CN116874485A - 一种具有降血压作用的螺环化合物的制备及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种螺环化合物和包含此类化合物的组合物。该类化合物及其组合物可用于制备降血压药物的用途。

Description

一种具有降血压作用的螺环化合物的制备及其用途
技术领域
本申请涉及药物技术领域，具体涉及一种螺环化合物和包含此类化合物的组合物。该类化合物及其组合物可开发为降血压药物，用于制备治疗心血管病症中的用途，特别地可用于制备降血压药物的用途。
背景技术
高血压(Hypertension)是指以身体循环动脉血压增高为主要特征(收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg)，伴有心脏、脑等器官的性损害的综合性病症，是一种常见的慢性病。正常状态下人体的血压随环境变化、机体状况改变出现小幅度的波动，并且随着年龄的增加血液逐渐呈升高趋势，尤其在50岁后脉压显著增大。临床上高血压可分为两类：原发性高血压和继发性高血压。高血压人群表现出的症状多种多样，如头晕、头痛、头晕、注意力不集中、记忆力减退、胸闷等，部分人仅在劳累、情绪剧烈波动后血压升高，后又恢复正常，但是此种情况会出现的频率逐渐加大。高血压发病严重时会出现神志不清、心、脑、肾等器官的损害，甚至导致中风、心梗等后果；继发性高血压主要是有关疾病的并发症。近年来中国公立医院统计数据显示高血压患者住院人数持续增长，2019年约为130万人，比2018年同比增长5.32％，目前中国高血压患者己突破3亿，并且依旧呈现上升趋势。
目前，治疗高血压疾病的一线药物主要有噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体拮抗剂等五大类，近20年没有新型抗高血压药物上市。上述药物可有效控制患者的血压，减少并发症的发生，但是普遍用药量比较大，多种药物联合使用导致药物间相互作用复杂，毒副作用严重，患者的依从性较差。
因此，目前的情况仍急需开发新一代降压药的新途径。
发明内容
本发明提供一种新颖的螺环化合物及其组合物，在体内具有较高的使用安全性，具有广阔的开发为药物的前景。
另一方面本发明提供的螺环化合物及其组合物在体内可以快速降低大鼠的血压，效果显著，并且药效持续的时间较长，达到了明显的有益技术效果。
本发明涉及一种式I的化合物：
包括其盐、溶剂化物、同位素衍生物、异构体、氧化物；
其中：
X1、X2各自独立地为CH、或N；
W为O、或S；
n为1、或2；
Rs为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基；
R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、甲基、乙基、异丙基、巯甲基、巯乙基取代；
R2为氢、氟、羟基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基；
R3为氢、氟、氯、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基；
G为
Y1为O、或N；
Y1为O时，R5不存在；
Y2、Y3各自独立地为O、或NH；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或Ra、Rb以任何合理的方式相连成环；
R4为C1-6烷基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、烯基、炔基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基取代；
R5为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基、C2-8杂环基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、烯基、炔基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基取代；
R6、R7各自独立地为氢、金属离子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基、或R6、R7以任何合理的方式相连成环；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、烯基、炔基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个R8取代；
R8为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基、-(C＝O)OR9；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个基团M取代；
R9为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个基团M取代；
基团A为
T为1、或2；
Y4为CH、或N；
R10为氢、C2-8杂环基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基；上述的杂环基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个基团M取代；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基；
R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基取代；
基团M为：氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基。
