CN101522194A

CN101522194A - 肾功能障碍预防/治疗剂

Info

Publication number: CN101522194A
Application number: CNA2007800373965A
Authority: CN
Inventors: 有富静; 今田智之; 三井彰; 我妻广贵
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: EA Pharma Co Ltd
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-08-06
Publication date: 2009-09-02
Anticipated expiration: 2027-08-06
Also published as: CN101522194B; KR20090035581A; WO2008016171A1; JPWO2008016171A1

Abstract

本发明提供一种由西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药组合而成的肾功能障碍预防/治疗剂。该组合剂显示出优异的肾功能障碍预防/治疗效果。

Description

肾功能障碍预防/治疗剂

技术领域

本发明涉及一种由西尼地平(cilnidipine)和血管紧张素II受体拮抗药组合而成的肾功能障碍预防/治疗剂。

背景技术

肾功能障碍由肾小球肾炎、糖尿病性肾病、胶原病等各种病因引起，另外，也可能由痘斑霉素(パリオマイシン)、新霉素等抗生素及顺氯氨铂、环磷酰胺、甲氨蝶呤等抗癌剂的给药而引起。作为因肾功能障碍而引发的病状，已知有肾小管病、肾小球基底膜中钙的聚集、间质的钙化、纤维化、近端肾小管病(坏死)、肾小管萎缩、肾小球基底膜肥大等各类病状。

血管紧张素II受体拮抗药(ARB)作为一种对肾功能障碍的进展具有抑制作用的药物而被认知。

另外，根据报道：与选择性阻断L型钙通道的L型钙通道阻断剂(CCB)氨氯地平(amlodipine)相比，同时阻断L型钙通道和N型钙通道的L/N型CCB西尼地平显示出优异的肾功能障碍进展抑制效果(非专利文献1)。

根据报道：组合使用作为ARB的坎地沙坦(cardesartan)和作为L型CCB的贝尼地平(benidipine)或氨氯地平可有效预防肾功能障碍的发病(非专利文献2)。

可是，与组合使用ARB和L型CCB的情况相比，组合使用ARB和L/N型CCB西尼地平的情况尚未获得明显优异的对肾功能障碍的预防/治疗效果。

非专利文献1：Tomoyuki Konda等，“Nephron Physiology”，2005年，第101卷，p.1-13

非专利文献2：Kozo Yao等，“Hypertension research”，2003年，第26卷，第8号，p.635-641

发明内容

本发明的课题在于提供一种优异的肾功能障碍预防/治疗剂。

本发明者等鉴于上述课题，经过深入研究发现：通过在血管紧张素II受体拮抗药中组合使用钙通道阻断剂之一的西尼地平，可以获得意料不到的优异的肾功能障碍预防/治疗效果。本发明基于上述见解而完成。

即，本发明如下述。

[1]一种由西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药组合而成的肾功能障碍预防/治疗剂。

[2]根据上述[1]所述的肾功能障碍预防/治疗剂，该肾功能障碍预防/治疗剂是含有西尼地平及血管紧张素II受体拮抗药作为其有效成分的复方药剂。

[3]根据上述[1]所述的肾功能障碍预防/治疗剂，其中，西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药是分别独立的制剂。

[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的肾功能障碍预防/治疗剂，其中，所述的血管紧张素II受体拮抗药是缬沙坦(Valsartan)。

