CN1616425A - 新的苯并二氢吲哚化合物、它们的制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4如说明书所定义，以及它们与可药用酸或碱的加成盐。药物。

Description

新的苯并二氢吲哚化合物、它们的制备方法及含有它们的药物组合物
技术领域
本发明是EP-1170288的选择发明，涉及新的苯并二氢吲哚化合物、它们的制备方法及含有它们的药物组合物。
背景技术
额页皮质(frontal cortex)在控制精神病中的改变的功能的过程中起着不可或缺的作用。特别是，现已公认，去甲肾上腺素能、多巴胺能和胆碱能的传递紊乱与那些各种疾病的病因密切相关。例如，对于抑郁症，这些神经调节剂在皮质边缘区域的活性降低。
在调节机制中所牵涉的各种类别的单胺自身-和异体-受体中，已经发现α2-AR(肾上腺素受体)和5-HT2C受体非常重要。这两种受体亚型通过抑制多巴胺能和肾上腺素能的传递而发挥相同的作用。一方面，α2-AR受体对多巴胺能、去甲肾上腺素能和胆碱能神经元发挥抑制性控制作用[TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics， 270，958(1994)；European Journal of Neuroscience， 12，1079-1095(2000)；The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics， 305，338-346(2003)]，另一方面，5-HT2C受体对多巴胺能和去甲肾上腺素能的传递发挥抑制性控制作用[Neuropharmacology， 36，609(1997)]。
过去已经证明了结合于一种或者他种那些受体类型的化合物用于治疗多种病状的潜力。
例如，已经研究了α2-AR拮抗化合物在治疗下述疾病中的有益作用：认知障碍[Psychopharmacology， 123，239-249(1996)；Journal ofPsychopharmacology， 6，3，376-381(1992)；Neuroscience Letters， 142，36-40(1992)；European Journal of Pharmacology， 277，113-116(1995)]、帕金森病[CNS Drugs， 10，189(1998)]、性欲障碍和性功能障碍[Journal ofPharmacology， 11，72(1997)；Urology， 49，3，441-444(1997)；InternationalJournal of Impotence Research， 12，S70-S74(2000)；International Journal ofImpotence Research， 12，增刊1，S75-S80(2000)；World Journal of Urology，19，51-56(2001)]、精神分裂症[British Journal of Pharmacology， 124，1550-1556(1998)]和抑郁症「European Journal of Neuroscience， 12，1079-95(2000)；The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics， 277(2)，852-60(1997)；Naunyn-Schmiedeberg’s Archiv.Pharmacol， 355(1)，20-9(1997)]。
同样，已经证明5-HT2C受体拮抗化合物在治疗下述疾病中的有效性：性功能障碍[Life Sciences， 45，1263-1270(1989)；PharmacologicalBiochemistry and Behavior， 39，605-612(1991)；Psychopharmacology， 119，291-294(1995)；Neuroendocrinology， 76，28-34(2002)]和帕金森病[DrugNews Perspect， 12(8)，477-483(1999)]以及抑郁症[Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiat.， 18，563-574(1994)；British Journalof Psychiatry， 171，444-448，(1997)；Neuropharmacology， 39，l222-1236(2000)]、焦虑症[British Journal of Pharmacology， 117，427，(1996)]、精神分裂症[Neuroscience Letter， 181，65(1996)；The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics， 295，1，226-232(2000)；Molecular Psychiatry， 6，373-379(2001)；The Journal of Neuroscience， 21，19，7781-7787(2001)；Pharmacology，Biochemistry and Behavior， 71，745-756(2002)；Psychopharmacology， 162，55-62(2002)]、冲动型行为障碍[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics， 298(2)，581-591(2001)；Brain research，835，104-112(1999)]和睡眠障碍[Psychopharmacology， 96，395-399(1988)；Neuropsychopharmacology， 21，455-466(1999)；Biological Psychiatry， 47，468-470(2000)；Pharmacology，Biochemistry and Behavior， 71，599-605(2002)]。