所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下式Ⅱ的结构：
式II中取代基的定义如式I所定义的。
所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下式Ⅲ的结构：
式III中取代基的定义如式I所定义的。
所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下式IV的结构：
式IV中取代基的定义如式I所定义的。
所述的化合物，其具有如下结构：
一种治疗罹患降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)受体介导的疾病的方法，所述方法包括向患病个体给与治疗有效量的所述的化合物及其组合物。
所述的降钙素基因相关肽介导的疾病包括心血管病症、高血压、糖尿病、自身免疫疾病、器官疼痛、头部疼痛、偏头痛、骨病、慢性阻塞性肺疾病。
所述的组合物，其特征在于包含所述的化合物与药学上可接受的媒介物、稀释剂、载体。
本发明中，为更详尽的理解本发明，各术语具有如下定义。
本文中的“氨基”是指具有1个氮原子及0至2个氢原子的官能团。
本文中的卤素指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本文中的“C1-6烷基”表示至多含有6个碳原子的直链、支链或非支链的饱和脂肪烃基，具体的烷基实施例为甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲丁基、2,2-二甲丙基等。
本文中的“C1-6烷氧基”表示含有至多6个碳原子的烷基在任意合理的位置插入-O-、-OH基团的基团，该基团可以是直链、支链或非支链的，具体的实施例为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、异戊氧基、环戊氧基、2-甲氧基丁基、2-乙氧丙基、2-羟基丁基等。
本文中的“C1-6烷胺基”表示含有至多6个碳原子的烷基在任意合理的位置插入-N-、-NH、-NH2基团的基团，该基团可以是直链、支链或非支链的，具体的实施例为甲胺基、乙胺基、异丙胺基、叔丁胺基、环戊胺基、2-甲胺基丁基、2-乙胺基丙基、2-氨基丁基等。
本文中的“C2-8烯基”表示分子中含有至多8个碳原子，并且含有至少一个碳-碳双键的直链、支链或非支链烃基，具体的实施例为乙烯基、烯丙基、顺-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2戊烯基等。
本文中的“C2-8炔基”表示分子中含有至多8个碳原子，并且含有至少一个碳-碳三键的直链、支链或非支链烃基，具体的实施例为乙炔基、炔丙基、甲基異丙基乙炔基、丙-1-炔基环丙烷基、1-戊炔基、5-甲基-3-己炔基等。
本文中的“C3-10碳环基”表示分子中含有3至10个碳原子的饱和或不饱和脂肪环状烃基，具体的实施例为环丙基、环丁基、环戍基、甲基环戊基、环己基、环己烯基、环戊烯基、1,3-环己二烯基等。
本文中的“C2-8杂环基”表示分子中含有2至8个碳原子与1至6个杂原子的饱和或不饱和脂肪环基团，可以含有一个环或多个环，此类多环杂环烷基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连、螺环等，具体的实施例为环氧乙烷基、吡咯烷基、呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡喃基、四氢-3-硫酚基、硫化环戊烷基等。
本文中的“C6-15芳基”表示分子中含有6至15个碳原子的，至少含有一个芳香环的基团，除了共价基团外，多环芳基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连等，并且稠合的环可以是饱和的或者不饱和的。具体的实施例为苯基、萘基、二苯基、α-四氢萘基、茚基、茚满基、本并哒嗪基、3,4-二氢-1H-苯并吡喃基等。
本文中的“C3-10杂芳基”表示分子中含有3至10个碳原子的，与1至6个杂原子的芳香族杂环基，除了共价基团外，多环芳基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连等，并且稠合的环可以是饱和的或者不饱和的。具体的实施例为噻吩基、咪唑基、惡唑基、异惡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噻唑基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉基等。
本文中的杂原子表示氧原子、氮原子、硫原子、磷原子、硼原子、硒原子等。
本发明含有双键的化合物包括所有的构型异构体，如顺式和反式异构体。
本发明的化合物同时包含其互变异构体，如正离子移变异构、负离子移变异构、双分子质子转变异构、环内互变异构、环-链互变异构、酮式-烯醇式互变异构、酰胺-亚胺酸异构、内酰胺-内酰亚胺异构等。
含有双键的化合物包括所有的构型异构体，如顺式和反式异构体。
本发明化合物具有非对称中心，因此本发明涉及所有这些化合物的光学异构体和立体异构体及它们的混合物的用途。
本发明还涉及具有互变异构体的化合物及它们的混合物的用途。
本发明的化合物含有碱性氮原子(杂环或者脂肪氨基等)，易被氧化剂如空气中的氧、过氧化氢氧化为N-氧化物以生成本发明的其他化合物。因此，转化成的N-氧化物衍生物作为本发明化合物的一部分。
本文中的“独立地”指具有超过1个变量，则取代基的每一实例从可用的变量定义中的的选择与其他选择定义变量无关。因此，每一取代基可与其他取代基相同或不同。
本发明中的个体指温血动物，例如人、大鼠、豚鼠、小鼠、沙鼠、兔、狗、猪、羊、猴、鸡、鸭、鹅、猫、牛、马、黑猩猩等。