[5]根据上述[4]所述的肾功能障碍预防/治疗剂，其中，所述西尼地平与所述缬沙坦以1:0.5～1:16的重量比组合。

[6]根据上述[4]所述的肾功能障碍/治疗剂，其中，所述西尼地平与所述缬沙坦以1:0.2～1:5的重量比组合。

[7]根据上述[6]所述的肾功能障碍/治疗剂，其中，所述西尼地平与所述缬沙坦以1:0.2～1:1.5的重量比组合。

[8]一种以西尼地平为有效成分的肾功能障碍预防/治疗剂，其与血管紧张素II受体拮抗药组合使用。

[9]一种以血管紧张素II受体拮抗药为有效成分的肾功能障碍预防/治疗剂，其与西尼地平组合使用。

[10]根据上述[8]或[9]所述的肾功能障碍预防/治疗剂，其中，所述的血管紧张素II受体拮抗药是缬沙坦。

[11]西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药在制造肾功能障碍预防/治疗剂中的用途。

[12]根据上述[11]所述的用途，其中，所述的血管紧张素II受体拮抗药是缬沙坦。

[13]根据上述[12]所述的用途，其中，所述西尼地平与所述缬沙坦以1:0.5～1:16的重量比组合。

[14]根据上述[12]所述的用途，其中，所述西尼地平与所述缬沙坦以1:0.2～1:5的重量比组合。

[15]根据上述[14]所述的用途，其中，所述西尼地平与所述缬沙坦以1:0.2～1:1.5的重量比组合。

[16]一种增强剂，该增强剂含有西尼地平，是血管紧张素II受体拮抗药的肾功能障碍预防/治疗作用的增强剂。

[17]一种增强剂，该增强剂含有血管紧张素II受体拮抗药，是西尼地平的肾功能障碍预防/治疗作用的增强剂。

[18]根据上述[16]或[17]所述的增强剂，其中，所述的血管紧张素II受体拮抗药是缬沙坦。

[19]一种药物组合物，该药物组合物是含有西尼地平及缬沙坦作为其有效成分的复方药剂。

[20]根据上述[19]所述的药物组合物，其中含有的西尼地平与缬沙坦的重量比为1:0.5～1:16。

[21]根据上述[19]所述的药物组合物，其中含有的西尼地平与缬沙坦的重量比为1:0.2～1:5。

[22]根据上述[21]所述的药物组合物，其中含有的西尼地平与缬沙坦的重量比为1:0.2～1:1.5。

发明的效果

根据本发明由西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药组合而成的肾功能障碍预防/治疗剂，与组合使用L型通道阻断剂和血管紧张素II受体拮抗药的情况相比，可获得极其优异的肾功能障碍预防/治疗效果。另外，根据本发明，还可以期待通过分别单独施用西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药来实现对肾功能障碍的有效且优异的预防/治疗。此外，由于可以减少各药物的施用量，可以期待减少副作用的产生。

附图说明

图1为显示实施例1中DS大鼠在11周龄时的尿白蛋白排泄量的图。

图2为显示实施例1中DS大鼠在11周龄时的肾小球(腎系球体)硬化评分的图。

图3为显示实施例2中DS大鼠在11周龄时的尿白蛋白排泄量的修正值(以载体(vehicle)组为100％)的图。(Dunnett’s检验、相对于对照、*：P<0.05、**：P<0.01、***：P<0.001)

具体实施方式

本发明提供一种由西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药组合而成的肾功能障碍预防/治疗剂。

在本发明中，所述的肾功能障碍是指：与正常状态相比，肾脏的功能低下，肾脏趋于无法正常工作或已经无法正常工作的状态。通常，在状态正常的人体中，尿白蛋白及血清肌酸酐的值分别为13.6mg/g·Cr(肌酸酐修正的尿白蛋白值)及1.2mg/dL以下，当肾功能障碍发病时，上述值增加。本发明对于因肾小球功能障碍及肾小管功能障碍等引起的尿白蛋白排泄量增加等肾功能障碍的预防/治疗效果尤为显著。

作为产生肾功能障碍的具体病症，可列举例如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾盂肾炎、肾硬化症、多发性囊胞肾、IgA肾病、红斑狼疮肾炎等，但本发明中的肾功能障碍不仅限于上述病症。

本发明中使用的西尼地平((±)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-甲氧基乙酯3-苯基-2(E)-丙烯基酯)作为可同时阻断L型钙通道和N型钙通道的L/N型钙通道阻断剂，是一种公知的化合物，并可通过公知的制造方法制得。另外，其制剂还可通过商业购买得到。进一步，可从该制剂中通过提取等得到西尼地平。根据需要，也可以将本发明中使用的西尼地平制成其药理学可接受的盐、水合物、溶剂合物。作为“药理学可接受的盐”，可列举例如与无机酸形成的盐(盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等)、与有机酸形成的盐(醋酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐等)等。另外，本发明中使用的西尼地平还可以根据需要利用其适当的旋光体(光学活性体)。

所述的血管紧张素II受体拮抗药是指通过与升压物质血管紧张素II相拮抗来防止血管紧张素II与血管紧张素II受体相结合，从而显示降低血压作用的药物。本发明中使用的血管紧张素II受体拮抗药只要是通过与西尼地平组合使用而显示优于单独使用其二者之一时的肾功能障碍预防/治疗效果，则对其无特殊限制，可列举例如缬沙坦、坎地沙坦、氯沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、伊贝沙坦等，其中，优选缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦，尤其优选缬沙坦。

