JP2010509378A - 細胞の腫瘍壊死因子釈放を抑制できるピロリン−２−オン誘導物及びその調製と応用 - Google Patents

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Abstract

【課題】
【解決手段】
本発明は細胞のTNFα釈放に対する抑制機能を有する式(I)又は式(II)に示されている化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物及びその調製方法と応用に関わるもので、その中、A、B、EはそれぞれCH2、COを示しており、DはS、NH、NC1-6炭化水素を示しており、RはH、R3を示しており、R1は1-4個の同じ又は異なるF、C1、Br、C1-4炭化水素、OH、OC1-4炭化水素、NO2、NHC(O)C1-4炭化水素、NH2、NH(C1-4炭化水素)、N(C1-4炭化水素)2を示しており、R2はF、CF3、H、C1-4炭化水素をしめしている。
Figure 2010509378

【選択図】なし

Description

本発明は細胞の腫瘍壊死因子(TNF)釈放活性を抑制できるピロリン-2-オン誘導物や、その調製方法及びこれらを薬物活性成分とする応用に関わるものである。
腫瘍壊死因子(TNFα)は、単核のファージが免疫刺激を受ける際に釈放する主な細胞素であり、動物やヒトにTNFαを使用すると、炎症や、発熱、心血管機能異常、出血、凝血及び一連の急性感染及びショック状態と類似した急性反応を引き起こすのである。動物体内又はヒトの体内において、過量又は制御できないTNFαは、一般的に次の疾病を知らせている。
1．内毒素血症又は中毒ショック総合症[Tracey et al., Nature 330, 662-4 1987;Hinshaw et al., Circ Shock 30,279-92 (1990)]。
2．悪液質[Dezube et al., Laucet ,335(8690),662(1990)]。
3．成人呼吸緊張総合症(ARDS)[Millar et al., Laucet 2(8665), 712-714(1989)]。
TNFαは関節炎などの骨吸収類疾患中にも重要な役割[Betolinni et al., Nature 319, 516-8 (1986)]を果たしている。体外及び体内における試験によると、TNFαは破骨細胞(Osteoclast)の生成を刺激し、アクティブにすることによって骨の再吸収を刺激し、骨の形成を抑制することができる。
今までの研究結果によると、TNFαと最も明らかな関係がある疾病は腫瘍と宿主組織がTNFαを釈放する悪性腫瘍と関連する高カルシウム血症と関わりがあると言うことである[Calci. Tissue Int. (US)46(Suppl.), S3-10(1990)]。また、骨髄移植患者の場合、免疫反応と患者血清のTNFα濃度の増加とは緊密な関係があると言うことである[Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)]。
致死性超急性神経性総合症脳幹型瘧も血液中のTNFαレベルが高いことと関係があり、これは瘧類疾病の中、最も危険な病気である。発病の際、血清のTNFαレベルは病状と直接的関係があり、しかも一般的に急性瘧の発病患者に良く発生されるのである[Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-91(1989)]。
TNFαは慢性肺炎中にも重要な役割がある。肺の中に珪素を含有する微粒が蓄えると珪肺症になる。珪肺症は肺組織の繊維化反応によって発生される進行性呼吸疲弊症であり、動物病理モデル中、TNFα抗体は珪素粉塵によるネズミ肺の繊維化過程を完全に食い止めていた[Pignet et al., Nature ,344:245-7 (1990)]。動物試験も珪素粉塵又は石綿粉塵による肺の繊維化動物の血清中、TNFαが異常に高いと言うことを実証している[Bissonnette et al., Inflammation 13(3),329-339(1989)]。病理研究では、肺結節患者の肺組織中のTNFαレベルは平常人に比べて遥かに高いと述べられている[Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990)]。これらは、TNFα抑制剤は慢性肺病や肺損傷の治療にとって、重大な意義があると言うことを説明している。
再潅流損傷患者(Reperfusion Injury)に発生される炎症の原因は、患者体内のTNFαレベルが異常になっていることと関係のある可能性があり、TNFαは虚血による組織損傷の元凶と認められている[Uadder et al., PNAS 87, 2643-6(1990)]。
また、試験によると、TNFαはHIV-1などの逆転録ウイルス(Retrovirridae)の複製を起動すると言うことである[Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 86,5974-8(1989)]。HIVがT-細胞に入る前に先ずT-細胞をアクティブにしなければならないが、一旦アクティブにされたT-細胞がHIVウイルスに感染されると、これらのT-細胞はアクティブ状態を続けて保たなければ、HIVウイルスの順調な表現又はHIVウイルスの順調な複製ができなくなる。従って、細胞素特にTNFαは、T-細胞の調節によるHIV蛋白表現中又はウイルスの複製中に重要な役割を果たしている。そのため、TNFαの生成を抑制することによってHIVウイルスのT-細胞中の複製を抑制する可能性がある[Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 87,782-5(1990); Monto et al., Blood 79,2670(1990);Poll et al., AIDS Res. Human Retrovirus ,191-197(1992)]。
cAMPは炎症反応や、アスマ、炎症などの多種の細胞機能を調節することができる[Lome and Cheng, Drugs of the futune ,17(9),799-807,1992]。炎症が発生される場合、白血球のcAMP濃度の上昇は白血球のアクティブを抑制し、その後にTNFαなどの炎症調節因子を釈放することによって、患者体内の炎症はもっと酷くなる。そのため、TNFαの釈放を抑制することによってアスマなどの炎症類疾病を緩和することができる。
最近、于岩岩氏らにより、TNFαはウイルス性肝炎患者の肝臓壊死中に重要な役割を果たしていると言うことを発現したが[于岩岩氏などの中華内科雑誌1996，35: 28-31]、これは、TNFα抑制剤は慢性肝炎及び肝臓損傷の治療にとって重要な意義があると言うことを説明している。
李応続氏らは、慢性肝炎患者の外周血の単核細胞の合成と腫瘍壊死因子の分泌レベルは明らかに高くなっており、しかもその他細胞因子(例えばIl-1β, Il-6及びIl-8)の分泌をも誘導し、共同に細胞損傷に参与していることを発現した[チチハル医学院学報，22(10)：1119-1120，2001]。彼らの研究結果は吉岡氏らの[Hepatology ,1989,10:769-777]と王新氏らの[中華伝染病雑誌，1997，15(2)：85-88]研究結論と一致している。更に、彼らは小分子のTNFα抑制剤反応は肝炎患者の外周血の単核細胞からのTNFαの分泌を明らかに抑制していることを発現しており、それによって、TNFα抑制剤を肝炎の治療や肝硬変及び肝癌の治療に使用するために分子病理学的基礎を定めた。
TNFαは炎症性細胞因子の合成と釈放を促進[Abboud H.E. Kidney Int. 1993; 43:252-267]することによって、細胞附着分子の表現を促進し[Egido J. et al, Kidney Int. 1993;43(suppl 39):59-64]、前立腺素G2 (PGE2)及び血小板活性化因子(PAF)の合成と釈放を促進し[Cammusi G. et al., Kidney Int., 43(suppl 39):32-36]、炎症細胞を集中・附着させ、毛細管の拡張と通過性を増強し、発熱や、循環中性細胞の増加及び血液動力学の変化などの炎性反応を誘発することによって、腎臓細胞の損傷を引き起こすのである。数多くの研究結果によれば、TNFαは腎臓炎の発病及び悪化において重要な役割があると言うことである。
TNFαはマクロファージをアクティブにし、免疫性Tリンパ細胞の増殖を刺激することによって、Bリンパ細胞分裂の調節及び自然殺傷細胞(NK)の細胞毒性作用の増強によって、免疫機能の調節に参与する。
そのため、患者体内のTNFαレベル又はそのcAMPレベルを増加させることは、多くの炎症性、感染性、免疫性又は悪性腫瘍類疾病を効果的に治療することができる。その中には、敗血症性ショック(Sepsis Shock)や、内毒素ショック、血液動力性ショック(Hemodynamic Shock)、膿毒症(Sepsis Syndrom)、後局部虚血性再潅流損傷(Post Ischemic Reperfusion Injury)、瘧(Malaria)、抗酸菌感染(Mycobacterial Infection)、脳膜炎(Meningitis)、乾癬(Psoriasis)、充血性心臓疲弊(Congestive Heart Failure)、繊維化疾病(Fibrotic disease)、悪液質(Cachexia)、移植免疫排斥、癌、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDSの機会発病感染(Opportunistic Infection in AIDS)、リウマトイド関節炎(RA)、肝炎、腎臓炎、リウマトイド脊髄炎(Rheumatoid Spondylitis)などが含まれるが、これらに限らない。
ここ数年来、TNFα抗体は関節炎の治療において突破的な進展が得られ、TNFαはすでに関節炎の治療方法中不可欠な主な薬品となっている。しかし、抗体薬物は値段が高く、生産が難しく、免疫毒性を有するなどの欠点がある。そのため、低毒、高効率の小分子TNFα抑制剤の研究開発は、極めて大きな社会的効果と経済的価値がある。
従って、本発明は、式(I)又は式(II)に示されているピロリン-2-オン誘導物及びその各種無機酸塩又は有機酸塩、その調製方法及びそれらの細胞のTNFα釈放抑制剤類薬物活性成分としての応用に関わるもので、
Figure 2010509378
その中、A、B、EはそれぞれCH2、COを示しており、
DはS、NH、NC1-6炭化水素基を示しており、
RはH、C1-6炭化水素基、R3を示しており
R1はH、1-2個の同じ又は異なるF、Cl、Br、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NO2、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2を示しており、
R2はF、CF3、H、C1-4炭化水素基を示しており、
R3は(CH2)mR4を示しており、その中、mは1、2、3、4、5又は6を示しており、R4はF、Cl、H、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2又はO2CR5を示しており、R5はCHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、複素環W又はCHR6NR9C(O)Wを示しており、その中、R6、R9、R10はそれぞれH、C1-4炭化水素基を示しており、R7とR8はそれぞれH、C1-4炭化水素基又はR7とR8で共に1,3-プロピリデン、1,4-ブチレン、1,5-ペンチレン、1,6-ヘキサメチレンを示しており、Wは四元、五元、六元、七元、八元の飽和又は不飽和複素環を示している。
