CN107614000A - 脑功能保护剂 - Google Patents

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和才昌史
河冈明义
立花宏文
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Kyushu University NUC
Nippon Paper Industries Co Ltd
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Abstract

本发明的解决课题在于发现一种可有效地发挥保护脑功能、预防或改善认知能力的下降、预防或改善痴呆等各种作用并且安全的成分。以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。山茶与大理茶的杂交种优选为Sunrouge。优选包含山茶与大理茶的杂交种的植物体的茶叶萃取物。

Description

脑功能保护剂
技术领域
本发明涉及脑功能保护剂。
背景技术
近年来，在高龄化社会中，延长健康寿命成为社会的重要课题。痴呆是因随着年龄的增加脑功能下降而发病的，但已指出：占痴呆的大部分的阿尔茨海默型痴呆或脑血管性痴呆与生活习惯相关。
例如，作为阿尔茨海默病的治疗药，已公开：以磷脂酰胆碱或磷脂酰丝氨酸作为有效成分的脑功能改善剂(专利文献1)；以去铁胺的盐作为有效成分的治疗药(专利文献2)；以二十二碳六烯酸衍生物的酯、酰胺、甘油三酸酯、磷脂衍生物等作为有效成分的脑功能改善组合物(专利文献3)等。然而，这些药物难以称之为人们可日常性地摄取。
另一方面，有报道称：作为茶的主要成分的儿茶素类在生物体内发挥抗氧化作用，期待着预防或改善认知功能下降的效果。例如，已报道：使小鼠摄取二十二碳六烯酸和/或儿茶素时，记忆和学习能力增强(非专利文献1)；根据人体观察试验，与不具有饮用绿茶的习惯的人相比，具有频繁饮用绿茶的习惯的人可以抑制认知功能的下降或者降低成为痴呆的风险(非专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平07-017855号公报；
专利文献2：日本特开昭58-121213号公报；
专利文献3：日本特开平02-049723号公报；
非专利文献
非专利文献1：Ann. Nutr. Metab. 第48卷, 第51-58页, 2004；
非专利文献2：PLoS One. 2014 May 14; 9(5): e96013。
发明内容
发明所要解决的课题
然而，还尚未获得充分的脑功能保护剂、预防认知能力的下降或者改善认知能力的药剂。本发明的目的在于：发现一种可有效地发挥保护脑功能、预防或改善认知能力的下降、预防或改善痴呆等各种作用并且安全的成分。
用于解决课题的手段
本发明人在作为茶树(チャノキ)的山茶(カメリアシネンシス)与其近缘种的大理茶(カメリアタリエンシス)的杂交(交配)种的植物体的成分中发现了预防认知能力下降的作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下内容。
[1] 脑功能保护剂，其以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
[2] [1]所述的药剂，该药剂用于改善认知能力的下降、预防或改善痴呆、或者保护脑神经。
[3] [1]或[2]所述的药剂，该药剂调节选自β淀粉样蛋白的蓄积、BACE表达、BCL表达和脑啡肽酶表达的一种以上。
[4] [2]或[3]所述的药剂，其中，痴呆为阿尔茨海默型痴呆。
[5] [1]～[4]中任一项所述的药剂，其中，山茶与大理茶的杂交种为Sunrouge。
[6] [1]～[5]中任一项所述的药剂，该药剂包含山茶与大理茶的杂交种植物体的茶叶萃取(提取)物。
[7] 对象的脑功能保护方法，该方法包括：向对象给予有效量的以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分的药剂。
[8] 山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分在制造脑功能保护剂中的应用。
本发明还提供以下方案。
[1-1] 脑功能保护剂，其以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
[1-2] 认知能力下降的预防或改善剂，其以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
[1-3] 痴呆的预防或改善剂，其以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
[1-4] 阿尔茨海默型痴呆的预防或改善剂，其以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
[1-5] 脑神经保护剂，其以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
[1-6] β淀粉样蛋白蓄积的预防或改善剂，其以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
[1-7] BACE表达调节剂，其以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
[1-8] BCL表达调节剂，其以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
