) obsahujícím 10 % palladium na aktivním uhlí (50 mg). Po 90 minutách byla reakční nádoba vypláchnuta dusíkem, roztok byl filtrován přes vrstvu celitu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Bylo získáno 187 mg (98 %) BocGglu[NH(CH2)7CO2H]pyrrolididu v podobě bezbarvého oleje.
Di-isopropylethylamin byl přidán k roztoku BocGlu[NH(CH2)7CO2H]pyrrolididu (125 mg, 0,28 mmol) spolu s PyBop (221 mg, 0,43 mmol) v CH2C12 (10 cm3), aby pH roztoku bylo upraveno na hodnotu 9. Po pětiminutovém míchání byl přidán roztok ZNH(CH2)3NH2.HC1 (90 mg, 0,37 mmol) spolu s di-isopropylethylaminem (38 mg, 0,37 mmol) v jedné dávce. Roztok byl míchán po dobu 18 hodin a poté podroben standardnímu postupu popsanému v Příkladu 1. Surový zbytek byl chromatografován sloupcovou chromatografií (2 až 1,5 % methanol v ethylacetátu) a bylo získáno 151 mg (85 %) BocGlu[NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ]pyrrolididu ve formě bezbarvého oleje.
'HNMR (CDC13), δ (ppm); 7,35 (5H, s); 6,60 (1H, br.t, J = 7,2 Hz); 6,14 (1H, br.t, J = 7,2 Hz); 5,63 (1H, d, J = 8,3 Hz); 5,39 (1H, br.t, J = 5,6 Hz); 5,10 (2H, s); 4,38 (1H, dt, J = 2,3, 9,2 Hz); 3,52 - 3,13 (10H, m); 2,26 (2H, t, J = 6,9 Hz); 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz); 1,98 - 1,48 (12H, m); 1,44 (9H, s); 1,38 - 1,23 (6H, m).
Roztok BocGlu[NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ]pyrrolididu (14 mg, 0,022 mmol) v 4NHCl/dioxanu byl míchán po dobu 45 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek rozpuštěn ve vodě, přefiltrován a lyofilizován. Bylo získáno 13 mg H-Glu[NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ]pyrrolididu (64) v podobě bezbarvého oleje.
FAB hmotnostní spektra: výpočet 531,3, zjištěno (M+H)+ = 532,3.
Příklad 3
H-Lys[CO(CH2)3NHSO2Pfp]pyrrolidid (110)
-25CZ 289931 B6
ZNH(CH2)3CO2NSu (570 mg, l,7mmol) byl přidán v jedné dávce k roztoku l-[N-(t-butoxykarbonyl)lysyl]pyrrolididu (745 mg, 2,2 mmol) v suchém CH2C12. pH bylo upraveno na hodnotu 9 pomocí di-isopropylethylaminu a směs byla míchána 60 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl zpracován podle standardního postupu jak je popsáno v Příkladu 1. Pomocí sloupcové chromatografie (100 % ethylacetát až 15 % methanol v ethylacetátu) bylo získáno 620 mg (68 %) BocLys[CO(CH2)3NHZ]pyrrolididu.
'HNMR (CDC13), 8 (ppm); 7,42 (5H, s); 6,31 (1H, br.t, J = 6,5 Hz); 5,58 (1H, d, J = 8,9 Hz); 5,39 (1H, br.t, J= 6,9 Hz); 5,17 (2H, s); 4,44 (1H, m); 3,72-3,20 (8H, m); 2,29 (2H, t, J = 7,3 Hz); 2,14 - 1,83 (8H, m); 1,78 - 1,41 (4H, m); 1,43 (9H, s).
Plynný vodík byl probubláván směsí BocLys[CO(CH2)3NHZ]pyrrolididu (620 mg, 1,16 mmol) a 10 % palladia na aktivním uhlí v methanolu (10 cm3) obsahujícím jeden molekulární ekvivalent 2N HC1. Po 60 minutách byl reakční prostor vypláchnut dusíkem a směs přefiltrována přes celit. Odpaření rozpouštědla poskytlo 282 mg (49 %) BocLys[CO(CH2)3NH2.HCl]pyrrolididu. Tento produkt byl rozpuštěn vCH2Cl2 (10 cm3) a míchán v dusíkové atmosféře. Byl přidán di-isopropylethylamin, aby hodnota pH byla upravena na 9 před přidáním pentafluorbenzensulfonylchloridu (45 mg, 0,17 mmol). Tato směs byla míchána po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový materiál byl ošetřen podle standardního postupu popsaného v Příkladu 1. Pomocí sloupcové chromatografie (100% ethylacetát až 10 % methanol v ethylacetátu) bylo získáno 33 mg (31 %) BocLys[CO(CH2)3NHSO2Pfp]pyrrolididu ve formě bezbarvého oleje.
’HNMR (CDC13), δ (ppm); 7,19 (1H, br.t, J= 6,3 Hz); 6,18 (1H, br.t, J= 6,6 Hz); 5,50 (1H, d, J = 8,4 Hz); 4,38 (1H, m); 3,65 -3,16 (8H, m); 2,36 (2H, t, J= 6,8 Hz); 2,01 -1,82 (8H, m); 1,69-1,41 (4H, m); 1,43 (9H, s).
Produkt byl míchán v trifluoroctové kyselině (10 cm3) po dobu 30 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek rozpuštěn ve vodě, zfíltrován a lyofilizován s výtěžkem 30 mg HLys[CO(CH2)3NHSO2Pfp]Prl (110) ve formě bezbarvého oleje.