Wで複素環を示す際、四元、五元、六元、七元、八元などを含む1つ又は複数の複素原子例えば窒素、酸素、硫黄原子の飽和・不飽和複素環又は芳香族環、特に2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、3-ピリミジニル、4-ピリミジニル又は式(III)、式(IV)、式(V)及び式(VI)の複素環などを示しており、その中、GはO、S、-NR11を示しており、Yは1,2-エチリデン、1,3-プロピリデン、1,4-ブチレン、1,5-ペンチレン、1,6-ヘキサメチレン及びCH2OCH2、CH2SCH2又はCH2NR12CH2などの複素原子端のサブユニットが含まれており、その中、R11 とR12はそれぞれH、C1-4炭化水素基を示している。
Figure 2010509378
R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12でC1-4炭化水素基を示す際、メインチェーン又はブランチチェーン炭化水素基のいずれかであり、それらはF、CN、OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NR14R15、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR16、SR17、フェニル又は代替のフェニルによって代替されることができ、その中、R13、R14、R15、R16和R17はそれぞれH、C1-4炭化水素基を示している。
R7とR8で共に1, 3-プロピリデン、1, 4-ブチレン、1, 5-ペンチレン及び1, 6-ヘキサメチレンを示す際、F、CN、OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NR14R15、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR16、SR17、フェニル又は代替のフェニルによって代替されることができ、その中、R13、R14、R15、R16及びR17はそれぞれH、C1-4炭化水素基を示している。
本発明では式(I)又は式(II)中の化合物に対するリボ多糖(LPS)刺激を行ってから、ヒトの外周血液中のPBMCs釈放細胞因子TNFαについての研究を行った。その一部の測定結果は表1の通りであるが、その中、大部の測定済み化合物の活性はすでに臨床中に広く応用されているサリドマイド(Thalidomide)よりも優れている。
そのため、薬物としての使用に適している式(I)又は式(II)中の化合物は、mで1-4自然数の化合物などを示しており、特にその中のmは1、2、3の化合物などを示している。
薬物としての使用に適している式(I)又は式(II)中の化合物は、R1 でHや、1-2個の同じ又は異なるF、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2の化合物などを示しており、特にその中のR1 はH、F、NH2の化合物などを示している。
薬物としての使用に適している式(I)又は式(II)中の化合物は、R2 でH、F、CH3の化合物などを示している。
薬物としての使用に適している式(I)又は式(II)中の化合物は、RでH、メチル基、エチル基又は(CH2)1-4R4を示しており、その中、R4は F、OH、OCH3、OCH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2又はO2CR5を示しており、その中、R5はCHR6NR8R7を示しており、その中、R6はH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2又はCH(CH3)CH2CH3を示しており、R7及びR8はそれぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3及びR7とR8で共に1,4-ブチレン、1,5-ペンチレンなどの化合物又はO2CR5を示しており、その中、R5は2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピロリジン、2-(N-メチル)ピロリジン、2-(N-エチル) ピロリジン、2-(N-プロピル) ピロリジン、2-(N-イソプロピル) ピロリジンなどの化合物を示している。
本発明に関わる式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、R体、S体、又はラセミ体として存在することができ、E体、Z体又はE/Z体の混合物として存在することができ、式(I)又は式(II)に示されている化合物の前薬として存在することができ、式(I)又は式(II)の代謝物として存在することができる。
薬物活性成分としての使用に適する化合物には次の化合物などが含まれるが、この限りではない。
1．3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-ピペリディン-2,6-ジオン
2．3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
3．3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-メチルピペリディン-2,6-ジオン
4．3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-エチルピペリディン-2,6-ジオン
5．3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
6．3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1,3ジメチルピペリディン-2,6-ジオン
7．3-(1-ニトロ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-ピペリディン-2,6-ジオン
8．3-(1-ニトロ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-メチルピペリディン-2,6-ジオン
9．(±)-3-(1-ニトロ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
10．(R)-3-(1-ニトロ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
11．(S)-3-(1-ニトロ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
12．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
13．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
14．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
15．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1,3-ジメチルピペリディン-2,6-ジオン
16．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1,3-ジメチルピペリディン-2,6-ジオン
17．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1,3-ジメチルピペリディン-2,6-ジオン
18．(R)-3-(1-メチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
19．(S)-3-(1-メチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
20．(±)-3-(1-メチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
21．(R)-3-(1-エチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
22．(S)-3-(1-エチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
23．(±)-3-(1-エチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
24．(R)-3-(1-ジメチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
25．(S)-3-(1-ジメチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
26．(±)-3-(1-ジメチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
27．(R)-3-(1-プロピルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
28．(S)-3-(1-プロピルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
29．(±)-3-(1-プロピルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
30．(R)-3-(1-イソプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
31．(S)-3-(1-イソプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
32．(±)-3-(1-イソプロピルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
33．(R)-3-(1-メチルエチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
34．(S)-3-(1-メチルエチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
35．(±)-3-(1-メチルエチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
36．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-エチルピペリディン-2,6-ジオン
37．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-エチルピペリディン-2,6-ジオン
38．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-エチルピペリディン-2,6-ジオン
39．(R)-3-(1-アセチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
40．(S)-3-(1-アセチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
41．(±)-3-(1-アセチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
42．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 1-エチルピペリディン-2,6-ジオン
