CN117599062A - 一种辅助改善记忆、预防或治疗阿尔茨海默病的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种辅助改善记忆、预防或治疗阿尔茨海默病的组合物，属于生物医药和保健品领域。本发明发现特定四种化合物的组合能够改善小鼠的空间学习与认知能力，能够减少β淀粉样蛋白(Aβ)，改善突触损伤，显著改善了AD模型老鼠5×FAD认知缺陷和AD型病变，并减少AD型病理。本发明首次提出了特定的化合物组合对Aβ毒性的神经保护作用，并有助于开发基于化合物组合的AD治疗药物。具有广阔的应用场景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药和保健品领域，具体涉及一种辅助改善记忆、预防或治疗阿尔茨海默病的组合物。
背景技术
神经退行性疾病与年龄密切相关，其典型特征是均可导致认知能力的下降。伴随人口老龄化深化，神经退行性疾病已经成为一个重大的社会问题。相关研究发现认知能力损伤主要的原因有神经毒性构象蛋白、突触损伤、神经递质稳态失衡、神经炎症等。目前针对改善认知能力损伤，已经有大量药物临床前研究以失败告终，对于已经批准的临床药物疗效令人难以满意。以用于治疗阿尔茨海默症(AD)的加兰他敏为例，这种药物主要通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，增加乙酰胆碱的浓度，进而增强胆碱能系统的活性来改善认知能力损伤，主要用于AD轻度和中度患者。虽然加兰他敏可以改善突触损伤、神经递质稳态失衡等情况，但是对于AD的主要病理特征-淀粉样蛋白则无显著改善作用。因此寻找一种有效且较为全面的改善认知能力损伤、辅助改善记忆、并能够治疗缓解AD的手段迫在眉睫。
发明内容
本发明提供了本发明还提供一种组合物在制备用于预防或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用；所述组合物选自EGCG、咖啡碱和茶氨酸中的任意两种或者三种组合。
本发明还提供了一种组合物在制备具有辅助改善记忆功能的保健品中的应用；所述组合物选自EGCG、咖啡碱和茶氨酸中的任意两种或者三种组合。
在一种实施例中，组合物为茶氨酸和咖啡碱联用，茶氨酸和咖啡碱通过缓解突触损伤，减轻神经炎症反应，维持神经递质稳态改善认知能力损伤。
在一种实施例中，组合物为茶氨酸和咖啡碱联用，茶氨酸和咖啡碱的质量比为0.2：(0.3-0.5)；具体可选0.2：0.35。
在一种实施例中，组合物为EGCG和茶氨酸联用，EGCG通过减少淀粉样蛋白含量；茶氨酸通过缓解突触损伤，减轻神经炎症反应，维持神经递质稳态改善认知能力损伤。
在一种实施例中，组合物为EGCG和茶氨酸联用，EGCG和茶氨酸的质量比为(0.5-1.0)：0.2；具体可选0.7:0.2。
在一种实施例中，组合物为EGCG和咖啡碱联用，EGCG通过减少淀粉样蛋白含量；咖啡碱通过缓解突触损伤，维持神经递质稳态改善认知能力损伤。
在一种实施例中，组合物为EGCG和咖啡碱联用，EGCG和咖啡碱的质量比为(0.5-1.0)：0.35；具体可选0.7:0.35。
在一种实施例中，组合物为茶氨酸、EGCG和咖啡碱联用，EGCG通过减少淀粉样蛋白含量；茶氨酸和咖啡碱通过缓解突触损伤，减轻神经炎症反应，维持神经递质稳态改善认知能力损伤。
在一种实施例中，组合物为茶氨酸、EGCG和咖啡碱联用，茶氨酸、EGCG和咖啡碱的质量比为(0.5-1.0)：2：1；具体可选0.57:2:1。
在一种实施例中，茶氨酸、咖啡碱和EGCG的每人每天使用剂量分别为茶氨酸：0.5-50mg/kg；咖啡碱：0.5-7mg/kg；EGCG：5-100mg/kg。
在一种实施例中，上述应用中，上述药物中还包含药用辅料。
在一种实施例中，所述药用辅料包括如下任意一种或多种：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。
在一种实施例中，上述应用中，上述药物中还包含药用载体。
在一种实施例中，所述载体包括微囊、微球、纳米粒和脂质体。
EGCG是茶叶中多酚类物质的典型代表。目前EGCG对于改善认知能力损伤的研究，主要集中在EGCG减少Aβ产生和其引起的炎症反应和氧化应激损伤方面。在细胞模型上，相关研究发现，EGCG通过增加PPARγ的基因和蛋白表达，抑制β-分泌酶1(BACE1)的转录和翻译，减少了N2a/APP695细胞中Aβ的生成。同时相关研究也表明EGCG可以通过增强ADAM10的表达促进APP的非淀粉样蛋白剪切，同时增强α分泌酶活性，促进APP的非淀粉样途径N端APP剪切产物sAPPα的生成，减少转染APPswedish基因片段的小鼠神经元样细胞和APPswedish过表达的小鼠原代神经元细胞中Aβ的产生。动物模型上的研究同样也发现了，EGCG可以通过促进非淀粉样变性α分泌酶蛋白剪切途径，减少Aβ形成，改善由其导致的认知能力损伤。
茶氨酸是由谷氨酸的羧基和乙胺的氨基在酶的作用下脱水缩合来的，同时也是茶叶中独特的非蛋白质游离氨基酸，约占茶叶干重1％～2％。其结构与神经递质谷氨酸和前体物质谷氨酰胺类似，可以在生物体内发挥类似功能。目前茶氨酸对中枢神经系统的影响研究主要集中在对认知能力的改变方面。L-茶氨酸本身不仅直接参与，也可能间接参与大脑影响情绪和认知表现的功能。相关动物实验发现，茶氨酸可以增强神经递质的前体物质(如色氨酸和酪氨酸等氨基酸，色氨酸转化为5-羟色胺，酪氨酸转化为多巴胺)向大脑的转移，影响动物运动控制和注意力等表现。研究发现摄入茶氨酸大约20分钟后，神经递质就会受到影响，纹状体、海马和下丘脑中多巴胺、5-羟色胺和GABA的浓度显著增加。此外，由于茶氨酸其结构与神经递质谷氨酸和前体物质谷氨酰胺类似，所以可被认为谷氨酸和前体物质谷氨酰胺的结构类似物，作为一种拮抗剂，竞争性结合谷氨酸和谷氨酰胺的转运蛋白和酶代谢，影响神经元细胞谷氨酸的产生；同时还可与谷氨酸NMDA和AMPA/Kainate受体结合，减少谷氨酸与其受体结合，降低谷氨酸兴奋神经毒性,保护和防止神经元死亡。此外还发现茶氨酸可以通过降低炎症反应，减少小鼠短暂性脑缺血引起的海马CA1区锥体神经元死亡和Kainate受体介导的致海马CA3区神经元死亡。
