JP2656157B2

JP2656157B2 - 認識増強に有用な新規な神経伝達物質放出剤

Info

Publication number: JP2656157B2
Application number: JP5512479A
Authority: JP
Inventors: ウイルカーソン，ウエンドル・ウイルキー; アール，リチヤード・アラン; ボス，マシユー・アーンスト
Original assignee: DEYUHON MERUKU PHARM CO ZA
Current assignee: DEYUHON MERUKU PHARM CO ZA
Priority date: 1992-01-16
Filing date: 1992-12-30
Publication date: 1997-09-24
Anticipated expiration: 2012-09-24
Also published as: DE69218795D1; US5414004A; ES2100523T3; AU3425493A; EP0623127B1; CA2128233A1; WO1993014085A1; DE69218795T2; ZA93276B; MX9300205A; EP0623127A1; TW215437B; JPH07503005A; IL104417A0

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景発明の分野本発明は、ジ置換された多環式化合物、その医薬組成
物、および哺乳動物において、限定するものではないけ
れども、変質神経系疾患のような認識疾患、神経学的機
能障害および（または）気分障害を治療するためにこれ
らの化合物を使用する方法に関するものである。さら
に、これらの化合物は、神経伝達物質を基にした疾患の
生化学的機構に対する研究における試薬として使用する
ことができる。

従来の技術を包含する背景ますます、神経系疾患および神経学的欠除に対する有
効な治療が要求されている。これらの疾患の多くは、主
として神経系における変質変化のために増加する年令と
互いに関係がある。初期の段階の若干の疾患において
は、ある系（例えばアルツハイマー病および重症筋無力
症におけるコリン作用系、パーキンソン病におけるドー
パミン作用系など）が特に影響を受けるけれども、老年
痴呆、多発梗塞性痴呆、ハンチングトン病、精神遅滞な
どのような後期の疾患においては、多発性神経伝達物質
系欠損（アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリ
ン、セロトニン）が一般に見出される。これは、認識
の、神経学的の、および有効な／精神病的の成分を包含
する一般に観察される多発性症候学を明白にする〔Gott
fries,Psychopharmacol.,1985,86,245参照〕。脳におけ
るアセチルコリンの合成および放出の欠損は、一般に、
認識の欠陥に関係があると考えられている〔Francis
等、New England J.Med.1985,7,313参照〕。これに反し
て、神経学的欠損（例えばパーキンソン病症候群）およ
び気分／精神変化は、それぞれドーパミン作用およびセ
ロトニン作用系の欠陥に関係がある。他の神経学的欠損
（例えば、重症筋無力症）は、末梢神経系のコリン作用
欠除に関係がある。

従来使用されている治療方法は、血管活性薬剤、例え
ばビンカミンおよびペントキシフィリン；代謝増強剤、
例えばエルゴロイドメシレート、ピラセタムおよびナフ
チドロフリル；神経伝達物質プレカーサー、例えば１−
DOPA、コリンおよび５−ヒドロキシトリプタミン；伝達
物質代謝酵素阻害剤、例えばフィソスチグミン；および
神経ペプチド、例えば副腎皮質刺激ホルモンおよびバソ
プレシン−関係ペプチドを包含する。パーキンソン病に
対する１−DOPA治療および重症筋無力症に対するコリン
エステラーゼ阻害剤治療を除いて、これらの治療方法
は、一般に、神経伝達物質の刺激−誘発放出により情動
性系の残留機能を増強するのに失敗した。理論的に、こ
のような増強は、情報の化学伝達中の信号雑音比を改善
し、それによって、認識、神経学的機能および気分調節
に関係するプロセスにおける欠損を減少する。

Cook L.等、Drug Development Research 19:301〜314
（1990）,Nickolson V.J.等、Drug Development Resear
ch 19:285〜300（1990），およびDeNoble V.J.等、Phar
macology Biochemistry ＆ Behavior,Vol.36,957〜961
頁（1990）は、すべて、試験内試験において、薬剤Dup
996,3,3−ビス（４−ピリジニルメチル）−１−フェニ
ルインドリン−２−オンが認識機能障害の治療に有用で
あるということを証明している。

Saletu B等、Br.J.Clin.Pharmac.（1989）,28,1〜16
は、DuP996が、間接的な作用を示しそして活性な代謝産
物を有していることそして３種の代謝産物、モノ−Ｎ−
オキシド、ビスオキシドおよびＣ−脱アルキル化アルコ
ールが認識されていることを示唆している。Chem.Abstr
acts 111（13）:108875pは、次の構造がDuP 996の上述
した代謝産物の一つであることを示唆している。

文献は、これらの仮説を支持する化学データを示して
いない。

1989年４月12日に公開された欧州特許出願311,010
は、式のα，α−ジ置換された芳香族またはヘテロ芳香族化合
物またはこれらの化合物の塩が認識増強剤として有用で
あることを開示している。

上記式において、ＸおよびＹは、一緒になって飽和または不飽和の炭素
環式または複素環式の第一の環を形成しそして該環中の
図示された炭素は、第一の環に縮合した少なくとも１個
の追加的な芳香族環またはヘテロ芳香族環に対してαに
あり;Het¹またはHet²の１個は、２、３または４−ピリ
ジルまたは2,4−または５−ピリミジニルでありそしてH
et¹またはHet²の他のものは、（ａ） 2,3または４−ピリジル（ｂ） 2,4または５−ピリミジニル、（ｃ）２−ピラジニル（ｄ）３または４−ピリダジニル（ｅ）３または４−ピラゾリル（ｆ）２または３−テトラヒドロフラニルおよび（ｇ）３−チエニルである。

1988年７月26日にMyers等に対して発行された米国特
許第4,760,083号は、次式のインドリンまたはその医薬
的に適当な酸付加塩が認識欠除の治療に有用であること
を開示している。

上記式において、ｐは、０または１であり;ZはＯまたはＳであり;RはC₁
〜C₁₀アルキル、C₁〜C₃シクロアルキル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはであり；Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、独立してハロゲン、C₁〜C₃ア
ルキル、OR¹、NO₂、CF₃、CNまたはNR²R²であり； R¹およびR²は、独立してＨまたはC₁〜C₃アルキルであ
り； −および独立して、環の一部として少なくとも１個の窒素原子を
含有しそして場合によってはC₁〜C₃アルキル、ハロゲ
ン、OR¹またはNR¹R²の群から選択された１個の置換分で
置換されていてもよい６−員の複素環式芳香族環であ
る。該環はＮ−オキシドを有していてもよい。

特許WO 91/01/306（1991年２月７日）は、老年痴呆を
治療するのに有用である、すなわち脳機能を改善しそし
て脳代謝を活性化および保護するのに有用である式のオキシンドール誘導体を開示している。

上記式において、R¹は、水素、ハロゲン、低級アルキ
ルまたは低級アルコキシを示し;R²は、水素または低級
アルキルを示し;R³は、−CH₂−R⁵〔式中、R⁵は、アルキ
ル（これは環状であってもよい）、ベンゾジオキサニル
またはフェニル（これは多数のハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ジエチルアミノ、ト
リフルオロメチル、ニトリル、ニトロまたはベンジルオ
キシにより置換されていてもよい）である〕を示し；そ
してまた、R²またはR³は、一緒になって＝CH−R⁵（式
中、R⁵は上述した通りである）を形成していてもよく；
そしてR⁴は、１−プロピルブチル、ピリジル、フェニル
または置換されたフェニルを示す。この文献は、イミド
を開示しているにすぎずそしてアルキルまたはアリール
置換されたアミドを示唆していない。

EP 415−102−Ａは、鎮痛活性、抗けいれん活性およ
び（または）記憶増強活性を有するものとしておよびア
ルツハイマー病の治療に有用である一連の1.3−ジヒド
ロ−１−（ピリジニルアミノ）−2H−インドール−２−
オンを開示している。

上記式において、R¹、R²およびR³は、独立して、水
素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキルま
たはピリジニルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメ
チル、チエニルエチルからなる群から選択されたヘテロ
アリール低級アルキルであり;R²およびR³は、一緒にな
って４〜６個の炭素のシクロアルカン環またはスピロー
縮合アリールシクロアルカンまたはピペリジンおよびテ
トラヒドロピランからなる群から選択されたヘテロシク
ロアルキルを形成していてもよく、ＸおよびＹは独立し
て、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
アルコキシ、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチル
であり;mおよびｎは、独立して１〜３の整数である。こ
の文献は、ヒドラジドを開示しておりそしてアルキルま
たはアリール置換されたアミドを示唆していない。

発明の概要 “混合ペンデント基（mixed pendent group）”ジェ
ム置換されたある多環式化合物は、神経組織中の神経伝
達物質、特にアセチルコリンの刺激−誘発放出を増強し
そしてその結果、能動的回避作業（active avoidance t
ask）の学習および記憶に関与するプロセスを改善する
ということが見出された。