[1-9] [1-1]～[1-8]中任一项所述的药剂，其中山茶与大理茶的杂交种为Sunrouge。
[1-10] [1-1]～[1-8]中任一项所述的药剂，该药剂包含山茶与大理茶的杂交种植物体的茶叶萃取物。
[2-1] β淀粉样蛋白的分解促进剂，其以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
[2-2] 脑啡肽酶的表达调节剂，其以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
[2-3] [2-1]或[2-2]所述的药剂，其中山茶与大理茶的杂交种为Sunrouge。
[2-4] [2-1]～[2-3]中任一项所述的药剂，其中包含山茶与大理茶的杂交种植物体的茶叶萃取物。
发明效果
根据本发明，提供脑功能保护剂、认知能力下降的预防或改善剂、痴呆的预防或改善剂。由于本发明的药剂以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分，所以即使长期摄取其安全性也高，可以日常性地摄取。
附图说明
[图1]图1是显示试验例1中的记忆力的评价的图。
[图2]图2是显示试验例1中的空间识别能力和学习能力的评价的图。
[图3]图3是显示试验例1中的摘出小鼠脑中的β淀粉样蛋白的定量结果的图。
[图4]图4是显示试验例1中的摘出小鼠脑中的BACE1表达量的定量结果的图。
[图5]图5是显示试验例1中的摘出小鼠脑中的BCL-2表达量的定量结果的图。
[图6]图6是显示实施例2和比较例4～6中的脑啡肽酶(Neprilysin)表达量的定量结果的图。
[图7]图7是显示实施例3和比较例7中的BACE1表达量的定量结果的图。
[图8]图8是显示实施例4和比较例8中的β淀粉样蛋白的定量结果的图。
具体实施方式
本发明的药剂以山茶(Camellia sinensis)与大理茶(Camellia taliensis)的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
山茶与大理茶的杂交种是使属于山茶的植物体与属于大理茶的植物体进行繁殖而获得的品种。繁殖可以是人工繁殖也可以是自身受粉等自然繁殖。可以是第1代(杂种第1代)及其后代(例如，杂种第1代的自然杂交种)的任一种。山茶还称作茶树。山茶优选为绿茶用品种(薮北(Yabukita，やぶきた)、Okumusashi(おくむさし)等)，更优选为Okumusashi。大理茶为山茶科植物，是山茶的近缘种，也称作红芽(Akame)。
关于大理茶与大理茶的杂交种，作为杂交种，优选“Sunrouge”(Camelliasinensis (L.) Kuntze sp Sunrouge)(农林水产省 品种注册编号：21262)、F95181(茶中间母本农6号)，更优选“Sunrouge”。
作为本发明的药剂，例示脑功能保护剂、认知能力下降的预防或改善剂、痴呆的预防或改善剂、阿尔茨海默型痴呆的预防或改善剂、脑神经保护剂、β淀粉样蛋白蓄积的预防或改善剂、BACE表达调节剂(BACE1表达抑制剂)、BCL表达调节剂(BCL-2表达促进剂)、β淀粉样蛋白的分解促进剂、以及脑啡肽酶表达调节剂(脑啡肽酶表达促进剂)。
本发明的药剂可以保护脑功能。
保护脑功能包括：抑制脑功能从正常状态下降、抑制已从正常状态下降了的脑功能进一步下降。
脑功能得到保护例如可以通过如下途径进行评价：认知能力的下降得到预防或改善；测定与脑功能下降有关的物质(例如，后述的与认知能力的下降或痴呆的发病有关的物质)的量；测定可以预测β淀粉样蛋白在对象脑内蓄积的程度、脑内的β淀粉样蛋白的蓄积程度的指标物质；以及脑神经得到保护。
作为可以预测脑内β淀粉样蛋白的蓄积程度的指标，例如可以列举：脑脊髄液中的Aβ42值、总τ值、磷酸化τ值。
以下，对认知能力的下降得到预防或改善、脑神经得到保护的评价方法进行详述。
本发明的药剂可以预防或改善认知能力的下降。
预防认知能力的下降包括：维持认知能力、抑制病态下降了的认知能力进一步下降、抑制因年龄增加而在正常范围内下降了的认知能力进一步下降。
改善认知能力包括提高病态或在正常范围内下降了的认知能力。
作为认知能力，例如可以列举：记忆力、理解力、判断力、集中力、定位能力。本发明的药剂可以是预防或改善一部分认知能力的下降的药剂，也可以是预防或改善全部认知能力的下降的药剂。
认知能力可以按照以往公知公用的方法进行评价。对评价方法没有特别限定，例如可以列举：心理学检查、脑波测定、MRI、痴呆诊断试验。小鼠的认知能力例如可以通过新奇物体识别试验或者Morris水迷宫试验进行评价。
本发明的药剂可以预防或改善痴呆。预防痴呆包括抑制罹患痴呆。罹患痴呆例如可以根据世界保健机构的国际疾病分类(International Statistical Classificationof Diseases and Related Problems, 10th Revision：ICD-10)、美国精神医学会的精神疾病的诊断·统计指南 修订第3版(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第3版，Revised：DSM-III-R)、第4版文本修订版(DSM第4版，Text Revision：DSM-IV-TR)来诊断。抑制罹患痴呆包括：对尚未达到痴呆但认知能力异常下降者延缓其认知能力下降的进展、维持认知能力或者提高认知能力；对认知能力已在正常范围内下降者延缓其认知能力下降的进展、维持认知能力或者提高认知能力。
