CN101186611A - 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用 - Google Patents

可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

具有抑制细胞释放TNF α功能的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的化合物及其药学上可用的盐或水合物及其制备方法和应用，其中A、B、E分别表示CH2、CO；D表示S、NH、NC1－6烃基；R表示H、R3；R1表示1－4个相同或不同的F、Cl、Br、C1－4烃基、OH、OC1－4烃基、NO2、NHC(O)C1－4烃基、NH2、NH(C1－4烃基)、N(C1－4烃基)2；R2表示F、CF3、H、C1－4烃基。

Description

可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及具有抑制细胞释放肿瘤坏死因子(TNF)活性的吡咯啉-2-酮衍生物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
背景技术
肿瘤坏死因子(TNFα)是由单核噬细胞在应答免疫刺激时释放出的主要细胞素。对动物和人施用TNFα可引起炎症、发热、心血管功能异常、出血、凝血和一系列与急性感染及休克状态相类似的急性反应。动物体内或人体内产生过量的或者不受控制的TNFα常提示患有如下疾病：
1、内毒素血症和/或中毒休克综合症[Tracey et al.，Nature 330，662-41987；Hinshaw et aJ.，Circ Shock 30，279-92(1990)]；
2、恶病质[Dezube et al.，Laucet，335(8690)，662(1990))]；
3、成人呼吸紧张综合症(ARDS)[Millar et al.，Laucet 2(8665)，712-714(1989)]。
TNFα也在包括关节炎在内的骨吸收类疾症中起重要作用[Betolinni et al.，Nature319，516-8(1986)]。体外和体内试验均证明TNFα可通过刺激破骨细胞(Osteoclast)的生成和激活来刺激骨再吸收，并抑制骨的生成。
至今，与TNFα关系最明显的疾病是肿瘤和宿主组织释放TNFα与恶性肿瘤相关的高钙血症[Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)]。在骨髓移植病人身上，免疫反应与病人血清TNFα浓度增加紧密相关[Holler et al.，Blood，75(4)，1011-1016(1990)]。
致死性超急性神经性综合症脑干型疟疾也与血液中TNFα水平高有关，该病是疟疾类疾病中最危险的一种。病发时，血清TNFα水平与病情直接相关，并常可在急性疟疾发作病人身上发生[Grau et al.，N.Engl.J.Med.320(24)，1586-91(1989)]。
TNFα在慢性肺炎中亦起着重要作用。肺中含硅微粒的贮存可引起硅肺。硅肺是由肺组织的纤维化反应而引起的进行性呼吸衰竭症。在动物病理模型中，TNFα的抗体可完全阻断硅尘引起的小鼠肺纤维化过程[Pignet et al.，Nature，344：245-7(1990)]。动物实验也证明在硅尘或石棉灰引起的肺纤维化的动物血清中TNFα异常高[Bissonnette et al.，Inflammation 13(3)，329-339(1989)]。病理研究揭示肺结节病人肺组织中的TNFα水平也比平常人要高得多[Baughman et al.，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990)]。提示TNFα抑制剂在慢性肺病和肺损伤的治疗上有重大意义。
在再灌注损伤病人(Reperfusion Injury)中引起炎症的原因也可能由于病人体内TNFα水平异常，并且TNFα被认为是引起缺血所导致的组织损伤的罪魁祸首[Uadder et al.，PNAS 87，2643-6(1990)]。
此外，实验证明TNFα可启动包括HIV-1在内的逆转录病毒的复制[Duh et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，86，5974-8(1989)]。HIV进入T-细胞前需激活T-细胞，并且一旦被激活的T-细胞被HIV病毒感染，这些T-细胞必须继续保持在激活状态才能使HIV病毒基因顺利表达和/或让HIV病毒顺利复制。而细胞素，特别是TNFα，在T-细胞调控的HIV蛋白表达过程中或病毒复制过程中起着重要作用。因此，抑制TNFα的生成便可能抑制HIV病毒在T-细胞中的复制。[Poll et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，87，782-5(1990)；Monto et al.，Blood 79，2670(1990)；Poll et al.，AIDS Res.Human Retrovirus，191-197(1992)]。
cAMP可调节很多类细胞功能，比如炎症反应，包括哮喘、发炎[Lome and Cheng，Drugsofthe futune，17(9)，799-807，1992]。发炎时白细胞的cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活，随后释放出炎症调控因子，包括TNFα，而加剧病人体内炎症。因此，抑制TNFα的释放可缓解包括哮喘在内的炎症类疾病。
最近，于岩岩等发现TNFα在病毒性肝炎病人的肝坏死进程中起着重要作用[于岩岩等，中华内科杂志1996，35：28-31]，提示TNFα抑制剂在慢性肝病和肝损伤的治疗中有重大意义。
李应续等发现慢性肝病患者外周血单核细胞合成和分泌肿瘤坏死因子的水平明显增高，且诱导其它细胞因子(比如Il-1β，Il-6和Il-8)的分泌，并共同参与肝细胞的损伤过程[齐齐哈尔医学院学报，22(10)：1119-1120，2001]。他们的结果与Yoshioka等[Hepatology，1989，10：769-777]和王新等[中华传染病杂志，1997，15(2)：85-88]的研究结论符合。他们进而发现小分子TNFα抑制剂反应停可显著地抑制肝炎病人外周血单核细胞分泌TNFα，从而为TNFα抑制剂用于治疗肝炎、肝硬化及肝癌奠定了分子病理学基础。
TNFα通过促使炎症性细胞因子的合成与释放[Abboud H.E.Kidney Int.1993；43：252-267]，促使细胞粘附分子的表达[Egido J.et al，Kidney Int.1993；43(suppl 39)：59-64]，及刺激前列腺素G2(PGE2)和血小板活化因子(PAF)的合成和释放[Cammusi G.et al.，Kidney Int.，43(suppl 39)：32-36]，使炎症细胞聚集与粘附，微血管扩张与通透性增强，诱发发热，循环中性粒细胞增加及血液动力学改变等炎性反应，从而引起肾细胞的损伤。很多研究提示TNFα在肾炎的发病及恶化中起着重要的作用。
TNFα通过激活巨噬细胞，免疫性刺激T淋巴细胞增生，调节B淋巴细胞的分化及增强自然杀伤细胞(NK)的细胞毒性作用，从而参与了免疫功能的调节。
因而，降低病人体内TNFα水平和/或增加其cAMP水平是一个有效的策略来治疗很多炎症性、感染性、免疫性或恶性肿瘤类疾病，包括但不限于败血症性休克(Sepsis Shock)、内毒素休克、血液动力性休克(Hemodynamic Shock)、脓毒症(Sepsis Syndrom)、后局部缺血再灌注损伤(Post Ischemic Reperfusion Injury)、疟疾(Malaria)、分支杆菌感染(Mycobacterial Infection)、脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(Congestive Heart Failure)、纤维化疾病(Fibrotic disease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDS的机会致病感染(Opportunistic Infection inAIDS)、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(Rheumatoid Spondylitis)等。
近年来，TNFα抗体在临床治疗关节炎取得了突破性的进展，TNFα抗体已成为关节炎治疗方案中不可缺少的主药。然而，抗体药物具有药价高、生产难、具有免疫毒性等缺点。因此，低毒、高效的小分子TNFα抑制剂的研制具有极大的社会意义和经济价值。
发明内容
相应地，本发明涉及式(I)或式(II)的吡咯啉-2-酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐、其制备方法以及它们作为细胞释放TNFα的抑制剂类药物活性成分的应用：
Figure A20061012942000111
其中A、B、E分别表示CH2、CO；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R表示H、C1-6烃基、R3；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示(CH2)mR4，其中m表示1、2、3、4、5或6；R4表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2或O2CR5；R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的饱和或不饱和的杂环。