もっとも詳しくは、本発明によって式の新規な化合物およびこれらの化合物の生理学的に適当
な塩が提供される。

上記式において、Ｑはであり；ＡおよびＢは、独立してＨ、R⁴、−OHおよび−OCOR⁴
を包含する群から選択されたものであるか、または、Ａ
およびＢは一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝CH₂、＝CH
R⁴、＝Ｃ（R⁴）、＝NOH、＝NOR⁴、1,3−ジオキサン、1,
3−ジオキソラン、1,3−ジチアンまたは1,3−ジチオラ
ンを形成し； R¹は、４−、３−または２−ピリジル、ピリミジル、
ピラジニル、２−フルオロ−４−ピリジルまたは３−フ
ルオロ−４−ピリジルであり； R²は、１〜10個の炭素のアルキル、３〜８個の炭素の
シクロアルキル、２−、３−または４−ピリジル、Phe
またはPhe−Ｗであり； Pheは、フェニル基であり；Ｗは、Ｆ、Cl、Br、R⁴、−OH、−OR⁴、−NO₂、−N
H₂、−NHR⁴、−NR⁴R⁴、−CN、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−R⁴であ
り； R₃は、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、−CN、−OH、−NO₂、−NH₂、
−CF₃、−NHR⁴、−NR⁴R⁴、R⁴、−OR⁴、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−R
⁴であり； R⁴およびR⁴′は、１〜４個の炭素のアルキル、CH₂Phe
−ＷまたはPhe−Ｗであり； R⁵は、−（CH₂）_ｎ−Ｙまたは−OCOR⁴であり；Ｙは、Ｈ、OH、NH₂、−THR⁴、−NR⁴R⁴、−NHCOR⁴、−
NHCO₂R⁴、Ｆ、Cl、Br、OR⁴、−Ｓ（Ｏ）_mR⁴、−CO₂H
−、−CO₂R⁴、−CN、−CONR⁴R⁴、−CONHR⁴、−CONH₂、
−COR⁴、−CH＝CHCO₂R⁴、OCOR⁴、Phe、Phe−Ｗ、−Ｃ≡
CCO₂R⁴、−CH＝CHR⁴または−Ｃ≡CR⁴であり；ｍは０、１または２であり；ｎは、１〜７である。

但し、ＱがオキシンドールでありそしてR⁵が（CH₂）_n
Yである場合は、ＹはOH以外の基である。

本発明は、また、適当な医薬担体および認識または神
経学的機能障害を治療するのに有効な上述した化合物の
１種または２種以上の化合物の量からなる医薬組成物に
関するものである。さらに、また、本発明は、上述した
化合物の１種または２種以上の化合物の治療的に有効な
量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の認識お
よび神経学的機能障害を治療する方法に関するものであ
る。

発明の詳細な説明好適な実施化本発明の好ましい化合物は、一緒になってまたは独立
して、ＡおよびＢが一緒になって＝０を形成し； R¹が（ａ）４−ピリジル、（ｂ）４−ピリミジルまた
は（ｃ）２−フルオロ−４−ピリジルであり； R⁵が−（CH₂）_ｎ−Ｙであり；ｎが１〜５であり；ＹがＨ、−OH、NH₂、NHR⁴、NR⁴R⁴、Ｆ、Cl、Br、−CO
₂H、−CO₂R⁴、−CN、−CONHR⁴、−CONH₂、−CONR⁴R⁴、
−COR⁴、−CH＝CHCO₂R⁴、−OCOR⁴またはPhe−Ｗであ
り；Ｗが、Ｆ、ClまたはBr、R⁴、−OR⁴、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−R
⁴、−CN、−NO₂または−NH₂であり； R⁴が１〜４個の炭素のアルキルであり；そしてｍが
０、１、２である式１の化合物である。

式１のより好ましい化合物は、一緒になってまたは独
立して、 R¹が、（ａ）４−ピリジル、（ｂ）４−ピリミジルま
たは（ｃ）２−フルオロ−４−ピリジルであり； R⁵が−（CH₂）_ｎ−Ｙであり；ｎが１〜４であり；Ｙが、−CO₂R⁴、−CN、−CONHR⁴、−CH＝CHCO₂R⁴、−
OCOR⁴であり； R²が４−ピリジル、PheまたはPhe−Ｗであり；ＷがＦ、ClまたはBr;NO₂、CNまたはCH₃であり； R³がＨ、Ｆ、ClまたはBrであり；そして R⁴が１〜４個の炭素のアルキルである化合物である。

特に好ましい式１の化合物は、（ａ） 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−
３−（４−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−
ブタン酸エチルエステル塩酸塩；（ｂ）（＋）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フ
ェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−1H−インドー
ル−３−ブタン酸エチルエステル塩酸塩；（ｃ） 2,3−ジヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニ
ル−３−（４−ピリジニルメチル）−1H−インドール−
３−ペンタンニトリル塩酸塩；（ｄ） 1,3−ジヒドロ−３−〔（３−シアノフェニ
ル）メチル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメ
チル）−2H−インドール−２−オン塩酸塩；（ｅ） 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−
３−（４−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−
ブタンニトリル塩酸塩；（ｆ） 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−
３−（４−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−
ヘキサンニトリル塩酸塩；（ｇ） 1,3−ジヒドロ−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−オン塩酸塩；（ｈ） 1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３−（フェニ
ルメチル）−３−（４−ピリジニルメチル）−2H−イン
ドール−２−オン塩酸塩である。

上述した群の化合物は本発明の好ましい実施化であり
そしてこれらの記載は、決して本発明の全範囲を限定す
るためのものでないということは認識されなければなら
ない。

合成本発明の化合物の多くは、スキーム1aおよび1bに示さ
れた反応順序によってまたは当業者に明らかであるその
変形法によって合成することができる。一般に、化合物
R¹−CH₂−Ｑ−Ｈを、適当な非プロトン性溶剤中で適当
な温度で塩基で処理してアニオン（R¹−CH₂−Q:）を形
成させる。それから、得られたアニオンを適当なアルキ
ルハライド（R⁵−Hal）でアルキル化して所望の化合物
（R¹−CH₂−Ｑ−R⁵）を得る。

限定するものではないけれども、アニオンを形成する
ための適当な塩基は、ナトリウムアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミド（LDA）、水素化ナトリウム、カリウ
ム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウム
アルコキシド、水素化カリウム、リチウム2,2,6,6−テ
トラメチルピペリジン、ブチルリチウム、第２ブチルリ
チウム、第３ブチルリチウムおよびリチウム−、ナトリ
ウム−またはカリウムヘキサメチルジシラジドを包含す
る。反応は、非プロトン性溶剤、一般に、限定するもの
ではないが、エーテル例えばテトラヒドロフラン（TH
F）、ジオキサン、グリム、ジグリムまたはジエチルエ
ーテル中で行うことができる。さらに、反応は、ジメチ
ルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中で行うこ
とができる。しかしながら、Ｑが非極性溶剤に可溶性で
ある場合は、反応は、炭化水素溶剤、例えばヘキサン、
ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベ
ンゼンまたはトルエン中で実施することができる。塩基
の強度によって、反応は、約−78℃〜溶剤の還流温度の
温度で実施することができる。

典型的には、３−（４−ピリジニルメチル）−オキシ
ンドールまたは２−（４−ピリジニルメチル）−アセナ
フテオンを、乾燥THFに溶解または懸濁し、０℃に冷却
し、水素化ナトリウム1.1当量で処理し、不活性ガス雰
囲気下で30〜60分撹拌し、そしてアルキル化剤の溶液で
滴加処理する。反応混合物を冷時で１時間そして周囲温
度で、出発物質がクロマトグラフィー法により検出でき
なくなるまで撹拌する。反応混合物を、減圧濃縮しそし
て残留物を、水と塩化メチレンとの間に分配する。有機
相を、水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し次に減圧濃縮する。純度によっ
て、本発明の化合物を、油、ゴム状物質または無定形の
固体として集め；または適当な溶剤系から再結晶させ；
またはさらにクロマトグラフィー法、昇華法または蒸留
法により精製する。化合物は、また“遊離塩基”として
または医薬的に許容し得る酸から形成された酸付加塩と
して存在することができる。さらに、式１の化合物は、
ラセミ体、ジアステレオマー混合物または光学的に純粋
な異性体として存在することができる。

本発明の他の代表的な化合物は、エスエル（Ｙ＝CO₂R
⁴）の場合において、これを相当するアルコール（Ｙ＝O
H）に変換し、そしてこれをさらにエーテル（Ｙ＝OR⁴）
または“逆エステル（reverseester）”（Ｙ＝Ｏ−CO
R⁴）に変換するように、R⁵Y基を他の基に変換すること
によって、合成することができる。このような場合にお
いて、エステルを鹸化して酸（Ｙ＝CO₂H）を得そしてこ
れをアルコールに還元することができる。またこのよう
にする代りに、エステルを直接アルコールに還元するこ
とができる。“逆エステル”化合物〔Ｙ＝−OC（＝Ｏ）
R⁴〕を得る他の方法は、エステルをもって開始し、そし
てこれをアルコールに還元し、次にこれを酸ハライドま
たは無水物でアシル化するかまたはジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたは若干の
他のカップリング剤を使用してアルコールを酸にカップ
リングさせることによる。