咖啡碱是一种被广泛使用的神经兴奋性物质。目前咖啡碱改善认知能力损伤主要被认为通过改善腺苷受体来实现的。咖啡碱分子结构与腺苷相似，这两个分子都有一个双键环，因此咖啡碱可以阻断腺苷的生理功能来抵消腺苷对突触前膜神经递质释放的抑制作用。同时，它还调节几种神经递质系统的活性，如多巴胺、5-羟色胺、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱、谷氨酸和去甲肾上腺素等。长期摄入咖啡因可以增加了腺苷受体的数量，并改变胆碱能神经元对咖啡因的敏感性，从而提高认知能力。此外咖啡碱通过阻断腺苷A2A受体，增加小鼠脑内腺苷受体的数量，增加细胞内环磷酸腺苷水平，改善小鼠认知功能的损伤。
目前EGCG，茶氨酸和咖啡碱均被报道有改善认知能力损失的作用，但作用的方式均较为单一。三者两两或整体联合使用时，是否可以通过不同途径，共同改善认知能力损伤尚不知晓。本发明发现EGCG，茶氨酸和咖啡碱三者两两或整体联合使用时可以通过不同作用机理，改善认知能力，发挥了协同增强作用。
本发明提供了一种减少淀粉样蛋白(Aβ)、改善认知能力损伤、安全有效地提高认知功能的方法，该方法所用的化合物(组合)为茶氨酸、咖啡碱和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)三者中的两两或三者组合。
在本发明的一种实施方式中，茶氨酸、咖啡碱和EGCG三者中的两两或三者组合在降低淀粉样蛋白、改善认知能力中的应用中，茶氨酸、咖啡碱和EGCG的每人每天使用剂量为茶氨酸：0.5-50mg/kg；咖啡碱：0.5-7mg/kg；EGCG：5-100mg/kg。
在本发明的一种实施方式中，这几种组合物能够改善认知能力损伤。
在本发明的一种实施方式中，这几种组合物能够减轻神经炎症反应，维持神经递质稳态。
在本发明的一种实施方式中，这几种组合物能够维持神经递质稳态。
在本发明的一种实施方式中，这几种组合物能够减少Aβ含量。
在本发明的一种实施方式中，这几种组合物能够同时减少Aβ含量，维持神经递质稳态，减轻神经炎症反应。
有益效果：
本发明首次提出了一种利用茶氨酸、EGCG和咖啡碱两两或三者联合使用，各组分直接相互协同，进一步改善认知能力损伤的新策略。本发明发现茶氨酸、EGCG和咖啡碱两两或三者联合使用通过不同通路更高效地改善认知能力，且协同增效，效果更优(高于以加兰他敏为代表的的临床药物)，安全无毒副作用，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中Barnes迷宫评价小鼠空间学习与记忆能力结果对比图。其中，A显示短期记忆(第5天)的测试结果，B显示长期期记忆(第12天)的测试结果。
图2为实施例1中小鼠脑组织炎性因子表达情况结果对比图。
图3为实施例1中小鼠脑组织代表性神经递质含量情况结果对比图。
图4为实施例2中Barnes迷宫评价小鼠空间学习与记忆能力结果对比图。其中，A显示短期记忆(第5天)的测试结果，B显示长期期记忆(第12天)的测试结果。
图5为实施例2中ELISA检测小鼠脑部Aβ42含量结果对比图。
图6为实施例2中小鼠脑组织炎性因子表达情况结果对比图。
图7为实施例2中小鼠脑组织代表性神经递质含量情况结果对比图。
图8为实施例3中Barnes迷宫评价小鼠空间学习与记忆能力结果对比图。其中，A显示短期记忆(第5天)的测试结果，B显示长期期记忆(第12天)的测试结果。
图9为实施例3中ELISA检测小鼠脑部Aβ42含量结果对比图。
图10为实施例3中小鼠脑组织炎性因子表达情况结果对比图。
图11为实施例3中小鼠脑组织代表性神经递质含量情况结果对比图。
图12为实施例4中Barnes迷宫评价小鼠空间学习与记忆能力结果对比图。其中，A显示短期记忆(第5天)的测试结果，B显示长期期记忆(第12天)的测试结果。
图13为实施例4中ELISA检测小鼠脑部Aβ42含量结果对比图。
图14为实施例4中小鼠脑组织炎性因子表达情况结果对比图。
图15为实施例4中小鼠脑组织代表性神经递质含量情况结果对比图。
具体实施方式
为便于本研究领域人员了解本申请中的技术方案，下面将结合具体实施例对本发明作进一步阐释。由于所描述的实施例并非本申请的全部实施例，基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都应当属于本申请保护的范围。
实施例1：茶氨酸(thea)+咖啡碱(CAF)联用改善5XFAD小鼠认知功能损伤
1、实验方法：
1.1动物分组
选择4周龄雌性5XFAD转基因小鼠(APP K670N/M671LSwedish+I716VFlori-da+V717ILondon+PS1 M146L+L286V)。饲养环境12h光照/12h黑暗交替(8:00-20:00光照；20:00-次日8:00黑暗)，环境温度22-25℃，湿度50-60％。采用自由饮水给药方式(即饮水中添加相应物质)，设置对照组(WT，野生型小鼠)，模型组(5XFAD)，阳性药物组(0.02mg/mL加兰他敏，5XFAD小鼠)，茶氨酸处理组(2mg/mL L-茶氨酸，5XFAD小鼠)，咖啡碱处理组(0.35mg/mL咖啡碱，5XFAD小鼠)以及L-茶氨酸和咖啡碱联合干预组(0.2mg/mL L-茶氨酸+0.35mg/mL咖啡碱)。
1.2动物处理
干预12周后，即小鼠16周龄时，各组小鼠进行行为学评价，结束后(小鼠20周龄)解剖取脑组织，用于相关病理学评价。
