JP5059745B2 - 細胞の腫瘍壊死因子釈放を抑制できるピペリジン−２，６−−ジオン誘導物およびＴＮＦα抑制剤 - Google Patents

細胞の腫瘍壊死因子釈放を抑制できるピペリジン−２，６−−ジオン誘導物およびＴＮＦα抑制剤 Download PDF

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Description

本発明は、腫瘍壊死因子（TNF）の釈放を抑制できる活性成分ピペリジン-2,6--ジオン誘導物や、その調製方法及びそれらの薬物活性成分としての応用に関わるものである。
腫瘍壊死因子α（TNFα）は、単核のファージが免疫刺激を受ける際に釈放する主な細胞素であり、動物やヒトにTNFαを使用すると、炎症や、発熱、心血管機能異常、出血、凝血及び一連の急性感染及びショック状態と類似した急性反応を引き起こすのである。動物体内又はヒトの体内において、過量又は制御できないTNFαは、一般的に次の疾病を知らせている。
1．内毒素血症又は中毒ショック総合症[Tracey et al., Nature 330, 662-4 1987; Hinshaw et al., Circ Shock 30,279-92 （1990）] 。
2．悪液質[Dezube et al., Laucet ,335(8690),662(1990))]。
3．成人呼吸緊張総合症(ARDS)[Millar et al., Laucet 2(8665), 712-714(1989)]。
TNFαは関節炎などの骨吸収類疾患中にも重要な役割[Betolinni et al., Nature 319 ,516-8 (1986)]を果たしている。体外及び体内における試験によると、TNFαは破骨細胞(Osteoclast)の生成を刺激し、アクティブにすることによって骨の再吸収を刺激し、骨の形成を抑制することができる。
今までの研究結果によると、TNFαと最も明らかな関係がある疾病は腫瘍と宿主組織がTNFαを釈放する悪性腫瘍と関連する高カルシウム血症と関わりがあると言うことである[Calci. Tissue Int. (US)46(Suppl.), S3-10(1990)]。また、骨髄移植患者の場合、免疫反応と患者血清のTNFα濃度の増加とは緊密な関係があると言うことである[Holler et al., Blood , 75(4),1011-1016(1990)]。
致死性超急性神経性総合症脳幹型瘧も血液中のTNFαレベルが高いことと関係があり、これは瘧類疾病の中、最も危険な病気である。発病の際、血清のTNFαレベルは病状と直接的関係があり、しかも一般的に急性瘧の発病患者に良く発生されるのである[Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24),1586-91(1989)]。
TNFαは慢性肺炎中にも重要な役割がある。肺の中に珪素を含有する微粒が蓄えると珪肺症になる。珪肺症は肺組織の繊維化反応によって発生される進行性呼吸疲弊症であり、動物病理モデル中、TNFα抗体は珪素粉塵によるネズミ肺の繊維化過程を完全に食い止めていた[Pignet et al., Nature ,344:245-7 (1990)]。動物試験も珪素粉塵又は石綿粉塵による肺の繊維化動物の血清中、TNFαが異常に高いと言うことを実証している[Bissonnette et al., Inflammation 13(3),329-339(1989)]。病理研究では、肺結節患者の肺組織中のTNFαレベルは平常人に比べて遥かに高いと述べられている[Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990)] 。これらは、TNFα抑制剤は慢性肺病や肺損傷の治療にとって、重大な意義があると言うことを説明している。
再潅流損傷患者(Reperfusion Injury)に発生される炎症の原因は、患者体内のTNFαレベルが異常になっていることと関係のある可能性があり、TNFαは虚血による組織損傷の元凶と認められている[Uadder et al., PNAS 87 ,2643-6(1990)]。
また、試験によると、TNFαはHIV-1などの逆転録ウイルス（Retrovirridae）の複製を起動すると言うことである[Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 86, 5974-8(1989)] 。HIVがT-細胞に入る前に先ずT-細胞をアクティブにしなければならないが、一旦アクティブにされたT-細胞がHIVウイルスに感染されると、これらのT-細胞はアクティブ状態を続けて保たなければ、HIVウイルスの順調な表現又はHIVウイルスの順調な複製ができなくなる。従って、細胞素特にTNFαは、T-細胞の調節によるHIV蛋白表現中又はウイルスの複製中に重要な役割を果たしている。そのため、TNFαの生成を抑制することによってHIVウイルスのT-細胞中の複製を抑制する可能性がある[Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 87,782-5(1990) ；Monto et al., Blood 79, 2670(1990);Poll et al., AIDS Res. Human Retrovirus, 191-197(1992)] 。
cAMPは炎症反応や、アスマ、炎症などの多種の細胞機能を調節することができる[Lome and Cheng, Drugs of the futune ,17(9),799-807,1992]。炎症が発生される場合、白血球のcAMP濃度の上昇は白血球のアクティブを抑制し、その後にTNFαなどの炎症調節因子を釈放することによって、患者体内の炎症はもっと酷くなる。そのため、TNFαの釈放を抑制することによってアスマなどの炎症類疾病を緩和することができる。
最近、于岩岩氏らにより、TNFαはウイルス性肝炎患者の肝臓壊死中に重要な役割を果たしていると言うことを発現したが[于岩岩氏などの中華内科雑誌1996，35：28-31]、これは、TNFα抑制剤は慢性肝炎及び肝臓損傷の治療にとって重要な意義があると言うことを説明している。
李応続氏らは、慢性肝炎患者の外周血の単核細胞の合成と腫瘍壊死因子の分泌レベルは明らかに高くなっており、しかもその他細胞因子（例えばIl-1β, Il-6及びIl-8）の分泌をも誘導し、共同に細胞損傷に参与していることを発現した[チチハル医学院学報，22（10）：1119-1120，2001]。彼らの研究結果は吉岡氏らの[Hepatology ,1989,10:769-777]と王新氏らの[中華伝染病雑誌，1997，15（2）：85-88]研究結論と一致している。更に、彼らは小分子のTNFα抑制剤反応は肝炎患者の外周血の単核細胞からのTNFαの分泌を明らかに抑制していることを発現しており、それによって、TNFα抑制剤を肝炎の治療や肝硬変及び肝癌の治療に使用するために分子病理学的基礎を定めた。
TNFαは炎症性細胞因子の合成と釈放を促進[Abboud H.E. Kidney Int. 1993; 43:252-267]することによって、細胞附着分子の表現を促進し[Egido J. et al, Kidney Int. 1993;43(suppl 39):59-64]、前立腺素G2 (PGE2)及び血小板活性化因子（PAF）の合成と釈放を促進し[Cammusi G. et al., Kidney Int., 43(suppl 39):32-36]、炎症細胞を集中・附着させ、毛細管の拡張と通過性を増強し、発熱や、循環中性細胞の増加及び血液動力学の変化などの炎性反応を誘発することによって、腎臓細胞の損傷を引き起こすのである。数多くの研究結果によれば、TNFαは腎臓炎の発病及び悪化において重要な役割があると言うことである。
TNFαはマクロファージをアクティブにし、免疫性Tリンパ細胞の増殖を刺激することによって、Bリンパ細胞分裂の調節及び自然殺傷細胞（NK）の細胞毒性作用の増強によって、免疫機能の調節に参与する。
そのため、患者体内のTNFαレベル又はそのcAMPレベルを増加させることは、多くの炎症性、感染性、免疫性又は悪性腫瘍類疾病を効果的に治療することができる。その中には、敗血症性ショック（Sepsis Shock）や、内毒素ショック、血行力学性ショック（Hemodynamic Shock）、敗血症症候群（Sepsis Syndrom）、虚血再潅流傷害（Post Ischemic Reperfusion Injury）、マラリア（Malaria）、抗酸菌感染(Mycobacterial Infection)、脳膜炎（Meningitis）、乾癬（Psoriasis）、鬱血性心不全（Congestive Heart Failure）、繊維症（Fibrotic disease）、悪液質（Cachexia）、移植免疫拒絶反応、癌、自己免疫疾患（Autoimmune disease）、AIDSの日和見感染（Opportunistic Infection in AIDS）、関節リウマチ（RA）、肝炎、腎臓炎、リウマチ性脊椎炎（Rheumatoid Spondylitis）などが含まれるが、これらに限らない。そのため、低毒、高効率の小分子TNFα抑制剤の研究開発は、極めて大きな社会的効果と経済的価値がある。
特許請求の範囲に記載の通りである。
従って、本発明は、化学式（１）に示されているピペリジン-2,6--ジオン誘導物及びその各種無機酸塩又は有機酸塩、その調製方法及びそれらの細胞のTNFα釈放抑制剤類薬物活性成分としての応用に関わるもので、その中、ｎは1、2、3、4、5又は6を示しており、R1 は1-4個の同じ又は異なるF、Cl、Br、C1-4のアルキル基や、OH、O C1-4のアルキル基、NO2、NHC(O)C1-4のアルキル基、NH2、NH(C1-4のアルキル基)、N(C1-4のアルキル基)2を示しており、R2はOR3や、NR3R4、N（R3）CO R4、O2CR5を示している。その中、R3、R4はH、C1-4のアルキル基を示しており、R5はCHR6NR7R8や、 CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、複素環W又はCHR6NR9C(O)Wを示している。その中、R6、R9 、R10はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示しており、R7とR8はそれぞれとH、C1-4のアルキル基又はR7とR8共に1,3-プロピリデン基や、1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基、1,6ヘキシリデン基を示しており、Wは4員、5員、6員、7員、8員の飽和又は不飽和複素環を示している。
