DE60305229T2 - Indolderivate als 5-HT2C-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Indolderivate als 5-HT2C-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolinderivate, welche 5-HT2C-antagonistische Wirkungen entfalten, das Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die Rezeptoren 5-HT2C üben eine inhibierende Wirkung auf die dopaminergische und noradrenergische Transmission aus (Neuropharmacology 36 (1997), 609, J. Psychopharmacol. 14 (2) (2000), 114–138). So wird angegeben, daß 5-HT2C-Antagonisten nützlich sind bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen des Zentralnerevensystems (ZNS). Diesbezüglich kann man, ohne daß die Liste vollständig ist, Störungen nennen, wie Angst (Br. J. Pharmacol. 117 (1996), 427), Depression (Pharmacol. Biochem. Behav. 29 (1988), 819–820), impulsive Störungen (Biol. Psych. 33 (1993), 3–14), sexuelle Dysfunktionen (J. Pharmacol. 11 (1997), 72), die Parkinsonsche Krankheit (Drug News Perspect. 12 (1999), 477), Migräne (Life Sci. 54 (1994), 641–644), Erkenntnissstörungen (Neurosci. Biobehav. Rev. 23 (1999), 1111–1125), Schlafstörungen (Neuropharmacology 33 (1994), (3/4), 467–471), Schizophrenie (Neurosci. Lett. 181 (1996), 65) und Appetitstörungen, wie Bulimie und Anorexie (British J. Pharmacol. 123 (1998), 1707–1715).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolinderivate, welche sich von den Verbindungen der Patentanmeldungen WO 95/29177 und WO 97/48699 nicht nur durch die Anwesenheit eines Pyridyloxy-Substituenten an der 3-Pyridylaminocarbonyl-gruppe des Indolins, sondern auch durch die Anwesenheit einer an die Indolingruppe kondensierten Benzogruppe unterscheiden.
  • Überraschenderweise verleihen diese Änderungen der Struktur den erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den Verbindungen der Patentanmeldung WO 95/29177 und WO 97/48699 deutlich bessere pharmakologische Wirkungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich bei oraler Verabreichung als besonders wirksam erwiesen.
  • So ermöglicht die Einführung eines Benzoindolin-Restes eine deutliche Verbesserung der pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    in der:
    R1 und R2 gemeinsam einen Benzocyclus bilden, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethyl-gruppe substituiert ist und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
    R1 ein Wassertsoffatom bedeutet und R2 und R3 gemeinsam einen Benzocyclus bilden, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist,
    deren Enantiomere, Diastereoisomere und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß:
    • – der Begriff Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
    • – der Begriff Alkoxy für eine geradkettige oder verzweigte Alkyloxygruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind jene, bei denen R1 und R2 gemeinsam einen nicht-substituierten oder durch eine Gruppe ausgewählt aus Methoxy und Cyano substituierten Benzoring und R3 ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • Als erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen kann man insbesondere nennen: N-(3-Pyridyl)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indol-3-carboxamid, 7-Methoxy-N-(3-Pyridyl)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indol-3-carboxamid, 6-Cyano-N-(3-Pyridyl)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indol-3-carboxamid und N-(3-Pyridyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[f]indol- 1-carboxamid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt ein Benzoindolderivat der Formel (II) verwendet:
    Figure 00030001
    in der R1, R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man unter Wärmeeinwirkung mit einem Derivat der Formel (III) kondensiert:
    Figure 00030002
    in der Y eine Gruppe -N=C=O oder -C(O)-N3 darstellt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I),
    • – welche gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden kann,
    • – deren Isomere (Diastereoisomere und Enantiomere) erforderlichenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode getrennt werden
    • – und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt,
    mit der Maßgabe, daß das Indolin der Formel (II) mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt wird, beispielsweise ausgehend von dem entsprechenden Nitronaphthylacetonitril-Derivat.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem oder transdermalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, etc...
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verab reichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,05 und 500 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlauf von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Die Strukturen der beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektroskopischen und spektrometrischen Methoden bestätigt.