小鼠解剖时，腹腔注射1mL/kg 10％水合氯醛麻醉，眼眶取血。左心室内灌注4℃预冷的0.1M PBS(pH＝7.4)20ml，冰上快速剥离全脑，沿正中矢状缝将脑组织对半切开后快速放入液氮迅速冷冻，随后立即移入-80℃冰箱保存，用于相关病理学评价。
1.3数据分析：多组间的差异分析选用one-way ANOVA post hoc。根据Bartlett's检验差异是否具有显著性而选择Dunnett's(p<0.05)或Tukey's(p>0.05)进行各组间的多重比较检验。两组间的差异分析使用Student T-test。数据表示方法为平均值±标准误差(mean±SEM)，当p<0.05时组间存在显著差异。
2、结果与分析：
2.1行为学评价结果
结果如图1所示。通过Barnes迷宫对小鼠的空间学习与记忆能力进行评价。实验过程中，第1-4天对各组小鼠进行训练，第5天和第12天分别进行短期记忆测试和长期记忆测试。图1A显示，在短期记忆(第5天)测试中，与WT组相比，5XFAD组小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间显著增加(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物，茶氨酸、咖啡碱及两者联合干预后，小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间均显著性减少，分别下降55.4％、61.6％、64.2％、88.2％(p＜0.05)，与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高1.5％、1.2％、28.1％，而两者联合干预组效果显著高于单体组茶氨酸与咖啡碱组叠加效果，提高了7.59倍。
图1B显示，在长期期记忆(第12天)测试中，与WT组相比，5XFAD组小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间显著增加(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物，茶氨酸、咖啡碱及两者联合干预后，小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间均显著性减少，分别下降58.5％、53.3％、65.3％、81.9％(p＜0.05)，与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高-5.2％、6.8％、23.4％，而两者联合干预组效果显著高于单体组茶氨酸与咖啡碱组叠加效果，提高了14.63倍。
综上所述，本实验结果提示茶氨酸和咖啡碱的联用组合干预可以显著改善5XFAD小鼠的空间学习与记忆能力，且具有协同增效的功能优势。
2.2病理学评价结果
(1)脑部炎性因子表达：通过检查各组小鼠脑组织炎性因子评价神经炎症情况，结果如图2所示。结果显示，5XFAD小鼠脑组织中的IL-1β和TNF-α含量，显著上升(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物、茶氨酸、咖啡碱及两者联合干预后IL-1β含量均显著下降，分别下降25.1％、34.5％、15.7％、41.2％；与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高9.4％、-9.4％、16.1％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸与咖啡碱组叠加效果。阳性药物、茶氨酸、咖啡碱及两者联合干预后TNF-α含量均显著下降，分别下降23.2％、55.7％、11.9％、49.1％；与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高32.5％、-11.3％、25.9％，而两者联合干预组效果显著高于单体组茶氨酸与咖啡碱组叠加效果，提高了1.22倍。
(2)相关神经递质含量：通过检查各组小鼠脑组织代表性神经递质含量评价神经稳态情况，结果如图3所示。结果显示，5XFAD小鼠脑组织中的乙酰胆碱和L-谷氨酸含量的显著下降,分别下降36.2％、35.1％(p＜0.001)；5-羟色胺含量显著上升25.3％(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物，茶氨酸、咖啡碱及两者联合干预后乙酰胆碱的含量则显著上升，分别上升42.6％、30.3％、26.4％、49.4％；与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高-12.3％、-16.2％、6.8％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸与咖啡碱组叠加效果。L-谷氨酸的含量则显著上升，分别上升21％、16.7％、19.5％、29.1％(p＜0.05)；与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高-4.3％、-1.6％、8.1％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸与咖啡碱组叠加效果。5-羟色胺的含量显著下降，分别下降16.2％、15.9％、14.4％、24.7％；与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高-0.3％、-1.8％、8.5％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸与咖啡碱组叠加效果。
