JPH07503005A - 認識増強に有用な新規な神経伝達物質放出剤 - Google Patents

認識増強に有用な新規な神経伝達物質放出剤

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 認識増強に有用な新規な神経伝達物質放出剤本発明は、ジ置換された多環式化合 物、その医薬組成物、および哺乳動物において、限定するものではないけれども 、変質神経系疾患のような認識疾患、神経学的機能障害および（または）気分障 害を治療するためにこれらの化合物を使用する方法に関するものである。さらに 、これらの化合物は、神経伝達物質を基にした疾患の生化学的機構に対する研究 における試薬として使用することができる。
従来の技術を包含する背景 ますます、神経系疾患および神経学的欠除に対する有効な治療が要求されている 。これらの疾患の多くは、主として神経系における変質変化のために増加する年 令と互いに関係がある。初期の段階の若干の疾患においては、ある系（例えばア ルツハイマー病および重症筋無力症におけるコリン作用系、パーキンソン病にお けるドーパミン作用系など）が特に影響を受けるけれども、老年痴呆、多発梗塞 性痴呆、ハンチングトン病、精神遅滞などのような後期の疾患においては、多発 性神経伝達物質系欠損（アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロ トニン）が一般に見出される。これは、認識の、神経学的の、および有効な／精 神病的の成分を包含する一般に観察される多発性症候学を明白にする［Ｇｏｔｔ ｆｒｊｅｓ、　Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１９８５．８６．２４ ５参照］。脳におけるアセチルコリンの合成および放出の欠損は、一般に、認識 の欠陥に関係があると考えられている（ｐｒａｎｃｉｓ等、Ｎｅｗ　Ｆ、ｎｇｌ ａｎｄ　Ｊ、）ｌｅｄ、１９８５．７．３１３参照〕。
これに反して、神経学的欠損（例えばパーキンソン病症候群）および気分／精神 変化は、それぞれドーパミン作用および七ロトニン作用系の欠陥に関係がある。
他の神経学的欠損（例えば、重症筋無力症）は、末梢神経系のコリン作用欠除に 関係がある。
従来使用されている治療方法は、血管活性薬剤、例えばビンカミンおよびベント キンフィリン；代謝増強剤、例えばエルゴロイドメンレート、ピラセタムおよび ナフチドロフリル：神経伝達物質プレカーサー、例えば１−ＤｏＰ＾、コリンお よび５−ヒドロキシトリプタミン、伝達物質代謝酵素阻害剤、例えばフィソスチ グミン：および神経ペプチド、例えば副腎皮質刺激ホルモンおよびパップレシン −関係ペプチドを包含する。パーキンソン病に対するＩ−ＤＯｒ’＾冶療および 重症筋無力症に対するコリンエステラーゼ阻害剤治療を除いて、これらの治療方 法は、一般に、神経伝達物質の刺激−誘発放出により情動性系の残留機能を増強 するのに失敗した。理論的に、このような増強は、情報の化学伝達中の信号雑音 比を改善し、それによって、認識、神経学的機能および気分調節に関係するプロ セスにおける欠損を減少する。
Ｃｏｏｋ　１．、等、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　 １９　：　３０１−３１４（１９９０）。
Ｎ１ｃｋｏｌｓｎｎ　Ｖ、Ｊ、等、Ｄｒｕｇ　ＤｅｖｅｌｏｐＩｌｌｅｎｔ　Ｒ ｅ５ｅａｒｃｈ　１９　：　２８５〜３００（＋９９０）、およびＤｅＮｏｂｌ ｃ　Ｖ、Ｊ、等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｌＩｉｏｃｈｃｍｉｓｔｒｙ　＆ １１ｃｈａｖｉｏｒ、　Ｖｎｌ、　３６．９５７〜９６１頁（＋９９０）は、す べて、試験内試験において、薬剤Ｄｕｐ　９９６．３．３−ビス（４−ピリジニ ルメチル）−１−フェニルインドリン−２−オンが認識機能障害の治療に有用で あるということを証明している。
５ａｌｃｔｕ　Ｂ等、Ｂｒ、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒ＋ａａｃ、（１９８９ ）、　２１１１．　１〜１６は、ＤｕＰ９９６が、間接的な作用を示しそして活 性な代謝産物を有していることそして３種の代謝産物、モノーＮ−オキシＦ、ビ スオキシドおよびＣ−説アルキル化アルコールが認識されていることを示唆して いる。Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　Ｉｌｌ　（１３）　：　］０８８７５ ｐは、次の構造がＤｕＰ　９９６の上述した代謝産物の一つであることを示唆し ている文献は、これらの仮説を支持する化学データを示していない。
１９８９年４月１２日に公開された欧州特許出願３１１．０１０は、式のα、α −ジ置換された芳香族またはへテロ芳香族化合物またはこれらの化合物の塩が認 識増強剤として有用であることを開示している。
上記式において、 ＸおよびＹは、−緒になって飽和または不飽和の炭素環式または複素環式の第一 の環を形成しそして該環中の図示された炭素は、第一の環に縮合した少なくとも １個の追加的な芳香族環またはへテロ芳香族環に対してαにあり；ｌ１ｅｔ’ま たはＩＩｅＬ”の１個は、２．３または４−ピリジルまたは２．４−または５− ピリミジニルでありそして１１ｅｔ’またはｌｌｃ　ｔ　２の他のものは、（Ｒ ）　２．３または４−ピリジル （ｂ）　２．４または５−ピリミジニル、（ｃ）２−ピラジニル （ｄ）３または４−ピリダジニル （ｅ）３または４−ピラゾリル （［）　２または３−テトラヒドロフラニルおよび１９８８年７月２６日にＭｙ ｅｒｓ等に対して発行された米国特許第４、７６０．０８３号は、次式のインド リンまたはその医薬的に適当な酸付加塩が認識欠除の治療に有用であることを開 示している。
ｐは、０または１であり、ＺはＯまたはＳであり、ＲはＣ５〜Ｃ９゜アルキル、 Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは Ｖ、ＷＳＸおよびＹは、独立してハロゲン、Ｃｌ−０３アルキル、ＯＲＩ、ＮＯ ２、ＣＦ、、ＣＮまたはＮＲ２Ｒ２であり。
ＩｌｌおよびＲ２は、独立してＩＩまたはＣ１〜Ｃ，アルキルでありニー■およ び一部は、独立して、環の一部として少なくとも１個の窒素原子を含有しそして 場合によってはＣ３〜Ｃ，アルキル、ハロゲン、ＯＲＩまたはＮＲ’Ｒ”の群か ら選択された１個の置換分で置換されていてもよい６−員の複素環式芳香族環で ある。該環はＮ−オキシドを有していてもよい。
特許１０９１１０１／３０６　（１９９１年２月７日）は、老年痴呆を治療する のに有用である、すなわち脳機能を改善しそして脳代謝を活性化および保護する のに有用である式 のオキシンドール誘導体を開示している。
上記式において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシ を示し、Ｒ２は、水素または低級アルキルを示し；Ｒ３は、−Ｃ１１□−Ｒａ　 （式中、Ｒ５は、アルキル（これは環状であってもよい）、ベンゾジオキサニル またはフェニル（これは多数のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド ロキシ、ジエチルアミノ、トリフルオロメチル、ニトリル、ニトロまたはベンジ ルオキシにより置換されていてもよい）である〕を示し；そしてまた、Ｒ２およ びＲ３は、−緒になって＝Ｃｌ１−Ｒ’　（式中、Ｒｓは上述した通りである） を形成していてもよく、そしてＲ４は、■−プロピルブチル、ピリジル、フェニ ルまたは置換されたフェニルを示す。この文献は、イミドを開示しているにすぎ ずそしてアルキルまたはアリール置換されたアミドを示唆していない。
ＥＰ　４１５−１０２−＾は、鎮痛活性、抗けいれん活性および（または）記憶 増強活性を有するものとしておよびアルツハイマー病の治療に有用である一連の １．３−）ヒドロ−１−（ピリジニルアミノ）−２１１−インドール−２−オン を開示している。
上記式において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキル、ア リール、アリール低級アルキルまたはピリジニルメチル、ピリジニルエチル、チ ェニルメチル、チェニルエチルからなる群から選ｔｌ＜されたヘテロアリール低 級アルキルであり、Ｒ２およびＲ１は、−緒になって４〜６個の炭素のンクロア ルカン環またはスピロ−縮合アリール低級アルキルまたはピペリジンおよびテト ラヒドロビランからなる■Ｔから選択されたヘテロシクロアルキルを形成してい てもよく、ＸおよびＹは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキ ル、低級アルコキン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチルであり二ｍおよ びｎは、独立して１〜３の整数である。この文献は、ヒドラジドを開示しており そしてアルキルまたはアリール置換されたアミドを示唆していない。
発明のａｔ −ｎ合ベンプント基（ｍｉｘＣｄ　ｐｅｎｄｅｎｔ　ｇｒｏｕｐ）　−ジェム置 換されたある多環式化合物は、神経組織中の神経伝達物質、特にアセチルコリン の刺激−誘発放出を増強しそしてその結果、能動的回避作業（ａｃｔｉｖｅ　ａ ｖｏｉｄａｎｃｅ　ｔａｓｋ）の学習および記憶に関与するプロセスを改善する ということが見出された。
もっとも詳しくは、本発明によって式 の新規な化合物およびこれらの化合物の生理学的に適当な塩が提供される。
上記式において、 Ｑは ＡおよびＢは、独立して）Ｉ、Ｒ４、−０１１および一部Ｃ０Ｒ４を包含する群 から選択されたものであるか、または、ΔおよびＢは一緒になって、−〇、−３ ，＝Ｃ１１□、−Ｃ１１Ｒ４、＝Ｃ（Ｒ’）、＝ＮＯｒｌ、＝ＮＯＲ’、１．３ −ジオキサン、１．３−ジオキソラン、１．３−ジチアンまたは１．３−ジチオ ランを形成し。
１ｉ１は、４−１３−または２−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、２−フル オロ−４−ピリジルまたは３−フルオロ−４−ピリジルであり。
Ｒ２は、１〜１０個の炭素のアルキル、３〜８個の炭素のシクロアルキル、２− １３−または４−ピリジル、ＰｈｅまたはＰｈｅ−ｆであり：Ｐｈｅは、フェニ ル基であり： Ｗは、Ｆ　、　Ｃ１，０ｒＳＲ’、−０１１、−ＯＲ４、−ＮＯ７、−Ｎｉ１２ 、−ＮｌｌＲ４、−ＮＲ’Ｒ’、−ＣＮ、−３（０）、−Ｒ’であり： Ｒ３は、ＩＴ、Ｆ、Ｃ１，叶、−ＣＮ、　−０１１，−Ｎｏ、、−Ｎ１１．、− ＣＦ３、−ＮＩＩＲ’、−ＮＲ４Ｒ’、Ｒ４、−ＯＲ４、−３（０）イーＲ４で あり；Ｒ４およびＲ４’は、１〜４個の炭素のアルキル、ＣＩＩｔＰｈｅ−１ま たは１”ｈｅ−ｆであり。
Ｒ５は、−（ＣＩ＋り。−Ｙまたは一〇ＣＯＲ’であり：Ｙは、１■、０１１、 Ｎ１１７、−Ｎ１１Ｒ４、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｎ＋ＩＣＯＲ’、−ＮＩＩＣＯ，Ｒ ４、ＦｌＣｌ、Ｂ「、ＯＲ’、−３（０）□Ｒ４、−ＣＯ□ＩＩ、−Ｃｏ、Ｒ’ 、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ’Ｒ４、−ＣＯＮＩＩＲ’、−ＣＯＮｌｌ、、−ＣＯＲ’ 、−Ｃ１１＝ＣＩＩＣＯ，Ｒ’、０ＣＯＲ’、Ｐｈｅｌｌ”ｈｅ−Ｗ、　−Ｃ＝ ＣＣＯ２Ｒ”、−ＣＩＩ＝ＣＩｌＲ’または−ＣミＣＲ’であり：１ｎはＯｌｌ または２であり。
ｎは、１〜７である。
但し、ＱがオキシンドールでありモしてＲ５が（Ｃ１ｌｚ）。Ｙである場合は、 Ｙは０１１以外の基である。
本発明は、また、適当な医薬担体および認識または神経学的機能障害を治療する のに有効な上述した化合物の１種または２種以上の化合物の量からなる医薬組成 物に関するものである。さらに、また、本発明は、上述した化合物の１種または ２種以上の化合物の治療的にｒｆ効なｍを哺乳動物に投与することからなる哺乳 動物の認識および神経学的機能障害を治療する方法に関するものである。
本発明の好ましい化合物は、−緒になってまたは独立して、ＡおよびＢが一緒に なって＝０を形成し：Ｒ１が（ａ）４−ピリジル、（ｂ）４−ピリミジルまたは （ｃ）２−フルオロ−４−ピリジルであり： Ｒ５が−（Ｃｒｔ２）。−Ｙであり。
ｎが１〜５であり： ＹがＩ−（、−０１１、Ｎ１（７、ＮｌｌＲ４、ＮＲ’Ｒ４、Ｆ　、　ＣＬ　Ｂ ｒ、　−ＣＯ，ＩＬ　−ＣＯＪ’、−ＣＮ、−ＣＯＮ１１Ｒ’、−ＣＯＮ＋１□ 、−ＣＯＮＲ’Ｒ’、−ＣＯＲ’、−Ｃ１１＝ＣＩｌＣＯ，Ｒ４、−０ＣＯＲ４ またはＰｈｅ−Ｗであり。
Ｗが、Ｆ、ＣＪまたはＢｒ、　Ｒ’、−ＯＲ４、−ｓ（ｏ）ｍ−Ｒ’、−ＣＮ、 −ＮＯ，または−Ｎ１１．であり； Ｒ４が１〜４個の炭素のアルキルであり：そしてｍが０．１．２である式１の化 合物である。
式１のより好ましい化合物は、−緒になってまたは穂立して、Ｒ＋が、（ａ）４ −ピリジル、（ｂ）４−ピリミジルまたは（ｃ）２−フルオロ−４−ピリジルで あり： Ｒ５が−（ＣＩ＋２）。−Ｙであり： ｎが１〜４であり。