本发明中使用的西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药可以是在制剂时已预先混合的状态的复方药剂形式，也可以是先分别单独制剂、在使用时再进行混合的形式，还可以是在使用时分别施用二者的形式。

本发明的肾功能障碍预防/治疗剂也可以作为试剂盒，该试剂盒包含含有西尼地平而成的药剂和含有血管紧张素II受体拮抗药而成的药剂。

在施用本发明的肾功能障碍预防/治疗剂时，可以同时施用西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药；只要可获得二者的组合使用效果、尤其是协同增强效果，也可以先施用其中的任何一种，然后再施用另外一种，此时，对于每种药剂的施用间隔也没有特殊限制。

在本发明的肾功能障碍预防/治疗剂中，西尼地平及血管紧张素II受体拮抗药，可以分别或同时地、直接或与药物可接受的载体等混合地、作为下述药剂口服或非口服给药，所述药剂例如，粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂，糖浆剂、乳剂、注射剂(包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、点滴剂)等液体制剂，舌下药片(舌下錠)、颊含片(バツカル剤)、含片(トロ—チ剤)、微胶囊或经过缓释性包覆处理的制剂、栓剂等。其中，优选以片剂的形式口服给药。

作为药学可接受的载体，可使用常用的各种有机或无机载体物质作为制剂材料，为固体制剂时，可以适当使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等；为液体制剂时，可以适当使用溶剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、去痛剂等。另外，根据需要，还可以加入防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、香料等添加物。

特别是，当同时施用西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药时，优选以下述药物组合物的形式给药，所述药物组合物为含有西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药作为有效成分的复方药剂。作为该药物组合物的剂型，可优选列举上述剂型。

上述剂型的制剂可通过该领域中公知的制剂方法进行制造。

西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药在本发明的肾功能障碍预防/治疗剂及药物组合物中的组合量的比例，应在通过组合西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药可获得有效的肾功能障碍预防/治疗效果的范围内，例如，以重量比计，相对于西尼地平1份，血管紧张素II受体拮抗药通常为0.1～100份，优选0.3～30份，更优选0.5～10份。特别是当组合使用缬沙坦作为血管紧张素II受体拮抗药时，以重量比计，相对于西尼地平1份，缬沙坦通常为0.1～100份，优选0.3～30份，更优选0.5～16份，尤其优选1～10份。

作为西尼地平和缬沙坦的优选重量比，进一步可列举相对于西尼地平1份，缬沙坦为0.2～10份。这里，更优选相对于西尼地平1份，缬沙坦为0.2～5份，进一步优选0.2～1.5份，更进一步优选0.8～1.2份，特别优选相对于西尼地平1份，缬沙坦为1份。另外，优选上述中的西尼地平和缬沙坦包含在1个制剂中。

作为本发明的各种药剂的施用对象，可列举小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人等哺乳动物。

本发明的肾功能障碍预防/治疗剂及药物组合物的一日施用量根据施用对象的症状程度、年龄、性别、体重、对药物的敏感性、施用时期、间隔、施用途径等而不同，但通常口服形式的一日量为相对于哺乳动物每1kg体重，组合使用西尼地平约0.1～100mg和血管紧张素II受体拮抗药约0.1～500mg，优选组合使用西尼地平约0.5～50mg和血管紧张素II受体拮抗药约0.3～300mg，进一步优选组合使用西尼地平约1～20mg和血管紧张素II受体拮抗药约1～100mg，根据需要，上述施用量可分1～3次施用。特别是，优选在西尼地平为约1～20mg、更优选约1～10mg、尤其优选约4～9mg的范围内，以相对于西尼地平1重量份为0.2～10重量份、0.2～5重量份、更优选0.2～1.5重量份的比例组合使用缬沙坦。