FAB hmotnostní spektra: výpočet 514,2; zjištěno (M+H)+ = 515,2
Příklad 4
H-Thr[(CH2)5CH3]pyrrolidid (143)
Pyrrolidin (0,88 g, 12,4 mmol) byl přidán k roztoku BocThrONSu (3,0 g, 9,5 mmol) v suchém CH2C12 (30 cm3) v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla míchána po dobu 60 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl ošetřen standardním způsobem popsaném v Příkladu 1. Zbytek byl chromatografován sloupcovou chromatografií (hexan:ethylacetát, 30:70) a bylo připraveno 2,50 g (96 %) l-[N-(t-butoxykarbonyl)threonyl]pyrrolidinu ve formě bezbarvého oleje.
’H NMR (CDC13), δ (ppm); 5,52 (1H, d, J = 6,5 Hz); 4,30 (1H, d, J = 7,4 Hz); 4,16 (2H, m); 3,72 (1H, m); 3,46 (3H, m); 1,98 - 1,82 (4H, m); 1,43 (9H, s); 1,19 (3H, d, J = 7,1 Hz).
-26CZ 289931 B6
Hydrid sodný (17 mg, 0,70 mmol) byl přidán k roztoku l-[N-(t-butoxykarbonyl)threonyl]pyrrolididu v suchém THF při teplotě 0 °C v atmosféře vodíku. Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 15 minut předtím, než byl přidán n-hexyljodid (200 mg, 0,94 mmol). Reakční směs pak byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl ošetřen standardním způsobem tak, jak je popsáno v Příkladu 1. Surový produkt byl chromatografován pomocí sloupcové chromatografie (hexan:ethylacetát, 40:60) a bylo připraveno 25 mg (10 %) BocThr[(CH2)5CH3]pyrrolididu (143).
’H NMR (CDC13), δ (ppm); 5,50 (1H, d, J = 6,9 Hz); 4,48 (1H, m); 3,70 - 3,32 (7H, m); 1,92 1,80 (6H, m); 1,52 (2H, m); 1,42 (9H, s); 1,30 (6H, m); 1,22 (8H, d, J = 6,9 Hz); 0,83 (3H, t, J = 7,9 Hz).
BocThr[(CH2)5CH3]pyrrolidid (20 mg, 0,06 mmol) byl míchán ve 4 N HCl/dioxanu (5 cm3) po dobu 60 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek rozpuštěn ve vodě, zfiltrován a lyofilizován. Byl získán H-Thr[(CH2)5CH3]pyrrolidid (20 mg) ve formě bezbarvého oleje. Produkt byl purifikován HPLC s reverzní fází a bylo získáno 15 mg (143) ve formě bezbarvého oleje.
FAB hmotnostní spektra: výpočet 256,2, zjištěno (M+H)+ = 257,3
Příklad 5
H-Ile-T[CH=CH]pyrrolidid (149)
1,6 N butyllithium (0,50 cm3, 0,76 mmol) bylo přidáno k míchanému roztoku cyklopentyltrifenylfosfoniumbromidu (287 mg, 0,69 mmol) v suchém THF (6 cm3) v dusíkové atmosféře, teplota byla udržována při -30 °C. Po 60 minutovém míchání byl roztok dále ochlazen na -50 °C, po přidání roztoku N-(t-butoxykarbonyl)-L-isoleucinalu v suchém THF (4 cm3) po kapkách (125 mg, 0,58 mmol, připraven metodou podle Fehrentze a Castra, Synthesis, 1983, 676). Po konečném přidání byla reakční směs ponechána po dobu 3,5 hod., aby postupně dosáhla teploty místnosti.
Reakce byla zastavena nasyceným roztokem amonium chloridu (2 cm3). Směs byla zředěna vodou (10 cm3) a extrahována pomocí diethyletheru (3 x20 cm3). Spojené etherové vrstvy byly promyty vodou (10 cm3), sušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž bylo získáno 187 mg (více než 100%) surového produktu. Sloupcová chromatografie (90:10, hexan:Et2O) poskytla 53 mg (34 %) Boc-Ile-T[CH=CH]pyrrolididu ve formě bezbarvého oleje.
’H NMR (CDC13), δ (ppm); 0,84 (3H, t, J = 6,9 Hz); 0,91 (3H, d, J = 7,3 Hz); 1,08 (1H, m); 1,44 (9H, s); 1,48 (1H, m); 1,64 (5H, m); 2,24-2,45 (4H, m); 4,08 (1H, br.s); 4,41 (1H, br.s); 5,12 (1H, dt, J = 2,3, 8,9 Hz).
13CNMR (CDCIj) δ (ppm); 155,8, 147,4, 119,1, 79,2, 54,8, 40,1, 34,2, 29,6, 28,9, 26,8, 26,6, 26,1, 15,0, 12,1.
-27CZ 289931 B6
Působení na tento produkt pomocí 4 N HCl/dioxanu po dobu 35 minut odstranilo skupinu chránící Boc. Reakční směs byla odpařena, zbytek rozpuštěn ve vodě, zfiltrován a lyofilizován, čímž bylo získáno 24 mg (63 %) H-Ile-T[CH=CH]pyrrolididu (149) ve formě pevné pěny.
FAB hmotnostní spektra: výpočet 167,2; zjištěno (M+H)+ = 168,2.
Příklady 6 a 7
H-Ile[(2R)-kyano-T(CH=CH)pyrrolidid] (150)
H-Ile[(2S)-kyano-vP(CH=CH)pyrrolidid] (151)
N-(t-butoxykarbonyl)-L-isoleucinal (2,40 g, ll,2mmol) a 2-oxy-l-trifenylfosforancyklopentan (4,61 g, 13,4 mmol, připravený podle metody H. O. House a H. Babeda, J. Org. Chem., 1963, 28, 90) byly zahřátý pod zpětným chladičem, v toluenu v dusíkové atmosféře. Po 15 hodinách byla směs ochlazena a rozpouštědlo odpařeno. Sloupcová chromatografíe (80:20, hexamethylacetát) surového zbytku poskytla 2,33 g (74 %) BocIle-T[CH=CH]pyrrolidin-2-onu v podobě bezbarvého oleje.