W表示杂环时包括四元、五元、六元、七元、八元的含一个或多个杂原子如氮、氧、硫原子的饱和、不饱和的杂环或芳香杂环，尤其是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、3-嘧啶基、4-嘧啶基或式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)的杂环，其中G表示O、S、-NR11，Y表示1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和CH2OCH2、CH2SCH2或CH2NR12CH2等含杂原子端亚基，其中R11和R12分别表示H、C1-4烃基。
Figure A20061012942000112
R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12表示C1-4烃基时可为直链或支链的烃基，并可被F、CN、OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NR14R15、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR16、SR17、苯基或取代的苯基取代，其中R13、R14、R15、R16和R17分别表示H、C1-4烃基。
R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基时，并可被F、CN、OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)R13、NR14R15、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OR16、SR17、苯基或取代的苯基取代，其中R13、R14、R15、R16和R17分别表示H、C1-4烃基。
本发明对式(I)或式(II)中的化合物进行了抑制脂多糖(LPS)刺激后人外周血液中的PBMCs释放细胞因子TNFα的研究。部分测试结果列于表1，其中大部分已测化合物活性高于已广泛应用于临床的酞胺哌啶酮(Thalidomide)。
因而，适于用作药物的式(I)或式(II)中的化合物是m表示1-4自然数的那些化合物，特别是其中m表示1、2、3的那些化合物。
适于用作药物的式(I)或式(II)中的化合物是R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2的那些化合物，特别是其中R1表示H、F、NH2的那些化合物。
适于用作药物的式(I)或式(II)中的化合物是R2表示H、F、CH3的那些化合物。
适于用作药物的式(I)或式(II)中的化合物是R表示H、甲基、乙基或(CH2)1-4R4中R4表示F、OH、OCH3、OCH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2或O2CR5中R5表示CHR6NR8R7中R6表示H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3和R7及R8分别表示H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3及R7和R8在一起表示1，4-亚丁基或1，5-亚戊基的那些化合物，或O2CR5中R5表示表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-四氢吡咯基、2-(N-甲基)四氢吡咯基、2-(N-乙基)四氢吡咯基、2-(N-丙基)四氢吡咯基、2-(N-异丙基)四氢吡咯基的化合物。
本发明涉及的式(I)或式(II)所示化合物用作药物活性成分时可以是R体、S体、外消旋体；可以是E体、Z体、或E/Z体混合物；可以是式(I)或式(II)所示化合物的前药；可以是式(I)或式(II)所示化合物的代谢物。
适于用作药物活性成分的化合物包括但不限于如下化合物：
1、3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-哌啶-2，6-二酮
2、3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
3、3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-甲基哌啶-2，6-二酮
4、3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-乙基哌啶-2，6-二酮
5、3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2，6-二酮
6、3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1，3-二甲基哌啶-2，6-二酮
7、3-(1-硝基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-哌啶-2，6-二酮
8、3-(1-硝基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-甲基哌啶-2，6-二酮
9、(±)-3-(1-硝基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
10、(R)-3-(1-硝基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
11、(S)-3-(1-硝基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
12、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
13、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
14、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
15、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1，3-二甲基哌啶-2，6-二酮
16、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1，3-二甲基哌啶-2，6-二酮
17、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1，3-二甲基哌啶-2，6-二酮
18、(R)-3-(1-甲胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
19、(S)-3-(1-甲胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
20、(±)-3-(1-甲胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
21、(R)-3-(1-乙胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
22、(S-3-(1-乙胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
23、(±)-3-(1-乙胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
24、(R)-3-(1-二甲胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
25、(S)-3-(1-二甲胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
26、(±)-3-(1-二甲胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
27、(R)-3-(1-丙胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
28、(S)-3-(1-丙胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
29、(±)-3-(1-丙胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
30、(R)-3-(1-异丙胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
31、(S)-3-(1-异丙胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
32、(±)-3-(1-异丙胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
33、(R)-3-(1-甲乙胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
34、(S)-3-(1-甲乙胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
35、(±)-3-(1-甲乙胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
36、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-乙基哌啶-2，6-二酮
