EA007231B1 - Новые соединения бензоиндолина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents

Новые соединения бензоиндолина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDF

Info

Publication number
EA007231B1
EA007231B1 EA200401082A EA200401082A EA007231B1 EA 007231 B1 EA007231 B1 EA 007231B1 EA 200401082 A EA200401082 A EA 200401082A EA 200401082 A EA200401082 A EA 200401082A EA 007231 B1 EA007231 B1 EA 007231B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
accordance
compounds
alkoxy
Prior art date
Application number
EA200401082A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401082A1 (ru
Inventor
Жильбер Лавьелль
Оливье Мюлле
Марк Миллан
Ален Гобер
Бенжамен Де-Кара
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200401082A1 publication Critical patent/EA200401082A1/ru
Publication of EA007231B1 publication Critical patent/EA007231B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)в которой R, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании, их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение, вариант выбора касательно патента ЕР-1170288, относится к новым соединениям бензоиндолина, способу их получения и фармацевтической композиции, которая их содержит.
Лобная часть коры головного мозга играет основную роль в процессах контроля измененных функций при психиатрических расстройствах. В частности, сейчас признается, что нарушение норадренергической, допаминергической и холинергической передачи в значительной степени вовлечено в этиологию различных расстройств такого рода. Например, в случае депрессии активность таких нейромедиаторов снижается в кортиколимбических участках.
Среди различных классов ауто- и гетерорецепторов моноаминов, вовлеченных в механизмы регуляции, α2-ΛΡ (адренорецепторы) и 5-НТ2С рецепторы были определены как такие, которые обладают особой важностью.
Два таких подтипа рецепторов действуют в одном направлении путем ингибирования допаминергической и адренергической трансмиссии. С одной стороны, ингибиторный контроль приводится в действие рецепторами α2-ΛΚ. на допаминергических, норадренергических и холинергических нейронах [ТНе 1оитпа1 оГ Рйагтасо1оду апб Ехрептеп1а1 ТЬегареийсз, 270, 958 (1994); Еигореап 1оитиа1 оГ №игозс1епсе, 12, 1079 - 1095 (2000), ТНе 1оитиа1 оГРйагтасо1оду апб ЕхрептеЩа1 ТйегареиНсз, 305, 338 - 346 (2003)], а с другой стороны, рецепторы 5-НТ2С приводят в действие ингибиторный контроль при допаминергической и норадренергической трансмиссии [№игорйагтасо1оду, 36, 609 (1997)].
Соединения, связывающиеся с одним или несколькими из таких классов рецепторов, были ранее продемонстрированы как такие, которые обладают потенциалом для лечения ряда патологий.
Например, благоприятная роль соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении α2-ΛΡ была изучена при лечении когнитивных нарушений [Рзусйорйагтасо1оду, 123, 239-249 (1996); 1оитпа1 оГ Рзусйорйагтасо1оду, 6, 3, 376-381 (1992); №игозс1епсе Ьейетз, 142, 36-40 (1992); Еигореап 1оигпа1 оГ Рйагтасо1оду, 277, 113-116 (1995)], болезни Паркинсона [ΟΝ8 Этидз, 10, 189 (1998)], нарушений либидо и сексуальных дисфункциях [1оитпа1 оГ Рйагтасо1оду, 11, 72 (1997); Иго1оду, 49, 3, 441-444 (1997); 1п1етпа1юпа1 1оигпа1 оГ 1тро1епсе Везеатсй, 12, 870-874 (2000); 1Щегпа1юпа1 1оитпа1 оГ 1тро1епсе Везеатсй, 12, 8ирр1 1, 875-880 (2000); \Уог1б 1оита1 оГ Ито1оду, 19, 51-56 (2001)], шизофрении |ВгШз11 1оита1 оГ Рйагтасо1оду, 124, 1550-1556 (1998)] и депрессии [Еигореап 1оита1 оГ №игозс1епсе, 12, 1079-95 (2000); ТНе 1оита1 оГ Рйагтасо1оду апб Ехрептеп1а1 ТйегареиНсз, 277 (2), 852 -60 (1997); №-шпуп8сйт1ебеЬегд'з АгсЫу. Рйагтасо1, 355 (1), 20 - 9 (1997)].