Wで複素環を示す際に、4員、5員、6員、7員、8員の1つ又は複数の雑原子、例えば窒素、酸素、硫黄原子を含む飽和又は不飽和の複素環又は芳香複素環、特に2-ピリジン基、3-ピリジン基、4-ピリジン基、2-ピリミジン基、3-ピリミジン基、4-ピリミジン基、又は化学式（２）、化学式（３）、化学式（４）、化学式（５）の複素環などが含まれており、その中、XはO、S、-NR12を示しており、Yは1,2エチリデン基や、1,3-プロピリデン基、1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基、1,6ヘキシリデン基、及びCH2OCH2、CH2SCH2又はCH2NR12CH2などの雑原子を含有する端イリデンを示しており、その中、R11 和R12はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示している。
R3、R4、R6、R9、R10、R11、R12でC1-4のアルキル基を示す際、メインチェーン又はブランチ・チェーンのアルキル基を含んでおり、それらはOH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NH2、NHR14、NR15R16、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR17、SR18、フェニル基又は代替のフェニル基によって代替されることができ、その中、R13、R14、R15、R16、R17及びR18はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示している。
R7とR8でC1-4のアルキル基を示す際、メインチェーン又はブランチ・チェーンのアルキル基を含んでおり、しかも、OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NH2、NHR14、NR15R16、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR17、SR18、フェニル基又は代替のフェニル基群れによって代替されることができ、その中、R13、R14、R15、R16、R17及びR18はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示している。
R7、R8と共に1,3-プロピリデン基、1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基、1,6ヘキシリデン基を示す際、OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NH2、NHR14、NR15R16、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR17、SR18、フェニル基又は代替のフェニル基などの基の群れによって代替されることができ、その中、R13、R14、R15、R16、R17及びR18はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示している。
Wで複素環を示す際、4員、5員、6員、7員及び8員の1つ又は複数の雑原子、例えば窒素、酸素、硫黄原子の飽和、不飽和及び複素環又は芳香複素環を含んでおり、それらは、OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NH2、NHR14、NR15R16、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR17、SR18又はR19によって代替されることができ、その中、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示している。
薬物としての使用に適している化学式（１）中の化合物は、ｎで1〜6自然数の化合物などを示しており、特にその中のｎは1、2、3の化合物などを示している。
薬物としての使用に適している化学式（１）中の化合物は、R1 で1〜4個の同じ又は異なるH、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2などの化合物を示しており、特にその中のR1 はH、3-F、4-F、3-NH2、4-NH2、3,4,5,6-4Fなどの化合物を示している。
薬物としての使用に適している化学式（１）中の化合物は、R5で-CHR6NR8R7を示しており、その中、R6はH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2又はCH(CH3)CH2CH3を示しており、R7とR8はそれぞれとH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2又はCH(CH3)CH2CH3を示しており、R7、R8共に1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基などの化合物を示しており、特にその中のR6はH、CH3、CH(CH3)2を示しており、R7、R8はそれぞれとH、CH3、CH2CH3を示しており、R7、R8共に1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基などの化合物を示している。
R5で-CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8を示す化学式（１）の化合物において、薬物活性成分に適している化合物には、R6とR10が含まれており、それぞれとH、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2又はCH(CH3)CH2CH3を示しており、R9はそれぞれとH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2を示しており、R8とR7はそれぞれとH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2を示しており、R8、R7共に1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基などの化合物を示している。その中、特にピペリジン-2,6--ジオン誘導物に適している物としては、R6とR10が含まれており、それぞれとH、CH3 又はCH(CH3)2を示しており、R9はH、CH3、CH2CH3を示しており、R8、R7はそれぞれとH、CH3、CH2CH3を示しており、R8、R7共に1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基などの化合物を示している。
薬物活性成分としての使用に適しているR5はWで示されており、化学式（１）の化合物はWで2-ピリジン基、3-ピリジン基、4-ピリジン基、2-ピリミジン基、4-ピリミジン基、5-ピリミジン基、2-ピロリジニル基、2-（N-メチル基）ピロリジニル基、2-（N-エチル基）ピロリジニル基、2-（N-プロピル基）ピロリジニル基、2-（N-イソプロピル基）ピロリジニル基などの化合物を示しており、その中特に薬物としての使用に適しているものはWで示されている3-ピリジン基、2-ピロリジニル基、2-（N-メチル基）ピロリジニル基及び2-（N-エチル基）ピロリジニル基などの化合物である。
R5で-CHR6NR9C(O) Wに示されている化学式（１）の化合物中、薬物活性成分としての使用に適しているピペリジン-2,6--ジオン誘導物にはR6、R9が含まれており、それぞれとH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 又はCH(CH3)2を示している。Wは2-ピリジン基、3-ピリジン基、4-ピリジン基、2-ピリミジン基、4-ピリミジン基、5-ピリミジン基、2-ピロリジニル基、2-（N-メチル基）ピロリジニル基、2-（N-エチル基）ピロリジニル基、2-（N-プロピル基）ピロリジニル基、2-（N-イソプロピル基）ピロリジニル基などの化合物を示している。その中特に薬物としての使用に適しているものは、R6でH、CH3 或CH(CH3)2を示しており、R9でWでH、CH3、CH2CH3を示しており、Wで3-ピリジン基、2-ピロリジニル基、4-ピロリジニル基、2-（N-メチル基）ピロリジニル基及び2-（N-エチル基）ピロリジニル基などの化合物を示している。
薬物活性成分としての使用に適しているピペリジン-2,6--ジオン誘導物には、次の化合物が含まれているが、それ限りではない。
1．4-アミノ基-2-（1-（2-メトキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
2．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
3．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
4．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
5．5-アミノ基-2-（1-（2-メトキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
6．2-（1-（2-メトキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-4-ニトロ・イソインドール-1,3-ジオン
7．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-4-ニトロ・イソインドール-1,3-ジオン
8．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
9．2-（1-（4-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
10．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジメチルアミノ）酢酸エチル
11．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジメチルアミノ）酢酸エチル
12．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（1-ピペリジン基）酢酸エチル
13．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-アミノ酢酸エチル
14．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（（S）2-アミノ）プロパン酸エチル
15．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
16．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
17．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（2-ジエチル・アミノ・アセタミド）プロパン酸エチル
18．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（2-ジエチル・アミノ・アセタミド）-3-メチル・プロパン酸エチル
