CN1606552A - 氨基茚满衍生物作为5－羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂 - Google Patents

氨基茚满衍生物作为5－羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1606552A
CN1606552A CNA028256883A CN02825688A CN1606552A CN 1606552 A CN1606552 A CN 1606552A CN A028256883 A CNA028256883 A CN A028256883A CN 02825688 A CN02825688 A CN 02825688A CN 1606552 A CN1606552 A CN 1606552A
Authority
CN
China
Prior art keywords
indane
benzo
dioxole
base
cis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CNA028256883A
Other languages
English (en)
Inventor
K·P·博格索
A·皮施尔
J·克勒
P·布雷内达尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Publication of CN1606552A publication Critical patent/CN1606552A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及具有式I的氨基茚满衍生物或其酸加成盐，其中X、Y、U、R1－2、R13－16和R如权利要求书中所定义。本发明的化合物具有5－羟色胺再摄取抑制和去甲肾上腺素摄取抑制的联合效果。

Description

氨基茚满衍生物作为5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂
技术领域
本发明提供用于治疗情感性疾病，如抑郁和焦虑症的新的氨基茚满(indane)衍生物。
发明背景
在如下的化合物的临床研究中探究5-羟色胺再摄取抑制和去甲肾上腺素摄取抑制对抑郁的联合效果：例如氟西汀(Wong DT：Duloxetine(LY-248686)：一种5-羟色胺与去甲肾上腺素摄取抑制剂和抗抑郁药候选物Expert Opinion on InvestigationalDrugs(1998)7 10 1691-1699)和文拉法辛(Khan-A；Fabre-LF；Rudolph-R：文拉法辛在抑郁门诊病人PsychopharmacologyBulletin(1991)27，141-144)中。
本发明提供具有5-羟色胺再摄取抑制和去甲肾上腺素摄取抑制的联合效果，用于治疗情感性疾病，如抑郁、焦虑症，包括泛性焦虑症、社交焦虑症、创伤后压力心理障碍症、强迫观念与行为症、恐慌症、惊恐发作、特殊恐怖症、社交恐怖症和广场恐怖症(ang oraphobia)的新的化合物。
发明概述
本发明涉及具有式I的化合物或其酸加成盐：
Figure A0282568800051
其中
X为-O-、-S-或-CR4R5-；
Y为-CR6R7-、CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-，或者X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-，和
U为-O-、-S-或CR10R11；
或者
X为-O-、-S-或-CR4R5-；和
Y和U一起形成基团CR6＝CR7、-CR6＝CR7-CR10R11-或-CR6R7-CR10＝CR11-；
或者X和Y和U一起形成-CR4＝CR5-CR6＝CR7-；
R1和R2独立地选自氢、C1-6-烷基、C2-6链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基，或者R1和R2与它们结合的氮一起形成任选包含一个其它杂原子的3-7元饱和环；
R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和C3-8-环烷基；
R为氢、卤素、C1-6-烷基或氰基；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢和C1-4-烷基。
本发明还提供包含式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还提供式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备治疗情感性疾病如抑郁和焦虑症，包括泛性焦虑症、社交焦虑症、创伤后压力心理障碍症、强迫观念与行为症、恐慌症、惊恐发作、特殊恐怖症、社交恐怖症和广场恐怖症的药物的应用。
本发明还提供一种用于治疗活动物体，包括人的上述情感性疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
发明详述
根据本发明的一个特定实施方案，X和U选自-O-和-S-，而Y为-CR6R7-或-CR6R7-CR8R9-。
根据本发明的另一个特定的实施方案，X和Y和U一起形成-CR4＝CR5-CR6＝CR7-。
优选的根据本发明的化合物为：
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二甲基胺，
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二甲基胺，
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二乙基胺，
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二乙基胺，
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-乙基胺，
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-乙基胺，
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-甲基胺，
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-甲基胺，
(+)-反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二甲基胺，
(-)-反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二甲基胺，
(+)-顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二甲基胺，
(-)-顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二甲基胺，
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-乙基-甲基胺，
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-乙基-甲基胺，