痴呆根据病因等分为多种，但在本发明中对作为对象的痴呆没有特别限定。作为痴呆，例如可以列举：阿尔茨海默病、脑血管障碍(脑梗塞、脑出血、蛛网膜下出血等)等。本发明的药剂还可应用于原因不明的痴呆的改善。本发明的药剂可有效地预防或改善阿尔茨海默型痴呆。
改善痴呆包括：虽然已经患病但改善、缓和症状或者抑制恶化。改善、缓和症状或者抑制恶化可以通过痴呆患者的认知能力得到维持、认知能力有所提高、认知能力下降的进展变缓来确认。
如上所述，在确认痴呆得到预防或改善时的认知能力的评价可以基于以往公知公用的方法。
在评价阿尔茨海默型痴呆得到预防或改善时，例如可以基于以往公知公用的方法。例如可以通过以下途径进行评价：利用磁共振成像法(MRI)进行脑的成像分析、利用单光子发射计算机断层显像法(SPECT)进行脑血流状态的分析、利用正电子发射断层显像法(PET)进行脑的成像分析、确认与认知能力下降或痴呆的发病有关的物质(例如，β淀粉样蛋白、β淀粉样蛋白前体，下同)的蓄积量减少、确认与认知能力下降或痴呆的发病有关的物质的蓄积量的增加速度降低(包括确认分解得到促进。下同)、确认可以预测与认知能力下降或痴呆的发病有关的物质的蓄积程度的指标物质的量发生变化、确认与认知能力下降或痴呆的发病有关的物质的生成促进的相关物质(例如，BACE1、BACE2等的BACE，下同)减少、与脑神经再生有关的物质(例如，BCL-2等的BCL，下同)的表达增加、与认知能力下降或痴呆的发病有关的物质的分解的相关物质(例如，脑啡肽酶，下同)的表达增加。
本发明的药剂可以保护脑神经。保护脑神经包括：维持脑神经、抑制一部分或全部的脑神经组织的死亡。
在评价脑神经得到保护时，例如可以基于以往公知公用的方法。例如，通过以下途径可以评价脑神经得到保护：确认参与脑神经损伤的物质(例如，β淀粉样蛋白、β淀粉样蛋白前体、下同)的蓄积量减少、确认参与脑神经损伤的物质的蓄积量的增加速度降低、测定可以预测参与脑神经损伤的物质的蓄积程度的指标物质、以及确认促进与脑神经损伤有关的物质的生成的物质(例如，BACE1、BACE2等BACE、下同)减少、参与脑神经再生的物质(例如，BCL-2等BCL、下同)的表达增加、与脑神经损伤有关的物质的分解的相关物质(例如，脑啡肽酶、下同)的表达增加。
本发明的药剂可以预防或改善β淀粉样蛋白的蓄积。预防或改善其蓄积包括：减少蓄积量、维持蓄积量、使蓄积量的增加速度降低、促进已蓄积的β淀粉样蛋白的分解。在评价β淀粉样蛋白的蓄积得到预防或改善时，例如可以基于以往公知公用的方法，例如可以通过以下途径进行评价：确认脑内β淀粉样蛋白的蓄积量减少、确认蓄积量的增加速度降低、测定可以预测脑内β淀粉样蛋白的蓄积程度的指标物质。作为指标物质，可以列举：促进β淀粉样蛋白生成的物质(例如，BACE1、BACE2等BACE、下同)、与β淀粉样蛋白的分解有关的物质(例如，脑啡肽酶、下同)。
本发明的药剂可以促进β淀粉样蛋白的分解。本发明的药剂通过促进β淀粉样蛋白的分解，可以预防或改善脑内的β淀粉样蛋白的蓄积，预防或改善痴呆(例如，阿尔茨海默型痴呆)。在评价β淀粉样蛋白的分解得到促进时，例如可以基于以往公知公用的方法，例如可以通过测定与β淀粉样蛋白的分解有关的物质的量来进行评价。
对本发明药剂的给药对象没有特别限定。可以是人以外的动物(宠物(例如：狗、猫、鹦鹉)、家畜(例如：牛、猪、山羊、绵羊、马)、家禽(例如：鸡、鹌鹑、火鸡)、实验动物(例如：小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔))。
对本发明药剂的对象的健康状态没有特别限定，对象可以是下述的任一种：认知能力维持者、认知能力在正常范围内下降者、痴呆疑似者、痴呆患者、脑功能正常维持者、脑功能在正常范围内下降者、脑功能异常下降者、脑内β淀粉样蛋白的蓄积量在正常范围内或者异常者、与痴呆或认知能力有关的物质的蓄积量在正常范围内或者异常者、选自与该物质的生成促进有关的物质、与该物质的分解有关的物质和与脑神经再生有关的物质的物质的表达量在正常范围内或者异常者等。另外，对象的年龄也没有特别限定，可以是未成年人、成人、高龄者等任一者，但优选成人，更优选高龄者。对象并不限于人，可以是人以外的动物。痴呆患者或其疑似者例如包括：阿尔茨海默型痴呆患者或其疑似者、血管性痴呆患者或其疑似者。本发明药剂的对象优选为痴呆患者或其疑似者，更优选为阿尔茨海默型痴呆患者或其疑似者。
植物体的成分只要是植物体的至少一部分所含的成分即可。作为植物体的一部分，例如可以列举：根、茎、叶、花、果实、枝、种子、芽等。其中，优选为包含茎和/或叶的部分，更优选为茎和/或叶。对山茶与大理茶的杂交种植物体的成分的调制方法没有特别限定，例示从植物体的破碎物、植物体中萃取、纯化等。本发明的药剂优选以该植物体的叶粉碎物或叶萃取物的形式包含山茶与大理茶的杂交种植物体的成分。
本发明的药剂以山茶与大理茶的杂交种植物体的成分作为有效成分。作为本发明的药剂中可以含有的、山茶与大理茶的杂交种植物体的成分，例示多元酚、花青素、飞燕草素、飞燕草素的糖苷、儿茶素型化合物(例如，表没食子儿茶素没食子酸酯)、咖啡因、氨基酸、氨基酸的盐、水解型单宁(例如，Strictinin(木麻黄素))、Theogallin(茶没食子素)、Theogallin衍生物等。
在本说明书中，儿茶素型化合物是指以3-羟基-2-苯基色满为母核、且该母核的氢原子被一个以上的羟基取代的化合物。当本发明的药剂包含儿茶素型化合物时，可以包含一种儿茶素型化合物，也可以包含两种以上的儿茶素型化合物。
成分可以是单独的一种，也可以是两种以上的组合。本发明的药剂优选以该植物体的萃取物的形式包含山茶与大理茶的杂交种植物体的成分。本发明的药剂也可以包含从该植物体的萃取物中分离的一种或两种以上的成分作为山茶与大理茶的杂交种植物体的成分。本发明的药剂除了包含该植物体的萃取物以外，还可以包含从该植物体的萃取物中分离的一种或两种以上的成分。
