CN1446813A - 新颖的二氢吲哚化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中：R1和R2一起构成苯并环，该苯并环可选地被卤原子、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，R3代表氢原子，或者R1代表氢原子，R2和R3一起构成苯并环，该苯并环可选地被卤原子、烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代。本发明还涉及药物。
Description
本发明涉及具有5-HT2C拮抗剂性质的新颖的二氢吲哚化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
5-HT2C受体对多巴胺能与去甲肾上腺素能传递发挥抑制性调节作用(Neuropharmacology(神经药理学)，1997，第36期，第609页；J.Psychopharmacol.(精神药理学杂志)，2000，14(2)，第114-138页)。5-HT2C拮抗剂因而被认为可用于治疗中枢神经系统(CNS)的各种病变。可以并非完全穷尽地提到障碍如焦虑(Br.J.Pharmacol.(英国药理学杂志)，1996，第117期，第427页)、抑郁(Pharmacol.Biochem.Behav.(药理学生物化学行为)，1988，第29期，第819-820页)、冲动性障碍(Biol.Psych.(生物精神学)，1993，第33期，第3-14页)、性功能障碍(J.Pharmacol.(药理学杂志)，1997，第11期，第72页)、帕金森氏病(Drug News Perspect.(医药新知前景)，1999，第12期，第477页)、偏头痛(Life Sci.(生命科学)，1994，第54期，第641-644页)、认知性障碍(Neurosci.Biobehav.Rev.(神经科学生物行为评论)，1999，第23期，第1111-1125页)、睡眠障碍(Neuropharmacology，1994，第33卷，(3/4)，第467-471页)、精神分裂症(Neurosci.Lett.(神经科学通讯)，1996，第181期，第65页)和食欲障碍如食欲过盛和食欲缺乏(British J.Pharmacol.，1998，第123期，第1707-1715页)。
本发明涉及新颖的二氢吲哚化合物，它们不同于专利申请WO95/29177和WO 97/48699的化合物，不同之处不仅在于在二氢吲哚的3-吡啶基氨基羰基上不存在吡啶氧基取代基，而且尤其在于存在与二氢吲哚基稠合的苯并基团。
惊人的是，这些结构性变化使本发明化合物的药理活性明显优于专利申请WO 95/29177和WO 97/48699的化合物。尤其已发现本发明的化合物通过口服途径非常有活性。
因此，苯并二氢吲哚基团在本发明化合物中的使用可使药理性质显著改善。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物：
其中：
R1和R2一起构成苯并环，该苯并环可选地被卤原子、烷基、烷氧基、
氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，
R3代表氢原子，
或者
R1代表氢原子，R2和R3一起构成苯并环，该苯并环可选地被卤原子、
烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或
三氟甲基取代，还涉及它们的对映体和非对映体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，应理解的是：-术语“烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃链，-术语“烷氧基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烷基-氧基。
在药学上可接受的酸中，可以提到盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选的本发明化合物是这样的化合物，其中R1和R2一起构成苯并环，该苯并环是未取代的或者被选自甲氧基和氰基的基团取代，R3代表氢原子。
在优选的本发明化合物中，更尤其可以提到N-(3-吡啶基)-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺、7-甲氧基-N-(3-吡啶基)-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺、6-氰基-N-(3-吡啶基)-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺和N-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-1-甲酰胺。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于使用式(II)的苯并吲哚作为原料：
其中R1、R2和R3如式(I)所定义，在加热作用下，使式(II)化合物与式(III)化合物缩合：