’HNMR (CDC13), δ (ppm); 6,29 (1H, dt, J= 2,6, 9,2 Hz); 4,59 (1H, br.d); 4,17 (1H, m), 2,82 (1H, m); 2,66 - 2,50 (2H, m); 2,34 (2H, t, J = 7,8 Hz); 1,96 (2H, q, J = 7,6 Hz); 1,44 (1H, m); 1,43 (9H, s); 1,12 (1H, m); 0,89 (3H, d, J = 5,3 Hz); 0,88 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Diethylkyanofosfonoacetát (0,30 cm3, 1,92 mmol) byl přidán k roztoku BocIle-T[CH=CH]pyrrolidin-2-onu (180 mg, 0,64 mmol) a LiCN (0,5 M vDMF, 3,84 cm3, 1,92 mmol) v suchém DMF (2 cm3) v dusíkové atmosféře. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 min. Směs byla zředěna vodou (20 cm3) a poté extrahována ethylacetátem (2 x 30 cm3). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (5x10 cm3), vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž bylo získáno 360 mg (více než 100 %) surového produktu. Podíl tohoto surového kyano-fosfonátu (284 mg, 0,64 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF a míchán v dusíkové atmosféře. Byl přidán terc.-butanol (47 mg, 0,64 mmol) a poté byl po kapkách přidáván roztok jodidu samaria (II) (0,1 M v THF, 19,2 cm3, 1,92 mmol). Po konečném přídavku byla reakční směs míchána dalších 30 minut před přidáním 2 N HC1 (20 cm3). Směs byla extrahována diethyletherem (3 x 30 cm3). Spojené etherové vrstvy byly promyty 10 % Na2S2O3 (10 cm3), vodou (2 x 10 cm3) a solankou (2 x 10 cm3). Roztok byl vysušen (Na2SO4), odpařen a surový zbytek byl chromatografován pomocí sloupcové chromatografíe (90:10, hexan:ethylacetát), čímž bylo získáno 122 mg (66%) diastereomemí směsi BocIle[2-(RS)-kyano-T(CH=CH)pyrrolidinu] v podobě bezbarvého oleje.
’H NMR (CDC13), δ (ppm); 5,52 (1H, d, J = 9,6 Hz); 4,5 (1H, br.s); 4,12 (1H, m); 3,35 (1H, m); 2,57 (1H, m); 2,38 (1H, m); 2,17 (1H, m); 1,91 (2H, m); 1,69 (2H, m); 1,53 (1H, m); 1,43 (9H, s); 1,12 (1H, m); 0,92 (1,5 H, d, J = 7,3 Hz); 0,91 (1,5 H, d, J = 7,3 Hz); 0,89 (1,5 H, d, J = 6,6 Hz); 0,86 (1,5 H, t, J = 6,9 Hz).
-28CZ 289931 B6
Působením 4 N HCl/dioxanu po dobu 60 minut na tuto diastereomemí směs byla odstraněna protektivní skupina. Odpaření rozpouštědla a následná HPLC chromatografie s reverzní fází zbytku poskytla dva čisté diastereomery.
(150) , (47 mg, 60 %) FAB hmotnostní spektra: výpočet 192,2, zjištěno (M+H)+ = 193,2 (151) , (28 mg, 36 %) FAB hmotnostní spektra: výpočet 192,2, zjištěno (M+H)+ = 193,2.
Preparativní metody zde popsané, které mají vztah k tabulkám 1-8, a uvedené v Příkladech 1—7, tvoří část tohoto vynálezu.
Zkratky
| Boc Bn BSA nBu Ch DMF DMP EDTA FAB Gua HPLC Hx Mass Spec mCPBA Mol Wt ONSu Pfp Ph Pip Prl Py PyBop | tert-butyloxykarbonyl Benzyl hovězí serumalbumin n-butyl cyklohexyl dimethylformamid Dess-Martin perjodistan ethylendiamintetraoctová kyselina fast atom bombardment guanidinyl vysokoúčinná kapalinová chromatografie n-hexyl hmotnostní spektrometrie meta-chloroperbenzoová kyselina molekulová hmotnost N-O-sukcinimid pentafluorfenyl fenyl piperidyl pyrrolidid pyridin benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfoniumhexafluorofosfát |
| WSCD Z | ve vodě rozpustný karbodiimid benzyloxykarbonyl |
Průmyslová využitelnost
Inhibitory DP-IV jsou vhodné pro léčení lidských chorob. Lze je použít jako:
(a) Imunosupresiva, například pro transplantace orgánů; supresiva uvolňování cytokinu, například u různých autoimunních chorob jako jsou enteritida, roztroušená sklerosa, RA.
(b) Léky pro zabránění vstupu HIV do T-buněk, které by byly vhodné pro profylaxi a léčbu AIDS.
(c) Léky pro prevenci vzniku plicních metastas, zejména u tumorů prostaty a prsu.
(d) Činidla pro léčbu dermatologických onemocnění, například psoriasis, lichen planus.
(e) Léky pro potlačení pohyblivosti spermií, použitelné jako mužská antikoncepce.
-29CZ 289931 B6 (f) Činidla použitelná při léčbě benigní hypertrofie prostaty.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Aminoacylpyrolidiny a nebo aminoacylthiazolidiny obecného vzorce I:
A
R (I) kde X je CH2 nebo S,
R je H, CN nebo CHO, a
a) jestliže R je H, A je α-aminoacylová substituovaná skupina glycinového zbytku mající jako substituent C5 nebo C6 cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu neboje β-aminoacylovou skupinou mající obecný vzorec
CH-NH2
CH-CO— kde p je 3 až 6 a kruh v obou případech s výhodou obsahuje nenasycenou vazbu,
b) jestliže R je CN, A je takové jako je definováno pod a) nebo může být α-aminoacylová substituovaná skupina glycinového zbytku mající jako substituent C4 až C6 alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu,
c) a jestliže R je CHO, A je β-aminoacylová skupina, tak jak je definována pod a) jako inhibitoiy DP-IV zprostředkovaných procesů.
2. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčiva, které inhibuje procesy zprostředkované DP-IV.
3. Farmaceutický prostředek pro inhibování procesu zprostředkovaného DP-IV, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje inhibitor podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939324803A GB9324803D0 (en) | 1993-12-03 | 1993-12-03 | Enzyme inhibitors |
| GB939324981A GB9324981D0 (en) | 1993-12-06 | 1993-12-06 | Enzyme inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ159596A3 CZ159596A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ289931B6 true CZ289931B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=26303958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961595A CZ289931B6 (cs) | 1993-12-03 | 1994-11-30 | Aminoacylpyrolidiny, jejich pouľití a farmaceutický prostředek |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5939560A (cs) |
| EP (1) | EP0731789A1 (cs) |
| JP (1) | JP3970317B2 (cs) |
| KR (1) | KR100347828B1 (cs) |
| CN (1) | CN1079792C (cs) |
| AU (1) | AU1113395A (cs) |
| CA (1) | CA2178066A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289931B6 (cs) |
| FI (1) | FI115629B (cs) |
| HU (1) | HUT76274A (cs) |
| IL (1) | IL111785A0 (cs) |
| NO (1) | NO306458B1 (cs) |
| PL (1) | PL182723B1 (cs) |
| WO (1) | WO1995015309A1 (cs) |
Families Citing this family (258)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6825169B1 (en) | 1991-10-22 | 2004-11-30 | Trustees Of Tufts College | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
| EP0764151A2 (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-26 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof |
| DE122010000020I1 (de) * | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| US20020006899A1 (en) * | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
| US5965532A (en) * | 1996-06-28 | 1999-10-12 | Trustees Of Tufts College | Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof |
| US6011155A (en) * | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| US6100234A (en) * | 1997-05-07 | 2000-08-08 | Tufts University | Treatment of HIV |
| US6040145A (en) | 1997-05-07 | 2000-03-21 | Tufts University | Potentiation of the immune response |
| BR9813233A (pt) | 1997-09-29 | 2000-08-22 | Point Therapeutics Inc | Estimulação de células hematopoéticas in vitro |
| EP1520582A3 (en) | 1998-02-02 | 2009-07-01 | Trustees Of Tufts College | Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism |
| US6300314B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-10-09 | Point Therapeutics, Inc. | Hematopoietic stimulation |
| DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| JP2002517401A (ja) | 1998-06-05 | 2002-06-18 | ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド | 環状ボロプロリン化合物 |
| DE19826972A1 (de) * | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Univ Magdeburg Tech | Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutische Zubereitung zur Therapie von dermatologischen Erkrankungen mit follikulären und epidermalen Hyperkeratosen und einer verstärkten Keratinozytenproliferation |
| DE19828114A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19834591A1 (de) | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| AU5480199A (en) * | 1998-08-21 | 2000-03-14 | Point Therapeutics, Inc. | Regulation of substrate activity |
| US6979697B1 (en) * | 1998-08-21 | 2005-12-27 | Point Therapeutics, Inc. | Regulation of substrate activity |
| US20030176357A1 (en) * | 1998-10-06 | 2003-09-18 | Pospisilik Andrew J. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels |
| CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| US6476026B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-11-05 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions as protease inhibitors |
| GB9906715D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for promoting growth |
| GB9906714D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for improving fertility |
| EP1806138A1 (en) * | 1999-05-25 | 2007-07-11 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor agents comprising boroproline compounds |
| US6890904B1 (en) | 1999-05-25 | 2005-05-10 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor agents |
| CA2373643A1 (en) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor comprising boroproline compounds |
| DE19926233C1 (de) | 1999-06-10 | 2000-10-19 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin |
| US6110949A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| US6172081B1 (en) | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
| US6617340B1 (en) | 1999-07-29 | 2003-09-09 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| DE19940130A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
| US20040152745A1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| EP1228061A4 (en) * | 1999-11-12 | 2004-12-15 | Guilford Pharm Inc | DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS; METHODS OF MANUFACTURE AND USE OF SAID INHIBITORS |
| GB9928330D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| EP1741446B1 (en) | 2000-01-21 | 2008-02-06 | Novartis AG | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents |
| EP1259246A2 (en) * | 2000-02-25 | 2002-11-27 | Novo Nordisk A/S | Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| PT1283735E (pt) | 2000-03-31 | 2009-03-19 | Prosidion Ltd | Processo para melhoramento da sinalização de ilhéus na diabetes mellitus e para a sua prevenção |
| GB0010183D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| US6432969B1 (en) | 2000-06-13 | 2002-08-13 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| CA2418656C (en) | 2000-08-10 | 2011-02-01 | Mitsubishi Pharma Corporation | Proline derivatives and use thereof as drugs |
| PE20020617A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-08-05 | Novartis Ag | Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina |
| US6844180B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-01-18 | Ferring Bv | Serine protease genes related to DPPIV |
| ES2309108T3 (es) * | 2000-10-27 | 2008-12-16 | Probiodrug Ag | Tratamiento de enfermedades neurologicas y neuropsicologicas. |
| US7132104B1 (en) | 2000-10-27 | 2006-11-07 | Probiodrug Ag | Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders |
| US6492521B2 (en) * | 2000-11-03 | 2002-12-10 | Cytec Technology Corp. | Hindered amine light stabilizers based on multi-functional carbonyl compounds and methods of making same |