Ｙが、−Ｃｏ、Ｒ４、−ＣＮ、−ＣＯＮ１１Ｒ４、−ＣＩＩ＝ＣＩＩＣＯ，Ｒ’ 、−０ＣＯＲ”’ｒア’）　；Ｒ２が４−ピリジル、ＰｈｅまたはＰｈｅ−ｆで あり：ＷがＦ、ＣＩまたはＢｒ　；　ＮＯ２、ＣＮまたはＣ１１，、テあり；Ｒ ３が１１、Ｆ、Ｃ７！またはＢｒであり；そしてＲ４が１〜２絹の炭素のアルキ ルである化合物である。
特に好ましい式１の化合物は、 （ａ）２．３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｊ−フェニル−３−（４−ピリジニルメ チル）−Ｉｌ＋−インドール−３−ブタン酸エチルエステル塩酸塩。
（ｂ）　（＋）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピ リジニルメチル）−ＩＩ＋−インドール−３−ブタン酸エチルエステル塩酸塩。
（ｃ）２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１＝フェニル−３−（４−ピリジニルメ チル）−１１１−インドール−３−ペンタンニトリル塩酸塩。
（ｄ）１．３−ジヒドロ−３−（（３−シアノフェニル）メチル〕−１−フェニ ル−３−（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩： （ｅ）２．３−）ヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３〜（４−ピリジニルメ チル）−ＩＩ＋−インドール−３−ブタンニトリル塩酸塩。
（ｒ）２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメ チル）−１１１−インドール−３−ヘキサンニトリル塩酸塩。
（ｇ）　１．３−ジヒドロ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−フェニル−３ −（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−オン塩酸塩： （ｈ）１．３−ジヒドロ−１−フェニル−３−（フェニルメチル）−３−（４− ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩である。
−に述した群の化合物は本発明の好ましい実施化でありそしてこれらの記載は、 決して本発明の全範囲を限定するためのものでないということは認識されなけれ ばならない。
本発明の化合物の多くは、スキーム１ａおよび１ｂに示された反応順序によって または当業者に明らかであるその変形法によって合成することができる。一般に 、化合物Ｒ’−Ｃ１ｌｚ−Ｑ−１ｔを、適当な非プロトン性溶剤中で適当な温度 で塩基で処理してアニオン（Ｒ１−ＣＩ＋２−Ｑ：）を形成させる。それから、 得られたアニオンを適当なアルキルハライド（Ｒ’−１１ａ／）でアルキル化し て所望の化合物（Ｒ’−Ｃ１ｌ、−Ｑ−Ｒ’）を得る。
ゝＲ１ ’Ｂ　ｔ ａ スキーム１ｂ Ｃ ｂ 限定するものではないけれども、アニオンを形成するための適当な塩基は、ナト リウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ＾）、水素化ナトリウム、 カリウム第３ブトキンド、ナトリウムアルコキッド、カリウムアルコキッド、水 素化カリウム、リチウム２、２．６．６−チトラメチルビベリジン、ブチルリチ ウム、第２ブチルリチウム、第３プチルリヂウムおよびリチウム−、ナトリウム −またはカリウムへキサメチルジンランドを包含する。反応は、非プロトン性溶 剤、一般に、限定するものではないが、エーテル例えばテトラヒドロフラン（Ｔ ＩＩＦ）　、ノオキサン、グリム、ジグリムまたはジエチルエーテル中で行うこ とができる。さらに、反応は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミ ド中で行うことができる。
しかしながら、Ｑが非極性溶剤に可溶性である場合は、反応は、炭化水素溶剤、 例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン またはトルエン中で実施することができる。塩基の強度によって、反応は、約− ７８℃〜溶剤の還流温度の温度て実施することができる。
典型的には、３−（４−ピリジニルメチル）−オキシンドールまたは２−（４− ピリジニルメチル）−アセナフチオンを、乾燥ＴＩＩＦに溶解または懸濁し、０ ℃に冷却し、水素化ナトリウム１．１当量で処理し、不活性ガス雰囲気下で３０ 〜６０分撹拌し、そしてアルキル化剤の溶液で滴加処理する。反応混合物を冷時 で１時間そして周囲温度で、出発物質がクロマトグラフィー法により検出できな （なるまで撹拌する。反応混合物を、減圧濃縮しそして残留物を、水と塩化メチ レンとの間に分配する。有機相を、水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濾過し次に減圧濃縮する。純度によって、本発明の化合物を 、油、ゴム状物質または無定形の固体として集め、または適当な溶剤系から再結 晶させ；またはさらにクロマトグラフィー法、昇華法または蒸留法により精製す る。化合物は、また、“遊離塩基”としてまたは医薬的に許容し得る酸から形成 された酸付加塩として存在することができる。さらに、式１の化合物は、ラセミ 体、ジアステレオマー混合物または光学的に純粋な異性体として存在することが できる。
本発明の池の代表的な化合物は、エステル（Ｙ−Ｃ０２Ｒ４）の場合において、 これを相当するアルコール（Ｙ　＝　０１１）に変換し、そしてこれをさらにエ ーテル（Ｙ＝ＯＲ’）または“逆エステル（ｒｅｖｅｒｓｅｅｓｔｅｒ）　”　 （Ｙ＝Ｏ−ＣＯＲ’）に変換するように、Ｒ’Ｙ基を他の基に変換することによ って、合Ｉ戊することができる。このような場合において、エステルを鹸化して 酸（Ｙ＝Ｃ０２１１）を得そしてこれをアルコールに還元することができる。ま たはこのようにする代りに、エステルを直接アルコールに還元することができる 。“逆エステル”化合物［Ｙ−−ＱＣ（・０）Ｒ’］を得る他の方法は、エステ ルをもって開始し、そしてこれをアルコールに還元し、次にこれを酸ハライドま たは無水物でアシル化するかまたはジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニ ルジイミダゾールまたは若干の他のカップリング剤を使用してアルコールを酸に カップリングさせることによる。
ニトリルは、Ｎｏ１ｌｅｒ、　Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　Ｃｏ１１．　Ｖｏｌ、１１ ．　ｐ５８６により記載されている操作を使用して相当するアミドに酸化するこ とができる。同じアミドは、鹸化、カルボキシルの活性化およびアンモニアまた はアンモニア誘導体との反応によって、相当するエステルから製造することがで きる。アンモニアの代りに第１または第２アミンを使用することによって、本発 明の他の化合物を製造することができる。
中間体Ｒ’−ＣＩ＋２−Ｑ・をジ−ハロアルカンと反応させてアルキルハライド （Ｙ　＝　ｌ１ａｌ）を得、これを：ＯＲ４と反応させて相当するエーテルを得 るかまたは千オールと反応させてチオエーテルを得ることができる。このチオエ ーテルは、選択的に酸化してスルホキッド（ｍ＝１）またはスルホン（ｍ＝２） を得ることができる。
本発明の化合物およびこれらの化合物の合成は、さらに以下の実施例および製造 例によって説明される。温度は、すべて０℃である。
製造１ １．３−ジヒドロ−３−（４−ピリジニルメチレン）−１−フェニル−２！１− インドール−２−オン この化合物は、Ｂｒｙａｎｔおよび１ｌｕｈｎの米国特許第４．８０６．６５１ 号により記載されているようにして製造した。
製造２ １．３−ジヒドロ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−２■−イン ドール−２−オン塩酸塩 ＴＩＩＦ　１００ｍ／中の１．３−ジヒドロ−３−（４−ピリジニルメチレン） −１−フェニル−２■−インドール−２−オン（７，４６ｇ、　２５ミリモル） の溶液を、ＮａＢＩＩ４　（１，０９，２６，４ミリモル）で処理しそして室温 で２４時間撹拌し、そして２時間還流した。混合物を、室温に冷却しそして酢酸 ７５＋１’で処理した。混合物を真空濃縮しそして残留物をｌＮＮａ０１１でア ルカリ性にしそしてＣＩｌ、Ｃ１２２００ｄで抽出した。この抽出液を、水およ び食塩水で洗浄し、無水のＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過しそして濃縮して粘稠な 油を得、これを室温で一夜放置することにより結晶化させた。所望の生成物が７ ２％（６，＋４　ｑ　）の収率で得られた。
融点１３７〜１４０℃。
ｒＲ（ヌジョール）　：　Ｃ＝Ｏ＠　１７０３ｃｍ−’　；　ＮＩＩＲ（ＤＭＳ Ｏｄｓ　ＴＭＳ）　：δ３．６１（ｆｆｌ。
２１１、　Ｃｒｔ、−Ｆ’ｙｒ）、　４．３９（ｔ、　１．１１．　Ｃ１１−Ｃ −Ｐｙｒ）、　［６，６６（ｄ、　ＩＩＩ）、　７．０７（рпB Ｉｌｌ）、７．２２（ｄｄ、Ｉｌｌ）、７．３４（■、３１１）、７．４５（− 、］Ｉｌｌ、７．５６（ｍ、２Ｈ）。
Ｐｈｅ＋１．２−Ｐｈｅ）、［７，９１（６，２１１）、　８．８２（ｄ、　２ １１．４−Ｐｙｒ）質量分析ｍ／　ｅ　３０１　（Ｍ＋　１　）実施例１ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −１ｌ＋−インドール−３−ブタン酸エチルエステル塩酸塩Ｃ１１２Ｃ４！２２ ００＠ｉ！中（７）１．３−ジヒドＯ−１，−７エールー３−（４−ビリンニル メチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩（３３，７９、０，１モル）の 溶液を、Ｉ　Ｎ　Ｎａ０１１１５０＋ｗｌで処理した。有機相を、水および食塩 水で洗浄し、無水のＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し次に濃縮して浦を１４だ。こ の浦は、冷却により固化させた。この“遊離塩基”を、乾ｆｉＴｌｌＦ　＋５０ ＊ｅに溶解し、水浴中で冷却し、Ｎａ１ｌ　（２，８８ｑ　、　０．１２モル） で処理しそして乾燥窒素で３０分撹拌した。混合物を乾燥ＴＩＩＦ　２５ｍｅ中 の４−ブロモ酪酸エチル（１９，５ｇ、　０．１モル）で処理した。混合物を、 水中で１時間および室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮しそして残 留物をＥｔ２０３ｏｏ■ｌと水２００＋＋ｊ！との間に分配した。有機相を、水 および食塩水で洗浄し、無水のｌ１ｇ５Ｏ４上で乾燥し、濾過し、Ｉ　Ｎ　ｌＩ Ｃ１−ＥｈＯ１５０＋＋１で処理しそして真空濃縮した。残留物を、加温しなが ら無水のＥＬＯＩＩ　ｌ００ｍ／に溶解しそして室温で２４時間撹拌した。
得られた結晶を濾過により集め、少量の冷Ｅ１．ＯＩ＋およびＦ、ｔ、０で洗浄 しそして８０℃で真空乾燥して８６％（３８，６ｇ）の収率で所望の生成物を得 た。融点１８２．５〜１８３．０℃。
ＩＲ（ヌジョール）：　Ｃ＝０　＠　１７２２および１７０３ｃｍ−’；　ＮＩ ＩＲ（ＤＭＳＯｄ＠　Ｔｌｌ５）　：δ１．１５（ｔ、　３１１．Ｃｌｌ３）、 １．２．　１．３（２ｍ、　２１＋、　Ｃ１ｌ、ＣＣＣ０）、　２．１（ｍ、　 ２１１゜ＣＨ２ＣＣ０）、　２．２６（Ｌ、　２＋１．　Ｃ１１２ＣＯ）、［３ ，４３（ｄ、　Ｉｌｌ、　ＪＩ２）、　３．６４（ｄ、　ＩＩＩ。
ＪＩ２）Ｃ１１２−ｒ’ｙｒ）、４．０２（ｑ、２１１．　０Ｃ１１２）、［６ ，５４（ｍ、１．１１）、７．２（ｍ、２１１）。
７．５１１＋＋、　５１１）、　７．６８（ｍ、　ＩＩＩ）＾ｒ−Ｎ−ｒ’ｈｅ ）、　〔１，１０（ｄ、　２１１）、　８．７０（ｄ、　２P１） ４−Ｐｙｒ） 分析値：　Ｃ２，Ｉ＋、６Ｎ、０３１１Ｃ４！、　Ｍｌ　４５０．９７に対する ＲＩ算値：Ｃ６９，２５Ｈ６，０４Ｎ　６．２１実測値・Ｃ６９，０２１−１５ ，９３Ｎ　６．５２質量分析ｅ４１５　（Ｍ＋　１−１ｔ（Ｊ）実施例２ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −Ｉｌｌ−インドール−３−ブタン酸エチルエステル（−）−２，３−ビス（４ −メチル−ベンゾイルオキシ）ブタンジオエート２．３−ジヒドロ−２−オキソ −１−フェニル−３〜（４−ビリンニルメチル）−Ｉｌｌ−インドール−３−ブ タン酸エチルエステル塩酸塩（１９，３３９，０，０４３モル）を、Ｅｔ２０２ ００＋＋ｉ！とＮａ１ｌＣＯ３（４，０９，０，０４８モル）を含有する水２０ ０＊ｅとの間に分配した。有機相を、水および食塩水で洗浄し、無水のＭｇＳＯ ４上で乾燥し、濾過しそして真空濃縮した。
残留物をＥｔＯＩＩ　（１００ｑ　）に溶解しそして０．０−（−）−ｐ４ルイ ルーＩ、−酒石酸−水和物（１７，３３９，０，０４３モル）で処理した。混合 物を６０℃に加温して溶解しそして混合物を、室温で２４時間撹拌した。
得られた結晶を濾過により集め、冷ＥｔＯｌｌ　３　Ｘ５０＋＋１！およびＥｔ ２０２ｘ５Ｑ＠７！で洗浄しそして真空乾燥して１つの異性体４８．９％を伴う 生成物を２４５％（８，６９）の全収率で（４た。融点１３５．０〜１３６．０ ℃（分解）。