37、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-乙基哌啶-2，6-二酮
38、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-乙基哌啶-2，6-二酮
39、(R)-3-(1-乙酰氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
40、(S)-3-(1-乙酰氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
41、(±)-3-(1-乙酰氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
42、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-乙基哌啶-2，6-二酮
43、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(2-羟基乙基)哌啶-2，6-二酮
44、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-丙基哌啶-2，6-二酮
45、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(3-羟基丙基)哌啶-2，6-二酮
46、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(3-甲氧基丙基)哌啶-2，6-二酮
47、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-异丙基哌啶-2，6-二酮
48、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(2-羟基丙基)哌啶-2，6-二酮
49、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(2-甲氧基丙基)哌啶-2，6-二酮
50、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-丁基哌啶-2，6-二酮
51、3-(1-甲胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-甲基哌啶-2，6-二酮
52、3-(1-甲胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-乙基哌啶-2，6-二酮
53、3-(1-甲胺基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2，6-二酮
54、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-乙基哌啶-2，6-二酮
55、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-乙基哌啶-2，6-二酮
56、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-乙基哌啶-2，6-二酮
57、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-丙基哌啶-2，6-二酮
58、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-丙基哌啶-2，6-二酮
59、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-丙基哌啶-2，6-二酮
60、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-(2-羟基乙基)哌啶-2，6-二酮
61、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-(2-羟基乙基)哌啶-2，6-二酮
62、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-(2-羟基乙基)哌啶-2，6-二酮
63、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2，6-二酮
64、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2，6-二酮
65、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2，6-二酮
66、3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(甲氧羰基甲基)哌啶-2，6-二酮
67、3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(乙氧羰基甲基)哌啶-2，6-二酮
68、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(甲氧羰基甲基)哌啶-2，6-二酮
69、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(乙氧羰基甲基)哌啶-2，6-二酮
70、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(甲氧羰基乙基)哌啶-2，6-二酮
71、3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-1-(乙氧羰基乙基)哌啶-2，6-二酮
72、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-羟甲基哌啶-2，6-二酮
73、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-羟甲基哌啶-2，6-二酮
74、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基-1-羟甲基哌啶-2，6-二酮
75、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-羟甲基哌啶-2，6-二酮
76、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-羟甲基哌啶-2，6-二酮
77、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-羟甲基哌啶-2，6-二酮
78、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
79、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
80、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
81、(R)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
82、(S)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
83、(±)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
84、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-甲基哌啶-2，6-二酮
85、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-甲基哌啶-2，6-二酮
86、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-甲基哌啶-2，6-二酮
87、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-乙基哌啶-2，6-二酮
88、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-乙基哌啶-2，6-二酮
89、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-乙基哌啶-2，6-二酮
90、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-丙基哌啶-2，6-二酮
91、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-丙基哌啶-2，6-二酮
92、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-丙基哌啶-2，6-二酮
93、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2，6-二酮
94、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2，6-二酮
95、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2，6-二酮
96、(R)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-羟甲基哌啶-2，6-二酮
97、(S)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-羟甲基哌啶-2，6-二酮