19．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-アミノ-3-フェニル・プロパン酸エチル
20．2-（1-（4-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジエチルアミノ）酢酸エチル
21．4-アミノ基-2-（1-（2-エトキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
22．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
23．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・イソニコチン酸エチル
24．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・N-エチル基-（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
25．4-アミノ基-2-（1-（2-プロポキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
26．2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-5-ニトロ・イソインドール-1,3-ジオン
27．4，5，6，7-テトラフロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
28．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
29．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・酢酸エチル
30．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・イソニコチン酸エチル
31．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・N-エチル基-（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
32．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
33．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジエチル・アミノ）酢酸エチル
34．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジメチル・アミノ）酢酸エチル
35．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（エチル・アミノ）酢酸エチル
36．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（メチル・アミノ）酢酸エチル
37．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-アミノ酢酸エチル
38．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（1-ピペリジン基）酢酸エチル
39．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（ジエチル・アミノ）プロパン酸エチル
40．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（ジメチル・アミノ）プロパン酸エチル
41．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-エチル・アミノ・プロパン酸エチル
42．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-メチル・アミノ・プロパン酸エチル
43．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-アミノ・プロパン酸エチル
44．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピロリジニル基）プロパン酸エチル
45．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピペリジン基）プロパン酸エチル
46．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピロリジニル基）酢酸エチル
47．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-ジエチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
48．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-ジメチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
49．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-エチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
50．4-アミノ基2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-メチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
51．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
52．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピロリジニル基）-3-メチル・ブタン酸エチル
53．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピペリジン基）-3-メチル・ブタン酸エチル
54．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
55．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・酢酸エチル
56．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・イソニコチン酸エチル
56．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・N-エチル基-（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
57．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
58．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジエチル・アミノ）酢酸エチル
59．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジメチル・アミノ）酢酸エチル
60．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（エチル・アミノ）酢酸エチル
61．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（メチル・アミノ）酢酸エチル
62．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-アミノ・酢酸エチル
63．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（1-ピペリジン基）酢酸エチル
64．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（ジエチル・アミノ）プロパン酸エチル
65．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（ジメチル・アミノ）プロパン酸エチル
66．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（エチル・アミノ）プロパン酸エチル
67．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（メチル・アミノ）プロパン酸エチル
68．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-アミノ・プロパン酸エチル
69．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピロリジニル基）プロパン酸エチル
70．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピペリジン基）プロパン酸エチル
71．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピロリジニル基）酢酸エチル
72．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-ジエチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
73．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-ジメチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
74．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-エチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
75．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-メチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
76．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
77．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピロリジニル基）-3-メチル・ブタン酸エチル
78．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピペリジン基）-3-メチル・ブタン酸エチル
79．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
80．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・酢酸エチル