作为本发明药剂中还可以包含的多元酚，例如可以列举：类黄酮(儿茶素、花青素、单宁、芸香苷、异黄酮)、酚酸、鞣花酸、木酚素、姜黄素、香豆素、未鉴定的多元酚。
本发明药剂中的多元酚的总含量相对于有效成分(当本发明的药剂包含茶叶萃取物时是指茶叶萃取物)的干燥重量优选为100.0重量%以下，更优选为90.0重量%以下，进一步优选为80.0重量%以下。
多元酚的含量可以通过HPLC、福林-乔卡梯奥(Folin-Ciocalteu)法或比色法来测定。
本发明的药剂优选包含至少一种儿茶素型化合物作为山茶与大理茶的杂交种植物体的成分，优选包含至少一种儿茶素型化合物和选自咖啡因、氨基酸、氨基酸的盐、水解型单宁、Theogallin和Theogallin衍生物的一种以上。当本发明的药剂包含两种以上的成分时，本发明的药剂可以称之为组合物。
作为儿茶素型化合物，例如可以列举：儿茶素(C)、没食子儿茶素(GC)、儿茶素没食子酸酯(CG)、没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)、表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表没食子儿茶素-3-(3”-O-甲基)没食子酸酯(EGCG3”Me)、表儿茶素-3-(3”-O-甲基)没食子酸酯(ECG3”Me)。
本发明药剂中的儿茶素型化合物的含量相对于有效成分(当本发明的药剂包含茶叶萃取物时是指茶叶萃取物)的干燥重量优选为50.0重量%以下，更优选为40.0重量%以下，进一步优选为35.0重量%以下，更进一步优选为30.0重量%以下或25.0重量%以下。对下限没有特别限定，但通常为14.0重量%以上。含量在该范围时，苦味和涩味少，适口性优异。
当本发明的药剂包含儿茶素型化合物中的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)时，EGCG的含量相对于有效成分(当本发明的药剂包含茶叶萃取物时是指茶叶萃取物)的干燥重量优选为30.0重量%以下，更优选为20.0重量%以下，进一步优选为15.0重量%以下。
儿茶素型化合物的含量可以通过HPLC或比色法来测定。
咖啡因是具有嘌呤环的嘌呤生物碱的一种。咖啡因包含在咖啡、可乐、绿茶、红茶、乌龙茶、可可、巧克力、营养饮料等饮食品中，茶中所含的咖啡因由于与单宁结合，所以其效果得到抑制，因此像咖啡这样的兴奋作用较弱且缓慢地起作用。
本发明药剂中的咖啡因的含量相对于有效成分(当本发明的药剂包含茶叶萃取物时是指茶叶萃取物)的干燥重量优选为5.4重量%以下，更优选为5.2重量%以下，进一步优选为5.1重量%以下。对下限没有特别限定，但在没有进行低咖啡因处理时，通常为2.5重量%以上。
咖啡因的含量可以通过HPLC来测定。
氨基酸是具有氨基和羧基两者的化合物。作为氨基酸的例子，可以列举：茶氨酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸。作为氨基酸的盐的例子，可以列举：碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、无机酸盐、有机酸盐等。
本发明药剂中的氨基酸或其盐的含量相对于有效成分(当本发明的药剂包含茶叶萃取物时是指茶叶萃取物)的干燥重量优选为1.0重量%以上，优选为1.3重量%以上，更优选为1.5重量%以上。对上限没有特别限定，通常为4.5重量%以下。
本发明药剂的氨基酸或其盐相对于干燥重量的含量可以通过HPLC来测定。
本发明的药剂优选包含水解型单宁。通过包含水解型单宁，本发明的药剂可以发挥抗过敏的效果。作为水解型单宁的例子，可以列举Strictinin等，优选为Strictinin。Strictinin是1,2-二-O-没食子酰基-4,6-O-(S)-六羟基联苯二甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖。
本发明药剂中的水解型单宁的含量相对于有效成分(当本发明的药剂包含茶叶萃取物时是指茶叶萃取物)的干燥重量优选为5.0重量%以下，更优选为1.5重量%以下，进一步优选为3.5重量%以下。对下限没有特别限定，通常为0.6重量%以上。
Strictinin等水解型单宁的含量可以通过HPLC来测定。
本发明的药剂优选包含Theogallin或其衍生物。通过包含Theogallin或其衍生物，可获得抗过敏的效果。Theogallin是三羟基苯甲酸的糖苷，还称作(1S)-1β,3β,4β-三羟基-5α-(没食子酰氧基)环己烷甲酸。
Theogallin或其衍生物的含量相对于有效成分(当本发明的药剂包含茶叶萃取物时是指茶叶萃取物)的干燥重量优选为10.0重量%以下，更优选为3.0重量%以下，进一步优选为1.6重量%以下。对下限没有特别限定，通常为0.7重量%以上。
Theogallin的含量可以通过HPLC来测定。
本发明的药剂优选包含山茶与大理茶的杂交种植物体的茶叶，更优选包含茶叶萃取物，进一步优选包含该茶叶萃取物作为有效成分。由此，可以均衡性良好地含有上述有效成分，可以显著地发挥各种效能。
对茶叶萃取物的萃取条件没有特别限定。例如可以萃取山茶与大理茶的杂交种的茶叶而获得。
茶叶在萃取前通常要进行制茶。作为制茶的茶叶的例子，可以列举：绿茶、红茶、乌龙茶等，优选绿茶。作为绿茶的茶叶的例子，可以列举：煎茶、玉露、粗茶、茎茶、芽茶、粉茶、焙茶、糙米茶、碾茶、釜炒茶、包种茶等。
在萃取前也可以对茶叶中的至少一部分进行粉碎处理。在粉碎处理中可以使用破碎机(例如，Multi-beads Shocker(注册商标、安井器械株式会社)、石磨、陶瓷磨、球磨机、锤磨机等。
