KR101099189B1

KR101099189B1 - 당뇨병성 신장병증을 치료하기 위한 피리딜술폰아미도피리미딘

Info

Publication number: KR101099189B1
Application number: KR1020057016511A
Authority: KR
Inventors: 예시카 만
Original assignee: 스페델 파르마 아게
Priority date: 2003-03-06
Filing date: 2004-03-03
Publication date: 2011-12-27
Also published as: AU2009225323A1; AU2009225323B2; US20060094731A1; EP1601361B1; HK1083761A1; CA2517930C; CA2517930A1; CN1756552A; ECSP056060A; DK1601361T3; JP2006519817A; US20090005404A1; WO2004078104A2; IL170626A; JP4737686B2; EP1454625A1; ATE395063T1; RS20050683A; CN100453081C; UA82087C2

Abstract

본 발명은 단백뇨를 낮추거나 제어하기 위한, 특히 당뇨병성 신장병증을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다.

<화학식 I>

식 중에서,

R₁은 피리딜 또는 티아졸릴 (이들 중 어떤 것도 C₁ _- ₈알킬 또는 C₂ _- ₈알케닐로 임의로 치환될 수 있음)이고;

a) R₂는 메톡시이고, n은 0 또는 1이거나; 또는

b) R₂는 염소이고, n은 0이다.

피리딜술폰아미도 피리미딘, 단백뇨, 당뇨병성 신장병증

Description

당뇨병성 신장병증을 치료하기 위한 피리딜술폰아미도 피리미딘{PYRIDYLSULFONAMIDO PYRIMIDINES FOR TREATING DIABETIC NEPHROPATHY}

본 발명은 특정 피리딜술폰아미도 피리미딘을 사용하는 것을 포함하는, 당뇨병성 신장병증을 치료하기 위한 신규 의약/치료 방법에 관한 것이다.

당뇨병성 신장병증은 서양에서 말기 신장 질환의 주요 원인이다. 이는 제1형 당뇨병에 있어 이환율 및 사망률의 주요 원인이나, 제2형 당뇨병에 있어서도 이로 인한 문제점이 증가하고 있으며, 제2형 당뇨병의 발병률이 제1형 당뇨병의 발병률의 5배이기 때문에, 이는 말기 신장 질환에 걸린 당뇨병 환자 중 적어도 50％에 기여한다.

신장의 사구체에서 나타나는 초기 단계의 미묘한 형태 변화는 미세알부민뇨를 수반한다. 이는 혈압을 경미하게 상승시키고 심혈관 질환의 발병률을 증가시킨다. 계속해서, 뇨단백 방출을 지속적으로 증가시키고, 사구체 여과율을 감소시킨다. 당뇨병성 신장병증은 단백질의 대사성 글리코실화, 혈류역동학, 사구체의 유동성/압력 변경, 고혈압 발병 및 사이토킨 생성을 비롯한 다수의 가능한 기초적 병태생리학적 원인을 가지며, 이들 모두는 세포외 매트릭스의 발달, 및 사구체 손상 및 단백뇨를 초래하는 혈관 투과성 증가와 관련이 있다.

다수의 간행물이 신부전, 특히 당뇨병성 신장병증의 진행을 예측하기 위한 가장 중요한 단일 인자가 단백뇨임을 예측할 수 있는 평가에 대한 증거를 제공한다 (문헌 [W.F. Keane et al., Proteinuria, Albuminuria, Risk, Assessment, Detection, Elimination (PARADE): A Position Paper of the National Kidney Foundation, American J. of Kidney Diseases, Vol. 33, May 1999, pp1004-1010]). 또한, 지속적인 단백뇨 또는 알부민뇨는 급성 관상동맥 사고 및 발작에 대한 위험성 증가의 지표임이 밝혀졌다. 로사르탄(losartan) 및 이르베사르탄(irbesartan) (안지오텐신(angiotensin) 수용체 차단제의 부류에 속함)을 조사하는 연구들은 상기 약품들이 단백뇨를 감소시켜 말기 신장 질환의 발병 감소와 상호관련이 있으나 사망률에 있어서는 어떠한 변화도 없음을 보여준다 (문헌 [M. Brenner et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869] 및 [E.J. Lewis et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-860]). 이와 같이, 단백뇨를 제어하거나 감소시키고, 특히 기존의 치료법 이외에 사망률 및 말기 신장 질환의 빈도 둘다를 감소시킬 의학적 요구가 여전히 완전히 충족되지 못했음을 인식하고 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염에 관한 것이며, 이 화합물은 놀랍게도 특히 제2형 당뇨병에 걸린 환자에게 투여하였을 때 유의한 단백뇨 저하 효과를 나타낸다.

