JPH068293B2 - ３，３−ジ置換インドリン類 - Google Patents

３，３−ジ置換インドリン類

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JPH068293B2
JPH068293B2 JP62085893A JP8589387A JPH068293B2 JP H068293 B2 JPH068293 B2 JP H068293B2 JP 62085893 A JP62085893 A JP 62085893A JP 8589387 A JP8589387 A JP 8589387A JP H068293 B2 JPH068293 B2 JP H068293B2
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    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドリン類、より詳細には3,3−複素環−
ジ置換インドリン類、それらを含有する薬学的組成物、
それらの製造方法、およびそれらを哺乳動物における例
えば退化性神経系疾病などに認められる認識力欠乏およ
び／または神経学的機能欠乏および／または気分障害の
治療に用いる方法に関する。
認識力欠乏および神経学的欠乏の原因となる神経系障害
に対する効果的治療の必要性は着実に増大している。こ
れら疾病（その発生度は一般に年令の増加に従って増大
する）の多くは神経系の退化性変化によるものである。
疾病によってはその初期に一定の系がむしろ特異的に冒
される（例えばアルツハイマー病や重症性筋無力症では
コリン作働系、パーキンソン病ではドーパミン作働系な
ど）が、これらの疾病の後期では多発性神経伝達物質欠
乏症（アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリ
ン、セロトニン）が一般に認められ、また例えば老人性
痴呆、多発梗塞性痴呆症(multi-infarct dementia)、ハ
ンチントン病、遅鈍などの疾病ではあらゆる段階に存在
するものと考えられている。このことは、認識力、神経
学的および気分／精神的成分を含む一般的に認められる
多発的症候群を説明できよう（Gottfries,Psychopharma
col.86,245,1985参照）。脳内でのアセチルコリンの合
成および放出の不足が認識力障害に関係していると一般
的に考えられている（Francis et al.,New England J.M
ed.,313,7,1985参照）のに対し、神経学的欠乏症（例え
ばパーキンソン症候群）や気分／精神的障害はドーパミ
ン作働性およびセロトニン作働性の系にそれぞれ関係し
ている可能性がある。その他の神経学的欠乏症（例えば
重症性筋無力症）は末梢神経系のコリン作働欠乏症に関
係している。
これまでに採用されている治療法には血管活性薬例えば
ビンカミンおよびペントキシフイリン「代謝亢進剤（メ
タボリック・エンハンサー）」例えばエルゴロイドメシ
ラート、ピラセタムおよびナフチドロフリール、神経伝
達物質前駆物質例えば１−DOPA、コリンおよび５−ヒド
ロキシトリプタミン、伝達物質代謝酵素阻害剤例えばフ
イゾスチグミン、およびニューロペプチド例えば副腎皮
質刺激ホルモンおよびバソプレッシン関連ペプチドなど
が含まれる。パーキンソン病における１−DOPA治療およ
び重症性筋無力症におけるコリンエステラーゼ阻害剤治
療は別として、一般にこれらの治療法は臨床的に有意な
改善を産むには到っていない(Hollister,Drugs,29,483,
1985)。これらの多発性症候群に対するもう一つの治療
法は神経伝達物質の刺激誘導放出を高めることにより冒
された系の残留機能を高めることである。理論的には、
このように高めることによって情報の化学伝達の際の信
号対雑音比が改善され、それによって認識、神経学的機
能および気分調節に関連する過程での欠乏症が軽減され
よう。
今日に到るまで、3,3−複素環ジ置換インドリン類を記
載した特許または一般文献は多く存在しない。最も関連
のあるものは特開昭５５−129284号公報およびM.Ogata
氏らの「Eur.J.Med.Chem-chim.Ther.」１６(4)，373〜3
78(1981)であり、それらは式 （式中、 ＲはＨ、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、 Ｒ1はＨ、アルキル、アリールまたはアシルでありそし
て Ｒ2は非複素環基の中でも特にチエニルまたはイミダゾ
ールである） で示される抗真菌性化合物を記載している。
R.W.Daisley氏らの「J.Heterocyclic Chem．」19,1913
〜1016,(1982)には相当する(Z)または(E)２−アリール
メチリデン−インドール−３(2H)−オンとシアノ酢酸エ
チルとの過剰ピペリジンの存在下での反応生成物として
１−メチル−3,3−ジピペリジノインドール−２−(3H)
−オンを報告している。この化合物の有用性については
全く記載されていない。
特開昭59-98896号公報には、下記の式 （式中、 R1、R2は同一であるかまたは異なり、そして少くとも１
個の窒素原子を含むその他の中でも特にモルホリノ、ピ
ロリジニルを包含する飽和複素環であり、そして R3はＨまたはアルキルである） で示される3,3−ジ置換−２−オキソ−2,3−ジヒドロイ
ンドール誘導体を含む高感度高安定性記録媒体が近赤外
吸収体として記載されている。
3,3−ビス（モルホリノ）オキソインドールはまた、米
国特許第4,273,860号明細書およびA.Adin氏らの「Resea
rch Disclosures」184,446〜454(1979)にコバルト(III)
錯体を用いたフォトインヒビター組成物中の不安定化物
質として開示されている。
特開昭55-129284号公報およびM.Ogata氏らの「Eur.J.Me
d.Chem-Chim.Ther.」１６(4),373〜378(1981)を除く前
記文献はすべて、複素環基がいずれも飽和環である3,3
−ジ置換インドリン類を記載している。前記文献のすべ
てにおいて、複素環は環窒素によりインドリンに結合さ
れている。更に、特開昭55-129284号公報以外の文献に
は、これら3,3−ジ置換インドリン類の薬学的有用性に
ついては全く示唆されていない。
今般、式(I)で示される化合物が、神経組織の神経伝達
物質、詳細にはアセチルコリンのほかドーパミンおよび
セロトニンの刺激誘導放出を高め、そして能動回避運動
(active avoidance task)の学習および記憶に関与する
過程を改善することを見出した。
より詳細には、本発明により、適当な薬学的担体と治療
的に有効量の式 （式中、 ｐは０または１であり、 ＺはＯまたはＳであり、 ＲはC1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは であり、 Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは独立してＨ、ハロ、C1〜C3アルキ
ル、OR1、NO2、CF3、CNまたはNR1R2であり、 Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはC1〜C3アルキルであ
り、 −および は独立して場合によりC1〜C3アルキル、ハロ、OR1また
はNR1R2の群より選択される１個の置換分で置換され
た、少くとも１個の窒素原子を環の一部として含有する
６員複素環である） で示される化合物、そのＮ−オキサイドまたは薬学的に
適当な酸付加塩より成る薬学的組成物が提供される。
更に、例えば哺乳動物の退化性神経系疾病にみられるよ
うな認識力欠乏および／または神経学的機能欠乏および
／または気分／精神障害を治療するにあたり、哺乳動物
に治療的に有効量の少くとも１種の前記式(I)で示され
る化合物を投与することより成る治療方法も提供され
る。
更に、例えば退化性神経系疾病にみられるような認識力
および／または神経学的欠乏症および／または気分／精
神障害の治療に有効な式(I)の新しい化合物が提供され
