WO2008016171A1

WO2008016171A1 - Agent prophylactique/thérapeutique destiné à un dysfonctionnement rénal

Info

Publication number: WO2008016171A1
Application number: PCT/JP2007/065341
Authority: WO
Inventors: Shizuka Aritomi; Tomoyuki Konda; Akira Mitsui; Hirotaka Wagatsuma
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-08-06
Publication date: 2008-02-07
Also published as: CN101522194B; KR20090035581A; CN101522194A; JPWO2008016171A1

Description

明細書

腎機能障害予防 ·治療剤

技術分野

[0001] 本発明は、シルニジピンとアンジォテンシン II受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防 ·治療剤に関する。

[0002] (発明の背景）

腎機能障害は、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、膠原病など種々の病因によって引き起こされまた、ノリオマイシン、ネオマイシンといった抗生物質やシスブラチン、シクロフォスフアミド、メトトレキセートといった抗癌剤の投与によっても引き起こされるものである。腎機能の障害により生じる病態としては、尿細管障害、糸球体基底膜におけるカルシウムの集積、間質の石灰化、線維化、近位尿細管障害 (壊死）、尿細管萎縮、糸球体基底膜の肥厚などさまざまな病態が知られている。

アンジォテンシン Π受容体拮抗薬 (ARB)は、腎機能障害の進展抑制作用を有する薬物として知られている。

また、 L型カルシウムチャネル及び N型カルシウムチャネルを共に阻害する、 L/N 型カルシウムチャネルブロッカー（CCB)であるシルニジピンは、 L型カルシウムチヤネルを選択的に阻害する L型 CCBであるアムロジピンに比べ、優れた腎機能障害進展抑制効果を示すとの報告がある（非特許文献 1)。

ARBであるカンデサルタンと L型 CCBであるべニジピン又はアムロジピンとの併用力腎機能障害発症の予防に有効であるとの報告もある（非特許文献 2)。

しかしながら、 ARBと L/N型 CCBであるシルニジピンとを併用した場合に、 L型 C CBと併用した場合に比べ、格別優れた腎機能障害の予防 ·治療効果が得られることは知られていなかった。

[0003] 非特許文献 l :Tomoyuki Kondaら、「Nephron Physiology」、 2005年、第 101 巻、 p. 1 - 13

非特許文献 2 : Kozo Yaoら、「Hypertension research」、 2003年、第 26巻、第 8 号、 p. 635- 641 発明の開示

[0004] 本発明は、優れた腎機能障害予防 ·治療剤を提供することを課題とした。

[0005] 本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を行い、アンジォテンシン II受容体拮抗薬に、カルシウムチャネルブロッカーの 1つであるシルニジピンを併用することによつて、予想外の優れた腎機能障害の予防'治療効果が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下のとおりである。

〔1〕シルュジピンとアンジォテンシン Π受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防 ·治療剤。

〔2〕シルニジピン及びアンジォテンシン Π受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、上記〔1〕に記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

〔3〕シルニジピンとアンジォテンシン II受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、上記〔1〕に記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

〔4〕アンジォテンシン II受容体拮抗薬がバルサルタンである、上記〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

〔5〕重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0. 5〜； 16が組み合わされている、上記〔4〕記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

〔6〕重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0. 2〜5が組み合わされている、上記〔4〕記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

〔7〕重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0· 2〜； ! · 5が組み合わされている、上記〔6〕記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

〔8〕アンジォテンシン II受容体拮抗薬と併用されるものである、シルニジピンを有効成分とする腎機能障害予防 ·治療剤。

〔9〕シルニジピンと併用されるものである、アンジォテンシン II受容体拮抗薬を有効成分とする腎機能障害予防 ·治療剤。

〔10〕アンジォテンシン II受容体拮抗薬がバルサルタンである、上記〔8〕又は〔9〕に記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

[11] 腎機能障害予防 ·治療剤を製造するためのシルニジピンとアンジォテンシン II 受容体拮抗薬の使用。

〔12〕アンジォテンシン II受容体拮抗薬がバルサルタンである、上記〔11〕に記載の使用。

〔13〕重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0· 5〜； 16が組み合わされて使用されている、上記〔12〕に記載の使用。

〔14〕重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0· 2〜5が組み合わされて使用されている、上記〔12〕に記載の使用。

〔15〕重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0. 2〜； 1. 5が組み合わされて使用されている、〔14〕に記載の使用。