81．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・イソニコチン酸エチル
82．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・N-エチル-（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
83．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
84．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジエチル・アミノ）酢酸エチル
85．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジメチル・アミノ）酢酸エチル
86．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（エチル・アミノ）酢酸エチル
87．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（メチル・アミノ）酢酸エチル
88．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-アミノ・酢酸エチル
89．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（1-ピペリジン基）酢酸エチル
90．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（ジエチル・アミノ）プロパン酸エチル
91．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（ジメチル・アミノ）プロパン酸エチル
92．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（エチル・アミノ）プロパン酸エチル
93．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（メチル・アミノ）プロパン酸エチル
94．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-アミノ・プロパン酸エチル
95．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピロリジニル基）プロパン酸エチル
96．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピペリジン基）プロパン酸エチル
97．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピロリジニル基）酢酸エチル
98．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（ジエチル・アミノ）-3-メチル・ブタン酸エチル
99．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（ジメチル・アミノ）-3-メチル・ブタン酸エチル
100．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（エチル・アミノ）-3-メチル・ブタン酸エチル
101．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（メチル・アミノ）-3-メチル・ブタン酸エチル
102．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-アミノ・-3-メチル・ブタン酸エチル
103．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピロリジニル基）-3-メチル・ブタン酸エチル
104．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（1-ピペリジン基）-3-メチル・ブタン酸エチル
105．4-フロロ-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・N-メチル基-（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
106．4-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・N-メチル基-（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
107．5-アミノ基-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・N-メチル基-（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
108． 2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-4-（メチル・アミノ基）イソインドール-1,3-ジオン
109．4-（ジメチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
110．4-（メチル・アミノ基）-2-（2,6-ジオキソ-1-（2-プロポキシエチル基）ピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
111．2-（1-（2-メトキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）4-（メチル・アミノ基）イソインドール-1,3-ジオン
112．2-（1-（2-エトキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）4-（メチル・アミノ基）イソインドール-1,3-ジオン
113．N-2-（1-（2-メトキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）-1,3-ジオキソ・イソインドール-7基）アセタミド
114．4-（ジメチル・アミノ基）-2-（1-（2-メトキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
115．4-（ジメチル・アミノ基）-2-（1-（2-エトキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
116．4-（ジメチル・アミノ基）-2-（1-（3-ハイドロキシプロピル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
117．4-（ジメチル・アミノ基）-2-（1-（3-メトキシプロピル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
118．4-アミノ基-2-（1-（3-メトキシプロピル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
119．4-アミノ基-2-（1-（3-ハイドロキシプロピル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
120．5-アミノ基-2-（1-（3-メトキシプロピル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン
121．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
122．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・酢酸エチル
123．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・イソニコチン酸エチル
124．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・N-エチル基-（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
125．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
126．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジエチル・アミノ）酢酸エチル
127．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジメチル・アミノ）酢酸エチル
128．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（エチル・アミノ）酢酸エチル
129．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（メチル・アミノ）酢酸エチル
130．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-アミノ・酢酸エチル
131．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・2-（1-ピペリジン基）酢酸エチル
132．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
133．4-（メチル・アミノ基）-2-（1-（2-ハイドロキシエチル基）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-アミノ・プロパン酸エチル
本発明に関わる化学式（１）に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、R体、S体、又はラセミ体として存在することができる。
本発明に関わる化学式（１）に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、フリーアルカリ形式、無機酸塩形式として存在することができるが、その中、塩酸塩や、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などが含まれている。また、有機塩形式として存在することができるが、その中、スルフォン酸塩や、酢酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、葡萄糖酸塩、乳酸塩、ブタン二酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが含まれている。