る。
更に (a)式 （式中、ｐ、Ｘ、ＹおよびＲは前記定義のとおりであ
る）で示されるオキシンドールを塩基と接触させ、 (b)工程(a)の生成物を式D-CH2-（式中−は前記定義
のとおりであり、そしてＤはハライド、メタンスルホネ
ートまたはＰ−トルエンスルホネートである）で示され
る化合物と接触させ、 (c)工程(b)の生成物を式 （式中 は前記定義のとおりであり、そしてＤはハライド、メタ
ンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートであ
る）で示される化合物と接触させ、そして (d)場合により工程(c)の生成物をLaw sson試剤またはP4
S10と接触させてチオオキシンドールとする ことより成る式(I)で示される化合物の製造方法が提供
される。
好ましい化合物は、式(I)（式中 ｐは０であり、または ＺはＯであり、または ＸおよびＹはＨであり、または ＲはCH3、フェニルまたはｍ−クロロフェニルであり、
または −および はそれぞれ環炭素原子により結合されたピリジルであ
る）で示されるものである。
刺激誘導によるアセチルコリン放出を高める能力の故に
特に好ましいのは、 3,3−ビス（２−ピリジルメチル）−１−フェニルイン
ドリン−２−オン、 3,3−ビス（３−ピリジルメチル）−１−フェニルイン
ドリン−２−オン、 3,3−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェニルイン
ドリン−２−オン、 3,3−ビス（４−ピリジルメチル）−１−メチルインド
リン−２−オン、 3,3−ビス（４−ピリジルメチル）−１−（３−クロロ
フェニル）−インドリン−２−オン およびそれらの薬学的に適切な酸付加塩である。
発明の詳細な記述 合成 本発明のオキシンドール化合物のほとんどのものは、ス
キーム１により示される反応順序によって製造される。
Ｘ、Ｙ、ｐ、Ｒ、−および は前記定義のとおりであり、Ｄは置換可能基例えばハロ
ゲン（Ｉ、Br、ＣまたはＦ）またはメタンスルホネー
トまたはｐ−トルエンスルホネートである。これらの反
応は、オキシンドールと適当な塩基との反応により式(I
I)のオキンドールの３位に陰イオンが形成された後、そ
の陰イオンによりＤが置換されそして３−モノ置換化合
物(III)を形成することによって生じる。このモノ置換
生成物(III)は次いで次工程の前に単離するか、または
好ましくは、特に−および が同一である場合には、予め単離することなくもう１当
量の塩基で再度処理して、3,3−ジ置換オキシンドール
(IV)とすることができる。
陰イオン形成に適した塩基としてはソーダアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、カリウ
ム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウム
アルコキシド、リチウムアルコキシド、水素化カリウ
ム、チリウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジド、ブチ
ルリチウム、第２ブチルリチウム、第３ブチルリチウ
ム、およびリチウム、ナトリウムまたはカリウムヘキサ
メチルジシラジドなどが挙げられる。この反応は、非プ
ロトン溶媒中、一般的にはエーテル例えばジエチルエー
テル、グライム、テトラヒドロフランまたはジオキサン
中で行われる。しかしながらオキシンドールが非極性溶
媒に可溶である場合には、反応は炭化水素例えばヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサ
ン、ベンゼンまたはトルエン中で行うこともできる。
反応を行うに当たっては、オキシンドールを適切な溶媒
に溶解し、そして塩基強度に応じてその溶液を−40℃と
室温の間の温度に冷却する。より反応性の高い塩基例え
ばリチウムジイソプロピルアミド(LDA)を用いる場合に
は、その溶液を−30℃の温度に冷却しそして温度を約−
30℃に保ちながら適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン
中のLDAの溶液を１５分〜１時間かけて滴加する。
LDAの代わりにソーダアミドの使用を選択したときは、
ベンゼンが好ましい溶媒である。ソーダアミドはインド
リノンのベンゼン溶液に室温んで添加される。反応を完
結させるために、その溶液をその反応から生じるアンモ
ニアをもはや検出できなくなるまで還流する。
次に求電子物質D-CH2-の溶液をインドリノン陰イオン
に添加する。この場合も、極めて反応性の高い塩基例え
ばLDAを用いて陰イオンを発生させる場合には、反応混
合物を−30℃に冷却しそして前記求電子物質を滴加す
る。活性のより低い塩基を用いて陰イオンを発生させる
場合には、求電子物質を０℃と室温の間の温度で添加
し、次いでその反応混合物を還流する。
二置換生成物(IV)は、インドリノンの３位に第２陰イオ
ンを発生させることにより製造することができる。陰イ
オン形成およびその後のアルキル化は、前述の式(III)
のモノ−置換化合物の製造と同じ方法で行うことができ
る。
この反応を順次に行わずに、場合によっては２当量の塩
基をインドリノンに添加後、２〜３当量のアルキル化剤
を添加してもよい。特に−が と同じである場合には、例えば、水に溶解された水酸化
ナトリウムなどの塩基、水と非混和性の溶媒例えばベン
ゼンまたはトルエン、相転移触媒例えばベンジルトリエ
チルアンモニウムクロライド、および２モル当量のアル
キル化剤D-CH2-を用いて、相転移条件の下にオキシン
ドールのアルキル化を行うのが好都合である場合があ
る。かかる条件下では、激しく攪拌することと高められ
た例えば60〜80℃の反応温度により3,3−ジアルキル化
オキシンドールへの転化を容易にすることができる。
薄層クロマトグラフィの証するところにより反応が完了
したら、過剰の陰イオンを飽和塩化アンモニウム溶液を
用いて分解しそしてその反応混合物を酸−塩基サイクル
に通して中性出発物質を除去する。塩基性生成物の精製
は、一般に、慣用の精製法例えばフラッシュクロマトグ
ラフィを施した後、必要に応じて再結晶することより成
る。その純塩基（薄層クロマトグラフィおよび分析HPLC
で１個のスポットを与える）を、溶媒例えばエタノール
中の２５％塩酸を小過剰添加することによりジ塩酸塩に
転化する。一般に、等溶のアセトンを沸騰溶液に添加す
ると、冷却時に、純粋な無色結晶のクロップが得られ
る。当業者にとって自明の他の方法を用いて結晶性生成
物を得ることができる。塩酸塩はイソプロパノール、１
−プロパノール、エタノール、９５％エタノール、メタ
ノールまたはアルコールとアセトン、酢酸エチル、酢酸
イソプロピルまたはアセトニトリルとの混合物から再結
晶することができる。
塩酸塩は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、燐酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、また
は炭酸カリウムで処理することにより相当する遊離塩基
に変えることができ、次いで有機溶媒例えばメチレンク
ロライド、エーテル、または酢酸エチルにとりそして他
のなんらかの薬理学的に許容し得る酸例えばマレイン
酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、
酒石酸、臭化水素などとの塩として再沈殿させることが
できる。
あるいはまた、スキーム２に示されるように、タリウム
(I)エトキシドを塩基として用いることができる。イン
ドリノンを適当な溶媒、好ましくは温ベンゼンに溶解
し、そしてこれに等モル量のタリウム(I)エトキシドを
速かに添加する。有毒で帯黄色結晶性の安定固形物とし
て析出する有機タリウム化合物(V)を過するとそのタ
リウム化合物が85〜95％の収率で得られる。タリウム化
合物は毒性があるのでその取扱いには注意を払う必要が
ある。
有機タリウム化合物は一般に求電子物質と反応してモノ
アルキル化生成物を形成する。しかしながら極めて反応
性の求電子物質例えばピコリルクロライド、ベンジルブ