[16] シルュジピンを含有する、アンジォテンシン Π受容体拮抗薬の腎機能障害予防 ·治療作用の増強剤。

〔17〕アンジォテンシン Π受容体拮抗薬を含有する、シルニジピンの腎機能障害予防 ·治療作用の増強剤。

〔18〕アンジォテンシン II受容体拮抗薬がバルサルタンである、上記〔16〕又は〔17

〕に記載の増強剤。

〔19〕シルニジピン及びバルサルタンを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物。

〔20〕重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0· 5〜16を含有する、上記〔 19〕に記載の医薬組成物。

〔21〕重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0· 5〜5を含有する、上記〔1

9〕に記載の医薬組成物。

〔22〕重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0· 2〜； ! · 5を含有する、請求項 21に記載の医薬組成物。

(発明の効果）

本発明のシルニジピンとアンジォテンシン II受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防'治療剤によれば、 L型カルシウムチャネルブロッカーをアンジォテンシン II受容体拮抗薬と併用した場合に比べ、格別優れた腎機能障害の予防'治療効果が得られる。また、本発明によれば、シルニジピンとアンジォテンシン II受容体拮抗薬それぞれを単独で投与するよりも、効果的な優れた腎機能障害の予防 ·治療が期待できる。また、各薬物の投与量を減少させることができるため、副作用発生の低減を期待すること力できる。

発明を実施するための最良の形態

[0007] 本発明は、シルニジピンとアンジォテンシン II受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防 ·治療剤を提供する。

本発明において、腎機能障害とは、正常な状態に比べ、腎臓の機能が低下し、腎臓が正常に働くことができなくなること又はそうなった状態のことを意味する。通常、正常な状態のヒトにおいては、尿中アルブミン及び血清クレアチュンの値は各々 13. 6 mg/g · Cr (クレアチュン補正した尿中アルブミン値）及び 1. 2mg/dL以下であり、腎機能障害が発症するとその値は増加する。本発明は、糸球体機能障害や尿細管機能障害などに基づく尿中アルブミン排泄量の増加といった腎機能障害の予防-治療に特に効果的である。

腎機能障害を生じる具体的な疾患としては、例えば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎盂腎炎、腎硬化症、多発性嚢胞腎、 IgA腎症、ループス腎炎などが挙げられる力本発明における腎機能障害がこれらに限定されるわけではない。

[0008] 本発明において使用されるシルニジピン（（± ) 1 , 4ージヒドロー 2, 6 ジメチル

4一（3 二トロフエニル） 3, 5 ピリジンジカルボン酸 2 メトキシェチルエステノレ 3 フエ二ノレ一 2 (E)—プロぺニルエステノレ）は、 L型カルシウムチャネル及び N 型カルシウムチャネルを共に阻害する L/N型カルシウムチャネルブロッカーとして公知の化合物であり、公知の製造方法により製造することが可能である。また、市販でその製剤を入手することも可能である。さらには、シルニジピンは該製剤から抽出等により取得することもできる。本発明において使用されるシルニジピンは必要に応じ、薬理的に許容される塩、水和物、溶媒和物としてもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば、無機酸との塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などが挙げられる。さらに、本発明において使用されるシルニジピンは必要に応じ、適当なその光学活性体を用いてもよい。 [0009] アンジォテンシン II受容体拮抗薬とは、昇圧物質であるアンジォテンシン IIと拮抗し、アンジォテンシン IIがアンジォテンシン II受容体に結合するのを妨げることにより血圧の降下作用を示す薬物である。本発明において使用されるアンジォテンシン II受容体拮抗薬は、シルニジピンと併用することによってそれぞれを単独で使用するよりも優れた腎機能障害の予防 ·治療効果を示すものであれば特に限定されないが、例えば、バルサルタン、カンデサルタン、口サルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、ィルベサルタンなどが挙げられ、なかでも、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタンが好ましく、バルサルタンが特に好ましレ、。

[0010] 本発明で使用されるシルニジピンとアンジォテンシン II受容体拮抗薬は、製剤時に予め混合された状態の配合剤の態様であってもよいし、別個に製剤化され、用時に混合する態様であってもよいし、用時にも別々に投与する態様であってもよい。

本発明の腎機能障害予防 ·治療剤は、シルニジピンを含有してなる薬剤とアンジォテンシン II受容体拮抗薬を含有してなる薬剤とからなるキットとしてもよい。

[0011] 本発明の腎障害予防 ·治療剤を投与するに際しては、シルニジピンとアンジォテンシン II受容体拮抗薬とは同時に投与してもよいし、両者の併用効果、特に相乗的増強効果が得られる限り、どちらか一方を先に投与した後に他方を投与してもよぐその際のそれぞれの薬剤の投与間隔も特に限定されない。