Кроме того, соединения, проявляющие антагонистическую активность в отношении рецептора 5НТ2С, продемонстрировали свою полезность при лечении сексуальных дисфункций [ЫГе 8с1епсез, 45, 1263-1270 (1989); Рйаттасо1од1са1 Вюсйет1з1ту апб Вейауют, 39, 605-612 (1991); Рзусйорйагтасо1оду, 119, 291-294 (1995); №игоепбостто1оду, 76, 28-34 (2002)] болезни Паркинсона [Эгид №\тз Ретзрес!, 12 (8), 477-483 (1999)], а также депрессии [Ргод. №иго-Рзускорйаттасо1. Вю1. РзусЫа!., 18, 563-574 (1994); ВгШзй 1оитпа1 оГ РзусЫайу, 171, 444 - 448 (1997); №игорйаттасо1оду, 39, 1222-1236 (2000)], беспокойства [Вййзй 1оитпа1 оГ Рйагтасо1оду, 117, 427 (1996)], шизофрении [№игозс1епсе Ьейет, 181, 65 (1996); ТНе 1оитпа1 оГ Рйагтасо1оду апб ЕхрептепГа1 ТйегареиНсз, 295, 1, 226-232 (2000); Мо1еси1аг РзусЫайу, 6, 373379 (2001); ТНе 1оигпа1 оГ №игозс1епсе, 21, 19, 7781-7787 (2001); Рйагтасо1оду, Вюсйет1зйу апб Вейауюг, 71, 745-756 (2002); Рзусйорйагтасо1оду, 162, 55-62 (2002)], расстройств поведения, связанных с повышенной возбудимостью [ТНе 1оитпа1 оГ Рйагтасо1оду апб Ехрептеп1а1 ТйегареиНсз, 298 (2), 581-591 (2001); Вгат гезеагсй, 835, 104-112 (1999)], расстройств сна [Рзусйорйагтасо1оду, 96, 395-399 (1988); №игорзусйорйаттасо1оду, 21, 455-466 (1999); Вю1од1са1 РзусЫайу, 47, 468-470 (2000); Рйагтасо1оду, Вюсйет1зйу апб Вейауюг, 71, 599-605 (2002)].
Соединения, обладающие двойственным антагонистическим характером в отношении а2-АК. и 5НТ2С, могут быть чрезвычайно полезными для клиницистов в получении путем введения единственного соединения значительно усиленного действия с помощью эффекта синергизма при восстановлении нейротрансмиссии. Соединения такого рода имеет значительное преимущество перед введением двух различных соединений.
Соединения в соответствии с изобретением обладают новой структурой бензоиндолина, которая обеспечивает им двойственный а2-АВ/5-НТ2С антагонистический характер, и, таким образом, они являются полезными при лечении депрессии, беспокойства, шизофрении, болезни Паркинсона, когнитивных расстройств, расстройств либидо и сексуальных дисфункций, расстройств сна и расстройств поведения, связанный с повышенной возбудимостью.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензоиндолина, которые составляют вариант по отношению к соединениям, описанным в заявке ЕР-1170288. Эти соединения являются новыми и отличаются от тех, что описаны и упомянуты как примеры в заявке ЕР-1170288, не только отсутствием атома галогена в индолине, но, в частности, наличием бензогруппы, приконденсированной к группе индолина.
Неожиданно было обнаружено, что введение этой группы обеспечивает соединения в соответствии с изобретением с фармакологическими свойствами, которые значительно превосходят таковые для
- 1 007231 структурно ближайшего соединения уровня техники (пример 11 заявки ЕР-1170288: 6-хлор-5-фтор-Ы-[4метокси-3-(4-метил-1 -пиперазинил)фенил]-1 -индолинкарбоксамид).
Применение радикала бензоиндолина, соответственно, сделало возможным значительное усовершенствование фармакологических свойств соединений в соответствии с изобретением.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой В1 и В2 вместе образуют бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена или алкилом, алкокси, циано, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино или группой трифторметила, а В3 и В4 представляют собой атом водорода, или
В1 и В4 представляют собой атом водорода, а В2 и В3 вместе образуют бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена или алкилом, алкокси, циано, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино или группой трифторметила, или
В1 и В2 представляют собой атом водорода, а В3 и В4 вместе образуют бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена или алкилом, алкокси, циано, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино или группой трифторметила, к их энантиомерам и диастереоизомерам, к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, при этом понятно, что термин алкил означает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкокси означает неразветвленную или разветвленную группу алкилокси, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
Среди фармацевтически приемлемых солей могут быть упомянуты хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глютаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, камфарная кислота, и т. д.
Среди фармацевтически приемлемых основания могут быть упомянуты гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин, трет-бутиламин, и т. д.
Предпочтительный аспект изобретения относится к соединениям, в которых
В1 и В2 вместе образуют бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена или алкилом, алкокси, циано, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино или группой трифторметила, а В3 и В4 представляют собой атом водорода.
Среди предпочтительных соединений в соответствии с изобретением может быть, в частности, упомянут, Ы-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1,2-дигидро-3Н-бензо[е]-индол-3-карбоксамид.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), характеризующемуся тем, что в качестве исходного материала используют соединение бензоиндола формулы (II) Р1
в которой В1, В2, В3 и В4 являются такими, как определено для формулы (I), которое конденсируют с соединением формулы (III)
в которой Υ представляет собой группу -Ы=С=О или -С(О)-Ы3, для получения соединения формулы (I),
- 2 007231 которое может быть очищено, в случае необходимости, в соответствии с традиционным способом очистки, которое разделяют на изомеры (диастереоизомеры и энантиомеры), в случае необходимости, в соответствии с традиционным способом разделения, которое превращают, если это является желательным, в его аддитивные соли при использовании приемлемой кислоты или основания, при этом понятно, что индолин формулы (II) получают в соответствии с известными способами, например, начиная с соответствующего соединения нитронафтилацетонитрила.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение формулы (I), в отдельности или в комбинации с одним или более инертными, нетоксическими, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты более подробно те, которые являются приемлемыми для перорального, парентерального, назального или трансдермального введения, таблеток или драже, подъязычных таблеток, желатиновых капсул, таблеток продолговатой формы, суппозиториев, кремов, мазей, дермальных гелей, и т. п.