ニトリルは、Noller,Org.Syn.Coll.Vol.11,p586によ
り記載されている操作を使用して相当するアミドに酸化
することができる。同じアミドは、鹸化、カルボキシル
の活性化およびアンモニアまたはアンモニア誘導体との
反応によって、相当するエステルから製造することがで
きる。アンモニアの代りに第１または第２アミンを使用
することによって、本発明の他の化合物を製造すること
ができる。

中間体R¹−CH₂−Q:をジ−ハロアルカンと反応させて
アルキルハライド（Ｙ＝Hal）を得、これを:OR⁴と反応
させて相当するエーテルを得るかまたはチオールと反応
させてチオエーテルを得ることができる。このチオエー
テルは、選択的に酸化してスルホキシド（ｍ＝１）また
はスルホン（ｍ＝２）を得ることができる。

本発明の化合物およびこれらの化合物の合成は、さら
に以下の実施例および製造例によって説明される。温度
は、すべて０℃である。

製造１ 1,3−ジヒドロ−３−（４−ピリジニルメチレン）−１
−フェニル−2H−インドール−２−オンこの化合物は、BryantおよびHuhnの米国特許第4,806,
651号により記載されているようにして製造した。

製造２ 1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３−（４−ピリジニル
メチル）−2H−インドール−２−オン塩酸塩 THF 100ml中の1,3−ジヒドロ−３−（４−ピリジニル
メチレン）−１−フェニル−2H−インドール−２−オン
（7.46g,25ミリモル）の溶液を、NaBH₄（1.0g,26.4ミリ
モル）で処理しそして室温で24時間撹拌し、そして２時
間還流した。混合物を、室温に冷却しそして酢酸75mlで
処理した。混合物を真空濃縮しそして残留物を1N NaOH
でアルカリ性にしそしてCH₂Cl₂200mlで抽出した。この
抽出液を、水および食塩水で洗浄し、無水のMgSO₄上で
乾燥し、濾過しそして濃縮して粘稠な油を得、これを室
温で一夜放置することにより結晶化させた。所望の生成
物が72％（6.14g）の収率で得られた。融点137〜140
℃。

IR（ヌジョール）:C＝Ｏ＠1703cm^-1;NMR（DMSOd₆ TM
S）：δ 3.61（m,2H,CH₂−Pyr）,4.39（t,1H,CH−Ｏ−P
yr），〔6.66（d,1H）,7.07（dd,1H）,7.22（dd,1H）,
7.34（m,3H）,7.45（m,1H）,7.56（m,2H）,Phe＋1,2−P
he〕，〔7.91（d,2H）,8.82（d,2H,4−Pyr〕質量分析m/e301（Ｍ＋１）実施例１ 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ブタン酸
エチルエスエル塩酸塩 CH₂Cl₂ 200ml中の1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３
−（４−ピリジニルメチル）−2H−インドール−２−オ
ン塩酸塩（33.7g,0.1モル）の溶液を、1N NaOH 150mlで
処理した。有機相を、水および食塩水で洗浄し、無水の
MgSO₄上で乾燥し、濾過し次に濃縮して油を得た。この
油は、冷却により固化させた。この“遊離塩基”を、乾
燥THF 150mlに溶解し、氷浴中で冷却し、NaH（2.88g,0.
12モル）で処理しそして乾燥窒素で30分撹拌した。混合
物を乾燥THF25ml中の４−ブロモ酪酸エチル（19.5g,0.1
モル）で処理した。混合物を、氷中で１時間および室温
で16時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮しそして残留
物をEt₂O 300mlと水200mlとの間に分配した。有機相
を、水および食塩水で洗浄し、無水のMgSO₄上で乾燥
し、濾過し、1N HCl−Et₂O 150mlで処理しそして真空濃
縮した。残留物を、加温しながら無水のEtOH 100mlに溶
解しそして室温で24時間撹拌した。得られた結晶を濾過
により集め、少量の冷EtOHおよびEt₂Oで洗浄しそして80
℃で真空乾燥して86％（38.6g）の収率で所望の生成物
を得た。融点182.5〜183.0℃。

IR（ヌジョール）:C＝Ｏ＠1722および1703cm^-1;NMR（DM
SOd₆ TMS）：δ 1.15（t,3H,CH₃）,1.2,1.3（2m,2H,CH₂
CCCO）,2.1（m,2H,CH₂CCO）,2.26（t,2H,CH₂CO），〔3.
43（d,1H,J12）,3.64（d,1H,J12）CH₂−Pyr〕,4.02（q,
2H,OCH₂），〔6.54（m,1H）,7.2（m,2H）,7.5（m,5H）,
7.68（m,1H）Ar−Ｎ−Phe〕，〔7.10（d,2H）,8.70（d,
2H）４−Pyr〕分析値:C₂₆H₂₆N₂O₃HCl、MW450.97に対する計算値:C 69.25 Ｈ 6.04 Ｎ 6.21 実測値:C 69.92 Ｈ 5.93 Ｎ 6.52 質量分析 e415（Ｍ＋１−HCl）実施例２ 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ブタン酸
エチルエステル（−）−2,3−ビス（４−メチル−ベン
ゾイルオキシ）ブタンジオエート 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−
（４−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ブタ
ン酸エチルエステル塩酸塩（19.33g,0.043モル）を、Et
₂O 200mlとNaHCO₃（4.0g,0.048モル）を含有する水200m
lとの間に分配した。有機相を、水および食塩水で洗浄
し、無水のMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空濃縮し
た。残留物をEtOH（100g）に溶解しそしてO,O−（−）
−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸−水和物（17.33g,0.043モ
ル）で処理した。混合物を60℃に加温して溶解しそして
混合物を、室温で24時間撹拌した。得られた結晶を濾過
により集め、冷EtOH 3×50mlおよびEt₂O 2×50mlで洗浄
しそして真空乾燥して１つの異性体48.9％を伴う生成物
を24.5％（8.6g）の全収率で得た。融点135.0〜136.0℃
（分解）。

IR（KBr）:1725および1711cm^-1;NMR（CDCl₃ TMS）：δ
1.21（t,3H,CH₃）,1.38（m,2H,CH₂CCCO）,2.0−2.3（m,
4H,CH₂CH₂CO）,2.35（s,6H,2CH₃），〔3.08（d,1H,J1
2）,3,30（d,1H,J12.）CH₂−Pyr〕,4.08（g,2H,OCH₂）,
5.92（s,2H,2CH−CO），〔6.4（m,1H）,6.85（m,2H）,
7.1（m,2H）,7.3（m,2H）,7.38（dd,1H）,Ar−Ｎ−Ph
e〕，〔6.93（d,2H）,8.27（d,2H）４−Pyr〕，〔7.15
（d,4H）,7.95（d,4H）４−Me−Phe〕分析値:C₂₆H₂₆N₂O₃C₂₀H₁₈O₈、MW800.87に対する計算値:C 68.99 Ｈ 5.54 Ｎ 3.50 実測値:C 68.94 Ｈ 5.50 Ｎ 3.56 質量分析m/e415（Ｍ＋１−C₂₀H₁₈O₈） ▲〔α〕²⁵ _D▼−61.88゜（ｃ＝0.6,EtOH）実施例３（＋）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−
３−（４−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−
ブタン酸エチルエステル塩酸塩塩2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−
（４−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ブタ
ン酸エチルエステル（−）−2,3−ビス−（４−メチル
ベンゾイルオキシ）ブタンジオエート（7.56g,0.0094モ
ル）を、Et₂O 100mlと５％NaHCO₃ 100mlとの間に分配し
た。有機相を、水および食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾
燥し、濾過し、1N HCl−Et₂O 15mlで処理しそして真空
濃縮してフォーム状物質4.34g（100％）を得た。

