RU2611341C2 - Способ увеличения эффективности терапии аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит - Google Patents
Способ увеличения эффективности терапии аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит Download PDFInfo
- Publication number
- RU2611341C2 RU2611341C2 RU2014112210A RU2014112210A RU2611341C2 RU 2611341 C2 RU2611341 C2 RU 2611341C2 RU 2014112210 A RU2014112210 A RU 2014112210A RU 2014112210 A RU2014112210 A RU 2014112210A RU 2611341 C2 RU2611341 C2 RU 2611341C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iguratimod
- autoimmune diseases
- immunosuppressive agents
- methotrexate
- salt
- Prior art date
Links
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 27
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 title description 7
- 229950003909 iguratimod Drugs 0.000 claims abstract description 94
- ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N Iguratimod Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2OC=C(NC=O)C(=O)C=2C=C1OC1=CC=CC=C1 ANMATWQYLIFGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 92
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims abstract description 60
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims abstract description 57
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims abstract description 17
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003865 nucleic acid synthesis inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 24
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 12
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 7
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 206010038795 Reticulocytopenia Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 51
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 38
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 18
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 18
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 17
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 17
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 13
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 11
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 11
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 9
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 9
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 6
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- -1 nitrogen-containing organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020410 Psoriasis-related juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Заявлена группа изобретений для снижения нежелательной реакции иммуносупрессивных лекарственных средств для лечения аутоиммунных заболеваний. Предложены: фармацевтическая композиция, содержащая игуратимод или его соль и одно или более иммуносупрессивных средств, выбранных из ингибиторов синтеза нуклеиновой кислоты (например, метотрексат) или стероидных противовоспалительных средств (например, преднизолон), средство и набор вышеуказанного назначения. Технический результат состоит в снижении гепатоцеллюлярного повреждения и в устранении ретикулоцитопении, вызванных указанными иммуносупрессорами. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 9 пр.
Description
Уровень техники
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу применения игуратимода, (N-[7-[(метансульфонил)амино]-4-оксо-6-фенокси-4H-1-бензопиран-3-ил]формамид), или его соли в комбинации с иммуносупрессивным средством для лечения, такого как терапия или профилактика, аутоиммунных заболеваний. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей игуратимод или его соль и иммуносупрессивное средство, которая применяется для лечения, такого как терапия или профилактика, аутоиммунных заболеваний.
Уровень техники
Хронический артрит, вызванный болезнями соединительной ткани, характеризующимися как аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, приводит, например, к дисфункции вследствие разрушения хряща и/или кости, и в значительной степени оказывает влияние на повседневную жизнь. Хотя причина таких аутоиммунных заболеваний остается неясной, такие заболевания, как считают, вызваны чрезмерной иммунной реакцией на аутоантигены.
На этом фоне, болезнь-модифицирующие противоревматоидные лекарственные средства (DMARD), являющиеся примером иммуномодуляторных лекарственных средств (например, препараты «золотого стандарта», D-пеницилламин и салазосульфапиридин) и иммуносупрессивные средства (например, метотрексат и такролимус), используются в качестве первых предпочтительных лекарственных средств в медицинской терапии ревматоидного артрита и артритов другого типа или аутоиммунных заболеваний. В частности, для терапии ревматоидного артрита, применение DMARD на ранней стадии после постановки точного диагноза рекомендуется в лечебных руководствах (Arthritis Rheum. Vol.39, pp.713-722 (1996); and Arthritis Rheum. Vol.46, pp.328-346 (2002)). В настоящее время считается, что иммунологическая терапия абсолютно важна для этого заболевания. Кроме того, стероидные противовоспалительные лекарственные средства и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), такие как аспирин или индометацин, используются при соответствующих симптомах пациентов. Однако эти терапевтические методы, используемые в настоящее время, не могут полностью подавить прогрессирующее разрушение суставов или костей, которое представляет собой наибольшую проблему при артрите, и их длительное применение затруднительно в связи с возникновением нежелательных реакций. Таким образом, такие терапевтические методы до сих пор не обеспечивают удовлетворительного лечения.
Иммуносупрессивные средства, как известно, эффективны в отношении аутоиммунных заболеваний. Такие иммуносупрессивные средства ингибируют выработку антител, выработку цитокинов и пролиферацию лимфоцитов или синовиальных клеток и т.д., таким образом подавляя чрезмерные аутоиммунные проявления и, вместе с тем, симптомы артрита или т.п. В качестве иммуносупрессивных средств на рынке представлены метотрексат, лефлуномид и такролимус. Но до сих пор продолжается разработка лекарственных средств. Кроме того, также известны стероидные лекарственные средства, проявляющие сильное иммуносупрессивное действие.
Игуратимод, обладающий противоартритическим действием, проявляет ингибирующее действие на выработку цитокинов и иммуномодуляторные эффекты (Chem. Pharm. Bull., Vol.48, pp.131-139 (2000); J. Pharmacobio-Dyn., Vol.15, pp.649-655 (1992); и Int. J. Immunotherapy, Vol.9, pp.69-78 (1993)), и применяется для терапии ревматоидного аритрита и артритах других типов или аутоиммунных заболеваний (патент Японии № 3521145). К сожалению, игуратимод, как известно, вызывает нежелательные реакции, такие как гепатоцеллюлярное повреждение (Mod. Rheumatol., Vol.17, pp.1-9 (2007)).
Известен способ применения лекарственных средств для терапии артрита в комбинации (N. Engl. J. Med., Vol.334, pp.1287-1291 (1996)), однако он не дает удовлетворительного терапевтического эффекта вследствие ограниченного числа лекарственных средств для терапии артрита. Кроме того, известно, что такое комбинированное применение приводит к дополнительному или аддитивному эффекту уменьшения симптомов артрита. Как сообщалось, комбинированное применение игуратимода и метотрексата потенциирует терапевтический эффект при артрите (Arthritis Research & Therapy), Vol.10, № 6, R136 (2008)).
Однако до настоящего времени не было известно, что комбинированное применение терапевтических лекарственных средств для артрита снижает соответствующие нежелательные реакции лекарственных средств.
Сущность изобретения
До сих пор существует потребность в способе и фармацевтической композиции со сниженными нежелательными реакциями и которые могут применяться для лечения, такого как терапия или профилактика, аутоиммунных заболеваний.
В этой связи автор настоящего изобретения провел надлежащие исследования, которые привели к настоящему изобретению, заключающиеся в том, что было обнаружено, что применение игуратимода или его соли в комбинации с одним или более из иммуносупрессивных средств приводит к снижению нежелательной реакции иммуносупрессивного средства, дополнительно потенцирует терапевтический эффект, оказываемый на аутоиммунные заболевания, и может применяться как способ лечения, такой как терапия или профилактика, аутоиммунных заболеваний.
Более конкретно, автор настоящего изобретения выявил следующие аспекты [1]-[11] и завершил настоящее изобретение:
[1] Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащая игуратимод или его соль и одно или более из иммуносупрессивных средств.