ＩＲ（Ｋｌｌｒ）：　１７２５および１７１１ｃｍ−’＋　ＮＭＲ（ＣＤＣＪ？ ！　Ｔｌｌ５）　：δ　１．２＋（ｔ、　３＋１゜Ｃｌｌ３）、１．３８（＋ａ 、　２１１．　ＣＨ２ＣＣ０）、２．０２．３（ｍ、　４＋１．　Ｃ１１２ＣＩ Ｉ２ＣＯ）、　２．３５（ｓ、　６１１．２Ｃ１１３）、［３，０８（ｄ、　Ｉ ｌｌ、　ＪＩ２）、　３．３０（ｄ、　Ｉｌｌ、　ＪＩ２．）ＣＨ２ＣＣ０）。
４．０８（ｇ、　２＋１．０Ｃ１１２）、　５．９２（Ｓ、　２１１．２Ｃｔｌ −Ｃｏ）、（６，４（ｎ＋、ｌ１ｌ）、　６．８５（ｍ、２＋１）、７．１（Ｍ 、２１１）、７．３（Ｉｎ、２１１）、７．３８（ｄｄ、ＩＩＩ）、八ｒ−Ｎ− ｒ’ｈｅ）。
（６，９３（ｄ、　２１１）、　８．２７（ｄ、　２１１）４−Ｐｙｒ）、（７ ，１５（ｄ、　４１１）、　７．９５（ｄ、　４１１）４−Ｍｅ−１’ｈｃ） 分析１７　：　Ｃ２ｅ１１ｚ６）ｔｚ０３ｃｚｏｌｌ＋ｓＯｓ、Ｍｌ　８００． ８７に対する目算ｆ直　−Ｃ６８，９９１！　５．５４　Ｎ　３．５０実測値： Ｃ６８，９４Ｉ＋　５．５０　Ｎ　３．５６質量分析ｍ／　ｅ　４１５　（Ｍ＋ 　１−Ｃ２ｏＩＩ、、０．）〔α漕−６１８８°　（ｃ＝０．６．　ＥｔＯｌｌ ）実施例３ （＋）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニル メチル）−Ｉｌｌ−インドール−３−ブタン酸エチルエステル塩酸塩 塩２．３−ジヒドロー２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル ）−Ｉｌｌ−インドール−３−ブタン酸エチルエステル（−）−２，３−ビス− （４−メチルベンゾイルオキシ）ブタンジオエート（７，５６９，０，００９４ モル）を、Ｅｔ２０１００ｍｊ！と５％ＮａｔｌＣＯ３１００ｍ１との間に分配 した。有機相を、水および食塩水で洗浄し、１１１ｇＳ０４」二で乾燥し、濾過 し、Ｉ　Ｎ　ｌＩＣ１−Ｅｔ２０１５ｍ１で処理しそして真空濃縮してフオーム 状物質４．３４９　（１００％）を得た。
ＮＩＪＲ（ＤＭＳＯｄ、　ＴＭＳ）：　δ　１．１５　（ｔ、３１１．　Ｃｒｔ ３）、１．２．１．３（２ｍ、２１゜Ｃｌｌ２ＣＣＣＯ）、　２．１（ｍ、　２ １＋、　Ｃ１１２ＣＣＯ）、　２．２６（ｍ、　２１１．　Ｃ１１２ＣＯ）、［ ３，４３（ｄ。
ＩＩＩ、ＪＩ２）、　３．６４（ｄ、　Ｉｌｌ、　ＪＩ２）Ｃｒｔ２−Ｐｙｒ） 、　４．０２（ｑ、　２１１．０ＣＩｌｚ）、　［６，５（ｉｎ、ＩＩＩ）、　 １．２（ｖａ、　２１１）、　７．５（＋＊、　５１１）、　７．６７（ｍ、　 ＩＩＩ）＾ｒ−Ｎ−Ｐｈｅｌ、（７，P８ （ｄ、　２１１）、　８．７０（ｄ、　２１１）４−Ｐｙｒ）分析値：　Ｃｚｓ ｌｌｚｇＮｔ０３１１ｃ１、ＭＹ　４５０．９７に対する計算値：Ｃ６９，２５ Ｈ６，０４Ｎ　６．２１実測値：Ｃ６８，９４Ｈ５，８０Ｎ　６．０３質量分析 ｍ／　ｅ　４１５　（Ｍ＋　１−１１ｃｌ）［（Ｚ　］’ｉＦ　＋　５．４３° 　（ｃ＝０．６．　ＥｔＯｌｌ）分析キラルＩＩＰＬＣ異性体比＋９８．２％（ ＋）　：　１．８％（−）実施例４ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −ＩＩＩ−インドール−３−ブタン酸エチルエステル（＋）−２，３−ビス（４ −メチル−ベンゾイルオキシ）ブタンジオエート実施例２においてＯ，Ｏ−（＋ ）−ｐ　−）ルイルーＤ−酒石酸−水相物を使用することによって、所望の化合 物を５６％（１２，５９）の収率で得た。融点１３２．０〜１３２５℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３７Ｍ５）　６１．２１（Ｌ、　：（ｔｌ、　ＣＩ＋３）、　 １．４（１１，２１１，Ｃｌ１ＣＣＣＯ）。
２．０−２．３（ｍ、　４１１．　Ｃ１１２Ｃ１１２ＣＯ）、　２．３４　（Ｓ 、　６Ｈ，２ＣＩ＋３）、（３，０８（ｄ、　Ｉｌｌ。
ＪＩ２）、　３．３０（ｄ、　Ｉｌｌ、　ＪＩ２）Ｃｌ１２−Ｐｙｒ）、　４． ０８（ｑ、　２１１．０Ｃｔｌｚ）、　［６，４（ｍ。
ＩＩＩ）、　６．８５（ｍ、　２１１）、　７．Ｈｍ、　２１＋）、　７．３（ ｍ、　４１１）＾ｒ−Ｎ−ｒ’ｈｅ）、　（６，９３（ｄ。
２１１）、　８．２７（ｄ、　２１１）４−Ｐｙｒ〕、　［７，３５（ｄ、　４ １１）、　７．９５（ｄ、　４１１）１．４−Ｐｈｅ）。
分析値：　Ｃ２６１１２６Ｎ２０３Ｃ２０１１１ＳＯ８，ＭＷ　８００．８７に 対する計算値：Ｃ６ｇ、９９　１１　５．５４　Ｎ　３．５０実測値：Ｃ６９， １３１（５，５５Ｎ　３．６１質量分析ｍ／　ｅ　４１５　（Ｍ＋　ｌ　）〔α τ＋６１４４°（ｃ＝０．６．　ＥＬＯＩＩ）実施例５ （−）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリノニル メチル）−１■−インドール−３−ブタン酸エチルエステルジ塩酸塩 実施例３において２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４〜ピ リジニルメチル）−Ｉｌｌ−インドール−３−ブタン酸エチルエステル（＋）− ２，３−ビス（４−メチルベンゾイルオキシ）ブタンジオエートを使用すること によって、所望の生成物を９４％（５，３ｑ　）の収率でフオーム状物質として 得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、ＴＭＳ）：　α　１．１５（ｔ、３Ｈ，ＣＩ＋３）、１． ２．１．３（２１，２１１゜Ｃｌ１ｔＣＣＣＯ）、　２．１（ｍ、　２１１．　 Ｃ１１２ＣＣＯ）、　２．２７（ｔ、　２１１．　Ｃｌｌ２ＣＯ）、（３，４６ （ｄ。
ＩＩｌ、　ＪＩ２）、　３．６８（ｄ、　ＩＩＩ、　ＪＩ２）Ｃ１１２−Ｐｙｒ ）、　４．０４（ｑ、　２１１．０Ｃ１ｌｚ）、　（６，５T （ｍ、　１ｌｌ）、　７．２（町　２１１）、　７．４７（ｍ、Ｉｌｌ）、　７ ．５５（＋ｗ、　４１１）、　７．７（■、１１１）＾ｒ−Ｎ−Ｐｈｃ）、（７ ，１３（ｄ、　２１１）、　８．７５（ｄ、　２１１）４−Ｐｙｒ）分析値ＪＣ ｚｓｌ１２ｓＮｚ０３１１ｃ／、　ＮＹ　４５０．９７に対する計算値：Ｃ６９ ，２５１（６，０４Ｎ　６．２１実測値：Ｃ６９，２５１，１５，７５Ｎ　６． ２１質量分析ｍ／　ｅ　４１５　（Ｍ＋　１　）〔α漕−５．９６°（ｃ＝０． ６．　ＥＬＯＩＩ）実施例６ ２．３−ンヒドロー２−オキソ〜１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −Ｉｌｌ−インドール−３−酢酸エチルエステル実施例１において２−ブロモ酢 酸エチルを使用することによって、所望の生成物を６６％の収率で得た。融点１ ７０〜１７３℃。
実施例７ ２．３〜ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −Ｉｌｌ−インドール−３−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩 実施例１において３−ブロモプロピオン酸エチルを使用することによって、所望 の生成物を、９４％の収率で得た。融点１８１−１８２℃。
実施例８ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −Ｉｌｌ−インドール−３−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 実施例１において３−ブロモプロピオン酸メチルを使用することによって、所望 の実践物を７６％の収率で得た。融点１９７〜１９８℃。
実施例９ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） 刊■−インドールー３−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩実施例１において５− ブロモ吉草酸エチルを使用することによって、所望の生成物を８３％の収率で得 た。融点１７２〜１７４℃。
実施例ＩＯ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −Ｉｌｌ−インドール−３−アセトニトリル塩酸塩実施例１において２−ブロモ アセトニトリルを使用することによって、所望の生成物を８２％の収率で得た。
融点２２１”Ｃ（分解）。
実施例１１ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −Ｉｌｌ−インドール−３−ブタンニトリル塩酸塩実施例１において４−ブロモ ブチロニトリルを使用することによって、所望の生成物を伺％の収率で得た。融 点１８５〜１８７℃（分解）。
実施例１２ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリノニルメチル） −Ｉｌｌ−インドール−３−ペンタンニトリル塩酸塩実施例１において５−ブロ モバレロニトリルを使用することによって、所望の生成物を９３％の収率で得た 。融点１６４〜１６５℃（分解）。
実施例１３ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −Ｉｌｌ−インドール−３〜ヘキサンニトリル塩酸塩実施例１において６−ブロ モカプロニトリルを使用することによって、所望の生成物を４２％の収率で得た 。融点１９１〜１９３℃（分解）。
実施例１４ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −Ｉｌｌ−インドール−３−ブタノールアセテートエステル塩酸塩 実施例１において４−ブロモブチルアセテートを使用することによって、所望の 生成物を８７％の収率で得た。融点１７０〜１７２℃（分解）。
製造３ １．３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（４−ピリンニルメチ ル）−２１１−インドール−２−オン１．３−ジヒドロ−１−フェニル−３−（ ４−ビリンニルメチル）−２１１−インド−ル−２−オンのアニオン（製造２） を、ＴＩＩＦ中でＭａｉｌで形成しそして乾燥空気を反応混合物中に泡立ち導入 したときに、多重のアルコールが形成された。融点２０１〜２０２℃。
ｒＲ（ヌジュール）：Ｏｌｌ　＠　３１７０．　Ｃ＝０　＠　１７２ｇｃｍ−’ ；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓＴＭＳ）　：６３．３４（ｄｄ、２１１．　ＣＪ−Ｐｙ ｒ）、４．３４（ブロードｓ、Ｉｌｌ、０１ｌ）。
（６，５４（ｄ、ＩＩＩ）、　６．９５　（ｄ、　２１１）、　７．１（ｍ、　 ４１１）、　Ｐｈｅ＋１．２−Ｐｈｅ）、（６，８７（ｄ、２１１）、８．３０ （ｄ、２１１）、４−ｒ’ｙｒ）質量分析ｍ／　ｅ　３１７　（Ｍ＋　１　）分 析値：　Ｃ２ａｌｌ＋５ＮｚＯｚ、Ｍｌ　３１６．３６に対する＃１算値・Ｃ７ ５，９３Ｉ＋　５．１０　Ｎ　８．８６実測値：Ｃ７６、＋２　Ｈ５，０１Ｎ　 ８．７６実施例１５ １．３−ジヒドロ−３−ヒドロキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチ ル）−２１１−インドール−２−オンアセテートエステルＣｌｌ　２Ｃ７！　２ ２０ｍ１および乾燥ピリノン５＋＋１中の製造３のアルコールの溶液を、過剰の 無水酢酸で処理しそして室温で２４時間撹拌した。この赤色の溶液を、冷水２０ ０ｍ１に性用しそしてＣ１１２Ｃ１ｔ　ｌｏｏｍ／で抽出した。有機相を、さら に水および食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過しそして真空濃縮して ８８％（０，５９）の収率で黄色の固体として所望のアセテートを得た。融点１ ９３〜１９５℃。
ＩＲ（ヌジュール）　：　Ｃ＝Ｏ＠　１７３２ｃｍ−’　：　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ ３ＴＩＩＳ）　：　δ　２．１５（ｓ。
３＋１．　ＣＩ＋３）、　３．３−３．４５（１，２＋１．　Ｃ１ｌ、−ｒ’ｙ ｒ）、　（６，５（ｍ、　ＩＩＩ）、　７．１（閣、　３＋P）。
７．２（ｍ、　２１１）、　７．４（ｍ、　３１１）、　Ｉ’ｈｅ＋１，２−Ｐ ｈｅ）、　（６，８８（ｄ、　２１１）、　８．３９（ｄ。
２１１）、　４−１’ｙｒｌ 質量分析ｍ／　ｅ　３５９　（Ｍ＋　１　）実施例１６ １．３−ジヒドロ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−フェニル−３−（４− ピリジニルメチル）　−２１１−インドール−２−オン塩酸塩乾燥ＴＩＩＦ　５ ０ｍ７！中の２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジ ニルメチル）−１１１−インドール−３−ブタン酸エチルエステル塩酸塩（ＩＯ ，ＯＳＩ、　２２．２ミリモル）の墾濁液を、過剰のＩ　Ｍ　Ｆｌｌｌ、−ＴＩ ＩＦで処理しそして室温で３日間撹拌した。過剰のボランをＭ　ｅ　ＯＩｔで分 解し、そして混合物を真空濃縮した。残留物をｌＮｌｌＣｅｌ００厘／で８０℃ で３時間処理し、そして溶液を濃縮した。残留物を、ＥｔＯ＾Ｃ２０（ｂ／と５ ％Ｎａ１ｌＣＯ３１００＋＋／との間に分配した。１′ｖ機相を、水および食塩 水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、ＩＮＩＩ（Ｊ−”２０４４ｍ１で 処理し、そして真空中で蒸発した。残留物を、熱Ｃ１１３ＣＮ中に墾濁しそして 一夜放置した。得られた結晶を濾過により集め、Ｅｌ、０で洗浄しそして乾燥し て３０％（２，７２９）の収率で生成物を得た。
