JPH11501294A

JPH11501294A - 中枢神経系障害の予防及び治療のための医薬組成物

Info

Publication number: JPH11501294A
Application number: JP8521130A
Authority: JP
Inventors: クルックス，ピーター・アンソニー; コールドウェル，ウィリアム・スコット; ダル，ゲイリー・モーリス; バッティ，バルウィンダー・シング; デオ，ニランジャン・マデュカル; ラヴァール，アラン
Original assignee: アール・ジェイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー; ユニヴァーシティ・オヴ・ケンタッキー・リサーチ・ファンデイション
Priority date: 1995-01-06
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 1999-02-02
Also published as: EP0801646A4; WO1996020929A1; AU4645596A; US5726316A; US5616707A; EP0801646A1

Abstract

(57)【要約】中枢神経系障害に罹患し易い、あるいは罹患した患者は、有効量のアリール基で置換されたオレフィンアミン化合物またはアリール基で置換されたアセチレン化合物で治療される。化合物の例として、(E)-N-メチル-4-[3-(6-メチルピリンジン)イル]-3-ブテン-1-アミンとN-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブチン-1-アミンがある。

Description

【発明の詳細な説明】中枢神経系障害の予防及び治療のための医薬組成物背景技術本発明は、医薬特性を有する化合物、特に中枢神経系（ＣＮＳ）障害の予防と治療に有用な化合物に関する。本発明は、この様な疾患に罹患した、あるいは罹患しやすい患者の治療方法、特に神経伝達物質系機能不全に関係するこれらの疾患に罹患した患者の治療方法に関する。本発明は、神経伝達物質系機能不全に起因するＣＮＳ障害の予防と治療のために、医薬組成物として有用な物質の組成物にも関する。ＣＮＳ障害は、神経障害の一種である。ＣＮＳ障害は、薬物により誘発される場合、あるいは遺伝的素因、感染または外傷に起因する場合があり、あるいは原因不明である場合もある。ＣＮＳ障害は、神経精神障害、神経疾患及び精神病を含み、神経変性疾患、行動障害、認知障害、認知情動障害が含まれる。臨床症候がＣＮＳ機能不全に起因する幾つかのＣＮＳ障害（即ち、神経伝達物質の放出レベルが不適切な事、神経伝達物質系受容体の特性が不適切である事、および/または神経伝達物質と神経伝達物質受容体の相互作用等が不適切である事に起因する障害）がある。幾つかのＣＮＳ障害は、コリン作用欠損、ドーパミン作用欠損、アドレナリン作用欠損および/またはセロトニン作用欠損に起因する可能性がある。比較的多く見られるＣＮＳ障害には、初老期痴呆（早期に発病するアルツハイマー病）、老人性痴呆(アルツハイマー型の痴呆)、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、晩発性ジスキネジー、多動、躁病、注意力障害、不安、読語障害、精神分裂病、ツレット症候群などがある。アルツハイマー型老年痴呆（ＳＤＡＴ）は退行性神経変性疾患で、主に老人に好発する。進行性知性障害および人格障害と、記憶、認知、推理、見当識および判断障害を特徴とする。本疾患の一特徴は、コリン作用系機能の低下、特にコリン性ニューロン（即ち、学習及び記憶機序に関与する神経伝達物質と考えられているアセチルコリンを放出するニューロン）の重度の欠乏が観察されることである。Jones,et al.，Intern．J．Neurosci.，Vol．50，P.147(1990); Perry,，Br ．Med．Bull.，Vol．42，P.63（1986）およびSitaram，et al.，Science，Vol． 201，p.274(1978)を参照。ニコチンとその他のニコチンアゴニストと高い親和性で結合するニコチン性アセチルコリン受容体が、ＳＤＡＴの進行時には減少する事が観察されている。Giacobini，J．Neurosci．Res.，Vol．27，p．548(1990) ；およびBaron，Neurology，Vol．36，p.1490(1986)を参照。そこで、ニコチン性受容体をアセチルコリンに代わり直接活性化するか、あるいはこれらのニコチン性受容体の喪失を最小限にするように作用する治療用化合物を提供する事は望ましいと思われる。ＳＤＡＴを治療するために幾つかの試みがなされてきた。例えば、ニコチンは、動物への急性投与によりニコチン性コリン受容体活性化能を持ち、慢性投与によりこの様な受容体数の増加を引き起こすことが示唆されている。Rowell，Adv ．Behav．Biol.，Vol．31，p.191(1987);およびMarks，J．Pharmacol．Exp．The r.，Vo．226，p.817(1983)を参照。ニコチンは、脳組織内で直接作用し、アセチルコリンの放出を誘発し、認知機能を改善し、注意力を強化すると提唱されている。Rowell，etal.，J．Neurochem.，Vol．43，p.1593(1984); Sherwood，Human Psychopharm.，Vol．8，pp.155-184(1993); Hodges，et al.，Bio．of Nic.，L ippiello，et al.，編，p.157(1991); Sahakian，et al.，Br．J．Psych．Vol． 154，p．797(1989); およびLeesonに付与された米国特許4,965,074号およびLipp iello et al．に付与された米国特許5,242,935号を参照。Caldwell et al.に付与された米国特許5,212,188号およびCaldwell et al.に付与された米国特許5,22 7,391号およびヨーロッパ特許出願588,917号等のその他のＳＤＡＴ治療法も提唱されている。その他の提唱されているＳＤＡＴ治療法は、コグネックスである。これは、塩酸タクリンを含むカプセルで、Warner-Lambert社のPark-Davis Divis ionから入手でき、これを投与されている患者において、既存のアセチルコリン濃度を保持する事が報告されている。パーキンソン病（ＰＤ）は、退行性神経変性疾患で、現在の所病因は不明である。震えと筋固縮を特徴とする。本疾患の特徴は（ドーパミンを分泌する）ドーパミン性ニューロンの変性が関与している様に思われる。本疾患の一症状として、この様なドーパミン性ニューロンに関係し、ドーパミン分泌プロセスを調節すると考えられているニコチン性受容体が同時に喪失していることが観察されている。Rinne，et al.，Brain Res.，Vol．54，pp．167〜170(1991)およびClark，e t al.，Br．J．Pharm．Vol．85，pp．827-835(1985)を参照。ニコチンはＰＤの症状を改善できるという見解が提出されている。Smith et al.，Rev．Neurosci. ，Vol．3(1)，pp.25-43(1982)を参照。ＰＤを治療する幾つかの試みがなされてきた。ＰＤの治療にシネメットＣＲが提唱されている。これは、カルビドパとレボドパの混合物を含む徐放錠で、DuPo nt Merck Pharmaceutical社から入手できる。提唱された他のＰＤ治療としては、エルデピルで、これは塩酸セレフィリンを含む錠剤で、Somerset Pharmaceuti cals社から入手できる。ＰＤ治療として他にパーロデルが提唱されており、これはメシル酸ブロモクリプチンを含む錠剤で、Sandoz Pharmaceuticals社から入手できる。ＰＤおよびその他の多様な神経変性疾患の他の治療法が、Berliner et al．に付与された米国特許5,210,076号に提唱されている。ツレット症候群(ＴＳ)は、一連の神経学的及び行動的症状を特徴とする常染色体にある優性の神経精神障害である。典型的な症状は以下の通りである。(i)21 才以前に障害が発現する。(ii)必ずしも同時ではないが、複数の運動性チックと音声チックがある。(iii)チックの臨床的現象に変動がある。(iv)１年以上の期間にわたりチックがだいたい毎日起こる。運動性チックは一般に瞬き、頭をぐいと動かす、肩をすくめる、顔をしかめるなどであり、音声チックは咳払い、鼻をくんくんさせる、奇声を発する、舌をちっちと鳴らす、脈絡のない言葉を発する等である。ＴＳの病態生理学は現在の所不明であるが、神経伝達物質機能不全が本障害に関与していると考えられている。Calderon-Gonzalez et al.，Intern．Pe diat.，Vol．8(2)，pp.176-188(1993)およびOxford Textbook of Medicine，Wea therall et al.編，Chapter 21.218(1987)を参照。ニコチンの薬理作用がＴＳに関連する症状の抑制に有用であることが提唱されている。Devor et al.，The Lancet，Vol．8670，p.1046(1989); Jarvik，Briti sh J．of Addiction，Vol．86，pp.571-575(1991); McConville et al.，Am．J ．Psychiatry，Vol．148(6)，pp．793-794(1991); Newhouse et al.，Brit．J． Addic.，Vol.86，pp.521-526(1991); McConville et al.，Biol．Psychiatry，V ol．31，pp．832-840(1992);およびSanberg et al.，Proceedings from Intl．S ymp，Nic.，S39(1994)を参照。McNeil Pharmaceuticalから入手できるハロペリドールであるハルドール、Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals社から入手できるクロニジンであるカタプレス、Gate Pharmaceuticalsから入手できるピモジドであるオーラップ、Bristol-Myers Squibb社のApothecon Divisionから入手できるフルフェナジンであるプロリキシンおよびHoffmann-LaRoche社から入手できるクロナゼパムであるクロノピンを使用してＴＳを治療する方法も提唱されている。注意欠陥障害（ＡＤＤ）は、青少年や成人にも見られるが、主に小児に発生する障害である。Vinson，Arch．Fam．Med.，Vol．3(5)，pp．445-451(1994); Hec htman，J．Psychiatry Neurosci.，Vol．19(3)，pp．193-201(1994); Faraon e et al.，Biol．Psychiatry，Vol．35(6)，pp．398-402(1994)およびMalone et al.，J．Child Neurol.，Vol．9(2)，pp．181-189(1994)を参照。本障害に罹患した患者は、典型的には集中、聞く事、学習、仕事を完成することが困難で、落ち着きが無く、そわそわし、衝動的で、気が散りやすい。多動を伴う注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）には、ＡＤＤの症状と高度の活動性(例えば、落ち着きが無く、動く)が含まれる。ＡＤＤを治療するためにSmithKline Beecham Pharmaceutical sから入手できる硫酸デキシトロアンフェタミンを含むデキセドリンを含有した徐放カプセル;Ciba Pharmaceutical社から入手できる塩酸メチルフェニデートを含む錠剤であるリタリン; Abbott Laboratoriesから入手できるプレモリンを含む錠剤であるサイラート等の投与が試みられてきた。更に、ニコチンを患者に投与すると、患者の選択的及び持続的注意力を改善することが報告されている。Wa rburton et al.，Cholinergic control of cognitive resources，Neuropsychob iology，Mendlewicz，et al.編、pp．43-46(1993)。精神分裂病は、妄想、緊張性行動、顕著な幻覚等の精神異常症状を特徴とし、最終的に精神分裂病患者の心理的社会的情動の過度な低下に至る。従来、精神分裂病は、Hoffman-LaRoche社から入手できるクロネゼパムを含む錠剤として入手可能なクロノピン; SmithKline Beecham Pharmaceuticalsから入手できるクロロプロマジンを含む錠剤として入手可能なソラジン; 及びSandoz Pharmaceuticals から入手できるクロザピンを含む錠剤であるクロザリルにより治療されてきた。この様な神経安定薬は、ＣＮＳのドーパミン性経路との相互作用の結果有効性を発揮すると考えられている。