[2] Лекарственное средство для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащее комбинацию игуратимода или его соли и одного или более из иммуносупрессивных средств.
[3] Способ лечения аутоиммунных заболеваний, включающий применение игуратимода или его соли и одного или более из иммуносупрессивных средств в комбинации для снижения нежелательной реакции.
[4] Способ лечения аутоиммунных заболеваний, включающий одновременное или раздельное введение эффективных количеств препарата, содержащего игуратимод или его соль в качестве активного компонента, и препарата, содержащего один или более из иммуносупрессивных средств в качестве активного компонента, пациенту.
[5] Средство для снижения нежелательной реакции, вызванной терапией аутоиммунных заболеваний, содержащее игуратимод или его соль и одно или более из иммуносупрессивных средств.
[6] Средство для снижения нежелательной реакции на иммуносупрессивные средства, содержащее игуратимод или его соль.
[7] Способ лечения для снижения нежелательной реакции на иммуносупрессивные средства, включающий применение комбинации игуратимода или его соли и одного или более из иммуносупрессивных средств.
[8] Способ снижения нежелательной реакции на иммуносупрессивные средства, включающий одновременное или раздельное введение эффективных количеств препарата, содержащего игуратимод или его соль в качестве активного компонента, и препарата, содержащего одно или более из иммуносупрессивных средств в качестве активного компонента, пациенту.
[9] Способ лечения аутоиммунных заболеваний, включающий введение одного или более из иммуносупрессивных средств и введение, одновременно или раздельно с этим, игуратимода или его соли, для снижения нежелательной реакции на иммуносупрессивные средства.
[10] Применение игуратимода или его соли и одного или более из иммуносупрессивных средств в комбинации для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунных заболеваний.
[11] Набор для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащий препарат, содержащий игуратимод или его соль в качестве активного компонента, и препарат, содержащий одно или более из иммуносупрессивных средств в качестве активного компонента.
Способ применения игуратимода или его соли и одного или более из иммуносупрессивных средств в комбинации может быть использован в качестве способа лечения аутоиммунных заболеваний со сниженной нежелательной реакцией. Фармацевтическая композиция, содержащая указанные ингредиенты, может применяться для лечения аутоиммунных заболеваний.
Способ и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут применяться для лечения более тяжелых аутоиммунных заболеваний.
Раскрытие изобретения
Ниже настоящее изобретение будет описано более подробно.
Методы получения игуратимода известны в данной области, и он может быть получен, например, способом, описанным в Chem. Pharm. Bull., Vol.48, pp.131-139 (2000).
Примеры соли игуратимода включают: соли со щелочными металлами, такими как натрий и калий; соли со щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний; соль аммония; и соли с азотно-содержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенилэтиламин, 1-эфенамин и N, N'-дибензилэтилендиамин.
Из солей, предпочтительные примеры соли включают фармакологически приемлемые соли.
Примеры аутоиммунных заболеваний в соответствии с настоящим изобретением включают: артритические заболевания, такие как ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит и псориатический артрит; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит и болезнь Крона; системная красная волчанка; склеродермия; болезнь Бехчета; рассеянный склероз; ревматизм; полимиозит; узелковый периартериит, синдром Шегрена; активный хронический гепатит; и гломерулонефрит.
Предпочтительные примеры включают артритические заболевания, где ревматоидный артрит наиболее предпочтителен.
Примеры иммуносупрессивного средства, применяемого по настоящему изобретению, включают, например, ингибиторы синтеза нуклеиновой кислоты, такие как метотрексат, азатиоприн и мизорибин; иммуносупрессивные средства, такие как лефлуномид и такролимус, и соединения, проявляющее иммуносупрессивное действие, такие как стероидные противовоспалительные средства, такие как дексаметазон, преднизолон и ацетат кортизона. Предпочтительные примеры включают ингибиторы синтеза нуклеиновой кислоты и стероидные противовоспалительные средства. Более предпочтительные примеры включают метотрексат и преднизолон, где метотрексат наиболее предпочтителен.
Способ применения игуратимода или его соли и одного или более из иммуносупрессивных средств в комбинации по настоящему изобретению может использоваться в качестве способа лечения аутоиммунных заболеваний.
Способ применения игуратимода или его соли и одного или более из иммуносупрессивных средств в комбинации по настоящему изобретению может снижать нежелательную реакцию и использоваться при лечении аутоиммунных заболеваний.
Фармацевтическая композиция, содержащая игуратимод или его соль и одно или более из иммуносупрессивных средств по настоящему изобретению может использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний.
Примеры лечения аутоиммунных заболеваний в соответствии с настоящим изобретением включают терапию или профилактику аутоиммунных заболеваний. Более предпочтительно, способ и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению используются для терапии аутоиммунных заболеваний.
Способ и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут применяться для лечения более тяжелых аутоиммунных заболеваний. Кроме того, применяемые по отдельности лекарственные средства, даже при введении в уменьшенном количестве, проявляют значительные эффекты. Таким образом, нежелательная реакция каждого лекарственного средства может быть снижена.
Фармацевтическая композиция, содержащая игуратимод или его соль и одно или более из иммуносупрессивных средств, по настоящему изобретению может снижать нежелательную реакцию и применяться для лечения аутоиммунных заболеваний.
Кроме того, лекарственное средство по настоящему изобретению может снижать нежелательную реакцию и применяться для лечения аутоиммунных заболеваний.
Средство, снижающее нежелательную реакцию, содержащее игуратимод или его соль и одно или более из иммуносупрессивных средств, может применяться в качестве средства, снижающего нежелательную реакцию, вызванную терапией аутоиммунных заболеваний.
Игуратимод или его соль могут применяться в качестве средства, снижающего нежелательную реакцию иммуносупрессивного средства.
Примеры нежелательной реакции, снижаемой в соответствии с настоящим изобретением, включают нежелательные реакции, вызываемые одним или более из иммуносупрессивных средств и/или игуратимодом. Настоящее изобретение дополнительно может применяться для сокращения нежелательной реакции, вызываемой одним или более из иммуносупрессивных средств.
Конкретные примеры нежелательной реакции, снижаемой в соответствии с настоящим изобретением, включают токсичность для костного мозга (ретикулоцитопения), инволюция лимфоидных органов и гепатоцеллюлярное повреждение. Настоящее изобретение также может применяться для снижения токсичности для костного мозга или гепатоцеллюлярного повреждения.
Примеры нежелательной реакции на одно или более из иммуносупрессивных средств, снижаемых в соответствии с настоящим изобретением, включают токсичность для костного мозга (ретикулоцитопения), инволюцию лимфоидных органов и гепатоцеллюлярное повреждение. Настоящее изобретение также может применяться для снижения токсичности для костного мозга или гепатоцеллюлярного повреждения.
Примеры нежелательной реакции на игуратимод, снижаемой в соответствии с настоящим изобретением, включают гепатоцеллюлярное повреждение.