综上说明：茶氨酸和咖啡碱联用，可以通过缓解突触损伤，减轻神经炎症反应，维持神经递质稳态改善认知能力损伤，其作用效果要显著优于两种单独使用，两种组分协同发挥出更优的改善认知能力损伤的效果，在缓解突触损伤和减轻神经炎症反应优于加兰他敏(阳性药物)。
实施例2：EGCG+茶氨酸(thea)联用改善小鼠认知功能
1、实验方法：
1.1动物分组
选择4周龄雌性5XFAD转基因小鼠(APP K670N/M671LSwedish+I716VFlori-da+V717ILondon+PS1 M146L+L286V)。饲养环境12h光照/12h黑暗交替(8:00-20:00光照；20:00-次日8:00黑暗)，环境温度22-25℃，湿度50-60％。采用自由饮水给药方式(即饮水中添加相应物质)，设置对照组(WT，野生型小鼠)，模型组(5XFAD)，阳性药物组(0.02mg/mL加兰他敏，5XFAD小鼠)，茶氨酸处理组(2mg/mL L-茶氨酸，5XFAD小鼠)，EGCG处理组(2.8mg/mL EGCG，5XFAD小鼠)以及EGCG和茶氨酸联合干预组(0.7mg/mL EGCG+0.2mg/mL茶氨酸)。
1.2动物处理
干预12周后，即小鼠16周龄时，各组小鼠进行行为学评价，结束后(小鼠20周龄)解剖取脑组织，用于相关病理学评价。
小鼠解剖时，腹腔注射1mL/kg 10％水合氯醛麻醉，眼眶取血。左心室内灌注4℃预冷的0.1M PBS(pH＝7.4)20ml，冰上快速剥离全脑，沿正中矢状缝将脑组织对半切开后快速放入液氮迅速冷冻，随后立即移入-80℃冰箱保存，用于相关病理学评价。
1.3数据分析：多组间的差异分析选用one-way ANOVA post hoc。根据Bartlett's检验差异是否具有显著性而选择Dunnett's(p<0.05)或Tukey's(p>0.05)进行各组间的多重比较检验。两组间的差异分析使用Student T-test。数据表示方法为平均值±标准误差(mean±SEM)，当p<0.05时组间存在显著差异。
2、结果与分析：
2.1行为学评价结果
通过Barnes迷宫对小鼠的空间学习与记忆能力进行评价，结果如图4所示。实验过程中，第1-4天对各组小鼠进行训练，第5天和第12天分别进行短期记忆测试和长期记忆测试。图4A显示，在短期记忆(第5天)测试中，与WT组相比，5XFAD组小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间显著增加(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物、茶氨酸、EGCG及两者联合干预后，小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间均显著性减少，分别减少55.4％、61.6％、64.1％、85.4％(p＜0.05)，与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、EGCG及两者联合干预效果分别提高6.2％、8.7％、30％，而两者联合干预组效果显著高于单体组茶氨酸与咖啡碱组叠加效果，提高了2.01倍。
图4B显示，在长期记忆(第12天)测试中，与WT组相比，5XFAD组小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间显著增加(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物、茶氨酸、EGCG及两者联合干预后，小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间均显著性减少，分别减少57.7％、54.6％、53.4％、84.3％，与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、EGCG及两者联合干预效果分别提高-3.1％、-4.3％、26.6％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸与咖啡碱组叠加效果。
综上所述，本实验结果提示茶氨酸和EGCG的联用组合干预表现出明显的协同增效，可以显著改善5XFAD小鼠的空间学习与记忆能力。
2.2病理学评价结果
(1)脑部Aβ含量检测：Aβ42ELISA检测结果如图5所示。结果显示，与5XFAD组小鼠相比，阳性药物、茶氨酸干预后，小鼠脑组织中总Aβ42含量均无显著(p＞0.05)，而经EGCG及EGCG与茶氨酸两者联合干预后，小鼠脑组织中总Aβ42含量均显著下降，分别下降23％、55.9％。说明阳性药物、茶氨酸处理对小鼠脑组织中总Aβ42含量无显著影响(p＞0.05)，经EGCG及EGCG与茶氨酸两者联合干预能明显降低小鼠脑组织中总Aβ42含量，且两者联合干预效果显著高于EGCG单体组效果，提高了2.43倍。
(2)脑部炎性因子表达：通过检查各组小鼠脑组织炎性因子评价神经炎症情况，结果如图6所示。结果显示，与WT小鼠相比，5XFAD小鼠脑组织中的IL-1β含量显著上升，(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物、茶氨酸、EGCG及两者联合干预后IL-1β含量均显著下降，分别下降25.1％、30.5％、34.5％、43.5％；与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、EGCG及两者联合干预效果分别提高5.4％、9.4％、18.4％，而两者联合干预组效果显著高于单体组茶氨酸、EGCG组叠加效果，提高了1.24倍。