融点１９６〜１９７℃。
ＩＲ（ヌジュール）・Ｏｌｌ　＠　３３５６ｃ側−’：　Ｃ＝０　＠　＋７０９ （：肩−’；　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３ＴＭＳ）　δ１．１３．１．２４（２ｍ、　 ２１１．　Ｃ１ｌ□−Ｃ−Ｃｏ）、　２．５１（＋ｎ、　２１１．　Ｃ１１２− Ｃｏ）。
２．１．３．０（ｍ、　２１１．　Ｃｌ１２−Ｃ−Ｃ−Ｃｏ）、　（３，４０（ ｄ、　Ｉｌｌ、　Ｊ＝１２．４１１ｚ）、　３．５４（ｄ。
ＩＩＩ、　Ｊ＝１２．５１１ｚ）、　Ｃ１１２−Ｐｙｒ）、　３．４８（ｔ、　 ２１１．　ＯＣＩ＋２）、（６，５（ｍ、　ＩＩＩ）、　７D２ （ｍ、２１１）、７．４（ｍ、６１１）、Ｐｈｅ＋１．２−Ｐｈｅ）、（６，９ ９（ｄ、２ｎ）、８．４９（ｄ。
２Ｈ）、４−Ｐｙｒ） 質量分析ｍ／　ｅ　３７３　（Ｍ＋　１　）分析値：　Ｃｚ４１１ｔＪｚＯＪｃ Ｊ、　ＭＹ　４０ｇ、　９３に対する計算値：Ｃ７０，４９Ｈ６，１６Ｎ　６． ８５実測値・Ｃ７０，４４Ｈ６，００Ｎ　６．６７実施例１７ ■、３−ジヒドロー３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−フェニル−３−（４ −ピリジニルメチル）　−２１１−インドール−２−オン実施例７または８のエ ステルを実施例１６で使用することによって、５０〜７０％の収率で所望のアル コールを製造することができる。融点１４６〜１４７℃。
実施例１８ １．３−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−フェニル−３−（４ −ピリジニルメチル）　−２１１−インドール−２−オン塩酸塩実施例１６にお いて実施例６のエステルを使用することによって、５５％の収率て所望のアルコ ールを得た。融点１９３℃（分解）。
実施例１９ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −Ｉｌｌ−インデン−３−ブタンアミド塩酸塩Ｃ，Ｍ、Ｎｏ１ｌｃｒ、　Ｏｒｇ 、　Ｓｙｎ、　Ｃａ１ｌ、Ｖｏｌ、１１．　Ｂｌａｔｔ（ｃｄ）、　ＪｏｈｎＹ ｉｌｃｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９４３．１１５８６により 報告されている方法において実施例１０から生成物を使用することによって、７ ２％（３，０９）の収率て所望の生成物を得た。融点２３２℃（分解）。
ＩＲ（ヌジュール）　：　Ｎｌｌ　＠　３３４０．３３００；　Ｃ＝Ｏ＠　１７ １１．　１６７２ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、　Ｔｌｌ５）　：δ　１．２ （ＩＲ，２１１，Ｃｌｌ□ＣＣ０）、２．０（＋ｎ、４１１゜ＣＩ！２−Ｃ−Ｃ Ｉ１２ＣＯ）、　３．４−３．６（ＩＲ，２＋１．　Ｃ１ｌ、−Ｐｙｒ）、　（ ６，５５（ｍ、　ＩＩＩ）、　７．２（ｍB ２１１）、　７．５（ｍ、　５１１）、　７．６５（ｍ、　ＩＩＩ）、　Ｐｈｃ ＋１．２−１”ｈｅ）、　６．７３．７．３０（２ｓ。
２１１、　Ｎｌ＋２）、［７，１１（ｄ、　２１１）、　８．７９（ｄ、　２１ １）、　４−Ｐｙｒ）７９　ｒｎ　分析ｍ／　ｅ　３８６　（Ｍ−４−１）実施 例２０ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −Ｉｌｌ−インドール−３−ブタン酸エチルエステル実施例１において、２．３ −ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−Ｉｌ ｌ−インドールおよび４−ブロモ酪酸エチルを使用することにより、５５％の収 率で油として所望の生成物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ＴＩＩＳ）・６１．２２（ｔ、　３１１．Ｊ＝７１１ｚ）、 　１．４２　（ｍ、　１ｒｌ）、　ｌ、５３（ｍ。
ＩＩＩ）、　２．０６（ｍ、　ｌ１ｌｈ　２．２５（＋１．３１１）、　３．２ ５（ｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ＝１４１１ｚ）、　３．５５（ｄ。
ＩＩＩ、　Ｊ＝Ｉ４１１ｚ）、　４．０９（ｑ、　２１１．　Ｊ＝７Ｈｚ）、　 ６．６３（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝８１１ｚ）、　６．９８（香B ＩＩＩ）、７．０７（ｍ、２１１）、７．２６（ｍ、３１１）、７．４０（腸、 ＋１１）、７．５０（ｍ、２１１）。
８．４２（ｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ＝５１１ｚ）、　８．９０（ｓ、　ＩＩＩ）、　 ＩＲ（ＫＩｌｒ）：　１７２８．１５８３．１５０１゜１４８１、１４６６、１ ３７６、１３２６．１１８２．１１５７．７５８．７００ｃ璽−１質量分析ｍ／ 　ｅ　４１６　（Ｍ＋　１　）高分解能質量分析ｍ／ｅ（計算値）　４１６．１ ９７４１７、ｍ／ｅ（実測値）４１６．１９６５９］　（Ｍ＋ＴＩ） 実施例２１ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ビリンニルメチル） −Ｉｌｌ−インドール−３−ペンタンニトリル実施例１において、２．３−ジヒ ドロ−２−オキソ−１−フェニル〜３−（４−ピリジニルメチル）−Ｉｌｌ−イ ンドールおよび５−ブロモペンタンニトリルを使用することによって、６８％の 収率で油として所望の生成物を得た。
ＮＩＩＲ（ＣＤＣｉ？、ＴＭＳ）・　δ１．２１（ｍ、ｌ１ｌ）、１．３５（顧 、Ｉｌｌ）、１．６０（諺、ｌ１１）。
１．６５（ｍ、ｌ１ｌ）、　２．００（ｍ、　ＩＩＩ）、　２．２０（Ｉｌ、　 ｌ１ｌ）、　２．２６（ｍ、　２１１）、　３．２５（ｄ。
■、Ｊ＝Ｉ４１１ｚ）、３．５５（ｄ、ＩＩＩ、　Ｊ＝Ｉ４１１ｚ）、　６．６ ５（ｄ、ＩＩＩ、Ｊ＝８１１ｚ）、　６．９８（■、ＩＩＩ）、７．０９（＋＊ 、２１１）、７．２１（園、ＩＩＩ）、７．２７（ｍ、２１１）、７．４２（１ ，ｌ１ｌ）。
７．５１（ｔ、２１１．　Ｊ＝７１１ｚ）、８．４４（ｄ、ＩＩＩ、Ｊ＝５１１ ｚ）、　８．９０（ｓ、ＩＩＩ）：ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７１８．　！６１２． 　１５８３．　＋５４９．　１５００．　１４ｇ１．　１４６５．１４５４゜＋ ３７６、１３２６．１２２！、　７５８．７３３．７００ｃｍ−’質量分析ｍ／ 　ｅ　３８３　（Ｍ＋１　）１１ＲＩＩＳ　：　ｍ／　ｅ　（ｉｌ算１Ｍ）　３ ８３．１８７１８７、ｍ／ｅ（実測値）　３８３．１８５３９６（Ｍ＋ＩＤ 実施例２２ １．３−ジヒドロ−１−フェニル−３−（フェニルメチル）−３−（４−ピリジ ニルメチル）−２１１−インドール−２−オン実施例１において臭化ベンジルを 使用することによって、８９％の収率で塩基として所望の生成物を合成、単離し た。融点１２７〜１２８℃。
実施例２３ １．３−ジヒドロ−１−フェニル−３−（フェニルメチル）−３−（４−ピリジ ニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩実施例２２の生成物をｌ　 Ｎ　１ｌｃ７！／ジエルエーテルで処理して得られた塩酸塩を、１００％の収率 で単離した。融点２３６〜２３８℃。
実施例２４ １．３−ジヒドロ−３−（（４−ニトロフェニル）メチル〕−１−フェニル−３ −（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン実施例１において 臭化４−ニトロベンジルを使用することによって、７６％の収率で所望の生成物 を合成、単離した。融点１６８〜１６９℃。
実施例２５ ３−（（４−アミノフェニル）メチル）−１，３−ジヒドロ−１−フェニル−３ −（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オンジ臭化水素酸塩 Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　Ｖｏｌ、　５．３４６に記載されたようにして、１．３− ジヒドロ−３−（（４−ニトロフェニル）メチル〕−１−フェニル−３：（４− ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オンを還元することによって、 ７０％の収率で、ン臭化水素酸として所望の生成物を合成、単離した。融点２０ ０〜２０１”Ｃ０実施例２６ １．３−ジヒドロ−３−［（３−ニトロフェニル）メチル〕−１−フェニル−３ −（４−ビリンニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩 実施例１において臭化３−ニトロベンジルを使用することによって、７８％の収 率でフオーム状物質の塩酸塩として所望の生成物を、合成単離した。
ＴＲ（ヌシュ／ｕ）：　Ｃ＝０　＠　１７１０ｃｓ＋−’；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄｓ　ＴＭＳ）：　δ３．５−３．９（−、４１１，Ｃ１１２−Ｃ−Ｃｌ＋□） 、［６，２５（ｄ、ｌ１１）、６．７１（ｄ、２＋１）、７．１（■、Ｉｌｌ） 。
７、１９（ｍ、ｌ１ｌ）、　７．４４（ｍ、　６■）、　７．６０（ｄ、　２１ １）、　７．９０（ｄ、　ＩＩＩ）、　８．０（ｍ。
ｌ１１）、　８．７２（ｄ、　２１１）、＾ｒ〕１ｉＩｆ量分析ｍ／　ｅ　４３ ６　（Ｍ＋　１　）実施例２７ １．３−ジヒドロ−３−（（２−二トロフェニル）メチル〕−１−フ工ニル−３ −（４−ピリジニルメチル）−２■−インドール−２−オン塩酸塩 実施例１において臭化２−ニトロベンジルを使用することによって、９２％の収 率でフオーム状物質として所望の生成物を、合成、単離した。
ＴＲ（に口ｒ）：　Ｃ・ｏ　１７１０ｃ＋＋−’：　ＮＩＩＩＲ（ＣＤＣ１３Ｔ ＭＳ）：　δ　［３，５０（ｄ、１）、３．７３（ｄ、Ｉ）、３．６９（６，１ ）、　４．４０（ｄ、ＩＩＩ）、　ＣＣ１１ｚ−Ｃ−ＣＩ、（６，３（ｍ、　Ｉ ｔｌ）。
６．６（Ｌ　２＋１）、７．１（■、２１１）、７．４（＋＋、９１１）、７． ７（ｄ、Ｉｔｌ）、８．旧（ｄ、２＋１）。
＾「〕： ＴＬｆｆｔ分析ｍ／　ｅ　４３６（Ｍ＋１　）実施例２８ １．３−ジヒドロ−３−［（４−ノアノフェニル）メチル〕−１−フェニル−３ −（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩 実施例１において、α−ブロモ−ｐ−トルニトリルを使用することによって、３ ０％の収率でフオーム状物質の塩酸塩として所望の生成物を、合成、単離した。
ＩＲ（ヌジュール）：　ＣＮ　＠　２２２６およびＣ＝Ｏ＠　１７１２ｃｍ−’ ；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓＴＭＳ）　δ３．４−３．８（ｍ、　４１１．　Ｃ１ １２−Ｃ−Ｃｌ１２）、（６，２５（ｄ、ＩＩＩ）、６．７２（ｄ。
２１１）、　７．０７（ｉ、　３１１）、　７．４７（ｍ、　５１１）、　７． ５８（ｍ、　３１１）、　７．８６（ｄ、ｌｌ１）、　８．U６ （ｄ、２＋１）、＾ｒ〕 質量分析ｍ／　ｅ　４１６　（Ｍ＋１　）実施例２９ １．３−ジヒドロ−３−（（３−シアノフェニル）メチル〕−１−フェニル−３ −（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩 実施例１においてα−ブロモ−ｍ−）ルニトリルを使用することによって、６８ ％の収率で塩酸塩として所望の生成物を合成、単離した。融点２１２〜２１４℃ 。
実施例３０ １．３−ジヒドロ−３−［（２−アミノフェニル）メチルゴー１−フェニル−３ −（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩 実施例１においてα−ブロモ−０−）ルニトリルを使用することによって、６８ ％の収率で塩酸塩として所望の生成物を合成、単離した。融点１６６〜１６７℃ （分解）。
実施例３１ １．３−ジヒドロ−３−（（４−メトキシフェニル）メチルゴー１−フェニル− ３−（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩 実施例１において塩化４−メトキシベンジルを使用することによって、５２％の 収率で塩酸塩として所望の生成物を、合成、単離した。
融点２０５〜２０８℃。
実施例３２ １．３−ノヒドロー３−［（３−メトキンフェニル）メチル〕−１−フェニル− ３−（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩 実施例１において、塩化３−メトキシベンジルを使用することによって、５７％ の収率で塩酸塩として所望の生成物を、合成、単離した。