更に、精神分裂病患者にはドーパミン性機能不全があることが提唱されている。Lieberman et al.，Schizopher．Bull.，Vol.19，p p．371-429(1993)およびGlassman，Amer．J．Psychiatry，Vol．150，pp．546-5 53(1993)を参照。ニコチンは、精神分裂病に関係する神経伝達物質の機能不全に有効であると提唱されている。Merriam et al.，Psychiatr．Annals，Vol．23， pp． 171-178(1993)およびAdler et al.，Biol．Psychiatry，Vol．32，pp．607-616( 1992)を参照。ニコチンは、多くの薬理作用を持つと提唱されている。これらの効果の幾つかは、神経伝達物質の放出に対する作用に関係しているかもしれない。例えば、ニコチンの神経保護作用が提唱されているSjak-shie et al.，Brain Res.，Vol．6 24，pp.295-298(1993)を参照。ニコチン投与時のニューロンによるアセチルコリンとドーパミンの放出がRowell et al.，J．Neurochem.，Vol．43，pp．1593-15 98(1984); Rapier et al.，J．Neurochem.，Vol．50，pp.1123-1130 1988); San dor et al.，Brain Res.，Vol．567，pp．313-316(1991)およびVizi，Br．J．Ph armacol.，Vol．47，pp.765-777(1973)により報告されている。ニコチン投与時のニューロンによるノルエピネフリンの放出がHall et al.，Biochem．Pharmaco l.，Vol．21，pp．1829-1838(1972)により報告されている。ニコチン投与時のニューロンによるセロトニンの放出がHery et al.，Arch．Int．Pharmacodyn．The r.，Vol．296，pp.91-97(1977)に報告されている。ニコチン投与時のニューロンによるグルタミン酸塩の放出がToth et al.，Neurochem Res.，Vol．17，pp．26 5-271(1992)に報告されている。従って、ニコチン様薬理作用を有する活性成分を含み、神経障害を予防または治療するために患者の体内で神経伝達物質の放出を誘発できる医薬組成物を提供することは望ましいと思われる。更に、ニコチンは、ある種のＣＮＳ障害の治療に使われるある医薬組成物の薬理的作用の薬効を増すという説もある。Sanberg et al.，Pharmacol．Biochem．& Behavior，Vol ．46，pp．303-307(1993); Haursing et al.，J．Neurochem.，Vol．59，pp.48- 54(1993)およびHughes，Proceedings from Intl．Symp．Nic.，S40(1994)を参照。更に、ニコチンの多様な他の有利な薬理作用が提唱されている。Decina et al .，Biol．Psychiatry，Vol．28，pp．502-508(1990); Wagner et al.，Pharmaco psychiatry，Vol．21，pp．301-303(1988); Pomerleau et al.，Addictiv e Behaviors，Vol.9，p．265(1984); Onaivi et al.，Life Sci.，Vol．54(3)， pp．193-202（1994）およびHamon，Trends in Pharmacol．Res.，Vol．15，pp． 36-39を参照。この様な障害に罹患している、あるいは罹患しやすい患者にニコチン化合物を投与する事によってＣＮＳ障害の予防と治療に有用な方法を提供する事は望ましいと思われる。ニコチンの薬理作用を持ち、ＣＮＳの機能に有益な効果を持ちながら、心血管部位とその化合物との相互作用に伴う重大な副作用（例えば、心拍数増加と血圧上昇）を引き起こさない医薬組成物を投与することにより、特定のＣＮＳ障害に罹患している患者においてこれらの疾患の症状を停止させる事は極めて有用と思われる。ＣＮＳの機能に作用し得るニコチン性受容体とは相互作用するが、望ましくない副作用(例えば、顕著な昇圧心血管作用と骨格筋部位における顕著な活性)を誘発する可能性がある受容体には大きく作用しない化合物を組み入れた医薬組成物を提供する事は極めて望ましいと思われる。発明の概要本発明は、アリール基で置換された脂肪族アミン化合物、アリール基で置換されたオレフィンアミン化合物およびアリール基で置換されたアセチレンアミン化合物に関する。本発明は、特定の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を予防又は治療するための方法に関する。本方法は、有効量の本発明の化合物を患者に投与する事を含む。本発明は、別の側面では、有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。この様な医薬組成物は、患者の関連するニコチン性受容体部位と相互作用する能力を持つ化合物を含み、従ってＣＮＳ障害の予防または治療において治療薬として作用する能力を持っている。本発明の医薬組成物は、ＣＮＳ障害の予防と治療に有用である。本医薬組成物は、ある種のＣＮＳ障害に罹患し、この様な障害の臨床症状を呈する患者に対し治療効果を有する。それは、これらの組成物中の化合物が(i)ニコチン様薬理作用を呈し、ＣＮＳにおいてニコチン受容体部位に影響し（たとえば、薬理的アゴニストとして働きニコチン受容体を活性化する）、また(ii)神経伝達物質の分泌を誘発し、従ってこれらの疾患に伴う症状を予防し抑制する能力を有するからである。更に、この化合物は(i)患者の脳内のニコチン性コリン受容体の数を増加させ、(ii)神経保護作用を持ち、(iii)顕著な副作用(血圧の顕著な上昇と心拍数の顕著な増加、および骨格筋に対する重大な作用)を引き起こさないと考えられている。本発明の医薬組成物は、ＣＮＳ障害の予防と治療の観点から安全かつ有効と考えられる。好ましい実施例の詳細な説明本発明は、ある一側面で以下の式を有する特定の化合物に関する。（式中、ＸはHansch et al.，Chem．Rev.，Vol．91，pp.165-195(1991)に従って決定されたようにシグマｍ値が0より大きく、しばしば0.1より大きい、一般に 0.2より大きく更に0.3より大きい場合もあり、0未満で一般に-0.1未満あるいは0 である事を特徴とする置換種に結合された窒素または炭素であり、ｎは1から5の整数で、好ましくは1から3、最も好ましくは2または3であり、Ｚ'およびＺ"はそれぞれ水素または低級アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルなどの1 から5個の炭素原子を含むアルキル)で、好ましくはＺ'とＺ"の少なくとも1個は水素であり、Ａ、Ａ'、Ａ"はそれぞれ水素、アルキル(例えば、低級直鎖または分岐アルキルで、C₁-C₇を含むか好ましくはメチルまたはエチル)またはハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ)を表し;構造式中の破線はＣ−Ｃ単結合、Ｃ−Ｃ二重結合またはＣ−Ｃ三重結合を表し;破線がＣ−Ｃ二重結合の場合には、構造式中の波線はシス(Z)またはトランス(E)形を表し;破線がＣ−Ｃ単結合の場合にはＸ'はＣＨ₂を、破線がＣ−Ｃ二重結合の場合にはＣＨを、破線がＣ−Ｃ三重結合の場合にはＣを表す。）ＸはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ −ＮＲ'Ｒ"、Ｃ−ＣＦ₃、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＳＨ、Ｃ−ＳＣＨ₃、Ｃ−Ｎ₃ 、Ｃ−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ−ＯＲ'、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、Ｃ−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）Ｒ'、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ'、Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ'、Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ "およびＣ−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ'を含み、式中Ｒ'およびＲ"はそれぞれ水素または低級アルキル(１から５個の炭素原子を含むアルキルで、好ましくは、メチルまたはエチル)である。Ｘが置換種に結合された炭素原子を表す場合、その置換種は約-0.3から約0.75、しばしば約-0.25から約0.6のシグマｍ値を通常有する。Ｘが置換種に結合された炭素原子を表し、破線がＣ−Ｃ二重結合であり、化合物がトランス（Ｅ）形である特定の条件において、置換種は0と等しくないシグマｍ値を有する事を特徴とする。特に破線がＣ−Ｃ二重結合であり、化合物がトランス（Ｅ）形であり、Ａ、Ａ'、Ａ"およびＺ'の全てが水素であり、ｎが2であり、Ｚ"がメチルである場合、置換種は0と等しくないシグマｍ値を有する事を特徴とする。更に、Ａが水素であることは非常に好ましく、Ａ'が水素であることは好ましく、通常Ａ"は水素である。一般に、ＡとＡ'は共に水素であり;時にＡとＡ'は水素で、Ａ"はメチルまたはエチルであり；しばしばＡ、Ａ'、Ａ"は全て水素である。一代表化合物は、N-メチル-4-(3-ピリジニル)-ブタン-1-アミンで、この場合破線はＣ−Ｃ単結合、Ｘ'はＣＨ₂、ＸはＣ−Ｈ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ "、Ｚ'はそれぞれ水素で、Ｚ"はメチルである。別の代表化合物は、N-メチル-4- (3-ピリジニル)-3-ブチン-1-アミンで、この場合破線はＣ−Ｃ三重結合、Ｘ'はＣ、ＸはＣ−Ｈ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Z"はメチルである。他の代表化合物は、(Z)-メタニコチンと(E)-メタニコチンで、この場合破線はＣ−Ｃ二重結合、Ｘ'はＣＨ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Ｚ''はメチルである。特に興味深い化合物は、下記の式をもつ化合物である。（式中、ｎ、Ｘ、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'、Ｚ"は前記に定義された通りであり、これらの化合物は、シス(Z)形またはトランス(E)形を取ることが可能である。）特に興味深いこの様な化合物に関して、最も好ましいＸは、シグマｍ値が0より大きく、しばしば0.1より大きく、一般に0.2より大きく、更に0.3より大きい場合もあり、0未満で一般に-0.1未満あるいは0である事を特徴とする置換種に結合された窒素または炭素である。一代表化合物は、(E)-4-(5-ピリミジニル)-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＮ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、(E)-4-[3-(5-メトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＯＣＨ₃、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、(E)-N-メチル-4-(5-ピリミジニル)-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＮ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Z"はメチルである。別の代表化合物は、(E)-N-メチル-4-[3-(5-メトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＯＣＨ₃、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Ｚ"はメチルである。別の代表化合物は、(E)-4-[3-(5-エトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、(E)-N-メチル-4-[3-(5-エトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ" 、Ｚ'はそれぞれ水素で、Ｚ"はメチルである。