| TWI243162B (en) * | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
| IL156577A0 (en) | 2000-12-22 | 2004-01-04 | Axys Pharm Inc | Selective cathepsin s inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same |
| US7030116B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| DE60226723D1 (de) * | 2001-03-27 | 2008-07-03 | Merck & Co Inc | Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes |
| FR2822826B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-05-09 | Servier Lab | Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6890905B2 (en) | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
| GB0109146D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
| FR2824825B1 (fr) * | 2001-05-15 | 2005-05-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP2004535433A (ja) * | 2001-06-20 | 2004-11-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病治療用のジペプチジルペプチダーゼ阻害薬 |
| EP1406622B1 (en) * | 2001-06-20 | 2006-02-22 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| GB0115517D0 (en) * | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| DE10150203A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
| BR0210644A (pt) * | 2001-06-27 | 2004-07-20 | Smithkline Beecham Corp | Composto, formulação farmacêutica, método para inibir uma protease que cliva pós prolina/alanina, método para o tratamento ou profilaxia de distúrbios, e, uso do composto |
| JP4300108B2 (ja) * | 2001-06-27 | 2009-07-22 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類 |
| US20030130199A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
| US20030135023A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-07-17 | Hans-Ulrich Demuth | Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis |
| CA2418543A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Probiodrug Ag | New dipeptidyl peptidase iv inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
| US7368421B2 (en) * | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
| CN1471538A (zh) * | 2001-06-27 | 2004-01-28 | 前体生物药物股份有限公司 | 用于竞争性调节二肽基肽酶iv催化的肽结构 |
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| JP2005504766A (ja) * | 2001-08-16 | 2005-02-17 | プロバイオドラッグ アーゲー | プロリンエンドペプチダーゼ阻害剤の、細胞内シグナルカスケード依存性イノシトール（１，４，５）トリホスフェート濃度調節への使用。 |
| US6844316B2 (en) * | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
| KR20040033048A (ko) | 2001-09-14 | 2004-04-17 | 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 | 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도 |
| PL369312A1 (en) | 2001-09-14 | 2005-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| GB0125446D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Novel anti-diabetic agents |
| CA2464995A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Novartis Ag | Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf1 gene |
| EP1446392A1 (en) | 2001-11-14 | 2004-08-18 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors |
| CA2466870A1 (en) * | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Trustees Of Tufts College | Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto |
| EP1469873A4 (en) | 2001-11-26 | 2007-10-03 | Tufts College | PEPTIDOMIMETIC INHIBITORS FROM BEHIND PROLIN SPLENDING ENZYMES |
| AU2002360732A1 (en) * | 2001-12-26 | 2003-07-24 | Guilford Pharmaceuticals | Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
| HUP0600057A2 (en) | 2002-02-28 | 2006-05-29 | Prosidion Ltd | Glutaminyl based dpiv inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
| EP1695970A1 (en) * | 2002-02-28 | 2006-08-30 | Prosidion Limited | Peptides useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis |
| AU2003225916A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-13 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US20030232761A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| CN1633420A (zh) * | 2002-04-08 | 2005-06-29 | 托伦脱药品有限公司 | 噻唑烷－4－腈和类似物以及它们作为二肽基－肽酶抑制剂的用途 |
| US6710040B1 (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| RU2317101C2 (ru) * | 2002-06-27 | 2008-02-20 | Пробиодруг Аг | Новое применение ингибиторов дипептидилпептидазы iv |
| EP1578362A4 (en) * | 2002-07-09 | 2008-11-05 | Point Therapeutics Inc | COMBINATION THERAPY WITH A BOROPROLINE COMPOUND |
| ATE451369T1 (de) * | 2002-07-15 | 2009-12-15 | Merck & Co Inc | Piperidinopyrimidindipeptidylpeptidaseinhibitor n zur behandlung von diabetes |
| US20040033051A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Ip Kiril Kun Wan | Method and system for producing and displaying visual presentations which inhibit off-screen duplication |
| TW200404796A (en) * | 2002-08-19 | 2004-04-01 | Ono Pharmaceutical Co | Nitrogen-containing compound |
| US20040058876A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Torsten Hoffmann | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV) |
| AU2003293311A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-04-23 | Prosidion Ltd. | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv) |
| ATE370141T1 (de) * | 2002-10-07 | 2007-09-15 | Merck & Co Inc | Antidiabetische heterocyclische beta- aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase |
| DE60320008T2 (de) * | 2002-10-18 | 2009-06-18 | Merck & Co., Inc. | Heterozyklische beta-aminoverbindungen als inhibitoren des dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prevention von diabetes |
| RU2005117383A (ru) * | 2002-11-07 | 2006-01-20 | Мерк энд Ко., Инк. (US) | Производные фенилаланина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы для лечения или профилактики диабета |
| JP2005170792A (ja) * | 2002-11-22 | 2005-06-30 | Mitsubishi Pharma Corp | Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。 |
| EP1578414A4 (en) * | 2002-12-04 | 2007-10-24 | Merck & Co Inc | PHENYLALANINE DERIVATIVES ALSDIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
| WO2004058266A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| AU2004206812A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| JP2006516573A (ja) * | 2003-01-31 | 2006-07-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体 |
| KR100998796B1 (ko) * | 2003-01-31 | 2010-12-06 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ를 저해하는 화합물 |
| US20040242568A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US20040229848A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Hans-Ulrich Demuth | Glutaminyl based DP IV-inhibitors |
| MXPA05011861A (es) | 2003-05-05 | 2006-02-17 | Probiodrug Ag | Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil. |