本文中的“治疗”表示对所适用的障碍或者一个或者多个病症进行抑制其进展、或者逆转症状的行为，同时亦包含对病症的辅助治疗。
本发明的化合物可以适用无机酸或有机酸的衍生为盐的形式使用，此性质取决于化合物的特性，如可增强药物的稳定性，水溶性，达到让人满意的溶解度。亦可作为分离、纯化和/或拆分的辅助手段。与无机酸形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橡酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等；与无机碱结合所得的盐如钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐等；有机碱盐如二乙胺盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、氨基丁三醇盐、二环己胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、葡糖胺盐、甲基葡糖胺盐、哌嗪盐、哌啶盐等。
本发明提供了一种药物组合物，包含所述的化合物、或者所述化合物及其盐的异构体与药学上可接受的媒介物、稀释剂、载体。
本文中的“药学上可接受的媒介物、稀释剂、载体”代表稀释剂、淀粉、糊精、糖类、甘露醇、微晶纤维素、油类、粘合剂、湿润剂、蒸馏水、乙醇、粘合剂、淀粉浆、崩解剂、润滑剂、助流剂等。
本发明提供的化合物及其组合物可缓解和/或治疗心脑血管病、器官疼痛病、糖尿病、炎症等相关疾病。
本发明提供的化合物及其组合物可以制备成药物制剂通过口服、鼻腔内、口腔内、皮肤表面、静脉注射等多种给药方式对需要治疗的个体进行预防或治疗。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。下述实施例中所用的实验溶剂或试剂如无特殊说明，均通过市场购得，不做进一步纯化，直接使用。
实施例1：化合物X-5的制备及特征
化合物X-3：氮气保护下向X-1(18.8g/0.1mol)的DMF溶液中(300mL)加入X-2(34.3g/0.1mol)与碳酸铯(32.6g/0.1mol)，所得混合物在60℃下反应16小时，过滤，浓缩除去大量溶剂，加入水(300mL)，二氯甲烷萃取(300mL×2)，饱和食盐水洗涤，浓缩，所得残留物用乙醇/水重结晶得20.6g化合物X-3(51％的收率)。MS：404.4[M+1]。
化合物X-5：氮气保护下向化合物X-3(20.2g/50.0mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入X-4(5.0g/50.0mmol)，加入乙酸(10mL)，所得混合物在室温下反应6小时，加入氰基硼氢化钠(6.3g/0.1mol)，继续反应2小时，加入碳酸钾中和，浓缩，加入水(200mL)，二氯甲烷萃取(200mL×2)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物制备液相分离得4.2g化合物X-5(19％的收率)。MS：441.2[M+1]。直接用于下一步。
实施例2：化合物X-13的制备及特征
化合物X-7：氮气保护下向X-6(22.1g/0.1mol)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入TMSCl(10.9g/0.1mol)与三乙胺(20.2g/0.2mol)，室温条件下反应3小时，水洗(200mL)，有机相浓缩，所得残留物柱层析分离得12.1g化合物X-7(40％的收率)。MS：303.0[M+1]。直接用于下一步。
化合物X-8：氮气保护下向X-7(15.2g/50.0mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)中加入氯化锂(2.5g/60.0mmol)，降温至-40℃，缓慢滴加二异丙基氯化镁(2.0M/30.0mL)，滴加完毕后室温搅拌反应3小时，降温至-40℃，缓慢滴加入DMF(10mL)，移至室温下反应16小时，降温至-0℃，氯化铵溶液淬灭，过滤，浓缩，所得残留物柱层析分离得8.3g化合物X-8(66％的收率)。MS：253.1[M+1]。直接用于下一步。
化合物X-10：氮气保护下向X-9(13.4g/0.1mol)的四氢呋喃溶液(300mL)中加入乙醇钠(13.6g/0.2mol)，室温搅拌1小时，缓慢加入X-8(25.2g/0.1mol)，加入完毕后继续反应15小时，过滤，氯化铵溶液淬灭，浓缩，所得残留物用乙醇/水重结晶，所得固体加入甲醇(200mL)，加入硼氢化钠(13.6g/0.2mol)，继续反应5小时，过滤，浓缩后柱层析分离得11.3g化合物X-10(30％的收率)。MS：371.2[M+1]。直接用于下一步。
化合物X-11：氮气保护下向X-10(7.4g/20mmol)的二氯甲烷溶液(150mL)中加入盐酸溶液(0.01M/100mL)，室温搅拌2小时，分出有机相，无水硫酸钠溶液洗涤，浓缩，干燥后加入DMF(40mL)中，氮气保护,下缓慢加入三溴氧磷(8.6g/mmol)，控制内温不高于5℃，滴加完毕后继续室温反应2小时，降温至-5℃，缓慢加入水(120mL)，析出的固体过滤，滤饼用碳酸氢钠溶液(0.01M/30mL)混匀搅拌1小时，过滤，所得固体干燥得2.2g化合物X-11(31％的收率)。MS：352.0[M+1]。直接用于下一步。
化合物X-12：氮气保护下向X-11(7.0g/20mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)中加入氢氧化钠(1.6g/40mmol)，室温搅拌16小时，过滤，滤液浓缩，水洗，所得固体用乙醇/水重结晶得1.8g化合物X-12(34％的收率)。MS：272.1[M+1]。直接用于下一步。