NMR（DMSOd₆ TMS）：δ 1.15（t,3H,CH₃）,1.2,1.3（2
m,2H,CH₂CCCO）,2.1（m,2H,CH₂CCO）,2.26（m,2H,CH₂C
O），〔3.43（d,1H,J12）,3.64（d,1H,J12）CH₂−Py
r〕,4.02（q,2H,OCH₂），〔6.5（m,1H）,7.2（m,2H）,
7.5（m,5H）,7.67（m,1H）Ar−Ｎ−Phe〕，〔7.18（d,2
H）,8.70（d,2H）４−Pyr〕分析値:C₂₆H₂₆N₂O₃HCl、MW450.97に対する計算値:C 69.25 Ｈ 6.04 Ｎ 6.21 実測値:C 68.94 Ｈ 5.80 Ｎ 6.03 質量分析m/e415（Ｍ＋１−HCl） ▲〔α〕²⁵ _D▼＋5.43゜（ｃ＝0.6,EtOH）分析キラルHPLC異性体比:98.2％（＋）:1.8％（−）実施例４ 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ブタン酸
エチルエステル（＋）−2,3−ビス（４−メチル−ベン
ゾイルオキシ）ブタンジオエート実施例２においてO,O−（＋）−ｐ−トルイル−Ｄ−
酒石酸−水和物を使用することによって、所望の化合物
を56％（12.5g）の収率で得た。融点132.0〜132.5℃。

NMR（CDCl₃ TMS）：δ 1.21（t,3H,CH₃）,1.4（m,2H,CH
₂CCCO）,2.0−2.3（m,4H,CH₂CH₂CO）,2.34（s,6H,2C
H₃），〔3.08（d,1H,J12）,3.30（d,1H,J12）CH₂−Py
r〕,4.08（q,2H,OCH₂），〔6.4（m,1H）,6.85（m,2H）,
7.1（m,2H）,7.3（m,4H）Ar−Ｎ−Phe〕，〔6.93（d,2
H）,8,27（d,2H）４−Pyr〕，〔7.35（d,4H）,7.95（d,
4H）1,4−Phe〕。

分析値:C₂₆H₂₆N₂O₃C₂₀H₁₈O₈、MW800.87に対する計算値:C 68.99 Ｈ 5.54 Ｎ 3.50 実測値:C 69.13 Ｈ 5.55 Ｎ 3.61 質量分析m/e415（Ｍ＋１） ▲〔α〕²⁵ _D▼＋61.44゜（ｃ＝0.6,EtOH）実施例５（−）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−
３−（４−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−
ブタン酸エチルエステルジ塩酸塩実施例３において2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−
フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−1H−インド
ール−３−ブタン酸エチルエステル（＋）−2,3−ビス
（４−メチルベンゾイルオキシ）ブタンジオエートを使
用することによって、所望の生成物を94％（5.3g）の収
率でフォーム状物質として得た。

NMR（DMSOd₆ TMS）：α 1.15（t,3H,CH₃）,1.2,1.3（2
m,2H,CH₂CCCO）,2.1（m,2H,CH₂CCO）,2.27（t,2H,CH₂C
O），〔3.46（d,1H,J12）,3.68（d,1H,J12）CH₂−Py
r〕,4.04（q,2H,OCH₂），〔6.55（m,1H）,7.2（m,2H）,
7.74（m,1H）,7.55（m,4H）,7.7（m,1H）Ar−Ｎ−Ph
e〕，〔7.13（d,2H）,8.75（d,2H）４−Pyr〕分析値:C₂₆H₂₆N₂O₃HCl、MW450.97に対する計算値:C 69.25 Ｈ 6.04 Ｎ 6.21 実測値:C 69.25 Ｈ 5.75 Ｎ 6.21 質量分析m/e415（Ｍ＋１） ▲〔α〕²⁵ _D▼−5.96゜（ｃ＝0.6,EtOH）実施例６ 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−酢酸エチ
ルエステル実施例１において２−ブロモ酢酸エチルを使用するこ
とによって、所望の生成物を66％を収率で得た。融点17
0〜173℃。

実施例７ 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−プロピオ
ン酸エチルエステル塩酸塩実施例１において３−ブロモプロピオン酸エチルを使
用することによって、所望の生成物を、94％の収率で得
た。融点181〜182℃。

実施例８ 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−プロピオ
ン酸メチルエステル塩酸塩実施例１において３−ブロモプロピオン酸メチルを使
用することによって、所望の生成物を76％の収率で得
た。融点197〜198℃。

実施例９ 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ペンタン
酸エチルエステル塩酸塩実施例１において５−ブロモ吉草酸エチルを使用する
ことによって、所望の生成物を83％の収率で得た。融点
172〜174℃。

実施例10 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−アセトニ
トリル塩酸塩実施例１において２−ブロモアセトニトリルを使用す
ることによって、所望の生成物を82％の収率で得た。融
点221℃（分解）。

実施例11 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ブタンニ
トリル塩酸塩実施例１において４−ブロモブチロニトリルを使用す
ることによって、所望の生成物を41％の収率で得た。融
点185〜187℃（分解）。

実施例12 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ペンタン
ニトリル塩酸塩実施例１において５−ブロモバレロニトリルを使用す
ることによって、所望の生成物を93％の収率で得た。融
点164〜165℃（分解）。

実施例13 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ヘキサン
ニトリル塩酸塩実施例１において６−ブロモカプロニトリルを使用す
ることによって、所望の生成物を42％の収率で得た。融
点191〜193℃（分解）。

実施例14 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ブタノー
ルアセテートエステル塩酸塩実施例１において４−ブロモブチルアセテートを使用
することによって、所望の生成物を87％の収率で得た。
融点170〜172℃（分解）。

製造３ 1,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−３−
（４−ピリジニルメチル）−2H−インドール−２−オン 1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３−（４−ピリジニ
ルメチル）−2H−インドール−２−オンのアニオン（製
造２）を、THF中でNaHで形成しそして乾燥空気を反応混
合物中に泡立ち導入したときに、多量のアルコールが形
成された。融点201〜202℃。

LR（ヌジュール）:OH＠3170,C＝0 ＠ 1728cm^-1;NMR（CD
Cl₃ TMS）：δ 3.34（dd,2H,CH₂−Pyr）,4.34（ブロー
ドs,1H,OH），〔6.54（d,1H）,6.95（d,2H）,7.1（m,4
H）,Phe＋1,2−Phe〕，〔6.87（d,2H）,8.30（d,2H）,4
−Pyr〕質量分析m/e317（Ｍ＋１）分析値:C₂₀H₁₆N₂O₂、MW316.36に対する計算値:C 75.93 Ｈ 5.10 Ｎ 8.86 実測値:C 76.12 Ｈ 5.01 Ｎ 8.76 実施例15 1,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−３−
（４−ピリジニルメチル）−2H−インドール−２−オン
アセテートエステル CH₂Cl₂ 20mlおよび乾燥ピリジン5ml中の製造３のアル
コールの溶液を、過剰の無水酢酸で処理しそして室温で
24時間撹拌した。この赤色の溶液を、冷水200mlに注加
しそしてCH₂Cl₂ 100mlで抽出した。有機相を、さらに水
および食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそし
て真空濃縮して88％（0.5g）の収率で黄色の固体として
所望のアセテートを得た。融点193〜195℃。

IR（ヌジュール）:C＝O ＠ 1732cm^-1;NMR（CDCl₃ TM
S）：δ 2.15（s,3H,CH₃）,3.3−3.45（m,2H,CH₂−Py
r），〔6.5（m,1H）,7.1（m,3H）,7.2（m,2H）,7.4（m,
3H）,Phe＋1,2−Phe〕，〔6.88（d,2H）,8.39（d,2H）,
4−Pyr〕質量分析m/e359（Ｍ＋１）実施例16 1,3−ジヒドロ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−
フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−2H−インド
ール−２−オン塩酸塩乾燥THF 50ml中の2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−
フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−1H−インド
ール−３−ブタン酸エチルエステル塩酸塩（10.0g,22.2
ミリモル）の懸濁液を、過剰の1M BH₃−THFで処理しそ
して室温で３日間撹拌した。過剰のボランをMeOHで分解
し、そして混合物を真空濃縮した。残留物を1N HCl 100
mlで80℃で３時間処理し、そして溶液を濃縮した。残留
物を、EtOAc 200mlと５％NaHCO₃ 100mlとの間に分配し
た。有機相を、水および食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾
燥し、濾過し、1N HCl−Et₂O 44mlで処理し、そして真
空中で蒸発した。残留物を、熱CH₃CN中に懸濁しそして
一夜放置した。得られた結晶を濾過により集め、Et₂Oで
洗浄しそして乾燥して30％（2.72g）の収率で生成物を
得た。融点196〜197℃。

IR（ヌジュール）:OH ＠ 3356cm^-1;C＝0 ＠ 1709cm^-1;N
MR（CDCl₃ TMS）：δ 1.13,1.24（2m,2H,CH₂−Ｃ−C
O）,2.51（m,2H,CH₂−CO）,2.1,3.0（m,2H,CH₂−Ｃ−Ｃ
−CO），〔3.40（d,1H,J＝12.4Hz）,3.54（d,1H,J＝12.
5Hz）,CH₂−Pyr〕,3.48（t,2H,OCH₂）ｄ〔6.5（m,1H）,
7.2（m,2H）,7.4（m,6H）,Phe＋1,2−Phe〕，〔6.99
（d,2H）,8.49（d,2H）,4−Pyr〕質量分析m/e373（Ｍ＋１）分析値:C₂₄H₂₄N₂O₂HCl、MW408.93に対する計算値:C 70.49 Ｈ 6.16 Ｎ 6.85 実測値:C 70.44 Ｈ 6.00 Ｎ 6.67 実施例17 1,3−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１
−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−2H−イン
ドール−２−オン実施例７または８のエステルを実施例16で使用するこ
とによって、50〜70％の収率で所望のアルコールを製造
することができる。融点146〜147℃。