ロマイドなどを用いるとスキーム２に示され、また実施
例１に示されるように3,3−ビス−アルキル化生成物が
得られる。
タリウムインドリン(V)を不活性溶媒例えばベンゼンま
たはトルエン中求電子物質例えばピコリルクロライドと
共に３０℃〜溶媒の沸点で数時間〜２４時間加熱する。
好ましいのは８０℃で２４時間加熱することである。薄
層クロマトグラフィの示すところにより反応が完了しそ
して析出塩化タリウムを去したら、残る有機溶液を酸
−塩基サイクルおよび精製を施し、そして場合により塩
形成を前述のとおり行う。
スキーム１およびスキーム２に示される出発オキシンド
ール(II)の製造は、化学文献に記載された多くの一般的
合成方法により行うことができる。例えば、アミド(VI
I)を形成するためのＮ−置換アニリン(VI)とクロロアセ
チルクロリドとの反応は周知の反応である。これはスキ
ーム３に示されている。
必要なジアリールアミン合成（VI；式中ｐ＝０、Ｒ＝置
換フェニル）は化学文献に広く知られている。多くは、
Ｎ−アリールフェニレンジアミンをジアゾ化により転化
し、そして例えば適切な置換ジアリールアミンとのSand
meyer反応を施すことより成る。この場合も、有機合成
分野における当業者であれば、実施例を本発明の関連化
合物にまで拡張するのに必要な、適当なジアリールアミ
ンの製造にふさわしい合成法を選択することができる。
最近の有用な合成法としてはKatritzsky氏らの「J.Che
m.Soc.,Perkin.Trans.I」2611(1983)、Gorwin氏らの「C
hem.Commun.」4,238(1985)およびMalz氏らの米国特許第
4,431,841Ａ号明細書に記載されたものが挙げられる。
その他のＮ−置換アニリン（Ｖ；式中ｐ＝１）は、有機
化学において汎用される慣用の合成方法により、例え
ば、適当なカルボン酸クロリドをアニリンと反応させて
得られるアミドを次いで水素化アルミニウムリチウムま
たはジボランによりテトラヒドロフラン中約６７℃で還
元してＮ−置換アニリン(VI)とすることにより製造する
ことができる（下記スキーム４参照）。
次に出発オキシンドール(II)は、ルイス酸例えば塩化ア
ルミニウム（ＡＣ３）などの存在下に式(VII)で示
されるアミドのフリーデル・クラフツ閉環により製造す
ることができる。アミド(VII)の化学構造に応じてその
他のルイス酸例えば四塩化スズ（SnC４）または三弗
化硼素(BF3)を用いることができる。溶媒を用いる場
合、環化すべき実際の式(VII)の化合物および使用ルイ
ス酸によって選択する。ニトロベンゼン、テトラクロロ
エタン、エチレンジクロライドおよびメトレンクロライ
ドが溶媒としてしばしば用いられる。一般的には、Ａ
Ｃ３を溶媒なしで用いるのが好ましい。
置換分ＸおよびＹが電子吸引性でありそれらの結合して
いる芳香環を求電子置換の方向に失活させる場合、およ
びＶとＷが電子供与性であるかまたは環（Ｒは置換フェ
ニルである）を活性化する場合には、他の方法の方がオ
キシンドール(II)の合成に好都合なことがある。これら
の方法は、オキシンドール合成の文献に精通した有機合
成分野の当業者に知られている。
例えば、スキーム２に示されるフリーデル−クラフツシ
クロアルキル化のほか、ＸおよびＹ置換オキシンドール
は、Gassmanの一般的「アザスルホニウムイオン」転位
法〔米国特許第3,897,451号、第3,996,264号および第3,
972,894号各明細書、「J.Am.Chem.Soc.」96,5512(1974)
なども参照〕により、あるいは場合によってはｏ−ニト
ロフェニル酢酸〔Walker氏の「J.Am.Chem.Soc.」77,354
4(1955)およびHardigger氏らの「Helv.Chim.Acta.」39,
514(1956)参照〕から製造できる。
3,3−ジ置換２−オキシンドールの他の一段と直接的な
合成は、Ｎ−アリールヒドラジドのBrunner反応〔「Org.
Synthesis」37,60(1957)、Rohrscheidt氏らの「Liebigs A
nn.Chem.」680(1978)〕を用いることにより、また置換イ
ンドールの直接酸化を伴う方法〔Lawson氏らの「J.Org.C
hem.」26,263(1961)、R.L.Hinman氏らの同文献29,1206(1
964)、Lawson氏らの「J.Am.Chem.Soc.」82,5918(1960)、S
zabo-Pusztag氏らの「Synthesis」276(1979)〕により行う
ことができる。その他のオキシンドールの製造方法は、
A.P.Kozikowski氏らの「J.Am.Chem.Soc.」43(10),2083(19
78)、T.Nakashima氏らの「Chem.Pharm.Bull.」17(11),2293
(1969)、Y.Tamura氏らの「Synthesis」534(1981)、J.F.Bunn
ett氏の「J.Org.Chem.」28(1),1(1963)、R.R.Goehring氏の
「J.Am.Chem.Soc.」107(z),435(1985)、T.Hamada氏らの「Ch
em.Pharm.Bull.」29(1),128(1981)、D.Ben-Ishai氏らの「T
et.Lett.」21(6),569-72(1980)、J.F.Wolfe氏の「J.Am.Che
m.Soc.」102(10),3646(1980)、J.G.Atkinson氏の「Tet.Let
t.」(31),3857(1979)、M.Mori氏らの「Tet.Lett.」(21)1807
(1976)、P.Parimoo氏の「Indian J.Chem.」10(17),764(197
2)、D.Klamann氏らの「Chem.Ber.」100(6),1870(1967)に記
載されている。
この文献リストは、本発明に有用な２−オキシンドール
中間体の製造に利用できる非常に多様な方法を例示する
ためのものである。
本発明の２−チオオキシンドール(VIII)は、オキシンド
ールをLawesson試剤または五硫化燐(P4S10)と反応させ
ることにより製造することができる（スキーム５参
照）。
Lawesson試剤は、2,4−ビス（４−メトキシフェニル）
−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフ
ィドである。これをカルボキサミドおよびラクタムの硫
化(thiation)に用いることは、五硫化燐を同様の反応に
用いることがごとく周知である。通常、反応は、関与す
る特定のオキシンドールに必要な溶媒力および反応温度
に応じてメチレンクロライド、ベンゼン、アセトニトリ
ルまたはピペリジン中で行われる。通常、P4S10は、そ
れをまずソクスレー抽出によりメチレンクロライド中に
抽出することによって精製すればその方がよく作用す
る。普通、硫化反応は、緩和な温度（25〜80℃）で行う
ことができ、また生成物は、クロマトグラフィまたは晶
析により単離することができる。
スキーム１および２において中間体として用いられる窒
素含有複素環化合物D-CH2-は、複素環化学に関する標
準的研究、例えばKatritzskyおよびRees両氏のComprehe
nsive Heterocyclic Chemistry」第２〜５巻などに記載
の方法により入手できる。相当するヒドロキシ化合物(D
＝OH)の製造が文献に記載されている場合もある。また
これらは緩和な試薬（例えばPh3P、CBr4）によりスキー
ム１および２に示されたアルキル化反応のための相当す
るハロ化合物（例えばＤ＝Br）に変えることができる。
あるいはまた、ヒドロキシ化合物は、ピリジンまたはト
リエチルアミンの存在下に冷温度で相当するスルホニル
クロライドと反応させることにより相当するスルホネー
トエステル（例えばＤ＝CH3SO2O）に変えることができ
る。一般に、約０℃〜−２０℃の温度がこれらスルホネ
ートの形成には好ましい。
本発明において有用な化合物は、それらの遊離塩基ある
いはそれらの薬学的に適切な塩として使用できる。塩の
形成は当業者に周知である。
本発明は、以下の実施例により更に理解することができ