化合物X-13：氮气保护下将X-12(2.7g/10mmol)的四氢呋喃溶液(60mL)降温至-60℃以下，缓慢加入丁基锂的四氢呋喃溶液(2.0M/20mL)，滴加完毕后室温反应2小时，降温至-60℃以下，缓慢加入二氧化碳气体，保持温度在-40℃以下，直至原料消耗完全，用氯盐酸溶液(2.0M)调节pH值为3.0左右，过滤，滤液浓缩，所得残留物柱层析分离得1.2g化合物X-13(42％的收率)。MS：282.3[M+1]。直接用于下一步。
实施例3：化合物CG102-07的制备及特征
化合物X-14：氮气保护下向X-5(0.44g/1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入盐酸溶液(0.01M/1mL)，加入完毕后继续搅拌1小时，用三乙胺调节pH值为8-9，备用。氮气保护下向X-13(0.28g/1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氯化亚砜(0.24g/2.0mmol)，加入完毕后继续搅拌1小时，向其中加入上述的X-5中和后的溶液，加入三乙胺(0.30g/3.0mmol)，继续反应2小时，浓缩，所得残留物柱层析分离得0.24g化合物X-14(40％的收率)。MS：604.1[M+1]。直接用于下一步。
化合物CG102-07：氮气保护下向X-14(0.60g/1.0mmol)的DMF(6mL)溶液中加入60％钠氢(0.08g/2.0mmol)，加入完毕后继续搅拌1小时，向其中加入特戊酸氯甲酯(0.15g/1.0mmol)，加入完毕后继续反应2小时，加入冰水(20mL)过滤，所得固体柱层析分离得0.17g化合物CG102-07(24％的收率)。MS：718.1[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78-8.74(m,2H),8.19-8.18(m,1H),8.11-8.10(m,1H),7.34-7.33(m,1H),7.15-7.14(m,1H),6.94-6.92(m,2H),6.13(s,2H),4.77-4.75(m,1H),4.62-4.61(m,1H),4.03-4.01(m,2H),3.89-3.86(m,2H),3.71-3.69(m,2H),2.88-2.85(m,1H),2.25-2.22(m,1H),1.24(d,J＝12.0Hz,3H),1.26(s,9H)。
实施例4：化合物CG102-08的制备及特征
化合物CG102-08：氮气保护下向X-14(0.60g/1.0mmol)的DMF(6mL)溶液中加入60％钠氢(0.08g/2.0mmol)，加入完毕后继续搅拌1小时，向其中加入氯甲基碳酸二甲酯(0.13g/1.0mmol)，加入完毕后继续反应15小时，加入冰水(20mL)过滤，所得固体制备液相分离得0.17g化合物CG102-08(25％的收率)。MS：692.2[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81-8.75(m,2H),8.21-8.20(m,1H),8.12-8.11(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.97-6.96(m,2H),6.16(s,2H),4.79-4.77(m,1H),4.63-4.62(m,1H),4.09-4.07(m,2H),3.90-3.87(m,2H),3.86(s,3H),3.74-3.71(m,2H),2.90-2.86(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.27(d,J＝12.1Hz,3H)。
实施例5：化合物X-17的制备及特征
化合物X-16：氮气保护下向X-15(16.4g/0.1mol)的DMF溶液中(300mL)加入X-2(34.3g/0.1mol)与碳酸铯(32.6g/0.1mol)，所得混合物在60℃下反应15小时，过滤，浓缩除去大量溶剂，加入水(300mL)，乙酸乙酯萃取(300mL×2)，饱和食盐水洗涤，浓缩，所得残留物用乙醇/水重结晶得17.0g化合物X-16(45％的收率)。MS：380.1[M+1]。
化合物X-17：氮气保护下向化合物X-16(19.0g/50.0mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入X-4(5.0g/50.0mmol)，加入乙酸(10mL)，所得混合物在室温下反应8小时，加入氰基硼氢化钠(6.4g/0.1mol)，继续反应5小时，加入碳酸钾中和，浓缩，加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物制备液相分离得3.1g化合物X-17(15％的收率)。MS：417.1[M+1]。直接用于下一步。
实施例6：化合物CG102-10的制备及特征
化合物X-18：氮气保护下向X-17(0.42g/1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入盐酸溶液(0.01M/1mL)，加入完毕后继续搅拌1小时，用三乙胺调节pH值为8-9，备用。氮气保护下向X-13(0.28g/1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氯化亚砜(0.24g/2.0mmol)，加入完毕后继续搅拌1小时，向其中加入上述的X-17中和后的溶液，加入三乙胺(0.30g/3.0mmol)，继续反应6小时，浓缩，所得残留物柱层析分离得0.30g化合物X-18(52％的收率)。MS：580.3[M+1]。直接用于下一步。