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
  • Stufe A: (2-Nitro-1-naphthyl)-acetonitril
  • Man bereitet eine Lösung von 53,5 g (0,477 Mol) Kalium-tert.-butylat in 400 ml Dimethylformamid. Man kühlt diese Lösung auf -10 °C und gibt im Verlauf von etwa 1 Stunde eine Lösung von 40 g 4-Chlorphenoxyacetonitril (0,24 Mol) und 37 g 2-Nitronaphthalin (0,213 Mol) in 200 ml Dimethylformamid zu. Nach 2 Stunden bei -5 °C gießt man das Ganze auf 4 1 Wasser, welches 1 1 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, und extrahiert die wäßrige Phase mit 3 × 500 ml Dichlormethan. Man wäscht die organische Phase mit 300 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel.
  • Man erhält 65 g des Produkts.
  • Man kristallisiert diese 65 g aus einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (50/50) um.
  • Stufe B: 3H-Benzo[e]indol
  • Man hydriert 33 g (2-Nitro-1-naphthyl)-acetonitril (0,155 Mol) in Lösung in 630 ml 10 % Ethanol in Wasser und 6,3 ml reiner Essigsäure bei einem Wasserstoffdruck von 4 bar und Umgebungstemperatur, wobei man 19 g 10 % Palladium/ Kohle verwendet. Nach Beendigung der Wasserstoffabsorption filtriert man den Katalysator ab, engt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand mit 250 ml Dichlormethan auf, wonach man die organische Phase mit 100 ml einer 0,1 N Kaliumhydroxidlösung wäscht und dann die organische Phase über Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und einengt.
  • Man reinigt den Rückstand chromatographisch über Siliciumdioxid unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (80/20).
  • Stufe C: 2,3-Dihydro-1H-benzo[e]indol
  • Man löst 10 g (0,06 Mol) der in der vorhergehenden Stufe hergestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran. Dann gibt man bei 0 °C 120 ml des Boran/ THF-Komplexes in Form einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran und dann 120 ml Trifluoressigsäure zu dieser Lösung. Nach 30 Minuten gibt man bei 0 °C 6 ml Wasser zu, rührt während 15 Minuten und engt das Ganze zur Trocknet ein. Man nimmt den Rückstand mit 200 ml Dichlormethan auf, wäscht mit 200 ml 1N Natriumhydroxidlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und engt ein.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2: 2,3-Dihydro-1H-benzo[f]indol
  • Die experimentelle Methode zur Reduktion von 1H-Benzo[f]indol ist identisch mit der des Herstellungsbeispiels 1, Stufe C. Die Synthese des als Ausgangsmaterial eingesetzten 1H-Benzo[f]indols ist in der Literatur beschrieben [Tetrahedron 49, 33 (1993), 7353; Heterocycies 24, 7 (1986), 1845].
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3: 2,3-Dihydro-1H-benzo[e]indol-6-carbonitril
  • Stufe A: N-(5-Cyano-2-naphthyl)-acetamid
  • Man gibt zu 25 g auf 0 °C abgekühltes N-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2-yl)-acetamid nacheinander 70 ml Trimethylsilylcyanid und dann 30 g Dichlordicyanochinon in 70 ml Dichlormethan. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur gibt man erneut eine Lösung von 60 g Dichlordicyanochinon in 140 ml Dichlormethan zu, rührt während 12 Stunden bei 20 °C und erhitzt dann während 8 Stunden auf 60 °C.
  • Nach der Neutralisation mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung dekantiert man die organische Phase ab und wäscht sie mit Wasser. Man reinigt den nach dem Einengen erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (80/20).
  • Stufe B: N-(1-Brom-5-cyano-2-naphthyl)-acetamid
  • Man gibt zu einer auf -5 °C abgekühlten Lösung von 50 g (0,238 Mol) des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts in 500 ml Dichlormethan und 25 ml Pyridin 39,8 g Brom in Lösung in 200 ml Dichlormethan. Man rührt heftig während 4 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 500 ml Dichlormethan, wäscht die organische Phase 2-mal mit 300 ml Wasser, trocknet und engt ein. Man kristallisiert den Rückstand aus einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (50/ 50) um.