実施例18 1,3−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１
−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−2H−イン
ドール−２−オン塩酸塩実施例16において実施例６のエステルを使用すること
によって、55％の収率で所望のアルコールを得た。融点
193℃（分解）。

実施例19 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インデン−３−ブタンアミ
ド塩酸塩 C.M.Noller,Org.Syn.Coll.Vol.11,Blatt（ed）,John
Wiley ＆ Sons,New York,1943,p586により報告されてい
る方法において実施例10から生成物を使用することによ
って、72％（3.0g）の収率で所望の生成物を得た。融点
232℃（分解）。

IR（ヌジュール）:NH ＠ 3340,3300,C＝0 ＠ 1711,1672
cm^-1;NMR（DMSOd₆ TMS）：δ 1.2（m,2H,CH₂CCO）,2.0
（m,4H,CH₂−Ｃ−CH₂CO）,3.4−3.6（m,2H,CH₂−Py
r），〔6.55（m,1H）,7.2（m,2H）,7.5（m,5H）,7.65
（m,1H）,Phe＋1,2−Phe〕,6.73,7.30（2s,2H,NH₂），
〔7.11（d,2H）,8.79（d,2H）,4−Pyr〕質量分析m/e386（Ｍ＋１）実施例20 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ブタン酸
エチルエステル実施例１において、2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１
−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−1H−イン
ドールおよび４−ブロモ酪酸エチルを使用することによ
り、55％の収率で油として所望の生成物を得た。

NMR（CDCl₃ TMS）：δ 1.22（t,3H,J＝7Hz）,1.42（m,1
H）,1.53（m,1H）,2.06（m,1H）,2.25（m,3H）,3.25
（d,1H,J＝14Hz）,3.55（d,1H,J＝14Hz）,4.09（q,2H,J
＝7Hz）,6.63（d,1H,J＝8Hz）,6.98（m,1H）,7.07（m,2
H）,7.26（m,3H）,7.40（m,1H）,7.50（m,2H）,8.42
（d,1H,J＝5Hz）,8.90（s,1H）,IR（KBr）:1728、1583,
1501,1481,1466,1376,1326,1182,1157,758,700cm^-1 質量分析m/e416（Ｍ＋１）高分解能質量分析m/e（計算値）416.197417、m/e（実測
値）416.196591（Ｍ＋Ｈ）実施例21 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ペンタン
ニトリル実施例１において、2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１
−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−1H−イン
ドールおよび５−ブロモペンタンニトリルを使用するこ
とによって、68％の収率で油として所望の生成物を得
た。

NMR（CDCl₃ TMS）：δ 1.21（m,1H）,1.35（m,1H）,1.6
0（m,1H）,1.65（m,1H）,2.00（m,1H）,2.20（m,1H）,
2.26（m,2H）,3,25（d,1H,J＝14Hz）,3.55（d,1H,J＝14
Hz）,6.65（d,1H,J＝8Hz）,6.98（m,1H）,7.09（m,2
H）,7.21（m,1H）,7.27（m,2H）,7.42（m,1H）,7.51
（t,2H,J＝7Hz）,8.44（d,1H,J＝5Hz）,8.40（s,1H）;I
R（KBr）:1718,1612,1583,1549,1500,1481,1465,1454,1
376,1326,1221,758,733,700cm^-1 質量分析m/e383（Ｍ＋１） HRMS:m/e（計算値）383.187187、m/e（実測値）383.185
396（Ｍ＋Ｈ）実施例22 1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３−（フェニルメチ
ル）−３−（４−ピリジニルメチル）−2H−インドール
−２−オン実施例１において臭化ベンジルを使用することによっ
て、89％の収率で塩基として所望の生成物を合成、単離
した。融点127〜128℃。

実施例23 1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３−（フェニルメチ
ル）−３−（４−ピリジニルメチル）−2H−インドール
−２−オン塩酸塩実施例22の生成物を1N HCl/ジエルエーテルで処理し
て得られた塩酸塩を、100％の収率で単離した。融点236
〜238℃。

実施例24 1,3−ジヒドロ−３−〔（４−ニトロフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン実施例１において臭化４−ニトロベンジルを使用する
ことによって、76％の収率で所望の生成物を合成、単離
した。融点168〜169℃。

実施例25 ３−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−1,3−ジヒド
ロ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−2H
−インドール−２−オンジ臭化水素酸塩 Org.Syn.Vol.5,346に記載されたようにして、1,3−ジ
ヒドロ−３−〔（４−ニトロフェニル）メチル〕−１−
フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−2H−インド
ール−２−オンを還元することによって、70％の収率
で、ジ臭化水素酸として所望の生成物を合成、単離し
た。融点200〜201℃。

実施例26 1,3−ジヒドロ−３−〔（３−ニトロフェニル（メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において臭化３−ニトロベンジルを使用する
ことによって、78％の収率でフォーム状物質の塩酸塩と
して所望の生成物を、合成単離した。

IR（ヌジュール）:C＝0 ＠ 1710cm^-1;NMR（DMSOd₆ TM
S）：δ 3.5−3.9（m,4H,CH₂−Ｃ−CH₂），〔6.25（d,1
H）,6.71（d,2H）,7.1（m,1H）,7.19（m,1H）,7.44（m,
6H）,7.60（d,2H）,7.90（d,1H）,8.0（m,1H）,8.72
（d,2H）,Ar〕質量分析m/e436（Ｍ＋１）実施例27 1,3−ジヒドロ−３−〔（２−ニトロフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において臭化２−ニトロベンジルを使用する
ことによって、92％の収率でフォーム状物質として所望
の生成物を、合成、単離した。

IR（KBr）:C＝O 1710cm^-1;NMR（CDCl₃ TMS）：δ〔3.50
（d,1）,3.73（d,1）,3.69（d,1）,4.40（d,1H）,CH₂−
Ｃ−CH₂〕，〔6.3（m,1H）,6.6（m,2H）,7.1（m,2H）,
7.4（m,9H）,7.7（d,1H）,8.41（d,2H）,Ar〕；質量分析m/e436（Ｍ＋１）実施例28 1,3−ジヒドロ−３−〔（４−シアノフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において、α−ブロモ−ｐ−トルニトリルを
使用することによって、30％の収率でフォーム状物質の
塩酸塩として所望の生成物を、合成、単離した。

IR（ヌジュール）:CN ＠ 2226およびＣ＝0 ＠ 1712c
m^-1;NMR（DMSOd₆ TMS）：δ 3.4−3.8（m,4H,CH₂−Ｃ−
CH₂），〔6.25（d,1H）,6.72（d,2H）,7.07（m,3H）,7.
74（m,5H）,7.58（m,3H）,7.86（d,1H）,8.66（d,2H）,
Ar〕質量分析m/e416（Ｍ＋１）実施例29 1,3−ジヒドロ−３−〔（３−シアノフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１においてα−ブロモ−ｍ−トルニトリルを使
用することによって、68％の収率で塩酸塩として所望の
生成物を合成、単離した。融点212〜214℃。

実施例30 1,3−ジヒドロ−３−〔（２−アミノフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１においてα−ブロモ−ｏ−トルニトリルを使
用することによって、68％の収率で塩酸塩として所望の
生成物を合成、単離した。融点166〜167℃（分解）。

実施例31 1,3−ジヒドロ−３−〔（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において塩化４−メトキシベンジルを使用す
ることによって、52％の収率で塩酸塩として所望の生成
物を、合成、単離した。融点205〜208℃。

実施例32 1,3−ジヒドロ−３−〔（３−メトキシフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において、塩化３−メトキシベンジルを使用
することによって、57％の収率で塩酸塩として所望の生
成物を、合成、単離した。

実施例33 1,3−ジヒドロ−３−〔（３−フルオロフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において臭化３−フルオロベンジルを使用す
ることによって、78％の収率で塩酸塩として所望の生成
物を合成、単離した。融点210〜212℃。

実施例34 1,3−ジヒドロ−３−〔（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において臭化４−フルオロベンジルを使用す
ることによって、76％の収率で塩酸塩として所望の生成
物を合成単離した。融点225〜226℃。

実施例35 1,3−ジヒトロ−３−〔（４−メチルフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において、α−ブロモ−ｐ−キシレンを使用
することによって、30％の収率で塩酸塩として所望の生
成物を合成、単離した。融点208〜211℃。