る。実施例中、部および％は、特に断らない限り重量に
よる。温度はすべて摂氏度である。
実施例１ 3,3−ビス（２−ピリジルメチル）−１−フェニルイン
ドリン−２−オン N2下にある0.1モルのＮ−フェニルインドリン−２−オ
ンのベンゼン200ｍ中の溶液に0.1モルのタリウムエト
キシドを速かに添加した。その溶液を短時間加熱沸騰さ
せた。約50°で重い沈殿が生じ始めた。５分間還流後、
その混合物を冷却し、そして200〜300ｍのヘキサンを
添加して沈殿を完結させた。固形物を取し、そして乾
燥したところ、収率８５％のＮ−フェニルインドリン−
２−オンのタリウム塩を黄色固形物として得た。
0.２２モルのピコリルクロリド塩酸塩を、30ｍの冷水
に溶解し、０〜５°に冷却しそして水酸化アンモニウム
で塩基性化することにより注意深く遊離塩基に変えた。
温度を10°より高くならないように保ちながら、遊離塩
基を抽出し（３×100ｍベンゼン）、Na2SO4で乾燥し
そして過した。
この溶液にＮ−フェニルインドリン−２−オンのタリウ
ム塩、次いで200ｍのベンゼンを添加した。この混合
物は一夜還流し、そして冷後、沈殿した塩化タリウムを
去した。その液から塩基性生成物を0.5Ｎ塩酸で抽
出し、次に水酸化アンモニウムで塩基に再変換し、メチ
レンクロリドに抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥し、
過しそして蒸発させた。残留する濃厚な暗赤色油状物を
５０ｍのエーテルに溶解し、そしてガラス棒で磨砕す
ると晶析が開始された。晶析は短時間で完了した。固形
物を別し、エーテル洗浄しそして乾燥して11.2ｇの生
成物（m.p.107-111°）を得た。この生成物を１０″
（長さ）×２″（直径）のカラムでの40〜60ミクロンシ
リカゲル60（Ｅ．Merck社）を用いたフラッシュクロマ
トグラフィにより精製した。メチレンクロリド−メタノ
ール（95:5）を用いて溶出する（検出は256μｍGow-Mac
検出器を用いて行う）ことにより５〜１０の画分（各10
0ｍ）に8.2ｇの純遊離塩基を得た。Rf0.33〔シリカゲ
ル；メチレンクロリド／メタノール（95:5）〕、m.p.12
9-130°。
C26H21N3Oに対する元素分析 計算値：C,79.77;H,5.41;N,10.73 実測値：C,80.05;H,5.65;N,10.67 実施例２ 3,3−ビス（２−ピリジルメチル）−１−フェニルイン
ドリン−２−オンジ塩酸塩 8.2ｇの3.3−ビス（２−ピリジルメチル）−１−フェニ
ルインドリン−２−オンを、それを２５ｍのメチレン
クロリドに溶解しそしてエタノール中の25％塩酸25ｍ
を添加することによりジ塩酸塩に変換した。その溶液を
蒸発させ、そしてガラス様残留物を７５ｍの沸騰アセ
トンに溶解した。室温に冷却しそして磨砕すると晶析が
開始した。室温に６時間放置後、混合物を０°に一夜保
った。次に生成物を過し、冷アセトンで洗浄し、そし
て真空オーブン中60°で１時間乾燥し（Granusic使
用）、8.55ｇ（m.p.250-251°）を得た。生成物をイソ
プロパノールから再結晶して8.29ｇ（m.p.250-251°）
を得た。
実施例３ 3,3−ビス（３−ピリジルメチル）−１−フェニルイン
ドリン−２−オン−ジ塩酸塩 ベンゼン300ｍ中の0.3モルのＮ−フェニルインドリノ
ンに0.36モルのソーダアミドをワンバッチで添加した。
その混合物を３時間（アンモニア発生の止むまで）還流
し、次に反応混合物を室温に冷却した。２−ピコリルク
ロリドについて前述した方法と同じ方法で0.5モルの３
−ピコリルクロリドをその塩酸塩から注意深く製造し、
次いでベンゼンに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して過した。この３−ピコリルクロリドのベンゼン溶
液を激しく機械攪拌を施しながら、Ｎ−フェニルインド
リノン陰イオン溶液に窒素下に20°で３０分間かけて滴
加した。添加完了後、反応系を更に３時間還流した。
反応混合物を室温に冷却し、そして第２分量の0.36モル
のソーダアミドをワンバッチで添加した。前記と同様、
反応混合物からのアンモニア発生が止むまで（３時間）
混合物を還流した。
反応混合物を室温に冷却し、そして更に0.5モルの３−
ピコリルクロリド塩基（ベンゼン中）を激しく攪拌しな
がらインドリノン陰イオン溶液に３０分間かけて20°で
滴加した。３−ピコリルクロリドの添加完了後、反応混
合物を３時間還流した。次に反応混合物を氷浴中で冷却
しそして1N HCを激しく機械攪拌を施しながら添加し
た（300ｍ）。HC相を分離し、そして有機相を100ｍ
の1N HCで更に２回抽出した。合一した酸抽出液を
塩基性にし、メチレンクロリドで抽出し、水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、過しそして蒸発させた。暗色油
状物をエーテルを用いて磨砕し、得られた濃密結晶を
過し、洗液が無色になるまでエーテル洗浄して3.1ｇの
固形物（m.p.136.5-138°）を得た。一部（2.8ｇ）を１
０ｍのエタノール中２５％塩酸に溶解した。器壁をこ
すると晶析が開始した（濃密結晶）。０°で１時間後、
白色結晶を取し、そして乾燥して3.2ｇの標題化合物
（m.p.156°）を得た。生成物を115ｍの沸騰エタノー
ルに溶解し、それに１０ｍの沸騰アセトンを注意深く
添加した。その溶液を８時間後静置放冷し、次いで０°
で一夜放冷した。純粋な白色結晶を過し、冷エタノー
ル−アセトン(1:1)で洗浄し、赤外線燈下に乾燥して2.6
ｇの純生成物を得た（m.p.156-156.5°）。
実施例４ 3,3−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェニルイン
ドリン−２−オンジ塩酸塩 Ｎ−フェニルインドリノン（0.05モル）を多頸フラスコ
中でN2下に最少量の乾燥テトラヒドロフランに溶解し
た。リチウムジイソプロプルアミド（0.05モル）を乾燥
箱内で秤量して滴下漏斗に入れ、そして乾燥テトラヒド
ロフランをリチウムジイソプロピルアミドに添加してそ
れを溶解した。リチウムジイソプロピルアミド−テトラ
ヒドロフラン溶液を容する滴下漏斗をシールし、そして
乾燥箱内から取り出した。インドリノン溶液を−30°に
冷却し、そしてリチウムジイソプロピルアミド溶液をそ
れに−30°で１５分間かけて滴加した。添加後、反応系
を室温まで昇温させた。その反応混合物を再び−30°に
冷却し、そして４−ピコリルクロリド（0.06モル）（こ
れは、前記同様遊離塩基に変換した後２５ｍのテトラ
ヒドロフランに溶解してある）を３０分間の間に−30°
で滴加した。
添加完了後、反応系を３０分間室温まで昇温させた。次
にそれを−30°に冷却し、そして第２分量の0.０５モル
のリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン
中）を−30°で１５分間かけて滴加した。添加完了後、
反応混合物を室温にまで昇温させると共に、第２バッチ
の４−ピコリルクロリド塩酸塩（0.０６モル）を遊離塩
基に変換した。
室温の陰イオン反応混合物を再び−30°に冷却し、そし
て第２分量の４−ピコリルクロリド（２５ｍのテトラ
ヒドロフラン中）を−30°で３０分間かけて滴加した。
反応混合物を室温に到らしめ、そして適宜１〜１７時間
室温に保った。すべての残留陰イオンを、５０ｍの飽
和塩化アンモニウム溶液を注意深く添加することにより
破壊した。次にテトラヒドロフランを蒸発させ、そして
残留物をメチレンクロリドに溶解しそして３×100ｍ
分量の0.５Ｎ塩酸を用いてメチレンクロリドから抽出し
た。合一したHC相を塩基性（pH＝１２）とし、そして
生成物を（３×100ｍ）のメチレンクロリドで抽出し
た。そのメチレンクロリドを硫酸ナトリウムで乾燥し、
過しそして蒸発させて２０ｇの生成物を得た。１０ｇ
バッチずつクロマトグラフィにより精製することにより
（長さ８″×直径２″のカラムで40−63μｍシリカゲル
使用；使用溶出液；EtOAc69.46％、ヘキサン29.75％、
およびEt3N0.79％）19.2ｇの塩基（93％）を得た。m.p.