98、(±)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-羟甲基哌啶-2，6-二酮
99、(R)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-甲基哌啶-2，6-二酮
100、(S)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-甲基哌啶-2，6-二酮
101、(±)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-甲基哌啶-2，6-二酮
102、(R)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-乙基哌啶-2，6-二酮
103、(S)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-乙基哌啶-2，6-二酮
104、(±)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-乙基哌啶-2，6-二酮
105、(R)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-丙基哌啶-2，6-二酮
106、(S)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-丙基哌啶-2，6-二酮
107、(±)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-丙基哌啶-2，6-二酮
108、(R)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2，6-二酮
109、(S)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2，6-二酮
110、(±)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-2，6-二酮
111、(R)-3-(1-羟基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
112、(S)-3-(1-羟基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
113、(±)-3-(1-羟基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
114、(R)-3-(1-甲氧基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
115、(S)-3-(1-甲氧基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
116、(±)-3-(1-甲氧基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
117、(R)-3-(1-乙酰氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
118、(S)-3-(1-乙酰氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
119、(±)-3-(1-乙酰氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-氟哌啶-2，6-二酮
120、(R)-3-(1-羟基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
121、(S)-3-(1-羟基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
122、(±)-3-(1-羟基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
123、(R)-3-(1-甲氧基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
124、(S)-3-(1-甲氧基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
125、(±)-3-(1-甲氧基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-甲基哌啶-2，6-二酮
126、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基烟酸酯
127、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基异烟酸酯
128、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基甘氨酸酯
129、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基丙氨酸酯
130、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基缬氨酸酯
131、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基亮氨酸酯
132、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基异亮氨酸酯
133、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基苯丙氨酸酯
134、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基脯氨酸酯
135、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基二甲胺基乙酸酯
136、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基甲胺基乙酸酯
137、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基二乙胺基乙酸酯
138、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基乙胺基乙酸酯
139、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基1-哌啶基乙酸酯
140、2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基1-吡咯啉基乙酸酯
141、(R)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
142、(S)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
143、(±)-3-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
144、(R)-5-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
145、(S)-5-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
146、(±)-5-(1-氨基-4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
147、(R)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
148、(S)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
149、(±)-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
150、(R)-5-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
151、(S)-5-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
152、(±)-5-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
本发明涉及的式(I)或式(II)所示化合物用作药物活性成分时可以是自由碱形式、无机酸盐形式，其中包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，也可以是有机盐形式，其中包括磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、丁二酸盐、三氟乙酸盐。
本发明还涉及制备式(I)或式(II)所示化合物的方法，
Figure A20061012942000191
其中A、B、E分别表示CH2、CO；D表示S、NH、NC1-6烃基；R表示H、C1-6烃基、R3；R1表示1-4个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；R3表示(CH2)mR4，其中m表示1、2、3、4、5或6；R4表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2或O2CR5；R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的饱和或不饱和的杂环。其特征是所属的制备方法有下列反应步骤组成：