顺式-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英(dioxin)-6-基)-茚满-1-基]-二甲基胺，
反式-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚满-1-基]-二甲基胺，
顺式-二甲基-(3-萘-2-基-茚满-1-基)-胺，
反式-二甲基-(3-萘-2-基-茚满-1-基)-胺，
顺式-[3-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-基]-二甲基胺，
反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-基]-二甲基胺，
顺式-[3-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-基]-甲基胺，
反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-基]-甲基胺，
顺式-对映异构体-1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-甲基胺，
顺式-对映异构体-2-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-甲基胺，
或它们的酸加成盐。
这里所用的卤素意指氟、氯、溴或碘。
术语C1-6烷基指包含1-6个碳原子(包括端值碳原子)的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，C2-6链烯基和C2-6炔基分别指具有2-6个碳原子(包括端值碳原子)，分别包括一个双键和叁键的基团，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语C3-8环烷基指具有3-8个C原子的一环或二环碳环，例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
R1和R2可以与它们结合的氮原子一起形成任选包含一个其它杂原子的3-7元环，如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
根据本发明的有机酸加成盐的实例是与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯甲酸和茶碱乙酸以及8-卤代茶碱如8-溴代茶碱形成的盐。根据本发明的无机酸加成盐的实例是与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。本发明的酸加成盐优选是与无毒酸形成的药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以非溶剂化和与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。所考虑的溶剂化形式对于本发明的目的与非溶剂化形式等同。
本发明的某些化合物包含手性中心，且这些化合物以异构体(例如对映异构体或非对映异构体)的形式存在。本发明包括所有这些异构体及其任意混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以由已知方法，例如通过用光学活性酸分离其非对映异构体盐，用碱处理释放光学活性胺化合物而拆分成光学对映体。因此本发明的外消旋化合物可以通过例如分步结晶d-或1-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐而拆分成它们的光学对映体。另一种用于将消旋体拆分成光学对映体的方法基于在光学活性基质上进行色谱处理。
本发明的化合物还可以通过形成非对映异构体衍生物或酶拆分而被拆分。
可以使用其它本领域技术人员已知的拆分光学异构体的方法。这些方法包括J.Jaques，A.Collet and S.Wilen在″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley和Sons，New York(1981)中所述的方法。
光学活性化合物还可以由光学活性原料制备。
本发明的化合物可以通过以下方法制备：
1)用式II的烷基化试剂将式III的胺烷基化
其中R、R1、R2、R13-16、X、Y和U如前面定义，而L为离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；
2)用式III的胺将式IV的茚满酮还原烷基化；
其中R、R1-R2、R13-16、X、Y和U如前面定义；
3)用式III的胺打开式V的环氧化物：
Figure A0282568800103
其中R、R1-R2、R13-16、X、Y和U如前面定义。
根据方法1)的烷基化适于在有机溶剂如具有适宜沸点的醇或酮中，优选在有机或无机碱(碳酸钾、二异丙基乙基胺或三乙基胺)存在下，在回流温度下完成。可选择地，烷基化可以在不同于沸点的固定温度下，在上述一种溶剂或二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，优选在碱如上述的碱存在下完成。式II的烷基化衍生物已在文献中描述(例如Bges，K.P.J Med.Chem.26，1983，935-947；Bges，K.P.等人，J.Med.Chem.28，1985，1817-1828；Sommer，M.B.等人，J.Org Chem.55，1990，4822-4827及其中引述的参考资料)，且式III的胺是可商购得到的。
根据方法2)的还原烷基化由标准文献方法完成。所述反应可以在标准还原氨基化条件下，例如使用氰基硼氢化钠一步完成，或者二步完成，例如通过将式III的胺与式IV的试剂缩合，然后用氰基硼氢化钠或硼氢化钠将所得的亚胺还原。式IV的酮可以如文献所述制备(例如Bges，K.P.J.Med.Chem.26，1983，935-947；Bges，K.P.etal.J.Med.Chem.28，1985，1817-1828；Sommer，M.B.等人，J Org.Chem.55，1990，4822-4827及其引述的参考资料)。
根据方法3的环氧化物打开适于在有机溶剂如适宜沸腾的醇或酮中，使用过量的式III的胺，在回流温度下完成。
式IV的环氧化物可以通过在文献中所述的方法(例如Ghosh，A.K.等人，Synthesis 5；1997；541-544；Palmer，M.J.等人；J；Chem.Soc.Perlan Trans.1，2002，416-427)制备。
本发明的药物制剂可以通过本技术中常规方法制备。例如：片剂可以通过将活性成分与常规助剂和/或稀释剂混合，然后在常规压片机中压缩混合物而制备。助剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用通常用于这些目的的任何其它助剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，条件是它们与活性成分相配伍。
注射溶液可以通过以下方法制备：将活性成分和可能的添加剂溶于部分注射溶剂中，优选无菌水中，将溶液调节至目标容积，将溶液灭菌，并填充在适宜的安瓿或小瓶中。可以加入任何本技术中常规使用的适宜的添加剂，例如等渗试剂(tonicity)、防腐剂、抗氧剂等。
本发明的药物组合物或根据本发明的方法制备的药物组合物可以通过任何适宜的途径给药，例如作为片剂、胶囊、粉剂、糖浆等给药；或者以注射溶液形式进行肠胃外给药。关于这种组合物的制备，可以使用本技术中已知的方法，并可以使用任何药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其它本技术中常用的添加剂。