別の代表化合物は、(E)-4-[3-(5- アミノピリジン)イル]-3- ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＮＨ₂、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、(E)-N-メチル-4-[3-(5-アミノピリジン)イル ]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＮＨ₂、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Ｚ"はメチルである。別の代表化合物は、(E)-4-[3-(5-ブロモピリジン) イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−Ｂｒ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、(E)-N-メチル-4-[3-(5-ブロモピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−Ｂｒ、ｎは2、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素で、Ｚ"はメチルである。別の代表化合物は、(E)-4-[3-(5-メトキシ- 6-メチルピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＯＣＨ₃、ｎは2、Ａ" はメチル、Ａ、Ａ'、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、(E)-N -メチル-4-[3-(5-メトキシ-6-メチルピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−ＯＣＨ₃、ｎは2、Ａ"とＺ"はそれぞれメチル、Ａ、Ａ'、Ｚ'はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、(E)-N-メチル-4-[3-(6-メチルピリジン)イル]-3- ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−Ｈ、ｎは2、Ａ"とＺ"はそれぞれメチル、Ａ、Ａ' 、Ｚ'はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、(E)-4-[3-(6-メチルピリジン) イル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−Ｈ、ｎは2、Ａ"はメチル、Ａ、Ａ'、Ｚ' 、Ｚ"はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、(E)-N-メチル-5-[3-ピリジニル]-4-ペンテン-1-アミンで、ＸはＣ−Ｈ、ｎは3、Ｚ"はメチル、Ａ、Ａ'、Ａ" 、Ｚ'はそれぞれ水素である。別の代表化合物は、(E)-N-(2-プロピル)-4-[3-ピリジニル]-3-ブテン-1-アミンで、ＸはＣ−Ｈ、ｎは2、Ｚ"はイソプロピル、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素である。本発明のアリール基で置換された脂肪族アミン化合物の合成方法は多様である。Rondahl，Acta Pharm．Suec.，Vol．13，pp．229-234.(1976)に開示されている種類の技術を用いて、種々のアリール基で置換された脂肪族アミン化合物を調製する事ができる。オレフィン側鎖よりも飽和側鎖を持つ幾つかのメタニコチン型化合物は、対応するメタニコチン型化合物または対応するアセチレン前駆体の水素化により調製できる。例えば、ジヒドロメタニコチンは、Kamimura et al.，Agr ．Biol．Chem.，Vol．27，No．10，pp．684-688(1963)に報告されているように、(E)-メタニコチンの水素化により調製できる。本発明のアリール基で置換されたアセチレンアミン化合物の合成方法は多様である。例えば、N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブチン-1-アミンのようなアリール基で置換されたアセチレンアミン化合物は、(i)四ハロゲン化炭素とトリフェニルホスフィンを用いて3-ピリジンカルボキシアルデヒドを、1,1-ジハロ-2-(3- ピリジニル)-エチレンに変換、(ii)ブチルリチウムおよびエチレンオキシドとの反応によりこの中間体の側鎖を合成し、4-(3-ピリジニル)-3-ブチン-1-オルを調製、(iii)この中間体をそのメタンスルホネートエステルに置換、(iv)メチルアミンによるメチラート変位により、N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブチン-1-アミンを合成、といった多くの合成工程を用いて調製できる。本発明のアリール基で置換されたオレフィンアミン化合物の合成方法は多様である。Loffler et al.，Chem．Ber.，Vol．42，pp．3431-3438(1909)およびLafo rge，J.A.C.S.，Vol．50，p．2477(1928)に記載されている方法を用いて(E)-メタニコチンを調製できる。Acheson et al.，J．Chem．Soc.，Perkin Trans．l， Vol．2，pp．579-585(1980)の一般方法を用いて特定の新規の6-置換メタニコチン型化合物を対応する6-置換ニコチン型化合物から調製できる。この様な化合物に必須の前駆体、6-置換ニコチン酸化合物は、Rondahl，Acta Pharm．Suec.，Vo l．14，pp 113-118(1977)により開示された一般方法により、6-置換ニコチン酸エステルから合成できる。5-置換メタニコチン型化合物は、Acheson et al.，J ．Chem．Soc.，Perkin Trans．l，Vol.2，pp．579-585(1980)に報告されている一般方法を用いて、5-置換ニコチン型化合物から調製できる。5-ハロニコチン型化合物(例えば、フルオロニコチン型化合物およびブロモニコチン型化合物)と5- アミノニコチン型化合物は、Rondahl，Act．Pharm．Suec.，Vol．14，pp 113-118( 1977)により開示された一般方法により調製できる。5-トリフルオロメチルニコチン型化合物は、Ashimori et al.，Chem．Pharm．Bull.，Vol．38(9)，pp．244 6-2458(1990)とRondahl，Acta Pharm．Suec.，Vol．14，pp 113-118(1977)により開示された一般方法により調製できる。更に、ある種のメタニコチン型化合物は、芳香族ハロゲン化物と保護されたアミン置換基を含む末端オレフィンをパラジウム触媒によりカップリング反応させ、保護基を除去して第一級アミンを得る事により調製でき、選択によりアルキル化を行い第二級または第三級アミンを調製できる。特に、ある種のメタニコチン型化合物は、保護されたアミン基を持つオレフィン(例えば、フタルイミド塩と3-ハロ-1-プロペン、4-ハロ-1-ブテン、5 -ハロ-1-ペンテンまたは6-ハロ-1-ヘキセンとの反応により得られるオレフィン) を用いて、3-ハロ置換、5-置換ピリジン化合物または5-ハロ置換ピリミジン化合物をパラジウム触媒を用いてカップリング反応させる事によって調製できる。Fr ank et al.，J．Org．Chem.，Vol．43(15)，pp．2947-2949(1978)およびMalek e t al.，J．Org．Chem．Vol．47，pp．5395-5397(1982)を参照。あるいは、ある種のメタニコチン型化合物は、4-(N-メチル-N-tert-ブチロキシカルボニル)アミノ酪酸メチルエステルのようなN-保護修飾アミノ酸残基を、適切なハロゲン化アリールとブチルリチウムから誘導できる、適切なアリールリチウム化合物とカップリングさせることによって調製できる。得られたN-保護アリールケトンを次に対応するアルコールに化学的に還元し、ハロゲン化アルキルに変換し、続いて脱ハロゲン化水素によりオレフィン基を導入する。N-保護基を除去して、所望のメタニコチン型化合物を得る。(Z)-メタニコチン型化合物を提供する多くの多様な方法がある。一方法において、(Z)-メタニコチン型化合物は、EおよびZ異性体の混合物としてニコチン型化合物から合成でき;続いてSprouse et al.，Abstracts of Papers，p．32，Coresta/TCRC Joint Conference(1972)により開示された種類の方法を用いて、(Z)-メタニコチン型化合物をクロマトグラフィーにより分離できる。別の方法において、(Z)-メタニコチンは、対応するアセチレン化合物 (例えば、N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブチン-1-アミン)の制御された水素化により調製できる。例えば、ある種の5-置換(Z)-メタニコチン型化合物とある種の6-置換(Z)-メタニコチン型化合物は、それぞれ5-置換-3-ピリジンカルボキシアルデヒドと6-置換-3-ピリジンカルボキシアルデヒドから調製できる。代表化合物である、(E)-N-メチル-4-[3-(5-ブロモピリジン)イル]-3-ブテン-1 -アミンは、以下の代表手順により合成できる。五酸化リン上で乾燥させた塩化メチレン10mL中の5-ブロモニコチン(0.018モル)に、同様に乾燥させた塩化メチレン10mL中のクロル蟻酸エチル(0.018モル)溶液を10から15分にわたり滴下する。次に、得られた混合物を窒素雰囲気下に約3時間還流する。次に回転蒸発器を用いて塩化メチレンを除去し、残りの物質を減圧蒸留し、5-ブロモメタニコチンのN-エチルカルバミン酸塩誘導体生成物を0.04mmHgにて沸点182℃をもつ濃厚な液体として得る。この生成物(0.08モル)を次に、15mLの濃塩酸水溶液中で数時間還流する。得られた反応混合物を冷却し、混合物を約0℃の温度に保ちながら、濃水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH8〜9の塩基性にする。得られた生成物を20 mL量のクロロホルムで4回抽出し、収集し合わせた抽出フラクションを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。次に、回転蒸発器を用いてクロロホルムを除去し、残りの物質を減圧蒸留し、(E)-N-メチル-4-[3-(5-ブロモピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミン生成物を0.04mmHgにて沸点115℃をもつ無色の液体として得る。この生成物を融点148〜150℃のフマル酸塩に変換できる。代表化合物、(E)-N-メチル-5-[3-ピリジニル]-4-ペンテン-1-アミンは、以下の代表手順により合成できる。塩化メチレン100mL中のN-メチルアナバシン(0.01 1モル)を、やや過剰量のクロル蟻酸エチルに凝縮器を備えたフラスコ中で窒素雰囲気下に滴下する。次に、得られた混合物を約3時間還流する。次に回転蒸発器を用いて塩化メチレンを除去し、残りの物質をショートパス蒸留装置を用いて蒸留し、トランス-ホモメタニコチンのN-エチルカルバミン酸塩を1mmHgにて沸点170〜172 ℃の無色の液体として得る。この生成物(0.012モル)を、50mLの濃塩酸水溶液に溶解し、得られた混合物を一晩還流する。次に得られた反応混合物を冷却する。得られた生成物を20mL量のクロロホルムで4回抽出し、収集し、合わせた抽出フラクションを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。次に、回転蒸発器を用いてクロロホルムを除去し、残りの物質を減圧蒸留し、(E)-N-メチル-5-[3-ピリジニル ]-4-ペンテン-1-アミン生成物を4mmHgにて沸点81〜82℃の無色の液体として得る。この生成物を融点139〜140℃のフマル酸塩に変換できる。代表化合物、(E)-N-(2-プロピル)-4-[3-ピリジニル]-3-ブテン-1-アミンは、以下の代表手順により合成できる。(E)-4-[3-ピリジニル]-3-ブテン-1-アミン(0 .5mM)は、Heck，J．Org．Chem.，Vol．43，pp．2947(1978)に従って調製し、2- ヨードプロパン(0.525ミリモル)と炭酸カリウム(1ミリモル)と合わせて、30mLのテトラヒドロフラン中で約36時間還流する。次に回転蒸発器を用いてテトラヒドロフランを除去し、残りの物質にエチルエーテル5mLを加える。濾過し、続いて回転蒸発器で濃縮し、茶色のオイルを得る。これはカラムクロマトグラフィーとその後の減圧蒸留(0.25mm Hgで138〜140 ℃)により精製し、(E)-N-(2-プロピル) -4-[3-ピリジニル]-3-ブテン-1-アミン生成物を得ることができる。代表化合物(E)-N-メチル-4-[3-(5-アミノピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンは、以下の代表手順を用いて合成できる。5-アミノニコチン(1ミリモル)は、Ron dhal，Acta．