製造４ EtOH 400ml中のアセナフテノン（33.64g,200ミリモ
ル）および４−ピリジンカルボクスアルデヒド（23.56
g,220ミリモル）の溶液に、室温で1N NaOH 50mlを10ml
ずつ加えた。混合物を15分加熱還流しそして室温で冷却
した。この溶液を、氷浴中で冷却しそして撹拌しながら
1N HClで中和した。放置することにより、混合物はオレ
ンジ色の結晶を与える。これを、濾過により集め、冷75
％EtOH/H₂Oで洗浄しそして乾燥して、48％（24.72g）の
収率で所望の物質（C₁₈H₁₁NO,MW257.29）を得た。

オレフィン4A（24.7g）を、MeOH 250mlに溶解しそし
てパールシェーカー中において、10％Pd/c 1g上におい
て水素の50psi下で２時間水素添加した。触媒をセライ
ト上の濾過により除去しそして濾液を真空濃縮して一定
の重量（26.11g）のオレンジ色の油を得た。EtOAc数ml
を添加して結晶を形成させた。混合物を冷却しそして得
られた結晶を濾過により集め、冷EtOAcで洗浄しそして
乾燥して遊離塩基の黄色の固体として63％（15.6g）の
収率で所望の出発物質を得た。融点110〜112℃。

NMR（CDCl₃ TMS）：δ 3.04（dd,1H,J＝9Hz,15Hz）,3.5
7（dd,1H,J＝5Hz,14Hz）,4.06（dd,1H,J＝5Hz,9Hz）,7.
04（d,1H,J＝7Hz）,7.13（d,2H,J＝6Hz）,7.50（t,1H,J
＝8Hz）,7.70（t,1H,J＝8Hz）,7.80（d,1H,J＝8Hz）,7.
95（d,1H,J＝7Hz）,8.08（d,1H,J＝8Hz）,8.45（d,2H,J
＝6Hz）質量分析m/e260（Ｍ＋１）分析値:C₁₈H₁₃NO、MW259.29に対する計算値:C 83.38 Ｈ 5.05 Ｎ 5.40 実測値:C 82.98 Ｈ 4.92 Ｎ 5.18 製造５２−（４−ピリジニルメチル）−２−〔３−テトラヒド
ロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）プロピル〕−１（2
H）−アセナフチレノン実施例１におけるように、２−（３−ブロモプロピ
ル）テトラヒドロ−2H−ピランを製造4Bと反応させるこ
とによって、所望の保護されたアルコールを定量的な収
率で油として得た。

実施例36 ２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−ピリジニ
ルメチル）−１（2H）−アセナフチレノン保護されたアルコール、２−（４−ピリジニルメチ
ル）−２−〔３−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル
オキシ）プロピル〕−１（2H）−アセナフチレンを、水
性酸と反応させることによって、相当するアルコール
を、80％の収率で遊離塩基として得た。融点157〜159
℃。

実施例37 1,2−ジヒドロ−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメ
チル）−１−アセナフチレンペンタンニトリル塩酸塩実施例１において５−ブロモバレロニトリルおよび製
造4Bを使用することによって、所望の生成物を、37％を
収率で塩酸塩として得た。融点218〜221℃。遊離塩基の
融点103〜104℃。

実施例38 1,2−ジヒドロ−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメ
チル）−１−アセナフチレン−ブタン酸エチルエステル
塩酸塩水和物実施例１において４−ブロモ酪酸エチルおよび製造4B
を使用することによって、所望の生成物を、52％の収率
で得た。融点189〜191℃。

実施例39 ３−〔（1,2−ジヒドロ−２−オキソ−１−（４−ピリ
ジニルメチル）−１−アセナフチレニル）メチル〕ベン
ゾニトリル塩酸半水和物実施例１においてα−ブロモ−ｍ−トルニトリルおよ
び製造4Bを使用することによって、所望の生成物を60％
の収率で得た。融点240〜246℃。

実施例40 ３−〔２−（ジメチル）エチル〕−1,3−ジヒドロ−１
−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−2H−イン
ドール−２−オンジ塩酸塩実施例１においてクロロエチルジメチルアミンを使用
することによって、所望の生成物を、55％の収率で非常
に吸湿性のフォーム状物質として得た。

IR（ヌジョール）:C＝O 1708cm^-1;NMR（DMSOd₆ TMS）：
δ 2.51,2.98（2m,2H,N−Ｃ−CH₂）,2.78（s,6H,CH₃−
Ｎ−CH₃），〔3.46（m,2H）,3.67（d,1H）,4.03（t,1
H）,CH₂−Ｃ−CH₂〕，〔6.54（m,1H）,7.23（m,2H）,7.
75（m,1H）,1,2−Phe〕，〔7.12（d,2H）,7.48（m,1
H）,7.54（m,2H）,Phe〕，〔7.37,8.63（2d,4H,4−Py
r）〕質量分析m/e372（Ｍ＋１）−2HCl 実施例41 ３−（４−クロロブチル）−1,3−ジヒドロ−１−フェ
ニル−（４−ピリジニルメチル）−2H−インドール−２
−オン塩酸塩実施例１において１−ブロモ−４−クロロブタンを使
用することによって、所望の生成物を、82％の収率で得
た。融点149〜151℃。

実施例42 1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３−〔４−（プロピル
チオ）ブチル〕−３−（４−ピリジニルメチル）−2H−
インドール−２−オン塩酸塩乾燥THF 75ml中の３−（４−クロロブチル）−1,3−
ジヒドロ−１−フェニル−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩（6.0g,14.04ミリモ
ル）を、NaH（0.75g,31.25ミリモル）で処理しそして乾
燥窒素下で10分撹拌した。それから、混合物を、プロパ
ンチオール（1.2g,15.4ミリモル）で処理しそして室温
で16時間撹拌した。混合物を真空濃縮しそして残留物を
CH₂Cl₂ 150mlと水100mlとの間に分配した。有機層を、
水および食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、1
N HCl/エーテル20mlで処理しそして蒸発乾固した。残留
物を熱EtOAc 100mlとともにすりつぶし、室温に冷却し
そして濾過して固体を集めた。この固体を真空乾燥し
て、81％（5.3g）の収率で生成物を得た。融点149〜150
℃。

IR（KBr）:C＝O 1717cm^-1;NMR（DMSOd₆ TMS）：δ 0.90
（t,3H,CH₃）,1.02,1.18（2m,2H,SCCCH₂）,1.45（m,4H,
CH₂CSCCH₂）,2.1（SCCCCH₂）,2.37（2t,4H,CH₂SCH₂），
〔3.42（d,1H）,3.59（d,1H）,CH₂−Pyr〕，〔6.53（m,
1H）,7.19（m,2H）,7.44（d,3H）,7.53（m,2H）,7.65
（m,1H）Ar〕,7.10,8.66（2d,4H,4−Pyr〕質量分析m/e431（Ｍ＋１）−HCl 実施例43 ５−クロロ−1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３−〔４
−プロピルスルホニル）ブチル〕−３−（４−ピリジニ
ルメチル）−2H−インドール−２−オン塩酸塩 MeOH 50mlおよび水11ml中の1,3−ジヒドロ−１−フェ
ニル−３−〔４−（プロピルチオ）ブチル〕−３−（４
−ピリジニルメイル）−2H−インドール−２−オン塩酸
塩（2.0g,4.28ミリモル）を、OXONE（モノパーサルフェ
ート化合物、2KHSO₅/KHSO₄/K₂SO₄）（7.9g,12.85ミリモ
ル）で処理しそして16時間撹拌した。反応混合物を真空
濃縮しそして残留物を1N NaOH 100mlとCH₂Cl₂ 100mlと
の間に分配した。有機相を、水および食塩水で洗浄し、
MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして濃縮して油を得た。こ
の油を、移動相としてCHCl₃−MeOH（10:1）を使用して
シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを処理しそし
て適当なフラクションを合しそして濃縮して油を得た。
この油を1N HCl/エーテルとともにすりつぶして固体を
得、これを濾過により集め、エーテルで洗浄しそして真
空乾燥して70％（1.6g）の収率で生成物を得た。融点19
7〜199℃。

IR（ヌジョール）:C＝O 1711,SO2 1141cm^-1;NMR（CDCl₃
TMS）：δ 1.07（t,3H,CH₃）,1.3（m,2H,SCCCH₂）,1.8
（m,4H,CH₂CSCCH₂）,2.1,2.3（2m,2H,SCCCCH₂）,2.9
（m,4H,CH₂SCH₂）,3.3−3.6（m,2H,CH₂−Pyr），〔6.57
（d,1H）,7.2（d,1H）,7.4（m,6H）Ar〕,6.92,8.48（2
d,4H,4−Pyr〕質量分析m/e497（Ｍ＋１）実施例44 1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３−〔４−（エチルオ
キシ）ブチル〕−３−（４−ピリジニルメチル）−2H−
インドール−２−オン塩酸塩実施例42の水素化ナトリウム＋プロパンチオールの代
りにカリウムエトキシドを使用することによって、所望
の生成物を73％の収率で得た。融点95〜98℃。

