CZ2003500A3 - Nové indolové deriváty a jejich použití jako léčiv - Google Patents
Nové indolové deriváty a jejich použití jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003500A3 CZ2003500A3 CZ2003500A CZ2003500A CZ2003500A3 CZ 2003500 A3 CZ2003500 A3 CZ 2003500A3 CZ 2003500 A CZ2003500 A CZ 2003500A CZ 2003500 A CZ2003500 A CZ 2003500A CZ 2003500 A3 CZ2003500 A3 CZ 2003500A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- radical
- unsubstituted
- aryl
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- -1 N,N-disubstituted indol-3-yl-glyoxylamide Chemical class 0.000 claims abstract description 274
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 133
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 49
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005421 aryl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 139
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 136
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 89
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 73
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 71
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 54
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 6
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 claims description 6
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- PUUYOBLKPDNCBV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-n-(2-methylquinolin-6-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC=C2C=C1NC(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 PUUYOBLKPDNCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 abstract description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 abstract 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XWHLRMOIAGSFJN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]indole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1 XWHLRMOIAGSFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOQHMQGJTHASJC-UHFFFAOYSA-N (2-methylquinolin-6-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C=CC2=NC(C)=CC=C21 AOQHMQGJTHASJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBNQCATXOFHET-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-n-(2-methylquinolin-6-yl)-2-oxo-n-prop-2-ynylacetamide Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC=C2C=C1N(CC#C)C(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NNBNQCATXOFHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJFYUVDUUACKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinolin-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=CC2=NC(C)=CC=C21 TYJFYUVDUUACKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNDUQTYGRPHHW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzenesulfonic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 IYNDUQTYGRPHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNJMVYFZNHDRX-UHFFFAOYSA-N [C]1=NC=CC=N1 Chemical class [C]1=NC=CC=N1 AFNJMVYFZNHDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical group [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen sulfate;10-methyl-5h-phenazine Chemical compound COS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(C)C3=CC=CC=C3NC2=C1 SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N sulfoacetic acid Chemical compound OC(=O)CS(O)(=O)=O AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových indolových derivátů obecného vzorce 1, jejich výroby a použití jako léčiv, zvláště k léčení nádorů.
Dosavadní stav techniky
Indol-3-ylové deriváty S určitými 2-,3-,4-, a 8chinolinovými zbytky jsou popsány v německé přihlášce DE 198 14 838.0. Indol-3-ylové deriváty s 5-, 6- nebo 7chinolinovými substituenty. nejsou zde ale ani popsány ani. naznačeny.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu vynálezu se připravily nové indolové deriváty obecného vzorce 1
' (1) , ve kterém
R znamená vodík; přímý nebo rozvětvený (Gj-Cg) alkyl; (CxCs)alkyl substituovaný jednou-nebo vícekrát arylem,.kde arylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pětkrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, . (Ci-C6) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, .
karboxyl··, (Ci~C8) alkoxykarbonyl, s výhodou tercbutoxykarbonyl., přímý nebo rozvětvený (Ci-Cg) alkyl
C6)alkoxy,. s výhodou, methoxy nebo ethoxy; benzyloxy, nebo · aryl (Ci-C6).alkyl, kde arylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být jednou nebo pětkrát substituován stejnými nebo různými skupinami jako- (Ci-C6)alkyl, halogen nebo přímý nebo rozvětvený (Ci~C8) alkyl. substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl.; přímý nebo rozvětvený (Cx-Cg) aikoy(Ci-C6) alkyl, substituovaný nebo ' nesubstituovaný aryl (Ci-C6) alkoxykarbonyl, s výhodou benzyloxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (CiC6) alkyloxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (Ci~C6) al.kyl karbonyl, s výhodou acetyl, (C2-Cl6) alkenyl', s výhodou allyl, (C2-C6) alkynyl, s'výhodou, ethynyl nebo propargyl, nebo přímý nebo rozvětvený kyano (Ci~C6) alkyl, s výhodou kyahomethyl;
Ri. znamená nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou (C2Ci4)heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru dusík, kyslík a síra, která může být spojena přímo s amidovým dusíkem nebo přes (Ci-C6) alkylóvý můstek, přičemž (C1-C4) alkylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být jednou vícekrát, substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C6) alkylem, halogenem nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový· zbytek.může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými.skupinami jako atom. vodíku, (Ci—Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci-' “
Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy., (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci~
Cg) alkoxykarbonylaminp nebo . (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více, atomy fluoru, .s výhodou trifluormethyl, (C6-C10)aryl, nebo (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl, s tou podmínkou, že Ri neznamená 'nesubstituovaný 2- nebo 4-pyrimicUnyl nebo jednou nebo vícero methylovými skupinamisubstituovaný pyrimidinylový zbytek;; a s výjimkou 2-,3-,4- a 8-chinolylu a 2-,3- a 4-chinolylméthylu nesubstituovaného nebo substituovaného skupinami (Ci-Cg).alkyl, fyalogen, hitro, • · * · • · · · · • · · · • ·· · · amino, a (Ci-C6) alkylamino, u kterého uhlí kové atomy kruhu pyridylme.thylové části jesou nesubstituované nebo substituované skupinami (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, . nitro, amino,.a (Ci-C6) álkoxykarbonylamino; . ' .
R2 znamená vodík, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkyl jednou nebo vícekrát substituovaný halogenem, (Ci~C6)alkyl jednou nebo vícekrát substituovaný fenylem, kde fenylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pěti stejnými nebo různými skupinami jako halogen, s výhodou chlor, brom nebo .jod, (Ci-C6.) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, karboxyl, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebó více atomy halogenu, s výhodou trifluormethyl, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, fenyl (Ci-C6) alkoxy, s výhodou benzyloxy, nitro, amino, mono (Cx-Ce) alkylamino, di (Ci~C6) alkylamino, mono(C3C6) cykloalkylamino, .di (C3-Cg) cykloalkylamino, (CiΟβ) acylamino, fenyl (Οχ-Οβ) alkylamino, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, (Ci-Cg)alkylsulfonamido, . arylsglfonamido, maleinimido, sukcinimido, ftalimido, benzyloxykarbonylamina.(Z-amino) terc-but.oxykarbpnylamino (BOC-aminoj, 9-fluorenylmethoxykarbonylamino (Fmoc-amino), trifenylmethylamino (Tr-amino), 2-(4'-pyridyl)ethoxykarbonylamino .(Pyoc-amino) , difenýlmethylsilylamino (DPMS-amino), -NH-CH2-COOH; -Nfí-GH (CH3)-COOH; (CH3j 2-CH-CH2CH2-CH (NH-) -COOH; H3C-CH2-CH (CH3) -CH (NH-) -COOH; HOH2C-CH (NH)-COOH; fenyl-CH2-CH(NH-)-COOH;. (4-imidazolyl)-CH2-CH(NH-)COOH; , HN=C (NH2) -NH- (CH2) 3-CH (NH-) -COOH; H2N- (CH2) 4-CH (NH-) COOH; H2N-CO-CH2-CH (NH-) -COOH;' HOOC- (CH2) 2-CH (NH-) -COOH;
2-,3-,4-,5-,6-,7- a :8-chinolyl (0χ-06) alkyl, kde' 2-,3-,4,5-,6-,7- a 8-chinolylový... zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován.jednou až šestkrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Ci~C4) alkyl nebo (ΟχC4)alkoxy;
2-, 3- a 4-pyridyl (Ci-C6j alkyl, kde 2-, 3- a 4-pyridylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou ·· ···· .
až čtyřikrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (C1-C4) alkyl nebo (C:-C4) alkoxy; ·.
arylkarbonyl, kde', arylový zbytek je nesubstituovaný. nebo může být substituován jednou až pětkrát stejnými.nebo' různými skupinami jako halogen, (Cx-C6) alkyl,. (C3C7) cykloalkyl, karboxyl,· kyano, (Ci~Cs) alkoxykarbonyl, ,.(Cx~ Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou . trif luormethyl, hydroxyl,. ,{Cx-C4) alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, aryl (C1-C4) alkoxy, s výhodou benzyloxy;
R3 a R4 mohou být navázány na uhlíkově atomy indoiového kruhu v pozicích C-2, C-4, C-5, C-6 nebo C-7 a nezávisle na sobě znamenají vodík, hydroxy, (Cx-Cg) alkyl , (C3—
C7) cykloalkyl, (Čx~C6) alkylkarbonyl, (Cx-Cg) alkoxy, halogen, aryl (C1-C4) alkyl, s výhodou benzyloxy,. nitro, amino, mono (C1-C4) alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, (Ci~
C6)alkoxykarbonylamino, (Cx-C6) alkoxýkarbonylamino (Cx-.
C6) alkyl , kyano, přímý nebo rozvětvený kyano (Οχ-Οβ) alkyl, karboxyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl·, (Ci-C6) alkyl substituovaný, jedním nebo více atomy fluoru, s váhodou trifluormethyl, karboxy (C1-C6) alkyl nebo (Οχ-Οβ) alkoxykarbonyl (Ci-C6) alkyl;
Ζχ znamená atom kyslíku nebo síry nebo geminálně připojený vodík a hydroxy;
Z2 znamená atom kyslíku nebo síry; 1 jeho tautomery, stereomery, včetně diastereomerů.a enantiomerů, jakož i jeho fyziologicky, přijatelné soli. , ,·
Tak lze například sloučeniny podle, vynálezu obecného vzorce (1) , které mají . jedno nebo více chirálních center a které·, vystupují jak racemáty, dělit o sobě známými metodami na jejich optické isomery, tedy enanti.omery nebo
diasterepmery. Dělení.lze provádět sloupcovým dělením na chirálních pásech nebo krystalizací z opticky aktivního · roztoku nebo za použití opticky .aktivní kyseliny nebo báze nebo derivatizačí s opticky aktivním činidlem, jako například s opticky aktivním alkoholem á následným odštěpením zbytku.·
Dále lze indolové deriváty obecného vzorce (1) podle vynálezu-převádět na jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, zvláště pro farmaceutické použití na.jejich fyziologicky přijatelné soli. Jako kyseliny přicházejí zde v úvahu například kyselina solná, kyselina, bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, ' kyselina jablečná, kyselina emb.onová, kyselina malonová, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina trifluoroctová,.kyselina methansulfonová, kyselina sulfooctová nebo kyselina maleinová.