其中Y代表基团-N＝C＝O或-C(O)-N3，得到式(I)化合物，-如果必要的话，可以按照常规纯化技术将其纯化，-如果需要的话，通过常规分离技术将其分离为它的异构体—非对映体和对映体，-如果需要的话，将其转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐，应理解的是，式(II)的二氢吲哚按照已知工艺制备，例如从对应的硝基萘乙腈化合物开始。
本发明还涉及药物组合物，单独包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物或包含该化合物与一种或多种惰性、无毒、药学上可接受的赋形剂或载体的组合。
在本发明的药物组合物中，尤其可以提到适合于口服、肠胃外、鼻或透皮给药的那些，尤其是片剂或糖锭剂、舌下片、明胶胶囊剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶剂等。
有用的剂量因患者的年龄与体重、疾病的属性与严重性和给药途径而异，给药途径可以是口服、鼻、直肠或肠胃外给药。单位剂量一般为每24小时0.05mg至500mg，分1至3次给药。
下列实施例阐述本发明，但不限制本发明。
所述化合物的结构已用常规分光镜技术和光谱测定技术进行了测定。
所用原料是已知产物或者按照已知工艺制备。制备例1：步骤A：(2-硝基-1-萘基)乙腈
制备53.5g(0.477mol)叔丁醇钾的400ml二甲基甲酰胺溶液。冷却所得溶液至-10℃，在约1小时内向其中加入40g 4-氯苯氧基乙腈(0.24mol)与37g 2-硝基萘(0.213mol)的200ml二甲基甲酰胺溶液。在-5℃下2小时后，将混合物倒入含有1升浓盐酸的4升水中，含水相用3×500ml二氯甲烷萃取。有机相用300ml水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发除去溶剂。得到65g产物，将这65g产物从环己烷/乙酸乙酯(50/50)中重结晶。步骤B：3H-苯并[e]吲哚
在室温和4巴的氢气下，将溶于630ml含有10％水和6.3ml纯乙酸的乙醇中的33g(2-硝基-1-萘基)乙腈(0.155mol)用19g 10％披钯碳氢化。吸收停止后，滤出催化剂，在真空中浓缩溶剂，然后将残余物溶于250ml二氯甲烷中；有机相用100ml 0.1N氢氧化钾溶液洗涤，然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，洗脱剂是环己烷/乙酸乙酯(80/20)。步骤C：2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚
将10g(0.06mol)前步制备的化合物溶于50ml四氢呋喃中。在0℃下向所得溶液依次加入120ml硼烷/THF配合物的1M四氢呋喃溶液和120ml三氟乙酸。30分钟后，在0℃下加入6ml水，搅拌15分钟，然后浓缩混合物至干。将残余物溶于200ml二氯甲烷中，用200ml 1N氢氧化钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。制备例2：2，3-二氢-1H-苯并[f]吲哚
用于还原1H-苯并[f]吲哚的实验方案与制备例1步骤C相同。原料1H-苯并[f]吲哚的合成已经描述在文献中(Tetrahedron(四面体)，第49卷，第33期，第7353页(1993)；Heterocycles(杂环)，第24卷，第7期，第1845页(1986))。制备例3：2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚-6-甲腈 步骤A：N-(5-氰基-2-萘基)乙酰胺
向冷却至0℃的25g N-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酰胺中接连地加入70ml纯三甲代甲硅烷基氰，然后加入30g二氯二氰基醌的70ml二氯甲烷溶液。在室温下3小时后，再次加入60g二氯二氰基醌的140ml二氯甲烷溶液。在20℃下搅拌12小时，然后在60℃下加热8小时。在用饱和碳酸氢钠溶液中和后，分离出有机相，用水洗涤。浓缩后所得残余物通过硅胶色谱纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(80/20)混合物作为洗脱剂。步骤B：N-(1-溴-5-氰基-2-萘基)乙酰胺
向冷却至-5℃的50g(0.238mol)前步合成产物的500ml二氯甲烷与25ml吡啶的溶液中加入39.8g溴的200ml二氯甲烷溶液。然后在室温下剧烈搅拌4小时；随后用500ml二氯甲烷稀释，将有机相用300ml水洗涤两次，干燥，浓缩。残余物从二氯甲烷/甲醇(50/50)混合物中重结晶。步骤C：6-氨基-5-溴-1-萘甲腈
将12.5g(0.043mol)前步合成产物、3.6g氢氧化钠、195ml甲醇与65ml水的混合物在80℃下加热6小时。蒸发除去甲醇后，含水相用二氯甲烷萃取两次。后者随后被干燥并蒸发除去。残余物从二氯甲烷/甲醇混合物中结晶。步骤D：1-溴-5-氰基-2-萘基氨基甲酸乙酯