Полезные дозы варьируют в зависимости от возраста и веса тела пациента, природы и тяжести расстройства, а также от способа введения, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным. Единица дозы обычно колеблется в пределах от 0,05 до 500 мг в течение 24 ч при количестве введений от одного до трех.
Примеры, которые приведены ниже, иллюстрируют изобретения без ограничения его любым способом.
Структуры соединений, которые описаны, были подтверждены при использовании традиционных способов спектроскопии и спектрометрии.
Используемые исходные материалы представляют собой известные продукты или их готовят в соответствии с известными способами.
Приготовление 1: 2,3-дигидро-1Н-бензо [е]индол
Этап А: (2-нитро-1-нафтил)ацетонитрил
Готовили раствор 53,5 г (0,477 моля) трет-бутанолата калия в 400 мл диметилформамида. Охлаждали полученный раствор до температуры -10°С и прибавляли к нему в течение 1 ч раствор 40 г 4хлорфеноксиацетонитрила (0,24 моля) и 37 г 2-нитронафталина (0,213 моля) в 200 мл диметилформамида. Через 2 ч при температуре -5°С выливали смесь в 4 л воды, содержащей 1 л концентрированной соляной кислоты, и экстрагировали водную фазу с помощью 3 х 500 мл дихлорметана. Промывали органическую фазу с помощью 300 мл воды, высушивали ее над сульфатом магния, фильтровали, а потом выпаривали растворитель. Получали 65 г продукта. Полученные 65 г продукта подвергали перекристаллизации из смеси циклогексан/этилацетат: 50/50% об./об.
Этап В: 3Н-бензо[е]индол
При комнатной температуре и давлении водорода 4 бара подвергали гидрированию 33 г (2-нитро-1нафтил)ацетонитрила (0,155 моля), растворенного в 630 мл этанола, содержащего 10% воды и 6,3 мл чистой уксусной кислоты, при использовании 19 г 10% палладия-на-углероде. После завершения процесса абсорбции отфильтровывали катализатор, концентрировали растворитель в вакууме, а потом переносили остаток в 250 мл дихлорметана, промывали органическую фазу с помощью 100 мл 0,1 N раствора гидроокиси калия, а потом высушивали органическую фазу над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали.
Остаток очищали с помощью хроматографии с использованием силикагеля, при этом в качестве элюанта использовали смесь циклогексан/этилацетат: 80/20: об./об.
Этап С: 2,3-дигидро-1Н-бензо[е]индол г (0,06 моля) соединения, полученного на предыдущем этапе, растворяли в 50 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору при температуре 0°С, прибавляли 120 мл комплекса боран/ТГФ в виде 1М раствора в тетрагидрофуране, а потом прибавляли 120 мл трифторуксусной кислоты. Через 30 мин при температуре 0°С прибавляли 6 мл воды, перемешивали в течение 15 мин, а потом концентрировали смесь до осушения. Остаток переносили в 200 мл дихлорметана и промывали с помощью 200 мл 1Ν раствора гидроокиси натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали.
Приготовление 2: 2,3-дигидро-1Н-бензо[Пиндол
Протокол эксперимента для восстановления 1Н-бензо[1]индола является таким же, что и для приготовления 1, этапа С. Синтез исходного соединения 1Н-бензо[1]индола описан в литературе [Те1гайебгои, 49, 33., 7353 (1993); Не1етоеуе1е5, 24, 7, 1845, (1986)].
Приготовление 3: 2,3-дигидро-7Н-бензо-[е]-индол-6-карбонитрил
Этап А: №(5-циано-2-нафтил)ацетамид
К 25 г №(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)ацетамида, охлажденного до температуры 0°С, последовательно прибавляли 70 мл чистого триметисилилцианида, а потом 30 г дихлордицианохинона в 70 мл ди
- 3 007231 хлорметана. Через 3 ч при комнатной температуре вновь прибавляли раствор 60 г дихлордицианохинона в 140 мл дихлорметана. Смесь подогревали при температуре 20°С в течение 12 ч, а потом подогревали при температуре 60°С в течение 8 ч.
После нейтрализации с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия отделяли органическую фазу и промывали с помощью воды. Полученный после концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии через использовании силикагель и при использовании смеси циклогексан/этилацетат: 80:20: об./об. в качестве элюанта.
Этап В: М-(1-бром-5-циано-2-нафтил)ацетамид
К раствору 50 г (0,238 моля ) продукта, синтезированного на предыдущем этапе (при этом раствор был охлажден до температуры -5°С) в 500 мл дихлорметана и 25 мл пиридина, прибавляли 39,8 г брома, растворенного в 200 мл дихлорметана. Потом энергично перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре; последовательно разводили с помощью 500 мл дихлорметана, промывали органическую фазу дважды с помощью 300 мл воды, высушивали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси дихлорметан/метанол: 50/50: об./об.