化合物CG102-10：氮气保护下向X-18(0.58g/1.0mmol)的DMF(6mL)溶液中加入60％钠氢(0.08g/2.0mmol)，加入完毕后继续搅拌1小时，向其中加入特戊酸氯甲酯(0.15g/1.0mmol)，加入完毕后继续反应6小时，加入冰水(20mL)过滤，所得固体柱层析分离得0.14g化合物CG102-10(20％的收率)。MS：694.1[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75-8.73(m,2H),8.21-8.20(m,2H),8.01-8.00(m,1H),7.04-6.99(m,2H),6.90-6.88(m,2H),6.16(s,2H),4.79-4.78(m,1H),4.63-4.60(m,1H),4.07-4.05(m,2H),3.91-3.88(m,2H),3.72-3.69(m,5H),2.89-2.86(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.25(d,J＝12.3Hz,3H),1.28(s,9H)。
实施例7：化合物X-20的制备及特征
化合物X-20：氮气保护下向化合物X-16(19.0g/50.0mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入X-19(10.2g/50.0mmol)，加入乙酸(10mL)，所得混合物在室温下反应3小时，加入氰基硼氢化钠(6.4g/0.1mol)，继续反应3小时，加入碳酸钾中和，加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(400mL×2)，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物制备液相分离得2.9g化合物X-20(11％的收率)。MS：521.2[M+1]。直接用于下一步。
实施例8：化合物CG102-13的制备及特征
化合物X-21：氮气保护下向X-20(0.52g/1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入盐酸溶液(0.01M/1mL)，加入完毕后继续搅拌1小时，用三乙胺调节pH值为8-9，备用。氮气保护下向X-13(0.28g/1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氯化亚砜(0.24g/2.0mmol)，加入完毕后继续搅拌1小时，向其中加入上述的X-20中和后的溶液，加入三乙胺(0.30g/3.0mmol)，继续反应5小时，浓缩，所得残留物柱层析分离得0.12g化合物X-21(21％的收率)。MS：570.0[M+1]。直接用于下一步。
化合物CG102-13：氮气保护下向X-21(0.57g/1.0mmol)的DMF(6mL)溶液中加入60％钠氢(0.08g/2.0mmol)，加入完毕后继续搅拌1小时，向其中加入特戊酸氯甲酯(0.15g/1.0mmol)，加入完毕后继续反应4小时，加入冰水(20mL)过滤，所得固体制备液相分离得0.08g化合物CG102-13(12％的收率)。MS：684.1[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72-8.70(m,2H),8.14-8.12(m,2H),8.00-7.99(m,1H),7.01-6.98(m,2H),6.87-6.86(m,2H),6.11(s,2H),4.74-4.71(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.03-4.01(m,2H),3.90-3.88(m,2H),3.71-3.65(m,5H),2.83-2.81(m,1H),2.23-2.21(m,1H),1.26-1.19(m,9H),1.20(s,9H)。
实施例9：化合物CG102-22、CG102-23的制备及特征
化合物X-22：氮气保护下向X-14(0.60g/1.0mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入劳森试剂(0.60g/1.5mmol)，加入完毕后加热至回流搅拌反应3小时，过滤，所得滤液浓缩，所得残留物加入二氯甲烷中(20mL)，继续搅拌1小时，过滤，所得滤液浓缩，所得残留物制备液相分离得0.14g化合物X-22(23％的收率)。MS：620.3[M+1]。直接用于下一步。
化合物CG102-22：氮气保护下向X-22(0.62g/1.0mmol)的DMF(6mL)溶液中加入60％钠氢(0.08g/2.0mmol)，加入完毕后继续搅拌1小时，向其中加入特戊酸氯甲酯(0.15g/1.0mmol)，加入完毕后继续反应5小时，加入冰水(20mL)过滤，所得固体制备液相分离得0.08g化合物CG102-22(11％的收率)。MS：734.1[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.89-8.88(m,1H),8.84-8.83(m,1H),8.27-8.25(m,1H),8.16-8.15(m,1H),7.37-7.36(m,1H),7.18-7.17(m,1H),6.98-6.96(m,2H),6.15(s,9H),4.81-4.79(m,1H),4.67-4.65(m,1H),4.04-4.01(m,2H),3.93-3.88(m,2H),3.77-3.73(m,2H),2.90-2.87(m,1H),2.29-2.25(m,1H),1.27(d,J＝12.4Hz,3H),1.22(s,9H)。