本发明的化合物适于以含有数量为大约0.01-100mg的该化合物的单位剂型给药。总日剂量范围一般为大约0.05-500mg，最优选为大约0.1-50mg本发明活性化合物。
实验
使用以下方法表征以下例举的本发明的化合物：
熔点用Büchi B-540仪器测定且不进行校正。质谱用来自VGBiotech，Fisons Instruments的Quattro MS-MS系统获得。分析LC-MS数据用配备Ion Spray source和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器获得。LC条件(50×4.6mm YMC ODS-A，粒径为5μm)是用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)在7分钟内以2mL/分进行线性梯度洗脱。纯度通过计算UV痕迹(254nm)的积分而测定。保留时间Rt以分为单位表示。制备LC-MS-分离在相同的仪器上进行。LC条件(50×20mm YMC ODS-A，粒径为5μm)是用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)在7分钟内以22.7mL/分进行线性梯度洗脱。级分的收集用分流MS检测完成。
1H NMR光谱在250.13MHz下用Bruker AC 250或在500.13MHz下用Bruker DRX 500记录。氘代氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.9％D)作为溶剂。TMS用作内部参考标准。化学位移表示为ppm值。以下缩写用于多种NMR信号：s＝单峰，d＝双重峰，t-三重峰，q＝四重峰，qv＝五重峰，h＝七重峰，dd＝二个双重峰，dt＝二个三重峰，dq＝二个四重峰，tt＝三个三重峰，m＝多重峰，b＝宽峰。对于酸性质子的NMR信号在一定程度上被忽略。结晶化合物的水含量通过Karl Fischer滴定来测定。对于柱色谱法，使用Kieselgel 60型硅胶，40-60目ASTM。对于离子交换色谱法，使用以下物质：购自Varian Mega Bond Elut的SCX-柱(1g)，Chrompackcat.号220776。使用前，用在甲醇(3mL)中的10％的乙酸溶液预调节SCX-柱。
具体实施方式
实施例
中间体的制备
A.烷基化试剂
3-氨基-1-(苯并1，3]间二氧杂戊烯-5-基)-1-氰基-1H-茚-2-甲酸 甲酯
在搅拌并在冰浴中冷却的条件下，将在二甲基甲酰胺(25mL)中的2-氯苄腈(12.3g)和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙腈(10g)的混合物以一定的速率加到溶于二甲基甲酰胺(50mL)的叔丁醇钾(20.1g)中，以使温度不超过25℃。搅拌0.5小时后，在10分钟内加入氯乙酸甲酯(11.1g)。室温下搅拌24小时后，将混合物倾入0.1MHCl(200mL)、庚烷(30mL)和甲苯(15mL)的混合物中。搅拌1小时，过滤并用水(2×50mL)、甲苯(2×10mL)和庚烷(2×25mL)洗涤得到79％3-氨基-1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-1H-茚-2-甲酸甲酯。
3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-酮
将3-氨基-1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-氰基-1H-茚-2-甲酸甲酯(10g)和乙酸(30mL)的混合物加热至100℃；在30分钟内搅拌加入60％硫酸水溶液(20mL)。将混合物在110℃下加热6小时，冷却至室温，用甲苯(50+10mL)萃取，用水(3×100mL)洗涤，用0.1M氢氧化钠水溶液(100+20mL)萃取，用浓盐酸酸化，用甲苯(25+10mL)萃取，并用活性碳过滤。除去甲苯得到80％1-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3-氧代-茚满-1-甲酸。然后通过在N-甲基吡咯烷酮(15mL)中于100℃下加热1小时而将酸脱羧。冷却后，将溶液倾入水(40mL)并进行有效搅拌。过滤，用水洗涤(5×20mL)，溶于乙酸乙酯(40mL)，用活性碳过滤并除去乙酸乙酯得到80％3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-酮。
顺式-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-醇
在搅拌和10-15℃下将硼氢化钠(1.5g)分批加到3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-酮(10g)在乙醇(75mL)和二甲氧基乙烷(75mL)的混合物中的溶液中。将混合物于室温下搅拌1小时，然后真空蒸发。用水和二乙醚处理所得的油，分离有机相，并用水和0.1N HCl洗涤，干燥(MgSO4)，并真空蒸发得到顺式-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-醇，为一种褐色油(10g)。
5-(3-氯-茚满-1-基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯
在搅拌和于15℃下冷却的条件下将亚硫酰氯(7mL)加到在二氯甲烷(300mL)中的顺式-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-醇(10g)的溶液中。将混合物于室温下搅拌40分钟。用水将混合物洗涤二次，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到定量产率的5-(3-氯代茚满-1-基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，为一种油，将其不经纯化而用于下一步骤。
本发明化合物的制备
实施例1
反式-(3-苯并[1，3J间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺(1) 和顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺 (2)
将5-(3-氯代茚满-1-基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(11g)和70mL在乙醇中的33％二甲基胺中的混合物于100℃下在钢制高压灭菌器中保持16小时。将混合物冷却并真空蒸发。将残余物溶于二乙醚，并用水和2N NaOH洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，真空蒸发，并通过硅胶快速色谱法纯化残余物，使用以下梯度洗脱剂：1)乙酸乙酯/庚烷(80∶20)和2)乙酸乙酯/乙醇/三乙基胺(90∶10∶4)，得到粗产物，为澄清的油。
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺(1)
慢洗脱化合物为反式异构体(3g)。