식 중에서,

a) R₂는 메톡시이고, n은 0 또는 1이거나; 또는

b) R₂는 염소이고, n은 0이다.

본 발명은 단백뇨를 낮추거나 제어하기 위한 의약, 특히 제1형 또는 제2형 당뇨병에 걸린 환자의 당뇨병성 신장병증 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 당뇨병성 신장병증을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을, 바람직하게는 인간 또는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 신장병증의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 명세서 전반에 사용된 용어 "치료"는 또한 "예방" 및 "진행의 지연"을 포함하는 의미이다. 특히, 용어 "치료"는 사망률 감소를 포함한다.

본 발명의 술폰아미드는 엔도텔린 수용체의 억제제로 공지되어 있으며, 이의 제조 방법은 WO 00/52007에 개시되어 있다.

보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

R1은, 바람직하게는 C₁ _- ₈알킬 또는 C₂ _- ₈알케닐로 임의로 치환될 수 있는 2-피리딜 또는 2-티아졸릴이고, 가장 바람직하게는 C₁ _- ₈알킬 또는 C₂ _- ₈알케닐로 임의로 치환될 수 있는 2-피리딜이며,

C₁ _- ₈알킬 또는 C₂ _- ₈알케닐은 분지쇄 또는 직쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 등이고, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 상기 잔기가 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다.

R₁이 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환될 수 있는 2-피리딜이고,

R₂가 메톡시이며, n이 0인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염이 특히 바람직하다.

5-메틸-피리딘-2-술폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드가 가장 바람직하다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 무기산 또는 유기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등)과의 염을 포함하며, 이들은 생물체에 무독성이다. "제약상 허용되는 염"은 또한 무기 염기 또는 유기 염기와의 염 (예컨대, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속 염, N-메틸-D-글루타민염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염)도 포함한다.

본 발명에서 화학식 I의 화합물은 관능기가 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 재전환가능한 전구약물 유도체를 제공할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한, 화학식 I 화합물의 임의의 생리학상 허용되는 등가물 (이는 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있음)도 본 발명의 범위 내에 존재한다.

상기에서 언급한 바와 같이, 당뇨병성 신장병증 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이며, 여기서 제조는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 경우에 따라 치료상 유익한 하나 이상의 다른 물질을 제약상 투여 형태가 되게 하는 것을 포함한다.

제약 조성물은 경구 (예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 용액제, 에멀전 또는 현탁액제의 형태로) 투여할 수 있다. 또한, 직장내 (예를 들어, 좌제를 사용하여); 국소 또는 경피(percutaneously) (예를 들어, 연고, 크림, 겔 또는 용액제를 사용하여); 또는 비경구 (예를 들어, 주사가능 용액제를 사용하여 정맥내, 근육내, 피하, 경막내 또는 경피(transdermally)) 투여할 수 있다. 더욱이, 투여는 설하 또는 안과적 제제 또는 에어로졸 (예를 들어, 스프레이 형태로)로 수행할 수 있다.

정제, 코팅된 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위해, 본 발명의 화합물을 제약상 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합할 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐제에 적합한 부형제의 예로는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염이 있다.

연질 젤라틴 캡슐제에 사용하기 적합한 부형제로는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 또는 액체 폴리올 등이 있을 수 있다.

용액제 및 시럽제의 제조를 위해 사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스가 있다.

주사가능 용액제의 경우에 사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일이 있다.

좌제, 및 국소 또는 경피 도포의 경우에 사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 및 반고체 폴리올 또는 액체 폴리올이 있다.

하기 예들은 가능한 투여 형태를 예시한다.

하기 성분을 함유하는 정제는 통상의 방식으로 제조할 수 있다.

성분 정제 당 mg

화학식 I의 화합물 10.0 내지 100.0

락토스 125.0

옥수수 전분 75.0

활석 4.0

스테아르산마그네슘 1.0

하기 성분을 함유하는 캡슐제를 통상의 방식으로 제조할 수 있다.

