ES2305737T3 - Piridilsulfonamidopirimidinas para el tratamiento de la nefropatia diabetica. - Google Patents

Abstract

Uso de un compuesto de (I) (Ver fórmula) en donde, R 1 , es piridilo ó tioazolilo, pudiéndose encontrar, cualquiera de los cuales, opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 8, ó alquenilo C2 - 8; y a) R2, es metoxi y, n, es cero ó uno; ó b) R2, el cloro y, n, es cero, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos, para la fabricación de un medicamento para disminuir la proteinuria.

Description

Piridilsulfonamidopirimidinas para el tratamiento de la nefropatía diabética.

La presente invención, se refiere a nuevos procedimientos para el tratamiento de la nefropatía diabética, que comprende el uso de piridilsufonamido-pirimidinas específicas.

La nefropatía diabética, es la principal causa de un estado de enfermedad renal, en el mundo occidental. Ésta es una causa mayor de morbilidad y mortalidad, en la diabetes del tipo I, pero ésta es un problema incrementante en la diabetes del tipo II y, debido al hecho de que, la incidencia de ésta, es cinco veces el de la diabetes del tipo I, ésta contribuye, en por lo menos un porcentaje del 50% de la diabetes, con un estado de enfermedad renal.

El estado inicial de cambios morfológicos súbitos, en los glomérulos renales, viene seguido de microalbuminuria. Esto se encuentra asociado con un modesto incremento de la presión sanguínea, y una incidencia incrementada de la enfermedad cardiovascular. Le sigue un incremento continuado en la excreción urinaria de proteínas, y una tasa de filtración glomerular disminuyente. La nefropatía diabética, tiene muchas causas patofisiológicas subyacentes posibles, incluyendo la glicosilación metabólica de proteínas, la hemodinámica, el flujo/presión alterados en los glomérulos, el desarrollo de la hipertensión y de la producción de citocinas; encontrándose asociados, todos estos factores, con el desarrollo de la matriz extracelular y una permeabilidad vascular incrementante, que conduce a daños glomerulares y la proteinuria.

Un gran número de publicaciones, proporcionan la evidenciación para el valor predictivo de la proteinuria, como el factor individual más importante para predecir la progresión de la disfunción renal y, de una forma particular, la nefropatía diabética; W. F. Keane et al., Proteinuria, Albuminuria, Risk, Assessment, Detection, Elimination (PARADE): A Position Paper of the Nacional Kidney Foundation, - Proteinuria, albuminuria, riesgo, valoración, detección, eliminación (PARADE): Un papel de posicionamiento de la Fundación Nacional de los Riñones -, American J. of Kidney Diseases. Vol. 33, Mayo de 1999, páginas 1004 - 1010. Adicionalmente, además, se ha visto que, una proteinuria o una albuminuria persistente, indica un riesgo incrementante en cuanto a eventos coronarios agudos, y para la apoplejía. Estudios que se han llevado a cabo, en cuanto a la investigación del Losartán y el Irbesartán (pertenecientes a la clase de los bloqueantes de receptores de la angiotensina) muestran una decrecimiento en la proteinuria, que se correlacionan con una reducción en el inicio de una enfermedad renal en la etapa final, pero ningún cambio, en las tasas de mortalidad; M. Brenner et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy, - Efectos del Losartán en los resultados renales y cardiovasculares, en pacientes con diabetes del tipo 2 y nefropatía -, N. Engl. J. Med. 2001; 345 : 861 - 869, y E. J. Lewis et al. Retroprotective effect of the angiothesin-receptor irbesartan, en patients with nephropathy du to Type 2 diabetes, - Efectos retro-protectores del receptor de angiotensina Ibersartán, en pacientes con nefropatía, debida a la diabetes del tipo 2 -, N. Engl. J. Med 2001; 345: 851 - 860. Así, de este modo, existe una necesidad médica y reconocida, en cuanto al hecho, todavía no logrado, de poder controlar y reducir la proteinuria, y de poder reducir ambas, las tasas de mortalidad y la frecuencia de la enfermedad renal en su etapa final, de una forma particular, adicionalmente a un tratamiento
existente.