43．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
44．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 1-プロピルピペリディン-2,6-ジオン
45．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリディン-2,6-ジオン
46．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-(3-メトキシプロピル)ピペリディン-2,6-ジオン
47．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 1-イソプロピルピペリディン-2,6-ジオン
48．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリディン-2,6-ジオン
49．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 1-(2-メトキシプロピル)ピペリディン-2,6-ジオン
50．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 1-ブチルピペリディン-2,6-ジオン
51．3-(1-メチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 1-メチルピペリディン-2,6-ジオン
52．3-(1-メチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 1-エチルピペリディン-2,6-ジオン
53．3-(1-メチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)- 1-(2-メトキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
54．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-エチルピペリディン-2,6-ジオン
55．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-エチルピペリディン-2,6-ジオン
56．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-エチルピペリディン-2,6-ジオン
57．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-プロピルピペリディン-2,6-ジオン
58．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-プロピルピペリディン-2,6-ジオン
59．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-プロピルピペリディン-2,6-ジオン
60．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
61．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
62．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
63．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-(2-メトキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
64．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-(2-メトキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
65．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-(2-メトキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
66．3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-(メトキシカルボニルメチル)ピペリディン-2,6-ジオン
67．3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-(エトキシカルボニルメチル)ピペリディン-2,6-ジオン
68．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-(メトキシカルボニルメチル)ピペリディン-2,6-ジオン
69．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-(エトキシカルボニルメチル)ピペリディン-2,6-ジオン
70．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-(メトキシカルボニルエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
71．3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-1-(エトキシカルボニルエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
72．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-ヒドロキシメチルピペリディン-2,6-ジオン
73．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-ヒドロキシメチルピペリディン-2,6-ジオン
74．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチル-1-ヒドロキシメチルピペリディン-2,6-ジオン
75．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-ヒドロキシメチルピペリディン-2,6-ジオン
76．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-ヒドロキシメチルピペリディン-2,6-ジオン
77．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-ヒドロキシメチルピペリディン-2,6-ジオン
78．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
79．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
80．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
81．(R)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
82．(S)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
83．(±)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
84．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-メチルピペリディン-2,6-ジオン
85．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-メチルピペリディン-2,6-ジオン
86．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-メチルピペリディン-2,6-ジオン
87．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-エチルピペリディン-2,6-ジオン
88．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-エチルピペリディン-2,6-ジオン
89．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-エチルピペリディン-2,6-ジオン
90．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-プロピルピペリディン-2,6-ジオン
91．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-プロピルピペリディン-2,6-ジオン
92．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-プロピルピペリディン-2,6-ジオン
93．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
94．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
95．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
96．(R)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-ヒドロキシメチルピペリディン-2,6-ジオン
97．(S)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-ヒドロキシメチルピペリディン-2,6-ジオン
98．(±)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-ヒドロキシメチルピペリディン-2,6-ジオン
99．(R)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-メチルピペリディン-2,6-ジオン
100．(S)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-メチルピペリディン-2,6-ジオン
101．(±)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-メチルピペリディン-2,6-ジオン
102．(R)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-エチルピペリディン-2,6-ジオン
103．(S)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-エチルピペリディン-2,6-ジオン
104．(±)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-エチルピペリディン-2,6-ジオン
105．(R)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-プロピルピペリディン-2,6-ジオン
106．(S)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-プロピルピペリディン-2,6-ジオン
107．(±)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-プロピルピペリディン-2,6-ジオン
108．(R)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