具有α2-AR和5-HT2C双重拮抗剂特性的化合物对临床医生非常有用，通过施用单一的化合物，就可以在恢复神经传递中获得显著增强的作用，即协同作用。而且，该类化合物较施用两种不同的化合物具有显著的优点。
发明内容
本发明的化合物具有新的苯并二氢吲哚结构，该结构使这些化合物具有α2-AR/5-HT2C双重拮抗剂特性，因而可以用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、帕金森病、认知障碍、性欲障碍和性功能障碍、睡眠障碍和冲动型行为障碍。
本发明涉及新的苯并二氢吲哚化合物，它们构成专利申请EP-1170288所述的化合物的选择发明。这些化合物是新化合物且与专利申请EP-1170288实施例中所述和提及的化合物的区别不仅在于在二氢吲哚上没有卤素原子，而且特别是存在一个与二氢吲哚基团稠合的苯并基团。
令人惊讶的是，该基团的引入使本发明的化合物的药理学活性明显优于那些现有技术中结构最相近的化合物(专利申请EP-1170288实施例11：6-氯-5-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-二氢吲哚-甲酰胺)。
因此，应用苯并二氢吲哚基团已经使本发明化合物的药理学性质的显著改善成为可能。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物：
Figure A20041007787200061
其中：
R1和R2一起形成苯并环，其任选被卤素原子取代或被烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，且R3和R4代表氢原子，或
R1和R4代表氢原子，且R2和R3一起形成苯并环，其任选被卤素原子取代或被烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，或
R1和R2代表氢原子，且R3和R4一起形成苯并环，其任选被卤素原子取代或被烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，
它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与可药用酸或碱的加成盐，应当理解：
●术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃链，
●术语“烷氧基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基-氧基团。
在可药用酸中，可提及盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
本发明的一个有利方面涉及这样的化合物，其中R1和R2一起形成苯并环，其任选被卤素原子取代或被烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，且R3和R4代表氢原子。
在本发明的优选化合物中，可更特别地提及N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，2-二氢-3H-苯并[e]-吲哚-3-甲酰胺。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，使用式(II)的苯并吲哚化合物作为原料：
其中R1、R2、R3和R4如式(I)所定义，
将式(II)化合物与式(III)化合物缩合：
其中Y代表-N＝C＝O或-C(O)-N3基团，
以生成式(I)化合物，
●必要时，可以根据常规的纯化技术将其纯化，
●必要时，通过常规的分离技术将其分离为其异构体(非对映异构体和对映异构体)，
●需要时，将其转化为与可药用酸或碱的加成盐，
应当理解，式(II)的二氢吲哚是根据已知方法制备，例如从相应的硝基萘基乙腈化合物开始制备。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种单独或者与一种或多种惰性无毒的可药用赋形剂或载体组合的式(I)化合物作为活性成分。
在本发明的药物组合物中，可更特别地提及那些适合于口服、胃肠外、经鼻或透皮施用的药物组合物，片剂或糖衣丸、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶剂等。
有效剂量根据下述因素变化：患者的年龄和体重、疾病的性质和严重程度以及施用途径，它可以是口服、经鼻、经直肠或胃肠外施用。单位剂量范围一般为每24小时施用0.05至500mg，施用1至3次。
具体实施方式
以下实施例进一步解释本发明，但不以任何方式进行限制。
所述化合物的结构已经通过常规的光谱和光谱测定技术进行确认。
所使用的原料是已知物或者根据已知方法制备。
制备1：2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚
步骤A：(2-硝基-1-萘基)乙腈