  • Stufe C: 6-Amino-5-brom-1-naphthonitril
  • Man erhitzt eine Mischung aus 12,5 g (0,043 Mol) des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts, 3,6 g Natriumhydroxid, 195 ml Methanol und 65 ml Wasser während 6 Stunden auf 80 °C.
  • Nach dem Verdampfen des Methanols extrahiert man die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan. Man trocknet den Extrakt, dampft ihn ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Dichlormethan/Methanol-Mischung um.
  • Stufe D: 1-Brom-5-cyano-2-naphthylcarbamidsäureethulester
  • Man gibt 19 ml Chlorameisensäureethylester bei 0 °C zu einer Lösung von 33 g (0,133 Mol) des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts in 200 ml Pyridin. Nach 1 Stunde bei 5 °C verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit 500 ml Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase 3-mal mit 100 ml 0,1N Chlorwasserstoffsäure, dann mit 200 ml einer 10 %-igen Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich einmal mit Wasser. Man kristallisiert den durch Eindampfen erhaltenen Rückstand aus einer Dichlormethan/Methanol-Mischung um.
  • Stufe E: 5-Cuano-1-[(trimethylsilul)-ethinyl]-2-naphthulcarbamidsäureethylester
  • Man vermischt in einem Reaktionsgefäß 14,1 g (0,044 Mol) des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts, 11 ml Trimethylsilylacetylen, 13 ml Triethylamin, 670 mg Kupfer(I)-iodid und 1,54 g Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium. Anschließend verschließt man das Reaktionsgefäß und erhitzt die Reaktionsmischung während 4 Stunden auf 80 °C. Man verdünnt mit 200 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser, filtriert das Ganze, dekantiert die organische Phase ab, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (90/10) als Elutionsmittel und kristallisiert dann das Produkt aus dem gleichen Lösungsmittel.
  • Stufe F: 3H-Benzo[e]indol-6-carbonitril
  • Man gibt zu einer Lösung von 2,74 g Natrium in 280 ml trockenem Ethanol 10 g (0,0297 Mol) des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts und erhitzt das Ganze während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit 200 ml Dichlormethan auf und wäscht die organische Phase mit 200 ml Wasser. Nach dem Eindampfen reinigt man den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (80/20) als Elutionsmittel.
  • Stufe G: 2,3-Dihudro-1H-benzo[e]indol-6-carbonitril
  • Die Verfahrensweise zur Reduktion des 3H-Benzo[e]indol-6-carbonitrils ist identisch mit jener von Herstellungsbeispiel 1, Stufe C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4: 7-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indol
  • Stufe A: 6-Methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonoxim
  • Man löst 100 g (0,57 Mol) 6-Methoxy-1-tetralon in 2,5 1 einer Ethanol/ Wasser-Mischung (80/20). Anschließend gibt man bei Raumtemperatur 85 g (1,04 Mol) Natriumacetat und 43 g (0,62 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid zu und erhitzt die Suspension während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdünnt das Medium mit 5 l Wasser und extrahiert mit Ethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und erhält 99 g eines beigefarbenen Feststoffs.
  • Stufe B: 2-Amino-6-methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
  • Man löst 50 g (0,26 Mol) des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts in 185 ml Pyridin und gibt dann bei Raumtemperatur 54,9 g (0,29 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid zu. Nach 24 Stunden gießt man auf Eis und filtriert den Niederschlag ab. Man nimmt den Niederschlag mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und erhält 89 g eines gelben Feststoffs (Zwischenprodukt 1).
  • Man gibt 7,48 g (0,32 Mol) Natrium zu einer Toluol/Ethanol-Mischung: 720/148 ml. Nach dem Auflösen verdünnt man mit 940 ml Toluol und gibt schnell 117 g (0,34 Mol) des Zwischenprodukts 1 zu. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man das Natrium-p-toluolsulfonat ab, spült mit Toluol und gießt die organische Lösung auf eine 10 %-ige Chlorwasserstoffsäurelösung (1,1 l). Man dekantiert, extrahiert einmal mit Wasser, dampft die wäßrige Phase ein, nimmt den Rückstand mit Ethanol auf und filtriert den Niederschlag ab. Man erhält 46,5 g eines beigefarbenen Feststoffs in Form des Hydrochlorids.