Las sulfonamidas de la presente invención, son conocidas, como inhibidores de receptores de endotelina, a raíz de la patente estadounidense US 6.417.360 y de la publicación de patente internacional WO 00/52 007.

La publicación de patente internacional WO 01/81 335, da a conocer pirimidin-sulfonamidas tetra-sustituidas, que tienen una actividad antagonista de endotelina, a cuyo efecto, como precursores, pueden utilizarse compuestos de cloro en concordancia con la presente invención.

A. Benigi, V. Colosio, C. Brenca, I. Bruzzi, T. Bertani y G. Remuzzi, en "Unselective Ihhibition of Endothelin Receptors Reduzes Renal Dysfuntion in Experimental Diabetes", - La inhibición no selectiva de receptores de endotelina, reduce la disfunción renal en la diabetes experimental -, Diabetes, vol. 47, Marzo de 1998, páginas 450 - 456, reportan sobre estudios del antagonista de receptores no selectivos de ET_{A}/ET_{B}, YM598, en un modelo de rata diabética, y concluyen que, los resultados, soportan que, el ET-1, es por lo menos un mediador contribuyente del daño en los riñones, en la diabetes.

K.-I. Sugimoto, S. Tsurouka y A. Fujimura en "Renal protective effect of YM598, a selective endothelin ET_{A} receptor antagonist, against diabetic nephropathy en OLETF rats", - "Efecto protector renal del YM598, un antagonista del receptor de ET_{A} de endoltelina, contra la nefropatía diabética, en ratas OLETF" -, J. Europ. J. of Pharmacology, volumen 450, agosto del 2002, páginas 183 - 189, reportan sobre estudios del antagonista del receptor de ET_{A,} selectivo, YM598, en un modelo de rata con diabetes del tipo II, y concluyen que, los resultados, soportan el hecho de que, puede utilizarse un antagonista del receptor de ET_{A} de endotelina, para el tratamiento de la nefropatía
diabética.

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La presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula (I)

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1

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en donde,

R^{1}, es piridilo ó tioazolilo, pudiéndose encontrar, cualquiera de los cuales, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-8}, ó alquenilo C_{2-8}; y

a) R_{2}, es metoxi y, n, es cero ó uno; ó

b) R_{2}, el cloro y, n, es cero,

y sales farmacéuticamente aceptables de éstos,

los cuales, de una forma sorprendente, muestran un significativo efecto de disminución de la proteinuria, de una forma particular, cuando éstos se administran a pacientes con diabetes del tipo II.

El término "tratamiento", tal y como se utiliza en todas las partes de la descripción de la presente invención, desde el principio hasta el final, pretende dar a entender que se incluye, también, la "prevención" y el "retraso de la progresión". De una forma particular, el término "tratamiento", comprende la reducción de las tasas de mortalidad.

La sulfonamidas de la presente invención, son conocidas, como inhibidores de los receptores de endotelina y, en la publicación de patente internacional WO 00/52 007, se da a conocer un procedimiento de preparación.

De una forma más particular, la presente invención, se refiere a los siguientes compuestos de la fórmula (I):

R_{1} es, de una forma preferible, 2-piridilo ó 2-tiazolilo, opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-8} ó alquenilo C_{2-8}, de forma preferible, 2-piridilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-8} ó alquenilo C_{2-8}.

Alquilo C_{1-8} ó alquenilo C_{2-8}, son radicales de cadena ramificada o de cadena lineal, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert.-butilo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 2-butenilo y por el estilo. Se prefieren, aquéllos residuos que tienen hasta (e incluyendo) cuatro átomos de carbono. El mayormente preferido, es el metilo.

Se prefieren, de una forma particular, los compuestos de la fórmula (I), en donde,

R_{2}, es 2-piridilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, y

R_{2}, es metoxi y, n, es cero

y sales farmacéuticas de éstos.

La mayormente preferida, es la [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida del ácido 5-metil-pridin-2-sulfónico.