Kromě toho se daji.převést podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce (1), jestliže tyto obsahují dostatečně kyselé skupiny jako karboxylovou skupinu, na požadovaně soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití na jejich fyziologicky přijatelné soli. Jako.báze přicházejí'v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápennatý, lysin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a třiethanolamin.
Podle výhodné formy provedení se připraví indolové deriváty obecného vzorce. (1.) , které se vyznačují tím', že R, R2, R3,
R4, Ži a Z2 maji výše. uvedený význam a. ;
Rx znamená 2-,.4-,5- nebo 6-pyrimidinyl'ový zbytek nebo'2-,4,5- nebo ,6-pyrimidi'nyl (Ci'-C4) alky lový zbytek, kde (Ci- .. C4)álkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou • · to · ··· · · · · ··· · · · · · • »·· · · ··.··.· * ' - - · · · · · ♦ · · g ···· ·· ......... ’· více substituovaný stejnými nebo.různými skupinami (Ci~
C6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
2- ,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek může-být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný, stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (GrC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alky lamino, hydroxy, (Cx-Cs) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluorů, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cx0) aryl, nebo (C6Cio) aryl (C1-C5) alkyl, s podmínkou, že Rx neznamená nesubstituovaný 2- nebo 4-pyrimidinyl nebo jednou'nebo vícero methylovými.skupinami substituovaný 2-pyrimidinylový zbytek; ' .
•
3- ,4-,5-, nebo 6-pyridazinylový ..zbytek nebo 3-,4-,5-, nebo 6-pyridazinyl (C1-C4) alkylový zbytek, kde (Cx~C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
3-,4-,5- nebo 6-pyridazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~
C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci~C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Gx-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx~C6). alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (G6-G10) aryl, nebo (C6.C10) aryl (Gx-C6j alkyl;
2-,3-,5-, nebo 6-pyrazinylový zbytek nebo 2-,3-,.5-, nebo 6-pyrazinyl (Cx-C4) alkylový zbytek, kde (Cx-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxC6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a ...-• φ φ ·
• · · · • · · · φ ΦΦ· ' φ · q ·»····
2- ,3-,5- nebo β-p.yrazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CjC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci-C6) alkylamino, . di (Ci-C6j alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci~C6) a 1 koxykarbony lamino nebo' (Ci-C'6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-C10) aryl, nebo.(C6Cio)aryl(Ci-C6)alkyl;
3- ,4-,5-,6-,7-, nebo. 8-chinol.inylový zbytek nebo 3-, 4-,5, 6-, 7-, nebo 8-chinólinyÍ (C1-C4) alkylový zbytek, kde (CiC4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (C1-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiCs) alkyl, halogen, nitro, .amino, mono (G1-Č6) alkylamino, di (Ci~C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, · ka.rboxý, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (C1-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více. atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (CgCio)aryl(Ci-C6)alkyl;
2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek nebo 2-,4,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinyl (C3.-C4)alkylový zbytek, kde (C1-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ch-Ce) alkylem,. atomem halogenu nebo skupinou, oxy (=0) a 2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný .'. stejnými, nebo různými skupinami' jako atom vodíku, (CxC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6)alkylamino, di(Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6).alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino • · · ·
' · · · · • · · · ·
-.-··· • · · · β .
• · ♦··· ** * nebo (Gi-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy, fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo. (C6Cio) aryl (Ci-C6) alkyl;
2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový zbytek nebo 2-, 3, 5-, 6-,7-,. nebo 8-chinoxalinyl (Ci~C4) alkylový' zbytek, kde ' (Ci-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cj-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a · 2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový zbytek může být. nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (όχ—
C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cé) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cj-Cg) alkoxy karbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo . (Ci—Ce)alkyl substituovaný jedním nebo.více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cio) aryl, nebo (C6Cic) aryl (Ci-Cg) alkyl;
1-,4-, 5-, 6-, 7-, . nebo 8-ftalazinylový zbytek nebo 1-, 4-,5, 6-, 7-, nebo 8-ftala'zinyl (Ci.-C4) alkylový zbytek, kde (Ci~
C4) alkylový zbytek může byt nesubstituovaný nebo jednou nebo více.substituovaný stejnými nebo .různými skupinami · (Ci-C.6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
1- ,4-,5-/6-,7-, nebó 8-ftalazinylový zbytek může být .
nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát.substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiΌβ) alkyl, halogen, . nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy · fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cio) aryl, nebo (C6Cio)arylíCi-C5)alkyl;·
2- ,3-,4-,5-,6-,7-, nebo ,8-chinolylový- zbytek nebo 2-,3-,4,5-, .6-,7-, nebo 8-chinólyl(Ci~C4) alkylový zbytek, kde (Ci~
C4)alkylový zbytek může být· nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými.· nebo různými skupinami (Cg-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (-0) a
2-,3-,4-,5-,6-,7-, nébo 8-chinolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou.až šestkrát substituovanýstejnými nebo různými skupinami jako atom vodíků, (Ci~
C6)alkyl,s výhodou methyl, zvláště s výhodou.2-methyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, N,N-di(Ci~
C6j alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C6-Ci4) aryl.(CiC6)alkyoxy, s výhodou benzyloxy,. karboxy, (CxC6) alkoxykarbonyl, (Ci~Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~
C6) alkyl substituovaný' jedním nebo více atomy fluoru,' s výhodou trifluormethyl, (C6-Cio) aryl·, nebo (C6-Cio) aryl (CiC6)alkyl, s 'výjimkou 2-,3-,4- a 8-chinolylu a -2-,3- a .4chinolylmethylu nesubstituovaného nebo substituovaného skupinami (Ci-Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, a (Ci~
C6) alkylamino, u kterého jsou uhlíkové atomy kruhu pyridylměthíylové části nesubstituované nebo substituované skupinami (Ci~Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, nitro, amino, a (CiC5) alkoxykarbonylamino;
1-,3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolylový zbytek nebo 1-,3-. ,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolyl(Ci~C4)alkylový zbytek, kde (Ci-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný. nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,3-,4-,5^-,6-,7-, nebo 8-isochinolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný .stejnými, nebo různými skupinami jako atom vodíku, ...(CiC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di.(Ci-Cg) alkylamino,.-hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, benzyloxy,
v. ' _ · karboxy, (Οχ-Οδ) alkoxykarbonyl, . (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci.-C6).alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio j aryl, nebo (CgCio) aryl (Ci-Cg) alkyl;
«« · · · · · ♦ ·· · ·»
2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek nebo 2-, 6-, 8-,.. nebo 9-[9H]-purin (Ci~C4) alkylový zbytek,, kde. (Cx-C4) alkylový zbytek může být nesub.stituovariý nebo . jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiC5) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek, může být nesubstituóvaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými.nebo různými'skupinami jako atom vodíku, (0χC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino., di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, benzylóxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxy karbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Č6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (e6Cic) aryl (C;-C6) alkyl;
2-,6-,7-, nebo 8-.[7H]-purinový zbytek nebo 2-, 6-, 7-, nebo 8-[7H]-purin (Ci~C4) alkylový zbytek, kde (Ci-C4) alkylový zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci~ CJalkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,6-,7-/ nebo 8-[7H]-purinpvý zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými . nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cj.Ce) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, .. di (Ci-Cfí) alkylamino, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, benzylóxy, karboxy, (Ci~C6) alkoxýkarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~C6) alkyl substituovaný/jedním' nebo více atomy'' fluoru, .s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl,. nebo (C6C10) aryl (Ci-C6) alkyl;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, nebo 9-akři.dylový zbytek nebo .1-,2,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridyl (Ci~C4)alkylový zbytek, kde (Cx-C.6) alkylový zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými, s.kupinami (Ci-Cé) alkylem, atomem· halogenu nebo skupinou oxy • ·»··
(=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až osmkrát substituovaný stejnými' nebo různými skupinami: jako atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, .halogen, nitro, amino, mono(C!C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy,. (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (0^C6)alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cio) aryl, nebo (C6-Ci0) aryl (Gr-C6) alkyl;
1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8^ nebo 9-fen.athridinylový zbytek nebo
1- ,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinyl (Ci-Cg) alkylový, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými' skupinami.. (Ci-C6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8nebo 9-fenathridinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až'osmkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6jalkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di.(Ci-C'6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkoxy, s výhodou benzyloxy, karboxy; (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (CiC6)alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo' více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cio) aryl, nebo (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl;
2- ,3-,4-,5-, nebo '6-pyridylový zbytek, kde 2-,3-,4-,5-, něho 6-pyridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6)alkyl·, halogen, nitro, amino, mono (Ci-^C6) alkylamino, . di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy,' benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) álkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg).alkyl substituovanýjedním nebo více atomy fluoru, s. výhodou trifluormethyl, . (C6-C10) aryl, nebo (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkyl, s podmínkou, že Zi, Z2, R2, R3 a R4 mají bez omezení výše nebo níže uvedený • 9 99 9 99 ·♦ 9999 •999 9999 99.9
994 4 4 9 4 9
4.9949 4 4 444 4
4 94 9494
4944 44 944 4444 44 <4 význam a R je (C2-C6) alkenyl, s výhodou allyl, (C2Cg) alkynyl, s výhodou ethynyl nebo. přopargyl, (Ci~·
C6) alkoxy (Ci~C6) alkyl, nebo přímý nebo rozvětvený kyano(CiC6) alkyl, s výhodou kyanomethyl,nebo s podmínkou, že Z2, R, R2, R3· a R4 mají bez omezení výše nebo níže uvedený význam .a Zi znamená geminálně připojený vodík a hydroxy;
2-,3-/4-,5-, nebo 6-pyridyl(Ci-C6)alkylový zbytek, kde (ΟχCg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými.skupinami (Ci-C6) alkylem,· atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4-,5-, nebo β-pyridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými, nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ΌχC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alky lamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~C6)alkylsubstituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (Cg-Cio) aryl, -nebo (C6C10) aryl (Ci-C6) alkyl;
2-,3-,4- nebo 5-thienýlový zbytek nebo 2-,3-,4- nebo 5thienyl (Ci-C6J alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo.různými skupinami (Ci-; Cg).alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4-- nebo 5-thienýlový zbytek může být nesubstituovaný.' nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx-Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di.(Cx-Cg) alkylamino,·. hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy,, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cgj alkoxykarbonyl, (Cx.-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Όχ-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, '(C6-Ci0) aryl, nebo (Cg-Cx0) aryl (Cx-Cg) alkyl;
·« ··. · ·· ·» ···· • · · · · · · · ·· * ··· · · · ·• ··· · · · · · · ·.· • · * · · · ·. ♦ ·«·· ·· ··· ···· ·· *·
2-,4- nebo 5-thíazolylový zbytek. nebo 2-, 4- nebo 5thiazolyl (Cx-Č6) .alkylový zbytek, kde ' (Cx-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo.více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
2- ,4- nebo 5-thiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di (Cx-'C6) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (CxCg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx~ ,C6) alkyl substituovány jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cxo) aryl, nebo (C6-Cx0) aryl (ΟχCg) alkyl; . .
3- ,4- nebo 5-isothiazolylóvý zbytek nebo 3-,4- nebo 5-, isothiazolyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
3-,4- nebo 5-isothiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (όχ-Cg) alkylamino, . di (Cx-Cg)-alkylaniino, hydroxy,. (Cx-Cg)alkoxy, benzyloxy,, . karboxy, (Cx~C6) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo. (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s -výhodou trifluormethyl', (Cg-Cxo) aryl, nebo, (Cg-. C10) aryl (Cx-C6) alkyl; ,
2-, 4-, 5-, 6-, nebo 7-b.enz.thiazolylový zbytek nebo 2-,4-,5,6-, nebo 7-benzthiazolyl (Cx-C6) alkylový zbytek, kde. (CxCg) alkylový. zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a •toto ·· ’·.'·· ·· ···· • ••to ·· ·· ·· · • to to · to ·· · • ···· · ····.· • · ···.··· ···· ·· ··· ···· ·· ··
2-,.4-,5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek může být něsubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami, jako atom vodíku, (ΟχCé)alkyl·, halogen, nitro, amino, mono (Οχ-Cg) alkylamino, . di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, · (0χ-06) alkoxy, benzyloxy, karboxy, . (Οχ-Οε) alkoxykarbonyl, (Οχ-Οε) alkoxy karbony lamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, . (C6-C.i0) aryl, nebo (C6Οχο) aryl (Οχ-Cg) alkyl;
1-,2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek nebo 1-,2-,4- nebo 5imidazolyl (,Ci-C6) alkýlový zbytek, .kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být něsubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΟχCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek může. být něsubstituovaný nebo.jednou až třikrát substituovaný . stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx,Οε) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Όχ-Οε) alkylamino, di (Οχ-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx~C6).alkoxy,. benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cgj alkoxykarbonyl, (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Οχ-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Οε-Οχο) aryl, nebo (CgCxo) aryl (Cx-C6) alkyl; 1-,3-,4-.nebo 5-pyrazolylový zbytek nebo·1-,3-,4- nebo 5pyrazolýl (Cx-Cg) alkylový· zbytek, . kde (Cx-Cg) alkylový zbytek . může být něsubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Οχ- . : C6)alkylem, atomem halogenu nebo Skupinou oxy (=0) a 1-,3-,4- nebo’ 5-pyrazolylo.vý zbytek může být něsubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný . stejnými.nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino., mono (Οχ-Cg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, ' (Οχ-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino ·· 4444 nebo (Či~C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, . (C6-Ci0) aryl,. nebo (CgC10) aryl (Ci~C6) alkyl;
44 · 44
4 4 4 44 4 4 4 4 ·
4 4 ' · 4 44 4 • 444 4 4 4444 4 .4 4 4 4444
4444 44 444 4444 4· . 44
1-,2-,3-, 4- nebo5-pyrrolylový zbytek nebo 1-, 2-, 3-,.4nebo 5-pyrrolyl (Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Cj-Cg) alkylový zbytek může být nesubs.tituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (C'i-.
C/j alkylem, .atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4- nebo 5-pyrrolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku,:(CiC6) alkyl, halogen, nitro,.amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Cf-C6) alkylamino,' hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxyRarbonylamino nebo (Cj-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (C6Cio) aryl (Ci-C6) alkyl;
1-, 3- nebo 5—[1.2.4]-triazólylový zbytek nebo 1-,3- nebo
5-[1.2.4]-triazol (Gi-Cg) alkylový zbytek/ kde (Ci;-C6) alkylový zbytek'může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci— C6)alkyl.em, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a .1-,.3- nebo 5-[l. 2.4]-triazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~
Cg) alkyl, halogen,, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino,. hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (C6Cio) aryl (Ci-C6) alkyl;
·· ·· · ·· ·· ···· • ·· · . ·· · · · · · ·· · · · · 9 9 • · ·· Φ 9 9 9 9 9 9
9.9 9 9 .9.9 9 · e··· 9 9 9 99 9 9 99 »9 9 9
1-,4- nebo 5-[l. 2.3]-triázolylový zbytek nebo 1-,4- nebo
5-[l . 2.3]-triazol (Οχ-Cg) alkylový zbytek, kde (Οχ-Cg) alkylový zbytek, může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxC6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-, 4- nebo 5—[1.2.3]-triažolylový zbytek může být .nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát'· substituovaný stejnými nebo různými 'skupinami jako atom vodíku, (Οχ-
Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Οχ-Cgj alkylamino, di (Cx-C6) alkylamino, hydroxy, (Οχ-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Οχ-όθ) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (CgΟχο) aryl (Οχ-Cg) alkyl;
1-, nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek nebo 1-, nebo 5-[lH]-. tetrazol (Οχ-Οβ) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek ' může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΟχΟβ)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a l-,nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jaké atom vodíku, (Ci-Cé)alkyl, halogen, nitro, amino, mono(GxC6) alkylamino, di (Οχ-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6j alkoxy, benzyloxy, karboxy, ' (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (ΟχCg)'alkoxykafbonylamino nebo (Οχ-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Οχο) aryl, nebo (Cg-Οχο) aryl (Οχ-Cg) alkyl;
2-, nebo 5-[2H.]-tetrazolylový zbytek . nebo 2-, nebo 5-[2H]tétrazol (Οχ-Cg) alkylový zbytek, kde. (Οχ-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΟχCg)alkylem, atomem-.halogenu nebo . skupinou oxy (=0) a ·········«· ··',··.· · · · · ······ ···· · • 9 . ·· ···· • -. 17 **“..........* “
2-,nebo 5-[2H]-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný. nebo substituovaný skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, halogen, nitro, amino,. mono(CiCg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino,; hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, .(Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci.C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný . jedním nebo více. atomy fluoru, s výhodou, trifluormethyl, (Ce-Cuj) aryl, nebo (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl; '
2-, 4- nebo 6-[l. 3.5]-triazinylový zbytek nebo. .2-,4- nebo
6-[l..3.5]-triazin (Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými^ nebo různými' skupinami (CiCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou, oxy (=0) a 2-, 4- nebo 6-[l. 3.5]-triazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mo.no (Ci-Cg) alkylamino, di (Οχ-Οε) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-Cio) aryl, nebo (C6Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl; ' ' ' .
.2-,4- nebo 5-oxazolylový zbytek nebo 2-,4- nebo 5oxazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou', nebo více' substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0)a 2-,4- ,nebo 5-oxazolylový zbytek může.být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, halogen, nitro, amino,. mono (Ci-Cg.) alkylamino, di (Ci~Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci.-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~
Cg) alkoxykarbonyl, (Ci~C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~
Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy· fluoru,
s výhodou- trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6-Ci0) aryl (ΟχC6) alkyl; ,
3-, 4- nebo 5-isoxazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isoxazol (Οχ-Cg) al.kylový zbytek, .kde (Cý-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více . substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΌχCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
3-,4- nebo 5-isoxazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku', (Ci--C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-
Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo. (CiCg)alkyl substituovaný'jedním nebo více atomy fluoru, s-výhodou trifluormethyl,' (C6-Cx0) aryl, nebo' (C6-Cio) aryl (CxCg) alkyl;
l-1·, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, nebo -7-indolylový zbytek nebo 1-,2-,3, 4-,5-,6-,- nebo 7-indol (Ci-Cg)alkylový zbytek,’ kde ('ϋχCg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo -skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-, nebo 7-indolylóvýzbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný ' stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxC6) alkyl, halogen, nitro, . amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Οχ-Cg)alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo : (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním, nebo více atomy fluoru, s výhodou, trifluormethyl, (Cg-Cx0) aryl, nebo (CgCio) aryl (Ci-Cg) alkyl;
jakož i jejich isomery, zvláště tautomery,. diastereomery a enantiomery,. a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště adiční soli s kyselinami.
·.·
Podle další formy provedení se irídolové deriváty obecného vzorce (1) vyznačují tím, že R,j R2, R3, R4, ΖΛ a Z2 mají výše, uvedený význam a R3 znamená chinolyl, který je jednou nebo vícekrát substituovaný přímou- nebo rozvětvenou (Ci~..
C6.) alkylskupinou nebo (Ci-C6) alkoxyskupinou.
Podle další formy provedení se indolové deriváty.obecného vzorce (1) vyznačují tím, že R, R2, R3, R4, Z3 a Z2 mají. výše uvedený význam a Rx znamená 2-methyl-6-chinolyl.
Podle další formy provedení se indolové deriváty obecného vzorce (1) vyznačují tím, .že Ř, R2., R3, R4, Z3 a Z2 mají výše uvedený význam a Ri znamená 2-methyl-6-chinolyl, R2 4chlorbenzyl, R3 a R4 znamenají každý atom vodíku, a zý a ,Z2 každý znamenají atom kyslíku.
Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby indolových. derivátů obecného vzorce . (1), podle některého z nároků 1 až 5, který se vyznačuje tím,, žé se nechá reagovat prekurzor indolu obecného vzorce (2),
ve kterém R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam se sloučeninou, obecného vzorce (3)'
(X>
kde Zi a Z2 mají výše uvedený význam a Yj. a Y2 jsou. nezávisle na sobě vhodné odstupující skupiny jako halogen, (Ci-Č6)alkoxy, -O-tosyl, -0-mesyl nebo -Nl-imidazol, a hned potom s aminem obecného vzorce (4) nebo .(5)
kde R a Ri mají výše uvedený.význam, indolového derivátu obecného vzorce za vzniku sloučeniny obecného.vzorce za vzniku požadovaného (1) (s aminem 4) nebo (6) (s aminem 5)
kde Ri, R2, R3, R4, Zi a Z2 mají výše uvedený význam, popřípadě s použitím ředícího činidla a pomocné látky, přičemž nakonec může reagovat sloučenina obecného vzorce (6) se sloučeninou obecného vzorce (7) x-y
kde R má výše uvedený význam a Y3 je vhodná elektrofilní odstupující skupina jako halogen, (Οι-Οβ) alkoxy, -O-tosyl, -Ó-mesyl nebo -Nl-imidazol, za vzniku požadované · sloučeniny. (1), kde R neznamená vodík, popřípadě za použití, ředícího, činidla a pomocné látky.
Postup syntézy: .
Sloučeniny obecného vzorce' (1) lze zís-kat podle následujícího schématu 1:
f
Schéma 1
Dále lze získat sloučeniny obecného vzorce T také podle syntézy uvedené ve schématu 2:
Sloučeniny obecného vzorce 1 u kterých R= methylová skupina, benzylový zbytek, propargylová skupina nebo' kyánomethýlový zbytek a Ri, R2, R3 a R4 obecného vzorce 1 mají výše uvedený význam, lze připravit také syntézou uvedenou.ve schématu 3:
Schéma 3
Výchozí sloučeniny (2), (3) a (4) jsou buď komerčně dostupné nebo je lze připravit o sobě známými postupy.
Produkty (2),(3) a (4) představují.plnohodnotné meziprodukty pro přípravu indolových derivátů obecného vzorce, (1) podle vynálezu.. . .
* · ·· ··»♦·» • * · ♦ · • · : « · » · * 9 9 9 .9 · · · · · ·»···· « 9 «<·
Pro přípravu výchozích a cílových sloučenin se poukazuje například na následující Standardní postupy organické syntézy, jejichž obsah tímto má být část zveřejnění této přihlášky:
2) Ho.uben-Weyl,· Band E7a (část 1) str. 290-492, str. 571-740 .Houben-Weýl, Band E7a (část 2)str. 119-156, str. 205686, str. 157-204
2) Monographie „Heterocyclic Compounds,, (Elderfield),
Volume 1, str. 119-207, str. 397-616
Volume 3, str. 1-274
Volume 6, str.101-135, str. 234-323
3) Monographie „Comprehensive Organic Chemistry,, (S.D.Bartoň, W.D.Ollis) .. . -
Volume 4, str. 155-204, str. 205-232, str.
493-564.
Popřípadě používaná rozpouštědla a pomocné látky a používané reakční parametry jako reakční teplota a doba reakce jsou pro odborníka v oboru známé na základě odborných znalostí. ;
Indolové deriváty podle vynálezu obecného vzorce' (1). jsou vhodné jako léčiva, zvláště jako protinádorová činidla, pro léčení savců, obzvláště lidí, ale také domácích zvířat jako koní, krav, psů, koček, zajíců, ovcí, drůbeže, a podobných.
Podle dalšího aspektu vynálezu se uvádí způsob potírání nádorů u-savců, zvláště u lidí, který se vyznačuje- tím,' že se podá índolový derivát obecného vzorce (1) savci • · ······ • · · · '4 · * ' « v množství, účinném při léčení nádorů. Podaná terapeuticky efektivní dávka každého indolového derivátu podle vynálezu pro léčení se řídí mimo jiné druhem a stadiem nádorového onemocnění, stářím a pohlavím· pacienta, způsobem podání, a délkou léčby. Lze podávat orálně, rektálně, bukálně (např. sublingualně), parenterálně (např.· subkutá.nnš, inramuskulárně, intradermálně nebo intravenošně), topicky nebo transdérmálně.
Podle dalšího aspektu vynálezu se uvádí léčivo pro ošetření nádorů, které se vyznačuje tím,'že obsahuje jako účinný podíl alespoň jeden indolový derivát podle jednoho z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, popřípadě společně, s obvyklými· farmaceuticky přijatelnými pomocnými činidly, přídavnými látkami a nosiči. Jedná se při torno pevné, polopevné, kapalné prostředky nebo prostředky ve formě aerosolu. Vhodnými pevnými prostředky jsou například kapsle, prášky, granuláty, tablety. Vhodnými polopevnými prostředky jsou například masti, krémy, gely, pasty, suspense,, emulze typu olej ve. vodě a voda v oleji. Vhodnými kapalnými prostředky jsou například sterilní vodné prostředky pro parertterální podání, které, jsou isotonické. s krví pacienta. ’
Vynález má být .blíže vysvětlen na základě následujícího, příkladu, aniž by se na něj omezoval.
Příklady provedení .
Příklad 1 (Reakce podle schématu 1, stupeň 1)
Příprava 1-(4-chlorbe.nzyl) -indolu
Do směsi 1,32 g hydridu sodného (0,055 mol, suspenze v minerálním oleji) v 50 ml dimethylsulfoxidu se přidal roztok 5,86 g (0,05 mol) indolu ve 25 ml DMSO. Směs se •zahřívala 1,3 hodiny na 60 °C, pak se nechala zchladit a • · · · * • ·'
I · · · ·· •· ·· ···· » · 9 · * · · · ·
9 9 * · « » · ·' .· ···· . «9 ·· přikapalo se 17,7-g (0,11 mol) 4-chlorbenzylchloridu.
Roztok se zahřál na 60 °C, nechal sestát přes noca pak se zamíchání zalil 200 ml vody. Poté se směs extrahovala vícekrát . vždy 75 ml CH2CI2, organická fáze se sušila bezvodým síranem sodným, zfiltrovala se a filtrát se zahustil ve vakuu.
Výtěžek: 11,5 g (95 % teorie)
Příklad 2 (Reakce podle stupně 2 schéma 1)
Příprava amidu kyseliny N-(2-methyl-6-chinolyl)-[1-(4chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalové (D-69429)
K roztoku 5,50 ml oxalylchloridú v 50 ml etheru se při 0 0 C a pod atmosférou dusíku přidával po kapkách roztok 10,2 g (42,2 mmol) 1-(4-chlorbenz.yl)-indolu v 50 ml etheru. Směs se zahřívala 2 hodiny na teplotu refluxu a hned potom se odpařilo rozpouštědlo. Pak se zbytek doplnil 100 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladil na -4 °C a mísil se po kapkách s roztokem .15, 66 g (99,0 mmol) 6-ámino-2methylchinolinu v 350 ml THF. Směs se zahřívala při teplotě refluxu 4 hodiny a ponechala.se stát přes noc při teplotě místnosti.6-Amino-2-methylchinolin hydrochlorid se odsál, sraženina-se .promyla THF, filtrát se zahustil ve vakuu a zbytek krystalizoval ze směsi methylethylketon/methylenchlorid.
Výtěžek: 14,8 g (77,3 % teorie)
Teplota táni: 182-185 °C
Příprava hydrochloridu:
K 0,453 g (1 mmol) amidu kyseliny N-(2-methyl-6-chinolyl)-[. 1-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalové ve 20 mi horkého ethanolu se přidalo ekvivalentní množství isopropanolické kyseliny solné, směs se zahřála na 70 až 80 °C a roztok se zahustil ve vakuu při 40 °C do sucha. Více'četným odpařením s toluenem se získal bezbarvý krystalický hydrochlorid.
Výtěžek: 0,49 g (100 % teorie)
Teplota tání: 196 °C
Příprava methansulfonatu:
Směs 0,453 g (1 mmol) amidu kyseliny N-(2-methyl-6- .
chinolyl) -[1-(4-chlorbenzyl) -indoÍ-3-yl]-gl.yoxalové a 0,67 ml kyseliny methansulfonové v 15 ml dichlormethanu se zahřívala 30 minut na teplotu 50 °C, vzniklý roztok se zahustil ve vakuu při 35 °C, zbytek se několikrát odpařil s methyl-ierc-butyletherem a. zbylý zbytek se sušil při 35 ° C ve vakuu.
Výtěžek: 0,46 g (84 % teorie)· • Teplota tání: > 230 °C ...
Příklad 3 (Reakce podle schématu 3)
Příprava amidu kyseliny N-propargyl-N-(2-methyl-6chinolyl) -[1- (4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalové
K suspenzi · 0,154 g hydridu sodného (5,13 mmol, suspenze v minerálním olejij v 10 nil. DMF .se při teplotě, místnosti a zá atmosféry dusíku přidala suspenze.2,32 g (5,13 mmol) amidu kyseliny N- (2-methyl-6-chinolyl) -[1- (4-chlorbenzyl) indol-3-yl]-glyoxalové v 20 ml DMFD.. Násladovalo za zbarvení do žlutá silné pěnění. Ke směsi se přikapával roztok 0,382 g (5,13 mmol) propargylchloridu. v . 10 ml· DMF, při teplotě místnosti- se směs míchala 24 hodin pod atmosférou dusíku a nechala se stát 4 dny při teplotě místnosti. Tmavě hnědý, roztok sé doplnil na 120 ml ledovou vodou, roztok se' po částech extrahoval 250 ml.
methylenchloridu. a spojené organické fáze se sušily, bezvodým síranem sodným. Produkt se zahustil ve vakuu,·, zbytek se čistil přes sloupec silikagelu (Silikagel 60, Firmy Merck AG, Darmstadt) za .použití elučního činidla methyienchlorid/ethanol (97:3, V/V).:
Výtěžek: 1,98 g (7.8,6 = .teorie)
I ··«· ··· ·»···· » · » » · · » ♦ ···»·».···· · » « , ··..···» 27 : . ·'··· ·*. ··.* *··* ’·
Hmotnostní spektrum: m/e= 491,9 (M+)
Biologické testy 1
1. Antiproliferativní účinek na různé nádorové buněčně linie
Látka D-69429 se podrobila proliferativnímu testu na etablovaných nádorových buněčných liniích na svou antiproliferativní aktivitu. Použitý test stanovil buněčnou aktivitu dehydrogenasy a umožnil stanovení buněčné vitality a nepřímo počet buněk. U použitých buněčných linií se jednalo o lidský červíkální karcinom buněčné linie KB /
HeLa (ÁTCC.CCL17), murinovou lymfocytovou leukémii L1210 (ATCC CCL-219) , lidský adenokarcinom prsu linie MCF7 (ATCC HTB22) a o adenokarcinom ovarií linie SKOV-3 (ATCC HTB77). Jedná se při tom o velmi dobře charakterisované, etablované buněčné linie, které se získaly z ATCC a byly.dány do kultivace.
V tabulce 1 ukázané výsledky dokládají velmi mocný
-antiproliferativní účinek D-69429. na buněčné linie SKOV-3,
L-1210 a HeLa/KB. Na základě zvláštnosti pomalého růstu linie MCF7 je účinek D-69429 po dobu 48 h'pokusu jen nepatrný'(18% inhibice při 3,16 gg/ml; proto údaj >3,16). ·
2.Metoda
XTT-test na'buněčnou aktivitu dehydrogenasy
Adheřentně rostoucí nádorové buněčné linie HeLa/KB, SKOV-3 a MCF7 jakož i v suspensi. rostoucí L1210 linie leukemie se kultivovaly za standardních podmínek v kultivačním boxu plněným plynem při 37 °C, 5% C02 a 95% vlhkosti vzduchu, l.den pokusu se adherentn.í . buňky oddělily tripsinem/EDTA a centrifugací se peletovaly. Následovně se buněčná peleta résuspendovala v-kultivačním mediu RPMI na odpovídající počet buněk a převedla se db 96 jamkové plotny mikrotitru. Plotny se kultivovaly pak přes noc v kultivačním boxu plněným plynem. Testované látky se převedly jako kmenový roztok do DMSO a 2. den pokusu se zředily kultivačním mediem na odpovídající koncentrace. Látky v kultivačním mediu' se pak přidaly k buňkám a inkubovaly se po dobu 45 h v kultivačním boxu plněným plynem. Jako kontrola sloužily buňky, které nebyly ošetřeny testovanou látkou.
Pro XTT-assay se rozpustil 1 mg/ml XTT (sodná sůl.kyseliny 3 ' -[1- (fenyl amino karbonyl) -3,4-tet.razolium]-bis (4-methoxy6-niťro)benzensulfonové) v mediu ŘPMI-1640 bez fenolové červeně. Dodáte,čně se. připravil·, roztok 0,383 mg/ml PMS (Nmethyldibenzopyrazinmethylsulfát) v roztoku soli (PBS) pufrov.ané fosfátem. 4. Den pokusu se do buněčných ploten, které se mezi tím inkubovaly 45 h s testovanými látkami, pipetovalo 75 μΐ/jamku směsi XTT-PMS. K tomu se krátce před použitím přimíchal roztok· XTT s roztokem PMS v poměru 50 : .1 (obj . : obj ) . Hned potom se buněčné plotny' inkubovaly' po dobu dalších 3 h V kultivačním boxu plněným plynem a fotometrem'se stanovila optická hustota (tloušťka) .
(OD490nni) ·
Pomocí stanovených OD490nm se spočítala procentuální inhibice' relativně . ke. kontrole.. Antiproliferativní účinek se odhadl pomocí regresní analýzy.
• 9 9 9 « ·· toto ···· ···· ····'«· #
9 9 9 9 · 9 9
999 · · · «»· · « ·· · · '···» 29 ···· ·· ··· ···· ·· »·.
Tabulka 1 Cytoto.xici.ta D-69429 na nádorových buněčných liniích m-vitro. (Křivky zjištěny, pro. 8 látkových koncentrací)
D-69429 induces growth inhibition of various tumor cells
| Growth inhibiton, IC50 [μΜ] | |
| KB/Hela | 0,17 |
| SK0V3 | 0,17 |
| MCF7 | 0,26 |
| L12L0 | 0,35 |
I
Příklad 1
Tableta s 50 mg účinné látky
| (1) | účinná látka | 50,0 mg |
| (2) | mléčný cukr | 9 8,0 - mg |
| (3) | kukuřičný škrob | 50,0 mg |
| (4) | polyvinylpyrro.lidon | 15,0 mg |
| (5) | stearát hořečnatý | 2,0 mg |
| suma | 215,0 mg |
Příprava:
(1), (2) a (3) sé smíchají a vodným roztokem (4) se granulují. K vysušenému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety.
Příklad 2
Kapsle s 50 mg účinné látky • Složení:
| (1) účinná látka | 50,0 mg 58,0 mg | |
| (2) | kukuřičný škrob sušený | |
| (3) | mléčný cukr práškový | 5 0,0 mg |
| (4) | stearát hořečnatý | 2,0 mg |
suma . . 1.60,0 mg
Příprava:
(1) se rozetřelo s (3) . Tato rozetřená směs se přidala za intensivního míchání ke směsi ze' (2) a (4). Touto práškovou směsí se plnily tvrdá, želatinová pouzdra kapsle velikost 3 na-stroji pro plnění kapslí.
Claims (10)
- PAT ΕΝ T Ο V É . NÁROKY1,. Indolové deriváty obecného vzorce 1RN (1) ve kterémR znamená vodík; přímý nebo rozvětvený (Cx-Cg)alkyl; (CxC6)alkyl substituovaný jednou nebo vícekrát arylem, kde arylový zbytek' je nesubstituovaný nebo může. být substituován jednou až pětkrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Cx-Cg) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, karboxyí, (Či-Ce) alkoxykarbonyl, s výhodou terčbutoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (Ci-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy.fluoru, s výhodou trifluormethyl, hydroxy, přímý nebo rozvětvený (Ci~C6)alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy; benzyloxy, nebo aryl (Či-C6)alkyl, kde arylový zbytek .jé nesubstituovaný nebo může být jednou nebo pětkrát substituován stejnými nebo různými skupinami jako (Cj“C6)alkyl, halogen nebo přímý nebo rozvětvený (Cx~C8)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl; přímý, nebo rozvětvený (Cx-Cg) alkoy (Ci-C6) alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl(Ci-Cg)alkoxykarbonyl, s výhodou benzyloxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (ΟχCě) alkyloxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (Cx-C6j alkyl karbonyl, s výhodou acetyl, (C2t-C6) alkenyl, s výhodou allyl, (C2-C.6) alkynyl, s· výhodou ethynyl nebo propargyl, nebo přímý nebo·· rozvětvený kyano (Cx-Cg) alkyl, ,s výhodou kyanomethyl;Rx znamená nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou (C2C14) heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru dusík, kyslík a síra, která může být spojena přímo s amidovým dusíkem nebo přes (Ci-C6) alkylový můstek, přičemž (Ci-C4) alkylový zbytek je. nesubstituovaný nebo může být jednou vícekrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx~C6) alkylem, halogenem nebo skupinou oxy (=0) a.2-,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek může být'nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako. atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, halogen, nitro, amino, múno(Cx~Οβ) álkylámirio, di(Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx~C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (ϋχ-Οβ) alkoxykarbonyl, (CiΟβ)alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C.6-C10) aryl, nebo (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl, s tou podmínkou, že Ri neznamená nesubstituovaný 2- nebo 4-pyrimidinyl nebo' jednou nebo vícero methylovými skupinami substituovaný 2-, pyrimidinylový zbytek; a s výjimkou 2-,3-,4- á 8-chinolylú a 2-, 3- a4-chinolylmethylu nesubstituov.aného nebo substituovaného skupinami (Οχ-Οβ) alkyl, halogen, nitro, amino, a (Cx-C6) alkylamino, u kterého uhlíkové atomy kruhu .pyridylmethylové části jesou nesubstituované'nebo substituované skupinami (Cx-C6) alkyl, (Cx~C6) alkoxy, nitro, amino,. a (Οχ-Οβ) alkoxykarbonylamino;R2 znamená vodík, (Cx-Cg) alkyl, (C-x-Ce)alkyí jednou nebo vícekrát substituovaný halogenem, (Cx-Cg) alkyl jednou nebo vícekrát substituovaný fenylem, kde fenylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pěti' stejnými nebo různými skupinami jako halogen, š výhodou· chlor, brom nebo jod, (Οχ-Οβ) alkyl,. (C3-C7) cykloalkyl, karboxyl, (Οχ-Οβ) alkoxykarbonyl, (Οχ-Οβ) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,, s výhodou trifluormethyl, hydroxy, (Οχ-Οβ)alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, • ·« · fenyl (Ci-C6) álkQxy, s výhodou benzyloxy; nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, mono (C3C6) cykloalkylamino, di (C3-C6) cykloalkylamino, (CiC6) acylamino, fenyl (Ci~C6) alkylamino, arylkarbonylaminó., heteroarylkarbonylamino,. (Cx-C6) alkylsulfonamido,. arylsulfonamido, maleinimiďo, sukcinimido,' ftalimido, benzyloxykarbonylamino(Z-amino), terc-butoxykarbonylamino (BOC-amino) , 9-f luórenylmé.thoxykarbonylamino (Fmoc-amino) ,· trifenylmethylamino' (Tr-amino); 2-(4(-pyridyl)ethoxykarbonylamino (Pyoc-amino)., difenylmethylsilylamino (DPMS-amino) , -ŇH-CH2-COOH; -NH-CH (CH3) -COOH; (CH3) 2-CH-CH2CH2-CH (NH-) -COOH; H3C-CH2-CH (CH3)-CH (NH-) -COOH; HOH2C-CH (NH) -COOH; feny1-CH2-CH (NH-) -COOH; ..(4-imidazolyl) -CH2-CH (NH-) COOH; , HN=C (NH2) -NH- (CH2) 3-CH (NH-) -COOH,· H2N- (CH2j 4-CH (NH-) COOH; H2N-CO-CH2-CH (NH-) --COOH; HOOC-(CH2).2-CH'(NH-)-COOH; 2-,3-,4-,5-,6-,7- a 8-čhinolyl(Ci-Cg)alkyl, kde 2-,3-,4,5-,6-,7- a 8-chinolylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až šestkrát- stejnými nebo různými skupinami 'jako halogen, (Ci-C4) alkyl nebo (CiC4) alkoxy;
- 2-,3- a 4-pyridyl(Ci-Cg)alkyl, kde 2-,3- a 4-pyridylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až čtyřikrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Ci~C4) alkyl nebo (Ci-C4) alkoxy;.arylkarbonyl, -kde arylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pětkrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Ci-Cg) alkyl, (C3- C7) cykloalkyl, karboxyl,, kyano, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, ,(Ci~ ' Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, hydroxyl, (Ci-C4)-alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, aryl (C1-C4) alkoxy, s výhodou benzyloxy;R3 a R4' mohou být navázány na uhlíkové atomy indolového kruhu v pozicích C-2, C-4, C-5, ¢^6 nebo C-7 a nezávisle, na sobě znamenaji.vodík, hydroxy, (Ci~Cg)alkyl, (C3• · to · to ·<' to to to to · · to··· ·· · · ·· · to'··-. · to to '· · • ···· · ···'· · • · to · · ,· · · · ···· ·· ··· ···· ·· ··34 ...C7j cykloalkyl, (Cx-Cg) alkylkarbonyl, (Ci~C6) alkoxy, halogen, aryl (C1-C4) alkyl, s výhodou benzyloxy., nitro, amino,. mono (C1-C4/alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, (CxCg) alkoxykarbonylamino, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino (CxCg)alkyl, kyano, přímý-nebo rozvětvený kyano (Cj-Cg) alkyl, karboxyl, . (0χ-04) alkoxykarbonyl, .(Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, karboxy (Cx-Cg) alkyl nebo (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Ci-Cg) alkyl;Ζχ znamená atom kyslíku nebo síry nebo geminálně připojený vodík a hydroxy;.Z2 znamená atom kyslíku nebo síry;jejich tautomery, stereomery, včetně diastereomerů a enantiomeru, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli.2. Indolový derivát obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím že R, R2, R3, Ζχ a Z2 mají výše uvedený význam aRx znamená 2-,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek nebo.2-,4,5- nebo 6-pyrimidinyl (Ci-C4)'alkylový' zbytek, kde (Cx— C4)alkyl.ový zbytek může být něsubstituovaný nebo jednou více substituovaný stejnými nebo různými skupinami / (CxCg) alkylem,' atomem halogenu1 nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek může'· být . . něsubstituovaný. nebo jednou, až.třikrát substituovaný . stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg)alkyl, halogen, nitro, amino, · mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Οχ-Cg) alkylamino, hydroxy, . (Οχ-Cgj alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cgj alkyl substituovaný jedním nebo. ví.ce atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-Cxo) aryl, nebo(C6Cxo) aryl· (Οχ-Cg) alkyl, s podmínkou, že Rx neznamená něsubstituovaný 2- nebo 4-pyrimidinyl nebo jednou nebo4· ·· ···» • 4 · ♦ < · vícero methylovými skupinami substituovaný 2-pyrimidinylový zbytek;
- 3-,4-,5-, nebo 6-pyrid.azinylový zbytek nebo 3-,4-,5-, nebo 6-pyridazinyl (Cx-C4) alkylový zbytek, kde (C1-Č4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo. .jednou nebo více substituovaný stejnými.nebo různými skupinami (Cx~Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 3-,4-,5- nebo 6-pyridazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di' (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy,. (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, S výhodou trif luormethyl, (C6-Cio) aryl, nebo (Cg-.C10) aryl (Cx-Cg) alkyl;2-,3-,5-, nebo 6-pyrazinylový zbytek, nebo 2-,3-,5-, nebo 6-pyrazinyl (C1-C4) alkylový zbytek, kde (Cx~C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (-0) a2- ,3-,5- nebo 6-pýrazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, . benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo· (Cx-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (Cg-Cio) aryl/ nebo (CgCio)aryl(Ci-C6)alkyl;3- ,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinolinylový zbytek nebo 3-,4-,.5,6-,7-, nebo 8-chinolinyl (C1-C4) alkylový' zbytek, kde .(CxC4)alkylový· zbytek.může být nesubstituovaný nebo jednou «• 9 • 4 • · 9' • · · nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami . (Ci-C6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou, oxy (=0) a3-, 4-, 5-,.6-, 7-., nebo ,8-chinolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~ C6)'alkyl, . halogen., nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-C10) aryl,. nebo (C6Cio).aryl (Ci-Cg) alkyl;2-,4-,5-,6-,7-, nebo Š-chinažolinylový zbytek nebo 2-, 4,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinyl (C1-C4) alkylový zbytek, kde (C1-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy' (=0) a 2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skulinami jako atom vodíku, (CiCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (C1-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci~C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx~C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou, trif luormethyl, . (Ó6-Cio) aryl, nebo (CgCio)aryl(Ci-Cg)alkyl;2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-ch.inoxalinylový. zbytek nebo 2-, 3,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinyl (C1-C4.) alkylový zbytek.,. kde (C1-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný'stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy' (=0) a 2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou-až pětkrát substituovaný . stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~Cg) alkyl, halogen, nitro,, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, ·» ·· • ' · · ♦ .· · · • ···· ·· ·· .··- · · • · • · di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)..alkoxy, benzyloxy, karboxý, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Gi-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C6~ Ci0)aryÍ(Ci-C6)alkyl;1-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-ftálazinylový zbytek nebo 1-,4-,5,6-,7-, nebo 8-ftalazinyl (C1-C4.) alkylový zbytek, kde (Ci~ . C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný.stejnými nebo. různými skupinami ' (Ci-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a '1- ,4-,5-,6-,7-, nebo 8-ftalazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~C6.) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cj-Ce) alkylamino,/ di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, ·. karboxy, (Ci-CJ alkoxykarbonyl, (Οχ-Οβ) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cs-Ci0) aryl, nebo (C6~Clo.) aryl (Ci-Č6) alkyl;'2- ,3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinolylový zbytek nebo 2-,3-,4,5-,6-,7-, nebo 8-chinolyl (C3.-C4) alkylový zbytek, kde . (Ci~ Cíjáikylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami . (Ci-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,-4-,5-,6-,.7-, nebo 8-chinolylový zbytek může být. nesubstituovaný' nebo jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různýmiskupinami jako atom vodíku, (Ci—Cg) alkyl, s výhodou methyl-,. zvláště s výhodou 2-methyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci~C6) alkylamino, N,N-di(CiΌβ) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (Cg-Ci4) aryl (0ΧCgj-alkyo-xy, s výhodou benzyloxy, karboxy, (Ci—C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (CiC6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s .výhodou trifluormethyl, . (C6-Cio) aryl, nebo (Cg-CioJ aryl (Ci~ φ · · φ φφφφ φφφφ φ φ φ · · · • φ φ ·C6)alkyl, s výjimkou 2-,3-,4- a 8-chinolylu a 2-,3-'a 4chinolylme.thylu nesubstituovaného nebo substituovaného skupinami (Cx-Cg) alkyl,' halogen, nitro, amino, a (ΟχCg)alkylamino, u kterého jsou uhlíkové atomy kruhu pyridylmethylové části nesubstituované nebo substituované skupinami. (Οχ-Cg) alkyl, (Οχ-Cg) alkoxy, nitro, amino, a (ΟχCg) alkoxykarbonylamino; .1-,3-,4-,5-,6^-,7-, nebo 8-isochinolylový zbytek nebo 1-,3,4-, 5-,6-,7-, nebo 8-isochinolyl (C1-C4)alkylový zbytek, kde (C1-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Οχ-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou dx-y (=0).a1- ,3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolylový'zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ΟχCg) alkyl, halogen, nitro,· amino, mono (Οχ-Cg) alkylamino, di.(Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Οχ-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (CgClo) aryl (Οχ-Cg) alkyl;2- ,6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek- nebo 2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purin (C1-Č4) alkylový zbytek, kde (C1-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Οχ- Οβ) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ΟχCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Οχ-Cg) alkylamino, di (Οχ-Cgj alkylamino, hydroxy, (Οχ-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl,· (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Οχ-Cg) alkyl substituovaný jedním-nebo více atomy • · fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6C10) aryl (Ci-C6) alkyl;2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purinový zbytek nebo 2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purin (Ci-C4) alkylový zbytek, kde (C1-C4) alkylový zbytek může být nesubstitůovaný nebo jednou nebo vícesubstituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiC6)'alkylem,' atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a . 2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purinový zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako'atom vodíku, (Ci~. C6)alkyl, halogen, · nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di(Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cs) alkoxy, benzylóxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxýkarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Č6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C6C10) aryl (Ci-C6) alkyl;1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridylový zbytek nebo l-,2,3-, 4-,5-,6.-,7-,8- nebo 9-akridyl (C1-C4) alkylový . zbytek, ' kde (Či-C6) alkylový zbytek může být,nesubstituóvaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridylový zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou až osmkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx-G6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(ΟχC6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, . benzylóxy, karboxy, (Ci-Cé) alkoxýkarbonyl, (ΟχC6) alkoxykarbonylamino nebo (Gj-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru,.s výhodou trifluormethyl,. (C6-C10) aryl, nebo (C6-Ci0).aryl (Cx-Cs) alkyl;1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinylový zbytek nebo1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinyl (Cx-Cg) alkylový, kde (Cx-Cé) alkylový zbytek může být ' • nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (-0) a 1-,2-,.3-,4-,5-,6-,7-,8. nebo 9-fena.thridinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až osmkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami.jako. atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, halogen, nitro, ' amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, .(C6-Cx0) aryl (Cx-C6) alkoxy, s výhodou benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, (CxCg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cxo) aryl, nebo (Cg-C10) aryl (Cx~C6) alkyl'; .2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek, kde 2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek’může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými, skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di (Cx-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy,. karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, . (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, . (Cg-Cxo) aryl, nebo (Cg-Cxo).aryl (C.i-Cg) alkyl, s podmínkou, žqΖχ, .Z2,. Ř2, R3. a R4 mají bez omezení výše nebo níže uvedený význam a R je (C2-Cg) alkenyl, s výhodou, allyl, (C2Cg) alkynyl, s. výhodou ethynyl nebo propargyl, (CxCg) alkoxy (Cx-Cg) alkyl, nebo přímý nebo rozvětvený kyano (Cx~ Cg)alkyl, s výhodou kyanomethyl, nebo s podmínkou, že Z2, . R, R2,. R3· a R4 mají bez omezení výše nebo níže uvedený význam a.Ζχ znamená geminálně připojený vodík a hydroxy;2-,3-,4-,5-, nebo6-pyridyl(Cx-Cs)alkylový zbytek, kde (CxCg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Čg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný • · • · · · stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku,' (Cx-C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci~C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy,. benzyloxy, karboxy, (Cj-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy? fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-Cio) aryl, nebo · (C6-. Cio) aryl (C1-C5) alkyl; ·. '2-,3-,4- nebo 5-thienylový zbytek nebo 2-,3-,4- nebo 5. thienyl (Ci-Cs) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být' nesubstituovaný nebo jednou nebo více .substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiČ6) alkylem, atomem .halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4- nebo 5-thienylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku,' (Ci-C6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Čg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ců-Cg) alkoxykarbonyl, (C1-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (C6-Cio) aryl (Ci-Cg) alkyl;2-,4- nebo 5-thiazolylový zbytek. nebo 2-,4- nebo 5thiazolýl (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými -skupinami. (Ci~Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4- nebo 5-thiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo.dvakrát substituovaný stejnými·nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, halogen, .nitro, ' amino/' mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~Cgj alkoxykarbonyl, (Cy-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (CiCg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (Cg-Ci0 .) aryl (CrCg) alkyl; · . . .·· φφφ*3-,4- nebo 5-isothiazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isothiazolyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (Οχ-Cg) alkylový zbytekmůže být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΟχCg) alkylem, atomem, halogenu nebo skupinou oxy (=Ó) a3-,4- nebo 5-isothiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebó jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými' nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~C6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Οχ-Cg) alkylamino, di(Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy,. karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6C10) aryl (Οχ-Cg) alkyl;2-,4-,5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek nebo 2-,4-,5,6-, nebo 7-benzthiazolyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (ΟχCg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Οχ-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4-,5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek, může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ΟχCg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Οχ-Cg) alkylamino, hydroxy, (Οχ-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Οχ-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více. atomy fluoru, s výhodou' trifluormethyl, (Cg-Οχο) aryl, nebo (Cg- . Cxo) aryl (Cx-Cg). alkyl;.1-,2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek, nebo 1-,2-,4-. nebo 5ímidazolyl (Οχ-Cg) alkylový zbytek, kde (Οχ-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými- skupinami (Cx~Cg).alkýlem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a.·.• · · ·1-/2-,4- nebo 5-imidazolylový. zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~C6) alkyl, halogen, nitro, ' amino, mono (C^-Cg) alkylamino, · di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy,. (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C6G10) aryl (Gi-Cg.) alkyl; .1-,3-,4- nebo .5-pyrazolyíový zbytek nebo 1-,3-,4- nebo 5-. pyrazolyl (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo.různými skupinami (CiC6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,3-,4- nebo 5-pyražolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou áž třikrátsubstituovaný · stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~C6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci-Cg)alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cgj alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino 'nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (CgCio) aryí (Ci-Cg) alkyl; · ..1-,2-,3-,4- nebo 5-pyrrolylový zbytek nebo 1-,2-,3-,4nebo 5-pyrrolyl (Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými, skupinami (CiCg)alkylem, atomem'halogenu nebo skupinou oxy (=0) a. 1-,2-,3-,.4- nebo. 5-pyrrolylový zbytek může být nesubstituovaný, nebo jednou áž čtyřikrát substituovaný .' stejnými nebo různými, skupinami jako atom vodíku, .(CiCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci~Cg) alkylamino,. . di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg).alkoxy, benzyloxy,· karboxy, (Ci-Cě)alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino • •9 9 9 4--49
- 4 999 9 9 999994 4 4 · 4 4 4 4 49999 44 -444 4444 94 44 nebo (Ci-C6) alkyl· substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C5Cio) aryl (Ci-C6) alkyl;l-,3- nebo. 5—[1.2.4]-triazolylový zbytek nebo 1-, 3- nebo 5-[l . 2.4)-triazol (Ci-C6) alkylový. zbytek, kde (Ci-C6j alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými Skupinami (CiC6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-, 3- nebo 5-[l. 2.4]-triazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (όχ—C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, . hydroxy, (Οχ-Οε) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Čio) aryl, nebo (CgCxo) aryl (Cx-C6) alkyl;l->4- nebo 5-[l. 2.3]-triazolylový zbyte-k nebo 1-, 4- nebo
- 5-[l. 2.3]-triazol (Ci-C6) alkylový ..zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo. jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,4- nebo 5- [1.2.3] -triazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný · stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (0χ-;Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di (Cx-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx~C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl,. (Cg-Όχο) aryl, nebo (CgCxo) aryl (Cx-Cg) alkyl; . . .• · « · • '·1-, nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek nebo 1-, nebo 5-[lH]tetrazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou.oxy (=0) a .' l-,nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jako atom vodíku, (Cx-Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(CxCg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (CxCg)alkoxykarbonylamino nebo , (Cx-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cxo) aryl, nebo' (Cg-C10) aryl (Cx-Cg) alkyl;2-, nebo 5-[2H]-teťrazolylový zbytek nebo 2-, nebo 5-[2H]-. tetrazol (Ci~Cg) alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) á 2-,nebo 5-[2H]-tetražolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jako atom Vodíku, (Cx-Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci~C6) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (CxCg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cio) aryl, nebo · (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkyl;.2-,4- nebo 6-[1.3.5]-triazinylový zbytek, nebo 2-,4- nebo
- 6-[l. 3.5]-triazin.(Cx-Cg) alkylový zbytek,, kde (C^-Ce) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a • ·2-,4- nebo 6-(1.3.5]-triazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou'nebo dvakrát substituovaný . stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CýCg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-Cg)alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, . (Ci-Ce) alkoxykarbohýl, (Ci-Č6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (,C6Cio) aryl (Ci-Cg) alkyl;2-,4- nebo 5-óxazolýlový zbytek. nebo 2-,4- nebo 5• oxazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci~Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami. (Ci~ .Cg) alkylem,' atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a2- ,4- nebo 5-oxazolylový zbytek může být nesubstituovaný · nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými'nebo . různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, halogen, . nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg)alkylaminó, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy., benzyloxy, karboxy, (Ci—Cg) alkoxykarbonyl.,· (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (CiCg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, . (Cg-Cio) aryl, nebo (Cg-Cio) aryl (CiCg) alkyl;3- ,4- nebo 5-isoxazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isoxazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde. (Ci~Cg) alkylový. zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a3-,4- nebo 5-isoxazolylový zbytek může být nesubstituovanýnebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci'-Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci~Cg) alkylamino, ' di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy,. (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~C6) alkoxykarbonyl, . (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~ · .·» · · · · • ·C6)alkyl substituovaný.jedním, nebo více atomy fluoru, s. výhodou trifluormethyl., (C6-C1O) aryl, nebo (C6-C10) aryl (CxCg) alkyl; ·1-, 2-,3-,4-,5-,6-, nebo 7-indolylový zbytek nebo i-,2-,3,4-,-5-, 6-, nebo' 7-indol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (CxCg) alkylový zbytek může.být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými- skupinami (Ci-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) á 1-,2-,3-,4-,5-,6-, nebo 7-indolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo.jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx~Cg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Čg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Čx-Cg) alkoxy, benzyloxy, · karboxy, . (Cj-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (CgC10) aryl (Cx-Cg) alkyl.3.1ndolový derivát podle nároku' 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R, R2, R3,. Ζχ-a Z2 mají výše uvedený význam a Rx znamená chinolyl, který je jednou nebo vícekrát substituovaný (Cx-Cg)alkyl· skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo (Cx-C6) alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem.4. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 3 . vyznačující se tím, že R, R2, R3, Ζχ a Z2 mají výše uvedený význam a R; znamená 2-methyl-6-chinolyl.5. Indolový derivát podle některého z nároků. 1 až 4,. vyznačující se tím,, že R, R2, R3, R4, Ζχ a. Z2 mají výše uvedený význam a Rx znamená2-methyl-6-chinolyl, R2 4chlorbenzyl,' R3 a R4 znamenají každý atom vodíku, a Ζχ a Z2 každý znamenají atom kyslíku.····6. .Indolové deriváty obecného vzorce'1 podle ..některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
- 7'. Použití indolového derivátu obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nádorů u savců. ..
- 8. způsob výroby indolových derivátů obecného vzorce (1) , podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se nechá reagovat prekurzor indolu obecného vzorce (2), ve . kterém R2, Ř3 a R4 maj í výše se sloučeninou obecného vzorce uvedený význam, (3) kde Zi a Z2 mají výše uvedený význam a Υχ. a Y2 jsou nezávisle.na sobě vhodné odstupující skupiny jako halogen, (Cx-Cg)alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl nebo -Nl-imidazol, a hned potóm s aminem· obecného vžorcé (4) nebo· (5)99 9 9 • · · 9 * · · • 999 • 9 9 •9·9 99 • 99 ·· 9999
- 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9-9 9 9 9 • 9 . 9 9 9 9999 9999 99 99 kde. R a Rj mají výše uvedený význam, za vzniku požadovaného indolového derivátu obecného vzorce (1) (s aminem 4) nebo za vzniku sloučeniny obecného vzorce (6) (s aminem 5) kde Ri, R2z .R3f Ro Zi. a Z2'inají výše uvedený význam, popřípadě s použitím ředicího činidla a'pomocné látky, přičemž nakonec může reagovat sloučenina obecného vzorce (6) se sloučeninou obecného vzorce (7) x-y* kde R.má výše uvedený'význam a Y3 je vhodná elektrofilní odstupující skupina jako halogen, (Ci-C6) alkoxy, -O-tósyl,. -O-mesyl nebo -Nl-imidazo.l, za vzniku požadované sloučeniny (1), kde R neznamená vodík, popřípadě za použití ředícího činidla a pomocné látky.9. Způsob léčení nádorů u savců, vyznačující se tím, že se podá savci alespoň jeden indolový derivát obecného vzorce 1. podle některého z nároků 1 až.5 v dávce účinné pro léčbu nádorů'.
- 10. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinný, podíl indolový derivát podle některého z.nároků 1až 5 '·· . 9 ·· ···· • ·9 * · 9 · · · . « « •• 9 9 9 9 « ·9 ··· · 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 99999 ·· . 999 9999 99 99 popřípadě společně s obvyklými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, přídavnými látkami a·nosiči.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10037310A DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003500A3 true CZ2003500A3 (cs) | 2004-03-17 |
| CZ304197B6 CZ304197B6 (cs) | 2013-12-27 |
Family
ID=7650860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-500A CZ304197B6 (cs) | 2000-07-28 | 2001-07-26 | Indolový derivát, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7365081B2 (cs) |
| EP (3) | EP1939195A1 (cs) |
| JP (1) | JP5113973B2 (cs) |
| KR (1) | KR100810453B1 (cs) |
| CN (1) | CN1215066C (cs) |
| AR (1) | AR055209A1 (cs) |
| AT (1) | ATE392420T1 (cs) |
| AU (2) | AU8975801A (cs) |
| BG (1) | BG66457B1 (cs) |
| BR (1) | BR0112807A (cs) |
| CA (3) | CA2704691A1 (cs) |
| CY (1) | CY1108770T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304197B6 (cs) |
| DE (2) | DE10037310A1 (cs) |
| DK (1) | DK1309585T3 (cs) |
| ES (1) | ES2303532T3 (cs) |
| HU (1) | HU229254B1 (cs) |
| IL (2) | IL153930A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000644A (cs) |
| NO (1) | NO324594B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ524404A (cs) |
| PL (1) | PL208673B1 (cs) |
| PT (1) | PT1309585E (cs) |
| RU (1) | RU2270196C9 (cs) |
| SI (1) | SI1309585T1 (cs) |
| SK (1) | SK288085B6 (cs) |
| TW (1) | TWI291955B (cs) |
| UA (1) | UA80670C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002010152A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300584B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52155013A (en) | 1976-06-18 | 1977-12-23 | Hitachi Ltd | Image pickup unit |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| CA2460347A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer |
| EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
| RU2327696C2 (ru) * | 2003-06-05 | 2008-06-27 | Центарис Гмбх | Производные индола, обладающие индуцирующим апоптоз эффектом (варианты), фармацевтическая композиция на их основе |
| US7211588B2 (en) * | 2003-07-25 | 2007-05-01 | Zentaris Gmbh | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation |
| US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| MX2009001327A (es) | 2006-08-07 | 2009-06-05 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Compuestos de indol. |
| CA2724726C (en) | 2008-05-23 | 2018-02-27 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
| AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3632M (fr) | 1962-10-31 | 1965-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique. |
| US6204261B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US3573294A (en) | 1968-03-14 | 1971-03-30 | Glaxo Lab Ltd | 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives |
| US5192770A (en) | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
| US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| EP0775131A2 (de) * | 1994-08-03 | 1997-05-28 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung |
| US5732113A (en) | 1996-06-20 | 1998-03-24 | Stanford University | Timing and frequency synchronization of OFDM signals |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| GEP20032920B (en) | 1998-02-25 | 2003-03-25 | Genetics Inst | Inhibitors of Phospholipase Enzymes |
| WO1999046267A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| DE19946301A1 (de) * | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| WO1999055896A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor l 970885 from an actinomycete sp., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and their use as pharmaceuticals |
| TR200003130T2 (tr) | 1998-04-28 | 2001-01-22 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler |
| EP1083918A1 (en) | 1998-06-08 | 2001-03-21 | Advanced Medicine, Inc. | Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors |
| WO1999065894A1 (en) | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Eisai Co., Ltd. | Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation |
| GB9823871D0 (en) | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
| WO2000031603A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Infineon Technologies Ag | Schaltungsanordnung zum erzeugen einer stabilisierten versorgungsspannung für mehrere verbraucher |
| AU4834200A (en) | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
| CZ20014126A3 (cs) | 1999-05-21 | 2002-03-13 | Scios Inc. | Indolové deriváty jako inhibitory p38 kinasy |
| GEP20053476B (en) | 1999-08-12 | 2005-03-25 | Upjohn Co | 3(5)-Amino-Pyrazole Derivatives, Process for Their Preparation and Their Use as Antitumor Agents |
| AU7476800A (en) | 1999-09-10 | 2001-04-10 | Novo Nordisk A/S | Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48 |
| DE60028791T2 (de) | 1999-09-10 | 2007-05-24 | Novo Nordisk A/S | Modulatoren der protein tyrosin phosphatase (ptpases) |
| TWI269654B (en) | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
| IT1315267B1 (it) | 1999-12-23 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale |
| DE19962300A1 (de) | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| US6841685B2 (en) | 2000-06-07 | 2005-01-11 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Methods for making bis-heterocyclic alkaloids |
| DE10035927A1 (de) * | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| IT1318641B1 (it) | 2000-07-25 | 2003-08-27 | Novuspharma Spa | Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale. |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
| GB0525623D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Hill Nicholas P R | RFID reader |
| JP5241235B2 (ja) * | 2007-02-28 | 2013-07-17 | イビデン株式会社 | ハニカム構造体の製造方法 |
| WO2008105081A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカムフィルタ |
| JPWO2008105082A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2010-06-03 | イビデン株式会社 | ハニカム構造体 |
| WO2008126333A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体 |
| JPWO2008126335A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-22 | イビデン株式会社 | ハニカム構造体及びハニカム構造体の製造方法 |
| WO2008126334A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体の製造方法 |
| WO2008139608A1 (ja) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体及び該ハニカム構造体の製造方法 |
-
2000
- 2000-07-28 DE DE10037310A patent/DE10037310A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-07-20 US US09/910,140 patent/US7365081B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 NZ NZ524404A patent/NZ524404A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CA CA2704691A patent/CA2704691A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 BR BR0112807-8A patent/BR0112807A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 WO PCT/EP2001/008644 patent/WO2002010152A2/de active IP Right Grant
- 2001-07-26 ES ES01969522T patent/ES2303532T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 AU AU8975801A patent/AU8975801A/xx active Pending
- 2001-07-26 CN CNB018143180A patent/CN1215066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 AU AU2001289758A patent/AU2001289758B2/en not_active Ceased
- 2001-07-26 JP JP2002515883A patent/JP5113973B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 PT PT01969522T patent/PT1309585E/pt unknown
- 2001-07-26 IL IL15393001A patent/IL153930A0/xx unknown
- 2001-07-26 MX MXPA03000644A patent/MXPA03000644A/es active IP Right Grant
- 2001-07-26 CA CA2354210A patent/CA2354210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 EP EP07123142A patent/EP1939195A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-26 RU RU2003105891/04A patent/RU2270196C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 SK SK222-2003A patent/SK288085B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CZ CZ2003-500A patent/CZ304197B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 KR KR1020037001300A patent/KR100810453B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 PL PL361356A patent/PL208673B1/pl unknown
- 2001-07-26 UA UA2003021677A patent/UA80670C2/uk unknown
- 2001-07-26 AT AT01969522T patent/ATE392420T1/de active
- 2001-07-26 DK DK01969522T patent/DK1309585T3/da active
- 2001-07-26 EP EP09175005A patent/EP2163552A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-26 DE DE50113867T patent/DE50113867D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 HU HU0300677A patent/HU229254B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CA CA2704693A patent/CA2704693A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 EP EP01969522A patent/EP1309585B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 SI SI200130834T patent/SI1309585T1/sl unknown
- 2001-07-27 AR ARP010103614A patent/AR055209A1/es unknown
- 2001-08-07 TW TW090118479A patent/TWI291955B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-14 IL IL153930A patent/IL153930A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-22 ZA ZA200300584A patent/ZA200300584B/en unknown
- 2003-01-24 NO NO20030382A patent/NO324594B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 BG BG107560A patent/BG66457B1/bg unknown
-
2007
- 2007-12-20 US US12/004,168 patent/US7989453B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-06 US US12/074,845 patent/US8008324B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-01 CY CY20081100685T patent/CY1108770T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102520543B1 (ko) | 피리딘 화합물 | |
| CZ2003500A3 (cs) | Nové indolové deriváty a jejich použití jako léčiv | |
| CZ2003415A3 (cs) | Nové heteroarylové deriváty a jejich použití jako léčiv | |
| EP2698367A1 (en) | Benzimidazoles for the treatment of cancer | |
| UA119136C2 (uk) | Заміщені фенілкарбоксамідні сполуки | |
| MX2010010619A (es) | Moduladores de quimioquina. | |
| KR20240058898A (ko) | 히스톤 디아세틸라제 6 및 열 충격 단백질 90의 이중 억제제 | |
| AU2017262920A1 (en) | Novel 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, preparation method therefor, and use thereof | |
| JP5330377B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
| WO2023186881A1 (en) | P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer | |
| JP2023175554A (ja) | 医薬組成物及びオートファジー活性化剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150726 |