制备53.5g(0.477mol)叔丁醇钾于400ml二甲基甲酰胺中的溶液。将得到的溶液冷却至-10℃并在约1小时期间向其中加入40g4-氯苯氧基乙腈(0.24mol)和37g2-硝基萘(0.213mol)于200ml二甲基甲酰胺中的溶液。在-5℃下2小时后，将混合物倒入4升含有1升浓盐酸的水中，用3×500ml二氯甲烷萃取水相。用300ml水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸出溶剂。
得到65g产物。
在环己烷/乙酸乙酯的混合物(50/50，v/v)中重结晶该65g产物。
步骤B：3H-苯并[e]吲哚
在环境温度兼4bar氢气压力下，使用19g10％的披钯碳，对溶解于含有10％水和6.3ml纯乙酸的630ml乙醇中的33g(2-硝基-1-萘基)乙腈(0.155mol)进行氢化。吸收停止后，滤出催化剂，真空浓缩溶剂，然后将残余物放入250ml二氯甲烷中；用100ml 0.1N氢氧化钾溶液洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。
残余物经硅胶层析纯化，洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯(80/20，v/v)。
步骤C：2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚
将10g(0.06mol)前步制备的化合物溶解于50ml四氢呋喃中。在0℃下向得到的溶液中加入120ml1M的硼烷/THF复合物于四氢呋喃中的溶液，然后加入120ml三氟乙酸。30分钟后，在0℃下加入6ml水，搅拌15分钟，然后浓缩混合物至干。将残余物放入200ml二氯甲烷中，用200ml1N氢氧化钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
制备2：2，3-二氢-1H-苯并[f]吲哚
还原1H-苯并[f]吲哚的实验方法与制备1中的步骤C相同。原料1H-苯并[f]吲哚的合成已经在文献[Tetrahedron，49， 33，7353(1993)；Heterocycles，24， 7，1845，(1986)]中描述。
制备3：2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚-6-甲腈
步骤A：N-(5-氰基-2-萘基)乙酰胺
向25g冷却至0℃的N-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酰胺中连续加入70ml纯的氰化三甲基甲硅烷，然后加入30g在70ml二氯甲烷中的二氯二氰基醌。在环境温度下3小时后，再加入60g二氯二氰基醌于140ml二氯甲烷中的溶液。在20℃搅拌12小时，然后在60℃加热8小时。
用饱和碳酸氢钠溶液中和后，分离有机相并用水洗涤。将浓缩后得到的残余物通过使用环己烷/乙酸乙酯混合物(80/20，v/v)作为洗脱剂的硅胶层析进行纯化。
步骤B：N-(1-溴-5-氰基-2-萘基)乙酰胺
向冷却至-5℃的50g(0.238mol)前步合成的产物于500ml二氯甲烷和25ml吡啶中的溶液中加入39.8g溶于200ml二氯甲烷中的溴。然后在环境温度下剧烈搅拌4小时；然后用500ml二氯甲烷稀释，用300ml水将有机相洗涤两次，干燥并浓缩。使残余物在二氯甲烷/甲醇的混合物(50/50，v/v)中重结晶。
步骤C：6-氨基-5-溴-1-萘甲腈
将12.5g(0.043mol)前步合成的产物、3.6g氢氧化钠、195ml甲醇和65ml水的混合物在80℃加热6小时。
蒸出甲醇后，将水相用二氯甲烷萃取两次。随后将后者干燥并蒸出。使残余物在二氯甲烷/甲醇的混合物中结晶。
步骤D：1-溴-5-氰基-2-萘基氨基甲酸乙酯
在0℃下将19ml氯甲酸乙酯加入到33g(0.133mol)前步合成的产物于200ml吡啶中的溶液中。在5℃下1小时后，蒸出溶剂，将残余物放入500ml二氯甲烷中，将有机相用100ml0.1N盐酸洗涤3次，然后用200ml10％碳酸氢钠溶液洗涤，最后用水洗涤一次。将蒸发得到的残余物在二氯甲烷/甲醇的混合物中重结晶。
步骤E：5-氰基-1-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-萘基氨基甲酸乙酯
在一个钢制反应器中，将14.1g(0.044mol)前步合成的产物、11ml三甲基甲硅烷基乙炔、13ml三乙胺、670mg碘化亚铜和1.54g二氯-双(三苯基膦)钯混合。然后关闭反应器，将反应混合物在80℃加热4小时。用200ml二氯甲烷和100ml水稀释，过滤混合物，分离有机相，将其干燥并真空蒸出溶剂。将得到的残余物通过使用环己烷/乙酸乙酯混合物(90/10，v/v)作为洗脱剂的硅胶层析进行纯化，然后在相同的溶剂中结晶。
步骤F：3H-苯并[e]吲哚-6-甲腈
向2.74g钠于280ml干乙醇中的溶液中加入10g(0.0297mol)前步合成的产物，将混合物回流加热1小时。蒸出溶剂后，将残余物放入200ml二氯甲烷中并将有机相用200ml水洗涤。蒸发后，将残余物通过使用环己烷/乙酸乙酯混合物(80/20，v/v)作为洗脱剂的硅胶层析进行纯化。
步骤G：2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚-6-甲腈
还原3H-苯并[e]吲哚-6-甲腈的实验方法与制备1中的步骤C相同。
制备4：7-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚
步骤A：6-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮肟
将100g(0.57mol)6-甲氧基-1-四氢萘酮溶解于2.5升乙醇/水(80/20)的混合物中。然后在环境温度下加入85g(1.04mol)乙酸钠和43g(0.62mol)盐酸羟胺。将悬液回流加热4小时。用5升水稀释混合物并用乙醚萃取，用水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸出溶剂后，得到99g米色固体。
步骤B：2-氨基-6-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮
将50g(0.26mol)前步合成的产物溶解于185ml吡啶中，然后在环境温度下加入54.9g(0.29mol)对甲苯磺酰氯。24小时后，倾于冰上，然后滤出沉淀。将沉淀放入二氯甲烷中并用水洗涤；有机相经硫酸镁干燥，过滤。蒸出溶剂后，得到89g黄色固体(中间产物1)。
将7.48g(0.32mol)钠加入到甲苯/乙醇混合物(720/148ml)中。溶解后，用940ml甲苯稀释并快速加入117g(0.34mol)中间产物1。在环境温度下24小时后，滤出对甲苯磺酸钠，用甲苯冲洗，然后将有机溶液倾入10％盐酸溶液(1.1升)中。分离后，用水萃取1次，然后蒸发水相。将残余物放入乙醇中，然后滤出沉淀。得到46.5g盐酸盐形式的米色固体。
步骤C：N-乙基-N’-(6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-2-萘基)脲
在0℃下将4.77g(0.044mol)氯甲酸乙酯倾入溶解于吡啶中的5g(0.022mol)2-氨基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。在环境温度下2小时后，浓缩吡啶，放入二氯甲烷中，然后依次用0.1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机相；经硫酸镁干燥，过滤并蒸出溶剂。得到5.48g橙色固体。
步骤D：N-乙基-N’-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)脲
在60℃兼大气压下，使用10g5％的披钯碳，对98g(0.37mol)溶解于1.5升乙醇中的先前在步骤C中制备的产物进行氢化。吸收停止后，滤出催化剂并真空浓缩溶剂。得到88.2g油。
步骤E：N-乙基-N’-(6-甲氧基-2-萘基)脲
将7.42g(0.0298mol)前步合成的产物溶解于100ml甲苯中。加入13.51g(0.0595mol)二氯二氰基醌并回流加热30分钟。在环境温度下滤出沉淀，用甲苯冲洗，然后蒸出溶剂。将残余物通过使用纯二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶层析进行纯化。得到4g灰色固体。
步骤F：6-甲氧基-2-萘胺
将3.5g前步合成的产物溶解于65ml乙醇中，然后加入氢氧化钾在65ml水中的溶液。回流4小时后，在环境温度下滤出形成的沉淀。将粗产物放入二氯甲烷中，用水洗至中性；经硫酸镁干燥，滤出沉淀，然后蒸出溶剂。得到2.02g橙色固体。
步骤G：1-碘-6-甲氧基-2-萘胺
将28.2g(0.16mol)前步合成的产物溶解于二氯甲烷/甲醇(1500/620ml)混合物中。在环境温度下向得到的溶液中加入56.7g(0.16mol)二氯碘酸苄基三甲基铵和21.2g(0.212mol)碳酸钙。30分钟后，滤出不溶物，然后将有机相放入10％亚硫酸氢钠溶液中，用乙醚萃取。经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。将残余物通过使用环己烷/乙酸乙酯混合物(70/30，v/v)作为洗脱剂的硅胶层析进行纯化。
步骤H：1-碘-6-甲氧基-2-萘基氨基甲酸乙酯
1-碘-6-甲氧基-2-萘胺的转化通过应用步骤C所述的方法进行。
步骤I：6-甲氧基-1-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-萘基氨基甲酸乙酯
1-碘-6-甲氧基-2-萘基氨基甲酸乙酯的转化通过应用制备3中步骤E所述的方法进行。
步骤J：7-甲氧基-3H-苯并[e]吲哚
前步的产物的转化通过应用制备3中步骤F所述的方法进行。
步骤K：7-甲氧基-2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚
还原7-甲氧基-3H-苯并[e]吲哚的实验方法与制备1步骤C相同。
制备5：4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰叠氮
在环境温度下，将5.3g(0.025mol)二氯磷酸苯酯于100ml二氯甲烷中的溶液加入到5g(0.02mol)4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酸[J.Med.Chem.， 37(15)，2255(1994)]和3.25g(0.05mol)叠氮化钠于4.05ml吡啶中的溶液中。搅拌12小时后，用100ml水洗涤有机相，分离有机相，经硫酸镁干燥并在30℃真空蒸出溶剂。
实施例1：N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚 -3-甲酰胺盐酸盐