109．(S)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
110．(±)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)ピペリディン-2,6-ジオン
111．(R)-3-(1-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
112．(S)-3-(1-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
113．(±)-3-(1-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
114．(R)-3-(1-メトキシ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
115．(S)-3-(1-メトキシ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
116．(±)-3-(1-メトキシ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
117．(R)-3-(1-アセチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
118．(S)-3-(1-アセチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
119．(±)-3-(1-アセチルアミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-フルオロピペリディン-2,6-ジオン
120．(R)-3-(1-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
121．(S)-3-(1-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
122．(±)-3-(1-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
123．(R)-3-(1-メトキシ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
124．(S)-3-(1-メトキシ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
125．(±)-3-(1-メトキシ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン
126．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリディン-1-イル）エチル-ニコチン酸
127．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリディン-1-イル）エチル-イソニコチン酸
128．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリディン-1-イル）エチル-グリシンエステル
129．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリディン-1-イル）エチル-アラニンエステル
130．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリディン-1-イル）エチル-バリンエステル
131．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリディン-1-イル）エチル-ロイシンエステル
132．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリディン-1-イル）エチル-イソロイシンエステル
133．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリディン-1-イル）エチル-フェニルアラニンエステル
134．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリディン-1-イル）エチル-プロリンエステル
135．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリディン-1-イル）エチル-ジメチル酢酸エステル
136．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリディン-1-イル）エチル-メチルアミノ酢酸エステル
137．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリディン-1-イル）エチル-ジエチルアミノ酢酸エステル
138．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリジル-1-イル）エチル-エチルアミノ酢酸エステル
139．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリジル-1-イル）エチル-1-ピペリジル酢酸エステル
140．2-(2,6-ジオキソ-3-（4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル）ピペリジル-1-イル）エチル-1-ピロリニル酢酸エステル
141．(R)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
142．(S)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
143．(±)-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
144．(R)-5-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
145．(S)-5-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
146．(±)-5-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
147．(R)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
148．(S)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
149．(±)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
150．(R)-5-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
151．(S)-5-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
152．(±)-5-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
本発明に関わる式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、フリーアルカリ形式、無機酸塩形式として存在することができるが、その中、塩酸塩や、硝酸塩、燐酸塩などが含まれている。また、有機塩形式として存在することができるが、その中、スルフォン酸塩や、酢酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、葡萄糖酸塩、乳酸塩、ブタン二酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが含まれている。
また、本発明は式(I)又は式(II)に示されている化合物の調製方法に関わるが、
Figure 2010509378
その中、A、B、EはそれぞれCH2、COを示しており、DはS、NH、NC1-6炭化水素基を示しており、RはH、C1-6炭化水素基、R3を示しており、R1は1-4個の同じ又は異なるF、Cl、Br、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NO2、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2を示しており、R2はF、CF3、H、C1-4炭化水素基を示しており、R3は(CH2)mR4を示しているが、その中、mは1、2、3、4、5又は6を示しており、R4はF、Cl、H、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2又はO2CR5を示しており、R5はCHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、複素環W又はCHR6NR9C(O)Wを示しているが、その中、R6、R9、R10はそれぞれH、C1-4炭化水素基を示しており、R7とR8はそれぞれH、C1-4炭化水素基又はR7とR8で共に1, 3-プロピリデン、1, 4-ブチレン、1, 5-ペンチレン及び1, 6-ヘキサメチレンを示しており、Wは四元、五元、六元、七元、八元の飽和又は不飽和複素環を示している。
関連調製方法は次の反応ステップによって構成されることを特徴とする。
(1)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)に示されている化合物と式(X)に示されている化合物との反応によって、式(XI)又は式（XII）に示されている化合物が得られるが、
Figure 2010509378
その中、A、B、D、R、R1、R2で示す基群れは式(I)、(II)のものと同じで、ZはCl、Br、I、Ms、Tsを示しており、Qはメチル、tert-ブチルを示している。
Figure 2010509378
式(VII)、式(VIII)、式(IX)に示されている化合物と式(X)に示されている化合物との投与割合は3：1〜1：3間の任意のモル割合にすることができ、反応にはNaH、KH、CaH2、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2 、K3PO4、K2HPO4などの無機アルカリ又は有機アルカリを使うことができるが、これに限らない。アルカリの使用量は50％〜300％モルである。
反応は二塩化メタン、クロロフォルム、アセトン、ブタノン、N,N-ジメチル・ホルムアミド、ジメチルスルフィニル、グリコール・ジメチル・エーテル、テトラヒドロフラン、ピリディン、アセトニトリールなどの有機溶剤の中で行われるが、特に相転移触媒が存在する条件の下で行われる。
(2)、式(XI)、式(XII)に示されている化合物を加水分解すると対応する酸(XIII)と(XIV)が得られる。
Figure 2010509378
(3)、式(XIII)、式(XIV)に示されている化合物の脱水環化反応によって対応する式(I)又は式(II)に示されている化合物が得られる。
反応は二塩化メタン、クロロフォルム、アセトン、ブタノン、N,N-ジメチル・ホルムアミド、ジメチルスルフィニル、グリコール・ジメチル・エーテル、テトラヒドロフラン、ピリディン、アセトニトリールなどの有機溶剤の中で行われるが、反応中は塩化チオニル、DCC、CDI、EDCIなどの縮合剤を入れることができ、DMAP、4-(1-ピロリン)ピリディンなどのピリディン類化合物を触媒として入れることもできる。
また、本発明は式(I)又は式(II)に示されている化合物調製の第2種の方法とも関わりがあり、式(XV)又は式(XVI)において、