Такие нежелательные реакции могут быть исследованы посредством, например, биохимического определения в крови аспартатаминотрансферазы (AST), аланинаминотрансферазы (ALT) и/или лактатдегидрогеназы (LDH).
Согласно настоящему изобретению препарат, содержащий игуратимод или его соль в качестве активного компонента, и препарат, содержащий одно или более из иммуносупрессивных средств в качестве активного компонента, могут быть введены пациенту одновременно или раздельно. Предпочтительно, эти препараты вводятся одновременно перорально.
Фармацевтическая композиция, лекарственное средство, препарат, набор или способ по настоящему изобретению могут быть введены или применяться пациентом, у которого отсутствует ответ на одно или более из иммуносупрессивных средств.
Фармацевтическая композиция, лекарственное средство, препарат, набор или способ по настоящему изобретению могут дополнительно быть введены или применяться пациентом с нежелательной реакцией, вызванной одним или более из иммуносупрессивных средств.
Фармацевтическая композиция, лекарственное средство или препарат по настоящему изобретению могут содержать одну или более из фармацевтически приемлемых добавок и могут быть смешаны соответственно с, например, вспомогательным веществом, разбавителем и основой, обычно используемых в лекарственных формах.
Примеры вспомогательного вещества включают: сахарные спирты, такие как эритрит, маннит, ксилит и сорбит; сахара, такие как сахароза, измельченный сахар, лактоза, и глюкоза; циклодекстрины, такие как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и натрий сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза, а также крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал.
Примеры разбавителя включают воду, этиловый спирт, макрогол, пропиленгликоль, лимонную кислоту, уксусную кислоту, фосфорную кислоту, молочную кислоту, лактат натрия, серную кислоту и гидроксид натрия.
Примеры основы включают белый вазелин, полиэтилен, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, кремний и бентонит.
Примеры других добавок включают: дезинтегранты, такие как кармеллоза, кальций кармеллоза, натрий кроскармеллоза, натрий карбоксиметилкрахмал, кросповидон, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, и частично предварительно желатинизированный крахмал; связующие, такие как гидроксипропилцеллюлоза, натрий кармеллоза и метилцеллюлоза; смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, гидратированный диоксид кремния, легкая безводная кремниевая кислота и сложные эфиры жирных кислот сахарозы; корригенты, такие как аспартам, сахарин, стевия, тауматин и калий ацесульфам; красители, такие как диоксид титана, сесквиоксид железа, желтый сесквиоксид железа, черный оксид железа, Пищевой красный № 102, пищевой желтый № 4 и пищевой желтый № 5; поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, полисорбат и полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло; вещества для нанесения покрытий, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, аминоалкилметакрилатный сополимер E, аминоалкилметакрилатный сополимер RS, этилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксиметилцеллюлозы, сополимер L метакриловой кислоты, сополимер LD метакриловой кислоты и сополимер S метакриловой кислоты; пластификаторы, такие как триэтилцитрат, макрогол, триацетин и пропиленгликоль; вещества, регулирующие pH и буферы, такие как цитрат натрия, натрия ацетат и фосфат натрия; стабилизаторы, такие как натрий пиросульфит, этилендиаминтетрауксусной кислоты, тиогликолевая кислота и тиомолочная кислота; средства для регулировки тоничности, такие как хлорид натрия, глюкоза, маннит и глицерин; солюбилизаторы, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, пропиленгликоль, бензоат натрия, бензилбензоат, уретан, этаноламин и глицерин; успокоительные средства, такие как глюконат кальция, хлорбутанол, глюкоза и бензиловый спирт; и фармацевтические добавки для жидких препаратов, таких как местные обезболивающие.
Указанные добавки могут быть использованы отдельно или в комбинации. Добавки могут быть использованы в любом количестве, достаточном для проявления их целевого эффекта.
Фармацевтическая композиция, лекарственное средство или препарат по настоящему изобретению могут быть введены перорально или парентерально в формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, растворы, порошки, суппозитории, глазные капли, капли в нос, капли в уши, пластыри, мази или инъекции обычными способами.
Кроме того, игуратимод или его соль и иммуносупрессивное средство могут быть приготовлены как лекарственные формы с раздельными активными компонентами, и эти препараты могут быть совмещены в набор и введены одновременно или раздельно, с временным интервалом тем же путем или различными путями.
Способ введения, доза и количество доз могут быть выбраны соответствующим образом в зависимости от возраста, массы тела и симптомов пациента. Как правило, от 0,01 до 1000 мг/кг/день каждого активного компонента может быть введено единой или разделенной дозой или как одна часть дозы в несколько дней перорально или парентерально (например, инъекцией, внутривенной капельницей или введены ректально) взрослому.
Фармацевтическая композиция, лекарственное средство или препарат по настоящему изобретению могут быть введены любым путем, например, внутривенно, перорально, внутримышечно, подкожно, ингаляцией, внутрикожно или любым другим путем и предпочтительным является пероральное введение.
Предпочтительно, игуратимод или его соль вводятся одновременно или раздельно с иммуносупрессивным средством. Предпочтительным путем введения является пероральный прием.
В фармацевтической композиции, лекарственном средстве, наборе или способе по настоящему изобретению, соотношение между игуратимодом или его солью и иммуносупрессивным средством в комбинации обычно находится в диапазоне от 1:1/100 до 1:10, предпочтительно от 1:1/50 до 1:1, более предпочтительно от 1:1/10 до 1:1 по массе для обоих в одном препарате и соответствующих препаратов активных компонентов.
Например, эффективное количество игуратимода или его соли, вводимой взрослому, предпочтительно составляет от 10 до 200 мг/сут, предпочтительно от 25 до 100 мг/сут (из расчета по игуратимоду), которое может быть введено в одной или разделенной на части дозе.
Например, эффективное количество метотрексата, вводимое взрослому, составляет от 0,5 до 60 мг/сут, предпочтительно от 0,5 до 16 мг/сут, более предпочтительно от 2 до 16 мг/сут, которое может быть введено в одной или разделенной на части дозе. Альтернативно, эффективное количество составляет от 6 до 300 мг/неделя, предпочтительно от 6 до 30 мг/неделя, которое может быть введено в одной или разделенной на части дозе.
Например, эффективное количество преднизолона, вводимое взрослому, составляет от 0,5 до 120 мг/сут, предпочтительно от 5 до 60 мг/сут, которое может быть введено в одной или разделенной на части дозе.
Примеры
Далее настоящее изобретение будет раскрыто в соответствующих экспериментальных примерах. Однако данные примеры не должны служить для какого-либо ограничения притязаний согласно настоящему изобретению.
Игуратимод использовали в качестве исследуемого вещества. Метотрексат и преднизолон использовали в качестве иммуносупрессивных средств.
Экспериментальных пример 1
Эффект применения игуратимода и метотрексата в комбинации у крыс с индуцированным адъювантным артритом
Игуратимод и метотрексат были выбраны в качестве исследуемых веществ.