  • Stufe C: N-Ethyl-N'-(6-methoxu-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-harnstoff
  • Man gießt 4,77 g (0,044 Mol) Chlorameisensäureethylester bei 0 °C auf 5 g (0,022 Mol) 2-Amino-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on in Lösung in Pyridin. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Pyridin, nimmt mit Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase mit einer 0,1N Chlorwasserstoffsäurelösung und dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und erhält 5,48 g eines orangefarbenen Feststoffs.
  • Stufe D: N-Ethyl-N'-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinul)-harnstoff
  • Man hydriert 98 g (0,37 Mol) des in der Stufe C hergestellten Produkts bei 60 °C und bei Atmosphärendruck in Lösung in 1,5 1 Ethanol unter Verwendung von 10 g 5 % Palladium/Kohlenstoff. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 88,2 g eines Öls.
  • Stufe E: N-Ethul-N'-(6-methoxy-2-naphtul)-harnstoff
  • Man löst 7,42 g (0,0298 Mol) des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts in 100 ml Toluol, gibt 13,51 g (0,0595 Mol) Dichlordicyanochinon zu und erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man fitlriert den Niederschlag bei Raumtemperatur ab, spült ihn mit Toluol und verdampft dann das Lösungsmittel. Man reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung von reinem Dichlormethan als Elutionsmittel und erhält 4 g eines grauen Feststoffs.
  • Stufe F: 6-Methoxy-2-naphthylamin
  • Man löst 3,5 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts in 65 ml Ethanol und gibt anschließend eine Lösung von Natriumhydroxid in 65 ml Wasser zu. Nach 4 Stunden am Rückfluß filtriert man den gebildeten Niederschlag bei Raumtemperatur ab, nimmt den rohen Niederschlag mit Dichlormethan auf, wäscht ihn bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert den Niederschlag ab und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 2,02 g eines orangefarbenen Feststoffs.
  • Stufe G: 1-Iod-6-methoxy-2-naphthylamin
  • Man löst 28,2 g (0,16 Mol) des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts in einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (1500/620 ml). Man gibt zu dieser Lösung bei Raumtemperatur 56,7 g (0,16 Mol) Benzyltrimethylammoniumdichloriodat und 21,2 (0,212 Mol) Calciumcarbonat. Nach 30 Minuten filtriert man die unlöslichen Anteile ab, nimmt die organische Phase mit einer 10 %-igen Natriumbisulfitlösung auf und extrahiert mit Ethylether. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Man reinigt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (70/30) als Elutionsmittel.
  • Stufe H: 1-Iod-6-methoxu-2-naphthylcarbamidsäureethulester
  • Die Umwandlung des 1-Iod-6-methoxy-2-naphthylamins erfolgt unter Anwendung der in der Stufe C beschriebenen Methode.
  • Stufe I: 6-Methoxy-1-[(trimethylsilyl)-ethinul]-2-nahthulcarbamidsäureethulester
  • Die Umwandlung des 1-Iod-6-methoxy-2-naphthylcarbamidsäureethylesters erfolgt unter Anwendung der in dem Herstellungsbeispiel 3, Stufe E, beschriebenen Verfahrensweise.
  • Stufe J: 7-Methoxy-3H-benzo[e]indol
  • Die Umwandlung der Verbindung der vorhergehenden Stufe erfolgt unter Anwendung der in dem Herstellungsbeispiel 3, Stufe F, beschriebenen Methode.
  • Stufe K: 7-Methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indol
  • Die experimentelle Methode zur Reduktion von 7-Methoxy-3H-benzo[e]indol ist identisch mit jener von Herstellungsbeispiel 1, Stufe C.