| ZA200508439B (en) | 2003-05-05 | 2007-03-28 | Probiodrug Ag | Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases |
| EP2206496B1 (en) | 2003-05-05 | 2014-09-17 | Probiodrug AG | Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide |
| AU2004240563A1 (en) * | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2004103993A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2004110436A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Merck & Co., Inc. | Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US7456204B2 (en) * | 2003-06-17 | 2008-11-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| DE10330842A1 (de) * | 2003-07-08 | 2005-02-10 | Institut für Medizintechnologie Magdeburg GmbH, IMTM | Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten |
| EP1651623B1 (en) * | 2003-07-31 | 2008-12-17 | Merck & Co., Inc. | Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| RU2006107553A (ru) | 2003-08-13 | 2007-09-20 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) | Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7205409B2 (en) | 2003-09-04 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| JP2007513058A (ja) * | 2003-09-08 | 2007-05-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
| US7790734B2 (en) | 2003-09-08 | 2010-09-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2005033106A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-14 | Alangudi Sankaranarayanan | Azolidinecarbonitriles and their use as dpp-iv inhibitors |
| KR101313975B1 (ko) | 2003-10-15 | 2013-10-01 | 프로비오드룩 아게 | 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도 |
| WO2005042003A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-12 | Merck & Co., Inc. | Enhancement of growth hormone levels with a dipeptidyl peptidase iv inhibitor and a growth hormone secretagogue |
| ZA200603165B (en) | 2003-11-03 | 2007-07-25 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| US20100099721A1 (en) * | 2003-11-03 | 2010-04-22 | Probiodrug Ag | Novel compounds for the treatment of neurological disorders |
| US20050171112A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-04 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| CA2541212A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Wallace T. Ashton | Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US7576121B2 (en) | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| EP1689757B1 (en) * | 2003-11-12 | 2014-08-27 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid compounds |
| US7767828B2 (en) | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7317109B2 (en) | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| CN1894261B (zh) * | 2003-11-12 | 2012-12-05 | 芬诺密克斯公司 | 杂环硼酸化合物 |
| KR20140089408A (ko) | 2003-11-17 | 2014-07-14 | 노파르티스 아게 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도 |
| US20080038341A1 (en) | 2004-01-20 | 2008-02-14 | James Kowalski | Direct Compression Formulation And Process |
| US7230002B2 (en) * | 2004-02-03 | 2007-06-12 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
| US7304086B2 (en) | 2004-02-05 | 2007-12-04 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| CN101684089A (zh) | 2004-02-05 | 2010-03-31 | 杏林制药株式会社 | 双环酯类衍生物 |
| AU2005212073B2 (en) * | 2004-02-18 | 2010-07-08 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic amide derivatives |
| WO2005082847A1 (ja) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ビシクロ誘導体 |
| US7348346B2 (en) | 2004-03-08 | 2008-03-25 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2005095381A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-10-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2007536234A (ja) * | 2004-05-04 | 2007-12-13 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての１，２，４−オキサジアゾール誘導体 |
| CA2564884A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-08 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US7687638B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-03-30 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006012395A2 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Susan Marie Royalty | Peptidase inhibitors |
| AR050615A1 (es) | 2004-08-27 | 2006-11-08 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas para la administracion oral |
| US20060063719A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Point Therapeutics, Inc. | Methods for treating diabetes |
| EA013463B1 (ru) | 2004-10-12 | 2010-04-30 | ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. | Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением |
| WO2006068978A2 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| MX2007010054A (es) | 2005-02-18 | 2007-09-21 | Mitsubishi Pharma Corp | Sal de un derivado de prolina, solvato de la misma y metodo de produccion de la misma. |
| MX2007011453A (es) | 2005-04-22 | 2008-02-12 | Alantos Pharmaceuticals Holding Inc | Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv. |
| US7825139B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
| CN101232873A (zh) * | 2005-08-11 | 2008-07-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物 |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| CN102908351B (zh) * | 2005-09-14 | 2014-07-23 | 武田药品工业株式会社 | 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂 |
| EA015169B1 (ru) | 2005-09-14 | 2011-06-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Применение ингибиторов дипептидилпептидазы |
| US20070060529A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Christopher Ronald J | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| KR101368988B1 (ko) | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
| JP2009510131A (ja) | 2005-10-07 | 2009-03-12 | バイオファルミカ リミテッド | Ｓｕｍｏ化制御剤及びその用途 |
| DE102005054700B4 (de) * | 2005-11-16 | 2009-01-08 | Imtm Gmbh | Neue duale Peptidase-Inhibitoren als Prodrugs zur Therapie von entzündlichen und anderen Erkrankungen |
| JP5270369B2 (ja) | 2005-12-19 | 2013-08-21 | タフツ ユニバーシティー／トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | ソフトプロテアーゼ抑制剤およびそのプロソフト型 |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| CA2645154C (en) | 2006-03-08 | 2011-11-29 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof |
| WO2007109857A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Biopharmica Ltd | Agent for the treatment of hormone-dependent disorders and uses thereof |