作为萃取溶剂，可以列举水或乙醇水溶液，优选水。另外，乙醇水溶液中的乙醇浓度可以规定在不损及本发明效果的范围内，通常相对于乙醇水溶液整体为70重量%以下。用水进行萃取时，萃取温度优选30～150℃。萃取时间优选为1～60分钟。关于水与茶叶的重量比，相对于茶叶1，优选使用茶叶干燥重量的10倍以上的水，更优选使用茶叶干燥重量的10倍～300倍量的水。另外，在使用乙酸这样的有机溶剂进行萃取时，虽然萃取效率良好，但儿茶素类(儿茶素型化合物)的含量增加，因此苦味和涩味强，适口性有可能变差。在萃取时也可以进行搅拌。
萃取处理后，也可以通过过滤、离心分离、过筛等处理除去固体成分(固液分离)。过滤可以进行1次，也可以进行2次以上。过滤时可以使用滤纸、线性过滤器(Line Filter)等装置。离心分离可以在500～10000G下进行，时间可以设为1～60分钟。而且，还可以进行浓缩(减压浓缩、反渗透膜处理等)、干燥(喷雾干燥、冷冻干燥等)等处理。上述处理只要根据药剂的形态来选择即可。
对本发明药剂的形态没有特别限定。作为形态的例子，可以列举：液体(胶囊、软胶囊等)、浆液(糖浆等)、半固体(膏、糊等)、固体(片、粉末(颗粒、细粒等))，优选为固体，优选为粉末。对本发明药剂的剂型没有限定。作为剂型的例子，可以列举：丸剂、片剂、颗粒剂、悬浮剂、乳剂、散剂、糖浆剂、糖锭剂。
对本发明药剂的给药形式没有特别限定，有口服给药、胃肠外给药(经肺给药、皮下给药、静脉内给药、髄腔内给药、经皮给药等)、舌下给药、吸入给药等，通常是口服给药。
对本发明药剂的给药时期没有特别限定。给药时期例如可以是起床后、饭前(例如，用餐前30分钟～用餐开始时)、饭后(例如，用餐结束时～饭后30分钟)、用餐中(例如，自用餐结束时起2～3小时后)、就寝前、与用餐同时。
本发明的药剂也可以包含有效成分以外的成分。当本发明的药剂包含有效成分以外的成分时，本发明的药剂也可以称之为组合物。作为有效成分以外的成分，例示各种添加剂。作为添加剂的具体例子，可以列举以下的添加剂：调味料；酸味料(枸橼酸、琥珀酸等)；保存剂(抗坏血酸、乙酸盐、ε-聚赖氨酸等)；pH调节剂；乳化剂(蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、有机酸单甘油酯、卵磷脂等)；香料；色素；增稠剂(卡拉胶、黄原胶等)；膨胀剂；蛋白(大豆蛋白、乳蛋白等)；糖类(淀粉、蔗糖、果糖、还原淀粉糖化物、赤藓糖醇、木糖醇等)；甜味料(三氯蔗糖、奇甜蛋白等)；维生素类(维生素A、维生素C、维生素E、维生素K等)；矿物质类(铁、钙等)。
本发明的药剂可以用作饮食品或饮食品添加剂(添加物)。作为饮食品的例子，可以列举：饮料(清凉饮料、碳酸饮料、营养饮料、粉末饮料、果汁饮料、乳饮料、果冻饮料、啤酒、日本酒、洋酒、中国酒、药酒等)；米饭类(米饭、粥等)；面包类；调味料(沙司、味噌、酱油、蛋黄酱、起酥油、调味品、佐料汁、香辛料等)；大豆食品(纳豆、豆腐、油炸豆腐等)；水产加工食品(鱼糕、鱼肉山芋饼、筒状鱼卷、鱼糜制品等)；食肉加工品(火腿、香肠、维也纳香肠等)；农产加工食品(蔬菜、果物等)；泡菜类；面条类(面条、荞麦面条、意大利式细面条等)；汤类(粉末汤、液体汤等)；乳制品(奶酪、酸奶、奶油等)；点心类(果冻、小吃、口香糖、糖果、巧克力、蛋糕等)；健康食品(功能性食品、营养辅助食品(补品)、特定保健用食品)；对象者特定的饮食品(医疗用食品、患者用食品、婴儿用食品、护理用食品、高龄者用食品)等。作为饮食品添加剂(添加物)的对象的饮食品的例子也和上述具体例子同样。而且，本发明的药剂可以用作饲料或饲料用添加剂(添加物)。饲料的对象只要是人以外的动物即可。
对本发明药剂的给药时期没有特别限定，优选日常性地摄取。
对本发明药剂的给药量没有特别限定，可以根据给药对象的年龄、体重、健康状态等适当给药。由于本发明的药剂较以山茶的成分作为有效成分的药剂更能有效地抑制认知能力的下降，因此可以将本发明药剂的每日给药量的下限设为较以山茶的成分作为有效成分的药剂更少的量。因此，本发明药剂的每日给药量优选50mg以上，更优选100mg以上，进一步优选为150mg以上。虽然本发明药剂的每日给药量没有上限，但通常为10000mg以下。
实施例
以下，列举实施例和比较例以更具体地说明本发明，但本发明并不受限于这些。
试验例1 预防认知能力下降的效果和脑功能保护效果的评价
[实施例1]
作为茶叶，使用采摘2014年产Sunrouge茶叶后进行蒸制使叶干燥而得到的Sunrouge干燥茶叶。使1400mL的蒸馏水沸腾，向其中添加70g Sunrouge干燥茶叶。在沸水中萃取10分钟，之后使用纱布过滤液体。将滤液在700G下离心分离10分钟，将上清液作为茶叶萃取液。使用真空冷冻干燥机(LABCONCO公司制造、FZ-12CS型，BTD棚式干燥室)处理茶叶萃取液，获得了冷冻干燥粉末。Sunrouge茶叶萃取物的冷冻干燥粉末中的儿茶素类(儿茶素型化合物)和总多元酚的含量的分析结果见表1。需要说明的是，表1所示的“总儿茶素”的量是指样品中所含的儿茶素型化合物的总量。另外，Sunrouge茶叶萃取物的冷冻干燥粉末中的各种成分的含量如下所示。
在饲料(Oriental酵母公司制造、AIN-93M)中添加0.2重量%的所得的Sunrouge茶叶萃取物的冷冻干燥粉末进行混合。饲料组成见表2。
作为Sunrouge茶叶萃取物的冷冻干燥粉末给药组，使用6只老化促进模型小鼠SAMP8 (日本SLC公司制造)的雄性小鼠。将15周龄的SAMP8预饲养4周后，使其以每只每天5克的方式自由摄取添加有Sunrouge茶叶萃取物的冷冻干燥粉末的饲料，饲养21周。饲养期间结束后，进行以下的行为分析试验。