[0012] 本発明の腎機能障害予防 ·治療剤では、シルニジピン及びアンジォテンシン II受容体拮抗薬は、別々に又は同時に、そのまま又は医薬として許容される担体などと混合し、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤 (皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、点滴剤を含む）などの液剤、舌下錠、バッカル剤、トローチ剤、マイクロカプセルや徐放性コーティングを施した製剤、坐剤などの薬剤として、経口又は非経口的に投与することができる。なかでも、錠剤として経口的に投与するのが好ましい。

薬学的に許容される担体としては、製剤材料として慣用の各種有機又は無機の担体物質を用いることができ、固形製剤の場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが、液状製剤の場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが適宜用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、香料などの添加物を加えてもよい。

特に、シルニジピンとアンジォテンシン II受容体拮抗薬とを同時に投与する場合には、シルニジピンとアンジォテンシン Π受容体拮抗薬とを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物として投与するのが好ましい。該医薬組成物の剤形としては、好ましくは、上記剤形が挙げられる。

上記剤形の製剤は、当該分野で公知の製剤方法に準じ、製造することができる。

[0013] 本発明の腎機能障害予防 ·治療剤及び医薬組成物におけるシルニジピンとアンジォテンシン II受容体拮抗薬の組み合わせ量の割合は、それらを組み合わせることにより、効果的な腎機能障害の予防 '治療効果が得られる範囲であり、例えば重量比で

、シルニジピン 1に対して、アンジォテンシン II受容体拮抗薬が通常 0. 1-100,好ましくは 0. 3〜30、より好ましくは 0. 5〜10である。特に、アンジォテンシン II受容体拮抗薬としてバルサルタンを組み合わせる場合には、重量比で、シルニジピン 1に対して、ノノレサノレタンカ通常 0. ；!〜 100、好ましく (ま 0. 3〜30、より好ましく (ま 0. 5〜1 6、特により好ましくは 1〜； 10である。

シルニジピンとバルサルタンの好ましい重量比としては更に、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0· 2〜； 10が挙げられる。ここで更に好ましくは、シルニジピン 1に対してノノレサノレタン 0. 2〜5、更には 0. 2—1. 5、更には 0. 8— 1. 2力挙げ、られ、特にシルニジピン 1に対してバルサルタン 1であるのが好ましい。なおここで、シルニジピンとバルサルタンが 1つの製剤中に含まれているのが好ましい。

[0014] 本発明の各種薬剤の投与対象としては、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。

本発明の腎障害予防 ·治療剤及び医薬組成物の一日投与量は、投与対象の症状の程度、年齢、性別、体重、薬物に対する感受性、投与時期、間隔、投与経路などによって異なるが、通常、経口投与で一日量力哺乳動物 lkg体重あたりシルニジピン約 0. ；!〜 lOOmgとアンジォテンシン II受容体拮抗薬約 0. ；!〜 500mgとの組み合わせであり、好ましくはシルニジピン約 0. 5〜50mgとアンジォテンシン II受容体拮抗薬約 0. 3〜300mgとの組み合わせであり、さらに好ましくはシルニジピン約；!〜 20m gとアンジォテンシン II受容体拮抗薬約 1〜 1 OOmgとの組み合わせであり、これを必要に応じて 1〜3回に分割して投与すればよい。特に、シルニジピン約;!〜 20mg、より好ましくは約 l〜10mg、特に好ましくは約 4〜9mgに、シルニジピン 1重量部に対してバルサルタンを 0.2〜； 10重量部の割合で併用するのが好ましぐさらに 0.2〜5 重量部の割合で併用するのが好ましぐ特に 0.2〜； 1. 5重量部の割合で併用するのが好ましい。

[0015] 以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例

[0016] 実施例 1

本実施例では、高食塩負荷 Dahl salt— sensitive hypertensive (Dahl S)ラットモデルにおいて、異なる機序を持つ降圧薬の併用が腎障害進展にどのような影響をもたらすか、 N/L型 CCBであるシルニジピン（C : lmg/kg、 p. o. )及び L型 CC Bであるアムロジピン（A : lmg/kg、 p. o. )を ARBであるバルサルタン（V : 10mg/ kg, p. o. )と併用して検証した。

[0017] 〈方法〉

1)群構成

高食塩摂餌群：

Veh群； Vehicle (0. 5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下同じ）、 n= 13 C群；シノレニジピン（lmg/kg/曰、 ρ· ο. )、 η= 10