El término "sales farmacéuticamente aceptables", comprende sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos, tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y por el estilo, los cuales no sean tóxicos para los organismos vivientes. Éste incluye, también, a sales con bases inorgánicas u orgánicas, tales como las sales alcalinas, tales como los sales de sodio y las sales de potasio, las sales de metales alcalino-térreos, tales como las sales de calcio y de magnesio, las sales de la N-metil-D-glutamina, y las sales con aminoácidos, como la arginina, la lisina y por el estilo.

Se apreciará el hecho de que, los compuestos de la fórmula (I), en la presente invención, pueden derivatizarse a grupos funcionales, para proporcionar derivados de pro-fármacos, los cuales son capaces de una retro-conversión, a los compuestos progenitores, in vivo. Adicionalmente, además, cualesquiera equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I), los cuales sean aceptables par producir los compuestos progenitores de la fórmula general (I), in vivo, se encuentran dentro del ámbito de la presente invención.

Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, el uso de un compuesto de la fórmula (I), para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una nefropatía diabética, es un objeto de la presente invención, fabricación ésta, la cual, comprende el llevar uno o más compuestos de la fórmula (I) y, en caso deseado, una o más substancias distintas, terapéuticamente valiosas, a una forma de administración farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas, pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, de tabletas recubiertas, de grageas, de cápsulas de gelatina dura o de gelatina blanda, de soluciones, de emulsiones, o de suspensiones. La administración, puede también llevarse a cabo por vía rectal, por ejemplo, mediante la utilización de supositorios, localmente, o percutáneamente, por ejemplo, mediante la utilización de ungüentos, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía intratraqueal, o transdermalmente, utilizando, por ejemplo, soluciones inyectables. Adicionalmente, además, la administración, puede llevarse a cabo sublingualmente, o como preparaciones oftalmológicas, o como un aerosol, por ejemplo, en forma de una proyección pulverizada (spray).

Para la preparación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas o cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la presente invención, puede mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes. Los ejemplos de excipientes apropiados, para tabletas, grageas o cápsulas de gelatina dura, incluyen a la lactosa, el almidón de maíz o derivados de éste, el talco o el ácido esteárico, o sales de éste.

Los excipientes apropiados, para su uso con gelatina blanda, pueden incluir, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos ó líquidos, etc.

Para la preparación e soluciones y jarabes, los excipientes que pueden ser utilizados, incluyen, por ejemplo, al agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido y la glucosa.

Para las soluciones inyectables, los excipientes que pueden ser utilizados, incluyen, por ejemplo, al agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales.

Para los supositorios, y la aplicación local o subcutánea, los excipientes que pueden ser utilizados, incluyen, por ejemplo, a los aceites naturales o endurecidos (solidificados), caras, grasas, y polioles semi-sólidos o líquidos.

Los ejemplos que se facilitan a continuación, ilustran posibles formas de administración:

Las tabletas que contienen los siguientes ingredientes, pueden producirse de una forma conveniente:

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Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes, pueden producirse de una forma conveniente:

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Las soluciones de inyección, pueden tener la siguiente composición

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Las composiciones farmacéuticas, pueden también contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxiadantes. Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, éstas pueden contener, también, otros agentes terapéuticamente valiosos.

Es un requisito previo, el hecho de que, todos los adyuvantes utilizados en las preparaciones, sean reconocidos, de una forma general, como seguros.

La formas preferidas de uso, son la administración intravenosa, la administración intramuscular o la administración oral, siendo, la mayormente preferida, la administración oral. Las dosis en las que se administran los compuestos de la fórmula (I), en cantidades efectivas, dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, de la edad y de los requerimientos del paciente, y de la forma de aplicación. De una forma general, entran en consideración, las dosificaciones de aproximadamente 0,01 - 10 mg/kg de peso corporal, por día.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden también administrarse en combinación con fármacos antihipertensivos, antiarrítmicos, anti-anginales, inhibidores y/o moduladores de proteína-quinasa, antagonistas de receptores de urotensina II, fármacos que actúan en proteínas, tales como fibrinógeno y metaloproteinasas matriz, antitrombóticos, agentes reductores de lípidos, antioxidantes y, de una forma preferible, cualesquiera fármacos que actúen en el sistema renina-angiotensina, tales como los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, (ACEIs; tales como el captopril y el benazepril), inhibidores de renina (tales como ariskiren), inhibidores de aldosa-reductasa (tales como el AS-3201), beta-inhibidores de proteína-quinasa C (tal como la ruboxistaurina), rompedores/inhibidores de la unión intermolecular de AGE, (tal como la piridoxamina ó ALT-11), moléculas del tipo heparina (tales como sulodexido), antagonistas de los receptores de aldosterona (tales como la esplerenona o la espironolactona) y, de una forma particularmente preferida, los bloqueantes de los receptores de angiotensina (ARBs). Los ejemplos de ARBs son, entre otros, el eprosartán, olmesartán, tasosartán, telmisartán, irbesartán, valsartán, candesartán y losartán. Tales tipos de ARBs, pueden utilizarse a altas dosis, en cuyo caso, una dosis alta, corresponde, a título de ejemplo, a 300 mg od irbesartán, 160 mg od valsartán, ó 50 mg bid losartán.