在0℃下向33g(0.133mol)前步合成产物的200ml吡啶溶液中加入19ml氯甲酸乙酯。在5℃下1小时后，蒸发除去溶剂，将残余物溶于500ml二氯甲烷中，将有机相用100ml 0.1N盐酸洗涤3次，然后用200ml 10％碳酸氢钠溶液洗涤3次，最后用水洗涤一次。蒸发所得的残余物从二氯甲烷/甲醇混合物中重结晶。步骤E：5-氰基-1-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]-2-萘基氨基甲酸乙酯
在钢制反应釜内，混合14.1g(0.044mol)前步合成产物、11ml三甲代甲硅烷基乙炔、13ml三乙胺、670mg碘化亚铜和1.54g二氯-双(三苯膦)钯。然后闭合反应釜，将反应混合物在80℃下加热4小时。用200ml二氯甲烷和100ml水稀释，过滤混合物，分离出有机相，将其干燥，在真空中蒸发除去溶剂。所得残余物通过硅胶色谱纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(90/10)混合物作为洗脱剂，然后从相同的溶剂中结晶。步骤F：3H-苯并[e]吲哚-6-甲腈
向2.74g钠的280ml无水乙醇溶液中加入10g(0.0297mol)前步合成产物，将混合物在回流下加热一小时。在蒸发除去溶剂后，将残余物溶于200ml二氯甲烷中，有机相用200ml水洗涤。蒸发后，残余物通过硅胶色谱纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(80/20)混合物作为洗脱剂。步骤G：2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚-6-甲腈
用于还原3H-苯并[e]吲哚-6-甲腈的实验方案与制备例1步骤C相同。制备例4：7-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚 步骤A：6-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮肟
将100g(0.57mol)6-甲氧基-1-四氢萘酮溶于2.5升乙醇/水的80/20混合物中。然后在室温下加入85g(1.04mol)乙酸钠和43g(0.62mol)盐酸羟胺。将悬浮液在回流下加热4小时。将混合物用5升水稀释，用乙醚萃取，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。蒸发除去溶剂后，得到99g米色固体。步骤B：2-氨基-6-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮
将50g(0.26mol)前步合成产物溶于185ml吡啶中，然后在室温下加入54.9g(0.29mol)对甲苯磺酰氯。24小时后，倒在冰上，然后滤出沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷中，用水洗涤；有机相经硫酸镁干燥，过滤。蒸发除去溶剂后，得到89g黄色固体(中间产物1)。
向甲苯/乙醇的720ml/148ml混合物中加入7.48g(0.32mol)钠。溶解后，用940ml甲苯稀释，并迅速加入117g(0.34mol)中间产物1。在室温下24小时后，滤出对甲苯磺酸钠，用甲苯冲洗，然后将有机溶液倒入10％盐酸溶液(1.1升)中。分离出含水相，用水萃取一次，然后蒸发。将残余物溶于乙醇中，然后滤出沉淀。得到46.5g米色固体，为盐酸盐的形式。步骤C：N-乙基-N’-(6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-2-萘基)脲
在0℃下将4.77g(0.044mol)氯甲酸乙酯倒入5g(0.022mol)2-氨基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的吡啶溶液中。在室温下两小时后，浓缩吡啶，溶于二氯甲烷中，然后将有机相用0.1N盐酸溶液洗涤，然后再用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤；经硫酸镁干燥，过滤，蒸发除去溶剂。得到5.48g橙色固体。步骤D：N-乙基-N’-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)脲
在60℃和大气压力下，将98g(0.37mol)前一步骤C制备产物的1.5升乙醇溶液用10g 5％披钯碳氢化。吸收停止后，滤出催化剂，在真空中浓缩溶剂。得到88.2g油。步骤E：N-乙基-N’-(6-甲氧基-2-萘基)脲
将7.42g(0.0298mol)前步合成产物溶于100ml甲苯中。加入13.51g(0.0595mol)二氯二氰基醌，在回流下加热30分钟。在室温下滤出沉淀，用甲苯冲洗，然后蒸发除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，使用纯二氯甲烷作为洗脱剂。得到4g灰色固体。步骤F：6-甲氧基-2-萘胺
将3.5g前步合成产物溶于65ml乙醇中，然后加入氢氧化钾的65ml水溶液。回流4小时后，在室温下滤出所生成的沉淀。将粗产物溶于二氯甲烷中，用水洗至中性；经硫酸镁干燥，滤出沉淀，然后蒸发除去溶剂。得到2.02g橙色固体。步骤G：1-碘-6-甲氧基-2-萘胺