Pharm．Suec.，Vol．14，pp.113(1977)に従って調製し、無水フタル酸(1ミリモル)と合わせ、Dean-Starkトラップを用いて3mLのトルエンの中で16 時間還流する。反応混合物を環境温度にまで冷却し、回転蒸発器を用いてトルエンを除去する。残留物に2mLの塩化メチレンを加え、クロル蟻酸エチル(1.1ミリモル)を窒素雰囲気下に滴下する。得られた混合物を8時間環流し、環境温度にまで冷却し、回転蒸発器で濃縮する。得られた粘性のオイルを減圧下に160℃に１時間加熱し、次いで環境温度にまで冷却する。次に10mLの10％重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加える。次にその混合物を15mLのクロロホルムで3回抽出する。合わせた抽出分を次に無水炭酸カリウム上で乾燥させる。濾過後クロロホルムを蒸発させ、淡い茶色のオイルを得る。このオイルを1mLのテトラヒドロフランに溶解し、水3部、メチルアミン2部の溶液2mLに溶解する。次に、回転蒸発器を用いてテトラヒドロフランと過剰量のメチルアミンを除去する。濃塩酸水溶液(5mL )を反応混合物に加え、数時間還流する。環境温度にまで冷却後、10mLの酢酸エチルを用いて酸性溶液を3回抽出する。次に、炭酸カリウム、続いて水酸化ナトリウムを用いて酸性溶液を塩基性にする。次に、塩基性溶液をn-ブチルアルコール10mLを用いて4回抽出する。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濾過し、続いて回転蒸発器を用いて濃縮し、(E)-N-メチル-4-[3-(5-アミノピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミン生成物を焦げ茶色のオイルとして得る。溶出液としてクロロホルム:メタノール:トリエチルアミン(60:20:20)溶媒系を用いてカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製する事ができる。本発明は、ＣＮＳ障害に罹患し易い患者に関してはＣＮＳ障害を予防するための、ＣＮＳ障害に罹患している患者に関しては治療するための方法に関する。特にこの方法は、ＣＮＳ障害の進行をある程度予防し(即ち、防御効果を提供する) 、ＣＮＳ障害の症状を改善し、ＣＮＳ障害の再発を抑制するのに有効な一定量の化合物を投与する事を含む。方法は、前記一般式から選択される有効量の化合物を患者に投与するを含む。本発明は前記の一般式から選択される化合物を組み入れた医薬組成物に関する。化合物は、通常光学活性を発揮しない。しかし、ある種の化合物は、そのような置換基を持つので、その場合は光学活性を有する。。至適活性を有する化合物は、ラセミ混合物として、または鏡像異性体として使用できる。化合物は、遊離塩基の形あるいは塩の形(例えば、薬剤学的に許容可能な塩化物、過塩素酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩またはアスパラギン酸塩)で使用できる。本発明に従って治療できるＣＮＳ障害には、初老期痴呆(早期に発病するアルツハイマー病)、老年痴呆(アルツハイマー型の痴呆)、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、晩発性ジスキネジー、多動、躁病、注意力障害、不安、読語障害、精神分裂病、ツレット症候群等が含まれる。医薬組成物は、添加薬または補助剤として種々の他の成分も含めることができる。関連する状況で使用される薬剤学的に許容可能な例となる成分または添加薬は、抗酸化薬、フリーラジカル処理薬、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌薬、免疫抑制剤、緩衝剤、抗炎症薬、解熱薬、徐放用賦形剤、麻酔薬、ステロイド、コルチコステロイド等である。この様な成分は、治療上の更に有益な作用を発揮し、医薬組成物の治療効果に影響を与え、あるいは医薬組成物投与の結果生じる副作用の可能性を防止することができる。特定の環境において、本発明の組成物は、特定のＣＮＳ障害を予防または治療する目的のその他の化合物とともに医薬組成物の一部として使用できる。化合物の投与方法は様々な方法が可能である。化合物は、吸入により(例えば、経鼻的に、またはBooks et al.に付与された米国特許4,922,901号に記載されているタイプの送達装置を用いてエーロゾルの形態で);局所的に(例えば、ローションの形態で);経口的に(例えば、水溶液または非水溶液等の溶媒中の液体の形態で、あるいは固体担体の中に入れて);静脈内投与により(例えば、デキストロースまたは生理食塩水の中に入れて);注入または注射として(例えば、懸濁液として、あるいは薬剤学的に許容可能な液体または液体混合物中のエマルジョンとして);あるいは経皮的に(例えば、湿布を使用して)投与できる。化合物をバルクの活性化学物質の形態で投与する事は可能であるが、投与を効率的かつ有効にするために、医薬組成物または処方薬の形態で各化合物を提供する事が好ましい。この様な化合物の投与方法の例は、本技術に精通する者にとって公知である。例えば、化合物は錠剤、ハードゼラチンカプセル、または徐放カプセルの形態で投与できる。別の例として、Ciba-Geigy社とAlza 社から入手可能な湿布を使用して経皮的に投与する事ができる。本発明の医薬組成物は、間欠的に、あるいは漸進的、持続的、一定あるいは制御された速度で人間の様な温血動物に投与できる。更に、医薬処方の1日の投与回数、投与時間も多様である。投与は、好ましくは、医薬処方の活性成分がＣＮＳ機能に作用する患者の体内の部位と相互作用するように行う。化合物の投与量は、患者が罹患している障害の症状の再発を予防するか、あるいは障害の症状を治療するために有効な量である。「有効な量」、「治療量」または「有効量」とは、所望の薬理または治療効果を引き起こし、結果的に障害を効果的に予防または治療するのに十分な量を意味する。従って、有効量の化合物は、患者の血液脳関門を通過し、患者の脳内の関連する受容体部位に結合し、神経薬剤学的に許容可能な利作用を引き起こす(例えば、神経伝達物質の分泌を誘発し、障害を有効に予防または治療する)のに十分な量である。障害の予防効果は、障害の症状の発現を遅延させることを特徴とする。障害の治療効果は、障害に関連する症状の減少または障害の症状の軽減を特徴とする。有効量は、患者の状態、障害の症状の重症度、医薬組成物の投与方法等の因子に応じて変化し得る。人間の患者の場合、典型的な化合物の有効量は一般に少なくとも約1mg/24時間/患者、通常少なくとも約10mg/24時間/患者、しばしば少なくとも約25mg/24時間/患者の量の化合物を投与する必要がある。人間の患者の場合、典型的な化合物の有効量は一般に約500mg/24時間/患者、通常約400mg/24時間/患者、しばしば約300mg/24時間/患者を超えない化合物を投与しなくてはならない。更に、有効量の投与は、患者の血漿中化合物濃度が通常500ng/mlを超えず、しばしば100ng/mlを超えない。本発明の方法による有用な化合物は、患者の血液-脳関門を通過する事ができる。この様な薬物そのものが患者の中枢神経系に入ることができる。本発明の実施に有用な典型的な化合物のlogP値は、-0.5より大きく、通常約0より大きく、しばしば約0.5より大きい。この様な典型的な化合物のlogP値は一般に、約3.0未満で、通常約2.5未満、しばしば約2.0未満である。logP値により、化合物が生体膜の様な拡散バリアーを通過する能力を測定する事ができる。Hansch，et al.， J．Med．Chem.，Vol．11，p.1(1968)を参照。本発明の方法による有用な化合物は、患者の脳のニコチン性受容体に、結合し、多くの環境において活性化を引き起こす事ができる。この様な薬物そのものがニコチン様薬理作用を引き起こし、特にニコチンアゴニストとして作用する能力を有する。本発明の実施に有用な化合物の受容体結合定数は一般に、約1nMを超え、通常約200nMを超え、しばしば約500nMを超える。この様な化合物の受容体結合定数は一般に、約10μM未満で、通常約7μM未満で、しばしば約2μM未満である。受容体結合定数は、患者の特定の脳細胞の関連する受容体部位の半数に結合する化合物の能力を測定する手段を提供する。Cheng，et al.，Biochem．Pharma col.，Vol．22，pp．3099-3108(1973)を参照。本発明の方法による有用な化合物は、神経末端標本(即ち、シナプトソーム)から神経伝達物質の分泌を効果的に引き起こすことによって、ニコチン機能を表すことができる。この様な化合物そのものが関連するニューロンにアセチルコリン、ドーパミン、その他の神経伝達物質を放出または分泌させる能力を有する。一般に、本発明の実施に有用な典型的な化合物は、等モル量のS(-)ニコチンにより誘発される量の少なくとも約25％、通常少なくとも約50％、しばしば少なくとも約75％の量のドーパミンを分泌させる。本発明のある種の化合物は、等モル量の S-(-)-ニコチンにより誘発される量を超える量のドーパミンを分泌する事がある。本発明の化合物は、本発明の方法による有効量が使用される場合、人の筋肉のニコチン受容体の活性化を大幅に引き起こす能力は持たない。この観点から本発明の化合物は、筋肉標本から得た細胞標本においてニコチン性受容体からのルビジウムイオン同位体の流出を引き起こす能力は乏しいことを示している。従って、この様な化合物は、比較的高い受容体活性化定数またはEC₅₀値(即ち、患者の骨格筋の関連する受容体部位の半数を活性化するのに必要な化合物の濃度を測定する手段を提供するもの)を示す。一般に、本発明の実施に有用な典型的な化合物は、ルビジウムイオン同位体の流出を、等モル量のS-(-)-ニコチンにより誘発される量の15％未満、通常10％未満、しばしば5％未満しか活性化しない。本発明の化合物は、本発明の方法による有効量が使用される場合、特定の関連するニコチン性受容体に選択的に作用するが、望ましくない副作用に関係する受容体を顕著に活性化する事はない。このことは、ＣＮＳ障害を予防および/または治療する特定用量の化合物が、神経節型ニコチン性受容体の活性化を引き起こす効果は本質的にない事を意味している。心血管副作用に関与する受容体に対する本発明の化合物のこの様な選択性は、これらの化合物が副腎クロマフィン組織のニコチン性機能を活性化する能力が欠失していることによって証明される。この様な化合物そのものが、副腎由来の細胞標本においてニコチン性受容体からのルビジウムイオン同位体の流出を誘導する能力が乏しい。一般に本発明の実施に有用な典型的な化合物は、ルビジウムイオン同位体の流出を、等モル量のS-(-)- ニコチンにより誘発される量の15％未満、通常10％未満、しばしば5％未満しか活性化しない。本発明の化合物は、本発明の方法による有効量が使用される場合、ＣＮＳ障害の進行をある程度防止し、ＣＮＳ障害の症状を軽減し、ＣＮＳ障害の再発をある程度の軽減する効果がある。しかし、この様な有効量のこれらの化合物は、心血管系に関する作用と骨格筋に対する作用の増大によって証明される様な、明らかな副作用を誘発するには不十分である。本発明の化合物の投与そのものに、特定のＣＮＳ障害を治療し、副作用は引き起こさない治療範囲が存在する事になる。即ち、本発明の有効量の化合物は、ＣＮＳに望ましい効果を発揮するには十分であるが、望ましくない副作用を引き起こすには不十分である(即ち、副作用を引き起こすほど高い用量ではない)。ＣＮＳ障害を治療するための本発明の化合物の有効な投与は、重度の副作用を引き起こすのに十分な量の1/5未満、通常1/10 未満の投与が好ましい。以下の具体例は、本発明の種々の実施例を更に詳細に説明するために記載されており、本発明の範囲を限定する事を意図するものではない。特に記載されていなければ、全ての割合とパーセンテージは重量に基づくものである。例試料番号１は、(E)-4-(5-ピリミジニル)-3-ブテン-1-アミンモノフマレート( 化合物IIIモノフマレート)で、本質的に以下の方法に従って調製された。N-3- ブテン-1-フタルイミド(化合物I) この化合物は、本質的にHeck，et al.，J．Org．Chem.，Vol．43，pp．2947-2 949(1978)に報告されている方法に従って調製された。(E)-N-4-「(5- ピリミジニル)-3-ブテン-1-]フタルイミド(化合物II) 窒素雰囲気下に、化合物Ｉ(28.20g、140mmol)、5-ブロモピリミジン(21.63g、 136mM)、酢酸パラジウム(II)(306mg、1.4mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(828m g、2.7mmol)、トリエチルアミン(27.54g、272mmol)の混合物を攪拌し110℃まで2 7時間加熱した。沈殿した茶色の固体を水の中にスラリー化し、濾過し、高温のN ,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(75mL)に溶解した。