1H NMR(CDCl3)：1.95-2.05(m，1H)；2.30(s，6H)；2.60-2.70(m，1H)；4.40(m，2H)；5.90(s，2H)；6.55(m，1H)；6.65(m，1H)，6.70(m，1H)，6.95(m，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，1H).
此化合物可以由乙酸乙酯/乙醇转化成富马酸盐，为一种白色结晶化合物。
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺(2)
快速洗脱化合物为顺式异构体(1g)。
1H NMR(CDCl3)：1.95-2.05(m，1H)；2.30(s，6H)；2.60-2.70(m，1H)；4.10(m，1H)；4.45(m，1H)，5.90(s，2H)；6.55(m，1H)；6.65(m，1H)，6.70(m，1H)，6.95(m，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，1H).
此化合物可以由乙酸乙酯/乙醇转化成富马酸盐，为一种白色结晶化合物。
类似地制备以下化合物3-14，HPLC保留时间和纯度如表1所述：
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二乙基胺(3)
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二乙基胺(4)
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)乙基胺(5)
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)乙基胺(6)
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)甲基胺(7)
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)甲基胺(8)
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-乙基-甲基-胺(13)
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-乙基-甲基胺(14)
顺式-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚满-1-基]-二甲基胺(15)
反式-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚满-1-基]-二甲基胺(16)
顺式-二甲基-(3-萘-2-基-茚满-1-基)-胺(17)
反式-二甲基-(3-萘-2-基-茚满-1-基)-胺(18)
顺式-[3-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-基]-二甲基胺(19)
反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-基]-二甲基胺(20)
顺式-[3-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-基]-甲基胺(21)
反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-基]-甲基胺(22)
      化合物    保留时间    纯度％(UV)     纯度％
                  (分)                     (ELSD)
        1         1.88        85.18        99.12
        2         1.9         93.92        99.26
        3         1.83        99.25        99.72
        4         1.87        95.85        99.69
        5         1.58        100          95.80
        6         1.73        86.91        99.74
        7         1.79        94.36        99.59
        8         1.86        95.34        99.70
        13        1.83        78.3         98.1
        14        1.89        81.8         93.3
        15        1.73        78.1         99.8
        16        1.68        84.7         92.7
        17        2.10        92.5         99.8
        18        2.10        92.8         99.9
        19        2.08        75.1         97.7
        20        1.89        96.4         99.7
        21        2.08        81.8         96.3
        22        2.00        86.8         97.1
        23        1.83        82.4         99.1
        24        1.87        77.3         98.5
表1
实施例2
(+)-反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺 (9)和(-)-反式-(3-苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二 甲基胺(10)
通过手性HPLC拆分化合物1，反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺，使用配备chiralcelOD柱(4.6mm×25cm用于分析，10mm×25cm用于制备处理)的Gilson SF3超临界流体色谱系统。柱的粒径为10μm。将在甲醇(1mL)中的化合物1，反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺，(1g)的溶液以40μl部分注射到制备柱。用二氧化碳-改性剂(75∶25)洗脱柱。改性剂为含有二乙基胺(0.5％)和三氟乙酸(0.5％)的2-丙醇。在20Mpa下的流速为18.9mL/分。通过UV检测(210hM)启动级分收集。汇集合有分离产物的级分，并真空蒸发得到对映异构体9和10。
(+)-反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺(9)：α＝+14.0(浓度＝1％，在甲醇中)
(-)-反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺(10)：α＝-14.7(浓度＝1％，在甲醇中)