Этап С: 6-амино-5-бром-1-нафтонитрил
Подогревали при температуре 80°С в течение 6 ч смесь 12,5 г (0,043 моля) продукта, синтезированного на предыдущем этапе, 3,6 г гидроокиси натрия, 195 мл метанола и 65 мл воды. После выпаривания метанола водную фазу экстрагировали дважды с помощью дихлорметана. Позднее последовательно высушивали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси дихлорметан/метанол.
Этап Ό: Этил-1-бром-5-циано-2-нафтилкарбамат
При температуре 0°С прибавляли 19 мл этилхлороформата к раствору 33 г (0,133 моля) продукта, синтезированного на предыдущем этапе, в 200 мл пиридина. Через 1 ч при температуре 5°С выпаривали растворитель, переносили остаток в 500 мл дихлорметана, три раза промывали органическую фазу с помощью 100 мл 0,1Ν соляной кислоты, а потом с помощью 200 мл 10% гидрокарбамата натрия, и в завершение - один раз водой. Остаток, полученный выпариванием, перекристаллизовывали из смеси дихлорметана/метанола.
Этап Е: Этил-5-циано-1-[(триметилсилил)этинил-2-нафтилкарбамат
В стальном реакторе перемешивали 14,1 г (0,044 моля) продукта, синтезированного на предыдущем этапе, 11 мл триметилсилилацетилена, 13 мл триэтиламина, 670 мг йодида меди и 1,54 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия. Потом закрывали реактор и подогревали реакционную смесь при температуре 80°С в течение 4 ч. Смесь разводили с помощью 200 мл дихлорметана и 100 мл воды, фильтровали смесь, отделяли органическую фазу, высушивали ее и выпаривали растворитель в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии при использовании силикагеля, применяя смесь циклогексан/этилацетат: 90/10: об./об. в качестве элюанта, после этого проводили кристаллизацию из того же растворителя.
Этап Е: 3Н-бензо|е]индол-6-карбонитрил
К раствору 2,74 г натрия в 280 мл сухого этанола прибавляли 10 г (0,0297 моля) продукта, синтезированного на предыдущем этапе, и подогревали смесь при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания растворителя остаток переносили в 200 мл дихлорметана и органическую фазу промывали с помощью 200 мл воды. После выпаривания остаток очищали с помощью хроматографии через силикагель при использовании смеси циклогексан/этилацетат: 80/20: об./об. в качестве элюанта.
Этап С: 2,3-дигидро-1Н-бензо|е]индол-6-карбонитрил
Пропись эксперимента для восстановления 3Н-бензо[е]индол-6-карбонитрила была такой же, как и в приготовлении 1, этап С.
Приготовление 4: 7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[е]индол
Этап А: 6-метокси-3,4-дигидро-1 (2Н)нафталиноноксим
Растворяли 100 г (0,57 моля) 6-метокси-1-тетралона в 2,5 л смеси этанол/вода: 80/20. Потом при комнатной температуре прибавляли 85 г (1,04 моля) ацетата натрия и 43 г (0,62 моля ) гидрохлорида гидроксиламина. Подогревали суспензию при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Разводили смесь с помощью 5 л воды и экстрагировали с помощью этилового эфира, промывали водой, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. После выпаривания растворителя получали 99 г твердого вещества бежевого цвета.
Этап В: 2-амино-6-метоси-5, 4-дигидро-1 (Н)-нафталинон
Растворяли 50 г (0,26 моля) продукта, синтезированного на предыдущем этапе, в 185 мл пиридина, а потом прибавляли при комнатной температуре 54,9 г (0,29 моля) хлорида паратолуолсульфонила. Через 24 ч выливали смесь на лед, а потом отфильтровывали преципитат. Переносили преципитат в дихлорметан и промывали водой; высушивали органическую фазу над сульфатом магния и фильтровали. После выпаривания органического растворителя получали 89 г твердого вещества желтого цвета (промежуточный продукт 1).
Прибавляли 7,48 г (0,32 моля) натрия к смеси толуол/этанол: 720/148 мл. После растворения разводили с помощью 940 мл толуола и быстро прибавляли 117 г (0,34 моля) промежуточного продукта 1. Че
- 4 007231 рез 24 ч при комнатной температуре отфильтровывали остаток паратолуолсульфоната натрия, промывали с помощью толуола, а потом выливали органический раствор в 10% раствор соляной кислоты (1,1 л). Отделяли продукт, один раз экстрагировали водой, а потом выпаривали водную фазу. Переносили остаток в этанол, а потом отфильтровывали преципитат. Получали 46,5 г твердого вещества бежевого цвета в форме гидрохлорида.
Этап С: ^этил-№-(6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)мочевина
Выливали 4,77 г (0,044 моля) этихлорформата при температуре 0°С в 5 г (0,022 моля) 2-амино-6метокси-3, 4-дигидро-2Н-нафталин-1-она, растворенного в пиридине. Через два часа при комнатной температуре концентрировали пиридин, переносили в дихлорметан, а потом промывали органическую фазу с помощью 0,1Ν раствора соляной кислоты, а потом с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и воды; высушивали над сульфатом магния, фильтровали, и выпаривали растворитель. Получали 5,48 г твердого вещества оранжевого цвета.