将28.2g(0.16mol)前步合成产物溶于二氯甲烷/甲醇的1500ml/620ml混合物中。在室温下向所得溶液中加入56.7g(0.16mol)二氯碘酸苄基三甲基铵和21.2g(0.212mol)碳酸钙。30分钟后，滤出不溶物，然后将有机相溶于10％亚硫酸氢钠溶液中，用乙醚萃取。经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(70/30)混合物作为洗脱剂。步骤H：1-碘-6-甲氧基-2-萘基氨基甲酸乙酯
利用制备例3步骤D所述方法进行1-碘-6-甲氧基-2-萘胺的转化。步骤I：6-甲氧基-1-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]-2-萘基氨基甲酸乙酯利用制备例3步骤E所述方法进行1-碘-6-甲氧基-2-萘基氨基甲酸乙酯的转化。步骤J：7-甲氧基-3H-苯并[e]吲哚
利用制备例3步骤F所述方法进行前步化合物的转化。步骤K：7-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚
还原7-甲氧基-3H-苯并[e]吲哚的实验方案与制备例1步骤C相同。实施例1：N-(3-吡啶基)-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺
将1.92g(0.013mol)烟酰基叠氮化物溶于250ml甲苯中，在回流下加热30分钟。然后冷却至15℃，迅速加入2.4g(0.013mol)制备例1合成产物的溶液。几分钟后滤出所生成的沉淀，使之与乙醚形成糊状物，残余物从130ml乙醇中重结晶。过滤晶体。熔点：183-186℃实施例2：N-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-1-甲酰胺盐酸盐
实验方案与实施例1相同，但从制备例2产物开始。熔点：235-240℃实施例3：6-氰基-N-(3-吡啶基)-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
实验方案与实施例1相同，但从制备例3产物开始。熔点：265℃(分解)实施例4：7-甲氧基-N-(3-吡啶基)-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺盐酸 盐
实验方案与实施例1相同，但从制备例4产物开始。熔点：＞270℃(分解)
药理研究 实施例5：清醒大鼠额皮质中多巴胺与去甲肾上腺素的细胞外浓度的测量 方法：
透析。手术在戊巴比妥诱导的麻醉(60mg/kg，i.p.)下进行。将大鼠放置在Kopf立体定位装置中，在额皮质中按如下坐标植入导管(CMAMicrodialysis AB，斯德哥尔摩，瑞典)：前后+2.2，两侧±0.6，腹侧偏差-0.2。将大鼠放置在单独的笼子中，5天内从麻醉状态恢复。在透析当天，向导管引入Cuprophan CMA/11探针(长：4mm；外径：0.24mm)，以1μl/min灌注用磷酸盐缓冲液调至pH 7.3的147.2mM NaCl、4mM KCl与2.3mMCaCl2的溶液。植入2小时后，每20分钟收集一次透析液样本，达4小时。在给药前收集3份基线样本。
色谱。多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)按如下同时测量：将20μl透析液样本用20μl移动相(75mM NaH2PO4，20μM EDTA，1mM癸烷磺酸钠，17.5％甲醇，0.01％三乙胺，pH：5.70)稀释，取33μl进行HPLC分析，利用温度恒定控制在43℃的反相柱(Hypersil C18，150×4.6mm；粒度5μm)进行分离，利用库仑检测器(ESA5014，Coulochem II，ESA，Chelmsford，USA)进行量化。第一电极的电势是-90mV(还原)，第二电极的电势是+280mV(氧化)。移动相流速是2ml/min。DA和NA的灵敏限分别是0.1pg和0.2pg。结果：
实施例1化合物(40.0mg/kg，p.o.)导致从清醒大鼠额皮质收集的透析液中DA和NA的细胞外浓度显著增加。数据以平均±S.E.M.表示。DA和NA的含量相对于给药前的平均值表示。给药30分钟后，比较药物效果与用溶剂处理动物所获得的效果(不成对t检验)。
DA：溶剂＝+3.9±9.8，药物＝+95.0±12.9；
NA：溶剂＝+8.7±11.9，药物＝+118.2±16.7实施例6：Ro 60-0175给药(1.25mg/kg，s.c.)后大鼠阴茎勃起试验 方法：
本试验可评价药理学试剂抑制由选择性5-HT2C激动剂Ro 60-0175给药所致阴茎勃起的能力。抑制作用因而是对5-HT2C受体的拮抗剂活性的征兆。在化合物或载体给药后，立即将在实验当天体重为120-140g的Wistar品系雄性大鼠(Iffa-Credo，L’Arbresle，法国)单独放置在有机玻璃观察盒(7.5×18×30cm)中。30分钟后，对动物给以Ro 60-0175(1.25mg/kg，s.c.)，统计在接下来的30分钟期间内发生勃起的次数。结果：
实施例1化合物的剂量mg/kg p.o. 抑制％ ID50mg/kg p.o.