Figure 2010509378
A、B、D、E、R、R1、R2で示す基群れは式(I)と式(II)と同じで、L-Rとの反応によって、式(I)又は式(II)の化合物が得られるが、LはCl、Br、I、Ms、Tsを示しており、Rで示す示す基群れは式(I)、(II)と同じであることを特徴とする。
式(XV)、（XVI）に示されている化合物とL-Rとの投与割合は3：1〜1：3の間の任意割合(mole ratio)にする。反応にはNaH、KH、CaH2、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2 、K3PO4、K2HPO4又は有機アルカリを使うことができるが、この限りではない。アルカリの使用量範囲は50％〜300％モルである。
反応は二塩化メタン、クロロフォルム、アセトン、ブタノン、N,N-ジメチル・ホルムアミド、ジメチルスルフィニル、グリコール・ジメチル・エーテル、テトラヒドロフラン、ピリディン、アセトニトリールなどの有機溶剤の中で行われるが、特に相転移触媒が存在する条件の下で行われる。
また、本発明は式(I)又は式(II)に示されている化合物の薬物活性成分としての応用にに関わるもので、
Figure 2010509378
その中、A、B、EはそれぞれCH2、COを示しており、DはS、NH、NC1-6炭化水素基を示しており、RはH、C1-6炭化水素基、R3を示しており、R1は1-4個の同じ又は異なるF、Cl、Br、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NO2、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2を示しており、R2はF、CF3、H、C1-4炭化水素基を示しており、R3表示(CH2)mR4を示しているが、その中、mは1、2、3、4、5又は6を示しており、R4はF、Cl、H、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2又はO2CR5を示しており、R5はCHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、複素環W又はCHR6NR9C(O)Wを示しているが、その中、R6、R9、R10はそれぞれH、C1-4炭化水素基を示しており、R7とR8はそれぞれH、C1-4炭化水素基又はR7とR8で共に1, 3-プロピリデン、1, 4-ブチレン、1, 5-ペンチレン及び1, 6-ヘキサメチレンを示しており、Wは四元、五元、六元、七元、八元の飽和又は不飽和複素環を示している。
式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物活性成分として使用する場合、適応症状としては、患者体内のTNFαレベル(濃度)を下げることによって、効果的に緩和又は治療のできる疾病、中には炎症性や、感染性、免疫性、又は悪性腫瘍などの疾病が含まれることを特徴とするが、但し、それ限りではない。詳しい疾病種類としては、敗血症ショック(Sepsis Shock)、内毒素ショック、血液動力性ショック(Hemodynamic Shock)、膿毒症(Sepsis Syndrom)、後局部虚血性再潅流損傷(Post Ischemic Reperfusion Injury)、瘧(Malaria)、抗酸菌感染(Mycobacterial Infection)、脳膜炎(Meningitis)、乾癬(Psoriasis)、充血性心臓疲弊(Congestive Heart Failure)、繊維化疾病(Fibrotic disease)、悪液質(Cachexia)、移植免疫排斥、癌、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDSの機会発病感染(Opportunistic Infection in AIDS)、ハンセン病隆起性紅斑、紅斑狼瘡、頑固性紅斑狼瘡、ベーチェット綜合症、局限性回腸炎、骨髄増殖異常綜合症、リウマトイド関節炎(RA)、肝炎、腎臓炎、リウマトイド脊髄炎(Rheumatoid Spondylitis)、多発性骨髄腫瘍、甲状腺腫瘍、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫瘍、白血病及び肝癌、脳コロイド腫瘍、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、ほくろ癌、子宮頚管癌、膵臓癌、食道癌、口腔癌、咽喉癌、鼻癌などが含まれるが、これらに限らない。
本発明には少なくとも一種の式(I)又は式(II)に示されている化合物製剤が含まれるが、
Figure 2010509378
その中、A、B、EはそれぞれCH2、COを示しており、DはS、NH、NC1-6炭化水素基を示しており、RはH、C1-6炭化水素基、R3を示しており、R1は1-4個の同じ又は異なるF、Cl、Br、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NO2、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2を示しており、R2はF、CF3、H、C1-4炭化水素基を示しており、R3表示(CH2)mR4を示しているが、その中、mは1、2、3、4、5又は6を示しており、R4はF、Cl、H、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NHC(O)C1-4炭化水素基、NH2、NH(C1-4炭化水素基)、N(C1-4炭化水素基)2又はO2CR5を示しており、R5はCHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、複素環W又はCHR6NR9C(O)Wを示しているが、その中、R6、R9、R10はそれぞれH、C1-4炭化水素基を示しており、R7とR8はそれぞれH、C1-4炭化水素基又はR7とR8で共に1, 3-プロピリデン、1, 4-ブチレン、1, 5-ペンチレン及び1, 6-ヘキサメチレンを示しており、Wは四元、五元、六元、七元、八元の飽和又は不飽和複素環を示している。
前記製剤中には少なくとも一種の式(I)又は式(II)に示されている化合物を含む外、キャリヤー補助材や、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤、接着剤などをも含むことを特徴とし、これらの補助剤物質及びその用量の選択は、薬物が胃・腸、静脈、腹腔、真皮内、筋肉注射、鼻腔、目の中、吸込み、肛門内、生殖道、皮膚吸収又はその他投与方式などを使うことができる。
本発明に関わる式(I)又は式(II)に示されている化合物を薬物とする場合は、その他の適当な薬物活性成分と複方にして使用することもできる。
〔具体的な実施方式〕
薬理学研究：LPSの刺激を受けた単核細胞(PBMC)のTNFαについての影響
体外にてリポ多糖(LPS)の刺激を行ってから、ヒトの外周血液中のPBMCs釈放細胞因子TNFαについての研究を行った。本発明に関わる薬物活性成分の抑制LPSの刺激の下で、PBMCs釈放因子TNFαについての研究方法は次の通りである。
PBMCsは少なくとも3名の志願寄付者のヘパリン処理を経た血液の中から得られる。少なくとも3名の志願寄付者のヘパリン処理を経た血液を既知方法の勾配でPBMCsを分離し、前記PBMCsを収集し1640培養基(10％小牛血清、2mMのL-グルタミン、100ｍMのチオグリコール、50μg/mlのマイシン、50U/mlのペニシリン)で3回洗浄する。そして、前記PBMCsを24孔付きボードに入れて、1640培養基で1 X 106細胞/mlの濃度にする。また、試験用化合物をジメチルスルフィニルに溶解させて、必要とする濃度の試験物に調製して、上記細胞培養液に入れ、それをCO2培養器(5％CO2、90％湿度)にて1時間培養してから、LPS(Sigma)を0.1μg/mlまで入れる(対照物を除いて)。
Figure 2010509378
更に、前記培養基を続けて20時間培養してから、商品ELISA試料キット(アメリカGenzyme Co)用標準方法で前記PBMC培養基の上部液(澄んでいる部分)中のTNFα含有量を測定する。また、活性成分の処理を行っていない対照孔の測定値と前記試験物測定孔の測定値によって、TNFα抑制率を算出する。更に非線形回帰分析によって、50％TNFα抑制濃度を発生する濃度(IC50値)を算出する。それぞれの濃度は同時に2回測定し、平均値を取るが、一部の測定結果は表1の通りである。
〔具体的な実施例〕
略 語
CDI：1,1’-カルボニジイミダゾール、DCM：二塩化メタン、DCE: 1,2-ジクロロエタン、THF：テトラヒドロフラン、TFA：トリフルオロ酢酸、DMAP：4-(N,N-ジメチル・アミン基)ピリディン、TEA：トリエチルアミン、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO：ジメチルスルフィニル。
3,4-ジシアノチオフェン
機械式ミキサー、還流式凝縮装置及び不活性ガス導管付きの2000mlの三口フラスコの中に96.8gの3, 4-ジブロモチオフェン、104gのシアン化第1銅及び100mlの乾燥したDMFを入れて、4時間加熱・還流してから、室温にまで冷やし、反応液中に400gのFeCl36H2Oを700mlの1.7M塩酸に溶かした溶液を入れて、60〜70℃にて30分間反応させ、十分冷やしてから500mlのDCMを入れる。得られた反応混合物を300mlずつ分けて、DCM(300ml×2)で抽出し、全てのDCM層を集める。抽出液を600mlずつ分けて、次第に50ml×2の6N塩酸、水、飽和Na2CO3水溶液及び食塩水溶液で洗浄してから、無水MgSO4で溶剤を乾燥し、ろ過・蒸発することによって、黄色の固体が得られるが、酢酸エステル：石油エーテル＝1：1の混合溶剤で洗浄し、ろ過によって白色の固体21gが得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 8.07 (s, 2H)。
チオフェン-3,4-ジカルボン酸
電磁式ミキサーと還流式凝縮装置付きの500mlの丸底フラスコの中に、15.978gの3,4-ジシアノチオフェンや、43.997gのKOH及び174mlのグリコールを入れて、4時間還流させる。それを冷やしてから、反応混合物に350mlのミスを入れて、エーテル(100ml×2)で抽出し、エーテル層を捨てて、アイスバスにて冷やしながら白色の沈殿が生じるまで過量の濃塩酸を入れる。それをろ過してから固体をエーテルの中(約2000ml必要)に溶かして、ろ過液をエーテル(300ml×3)で抽出し、全てのエーテル層を集めて、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、白色の固体15gが得られるが、水で再結晶する。1H NMR (DMSO-d6)：δ 10.35(brs, 2H)，8.17 (s, 2H)；MS (m/z)：171 [M-1]+。
チオフェン[3,4-c] フラン-1, 3-ジオン
電磁式ミキサーと還流式凝縮装置及び乾燥管付きの250ml丸底フラスコの中に15gのチオフェン-3,4-ジカルボン酸と120mlの無水酢酸を入れて、3時間還流させ、溶剤を蒸発させることによって褐色の固体13gが得られる。
4- tert-(ブトキシカルボニル)-チオフェン-3-カルボン酸