(1)、用式(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物与式(X)所述的化合物反应，
Figure A20061012942000201
其中A、B、D、R、R1、R2表示的基团与式(I)、(II)中的相同，Z表示Cl、Br、I、Ms、Ts，Q表示甲基、叔丁基，得到式(XI)或式(XII)所示的化合物，其中A、B、D、R、R1、R2表示的基团与式(I)、(II)中的相同，Q表示甲基、叔丁基；
Figure A20061012942000202
式(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物与式(X)所述的化合物的投料比可以是从3∶1到1∶3间的任意摩尔比例。反应可用无机碱，包括但不限于NaH、KH、CaH2、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2、K3PO4、K2HPO4或有机碱，碱的用量在50％-300％摩尔之间。
反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、吡啶、乙腈中进行，反应也可在多相条件下进行，尤其是在有相转移催化剂存在的条件下。
(2)、式(XI)、(XII)所示的化合物水解得到相应的酸(XIII)、(XIV)，
Figure A20061012942000211
(3)、式(XIII)、(XIV)所示的化合物脱水关环得到相应的式(I)或式(II)所示的化合物。
反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、吡啶、乙腈中进行，反应中可加入缩合剂，如氯化亚砜、DCC、CDI、EDCI，也可加入吡啶类化合物如DMAP、4-(1-吡咯啉)吡啶作催化剂。
本发明还涉及制备式(I)或式(II)所示化合物的第二种方法，其特征为式(XV)或(XVI)，
其中A、B、D、E、R、R1、R2表示的基团与式(I)、(II)中的相同，与L-R反应得到式(I)或式(II)所示化合物，L表示Cl、Br、I、Ms、Ts，R表示的基团与式(I)、(II)中的相同。
式(XV)、(XVI)所示的化合物与L-R的投料比可以是从3∶1到1∶3间的任意比例(moleratio)。反应可用无机碱，包括但不限于NaH、KH、CaH2、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2、K3PO4、K2HPO4或有机碱，碱的用量在50％-300％摩尔之间。
反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、吡啶、乙腈中进行，反应也可在多相条件下进行，尤其是在有相转移催化剂存在的条件下。
本发明涉及式(I)或式(II)所示化合物用作药物活性成分的应用
其中A、B、E分别表示CH2、CO；D表示S、NH、NC1-6烃基；R表示H、C1-6烃基、R3；R1表示1-4个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；R3表示(CH2)mR4，其中m表示1、2、3、4、5或6；R4表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2或O2CR5；R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的饱和或不饱和的杂环。其特征为式(I)或式(II)所示化合物用作药物活性成分时可用于治疗的适应症为所有通过降低病人体内TNFα水平(浓度)而可得到有效缓解或治疗的那些疾病，包括但不限于炎症性疾病、感染性疾病、免疫性疾病或恶性肿瘤类疾病。具体疾病种类包括但不限于败血症性休克(Sepsis Shock)、内毒素休克、血液动力性休克(Hemodynamic Shock)、脓毒症(Sepsis Syndrom)、后局部缺血再灌注损伤(Post Ischemic Reperfusion Injury)、疟疾(Malaria)、分支杆菌感染(Mycobacterial Infection)、脑膜炎(Meningitis)、银屑病(Psoriasis)、充血性心脏衰竭(CongestiveHeart Failure)、纤维化疾病(Fibrotic disease)、恶病质(Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病(Autoimmune disease)、AIDS的机会致病感染(Opportunistic Infection in AIDS)、麻风结节性红斑、红斑狼疮、顽固性红斑狼疮、贝赫切特综合症、局限性回肠炎、骨髓增生异常综合症、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎(Rheumatoid Spondylitis)、多发性骨髓瘤、甲状腺瘤、肾癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肝癌、脑胶质瘤、肠癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、宫颈癌、胰腺癌、食管癌、口腔癌、咽喉癌、鼻癌。
本发明涉及含有至少一种式(I)或式(II)所示化合物的制剂：
Figure A20061012942000231
其中A、B、E分别表示CH2、CO；D表示S、NH、NC1-6烃基；R表示H、C1-6烃基、R3；R1表示1-4个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；R3表示(CH2)mR4，其中m表示1、2、3、4、5或6；R4表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2或O2CR5；R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的饱和或不饱和的杂环；其特征为所述的制剂中除了至少有一种式(I)或式(II)所示化合物外，还可含有载体辅料、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂。这些药剂辅料物质的种类及其用量的选择取决于药物制剂是通过胃肠道、静脉注射、腹腔给药、真皮内注射、肌注、鼻腔给药、眼内给药、吸入给药、肛内给药、生殖道给药、经皮吸收或其他给药方式给药。
本发明涉及的式(I)或式(II)所示化合物用作药物时可与其他合适的药物活性成分做成复方使用。
具体实施方式
药理学研究：LPS刺激单核细胞(PBMC)对TNFα的影响
在体外可以进行关于脂多糖(LPS)刺激后，人外周血液中的PBMCs释放细胞因子TNFα的研究。本发明涉及的药物活性成分抑制LPS刺激下PBMCs释放细胞因子TNFα的研究方法如下：
PBMCs由至少三名志愿捐献者的经肝素处理的血液中获得。将由至少三名志愿捐献者的经肝素处理的血液，使用已知方法梯度分离得到PBMCs，采集所述的PBMCs并用1640培养基(10％小牛血清，2mM L-谷氨酰氨，100mM巯基乙醇，50μg/ml链霉素，50U/ml青霉素)洗涤三次。将所述的PBMCs加入24孔板，用1640培养基调配成1×106细胞/ml的浓度。将待试化合物溶于二甲亚砜，制备成所需浓度的试验物溶液加入到上述细胞培养液中，并将其在CO2培育箱(5％CO2，90％湿度)中培育1小时，然后加入LPS(Sigma)到0.1μg/ml(对照物除外)。
表一：抑制LPS刺激单核细胞释放TNFα的活性
Figure A20061012942000241
将所述培养基继续培育20小时后，使用商品ELISA试剂盒(美国Genzyme Co)用标准方法测定所述PBMC培养基上清液中TNFα的含量。由未用活性成分处理的对照孔的测定值和用所述试验物测试孔的测定值计算TNFα抑制率的大小。通过非线性回归分析，计算产生50％TNFα释放抑制的浓度(IC50值)。每个浓度同时测两次并取平均值，部分测试结果见表一。
具体实施例
缩写语
CDI：1，1’-羰基二咪唑；DCM：二氯甲烷；DCE：1，2-二氯乙烷；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；DMAP：4-(N，N-二甲基胺基)吡啶；TEA：三乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜。
实施例1
3，4-二氰基噻吩
在装有机械搅拌、回流冷凝装置和惰性气体导管的2000ml三口瓶中加入96.8克3，4-二溴噻吩、104克氰化亚铜和100ml干燥的DMF，加热回流4小时后，冷却至室温，向反应液中加入400克FeCl3·6H2O溶在700ml 1.7M盐酸中的溶液，并维持在60～70℃反应30分钟，充分冷却后加入500ml DCM。将所得反应混合物分成300ml一份，用DCM(300ml×2)萃取，合并所有DCM层。将萃取液分成600ml一份，依次用50ml×26N的盐酸、水、饱和Na2CO3水溶液及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂得黄色固体，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1的混合溶剂洗涤，过滤得白色固体21g。1H NMR(CDCl3)：δ8.07(s，2H)。
实施例2
噻吩-3，4-二羧酸