将29g(0.105mol)制备5中合成的化合物于400ml甲苯中的溶液回流加热，然后冷却至20℃，加入100ml二氯甲烷，再加入18g(0.105mol)制备1中得到产品的溶液。在20℃搅拌24小时后，蒸出溶剂，并通过使用二氯甲烷/甲醇/氨水的混合物(95/5/0.5，v/v/v)作为洗脱剂的硅胶层析纯化残余物。使用借助盐酸的乙醇溶液将碱转化成盐。
熔点：176-178℃。
实施例2：N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，2-二氢-1H-苯并[f]吲哚 -1-甲酰胺盐酸盐
实验方法与实施例1相同，但从制备2的产物开始。
实施例3：6-氰基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，2-二氢-3H-苯并 [e]-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
实验方法与实施例1相同，但从制备3的产物开始。
实施例4：7-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，2-二氢-3H-苯 并[e]-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
实验方法与实施例1相同，但从制备4的产物开始。
                       药理学研究
实施例A：对大鼠α2-肾上腺素能受体的亲和力测定
通过[3H]-RX 821，002竞争实验测定亲和力。从大鼠脑皮质制备膜，并一式三份地与0.4nM[3H]-RX 821，002和待测化合物以1.0ml终体积在22℃温育60分钟。温育缓冲液含有50nM TRIS-HCl(pH7.5)、1mM EDTA和100μM GppNHp。使用10μM芬妥拉明测定非特异性结合。
数据分析：温育结束时，将温育培养基通过浸渗有0.1％聚乙烯亚胺的WHATMAN GF/B滤器过滤，用5ml冷却的缓冲液洗涤3次。通过液体闪烁计数法测定过滤器上保留的放射活性。通过非线性回归对结合等温线进行分析。
结果：本发明的化合物表现出特异性的α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性，例如，实施例1的化合物的pKi为7.4，而对比产品(EP-1170288中的实施例11)6-氯-5-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-二氢吲哚甲酰胺的pKi为6.4。
实施例B：对5-HT2C受体的亲和力测定
本发明化合物的亲和力通过[3H]-美舒麦角(mesulergine)存在下的竞争实验测定，22℃下在含有Hepes 20mM、EDTA 2mM、抗坏血酸0.1％的温育缓冲液(pH＝7.7)中进行。[3H]-美舒麦角的解离常数KD是0.54mM。非特异性分数是在1μM米安舍林存在时确定，米安舍林也用作每次实验的参照物。
温育阶段结束时，将培养基通过用PEI(0.1％)预处理的GF/B-Unifilter滤器过滤，然后用温育缓冲液洗涤3次。通过液体闪烁计数法测定滤器上保留的放射活性。通过非线性回归对结合等温线进行分析，以确定IC50值。再将它们转换为pKi(其中Ki为解离常数)。
本发明的化合物显示出对5-HT2C受体具有高度亲和力。例如，实施例1的化合物的pKi为8.2，而对比化合物(EP-1170288中的实施例11)6-氯-5-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-二氢吲哚甲酰胺的pKi为7.4。
实施例C：大鼠额页皮质中的神经递质的测定
渗析
手术在戊巴比妥诱导的麻醉(60mg/kg，i.p.)下进行。将200-220g重的雄性Wistar大鼠(Iffa Credo，Arbresle，法国)置于Kopf立体定位器中，将套管导管(CMAMicrodialyse AB，Stockholm，瑞典)植入额页皮质的以下坐标(单位：mm)处：前后：+2.2，侧面：±0.6，腹侧偏差：-0.2。将这些大鼠分别置于单独的笼子中，历经5天解除麻醉。在渗析当天，将CuprophanCMA/11探头(长4mm，外径0.24mm)插入导管并以1μl/min灌注由NaCl：147.2mM、KCl：4mM、CaCl2：2.3mM组成且用磷酸缓冲液调至pH7.3的溶液。植入2小时后，每20分钟收集渗析液样品，共4小时。在施用药物前收集3批基线样品。
层析
去甲肾上腺素(NA)和多巴胺(DA)的测定如下：将20μl渗析液样品用20μl流动相(NaH2PO4：75mM，EDTA：20μM，癸烷磺酸钠：1mM，甲醇：17.5％，三乙胺：0.01％，pH：5.70)稀释，取33μl用于HPLC分析，分离时使用恒温控制于43℃的反相柱(Hypersil C18，150×4.6mm；粒径5μm)，定量时使用库仑检测器(ESA5014，Coulochem II，ESA，Chelmsford，USA)。第一电极的电势是-90mV(还原反应)，第二电极的电势是+280mV(氧化反应)。流动相流速为2ml/min。NA和DA的灵敏度限度为0.2pg。
在没有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂存在的条件下测定和定量乙酰胆碱(ACh)。将20μl渗析液样品收集于10μl 0.01％乙酸中。取20μl等分试样用于HPLC分析。流动相的组成为：Na2HPO4：50mM和ProClin：0.5％(BAS，Congleton，英国)，pH8.2。固定相的组成为：阳离子交换柱(Sepstik，530×1.0mm；粒径10μm，BAS)、预柱(胆碱氧化酶/过氧化氢酶酶反应器，55×1mm，BAS)和后柱(胆碱氧化酶/AChE酶反应器，50×1mm，BAS)。将系统维持在35℃。借助安培检测仪(LC-4B，BAS)进行定量。一层过氧化物酶-电子交换聚合物沉积于玻璃碳工作电极(MF2098，BAS)上。该电极相对于Ag/AgCl参比电极的电势是+100mV。流动相流速为0.14ml/min。ACh的灵敏度限度为0.1pg。
例如，实施例1的化合物(10.0mg/kg，s.c.)使从清醒大鼠的额页皮质收集的渗析液中的NA、DA和Ach的胞外浓度明显增加(表1)。对比化合物(EP-1170288的实施例11)6-氯-5-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-二氢吲哚甲酰胺(10.0m/kg，s.c.)使NA和DA的胞外浓度的增加非常有限，而ACh的胞外浓度则无变化(表1)。NA、DA和Ach的水平表示为施药后20分钟至120分钟之间的曲线下面积百分比(％AbC)±S.E.M.。将实施例1化合物的效果与用溶剂或用6-氯-5-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-二氢吲哚-甲酰胺处理的动物的结果进行对比(ANOVA)。
表1
％AbC±S.E.M. 溶剂 实施例1化合物 对比化合物(EP-1170288的实施例11)
   NA     +18.2±5.0   +105.4±7.3a，b +39.8±6.7
   DA     +4.4±2.5   +52.9±6.6a +19.5±4.9
   ACh     +16.5±5.5   +107.7±13.5a，b +15.1±12.3
a：P＜0.005，相对溶剂；
b：P＜0.05，相对6-氯-5-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-二氢吲哚-甲酰胺。
实施例D：药物组合物
制备1000片每片含有10mg活性成分的配方
            实施例1的化合物    10g
            羟丙基纤维素       2g
            小麦淀粉           10g
            乳糖               100g
            硬脂酸镁           3g
            滑石粉             3g

Claims (7)

1.式(I)化合物：
其中：
R1和R2一起形成苯并环，其任选被卤素原子或被烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，且R3和R4代表氢原子，或
R1和R4代表氢原子，且R2和R3一起形成苯并环，其任选被卤素原子或被烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，或
R1和R2代表氢原子，且R3和R4一起形成苯并环，其任选被卤素原子或被烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，
它们的对映异构体和非对映异构体，以及它们与可药用酸或碱的加成盐，应当理解：
●术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃链，
●术语“烷氧基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基-氧基团。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2一起形成苯并环，其任选被卤素原子或被烷基、烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三氟甲基取代，且R3和R4代表氢原子，它们的对映异构体和非对映异构体以及它们与可药用酸或碱的加成盐。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其为N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，2-二氢-3H-苯并[e]吲哚-3-甲酰胺，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
4.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于，使用式(II)的苯并吲哚化合物作为原料：
其中R1、R2、R3和R4如式(I)所定义，
将式(II)化合物与式(III)化合物缩合：
其中Y代表-N＝C＝O或-C(O)-N3基团，
以生成式(I)化合物，
●必要时，可以根据常规的纯化技术将其纯化，
●必要时，通过常规的分离技术将其分离为其异构体(非对映异构体和对映异构体)，
●需要时，将其转化为与可药用酸或碱的加成盐。
5.药物组合物，其包含至少一种单独或者与一种或多种惰性无毒的可药用赋形剂或载体组合的权利要求1至3中任一项所述的化合物作为活性成分。
6.包含至少一种权利要求1至3中任一项的活性成分的权利要求5的药物组合物，用于制备α2-AR/5-HT2C双重拮抗剂药物。
7.包含至少一种权利要求1至3中任一项的活性成分的权利要求5的药物组合物，用于制备治疗下述疾病的药物：抑郁症、焦虑症、冲动型行为疾病、精神分裂症、帕金森病、认知障碍、性欲障碍和性功能障碍，以及睡眠障碍。
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