(3)相关神经递质含量：通过检查各组小鼠脑组织代表性神经递质含量评价神经稳态情况，结果如图7所示。结果显示，5XFAD小鼠脑组织中的乙酰胆碱和L-谷氨酸含量的显著下降，分别下降36.2％、35.1％(p＜0.001)；5-羟色胺和γ氨基丁酸的含量显著上升，分别上升25.3％、30.4％(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物，茶氨酸、EGCG及两者联合干预后乙酰胆碱的含量显著上升，分别上升42.5％、39.1％、30.3％、52.1％；与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、EGCG及两者联合干预效果分别提高-3.4％、-12.2％、9.6％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸、EGCG组叠加效果。L-谷氨酸的含量显著上升，分别上升21％、19.4％、16.7％、24.7％(p＜0.05)，与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、EGCG及两者联合干预效果分别提高-1.6％、-4.3％、3.7％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸与咖啡碱组叠加效果。5-羟色胺的含量显著下降，分别下降16.2％、16.7％、15.9％、43.1％；与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、EGCG及两者联合干预效果分别提高0.5％、-0.3％、26.9％，而两者联合干预组效果显著高于单体组茶氨酸、EGCG组叠加效果，提高了134.5倍。γ氨基丁酸的含量显著下降，分别下降16.1％、15.6％、16.2％、20.2％(p＜0.05)与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、EGCG及两者联合干预效果分别提高-0.5％、0.1％、14.1％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸、EGCG叠加效果。
综上说明：茶氨酸和EGCG联用，可以通过缓解突触损伤，减轻神经炎症反应，维持神经递质稳态改善认知能力损伤，其作用效果要好于两种单独使用，两种组分也能够协同发挥出更优的改善认知能力损伤的效果，在缓解突触损伤和减轻神经炎症反应方面优于加兰他敏(阳性药物)。
实施例3：EGCG+咖啡碱联用改善小鼠认知功能
1、实验方法：
1.1动物分组
选择4周龄雌性5XFAD转基因小鼠(APP K670N/M671LSwedish+I716VFlori-da+V717ILondon+PS1 M146L+L286V)。饲养环境12h光照/12h黑暗交替(8:00-20:00光照；20:00-次日8:00黑暗)，环境温度22-25℃，湿度50-60％。采用自由饮水给药方式(即饮水中添加相应物质)，设置对照组(WT，野生型小鼠)，模型组(5XFAD)，阳性药物组(0.02mg/mL加兰他敏,5XFAD小鼠)，EGCG处理组(2.8mg/mL EGCG,5XFAD小鼠)，咖啡碱处理组(0.35mg/mL咖啡碱，5XFAD小鼠)以及EGCG和咖啡碱联合干预组(0.7mg/mL EGCG+0.35mg/mL咖啡碱)。
1.2动物处理
干预12周后，即小鼠16周龄时，各组小鼠进行行为学评价，结束后(小鼠20周龄)解剖取脑组织，用于相关病理学评价。
小鼠解剖时，腹腔注射1mL/kg 10％水合氯醛麻醉，眼眶取血。左心室内灌注4℃预冷的0.1M PBS(pH＝7.4)20ml，冰上快速剥离全脑，沿正中矢状缝将脑组织对半切开后快速放入液氮迅速冷冻，随后立即移入-80℃冰箱保存，用于相关病理学评价。
1.3数据分析：多组间的差异分析选用one-way ANOVA post hoc。根据Bartlett's检验差异是否具有显著性而选择Dunnett's(p<0.05)或Tukey's(p>0.05)进行各组间的多重比较检验。两组间的差异分析使用Student T-test。数据表示方法为平均值±标准误差(mean±SEM)，当p<0.05时组间存在显著差异。
2、结果与分析：
2.1行为学评价结果
通过Barnes迷宫对小鼠的空间学习与记忆能力进行评价，结果如图8所示。实验过程中，第1-4天对各组小鼠进行训练，第5天和第12天分别进行短期记忆测试和长期记忆测试。图8A显示，在短期记忆(第5天)测试中，与WT组相比，5XFAD组小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间显著增加(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物、EGCG、咖啡碱及两者联合干预后，小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间均显著性减少，分别下降55.4％、64.1％、61.3％、87.5％(p＜0.05)，与阳性药物组改善效果相比，EGCG、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高8.7％、5.9％、32.1％，而两者联合干预组效果显著高于单体组EGCG与咖啡碱组叠加效果，提高了2.2倍。
图8B显示，在长期期记忆(第12天)测试中，与WT组相比，5XFAD组小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间显著增加(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物、EGCG、咖啡碱及两者联合干预后，小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间均显著性减少(p＜0.05)，分别下降57.7％、54.6％、63.5％、80.4％。与阳性药物组改善效果相比，EGCG、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高-3.1％、5.8％、22.7％，而两者联合干预组效果显著高于单体组EGCG与咖啡碱组叠加效果，提高了8.41倍。