Α群；アムロジピン（lmg/kg/日、 ρ· ο· )、 n= 10

V群；ノノレサノレタン（10mg/kg/曰、 ρ· ο. )、 η= 12

CV群；シルニジピン（lmg/kg/日、 ρ· ο· ) + バルサルタン (10mg/kg/ 曰、 p. o. )、 n= 12

AV群；アムロジピン（lmg/kg/日、 ρ· ο· ) + バルサルタン (10mg/kg/ 曰、 p. o. )、 n= 12

低食塩摂餌群：

Control群； Vehicle、 n= 10

2)試験方法被験物質投与群には 5週齢から 8%高食塩食を摂餌させ、 2週間後に群分けした。群分け後、各被験物質を 1日 1回連日経口投与した。 11週齢の時点で 24時間蓄尿を行い、尿中アルブミン排泄量 (Ualb)を測定した。被験物質投与開始 4週間後に剖検を行い、臓器採取を行った。 Control群は 5週齢から低食塩食（0. 1 % NaCl)の給餌を開始し、 7週齢力 Vehicleの投与を行い、被験物質投与群と同様に剖検を行った。糸球体硬化 Score (GS)は、 Periodic acid— Schiff (PAS)染色を行った左腎組織を用レ、、顕微鏡下にて 1個体につき 50個の糸球体を評価することで算出した。評価方法は、糸球体面積のうち、病変領域が 0%の場合を 0、 0%より大きく 25% 未満の場合を + 1、 25%以上 50%未満の場合を + 2、 50%以上 75%未満の場合を + 3、 75%以上の場合を + 4とスコア化し、糸球体 50個の合計スコアをその個体の G Sとした。

[0018] 〈結果〉

1)尿中アルブミン排泄量 (Ualb)

Ualbは 11週齢において、 Control群では 56. 6 ± 7. 5mgであった力 S、 Veh群では 123. 7 ± 10. 7mgであり、高食塩負荷による Ualbの増加が見られた。それに対し、Veh群に比べて、 CV群（90. 6 ± 9. 5mg)は高食塩負荷による Ualbの増加を有意に抑制した（図 1)。

2)糸球体硬化 Score (GS)

GSは、 Control群では 4 ± 1であった力 Veh群では 38 ± 3であり、高食塩負荷による GSの増加が見られた。 Veh群に比べて、 CV群（23 ± 4)は GSの増加を有意に抑制した（図 2)。

これらの結果から、シルニジピンとバルサルタンとの併用は、それぞれの単独投与群に比べ、優れた腎保護作用（Ualb、 GS)を示し、腎機能障害予防 ·治療剤として有用であることが分かった。

[0019] 実施例 2

本実施例では、高食塩負荷 Dahl salt - sensitive hypertensive (Dahl S)ラットモデルにおいて、異なる機序を持つ降圧薬の併用比率が腎障害進展にどのような影響をもたらすか、 N/L型 CCBであるシルニジピン（C : 0. lmg/kg〜； 10mg/kg 、 p. o. )と ARBであるバルサルタン（V : lmg/kg〜； 10mg/kg、 p. o. )を併用して検証した。

〈方法〉

1)群構成

高食塩摂餌群：

Veh群； Vehicle (0.5 %ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下同じ）、 n = 21 C10V1群；シノレニジピン（10mg/kg/曰、 ρ· ο. ) +ノノレサノレタン（lmg/kg/曰、 p. o. )、 n= 10

C9V1. 8群；シノレニジピン（9mg/kg/曰、 ρ· ο. ) +ノノレサノレタン（1 · 8mg/kg /曰、 ρ· ο· )、 η = 9

C7V3. 5群；シノレニジピン（7mg/kg/曰、 ρ· ο. ) +ノノレサノレタン（3· 5mg/kg /曰、 ρ· ο· )、 η = 9

C5. 5V5. 5群；シノレニジピン（5· 5mg/kg/曰、 ρ· ο. ) +ノノレサノレタン（5· 5mg /kg/曰、 ρ· ο. )、 η = 9

C4. 2V6. 3群；シノレニジピン（4· 2mg/kg/曰、 ρ· ο. ) +ノノレサノレタン（6 · 3mg /kg/曰、 ρ· ο. )、 η = 8

C1V10群；シノレニジピン（lmg/kg/曰、 ρ· ο. ) +ノノレサノレタン（10mg/kg/ 曰、 ρ· ο. )、 η= 7

CO. 1V10群；シノレニジピン（0· lmg/kg/曰、 ρ· ο. ) +ノノレサノレタン（10mg/ kg/曰、 p. o. )、 n= 10

低食塩摂餌群：

Control群； Vehicle、 n= 14

2)試験方法

被験物質投与群には 5週齢から 8%高食塩食を摂餌させ、 2週間後に群分けした。群分け後、各被験物質を 1日 1回連日経口投与した。 11週齢の時点で 24時間蓄尿を行い、尿中アルブミン排泄量 (Ualb)を測定した。 Control群は 5週齢から低食塩食（0. 1 % NaCl)の給餌を開始し、 7週齢力も Vehicleの投与を行い、被験物質投与群と同様に採尿を行った。〈結果〉