0.25 12
0.63 16
1.00 50 1.16
2.5 88
10.0 100
ID50＝抑制剂量50 实施例7：大鼠社会交互作用试验 方法：
本试验可评价化合物潜在的抗焦虑活性。在昏暗照明(3-10勒克斯)的动物寓所里，将到达时体重为240-260g的Sprague-Dawley品系雄性大鼠(Charles River，Saint-Aubin-les-Elbeuf，法国)在各自的笼子中隔离5天。试验在最后一天进行，将动物按重量相当(±5g)成对放置在明亮照明(300勒克斯)的限内区内达10分钟。测量动物花在彼此交互作用(梳理、追逐……)上的时间。在试验前1小时将化合物或载体对这些动物给药，每对接受相同的处理。化合物的抗焦虑效果反映在交互作用持续时间比接受载体给药的动物的交互作用持续时间增加。结果：
| 实施例1化合物的剂量mg/kg p.o. | 社会交互作用的持续时间平均±s.e.m.(n) |
| 00.160.632.510.0 | 183±7(12)187±11(5)228±11(5)*242±15(5)*233±10(5)* |
s.e.m.：标准平均误差
n：大鼠数量
与载体对比(Dunnett检验)：*p＜0.05。实施例8：Vogel冲突试验 方法：
该试验在位于隔音通风限内区内的透明塑料笼(32×25×30cm)中进行。笼子具有铬钢的底面。饮水瓶的金属尖端伸入笼中，距金属底面高6cm。底面和瓶子尖端通过电缆与“Anxiometer”仪器(Columbus Instruments，Ohio，USA)连接，后者记录动物的舐舔和控制电击的给予。
在试验前4天，大鼠(体重为250-270g的雄性Wistar大鼠)(每笼3只)每天仅允许接近饮水一小时。在试验前一天，将动物在最后一小时接近饮水后立即隔离在笼中的架子上，断绝食物或饮水。试验在第5天进行。在试验当天，通过管饲法(p.o.)对动物给以溶剂(蒸馏水+吐温80的悬浮液)(对照)或化合物，30分钟后放置在试验笼中。动物一旦已经舐舔20次且，就开始第一次电击(在金属尖端与金属底面之间)(恒电流，持续0.5秒，强度0.3mA)。随后，动物每舐舔20次就接受一次电击，历时3分钟。在5分钟内还没有进行该期间的第一个20次舐舔的动物排除在试验之外。结果为动物在3分钟试验期间进行的舐舔次数。结果：
| 实施例1化合物的剂量mg/kg p.o. | 惩罚性舐舔(1次电击/20次舐舔)平均±s.e.m.(n) |
| 02.510.040.0 | 77.1±14.7(9)92.2±20.7(5)145.2±46.3(5)324.4±70.7(10)* |
s.e.m.：标准平均误差
n：大鼠数量
与载体对比(Dunnett检验)：*p＜0.05。实施例9：药物组合物 制备1000片片剂(每片含有10mg活性成分)的配方
实施例1化合物 …………………………………10g
羟丙基纤维素……………………………………2g
小麦淀粉…………………………………………10g
乳糖………………………………………………100g
硬脂酸镁…………………………………………3g
滑石………………………………………………3g
Claims (10)
1.式(I)化合物：
其中：
R1和R2一起构成苯并环，该苯并环可选地被卤原子、烷基、烷氧基、
氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，
R3代表氢原子，
或者
R1代表氢原子，R2和R3一起构成苯并环，该苯并环可选地被卤原子、
烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或
三氟甲基取代，它们的对映体和非对映体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，应理解的是：-术语“烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃链，-术语“烷氧基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烷基-氧基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物和它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中R1和R2一起构成苯并环，该苯并环是未取代的或者被选自甲氧基和氰基的基团取代，R3代表氢原子。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，它是N-(3-吡啶基)-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
4.根据权利要求1或2的式(I)化合物，它是7-甲氧基-N-(3-吡啶基)-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
5.根据权利要求1或2的式(I)化合物，它是6-氰基-N-(3-吡啶基)-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，它是N-(3-吡啶基)-2，3-二氢-1H-苯并[f]吲哚-1-甲酰胺及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
7.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)的苯并吲哚作为原料：
其中R1、R2和R3如式(I)所定义，在加热作用下，使式(II)化合物与式(III)化合物缩合：
其中Y代表基团-N＝C＝O或-C(O)-N3，得到式(I)化合物，-如果必要的话，可以按照常规纯化技术将其纯化，-如果需要的话，通过常规分离技术将其分离为它的异构体—非对映体和对映体，-如果需要的话，将其转化为与药学上可接受的酸或碱的加成盐，应理解的是，式(II)的二氢吲哚按照已知工艺制备，例如从对应的硝基萘乙腈化合物开始。
8.药物组合物，单独包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1至6任意一项的化合物或包含该化合物与一种或多种惰性、无毒、药学上可接受的赋形剂或载体的组合。
9.根据权利要求8的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至6任意一项的活性成分，用于制造5-HT2C拮抗剂药物。
10.根据权利要求8的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至6任意一项的活性成分，用于制造药物，该药物用于治疗抑郁、焦虑、冲动性障碍、精神分裂症、帕金森氏病、偏头痛、认知性障碍、性欲障碍与性功能障碍、睡眠障碍和食欲障碍如食欲过盛和食欲缺乏。
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