Этап Ό: ^этил-№-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил)мочевина
При температуре 60°С и в условиях атмосферного давления подвергали гидрированию 98 г (0,37 моля) продукта, полученного на этапе С, после чего растворяли его в 1,5 л этанола при использовании 10 г 5% палладия-на-углероде. После того, как абсорбция была завершена, отфильтровали катализатор и концентрировали растворитель в вакууме. Получали 88,2 г вещества в виде масла.
Этап Е: ^этил-№-(6-метокси-2-нафтил)мочевина
Растворяли 7,42 г (0,0298 моля) продукта, синтезированного на предыдущем этапе, в 100 мл толуола. Прибавляли 13,51 г (0,0595 моля) дихлордицианохинона и подогревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Отфильтровывали преципитат при комнатной температуре, промывали с помощью толуола, а потом выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии через силикагель при использовании чистого дихлорметана в качестве элюанта. При этом получали 4 г твердого вещества серого цвета.
Этап Е: 6-метокси-2-нафтиламин
Растворяли 3,5 г продукта, синтезированного на предыдущем этапе, в 65 мл этанола, а потом прибавляли раствор гидроокиси натрия в 65 мл воды. После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч отфильтровывали при комнатной температуре образовавшийся преципитат. Переносили сырьевой продукт в дихлорметан и промывали водой до получения нейтральной реакции; высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали преципитат, а потом выпаривали растворитель. Получали 2,02 г твердого вещества оранжевого цвета.
Этап О: 1-йод-6-метокси-2-нафтиламин
28,2 г (0,16 моля) продукта, синтезированного на предыдущем этапе, растворяли в смеси дихлорметан/метанол: 1500/620 мл. К полученному раствору прибавляли при комнатной температуре 56,7 г (0,16 моля) дигидрохлориодата бензилтриметиламмония и 21,2 г (0,212 моля) карбоната кальция. Через 30 мин отфильтровывали нерастворенный материал, потом переносили органическую фазу в 10%-ный раствор бисульфита натрия и экстрагировали с помощью этилового эфира. Высушивали над сульфатом магния, фильтровали, а потом выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии через силикагель при использовании смеси циклогексан/этиацетат: 70/30: об./об. в качестве элюанта.
Этап Н: Этил 1-йод-6-метокси-2-нафтилкарбамат
Превращение 1-йод-6-метокси-2-нафтиламина осуществляли при использовании способа, описанного в этапе С.
Этап I: Этил 6-метокси-1-[(триметилсилил)этинил1-2-нафтилкарбамат
Превращение этил-1-йод-6-метокси-2-нафтилкарбамата осуществляли при использовании способа, описанного в приготовлении 3, этап Е.
Этап 1: 7-метокси-3Н-бензо[е1индол
Превращение соединения, полученного на предыдущем этапе, осуществляли при использовании способа, описанного в приготовлении 3, этап Е.
Этап К: 7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[е1индол
Пропись для проведения восстановления 7-метокси-3Н-бензо[е]индола является такой же, как и для приготовления 1, этап С.
Приготовление 5: 4-метокси-3 -(4-метил-1 -пиперазинил)бензоилазид
При комнатной температуре прибавляли раствор 5,3 г (0.025 моля) фенилдихлорфосфата в 100 мл дихлорметана к раствору 5 г (0.02 моля) 4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты [1. Меб. Сйеш.,32 (15), 2255 (1994)1 и 3,25 г (0,05 моля) азида натрия в 4,05 мл пиридина. После перемешивания в течение 12 ч промывали органическую фазу с помощью 100 мл воды, отделяли органическую фазу, высушивали над сульфатом магния и выпаривали растворитель в вакууме при температуре 30°С.
Пример 1. Гидрохлорид №[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1,2-дигидро-3Нбензо | е | индол-3 -карбоксамида
Подогревали при температуре кипения с обратным холодильником раствор 29 г (0,105 моля) соединения, синтезированного в приготовлении 5, в 400 мл толуола, потом охлаждали до температуры 20°С и прибавляли 100 мл дихлорметана, а потом прибавляли раствор 18 г (0,105 моля) продукта, полученного в
- 5 007231 приготовлении 1. После перемешивания в течение 24 ч при температуре 20°С выпаривали растворитель и очищали остаток с помощью хроматографии через силикагель при использовании смеси дихлорметан/метанол/аммоний: 95/5/0,5: об./об./об. в качестве элюанта. Основание потом превращали в соль с помощью соляной кислоты в растворе этанола.
Точка плавления: 176-178°С.
Пример 2. Гидрохлорид И-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-2,3-дигидро-1Нбензо [е]индол-1 -карбоксамида
Пропись проведения эксперимента была такой же, как и для примера 1, при этом начинали с продукта приготовления 2.
Пример 3. Гидрохлорид 6-циано-И-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)-фенил]-1,2-дигидро-3Нбензо [е]-индол-3 -карбоксамида
Пропись проведения эксперимента была такой же, как и для примера 1, при этом начинали с продукта приготовления 3.