Charcoal(Darco^RG-60、1g)を加え、Celite^R(1.8g)を通して濾過し、高温のDMF(10mL)でフィルターケーキを洗浄した。濾液を等しい容量の水で希釈し、5℃で15時間冷却した。固形物を濾過し、水(2 x 25mL)で洗浄し乾燥させ、ベージュの結晶粉末(28.55g、75.1％)を得た。DMF-水(1:1)で2回再結晶させ、続いてトルエンから2回再結晶させ更に精製し、mp177-178.5℃の明るいベージュの結晶粉末(18.94ｇ、49.8％)として化合物 IIを得た。 IR(KBr): 3445(w)，3014(w)，2951(w)，1768(m，C＝O)，1703(s，C＝O)，165 0(w，C＝C)，1558(m)，1433(s)，1402(s)，1367(s)，1330(m)，1057(m)，964(m ，トランスC＝C)，879(m)，721(ｓ，1-2-二置換ベンゼン)，717(w，５-ピリミジニル)，633（w，5−ピリミジニル）cm^-1 ¹H NMR(CDCL₃): δ 9.01(s，1H)，8.60(s，2H)，7.85(m，2H)，7.70(m，2H) ，6.35(m，2H)，3.85(m，2H)，2.63(m，2H) ¹³C NMR(CDCl₃): δ 168.26，157.21，154.09，134.07，131.97，131.37，13 0.69，125.60，123.33，37.11，32.49 EI-MS: m/z（比強度）279(M^+-，5％)，160(100％)，131(43％)，119(45％)， 104(17％)，77(31％)，65(13％)，51(11％) HRMS: C₁₆H₁₃N₃O₂(M^+-)の計算値: m/z 279.0992 測定値: 279.1008. C₁₆H₁₃N₃O₂の分析値：計算値： C，68.81; H，4.69; N，15.05 測定値： C，68.68; H，4.82; N，14.94(E)-4-[(5- ピリミジニル)-3-ブテン-1-アミン(化合物III) ヒドラジン水和物(2.69g、53.7mmol、99％)を化合物II(6.00g、21.5mmol)とメタノール(100mL)の混合物に加え、環境温度で27時間攪拌した。白色懸濁液を1ＭのＮａＯＨ溶液(400mL)で希釈し、クロロホルム(5 x 100mL)で抽出した。クロロホルム抽出物を合わせて、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を55℃で5時間真空乾燥し、淡い黄色のオイル(2.95g、92.2％)として(E)- 4-(5-ピリミジニル)-3-ブテン-1-アミン(III)を得た。これを更に精製を行わずに使用した。 IR(フィルム): 3345(br，N-H)，1655(m，C＝C)，1560(s)，1490(s)，1440(s) ，1415(s)，1390(m)，1317(s)，1190(m)，968(m，トランスC＝C)，721(s，5-ピリミジニル)，636（m，5-ピリミジニル）cm^-1 ¹H NMR(CDCl₃): δ 9.13(s，1H)，8.68(s，2H)，6.38(m，2H)，2.84(t，2H， J＝7 Hz)，2.40(m，2H)，1.26(br s，2H) ¹³C NMR(CDCl₃): δ 157.04，153.96，133.16，130.92，124.82，41.36，37. 44 EI-MS: m/z（比強度）148(M^+--1，0.1％)，132(1％)，120(100％)，93(31％) ，66(40％)，51(11％)，44(14％) 温かいフマル酸(156mg、1.34mmol)のエタノール(5mL)溶液を温かい化合物III( 100mg，0.67mmol)のエタノール(3mL)溶液に加えることによって、化合物IIIのモノフマル酸塩を調製した。混合物を回転蒸発器で濃縮し、エタノール-エーテル( 1:1)から黄色みを帯びた固体を再結晶させた。この固体を濾過し、エタノール、エーテルで洗浄し、50℃で24時間真空乾燥し、mp160-161.5℃の白色結晶粉末(63 .8mg、35.9％)としてモノフマル酸塩を得た。 IR(KBr): 3300-2300(br，s，アミン-炭酸塩)，1705(s，C＝O)，1664(s)，160 6(s，C＝C)，1556(s)，1409(s，フマル酸塩)，1254(m)，1186(m)，981(m，トランスC＝C)，852(m)，796(m)，723(w，5-ピリミジニル)，648(m，フマル酸塩)，6 31（m，5-ピリミジニル）cm^-1 ¹H NMR(D₂O): δ 9.00(s，1H)，8.84(s，2H)，6.69(s，2H)，6.63(d，1H，J ＝16.4 Hz)，6.52 and 6.46，(dt，1H，J＝16.1，6.8Hz)，3.20(m，2H)，2.72(m ，2H) ¹³C NMR(D₂O): δ 171.45，154.10，134.63，131.04，130,23，126.05，38.4 0，30.33 C₈H₁₁N₃・C₄H₄O₄の分析：計算値： C，54.33; H，5.70; N，15.84 測定値： C，54.24; H，5.75; N，15.65 試料番号2は、(E)-N-メチル-4-(5-ピリミジニル)-3-ブテン-1-アミン(化合物V I)で、本質的に以下の方法に従って調製された。(E)-N-tert- ブチルオキシカルボニル-4-(5-ピリミジニル)-3-ブテン-1-アミン化合物VI) ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.66g,．12.2mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液を、0℃の(E)-4-[(5-ピリミジニル)-3-ブテン-1-アミン(化合物III)(1.70g、11. 4mmol)の塩化メチレン溶液に攪拌しながら添加した。黄色の溶液を0℃で15分間、環境温度で22時間攪拌した。回転蒸発器により濃縮し、続いて30℃で15時間真空乾燥し、黄色のオイルを得た。オイルをシリカゲル(165g)でクロマトグラフィーにかけ、まず酢酸エチルで溶出し、不純物を除去した。クロロホルム-メタノール(2:1)で溶出し、生成物を再度クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出した。選択された分画をクロロホルム中に合わせて、回転蒸発器で濃縮した。残留物を35℃で48時間真空乾燥し、薄い黄色のオイル(2.56g、90.1％)として化合物IVを得た。これを冷却して再結晶させ、mp54〜55.5℃の薄い黄色の結晶固体を得た。 IR(KBr): 3030(w)，2990(w)，2980(w)，2965(w)，2935(w)，3298(s，アミド N-H)，1712(s，カルバメート C＝O)，1657(w，C＝C)，1560(s)，1535(s，アミド N-H)，1433(s)，1414(s)，1367(s，tert-ブチル)，1275(s，アミド N-H)，1246 (s，エステル C-O)，1174(s，エステル C-O)，1149(s)，1111(m)，987(m)，966( mトランス C＝C)，723(w，5-ピリミジニル)，636（m，5-ピリミジニル）cm^-1 ¹H NMR(CDCL₃): δ 9.05(s，1H)，8.70(s，2H)，6.37(m，2H)，4.59(br s，1 H)，3.30(m，2H)，2.43(m，2H)，1.46(s，9H) ¹³C NMR(CDCl₃): δ 157.34，156.83，155.84，154.18，153.79，132.24，13 0.75，125.15，79.42，39.64，34.05，28.56，28.20 EI-MS: m/z（比強度）249(M^+-，0.1％)，193(15％)，176(24％)，132(16％) ，120(79％)，119(85％)，93(19％)，65(24％)，57(100％) C₁₃H₁₉N₃O₂の分析値：計算値： C，62.62; H，7.68; N，16.86 測定値： C，62.61; H，7.62; N，16.78(E)-N- メチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-(5-ピリミジニル)-3-ブテン-1 -アミン(化合物V) 窒素雰囲気下に、水素化ナトリウム(0.78g、19.5mmol、オイル中に60％分散) を攪拌した化合物IV(0.5g、2.0mmol)、1,2-ジメトキシエタン(20mL)、DMF(25mL) 、微量のジイソプロピルアミンの溶液に加えた。混合物を環境温度で45時間攪拌し、ヨードメタン(2.59g、18.3mmol)の1,2-ジメトキシエタン(5mL)中溶液を加えた。混合物を環境温度で3日間攪拌し、冷却し、水(25mL)を滴下した。混合物を水(200mL)で希釈し、クロロホルム(7 x 50mL)で抽出した。全てのクロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を環境温度で高度の減圧下に乾燥させ、赤茶色のオイルを得た。オイルはシリカゲル (50g)でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出した。選択された分画を合わせて、回転蒸発器で濃縮し、環境温度で高度の減圧下に乾燥させ、明るい黄色のオイルとして化合物Vを得た(0.40g、76.1％)。 IR(フィルム): 3650-3200(br，w)，2980(m)，2940(m)，1697(s，カルバメート C＝O)，1556(s)，1484(s)，1452(s)，1420(s，N-CH₃)，1411(s，tert-ブチル )，1394(s，tert-ブチル)，1369(s)，1304(m)，1249(m，エステル C-O)，1218(m )，1163(s，エステル C-O)，1136(s)，972(m，トランスC＝C)，883(m)，774(m) ，721(m，5-ピリミジニル)，631（m，5-ピリミジニル）cm^-1 ¹H NMR(CDCl₃): δ 9.01(s，1H)，8.63(s，2H)，6.31(m，2H)，3.32(m，2H) ，2.82(s，3H)，2.44(m，2H)，1.39(s，9H) ¹³C NMR(CDCl₃): δ 157.06，155.70，153.95，132.49，130.94，124,73，7 9.51，34,38，28.45 EI-MS: m/z（比強度）263(M^+-，0.3％)，207(5％)，190(7％)，144(24％)，1 33(9％)，120(39％)，93(13％)，88(15％)，65(11％)，57(100％)，44(89％) HRMS: C₁₄H₂₁N₃O₂(M^+-)の分析：計算値： m/z 263.1634 測定値： 263.1643(E)-N- メチル-4-(5-ピリミジニル)-3-ブテン-1-アミン(化合物VI) 窒素雰囲気下に、環境温度でヨードトリメチルシラン(0.50g、2.5mmol)を、攪拌した化合物V(0.33g、1.2mmol)のクロロホルム(20mL)溶液に滴下した。赤茶色の混合物を30分間攪拌し、メタノール(20mL)を加えた。混合物を1時間攪拌し、回転蒸発器により濃縮した。残留物を1ＭのＮａＯＨ溶液(25mL)で塩基性にし、クロロホルム(7 x 50mL)で抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し(Na₂ SO₄)、回転蒸発器で濃縮し、茶色のオイルを得た。オイルをシリカゲル(35g)上でクロマトグラフィーにかけ、メタノール-水酸化アンモニウム(10:1)で溶出した。選択された分両を合わせて、45℃で3時間真空乾燥させ、茶色を帯びた黄色のオイルとして(E)-N-メチル-N-4-(5-ピリミジニル)-3-ブテン-1-アミン(化合物 VI)を得た(0.12g、59.6％)。 IR(フィルム): 3148(br，s，N-H)，1653(s，C＝C)，1560(s)，1473(m)，1435 (s)，1414(s，N-CH₃)，970(m，トランス C＝C)，721(s，5-ピリミジニル)，636 （s，5-ピリミジニル）cm^-1 ¹H NMR(CDCl₃): δ 9.02(s，1H)，8.68(s，2H)，6.37(m，2H)，2.76(t，2H， J＝6.8 Hz)，2.46(m，5H， N-CH₃一重項を含む)，1.65(br s，1H) ¹³C NMR(CDCl₃): δ 157.09，154.01，132.99，130.90，124.81，50.76，36. 06，33.35 EI-MS: m/z（比強度）146(0.3％)，132(0.4％)，120(22％)，93(4％)，6 5(4％)，44(100％) HRMS: C₇H₈N₂(M^+--44)計算値： m/z 120.0676 測定値： 120.0687 試料番号3は、(E)-4-[3-(5-メトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミンモノフマレート(化合物IXモノフマレート)で、本質的に以下の方法に従って調製された。