また、本発明は化学式（１）に示されている化合物の調製方法にも関わり、化学式（６）で示される化合物中、R1 は1-4個の同じ又は異なるF、Cl、Br、NO2、H、C1-4のアルキル基、OR3、NR3R4，及びX-CH2(CH2)n-R2を示しており、その中、ｎは1、2、3、4、5、6を示しており、R2 はOR3、NR3R4、N(R3)COR4、O2CR5を示しており、その中、R3、R4はH、C1-4のアルキル基を示しており、R5は、CHR6NR7R8、 CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、複素環ｗ又はCHR6NR9C(O)Wを示しており、その中、R6、R9 、R10はそれぞれとH，C1-4のアルキル基を示しており、R7とR8分はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示しており、又はR7、R8と共に1,3-プロピリデン基や、1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基、1,6ヘキシリデン基を示しており、Wは4員、5員、6員、7員、8員の飽和又は不飽和複素環を示している。
特に2-ピリジン基や、3-ピリジン基、4-ピリジン基、2-ピリミジン基、3-ピリミジン基、4-ピリミジン基又は化学式（２）、化学式（３）、化学式（４）及び化学式（５）の複素環中、XはO、S、NR12を示しており、Yは1,2-エチリデン基や、1,3-プロピリデン基、1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基、1,6ヘキシリデン基及びCH2OCH2、CH2SCH2或CH2NR12CH2などの雑原子を含有する端イリデンを示しており、その中、R11 、R12はそれぞれとH，C1-4のアルキル基を示しており、反応によって化学式（１）の化合物が得られることを特徴とする。化学式（６）に示されている化合物とX-CH2(CH2)n-R2との投与割合は3：1〜1：3間の任意割合とする。反応にはNaH、KH、CaH2、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2 、K3PO4、K2HPO4などの無機アルカリ又は有機アルカリを使用することができるが、但しそれ限りではなく、アルカリの用量は50％〜300％モルである。反応は、二塩化メタン、クロロフォルム、アセトン、ブタノン、N,N-ジメチル・ホルムアミド、ディーエムエスオー、エチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、テトラヒドロフラン、ピリディン、アセトニトリールなどの有機溶剤の中で行われるが、特に相転移触媒が存在する条件の下で行われる。
化学式（１）に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、適応症状としては、患者体内のTNFαレベル（濃度）を下げることによって、効果的に緩和又は治療のできる疾病の中には炎症性や、感染性、免疫性、又は悪性腫瘍などが含まれるが、但し、それ限りではない。詳しい疾病種類としては、敗血症性ショック（Sepsis Shock）、内毒素ショック、血行力学性ショック（Hemodynamic Shock）、敗血症症候群（Sepsis Syndrom）、虚血再潅流傷害（Post Ischemic Reperfusion Injury）、マラリア（Malaria）、抗酸菌感染(Mycobacterial Infection)、脳膜炎（Meningitis）、乾癬（Psoriasis）、鬱血性心不全（Congestive Heart Failure）、繊維症（Fibrotic disease）、悪液質（Cachexia）、移植免疫拒絶反応、癌、自己免疫疾患（Autoimmune disease）、AIDSの日和見感染（Opportunistic Infection in AIDS）、ハンセン病隆起性紅斑、紅斑狼瘡、固定性紅斑狼瘡、ベーチェット症候群、局限性回腸炎、骨髄異常増殖症、関節リウマチ（RA）、肝炎、腎炎、リウマチ性脊椎炎（Rheumatoid Spondylitis)、多発性骨髄腫瘍、甲状腺腫瘍、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫瘍、白血病及び肝癌などが含まれるが、これらに限らない。
少なくとも一種の化学式（１）に示されている化合物を含む外、本発明に関わる薬物の中には、キャリヤー物質や、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤、接着剤などをも含ませることができる。これらの補助剤物質及びその用量の選択は、薬物が胃・腸、静脈、腹腔、真皮内、筋肉注射、鼻腔、目の中、吸込み、肛門内、皮膚吸収又はその他投与方式など、どうんな投与方式を採用するかによって決められる。
本発明に関わる薬物は、その他の適当な薬物活性成分と複方にして使用することもできる。
具体的実施方式
薬理学研究：LPSの刺激を受けた単核細胞(PBMC)のTNFαについての影響
体外にてリポ多糖（LPS）の刺激を行ってから、ヒトの外周血液中のPBMCs釈放細胞因子TNFαについての研究を行った。本発明に関わる薬物活性成分の抑制LPSの刺激の下で、PBMCs釈放因子TNFαについての研究方法は次の通りである。
PBMCsは少なくとも3名の志願寄付者のヘパリン処理を経た血液の中から得られる。少なくとも3名の志願寄付者のヘパリン処理を経た血液を既知方法の勾配でPBMCsを分離し、前記PBMCsを収集し1640培養基（10％小牛血清、2mlのグルタミン、100ｍMのチオグリコール、50μg/mlのマイシン、50U/mlのペニシリン）で3回洗浄する。そして、前記PBMCsを24孔付きボードに入れて、1640培養基で1 X 106細胞/mlの濃度にする。また、試験用化合物をディーエムエスオーに溶解させて、必要とする濃度の試験物に調製して、上記細胞培養液に入れ、それをCO2培養器（5％CO2、90％湿度）にて1時間培養してから、LPS（Sigma）を0.1μgまで入れる（対照物を除いて）。更に、前記培養基を続けて20時間培養してから、商品ELISA試料キット（アメリカGenzyme Co）用標準方法で前記PBMC培養基の上部液（澄んでいる部分）中のTNFα含有量を測定する。また、活性成分の処理を行っていない対照孔の測定値と前記試験物測定孔の測定値によって、TNFα抑制率を算出する。更に非線形回帰分析によって、50％TNFα抑制濃度を発生する濃度（IC50値）を算出する。それぞれの濃度は同時に2回測定し、平均値を取るが、一部の測定結果は表1の通りである。
実施例
略語
DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド（Dicyclohexylcarbodiimide）、DCM：2塩化メタン、TFA：トリフロロ酢酸、CDCl3：重クロロホルム、HCl：塩化水素、DMAP：4-（N,N-ジメチル・アミン基）ピリディン、TEA：トリエチルアミン。
実施例1
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキシピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン（サリドマイド）（2.5g）をDMF（乾燥、60ml）に溶解させて、95％のNaH（0.24g）を入れる。それから、室温にて続けて30分間撹拌する。また、クロロエタノール（0.68ml）を入れて、室温にて一晩中撹拌する。反応混合液中に300mlの水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出（3＊60ml）し、有機層を併合して水で2回洗浄し、食塩溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去した後、回転蒸発法で溶剤を除去することによって粗品が得られるが、シリカゲル柱層析出法（洗浄液は酢酸エチル：石油エーテル＝1：1）の浄化によって1.1gの純品が得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.88-7.90 (m, 2H), 7.77-7.79(m, 2H), 5.06(dd,1H,J=5.6, 12.4Hz), 4.02-4.12(m, 2H), 3.76-3.80(m, 2H), 2.94-3.02(m, 1H), 2.72-2.90(m, 2H), 2.29-2.31(m, 1H), 2.14-2.23(m, 1H)。
実施例2
2-（1-（2-ハイドロキシエチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン（S）-2-（tert-ブトキシ・カルボニル・アミノ基）-3-メチル・ブタン酸エチル
（S）-2-Boc-アミノ基-3-メチル酪酸（1.03g）、2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン（1.51g）、DMAP（20mg）をDCM（30ml）に溶解させて、室温にて電磁撹拌を行い、一回的にDCC（1.10g）を入れて１晩中反応させる。濾過によってヘキサアミドを除去し、DCMで濾過ケーキを複数回洗浄し、濾過液を併合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液（30ml/回）で3回洗浄してから、無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去した後、回転蒸発法で溶剤を除去し、シリカゲル柱（50％酢酸エチル/石油エーテル）浄化によって、白色の固体（430mg）が得られる。
実施例3
2-（1-（2-ハイドロキシ・エチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン（S）-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
2-（1-（2-ハイドロキシ・エチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン（S）-2-（tert-ブトキシ・カルボニル・アミノ）-3-メチル・ブタン酸エチル（410mg）を30％のTFA/DCM（5ml）に溶解させ、室温にて4時間電磁撹拌し、減圧蒸留法で溶剤を除去すると白色の泡沫が得られるが、それをDCM（30ml）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液（30ml）で洗浄してから、無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去した後、回転蒸発法で溶剤を除去することによって、白色の固体（260mg）が得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.87-7.91 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m, 1H), 4.38-4.43(m, 1H), 4.05-4.30(m, 3H), 3.25(dd, 1H, J=4.8, 13.2Hz), 2.95-3.05(m, 1H), 2.80-2.95(m, 2H), 2.10-2.20(m,1H),1.90-2.10(m,2H),1.00-1.20(m,1H),0.95-0.98(m,3H),0.87-0.91(m, 3H), MS (m/e): 402 (M+H+)。