| JP2009531456A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-09-03 | 武田薬品工業株式会社 | （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製 |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP2007364A4 (en) * | 2006-04-07 | 2009-11-11 | Biopharmica Ltd | MODULATOR OF THE TRANSCRIPTION FACTOR |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| JP2009533393A (ja) | 2006-04-12 | 2009-09-17 | プロビオドルグ エージー | 酵素阻害薬 |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| CN103211819A (zh) * | 2006-09-13 | 2013-07-24 | 武田药品工业株式会社 | 2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的用途 |
| JP5379692B2 (ja) | 2006-11-09 | 2013-12-25 | プロビオドルグ エージー | 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体 |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| DK2091948T3 (da) | 2006-11-30 | 2012-07-23 | Probiodrug Ag | Nye inhibitorer af glutaminylcyclase |
| KR100848491B1 (ko) * | 2007-01-16 | 2008-07-28 | 영진약품공업주식회사 | 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 |
| KR100913495B1 (ko) * | 2007-01-16 | 2009-08-25 | 영진약품공업주식회사 | 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 |
| JP2010120851A (ja) * | 2007-02-09 | 2010-06-03 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 二量化シクロ誘導体 |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| ATE550319T1 (de) * | 2007-03-22 | 2012-04-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats |
| CN103330939A (zh) | 2007-04-03 | 2013-10-02 | 田边三菱制药株式会社 | 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用 |
| EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| WO2009037719A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Lupin Limited | Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors |
| CN101468988A (zh) | 2007-12-26 | 2009-07-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| CN102119139A (zh) | 2008-08-07 | 2011-07-06 | 杏林制药株式会社 | 二环[2.2.2]辛胺衍生物的制造方法 |
| EP2327406A4 (en) * | 2008-08-14 | 2014-04-09 | Kyorin Seiyaku Kk | STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| CA2737253C (en) * | 2008-09-12 | 2017-08-15 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv (dp-iv) compounds |
| JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
| US20100144140A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-10 | Novellus Systems, Inc. | Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications |
| US8404727B2 (en) * | 2009-01-07 | 2013-03-26 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor |
| BRPI1012852A2 (pt) | 2009-05-15 | 2018-06-19 | Novartis Ag | derivados de benzoxazolona como inibidores da sintase de aldoesterona |
| DK2429995T3 (da) | 2009-05-15 | 2014-04-22 | Novartis Ag | Arylpyridiner som aldosteronsyntaseinhibitorer |
| CN101899048B (zh) | 2009-05-27 | 2013-04-17 | 上海恒瑞医药有限公司 | (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐 |
| ES2602902T3 (es) | 2009-05-28 | 2017-02-22 | Novartis Ag | Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
| UY32660A (es) | 2009-05-28 | 2010-12-31 | Novartis Ag | Derivados aminobutricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
| WO2010146597A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Lupin Limited | 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| RU2550508C2 (ru) | 2009-09-02 | 2015-05-10 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Аминотетрагидропираны в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы-iv для лечения или предупреждения диабета |
| NZ598685A (en) | 2009-09-11 | 2013-05-31 | Probiodrug Ag | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| JP5855568B2 (ja) | 2009-09-15 | 2016-02-09 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | 癌の治療法 |
| WO2011061168A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Novartis Ag | Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| BR112012012210B8 (pt) | 2009-11-23 | 2021-05-25 | Cerulean Pharma Inc | conjugado de (cdp)-taxano de polímero contendo ciclodextrina, composição, composição farmacêutica, forma de dosagem, kit e uso de um conjugado de cdp-taxano |
| EP2507234B1 (en) | 2009-11-30 | 2014-03-12 | Novartis AG | Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| EP2538783B1 (en) | 2010-02-22 | 2016-06-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| EP2542549B1 (en) | 2010-03-03 | 2016-05-11 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| DK2545047T3 (da) | 2010-03-10 | 2014-07-28 | Probiodrug Ag | Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
| CA2795513A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US8581001B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-11-12 | Codman & Shurtleff | Metformin-cysteine prodrug |
| JP5945532B2 (ja) | 2010-04-21 | 2016-07-05 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 |
| US8980929B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| EP2619198A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012049566A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Japan Tobacco Inc. | Combination therapy for use in treating diabetes |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| DK2686313T3 (en) | 2011-03-16 | 2016-05-02 | Probiodrug Ag | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US9051329B2 (en) | 2011-07-05 | 2015-06-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US9115082B2 (en) | 2012-01-18 | 2015-08-25 | Catherine Yang | Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension |
| US9073930B2 (en) | 2012-02-17 | 2015-07-07 | Merck Sharp & Dohme | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US9315508B2 (en) | 2012-07-23 | 2016-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
| TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| MA38330B1 (fr) | 2013-02-14 | 2016-09-30 | Novartis Ag | Dérivés d'acide phosphonique butanoïque de bisphénol substitués en qualité d'inhibiteurs de nep (endopeptidase neutre) |
| WO2015013169A2 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Novartis Ag | Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides |
| AP2016009021A0 (en) | 2013-07-25 | 2016-02-29 | Novartis Ag | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
| CA2972871A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Novartis Ag | Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life |
| EA201791982A1 (ru) | 2015-03-09 | 2020-02-17 | Интекрин Терапьютикс, Инк. | Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии |
| US11096924B2 (en) * | 2016-09-07 | 2021-08-24 | Trustees Of Tufts College | Combination therapies using immuno-dash inhibitors and PGE2 antagonists |
| JOP20190086A1 (ar) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب |
| WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