3- ブロモ-5-メトキシピリジン(化合物VII) この化合物は、本質的にComins，et al.，J．Org．Chem.，Vol．55，pp．69-7 3(1990)に報告されている方法に従って調製された。E)-N-4-[3- 5- メトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-フタルイミド(化合物VIII) 窒素雰囲気下に、N-3-ブテン-1-フタルイミド(化合物Ｉ)(5.51g、27.4mmol)、 3-ブロモ-5-メトキシピリジン(VII)(5.00g、26.6mmol)、酢酸パラジウム(II)(59 .7mg、0.27mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(162mg、0.53mmol)、トリエチルアミン(5.38g、53.2mmol)の混合物を攪拌し、110℃まで21時間加熱した。沈殿した茶色の固体を水の中にスラリー化し、濾過し、高温のDMF(30mL)に溶解した。混合物をCelite^R(1g)を通して濾過し、高温のDMF(10mL)でフィルターケーキを洗浄した。濾液を等量の水で希釈し、5℃で15時間冷却した。固形物を濾過し、水(2 x 10mL)、冷エタノール(10mL)で洗浄し,乾燥させ、ベージュの結晶粉末(7.79g、 95.0％)を得た。DMF-水(1:1)で2回再結晶させ、更に精製し、mp148-151℃の明るいベージュの結晶粉末(5.36ｇ、65.4％)として化合物VIIIを得た。分析試料をトルエンから再結晶させ、mp148-151.5℃の明るいベージュの結晶粉末を得た。 IR(KBr): 3440(w)，3040(m)，2960(s)，2940(s)，2825(w)，1766(m，C＝O)， 1700(s,C＝O)，1654(m，C＝C)，1580(m，ピリジニル)，1455(s)，1420(s)，1320 (m)，1190(m)，1000(s)，973(s，トランス C＝C)，867(s，3,5-二置換ピリジン) ，723(s，1,2-二置換ベンゼン)，703（s，3,5-二置換ピリジン）cm^-1 ¹H NMR(CDCl₃): δ 8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.82(m，2H)，7.69(m，2H) ，7.10(dd，1H，J＝2.4，2.0 Hz)，6.38(d，1H，J＝16.1 Hz)，6.25 and 6.20(d t，1H，J＝15.9，6.8 Hz)，3.84(t，5W O-CH₃一重項含む，J＝7.1Hz)，2.62(dq ，2H，J＝7.1，1.0 Hz) ¹³C NMR(CDCl₃): δ 168.27，155.73，140.72，136.45，133.96，132.05，12 9.00，123.26，116.80，55.52，37.34，32.30 EI-MS: m/z（比強度）308(M^+-，13％)，160(100％)，148(8％)，133(10％)， 105(8％)，77(15％) C₁₈H₁₆N₂O₃の分析：計算値： C，70.12; H，5.23; N，9.09 測定値： C，70.34; H，5.29; N，9.00(E)-4- 「3-(5-メトキシピリジン)イル]-3-ブテン-1-アミン(化合物IＸ) ヒドラジン水和物(245mg、4.9mmol、99％)を化合物VIII(500mg、1.62mmol)とメタノール(20mL)の混合物に加え、混合物を環境温度で20時間攪拌した。灰色懸濁液を１ＭのＮａＯＨ溶液(190mL)で希釈し、クロロホルム(5 x 250mL)で抽出した。クロロホルム抽出物を合わせて、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。粗生成物(287mg)を真空蒸留により更に精製し、0.005mmHgでbp110℃ をもつ淡い黄色のオイルとして化合物IX(183mg、62.3％)を得た。 IR(フィルム): 3350(br，s)，3035(s)，2940(s)，2840(m)，1585(s)，1460(s )，1425(s)，1320(s)，1295(s，ArO-CH₃)，1185(m)，1160(m)，1050(m)，1020(s h)，965(s，トランス C＝C)，885(m，3,5-二置換ピリジン)，820(w)，710(m，3, 5-二置換ピリジン) ¹H NMR(CDCl₃): δ 8.16(d，1H，J＝2.0 Hz)，8.13(d，1H，J＝2.9Hz)，7.14 (dd，1H，J＝2.6，2.0 Hz)，6.41(d，1H，J＝15.9 Hz)，6.27 and 6.22(dt，1H ，J＝15.9，7.1 Hz)，3.84(s，3H)，2.84(t，2H，J＝6.6Hz)，2.36(dq，2H，J＝ 6.6，1.0 Hz) ¹³C NMR(CDCl₃): 155.79，140.70，136.24，133.72，130.79，128.27，116.9 1，55.57，37.29，29.70 EI-MS: m/z（相対強度）178(M^+-，0.4％)，149(88％)，148(100％)，133(12 ％)，105(9％)，78(10％) 温かいフマル酸(131mg、1.12mM)の2-プロパノール(15mL)溶液を化合物IX(166m g、0.93mM)に加える事によって、化合物IXのモノフマル酸塩を調製した。30分間攪拌後、溶液を回転蒸発器で白色粉末に濃縮した。粗生成物を2-プロパノールから再結晶させ、混合物を環境温度で15時間保存した。固体を濾過し、冷たい2-プロパノール、エーテルで洗浄し、50℃で6時間真空乾燥し、mp151-153℃の白色結晶粉末(177mg、64.6％)としてモノフマル酸塩を得た。 IR(KBr): 3300-2400(br，s，アミン-c炭酸塩)，1700(s，C＝O)，1630(s，C＝ O)，1570(sh)，1535(m)，1460(m)，1435(m)，1290(s，ArO-CH₃)，1158(m)，1040 (m)，982(ｓ，トランス C＝C)，875(m，3,5-二置換ピリジン)，793(m)，705(m， 3,5-二置換ピリジン)，652(m) ¹H NMR(D₂O): δ 8.31(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(s，1H)，6.68(d，1H，J ＝16.1 Hz)，6.57(s，2H)，6.53 and 6.48(dt，1H，J＝15.9，7.1Hz)，3.98(s， 3H)，3.21(t，2H，J＝7.1 Hz)，2.68(q，2H，J＝7.1 Hz) ¹³C NMR(D₂O): δ 172.93，156.77，136.17，135.62，134.90，131.81，130. 25，128.04，122.44，56.31，38.54，30.14 C₁₀H₁₄N₂O・C₄H₄O₄の分析：計算値： C，57.14; H，6.16; N，9.52 測定値： C，56.91; H，6.18; N，9.51 試料番号4はN-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブチン-1-アミンで、本質的に以下の方法に従って調製された。1,1- ジブロモ-(3-ピリジニル)-エチレン(化合物X) テトラブロモメタン(24.82g、0.747mol)とトリフェニルホスフィン(39.17ｇ、 0.149mol)を窒素雰囲気下、0℃で5分間乾性塩化メチレンの中に合わせて攪拌した。この混合物にピリジン3-カルボキシアルデヒド(4g、0.0373mol)を滴下して加えた。次に、この溶液を環境温度で45分間攪拌した。反応混合物を6N塩酸水溶液(3 x 25mL)で抽出し、水層を固体の重炭酸ナトリウムでpH8-9に塩基性にし、クロロホルム(4 x 25mL)で抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し回転蒸発器で濃縮し、黒ずんだ色のシロップを得た。粗生成物をシリカゲル(70-230メッシュ)上で溶出液としてクロロホルム:メタノール(95 :5)クロマトグラフィーにかけ、放置すると速やかに暗い色に変わる明るい黄色の固体を得た(5.0g、70％)。 ¹H NMR(CDCl₃) δ 8.65(s，H)，8.58(d，1H)，8.00(d，1H)，7.45(s，1H)，7 .22-7.36(m，1H) C₇H₄NBr₂の分析：計算値： C，31.94; H，1.90; N，5.32; Br，60.84. 測定値： C，32.11; H，2.03; N，5.50; Br，60.994-(3- ピリジニル)-3-ブチン-1-オル(化合物XI) 窒素ガスバルーンを備え付けた50mLの丸底フラスコに入れた乾性THF(10mL)に化合物Ｘ(2.5g、0.01mole)を加えた。フラスコをアセトン-ドライアイス浴の中で-78℃に冷却し、THF中のn-ブチルリチウム(22mLの2.5M溶液)を絶えず攪拌しながら、シリンジから滴下して加えた。添加後、溶液を1時間攪拌した。反応混合物の温度を-60℃に調整し、エチレンオキシド(1mL)を1回で加えて、攪拌しながら反応液を環境温度に高めた。得られた反応混合物を水(10mL)で冷却し、クロロホルム(3 x 25mL)で抽出し、合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で減圧濃縮した。得られたオイルをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、明るい茶色の液体として生成物を得た(590mg、40％)。 ¹H NMR(CDCl₃) δ 8.71(s，1H)，8.49(d，1H)，7.68(d，1H)，7.29-7.36(m， 1H)，3.92(t，2H)，2.80(m，5H) C₉H₉NOの分析：計算値： C，73.46; H，6.12; N，9.52 測定値： C，73.61; H，6.31; N，9.664-(3- ピリジニル)-3-ブチン-1-オルのメタンスルホン酸エステル(化合物XII) 乾性塩化メチレン(2mL)の中に化合物XI(0.15g、1.0mmole)を溶解し、この溶液にトリエチルアミン(0.184mL、1.3mmole)を加えた。反応液を窒素雰囲気下に一晩攪拌した。混合物を4℃に冷却し、塩化メタンスルホン酸(0.15g、1.3mmole)を加えた。次に反応混合物を氷/水(10mL)に注ぎ、得られた混合物を5分間攪拌した。この混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加え、4℃に冷却し、混合物を30分間攪拌し、クロロホルム(4 x 10mL)で抽出した。合わせた有機分画を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。生成物を1％トリエチルアミンを含むクロロホルム:メタノール混合物で溶出し、ゲルクロマトグラフィーを用いて更に精製した。XIIの収量は0.218g(約97％)である。 ¹H NMR(CDCl₃) δ 8.59(s，1H)，7.62(d，1H)，7.18-7.22(m，1H)，4.31(t， 2H)，3.00(s，3H)，2.80(t，2H)N- メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブチン-1-アミン(化合物XIII) メチルアミン水溶液(5mL、40％、58.7mmole)を化合物XII(200mg、0.08mmole) と混合し、45℃の密封した試験管の中で3時間攪拌した。反応が完了してから、冷却した反応混合物に水(10mL)を加え、反応混合物をクロロホルム(10 x 5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をメタノール:クロロホルム(1:9)を用いて、続いて溶出液として1％トリエチルアミンを含むクロロホルム:メタノール混合物を用いて溶出し、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた。やや黄色のシロップとして化合物XIIIが得られた。これを0.04mmHg、110-112℃で蒸留し、化合物XIII をそのモノフマル酸塩に変換した。この物質の融点は103-104℃を示す。遊離塩基 ¹H NMR（CDCl₃）δ 8.61(s，1H)，8.48(d，1H)，7.62(d，1H)，7. 20(t，1H)，2.82(t，2H)，2.61(t，2H)，2.33(s，3H)，1.4(br s，1H) フマル酸塩 ¹H NMR（D₂O）δ 8.51(s，1H)，8.89(d，1H)，7.91(d，1H)，7.40 (m，1H)，6.28(s，2H)，3.20(t，2H)，2.80(t，2H)，2.62(s，3H) ¹³C NMR（D₂O）δ 164.5，151.8，148.0，146.0，138.8，128.2，124.5，93.0 ，82.3，50.4，36.2，20.1 C₁₄H₁₆N₂O₄の分析：計算値： C，60.86; H，5.70; N，10.14 測定値： C，60.84; H，5.72; N，10.23 試料番号5は(Z)-メタニコチンで、本質的に以下の方法に従って調製された。