化合物CG102-23：氮气保护下向X-22(0.62g/1.0mmol)的DMF(6mL)溶液中加入60％钠氢(0.08g/2.0mmol)，加入完毕后继续搅拌1小时，向其中加入氯甲基碳酸二甲酯(0.12g/1.0mmol)，加入完毕后继续反应3小时，加入冰水(20mL)过滤，所得固体制备液相分离得0.08g化合物CG102-23(11％的收率)。MS：708.2[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87-8.86(m,1H),8.82-8.81(m,1H),8.19-8.18(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.12-7.11(m,1H),6.93-6.90(m,2H),6.11(s,2H),4.76-4.74(m,1H),4.62-4.59(m,1H),4.07-4.05(m,2H),3.88-3.85(m,2H),3.82(s,3H),3.72-3.70(m,2H),2.87-2.84(m,1H),2.26-2.22(m,1H),1.24(d,J＝12.2Hz,3H)。
实施例10：化合物CG102-25、CG102-26的制备及特征
化合物CG102-25：氮气保护下向X-14(6.0g/10mmol)的DMF(50mL)溶液中加入60％钠氢(0.8g/20mmol)，加入完毕后继续搅拌1小时，向其中加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(2.6g/10mmol)，加入完毕后继续反应3小时，加入冰水(5mL)与乙酸(20mL)，继续搅拌3小时，所得反应液直接制备液相分离两次得1.07g化合物CG102-25(15％的收率)。MS：714.0[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74-8.72(m,2H),8.14-8.12(m,1H),8.09-8.08(m,1H),7.29-7.28(m,1H),7.10-7.09(m,1H),6.90-6.88(m,2H),6.13-6.11(m,2H),4.73-4.71(m,1H),4.58-4.56(m,1H),4.00-3.96(m,2H),3.82-3.80(m,2H),3.70-3.67(m,2H),2.81-2.79(m,1H),2.22-2.19(m,1H),1.20(d,J＝12.3Hz,3H)。
化合物CG102-26：氮气保护下向CG102-25(0.71g/1.0mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入氢氧化钠(0.12g/3.0mmol)，加入完毕后继续搅拌2小时，向其中加入特冰水(30mL)，过滤，所得固体用丙酮/水重结晶得0.08g化合物CG102-26(11％的收率)。MS：758.0[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.72-8.70(m,2H),8.11-8.10(m,1H),8.06-8.05(m,1H),7.24-7.23(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.87-6.85(m,2H),6.09-6.07(m,2H),4.70-4.68(m,1H),4.53-4.51(m,1H),4.00-3.95(m,2H),3.77-3.75(m,2H),3.68-3.66(m,2H),2.79-2.76(m,1H),2.21-2.19(m,1H),1.23(d,J＝12.1Hz,3H)。
实施例11：化合物CG102-27的制备及特征
化合物CG102-27：氮气保护下向CG102-25(0.71g/1.0mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入氯化亚砜(0.36g/3.0mmol)，加入完毕后继续搅拌2小时，冰浴条件下向其中加入甲醇(2mL)与三乙胺(0.40g/4.0mmol)，继续反应1小时后浓缩，所得残留物制备液相分离得0.16g化合物CG102-27(22％的收率)。MS：742.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76-8.75(m,2H),8.13-8.12(m,1H),8.07-8.06(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.09-7.07(m,1H),6.89-6.88(m,2H),6.11-6.09(m,2H),4.74-4.72(m,1H),4.58-4.56(m,1H),4.03-3.99(m,2H),3.80-3.74(m,8H),3.69-3.66(m,2H),2.82-2.79(m,1H),2.23-2.21(m,1H),1.26(d,J＝12.5Hz,3H)。
实施例12：化合物CG102-28、CG102-29的制备及特征