Суспензию мертвых Mycobacterium tuberculosis в жидком парафине (0,6 мг/0,1 мл) вводили внутрикожно в подошвенную область левой задней лапы каждого из самцов крыс Льюиса для индуцирования адъювантного артрита. Измеряли объемы лап обеих задних конечностей с помощью плетизмометра ежедневно до и после индукции артрита. Исследуемые вещества по отдельности суспендировали или растворяли в 0,5% водного раствора метилцеллюлозы для получения дозируемых растворов, которые вводили перорально один раз в день в течение 21 дня сразу же после адъювантной инъекции. В случае комбинированного введения оба исследуемых вещества вводили одновременно.
Доза игуратимода составляла 3 мг/кг, а доза метотрексата составляла 0,1 мг/кг. Альтернативно, 3 мг/кг игуратимода и 0,1 мг/кг метотрексата вводили в комбинации.
1 мл 0,5% водного раствора метилцеллюлозы на 100 г массы тела перорально вводили необработанной нормальной группе и контрольной группе, которая не получала исследуемого вещества после индукции артрита.
На следующий день после последнего введения (на 21 день после индукции артрита), измеряли объем лапы левой задней конечности в каждой группе. Затем забирали из нее периферическую кровь и измеряли количество ретикулоцитов.
Показатель отека и показатель снижения определяли по следующим формулам:
Показатель отека (%) = [(Объем лапы левой задней конечности на 21 день после индукции артрита/объем лапы левой задней конечности перед индукцией артрита)-1]×100
Показатель снижения (%) = 100-(показатель отека в группе, получающей исследуемое вещество/показатель отека в контрольной группе) × 100
Результаты представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||
| Исследуемая группа | Показатель отека(%) | Показатель снижения (%) |
| Норма | 8 | - |
| Контроль | 155 | - |
| Игуратимод (3 мг/кг) | 93 | 40 |
| Метотрексат (0,1 мг/кг) | 114 | 26 |
| Игуратимод (3 мг/кг) + Метотрексат (0,1 мг/кг) | 42 | 73 |
Показатель снижения составил 40% в группе, получающей 3 мг/кг игуратимода, и 26% в группе, получающей 0,1 мг/кг метотрексата. Для сравнения, показатель снижения составил 73% в группе, получающей 0,1 мг/кг метотрексата и игуратимод на 3 мг/кг в комбинации. Таким образом явно показано, что комбинированное применение 3 мг/кг игуратимода и 0,1 мг/кг метотрексата привело к значительному снижению артрита.
Определяли среднее значение количества ретикулоцитов в периферической крови в каждой группе, и его показатель (%) к среднему значению в нормальной группе. Результаты представлены в таблице 2.
| Таблица 2 | |
| Исследуемая группа | Кол-во ретикулоцитов (%) |
| Норма | 100 |
| Контроль | 190 |
| Игуратимод (3 мг/кг) | 161 |
| Метотрексат (0,1 мг/кг) | 57 |
| Игуратимод (3 мг/кг) + Метотрексат (0,1 мг/кг) | 106 |
Показатель количества ретикулоцитов составил 190% у крыс с индуцированным артритом (контроль). Наблюдали увеличение количества ретикулоцитов, которое, вероятно, было вызвано увеличенным гематопоэзом, присущим геморрагическим лезиям, ассоциируемых с артритом. Показатель количества ретикулоцитов составил 57% в группе, получающей 0,1 мг/кг метотрексата. Гемопоэз ингибировали, чтобы снизить количество ретикулоцитов до нижнего значения нормальной группы. Показатель количества ретикулоцитов составил 106% в группе, получающей 0,1 мг/кг метотрексата и 3 мг/кг игуратимода в комбинации. Количество ретикулоцитов, сниженное метотрексатом, восстановилось по существу до того же значения, как и в нормальной группе.
Экспериментальный пример 2
Эффект применения игуратимода и преднизолона в комбинации у крыс с индуцированным адъювантным артритом
Игуратимод и преднизолон выбрали в качестве исследуемых веществ.
Суспензию мертвых Mycobacterium tuberculosis в жидком парафине (0,6 мг/0,1 мл) вводили внутрикожно в подошвенную область левой задней лапы каждого из самцов крыс Льюиса для индуцирования адъювантного артрита. На 18 день после индукции артрита измеряли объемы лапы обеих задних конечностей. Крыс группировали так, чтобы объемы лап обеих задних конечностей составили в среднем группу. Исследуемые вещества по отдельности суспендировали или растворяли в 0,5% водного раствора метилцеллюлозы для получения дозируемых растворов, которые вводили перорально один раз в день в течение 7 дней с даты объединения в группы. В случае комбинированного введения оба исследуемых вещества вводили одновременно перорально.
Доза игуратимода составляла 1 мг/кг, а доза преднизолона составляла 5 мг/кг. Альтернативно, 1 мг/кг игуратимода и 5 мг/кг преднизолона вводили перорально в комбинации.
1 мл 0,5% водного раствора метилцеллюлозы на 100 г массы тела перорально вводили контрольной группе, не получавшей исследуемого вещества после объединения в группы.
На следующий день после последнего введения (на 25 день после индукции артрита), измеряли объемы лап обеих задних конечностей в каждой группе. Затем крыс умерщвляли удалением крови. После этого извлекали тимусы, селезенки и надпочечники, и измеряли массу для расчета соотношения массы каждого органа к 100 г массы тела.
Средний показатель отека обеих задних конечностей и показатель снижения определяли по следующей формуле:
Показатель отека (%)=[(Объем лапы на 25 день после индукции артрита/объем лапы перед индукцией артрита)-1]×100
Показатель снижения (%) = 100-(Показатель отека в группе, получающей исследуемое вещество/Показатель отека в контрольной группе)×100
Результаты показаны в таблице 3.
| Таблица 3 | ||
| Исследуемая группа | Показатель отека(%) | Показатель снижения (%) |
| Контроль | 105 | - |
| Игуратимод (1 мг/кг) | 76 | 28 |
| Преднизолон (5 мг/кг) | 66 | 37 |
| Игуратимод (1 мг/кг) + Преднизолон (5 мг/кг) | 56 | 47 |
Показатель снижения составил 28% в группе, получающей 1 мг/кг игуратимода, и 37% в группе, получающей 5 мг/кг преднизолона.
Для сравнения, показатель снижения составлял 47% в группе, получающей 1 мг/кг игуратимода и 5 мг/кг преднизолона в комбинации. Показано, что комбинированное применение игуратимода и преднизолона оказывает значительное антиартритическое действие.