实施例3
(+)-顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺 (11)和(-)顺式-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲 基胺(12)
通过手性HPLC拆分化合物2，顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺，使用配备chiralcelOD柱(4.6mm×25cm用于分析，10mm×25cm用于制备处理)的Gilson SF3超临界流体色谱系统。柱的粒径为10μm。将在甲醇(1mL)中的化合物2，顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1基)二甲基胺，(1g)的溶液以40μl部分注射到制备柱。用二氧化碳-改性剂(75∶25)洗脱柱。改性剂为含有二乙基胺(0.5％)和三氟乙酸(0.5％)的2-丙醇。在20Mpa下的流速为18.9mL/分。通过UV检测(210nM)启动级分收集。汇集合有分离产物的级分，并真空蒸发得到对映异构体11和12。
(+)-顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺(11)：α＝+3.3(浓度＝1％，在甲醇中)
12.(-)-顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)二甲基胺(12)：α＝-4.4(浓度＝1％，在甲醇中)
类似地制备以下化合物：
(+)-顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-甲基-胺(23)
(-)-顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-甲基胺(24)
药理学试验
在公认和可靠的试验中测试本发明的化合物。
试验如下：
测定大鼠皮层突触体对[3H]去甲肾上腺素的摄取
用玻璃/特氟隆均化器在补充1mM烟肼酰胺的0.32M蔗糖中均化来自雄性Wistar大鼠(125-225g)的新鲜皮层。将匀浆在600×g和4℃下离心10分钟。弃去球形颗粒，并将上清液在20.000xg下离心55分钟。在此分析缓冲液(6mg原始组织/mL＝4mg/孔)中将最终的球形颗粒均化(20秒)。将试验化合物(或缓冲液)和10nM[3H]-去甲肾上腺素加到深96孔平板，并简短地振荡。分析缓冲液的组成：123mMNaCl、4.82mM KCl、0.973mMCaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mMNa2HPO4，2.97mM NaH2PO4、0.162mM EDTA、10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。缓冲液用95％O2/5％CO2于37℃下氧化10分钟，并调节pH7.4。通过将组织加到1ml的最终分析体积中而开始培养。用放射配体在37℃下培养15分钟后，直接在Unifilter GF/C玻璃纤维过滤器(在0.1％聚乙烯亚胺中浸泡1小时)上，在真空下过滤样品，立即用3×1mL分析缓冲液洗涤。使用他舒普仑(10μM最终浓度)测定非特异性摄取。纳入氟西汀作为所有实验和剂量反应曲线的对照。
测定大鼠皮层突触体对[3H]-5-HT的摄取
用玻璃/特氟隆均化器在补充1mM丙酰苄胺异烟肼的0.32M蔗糖中均化来自雄性Wistar大鼠(125-225g)的全脑，除了小脑。将匀浆在600×g和4℃下离心10分钟。弃去球形颗粒，并将上清液在20.000xg下离心55分钟。在此分析缓冲液(0.5mg原始组织/孔)中将最终的球形颗粒均化(20秒)。将试验化合物(或缓冲液)和10nM[3H]-5-HT加到96孔平板，并简短地振荡。分析缓冲液的组成：123mMNaCl、4.82mM KCl、0.973mMCaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mM Na2HPO4，2.97mMNaH2PO4、0.162mM EDTA、10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。缓冲液用95％O2/5％CO2于37℃下氧化10分钟，并调节pH7.4。通过将组织加到0.2ml的最终分析体积中而开始培养。用放射配体在37℃下培养15分钟后，直接在Unifilter GF/C玻璃纤维过滤器(在0.1％聚乙烯亚胺中浸泡1小时)上，在真空下过滤样品，立即用3×0.2mL分析缓冲液洗涤。使用西酞普兰(10μM最终浓度)测定非特异性摄取。纳入西酞普兰作为所有实验和剂量反应曲线的对照。
实验结果表明本发明的化合物表现为：所有化合物抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺摄取的IC50低于200nM。

Claims (7)

1.具有式I的氨基茚满化合物或其酸加成盐：
其中
X为-O-、-S-或-CR4R5-；
Y为-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-，或者X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-，和
U为-O-、-S-或CR10R11；
或者
X为-O-、-S-或-CR4R5-；和
Y和U一起形成基团CR6＝CR7-、-CR6＝CR7-CR10R11-或-CR6R7-CR10＝CR11-；
或者X和Y和U一起形成-CR4＝CR5-CR6＝CR7-；
R1和R2独立地选自氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基，或者R1和R2与它们结合的氮一起形成任选包含一个其它杂原子的3-7元环；
R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基和C3-8-环烷基；
R为氢、C1-6-烷基或氰基；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢和C1-4-烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X和U选自-O-和-S-，而Y为-CR6R7-或-CR6R7-CR8R9-。
3.根据权利要求1的化合物，其中X和Y和U一起形成-CR4＝CR5-CR6＝CR7-。
4.根据权利要求1的化合物，所述化合物为
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二甲基胺，
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二甲基胺，
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二乙基胺，
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二乙基胺，
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-乙基胺，
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-乙基胺，
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-甲基胺，