在装有电磁搅拌和回流冷凝装置的500ml圆底烧瓶中，加入15.978克3，4-二氰基噻吩、43.997克KOH及174ml乙二醇，回流4小时。待冷却后，向反应混合物中加350ml水，用乙醚(100ml×2)萃取，弃去乙醚层，在冰浴冷却下向水层加入过量的浓盐酸直到出现白色沉淀，过滤后将固体溶解于乙醚中(大约需要2000ml)，滤液用乙醚(300ml×3)萃取，合并所有乙醚层，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体15克，用水重结晶。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.35(brs，2H)，8.17(s，2H)；MS(m/z)：171[M-1]+。
实施例3
噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的250ml圆底烧瓶中，加入15克噻吩-3，4-二羧酸和120ml乙酸酐，回流3小时，蒸干溶剂，得褐色固体13克。
实施例4
4-叔丁氧羰基噻吩-3-羧酸
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中，加入15.4克噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮、1.22克DMAP、40ml叔丁醇、18ml干燥的TEA及40ml DCM，室温下搅拌过夜。蒸干溶剂，加入200ml CHCl3和50ml H2O，有机层依次用1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂后得固体。
实施例5
叔丁基4-羟甲基噻吩-3-羧酸酯
在装有电磁搅拌和干燥管的250ml圆底烧瓶中，加入13.856克4-叔丁氧羰基噻吩-3-羧酸和150ml干燥的THF，加入15.552克CDI，室温搅拌过夜，将得到的溶液滴加到溶有15.96克NaBH4的90ml THF和130ml H2O中，滴完后继续搅拌半小时，用1N盐酸调节PH值为5，旋蒸除去THF，加入200ml CHCl3萃取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得13.74克固体。1HNMR(CDCl3)：δ8.03(d，1H，J＝3Hz)，7.17(d，1H，J＝3Hz)，4.70(s，2H)，1.58(s，9H)。
实施例6
叔丁基4-碘甲基噻吩-3-羧酸酯
在装有电磁搅拌、恒压漏斗和惰性气体导管的500ml三口瓶中加入10.492克Ph3P和240ml干燥的DCM，10分钟后加入10.172克碘，搅拌15分钟后，一次性加入3.094克咪唑。把3.428克叔丁基4-羟甲基噻吩-3-羧酸酯溶于80ml干燥的DCM中，转移到恒压漏斗中，滴加到刚才制备的混合液中，滴加完成后回流1小时，冷却后，有机层用5％硫代硫酸钠水溶液洗两次，然后依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得3.556克油状物。
实施例7
苯甲基2，6-二氧杂哌啶-3-基氨基甲酸酯
11.2克CBZ-L-谷氨酰胺溶解在120ml干燥的THF中，加入7.776克CDI及催化量的DMAP，回流反应6小时。冷却后，过滤除去少量不溶物，蒸干THF，用乙酸乙酯重结晶得白色固体8.5克。1H NMR(CDCl3)：δ8.37(s，1H)，7.36-7.26(m，5H，Ph)，5.67(d，1H，J＝3Hz)，5.14(s，2H)，4.40-4.33(m，1H)，2.82-2.67(m，2H)，2.58-2.49(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)
实施例8
3-氨基-哌啶-2，6-二酮
7.86克苯甲基2，6-二氧杂哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在30mlTHF和30ml甲醇中，加入0.786克10％的Pd/C催化剂，在氢气流氛围下室温反应2小时，过滤除去催化剂，蒸干溶剂得浅蓝色固体3.818克。
实施例9
3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入1.736克3-氨基-哌啶-2，6-二酮、2.197克叔丁基4-碘甲基噻吩-3-羧酸酯、1.871克碳酸钾和20ml干燥的DMF，室温搅拌过夜，加入200ml水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得1.636克泡沫状固体。将该油状物溶于15ml DCM和5ml TFA中，室温搅拌过夜，蒸干溶剂后，将残余物溶于20ml的DCE，加入4ml SOCl2，回流2小时，冷却后过滤得粉红色固体，依次用水、THF洗涤固体，得0.885克白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.02(d，1H，J＝2Hz)，7.50(s，1H)，5.01(dd，1H，J＝2Hz，J＝11Hz)，4.34(d，1H，J＝12Hz)，4.19(d，1H，J＝12Hz)，2.93-2.85(m，1H)，2.62-2.47(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)，2.03-1.98(m，1H)；MS(m/z)：249[M-1]+。
实施例10
1-甲基-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
0.250克4-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮溶解在干燥的10ml DMF中，加入0.036克NaH(含量95％)，室温反应30分钟后，加入0.2ml CH3I，反应过夜。向反应液中加入100ml水，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，依次用30ml水及饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得0.176g白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.98(d，1H，J＝2Hz)，7.45(d，1H，J＝1Hz)，5.03(dd，1H，J＝4Hz，J＝11Hz)，4.29(d，1H，J＝12Hz)，4.14(d，1H，J＝12Hz)，2.97(s，3H)，2.97-2.87(m，1H)，2.74-2.69(m，1H)，2.33-2.26(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)；MS(m/z)：263[M-1]+。
实施例11
1-丙基-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
用溴丙烷代替碘甲烷重复例10的反应程序得0.185g白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.81(d，1H，J＝2Hz)，7.13(s，1H)，5.10(dd，1H，J＝3Hz，J＝10Hz)，4.34(d，1H，J＝12Hz)，4.25(d，1H，J＝12Hz)，3.79-3.72(m，2H)，3.00-2.95(m，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.33-2.16(m，2H)，1.59-1.51(m，2H)，0.90(t，3H，J＝5Hz)；MS(m/z)：293[M+1]+。
实施例12
1-环戊基-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
用溴戊烷代替碘甲烷重复例10的反应程序得0.225g白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.79(d，1H，J＝2Hz)，7.11(s，1H)，5.10(dd，1H，J＝4Hz，J＝10Hz)，4.33(d，1H，J＝12Hz)，4.24(d，1H，J＝12Hz)，2.98-2.92(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.33-2.03(m，2H)，1.90-1.51(m，8H)。
实施例13
1-甲氧羰甲基-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
用溴乙酸甲酯代替碘甲烷重复例10的反应程序得0.195g白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.81(d，1H，J＝2Hz)，7.13(s，1H)，5.24(dd，1H，J＝4Hz，J＝12Hz)，4.62(d，1H，J＝12Hz)，4.48(d，1H，J＝12Hz)，4.33(d，1H，J＝12Hz)，4.27(d，1H，J＝12Hz)，3.75(s，3H)，3.06-2.85(m，2H)，2.42-2.18(m，2H)；MS(m/z)：345[M+Na]+。
实施例14
1-(2-甲氧乙基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