Para los compuestos anteriormente mencionados, arriba, los cuales pueden administrarse en combinación con un compuesto de la fórmula (I), se da preferencia a compuestos comercialmente obtenibles en el mercado, o a aquéllos compuestos que han sido aprobados por parte de una autoridad sanitaria.

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Por consiguiente, es un objeto adicional de la presente invención, una composición farmacéutica que comprenda el citado compuesto de la fórmula (I), un ARB, un ACEI, un inhibidor de renina, un inhibidor de aldosa-reductasa, un beta-inhibidor de una proteína-quinasa C, rompedor/inhibidor de la unión intermolecular de AGE, una molécula del tipo heparina, o un antagonista de los receptores de aldosterona, y un excipiente.

Es un objeto adicional de la presente invención, un equipo, a modo de kit, para el tratamiento de la nefropatía diabética, el cual comprende

a) una cantidad del compuesto de la fórmula (I), en una primera forma de dosificación unitaria;

b) una cantidad de por lo menos un agente terapéutico, seleccionado entre el grupo consistente en ARBs, ACEIs, inhibidores de renina, inhibidores de aldosa-reductasa, beta-inhibidores de proteína-quinasa C, rompedores/inhibidores de la unión intermolecular de AGE, moléculas del tipo heparina, y antagonistas de los receptores de aldosterona, en una segunda etc. forma de dosificación unitaria; y

c) un recipiente contenedor que contiene las citadas primera etc., segunda etc. formas de dosificación unitaria.

En una variante de ésta, la presente invención, se refiere, también a un equipo a modo de "kit de partes", en el sentido de que, los componentes a ser combinados en concordancia con la presente invención, pueden dosificarse de una forma independiente, o mediante el uso de diferentes combinaciones fijadas con cantidades distinguidas de los componentes, a saber, simultáneamente o en diferentes puntos de tiempo.

La efectividad de los compuestos de la fórmula (II), en la reducción o el control de proteinuria y, de una forma particular, de la nefropatía diabética, puede demostrarse, utilizando modelos animales, los cuales son conocidos, por parte de las personas expertas en el arte de la técnica especializada, o el procedimiento que se describe posteriormente, a continuación, en el ejemplo.

Así, de este modo, por ejemplo, los efectos a corto plazo y a largo plazo de los compuestos de la fórmula (I), en el desarrollo de lesiones glomerulares, puede determinarse, después de la administración del compuesto de ensayo, a ratas diabéticas hiperglucémicas, siendo idéntico, el procedimiento utilizado, al procedimiento de ensayo descrito en J. Am. Nephrol, 1993, 4 : 40-49. Se encuentra presente un efecto terapéutico, por ejemplo, cuando, en tales tipos de ratas diabéticas, se previene el incremento de la tasa de filtración glomerular, y se evitan la proteinuria y la glomerulosclerosis.

Se apreciará el hecho de que, una reducción de la proteinuria, de una forma particular, en el caso de proteinuria ya reducida, debido a una medicación existente, tendrá como resultado una frecuencia más baja de la enfermedad renal en estado final, y una disminución en la mortalidad de las ratas. El ejemplo, ilustra la presente invención, y no pretende limitar la invención a la forma de presentación específicamente descrita.