化合物CG102-28、CG102-29：氮气保护下向CG102-25(0.71g/1.0mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入氯化亚砜(0.36g/3.0mmol)，加入完毕后继续搅拌2小时，加入苯酚(0.09g/1.0mmol)与三乙胺(0.51g/5.0mmol)，继续搅拌反应2小时，加入D-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.17g/1.0mmol)，继续反应2小时，浓缩，所得残留物直接用制备液相分离得0.08g化合物CG102-28(9％的收率)。MS：903.4[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.75-8.74(m,2H),8.17-8.16(m,1H),8.11-8.09(m,1H),7.34-7.29(m,6H),7.12-7.11(m,1H),6.91-6.88(m,2H),6.14-6.12(m,2H),4.76-4.72(m,2H),4.59-4.55(m,3H),4.01-3.97(m,2H),3.85-3.83(m,2H),3.75-3.72(m,2H),2.84-2.82(m,1H),2.24-2.22(m,1H),1.21-1.18(m,9H)；0.04g化合物CG102-29(9％的收率)。MS：903.1[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.74-8.73(m,2H),8.15-8.14(m,1H),8.13-8.12(m,1H),7.33-7.29(m,6H),7.11-7.10(m,1H),6.90-6.88(m,2H),6.15-6.12(m,2H),4.74-4.71(m,2H),4.58-4.55(m,3H),4.04-4.02(m,2H),3.83-3.80(m,2H),3.74-3.71(m,2H),2.86-2.83(m,1H),2.22-2.20(m,1H),1.22-1.18(m,9H)。
实施例13：化合物CG102-34的制备及特征
化合物CG102-34：氮气保护下向CG102-25(0.71g/1.0mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入氯化亚砜(0.36g/3.0mmol)，加入完毕后继续搅拌2小时，冰浴条件下向其中加入三乙胺(0.40g/4.0mmol)，缓慢滴加丙二醇(1mL)，继续反应1小时后浓缩，所得残留物制备液相分离得0.16g化合物CG102-34(22％的收率)。MS：740.0[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78-8.77(m,2H),8.17-8.16(m,1H),8.12-8.11(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.14-7.13(m,1H),6.91-6.89(m,2H),6.16-6.14(m,2H),4.76-4.73(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.38-4.35(m,4H),4.04-3.99(m,2H),3.83-3.81(m,2H),3.75-3.71(m,2H),2.84-2.81(m,1H),2.26-2.24(m,1H),1.27(d,J＝12.0Hz,3H)。
采用类似的合成方法，制备了下列实施例化合物：
实施例14：化合物细胞毒性测试
将MDCK细胞悬浮液接种至96孔板中，细胞接种密度为5×104个/mL，接种体积为100μL/孔，接种后置于37℃，5％CO2培养箱中孵育，孵育24h后更换为新鲜培养基，并加入相应的药液(0.1M母液，含0.1％的DMSO助溶)，轻轻混合均匀，药物的最终浓度为30.0μM，空白组只加入相应体积的培养基，同时设3个复孔。加完药液后置37℃，5％CO2培养箱中继续孵育72h。孵育完毕后于避光条件下每孔加入MTT溶液(5mg/ml)25.0μL，继续孵育3.0h后每孔加入200μL的DMSO溶剂，混匀后测定在490nm波长下吸光度值，计算细胞存活率，细胞存活率(％)＝(给药组OD/空白组OD)×100％。采用SPSS20软件计算最终结果，如下表1：
表1：化合物对细胞毒性测定
表1数据表明，本发明的化合物在30.0μM下对MDCK细胞无明显毒性，尤其是化合物CG102-07、CG102-08、CG102-17、CG102-29、CG102-38的MDCK细胞存活率均在70％左右，说明本发明的化合物作为药物的预期安全性更高。
实施例15：化合物降压活性测试
取自发性高血压大鼠(SHR)25只，雌雄各半，体重控制在150±20g，适应性饲养一周后随即分为5组：空白对照组、CG102-07组、CG102-08组、CG102-17组、CG102-29组，第0天测定每只大鼠血压(Sof tron/BP-98A型智能无创血压计)后灌胃给药，剂量为15mg/kg，空白对照组只给与相应体积的纯净水，每天给药1次，连续给药6天。分别在给药后6小时，给药后第2、4、6天，以及停药后的第6、12、24、48、72小时测定大鼠血压，数据采用SPSS 20软件计算最终结果，如下表2和表3：
表2：各实验组大鼠血压测量值
注：与空白对照组和第0天比，a p<0.05；与给药后第2天比，b p<0.05
表2数据表明，给药第2天大鼠血压明显降低，第4天后血压已经接近基本稳定，相比于空白对照组，CG102-07组、CG102-08组、CG102-17组、CG102-29组大鼠的血压在给药后大幅度降低，降幅在38％左右，说明本发明的化合物在体内具有显著的降低血压的能力。
表3：各实验组大鼠血压测量值
注：与空白对照组比，a p<0.05；
表3数据表明，本发明的化合物CG102-07、CG102-08、CG102-17、CG102-29连续灌胃给药6天后停药，停药后依然可以维持降压作用，效果持续时间较长，说明化合物CG102-07、CG102-08、CG102-17、CG102-29在体内发挥显著降压作用的同时，具有更长的药效维持时间，预示化合物具有较好的开发前景。
实验完毕后将大鼠颈动脉取血，每只取1.0mL血浆，置于37±1℃水浴中静置1.0小时，取上层血清0.2mL，严格按照说明书采用酶联免疫法测定(Enzyme LinkedImmunosorbent Assay,ELISA)大鼠血清中的CGRP含量，数据计算结果如表4：
表4：大鼠血清中CGRP水平