作为行为分析试验(1)，进行作为记忆力指标的新奇物体识别试验。使小鼠在25cm×30cm的透明饲养笼内的环境中适应2小时。之后，将两个相同的物体A、A放入笼内，计测10分钟内与各物体的接触次数，计测后撤掉物体A、A。从撤掉物体A、A起18小时后，将两个彼此不同的物体A、B放入饲养笼内，计测10分钟内与各物体的接触次数，求出物体B的接触次数相对于物体A的接触次数和物体B的接触次数总次数的比率。结果见图1。通过Tukey检验判定是否存在显著差异，结果见图1。由于记忆力没有衰退的小鼠会记得物体A、A，所以在18小时后放入笼内的物体A、B中，将物体B识别为新奇物体，与物体B的接触较物体A多。另一方面，由于记忆力衰退的小鼠忘记了物体A、A，所以将18小时后放入笼内的物体A、B均识别为新奇物体，接触程度相同。因此，物体B的接触次数相对于物体A的接触次数和物体B的接触次数的总次数的比率越高，则意味着记忆力更好。
作为行为分析试验(2)，进行作为空间认知能力和学习能力的指标的Morris水迷宫试验。以景色不变的方式向将周围经包围的直径120cm×高30cm的圆形泳池(室町机械公司制造)内加入23℃±1℃的水至高度达到20cm为止。将圆形泳池呈十字划分为4个区间，将四分之一圆区间分别作为A、B、C、D。在A区间中以成为水面下1cm的高度的方式设置直径10cm的成为目的地(目标)的脚手架(室町机械公司制造)。设置环境是使用相机从上方拍摄，并利用行为分析软件(Stoelting公司制造、ANY-maze)进行记录。
作为训练，将小鼠投入至B区间，并使其在泳池内游泳2分钟。在2分钟以内摸索走到目的地的情况下，直接将小鼠在目的地上放置20秒，使其记忆周边的景色。在2分钟以内没能摸索走到目的地的情况下，将小鼠强制移到目的地上，直接使其记忆周边景色20秒。在B区间之后，将小鼠投入至C区间，进行同样的操作。在C区间之后，将小鼠投入至D区间，进行同样的操作。以上述的操作作为1天的训练。第2天按照C区间、D区间、B区间的顺序进行训练。第3天按照D区间、B区间、C区间的顺序进行训练。第4天按照B区间、C区间、D区间的顺序进行训练。
第5天将成为目的地的脚手架撤掉，将小鼠投入至与目的地位于对角线的C区间，并使其在泳池内游泳2分钟。利用行为分析软件记录小鼠的游泳轨道，测定通过设置有目的地的区域上的次数。结果见图2。通过Tukey检验判定是否存在显著差异，结果见图2。空间认知能力和学习能力没有衰退的小鼠记得目的地的位置和周边的景色，因此在2分钟的游泳时间内会继续寻找目的地，多次通过目的地上。另一方面，空间认知能力和学习能力衰退了的小鼠无法记忆、学习目的地的位置，所以在2分钟的游泳时间内通过目的地上的次数减少。因此，通过目的地上的次数越多，空间认知能力和学习能力就更高。
按照以下顺序分析小鼠脑的蛋白。在行为分析试验(1)和(2)结束后，使小鼠绝食16小时，宰杀，摘出脑。在摘出的脑中添加进行了高压釜灭菌的1ml的缓冲液A、1μL 2μg/mL的抑肽酶(Sigma-Aldrich公司制造)、10μL 1mM的苯基甲基磺酰氟(和光纯药工业公司制造)、50μL 1mM的过钒酸盐(和光纯药工业公司制造)的混合液，使用灭菌过的BioMasher II(nippi公司制造)进行均质化。将脑匀浆在4℃、12,000G下离心分离10分钟，回收上清，获得了蛋白分析样品。缓冲液A的组成见表3。
使用二喹啉甲酸(二辛可宁酸，BCA)蛋白分析试剂(Life technologies公司制造)和SPECTRA FLUOR (TACAN公司)测定蛋白分析样品中的总蛋白量。
使用人/大鼠β淀粉样蛋白(42) ELISA试剂盒(和光纯药工业公司制造)定量蛋白分析样品中的β淀粉样蛋白42(1-42)。结果见图3。通过Tukey检验判定是否存在显著差异，结果见图3。认为阿尔茨海默病的病因在于：在脑内β淀粉样蛋白(Aβ)凝聚，以老人斑(淀粉样蛋白斑)的形式沉着，最终导致神经细胞死亡。因此，脑的β淀粉样蛋白量越少，则阿尔茨海默型痴呆的抑制效果就越高。
按照以下顺序分析小鼠脑中的基因表达。使用PURELINK RNA MINI试剂盒(Lifetechnologies公司制造)萃取所摘出的脑的总RNA，使用PrimeScript(注册商标) RT试剂试剂盒(TAKARA BIO公司制造)合成cDNA，而获得基因表达分析样品。
以基因表达分析样品的cDNA为模板，使用Sso AdvancedTM Universal SYBR(注册商标) Green Supermix(BIO-RAD公司)和C1000TM Thermal Cycler(CFX96TM OpticsModule、BIO-RAD公司)通过实时PCR法测定BACE1基因(正向引物：5’-AGGGCTTGCACCTGTAGGAC-3’、SEQ ID NO: 1；反向引物：5’-GCCTGAGTATGACGCCAGTA-3’、SEQID NO: 2)的基因表达量。使用β肌动蛋白基因(正向引物：5’-CATCCGTAAAGACCTCTATGCCAAC-3’，SEQ ID NO: 3；反向引物：5’-ATGGAGCCACCGATCCACA-3’，SEQ ID NO: 4)作为内部标准。结果见图4。通过Tukey检验判定是否存在显著差异，结果见图4。BACE1是切断β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的N末端侧的酶。通过BACE1从APP中切出的β淀粉样蛋白的凝集性高，形成淀粉样蛋白，成为阿尔茨海默型痴呆的病因。由于BACE1的表达量越少，则β淀粉样蛋白的切出越得到抑制，因此阿尔茨海默型痴呆的抑制效果越高。