186.0-186.5°。
3,3−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェニルイン
ドリン−２−オン（19ｇ）をエタノール中２５％塩酸４
０ｍで処理することによりジ塩酸塩に変換した。その
混合物に５０ｍのイソプロパノールを添加し、そして
その溶液を加熱沸騰した。沸騰アセトンを太い(thick)
針状晶が丁度形成し始めるまで添加した（溶媒の全容
量：200〜250ｍ）。その溶液を室温まで冷却後、０°
で一夜放置した。固形物を過しそして冷イソプロパノ
ールで洗浄して19.5ｇ（84％）の標題化合物（m.p.257-
8°）を得た。（注：乾燥度合はジ塩酸塩のm.p.に影響
する；融点装置の温度を極めてゆっくりと上げると275-
276°の融点が得られる。）その液を蒸発させ、残留
物をイソプロパノールに溶解し、そして略等容のアセト
ンを添加することにより第２クロップを得た。その混合
物を室温で一夜放置し次いで０℃で６時間放置して更に
2.8ｇ（m.p.252-253°）を得た。再結晶により2.４ｇの
第２クロップ（m.p.257-258℃）を得た。ジ塩酸塩の全
収量は21.9ｇ（94％）であった。
実施例５ 3,3−ビス（４−ピリジルメチル）−１−メチルインド
リン−２−オンジ塩酸塩 −30°に冷却された0.０５モルの１−メチルインドリン
−２−オンのテトラヒドロフラン５０ｍ中の溶液に、
テトラヒドロフラン100ｍ中の0.１モルのリチウムジ
イソプロピルアミドを３０分間かけて滴加した。添加完
了後、反応混合物を室温まで昇温させ、次いで再び−30
°まで冷却した。ピコリルクロリド塩酸塩からピコリル
クロリド塩基への変換について前述した注意深い条件に
従って、0.２１モルの４−ピコリルクロリド塩酸塩を無
水遊離塩基に変換し、次いでテトラヒドロフラン（150
ｍ）に溶解した。この溶液を６０分間の間に−30°で
反応混合物に滴加した。
添加完了後、反応混合物を室温まで１時間昇温後、冷却
し、そして飽和塩化アンモニウムを滴加することにより
注意深く分解した。
添加完了後、テトラヒドロフランを蒸発させ、そして残
留物をベンゼンと0.５ＮHCの間に分配した。この残留
物を分液漏斗に移し、そして有機相を0.5ＮHCで更に
２回抽出した。合一した酸抽出液を塩基性化し、ベンゼ
ンで抽出し、Na2SO4で乾燥し、過しそして蒸発させ
た。残留物をエーテルを用いて磨砕し、過しそして少
量のエーテルで洗浄して2.９ｇ(m.p.149.9-150.9゜)を得
た。この生成物を２５％塩酸およびエタノールを用いて
ジ塩酸塩に変換し、そしてエタノール−アセトンから晶
出させて1.９ｇの標題化合物(m.p.274.5゜)を得た。
実施例６ 3,3−ビス（４−ピリジルメチル）−１−（３−クロロ
フェニル）インドリン−２−オンジ塩酸塩 実施例３の手順を用いて標題化合物をＮ−（３−クロロ
フェニル）インドリン−２−オンから２４％収率で製造
した。m.p.275-276℃。
実施例７および８ 3,3−ビス（４−ピリジルメチル−１−オキシド）−１
−フェニルインドリン−２−オンおよび３−（４−ピリ
ジルメチル）−３−（４−ピリジルメチルオキシド）−
１−フェニルインドリン−２−オン 4.14ｇ（0.024モル）の80-85％ｍ−クロロ過安息香酸の
メチレンクロリド５０ｍ中の溶液を磁気攪拌を施しな
がら、メチレンクロリド100ｍ中の3,3−ビス（４−ピ
リジルメチル）−１−フェニルインドリン−２−オンに
滴加し、そしてその溶液を一夜攪拌した。湿ったデンプ
ンヨーダイド紙を用いて過酸化物をチェックしたところ
陰性であったので、メチレンクロリド溶液を３×75ｍ
の５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、過し、そして蒸発させた。
残留物をエーテル／酢酸エチル（5:1）を用いて磨砕し
てビス−Ｎ−オキシド、モノ−Ｎ−オキシドおよび少量
の出発物質を含む固形物2.14ｇを得た。反応混合物をフ
ラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、40-63μｍ；
クロロホルム／メタノール（90:10）で溶出）により精
製して、1.18ｇの主生成物を得た。Ｒf＝0.34;m.p.265.