哮喘发病的大鼠血液中CGRP含量明显升高，表4数据表明模型对照组血清中的CGRP水平较正常对照组明显升高，说明造模成功，反观给药组CG102-07组、CG102-08组、CG102-17组、CG102-29组大鼠血清中的CGRP水平相比于模型对照组具有显著降低的趋势，说明化合物CG102-07、CG102-08、CG102-17、CG102-29在灌胃给药方式下对大鼠血清中的CGRP产生的具有明显的拮抗作用。
通过以上具体对本专利的具体说明，本领域技术人员可以透彻地理解本本发明的特征，同时，对本发明的改良性结果也落在本申请所附权利要求范围内。

Claims (8)

1.一种式I的化合物：
包括其盐、溶剂化物、同位素衍生物、异构体、氧化物；
其中：
X1、X2各自独立地为CH、或N；
W为O、或S；
n为1、或2；
Rs为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基；
R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、甲基、乙基、异丙基、巯甲基、巯乙基取代；
R2为氢、氟、羟基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基；
R3为氢、氟、氯、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基；
Y1为O、或N；
Y1为O时，R5不存在；
Y2、Y3各自独立地为O、或NH；
Ra、Rb各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或Ra、Rb以任何合理的方式相连成环；
R4为C1-6烷基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、烯基、炔基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基取代；
R5为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基、C2-8杂环基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、烯基、炔基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基取代；
R6、R7各自独立地为氢、金属离子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基、或R6、R7以任何合理的方式相连成环；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、烯基、炔基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个R8取代；
R8为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基、-(C＝O)OR9；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个基团M取代；
R9为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个基团M取代；
基团A为
T为1、或2；
Y4为CH、或N；
R10为氢、C2-8杂环基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基；上述的杂环基、芳环基、杂环芳基可任选地被一个或多个基团M取代；
R11为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基；
R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基可任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基取代；
基团M为：氢、卤素、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、巯基、巯甲基、巯乙基、乙酰基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-10碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳环基、C3-10杂环芳基。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下式Ⅱ的结构：
式II中取代基的定义如权利要求1式I所定义的。
3.权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下式Ⅲ的结构：
式III中取代基的定义如权利要求1式I所定义的。
4.权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下式IV的结构：
式IV中取代基的定义如权利要求1式I所定义的。
5.权利要求1的化合物，其具有如下结构：
6.一种治疗罹患降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)受体介导的疾病的方法，所述方法包括向患病个体给与治疗有效量的权利要求1至5的化合物及其组合物。
7.权利要求6所述的降钙素基因相关肽介导的疾病包括心血管病症、高血压、糖尿病、自身免疫疾病、器官疼痛、头部疼痛、偏头痛、骨病、慢性阻塞性肺疾病。
8.权利要求6所述的组合物，其特征在于包含权利要求1至5的化合物与药学上可接受的媒介物、稀释剂、载体。
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