実施例4
2,5-ジオキソピロリジン基ブローム酢酸エチル
ブローム酢酸（4.3g）とハイドロキシ・メチル・スクシンイミド（4.03g）をDCM（25ml）に溶解させて、室温にて電磁撹拌を行い、一回的にDCC（7.42g）を入れて、一晩中反応させる。それから、濾過によってヘキサアミドを除去し、DCMで濾過ケーキを複数回洗浄し、濾過液を併合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液（30ml/回）で3回洗浄してから、無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去した後、回転蒸発法で溶剤を除去することによって、白色の固体（5g）が得られる。
実施例5
2-（1-（2-ハイドロキシ・エチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3基）イソインドール1,3-ジオン・（S）-2-（2-ブロームアセタミド）-3-メチル・ブタン酸エチル
2-（1-（2-ハイドロキシ・エチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン（S）-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル（1.80g）をDCM溶液（20ml）中に溶解させ、溶液中にブロム酢酸の活性化エステル（1.04g）を入れ、反応混合物を室温にて撹拌し、一晩中反応させる。真空の下で反応混合物中の溶剤を除去し、粗品はシリカゲル柱（流動相は酢酸エチル：石油エーテル＝1：1）浄化によって、白色の固体1.3gが得られる。
実施例6
2-（1-（2-ハイドロキシ・エチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-(2-ジエチルアミノ・アセタミド)-3-メチル・ブタン酸エチル
2-（1-（2-ハイドロキシ・エチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3基）イソインドール1,3-ジオン・（S）-2-（2-ブロームアセタミド）-3-メチル・ブタン酸エチル（120mg）をDCM（8ml）中に溶解させ、撹拌しながらゆっくりとジエチラミン溶液（0.04ml）を滴らし、室温にて2時間撹拌し、回転蒸留法によって溶剤と剰余のジエチラミンを除去することによって、固体の混合物が得られるが、シリカゲル柱（流動相は酢酸エチル：石油エーテル＝3：1）浄化によって、白色の固体101mgが得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.94(d, 1H, J=8.4Hz), 7.87-7.91 (m,2H),7.76-7.79(m,2H),4.97-5.08(m,1H),4.38-4.43(m,1H),4.05-4.30(m, 3H),3.25(dd, 1H, J=4.8, 13.2Hz), 3.05(s, 2H), 2.95-3.05(m, 1H), 2.80-2.95(m, 2H),2.45-2.58(m, 4H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.90-2.10(m, 2H), 1.00-1.20(m, 7H),0.95-0.98(m, 3H), 0.87-0.91(m, 3H)。
実施例7
2-（1-（2-ハイドロキシ・エチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3基）イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-(2-ジエチルアミノ・アセタミド)-3-メチル・ブタン酸エチル・塩酸塩
実施例6にて得られた化合物（76mg）をDCM溶液（10ml）中に溶解させると同時に、15％のHCl/メタノール溶液（5ml）を滴らし、回転蒸発法で溶剤を除去することによって、白色の固体82mgが得られる。
実施例8
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・ブローム酢酸エチル
ブローム酢酸（138.95 mg）と2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基イソインドール-1,3-ジオン（288mg）をDCM（20ml）に溶解させ、室温にて電磁撹拌を行い、一回的にDCC（206mg）を入れ、一晩中反応させる。それから、濾過によってヘキサアミドを除去し、DCMで濾過ケーキを複数回洗浄し、濾過液を併合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（30ml/回）で3回洗浄してから、無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去した後、回転蒸発法で溶剤を除去すると、白色の固体390mgが得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.88-7.90 (m,2H),7.77-7.79(m,2H), 4.96-5.08(m,1H),4.85(s,2H),4.02-4.12(m, 2H), 3.76-3.80(m, 2H), 2.94-3.02(m, 1H),2.72-2.90(m, 2H), 2.14-2.23(m, 1H)。
実施例9
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジエチルアミノ）酢酸エチル
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・ブローム酢酸エチル（409mg）をDMF（10ml）に溶解させ、炭酸カリウム粉末（800mg）を入れて、撹拌しながらゆっくりとジエチラミン溶液（0.4ml）を滴らし、室温にて24時間撹拌し、真空の下で回転蒸発法によって溶剤と剰余ジエチラミンを除去すると、固体混合物が得られるが、シリカゲル柱（流動相は酢酸エチル：石油エーテル＝2：1）浄化によって、白色の固体128mgが得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ7.87-7.90 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.04(m,1H), 4.28-4.33(m, 2H), 4.08-4.16(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97-3.02(m, 1H),2.76-2.85(m, 2H), 2.61-2.68(m, 4H), 2.10-2.14(m, 1H), 1.02-1.06(m, 6H)。MS(m/e): 416 (M+H+)。
実施例10
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジエチルアミノ）酢酸エチル・塩酸塩
実施例9にて得られた化合物（76mg）のDCM溶液（10ml）に15％HCl/メタノール（10ml）を滴らし、回転蒸発法で溶剤を除去することによって、白色の固体80mgが得られるが、この化合物の水中での溶解度は100mg/ml以上である。
実施例11
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジメチルアミノ）酢酸エチル
実施例9中の合成方法を利用して、ジメチラミンでジエチラミンを代替して調製する。1H NMR (CDCl3,ppm) δ 7.87-7.90 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m, 1H), 4.28-4.33(m, 2H), 4.08-4.16(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97-3.02(m, 1H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.31(s, 6H),2.10-2.14(m, 1H)。
実施例12
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・2-（ジメチルアミノ）酢酸エチル・塩酸塩
実施例10中の合成方法によって、実施例11のタイトルの化合物が得られるが、この化合物の水中での溶解度は100mg/ml以上である。
実施例13
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・2-（1-ピペリジン基）酢酸エチル
実施例9中の合成方法によって、ピペリジンでジエチラミンを代替して調製する。1HNMR(CDCl3, ppm) δ 7.87-7.90 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m, 1H), 4.28-4.33(m, 2H),4.08-4.16(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97-3.02(m, 1H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.31(s, 6H), 2.10-2.14(m, 1H)。
実施例14
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・2-（1-ピペリジン基）酢酸エチル・塩酸塩
実施例10中の合成方法によって実施例13のタイトルの化合物が得られるが、この化合物の水中での溶解度は100mg/ml以上である。
実施例15
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-（ジエチルアミノ）-3-メチルブタン酸エチル
2-（1-（2-ハイドロキシ・エチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン（S）-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル（92mg）アセトニトリール溶液（18ml）に溶解させ、溶液中にヨード・エタン（74mg）を入れて、得られた混合物を80℃にて撹拌し、一晩中反応させる。回転蒸発法で溶剤を除去することによって粗品が得られるが、シリカゲル柱（流動相は酢酸エチル：石油エーテル＝1：1）浄化によって、白色の固体（30mg）が得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.86-7.90(m,2H),7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m,1H), 4.38-4.43(m, 1H),4.05-4.30(m,3H),3.15-3.25(m,1H),2.95-3.05(m,1H),2.80-2.95(m, 2H), 2.45-2.58(m, 4H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.90-2.10(m, 2H),1.00-1.20(m, 7H), 0.95-0.98(m, 3H), 0.87-0.91(m, 3H)。