(Z)- メタニコチン(化合物XIV) 水素添加した瓶の中に、メタノール(20mL)、氷酢酸(1mL)、触媒作用を発揮する量のキノリンと共に、化合物XIIIの遊離塩基(200mg、1.25mmole)を入れた。Li ndlerの触媒(鉛で毒を添加したパラジウム/炭酸カルシウム)(60mg)を加え、混合物を環境温度で一晩Parr反応装置内で50psigで水素化した。触媒を濾過して除去し、得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液(50％w/v)でpH8-9の塩基性にし、残留物をクロロホルム:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)を溶出液として使用し、60-230メッシュのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、収率約100 ％で無色のオイルとして、化合物XIVを得た。この物質の融点は、117-118℃である。遊離塩基 ¹H NMR（CDCl₃）δ 8.56(s，1H)，8.42(d，1H)，7.60(d，1H)，7.22 (m，1H)，6.81(m，1H)，6.51(d，1H)，2.79(t，2H)，2.52(m，2H)，2.41(s，3H) ジフマル酸塩 ¹H NMR（D₂O）δ 8.48(br s，2H)，8.10(d，1H)，7.75-7.63(m ，1H)，6.52(d，1H)，6.40(s．1H)，5.85-5.78(m，1H)，3.00(t，2H)，2.51(m， 5H) C₁₀H₁₄N₂.2C₄H₄O₄の分析：計算値： C，54.82; H，5.58; N，7.10 測定値： C，54.47; H，5.68; N，6.98 試料番号6は(E)-N-メチル-4-[3-(6-メチルピリンジン)イル]-3-ブテン-1-アミンで、本質的に以下の方法に従って調製された。6- メチルミオスミン(化合物XV) 水素化ナトリウム(オイル中に60％)(1.9g、0.079mole)を250mLの分岐丸底フラスコに入れ、乾性THF(50mL)で洗浄した。更に乾性THF(100mL)のアリコートを加え、次いでN-ビニルピロリドン(4.7g、0.04mole)の乾性THF(30mL)溶液を加え、混合物を環境温度で30分間攪拌した。次に6-メチルニコチン酸エチル(5.0g、0.0 33mole)の乾性THF(20mL)溶液を10分間にわたり滴下して加え、その間水素が発生した。反応液に窒素を流し、混合物を6時間還流した。冷却後、塩酸水溶液(6N、 25mL)を加え、減圧下に回転蒸発器によりTHFを除去した。更に塩酸水溶液(6N、2 0mL)を加え、混合物を一晩還流した。冷却した混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(50％w/v)で塩基性にしpH8-9にし、化合物XVを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて化合物XVを得た。これをメタノールから茶色の固体として晶析させた(4.45g、84％) ¹H NMR（CDCl₃）δ 8.82(s，1H)，8.15(d，1H)，7.20(d，1H)，4.12(t，2H)， 2.98(t，2H)，2.80(s，3H)，2.00(m，2H) ¹³C NMR（CDCl₃）δ 172.5，160.08，148.1，135.01，122.7，61.5，34.8，24 .2，22.2 C₁₀H₁₂N₂の分析：計算値： C，75.00，H，7.50; N，17.50 測定値： C，74.94; H，7.51; N，17.47(+/-)-6- メチルノルニコチン(化合物XVI) 丸底フラスコの中に、化合物XV(3.0g、0.018M)、メタノール(20mL)、氷酢酸(4 mL)を入れた。混合物をアセトン-ドライアイス浴の中で-78℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.3322g、0.36mole)を30分間にわたって加えた。添加後、反応混合物を放置し環境温度に温めてから、1時間攪拌した。次に、メタノールを減圧下に回転蒸発器で除去し、残留物に水酸化ナトリウム水溶液(50％w/v)を加えpH8-9 の塩基性にした。水溶液をクロロホルム(5 x 25mL)で抽出し、合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で蒸発させ、暗い茶色の液体として化合物XVIを得た。これを4mmHgで蒸留し、透明で無色の液体を得た (b.p.113-114℃、4mmHg)(2.43g、80％)。 ¹H NMR（CDCl₃）δ 8.42(s，1H)，7.60(d，1H)，7.10(d，1H)，4.15(t，1H)， 3.12(m，1H)，3.00(m，1H)，2.30(s，3H)，2.20-2..00(m，3H)，2.00-1.98(m，2 H)，1.78-1.60(m，2H) HClO₄，salt ¹H NMR（D₂O）δ 8.62(s，1H)，8.40(d，1H)，7.81(d，1H)，3.5 8(t，2H)，2.78(s，3H)，2.40-2.20(m，4H) C₁₀H₁₆N₂Cl₂O₈の分析：計算値： C，33.05; H，4.40; N，7.71; Cl，19.55 測定値： C，33.16; H，4.46; N．7.64; Cl，19.43(+/-)-6- メチルニコチン(化合物XVII) 丸底フラスコの中に化合物XVI(2.0g)を入れ、共に0℃のホルムアルデヒド(水中に37％w/v、20mL)と蟻酸(95-97％w/v、45mL)を加えた。次いで混合物を窒素雰囲気下に8時間還流した。冷却した反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液(50％w/ v)を加えpH8-9の塩基性にし、溶液をクロロホルム(5 x 25mL)で抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、得られたオイルを減圧蒸留し、無臭の透明なオイルとして化合物XVIIを得た(b.p.107℃、3mmHg、収率92％)。 ¹H NMR（CDCl₃）δ 8.40(s，1H)，7.60(d，1H)，7.12(d，1H)，3.15(t，1H)， 3.00(t，1H)，2.56(s，3H)，2.40-2.20(m，1H)，2.18-2.08(m，4H)，2.00-1.92( m，1H)，1.80-1.60(m，2H) HClO₄塩 C₁₁H₁₈N₂Cl₂O₈の分析：計算値： C，35.01; H，4.77; N，7.42; Cl ，18.83 測定値： C，35.12; H，4.85; N，7.37; Cl, 18.76.(+/-)-6- メチルメタニコチンのN-エチルカルバミン酸塩(化合物XVIII) 窒素雰囲気下に攪拌した化合物XVII(3.0g、 0.017mole)の塩化メチレン(25mL) 溶液に、環境温度のクロロ蟻酸エチル(2.40g)の塩化メチレン(10mL)溶液を滴下して加えた。混合物を4時間還流した。減圧下に回転蒸発器で溶媒を蒸発後、得られたオイルを真空蒸留し、濃厚な粘性の液体(b.p.172-175℃、4mmHg)として化合物XVIIIを得た。これをシリカカラムクロマトグラフィーにより更に精製し、約3gの化合物XVIIIを得た(70％収率)。 ¹H NMR（CDCl₃）δ 8.40(s，1H)，7.61(d，1H)，7.08(d，1H)，6.60(d，1H)， 6.08-6.00(m，1H)，4.18(q，2H)，3.40(m，2H)，2.91(s，3H)，2.60-2.42(m，5H )，1.22(t，3H).(E)-N- メチル-4-[3-(6-メチルピリンジン)イル]-3-ブテン-1-アミン(化合物XIX) 丸底フラスコの中に化合物XVIII(3.0g、0.012mole)を入れ、濃塩酸(15mL)を加えた。混合物を一晩還流し、得られた生成物に水酸化ナトリウム水溶液(50％w/v )を加えpH8-9の塩基性にした。溶液をクロロホルム(4 x 25mL)で抽出し、合わせた有機溶液を無水炭酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、オイルを得た。オイルを真空蒸留し、透明な無色の液体として化合物XIXを得た(b.p. 80℃、0.2mmHg、収率78％)。次に化合物XIXをm.p.134-135℃のモノフマル酸塩の形態で提供した。ジフマル酸塩 ¹H NMR（DMSO-d₆）δ 8.42(s，1H)，7.76(d，1H)，7.20(d，1H) ，6.52-6.24(m，4H)，3.00(t，2H)，2.60-2.00(m，3H) C₁₁H₁₆N₂・2C₄H₄O₄の分析：計算値： C，55.88; H，5.88; N，6.86 測定値： C，55.72; H，5.93; N，6.83 試料番号7はN-メチルー(3-ピリジニル)-ブタン-1-アミンで、本質的に以下の方法に従って調製された。 (E)-メタニコチン(0.4g、2.46mmole)をメタノール(20mL)と氷酢酸(1mL)の混合物に熔解し、5％Pd-C触媒(30mL)を加えた。混合物を50psig水素で水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去した。残留物に水(5mL)を加え、水溶液を40％水酸化ナトリウム水溶液でpH8-9の塩基性にした。次に混合物をクロロホルム(5 x 10mL)で抽出し、合わせた有機溶液を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で減圧したに蒸発させた。次に得られたオイルをジフマル酸塩の形態で提供した。この物質の融点は、115-116℃である。遊離塩基 ¹H NMR(CDCl₃)δ 8.42(m，2H)，7.50(d，1H)，7.20(m，1H)，2.64-2 .58(m，4H)，2.40(s，3H)，2.78-2.60(m，2H)，2.42-2.59(m，2H)，1.22(broad s，1H) ジフマル酸塩 ¹H NMR（D₂O）δ 8.64(d，2H)，8.43(d，1H)，8.00(m，1H)，6. 62(s，4H)，3.24(t，2H)，2.90(t，2H)，2.70(s，3H)，1.81-1.69(m，4H) C₁₀H₁₆N₂・2C₄H₄O₄・1/2H₂Oの分析：計算値： C，53.33; H，6.17; N，6.91 測定値： C，53.33; H，6.06; N，7.07 試料番号8は(E)-メタニコチンで、本質的にLaforge，J．A．C．S.，Vol．50， p．2477(1928)に報告されている方法に従って調製された。比較のために、試料番号C-1を提供した。この試料は、種々のＣＮＳ障害に対する治療効果が証明されたと報告されている(S)-(-)-ニコチンである。関連する受容体部位への化合物の結合の測定ラット(Sprague-Dowley)を12時間の明暗サイクルで維持し、水とWayne Lab Bl oxx，Madison，WIにより供給された食物を自由摂取させた。本研究に使用した動物の体重は200〜250gであった。脳膜標本は、雄または雌の脳組織から入手した。ラットを70％二酸化炭素で麻酔後、断頭術により屠殺した。脳を摘出し、氷冷した台の上に置いた。小脳を除去し、残りの組織を10倍量(重量：容量)の氷冷緩衝液(Krebs-Ringers HEPES:NaCl、118mM;KCl、4.8mM;CaCl₂、2.5mM;MgSO₄、1.2mM ;HEPES、20mM;NaOHでpHを7.5とした。)に入れ、ガラス・テフロン製組織グラインダーでホモジェナイズした。得られたホモジェネートを18,000 x ｇで20分間遠心分離し、得られたペレットを20倍量の水に再懸濁した。60分後、4℃でインキュベーションし、18,000 x ｇで20分間遠心分離し、新しいペレットを収集した。10倍量の緩衝液に再懸濁後、18,000ｘｇで20分間遠心分離し、新たに最終ペレットを収集した。各遠心分離過程の前に、懸濁液を37℃で5分間インキュベーションし、内因性アセチルコリンの加水分解を促進した。最終ペレットの上に緩衝液を重層し、-70℃で保存した。分析日に、ペレットを解凍し、緩衝液に再懸濁し、18,000 x ｇで20分間遠心分離した。得られたペレットを緩衝液の中に再懸濁し、最終濃度を約5mgタンパク質/mLとした。Lowry et al.，J．Bio．Chem. ，Vol.193，pp．265-275(1951)の方法により、牛血清アルブミンを標準として、タンパク質を定量した。以前Marks et al.，Mol．Pharmacol.，Vol．30，pp．427-436(1986)により報告された、Romano et al.，Science，Vol．210，pp．