综上所述，本实施例结果提示EGCG和咖啡碱的联用组合干预表现出明显的协同增效，可以显著改善5XFAD小鼠的空间学习与记忆能力。
2.2病理学评价结果
(1)脑部Aβ含量检测：Aβ42ELISA检测结果如图9所示。结果显示，与5XFAD组小鼠相比，阳性药物、咖啡碱干预后，小鼠脑组织中总Aβ42含量均无显著性差异(p＞0.05)，而经EGCG及EGCG与咖啡碱两者联合干预后，小鼠脑组织中总Aβ42含量均显著下降，分别下降23％、51.6％。说明阳性药物、咖啡碱处理对小鼠脑组织中总Aβ42含量无显著影响，而经EGCG及EGCG与咖啡碱两者联合干预能明显降低小鼠脑组织中总Aβ42含量，且两者联合干预效果显著高于EGCG单体组效果，提高了2.24倍。
(2)脑部炎性因子表达：通过检查各组小鼠脑组织炎性因子评价神经炎症情况，结果如图10所示。结果显示，5XFAD小鼠脑组织中的IL-1β和TNF-α含量，显著上升(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物，EGCG、咖啡碱及两者联合干预后IL-1β含量均显著下降，分别下降25.1％、30.5％、15.7％、41.8％；与阳性药物组改善效果相比，EGCG、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高5.4％、-9.4％、16.7％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组EGCG与咖啡碱组叠加效果。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物，EGCG、咖啡碱及两者联合干预后TNF-α含量均显著下降，分别下降23.2％、52.6％、11.9％、60.8％，与阳性药物组改善效果相比，EGCG、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高29.4％、-11.3％、37.6％，而两者联合干预组效果显著高于单体组EGCG与咖啡碱组叠加效果，提高了2.08倍。
(3)相关神经递质含量：通过检查各组小鼠脑组织代表性神经递质含量评价神经稳态情况，结果如图11所示。结果显示，5XFAD小鼠脑组织中的乙酰胆碱和L-谷氨酸含量的显著下降，分别下降36.2％、35.1％(p＜0.001)；5-羟色胺和γ氨基丁酸的含量显著上升，分别上升25.3％、30.4％。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物，EGCG、咖啡碱及两者联合干预后乙酰胆碱的含量显著上升，分别上升42.5％、39.1％、26.4％、66.8％；与阳性药物组改善效果相比，EGCG、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高-3.4％、-16.1％、24.3％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组EGCG与咖啡碱组叠加效果。L-谷氨酸的含量显著上升，分别上升21％、19.4％、19.5％、35.6％(p＜0.05)，与阳性药物组改善效果相比，EGCG、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高-1.6％、-1.5％、14.6％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组EGCG与咖啡碱组叠加效果。5-羟色胺的含量显著下降，分别下降16.2％、16.7％、14.4％、37.3％；与阳性药物组改善效果相比，EGCG、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高0.5％、-1.8％、21.1％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组EGCG与咖啡碱组叠加效果。γ氨基丁酸的含量显著下降，分别下降16.1％、15.6％、10.7％、18.3％(p＜0.05)。与阳性药物组改善效果相比，EGCG、咖啡碱及两者联合干预效果分别提高-0.5％、-5.4％、2.2％，而两者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸与咖啡碱组叠加效果。
综上说明：EGCG和咖啡碱联用，可以通过缓解突触损伤，减轻神经炎症反应，维持神经递质稳态改善认知能力损伤，其作用效果要好于两种单独使用，两种组分也能够协同发挥出更优的改善认知能力损伤的效果，在缓解突触损伤和减轻神经炎症反应优于加兰他敏(阳性药物)。
实施例4：茶氨酸+Caf+EGCG三者联用改善小鼠认知功能
1、实验方法：
1.1动物分组
选择4周龄雌性5XFAD转基因小鼠(APP K670N/M671LSwedish+I716VFlori-da+V717ILondon+PS1 M146L+L286V)。饲养环境12h光照/12h黑暗交替(8:00-20:00光照；20:00-次日8:00黑暗)，环境温度22-25℃，湿度50-60％。采用自由饮水给药方式(即饮水中添加相应物质)，设置对照组(WT，野生型小鼠)，模型组(5XFAD)，阳性药物组(0.02mg/mL加兰他敏,5XFAD小鼠)，茶氨酸处理组(2mg/mL L-茶氨酸，5XFAD小鼠)，咖啡碱处理组(0.35mg/mL咖啡碱，5XFAD小鼠)，EGCG处理组(2.8mg/mL EGCG，5XFAD小鼠)以及L-茶氨酸和咖啡碱联合干预组(0.2mg/mL L-茶氨酸+0.35mg/mL咖啡碱+0.7mg/mL EGCG)。