3-265.7°（10ｍの水から再結晶）。高分解能質量分
析によりこの主生成物はビス−Ｎ−オキシドであること
が確認された。m/e423.1595（Ｍ＋、C26H21N3O3の計算
値423.1582）。
前記フラッシュクロマトグラフィから得られた第２画分
（200mg）は、モノ−Ｎ−オキシド，３−（４−ピリジ
ルメチル）−３−（４−ピリジルメチルオキシド）−１
−フェニルインドリン−２−オンとして同定された。Ｒ
f＝0.41;m.p.217.7-218.5°。
質量分析m/e407.1631（Ｍ＋、C26H21N3O2の計算値407.1
634）。
実施例１〜８の化合物、およびかかる手順および前述の
合成に関する開示部分に記載の手順により製造できるそ
の他の化合物を第１表に示される構造によって示す。こ
の表は本発明の例示のためのものであって、その範囲を
制限するものではない。
生化学試験手順 ラット大脳皮質スライス片からのアセチルコリン(ACh)
放出に及ぼす化合物の作用を実質的にはMudler氏らの「B
rain Res.」70,372,(1974)に記載されたスライス片スー
パーフュージョン（注ぎかけ）法であるがNickolson氏
らの「Naunyn Schmied.Arch.Pharmacol.,」319,48(1982)
に従って修正した方法を用いて試験した。
体重175〜200ｇの雄ウイスター系ラット（Charles Rive
r）を用いた。実験に先立ちそれらを12-12時間明／暗サ
イクル（点灯6.00時、消灯18.00時）下に少くとも７日
間動物施設に収容した。それらに、標準ラット餌(chow)
(purina)および脱イオン水を自由摂取させた。
ラットを断頭し、そして直ちに脳を離断した。凹所のあ
るLucite ガイドを用いて頭頂皮質(parieTal cortex)
から手作業でスライス片（肉厚0.3mm）を調製した後0.2
5×0.25mm正方形状物に切断した。
スライス片（湿重量約100mg）を、NaC(116)、KC
(3)、CaC２(1.3)、MgC２(1.2)、KH2PO4(1.2)、Na2S
O4(1.2)、NaHCO3、グルコース(11)〔（ ）内はmM単
位〕を含み、10μCi3H−コリン（比活性約35Ci/mmol;NE
N）および10ナノモル未標識コリンを最終濃度10-6Mとな
るまで添加してある１０ｍのクレープス−リンガー
（KR）媒質中でインキュベートした。インキュベーショ
ンを95%O2/5%CO2の定常流の下に３７℃で３０分間行っ
た。これらの条件の下に、取り込まれた放射性コリンの
一部は、コリン作働性神経末端により放射性AChに変換
され、シナプシスベジクル中に貯蔵され、そして高Ｋ＋
含有媒質により脱分極されて放出される。
ACh貯蔵分を標識後、スライス片を非放射性ＫＲ媒質で
３回洗浄し、そしてスーパーフュージョン装置に移して
ACh放出に及ぼす薬剤の作用を測定した。このスーパー
フュージョン装置は、１０本の恒温に保たれたガラスカ
ラム（直径５mm）から構成されており、それらのスライ
ス片（約１０mg組織／カラム）を支持するためのGF/Fガ
ラス繊維フィルターを備えている。スーパーフュージョ
ンを10-5Ｍヘミコリニウム−３(HC-3)を含むKR−媒質
（0.3ｍ／分）を用いて行った。HC−３はスーパーフ
ュージョン中に燐脂質および放出AChから形成されるコ
リン（これは未標識AChに変換され、また予め形成され
た標識AChより優先して放出されてしまうことになろ
う）の取込みを妨げる。媒質は２５−チャンネル式蠕動
ポンプ（Ismatic;Brinkman）により給送し、そしてスー
パーフュージョンカラムに入る前に恒温に保たれたステ
ンレススチール・コイル中で３７℃に加温した。各カラ
ムには、低−Ｋ＋−KR媒質から高−Ｋ＋−KR媒質への速
やかな切り換えを可能にする四方すべり弁（Beckman In
struments）、および薬剤不含のものから薬剤含有低−
および高−Ｋ＋−KR媒質に切り換えるのに用いられる２
個の１０チャンネル、三方弁を設けた。
非特異的に結合した放射能を１５分間洗浄除去した後、
４分間画分の収集を開始した。４分間収集を３回行った
後、ＫＲ媒質を、KC濃度を25mMまで高めたKR媒質（高
−Ｋ＋−KR−媒地）に変えた（S1）。高−Ｋ＋−ＫＲ−
媒質による、脱分極誘導放出刺激を４分間続けた。次
に、薬剤不含の低−および高−Ｋ＋−ＫＲ媒質を薬剤−
またはビイクル−含有の低−および高−Ｋ＋−ＫＲ−媒
地で置換し、低−Ｋ＋−ＫＲ−媒質で４分間収集を３
回、高−Ｋ＋−ＫＲ−媒質で４分間収集を１回（S2）、
そして低−Ｋ＋−ＫＲ−媒質で４分間収集を２回行っ
た。
薬剤の媒質への添加は、適宜の濃度の薬剤（0.９％NaC
／H2O中）を低−または高−Ｋ＋−ＫＲ−媒質で１０
０倍希釈することにより行った。
スーパーフュージョン画分は、すべて、液体シンチレー
ション計数用バイアルに集めた。スーパーフュージョン
後、スライス片をスーパーフュージョンカラムから取り
出しそして1.0ｍの0.1ＮHCで抽出した。次に、スー
パーフュージョン画分および抽出液に１２ｍの液体シ
ンチ（Liquiscint）計数用流体(NEN)を添加し、そして
サンプルをPackard Tricarb液体シンチレーション計数
器で計数した。クエンチングの補正は行わなかった。
（Ｓ２期に薬剤を存在させない対照実験との比較におい
ての）Ｓ２／Ｓ１比は、刺激−誘導アセチルコリン放出
を高めたり抑たりする薬剤能力の尺度となる。試験管内
ACh放出データを第２表にまとめて示す。
同様の試験手順を用いて、実施例２および４の化合物
が、海馬スライス片からのアセチルコリン放出および尾
状核スライス片からのアセチルコリンおよびドーパミン
の放出を高めることも試験管内実験で見出された。更
に、実施例４の化合物については、皮質スライス片から
のセロトニン放出を高めることも見出された。
挙動試験手順 能動回避（ポールよじ登り）動作に及ぼす化合物の作用
を次のように試験した：体重150〜200ｇの雄Sprague-Da
wley系ラット（Charles River）について、４日間毎日
（午前１時、午后１時）、２ブロックの５回の学習トラ
イアルを行った。１回のトライアルは、ラットをかご
（Coulbourn Model E10-10、着脱自在ショック格子床を
備えている）の中に入れ、ポール（木製、平行した斜め
の切欠き付き、天井から装着される）と対面させる。カ
ゴのドアを閉めそしてカゴのライトを点灯することによ
りトライアルを開始した。１０秒後に、Coulbourn Mode
l E13-80ショッカーにより格子床を通して１０秒間ショ
ックをかけた。足ショック強度は0.6〜1.2mAの範囲とし
た。トライアルの終りに、ライトおよびショックを切
り、そしてそのラットをカゴから取り出した。ショック
開始前にラットがポールに跳びついたら回避したものと
し、またショック後に跳んだら逃避したものとした。６
〜９匹より成るラット群を各ブロックの第１回目のトレ
ーニングトライアルの３０分前に化合物または相当する
ビイクルの各種用量を用いて皮下処理した。
能動回避動作データを、累積回避回数対トライアルブロ
ック曲線の回帰分析（SnedecorおよびCochran氏の「Sta
tistical Methods」第６版、432頁参照）により分析し
た。この曲線の平均勾配とSEM（平均値の標準誤差を各
処理群について計算し、能動回避動作の尺度としてとっ
た。薬剤の作用は、対照曲線の勾配に対する勾配変化率
として表わした。結果を第３表にまとめて示す。
有用性 以上の試験結果は、本発明の化合物が、神経系障害、例
えばアルツハイマー病、パーキンソン病、老人性痴呆、
多発梗塞性痴呆症、ハンチントン病、遅鈍、重症性筋無
力症などの患者の認識力欠乏症および／または神経学的
機能欠乏症および／または気分および精神障害の治療に
有用であることを示している。本発明の化合物は、哺乳
動物体内で作用剤とその作用剤の作用部位との接触を生
ずる任意の手段により前記欠乏症に治療に投与すること
ができる。これら化合物は、個別の治療剤としてかある
いは治療剤を組合せて、医薬関連用途に利用できる任意
の慣用的手段によって投与できる。それらは単独で投与
することもできるが、一般的には、選択された投与経路
および標準的製剤法に基づいて選ばれた薬学的担体と共
に投与される。
もちろん、投与量は、用途および既知の要因、例えば個
々の剤の薬力学的性質、およびその投与様式および投与
経路、被投与者の年令、健康状態および体重、症候群の
性質および程度、同時並行治療の種類、治療頻度、およ
び所望される効果に応じて変化することになろう。前記
疾病の治療に用いるには、活性成分の経口日用量は薬0.