実施例16
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・N-tert-ブトキシ・カルボニル-（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
（S）-1-（tert-ブトキシ・カルボニル）ピロリジン-2-カルボン酸（374mg）と2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン（500mg）をDCM（30ml）に溶解させ、室温にて電磁撹拌を行い、一回的にDCC（350mg）とDMAP（25mg）を入れて、一晩中反応させる。濾過によってヘキサアミドを除去し、DCMで濾過ケーキを複数回洗浄し、濾過液を併合し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、回転蒸発法で溶剤を除去すると、初期製品が得られるが、浄化によって（固定相はシリカゲルで、流動相は、クロロフォルム：アセトン＝9：2）、白色の固体658mgが得られる。
実施例17
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
実施例16のタイトルの化合物（658mg）を25％TFA/DCM溶液（10ml）に溶解させ、室温にて電磁撹拌を行い、4時間反応させてから、回転蒸発法によってDCM及び大部分のTFAを除去し、それによって得られた泡沫をDCM(50ml)に溶解させて、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸留法によって溶剤を除去した製品をオイルポンプで抽出することによって、380mgの固体物質が得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ 8.0-8.1(m,2H), 7.90-8.00(m,2H), 5.20-5.28(m, 1H), 4.59-4.62(m, 1H), 4.30-4.55(m,2H), 4.00-4.30(m,2H), 3.70-3.85(m,1H),3.40-3.65(m,2H), 2.90-3.12(m, 2H), 2.70-2.90(m, 1H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.00-2.20(m, 4H)。
実施例18
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（ニコチンアミド）-3-メチル・ブタン酸エチル
2-（1-（2-ハイドロキシエチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基）イソインドール-1,3-ジオン（S）-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル（200mg）と2,5-ジオキソピロリジン基ニコチン酸エチル（120mg）をDCM（20ml）に溶解させ、室温にて電磁撹拌を行い、一回的にトリエチラミン（1ml）入れて、一晩中反応させる。それから反応液をDCM（30ml）に注入し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回（30ml/回）洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（30ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。それから、濾過によって乾燥剤を除去し、回転蒸発法で溶剤を除去し、初期製品はシリカゲル柱（流動相はクロロフォルム：アセトン＝5：2）浄化によって、白色の固体239mgが得られる。1H NMR(CDCl3, ppm) δ 9.04(d,1H,J=11.2Hz),8.72(s,1H),8.13(d,1H,J=8.0Hz), 7.87-7.90(m, 2H), 7.76-7.78(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=8.0, 11.2Hz),6.73(d, 1H, J=9.6Hz), 5.86-5.98(m, 2H), 5.05-5.08(m, 1H), 3.00-3.15(m, 1H), 2.80-2.95(m, 2H), 2.12-2.28 (m, 1H), 2.10-2.20(m, 2H), 0.97-1.05(m, 3H), 0.85-0.88(m, 3H)。
実施例19
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-アミノ-3-フェニルプロパン酸エチル
A．2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（tert-ブトキシ・カルボニル・アミノ）-3-フェニルプロパン酸エチル
2-（S）-Boc-アミノ-3-フェニル・プロパン酸（265mg）と2-(1-（2-ハイドロキシエチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン（302mg）をDCM（50mg）に溶解させ、室温にて撹拌を行い、一回的にDCC（227mg）とDMAP（20mg）を入れて、一晩中反応させる。濾過によってヘキサアミドを除去し、DCMで濾過ケーキを複数回洗浄し、濾過液を併合し、飽和塩化ナトリウム溶液（30mg/回）で3回洗浄してから、無水硫酸マグネシウム乾燥し、回転蒸発法で溶剤を除去すると、粗品が得られるが、シリカゲル柱（流動相は、2塩化メタン：アセトン＝5：2）浄化によって、白色の固体522mgが得られる。
B．2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-アミノ-3-フェニルプロパン酸エチル
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・（S）-2-（tert-ブトキシ・カルボニル・アミノ）-3-フェニルプロパン酸エチル（100mg）を25％TFA/DCM溶液（10ml）に溶解させ、室温にて撹拌して、4時間反応させ、回転蒸発法でDCM及び大部分のTFAを除去し、それによって得られた泡沫をDCM（50ml）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発法で溶剤を除去した製品をオイルポンプで抽出することによって、固体物質52mgが得られる。1H NMR(CDCl3,ppm) 成方法によって、ニコチン酸で（S）-2-(tert-ブトキシ・カルボニル・アミノ)-3-フェニル・プロパン酸エチルを代替して調製する。1H NMR (CDCl3, ppm) δ7.80-7.90(m,2H),7.70-7.80(m,2H),7.10-7.35(m,5H),4.95-5.12(m, 1H), 4.35-4.45(m,1H),4.15-4.25(m,2H), 4.00-4.15(m, 1H),3.65-3.72(m,1H),2.95−3.10(m,2H),2.75-2.90(m, 3H), 2.12-2.20 (m, 1H)。
実施例20
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
実施例19中の合成方法によって、ニコチン酸で（S）-2-(tert-ブトキシ・カルボニル・アミノ)-3-フェニル・プロパン酸エチルを代替して調製する。1H NMR (CDCl3, ppm) δ9.2(s,1H),8.78(d, 1H, J=4.0Hz), 8.29(d,1H,J=8.0Hz), 7.87-7.90(m, 2H), 7.75-7.78(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=4.0, 8.0Hz), 4.97-5.08(m,1H), 4.28-4.33(m, 2H), 4.08-4.16(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97-3.02(m,1H),2.76-2.85(m, 2H), 2.31(s, 6H), 2.10-2.14(m, 1H)。
実施例21
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・N-エチル-（S）-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
実施例15中の合成方法によって、2-（1-（2-ハイドロキシエチル）-2,6-ジオキソピペリジン‐3基）イソインドール‐1,3ジオン（S）−2−ピロリジン・カルボン酸エチルで、2-（1-（2-ハイドロキシエチル）-2,6-ジオキソピペリジン‐3基）イソインドール‐1,3ジオン・（S）-2-アミノ‐3-メチルブタン酸エチルを代替して調製する。
実施例22
2-(1-（4-ハイドロキシ・ブチル基） -2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン
実施例1中の合成方法によって、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン（サリドマイド）と4-クロロブタノールを反応させてタイトルの化合物を調製する。1H NMR(CDCl3, ppm) δ 7.88-7.91 (m, 2H), 7.76-7.78(m, 2H),4.95-5.05(m,1H), 3.82-3.88(m, 2H), 3.53-3.60(m, 2H), 2.94-3.02(m, 1H),2.72-2.86(m,2H), 2.9-2.20(m, 1H), 1.64-1.88(m, 4H)。
実施例23
2-(1-(4-ハイドロキシブチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
実施例19中の合成方法によって、ニコチン酸と2-(1-(4-ハイドロキシブチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオンを反応させて調製する。MS(m/e):436 (M+H)。
実施例24
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)-4-ニトロ・イソインドール‐1,3-ジオン
実施例1中の合成方法によって、4-ニトロ‐2-（2,6-ジオキソピペリジン-3基）イソインド-1，3-ジオンと塩化アルコールを反応させてタイトルの化合物が得られる。MS(m/e):347。
実施例25
2-（1-(2-メトキシ・エチル基)-2,6ジオキソピペリジン-3基）-4-ニトロ・イソインドール-1,3-ジオン
実施例1中の合成方法によって、4-ニトロ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオンと2-メトキシエチル-4-メチルベンゼンスルホン酸エチルを反応させてタイトルの化合物が得られる。MS(m/e):361。