実施例３３ １．３−ジヒドロ−３−（（３−フルオロフェニル）メチル〕−１−フェニル− ３−（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩 実施例１において臭化３−フルオロベンジルを使用することによって、７８％の 収率で塩酸塩として所望の生成物を合成、単離した。
融点２１０〜２１２℃。
実施例３４ １．３−ジヒドロ−３−［（４−フルオロフェニル）メチルゴー１−フェニル− ３−（４−ピリジニルメチル）−２■−インドール−２−オン塩酸塩 実施例１において臭化４−フルオロベンジルを使用することによって、７６％の 収率で塩酸塩として所望の生成物を合成単離した。融点２２５〜２２６℃。
実施例３５ １．３−ジヒドロ−３−（（４−メチルフェニル）メチル〕−１−フェニル−３ −（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩 実施例１において、α−ブロモ−ｐ−キシレンを使用することによって、３０％ の収率で塩酸塩として所望の生成物を合成、単離した。
融点２０８〜２１１℃。
製造４ Ｅｔｏｌｌ　４００ｍ１中のアセナフテノン（３３，６４ｑ　、　２００ミリモ ル）および４−ビリジンカルボクスアルデヒド（２３，５６９，２２０ミリモル ）の溶液に、室温で１．　Ｎ　Ｎａ０１１５０＊１！を１０ｍｆずつ加えた。混 合物を１５分加熱還流しそして室温で冷却した。この溶液を、水浴中で冷却しそ して撹拌しながらｌＮｌＩＣ７！で中和した。放置することにより、混合物はオ レンジ色の結晶を与える。これを、濾過により集め、冷７５％Ｅｔ０１１／ｎ、 Ｏで洗浄しそして乾燥して、４８％（２４，７２ｑ　）の収率で所望の物質（Ｃ ，１１１１，、ＮＯ，ＭＹ　２５７．２９）を得た。
オレフィン４Δ（２４，７ｑ　）を、Ｍｅｒｉｔ　２５０ｍ１に溶解しそしてバ ールシェーカー中において、１０％Ｐｄ／ｃ　１９上において水素の５０ｐｓｉ 下で２時間水素添加した。触媒をセライト上の濾過により除去しモして濾液を真 空濃縮して一定の重量（２６，ＩＩ　９　）のオレンジ色の油を得た。Ｆ、ｔＯ ＡＣ数ｍｌを添加して結晶を形成させた。混合物を冷却しそして得られた結晶を 濾過により集め、冷ＥｔＯ＾Ｃで洗浄しそして乾燥して遊離塩基の黄色の固体と して６３％（１５，６９）の収率で所望の出発物質を得た。融点１１０〜１１２ ℃。
ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、　ＴＭＳ）＋　６３．０４（ｄｄ、　Ｉｌｌ、　Ｊ＝９１１ ｚ、　１５ｒｌｚ）、　３．５７（ｄｄ、　ｉｌｌ。
Ｊ＝５１１ｚ、　１４１１ｚ）、　４．０６（ｄｄ、　Ｉｌｌ、　Ｊ＝５１１ｚ 、　９１１ｚ）、　７．０４（ｄ、　Ｉｌｌ、Ｊ＝７１１ｚj。
７、１３（ｄ、　２１１．　Ｊ＝６１１ｚ）、　７．５０（ｔ、　ＩＩｌ、　Ｊ ＝８１１ｚ）、　７．７０（ｔ、　Ｉｌｌ、　Ｊ＝８ｔｌｚj。
７．８０（ｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ＝８１１ｚ）、　７．９５（ｄ、　ＩＩｌ、　Ｊ ＝７１１ｚ）、　８．０８（ｄ、　Ｉｌｌ、　Ｊ＝８Ｈｚ）B ８、４５（ｄ、　２１１．　Ｊ＝６１１ｚ）質量分析ｍ／　ｅ　２６０　（Ｍ＋ １　）分析値：　ｃ、　１１１１．３Ｎｏ、　Ｍｌ　２５９．２９に対する１１ 算値：Ｃ８３，３８８５，０５Ｎ　５．４０実測値・Ｃ８２，９８Ｈ４，９２Ｎ 　５．１８製造５ ２−（４−ピリジニルメチル）−２−（３−テトラヒドロ−２１１−ピラン−２ −イルオキシ）プロピル）　−１（２＋１）−アセナフチレノン実施例１におけ るように、２−（３−ブロモプロピル）テトラヒドロ−２１１−ピランを製造４ Ｂと反応させることによって、所望の保護されたアルコールを定量的な収率で油 として得た。
実施例３６ ２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−ピリジニルメチル）−１（２１１ ）−アセナフチレノン 保護されたアルコール、２−（４−ピリジニルメチル）−２−〔３−テトラヒド ロ−２１１−ピラン−２−イルオキシ）プロピル〕　−１（２＋１）−アセナフ チレノンを、水性酸と反応させることによって、相当するアルコールを、８０９ ６の収率で遊離塩基として得た。融点１５７〜１５９℃。
実施例３７ １．２−ジヒドロ−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）−１＝アセナフ チレンペンクンニトリル塩酸塩実施例１において５−ブロモバレロニトリルおよ び製造４Ｂを使用することによって、所望の生成物を、３７％の収率で塩酸塩と して得た。融点２１８〜２２１℃。遊離塩基の融点１０３〜１０４℃。
実施例３８ １．２−ジヒドロ−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）−１−アセナフ チレン−ブタン酸エチルエステル塩酸塩水和物実施例１において４−ブロモ酪酸 エチルおよび製造４Ｂを使用することによって、所望の生成物を、５２％の収率 で得た。融点１８９〜１９１℃。
実施例３９ ３−［（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−（４−ピリジニルメチル）−１− アセナフチレニル）メチル］ベンゾニトリル塩酸半水和物 実施例■においてα−ブロモ−ｍ−トルニトリルおよび製造４Ｂを使用すること によって、所望の生成物を６０％の収率で得た。融点２４０〜２４６℃。
実施例４０ ３−（２−（ジメチル）エチル）−１，３−ジヒドロ−１−フェニル−３−（４ −ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オンジ塩酸塩実施例１におい てクロロエチルジメチルアミンを使用することによって、所望の生成物を、５５ ％の収率で非常に吸湿性のフ（−ム状物質として得た。
ＴＩ？（ヌジョールＥ　Ｃ＝０１７０８ｃ直−’；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６ＴＭ Ｓ）：　δ２．５＋、　２．９８（２ｉ、２１１．　Ｎ−Ｃ−Ｃｌ＋２）、　２ ．７８（Ｓ、　６１１．　ＣＩｌ３−Ｎ−Ｃｌ＋３）、　［３，４６（＋ｍ、　 ２１１）。
３．６７（ｄ、ＩＩＩ）、　４．０３（ｔ、ＩＩＩ）、　ＣＩｌ２−Ｃ−Ｃｌ＋ ２）、（６，５４（ｍ、ＩＩＩ）、　７．２３（ｍ。
２１１）、７．７５（ｓ、ＩＩＩ）、１．２−Ｐｈｅ）、［７，１２（ｄ、２１ １）、７．４８（ｍ、ＩＩＩ）、？、５４（ｍ、２１１）、Ｉ’ｈｅ］、（７， ３７，８，６３（２ｄ、４１１．　４−ｒ’ｙｒ））質量分析ｍ／　ｅ　３７２ （Ｍ　＋　１　）　−２１１ＣＩ実施例４１ ３−（４−クロロブチル）−１，３−ジヒドロ−１−フェニル−（４−ピリジニ ルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩実施例１において１−ブロモ −４−クロロブタンを使用することによって、所望の生成物を、８２％の収率で 得た。融点１４９〜１５１℃。
実施例４２ １．３−ジヒドロ−１−フェニル−３−［４−（プロピルチオ）ブチル］−３− （４−ピリジニルメチル）−２■−インドール−２−オン塩酸塩 乾燥ＴＩＩＦ　７５ｍ／中の３−（４−クロロブチル）−１，３−ジヒドロ−１ −フェニル−（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩 （６，０ｇ、　１４．０４ミリモル）を、Ｎａ１ｌ　（０，７５９，３１，２５ ミリモル）で処理しそして乾燥窒素下で１０分撹拌した。それから、混合物を、 プロパンチオール（１，２９，１５，４ミリモル）で処理しそして室温で１６時 間撹ｒＩ′シた。混合物を真空濃縮しそして残留物をＣ１ｂＣＪｚ　１５０Ｉｌ ｌと水１００ｍ／との間に分配した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ４上で乾燥シ、濾過シ、１．　Ｎ　ｌ１ｃ１．／　エーテ／１ｚ２０＋＋（ ！で処理しそして蒸発乾固した。残留物を熱ＥＬＯＡｃ　１００ｍｆｆとともに すりつぶし、室温に冷却しそして濾過して固体を集めた。この固体を真空乾燥し て、８１％（５，３ｑ　）の収率て生成物を得た。融点１４９〜１５０℃。
ＴＲ（ＫＩＩｒ）：　Ｃ＝０１７１７ｃｍ　’　；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｊ＋＋ 　ＴＭＳ）：　δ０．９０（ｔ、　３１１．　ＣＩｌ３）。
１．０２．　１．１８（２ｍ、　２１１．５ＣＣＣＩＩｚ）、１．４５（ｎ、　 ４１１．　Ｃ１ｌ、Ｃ３ＣＣＩｌｚ）、　２．１（ＳＣＣＣＣＩ＋２）、　２． ３７（２ｔ、　４１１．　Ｃｌｌ□ＳＣＩ＋２）、　（３，４２（ｄ、　ＩＩＩ ）、　３．５９（ｄ、　ｉｌ{）。
Ｃ１ｌ、−Ｐｙｒ）、（６，５３（ｍ、ＩＩＩ）、　７．１９（＋ｎ、　２１１ ）、　７．４４（ｄ、　３１１）、　７．５３（ｍ。
２１Ｄ、　７．６５（ｍ、　ＩＩＩ）＾ｒ〕、　７．１０．８．６６（２ｄ、　 ４１１．４−１’ｙｒ）質量分析ｍ／　ｃ　４３１（Ｍ＋　１）−１１Ｃ７！実 施例４３ ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−フェニル−３−〔４−プロピルスルホニル ）ブチル］−３−（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩 酸塩 Ｍｃｏｌｌ　５０＋＋ｌおよび水ＩＩＩ／中の１．３−ジヒドロ−１−フェニル −３−〔４−（プロピルチオ）ブチル）−３−（４−ピリジニルメチル）＝２１ １−インドール−２−オン塩酸塩（２，Ｏｑ　、４．２８ミリモル）を、０ＸＯ ＮＥ　（−Ｅ／バーサルフェート化合物、２ＫＩＩＳＯｓ／　Ｋ１１ＳＯ４／　 Ｋ２Ｓ０４）（１，９ｑ、　１２．８５ミリモル）で処理しそして１６時間撹拌 した。反応混合物を真空濃縮しそして残留物を１−　Ｎ　Ｎａ０ＩＩ　ｌ０Ｔｏ ｌとＣｌｌ２Ｃ／ｚ　ｌ００ｍ１との間に分配した。有機相を、水および食塩水 で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，Ｊ二で乾燥し、濾過しそして濃縮して油を得た。この油を 、移動相としてＣｌＩＣ１，−Ｍｅｏｌｌ　（１０：　１　）を使用してシリカ ゲル上でカラムクロマトグラフィー処理しそして適当なフラクションを合しそし て濃縮して油を得た。この油をＩ　Ｎ　ｌＩｃ１／エーテルとともにすりつぶし て固体を得、これを濾過により集め、エーテルで洗浄しそして真空乾燥して７０ ％（１，６９）の収率で生成物を得た。融点１９７〜１９９℃。
ＩＲ（ヌジョール）：　Ｃ＝０１７１１．　ＳＯ２１１４１ｃｍ−’；　ＮＩＩ Ｒ（ＣＤＣらＴＭＳ）　：　δ１．０７（ｔ、　３１１．　Ｃ１１ｓ）、　１． ３（＋１．２１１．５ＣＣＣ１＋２）、　１．８（町４＋１．　ＣＩｌ、Ｃ３Ｃ ＣＩ＋、）B ２．１．２．３（２ｍ、　２１１．５ＣＣＣＣＩ１２）、　２．９（ｓ、　４１ １．側ｚｓｃＬ）、　３．３−３．６（＋＊。
２１１、　ＣｌＩ２　Ｐｙｒ）、（６，５７（ｄ、　ＩＩＩ）、７．２（ｄ、　 １ｌｌ）、　７．４（ｍ、　６１１）Ａｒ）、　６．９２゜８、４８（２ｄ、　 ４１１．４−Ｐｙｒ）質量分析ｍ／　ｅ　４９７（Ｍ＋　１　）実施例４４ １．３−ジヒドロ−１−フェニル−３−［４−（エチルオキシ）ブチル）−３− （４−ピリンニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩 実施例４２の水素化ナトリウム＋プロパンチオールの代りにカリウムエトキッド を使用することによって、所望の生成物を７３％の収率で得た。融点９５〜９８ ℃。
実施例４５ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル） −Ｉｌｌ−インドール−３−ヘプタンニトリル塩酸塩実施例１において７−ブロ モへブタンニトリルを使用することによって、所望の生成物を１１％の収率で得 た。融点１９０〜１９２℃。
実施例４６ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメ チル）−Ｉｌｌ−インドール−３−イル〕　−２−ブテン酸エチルエステル塩酸 塩 実施例１において４−ブロモクロトン酸エチルを使用して、所望の生成物を、５ ６％の収率で油として得た。
ＴＲ（ニート）：　Ｃ＝０　１７１８ｃｓ＋−’：　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ　Ｔｌ ｌ５）：　δ　１．２４（ｔ、３１１゜ＣＩ＋３）、　２．９４（Ｉｌ、　２＋ １．　Ｃ１１ｔ−Ｃ＝Ｃ）、（３，＋１（ｄ、　Ｉｌｌ、　ＪＩ２）、　３．３ ２（ｄ、　Ｉｌｌ。
Ｊ１２）、　Ｃｌ１２−Ｐｙｒ）、　４．１４（ｑ、　２１１．０Ｃ１ｌｚ）、 　５．９０（ｄ、　ｉｌｌ、　ＪＩ６．　Ｃ＝ＣＩＩ−Ｃｏj。
６．７（ｓ、Ｅ、　Ｃ１１＝Ｃ−Ｃｏ）、　［６，５（ｍ、　ＩＩＩ）、　６． ７９（ｄ、　２１１）、　６．９（ｄ、　２１１）。