Соответствующие соотношения масс тимуса, селезенки и надпочечника к массе тела определяли для каждой группы и рассчитывали их показатель (%) по отношению к контрольной группе. Результаты показаны в таблице 4.
| Таблица 4 | |||
| Исследуемая группа | Показатель (%) по отношению к контрольной группе | ||
| Тимус | Надпочечники | Селезенка | |
| Контроль | 100 | 100 | 100 |
| Игуратимод (1 мг/кг) | 109 | 110 | 93 |
| Преднизолон (5 мг/кг) | 59 | 68 | 75 |
| Игуратимод (1 мг/кг) + Преднизолон (5 мг/кг) | 66 | 87 | 89 |
Массы тимусов и селезенок, которые являются иммунными тканями или органами, были уменьшены до 59% и 68%, соответственно, в группе, получающей 5 мг/кг преднизолона по сравнению с контрольной группой. Наблюдали инволюцию.
Для сравнения, не наблюдали снижения массы тимусов и селезенок в группе, получающей 1 мг/кг игуратимода.
Атрофия надпочечников, известная как физиологический эффект стероидных противовоспалительных средств, также наблюдали в группе, получающей 5 мг/кг преднизолона.
Комбинированное введение игуратимода и преднизолона привело к восстановлению после сокращения массы тимусов, селезенок и надпочечников, вызванное преднизолоном.
Как явно продемонстрировано этими результатами, комбинированное введение игуратимода или его соли и одного или более из иммуносупрессивных средств могут потенцировать антиартритический эффект и дополнительно оказать улучшение при токсичности для костного мозга или потере массы лимфоидных органов. Таким образом, такой подход может применяться для лечения, таком как терапия или профилактика, артрита.
Экспериментальный пример 3
Эффект применения игуратимода и метотрексата в комбинации при клеточном повреждении клеточной линии гепатоцитов человека HepG2
Игуратимод и метотрексат были выбраны в качестве исследуемых веществ.
Клетки HepG2 в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), инокулировали при концентрации 3,5×104 клеток на 0,1 мл/лунка на 96-луночном планшете и культивировали при 37°C в течение приблизительно 24 часов в среде 5% CO2. Затем среду замещали содержащей игуратимод и метотрексат DMEM и содержащей 0,5% FBS, и клетки дополнительно культивировали в течение 24 часов. В этом случае игуратимод растворяли в 0,1 моль/л растворе гидроксида натрия в молярном соотношении 1,12, разбавляли дистиллированной водой и затем добавляли в раствор культуры. Метотрексат растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) и добавляли к раствору культуры. В контрольной группе использовали DMEM без исследуемых веществ, содержащую 0,25% диметилсульфоксида и 0,5% FBS.
После окончания культивирования каждую супернатантную культуру отделяли и определяли активность лактатдегидрогеназы (LDH), высвобожденной из клеток с помощью набора определения цитотоксичности (LDH) (Roche Applied Science). Для определения активности LDH в цельных клетках, добавляли 0,1 мл DMEM, содержащую 2% Triton X-100 и 0,5% FBS, в каждую лунку после отделения супернатантной культуры для получения клеточного лизата. Активность LDH определяли методом, указанным выше.
Скорость высвобождения LDH (%) рассчитывали по формуле, приведенной ниже, и обозначали как среднее значение по каждой группе. Также определяли этот показатель в отношении контрольной группы.
Скорость высвобождения LDH (%) = Активность в супернатантной культуре/(Активность в супернатантной культуре + Активность в клеточном лизате)×100
| Таблица 5 | ||||
| Исследуемая группа | Концентрация игуратимода (мкг/мл) | Концентрация метотрексата (мкг/мл) | Скорость высвобождения LDH (%) | Показатель по отношению к контрольной группе (%) |
| Контроль | 0 | 0 | 14,2 | - |
| Игуратимод | 3 | 0 | 15,9 | 112 |
| 30 | 0 | 17,0 | 120 | |
| Метотрексат | 0 | 1 | 24,4 | 172 |
| 0 | 10 | 26,8 | 189 | |
| Игуратимод + Метотрексат | 3 3 |
1 10 |
22,3 20,0 |
158 141 |
Добавление 3 или 30 мкг/мл игуратимода лишь немного увеличило скорость высвобождения LDH в лизате линии клеток гепатоцитов человека HepG2, тогда как добавление 1 или 10 мкг/мл метотрексата увеличило скорость высвобождения LDH на 70% до почти 90%. Этот результат демонстрирует гепатоцеллюлярное повреждение, вызванное метотрексатом. В отличие от этого явно показано, что применение игуратимода и метотрексата в комбинации снизило скорость высвобождения LDH.
Как следует из полученных результатов, игуратимод или его соль могут уменьшить гепатоцеллюлярное повреждение, вызванное иммуносупрессивным средством. Комбинированное введение также может применяться для лечения артрита с дополнительными преимуществами, помимо эффективности. Даже у пациентов, трудно поддающихся лечению из-за нежелательной реакции, вызываемой иммуносупрессивным средством, введение игуратимода может уменьшить нежелательную реакцию, вызванную иммуносупрессивным средством, и таким образом может быть обеспечено продолжение терапии. Кроме того, игуратимод или его соль могут быть использованы для снижения такой нежелательной реакции.
Далее настоящее изобретение будет раскрыто со ссылками на примеры. Однако, настоящее изобретение не ограничивается ими.
Пример 1
2,5 г игуратимода (Toyama Chemical Co., Ltd.), 15,9 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Chemicals Corp; CEOLUS PH-101), 0,7 г кальций кармеллозы (Gotoku Chemical Co., Ltd.; ECG-505) и 0,2 г гидроксипропилцеллюлозы (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-L), смешивали в ступке. Добавляли воду и перемешивали смесь. Перемешанный продукт просеивали через сито 20 меш, сушили в течение ночи при 40°C и затем просеивали через сито 16 меш, чтобы получить гранулированный порошок. В полученный гранулированный порошок добавляли и перемешивали с 0,7 г кальций кармеллозы и 0,04 г стеарата магния (Merck; Magnesium Stearate), чтобы получить порошок для таблетирования. Полученный порошок для таблетирования прессовали пуансоном диаметром 8,0 мм на роторной таблеточной машине, получая таблетки круглой формы, каждая содержащая 25 мг игуратимода на таблетку (200 мг).
Пример 2
2,5 г игуратимода (Toyama Chemical Co., Ltd.), 15,9 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Chemicals Corp; CEOLUS PH-101), 1,4 г кроскармеллозы натрия (Asahi Kasei Chemicals Corp; KICCOLATE ND-200) и 0,2 г гидроксипропилцеллюлозы (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-L) смешивали в ступке. Добавляли воду и перемешивали смесь. Перемешанный продукт просеивали через сито 20 меш, сушили в течение ночи при 40°C и затем просеивали через сито 16 меш, чтобы получить гранулированный порошок. В полученный гранулированный порошок добавляли и перемешивали с 0,04 г стеарата магния (Merck; Magnesium Stearate), чтобы получить порошок для таблетирования. Полученный порошок для таблетирования прессовали пуансоном диаметром 8,0 мм на роторной таблеточной машине, чтобы получить таблетки круглой формы, каждая содержащая 25 мг игуратимода на таблетку (200 мг).