実施例26
4-アミノ基-2-（1-（2ハイドロキシエチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3基）イソインドールー1,3-ジオン
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)-4-ニトロ・イソインドール‐1,3-ジオン（150mg）のTHF溶液中に10％のPd/C（30mg）を入れて、室温及び5つの大気圧の水素ガスの下で6時間反応させ、濾過によって触媒を除去し、回転蒸発法によって溶媒を除去すると、練り色の固体（138mg）が得られる。MS(m/e):317。
実施例27
4-アミノ基-2-（1-（2メトキシエチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3基）イソインドールー1,3-ジオン
2-（1-(2-メトキシ・エチル基)-2,6ジオキソピペリジン-3基）-4-ニトロ・イソインドール-1,3-ジオン（260mg）のTHF溶液中に10％のPd/C（50mg）を入れて、室温及び5つの大気圧の水素ガスの下で6時間反応させ、濾過によって触媒を除去し、回転蒸発法によって溶媒を除去すると、練り色の固体（218mg）が得られる。MS(m/e):332 (M+H+)。
実施例28
N-(2-（1-（2-メトキシ・エチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3基）-1,3-ジオキソ・イソインドール-7基)アセタミド
4-アミノ基-2-（1-（2メトキシエチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3基）イソインドールー1,3-ジオン（50mg）のTHF溶液中に無水酢酸（0.5ml）とDMAP（3mg）を入れて、室温の下で8時間反応させ、回転蒸発法によって、溶剤を除去してから、DCM(15ml)を入れて0.5Nの塩酸溶液と飽和重炭酸溶液及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去し、回転蒸発法で溶剤を除去することによって白色の固体（38mg）が得られる。MS(m/e):374 (M+H)。
実施例29
4-(ジメチルアミノ基)-2-（1-（2-メトキシ・エチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3基）イソインドール-1,3-ジオン
4-アミノ基-2-（1-（2メトキシエチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3基）イソインドールー1,3-ジオン（50mg）のDMF溶液中にヨードメタン（0.1ml）と炭酸カリウム粉末（300mg）を入れて、室温の下で48時間反応させてから、混合液中に30mlの水を入れて希釈し、酢酸エチル（3＊20ml）で抽出し、有機層を併合して水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去し、回転蒸発法で溶剤を除去することによって粗品が得られるが、シリカゲル柱（洗浄除去液は、酢酸エチル：石油エーテル＝2：1）浄化によって、純品（32mg）が得られる。MS(m/e):360 (M+H+)。
実施例30
4-フロロ- 2-(2-メトキシエチル)-2，6-ジオキソピペリジン-3基）-4-ニトロイソインドールー1,3-ジオン
実施例1の合成方法によって、4-フロロ-2-（2,6-ジオキソピペリジン-3基）イソインドール-1,3-ジオンと2-メトキシエチル-4-メチルベンゼンスルホン酸エチルを反応させてタイトルの化合物が得られる。MS(m/e):333。
実施例31
4，5，6，7−テトラフロロ-2-（1-（2-メトキシエチル）-2,6-ジオキソピペリジン-3基）-4-ニトロイソインドール-1,3-ジオン
実施例1中に合成方法によって、4,5,6,7-テトラフロロ-2-（2,6-ジオキソピペリジン-3基）イソインドール-1,3ジオンと2-メトキシエチル・4-メチルベンゼンスルホン酸エチルを反応させてタイトルの化合物が得られる。MS(m/e):387。
実施例32
2-(1-(4-(4-メチルベンゼン)スルホニルオキシブチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン
2-(1-(4-ハイドロキシブチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオンをピリディンに溶解させ、p-トルエンスルホニル・クロリドを入れて、50℃の下で18時間反応させ、回転蒸発法によって溶剤を除去し、残り滓中に30mlの飽和重炭酸ナトリウムを入れて、酢酸エチル（3＊20ml）で抽出し、有機層を併合して水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去し、回転蒸発法で溶剤を除去することによって粗品が得られるが、直接次の反応に使う。
実施例33
2-(1-(4-(ジエチルアミノ基)ブチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン
実施例9の調製方法によって、2-(1-(4-(4-メチルベンゼン)スルホニルオキシブチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオンとジエチルアミンを反応させて得られる。MS(m/e): 386(M+H)。

Claims (10)

  1. 化学式（１）に示されているピペリジン-2，6-ジオン誘導物、その各種無機酸塩又は有機酸塩であって、
    化学式（１）
    その中、nは１、2、3、4、5又は6を示しており、R1は1-4個の同じ又は異なるF、Cl、Br、C1-4のアルキル基や、OH、O(C1-4のアルキル基）、NO2、NHC(O)( C1-4のアルキル基）、NH2、NH(C1-4のアルキル基)2、N (C1-4のアルキル基)2を示しており、R2はOR3や、NR3R4、N（R3）CO R4、O2CR5を示し、その中、R3、R4はH、C1-4のアルキル基を示しており、R5はCHR6NR7R8や、 CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、複素環W又はCHR6NR9C(O)Wを示し、その中、R6、R9 、R10はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示しており、R7とR8はそれぞれとH、C1-4のアルキル基又はR7とR8共に1,3-プロピリデン基や、1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基、1,6ヘキシリデン基を示しており、Wは4員、5員、6員、7員、8員の飽和又は不飽和複素環を示しているピペリジン-2,6-ジオン誘導物、その各種無機酸塩又は有機酸塩。
  2. nは1、2、3を示していることを特徴とする、請求項1において、化学式（１）に示されているピペリジン-2，6-ジオン誘導物、その各種無機酸塩又は有機酸塩。
  3. R1は1-4個の同じ又は異なるF、NO2、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCOCH3を示していることを特徴とする、請求項1において、化学式（１）に示されているピペリジン-2，6-ジオン誘導物、その各種無機酸塩又は有機酸塩。
  4. R2 はOH、 OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2を示していることを特徴とする、請求項1において、化学式（１）に示されているピペリジン-2，6-ジオン誘導物、その各種無機酸塩又は有機酸塩。
  5. R2 はO2CCHR6NR7R8又はO2CCHR6NR9C(O)CHR10NR7R8を示しており、その中、R6、R9、R10及びR11はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示しており、R7とR8はそれぞれとH、C1-4のアルキル基又はR7とR8共に1,3-プロピリデン基や、1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基、1,6ヘキシリデン基を示していることを特徴とする、請求項1において、化学式（１）に示されているピペリジン-2，6-ジオン誘導物、その各種無機酸塩又は有機酸塩。
  6. R2 はO2CW又はO2CCHR6NR9C(O)Wを示しており、その中、R6、R9はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示しており、Wは2-ピリジン基、3-ピリジン基、4-ピリジン基、ピロリジニル基、ピロリジン置換基を示していることを特徴とする、請求項1において、化学式（１）に示されているピペリジン-2，6-ジオン誘導物、その各種無機酸塩又は有機酸塩。
  7. 化学式（６）に示されている化合物（ここで、R1は請求項１に記載の通りである）とX-CH2(CH2)n-R2（ここで、n、R2は請求項１に記載の通りであり、XはBr又はClである）とをアルカリの作用の下で反応させることを特徴とする、請求項1において、化学式（１）に示されているピペリジン-2，6-ジオン誘導物の調製方法。
    化学式（６）
  8. 請求項1に記載の化学式（１）に示されているピペリジン-2，6-ジオン誘導物、その各種無機酸塩又は有機酸塩の薬物を活性成分とするTNFα濃度を下げるTNFα抑制剤。
  9. 請求項1に記載の化学式（１）に示されているピペリジン-2，6-ジオン誘導物、その各種無機酸塩又は有機酸塩の薬物を活性成分とする、敗血症性ショック、内毒素ショック、血行力学性ショック、敗血症症候群、虚血再潅流傷害、マラリア、抗酸菌感染、脳膜炎、乾癬、鬱血性心不全、繊維症、悪液質、移植免疫拒絶反応、癌、自己免疫疾患、AIDSの日和見感染、ハンセン病隆起性紅斑、紅斑狼瘡、固定性紅斑狼瘡、ベーチェット症候群、局限性回腸炎、骨髄異常増殖症、関節リウマチ、肝炎、腎炎、リウマチ性脊椎炎、多発性骨髄腫瘍、甲状腺腫瘍、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫瘍、白血病及び肝癌のためTNFα濃度を下げるTNFα抑制剤。
  10. 請求項1に記載の化学式（１）に示されているピペリジン-2，6-ジオン誘導物、その各種無機酸塩又は有機酸塩の薬物を活性成分とし、その他適当な薬物活性成分をさらに含むTNFα濃度を下げるTNFα抑制剤。
JP2008504603A 2005-04-07 2005-09-13 細胞の腫瘍壊死因子釈放を抑制できるピペリジン−２，６−−ジオン誘導物およびＴＮＦα抑制剤 Active JP5059745B2 (ja)

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