７．１５（ｗ、　２１１）、　７．４（＋１．４１１）、　８．２９（ｄ、　２ １１）、＾ｒ〕質量分析ｍ／　ｅ　４１３（Ｍ＋　１　）実施例４７ ３−　（３，４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル〕−１，３− ジヒドロ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール −２−オン塩酸塩 実施例１において３−クロロ−４−フルオロプロピオフェノンを使用することに よって、所望の生成物を６５％の収率で得た。融点１８３〜１８５℃（分解）。
実施例４８ ３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１，３−ジヒドロ −１〜フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オ ン塩酸塩 実施例１において４−クロロ−４−フルオロブチロフェノンプロピレンケタール を使用することによって相当するケタールを得、これを、標準方法によって、４ ６％の収率でケトンに変換した。融点２０５℃（分解）。
実施例４９ ５−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリジニルメ チル）−１１１−インドール−３−イル〕−２−ペンタノン塩酸塩 実施例１において５−クロロ−２−ペンタノンエチレンケタールを使用すること によって、相当するケタールを得、これを、４４％の収率でケトンに変換した。
融点１９２〜１９４℃。
実施例５０ １．３−ジヒドロ−３−（（２−メチルフェニル）メチル〕−１−フェニル−３ −（４−ピリジニルメチル）−２■−インドール−２−オン塩酸塩 実施例１においてα−ブロモ−０−キシレンを使用することによって、所望の生 成物を８０％の収率で得た。融点１５０−１５３℃。
実施例５１ １．３−ジヒドロ−３−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１−フェニル− ３−（４−ピリジニルメチル）−２■−インドール−２−オン塩酸塩 実施Ｆ！Ａ１１において臭化２−フルオロベンジルを使用することによって、所 望の生成物を７９％の収率で得た。融点１９５〜１９８℃。
実施例５２ １．３−ジヒドロ−３−（（３−ブロモフェニル）メチル’１−１−フェニル− ３−（４−ピリジニルメチル）−２１１−インドール−２−オン塩酸塩 実施例１において臭化３−ブロモベンジルを使用することによって、所望の生成 物を、９８％の収率でフオーム状物質として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　Ｃ＝Ｏ＠　１７１１ｃ＋＋−’；　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ　Ｔ ＭＳ）　δ　（３，３０，３，４３（２ｄ。
２＋１）、　３．５８．　３．７２（２ｄ、　２１１）、　ＣＩｌ□−Ｃ−Ｃ１ ｌｚ））、（６，２９（ｄ、ＩＩＩ）、　６．６７（ｄ。
２１）、　６．８１（ｄ、ＩＩＩ）、　６．９２（ｄｄ、　ＩＩＩ）、　７．０ ７（ｄ、　２＋１）、　７．１２（ｄ、　ＩＩＩ）。
７、２４（ｄ、ＩＩＩ）、７．３３（ｍ、３１す、７．５７（ｄ、２＋１）、８ ．５２（６，２１１）＾ｒ］Ｔ’ＪＲ分析ｍ／　ｃ　４６９（Ｍ＋　Ｌ　）実施 例５３ １．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−（４−ビリンニルメチル）−１＝アセナフ チレン−ブタンニトリル 実施例１において４−ブロモブチロニトリルおよび製造４を使用することによっ て、所望の生成物を８１％の収率で得た。融点９３〜９５℃。
実施例５４ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（２−ピラジニルメチル） −ＩＩＩ−インドール−３−ペンタンニトリル実施例１において、２．３−ジヒ ドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（２−ピラジニルメチル）−ＩＩＩ−イ ンドールおよび５−ブロモバレロニトリルを使用することによって、所望の生成 物を、７６％の収率で７１１１として得た。
実施例５５ ２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（２−ピラジニルメチル） −ＩＩＩ−インドール−３−ブタン酸エチルエステル実施例１において、２．３ −ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（２−ピラジニルメチル）−ＩＩ Ｉ−インドールおよび４−ブロモ酪酸エチルを使用することによって、所望の生 成物を８０％の収率で浦として得た。
に述した諸実施例における方法を使用することによって、本発明の次の化合物を 合成することができる。
／′ 表　■ （構　造） ５６　オキシン２−Ｆ、４Ｊｙｒ　Ｐｈｅ　ＩＩ　ＩＩ　（Ｃ１ｌｚ）ｘＱ）ｚ Ｅｔドール ５７　オキシン　２−Ｆ、４−Ｐｙｒ　Ｐｈｅ　ＩＩ　ＩＩ　（ＣＩ＋２）４Ｃ Ｎドール ５８　アセナフ　２−Ｆ、　４−Ｉ’ｙｒ　Ｉｆ　ＩＴ　（Ｃｒｌｚ）ｓｃＯ３ Ｅｔテノン ５９　アセナフ　２−Ｆ、　４−Ｐｙｒ　ＩＩ　Ｉｔ　（Ｃ１ｌｔ）４ｃＮテノ ン ６０　オキシン　３−Ｐｙｒ　Ｐｈｅ　ＩＩ　ＩＩ　（Ｃｌｌｚ）ｓｃＯ□Ｅｔ ドール ６１　オキシン　３−Ｐｙｒ　Ｐｈｅ　Ｈｎ　（ＣＩｌｚ）ｎｃＮドール ６２　オキシン　３−Ｐｙｒ　ｌ”ｈｅ　Ｉ　Ｉｔ　Ｃ１１２−（３−ＣＮ−Ｐ ｈｅ）ドール ６３　オキシン　２−１’ｙｒ　Ｐｈｅ　ＩＩ　ＩＩ　（Ｃｌｌｚ）＋Ｑ）Ｊｔ ドール ６４　アセナフ　４−Ｐｙｒ　４−０　６−Ｃ１１３０ＣＪｌｚ−（３−ＣＮ− Ｐｈｅ）テノン ６５　アセナフ　４−１’ｙｒ　５　Ｃ１１３ＩＩ　Ｃ１１ｚ　（３−ＣＮ　Ｐ ｈｅ）テノン ６６　アセナフ　トＰｙｒ　３（Ｎ　ＩＩ　（Ｃ１ｌｚ）　＜ＣＮテノン ６７　アセナフ　４−Ｐｙｒ　３−ＣＮ　Ｉｔ　Ｃｌ５−（３−ＣＮ−Ｐｈｅ） テノン ６８　オキシン２−ｒ’ｙｒ　Ｐｈｅ　ＩＩ　ＩＩ　（Ｃｌｌｔ）４ＣＮドール ドール ７１　オキシン４−Ｐｙｒ　４−ＮＯＩ−Ｐｈｅ　ＩＩ　ＩＩ　（Ｃ１１２）３ ＣＯ２Ｅｔドール ７２　オキシン４−Ｐｙｒ　４−Ｃ１−Ｐｈｅ　ＩＩ　ＩＩ　（Ｃ１ＩＪ３ＣＯ Ｊｔドール ７３　オキシン４Ｐｙｒ　４−Ｍｅ−Ｐｈｃ　ＩＩ　ＩＩ　（Ｃ１ｌｚ）３ｃＯ □Ｅｔドール ７４　オキシン４Ｊｙｒ　４−ＣＦｓ−Ｐｈｅ　ＩＩ　ＩＩ　（ｃｌ＋２）３ｃ ｏ２Ｅｔドール ７５　オキシ：／　４−Ｐｙｒ　４−Ｂｒ−Ｐｈｅ　ＩＩ　ＩＩ　（ＣＩＩ２） ３ＣＯ，Ｅｔドール ７８　オキシン４−ｒ’ｙｒ　４−Ｎ１１２−Ｐｈｅ　ＩＩ　ＩＩ　（Ｃ１１２ ）４ＣＮドール ７９　オキシン　トＩ’ｙｒ　４−Ｎｏ２−Ｐｈｅ　ＩＩ　ＩＩ　（Ｃ１０）、 ＣＮドール ８０　オキシン　４−Ｐｙｒ　４−Ｃ１−Ｐｈｅ　ＩＩ　Ｉｔ　（Ｃ１０）４Ｃ Ｎドール ８１　オキシン　４−Ｐｙｒ　４−Ｍｅ−１’ｈｅ　Ｉｆ　ｔｌ　（ＣＩ＋２） ４ＣＮドール ８２　オキシ：／　４−Ｐｙｒ　４−ＣＦ５−Ｐｈｅ　Ｉｆ　ＩＩ　（ＣＩ＋２ ）４ＣＮドール ８３　オキシン４−Ｐｙｒ　４−Ｂｒ−１”ｈｅ　Ｉｔ　ＩＩ　（Ｃ１１２）４ ＣＮドール ドール ドール １１５　アセナフ　４−１’ｙｒ　Ｉｔ　６−ＮＯ２（Ｃ１１２）３ＣＯ２Ｅｔ テノン １１６　アセナフ　４−Ｐｙｒ　３　ＣＮ　ＩＩ　（Ｃｌ１２ｈＣＯ２Ｅｔテノ ン ラントを斬首しそして脳をすぐに解剖した。ｒｅｃｅｓｓｅｄ　Ｌｕｃｉｔｅｑ ｕｉｄｅを使用して頭頂皮質からのスライス（厚さ０．３ｍｓ＋）を手で製造し そして次に０．２５　Ｘ　０．２５ｍｍ平方に切断した。
スライス（約１００１９の湿潤重量）を、１０ｕＣｉの３１１−コリン（比活性 度約３５Ｃｉ／　ｄ　；　ＮＥＮ）および１０−Ｈの標識しないコリンを１ミク ロモルの最終濃度を与えるように添加したＮａｃｌ（１１６ｍＭ）　、ＫＣ／　 （３ｍＭ）、Ｃａ（Ｊ２　（１，３ｍＭ）　、　ＭｇＣｂ　（１，２ａｌｌ）　 、　Ｋ１１２ＰＯ４（１，２ｗ１ｌ）　、　ＮａｚＳＯ４（１，２請Ｗ）、Ｎａ １ｌＣＯ３（２５，０＋＊ｌｌ）およびグルコース（Ｉｌ、、Ｏｄ）を含有する クレブスリンガ−培地（にＲ）　１０１７７中で培養した。脳標本を０，９５％ ／ｃｏ２５％の定常流下３７℃で３０分培養した。これらの条件下において、標 本によりとられた放射性コリンの一部は、コリン作用神経終末により放射性アセ チルコリン（＾ｃｈ）に変換されシナプス小胞に貯蔵されそして高カリウムイオ ン（Ｋ＋）含有培地による脱分極によって放出された。
＾ｃｈ貯蔵の標識後、スライスを、非−放射性ＫＲ培地で３回洗浄しモして＾ｃ 　ｈ　Ｉｊｋ出に対する薬剤の作用を測定するためにそそぎかけ（ｓｕｐｃｒ４ ｕｓｉｏｎ）装置に移した。そそぎかけ装置は、フライス（約１０吋の組織／カ ラム）を支持するためのＧＦ／Ｆガラス繊維フィルタを具備した直ｉｕ５＋＋ｍ の１０本のサーモスタットガラスカラムからなる。
そそぎか（ブは、ｌＱｍＭのへミコリン−３（ＩＩｃ−３）を含有するＫＲ−培 地（０３＋／’／分）において実施した。ｌＩｃ−３は、そそぎかけ中に、リン 脂質およびＩｊｋ出された＾ｃｌ−＋から形成されるコリンの再取込みを防止す る（このものは、標識されていない＾ｃｈに変換されそして予備形成されて標識 された八ｃｈに優先して放出される）。培地は、２５−チャンネル螺動ポンプ（ ■ｓｍａｌｃｃ　ｂｙ　Ｒｒｉｎｋｍａｎ）により供給しそしてそそぎかけカラ ムに入れる前にサーモスタットステンレス鋼製コイル中で３７℃に加温した。そ れぞれのカラムは、低〜高に＋／ＫＲ培地の急速な変化を可能にする４一方向ス ライダーバルブ（Ｂｅｃｋ■ａｎｎ装置）および薬剤無含有から薬剤−含有紙お よび高に＋／ＫＲ−培地に変化するために使用される２つの１０チャンネル３一 方向バルブを具備している。非特異的に結合した放射能の１５分の流失後に、各 ４分のフラクションの収集を開始する。３回の４分の収集後に、もとの培地を、 ＫＣ／濃度が２５＋ｇＭ　（高に十培地）に増加されたＫＲ−培地（Ｓｌ）に変 化させた。高に＋／ＫＲ−培地による放出の脱分極−誘発刺激を４分つづけた。
それから、薬剤無含有の低および高に＋／ＫＲ−培地を、薬剤〜およびベヒクル −含有の低−および高に＋／ＫＲ−培地により置換しそしてそそぎかけを、低Ｉ （＋／ＫＲ−培地による３回の４分のフラクション収集、高に＋／ＫＲ−培地（ Ｓｌ）による１回の４分の収集および低Ｉ（→−／ＫＲ−培地による２回の４分 の収集をつづけた。
薬剤は、低−または高−に＋／ＫＲ−培地を有する適当な薬剤濃度（１０，９９ ６食塩水中）の１００倍希釈により培地に加えた。
すべてのそそぎかけフラクションを、液体シンチレーションカウンティングバイ アルに集めた。そそぎかけ後、スライスをそそぎかけカラムから除去しそして０ ．ＩＮ　ｌｌＣｌ！で抽出した。Ｌｉｑｕｊｓｃｉｎｔ（ＮＥＮ）カウンティン ダ液体（１２ｍ１）を、そそぎかけフラクションおよび抽出液に加えそして試料 を、Ｐａｃｋａｒｄ　Ｔｒｉｃａｒｂ液体シンチレーションカウンターでカウン トした。クエンチングに対して補正は行わなかった。
Ｓ２／Ｓｌ比（薬剤が８２の間存在しなかった場合のコン１−ロールに対する比 較）は、刺激−誘発アセチルコリン放出を増強または抑制する薬剤の能力の測定 値である。
１　：Ａ−＊シンドール４−１”ｙｒｌｌＣ１！　（ＣＩｌｔ）３ＣＯ２ＥＬ　 ８６　１８２−１８３　３９２２　オキシンドール　４−１’ｙｒｌｌ＾　（Ｃ １ｌｚ）３ｃＯ２Ｅｔ　２５　１３５　＋３６　２９４３　オキシンドール　４ ＪｙｒｌｌＣｆｆ　（ＣＩＩＪ３ＣＯ２Ｅｔ　１００　フオーム　５８７４　オ キシンドール　４−Ｐｙｒ１１＾　（ＣＩｌｔ）３ω２Ｆ、ｔ　５６　１３２− １３３　１００５　オキシンドール　４−ｒ’ｙｒｌｌＣ１（ＣＩｌｔ）ｓｃＪ ）ｚＥｔ　９４　フオーム　１０１６　オキシンドール　４−ＰｙｒｌｌＣ６（ ＣＩｌｔ）＋Ｃ０２ＥＬ　６６　１７０−１７３　２５７７　オキシンドール　 ４−Ｉ’ｙｒｌｌＣ／　（ＣＩＩｚ）２Ｃ０２Ｆ、ｔ　９４　１ｇ＋−１８２’ 　＋１２８　オキシンドール　４−ｒ’ｙｒｌｌｃＪ　（ｃ１１２）２ｃｏ２ｉ ｉｅ　７６　１９７１９ｇ　２００９　オ＋シンＦ−ル４−ｒ’ｙｒｌｌｃｌ（ Ｃ１ｌＪｎＣＯＪｔ　８３　１７２−１７４　１０６１０　オキシンドール　４ −ＰｙｒｌｌＣ１’　（ＣＩｌｔ）ＩＣＮ　８２　２２１（分解）１２１１１　 オキシンドール　４−ＰｙｒｌＩＣＩ　（ＣｔｌｚｈＣＮ　４１．　＋８５−１ ８７　２３６１２　オキシンドール　４−ＰｙｒｌｌＣｌ（ＣＩｌｔ）４ＣＮ　 ９３　１６４１６５　３６２１３　オキシンドール　トＰｙｒｌｌＣｅ（ＣＩＩ ＪｓＣＮ　４２　１９１−１９２　２３７１４　オキシンドール　４−１’ｙｒ ｌｌＣ／　（ＣＩｌｔ）４０＾ｃ　８７　１７０−１７２　１５２１５　オキシ ンドール　４−Ｐｙｒ　（ＣＩｌｔ）。ｏ＾ｃ　８８　１９３−１９５　１１９ １６　オキシンドール　４ＪｙｒｌｌＣ１（Ｃ１ｌｔ）ｚｏｌｌ　３０　１９６ −１９７　１９０１７　オキシンドール　４−１’ｙｒ　（Ｃ１ｌｘｈＯＩＩ　 ５０　１４６−１４７　１２３１８　オキシンドール　４−Ｉ’ｙｒｌｌＣｅ（ ＣＩｌｔ）２０＋１　５５　１９３（分解）■２２Ｉ９　オキシンドール　４− ｒ’ｙｒｌｌｃｆｆ　（Ｃ１ｌｚ）３ｃＯＮＩＩ２７２　２３２（分解）１２２ ２０　オキシンドール　４−Ｐｙ＋Ｉ（ＣＩＩｚ）　、ｃＯＪ、ｔ　５５　油　 １２４２１　オキシンドール　４−Ｐｙｖａ　（Ｃ１１２）４ＣＮ　６ｇ　油　 ＋１４２２　オキシンドール　４−Ｐｙｒ　Ｃ１１２−Ｐｈｃ　８９　１２７− １２８　２１０２３　オキシンドール　４−ｒ’ｙｒｌｌＣＩＣ１＋、−Ｐｈｅ 　１００　２３６−２３８　２１９３３　オキシンドール　４−ＰｙｒｌｌＣＪ 　Ｃ１ｌ、−（３−Ｆ−Ｐｈｅ）　７８　２１０−２１２　１４１３４　オキシ ンドール　４−ＰｙｒｌＩＣＩ　ＣＨｚ−（４−Ｆ−Ｐｈｅ）　７６　２２５− ２２６　１０９３６アセナフテノン４−ｒ’ｙｒｌｌｃｌ−（Ｃｌ５）、−０１ １５５１５７−１５９１０１３７アセナフテノン４−ＰｙｒｌｌＣＪ　（ＣＩＩ Ｊ４ＣＮ　３７　２１８−２２１　１８１３８アセナフテノン４−ＰｙｒｌｌＣ ｉ’　（Ｃ１１２）３ｃＯＪｔ　５２　１８９−１９１　１３９（１，５１１， ｏ　ＣＮ） ４０　オキシンドール　４−ＰｙｒＨＣｌ（Ｃｒ１２）ｚ−５５フオーム　１０ ５ＮＩｌｅｚｌｔＣ１ ４Ｉ　オキシンドール　４−１’ｙｒｌｌ（Ｊ　（Ｃ１ｌｚ）ｒＣ１８４１４９ −１５１１１１４２オーｔ−ノンＦ−ル４−ｒ’ｙｒｌｌＣ１（ＣＩ＋１）４− ３−　８１　１４９−１５０　１０００．１１□ ４４　ｔキンンＦ−ル４−ｒ’ｙｒｌｌｃｌ（Ｃ１ｌｚ）ｅ−ＣＮ　ＩＩ　１９ ０−１９２　１１０４５　オキシンドール　４−ＰｙｒｌｌＣ／　（Ｃ１ｌｚ） ４−０−　７３　９５−９７Ｃ，ＩＩ。