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-甲基胺，
(+)-反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二甲基胺，
(-)-反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二甲基胺，
(+)-顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二甲基胺，
(-)-顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-二甲基胺，
反式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-乙基-甲基胺，
顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-乙基-甲基胺，
顺式-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚满-1-基]-二甲基胺，
反式-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚满-1-基]-二甲基胺，
顺式-二甲基-(3-萘-2-基-茚满-1-基)-胺，
反式-二甲基-(3-萘-2-基-茚满-1-基)-胺，
顺式-[3-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-基]-二甲基胺，
反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-基]-二甲基胺，
顺式-[3-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-基]-甲基胺，
反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-茚满-1-基]-甲基胺，
顺式-对映异构体-1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-甲基胺，
顺式-对映异构体-2-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-茚满-1-基)-甲基胺，
或它们的酸加成盐。
5.一种药物组合物，所述组合物包含根据权利要求1-4的化合物或其药学上可接受的酸加成盐和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
6.根据权利要求1-4的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备治疗情感性疾病如抑郁和焦虑症，包括泛性焦虑症、社交焦虑症、创伤后压力心理障碍症、强迫观念与行为症、恐慌症、惊恐发作、特殊恐怖症、社交恐怖症和广场恐怖症的药物的应用。
7.一种用于治疗活动物体，包括人的情感性疾病，包括抑郁和焦虑症，包括泛性焦虑症、社交焦虑症、创伤后压力心理障碍症、强迫观念与行为症、恐慌症、惊恐发作、特殊恐怖症、社交恐怖症和广场恐怖症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1-4的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
CNA028256883A 2001-12-21 2002-12-18 氨基茚满衍生物作为5－羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂 Withdrawn CN1606552A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34336001P 2001-12-21 2001-12-21
DKPA200101939 2001-12-21
US60/343,360 2001-12-21
DKPA200101939 2001-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1606552A true CN1606552A (zh) 2005-04-13

Family

ID=26069116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028256883A Withdrawn CN1606552A (zh) 2001-12-21 2002-12-18 氨基茚满衍生物作为5－羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7351734B2 (zh)
EP (1) EP1458704A1 (zh)
JP (1) JP2005518395A (zh)
CN (1) CN1606552A (zh)
AU (1) AU2002351747B2 (zh)
CA (1) CA2467337A1 (zh)
HU (1) HUP0402319A2 (zh)
IL (1) IL162308A0 (zh)
MX (1) MXPA04006119A (zh)
NO (1) NO20043124L (zh)
NZ (1) NZ533217A (zh)
WO (1) WO2003055873A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101300006B (zh) * 2005-06-02 2012-07-25 叶林发现公司 用于治疗肥胖的mao-b抑制剂

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1458704A1 (en) * 2001-12-21 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
US7732463B2 (en) 2003-04-04 2010-06-08 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
AU2004303461B2 (en) 2003-12-23 2011-04-28 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI
DE102004023507A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023501A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023522A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023635A1 (de) * 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023508A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
DE102004023506A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023632A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