  • BEISPIEL 1: N-(3-Pyridinpl]-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indol-3-carboxamid
  • Man löst 1,92 (0,013 Mol) Nicotinoylazid in 250 ml Toluol und erhitzt das Ganze während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man auf 15 °C ab und gibt schnell eine Lösung von 2,4 g (0,013 Mol) des in dem Herstellungsbeispiel 1 hergestellten Produkts zu. Nach einigen Minuten filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, teigt ihn erneut mit Ethylether an und kristallisiert den Rückstand aus 130 ml Ethanol um, wonach man die Kristalle abfiltriert.
  • Schmelzpunkt: 183–186 °C.
  • BEISPIEL 2: N-(3-Pyridinyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e]ndol-1-carboxamid, Hydrochlorid
  • Die experimentelle Methode ist identisch mit der von Beispiel 1, wobei man jedoch von dem Produkt des Herstellungsbeispiels 2 ausgeht.
  • Schmelzpunkt: 235–240 °C
  • BEISPIEL 3: 6-Cyano-N-(3-pyridinyl)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]-indol-3-carboxamid, Hydrochlorid
  • Die experimentelle Methode ist identisch jener von Beispiel 1, wobei man von dem Produkt des Herstellungsbeispiels 3 ausgeht.
  • Schmelzpunkt: 265 °C (Zers.)
  • BEISPIEL 4: 7-Methosv-N-(3-pyridinyl)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indol-3-carbosamid, Hydrochlorid
  • Die experimentelle Methode ist identisch mit jener von Beispiel 1, wobei man von dem Produkt des Herstellungsbeispiels 4 ausgeht.
  • Schmelzpunkt: > 270 °C (Zers.)
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
  • BEISPIEL 5: Messung der extrazellulären Konzentration von Dopamin und Noradrenalin im Bereich des frontalen Kortex der wachen Ratte
  • Methode:
  • Dialyse. Die Chirurgie erfolgt unter Betäubung mit Pentobarbital (60 mg/ kg, i.p.). Man bringt die Ratten in eine stereotaxische Vorrichtung nach Kopf ein und implantiert eine Kanülenführung (CMAMicrodialyse AB, Stockholm, Schweden) in den frontalen Kortex bei den Koordinaten: anteroposterior: + 2,2, lateral: ± 0,6, ventrale Deviation: -0,2. Man verabreicht an die in Einzelkäfigen gehaltenen Ratten während 5 Tagen das Betäubungsmittel. Am Tag der Dialyse führt man eine Cuprophan-Sonde CMA/11 (4 mmg Länge, 0,24 mm Außendurchmesser) über die Führung ein und perfundiert 1 μl/ml mit einer Lösung von NaCl: 147,2 mM; KCl: 4 mM; CaCl2: 2,3 mM, die mit einem Phosphatpuffer auf einen pH-Wert von 7,3 gebracht worden ist. Zwei Stunden nach der Implantation sammelt man während 4 Stunden alle 20 Minuten Proben des Dialysats. Vor der Verabreichung des Wirkstoffs sammelt man drei Basalproben.
  • Chromatographie. Dopamin (DA) und Noradrenalin (NA) werden gleichzeitig wie folgt gemessen: 20 μl der Probe des Dialysats werden mit 20 μl der mobilen Phase (NaH2PO4: 75 mM, EDTA: 20 μM, Natriumdecansulfonat: 1 mM, Methanol: 17,5 %, Triethylamin: 0,01 %, pH 5,70) und 33 μl werden durch HPLC analysiert, wobei man zur Trennung eine Kolonne mit inverser Phase (Hypersil C18, 150 × 4,6 mm, Größe der Teilchen: 5 μm), welche auf 43 °C thermostatisiert ist, und für die quantitative Bestimmung einen kolorimetrischen Detektor (ESA5014, Coulochem II, ESA, Chelmstord, USA) verwendet. Das Potential der ersten Elektrode beträgt -90 mV (Reduktion) und das der zweiten +280 mV (Oxidation). Der Durchsatz der mobilen Phase beträgt 2 ml/min. Die Grenzen der Empfindlichkeit für DA und NA betragen 0,1 bzw. 0,2 g.