実施例45 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４
−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−ヘプタン
ニトリル塩酸塩実施例１において７−ビロモヘプタンニトリルを使用
することによって、所望の生成物を11％の収率で得た。
融点190〜192℃。

実施例46 ４−〔2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３
−（４−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−イ
ル〕−２−ブテン酸エチルエステル塩酸塩実施例１において４−ブロモクロトン酸エチルを使用
して、所望の生成物を、56％の収率で油として得た。

IR（ニート）:C＝O 1718cm^-1;NMR（CDCl₃ TMS）：δ 1.
24（t,3H,CH₃）,2.94（m,2H,CH₂−Ｃ＝Ｃ），〔3,11
（d,1H,J12）,3.32（d,1H,J12）,CH₂−Pyr〕,4.14（q,2
H,OCH₂）,5.90（d,1H,J16,C＝CH−CO）,6.7（m,1H,CH＝
Ｃ−CO），〔6.5（m,1H）,6.79（d,2H）,6.9（d,2H）,
7.15（m,2H）,7.4（m,4H）,8.29（d,2H）,Ar〕質量分析m/e413（Ｍ＋１）実施例47 ３−〔3,4−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプ
ロピル〕−1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３−（４−
ピリジニルメチル）−2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において３−クロロ−４−フルオロプロピオ
フェノンを使用することによって、所望の生成物を65％
の収率で得た。融点183〜185℃（分解）。

実施例48 ３−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ
ル〕−1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３−（４−ピリ
ジニルメチル）−2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において４−クロロ−４−フルオロブチルフ
ェノンプロピレンケタールを使用することによって相当
するケタールを得、これを、標準方法によって、46％の
収率でケトンに変換した。融点205℃（分解）。

実施例49 ５−〔2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３
−（４−ピリジニルメチル）−1H−インドール−３−イ
ル〕−２−ペンタノン塩酸塩実施例１において５−クロロ−２−ペンタノンエチレ
ンケタールを使用することによって、相当するケタール
を得、これを、44％の収率でケトンに変換した。融点19
2〜194℃。

実施例50 1,3−ジヒドロ−３−〔（２−メチルフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１においてα−ブロモ−ｏ−キシレンを使用す
ることによって、所望の生成物を80％の収率で得た。融
点150〜153℃。

実施例51 1,3−ジヒドロ−３−〔（２−フルオロフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において臭化２−フルオロベンジルを使用す
ることによって、所望の生成物を79％の収率で得た。融
点195〜198℃。

実施例52 1,3−ジヒドロ−３−〔（３−ブロモフェニル）メチ
ル〕−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−
2H−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において臭化３−ブロモベンジルを使用する
ことによって、所望の生成物を、98％の収率でフォーム
状物質として得た。

IR（KBr）:C＝O ＠ 1711cm^-1;NMR（CDCl₃ TMS）：δ
〔3.30,3.43（2d,2H）,3.58,3.72（2d,2H）,CH₂−Ｃ−C
H₂）〕，〔6.29（d,1H）,6.67（d,2H）,6.81（d,1H）,
6.92（dd,1H）,7.07（d,2H）,7.12（d,1H）,7.24（d,1
H）,7.33（m,3H）,7.57（d,2H）,8.52（d,2H）Ar〕質量分析m/e469（Ｍ＋１）実施例53 1,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメ
チル）−１−アセナフチレン−ブタンニトリル実施例１において４−ブロモブチロニトリルおよび製
造４を使用することによって、所望の生成物を81％の収
率で得た。融点93〜95℃。

実施例54 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（２
−ピラジニルメチル）−1H−インドール−３−ペンタン
ニトリル実施例１において、2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１
−フェニル−３−（２−ピラジニルメチル）−1H−イン
ドールおよび５−ブロモバレロニトリルを使用すること
によって、所望の生成物を、76％の収率で油として得
た。

実施例55 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（２
−ピラジニルメチル）−1H−インドール−３−ブタン酸
エチルエステル実施例１において、2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１
−フェニル−３−（２−ピラジニルメチル）−1H−イン
ドールおよび４−ブロモ酪酸エチルを使用することによ
って、所望の生成物を80％の収率で油として得た。

上述した諸実施例における方法を使用することによっ
て、本発明の次の化合物を合成することができる。

生化学的試験操作神経伝達物質放出検査。本発明の化合物の神経伝達物
質放出活性は、Mulder等〔Brain Res.,1974,70,372〕に
より記載されている操作の変形法であるNickolson等
〔（1990）Drug Development Research,19,285−300〕
により報告されている方法により測定した。

体重175〜200gの雄のウィスターラット（Charies Riv
er）を使用した。ラットは、実験前に、12/12時間の明
／暗サイクル下において動物施設中で少なくとも７日間
収容した。脱イオン化水および標準ラット食物（Purin
a）を任意に摂取させた。

ラットを断首しそして脳をすぐに解剖した。recessed
Lucite quideを使用して頭頂皮質からのスライス（厚
さ0.3mm）を手で製造しそして次に0.25×0.25mm平方に
切断した。

スライス（約100mgの湿潤重量）を、10uCiの³H−コリ
ン（比活性度約35Ci/mM;NEN）および10mMの標識しない
コリンを１ミクロモルの最終濃度を与えるように添加し
たNaCl（116mM）、KCl（3mM）、CaCl₂（1.3mM）、MgCl₂
（1.2mM）、KH₂PO₄（1.2mM）、Na₂SO₄（1.2mM）、NaHCO
₃（25.0mM）およびグルコース（11.0mM）を含有するク
レブスリンガー培地（KR）10ml中で培養した。脳標本を
O₂ 95％/CO₂ 5％の定常流下37℃で30分培養した。これ
らの条件下において、標本によりとられた放射性コリン
の一部は、コリン作用神経終末により放射性アセチルコ
リン（Ach）に変換されシナプス小胞に貯蔵されそして
高カリウムイオン（Ｋ＋）含有培地による脱分極によっ
て放出された。

Ach貯蔵の標識後、スライスを、非−放射性KP培地で
３回洗浄しそしてAch放出に対する薬剤の作用を測定す
るためにそそぎかけ（superfusion）装置に移した。そ
そぎかけ装置は、フライス（約10mgの組織／カラム）を
支持するためのGF/Fガラス繊維フィルタを具備した直径
5mmの10本のサーモスタットガラスカラムからなる。そ
そぎかけは、10mMのヘミコリン−３（HC−３）を含有す
るKP−培地（0.3ml/分）において実施した。HC−３は、
そそぎかけ中に、リン脂質および放出されたAchから形
成されるコリンの再取込みを防止する（このものは、標
識されていないAchに変換されそして予備形成されて標
識されたAchに優先して放出される）。培地は、25−チ
ャンネル蠕動ポンプ（Ismatec by Brinkman）により供
給しそしてそそぎかけカラムに入れる前にサーモスタッ
トステンレス鋼製コイル中で37℃に加温した。それぞれ
のカラムは、低〜高Ｋ＋/KR培地の急速な変化を可能に
する４−方向スライダーバルブ（Beckmann装置）および
薬剤無含有から薬剤−含有低および高Ｋ＋/KR−培地に
変化するために使用される２つの10チャンネル３−方向
バルブを具備している。非特異的に結合した放射能の15
分の流失後に、各４分のフラクションの収集を開始す
る。３回の４分の収集後に、もとの培地を、KCl濃度が2
5mM（高Ｋ＋培地）に増加されたKR−培地（S1）に変化
させた。高Ｋ＋/KR−培地による放出の脱分極−誘発刺
激を４分づつけた。それから、薬剤無含有の低および高
Ｋ＋/KR−培地を、薬剤−およびベヒチル−含有の低−
および高Ｋ＋/KR−培地により置換しそしてそそぎかけ
を、低Ｋ＋KR−培地による３回の４分のフラクション収
集、高Ｋ＋/KR−培地（S2）による１回の４分の収集お
よび低Ｋ＋/KR−培地による２回の４分の収集をつづけ
た。

薬剤は、低−または高−Ｋ＋/KR−培地を有する適当
な薬剤濃度（10.9％食塩水中）の100倍希釈により培地
に加えた。

すべてのそそぎかけフラクションを、液体シンチレー
ションカウンティングバイアルに集めた。そそぎかけ
後、スライスをそそぎかけカラムから除去しそして0.1N
HClで抽出した。Liquiscint（NEN）カウンティング液
体（12ml）を、そそぎかけフラクションおよび抽出液に
加えそして試料を、Packard Tricarb液体シンチレーシ
ョンカウンターでカウントした。クエンチングに対して
補正は行わなかった。