Пример 3
2,5 г игуратимода (Toyama Chemical Co., Ltd.), 15,9 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Chemicals Corp; CEOLUS PH-101), 1,4 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; L-HPC) и 0,2 г гидроксипропилцеллюлозы (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-L) смешивали в ступке. Добавляли воду и перемешивали смесь. Перемешанный продукт просеивали через сито 20 меш, сушили в течение ночи при 40°C и затем просеивали через сито 16 меш, чтобы получить гранулированный порошок. В полученный гранулированный порошок добавляли и перемешивали с 0,04 г стеарата магния (Merck; Magnesium Stearate), чтобы получить порошок для таблетирования. Полученный порошок для таблетирования прессовали пуансоном диаметром 8,0 мм на роторной таблеточной машине, чтобы получить таблетки круглой формы, каждая содержащая 25 мг игуратимода на таблетку (200 мг).
Пример 4
2,5 г игуратимода (Toyama Chemical Co., Ltd.) 2,5 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Chemicals Corp; CEOLUS PH-101) и 0,5 г легкой безводной кремниевой кислоты (Freund Corp.; Adsolider 101) смешивали и измельчали в ступке. В полученный порошок добавляли и перемешивали с 16,5 г D-маннита (Towa-Kasei Co., Ltd.; Mannit P), 2,5 г кармеллозы (Gotoku Chemical Co., Ltd.; ND-300) и 0,25 г гидроксипропилцеллюлозы (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-L). В смесь добавляли воду и перемешивали полученную смесь. Перемешанный продукт просеивали через сито 20 меш, сушили в течение ночи при 40°C и затем просеивали через сито 16 меш, чтобы получить гранулированный порошок. В полученный гранулированный порошок добавляли и перемешивали с 0,25 г стеарата магния (Merck; Magnesium Stearate), чтобы получить порошок для таблетирования. Полученный порошок для таблетирования прессовали пуансоном диаметром 8,5 мм на роторной таблеточной машине, чтобы получить таблетки круглой формы, каждая содержащая 25 мг игуратимода на таблетку (250 мг).
Пример 5
2,5 г игуратимода (Toyama Chemical Co., Ltd.) 2,5 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Chemicals Corp; CEOLUS PH-101) и 0,5 г легкой безводной кремниевой кислоты (Freund Corp.; Adsolider 101) смешивали и измельчали в ступке. В полученный порошок добавляли и перемешивали с 0,2 г метотрексата (Фармакопея Японии). В эту смесь дополнительно добавляли и перемешивали с 5 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.; Nisshoku Corn Starch W), 11,4 г гидрата лактозы (DMV; Pharmatose 200M), 2,5 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; L-HPC) и 0,25 г гидроксипропилцеллюлозы (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-L). В смесь добавляли воду и перемешивали полученную смесь. Перемешанный продукт просеивали через сито 20 меш, сушили в течение ночи при 40°C и затем просеивали через сито 16 меш, чтобы получить гранулированный порошок. В полученный гранулированный порошок добавляли и перемешивали с 0,15 г стеарата магния (Merck; Magnesium Stearate), чтобы получить порошок для таблетирования. Полученный порошок для таблетирования прессовали пуансоном диаметром 8,5 мм на роторной таблеточной машине, чтобы получить таблетки круглой формы, каждая содержащая 25 мг игуратимода и 2 мг метотрексата на таблетку (250 мг).
Пример 6
2,5 г игуратимода (Toyama Chemical Co., Ltd.), 2,65 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Chemicals Corp; CEOLUS PH-101) и 0,5 г легкой безводной кремниевой кислоты (Freund Corp.; Adsolider 101) смешивали и измельчали в ступке. В полученный порошок добавляли и перемешивали с 0,05 г метотрексата (Фармакопея Японии). В полученную смесь дополнительно добавляли и смешивали с 5 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.; Nisshoku Corn Starch W), 11,4 г гидрата лактозы (DMV; Pharmatose 200M), 2,5 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; L-HPC) и 0,25 г гидроксипропилцеллюлозы (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-L). В смесь добавляли воду и перемешивали полученную смесь. Перемешанный продукт просеивали через сито 20 меш, сушили в течение ночи при 40°C и затем просеивали через сито 16 меш, чтобы получить гранулированный порошок. В полученный гранулированный порошок добавляли и перемешивали с 0,15 г стеарата магния (Merck; Magnesium Stearate), чтобы получить порошок для таблетирования. Полученный порошок для таблетирования прессовали пуансоном диаметром 8,5 мм на роторной таблеточной машине, чтобы получить таблетки круглой формы, каждая содержащая 25 мг игуратимода и 0,5 мг метотрексата на таблетку (250 мг).
Пример 7
2,5 г игуратимода (Toyama Chemical Co., Ltd.), 2,6 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Chemicals Corp; CEOLUS PH-101) и 0,5 г легкой безводной кремниевой кислоты (Freund Corp.; Adsolider 101) смешивали и измельчали в ступке. В полученный порошок добавляли и перемешивали с 0,1 г метотрексата (Фармакопея Японии). В полученную смесь дополнительно добавляли и смешивали с 5 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.; Nisshoku Corn Starch W), 11,4 г гидрата лактозы (DMV; Pharmatose 200M), 2,5 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; L-HPC) и 0,25 г гидроксипропилцеллюлозы (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-L). В смесь добавляли воду и перемешивали полученную смесь. Перемешанный продукт просеивали через сито 20 меш, сушили в течение ночи при 40°C и затем просеивали через сито 16 меш, чтобы получить гранулированный порошок. В полученный гранулированный порошок добавляли и перемешивали с 0,15 г стеарата магния (Merck; Magnesium Stearate), чтобы получить порошок для таблетирования. Полученный порошок для таблетирования прессовали пуансоном диаметром 8,5 мм на роторной таблеточной машине, чтобы получить таблетки круглой формы, каждая содержащая 25 мг игуратимода и 1 мг метотрексата на таблетку (250 мг).
Пример 8
0,2 г метотрексата (Фармакопея Японии), 1,5 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.; Nisshoku Corn Starch W) и 3,5 г гидрата лактозы (DMV; Pharmatose 200M) смешивали в ступке. В полученную смесь добавляли и смешивали с 5,1 г кукурузного крахмала, 11,8 г гидрата лактозы, 2,5 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; L-HPC) и 0,25 г гидроксипропилцеллюлозы (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-L). В смесь добавляли воду и перемешивали полученную смесь. Перемешанный продукт просеивали через сито 20 меш, сушили в течение ночи при 40°C и затем просеивали через сито 16 меш, чтобы получить гранулированный порошок. В полученный гранулированный порошок добавляли и перемешивали с 0,15 г стеарата магния (Merck; Magnesium Stearate), чтобы получить порошок для таблетирования. Полученный порошок для таблетирования прессовали пуансоном диаметром 8,5 мм на роторной таблеточной машине, чтобы получить таблетки круглой формы, каждая содержащая 2 мг метотрексата на таблетку (250 мг).