001〜100mg／kg（体重）でよい。通常、所期の結果を得
るには、0.01〜10mg／kg／日の用量を分割用量として１
日あたり１〜４回投与するかまたは持効性形態で投与す
るのが効果的である。
投与に適した投与量剤型（組成物）は、ユニットあたり
約１mg〜約100mgの活性成分を含有する。これら薬学的
組成物において、活性成分は、通常、組成物の総重量に
基づき約0.5〜９５重量％の量で存在する。
活性成分は、固体投与量剤型、例えばカプセル剤、錠
剤、粉剤などとして、あるいは液体投与量剤型、例えば
エリキシル剤、シロップ剤、および懸濁液剤などとして
経口投与することができる。それはまた、滅菌液体投与
量剤型として投与することもできる。
ゼラチンカプセル剤は、活性成分と粉末状担体、例えば
ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様の
希釈剤は圧縮錠剤の製造に使用できる。錠剤およびカプ
セル剤はいずれも何時間にもわたって薬効を連続放出で
きるような持効性のある製品として製造できる。圧縮錠
剤は、不快臭をマスクし、そして錠剤を大気から守るた
めに、糖被覆またはフィルム被覆かあるいは胃腸管内で
選択的に崩壊させるための腸溶被覆にすることができ
る。
経口投与のための液体投与量剤型は、患者に受け入れ易
くさせるために着色料および香味料を含むことができ
る。
一般に、水、適切な油、食塩水、水性デキストロース
（グルコース）および糖溶液およびグリコール例えばプ
ロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど
が非経腸溶液に適した担体である。非経腸投与用溶液
は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定化
剤、および必要に応じて緩衝物質を含有する。酸化防止
剤例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたは
アスコルビン酸など（単独または組合せで用いることが
できる）が適当な安定化剤である。クエン酸およびその
塩およびEDTAナトリウム塩も用いられる。更に、非経腸
投与用溶液は、保存剤例えばベンザルコニウムクロライ
ド、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロ
ブタノールなどを含むことができる。
適当な薬学的担体は、この分野の標準参考書である「Re
mington′s Pharmaceutical Sciences」（A.Osol著）に
記載されている。
本発明化合物の投与に有用な薬学的投与量剤型は、次の
とおり例示することができる。
カプセル剤 標準のツーピース型硬ゼラチンカプセルに、各々、100m
gの粉末状活性成分、150mgのラクトース、５０mgのセル
ロース、および６mgのステアリン酸マグネシウムを充填
することにより多数のユニットカプセルを調製する。
軟ゼラチンカプセル剤 活性成分と可消化性油、例えば大豆油、綿実油またはオ
リーブ油との混合物を調製し、正圧排ポンプ（positive
displacement pump）によってゼラチン中に注入して10
0mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセル剤を形成す
る。それらカプセルを洗浄し乾燥する。
錠剤 投与量単位が100mgの活性成分、0.2mgのコロイド性二酸
化ケイ素、５mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの
微結晶セルロース、11mgのデンプンおよび98.8mgのラク
トースとなるよう多数の錠剤を常法により調製する。口
あたりを良くしあるいは吸収を遅らせるために、適宜の
コーティングを施してもよい。
注射剤 1.５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコ
ール中で攪拌することにより、注射による投与に適した
非経腸投与組成物を調製する。その溶液を注射用水で所
要量としそして滅菌する。
懸濁液剤 各５ｍが100mgの微粉状活性成分、100mgのナトリウム
カルボキシメチルセルロース、５mgの安息香酸ナトリウ
ム、1.０ｇのソルビトール溶液（米国局方）および0.02
5ｍのバニリンを含むように経口投与用水性懸濁液を
調製する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/53 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ 8829−4Ｃ 403/06 ２０９ 8829−4Ｃ 403/14 ２０９ 8829−4Ｃ

Claims (49)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】適当な薬学的担体と治療的に有効量の式 （式中、 ｐは０または１であり、 ＺはＯまたはＳであり、 ＲはC1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、２−ピ
    リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または であり、 Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは独立してＨ、ハロ、C1〜C3アルキ
    ル、OR1、NO2、CF3、CNまたはNR1R2であり、 Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはC1〜C3アルキルであ
    り、 −および は、独立して場合によりC1〜C3アルキル、ハロ、OR1ま
    たはNR1R2の群より選択される１個の置換分で置換され
    た、少なくとも１個の窒素原子を環の一部として含有す
    る６員芳香族複素環である） で示される化合物、そのＮ−オキサイドまたは薬学的に
    適当な酸付加塩より成る認識力欠乏症治療用の薬学的組
    成物。
  2. 【請求項２】ｐが０である特許請求の範囲第１項記載の
    組成物。
  3. 【請求項３】ＺがＯである特許請求の範囲第１項記載の
    組成物。
  4. 【請求項４】ＸおよびＹの各々がＨである特許請求の範
    囲第１項記載の組成物。
  5. 【請求項５】ＲがCH3、フェニルまたはｍ−クロロフェ
    ニルである特許請求の範囲第１項記載の組成物。
  6. 【請求項６】−および の各々が環炭素原子により結合したピリジルである特許
    請求の範囲第１項記載の組成物。
  7. 【請求項７】ｐが０であり、ＺがＯであり、ＸおよびＹ
    の各々がＨであり、ＲがCH3、ｍ−クロロフェニルまた
    はフェニルであり、そして−および の各々が環炭素により結合したピリジルである特許請求
    の範囲第１項記載の組成物。
  8. 【請求項８】化合物が3,3−ビス（２−ピリジルメチ
    ル）−１−フェニルインドリン−２−オンまたはその薬
    学的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
    の組成物。
  9. 【請求項９】化合物が3,3−ビス（３−ピリジルメチ
    ル）−１−フェニルインドリン−２−オンまたはその薬
    学的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
    の組成物。
  10. 【請求項１０】化合物が3,3−ビス（４−ピリジルメチ
    ル）−１−フェニルインドリン−２−オンまたはその薬
    学的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
    の組成物。
  11. 【請求項１１】化合物が3,3−ビス（４−ピリジルメチ
    ル）−１−メチルインドリン−２−オンまたはその薬学
    的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の
    組成物。
  12. 【請求項１２】化合物が3,3−ビス（４−ピリジルメチ
    ル）−１−（３−クロロフェニル）−インドリン−２−
    オンまたはその薬学的に適当な酸付加塩である特許請求
    の範囲第１項記載の組成物。
  13. 【請求項１３】適当な薬学的担体と治療的に有効量の式 （式中、 ｐは０または１であり、 ＺはＯまたはＳであり、 ＲはC1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、２−ピ
    リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または であり、 Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは独立してＨ、ハロ、C1〜C3アルキ
    ル、OR1、NO2、CF3、CNまたはNR1R2であり、 Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはC1〜C3アルキルであ
    り、 −および は、独立して場合によりC1〜C3アルキル、ハロ、OR1ま
    たはNR1R2の群より選択される１個の置換分で置換され
    た、少なくとも１個の窒素原子を環の一部として含有す
    る６員芳香族複素環である） で示される化合物、そのＮ−オキサイドまたは薬学的に
    適当な酸付加塩より成る神経学的機能欠乏症治療用の薬
    学的組成物。
  14. 【請求項１４】ｐが０である特許請求の範囲第13項記載
    の組成物。
  15. 【請求項１５】ＺがＯである特許請求の範囲第13項記載
    の組成物。
  16. 【請求項１６】ＸおよびＹの各々がＨである特許請求の
    範囲第13項記載の組成物。
  17. 【請求項１７】ＲがCH3、フェニルまたはｍ−クロロフ
    ェニルである特許請求の範囲第13項記載の組成物。
  18. 【請求項１８】−および の各々が環炭素原子により結合したピリジルである特許
    請求の範囲第13項記載の組成物。
  19. 【請求項１９】ｐが０であり、ＺがＯであり、Ｘおよび
    Ｙの各々がＨであり、ＲがCH3、ｍ−クロロフェニルま
    たはフェニルであり、そして−および の各々が環炭素により結合したピリジルである特許請求
    の範囲第13項記載の組成物。