電磁式ミキサーと乾燥管付きの250mlの丸底フラスコの中に15.4gのチオフェン[3,4-c]フラン-1,3-ジオンや、1.22gのDMAP、40mlのtert-ブタノール、18mlの乾燥したTEA及び40mlのDCMを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しする。溶剤を蒸発させてから、200mlのCHCl3と50mlのH2Oを入れて、有機層を次第に1Nの塩酸、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、固体が得られる。
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-チオフェン-3-カルボン酸エステル
電磁式ミキサーと乾燥管付きの250mlの丸底フラスコの中に13.856gの4- tert-ブトキシカルボニルチオフェン-3-カルボン酸、150mlの乾燥したTHF、15.552gのCDIを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、得られた溶液を15.96gのNaBH4が90mlのTHFと130mlのH2Oにとかされた溶液に滴り入れて、続けて半時間攪拌し、1Nの塩酸でPHを5に調節し、回転蒸発によってTHFを除去し、200mlのCHCl3を入れて抽出し、有機層を次第に飽和NaHCO3水溶液や、1Nの塩酸、水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、13.74gの固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 8.03 (d, 1H, J=3Hz)，7.17 (d, 1H, J=3Hz)，4.70 (s, 2H)，1.58 (s, 9H)。
tert-ブチル-4-(ヨードメチル)-チオフェン-3-カルボン酸エステル
電磁ミキサーと定圧漏斗及び不活性ガス導管付きの500mlの三口フラスコの中に10.492gのPh3Pと240mlの乾燥したDCMを入れて、10分後に10.172gのヨードを入れて、15分間攪拌し、ワンストップに3.094gのイミダゾールを入れる。それから、3.428gのtert-ブチル-4-ヒドロキシメチルチオフェン-3-カルボン酸エステルを80mlの乾燥したDCMに入れて、定圧漏斗に移して、さっきほど調製した混合液に滴り入れてから、1時間還流させ、冷やした後、有機層を5％のチオ硫酸ナトリウムで2回洗浄し、それから、次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、3.556gのオイル状の生成物が得られる。
ベンジル-2,6-ジオキソピペリディン-3-イル-カルバミン酸メチル
11.2gのCBZ-L-グルタミンを120mlの乾燥したTHFに溶かして、7.776gのCDI及び量触媒DMAPを入れて、6時間還流反応させる。生成物を冷やしてから、ろ過によって少量の不溶物を除去し、THFを蒸発させてから、酢酸エステルで再結晶させることによって、8.5gの白色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 8.37 (s, 1H)，7.36-7.26 (m, 5H, Ph)，5.67 (d, 1H, J = 3Hz)，5.14 (s, 2H)，4.40-4.33 (m, 1H)，2.82-2.67 (m, 2H)，2.58-2.49 (m, 1H)，1.96-1.85 (m, 1H)。
3-アミノ-ピペリディン-2,6-ジオン
7.86gのベンジル-2,6-ジオキソピペリディン-3-イル-カルボン酸エチルを30mlのTHFと30mlのメタノールに溶かし、0.786gの10％のPd/C触媒を入れて、水素雰囲気にて2時間反応させてから、触媒を除去し、溶剤を蒸発させることによって、3.818gの水色固体が得られる。
3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
電磁式ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコに1.736gの3-アミノ-ピペリディン-2,6-ジオンや、2.197gのtert-ブチル-4-ヨードメチルチオフェン-3-カルボン酸エステル、1.871の炭酸カリウム及び20mlの乾燥したDMFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、200mlの水を入れて、酢酸エステルで抽出してから、次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、1.636gの泡沫状固体(オイル状生成物)が得られる。このオイル状生成物を15mlのDCM及び5mlのTFAに溶かして、室温にて攪拌しながら宵越しし、溶剤を蒸発させてから、残留物を20mlのDCEに溶かして、4mlのSOCl2を入れて、2時間還流させて、冷やしてからろ過すると、ピンク色の固体が得られるが、次第に水とTHFで洗浄することによって、0.885gの白色固体が得られる。1H NMR (DMSO-d6)：δ 8.02 (d, 1H, J=2Hz)，7.50 (s, 1H)，5.01 (dd, 1H, J=2Hz, J=11Hz)，4.34 (d, 1H, J=12Hz)，4.19 (d, 1H, J=12Hz)，2.93-2.85 (m, 1H)，2.62-2.47 (m, 1H)，2.41-2.31 (m, 1H)，2.03-1.98 (m, 1H)；MS (m/z)：249 [M-1]+。
1-メチル-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
0.250gの4-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオンを乾燥した10mlのDMFの中に入れて、0.036gのNaH（含有量95％）を入れて、室温にて30分間反応させて、0.2mlのCH3Iを入れて、一晩中反応させる。反応液に100mlの水を入れて、酢酸エステル(30ml×3)で抽出し、有機相を集めて、次第に30mlの水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させることによって、0.176gの白色固体が得られる。1H NMR (DMSO-d6)：δ 7.98 (d, 1H, J=2Hz)，7.45 (d, 1H, J=1Hz)，5.03 (dd, 1H, J=4Hz, J=11Hz)，4.29 (d, 1H, J=12Hz)，4.14 (d, 1H, J=12Hz)，2.97 (s, 3H)，2.97-2.87 (m, 1H)，2.74-2.69 (m, 1H)，2.33-2.26 (m, 1H)，2.00-1.94 (m, 1H)；MS (m/z)：263 [M-1]+。
-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル) プロピルピペリディン-2,6-ジオン
ヨードメタンの代わりにブロモプロパンを使って実施例10の反応を繰り返すことによって、0.185gの白色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.81 (d, 1H, J=2Hz)，7.13 (s, 1H)，5.10 (dd, 1H, J=3Hz, J=10Hz)，4.34 (d, 1H, J=12Hz)，4.25 (d, 1H, J=12Hz)，3.79-3.72 (m, 2H)，3.00-2.95 (m, 1H)，2.88-2.79 (m, 1H)，2.33-2.16 (m, 2H)，1.59-1.51 (m, 2H)，0.90 (t, 3H, J=5Hz)；MS (m/z)：293 [M+1]+。
1-シクロペンチル-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
ヨードメタンの代わりにブロモペンタンを使って実施例10の反応を繰り返すことによって、0.225gの白色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.79 (d, 1H, J=2Hz)，7.11 (s, 1H)，5.10 (dd, 1H, J=4Hz, J=10Hz)，4.33 (d, 1H, J=12Hz)，4.24 (d, 1H, J=12Hz)，2.98-2.92 (m, 1H)，2.85-2.76 (m, 1H)，2.33-2.03 (m, 2H)，1.90-1.51 (m, 8H)。
1-メトキシカルボニルメチル-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
ヨードメタンの代わりにメチルブロモアエタートを使って実施例10の反応を繰り返すことによって、0.195gの白色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.81 (d, 1H, J=2Hz)，7.13 (s, 1H)，5.24 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz)，4.62 (d, 1H, J=12Hz)，4.48 (d, 1H, J=12Hz)，4.33 (d, 1H, J=12Hz)，4.27 (d, 1H, J=12Hz)，3.75 (s, 3H)，3.06-2.85 (m, 2H)， 2.42-2.18 (m, 2H)；MS (m/z)：345 [M+Na]+。
1-(2-メトキシエチル)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
ヨードメタンの代わりに2-ブロモエチルメチルエーテルを使って実施例10の反応を繰り返すことによって、0.237gの白色固体が得られる。1H NMR (CDCl3)：δ 7.81 (d, 1H, J=2Hz)，7.14 (s, 1H)，5.15 (dd, 1H, J=4Hz, J=10Hz)，4.34 (d, 1H, J=12Hz)，4.25 (d, 1H, J=12Hz)，4.04 (t, 2H, J=4Hz)，3.52 (t, 2H, J=4Hz)，3.33 (s, 3H)，3.02-2.81 (m, 2H)，2.30-2.13 (m, 2H)；MS (m/z)：309 [M+1]+。
1-(2-(チオフェン-2-イル)エチル)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
ヨードメタンの代わりに2-(2-ヨードエチル)チオフェン（2-(チオフェン-2イル)エタノールで実施例6の調製方法によって得られる）を使って実施例10の反応を繰り返すことによって、0.267gの白色固体が得られる。。1H NMR (CDCl3)：δ 7.81 (d, 1H, J=2Hz)，7.15 (d, 1H, J=4Hz)，7.11 (s, 1H)，6.93 (dd, 1H, J=3Hz, J=4Hz)，6.83 (d, 1H, J=3Hz)，5.07 (dd, 1H, J=4Hz, J=10Hz)，4.21 (d, 1H, J=12Hz)，4.12 (d, 1H, J=12Hz)，4.09-4.04 (m, 2H)，3.09 (t, 2H, J=5Hz)， 2.97-2.76 (m, 2H)，2.21-2.10 (m, 2H)。
3-メチル-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