Пример 4. Гидрохлорид 7-метокси-Ы-[4-метокси-3 -(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1,2-дигидро-3Нбензо [е]-индол-3 -карбоксамида
Пропись проведения эксперимента была такой же, как и для примера 1, при этом начинали с продукта приготовления 4.
Фармакологические исследования
Пример А: Определение аффинности для а2-адренергических рецепторов у крыс
Аффинность определяли при проведении конкурентных экспериментов с [3Н]-КХ 821,002. Мембраны готовили из церебральной коры головного мозга крыс и инкубировали в трехкратной повторности с 0,4 нМ [3Н]-КХ 821,002 и исследуемым соединением в заключительном объеме 1,0 мл в течение 60 мин при температуре 22°С. Буфер для инкубации содержал 50 нМ Трис-НС1 (рН 7,5), 1 мМ ЕДТА и 100 мкМ ОррИНр. Неспецифическое связывание определяли при использовании 10 мкМ фентоламина.
Анализ данных: В конце инкубации инкубационную среду фильтровали через фильтры ^НАТМАИ ОЕ/В, импрегнированные 0,1% полиэтиламином, и промывали трижды с помощью 5 мл охлажденного буфера. Оставшуюся на фильтрах радиоактивность определяли с помощью подсчета жидкостной сцинтиляции. Изотермы связывания анализировали при использовании нелинейной регрессии.
Результаты: Соединения в соответствии с изобретением демонстрировали специфическую антагонистическую активность в отношении а2-адренергического рецептора, например, для соединения примера 1 рК1 равно 7,4, в то время, как для сравнительного продукта (пример 11 заявки ЕР-1170288), 6-хлор-5фтор-И-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1-индолинкарбоксамид, значение рК1 составляло 6,4.
Пример В: Определение аффинности для 5-НТ2С
Аффинность соединений в соответствии с изобретением определяли путем проведения конкурентных экспериментов в присутствии [Н]-мезулергина в буфере для инкубации, содержащем Нерек 20 мМ, ЕИТА 2 мМ, 0,1% аскорбиновой кислоты (рН = 7,7), при температуре 22°С. Константа диссоциации Кс[Н]-мезулергина составляла 0,54 мМ. Неспецифическую фракцию определяли в присутствии 1 мкМ миансерина, последний является стандартным продуктом для каждого эксперимента.
В конце инкубационного периода раствор фильтровали через фильтры ОЕ/В-ИпгЕИег, предварительно обработанные с помощью РЕ1 (0,1%), после этого трижды промывали с помощью буфера для инкубации. Оставшуюся на фильтрах радиоактивность определяли с помощью подсчета жидкостной сцинтиляции. Изотермы связывания анализировали с помощью нелинейной регрессии для определения значений 1С50. Их превращали в значения рК1 (где К1 представляет собой константу диссоциации).
Было выявлено, что соединения в соответствии с изобретением имеют высокую аффинность для рецепторов 5-НТ2С; например, соединение в соответствии с примером имело значение рК1, 8,2, в то время, как сравнительное соединение (пример 11 заявки ЕР-1170288), 6-хлор-5-фтор-И-[4-метокси-3-(4метил-1-пиперазинил)фенил]-1-индолинкарбоксамид, имел значение рК1 7,4.
Пример С: Измерение нейромедиаторов в лобной коре головного мозга крыс
Диализ
Осуществляли хирургию с помощью анестезии, индуцированной пентобарбиталом (60 мг/кг, интраперитонеально). Самцов крыс ^181аг весом 200 - 220 г (1ГГа Сгебо, АгЬгеДе, Егапсе) помещали стереотаксическое устройство и вводили проводниковую канюлю (СМАМкгобЫуке АВ, 8Юск1то1т. 8^ебеп) в лобную кору при координатах (в мм): передне-заднее: + 2,2, латеральное: + 0,6, вентральное отклонение: - 0,2. Крыс помещали в отдельные клетки и восстанавливали после анестезии в течение 5 дней. В день проведения диализа вводили зонд Сиргорйап СМА/11 (длина: 4 мм; внешний диаметр: 0,24 мм) в проводниковую канюлю, после чего проводили перфузию при скорости 1 мкл/мин раствора следующего состава: ИаС1: 147,2 мМ; КС1: 4 мМ; СаС12: 2,3 мМ, значение рН доводили до 7,3 с помощью фосфатного буфера. Через два часа после имплантации образцы диализата собирали каждые 20 мин в течение 4 ч. Собирали три основных образца перед введением лекарственного средства.
- 6 007231
Хроматография
Норадреналин (ΝΑ) и допамин (ΌΑ) измеряли так, как описано ниже: 20 мкл диализата образца разводили с помощью 20 мкл мобильной фазы (ΝαΗ2ΡΟ4: 75 мМ, ЭДТА: 20 мкМ, декансульфонат натрия: 1 мМ, метанол: 17,5%, триэтиламин: 0,01%, рН: 5,70) и 33 мкл подвергали анализу с помощью ВЭЖХ при использовании для разделения колонки с обратной фазой (Нурегзй С18, 150 х 4,6 мм; размер частиц 5 мкм) с термостатическим контролем при температуре 43°С, для количественной оценки использовали кулонометрический детектор (Ε8Α5014, Сои1осЕет II, Ε8Α, СЕе1т8£огб, ϋ8Α). Потенциал первого электрода составлял -90 мВ (восстановление), а таковой второго + 280 мВ (окисление). Скорость истечения мобильной фазы составляла 2 мл/мин.