성분 캡슐제 당 mg

화학식 I의 화합물 25.0

락토스 150. 0

옥수수 전분 20.0

활석 5.0

주사용 용액제는 하기 조성을 가질 수 있다.

화학식 I의 화합물 1.0 mg

염화나트륨 8.5 mg

트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄 0.5 mg

0.1 N HCl pH 8이 되도록 첨가

주사용 물 1.0 ml이 되도록 첨가

제약 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방취제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 상기에서 언급한 바와 같이, 이들은 또한 치료상 가치있는 다른 제제를 함유할 수 있다.

제제의 제조에 사용되는 모든 아쥬반트는 일반적으로 안전한 것으로 인정되는 것이 필수적이다.

사용하기에 바람직한 형태는 정맥내, 근육내 또는 경구 투여이며, 경구 투여가 가장 바람직하다. 화학식 I의 화합물이 유효량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분의 특성, 환자의 연령 및 요구 사항, 및 투여 방식에 따라 달라진다. 일반적으로, 투여량은 1일에 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 10 mg을 고려한다.

화학식 I의 화합물은 또한 항고혈압 약물, 항부정맥제, 항협심증제, 단백질 키나아제 억제제 및(또는) 조정제, 유로텐신(urotensin) II 수용체 길항제, 단백질 (예컨대, 피브리노겐 및 매트릭스 금속 단백 분해 효소)에 작용하는 약물, 항혈전제, 지질 저하제, 항산화제, 및 바람직하게는 레닌-안지오텐신 시스템에 작용하는 임의의 약물 (예컨대, 안지오텐신-전환 효소 억제제 (ACEI; 예컨대, 캅토프릴 및 베나제프릴), 레닌 억제제 (예컨대, 알리스키렌), 알도스 환원효소 억제제 (예컨대, AS-3201), 단백질 키나아제 C 베타-억제제 (예컨대, 루복시스타우린), AGE 가교 분해제/억제제 (예컨대, 피리독스아민 또는 ALT-711), 헤파린형 분자 (예컨대, 술로덱시드), 알도스테론 수용체 길항제 (예컨대, 에프레레논(eplerenone) 또는 스피로노락톤(spironolactone)), 및 특히 바람직하게는 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB))와 함께 투여할 수 있다. ARB의 예로는 특히 에프로사르탄(eprosartan), 올메사르탄(olmesartan), 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄(telmisartan), 이르베사르탄, 발사르탄(valsartan), 칸데사르탄(candesartan) 및 로사르탄이 있다. 상기 ARB는 높은 투여량으로 사용될 수 있으며, 이러한 경우에 높은 투여량은, 예를 들어 이르베사르탄 300 mg (1일 1회), 발사르탄 160 mg (1일 1회), 칸데사르탄 32 mg (1일 1회) 또는 로사르탄 50 mg (1일 2회)에 상응한다.

화학식 I의 화합물과 함께 투여할 수 있는 상기 화합물의 경우, 상업적으로 입수가능한 화합물 또는 보건 당국으로부터 승인받은 화합물이 바람직하다.

결론적으로, 본 발명의 추가 목적은 당뇨병성 신장병증을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을, ARB, ACEI, 레닌 억제제, 알도스 환원효소 억제제, 단 백질 키나아제 C 베타-억제제, AGE 가교 분해제/억제제, 헤파린형 분자 또는 알도스테론 수용체 길항제와 함께 인간 또는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 신장병증의 치료 방법이다. 바람직하게는, 조합제제를 동시에 투여하거나, 어떤 순서로든 순차적으로 투여하거나, 개별적으로 투여하거나, 또는 단일 조합제제(fixed combination)로 투여할 수 있다.

본 발명의 추가 목적은 화학식 I의 화합물, ARB, ACEI, 레닌 억제제, 알도스 환원효소 억제제, 단백질 키나아제 C 베타-억제제, AGE 가교 분해제/억제제, 헤파린형 분자 또는 알도스테론 수용체 길항제, 및 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 추가 목적은

a) 제1 단위 투여량 형태로 된 소정량의 화학식 I의 화합물,

b) 제2 등등의 단위 투여량 형태로 된, ARB, ACEI, 레닌 억제제, 알도스 환원효소 억제제, 단백질 키나아제 C 베타-억제제, AGE 가교 분해제/억제제, 헤파린형 분자 및 알도스테론 수용체 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 소정량의 하나 이상의 치료제, 및

c) 상기 제1, 제2 등등의 단위 투여량 형태를 함유하는 용기

를 포함하는, 당뇨병성 신장병증을 치료하기 위한 키트이다.