以下，列举实施例对本发明进行更具体的示例，但本发明不受限于下述实施例。

实施例

实施例1

在本实施例中，在高食盐负荷Dahl salt-sensitive hypertensive(盐敏感性高血压)(Dahl S)大鼠模型中，针对组合使用具有不同机理的降压药对肾功能障碍进展带来的影响，组合使用作为N/L型CCB的西尼地平(C：1mg/kg、p.o.)和作为ARB的缬沙坦(V：10mg/kg、p.o.)、及作为L型CCB的氨氯地平(A：1mg/kg、p.o.)和作为ARB的缬沙坦(V：10mg/kg、p.o.)进行了验证。

<方法>

1)组构成

高食盐摄入组

Veh组：载体(0.5％羟丙基甲基纤维素，以下相同)，n＝13

C组：西尼地平(1mg/kg/日、p.o.)，n＝10

A组：氨氯地平(1mg/kg/日、p.o.)，n＝10

V组：缬沙坦(10mg/kg/日、p.o.)，n＝12

CV组：西尼地平(1mg/kg/日、p.o.)+缬沙坦(10mg/kg/日、p.o.)，n＝12

AV组：氨氯地平(1mg/kg/日、p.o.)+缬沙坦(10mg/kg/日、p.o.)，n＝12

低食盐摄入组

对照组：载体，n＝10

2)试验方法

对受试物质施用组从5周龄开始喂食8％高食盐食物，2周后将它们分组。分组后，1日1次连日口服施用各受试物质。在11周龄时进行24小时蓄尿，对其尿白蛋白排泄量(Ualb)进行测定。在受试物质施用开始4周后进行解剖检查，并进行了脏器采集。对对照组从5周龄开始喂食低食盐食物(0.1％ NaCl)，从7周龄开始进行载体的施用，进行了与受试物质施用组相同的解剖检查。使用进行过过碘酸-希夫(Periodic acid-Schiff，PAS)染色的左肾组织，通过在显微镜下对每个个体中的50个肾小球进行评价而算出肾小球硬化评分(GS)。评价方法如下：当病变区域占肾小球面积中的0％时记作0分；当病变区域大于0％且小于25％时记作+1分；当病变区域在25％以上且小于50％时记作+2分；当病变区域在50％以上且小于75％时记作+3分；当病变区域占75％以上时记作+4分，将50个肾小球的总得分作为该个体的GS。

<结果>

1)尿白蛋白排泄量(Ualb)

在11周龄时，对照组的Ualb为56.6±7.5mg，Veh组的Ualb为123.7±10.7mg，可见，Ualb因高食盐负荷而增加。与此相对，与Veh组相比，CV组(90.6±9.5mg)中高食盐负荷引起的Ualb增加得到了显著抑制(图1)。

2)肾小球硬化评分(GS)

对照组的GS为4±1，Veh组的GS为38±3，可见，GS因高食盐负荷而增加。与Veh组相比，CV组(23±4)的GS增加得到了显著抑制(图2)。

由上述结果可知，组合使用西尼地平和缬沙坦显示了优于其各自单独施用组的肾保护作用(Ualb、GS)，可见其作为肾功能障碍预防/治疗剂是有用的。

实施例2

在本实施例中，在高食盐负荷Dahl salt-sensitive hypertensive(Dahl S)大鼠模型中，针对具有不同机理的降压药的组合使用比例对肾功能障碍进展带来的影响，组合使用作为N/L型CCB的西尼地平(C：0.1mg/kg～10mg/kg、p.o.)和作为ARB的缬沙坦(V：1mg/kg～10mg/kg、p.o.)，进行了验证。