電磁式ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に0.284gの3-アミノ-3-メチルピペリディン-2,6-ジオン(文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1625の方法によって調製)や、0.324gのtert-ブチル-4-ヨードメチルチオフェン-3-カルボン酸エステル、0.276gの炭酸カリウム及び10mlの乾燥したDMFを入れて、室温にて攪拌しながら宵越しし、100mlの水を入れて、酢酸エステルで抽出してから、次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、泡沫状の固体(オイル状生成物)が得られる。このオイル状生成物を6mlのDCMと2mlのTFAに溶かして、室温にて攪拌しながら宵越しし、溶剤を蒸発させて、残留物を5mlDCEに溶かして、1mlのSOCl2を入れて、2時間還流させて、冷やしてからろ過すると、ピンク色の固体が得られるが、次第に水とTHFで洗浄することによって、白色固体が得られる。MS (m/z)：263 [M-1]+。
3-(1-ニトロ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
電磁式ミキサーと乾燥管付きの50mlの丸底フラスコの中に5mlの発煙硝酸（含有量95％）を入れて、アイスバスにてそれを0〜5℃に冷やしてから、0.25gの4-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオンを入れる。その後、この温度にて10分間反応させて、反応混合液を50gの氷水混合液中に注ぎ入れて、20％のNaOH水溶液でPH値を2ぐらいに調節すると、個体が析出し、ろ過によってピンク色の固体が得られるが、次第に水及びTHFで洗浄することによって、0.152gの白色固体が得られる。1H NMR (DMSO-d6)：δ 8.43 (s, 1H)，4.98 (dd, 1H, J=4Hz, J=10Hz)，4.67 (d, 1H, J=14Hz)，4.52 (d, 1H, J=14Hz)，2.88-2.79 (m, 1H)，2.58-2.35 (m, 2H)，1.98-1.95 (m, 1H)；MS (m/z)：294 [M-1]+。
3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
0.102gの4-(1-ニトロ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオンを40mlのTHFに溶かして、0.102gの10％のPd/C触媒を入れて、水素の雰囲気中で室温にて4時間反応させ、アルゴンガスの保護の下で、ろ過によって触媒を除去し、溶剤を蒸発させてから、無水エーテルを入れることによって、空気に極めて敏感な固体0.048gが得られる。MS (m/z)：264 [M-1]+。
3-メチル-3-(1-ニトロ-4オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
実施例17の方法を使って、3-メチル-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオンの硝化によって得られる。MS (m/z)：308 [M-1]+。
3-メチル-3-(1-アミノ-4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
実施例18の方法を使って、3-メチル-3-(1-ニトロ-4オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオンの還元によって得られる。MS (m/z)：278 [M-1]+。
5-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
実施例9の方法を使って、5-アミノピペリディン-2-オンから調製される。MS (m/z)：235 [M-1]-。
3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2-オン
実施例9の方法を使って、3-アミノピペリディン-2-オンから調製される。MS (m/z)：235 [M-1]-。
1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
ヨードメタンの代わりに2-ブロモエチルエタノールを使って実施例10の反応を繰り返すことによって白色の固体が調製される。MS (m/z)：295 [M+1]+。
2-(2,6-ジオキソ-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-1-イル)エチルブロモ酢酸エステル
138.95mgのブロモ酢酸と280mgの1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオンを20mlのDCMに溶かして、室温にて電磁攪拌をかけてから、ワンストップに206mgのDCCを入れて、1晩中反応させる。ろ過によってシクロへキシルを除去し、DCMを使ってろ過ケーキを数回洗浄し、ろ過液を集めて、飽和食塩水溶液で（30ml/回）3回洗浄してから、無水MgSO4で乾燥し、ろ過によって乾燥剤を除去し、溶剤を回転蒸発させることによって、254mgの白色固体が得られる。
2-(2,6-ジオキソ-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-1-イル)エチル-ジエチルアミノ酢酸エステル
200mgの2-(2,6-ジオキソ-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)ピペリディン-1-イル)エチルブロモ酢酸エステルを10mlのDMFに溶かして、800mgの炭酸カリウム粉末を入れて、攪拌しながらゆっくりと0.3mlのジエチルアミン溶液を入れて、室温にて24時間攪拌し、真空状態で回転蒸発によって溶剤及び残りのジエチルアミンを除去するが、それによって得られる個体混合物はシリカゲルカラムで純化(流動相：酢酸エステル：石油エーテル=2：1)することによって、109mgの白色固体が得られる。MS (m/e): 408 (M+H+)。
2-(2,6-ジオキソ-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-1-イル)エチル-(S)-Boc-プロリンエステル
37mgの(S)-tert-ブトキシカルボニルプロリンと50mgの1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオンを5mlのDCMに溶かして、室温にて電磁攪拌をかけてから、ワンストップに35mgのDCCと3mgのDMAPを入れて、1晩中反応させる。それから、ろ過によってシクロへキシルを除去し、DCMを使ってろ過ケーキを数回洗浄し、ろ過液を集めて、無水MgSO4で乾燥し、溶剤を回転蒸発させて、得られる粗製品をカラム通過法で純化(固定相はシリカゲル、流動相はクロロホルム：アセトン=9：2)することによって、58mgの白色固体が得られる。
2-(2,6-ジオキソ-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-1-イル)エチル-(S)-プロリンエステル
48mgの実施例26の化合物を10mlの25％TFA/DCM溶液に溶かして、室温にて電磁攪拌をかけながら4時間反応させてから、回転蒸発によってDCM及び大部のTFAを除去し、得られる泡沫を50mlのDCMに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、回転蒸発によって溶剤を除去して製品が得られるが、オイルポンプで吸い取ることによって38mgの固体物質が得られる。MS (m/z)：408 [M+1]+。同じ方法で実施例28、29、30の化合物が得られる。
2-(2,6-ジオキソ-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-1-イル)エチル-(S)-アラニンエステル
2-(2,6-ジオキソ-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-1-イル)エチル-(S)-バリンエステル
2-(2,6-ジオキソ-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-1-イル)エチル-(S)-フェニルアラニンエステル
2-(2,6-ジオキソ-3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-1-イル)エチルニコチン酸エステル
60mgの塩化ニコチノイル塩酸塩と40mgの1-(2-ヒドロキシエチル) -3-(4-オキソ-4H-チオフェン[3,4-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオンを10mlのDCMと混合し、室温にて電磁攪拌をかけてから、ワンストップに100mgのトリエチルアミンと3mgのDMAPを入れて、1晩中反応させる。それから、DCM反応液を重炭酸ナトリウム溶液と飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤を回転蒸発させて、粗製品がえられるが、カラム通過純化(固定相はシリカゲルで、流動相はクロロホルム：アセトン=9：2)によって、46mgの白色固体が得られる。MS (m/z)：416 [M+1]+。
tert-ブチル-3-(ブロモメチル)-チオフェン-2-カルボン酸エステル
電磁ミキサーと還流凝縮管(不活性ガス導管付き)付きの100mlの三口フラスコの中に3.28gのtert-ブチル-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸エステルや、1.86gのNBSを80mlの乾燥したCCl4 に入れて、注意深く0.1gの過酸化ベンゾイルを入れて、1時間還流反応させて、冷やしてから、50mlの酢酸エステルを入れて、有機層を5％の炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄してから、次第に水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶剤をろ過・蒸発させて、カラムクロマトグラムで純化することによって、3.14gのオイル状物質が得られる。
3-(6-オキソ-4H-チオフェン[3.2-c]ピロール-5(6H)-イル)ピペリディン-2,6-ジオン
実施例9の方法を使って、tert-ブチル-3-ブロモメチルチオフェン-2-カルボン酸エステルから調製される。MS (m/z)：249 [M-1]+。
5-(6-オキソ-ピペリディン-3-イル)-5H-チオフェン[3,4-c]ピロール-4,6-ジオン
1.3gのチオフェン[3,4-c]フラン-1,3-ジオンや、1.14gの5-アミノピペリディン-2-オンを氷酢酸に溶かして、6時間還流反応させてから、圧力を下げて酢酸を除去して得られる個体を60mlの乾燥したTHFに溶かして、1.8gのCDIを入れて、4時間還流反応させて、5℃にて冷やして、4時間放置してからろ過し、ろ過ケーキを冷たいTHFで2回洗浄し、真空状態で1晩中乾燥させることによって、1.65gの白色固体が得られる。MS (m/z)：249 [M-1]+。

Claims (14)

  1. 細胞のTNFα釈放に対する抑制機能を有する式(I)又は式(II)に示されている化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物及びその調製方法と応用。
    Figure 2010509378
    その中、
    A 、B 、E はそれぞれCH2、COを示しており、
    D はS 、NH 、NC1-6 炭化水素基を示しており、
    R はH 、R3を示しており、