Предел чувствительности для ΝΑ и ΌΑ составлял 0,2 пг.
Ацетонитрил (ΑίΥ) измеряли и количественно оценивали при отсутствии ингибитора ацетонитрилэстеразы (ΑίΥΕ). Аликвоты 20 мкл собирали в 10 мкл 0,01% уксусной кислоты. Аликвоты объемом 20 мкл подвергали анализу с помощью ВЭЖХ. Мобильная фаза состояла из Να2ΗΡΟ4: 50 мМ и РгоСйп: 0,5% (ΒΑ8, Соп§1е1оп, иК), рН 8,2. Стационарную фазу компоновали из катионообменной колонки (8ерзйк, 530 х 1,0 мм, размер частиц 10 мкм, ВΑ8), предколонки (ферментативный реактор холиноксидаза/каталаза, 55 х 1 мм, ΒΑ8) и последующей колонки (ферментативный реактор холиноксидаза/ΑСйΕ, 50 х 1 мм, ΒΑ8). Систему поддерживали при температуре 35°С. Количественную оценку осуществляли с помощью амперометрического детектора (ЕС-4В, ΒΑ8). На стеклянном углеродном рабочем электроде (МЕ2098, ΒΑ8) размещался слой пероксидаза-редокс полимера. Потенциал этого электрода составлял +100 мВ относительно сравнительного электрода Αβ/Α§£1. Скорость истечения мобильной фазы составляла 0,14 мл/мин. Предел чувствительности для ΑίΥ составлял 0,1 пг.
В качестве примера, соединение примера 1 (10,0 мг/кг, подкожно) вызывало существенное увеличение внеклеточных концентраций ΝΑ, ΌΑ и ΑίΥ в диализатах, взятых из лобной коры головного мозга крыс, находящихся в сознании (таблица 1). Сравниваемое соединение (пример 11 заявки ЕР-1170288), 6хлор-5-фтор-У- [4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1-индолинкарбоксамид (10,0 мг/кг, подкожно), вызывал весьма умеренное увеличение внеклеточных концентраций ΝΑ и ΌΑ и не вызывал изменения внеклеточной концентрации ΑίΥ (таблица 1). Уровни ΝΑ, ΌΑ и ΑίΥ выражали как процент площади под кривой (% Α^) ± 8.Е.М. в моменты времени от 20 до 120 мин после введения лекарственного средства. Сравнивали эффекты соединения примера 1 (ΑΝΟνΑ) с теми, что были получены на обработанных с помощью растворителя животных или на животных обработанных с помощью 6-хлор-5фтор-У-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1 -индолинкарбоксамида.
Таблица 1
%АЬС ± 8.Е.М. Растворитель Соединение в соответствии с Примером 1 Сравнительное соединения(пример 11-ЕР-1170288)
ΝΑ + 18,2 ± 5,0 + 105,4 + 7,3 а’Ь + 39,8 + 6,7
ϋΑ + 4,4 ± 2,5 + 52,9 ± 6,6 а + 19,5 + 4,9
АСЕ + 16,5 ± 5,5 + 107,7+ 13,5а,ь + 15,1 ± 12,3
а:Р < 0,005 против растворителя и ь: Р < 0,05 против 6-хлор-5-фтор-У-[4-метокси-3-(4-метилпиперазинил)фенил]-1-индолинкарбоксамид.
Пример Ό: Фармацевтическая композиция
Формула для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента
Соединения в соответствии с примером 110 г
Гидроксипропилцеллюлоза2 г
Пшеничный крахмал10 г
Лактоза100 г
Стеарат магния3 г
Тальк3 г

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) в которой В1 и В2 вместе образуют бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена или алкилом, алкокси, циано, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино или группой трифторметила, а В3 и В4 представляют собой атом водорода, или
    В1 и В4 представляют собой атом водорода, а В2 и В3 вместе образуют бензольное кольцо, необяза тельно замещенное атомом галогена или алкилом, алкокси, циано, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино или группой трифторметила, или
    В1 и В2 представляют собой атом водорода, а В3 и В4 вместе образуют бензольное кольцо, необяза тельно замещенное атомом галогена или алкилом, алкокси, циано, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино или группой трифторметила, их энантиомеры и диастереоизомеры, их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, при этом понятно, что термин алкил означает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкокси означает неразветвленную или разветвленную группу алкилокси, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
  2. 2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых В1 и В2 вместе образуют бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена или алкилом, алкокси, циано, нитро, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино или группой трифторметила, а В3 и В4 представляют собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  3. 3. Соединение формулы (I) в соответствии с п.1 или 2, которое представляет собой Ы-[4-метокси-3(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1,2-дигидро-3Н-бензо[е]индол-3-карбоксамид, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  4. 4. Способ получения соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения используют бензоиндольное соединение формулы (II) к’ (И) в которой В1, В2, В3 и В4 являются такими, как определено для формулы (I), которое конденсируют с соединением формулы (III) в которой Υ представляют собой группу -Ы=С=О или -С(О)-Ы3, для получения соединения формулы (I), которое может быть очищено, в случае необходимости, в соответствии с традиционным способом очистки, которое разделяют на изомеры (диастереоизомеры и энантиомеры), в случае необходимости, в соответствии с традиционным способом разделения, которое превращают, если это является желательным, в его аддитивные соли при использовании приемлемой кислоты или основания.