  20. 【請求項２０】化合物が3,3−ビス（２−ピリジルメチ
    ル）−１−フェニルインドリン−２−オンまたはその薬
    学的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第13項記載
    の組成物。
  21. 【請求項２１】化合物が3,3−ビス（３−ピリジルメチ
    ル）−１−フェニルインドリン−２−オンまたはその薬
    学的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第13項記載
    の組成物。
  22. 【請求項２２】化合物が3,3−ビス（４−ピリジルメチ
    ル）−１−フェニルインドリン−２−オンまたはその薬
    学的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第13項記載
    の組成物。
  23. 【請求項２３】化合物が3,3−ビス（４−ピリジルメチ
    ル）−１−メチルインドリン−２−オンまたはその薬学
    的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第13項記載の
    組成物。
  24. 【請求項２４】化合物が3,3−ビス（４−ピリジルメチ
    ル）−１−（３−クロロフェニル）−インドリン−２−
    オンまたはその薬学的に適当な酸付加塩である特許請求
    の範囲第13項記載の組成物。
  25. 【請求項２５】適当な薬学的担体と治療的に有効量の式 （式中、 ｐは０または１であり、 ＺはＯまたはＳであり、 ＲはC1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、２−ピ
    リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または であり、 Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは独立してＨ、ハロ、C1〜C3アルキ
    ル、OR1、NO2、CF3、CNまたはNR1R2であり、 Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはC1〜C3アルキルであ
    り、 −および は、独立して場合によりC1〜C3アルキル、ハロ、OR1ま
    たはNR1R2の群より選択される１個の置換分で置換され
    た、少なくとも１個の窒素原子を環の一部として含有す
    る６員芳香族複素環である） で示される化合物、そのＮ−オキサイドまたは薬学的に
    適当な酸付加塩より成る気分および精神障害治療用の薬
    学的組成物。
  26. 【請求項２６】ｐが０である特許請求の範囲第25項記載
    の組成物。
  27. 【請求項２７】ＺがＯである特許請求の範囲第25項記載
    の組成物。
  28. 【請求項２８】ＸおよびＹの各々がＨである特許請求の
    範囲第25項記載の組成物。
  29. 【請求項２９】ＲがCH3、フェニルまたはｍ−クロロフ
    ェニルである特許請求の範囲第25項記載の組成物。
  30. 【請求項３０】−および の各々が環炭素原子により結合したピリジルである特許
    請求の範囲第25項記載の組成物。
  31. 【請求項３１】ｐが０であり、ＺがＯであり、Ｘおよび
    Ｙの各々がＨであり、ＲがCH3、ｍ−クロロフェニルま
    たはフェニルであり、そして−および の各々が環炭素により結合したピリジルである特許請求
    の範囲第25項記載の組成物。
  32. 【請求項３２】化合物が3,3−ビス（２−ピリジルメチ
    ル）−１−フェニルインドリン−２−オンまたはその薬
    学的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第25項記載
    の組成物。
  33. 【請求項３３】化合物が3,3−ビス（３−ピリジルメチ
    ル）−１−フェニルインドリン−２−オンまたはその薬
    学的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第25項記載
    の組成物。
  34. 【請求項３４】化合物が3,3−ビス（４−ピリジルメチ
    ル）−１−フェニルインドリン−２−オンまたはその薬
    学的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第25項記載
    の組成物。
  35. 【請求項３５】化合物が3,3−ビス（４−ピリジルメチ
    ル）−１−メチルインドリン−２−オンまたはその薬学
    的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第25項記載の
    組成物。
  36. 【請求項３６】化合物が3,3−ビス（４−ピリジルメチ
    ル）−１−（３−クロロフェニル）−インドリン−２−
    オンまたはその薬学的に適当な酸付加塩である特許請求
    の範囲第25項記載の組成物。
  37. 【請求項３７】式 （式中、 ｐは０または１であり、 ＺはＯまたはＳであり、 ＲはC1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、２−ピ
    リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または であり、 Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは独立してＨ、ハロ、C1〜C3アルキ
    ル、OR1、NO2、CF3、CNまたはNR1R2であり、 Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはC1〜C3アルキルであ
    り、 −および は、独立して場合によりC1〜C3アルキル、ハロ、OR1ま
    たはNR1R2の群より選択される１個の置換分で置換され
    た、少なくとも１個の窒素原子を環の一部として含有す
    る６員芳香族複素環である） で示される化合物、そのＮ−オキサイドまたは薬学的に
    適当な酸付加塩。
  38. 【請求項３８】ｐが０である特許請求の範囲第37項記載
    の化合物。
  39. 【請求項３９】ＺがＯである特許請求の範囲第37項記載
    の化合物。
  40. 【請求項４０】ＸおよびＹの各々がＨである特許請求の
    範囲第37項記載の化合物。
  41. 【請求項４１】ＲがCH3、フェニルまたはｍ−クロロフ
    ェニルである特許請求の範囲第37項記載の化合物。
  42. 【請求項４２】−および の各々が環炭素原子により結合したピリジルである特許
    請求の範囲第37項記載の化合物。
  43. 【請求項４３】ｐが０であり、ＺがＯであり、Ｘおよび
    Ｙの各々がＨであり、ＲがCH3、フェニルまたはｍ−ク
    ロロフェニルあり、そして−および の各々が環炭素原子により結合したピリジルである特許
    請求の範囲第37項記載の化合物。
  44. 【請求項４４】3,3−ビス（２−ピリジルメチル）−１
    −フェニルインドリン−２−オンまたはその薬学的に適
    当な酸付加塩である特許請求の範囲第37項記載の化合
    物。
  45. 【請求項４５】3,3−ビス（３−ピリジルメチル）−１
    −フェニルインドリン−２−オンまたはその薬学的に適
    当な酸付加塩である特許請求の範囲第37項記載の化合
    物。
  46. 【請求項４６】3,3−ビス（４−ピリジルメチル）−１
    −フェニルインドリン−２−オンまたはその薬学的に適
    当な酸付加塩である特許請求の範囲第37項記載の化合
    物。
  47. 【請求項４７】3,3−ビス（４−ピリジルメチル）−１
    −メチルインドリン−２−オンまたはその薬学的に適当
    な酸付加塩である特許請求の範囲第37項記載の化合物。
  48. 【請求項４８】3,3−ビス（４−ピリジルメチル）−１
    −（３−クロロフェニル）−インドリン−２−オンまた
    はその薬学的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第
    37項記載の化合物。
  49. 【請求項４９】式 （式中、 ｐは０または１であり、 ＺはＯまたはＳであり、 ＲはC1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、２−ピ
    リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または であり、 Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは独立してＨ、ハロ、C1〜C3アルキ
    ル、OR1、NO2、CF3、CNまたはNR1R2であり、 Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはC1〜C3アルキルであ
    り、 −および は、独立して場合によりC1〜C3アルキル、ハロ、OR1ま
    たはNR1R2の群より選択される１個の置換分で置換され
    た、少なくとも１個の窒素原子を環の一部として含有す
    る６員芳香族複素環である） で示される化合物の製造において、 (a)式 （式中ｐ、Ｘ、ＹおよびＲは前記に定義されたとおりで
    ある）で示されるオキシンドールを塩基と接触させ、 (b)工程(a)の生成物を式Ｄ−CH2−（式中−は前記
    に定義されたとおりであり、そしてＤはハライド、メタ
    ンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートであ
    る）で示される化合物と接触させ、 (c)工程(b)の生成物を式 （式中 は前記に定義されたとおりであり、そしてＤはハライ
    ド、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネー
    トである）で示される化合物と接触させ、そして (d)場合により、工程(c)の生成物をLawesson試剤または
    P4S10と接触させてチオオキシンドールとする ことを特徴とする前記式(I)の化合物の製造方法。
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