<方法>

1)组构成

高食盐摄入组

Veh组：载体(0.5％羟丙基甲基纤维素，以下相同)，n＝21

C10V1组：西尼地平(10mg/kg/日、p.o.)+缬沙坦(1mg/kg/日、p.o.)，n＝10

C9V1.8组：西尼地平(9mg/kg/日、p.o.)+缬沙坦(1.8mg/kg/日、p.o.)，n＝9

C7V3.5组：西尼地平(7mg/kg/日、p.o.)+缬沙坦(3.5mg/kg/日、p.o.)，n＝9

C5.5V5.5组：西尼地平(5.5mg/kg/日、p.o.)+缬沙坦(5.5mg/kg/日、p.o.)，n＝9

C4.2V6.3组：西尼地平(4.2mg/kg/日、p.o.)+缬沙坦(6.3mg/kg/日、p.o.)，n＝8

C1V10组：西尼地平(1mg/kg/日、p.o.)+缬沙坦(10mg/kg/日、p.o.)，n＝7

C0.1V10组：西尼地平(0.1mg/kg/日、p.o.)+缬沙坦(10mg/kg/日、p.o.)，n＝10

低食盐摄入组

对照组：载体，n＝14

2)试验方法

对受试物质施用组从5周龄开始喂食8％高食盐食物，2周后将它们分组。分组后，1日1次连日口服施用各受试物质。在11周龄时进行24小时蓄尿，对其尿白蛋白排泄量(Ualb)进行测定。对对照组从5周龄开始喂食低食盐食物(0.1％ NaCl)，从7周龄开始进行载体的施用，并进行了与受试物质施用组相同的采尿。

<结果>

尿白蛋白排泄量(Ualb)

在11周龄时，以Veh组的Ualb为100％，则对照组的Ualb为22.6±1.2％，可见，Ualb因高食盐负荷而增加。与此相对，C9V1.8组(27.6±2.7％)、C7V3.5组(26.8±2.9％)、C5.5V5.5组(25.2±3.2％)及C4.2V6.3组(32.9±5.8％)尽管为高食盐负荷，但它们的Ualb排泄量得到了改善，与对照组处于相同水平(图3)。

组合使用西尼地平和缬沙坦的肾保护效果根据它们的组合使用比例的不同而不同。当西尼地平和缬沙坦的组合使用比例为相对于西尼地平1份、使用0.2份以上且小于10份范围的缬沙坦时，其显示出等同于正常的肾保护效果；特别是当相对于西尼地平1份、使用0.2～1.5份的缬沙坦时，显示出优异的效果；其中，当相对于西尼地平1份、使用1份的缬沙坦时，显示出了显著的效果。

Claims

1.一种由西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药组合而成的肾功能障碍预防/治疗剂。

2.根据权利要求1所述的肾功能障碍预防/治疗剂，该肾功能障碍预防/治疗剂是含有西尼地平及血管紧张素II受体拮抗药作为其有效成分的复方药剂。

3.根据权利要求1所述的肾功能障碍预防/治疗剂，其中，西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药是分别独立的制剂。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的肾功能障碍预防/治疗剂，其中，所述的血管紧张素II受体拮抗药是缬沙坦。

5.根据权利要求4所述的肾功能障碍预防/治疗剂，其中，所述西尼地平与所述缬沙坦以1:0.5～16的重量比组合。

6.根据权利要求4所述的肾功能障碍/治疗剂，其中，所述西尼地平与所述缬沙坦以1:0.2～5的重量比组合。

7.根据权利要求6所述的肾功能障碍/治疗剂，其中，所述西尼地平与所述缬沙坦以1:0.2～1.5的重量比组合。

8.一种以西尼地平为有效成分的肾功能障碍预防/治疗剂，其与血管紧张素II受体拮抗药组合使用。

9.一种以血管紧张素II受体拮抗药为有效成分的肾功能障碍预防/治疗剂，其与西尼地平组合使用。

10.根据权利要求8或9所述的肾功能障碍预防/治疗剂，其中，所述的血管紧张素II受体拮抗药是缬沙坦。

11.西尼地平和血管紧张素II受体拮抗药在制造肾功能障碍预防/治疗剂中的用途。

12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述的血管紧张素II受体拮抗药是缬沙坦。

13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述西尼地平与所述缬沙坦以1:0.5～16的重量比组合。

14.根据权利要求12所述的用途，其中，所述西尼地平与所述缬沙坦以1:0.2～5的重量比组合。

15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述西尼地平与所述缬沙坦以1:0.2～1.5的重量比组合。

16.一种血管紧张素II受体拮抗药的肾功能障碍预防/治疗作用的增强剂，该增强剂含有西尼地平。

17.一种西尼地平的肾功能障碍预防/治疗作用的增强剂，该增强剂含有血管紧张素II受体拮抗药。

18.根据权利要求16或17所述的增强剂，其中，所述的血管紧张素II受体拮抗药是缬沙坦。

19.一种药物组合物，该药物组合物是含有西尼地平及缬沙坦作为其有效成分的复方药剂。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中含有的西尼地平与缬沙坦的重量比为1:0.5～16。

21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中含有的西尼地平与缬沙坦的重量比为1:0.2～5。

22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中含有的西尼地平与缬沙坦的重量比为1:0.2～1.5。