이의 변형 양태로, 본 발명은 마찬가지로, 본 발명에 따라 조합되는 성분들을 독립적으로 투여할 수 있거나, 또는 구별되는 양의 성분들을 함유한 상이한 단일 조합제제를 사용하여 투여 (즉, 동시에 또는 다른 시점에 투여)할 수 있다는 점 에서 "부분들의 키트(kit-of-parts)"에 관한 것이다.

단백뇨를 감소시키거나 제어하는 것에 대한, 특히 당뇨병성 신장병증에 대한 화학식 I의 화합물의 유효성은 당업자에게 공지된 동물 모델을 사용하여, 또는 하기 실시예에 기재되는 절차에 의해 입증할 수 있다.

따라서, 예를 들어, 사구체 병변의 발병에 대한 화학식 I의 화합물의 단기간 및 장기간 효과는, 시험 화합물을 고혈당성 당뇨병 래트에게 투여한 후 측정할 수 있다. 이용된 방법은 문헌 [J. Am. Nephrol. 1993, 4:40-49]에 기재된 시험 방법과 유사하다. 예를 들어, 상기 당뇨병 래트에서 사구체 여과율의 증가가 억제되고, 단백뇨 및 사구체경화증을 피하게 되는 경우에 치료 효과가 존재하는 것이다.

단백뇨의 감소 (특히, 기존 약물복용에 의해 이미 단백뇨가 감소된 경우)는 말기 신장 질환의 빈도를 낮추고 사망률을 감소시킬 것이다. 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 구체적으로 기재된 실시양태로 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.

실시예:

본 연구에는 당뇨병성 신장병증에 걸린 23명의 환자가 포함되었다. 본 연구는 이중-맹검, 랜덤화 및 위약 대조(double-blind, randomised, and placebo-controlled) 연구였다. 모든 환자를 고-투여량의 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로 4주 동안 치료한 다음, 5-메틸-피리딘-2-술폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드 (화합물 A)로 치료하기 시작하였다. 고-투여량의 ARB로의 4주 치료 기간 말미에 24-시간 단백뇨가 300 mg/24 h을 초과한다 면 환자에 포함시켰다. 고 투여량의 ARB에 더하여, 화합물 A 20 mg, 화합물 A 50 mg 또는 위약을 1일 1회 투여하는 3개의 군으로 이들을 랜덤하게 분류하였다. 치료 기간은 4주였다. 가장 중요한 변수는 24-시간 단백뇨였다.

랜덤하게 분류된 23명의 환자 중, 7명에게는 화합물 A를 20 mg 투여하고, 8명에게는 화합물 A를 50 mg 투여하고, 8명에게는 위약을 투여하였다. 평균 연령 (±SD)은 3개의 군 모두에서 유사하였다. 최초 HbA1c 수준 또한 3개의 군 모두에서 유사하였다.

효능

24-시간 단백뇨 데이타는, 각각의 군에 대한 단백뇨의 감소가 화합물 A 20 mg군의 경우 -1.0 ± 1.96 g/24 h였고, 화합물 A 50 mg군의 경우 -1.3 ± 1.3 g/24 h였음을 나타낸다. 위약군은 단백뇨가 0.5 ± 1.78 g/24 h로 증가하는 것으로 나타났다. 화합물 A로의 치료 개시 시점에서 3개의 군 사이에 24-시간 단백뇨의 차이는 있었지만, 위약군과는 다르게 화합물 A로 치료한 2개의 군은 24-시간 단백뇨의 평균 감소가 약 1 g/24 h인 것으로 나타났으며, 이는 임상적으로 의미가 있다.

상기 실시예에 사용된 화합물 A는 5-메틸-피리딘-2-술폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드에 상응한다.

Claims

5-메틸-피리딘-2-술폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는, 단백뇨를 낮추기 위한 조성물.
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당뇨병성 신장병증을 치료하기에 유효한 양의 5-메틸-피리딘-2-술폰산 [6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딘-4-일-피리미딘-4-일]-아미드 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는, 당뇨병성 신장병증의 치료를 위한 제약 조성물.
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