| KR20200036808A (ko) | 2017-04-03 | 2020-04-07 | 코히러스 바이오사이언시스, 인크. | 진행성 핵상 마비 치료를 위한 PPARγ 작용제 |
| EP3424927B1 (en) | 2017-07-04 | 2019-04-17 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of sitagliptin through a very effective preparation of the intermediate 2,4,5-trifluorophenylacetic acid |
| EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| CN108003080A (zh) * | 2017-12-12 | 2018-05-08 | 湖北科技学院 | 一种n-氨基酸氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法 |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
| EP3524605B1 (en) | 2018-02-13 | 2019-11-27 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | New efficient process for the preparation of sitagliptin |
| UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
| WO2020110011A1 (en) | 2018-11-27 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders |
| JP2022507958A (ja) | 2018-11-27 | 2022-01-18 | ノバルティス アーゲー | 代謝障害の治療用のプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害薬としての環状四量体化合物 |
| EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
| TW202333563A (zh) | 2021-11-12 | 2023-09-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物 |
| AR127698A1 (es) | 2021-11-23 | 2024-02-21 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno |
| US20240391941A1 (en) | 2023-05-24 | 2024-11-28 | Novartis Ag | Naphthyridinone derivatives for the treatment of a disease or disorder |
| CN117778204A (zh) * | 2023-12-25 | 2024-03-29 | 浙江工业大学 | 曲霉L14-OE::laeA2及在生产环三肽类化合物中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639382A (en) * | 1967-12-22 | 1972-02-01 | Merck & Co Inc | O-ethyl threonine derivatives |
| JPS5283749A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Shionogi & Co Ltd | Novel polypeptide |
| DD158109A1 (de) * | 1981-04-10 | 1982-12-29 | Gunter Fischer | Verfahren zur hemmung der katalytischen aktivitaet von peptidhydrolasen |
| DD296075A5 (de) * | 1989-08-07 | 1991-11-21 | Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De | Verfahren zur herstellung neuer inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv |
| EP0528858B1 (en) * | 1990-04-14 | 1997-01-22 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv |
| US5162336A (en) * | 1990-06-21 | 1992-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydro-pyrido-indoles as cholecystokinin and gastrin antagonists |
| IE912874A1 (en) * | 1990-08-15 | 1992-02-26 | British Bio Technology | Compounds |
| CA2121369C (en) * | 1991-10-22 | 2003-04-29 | William W. Bachovchin | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv |
-
1994
- 1994-11-28 IL IL11178595A patent/IL111785A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-30 CZ CZ19961595A patent/CZ289931B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-30 US US08/647,887 patent/US5939560A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-30 AU AU11133/95A patent/AU1113395A/en not_active Abandoned
- 1994-11-30 CN CN94194782A patent/CN1079792C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-30 CA CA002178066A patent/CA2178066A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-30 WO PCT/GB1994/002615 patent/WO1995015309A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-30 JP JP51547795A patent/JP3970317B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-30 KR KR1019960702901A patent/KR100347828B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-30 PL PL94314838A patent/PL182723B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-11-30 EP EP95902193A patent/EP0731789A1/en not_active Withdrawn
- 1994-11-30 HU HU9601508A patent/HUT76274A/hu unknown
-
1996
- 1996-05-31 NO NO962269A patent/NO306458B1/no unknown
- 1996-06-03 FI FI962315A patent/FI115629B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-21 US US09/295,453 patent/US6201132B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3970317B2 (ja) | 2007-09-05 |
| NO962269D0 (no) | 1996-05-31 |
| NO306458B1 (no) | 1999-11-08 |
| CZ159596A3 (en) | 1997-01-15 |
| PL182723B1 (pl) | 2002-02-28 |
| US6201132B1 (en) | 2001-03-13 |
| CN1141033A (zh) | 1997-01-22 |
| FI962315A0 (fi) | 1996-06-03 |
| CA2178066A1 (en) | 1995-06-08 |
| PL314838A1 (en) | 1996-09-30 |
| NO962269L (no) | 1996-07-30 |
| US5939560A (en) | 1999-08-17 |
| FI115629B (fi) | 2005-06-15 |
| JPH09509921A (ja) | 1997-10-07 |
| HU9601508D0 (en) | 1996-07-29 |
| KR100347828B1 (ko) | 2003-01-06 |
| WO1995015309A1 (en) | 1995-06-08 |
| FI962315L (fi) | 1996-08-05 |
| EP0731789A1 (en) | 1996-09-18 |
| IL111785A0 (en) | 1995-01-24 |
| AU1113395A (en) | 1995-06-19 |
| HUT76274A (en) | 1997-07-28 |
| CN1079792C (zh) | 2002-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289931B6 (cs) | Aminoacylpyrolidiny, jejich pouľití a farmaceutický prostředek | |
| DE69231674T2 (de) | Inhibitoren der dipeptidyl-aminopeptidase vom typ-iv | |
| Bergman et al. | Efficient synthesis of 2-chloro-, 2-bromo-, and 2-iodoindole | |
| RU2180901C2 (ru) | N-замещенные 2-цианопирролидины | |
| US7230074B2 (en) | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV | |
| JPH069628A (ja) | ヒドロキシエチレン等量型のジチオラニルグリシン−含有ｈｉｖプロテアーゼインヒビター | |
| FR2828884A1 (fr) | Hydrazinopeptoides et leurs utilisations dans le traitement des cancers | |
| RU2156237C2 (ru) | Ингибиторы процессов, связанных с dр-iv | |
| US4943561A (en) | Gastrin releasing peptide antagonist | |
| Kesel | Synthesis of retinoid vitamin A–vitamin B6 conjugate analogues for antiviral chemotherapy | |
| AU735214B2 (en) | Enzyme inhibitors | |
| JPH0125751B2 (cs) | ||
| García-Aparicio et al. | Efficient conversion of tetrapeptide-based TSAO prodrugs to the parent drug by dipeptidyl-peptidase IV (DPPIV/CD26) | |
| CA1098037A (en) | Pharmaceutical composition possessing antitumor activity | |
| KR100367379B1 (ko) | 항바이러스제로유용한마크로시클릭디플루오로스타톤유도체 | |
| Asagarasu et al. | Synthesis of dipeptide-type human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors with a binding unit to GP120 | |
| Chrusciel et al. | 4-Acetamidophenyl esters and 4-acetamidoanilides of L-arginine, p-guanidino-L-phenylalanine, L-lysine, N2-[D-fructos-3-O-yl and D-glucos-3-O-yl] acetyl-L-lysine as potential acrosin inhibitors | |
| US4073807A (en) | Propionamide antitumor agents | |
| WO1991002735A1 (fr) | Composes chimques a base d'une molecule de netropsine ou de distamycine couplee a un agent intercalant, procede de preparation desdits composes et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS60500416A (ja) | 新規ニトロソ尿素、その製法およびその治療への応用 | |
| MXPA99004281A (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081130 |