以基因表达分析样品的cDNA为模板，使用Sso AdvancedTM Universal SYBR(注册商标) Green Supermix(BIO-RAD公司)和C1000TM Thermal Cycler(CFX96TM OpticsModule、BIO-RAD公司)通过实时PCR法测定BCL-2基因(正向引物：5’-CATTGTCGGGCCCATGAAG-3’、SEQ ID NO: 5；反向引物：5’-CACCCTGGCCCAATCTAGGA-3’、SEQID NO: 6)的基因表达量。使用β肌动蛋白基因作为内部标准。结果见图5。通过Tukey检验判定是否存在显著差异，结果见图5。BCL-2是抗细胞凋亡蛋白，脑内的BCL-2的表达量越多，则神经保护作用越高，阿尔茨海默型痴呆的抑制效果就越高。
[比较例1]
使用6只作为普通小鼠的SAMR1(日本SLC公司制造)的雄性小鼠作为阳性对照组。将15周龄的SAMR1预饲养4周后，使其以每只每天5克的方式自由摄取饲料(Oriental酵母公司制造、AIN-93M)，饲养21周。饲料组成见表2。在饲养期间结束后，与实施例1同样地进行了行为分析试验(1)和(2)。在行为分析试验结束后，与实施例1同样地进行了蛋白分析和基因表达分析。
[比较例2]
除了使用6只作为老化促进模型小鼠的SAMP8(日本SLC公司制造)的雄性小鼠作为阴性对照组以外，与比较例1同样地进行了饲养。在饲养期间结束后，与实施例1同样地进行了行为分析试验(1)和(2)。在行为分析试验结束后，与实施例1相同样地进行了蛋白分析和基因表达分析。
[比较例3]
除了使用采摘2014年产薮北茶叶后进行蒸制使叶干燥而得到的薮北干燥茶叶代替Sunrouge干燥茶叶、并使用6只作为老化促进模型小鼠的SAMP8(日本SLC公司制造)的雄性小鼠以外，与实施例1同样地进行了饲养。在饲养期间结束后，与实施例1同样地进行了行为分析试验(1)和(2)。比较例3中得到的薮北茶叶萃取物的冷冻干燥粉末成分的分析结果见表1。比较例3中使用的饲料的组成见表2。
[表1]
表1
[表2]
表2
单位 比较例1 实施例1 比较例2 比较例3
Sunrouge F.D. w/w - 0.2% - -
薮北F.D. w/w - - - 0.2%
乳酪蛋白 g 14.00000 14.00000 14.00000 14.00000
L-胱氨酸 g 0.18000 0.18000 0.18000 0.18000
玉米淀粉 g 46.56920 46.56920 46.56920 46.56920
α玉米淀粉 g 15.50000 15.50000 15.50000 15.50000
蔗糖 g 10.00000 10.00000 10.00000 10.00000
大豆油 g 4.00000 4.00000 4.00000 4.00000
纤维素粉末 g 5.00000 5.00000 5.00000 5.00000
AIN93M矿物质 g 3.50000 3.50000 3.50000 3.50000
AIN93维生素 g 1.00000 1.00000 1.00000 1.00000
重酒石酸胆碱 g 0.25000 0.25000 0.25000 0.25000
叔丁基氢醌 g 0.00080 0.00080 0.00080 0.00080
[表3]
表3
试剂 混合量
Tris 50mM
NaCl 150mM
EDTA 1mM
NaF 50mM
Na4P2O7 30mM
Triton-X100 1% (V/V)
pH 7.5 (用HCl调节)
如表1所示，与薮北相比，在Sunrouge中作为痴呆预防的相关成分来报道的总儿茶素类(儿茶素型化合物)低。另外，在薮北和Sunrouge中，作为痴呆预防的参与成分来报道的表没食子儿茶素没食子酸酯同等。在薮北和Sunrouge中总多元酚同等。
如图1所示，与未摄取茶叶萃取物的比较例2的小鼠和摄取了薮北茶叶萃取物的比较例3的小鼠相比，摄取了Sunrouge茶叶萃取物的实施例1的小鼠与新奇物体的接触率显著上升。这显示本发明的药剂有效地抑制了记忆力的下降。
如图2所示，与未摄取茶叶萃取物的比较例2的小鼠相比，摄取了Sunrouge茶叶萃取物的实施例1的小鼠通过目的地区域的次数显著增加。另一方面，与未摄取茶叶萃取物的比较例2的小鼠相比，摄取了薮北茶叶萃取物的比较例3的小鼠通过目的地区域的次数没有变化。这显示了本发明的药剂有效地抑制了空间认知能力和学习能力的下降。
如图3所示，与未摄取茶叶萃取物的比较例2的小鼠相比，摄取了Sunrouge茶叶萃取物的实施例1的小鼠的β淀粉样蛋白量显著降低。这显示了本发明的药剂有效地抑制了β淀粉样蛋白的蓄积。另外，还显示：本发明的药剂能够保护脑功能、能够预防或改善阿尔茨海默型痴呆、能够保护脑神经。
如图4所示，与比较例1的普通小鼠和未摄取茶叶萃取物的比较例2的小鼠相比，摄取了Sunrouge茶叶萃取物的实施例1的小鼠的BACE1基因表达量明显低。这显示了本发明的药剂有效地抑制了BACE1的表达。另外，还显示：本发明的药剂能够保护脑功能、能够预防或改善阿尔茨海默型痴呆、能够保护脑神经。
如图5所示，与比较例1的普通小鼠和未摄取茶叶萃取物的比较例2的小鼠相比，摄取了Sunrouge茶叶萃取物的实施例1的小鼠的BCL-2基因表达量明显高。这显示了本发明的药剂有效地促进了BCL-2的表达。另外，还显示：本发明的药剂能够保护脑功能、能够预防或改善阿尔茨海默型痴呆、能够保护脑神经。
上述实施例的结果显示：本发明的药剂可以抑制认知能力的下降、能够保护脑功能。另外，该结果还显示：本发明的药剂作为痴呆(特别是阿尔茨海默型痴呆)的预防或改善剂能够发挥效果。