用2-溴乙基甲基醚代替碘甲烷重复例10的反应程序得0.237g白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.81(d，1H，J＝2Hz)，7.14(s，1H)，5.15(dd，1H，J＝4Hz，J＝10Hz)，4.34(d，1H，J＝12Hz)，4.25(d，1H，J＝12Hz)，4.04(t，2H，J＝4Hz)，3.52(t，2H，J＝4Hz)，3.33(s，3H)，3.02-2.81(m，2H)，2.30-2.13(m，2H)；MS(m/z)：309[M+1]+。
实施例15
1-(2-(噻吩-2-基)乙基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
用2-(2-碘乙基)噻吩(用2-(噻吩-2-基)乙醇依照实施例6的制备方法得到)代替碘甲烷重复例10的反应程序得0.267g白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.81(d，1H，J＝2Hz)，7.15(d，1H，J＝4Hz)，7.11(s，1H)，6.93(dd，1H，J＝3Hz，J＝4Hz)，6.83(d，1H，J＝3Hz)，5.07(dd，1H，J＝4Hz，J＝10Hz)，4.21(d，1H，J＝12Hz)，4.12(d，1H，J＝12Hz)，4.09-4.04(m，2H)，3.09(t，2H，J＝5Hz)，2.97-2.76(m，2H)，2.21-2.10(m，2H)。
实施例16
3-甲基-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中，加入0.284克3-氨基-3-甲基哌啶-2，6-二酮(按文献Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1625方法制备)、0.324克叔丁基4-碘甲基噻吩-3-羧酸酯、0.276克碳酸钾和10ml干燥的DMF，室温搅拌过夜，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得泡沫状固体。将该油状物溶于6ml DCM和2ml TFA中，室温搅拌过夜，蒸干溶剂后，将残余物溶于5ml的DCE，加入1ml SOCl2，回流2小时，冷却后过滤得粉红色固体，依次用水、THF洗涤固体，得白色固体。MS(m/z)：263[M-1]+。
实施例17
3-(1-硝基-4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
在装有电磁搅拌和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入5ml发烟硝酸(含量95％)，用冰浴将其冷却至0～5℃，加入0.25克4-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮，加完后，在此温度下反应10分钟，将反应混合物倒入50克冰水混合液中，用20％的NaOH水溶液调节PH值为2左右，有固体析出，过滤得粉红色固体，依次用水、THF洗涤固体，得0.152克白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.43(s，1H)，4.98(dd，1H，J＝4Hz，J＝10Hz)，4.67(d，1H，J＝14Hz)，4.52(d，1H，J＝14Hz)，2.88-2.79(m，1H)，2.58-2.35(m，2H)，1.98-1.95(m，1H)；MS(m/z)：294[M-1]+。
实施例18
3-(1-氨基-4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
0.102克4-(1-硝基-4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮溶解在40mlTHF中，加入0.102克10％的Pd/C催化剂，在氢气氛围下室温反应4小时，在氩气保护下过滤除去催化剂，蒸干溶剂，加入无水乙醚后得对空气极其敏感的固体0.048克。MS(m/z)：264[M-1]+。
实施例19
3-甲基-3-(1-硝基-4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
用实施例17的方法由3-甲基-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮硝化而得，MS(m/z)：308[M-1]+。
实施例20
3-甲基-3-(1-氨基-4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
用实施例18的方法由3-甲基-3-(1-硝基-4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮还原而得。MS(m/z)：278[M-1]+。
实施例21
5-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
用实施例9方法由5-氨基哌啶-2-酮制得；MS(m/z)：235[M-1]-。
实施例22
3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2-酮
用实施例9方法由3-氨基哌啶-2-酮制得；MS(m/z)：235[M-1]-。
实施例23
1-(2-羟基乙基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
用2-溴乙基乙醇代替碘甲烷重复例10的反应程序制得白色固体；MS(m/z)：295[M+1]+。
实施例24
2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基溴乙酸酯
将溴乙酸(138.95毫克)和1-(2-羟基乙基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮(280毫克)溶于DCM(20毫升)，室温电磁搅拌，一次性加入DCC(206毫克)，反应过夜。过滤除去环己脲，并用DCM多次洗涤滤饼，合并滤液，用饱和氯化钠水溶液(30毫升/次)洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除溶剂，得白色固体254毫克。
实施例25
2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基二乙胺基乙酯
2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基溴乙酸酯(200毫克)溶于DMF中(10毫升)，加入碳酸钾粉末(800毫克)，边搅拌边缓慢滴加二乙胺溶液(0.3毫升)，室温搅拌24小时，真空下旋蒸除去溶剂及残余的二乙胺，得到的固体混合物通过硅胶柱提纯(流动相为：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得白色固体109毫克，。MS(m/e)：408(M+H+)。
实施例26
2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基(S)-Boc-脯氨酸酯
将(S)-叔丁氧基羰基脯氨酸(37毫克)和1-(2-羟基乙基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮(50毫克)溶于DCM(5毫升)，室温电磁搅拌，一次性加入DCC(35毫克)和DMAP(3毫克)，反应过夜。过滤除去环己脲，并用DCM多次洗涤滤饼，合并滤液，用无水硫酸镁干燥，旋蒸除溶剂，得到粗产品过柱提纯(固定相为硅胶，流动相为氯仿∶丙酮＝9∶2)，得白色固体58毫克。
实施例27
2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基(S)-脯氨酸酯
将实施例26标题化合物(48毫克)溶于25％TFA/DCM溶液(10毫升)，室温电磁搅拌反应4小时，旋蒸除去DCM及大部分TFA，所得泡沫溶于DCM(50毫升)，用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除溶剂的产品，经油泵抽干得固体物质38毫克；MS(m/z)：408[M+1]+。
同法制得实施例28、29、30化合物：
实施例28
2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基(S)-丙氨酸酯
实施例29
2-(2，6二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基(S)-秸氨酸酯
实施例30
2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基(S)-苯丙氨酸酯
实施例31
2-(2，6-二氧杂-3-(4-氧杂-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-1-基)乙基烟酸酯
将烟酰氯盐酸盐(60毫克)和1-(2-羟基乙基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮(40毫克)混于DCM(10毫升)，室温电磁搅拌，一次性加入三乙胺(100毫克)和DMAP(3毫克)，反应过夜。DCM反应液用碳酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗，用无水硫酸镁干燥，旋蒸除溶剂，得到粗产品过柱提纯(固定相为硅胶，流动相为氯仿∶丙酮＝9∶2)，得白色固体46毫克；MS(m/z)：416[M+1]+。
实施例32
叔丁基3-嗅甲基噻吩-2-羧酸酯