４６　オキシンドール　４−ＰｙｒｌｌＣＩＣＨｒＣｌｌ−Ｃ１１−５６油　＋ ２１ω−ＣＩ＋３　（分解） ５０　オキシンドール　４−ｒ’ｙｒｌｌＣＩＣｔ＋、−（２−Ｍｃ−８０１５ ０−１５３１６５Ｐｈｅ） ５Ｉ　オキシンドール　４−ＰｙｒｌｌＣｊ！　Ｃ１１２−（２−Ｆ−ｒ’ｈｃ ）　７’ｌ　１９５−１９８　１２７５２　オキシンドール　４−Ｐｙｒ１１Ｃ ＩＣ１１２−（３−ロ「−９８フオーム　１２８ｒ’ｈｅ） ５３　７−ｔｒ＋７テ／ン４−Ｐｙｒ　（ＣＩ＋２）３−ＣＮ　８１　９３−９ ５　１５０５４オキシントール　２−ビ５　：／’　ン（Ｃｒ１２）＜（、Ｎ　 ７６　浦　１５０５５　ｔキシント／ｌ／　２−ヒラシン（Ｃ１１２）３ＣＯ２ ＥＬ　８０　Ａｂ　１５０同様な操作を使用して、本発明の化合物は表ｍに示さ れるように、ドパミン（Ｄ＾）の放出を増強することが証明された。
表　■ １　．３４７　３９２ 行動試験操作 ラットの受動回避（Ｐ＾）−低酸素一誘発記憶喪失二体重１６５〜２１０９の絶 食していない雄のラットを、次の操作を使用してＰ＾装置中で訓練した。ラット を、２つの区画室の明るい側に入れそして９０秒間、暗い区画室に入ることを許 した。暗室に入った１０秒後に、３秒の足ショック（１，０ｍ＾）をグリッド床 に与え次いてさらに１０秒後に他の３秒の足ショックを与えた。滞留時間を、４ 時後に試験した。ラットは、３００秒暗い区画室に入ることが可能であった。記 憶破壊は、受動回避訓練前に、ラットを窒素を補給した酸素６．５％を含有する ガス混合物に３０分さらすことによって誘発した。試験化合物の投与量は、Ｐ＾ 訓練の時間に対して投与（０，１ｍ／／　１００　ｇ　ｓ、ｃ、　）　シた。典 型的な結果は、実施例１の化合物に対する表■において示される通りである。
に対する作用 メジアン滞留ラテンンー 低酸素症なし　６０　３００．０ ベヒクル　５９　１５．０ ０．１　１２　７９．５ ０．３　１２　３７．５ １、０　２４　ｇ９．５ ３．０　３６　１１２．０本本 １０、０　２３　１３６．０林 ３０、０　＋３　２０１．０＊ 零ベヒクルからの有意な相違、ｐ　＜　０．０５マン・ホイトニーＵ検定 ＊ネベヒクルからの有意な相違、ｐ　＜０．０２５マン・ホイトニーＵ検定 有用性 −上述した試験結果は、本発明の化合物が、アルツハイマー病、パーキンソン病 、老年痴呆、多発梗塞性痴呆、ハンチングトン病、精神遅滞、重症筋無力症など のような神経系疾患にかかった患者にお１する認識疾患および（または）神杆学 的機能欠ｔＳおよび（または）気分および精神的障害の治療における有用性を有 しているを示唆している。本発明の化合物は、活性剤と哺乳動物の身体における 剤のするために、投与することができる。化合物は、個々の治療剤として治療剤 の組み合わせとして医薬に使用し得る何れかの手段により投与することができる 。これらの化合物は、単独で、しかしながら、一般に選択された投与方法および 標準製薬ブラクチスを基にして選択された医薬担体と一緒に投与することができ る。
投与される投与量は、使用および既知の因子、例えば特定の剤の薬力学的特性お よびその投与形成および方法；患者の年令、体重および健康状態：症状の性質お よび程度：同時的処理の種類；治療の頻度：および望まれる作用によって変化す ることができる。上記疾患の治療に使用するに際しては、本発明の化合物は、１ 日につき体重１ｋｇ当り活性成分０．００１〜１００ｕの投与量で経口的に投与 することができる。普通、１日につき１〜４回の分割した投与量でまたは持続性 の放出の処方で、１０につき体重１ｈｑ当り０．Ｏ１〜１０籾の投与量が所望の 薬理学的作用をｉ）るのに有効である。
投与に適した投与形態（組成物）は、１単位当り活性成分約１１１９〜約１００ １９を含有する。これらの医薬組成物においては、活性成分は、普通組成物の全 重量を基にして約０５〜９５重Ｍ％の量で存在する。
活性成分は、カプセル、錠剤および粉末のような固体の投与形態でまたはエリキ サ−、ノロツブ、および（または）懸濁液のような液体の形態で経口的に投与す ることができる。本発明の化合物は、また、滅菌した液状の投与処方で非経口的 に投与することもできる。
ゼラチンカプセルは、活性成分および適当な担体、例えば限定するものではない が、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセル ロース誘導体を含有するようにして使用することができる。同様な希釈剤は、圧 縮錠剤を製造するためにも使用することができる。錠剤およびカプセルは、一定 の時間にわたる医薬の連続した放出を得るために、持続性の放出製品として製造 することができる。圧縮した錠剤は、不快な味を遮蔽するために、または活性成 分を大気から保護するために、または胃腸管中における錠剤の選択的崩壊を可能 にするために、糖被覆またはフィルム被覆することができる。
経［１没−り用の液状の投与形態は、患者の許容性を増大させるために、着色剤 および風味剤を含有することができる。
一般に、水、医薬的に許容し得る油、生理食塩水、水性デキスト例えばプロピレ ングリコールまたはポリエチレングリコールが、弁杆１］的溶液に適した担体で ある。非経口的投与用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定剤 および必要に応じて緩衝物質を含ｒｆする。抗酸化剤、例えば単独または組み合 わされた酸性亜硫酸すｉ・リウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸が 適当な安定剤である。また、クエン酸およびその塩、およびＥＤＴ＾もまた使用 される。さらに、非経口的溶液は、防腐剤、例えばペンザルコニウ１、クロライ ド、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールを含有すること ができる。
適当な医薬担体は、この分野における標準参考書である＋Ｒｃｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｃｕｔｉｃａｌ　５ｃｉＣｎｃｅｓ−、＾、　０ｓｏｌに記 載されている。
本発明の化合物の投与のための有用な医薬投与形態は、次の通り説明することが できる。
カプセル それぞれのカプセルが粉末状の活性成分１００ｍ９、ラクトース１５０＠９、セ ルロース５０籾、およびステアリン酸マグネシウム６謂９を含有するように、標 準２片硬質ゼラチンカプセルを充填することによって、多数のｌｌｉｌ力位セル を製造する。
軟質ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中の活性成分の混合物を製造 しそして容量形ポンプによってゼラチンにポンプ挿入して活性成分１００璽９を 含有する軟質ゼラチンカプセルを形成させる。このカプセルを、洗浄しそして乾 燥する。
投与単位が活性成分１００ｆｆｉ９、コロイド二酸化珪素０．２吋、ステアリン 酸マグネシウム５籾、微小結晶性セルロース２１５ｍｑ、殿粉＋＋ＷＶおよびラ クトース９８．８ｍｗを含有するように、普通の操作によって、多数の錠剤を製 造する。美味性または遅延された吸収を増大するために、適当な被膜を適用する ことができる。
本発明の化合物は、また、神経学的機能、機能障害、および（または）疾患の生 化学的研究の試薬または標準物として使用することもできる。
フロントページの続き （５１）　ｌｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２４１／１２ 　８６１５−４Ｃ４０１１０６２０９７６０２−４Ｃ ４０３１０６２０９７６０２−４Ｃ ４０５／１２　２１３　７６０２−４Ｃ（７２）発明者　ボス、マシュー・アー ンストアメリカ合衆国ペンシルベニア州　１９３５２゜リンカンユニバーシティ 、ウェストビュードライブ８ Ｉ

Claims (60)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物およびその生理学的に適当な塩。 上記式において、 Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり； ＡおよびＢは、独立してＨ、Ｒ４、−ＯＨおよび−ＯＣＯＲ４を包含する群から なる選択されたものであるか、または、ＡおよびＢは一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ 、＝ＣＨ２、＝ＣＨＲ４、＝Ｃ（Ｒ４）、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲ４、１，３−ジオ キサン、１，３−ジオキンラン、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオランを 形成し； Ｒ１は、４−、３−または２−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、２−フルオ ロ−４−ピリジルまたは３−フルオロ−４−ピリジルであり； Ｒ２は、１〜１０個の炭素のアルキル、３〜８個の炭素のシクロアルキル、２− 、３−または４−ピリジル、ＰｈｅまたはＰｈｅ−Ｗであり； Ｐｈｅは、フェニル基であり； Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４であり；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ 、Ｂｒ、−ＣＨ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＨＨＲ４、−ＮＲ ４Ｒ４、Ｒ４、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４であり：Ｒ４およびＲ４′は、１ 〜４個の炭素のアルキル、ＣＨ２Ｐｈｅ−ＷまたはＰｈｅ−Ｗであり； Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙまたは−ＯＣＯＲ４であり；Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ ２、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ４、Ｆ、Ｃｌ 、Ｂｒ、ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ ＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲ４、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ ２Ｒ４、ＯＣＯＲ４、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｗ−Ｃ≡ＣＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ＝ＣＨＲ ４、または−Ｃ≡ＣＲ４であり；ｍは０、１または２であり； ｎは、１〜７である。 但し、ＱがオキシンドールでありそしてＲ５が（ＣＨ２）ｍＹである場合は、Ｙ はＯＨ以外の基である。
  2. ２．Ｒ１が４−ピリジル、４−ピリミジルおよび２−フルオロ−４−ピリジルか らなる群から選択されたものである請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ５が−（ＣＨ２）ｍ−Ｙである請求項１記載の化合物。
  4. ４．ｎが１〜５でありそしてＹがＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ ４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ、−ＣＯＮＨＲ４、− ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ４、−ＯＣ ＯＲ４および−Ｐｈｅ−Ｗからなる群から選択されたものである請求項３記載の 化合物。