1.2动物处理
干预12周后，即小鼠16周龄时，各组小鼠进行行为学评价，结束后(小鼠20周龄)解剖取脑组织，用于相关病理学评价。
小鼠解剖时，腹腔注射1mL/kg 10％水合氯醛麻醉，眼眶取血。左心室内灌注4℃预冷的0.1M PBS(pH＝7.4)20ml，冰上快速剥离全脑，沿正中矢状缝将脑组织对半切开后快速放入液氮迅速冷冻，随后立即移入-80℃冰箱保存，用于相关病理学评价。
1.3数据分析：多组间的差异分析选用one-way ANOVA post hoc。根据Bartlett's检验差异是否具有显著性而选择Dunnett's(p<0.05)或Tukey's(p>0.05)进行各组间的多重比较检验。两组间的差异分析使用Student T-test。数据表示方法为平均值±标准误差(mean±SEM)，当p<0.05时组间存在显著差异。
2.结果与分析
2.1行为学评价结果
通过Barnes迷宫对小鼠的空间学习与记忆能力进行评价，结果如图12所示。实验过程中，第1-4天对各组小鼠进行训练，第5天和第12天分别进行短期记忆测试和长期记忆测试。图12A显示，在短期记忆(第5天)测试中，与WT组相比，5XFAD组小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间显著增加(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物，茶氨酸、咖啡碱、EGCG及三者联合干预后，小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间均显著性减少，分别减少55.4％、61.3％、64.1％、61.6％、86.6％(p＜0.05)，与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱、EGCG及三者联合干预效果分别提高5.9％、8.7％、6.2％、31.2％，而三者联合干预组效果显著高于单体组茶氨酸、咖啡碱、EGCG组叠加效果，提高了1.5倍。其中三者联合干预组小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间显著性低于阳性药物，茶氨酸、咖啡碱和EGCG单独使用组。
图12B显示，在长期期记忆(第12天)测试中，与WT组相比，5XFAD组小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间显著增加(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物，茶氨酸、咖啡碱、EGCG及三者联合干预后，小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间均显著性减少，分别减少57.7％、65.3％、54.6％、53.4％、79.8％(p＜0.05)，与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱、EGCG及三者联合干预效果分别提高7.6％、-3.1％、-4.3％、22.1％，而三者联合干预组效果显著高于单体组茶氨酸、咖啡碱、EGCG组叠加效果，提高了110.5倍。其中三者联合干预组小鼠寻找目标逃生洞口所花费的时间显著性低于阳性药物，茶氨酸、咖啡碱和EGCG单独使用组。
综上所述，本实验结果提示茶氨酸、咖啡碱和EGCG三者联用组合干预表现出明显的组分间协同增效，可以显著改善5XFAD小鼠的空间学习与记忆能力。
2.2病理学评价结果
(1)脑部Aβ含量检测：Aβ42ELISA检测结果如图13所示。结果显示，与5XFAD组小鼠相比，阳性药物，茶氨酸、咖啡碱干预后小鼠脑组织中总Aβ42含量均无显著(p＞0.05)，而经EGCG及茶氨酸、咖啡碱和EGCG三者联合干预后。说明阳性药物，茶氨酸、咖啡碱对小鼠脑组织中总Aβ42含量无显著影响，EGCG及茶氨酸、咖啡碱和EGCG三者联合能降低小鼠脑组织中总Aβ42含量，分别减少23％、41.5％，且三者联合干预效果显著高于EGCG单体组效果，提高了1.8倍。
(2)脑部炎性因子表达：通过检查各组小鼠脑组织炎性因子评价神经炎症情况，结果如图14所示。结果显示，5XFAD小鼠脑组织中的IL-1β和TNF-α含量，显著上升(p＜0.001)。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物，茶氨酸、咖啡碱、EGCG及三者联合干预后IL-1β含量均显著下降，分别下降25.1％、15.7％、30.5％、34.5％、46.5％；与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱、EGCG及三者联合干预效果分别提高-9.4％、5.4％、9.4％、21.4％，而三者联合干预组效果显著高于单体组茶氨酸、咖啡碱、EGCG组叠加效果，提高了3.96倍。