S2/S1比（薬剤がS2の間存在しなかった場合のコント
ロールに対する比較）は、刺激−誘発アセチルコリン放
出を増強または抑制する薬剤の能力の測定値である。

同様な操作を使用して、本発明の化合物は表IIIに示
されるように、ドパミン（DA）の放出を増強することが
証明された。

表 III 10uMの投与量におけるアセチルコリンおよびドパミン（DA）の放出実施例 DA放出％ Ach放出％１ 347 392 ５ 232 257 行動試験操作ラットの受動回避（PA）−低酸素−誘発記憶喪失：体
重165〜210gの絶食していない雄のラットを、次の操作
を使用してPA装置中で訓練した。ラットを、２つの区画
室の明るい側に入れそして90秒間、暗い区画室に入るこ
とを許した。暗室に入った10秒後に、３秒の足ショック
（1.0mA）をグリッド床に与え次いでさらに10秒後に他
の３秒の足ショックを与えた。滞留時間を、４時後に試
験した。ラットは、300秒暗い区間室に入ることが可能
であった。記憶破壊は、受動回避訓練前に、ラットを窒
素を補給した酸素6.5％を含有するガス混合物に30分さ
らすことによって誘発した。試験化合物の投与量は、PA
訓練の時間に対して投与（0.1ml/100g s.c.）した。典
型的な結果は、実施例１の化合物に対する表IVにおいて
示される通りである。

有用性上述した試験結果は、本発明の化合物が、アルツハイ
マー病、パーキンソン病、老年痴呆、多発梗塞性痴呆、
ハンチングトン病、精神遅滞、重症筋無力症などのよう
な神経系疾患にかかった患者における認識疾患および
（または）神経学的機能欠損および（または）気分およ
び精神的障害の治療における有用性を有しているを示唆
している。本発明の化合物は、活性剤と哺乳動物の身体
における剤の作用部位との接触を生ずる何れかの手段に
よって、上記欠除を治療するために、投与することがで
きる。化合物は、個々の治療剤として治療剤の組み合わ
せとして医薬に使用し得る何れかの手段により投与する
ことができる。これらの化合物は、単独で、しかしなが
ら、一般に選択された投与方法および標準製薬プラスチ
スを基にして選択された医薬担体と一緒に投与すること
ができる。

投与される投与量は、使用および既知の因子、例えば
特定の剤の薬力学的特性およびその投与形成および方
法；患者の年令、体重および健康状態；症状の性質およ
び程度；同時的処理の種類；治療の頻度；および望まれ
る作用によって変化することができる。上記疾患の治療
に使用するに際しては、本発明の化合物は、１日につき
体重1kg当り活性成分0.001〜100mgの投与量で経口的に
投与することができる。普通、１日につき１〜４回の分
割した投与量でまたは持続性の放出の処方で、１日につ
き体重1kg当り0.01〜10mgの投与量が所望の薬理学的作
用を得るのに有効である。

投与に適した投与形態（組成物）は、１単位当り活性
成分約1mg〜約100mgを含有する。これらの医薬組成物に
おいては、活性成分は、普通組成物の全重量を基にして
約0.5〜95重量％の量で存在する。

活性成分は、カプセル、錠剤および粉末のような固体
の投与形態でまたはエリキサー、シロップ、および（ま
たは）懸濁液のような液体の形態で経口的に投与するこ
とができる。本発明の化合物は、また、滅菌した液状の
投与処方で非経口的に投与することもできる。

ゼラチンカプセルは、活性成分および適当な担体、例
えば限定するものではないが、ラクトース、殿粉、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロー
ス誘導体を含有するようにして使用することができる。
同様な希釈剤は、圧縮錠剤を製造するためにも使用する
ことができる。錠剤およびカプセルは、一定の時間にわ
たる医薬の連続した放出を得るために、持続性の放出製
品として製造することができる。圧縮した錠剤は、不快
な味を遮蔽するために、または活性成分を大気から保護
するために、または胃腸管中における錠剤の選択的崩壊
を可能にするために、糖被覆またはフィルム被覆するこ
とができる。

経口投与用の液状の投与形態は、患者の許容性を増大
させるために、着色剤及び風味剤を含有することができ
る。

一般に、水、医薬的に許容し得る油、生理食塩水、水
性デキストロース（グルコース）および関連した糖溶
液、およびグリコール、例えばプロピレングリコールま
たはポリエチレングリコールが、非経口的溶液に適した
担体である。非経口的投与用の溶液は、好ましくは活性
成分の水溶性塩、適当な安定剤および必要に応じて緩衝
物質を含有する。抗酸化剤、例えば単独または組み合わ
された酸性亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、また
はアスコルビン酸が適当な安定剤である。また、クエン
酸およびその塩、およびEDTAもまた使用される。さら
に、非経口的溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニウム
クロライド、メチル−またはプロピル−パラベンおよび
クロロブタノールを含有することができる。

適当な医薬担体は、この分野における標準参考書であ
る“Remington's Pharmaceutical Sciences",A.Osolに
記載されている。

本発明の化合物の投与のための有用な医薬投与形態
は、次の通り説明することができる。

カプセルそれぞれのカプセルが粉末状の活性成分100mg、ラク
トース150mg、セルロース50mg、およびステアリン酸マ
グネシウム6mgを含有するように、標準２片硬質ゼラチ
ンカプセルを充填することによって、多数の単位カプセ
ルを製造する。

軟質ゼラチンカプセル大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中
の活性成分の混合物を製造しそして容量形ポンプによっ
てゼラチンにポンプ挿入して活性成分100mgを含有する
軟質ゼラチンカプセルを形成させる。このカプセルを、
洗浄しそして乾燥する。

錠剤投与単位が活性成分100mg、コロイド二酸化珪素0.2m
g、ステアリン酸マグネシウム5mg、微小結晶性セルロー
ス275mg、殿粉11mgおよびラクトース98.8gを含有するよ
うに、普通の操作によって、多数の錠剤を製造する。美
味性または遅延された吸収を増大するために、適当な被
膜を適用することができる。

本発明の化合物は、また、神経学的機能、機能障害、
および（または）疾患の生化学的研究の試薬または標準
物として使用することもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 239/26 Ｃ０７Ｄ 239/26 241/12 241/12 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ 403/06 ２０９ 403/06 ２０９ 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ (72)発明者ボス，マシユー・アーンストアメリカ合衆国ペンシルベニア州 19352．リンカンユニバーシテイ．ウエストビユードライブ８ (56)参考文献Ｌｅｃｔ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．９（1987）Ｐ．Ｓ− 95−Ｓ−104 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 30，Ｎｏ．９（1965）Ｐ．2973−2983

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式の化合物およびその生理学的に適当な塩。上記式において、Ｑはであり；ＡおよびＢは、独立してＨ、R⁴、−OHおよび−OCOR⁴を
包含する群から選択されたものであるか、または、Ａお
よびＢは一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝CH₂、＝CHR⁴、
＝Ｃ（R⁴）、＝NOH、＝NOR⁴、1,3−ジオキサン、1,3−
ジオキソラン、1,3−ジチアンまたは1,3−ジチオランを
形成し； R¹は、４−、３−または２−ピリジル、ピリミジル、ピ
ラジニル、２−フルオロ−４−ピリジルまたは３−フル
オロ−４−ピリジルであり； R²は、１〜10個の炭素のアルキル、３〜８個の炭素のシ
クロアルキル、２−、３−または４−ピリジル、Pheま
たはPhe−Ｗであり； Pheは、フェニル基であり；Ｗは、Ｆ、Cl、Br、−OH、−NO₂、−NH₂、−CNであり； R³は、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、−CN、−OH、−NO₂、−NH₂、−
CF₃、−NHR⁴、−NR⁴R⁴、R⁴、−OR⁴、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−R⁴
であり； R⁴およびR⁴′は、１〜４個の炭素のアルキル、CH₂Phe−
ＷまたはPhe−Ｗであり； R⁵は、−（CH₂）_ｎ−Ｙまたは−OCOR⁴であり；Ｙは、Ｈ、OH、NH₂、−NHR⁴、−NR⁴R⁴、−NHCOR⁴、−NH
CO₂R⁴、Ｆ、Cl、Br、OR⁴、−Ｓ（Ｏ）_mR⁴、−CO₂H、−C
O₂R⁴、−CN、−CONR⁴R⁴、−CONHR⁴、−CONH₂、−COR⁴、
−CH＝CHCO₂R⁴、OCOR⁴、Phe、Phe−Ｗ、−Ｃ≡CCO₂R⁴、
−CH＝CHR⁴、または−Ｃ≡CR⁴であり；ｍは０、１または２であり；ｎは、１〜７である。但し、ＱがオキシンドールでありそしてR⁵が（CH₂）_nY
である場合は、ＹはOH以外の基である。
【請求項２】適当な医薬担体および請求項１記載の化合
物の治療的に有効な量からなる哺乳動物の認識または神
経学的機能障害の治療剤。