  • Ergebnisse:
  • Die Verbindung des Beispiels 1 (40,0 mg/kg, p.o.) induziert eine deutliche Erhöhung der extrazellulären Konzentration von DA und NA bei den Dialysatproben, die man aus dem frontalen Kortex von wachen Ratten gewonnen hat. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Die Gehalte an DA und NA sind bezogen auf den Mittelwert der Werte vor der Verabreichung des Wirkstoffs. Die Wirkungen des Wirkstoffs werden (bei dem nicht gepaarten t-Test) mit jenen verglichen, die man bei den Tieren erhalten hat, die zum Zeitpunkt 30 min. nach der Verabreichung mit lediglich dem Lösungsmittel behandelt worden sind.
  • DA: Lösungsmittel = + 3,9 ± 9,8 gegenüber Wirkstoff = + 95,0 ± 12,9 und NA: Lösungsmittel = + 8,7 ± 11,9 gegenüber Wirkstoff = + 118,2 ± 16,7.
  • BEISPIEL 6: Test der durch Ro 60-0175 (1,25 mg/kg s.c.] bei der Ratte verursachten Peniserektionen
  • Methode:
  • Der Test ermöglicht die Bewertung der Fähigkeit von pharmakologischen Wirkstoffen, die durch die Verabreichung von Ro 60-0175, einem selektiven Agonisten von 5-HT2C verursachten Peniserektionen zu inhibieren. Eine Inhibierung ermöglicht demzufolge eine Voraussage über eine antagonistische Wirkung im Bereich der Rezeptoren 5-HT2C. Man bringt männliche Ratten des Stammes Wistar (Iffa-Credo, L'Arbresle, Frankreich) mit einem Gewicht von 120 – 140 g am Tag der Untersuchung einzeln in Beobachtungskäfige (7,5 × 18 × 30 cm) aus Plexiglas unmitelbar nachdem man ihnen das Produkt oder lediglich das Trägermaterial verabreicht hat. 30 Minuten später verabreicht man den Tieren Ro 60-0175 (1,25 mg/kg, s.c.) und bestimmt die Zahl der im Verlaufe der nächsten 30 Minuten erfolgenden Erektionen.
  • Ergebnisse:
  • Figure 00100001
  • BEISPIEL 7: Test des sozialen Verhaltens bei der Ratte
  • Methode:
  • Der Test ermöglicht die Bewertung der potentiellen anxiolytischen Wirkung der Produkte. Man isoliert männliche Ratten des Stammes Sprague-Dawley (Charles River, Saint-Aubin-les-Elbeuf, Frankreich) mit einem Gewicht von 240–260 g am Tag ihrer Ankunft während 5 Tagen in Einzelkäfigen in einem schwach be leuchteten Stall (3–10 Lux). Der Test erfolgt am letzten Tage und besteht darin, die Tiere paarweise im Hinblick auf ihr Gewicht gepaart (± 5 g) während 10 Minuten in einen stark beleuchteten Käfig (300 Lux) einzubringen. Man bestimmt die Zeit, bei der die Tiere miteinander in Beziehung stehen (Putzen, Verfolgung, ...). Man verabreicht den Tieren das Produkt oder lediglich das Trägermaterial 1 Stunden vor der Durchführung des Tests, wobei jedes Tierpaar die gleiche Behandlung erfährt. Die anxiolytische Wirkung eines Produkts manifestiert sich in einer längeren Dauer der Wechselwirkung im Vergleich zu der des Tieres, das nur mit dem Trägermaterial behandelt worden ist.
  • Ergebnisse:
  • Figure 00110001
  • BEISPIEL 8: Test des Vogel-Konflikts
  • Methode:
  • Der Test wird in einem transparenten Kunststoffkäfig (32 × 25 × 30 cm) durchgeführt, der in einem schallabgedichteten und ventilierten Behälter angeordnet ist. Der Käfig besitzt ein Gitter aus verchromtem Stahl. Das metallische Mundstück einer Flasche, welche das Getränk enthält, ist in einer Höhe von 6 cm oberhalb des metallischen Bodens in den Käfig eingeführt. Der Boden und das Mundstück der Flasche sind mit elektrischen Kabeln mit einer "Anxiometer"-Vorrichtung (Columbus Instruments, Ohio, USA) verbunden, welches die Leckvorgänge des Tiers aufzeichnet und die Verabreichung von elektrischen Schocks steuert.