Пример 9
0,2 г преднизолона (Фармакопея Японии), 1,5 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.; Nisshoku Corn Starch W) и 3,5 г гидрата лактозы (DMV; Pharmatose 200M) смешивали в ступке. В полученную смесь добавляли и дополнительно смешивали с 3,2 г кукурузного крахмала, 7,5 г гидрата лактозы, 0,9 г кальций кармеллозы (Gotoku Chemical Co., Ltd.; ECG-505) и 0,2 г гидроксипропилцеллюлозы (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-L). В смесь добавляли воду и перемешивали полученную смесь. Перемешанный продукт просеивали через сито 20 меш, сушили в течение ночи при 40°C, и затем просеивали через сито 16 меш, чтобы получить гранулированный порошок. В полученный гранулированный порошок добавляли и перемешивали с 0,9 г кальций кармеллозы и 0,1 г стеарата магния (Merck; Magnesium Stearate), чтобы получить порошок для таблетирования. Полученный порошок для таблетирования прессовали пуансоном диаметром 6,5 мм на роторной таблеточной машине, чтобы получить таблетки круглой формы, каждая содержащая 1 мг преднизолона на таблетку (90 мг).
Пример 10
0,5 г преднизолона (Фармакопея Японии), 1,5 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.; Nisshoku Corn Starch W) и 3,5 г гидрата лактозы (DMV; Pharmatose 200M), смешивали в ступке. В полученную смесь добавляли и дополнительно смешивали с 2,3 г кукурузного крахмала, 5,47 г гидрата лактозы, 0,75 г кальций кармеллозы (Gotoku Chemical Co., Ltd.; ECG-505) и 0,15 г гидроксипропилцеллюлозы (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-L). В смесь добавляли воду и перемешивали полученную смесь. Перемешанный продукт просеивали через сито 20 меш, сушили в течение ночи при 40°C и затем просеивали через сито 16 меш, чтобы получить гранулированный порошок. В полученный гранулированный порошок добавляли и перемешивали с 0,75 г кальций кармеллозы и 0,08 г стеарата магния (Merck; Magnesium Stearate), чтобы получить порошок для таблетирования. Полученный порошок для таблетирования прессовали пуансоном диаметром 7,5 мм на роторной таблеточной машине, чтобы получить таблетки круглой формы, каждая содержащая 5 мг преднизолона за таблетку (150 мг).
Пример 11
2,5 г игуратимода (Toyama Chemical Co., Ltd.) 2,5 г кристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Chemicals Corp; CEOLUS PH-101) и 0,5 г легкой безводной кремниевой кислоты (Freund Corp.; Adsolider 101), смешивали и измельчали в ступке. В полученный порошок добавляли и перемешивали с 1 г преднизолона (Фармакопея Японии). В полученную смесь дополнительно добавляли и смешивали с 4,6 г кукурузного крахмала (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.; Nisshoku Corn Starch W), 11 г гидрата лактозы (DMV; Pharmatose 200M), 1,25 г кальций кармеллозы (Gotoku Chemical Co., Ltd.; ECG-505) и 0,25 г гидроксипропилцеллюлозы (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-L). В смесь добавляли воду и перемешивали полученную смесь. Перемешанный продукт просеивали через сито 20 меш, сушили в течение ночи при 40°C и затем просеивали через сито 16 меш, чтобы получить гранулированный порошок. В полученный гранулированный порошок добавляли и перемешивали с 1,25 г кальций кармеллозы и 0,15 г стеарата магния (Merck; Magnesium Stearate), чтобы получить порошок для таблетирования. Полученный порошок для таблетирования прессовали пуансоном диаметром 8,5 мм на роторной таблеточной машине, чтобы получить таблетки круглой формы, каждая содержащая 25 мг игуратимода и 10 мг преднизолона на таблетку (250 мг).
Способ применения игуратимода или его соли и одного или более из иммуносупрессивных средств в комбинации может применяться в качестве способа лечения аутоиммунных заболеваний со сниженной нежелательной реакцией. Фармацевтическая композиция, содержащая эти ингредиенты, может применяться для лечения аутоиммунных заболеваний.
Способ и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут применяться для лечения более тяжелых аутоиммунных заболеваний.
Claims (17)
1. Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащая игуратимод или его соль и одно или более из иммуносупрессивных средств,
где фармацевтическая композиция предназначена для применения в снижении нежелательной реакции, вызванной иммуносупрессивными средствами, и
указанные иммуносупрессивные средства представляют собой ингибиторы синтеза нуклеиновой кислоты или стероидные противовоспалительные лекарственные средства.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где нежелательная реакция представляет собой токсичность для костного мозга или гепатоцеллюлярное повреждение.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где иммуносупрессивное средство представляет собой метотрексат или преднизолон.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где аутоиммунные заболевания представляют собой артритические заболевания.
5. Средство для снижения нежелательной реакции, вызванной иммуносупрессивными средствами, содержащее игуратимод или его соль,
где указанные иммуносупрессивные средства представляют собой ингибиторы синтеза нуклеиновой кислоты или стероидные противовоспалительные лекарственные средства.
6. Средство по п. 5, где указанная нежелательная реакция представляет собой токсичность для костного мозга или гепатоцеллюлярное повреждение.
7. Средство по п. 5, где иммуносупрессивное средство представляет собой метотрексат или преднизолон.
8. Средство по любому из пп. 5-7, где аутоиммунные заболевания представляют собой артритические заболевания.
9. Набор для лечения аутоиммунных заболеваний, содержащий препарат, содержащий игуратимод или его соль в качестве активного компонента, и препарат, содержащий одно или более из иммуносупрессивных средств в качестве активного компонента,
где набор предназначен для применения в снижении нежелательной реакции, вызванной иммуносупрессивными средствами, и
иммуносупрессивные средства представляют собой ингибиторы синтеза нуклеиновой кислоты или стероидные противовоспалительные лекарственные средства.
10. Набор по п. 9, где нежелательная реакция представляет собой токсичность для костного мозга или гепатоцеллюлярное повреждение.
11. Набор по п. 9, где иммуносупрессивное средство представляет собой метотрексат или преднизолон.