  5. ５．ＷがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ４、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４、−ＣＮ、−Ｎ Ｏ２および−ＮＨ２からなる群から選択されたものである請求項１記載の化合物 。
  6. ６．Ｒ４が１〜４個の炭素のアルキルである請求項１記載の化合物。
  7. ７．Ｒ５が−（ＣＨ２）ｍ−Ｙである請求項２記載の化合物。
  8. ８．ｎが１〜４であり、Ｙが−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＮ＝ ＣＨＣＯ２Ｒ４および−ＯＣＯＲ４からなる群から選択されたものでありそして Ｒ４が１〜２個の炭素原子のアルキルである請求項７記載の化合物。
  9. ９．Ｒ２が４−ピリジル、ＰｈｅおよびＰｈｅ−Ｗから選択されたものである請 求項１記載の化合物。
  10. １０．ＷがＦ，Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−ＣＨ３からなる群から選 択されたものである請求項９記載の化合物。
  11. １１．Ｒ３がＨ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択されたものである請求 項１記載の化合物。
  12. １２．Ｒ１が４−ピリジル、４−ピリミジルおよび２−フルオロ−４−ピリジル からなる群から選択されたものであり、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｍ−Ｙであり、 ｎが１〜４であり、 Ｙが−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＮ＝ＣＨＣＯ２Ｒ４および− ＯＣＯＲ４からなる群から選択されたものであり、 Ｒ２が４−ピリジル、ＰｈｅおよびＰｈｅ−Ｗからなる群から選択されたもので あり、 ＷがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＨ３からなる群から選択されたもの であり、 Ｒ３がＨ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択されたものであり、そして Ｒ４が１〜２個の炭素のアルキルである請求項１記載の化合物。
  13. １３．化合物が２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリ ジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸エチルエステル塩酸塩である 請求項１記載の化合物。
  14. １４．化合物が（ｔ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（ ４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸エチルエステル塩酸 塩である請求項１記載の化合物。
  15. １５．化合物が２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリ ジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ペンクンニトリル塩酸塩である請求項 １記載の化合物。
  16. １６．化合物が１，３−ジヒドロ−３−〔（３−シアノフェニル）メチル〕−１ −フェニル−３−（４−ピリジニルメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸 塩である請求項１記載の化合物。
  17. １７．化合物が２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ピリ ジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ブタンニトリル塩酸塩である請求項１ 記載の化合物。
  18. １８．化合物が２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェニル−３−（４−ビリ ジニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−ヘキサンニトリル塩酸塩である請求項 １記載の化合物。
  19. １９．化合物が１，３−ジヒドロ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−フェニ ル−３−（４−ピリジニルメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩である 請求項１記載の化合物。
  20. ２０．化合物が１，３−ジヒドロ−１−フェニル−３−（フェニルメチル）−３ −（４−ピリジニルメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩である請求項 １記載の化合物。
  21. ２１．適当な医薬担体および請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる 医薬組成物。
  22. ２２．適当な医薬担体および請求項２記載の化合物の治療的に有効な量からなる 医薬組成物。
  23. ２３．適当な医薬担体および請求項３記載の化合物の治療的に有効な量からなる 医薬組成物。
  24. ２４．適当な医薬担体および請求項４記載の化合物の治療的に有効な量からなる 医薬組成物。
  25. ２５．適当な医薬担体および請求項５記載の化合物の治療的に有効な量からなる 医薬組成物。
  26. ２６．適当な医薬担体および請求項６記載の化合物の治療的に有効な量からなる 医薬組成物。
  27. ２７．適当な医薬担体および請求項７記載の化合物の治療的に有効な量からなる 医薬組成物。
  28. ２８．適当な医薬担体および請求項８記載の化合物の治療的に有効な量からなる 医薬組成物。
  29. ２９．適当な医薬担体および請求項９記載の化合物の治療的に有効な量からなる 医薬組成物。
  30. ３０．適当な医薬担体および請求項１０記載の化合物の治療的に有効な量からな る医薬組成物。
  31. ３１．適当な医薬担体および請求項１１記載の化合物の治療的に有効な量からな る医薬組成物。
  32. ３２．適当な医薬担体および請求項１２記載の化合物の治療的に有効な量からな る医薬組成物。
  33. ３３．適当な医薬担体および請求項１３記載の化合物の治療的に有効な量からな る医薬組成物。
  34. ３４．適当な医薬担体および請求項１４記載の化合物の治療的に有効な量からな る医薬組成物。
  35. ３５．適当な医薬担体および請求項１５記載の化合物の治療的に有効な量からな る医薬組成物。
  36. ３６．適当な医薬担体および請求項１６記載の化合物の治療的に有効な量からな る医薬組成物。
  37. ３７．適当な医薬担体および請求項１７記載の化合物の治療的に有効な量からな る医薬組成物。
  38. ３８．適当な医薬担体および請求項１８記載の化合物の治療的に有効な量からな る医薬組成物。
  39. ３９．適当な医薬担体および訴求項１９記載の化合物の治療的に有効な量からな る医薬組成物。
  40. ４０．適当な医薬担体および請求項２０記載の化合物の治療的に有効な量からな る医薬組成物。
  41. ４１．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することから なる哺乳動物の認識または神経学的機能障害の治療方法。
  42. ４２．請求項２記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することから なる哺乳動物の認識または神経学的機能障害の治療方法。
  43. ４３．請求項３記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することから なる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  44. ４４．請求項４記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することから なる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  45. ４５．請求項５記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することから なる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  46. ４６．請求項６記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することから なる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  47. ４７．請求項７記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することから なる哺乳動物の認識または神経学的機能障害の治療方法。
  48. ４８．請求項８記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することから なる哺乳動物の認識または神経学的機能障害の治療方法。
  49. ４９．請求項９記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することから なる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  50. ５０．請求項１０記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することか らなる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  51. ５１．請求項１１記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することか らなる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  52. ５２．請求項１２記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することか らなる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  53. ５３．請求項１３記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することか らなる哺乳動物の認識または神経学的機能障害の治療方法。
  54. ５４．請求項１４記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することか らなる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  55. ５５．請求項１５記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することか らなる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  56. ５６．請求項１６記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することか らなる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  57. ５７．請求項１７記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することか らなる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  58. ５８．請求項１８記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することか らなる哺乳動物の認識または神経学的機能障害の治療方法。
  59. ５９．請求項１９記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することか らなる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
  60. ６０．請求項２０記載の化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することか らなる哺乳動物の認識および神経学的機能障害の治療方法。
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