  • Während der 4 dem Test vorausgehenden Tage erhalten die Ratten (männliche Wistar-Ratten, Gewicht von 250–270 g) (3/Käfig) nur eine Stunde Zugang zu dem Getränk. Am Vortag des Tests isoliert man die Tiere in den Käfigen auf dem Gitter ohne Getränk und ohne Nahrung unmittelbar nach der letzten Stunde des Zugangs zu dem Getränk. Der Test erfolgt am5. Tag. Am Tag des Tests verabreicht man dem Tier das Lösungsmittel (Suspension von destilliertem Wasser + Tween 80) (Kontrolle) oder das Produkt über den Schlund (p.o.) 30 Minuten vor dem Einbringen des Tiers in den Test-Käfig. Die Sitzung beginnt, sobald das Tier 20 Leckvorgänge durchgeführt hat und einen ersten elektrischen Schlag erfahren hat (zwischen dem Mundstück und dem metallischen Boden) (Gleichstrom, Dauer 0,5 Sekunden, Intensität 0,3 mA). Anschließend erfährt das Tier jedes Mal einen elektrischen Schlag, wenn es 20 Leckvorgänge während einer Zeitdauer von 3 Minuten durchgeführt hat. Die Tiere, welche nach Ablauf von 5 Minuten die ersten 20 Leckvorgänge nicht durchgeführt haben, werden aus dem Test herausgenommen. Die Ergebnisse sind angegeben als die Anzahl der Leckvorgänge pro Tier während der 3 Minuten des Tests.
  • Ergebnisse:
  • Figure 00120001
  • BEISPIEL 9: Pharmazeutische Zubereitung
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg
  • Figure 00120002

Claims (10)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00130001
    in der: R1 und R2 gemeinsam einen Benzocyclus bilden, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethyl-gruppe substituiert ist und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R1 ein Wassertsoffatom bedeutet und R2 und R3 gemeinsam einen Benzocyclus bilden, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß: – der Begriff Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, – der Begriff Alkoxy für eine geradkettige oder verzweigte Alkyloxygruppe steht, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 und R2 gemeinsam einen Benzocyclus bilden, der nicht substituiert ist oder durch eine Gruppe ausgewählt aus Methoxy und Cyano substituiert ist, und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, nämlich N-(3-Pyridyl)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indol-3-carboxamid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, nämlich 7-Methoxy-N-(3-Pyridyl)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indol-3-carboxamid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, nämlich 6-Cyano-N-(3-Pyridyl)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indol-3-carboxamid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-(3-Pyridyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[f]indol-1-carboxamid und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Benzoindolderivat der Formel (II) verwendet:
    Figure 00140001
    in der R1, R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man unter Wärmeeinwirkung mit einem Derivat der Formel (III) kondensiert:
    Figure 00140002
    in der Y eine Gruppe -N=C=O oder -C(O)-N3 darstellt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I), – welche gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden kann, – deren Isomere (Diastereoisomere und Enantiomere) erforderlichenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode getrennt werden – und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt, mit der Maßgabe, daß das Indolin der Formel (II) mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt wird, beispielsweise ausgehend von dem entsprechenden Ni tronaphthylacetonitril-Derivat.
  8. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
  9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6, nützlich für die Herstellung von gegenüber 5-HT2C antagonistischen Arzneimitteln.
  10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung von Arzneimitteln, die nützlich sind bei der Behandlung von Depressionen, der Angst, von impulsiven Störungen, der Schizophrenie, der Parkinsonschen Krankheit, von Migräne, von Erkenntnisstörungen, von Libidostörungen und sexuellen Dysfunktionen, von Schlafstörungen und Appetitstörungen, wie Bulimie oder Anorexie.
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