12. Набор по любому из пп. 9-11, где аутоиммунные заболевания представляют собой артритические заболевания.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011188011 | 2011-08-30 | ||
| JP2011-188011 | 2011-08-30 | ||
| PCT/JP2012/071840 WO2013031831A1 (ja) | 2011-08-30 | 2012-08-29 | 関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療の改善方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014112210A RU2014112210A (ru) | 2015-10-10 |
| RU2611341C2 true RU2611341C2 (ru) | 2017-02-21 |
Family
ID=47756311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014112210A RU2611341C2 (ru) | 2011-08-30 | 2012-08-29 | Способ увеличения эффективности терапии аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9421186B2 (ru) |
| EP (1) | EP2752190B1 (ru) |
| JP (1) | JP6088429B2 (ru) |
| KR (1) | KR101722432B1 (ru) |
| CN (1) | CN103826624A (ru) |
| AR (1) | AR087748A1 (ru) |
| BR (1) | BR112014002407A2 (ru) |
| RU (1) | RU2611341C2 (ru) |
| TW (1) | TWI606826B (ru) |
| WO (1) | WO2013031831A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150353519A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-12-10 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Therapeutic agent for disease based on inhibitory effect of macrophage migration inhibitory factor |
| CN106806353B (zh) * | 2015-12-02 | 2021-04-27 | 江苏先声药业有限公司 | 艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法 |
| CN107456454A (zh) * | 2016-06-06 | 2017-12-12 | 先声药业有限公司 | 一种预防或治疗炎性疾病的药物组合物 |
| CN107582537A (zh) * | 2017-09-26 | 2018-01-16 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种艾拉莫德的药物组合物 |
| CN114028540B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-10-17 | 海南鑫开源医药科技有限公司 | 一种具有镇痛作用的组合物、微针贴片及其制备方法以及应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5822755A (en) * | 1996-01-25 | 1998-10-13 | International Business Machines Corporation | Dual usage memory selectively behaving as a victim cache for L1 cache or as a tag array for L2 cache |
| RU2210364C2 (ru) * | 1998-08-31 | 2003-08-20 | Фумафарм Аг | Применение производных фумаровой кислоты в трансплантационной медицине |
| WO2007042035A2 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU698990B2 (en) | 1993-04-09 | 1998-11-19 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Immunomodulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating and preventing autoimmune diseases |
| JP2008502609A (ja) * | 2004-06-17 | 2008-01-31 | オステオロジックス エイ／エス | リウマチおよび関節性疾患の治療改善方法 |
| EP2135610A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Laboratorios Almirall, S.A. | Combination comprising DHODH inhibitors and methotrexate |
| WO2010071866A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Nuon Therapeutics, Inc. | Combination therapy for arthritis with tranilast |
| EP2210615A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-28 | Almirall, S.A. | Combinations comprising methotrexate and DHODH inhibitors |
-
2012
- 2012-08-29 KR KR1020147007979A patent/KR101722432B1/ko active IP Right Grant
- 2012-08-29 CN CN201280041819.1A patent/CN103826624A/zh active Pending
- 2012-08-29 TW TW101131271A patent/TWI606826B/zh active
- 2012-08-29 JP JP2013531358A patent/JP6088429B2/ja active Active
- 2012-08-29 WO PCT/JP2012/071840 patent/WO2013031831A1/ja active Application Filing
- 2012-08-29 BR BR112014002407A patent/BR112014002407A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-08-29 RU RU2014112210A patent/RU2611341C2/ru active
- 2012-08-29 US US14/241,655 patent/US9421186B2/en active Active
- 2012-08-29 EP EP12827070.9A patent/EP2752190B1/en active Active
- 2012-08-30 AR ARP120103216A patent/AR087748A1/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5822755A (en) * | 1996-01-25 | 1998-10-13 | International Business Machines Corporation | Dual usage memory selectively behaving as a victim cache for L1 cache or as a tag array for L2 cache |
| RU2210364C2 (ru) * | 1998-08-31 | 2003-08-20 | Фумафарм Аг | Применение производных фумаровой кислоты в трансплантационной медицине |
| WO2007042035A2 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DU F. et al. T-164, a novel immunomodulator, attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Res.Ther. 2008;10(6):R136 [он лайн] [найдено 30.07.2016] (найдено из Интернет: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19019215). ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ М., РЛС 2001 с.543-545 статьи Метотрексат. * |
| Д.Г ГРЭХАМ-СМИТ и др. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. М., Медицина 2000 с.606 раздел Взаимодействие. TANAKA K. et al. Effect of iguratimod and other anti-rheumatic drugs on adenocarcinoma colon 26-induced cachexia in mice. Inflamm.Res. 2007 Jan;56(1): 17-23 Реферат [он лайн] [найдено 30.07.2016] (найдено из Интернет: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17334666). * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103826624A (zh) | 2014-05-28 |
| KR20140068098A (ko) | 2014-06-05 |
| TWI606826B (zh) | 2017-12-01 |
| EP2752190A1 (en) | 2014-07-09 |
| WO2013031831A1 (ja) | 2013-03-07 |
| EP2752190B1 (en) | 2021-03-03 |
| JP6088429B2 (ja) | 2017-03-01 |
| EP2752190A4 (en) | 2015-06-24 |
| KR101722432B1 (ko) | 2017-04-04 |
| BR112014002407A2 (pt) | 2017-02-21 |
| AR087748A1 (es) | 2014-04-16 |
| US20150080356A1 (en) | 2015-03-19 |
| RU2014112210A (ru) | 2015-10-10 |
| TW201313229A (zh) | 2013-04-01 |
| US9421186B2 (en) | 2016-08-23 |
| JPWO2013031831A1 (ja) | 2015-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2611341C2 (ru) | Способ увеличения эффективности терапии аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит | |
| US11911382B2 (en) | Method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension | |
| US11576915B2 (en) | Method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension and daily dosing | |
| KR101516677B1 (ko) | 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물 | |
| JPWO2006126541A1 (ja) | ビタミンｋ類含有医薬組成物 | |
| RU2275906C2 (ru) | Средство для лечения болезни паркинсона, включающее в качестве активного ингредиента соединение, улучшающее астроцитную функцию | |
| WO2010110428A1 (ja) | 掻痒の予防及び／または治療剤 | |
| JP6976577B2 (ja) | ＰＰＡＲαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| JP2007055900A (ja) | 炎症性疾患の治療及び予防用医薬組成物 | |
| JP6935930B2 (ja) | 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| WO2008015763A1 (fr) | Formulation médicamenteuse contenant un médicament fibrate et procédé pour la produire | |
| JP2621382B2 (ja) | 尿酸排泄剤 | |
| KR20220014025A (ko) | 나파모스타트 메실레이트와 덱사메타손 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 | |
| KR20220126122A (ko) | 섬유증의 치료 또는 완화용 약학 조성물 | |
| JP2016102082A (ja) | 関節炎疾患の治療のための方法および医薬組成物 | |
| JP2001294526A (ja) | ＴＮＦ−α抑制剤 | |
| CN112569356A (zh) | 一种含有利尿剂的药物组合物 | |
| TW201206430A (en) | Association of xanthine oxidase inhibitors and statins and use thereof | |
| JPH05301816A (ja) | 抗エイズ剤 | |
| US20090203701A1 (en) | Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis | |
| JPWO2017217072A1 (ja) | 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| JPH0753375A (ja) | 肝臓疾患治療剤 | |
| TW200408386A (en) | Medicine for renal failure containing oxaluric acid derivatives | |
| JP2000290198A (ja) | 鼻腔抵抗上昇等の抑制剤 | |
| JPWO2002074299A1 (ja) | ＴＮＦα産生抑制剤 |