Ejemplo

El estudio, incluyó a 23 pacientes con nefropatía diabética. El estudio era un estudio ciego, doble, aleatorio, y controlado mediante placebo. Todos los pacientes, se trataron con una alta dosis de bloqueantes de receptores de angiotensina (ARBs), durante un transcurso de tiempo de 4 semanas, previamente a iniciar el tratamiento con [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida del ácido 5-metil-pridin-2-sulfónico (compuesto A). Se incluyeron los pacientes si, al final de las 4 semanas del período de tratamiento con altas dosis de AEBS, su proteinuria de 24 oras, era > 300 mg/24h. Éstos se aleatorizaron en 3 grupos: 20 mg de compuesto A, 50 mg de compuesto A, o placebo una vez al día, en la parte superior de la alta dosis de ARB. La duración del tratamiento, fue de 4 semanas. La primera variable, era la proteinuria de 24 horas.

De los 23 pacientes aleatorizados, 7 de ellos recibieron el compuesto A, de 20 mg, 8 de ellos, recibieron el compuesto A de 50 mg, y 8 de ellos, recibieron el placebo. La edad media (\pmSD), era similar, para la totalidad de los 3 grupos. El nivel de HbA1, a la entrada, era también similar, para los 3 grupos.

Eficacia

Los datos de proteinuria de 24 horas, muestran el hecho de que, para los grupos individuales, la disminución de la proteinuria, era de -1,0 \pm 1,96 g/24 h, con el compuesto A de 20 mg, y de -1,3 \pm 1,3 g/24 h, con el compuesto A de 50 mg. Los grupos de placebo, mostraron un incremento en la proteinuria de 0,5 \pm 1,78 g/24 h. A pesar del hecho de que, existía una diferencia en la proteinuria de 24 horas, al inicio del tratamiento con el compuesto A, entre los tres grupos, de una forma distinta al grupo de placebo, los 2 grupos tratados con compuesto A, mostraron una disminución media de la proteinuria en 24 horas, de aproximadamente 1 g/24 h, lo cual es clínicamente relevante.

El compuesto A utilizado en el ejemplo anterior de arriba, corresponde a la [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida del ácido 5-metil-pridin-2-sulfónico.

Claims (5)

1. Uso de un compuesto de (I)

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2

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en donde,

R^{1}, es piridilo ó tioazolilo, pudiéndose encontrar, cualquiera de los cuales, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-8}, ó alquenilo C_{2-8}; y

a) R_{2}, es metoxi y, n, es cero ó uno; ó

b) R_{2}, el cloro y, n, es cero,

y sales farmacéuticamente aceptables de éstos,

para la fabricación de un medicamento para disminuir la proteinuria.

2. Uso de un compuesto de (I)

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3

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en donde,

R^{1}, es piridilo ó tioazolilo, pudiéndose encontrar, cualquiera de los cuales, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-8}, ó alquenilo C_{2-8}; y

c) R_{2}, es metoxi y, n, es cero ó uno; ó

d) R_{2}, el cloro y, n, es cero,

y sales farmacéuticamente aceptables de éstos,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la nefropatía diabética.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde, el compuesto de la fórmula (I), es [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida del ácido 5-metil-pridin-2-sulfónico.

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4. Una composición farmacéutica, que comprende

A) un compuesto de (I)

4

en donde,

R^{1}, es piridilo ó tioazolilo, pudiéndose encontrar, cualquiera de los cuales, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-8}, ó alquenilo C_{2-8}; y

a) R_{2}, es metoxi y, n, es cero ó uno; ó

b) R_{2}, el cloro y, n, es cero,

y sales farmacéuticamente aceptables de éstos;

B) un bloqueante de receptores de angiotensina, un inhibidor de enzimas de conversión de angiotensina, un inhibidor de renina, un inhibidor de aldosa-reductasa, un beta-inhibidor de una proteína-quinasa C, un rompedor/inhibidor de la unión intermolecular del producto de glicación avanzada, sulodexido, o un antagonista de los receptores de aldosterona, y

C) un excipiente.

5. Una composición, según la reivindicación 4, en donde, el compuesto de la fórmula (I), es [6-metoxi-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida del ácido 5-metil-pridin-2-sulfónico.