    - 8 007231
  5. 5. Фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение в соответствии с любым из пп.1-3, отдельно или в комбинации с одним или более инертными, нетоксическими, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
  6. 6. Фармацевтические композиции в соответствии с п.5, включающие по крайней мере один активный ингредиент в соответствии с любым из пп.1-3, для применения в качестве лекарственного средства с двойственной а2-ЛК/5-НТ2С антагонистической активностью.
  7. 7. Фармацевтические композиции в соответствии с п.5, включающие по крайней мере один активный ингредиент в соответствии с любым из пп.1-3, для применения при производстве лекарственных средств для лечения депрессии, беспокойства, расстройств поведения, связанных с повышенной возбудимостью, шизофрении, болезни Паркинсона, когнитивных расстройств, расстройств либидо и сексуальных дисфункций, а также расстройств сна.
EA200401082A 2003-09-16 2004-09-15 Новые соединения бензоиндолина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат EA007231B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0310828A FR2859723B1 (fr) 2003-09-16 2003-09-16 Nouveaux derives de benzoindoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401082A1 EA200401082A1 (ru) 2005-04-28
EA007231B1 true EA007231B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=34178903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401082A EA007231B1 (ru) 2003-09-16 2004-09-15 Новые соединения бензоиндолина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6998403B2 (ru)
EP (1) EP1516871A1 (ru)
JP (1) JP2005097303A (ru)
KR (1) KR20050027967A (ru)
CN (1) CN1616425A (ru)
AR (1) AR045749A1 (ru)
AU (1) AU2004212578A1 (ru)
BR (1) BRPI0404006A (ru)
CA (1) CA2480218A1 (ru)
EA (1) EA007231B1 (ru)
FR (1) FR2859723B1 (ru)
MA (1) MA27109A1 (ru)
MX (1) MXPA04008880A (ru)
NO (1) NO20043880L (ru)
NZ (1) NZ535332A (ru)
SG (1) SG110170A1 (ru)
ZA (1) ZA200407444B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5374378B2 (ja) 2006-12-07 2013-12-25 グレース・ゲーエムベーハー・ウント・コムパニー・カーゲー 艶消し剤
KR101062376B1 (ko) * 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
JP6472419B2 (ja) * 2015-09-30 2019-02-20 富士フイルム株式会社 芳香族化合物の製造方法
CN105367513A (zh) * 2015-11-11 2016-03-02 北京万全德众医药生物技术有限公司 普拉克索衍生物的结构及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2810979B1 (fr) * 2000-06-29 2002-08-23 Adir Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
EA200401082A1 (ru) 2005-04-28
MA27109A1 (fr) 2004-12-20
JP2005097303A (ja) 2005-04-14
NZ535332A (en) 2006-02-24
AR045749A1 (es) 2005-11-09
MXPA04008880A (es) 2007-07-18
CN1616425A (zh) 2005-05-18
FR2859723B1 (fr) 2005-10-21
NO20043880L (no) 2005-03-17
SG110170A1 (en) 2005-04-28
KR20050027967A (ko) 2005-03-21
EP1516871A1 (fr) 2005-03-23
AU2004212578A1 (en) 2005-04-07
CA2480218A1 (fr) 2005-03-16
BRPI0404006A (pt) 2005-06-21
FR2859723A1 (fr) 2005-03-18
ZA200407444B (en) 2005-06-30
US6998403B2 (en) 2006-02-14
US20050059675A1 (en) 2005-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910001042B1 (ko) 4-아미노알킬-2(3h)-인돌론 및 이의 제조방법
JPH07247269A (ja) １−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン誘導体、それらの調製およびそれらが含まれる医薬組成物
ZA200005881B (en) Amide derivatives and nociceptin antagonists.
WO2008092292A1 (en) Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors mt1 and mt2
EA007231B1 (ru) Новые соединения бензоиндолина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
KR100450313B1 (ko) 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물
KR100453979B1 (ko) 인데노인돌론 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
TW546299B (en) 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl-methyl-[3-(1H-indol-3-yl)-alkyl]-amines
JP2002510682A (ja) うつ病治療用のインドール−３−イル−シクロヘキシルアミン誘導体（５−ｈｔ１受容体拮抗薬）
TWI229673B (en) Benzisoxazoles and phenones as alpha2-antagonists
JP3926284B2 (ja) 新規なインドリン化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物
NO177264B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte benzazepiner, samt forbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved analogifremgangsmåten
JP2001513763A (ja) 心血管剤としての５−ヒドロキシメチル−２−アミノテトラリン類
JPH06256311A (ja) イソキノリノール誘導体及び医薬
JPS62142173A (ja) １，５−ベンゾオキサチエピン誘導体
JP2002284769A (ja) 新規なピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU