CZ2003500A3

CZ2003500A3 - Nové indolové deriváty a jejich použití jako léčiv

Info

Publication number: CZ2003500A3
Application number: CZ2003500A
Authority: CZ
Inventors: Peter Emig; Gerald Bacher; Dietmar Reichert; Silke Baasner; Beate Aue; Bernd Nickel; Eckhard Günther
Original assignee: Zentaris Ag
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-26
Publication date: 2004-03-17
Also published as: IL153930A; CA2354210A1; RU2270196C2; DE10037310A1; CN1215066C; EP1309585B1; BR0112807A; DE50113867D1; JP2004505075A; CA2354210C; EP1309585A2; HU229254B1; MXPA03000644A; IL153930A0; KR20030017658A; CZ304197B6; PL208673B1; AU2001289758B2; SK288085B6; DK1309585T3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových indolových derivátů obecného vzorce 1, jejich výroby a použití jako léčiv, zvláště k léčení nádorů.

Dosavadní stav techniky

Indol-3-ylové deriváty S určitými 2-,3-,4-, a 8chinolinovými zbytky jsou popsány v německé přihlášce DE 198 14 838.0. Indol-3-ylové deriváty s 5-, 6- nebo 7chinolinovými substituenty. nejsou zde ale ani popsány ani. naznačeny.

Podstata vynálezu

Podle jednoho aspektu vynálezu se připravily nové indolové deriváty obecného vzorce 1

' (1) , ve kterém

R znamená vodík; přímý nebo rozvětvený (Gj-Cg) alkyl; (C_xC_s)alkyl substituovaný jednou-nebo vícekrát arylem,.kde arylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pětkrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, . (Ci-C₆) alkyl, (C₃-C₇) cykloalkyl, .

karboxyl··, (Ci~C₈) alkoxykarbonyl, s výhodou tercbutoxykarbonyl., přímý nebo rozvětvený (Ci-Cg) alkyl

C₆)alkoxy,. s výhodou, methoxy nebo ethoxy; benzyloxy, nebo · aryl (Ci-C₆).alkyl, kde arylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být jednou nebo pětkrát substituován stejnými nebo různými skupinami jako- (Ci-C₆)alkyl, halogen nebo přímý nebo rozvětvený (Ci~C₈) alkyl. substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl.; přímý nebo rozvětvený (Cx-Cg) aikoy(Ci-C₆) alkyl, substituovaný nebo ' nesubstituovaný aryl (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, s výhodou benzyloxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (CiC₆) alkyloxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (Ci~C₆) al.kyl karbonyl, s výhodou acetyl, (C₂-C_l6) alkenyl', s výhodou allyl, (C₂-C₆) alkynyl, s'výhodou, ethynyl nebo propargyl, nebo přímý nebo rozvětvený kyano (Ci~C₆) alkyl, s výhodou kyahomethyl;

Ri. znamená nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou (C₂C_i4)heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru dusík, kyslík a síra, která může být spojena přímo s amidovým dusíkem nebo přes (Ci-C₆) alkylóvý můstek, přičemž (C1-C4) alkylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být jednou vícekrát, substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C₆) alkylem, halogenem nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový· zbytek.může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými.skupinami jako atom. vodíku, (Ci—Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci-' “

Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy., (Ci-C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C₆)alkoxykarbonyl, (Ci~

Cg) alkoxykarbonylaminp nebo . (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více, atomy fluoru, .s výhodou trifluormethyl, (C6-C₁₀)aryl, nebo (C₆-Ci₀) aryl (Ci-C₆) alkyl, s tou podmínkou, že Ri neznamená 'nesubstituovaný 2- nebo 4-pyrimicUnyl nebo jednou nebo vícero methylovými skupinamisubstituovaný pyrimidinylový zbytek;; a s výjimkou 2-,3-,4- a 8-chinolylu a 2-,3- a 4-chinolylméthylu nesubstituovaného nebo substituovaného skupinami (Ci-Cg).alkyl, fyalogen, hitro, • · * · • · · · · • · · · • ·· · · amino, a (Ci-C₆) alkylamino, u kterého uhlí kové atomy kruhu pyridylme.thylové části jesou nesubstituované nebo substituované skupinami (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, . nitro, amino,.a (Ci-C₆) álkoxykarbonylamino; . ' .

R₂ znamená vodík, (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkyl jednou nebo vícekrát substituovaný halogenem, (Ci~C₆)alkyl jednou nebo vícekrát substituovaný fenylem, kde fenylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pěti stejnými nebo různými skupinami jako halogen, s výhodou chlor, brom nebo .jod, (Ci-C₆.) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, karboxyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, (Ci-C₆) alkyl substituovaný jedním nebó více atomy halogenu, s výhodou trifluormethyl, hydroxy, (Ci-C₆)alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, fenyl (Ci-C₆) alkoxy, s výhodou benzyloxy, nitro, amino, mono (Cx-Ce) alkylamino, di (Ci~C₆) alkylamino, mono(C₃C₆) cykloalkylamino, .di (C₃-Cg) cykloalkylamino, (CiΟβ) acylamino, fenyl (Οχ-Οβ) alkylamino, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, (Ci-Cg)alkylsulfonamido, . arylsglfonamido, maleinimido, sukcinimido, ftalimido, benzyloxykarbonylamina.(Z-amino) terc-but.oxykarbpnylamino (BOC-aminoj, 9-fluorenylmethoxykarbonylamino (Fmoc-amino), trifenylmethylamino (Tr-amino), 2-(4'-pyridyl)ethoxykarbonylamino .(Pyoc-amino) , difenýlmethylsilylamino (DPMS-amino), -NH-CH₂-COOH; -Nfí-GH (CH₃)-COOH; (CH₃j ₂-CH-CH₂CH2-CH (NH-) -COOH; H₃C-CH₂-CH (CH₃) -CH (NH-) -COOH; HOH₂C-CH (NH)-COOH; fenyl-CH₂-CH(NH-)-COOH;. (4-imidazolyl)-CH₂-CH(NH-)COOH; , HN=C (NH₂) -NH- (CH₂) ₃-CH (NH-) -COOH; H₂N- (CH₂) ₄-CH (NH-) COOH; H₂N-CO-CH₂-CH (NH-) -COOH;' HOOC- (CH₂) ₂-CH (NH-) -COOH;

2-,3-,4-,5-,6-,7- a :8-chinolyl (0χ-0₆) alkyl, kde' 2-,3-,4,5-,6-,7- a 8-chinolylový... zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován.jednou až šestkrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Ci~C₄) alkyl nebo (ΟχC₄)alkoxy;

2-, 3- a 4-pyridyl (Ci-C₆j alkyl, kde 2-, 3- a 4-pyridylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou ·· ···· .

až čtyřikrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (C1-C4) alkyl nebo (C_:-C₄) alkoxy; ·.

arylkarbonyl, kde', arylový zbytek je nesubstituovaný. nebo může být substituován jednou až pětkrát stejnými.nebo' různými skupinami jako halogen, (Cx-C₆) alkyl,. (C₃C₇) cykloalkyl, karboxyl,· kyano, (Ci~C_s) alkoxykarbonyl, ,.(Cx~ Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou . trif luormethyl, hydroxyl,. ,{Cx-C₄) alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, aryl (C1-C4) alkoxy, s výhodou benzyloxy;

R₃ a R₄ mohou být navázány na uhlíkově atomy indoiového kruhu v pozicích C-2, C-4, C-5, C-6 nebo C-7 a nezávisle na sobě znamenají vodík, hydroxy, (Cx-Cg) alkyl , (C3—

C₇) cykloalkyl, (Čx~C₆) alkylkarbonyl, (Cx-Cg) alkoxy, halogen, aryl (C1-C4) alkyl, s výhodou benzyloxy,. nitro, amino, mono (C1-C4) alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, (Ci~

C₆)alkoxykarbonylamino, (Cx-C₆) alkoxýkarbonylamino (Cx-.

C₆) alkyl , kyano, přímý nebo rozvětvený kyano (Οχ-Οβ) alkyl, karboxyl, (C1-C4) alkoxykarbonyl·, (Ci-C₆) alkyl substituovaný, jedním nebo více atomy fluoru, s váhodou trifluormethyl, karboxy (C1-C6) alkyl nebo (Οχ-Οβ) alkoxykarbonyl (Ci-C₆) alkyl;

Ζχ znamená atom kyslíku nebo síry nebo geminálně připojený vodík a hydroxy;

Z₂ znamená atom kyslíku nebo síry; ¹ jeho tautomery, stereomery, včetně diastereomerů.a enantiomerů, jakož i jeho fyziologicky, přijatelné soli. , ,·

Tak lze například sloučeniny podle, vynálezu obecného vzorce (1) , které mají . jedno nebo více chirálních center a které·, vystupují jak racemáty, dělit o sobě známými metodami na jejich optické isomery, tedy enanti.omery nebo

diasterepmery. Dělení.lze provádět sloupcovým dělením na chirálních pásech nebo krystalizací z opticky aktivního · roztoku nebo za použití opticky .aktivní kyseliny nebo báze nebo derivatizačí s opticky aktivním činidlem, jako například s opticky aktivním alkoholem á následným odštěpením zbytku.·

Dále lze indolové deriváty obecného vzorce (1) podle vynálezu-převádět na jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, zvláště pro farmaceutické použití na.jejich fyziologicky přijatelné soli. Jako kyseliny přicházejí zde v úvahu například kyselina solná, kyselina, bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, ' kyselina jablečná, kyselina emb.onová, kyselina malonová, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina trifluoroctová,.kyselina methansulfonová, kyselina sulfooctová nebo kyselina maleinová.

Kromě toho se daji.převést podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce (1), jestliže tyto obsahují dostatečně kyselé skupiny jako karboxylovou skupinu, na požadovaně soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití na jejich fyziologicky přijatelné soli. Jako.báze přicházejí'v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápennatý, lysin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a třiethanolamin.

Podle výhodné formy provedení se připraví indolové deriváty obecného vzorce. (1.) , které se vyznačují tím', že R, R₂, R₃,

R₄, Ži a Z₂ maji výše. uvedený význam a. ;

R_x znamená 2-,.4-,5- nebo 6-pyrimidinyl'ový zbytek nebo'2-,4,5- nebo ,6-pyrimidi'nyl (Ci'-C₄) alky lový zbytek, kde (Ci- .. C₄)álkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou • · to · ··· · · · · ··· · · · · · • »·· · · ··.··.· * ' - - · · · · · ♦ · · g ···· ·· ......... ’· více substituovaný stejnými nebo.různými skupinami (Ci~

C₆) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a

2- ,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek může-být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný, stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (G_rC₆) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C₆) alkylamino, di (Ci-C₆) alky lamino, hydroxy, (Cx-C_s) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluorů, s výhodou trifluormethyl, (C₆-Cx₀) aryl, nebo (C₆Cio) aryl (C1-C5) alkyl, s podmínkou, že Rx neznamená nesubstituovaný 2- nebo 4-pyrimidinyl nebo jednou'nebo vícero methylovými.skupinami substituovaný 2-pyrimidinylový zbytek; ' .

•

3- ,4-,5-, nebo 6-pyridazinylový ..zbytek nebo 3-,4-,5-, nebo 6-pyridazinyl (C1-C4) alkylový zbytek, kde (Cx~C₄) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a

3-,4-,5- nebo 6-pyridazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~

C₆) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci~C₆) alkylamino, di (Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Gx-C₆) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx~C6). alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (G₆-G₁₀) aryl, nebo (C₆.C₁₀) aryl (Gx-C₆j alkyl;

2-,3-,5-, nebo 6-pyrazinylový zbytek nebo 2-,3-,.5-, nebo 6-pyrazinyl (Cx-C₄) alkylový zbytek, kde (Cx-C₄) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxC₆) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a ...-• φ φ ·

• · · · • · · · φ ΦΦ· ' φ · q ·»····

2- ,3-,5- nebo β-p.yrazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CjC₆) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci-C₆) alkylamino, . di (Ci-C₆j alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, (Ci~C₆) a 1 koxykarbony lamino nebo' (Ci-C'₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C₆-C₁₀) aryl, nebo.(C₆Cio)aryl(Ci-C₆)alkyl;

3- ,4-,5-,6-,7-, nebo. 8-chinol.inylový zbytek nebo 3-, 4-,5, 6-, 7-, nebo 8-chinólinyÍ (C1-C4) alkylový zbytek, kde (CiC₄) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (C1-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiCs) alkyl, halogen, nitro, .amino, mono (G1-Č6) alkylamino, di (Ci~C₆) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, · ka.rboxý, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (C1-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více. atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (CgCio)aryl(Ci-C₆)alkyl;

2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek nebo 2-,4,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinyl (C3.-C4)alkylový zbytek, kde (C1-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ch-Ce) alkylem,. atomem halogenu nebo skupinou, oxy (=0) a 2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný .'. stejnými, nebo různými skupinami' jako atom vodíku, (C_xC₆)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C₆)alkylamino, di(Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆).alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonylamino • · · ·

' · · · · • · · · ·

-.-··· • · · · β .

• · ♦··· ** * nebo (Gi-C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy, fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-C₁₀) aryl, nebo. (C₆Cio) aryl (Ci-C₆) alkyl;

2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový zbytek nebo 2-, 3, 5-, 6-,7-,. nebo 8-chinoxalinyl (Ci~C₄) alkylový' zbytek, kde ' (Ci-C₄) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cj-C₆)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a · 2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový zbytek může být. nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (όχ—

C₆) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C₆) alkylamino, di (Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cé) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cj-Cg) alkoxy karbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo . (Ci—Ce)alkyl substituovaný jedním nebo.více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-Cio) aryl, nebo (C₆Ci_c) aryl (Ci-Cg) alkyl;

1-,4-, 5-, 6-, 7-, . nebo 8-ftalazinylový zbytek nebo 1-, 4-,5, 6-, 7-, nebo 8-ftala'zinyl (Ci.-C₄) alkylový zbytek, kde (Ci~

C₄) alkylový zbytek může byt nesubstituovaný nebo jednou nebo více.substituovaný stejnými nebo .různými skupinami · (Ci-C.6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a

1- ,4-,5-/6-,7-, nebó 8-ftalazinylový zbytek může být .

nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát.substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiΌβ) alkyl, halogen, . nitro, amino, mono (Ci-C₆) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C₆)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy · fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-Cio) aryl, nebo (C₆Cio)arylíCi-C₅)alkyl;·

2- ,3-,4-,5-,6-,7-, nebo ,8-chinolylový- zbytek nebo 2-,3-,4,5-, .6-,7-, nebo 8-chinólyl(Ci~C₄) alkylový zbytek, kde (Ci~

C₄)alkylový zbytek může být· nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými.· nebo různými skupinami (Cg-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (-0) a

2-,3-,4-,5-,6-,7-, nébo 8-chinolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou.až šestkrát substituovanýstejnými nebo různými skupinami jako atom vodíků, (Ci~

C₆)alkyl,s výhodou methyl, zvláště s výhodou.2-methyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C₆) alkylamino, N,N-di(Ci~

C₆j alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy, (C₆-Ci₄) aryl.(CiC₆)alkyoxy, s výhodou benzyloxy,. karboxy, (C_xC₆) alkoxykarbonyl, (Ci~Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~

C₆) alkyl substituovaný' jedním nebo více atomy fluoru,' s výhodou trifluormethyl, (C₆-Cio) aryl·, nebo (C₆-Cio) aryl (CiC₆)alkyl, s 'výjimkou 2-,3-,4- a 8-chinolylu a -2-,3- a .4chinolylmethylu nesubstituovaného nebo substituovaného skupinami (Ci-Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, a (Ci~

C₆) alkylamino, u kterého jsou uhlíkové atomy kruhu pyridylměthíylové části nesubstituované nebo substituované skupinami (Ci~Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, nitro, amino, a (CiC₅) alkoxykarbonylamino;

1-,3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolylový zbytek nebo 1-,3-. ,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolyl(Ci~C₄)alkylový zbytek, kde (Ci-C₄) alkylový zbytek může být nesubstituovaný. nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C₆)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,3-,4-,5^-,6-,7-, nebo 8-isochinolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný .stejnými, nebo různými skupinami jako atom vodíku, ...(CiC₆) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C₆) alkylamino, di.(Ci-Cg) alkylamino,.-hydroxy, (Ci~C₆) alkoxy, benzyloxy,

v. ' _ · karboxy, (Οχ-Οδ) alkoxykarbonyl, . (Cx-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci.-C₆).alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio j aryl, nebo (CgCio) aryl (Ci-Cg) alkyl;

«« · · · · · ♦ ·· · ·»

2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek nebo 2-, 6-, 8-,.. nebo 9-[9H]-purin (Ci~C₄) alkylový zbytek,, kde. (C_x-C₄) alkylový zbytek může být nesub.stituovariý nebo . jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiC₅) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek, může být nesubstituóvaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými.nebo různými'skupinami jako atom vodíku, (0χC₆)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C₆) alkylamino., di (Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (Ci~C₆) alkoxy, benzylóxy, karboxy, (Ci-C₆) alkoxy karbonyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Č₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C₆-Ci₀) aryl, nebo (e₆Cic) aryl (C;-C₆) alkyl;

2-,6-,7-, nebo 8-.[7H]-purinový zbytek nebo 2-, 6-, 7-, nebo 8-[7H]-purin (Ci~C₄) alkylový zbytek, kde (Ci-C₄) alkylový zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci~ CJalkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,6-,7-/ nebo 8-[7H]-purinpvý zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými . nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cj.Ce) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, .. di (Ci-Cfí) alkylamino, hydroxy, (Ci~C₆) alkoxy, benzylóxy, karboxy, (Ci~C₆) alkoxýkarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~C₆) alkyl substituovaný/jedním' nebo více atomy'' fluoru, .s výhodou trifluormethyl, (C₆-Ci₀) aryl,. nebo (C₆C10) aryl (Ci-C₆) alkyl;

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, nebo 9-akři.dylový zbytek nebo .1-,2,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridyl (Ci~C₄)alkylový zbytek, kde (Cx-C.6) alkylový zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými, s.kupinami (Ci-Cé) alkylem, atomem· halogenu nebo skupinou oxy • ·»··

(=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až osmkrát substituovaný stejnými' nebo různými skupinami: jako atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, .halogen, nitro, amino, mono(C!C₆) alkylamino, di (Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy,. (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (0^C₆)alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C₆)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-Cio) aryl, nebo (C₆-Ci₀) aryl (G_r-C₆) alkyl;

1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8^ nebo 9-fen.athridinylový zbytek nebo

1- ,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinyl (Ci-Cg) alkylový, kde (Ci-C₆) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými' skupinami.. (Ci-C₆) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8nebo 9-fenathridinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až'osmkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-C₆jalkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di.(Ci-C'₆) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy, (C₆-Cio) aryl (Ci-C₆) alkoxy, s výhodou benzyloxy, karboxy; (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (CiC₆)alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo' více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-Cio) aryl, nebo (C₆-Ci₀) aryl (Ci-C₆) alkyl;

2- ,3-,4-,5-, nebo '6-pyridylový zbytek, kde 2-,3-,4-,5-, něho 6-pyridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl·, halogen, nitro, amino, mono (Ci-^C₆) alkylamino, . di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy,' benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) álkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg).alkyl substituovanýjedním nebo více atomy fluoru, s. výhodou trifluormethyl, . (C₆-C₁₀) aryl, nebo (C₆-Cio) aryl (Ci-C₆) alkyl, s podmínkou, že Zi, Z2, R2, R3 a R₄ mají bez omezení výše nebo níže uvedený • 9 99 9 99 ·♦ 9999 •999 9999 99.9

994 4 4 9 4 9

4.9949 4 4 444 4

4 94 9494

4944 44 944 4444 44 <4 význam a R je (C₂-C₆) alkenyl, s výhodou allyl, (C₂Cg) alkynyl, s výhodou ethynyl nebo. přopargyl, (Ci~·

C₆) alkoxy (Ci~C₆) alkyl, nebo přímý nebo rozvětvený kyano(CiC₆) alkyl, s výhodou kyanomethyl,nebo s podmínkou, že Z₂, R, R₂, R₃· a R4 mají bez omezení výše nebo níže uvedený význam .a Zi znamená geminálně připojený vodík a hydroxy;

2-,3-/4-,5-, nebo 6-pyridyl(Ci-C₆)alkylový zbytek, kde (ΟχCg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými.skupinami (Ci-C₆) alkylem,· atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4-,5-, nebo β-pyridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými, nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ΌχC₆) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C₆) alky lamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~C₆)alkylsubstituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (Cg-Cio) aryl, -nebo (C₆C10) aryl (Ci-C₆) alkyl;

2-,3-,4- nebo 5-thienýlový zbytek nebo 2-,3-,4- nebo 5thienyl (Ci-C₆J alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo.různými skupinami (Ci-^;Cg).alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4-- nebo 5-thienýlový zbytek může být nesubstituovaný.' nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx-Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C₆) alkylamino, di.(Cx-Cg) alkylamino,·. hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy,, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cgj alkoxykarbonyl, (Cx.-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Όχ-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, '(C₆-Ci₀) aryl, nebo (Cg-Cx₀) aryl (Cx-Cg) alkyl;

·« ··. · ·· ·» ···· • · · · · · · · ·· * ··· · · · ·• ··· · · · · · · ·.· • · * · · · ·. ♦ ·«·· ·· ··· ···· ·· *·

2-,4- nebo 5-thíazolylový zbytek. nebo 2-, 4- nebo 5thiazolyl (Cx-Č₆) .alkylový zbytek, kde ' (Cx-C₆) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo.více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a

2- ,4- nebo 5-thiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C₆) alkylamino, di (Cx-'C₆) alkylamino, hydroxy, (Cx-C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (CxCg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx~ ,C₆) alkyl substituovány jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cxo) aryl, nebo (C₆-Cx₀) aryl (ΟχCg) alkyl; . .

3- ,4- nebo 5-isothiazolylóvý zbytek nebo 3-,4- nebo 5-, isothiazolyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a

3-,4- nebo 5-isothiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (όχ-Cg) alkylamino, . di (Cx-Cg)-alkylaniino, hydroxy,. (Cx-Cg)alkoxy, benzyloxy,, . karboxy, (Cx~C₆) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo. (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s -výhodou trifluormethyl', (Cg-Cxo) aryl, nebo, (Cg-. C₁₀) aryl (Cx-C₆) alkyl; ,

2-, 4-, 5-, 6-, nebo 7-b.enz.thiazolylový zbytek nebo 2-,4-,5,6-, nebo 7-benzthiazolyl (Cx-C₆) alkylový zbytek, kde. (CxCg) alkylový. zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a •toto ·· ’·.'·· ·· ···· • ••to ·· ·· ·· · • to to · to ·· · • ···· · ····.· • · ···.··· ···· ·· ··· ···· ·· ··

2-,.4-,5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek může být něsubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami, jako atom vodíku, (ΟχCé)alkyl·, halogen, nitro, amino, mono (Οχ-Cg) alkylamino, . di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, · (0χ-0₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy, . (Οχ-Οε) alkoxykarbonyl, (Οχ-Οε) alkoxy karbony lamino nebo (Ci-C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, . (C₆-C.i₀) aryl, nebo (C₆Οχο) aryl (Οχ-Cg) alkyl;

1-,2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek nebo 1-,2-,4- nebo 5imidazolyl (,Ci-C₆) alkýlový zbytek, .kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být něsubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΟχCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek může. být něsubstituovaný nebo.jednou až třikrát substituovaný . stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx,Οε) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Όχ-Οε) alkylamino, di (Οχ-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx~C₆).alkoxy,. benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cgj alkoxykarbonyl, (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Οχ-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Οε-Οχο) aryl, nebo (CgCxo) aryl (Cx-C₆) alkyl; 1-,3-,4-.nebo 5-pyrazolylový zbytek nebo·1-,3-,4- nebo 5pyrazolýl (Cx-Cg) alkylový· zbytek, . kde (Cx-Cg) alkylový zbytek . může být něsubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Οχ- . : C₆)alkylem, atomem halogenu nebo Skupinou oxy (=0) a 1-,3-,4- nebo’ 5-pyrazolylo.vý zbytek může být něsubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný . stejnými.nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino., mono (Οχ-Cg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, ' (Οχ-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino ·· 4444 nebo (Či~C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, . (C₆-Ci₀) aryl,. nebo (CgC₁₀) aryl (Ci~C₆) alkyl;

44 · 44

4 4 4 44 4 4 4 4 ·

4 4 ' · 4 44 4 • 444 4 4 4444 4 .4 4 4 4444

4444 44 444 4444 4· . 44

1-,2-,3-, 4- nebo5-pyrrolylový zbytek nebo 1-, 2-, 3-,.4nebo 5-pyrrolyl (Ci-C₆) alkylový zbytek, kde (Cj-Cg) alkylový zbytek může být nesubs.tituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (C'i-.

C/j alkylem, .atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4- nebo 5-pyrrolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku,^:(CiC₆) alkyl, halogen, nitro,.amino, mono (Ci-C₆) alkylamino, di (Cf-C₆) alkylamino,' hydroxy, (Ci~C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, (Ci-C₆) alkoxyRarbonylamino nebo (Cj-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (C₆Cio) aryl (Ci-C₆) alkyl;

1-, 3- nebo 5—[1.2.4]-triazólylový zbytek nebo 1-,3- nebo

5-[1.2.4]-triazol (Gi-Cg) alkylový zbytek/ kde (Ci_;-C₆) alkylový zbytek'může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci— C6)alkyl.em, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a .1-,.3- nebo 5-[l. 2.4]-triazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~

Cg) alkyl, halogen,, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino,. hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (C₆Cio) aryl (Ci-C₆) alkyl;

·· ·· · ·· ·· ···· • ·· · . ·· · · · · · ·· · · · · 9 9 • · ·· Φ 9 9 9 9 9 9

9.9 9 9 .9.9 9 · e··· 9 9 9 99 9 9 99 »9 9 9

1-,4- nebo 5-[l. 2.3]-triázolylový zbytek nebo 1-,4- nebo

5-[l . 2.3]-triazol (Οχ-Cg) alkylový zbytek, kde (Οχ-Cg) alkylový zbytek, může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (C_xC₆)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-, 4- nebo 5—[1.2.3]-triažolylový zbytek může být .nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát'· substituovaný stejnými nebo různými 'skupinami jako atom vodíku, (Οχ-

Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Οχ-Cgj alkylamino, di (Cx-C₆) alkylamino, hydroxy, (Οχ-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Οχ-όθ) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (CgΟχο) aryl (Οχ-Cg) alkyl;

1-, nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek nebo 1-, nebo 5-[lH]-. tetrazol (Οχ-Οβ) alkylový zbytek, kde (Ci-C₆) alkylový zbytek ' může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΟχΟβ)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a l-,nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jaké atom vodíku, (Ci-Cé)alkyl, halogen, nitro, amino, mono(GxC₆) alkylamino, di (Οχ-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆j alkoxy, benzyloxy, karboxy, ' (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (ΟχCg)'alkoxykafbonylamino nebo (Οχ-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Οχο) aryl, nebo (Cg-Οχο) aryl (Οχ-Cg) alkyl;

2-, nebo 5-[2H.]-tetrazolylový zbytek . nebo 2-, nebo 5-[2H]tétrazol (Οχ-Cg) alkylový zbytek, kde. (Οχ-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΟχCg)alkylem, atomem-.halogenu nebo . skupinou oxy (=0) a ·········«· ··',··.· · · · · ······ ···· · • 9 . ·· ···· • -. 17 **“..........* “

2-,nebo 5-[2H]-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný. nebo substituovaný skupinami jako atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, halogen, nitro, amino,. mono(CiCg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino,; hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy, .(Ci-C₆) alkoxykarbonyl, (Ci.C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C₆) alkyl substituovaný . jedním nebo více. atomy fluoru, s výhodou, trifluormethyl, (Ce-Cuj) aryl, nebo (C₆-Ci₀) aryl (Ci-C₆) alkyl; '

2-, 4- nebo 6-[l. 3.5]-triazinylový zbytek nebo. .2-,4- nebo

6-[l..3.5]-triazin (Ci-C₆) alkylový zbytek, kde (Ci-C₆) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými^ nebo různými' skupinami (CiCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou, oxy (=0) a 2-, 4- nebo 6-[l. 3.5]-triazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC₆) alkyl, halogen, nitro, amino, mo.no (Ci-Cg) alkylamino, di (Οχ-Οε) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C₆-Cio) aryl, nebo (C₆C_i0) aryl (Ci-C₆) alkyl; ' ' ' .

.2-,4^- nebo 5-oxazolylový zbytek nebo 2-,4- nebo 5oxazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou', nebo více' substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0)a 2-,4- ,nebo 5-oxazolylový zbytek může.být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, halogen, nitro, amino,. mono (Ci-Cg.) alkylamino, di (Ci~Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci.-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~

Cg) alkoxykarbonyl, (Ci~C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~

Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy· fluoru,

s výhodou- trifluormethyl, (C₆-C₁₀) aryl, nebo (C₆-Ci₀) aryl (ΟχC₆) alkyl; ,

3-, 4- nebo 5-isoxazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isoxazol (Οχ-Cg) al.kylový zbytek, .kde (Cý-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více . substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΌχCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a

3-,4- nebo 5-isoxazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku', (Ci--C₆) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C₆) alkylamino, di (Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (C_x-Cg)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-

Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo. (CiCg)alkyl substituovaný'jedním nebo více atomy fluoru, s-výhodou trifluormethyl,' (C₆-Cx₀) aryl, nebo' (C₆-Cio) aryl (C_xCg) alkyl;

l-¹·, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, nebo -7-indolylový zbytek nebo 1-,2-,3, 4-,5-,6-,- nebo 7-indol (Ci-Cg)alkylový zbytek,’ kde ('ϋχCg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo -skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-, nebo 7-indolylóvýzbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný ' stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxC6) alkyl, halogen, nitro, . amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Οχ-Cg)alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo ^: (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním, nebo více atomy fluoru, s výhodou, trifluormethyl, (Cg-Cx0) aryl, nebo (CgCio) aryl (Ci-Cg) alkyl;

jakož i jejich isomery, zvláště tautomery,. diastereomery a enantiomery,. a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště adiční soli s kyselinami.

·.·

Podle další formy provedení se irídolové deriváty obecného vzorce (1) vyznačují tím, že R,j R₂, R₃, R₄, Ζ_Λ a Z₂ mají výše, uvedený význam a R₃ znamená chinolyl, který je jednou nebo vícekrát substituovaný přímou- nebo rozvětvenou (Ci~..

C₆.) alkylskupinou nebo (Ci-C₆) alkoxyskupinou.

Podle další formy provedení se indolové deriváty.obecného vzorce (1) vyznačují tím, že R, R₂, R₃, R₄, Z₃ a Z₂ mají. výše uvedený význam a R_x znamená 2-methyl-6-chinolyl.

Podle další formy provedení se indolové deriváty obecného vzorce (1) vyznačují tím, .že Ř, R₂., R₃, R₄, Z₃ a Z₂ mají výše uvedený význam a Ri znamená 2-methyl-6-chinolyl, R₂ 4chlorbenzyl, R₃ a R₄ znamenají každý atom vodíku, a zý a ,Z₂každý znamenají atom kyslíku.

Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby indolových. derivátů obecného vzorce . (1), podle některého z nároků 1 až 5, který se vyznačuje tím,, žé se nechá reagovat prekurzor indolu obecného vzorce (2),

ve kterém R₂, R₃ a R₄ mají výše uvedený význam se sloučeninou, obecného vzorce (3)'

(X>

kde Zi a Z₂ mají výše uvedený význam a Yj. a Y₂ jsou. nezávisle na sobě vhodné odstupující skupiny jako halogen, (Ci-Č₆)alkoxy, -O-tosyl, -0-mesyl nebo -Nl-imidazol, a hned potom s aminem obecného vzorce (4) nebo .(5)

kde R a Ri mají výše uvedený.význam, indolového derivátu obecného vzorce za vzniku sloučeniny obecného.vzorce za vzniku požadovaného (1) (s aminem 4) nebo (6) (s aminem 5)

kde Ri, R₂, R₃, R₄, Zi a Z₂ mají výše uvedený význam, popřípadě s použitím ředícího činidla a pomocné látky, přičemž nakonec může reagovat sloučenina obecného vzorce (6) se sloučeninou obecného vzorce (7) x-y

kde R má výše uvedený význam a Y₃ je vhodná elektrofilní odstupující skupina jako halogen, (Οι-Οβ) alkoxy, -O-tosyl, -Ó-mesyl nebo -Nl-imidazol, za vzniku požadované · sloučeniny. (1), kde R neznamená vodík, popřípadě za použití, ředícího, činidla a pomocné látky.

Postup syntézy: .

Sloučeniny obecného vzorce' (1) l_ze zís-kat podle následujícího schématu 1:

f

Schéma 1

Dále lze získat sloučeniny obecného vzorce T také podle syntézy uvedené ve schématu 2:

Sloučeniny obecného vzorce 1 u kterých R= methylová skupina, benzylový zbytek, propargylová skupina nebo' kyánomethýlový zbytek a Ri, R₂, R3 a R₄ obecného vzorce 1 mají výše uvedený význam, lze připravit také syntézou uvedenou.ve schématu 3:

Schéma 3

Výchozí sloučeniny (2), (3) a (4) jsou buď komerčně dostupné nebo je lze připravit o sobě známými postupy.

Produkty (2),(3) a (4) představují.plnohodnotné meziprodukty pro přípravu indolových derivátů obecného vzorce, (1) podle vynálezu.. . .

* · ·· ··»♦·» • * · ♦ · • · : « · » · * 9 9 9 .9 · · · · · ·»···· « 9 «<·

Pro přípravu výchozích a cílových sloučenin se poukazuje například na následující Standardní postupy organické syntézy, jejichž obsah tímto má být část zveřejnění této přihlášky:

2) Ho.uben-Weyl,· Band E7a (část 1) str. 290-492, str. 571-740 .Houben-Weýl, Band E7a (část 2)str. 119-156, str. 205686, str. 157-204

2) Monographie „Heterocyclic Compounds,, (Elderfield),

Volume 1, str. 119-207, str. 397-616

Volume 3, str. 1-274

Volume 6, str.101-135, str. 234-323

3) Monographie „Comprehensive Organic Chemistry,, (S.D.Bartoň, W.D.Ollis) .. . -

Volume 4, str. 155-204, str. 205-232, str.

493-564.

Popřípadě používaná rozpouštědla a pomocné látky a používané reakční parametry jako reakční teplota a doba reakce jsou pro odborníka v oboru známé na základě odborných znalostí. ;

Indolové deriváty podle vynálezu obecného vzorce' (1). jsou vhodné jako léčiva, zvláště jako protinádorová činidla, pro léčení savců, obzvláště lidí, ale také domácích zvířat jako koní, krav, psů, koček, zajíců, ovcí, drůbeže, a podobných.

Podle dalšího aspektu vynálezu se uvádí způsob potírání nádorů u-savců, zvláště u lidí, který se vyznačuje- tím,' že se podá índolový derivát obecného vzorce (1) savci • · ······ • · · · '4 · * ' « v množství, účinném při léčení nádorů. Podaná terapeuticky efektivní dávka každého indolového derivátu podle vynálezu pro léčení se řídí mimo jiné druhem a stadiem nádorového onemocnění, stářím a pohlavím· pacienta, způsobem podání, a délkou léčby. Lze podávat orálně, rektálně, bukálně (např. sublingualně), parenterálně (např.· subkutá.nnš, inramuskulárně, intradermálně nebo intravenošně), topicky nebo transdérmálně.

Podle dalšího aspektu vynálezu se uvádí léčivo pro ošetření nádorů, které se vyznačuje tím,'že obsahuje jako účinný podíl alespoň jeden indolový derivát podle jednoho z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, popřípadě společně, s obvyklými· farmaceuticky přijatelnými pomocnými činidly, přídavnými látkami a nosiči. Jedná se při torno pevné, polopevné, kapalné prostředky nebo prostředky ve formě aerosolu. Vhodnými pevnými prostředky jsou například kapsle, prášky, granuláty, tablety. Vhodnými polopevnými prostředky jsou například masti, krémy, gely, pasty, suspense,, emulze typu olej ve. vodě a voda v oleji. Vhodnými kapalnými prostředky jsou například sterilní vodné prostředky pro parertterální podání, které, jsou isotonické. s krví pacienta. ’

Vynález má být .blíže vysvětlen na základě následujícího, příkladu, aniž by se na něj omezoval.

Příklady provedení .

Příklad 1 (Reakce podle schématu 1, stupeň 1)

Příprava 1-(4-chlorbe.nzyl) -indolu

Do směsi 1,32 g hydridu sodného (0,055 mol, suspenze v minerálním oleji) v 50 ml dimethylsulfoxidu se přidal roztok 5,86 g (0,05 mol) indolu ve 25 ml DMSO. Směs se •zahřívala 1,3 hodiny na 60 °C, pak se nechala zchladit a • · · · * • ·'

I · · · ·· •· ·· ···· » · 9 · * · · · ·

9 9 * · « » · ·' .· ···· . «9 ·· přikapalo se 17,7-g (0,11 mol) 4-chlorbenzylchloridu.

Roztok se zahřál na 60 °C, nechal sestát přes noca pak se zamíchání zalil 200 ml vody. Poté se směs extrahovala vícekrát . vždy 75 ml CH2CI2, organická fáze se sušila bezvodým síranem sodným, zfiltrovala se a filtrát se zahustil ve vakuu.

Výtěžek: 11,5 g (95 % teorie)

Příklad 2 (Reakce podle stupně 2 schéma 1)

Příprava amidu kyseliny N-(2-methyl-6-chinolyl)-[1-(4chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalové (D-69429)

K roztoku 5,50 ml oxalylchloridú v 50 ml etheru se při 0 ⁰C a pod atmosférou dusíku přidával po kapkách roztok 10,2 g (42,2 mmol) 1-(4-chlorbenz.yl)-indolu v 50 ml etheru. Směs se zahřívala 2 hodiny na teplotu refluxu a hned potom se odpařilo rozpouštědlo. Pak se zbytek doplnil 100 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladil na -4 °C a mísil se po kapkách s roztokem .15, 66 g (99,0 mmol) 6-ámino-2methylchinolinu v 350 ml THF. Směs se zahřívala při teplotě refluxu 4 hodiny a ponechala.se stát přes noc při teplotě místnosti.6-Amino-2-methylchinolin hydrochlorid se odsál, sraženina-se .promyla THF, filtrát se zahustil ve vakuu a zbytek krystalizoval ze směsi methylethylketon/methylenchlorid.

Výtěžek: 14,8 g (77,3 % teorie)

Teplota táni: 182-185 °C

Příprava hydrochloridu:

K 0,453 g (1 mmol) amidu kyseliny N-(2-methyl-6-chinolyl)-[. 1-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalové ve 20 mi horkého ethanolu se přidalo ekvivalentní množství isopropanolické kyseliny solné, směs se zahřála na 70 až 80 °C a roztok se zahustil ve vakuu při 40 °C do sucha. Více'četným odpařením s toluenem se získal bezbarvý krystalický hydrochlorid.

Výtěžek: 0,49 g (100 % teorie)

Teplota tání: 196 °C

Příprava methansulfonatu:

Směs 0,453 g (1 mmol) amidu kyseliny N-(2-methyl-6- .

chinolyl) -[1-(4-chlorbenzyl) -indoÍ-3-yl]-gl.yoxalové a 0,67 ml kyseliny methansulfonové v 15 ml dichlormethanu se zahřívala 30 minut na teplotu 50 °C, vzniklý roztok se zahustil ve vakuu při 35 °C, zbytek se několikrát odpařil s methyl-ierc-butyletherem a. zbylý zbytek se sušil při 35 ° C ve vakuu.

Výtěžek: 0,46 g (84 % teorie)· • Teplota tání: > 230 °C ...

Příklad 3 (Reakce podle schématu 3)

Příprava amidu kyseliny N-propargyl-N-(2-methyl-6chinolyl) -[1- (4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalové

K suspenzi · 0,154 g hydridu sodného (5,13 mmol, suspenze v minerálním olejij v 10 nil. DMF .se při teplotě, místnosti a zá atmosféry dusíku přidala suspenze.2,32 g (5,13 mmol) amidu kyseliny N- (2-methyl-6-chinolyl) -[1- (4-chlorbenzyl) indol-3-yl]-glyoxalové v 20 ml DMFD.. Násladovalo za zbarvení do žlutá silné pěnění. Ke směsi se přikapával roztok 0,382 g (5,13 mmol) propargylchloridu. v . 10 ml· DMF, při teplotě místnosti- se směs míchala 24 hodin pod atmosférou dusíku a nechala se stát 4 dny při teplotě místnosti. Tmavě hnědý, roztok sé doplnil na 120 ml ledovou vodou, roztok se' po částech extrahoval 250 ml.

methylenchloridu. a spojené organické fáze se sušily, bezvodým síranem sodným. Produkt se zahustil ve vakuu,·, zbytek se čistil přes sloupec silikagelu (Silikagel 60, Firmy Merck AG, Darmstadt) za .použití elučního činidla methyienchlorid/ethanol (97:3, V/V).:

Výtěžek: 1,98 g (7.8,6 = .teorie)

I ··«· ··· ·»···· » · » » · · » ♦ ···»·».···· · » « , ··..···» 27 : . ·'··· ·*. ··.* *··* ’·

Hmotnostní spektrum: m/e= 491,9 (M⁺)

Biologické testy ¹

1. Antiproliferativní účinek na různé nádorové buněčně linie

Látka D-69429 se podrobila proliferativnímu testu na etablovaných nádorových buněčných liniích na svou antiproliferativní aktivitu. Použitý test stanovil buněčnou aktivitu dehydrogenasy a umožnil stanovení buněčné vitality a nepřímo počet buněk. U použitých buněčných linií se jednalo o lidský červíkální karcinom buněčné linie KB /

HeLa (ÁTCC.CCL17), murinovou lymfocytovou leukémii L1210 (ATCC CCL-219) , lidský adenokarcinom prsu linie MCF7 (ATCC HTB22) a o adenokarcinom ovarií linie SKOV-3 (ATCC HTB77). Jedná se při tom o velmi dobře charakterisované, etablované buněčné linie, které se získaly z ATCC a byly.dány do kultivace.

V tabulce 1 ukázané výsledky dokládají velmi mocný

-antiproliferativní účinek D-69429. na buněčné linie SKOV-3,

L-1210 a HeLa/KB. Na základě zvláštnosti pomalého růstu linie MCF7 je účinek D-69429 po dobu 48 h'pokusu jen nepatrný'(18% inhibice při 3,16 gg/ml; proto údaj >3,16). ·

2.Metoda

XTT-test na'buněčnou aktivitu dehydrogenasy

Adheřentně rostoucí nádorové buněčné linie HeLa/KB, SKOV-3 a MCF7 jakož i v suspensi. rostoucí L1210 linie leukemie se kultivovaly za standardních podmínek v kultivačním boxu plněným plynem při 37 °C, 5% C0₂ a 95% vlhkosti vzduchu, l.den pokusu se adherentn.í . buňky oddělily tripsinem/EDTA a centrifugací se peletovaly. Následovně se buněčná peleta résuspendovala v-kultivačním mediu RPMI na odpovídající počet buněk a převedla se db 96 jamkové plotny mikrotitru. Plotny se kultivovaly pak přes noc v kultivačním boxu plněným plynem. Testované látky se převedly jako kmenový roztok do DMSO a 2. den pokusu se zředily kultivačním mediem na odpovídající koncentrace. Látky v kultivačním mediu' se pak přidaly k buňkám a inkubovaly se po dobu 45 h v kultivačním boxu plněným plynem. Jako kontrola sloužily buňky, které nebyly ošetřeny testovanou látkou.

Pro XTT-assay se rozpustil 1 mg/ml XTT (sodná sůl.kyseliny 3 ' -[1- (fenyl amino karbonyl) -3,4-tet.razolium]-bis (4-methoxy6-niťro)benzensulfonové) v mediu ŘPMI-1640 bez fenolové červeně. Dodáte,čně se. připravil·, roztok 0,383 mg/ml PMS (Nmethyldibenzopyrazinmethylsulfát) v roztoku soli (PBS) pufrov.ané fosfátem. 4. Den pokusu se do buněčných ploten, které se mezi tím inkubovaly 45 h s testovanými látkami, pipetovalo 75 μΐ/jamku směsi XTT-PMS. K tomu se krátce před použitím přimíchal roztok· XTT s roztokem PMS v poměru 50 : .1 (obj . : obj ) . Hned potom se buněčné plotny' inkubovaly' po dobu dalších 3 h V kultivačním boxu plněným plynem a fotometrem'se stanovila optická hustota (tloušťka) .

(OD₄90nni) ·

Pomocí stanovených OD₄90nm se spočítala procentuální inhibice' relativně . ke. kontrole.. Antiproliferativní účinek se odhadl pomocí regresní analýzy.

• 9 9 9 « ·· toto ···· ···· ····'«· #

9 9 9 9 · 9 9

999 · · · «»· · « ·· · · '···» 29 ···· ·· ··· ···· ·· »·.

Tabulka 1 Cytoto.xici.ta D-69429 na nádorových buněčných liniích m-vitro. (Křivky zjištěny, pro. 8 látkových koncentrací)

D-69429 induces growth inhibition of various tumor cells

Growth inhibiton, IC50 [μΜ]
KB/Hela	0,17
SK0V3	0,17
MCF7	0,26
L12L0	0,35

I

Příklad 1

Tableta s 50 mg účinné látky

(1)	účinná látka	50,0 mg
(2)	mléčný cukr	9 8,0 - mg
(3)	kukuřičný škrob	50,0 mg
(4)	polyvinylpyrro.lidon	15,0 mg
(5)	stearát hořečnatý	2,0 mg
suma	215,0 mg

Příprava:

(1), (2) a (3) sé smíchají a vodným roztokem (4) se granulují. K vysušenému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety.

Příklad 2

Kapsle s 50 mg účinné látky • Složení:

(1) účinná látka	50,0 mg 58,0 mg
(2)	kukuřičný škrob sušený
(3)	mléčný cukr práškový	5 0,0 mg
(4)	stearát hořečnatý	2,0 mg

suma . . 1.60,0 mg

Příprava:

(1) se rozetřelo s (3) . Tato rozetřená směs se přidala za intensivního míchání ke směsi ze' (2) a (4). Touto práškovou směsí se plnily tvrdá, želatinová pouzdra kapsle velikost 3 na-stroji pro plnění kapslí.

Claims

PAT ΕΝ T Ο V É . NÁROKY

1,. Indolové deriváty obecného vzorce 1

R

N (1) ve kterém

R znamená vodík; přímý nebo rozvětvený (Cx-Cg)alkyl; (CxC₆)alkyl substituovaný jednou nebo vícekrát arylem, kde arylový zbytek' je nesubstituovaný nebo může. být substituován jednou až pětkrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Cx-Cg) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, karboxyí, (Či-Ce) alkoxykarbonyl, s výhodou terčbutoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (Ci-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy.fluoru, s výhodou trifluormethyl, hydroxy, přímý nebo rozvětvený (Ci~

C₆)alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy; benzyloxy, nebo aryl (Či-C₆)alkyl, kde arylový zbytek .jé nesubstituovaný nebo může být jednou nebo pětkrát substituován stejnými nebo různými skupinami jako (Cj“C₆)alkyl, halogen nebo přímý nebo rozvětvený (Cx~C₈)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl; přímý, nebo rozvětvený (Cx-Cg) alkoy (Ci-C₆) alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl(Ci-Cg)alkoxykarbonyl, s výhodou benzyloxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (ΟχCě) alkyloxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (Cx-C₆j alkyl karbonyl, s výhodou acetyl, (C2_t-C₆) alkenyl, s výhodou allyl, (C2-C.6) alkynyl, s· výhodou ethynyl nebo propargyl, nebo přímý nebo·· rozvětvený kyano (Cx-Cg) alkyl, ,s výhodou kyanomethyl;

Rx znamená nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou (C₂C₁₄) heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru dusík, kyslík a síra, která může být spojena přímo s amidovým dusíkem nebo přes (Ci-C₆) alkylový můstek, přičemž (Ci-C₄) alkylový zbytek je. nesubstituovaný nebo může být jednou vícekrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx~C₆) alkylem, halogenem nebo skupinou oxy (=0) a.2-,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek může být'nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako. atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, halogen, nitro, amino, múno(Cx~

Οβ) álkylámirio, di(Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (Cx~C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (ϋχ-Οβ) alkoxykarbonyl, (CiΟβ)alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C₆)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C.6-C10) aryl, nebo (C₆-Ci₀) aryl (Ci-C₆) alkyl, s tou podmínkou, že Ri neznamená nesubstituovaný 2- nebo 4-pyrimidinyl nebo' jednou nebo vícero methylovými skupinami substituovaný 2-, pyrimidinylový zbytek; a s výjimkou 2-,3-,4- á 8-chinolylú a 2-, 3- a4-chinolylmethylu nesubstituov.aného nebo substituovaného skupinami (Οχ-Οβ) alkyl, halogen, nitro, amino, a (Cx-C₆) alkylamino, u kterého uhlíkové atomy kruhu .pyridylmethylové části jesou nesubstituované'nebo substituované skupinami (Cx-C₆) alkyl, (Cx~C₆) alkoxy, nitro, amino,. a (Οχ-Οβ) alkoxykarbonylamino;

R₂ znamená vodík, (Cx-Cg) alkyl, (C-x-Ce)alkyí jednou nebo vícekrát substituovaný halogenem, (Cx-Cg) alkyl jednou nebo vícekrát substituovaný fenylem, kde fenylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pěti' stejnými nebo různými skupinami jako halogen, š výhodou· chlor, brom nebo jod, (Οχ-Οβ) alkyl,. (C3-C7) cykloalkyl, karboxyl, (Οχ-Οβ) alkoxykarbonyl, (Οχ-Οβ) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,, s výhodou trifluormethyl, hydroxy, (Οχ-Οβ)alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, • ·« · fenyl (Ci-C₆) álkQxy, s výhodou benzyloxy; nitro, amino, mono (Ci-C₆) alkylamino, di (Ci-C₆) alkylamino, mono (C₃C₆) cykloalkylamino, di (C₃-C₆) cykloalkylamino, (CiC₆) acylamino, fenyl (Ci~C₆) alkylamino, arylkarbonylaminó., heteroarylkarbonylamino,. (C_x-C₆) alkylsulfonamido,. arylsulfonamido, maleinimiďo, sukcinimido,' ftalimido, benzyloxykarbonylamino(Z-amino), terc-butoxykarbonylamino (BOC-amino) , 9-f luórenylmé.thoxykarbonylamino (Fmoc-amino) ,· trifenylmethylamino' (Tr-amino); 2-(4(-pyridyl)ethoxykarbonylamino (Pyoc-amino)., difenylmethylsilylamino (DPMS-amino) , -ŇH-CH₂-COOH; -NH-CH (CH₃) -COOH; (CH₃) ₂-CH-CH₂CH₂-CH (NH-) -COOH; H₃C-CH₂-CH (CH₃)-CH (NH-) -COOH; HOH₂C-CH (NH) -COOH; feny1-CH₂-CH (NH-) -COOH; ..(4-imidazolyl) -CH₂-CH (NH-) COOH; , HN=C (NH₂) -NH- (CH₂) ₃-CH (NH-) -COOH,· H₂N- (CH₂j ₄-CH (NH-) COOH; H₂N-CO-CH₂-CH (NH-) --COOH; HOOC-(CH₂).₂-CH'(NH-)-COOH; 2-,3-,4-,5-,6-,7- a 8-čhinolyl(Ci-Cg)alkyl, kde 2-,3-,4,5-,6-,7- a 8-chinolylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až šestkrát- stejnými nebo různými skupinami 'jako halogen, (Ci-C₄) alkyl nebo (CiC₄) alkoxy;
2-,3- a 4-pyridyl(Ci-Cg)alkyl, kde 2-,3- a 4-pyridylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až čtyřikrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Ci~C₄) alkyl nebo (Ci-C₄) alkoxy;

.arylkarbonyl, -kde arylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pětkrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Ci-Cg) alkyl, (C₃- C₇) cykloalkyl, karboxyl,, kyano, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, ,(Ci~ ' Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, hydroxyl, (Ci-C₄)-alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, aryl (C1-C4) alkoxy, s výhodou benzyloxy;

R₃ a R₄' mohou být navázány na uhlíkové atomy indolového kruhu v pozicích C-2, C-4, C-5, ¢^6 nebo C-7 a nezávisle, na sobě znamenaji.vodík, hydroxy, (Ci~Cg)alkyl, (C₃• · to · to ·<' to to to to · · to··· ·· · · ·· · to'··-. · to to '· · • ···· · ···'· · • · to · · ,· · · · ···· ·· ··· ···· ·· ··

34 ...

C₇j cykloalkyl, (Cx-Cg) alkylkarbonyl, (Ci~C₆) alkoxy, halogen, aryl (C1-C4) alkyl, s výhodou benzyloxy., nitro, amino,. mono (C1-C4/alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, (CxCg) alkoxykarbonylamino, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino (CxCg)alkyl, kyano, přímý-nebo rozvětvený kyano (Cj-Cg) alkyl, karboxyl, . (0χ-0₄) alkoxykarbonyl, .(Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, karboxy (Cx-Cg) alkyl nebo (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Ci-Cg) alkyl;

Ζχ znamená atom kyslíku nebo síry nebo geminálně připojený vodík a hydroxy;.

Z₂ znamená atom kyslíku nebo síry;

jejich tautomery, stereomery, včetně diastereomerů a enantiomeru, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli.

2. Indolový derivát obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím že R, R₂, R₃, Ζχ a Z₂ mají výše uvedený význam a

Rx znamená 2-,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek nebo.2-,4,5- nebo 6-pyrimidinyl (Ci-C₄)'alkylový' zbytek, kde (Cx— C₄)alkyl.ový zbytek může být něsubstituovaný nebo jednou více substituovaný stejnými nebo různými skupinami / (CxCg) alkylem,' atomem halogenu¹ nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek může'· být . . něsubstituovaný. nebo jednou, až.třikrát substituovaný . stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg)alkyl, halogen, nitro, amino, · mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Οχ-Cg) alkylamino, hydroxy, . (Οχ-Cgj alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cgj alkyl substituovaný jedním nebo. ví.ce atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C₆-Cxo) aryl, nebo(C₆Cxo) aryl· (Οχ-Cg) alkyl, s podmínkou, že Rx neznamená něsubstituovaný 2- nebo 4-pyrimidinyl nebo jednou nebo

4· ·· ···» • 4 · ♦ < · vícero methylovými skupinami substituovaný 2-pyrimidinylový zbytek;
3-,4-,5-, nebo 6-pyrid.azinylový zbytek nebo 3-,4-,5-, nebo 6-pyridazinyl (Cx-C₄) alkylový zbytek, kde (C1-Č4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo. .jednou nebo více substituovaný stejnými.nebo různými skupinami (Cx~

Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 3-,4-,5- nebo 6-pyridazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di' (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy,. (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, S výhodou trif luormethyl, (C₆-Cio) aryl, nebo (Cg-.

C10) aryl (Cx-Cg) alkyl;

2-,3-,5-, nebo 6-pyrazinylový zbytek, nebo 2-,3-,5-, nebo 6-pyrazinyl (C1-C4) alkylový zbytek, kde (Cx~C₄) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (-0) a

2- ,3-,5- nebo 6-pýrazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, . benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo· (Cx-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (Cg-Cio) aryl/ nebo (CgCio)aryl(Ci-C₆)alkyl;

3- ,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinolinylový zbytek nebo 3-,4-,.5,6-,7-, nebo 8-chinolinyl (C1-C4) alkylový' zbytek, kde .(CxC₄)alkylový· zbytek.může být nesubstituovaný nebo jednou «

• 9 • 4 • · 9' • · · nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami . (Ci-C₆) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou, oxy (=0) a

3-, 4-, 5-,.6-, 7-., nebo ,8-chinolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~ C6)'alkyl, . halogen., nitro, amino, mono (Ci-C₆) alkylamino, di (Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C6-C10) aryl,. nebo (C₆Cio).aryl (Ci-Cg) alkyl;

2-,4-,5-,6-,7-, nebo Š-chinažolinylový zbytek nebo 2-, 4,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinyl (C1-C4) alkylový zbytek, kde (C1-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy' (=0) a 2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skulinami jako atom vodíku, (CiCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (C1-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci~C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx~C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou, trif luormethyl, . (Ó₆-Cio) aryl, nebo (CgCio)aryl(Ci-Cg)alkyl;

2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-ch.inoxalinylový. zbytek nebo 2-, 3,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinyl (C1-C4.) alkylový zbytek.,. kde (C1-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný'stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy' (=0) a 2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou-až pětkrát substituovaný . stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~

Cg) alkyl, halogen, nitro,, amino, mono (Ci-C₆) alkylamino, ·» ·· • ' · · ♦ .· · · • ···· ·· ·· .

··

- · · • · • · di (Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆)..alkoxy, benzyloxy, karboxý, (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, (Gi-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-Ci₀) aryl, nebo (C₆~ Ci₀)aryÍ(Ci-C₆)alkyl;

1-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-ftálazinylový zbytek nebo 1-,4-,5,6-,7-, nebo 8-ftalazinyl (C1-C4.) alkylový zbytek, kde (Ci~ . C₄) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný.stejnými nebo. různými skupinami ' (Ci-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a '

1- ,4-,5-,6-,7-, nebo 8-ftalazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~

C6.) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cj-Ce) alkylamino,/ di (Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy, benzyloxy, ·. karboxy, (Ci-CJ alkoxykarbonyl, (Οχ-Οβ) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C_s-Ci₀) aryl, nebo (C₆~

C_lo.) aryl (Ci-Č₆) alkyl;'

2- ,3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinolylový zbytek nebo 2-,3-,4,5-,6-,7-, nebo 8-chinolyl (C3.-C4) alkylový zbytek, kde . (Ci~ Cíjáikylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami . (Ci-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,-4-,5-,6-,.7-, nebo 8-chinolylový zbytek může být. nesubstituovaný' nebo jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různýmiskupinami jako atom vodíku, (Ci—

Cg) alkyl, s výhodou methyl-,. zvláště s výhodou 2-methyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci~C₆) alkylamino, N,N-di(CiΌβ) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (Cg-Ci4) aryl (0_ΧCgj-alkyo-xy, s výhodou benzyloxy, karboxy, (Ci—

C₆) alkoxykarbonyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (CiC₆)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s .výhodou trifluormethyl, . (C₆-Cio) aryl, nebo (Cg-CioJ aryl (Ci~ φ · · φ φφφφ φφφφ φ φ φ · · · • φ φ ·

C₆)alkyl, s výjimkou 2-,3-,4- a 8-chinolylu a 2-,3-'a 4chinolylme.thylu nesubstituovaného nebo substituovaného skupinami (Cx-Cg) alkyl,' halogen, nitro, amino, a (ΟχCg)alkylamino, u kterého jsou uhlíkové atomy kruhu pyridylmethylové části nesubstituované nebo substituované skupinami. (Οχ-Cg) alkyl, (Οχ-Cg) alkoxy, nitro, amino, a (ΟχCg) alkoxykarbonylamino; .

1-,3-,4-,5-,6^-,7-, nebo 8-isochinolylový zbytek nebo 1-,3,4-, 5-,6-,7-, nebo 8-isochinolyl (C1-C4)alkylový zbytek, kde (C1-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Οχ-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou dx-y (=0).a

1- ,3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolylový'zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ΟχCg) alkyl, halogen, nitro,· amino, mono (Οχ-Cg) alkylamino, di.(Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Οχ-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (CgC_lo) aryl (Οχ-Cg) alkyl;

2- ,6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek- nebo 2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purin (C1-Č4) alkylový zbytek, kde (C1-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Οχ- Οβ) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a

2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ΟχCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Οχ-Cg) alkylamino, di (Οχ-Cgj alkylamino, hydroxy, (Οχ-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl,· (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Οχ-Cg) alkyl substituovaný jedním-nebo více atomy • · fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-C₁₀) aryl, nebo (C₆C₁₀) aryl (Ci-C₆) alkyl;

2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purinový zbytek nebo 2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purin (Ci-C₄) alkylový zbytek, kde (C1-C4) alkylový zbytek může být nesubstitůovaný nebo jednou nebo vícesubstituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiC₆)'alkylem,' atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a . 2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purinový zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako'atom vodíku, (Ci~. C₆)alkyl, halogen, · nitro, amino, mono (Cx-C₆) alkylamino, di(Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (Ci-C_s) alkoxy, benzylóxy, karboxy, (Ci-C₆) alkoxýkarbonyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Č₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-Ci₀) aryl, nebo (C6C₁₀) aryl (Ci-C₆) alkyl;

1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridylový zbytek nebo l-,2,3-, 4-,5-,6.-,7-,8- nebo 9-akridyl (C1-C4) alkylový . zbytek, ' kde (Či-C₆) alkylový zbytek může být,nesubstituóvaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C₆)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridylový zbytek může být nesubstituóvaný nebo jednou až osmkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx-G₆) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(ΟχC₆) alkylamino, di (Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy, . benzylóxy, karboxy, (Ci-Cé) alkoxýkarbonyl, (ΟχC₆) alkoxykarbonylamino nebo (Gj-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru,.s výhodou trifluormethyl,. (C₆-C₁₀) aryl, nebo (C₆-Ci₀).aryl (Cx-C_s) alkyl;

1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinylový zbytek nebo1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinyl (Cx-Cg) alkylový, kde (Cx-Cé) alkylový zbytek může být ' • nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (-0) a 1-,2-,.3-,4-,5-,6-,7-,8. nebo 9-fena.thridinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až osmkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami.jako. atom vodíku, (Ci-C₆) alkyl, halogen, nitro, ' amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy, .(C₆-Cx₀) aryl (Cx-C₆) alkoxy, s výhodou benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, (CxCg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-Cxo) aryl, nebo (Cg-C₁₀) aryl (Cx~C₆) alkyl'; .

2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek, kde 2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek’může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými, skupinami jako atom vodíku, (Ci-C₆)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C₆) alkylamino, di (Cx-C₆) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy,. karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, . (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, . (Cg-Cxo) aryl, nebo (Cg-Cxo).aryl (C.i-Cg) alkyl, s podmínkou, žq

Ζχ, .Z₂,. Ř₂, R3. a R₄ mají bez omezení výše nebo níže uvedený význam a R je (C₂-Cg) alkenyl, s výhodou, allyl, (C₂Cg) alkynyl, s. výhodou ethynyl nebo propargyl, (CxCg) alkoxy (Cx-Cg) alkyl, nebo přímý nebo rozvětvený kyano (Cx~ Cg)alkyl, s výhodou kyanomethyl, nebo s podmínkou, že Z₂, . R, R₂,. R3· a R₄ mají bez omezení výše nebo níže uvedený význam a.Ζχ znamená geminálně připojený vodík a hydroxy;

2-,3-,4-,5-, nebo6-pyridyl(Cx-Cs)alkylový zbytek, kde (CxCg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Čg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný • · • · · · stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku,' (C_x-

C₆) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci~C₆) alkylamino, di (Ci-C₆) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy,. benzyloxy, karboxy, (Cj-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy? fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C₆-Cio) aryl, nebo · (C₆-. Cio) aryl (C1-C5) alkyl; ·. '

2-,3-,4- nebo 5-thienylový zbytek nebo 2-,3-,4- nebo 5. thienyl (Ci-C_s) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být' nesubstituovaný nebo jednou nebo více .substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiČ₆) alkylem, atomem .halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4- nebo 5-thienylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku,' (Ci-C₆)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Čg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ců-Cg) alkoxykarbonyl, (C1-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (C₆-Cio) aryl (Ci-Cg) alkyl;

2-,4- nebo 5-thiazolylový zbytek. nebo 2-,4- nebo 5thiazolýl (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými -skupinami. (Ci~

Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4- nebo 5-thiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo.dvakrát substituovaný stejnými·nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, halogen, .nitro, ' amino/' mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~

Cgj alkoxykarbonyl, (Cy-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (CiCg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C₆-Ci₀) aryl, nebo (Cg-Ci₀ .) aryl (C_rCg) alkyl; · . . .

·· φφφ*

3-,4- nebo 5-isothiazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isothiazolyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (Οχ-Cg) alkylový zbytekmůže být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (ΟχCg) alkylem, atomem, halogenu nebo skupinou oxy (=Ó) a

3-,4- nebo 5-isothiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebó jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými' nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~

C₆)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Οχ-Cg) alkylamino, di(Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy,. karboxy, (Cx-C₆) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-C₁₀) aryl, nebo (C₆C₁₀) aryl (Οχ-Cg) alkyl;

2-,4-,5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek nebo 2-,4-,5,6-, nebo 7-benzthiazolyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (ΟχCg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Οχ-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4-,5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek, může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ΟχCg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Οχ-Cg) alkylamino, hydroxy, (Οχ-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Οχ-Cg) alkoxykarbonyl, (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Οχ-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více. atomy fluoru, s výhodou' trifluormethyl, (Cg-Οχο) aryl, nebo (Cg- . Cxo) aryl (Cx-Cg). alkyl;.

1-,2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek, nebo 1-,2-,4-. nebo 5ímidazolyl (Οχ-Cg) alkylový zbytek, kde (Οχ-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými- skupinami (Cx~

Cg).alkýlem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a.

·.

• · · ·

1-/2-,4- nebo 5-imidazolylový. zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~

C₆) alkyl, halogen, nitro, ' amino, mono (C^-Cg) alkylamino, · di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy,. (Ci-C₆) alkoxykarbonyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (C₆-Ci₀) aryl, nebo (C₆G₁₀) aryl (Gi-Cg.) alkyl; .

1-,3-,4- nebo .5-pyrazolyíový zbytek nebo 1-,3-,4- nebo 5-. pyrazolyl (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-C₆) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo.různými skupinami (CiC₆)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,3-,4- nebo 5-pyražolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou áž třikrátsubstituovaný · stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci~

C₆)alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci-Cg)alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cgj alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonylamino 'nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trif luormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (CgCio) aryí (Ci-Cg) alkyl; · ..

1-,2-,3-,4- nebo 5-pyrrolylový zbytek nebo 1-,2-,3-,4nebo 5-pyrrolyl (Ci-C₆) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými, skupinami (CiCg)alkylem, atomem'halogenu nebo skupinou oxy (=0) a. 1-,2-,3-,.4- nebo. 5-pyrrolylový zbytek může být nesubstituovaný, nebo jednou áž čtyřikrát substituovaný .' stejnými nebo různými, skupinami jako atom vodíku, .(CiCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci~Cg) alkylamino,. . di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg).alkoxy, benzyloxy,· karboxy, (Ci-Cě)alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino • •9 9 9 4--49
4 999 9 9 99999

4 4 4 · 4 4 4 4 4

9999 44 -444 4444 94 44 nebo (Ci-C₆) alkyl· substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-Ci₀) aryl, nebo (C₅Cio) aryl (Ci-C₆) alkyl;

l-,3- nebo. 5—[1.2.4]-triazolylový zbytek nebo 1-, 3- nebo 5-[l . 2.4)-triazol (Ci-C₆) alkylový. zbytek, kde (Ci-C₆j alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými Skupinami (CiC₆) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-, 3- nebo 5-[l. 2.4]-triazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (όχ—

C₆) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, . hydroxy, (Οχ-Οε) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-Čio) aryl, nebo (CgCxo) aryl (Cx-C₆) alkyl;

l->4- nebo 5-[l. 2.3]-triazolylový zbyte-k nebo 1-, 4- nebo
5-[l. 2.3]-triazol (Ci-C₆) alkylový ..zbytek, kde (Ci-C₆) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo. jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,4- nebo 5- [1.2.3] -triazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný · stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (0χ-_;

Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C₆) alkylamino, di (Cx-C₆) alkylamino, hydroxy, (Cx-C₆) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx~C₆) alkoxykarbonyl, (Ci-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl,. (Cg-Όχο) aryl, nebo (CgCxo) aryl (Cx-Cg) alkyl; . . .

• · « · • '·

1-, nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek nebo 1-, nebo 5-[lH]tetrazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou.oxy (=0) a .' l-,nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jako atom vodíku, (Cx-Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(CxCg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (CxCg)alkoxykarbonylamino nebo , (Cx-C₆) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cxo) aryl, nebo' (C_g-C₁₀) aryl (Cx-Cg) alkyl;

2-, nebo 5-[2H]-teťrazolylový zbytek nebo 2-, nebo 5-[2H]-. tetrazol (Ci~Cg) alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) á 2-,nebo 5-[2H]-tetražolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jako atom Vodíku, (Cx-Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci~

C₆) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C₆) alkoxykarbonyl, (CxCg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-Cio) aryl, nebo · (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkyl;.

2-,4- nebo 6-[1.3.5]-triazinylový zbytek, nebo 2-,4- nebo
6-[l. 3.5]-triazin.(Cx-Cg) alkylový zbytek,, kde (C^-Ce) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a • ·

2-,4- nebo 6-(1.3.5]-triazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou'nebo dvakrát substituovaný . stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CýCg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C₆) alkylamino, di (Ci-Cg)alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, . (Ci-C_e) alkoxykarbohýl, (Ci-Č₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C₆-C₁₀) aryl, nebo (,C₆Cio) aryl (Ci-Cg) alkyl;

2-,4- nebo 5-óxazolýlový zbytek. nebo 2-,4- nebo 5• oxazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci~Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami. (Ci~ .Cg) alkylem,' atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a

2- ,4- nebo 5-oxazolylový zbytek může být nesubstituovaný · nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými'nebo . různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, halogen, . nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg)alkylaminó, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy., benzyloxy, karboxy, (Ci—

Cg) alkoxykarbonyl.,· (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (CiCg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, . (Cg-Cio) aryl, nebo (Cg-Cio) aryl (CiCg) alkyl;

3- ,4- nebo 5-isoxazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isoxazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde. (Ci~Cg) alkylový. zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a

3-,4- nebo 5-isoxazolylový zbytek může být nesubstituovanýnebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci'-Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci~Cg) alkylamino, ' di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy,. (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~

C₆) alkoxykarbonyl, . (Ci-C₆) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~ · .

·» · · · · • ·

C₆)alkyl substituovaný.jedním, nebo více atomy fluoru, s. výhodou trifluormethyl., (C₆-C_1O) aryl, nebo (C₆-C₁₀) aryl (CxCg) alkyl; ·

1-, 2-,3-,4-,5-,6-, nebo 7-indolylový zbytek nebo i-,2-,3,4-,-5-, 6-, nebo' 7-indol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (CxCg) alkylový zbytek může.být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými- skupinami (Ci-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) á 1-,2-,3-,4-,5-,6-, nebo 7-indolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo.jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx~

Cg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Čg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Čx-Cg) alkoxy, benzyloxy, · karboxy, . (Cj-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (CgC₁₀) aryl (Cx-Cg) alkyl.

3.1ndolový derivát podle nároku' 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R, R₂, R3,. Ζχ-a Z₂ mají výše uvedený význam a R_xznamená chinolyl, který je jednou nebo vícekrát substituovaný (Cx-Cg)alkyl· skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo (Cx-C₆) alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

4. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 3 . vyznačující se tím, že R, R₂, R3, Ζχ a Z₂ mají výše uvedený význam a R; znamená 2-methyl-6-chinolyl.

5. Indolový derivát podle některého z nároků. 1 až 4,. vyznačující se tím,, že R, R₂, R₃, R₄, Ζχ a. Z₂ mají výše uvedený význam a Rx znamená2-methyl-6-chinolyl, R₂ 4chlorbenzyl,' R3 a R₄ znamenají každý atom vodíku, a Ζχ a Z₂každý znamenají atom kyslíku.

····

6. .Indolové deriváty obecného vzorce'1 podle ..některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
7'. Použití indolového derivátu obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nádorů u savců. ..
8. způsob výroby indolových derivátů obecného vzorce (1) , podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se nechá reagovat prekurzor indolu obecného vzorce (2), ve . kterém R₂, Ř3 a R₄ maj í výše se sloučeninou obecného vzorce uvedený význam, (3) kde Zi a Z₂ mají výše uvedený význam a Υχ. a Y₂ jsou nezávisle.na sobě vhodné odstupující skupiny jako halogen, (Cx-Cg)alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl nebo -Nl-imidazol, a hned potóm s aminem· obecného vžorcé (4) nebo· (5)

99 9 9 • · · 9 * · · • 999 • 9 9 •9·9 99 • 99 ·· 9999
9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9-9 9 9 9 • 9 . 9 9 9 9

999 9999 99 99 kde. R a Rj mají výše uvedený význam, za vzniku požadovaného indolového derivátu obecného vzorce (1) (s aminem 4) nebo za vzniku sloučeniny obecného vzorce (6) (s aminem 5) kde Ri, R2z .R₃f Ro Zi. a Z₂'inají výše uvedený význam, popřípadě s použitím ředicího činidla a'pomocné látky, přičemž nakonec může reagovat sloučenina obecného vzorce (6) se sloučeninou obecného vzorce (7) x-y* kde R.má výše uvedený'význam a Y₃ je vhodná elektrofilní odstupující skupina jako halogen, (Ci-C₆) alkoxy, -O-tósyl,. -O-mesyl nebo -Nl-imidazo.l, za vzniku požadované sloučeniny (1), kde R neznamená vodík, popřípadě za použití ředícího činidla a pomocné látky.

9. Způsob léčení nádorů u savců, vyznačující se tím, že se podá savci alespoň jeden indolový derivát obecného vzorce 1. podle některého z nároků 1 až.5 v dávce účinné pro léčbu nádorů'.
10. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinný, podíl indolový derivát podle některého z.nároků 1až 5 '·· . 9 ·· ···· • ·9 * · 9 · · · . « « •• 9 9 9 9 « ·

9 ··· · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 ·· . 999 9999 99 99 popřípadě společně s obvyklými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, přídavnými látkami a·nosiči.