    R1 はH 、l -2 個の同じ又は異なるF 、C1 、Br 、C1-4 炭化水素基、OH 、OCl-4 炭化水素基、NO2 、NHC(O)Cl-4 炭化水素基、NH2、NH (C1-4 炭化水素基）、N ( Cl-4 炭化水素基)2 を示しており、
    R2はF CF3 、H 、Cl-4 炭化水素基を示しており、
    R3 は（CH2 ) mR4 を示しているが、その中、m はl 、2 、3 、4 、5 又は6を示しており、
    R4 はF、Cl 、H 、C1-4 炭化水素基、OH 、OC1-4 炭化水素基、NHC(O)Cl-4 炭化水素基、NH2、NH (Cl-4 炭化水素基）、N ( C1-4 炭化水素基)2 或O2CR5 を示しており、
    R5はCHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8 、複素環W又はCHR6NR9C(O)Wを示しているが、その中、R6、R9、R10はそれぞれH 、C1-4 炭化水素基を示しており、R7とR8はそれぞれH 、Cl-4 炭化水素基又はR7とR8で共に1, 3-プロピリデン、1, 4-ブチレン、1, 5-ペンチレン及び1, 6-ヘキサメチレンを示しており、Wは四元、五元、六元、七元、八元の飽和又は不飽和複素環を示している。
  2. 請求項1において、前記mは1、2、3を示すことを特徴とする式(I)又は式(II)に示されている化合物。
  3. 請求項1において、前記R1はH、F、NO2、NH2、NHCH3 、N ( CH3 )2 、NHCOCH3、OH 、OCH3を示すことを特徴とする式(I)又は式(II)に示されている化合物。
  4. 請求項1において、前記R2はH、F、CH3を示すことを特徴とする式(I)又は式(II)に示されている化合物。
  5. 請求項1において、前記RはH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH (CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH (CH3)2、CH ( CH3 ) CH2CH3、HOCH2、HOCH2CH2、HOCH2CH2CH2、MeOCH2、MeOCH2CH2、MeOCH2CH2CH2、EtOCH2、EtOCH2CH2、EtOCH2CH2CH2、(CH2)1 -3O2CCHR6NR7R8を示しており、R6はH 、Cl-4 炭化水素基を示しており、R7とR8はそれぞれH、C1-4炭化水素基又はR7とR8で共に1, 3-プロピリデン、1, 4-ブチレン、1, 5-ペンチレン及び1, 6-ヘキサメチレン、(CH2)1-3O2CWを示しており、Wは2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピロリジン又は代替ピロリジンを示すことを特徴とする式(I)又は式(II)に示されている化合物。
  6. 生物体内のTNFα濃度を下げることによって、疾病又は生理異常の緩和又は治療に応用できることを特徴する、式(I)又は式（II）に示されている化合物及びその薬学上応用可能な塩又は水化物を薬物活性成分としての応用。
    Figure 2010509378
    その中、
    A 、B 、E はそれぞれCH2、COを示しており、
    D はS 、NH 、NC1-6 炭化水素基を示しており、
    R はH 、Cl-6 炭化水素基、R3を示しており、
    R1 はH 、1 -2 個の同じ又は異なるF 、Cl 、Br 、Cl-4 炭化水素基、OH 、OCl-4 炭化水素基、NO2、NHC(O) Cl-4 炭化水素基、NH2 、NH(Cl-4 炭化水素基）、N ( Cl-4 炭化水素基)2を示しており、
    R2はF 、CF3 、H 、Cl-4 炭化水素基を示しており、
    R3 は（CH2) mR4 を示しているが、その中、m は1 、2 、3 、4 、5 又は6を示しており、
    R4 はF 、Cl 、H 、C1-4 炭化水素基、OH 、OC1-4炭化水素基、NHC(O) C1-4 炭化水素基、NH2 、NH (C 1-4 炭化水素基）、N (C1-4炭化水素基)2又はO2CR5を示しており、
    R5はCHR6NR7R8 、CHR6NR9C (O)CHR10NR7R8、複素環W又はCHR6NR9C(O)Wを示しているが、その中、R6、R9、R10 はそれぞれH 、Cl-4 炭化水素基を示しており、R7とR8はそれぞれH 、Cl-4 炭化水素基又はR7とR8 で共に1, 3-プロピリデン、1, 4-ブチレン、1, 5-ペンチレン及び1, 6-ヘキサメチレンを示しており、Wは四元、五元、六元、七元、八元の飽和又は不飽和複素環を示している。
  7. 生物体内のTMFα濃度を下げることによって、疾病又は生理異常の緩和又は治療に応用できることを特徴とする、少なくとも1種の式(I)又は式（II）に示されている化合物又はその薬学上応用できる塩又は水化物を含む薬物製剤。
    Figure 2010509378
    その中、
    A、B、E はそれぞれCH2、COを示しており、
    D はS、NH、NC1-6 炭化水素基を示しており、
    R はH、Cl-6 炭化水素基、R3を示しており、
    R1 はH、1-2個の同じ又は異なるF、Cl、Br、Cl-4 炭化水素基、OH、OCl-4 炭化水素基、NO2、NHC(O) Cl-4 炭化水素基、NH2、NH(Cl-4炭化水素基）、N ( Cl-4炭化水素基)2を示しており、
    R2はF、CF3、H、C1-4 炭化水素基を示しており、
    R3 は（CH2) mR4を示しているが、その中、m は1、2、3、4、5又は6を示している。
    R4 はF、Cl、H、C1-4 炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NHC(O) C1-4 炭化水素基、NH2、NH (C 1-4 炭化水素基）、N (C1-4炭化水素基）2又はO2CR5 を示しており、
    R5はCHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、複素環W又はCHR6NR9C(O)Wを示しているが、その中、R6、R9、R10 はそれぞれH、Cl-4 炭化水素基を示しており、R7とR8はそれぞれH、Cl-4 炭化水素基又はR7とR8 で共に1, 3-プロピリデン、1, 4-ブチレン、1, 5-ペンチレン及び1, 6-ヘキサメチレンを示しており、Wは四元、五元、六元、七元、八元の飽和又は不飽和複素環を示している。
  8. 請求項6、7において、前記疾病又は生理異常は炎症性疾病と感染性疾病であることを特徴とする疾病又は生理異常。
  9. 請求項6、7において、前記疾病又は生理異常は免疫類疾病であることを特徴とする疾病又は生理異常。
  10. 請求項6、7において、前記疾病又は生理異常は癌類疾病であることを特徴とする疾病又は生理異常。
  11. 請求項6、7において、前記疾病又は生理異常は敗血症ショック、内毒素ショック、血液動力性ショック、膿毒症、後局部虚血性再潅流損傷、瘧、抗酸菌感染、脳膜炎(Meningitis)、乾癬、充血性心臓疲弊、繊維化疾病、悪液質、移植免疫排斥、AIDSの機会発病感染、ハンセン病隆起性紅斑、紅斑狼瘡、頑固性紅斑狼瘡、ベーチェット綜合症、局限性回腸炎、骨髄増殖異常綜合症、リウマトイド関節炎(RA)、肝炎、腎臓炎、リウマトイド脊髄炎、多発性骨髄腫瘍、くろほ腫瘍、甲状腺腫瘍、腎臓癌、前立腺癌、リンパ腫瘍、白血病、脳コロイド腫瘍、肝癌、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌を示すことを特徴とする疾病又は生理異常。
  12. 請求項1において、式(I)又は式(II)に示されている化合物の調製方法：
    Figure 2010509378
    その中、
    A 、B 、E はそれぞれCH2、COを示しており、
    D はS 、NH 、NC1-6 炭化水素基を示しており、
    R はH 、Cl-6 炭化水素基、R3を示しており、
    R1 はH 、1 -2 個の同じ又は異なるF 、Cl 、Br 、Cl-4 炭化水素基、OH 、OCl-4 炭化水素基、NO2、NHC(O) Cl-4 炭化水素基、NH2 、NH(Cl-4 炭化水素基)、N ( Cl-4炭化水素基)2 を示しており、
    R2はF、CF3、H、C1-4炭化水素基を示しており、
    R3 は（CH2） mR4を示しているが、その中、m は1、2、3、4、5又は6を示しており、
    R4 はF、Cl、H、C1-4炭化水素基、OH、OC1-4炭化水素基、NHC(O) C1-4 炭化水素基、NH2、NH (C 1-4 炭化水素基)、N (C1-4炭化水素基)2又はO2CR5 を示しており、
    R5はCHR6NR7R8、CHR6NR9C (O)CHR10NR7R8、複素環W又はCHR6NR9C(O)Wを示しているが、その中、R6、R9、R10 はそれぞれH、Cl-4 炭化水素基を示しており、R7和R8はそれぞれH、Cl-4 炭化水素基又はR7とR8 で共に1, 3-プロピリデン、1, 4-ブチレン、1, 5-ペンチレン及び1, 6-ヘキサメチレンを示しており、Wは四元、五元、六元、七元、八元の飽和又は不飽和複素環を示している。
    前記調製方法は次の反応ステップによって構成されることを特徴とする。
    (1)式(VII)、 (VIII) 又は(IX)に示されている化合物と式(X)に示されている化合物との反応、
    Figure 2010509378
    その中、A 、B 、D 、R 、R 1、R2で示す基群れは式(I)と式(II)中のものと同じで、ZはCl、Br、I、Ms、Tsを示しており、Qはメチル基、tert-ブチル基を示しており、(XI)、(XII)に示されている化合物が得られるが、その中、A 、B 、D 、R 、R1、R2で示す基群れは式(I)、式(II)中のものと同じで、Qはメチル基、tert-ブチル基を示している。
    Figure 2010509378
    (2)式（XI）、（XII）で示す化合物は加水分解によって対応する酸（XIII）、（XIV）が得られる。
    Figure 2010509378
    (3)式(XIII)、(XIV)に示す化合物は脱水・環化によって対応する式(I)又は式(II)に示す化合物が得られる。
  13. 請求項1に記載されている式(I)又は式(II)に示されている化合物の調製方法において、
    Figure 2010509378
    前記式（XV）、又は式（XVI）中、A、B、D、E、R、Rl 、R2で示す基群れは式(I)、(II)中のものと同じで、L-Rとの反応によって、式(I)、(II)に示す化合物が得られ、その中、LはC1、Br、I、Ms、Tsを示しており、R で示す基群れは式(I)、(II)中のものと同じであることを特徴とする、式(I)又は式(II)に示されている化合物の第2の調製方法。
  14. 請求項7において、前記薬物製剤は少なくとも1種の式(I)又は式(II)に示されている化合物を含有する外、適当な薬物製剤の補助剤や、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤、粘着剤などをも含有することができ、請求項1、6、7中の式(I)又は式(II)に示されている化合物は胃腸や、口含み、静脈、腹腔、真皮内、筋肉注射、鼻腔、眼内、吸込み、肛門内、生殖道、表皮投与の方式によって、投与できることを特徴とする薬物製剤。
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