US7396852B2 (en) * 2005-11-16 2008-07-08 Xerox Corporation Compound having indolocarbazole moiety and divalent linkage
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
TW200819426A (en) * 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8628644D0 (en) * 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
DK55192D0 (da) 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
DE4228201A1 (de) 1992-08-25 1994-03-03 Schering Ag Neue Leukotrien-B¶4¶-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9315600D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9315566D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Medicaments
HU225986B1 (en) * 1994-01-10 2008-02-28 Teva Pharma Use of 1-aminoindan derivatives for preparing pharmaceutical compns. and 1-aminoindan derivatives
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
AU8031598A (en) * 1997-06-05 1998-12-21 Venantius Limited 3-aminoindane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2317591A1 (en) * 1998-01-09 1999-07-15 Pharm-Eco Laboratories Inc. Synthesis of 3-aryl-1-indanamines
JP2003528810A (ja) 1999-08-04 2003-09-30 ミレニアム ファーマスーティカルズ インク メラノコルチン−４受容体結合化合物及びその使用方法
EP1458704A1 (en) * 2001-12-21 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
TW200819426A (en) * 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101300006B (zh) * 2005-06-02 2012-07-25 叶林发现公司 用于治疗肥胖的mao-b抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002351747A1 (en) 2003-07-15
US7351734B2 (en) 2008-04-01
MXPA04006119A (es) 2004-11-01
NO20043124L (no) 2004-07-21
US20080119547A1 (en) 2008-05-22
EP1458704A1 (en) 2004-09-22
CA2467337A1 (en) 2003-07-10
JP2005518395A (ja) 2005-06-23
NZ533217A (en) 2006-02-24
HUP0402319A2 (hu) 2005-02-28
AU2002351747B2 (en) 2008-06-05
IL162308A0 (en) 2005-11-20
WO2003055873A1 (en) 2003-07-10
US20050085530A1 (en) 2005-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1021323C (zh) 新的抗抑郁剂的制法
CN1606552A (zh) 氨基茚满衍生物作为5－羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂
CN1038928C (zh) 制备单氟化的n－炔丙基－1－氨基茚满衍生物的方法
CN1029960C (zh) 具有神经保护作用的苯并二氢吡喃醇衍生物的制备方法
CN1015707B (zh) 酰胺衍生物的生产方法
CN1882541A (zh) N－[苯基(烷基－2－哌啶基)甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备和治疗用途
CN1561336A (zh) 作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物
CN101056867A (zh) 光学活性的胺衍生物的制备方法
CN1662534A (zh) 用作抗精神病和抗肥胖药物的1,2,3,4,7,8－六氢－6h－[1,4]二氮杂庚因并[6,7,1－ij]喹啉衍生物
CN1491223A (zh) 可用于治疗精神性和神经性疾病的3-二氢吲哚衍生物
CN1039491C (zh) 四氢咔唑化合物及其制备方法和应用
CN1129935A (zh) 血管收缩剂取代的芳氧基烷基二胺
CN1960974A (zh) 烷基取代的哌啶衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
CN1061035C (zh) 苯基链烷醇胺衍生物及其制备方法和用途
CN1221734A (zh) 新的萘化合物、其制备方法及其药物组合物
CN1064964C (zh) 新型苯并二噁烷,它们的制备方法以及含这些化合物的药物组合物
FR2758327A1 (fr) Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine
CN1184964C (zh) 羰基氨基衍生物对抗cns障碍的应用
CN1085217A (zh) 1，4-苯并二噁烷衍生物
CN1023402C (zh) 制备5-羟色胺拮抗药的方法
CN1185214C (zh) 新的茚并吲哚酮化合物,其制备方法和含有这种化合物的药物组合物
CN1188405C (zh) 新的吗啉代苯甲酰胺盐
CN1869033A (zh) R－硫辛酸的氨基丁三醇盐的新的变性体及其制备方法
CN1107469A (zh) 环胺衍生物
CN1304409A (zh) 用于治疗抑郁症的吲哚－3－基－环己胺衍生物(5－ht1受体拮抗剂)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1076809

Country of ref document: HK

C04 Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1076809

Country of ref document: HK