在装有电磁搅拌、回流冷凝管(上接惰性气体导管)的100ml三口瓶中3.28克叔丁基3-甲基噻吩-2-羧酸酯、1.86克NBS溶于80ml干燥的CCl4中，小心加入0.1克过氧苯甲酰，回流反应1小时，冷却后，加入50ml乙酸乙酯，有机层用5％碳酸钠水溶液洗两次，然后依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得3.14克油状物。
实施例33
3-(6-氧-4H-噻吩[3，2-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2，6-二酮
用实施例9的方法由叔丁基3-嗅甲基噻吩-2-羧酸酯制得；MS(m/z)：249[M-1]+。
实施例34
5-(6-氧-哌啶-3-基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮
噻吩[3，4-c]呋喃-1，3-二酮(1.3克)、5-氨基哌啶-2-酮(1.14)克溶于冰乙酸中，回流反应6小时，减压去处乙酸，所得固体溶于60ml干燥THF，加入CDI(1.8克)，回流反应4小时，冷却至5℃，放置4小时后过滤，滤饼用冷THF洗两次，真空干燥过夜，得白色固体1.65克；MS(m/z)：249[M-1]+。

Claims (14)

1.具有抑制细胞释放TNFα功能的式(I)或式(II)所示的化合物及其药学上可用的盐或水合物及其制备方法和应用：
Figure A2006101294200002C1
其中
A、B、E分别表示CH2、CO；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R表示H、R3；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示(CH2)mR4，其中m表示1、2、3、4、5或6；
R4表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2或O2CR5；
R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的饱和或不饱和的杂环。
2.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为m表示1、2、3。
3.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为R1表示H、F、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3。
4.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为R2表示H、F、CH3。
5.权利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征为R表示H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、HOCH2、HOCH2CH2、HOCH2CH2CH2、MeOCH2、MeOCH2CH2、MeOCH2CH2CH2、EtOCH2、EtOCH2CH2、EtOCH2CH2CH2、(CH2)1-3O2CCHR6NR7R8，R6表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基、(CH2)1-3O2CW，W表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、四氢吡咯基、取代四氢吡咯基。
6.式(I)或式(II)所示的化合物及其药学上可用的盐或水合物作为药物活性成分的应用，其特征为所述的化合物可用于治疗由降低生物体内TNFα浓度而可得到缓解、治疗的疾病或生理异常；
Figure A2006101294200003C1
其中
A、B、E分别表示CH2、CO；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R表示H、C1-6烃基、R3；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示(CH2)mR4，其中m表示1、2、3、4、5或6；
R4表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2或O2CR5；
R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的饱和或不饱和的杂环。
7.含有至少一种式(I)或式(II)所示化合物或其药学上可用的盐或水合物的药物制剂，其特征为所述的药物制剂可用于治疗由降低生物体内TNFα浓度而可得到缓解、治疗的疾病或生理异常：
其中
A、B、E分别表示CH2、CO；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R表示H、C1-6烃基、R3；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示(CH2)mR4，其中m表示1、2、3、4、5或6；
R4表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2或O2CR5；
R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的饱和或不饱和的杂环。
8.权利要求6、7中的疾病或生理异常，其特征为所述的疾病或生理异常为炎症性疾病和感染性疾病。
9.权利要求6、7中的疾病或生理异常，其特征为所述的疾病或生理异常为免疫类疾病。
10.权利要求6、7中的疾病或生理异常，其特征为所述的疾病或生理异常为癌症类疾病。
11.权利要求6、7中的疾病或生理异常，其特征为所述的疾病或生理异常表示败血症性休克、内毒素休克、血液动力性休克、脓毒症、后局部缺血再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心脏衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植免疫排斥、AIDS的机会致病感染、麻风结节性红斑、红斑狼疮、顽固性红斑狼疮、贝赫切特综合症、局限性回肠炎、骨髓增生异常综合症、类风湿性关节炎(RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、甲状腺瘤、肾癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、脑胶质瘤、肝癌、肠癌、肺癌、胃癌、乳腺癌。
12.制备权利要求1中式(I)或式(II)所示化合物的方法：
Figure A2006101294200005C1
其中
A、B、E分别表示CH2、CO；
D表示S、NH、NC1-6烃基；
R表示H、C1-6烃基、R3；
R1表示H、1-2个相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NO2、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2；
R2表示F、CF3、H、C1-4烃基；
R3表示(CH2)mR4，其中m表示1、2、3、4、5或6；
R4表示F、Cl、H、C1-4烃基、OH、OC1-4烃基、NHC(O)C1-4烃基、NH2、NH(C1-4烃基)、N(C1-4烃基)2或O2CR5；
R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、杂环W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分别表示H、C1-4烃基，R7和R8分别表示H、C1-4烃基或R7和R8在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的饱和或不饱和的杂环；
其特征是所属的制备方法由下列反应步骤组成：
(1)、用式(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物与式(X)所述的化合物反应，
Figure A2006101294200006C1
其中A、B、D、R、R1、R2表示的基团与式(I)、(II)中的相同，Z表示Cl、Br、I、Ms、Ts，Q表示甲基、叔丁基，得到式(XI)或式(XII)所示的化合物，其中A、B、D、R、R1、R2表示的基团与式(I)、(II)中的相同，Q表示甲基、叔丁基；
Figure A2006101294200006C2
(2)、式(XI)、(XII)所示的化合物水解得到相应的酸(XIII)、(XIV)，
(3)、式(XIII)、(XIV)所示的化合物脱水关环得到相应的式(I)或式(II)所示的化合物。
13.制备权利要求1中式(I)或式(II)所示化合物的第二种方法，其特征为式(XV)或(XVI)，
Figure A2006101294200006C4
其中A、B、D、E、R、R1、R2表示的基团与式(I)、(II)中的相同，与L-R反应得到式(I)或式(II)所示化合物，其中L表示Cl、Br、I、Ms、Ts，R表示的基团与式(I)、(II)中的相同。
14.权利要求7中的药物制剂，其特征为所述的药物制剂除含有至少一种式(I)或式(II)所示化合物外，还可含有合适的药物制剂辅料、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂，使权利要求1、6、7中式(I)或式(II)所示化合物可通过胃肠道、口含、静脉、腹腔、真皮内、肌注、鼻腔、眼内、吸入、肛内、阴道、表皮给药方式给药。
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