647-650(1980)の方法の変法を用いて、L-[³H]ニコチンを測定した。全実験に使用されたL-[³H]ニコチンは、Romm，et al.，Life Sci.，Vol．46，pp．935-943(1990)の方法により、クロマトグラフィーにより精製した。L-[³H]ニコチンの結合は、4℃で2時間インキュベーションを行い測定した。インキュベーションには、約500μgのタンパク質が含まれ、12mm x 75mmのポリプロピレン製試験管内で最終インキュベーション容量250ulで実施した。インキュベーション用緩衝液は、pH7.5の200mMTRIS緩衝液を含むKrebs-RingersHEPESであった。結合反応は、0.5％ポリエチレンイミンを含む緩衝液に浸しておいたグラスファイバーフィルター(Micro FiItration Syst em)で、結合したリガンドを含むタンパク質を濾過することによって終了させた。濾過は-50から-100トルの減圧で行った。フィルターは全て3mLの氷冷緩衝液で 5回ずつ洗浄した。濾過装置は、使用前に2℃に冷却し、濾過過程を通じて低温に維持した。非特異的結合は、インキュベーションに10μMの非放射性ニコチンを含める事により決定した。試験化合物によるL-[³H]ニコチン結合の阻害は、インキュベーションに8段階の濃度の試験化合物を含めることによって測定した。阻害の様相は、10nMのL-[3 H]ニコチンを使用して測定し、ＩＣ₅₀値は特異的L-[³H]ニコチン結合を50％阻害した化合物の濃度として推定した。nMで報告された阻害定数(Ki値)は、Cheng et al.，Biochem．Pharmacol．Vol．22，pp．3099-3108(1978)の方法を用いて、ＩＣ₅₀値から計算した。ドーパミン放出の測定ドーパミン放出は、Nagy et al.，J．Neurochem.，Vol．43，pp．1114-1123(1 984)に報告されている手順に全般的に従って、Sprague-Dawleyラットから得られたラット脳の線条体領域のシナプトソームを調製して測定した。4匹のラットから得られた線条体を、ガラス・テフロン製組織グラインダーを用いて、5mMのHEP ESで緩衝した0.32Mスクロース2mL中にホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション溶液を更に加えてホモジェネートを5mLに希釈し、1,000 x ｇで10分間遠心分離した。この過程を新しいペレットに繰り返し、得られた上清を12,000 x ｇで20分間遠心分離した。HEPES緩衝化スクロース液に16％、10％、7.5％Percoll を含めた3層の不連続Percoll勾配を、最上層に分散した最終ペレットを有するように作った。15,000 x ｇで20分間遠心分離後、パスツールピペットで16％層の上のシナプトソームを回収し、8mLの還流緩衝液(128mMのNaCl、2.4mMのKCl、3.2 mMのCaCl₂、1.2mMのKH₂PO₄、1.2mMのMgSO₄、25mMのHEPES(pH7.4)、10mMデキストロース、1mMアスコルビン酸塩、0.01mMパーギリン)で希釈し、15,000 x ｇで20 分間遠心分離した。新しいペレットを収集し、還流緩衝液に再懸濁した。シナプトソーム懸濁液を37℃で10分間インキュベーションした。[³H]-ドーパミン(Amer sham，40-6 0Ci/mM)を懸濁液に加え、最終濃度0.1μMとし、この懸濁液を更に5分間インキュベーションした。この方法を用いて、0.5％ポリエチレンイミンに浸したガラスファイバーフィルターで濾過後、シンチレーションカウンターで測定したように、30-90％のドーパミンがシナプトソームの中に取り込まれた。連続還流システムを使用して、各リガンドに曝露後の放出を監視した。シナプトソームをガラスファイバーフィルター(GelmanタイプA/E)の上に載せた。還流緩衝液をフィルターに滴下し(0.2-0.3mL/分)、蠕動ポンプによりフィルターから引いた。リガンドを加える前に、シナプトソームを還流緩衝液で最低20分間洗浄した。種々の濃度のリガンドを含む0.2mlの溶液を添加後、還流液を1分間隔でシンチレーションバイアルに収集し、シンチレーションカウンターで計数した。バックグランドを上回って放出された放射能のピークを合計し、その時間の平均基礎放出量を合計から減じた。放出量は、等濃度の(S)-(-)-ニコチンによって得られた放出量のパーセンテージで表した。logP の測定化合物の相対的血液脳関門通過能を評価するために使用されているlogP値(log オクタノール/水分配係数)を(Hansch，et al.，J．Med．Chem.，Vol．11，p．(1 968))、試料番号1〜3、5〜8、C-1に関してはMolecular Simulations社によるCer ius²ソフトウェアパッケージ、試料番号4に関してはCAChe Scientific社のBlogP ソフトウエアパッケージを使用して、Hopfinger，Conformational Properties o f Macromolecules，Academic Press(1973)に報告されている方法に従って計算した。筋肉との相互作用の測定人の筋肉の活性は、胎児性横紋筋肉腫由来のヒトクローン系TE671/RDで確立した(Stratton et al.，Carcinogen，Vol．10，pp．899-905(1989))。薬理学(Luka s，J．Pharmacol．Exp．Ther.，Vol．251，pp．175-182(1989))、電気生理学 (Oswald et al.，Neurosci．Lett.，Vol．96，pp.207-212(1989))および分子生物学(Luther et al.，J．Neurosi.，Vol．9，pp．1082-1096(1989))の研究により証明されたように、これらの細胞は筋肉類似のニコチン性受容体を発現する。ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)機能は、Lukas et al.，Anal．BIochem .，Vol，175mm pp．212-218（1988）に報告されている方法により、⁸⁶Rb⁺流出を用いて分析した。用量反応曲線をプロットし、ヒト筋肉とラット神経節に関してニコチン性受容体からの特異的イオン流出の最大活性化の1/2を達成する濃度(ＥＣ₅₀)を決定した。個々の化合物の最大活性(Ｅmax)は、(S)-(-)-ニコチンにより誘発される最大活性のパーセンテージとして決定した。神経節との相互作用の測定神経節作用は、神経節型ニューロン性ニコチン受容体を発現するラット副腎髄質の腫瘍から得られた神経冠由来の連続クローン細胞系である、ラット褐色細胞腫クローン系PCl2で確立した(Whiting et al.，Nature，Vol．327，pp．515-518 (1987); Lukas，J．Pharmacol．Exp．Ther.，Vol．251，pp.175-182(1989); Whi ting et al.，Mol．Brain Res.，Vol．10，pp.61-70(1990)参照)。ニコチン性受容体のサブタイプの異質性は、Lukas et al.，Internatl．Review Neurobiol.， Vol．34，pp.25-130(1992)に報告されている。ラットの神経節に発現されるアセチルコリンニコチン性受容体は、ヒトのアセチルコリンニコチン性受容体と非常に高度の相同性を有する。Fornasari et al.，Neurosci．Lett.，Vol．111，pp ．351-356(1990)およびChini et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，Vol．89， pp.1572-1576(1992)を参照。上記の両クローン細胞系は、常法のプロトコルに従って増殖成長相で維持された(Bencherif et al.，Mol．Cell．Neurosci.，Vol． 2，pp．52-65，(1991)およびBencherif et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，Vo l.257，pp．946-953(1991))。ペトリ皿の無傷の細胞を機能試験に使用した。常法により、標準として牛の血清アルブミンを使用しBraford，Anal．Biochem.， Vol．72，pp．248-254(1976)の方法を用いてタンパク質濃度を測定するために、試料のアリコートを取っておいた。ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)機能は、Lukas et al.，Anal．Bioch em.，Vol．175，pp．212-218(1988)により報告されている方法に従い、⁸⁶Rb⁺を使用して分析した。細胞を6ウェルディッシュの直径35mmのウエルで少なくとも4 8時間培養し、血清と1μCi/mLの⁸⁶Rb⁺を含む培地に37℃で少なくとも4時間入れた。添加してある培地を除去後、細胞を標識を含まないリンガー液で速やかに3 回洗浄し、表示された濃度の試験化合物を含む900μLのリンガー液か(総流出量を明らかにするため)、あるいは100μMメカミラミンに加えた900μLのリンガー液(非特異的流出量を明らかにするため)に20℃で4分間接触させた。培地を除去し、Cerenkov検出法(Lukas et al.，Anal．Biochem.，Vol．175m pp．212-218(1 988)を参照)を用いて⁸⁶Rb⁺を定量した。特異的イオン流出量は、総流出試料と非特異的流出試料のアイソトープ流出量の差として決定した。用量反応曲線をプロットし、ヒト筋肉とラット神経節に関してニコチン性受容体からの特異的イオン流出の最大活性化の1/2を達成する濃度(ＥＣ₅₀)を決定した。個々の化合物の最大活性(Ｅmax)は、(S)-(-)-ニコチンにより誘発される最大活性のパーセンテージとして決定した。データを表Iに示す。表Iのデータは、化合物が、logP値が適しているために血液能関門を通過し、結合定数が低いことから示唆されるように高親和性のＣＮＳニコチン受容体に結合し、患者のＣＮＳ受容体を活性化し、神経伝達物質の放出を引き起こし、これによって公知のニコチン薬理作用を引き起こす能力を持っていることを示唆するものである。従って、このデータは、このような化合物がニコチン性コリン作用性神経系が関与するＣＮＳ疾患の治療に有用であることを示唆するものである。さらに、このデータは、化合物が筋肉および神経節の部位では有意な作用を持たず、そのため、これらの化合物を投与される患者においては望ましくない副作用が起こらないことを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (71)出願人ユニヴァーシティ・オヴ・ケンタッキー・リサーチ・ファンデイションアメリカ合衆国、40506−0286 ケンタッキー、レキシントン、アステック・ビルディング、ルームエイ144 (72)発明者クルックス，ピーター・アンソニーアメリカ合衆国、40502 ケンタッキー、レキシントン、レイヴン・サークル 3233 (72)発明者コールドウェル，ウィリアム・スコットアメリカ合衆国、27106 ノース・キャロライナ、ウィンストン−セイラム、ヨークシャー・ロード 1270 (72)発明者ダル，ゲイリー・モーリスアメリカ合衆国、27023 ノース・キャロライナ、ルイスヴィル、セコイア・ドライヴ 1175 (72)発明者バッティ，バルウィンダー・シングアメリカ合衆国、40517 ケンタッキー、レキシントン、エルク・レイク・ドライヴ 605 (72)発明者デオ，ニランジャン・マデュカルアメリカ合衆国、40502 ケンタッキー、レキシントン、リッチモンド・ロード 2150、アパートメント７ (72)発明者ラヴァール，アランフランス国、エフ−76650 プティ−クロンヌ、リュ・ドゥ・ラ・ピエール・ノダン 549

Claims

【特許請求の範囲】１．式 (式中、ＸはＣ−Ｈ、ｎは２、Ａ"はメチルであり、Ａ、Ａ'、Ｚ'、Ｚ"はそれぞれ水素であり、Ｚ"は水素またはメチルである)で示される化合物。２．前記化合物が、(E)-N-メチル-4-[3-(6-メチルピリンジン)イル]-3-ブテン -1-アミンである請求項１に記載の化合物。３．式 (式中、Ｘは約−０．３から０．７５のシグマｍ値を有する事を特徴とする置換種に結合された窒素または炭素であり、ｎは１から５の整数で、Ｚ'およびＺ"はそれぞれ水素または１から５個の炭素原子を含むアルキルであり、ＡおよびＡ' は水素を表し、Ａ"は水素、メチルまたはエチルを表し、構造式中の破線はＣ− Ｃ三重結合を表し、構造式中の波線はＣ−Ｃ単結合を表し、Ｘ'はＣを表す)で示される化合物。４．ＸはＣ−Ｈであり、ｎは２であり、Ａ、Ａ'、Ａ"、Ｚ'はそれぞれ水素であり、Ｚ"は水素またはメチルである請求項３に記載の化合物。５．化合物がN-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブチン-1-アミンである請求項３に記載の化合物。