[实施例2]
以实施例1的基因表达分析样品的cDNA为模板，使用Sso AdvancedTM Universal SYBR(注册商标) Green Supermix(BIO-RAD公司)和C1000TM Thermal Cycler(CFX96TM OpticsModule、BIO-RAD公司)通过实时PCR法测定脑啡肽酶基因(正向引物：5’-CCAAACTTAAGCCTATTCTTAC-3’、SEQ ID NO: 7；反向引物：5’-CCATTATGAACCTCCAGGAC-3’、SEQ ID NO: 8)的基因表达量。使用β肌动蛋白基因(正向引物：5’-CATCCGTAAAGACCTCTATGCCAAC-3’、SEQ ID NO: 3；反向引物：5’-ATGGAGCCACCGATCCACA-3’、SEQ ID NO: 4)作为内部标准。结果见图6。通过Tukey检验判定是否存在显著差异，结果见图6。Neprilysin是肽酶，有报道称其分解β淀粉样蛋白。另据报道，β淀粉样蛋白的蓄积或阿尔茨海默病的淀粉样蛋白的病态进展与脑内的脑啡肽酶水平降低有关。脑啡肽酶表达量越多，则β淀粉样蛋白的蓄积越得到抑制，因此阿尔茨海默型痴呆的抑制效果就越高。
[比较例4]
使用比较例1的基因表达分析样品，与实施例2同样地进行了脑啡肽酶基因的表达分析。结果见图6。
[比较例5]
使用比较例2的基因表达分析样品，与实施例2同样地进行了脑啡肽酶基因的表达分析。结果见图6。
[比较例6]
使用比较例3的基因表达分析样品，与实施例2同样地进行了脑啡肽酶基因的表达分析。结果见图6。
[实施例3]
除了使用9只小鼠以外，与实施例1同样地进行操作，以所得的基因表达分析样品的cDNA为模板，与实施例1同样地进行了BACE1基因的表达分析。结果见图7。通过t检验判定是否存在显著差异，结果见图7。
[比较例7]
除了使用7只小鼠以外，与比较例3同样地进行操作，使用所得的基因表达分析样品，与实施例1同样地进行了BACE1基因的表达分析。结果见图7。
[实施例4]
除了使用8只小鼠以外，与实施例1同样地进行操作，使用所得的蛋白分析样品，与实施例1同样地定量了总蛋白和β淀粉样蛋白42。结果见图8。通过t检验判定是否存在显著差异，结果见图8。
[比较例8]
使用7只比较例3的小鼠，与实施例1同样地定量了总蛋白和β淀粉样蛋白42。结果见图8。
如图6所示，与比较例4的普通小鼠和未摄取茶叶萃取物的比较例5的小鼠相比，摄取了Sunrouge茶叶萃取物的实施例2的小鼠的脑啡肽酶基因的表达量明显高。这显示本发明的药剂有效地促进了脑啡肽酶基因的表达。另外，还显示：本发明的药剂能够促进β淀粉样蛋白的分解。
如图7所示，与摄取了薮北茶叶萃取物的比较例7的小鼠相比，摄取了Sunrouge茶叶萃取物的实施例3的小鼠的BACE1基因表达量明显降低。这显示：本发明的药剂有效地抑制BACE1基因表达的要因在于本发明药剂所特有的成分组成。
如图8所示，与摄取了薮北茶叶萃取物的比较例8的小鼠相比，摄取了Sunrouge茶叶萃取物的实施例4的小鼠的β淀粉样蛋白42(Aβ42)的蓄积量明显下降。这显示本发明的药剂有效地抑制β淀粉样蛋白的蓄积的要因在于本发明药剂所特有的成分组成。
上述实施例的结果显示：本发明的药剂通过调节脑啡肽酶基因的表达、并促进β淀粉样蛋白的分解，能够保护脑功能，能够保护脑神经，能够预防或改善阿尔茨海默型痴呆。另外显示：本发明药剂的促进脑啡肽酶基因表达的作用、促进β淀粉样蛋白分解的作用、抑制BACE1基因表达的作用、抑制β淀粉样蛋白42(Aβ42)蓄积的作用均源自不同于薮北茶叶萃取物的、本发明药剂的特征性的成分组成。
以下，显示本发明药剂的调配例。调配例只是例示，例如可以将Sunrouge茶叶萃取物与其他的包含山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分的组合物互换。
调配例1 片剂
(配方) (%)
调配例2 饮料
(配方) (%)
调配例3 果冻
(配方) (%)
。
序列表自由文本
SEQ ID NO: 1：BACE1 正向引物；
SEQ ID NO: 2：BACE1 反向引物；
SEQ ID NO: 3：β肌动蛋白 正向引物；
SEQ ID NO: 4：β肌动蛋白 反向引物；
SEQ ID NO: 5：BCL-2 正向引物；
SEQ ID NO: 6：BCL-2 反向引物；
SEQ ID NO: 7：脑啡肽酶 正向引物；
SEQ ID NO: 8：脑啡肽酶 反向引物。

Claims (8)

1.脑功能保护剂，其以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分。
2.权利要求1所述的药剂，该药剂用于改善认知能力的下降、预防或改善痴呆、或者保护脑神经。
3.权利要求1或2所述的药剂，该药剂调节选自β淀粉样蛋白的蓄积、BACE表达、BCL表达和脑啡肽酶表达的一种以上。
4.权利要求2或3所述的药剂，其中，痴呆为阿尔茨海默型痴呆。
5.权利要求1～4中任一项所述的药剂，其中，山茶与大理茶的杂交种为Sunrouge。
6.权利要求1～5中任一项所述的药剂，该药剂包含山茶与大理茶的杂交种的植物体的茶叶萃取物。
7.对象的脑功能保护方法，该方法包括：向对象给予有效量的以山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分作为有效成分的药剂。
8.山茶与大理茶的杂交种的植物体的成分在制造脑功能保护剂中的应用。
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