尿中アルブミン排泄量 (Ualb)

Ualbは 11週齢において、 Veh群の Ualbを 100%とした場合、 Control群の Ualb は 22. 6±1. 2%であり、高食塩負荷による Ualbの増加が見られた。それに対し、 C 9V1. 8群（27. 6±2. 7%), C7V3. 5群（26. 8±2. 9%)、C5. 5V5. 5群（25. 2 ±3· 2%)、および C4. 2V6. 3群（32. 9 ±5· 8%)は高食塩負荷にもかかわらず、 Ualb排泄量を control群と同等レベルに改善した（図 3)。

シノレニジピンとバルサルタンとの併用による腎保護効果は、その併用比率により異なる。シルニジピンとバルサルタンの併用比率がシルニジピン 1に対しバルサルタン 0 . 2から 10未満の範囲での比率である場合に正常と同等の腎保護効果を示し、特にシルニジピン 1に対しバルサルタン 0.2〜； 1. 5で優れた効果を示し、中でもバルサルタン 1の場合に顕著な効果を示した。

図面の簡単な説明

園 1]実施例 1の DSラット 11週齢における尿中アルブミン排泄量を示すグラフである

〇

[図 2]実施例 1の DSラット 11週齢における腎糸球体硬化 Scoreを示すグラフである。

[図 3]実施例 2の DSラット 11週齢における尿中アルブミン排泄量を、 vehicle群を 10 0%としてネ甫正したィ直を示すグラフである。（Dunnett's test、 vs control, *： P <0. 05、水水： Ρ<0· 01、水水水： Ρ<0.001)

Claims

請求の範囲

[I] シルュジピンとアンジォテンシン Π受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防 ·治療剤。

[2] シルニジピン及びアンジォテンシン Π受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、請求項 1に記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

[3] シルニジピンとアンジォテンシン II受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、請求項 1に記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

[4] アンジォテンシン II受容体拮抗薬がバルサルタンである、請求項;!〜 3のいずれか

1項に記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

[5] 重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0. 5〜； 16が組み合わされている、請求項 4記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

[6] 重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0. 2〜5が組み合わされている、請求項 4記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

[7] 重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0· 2〜； ! · 5が組み合わされている

、請求項 6記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

[8] アンジォテンシン II受容体拮抗薬と併用されるものである、シルニジピンを有効成分とする腎機能障害予防 ·治療剤。

[9] シルニジピンと併用されるものである、アンジォテンシン II受容体拮抗薬を有効成分とする腎機能障害予防 ·治療剤。

[10] アンジォテンシン II受容体拮抗薬がバルサルタンである、請求項 8又は 9に記載の腎機能障害予防 ·治療剤。

[I I] 腎機能障害予防 ·治療剤を製造するためのシルニジピンとアンジォテンシン II受容体拮抗薬の使用。

[12] アンジォテンシン II受容体拮抗薬がバルサルタンである、請求項 11に記載の使用

〇

[13] 重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0. 5〜； 16が組み合わされて使用されている、請求項 12に記載の使用。

[14] 重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0. 2〜5が組み合わされて使用されている、請求項 12に記載の使用。

[15] 重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0. 2〜； 1. 5が組み合わされて使用されている、請求項 14に記載の使用。

[16] シルニジピンを含有する、アンジォテンシン II受容体拮抗薬の腎機能障害予防-治療作用の増強剤。

[17] アンジォテンシン Π受容体拮抗薬を含有する、シルュジピンの腎機能障害予防-治療作用の増強剤。

[18] アンジォテンシン II受容体拮抗薬がバルサルタンである、請求項 16又は 17に記載の増強剤。

[19] シルニジピン及びバルサルタンを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物。

[20] 重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0. 5〜； 16を含有する、請求項 19 に記載の医薬組成物。

[21] 重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0. 2〜5を含有する、請求項 19に記載の医薬組成物。

[22] 重量比で、シルニジピン 1に対してバルサルタン 0. 2〜； 1. 5を含有する、請求項 21 に記載の医薬組成物。