(3)相关神经递质含量：通过检查各组小鼠脑组织代表性神经递质含量评价神经稳态情况，结果如图15所示。结果显示，5XFAD小鼠脑组织中的乙酰胆碱和L-谷氨酸含量的显著下降，分别下降36.2％、35.1％(p＜0.001)；5-羟色胺和γ氨基丁酸的含量显著上升，分别上升25.3％、30.4％。与5XFAD组小鼠相比，阳性药物，茶氨酸、咖啡碱、EGCG及三者联合干预后乙酰胆碱的含量显著上升，分别上升42.5％、26.4％、39.1％、30.3％、56.7％；与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱、EGCG及三者联合干预效果分别提高-16.1％、-3.4％、12.2％、14.2％，而三者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸、咖啡碱、EGCG组叠加效果。L-谷氨酸的含量显著上升，分别上升21％、19.5％、19.4％、16.7％、42.6％(p＜0.05)，与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱、EGCG及三者联合干预效果分别提高-1.5％、-1.6％、-4.3％、21.6％，而三者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸、咖啡碱、EGCG组叠加效果。5-羟色胺的含量显著下降，分别下降16.2％、14.4％、16.7％、15.9％、44.9％；与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱、EGCG及三者联合干预效果分别提高-1.8％、-0.5％、-0.3％、28.7％，而三者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸、咖啡碱、EGCG组叠加效果。γ氨基丁酸的含量显著下降，分别下降16.1％、10.7％、15.6％、16.2％、22.3％(p＜0.05)。与阳性药物组改善效果相比，茶氨酸、咖啡碱、EGCG及三者联合干预效果分别提高-5.4％、-0.5％、0.1％、6.2％，而三者联合干预组效果极显著高于单体组茶氨酸、咖啡碱、EGCG组叠加效果。
综上说明：茶氨酸、咖啡碱和EGCG联用，可以通过缓解突触损伤，减轻神经炎症反应，维持神经递质稳态改善认知能力损伤，其作用效果要好于两种单独使用，在缓解突触损伤和减轻神经炎症反应优于加兰他敏(阳性药物)。
以上所提供的实施例并非用以限制本发明所涵盖的范围，所描述的步骤也不是用以限制其执行顺序。本领域技术人员结合现有公知常识对本发明做显而易见的改进，亦落入本发明权利要求书所界定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种组合物在制备用于预防或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用，其特征在于，所述组合物选自EGCG、咖啡碱和茶氨酸中的任意两种或者三种组合。
2.一种组合物在制备具有辅助改善记忆功能的保健品中的应用，其特征在于，所述组合物选自EGCG、咖啡碱和茶氨酸中的任意两种或者三种组合。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，组合物为茶氨酸和咖啡碱联用，茶氨酸和咖啡碱的质量比为0.2：(0.3-0.5)。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，组合物为茶氨酸和咖啡碱联用，茶氨酸和咖啡碱的质量比为具体可选0.2：0.35。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，组合物为EGCG和茶氨酸联用，EGCG和茶氨酸的质量比为(0.5-1.0)：0.2。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，组合物为EGCG和茶氨酸联用，EGCG和茶氨酸的质量比为0.7:0.2。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，组合物为EGCG和咖啡碱联用，EGCG和咖啡碱的质量比为(0.5-1.0)：0.35。
8.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，组合物为EGCG和咖啡碱联用，EGCG和咖啡碱的质量比为0.7:0.35。
9.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，组合物为茶氨酸、EGCG和咖啡碱联用，茶氨酸、EGCG和咖啡碱的质量比为(0.5-1.0)：2：1。
10.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，组合物为茶氨酸、EGCG和咖啡碱联用，茶氨酸、EGCG和咖啡碱的质量比为0.57:2:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311590583.3A CN117599062A (zh) | 2023-11-23 | 2023-11-23 | 一种辅助改善记忆、预防或治疗阿尔茨海默病的组合物 |
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| CN202311590583.3A CN117599062A (zh) | 2023-11-23 | 2023-11-23 | 一种辅助改善记忆、预防或治疗阿尔茨海默病的组合物 |
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|---|---|---|---|---|
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-
2023
- 2023-11-23 CN CN202311590583.3A patent/CN117599062A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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