CN101909617A - 用于肾病的治疗和预防的药物组合物 - Google Patents

用于肾病的治疗和预防的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101909617A
CN101909617A CN2008801231468A CN200880123146A CN101909617A CN 101909617 A CN101909617 A CN 101909617A CN 2008801231468 A CN2008801231468 A CN 2008801231468A CN 200880123146 A CN200880123146 A CN 200880123146A CN 101909617 A CN101909617 A CN 101909617A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compositions
chemical compound
hydrogen
nephropathy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2008801231468A
Other languages
English (en)
Inventor
郭泰焕
朴明奎
郑景勋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KT&G Corp
Mazence Inc
Original Assignee
KT&G Corp
Mazence Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KT&G Corp, Mazence Inc filed Critical KT&G Corp
Publication of CN101909617A publication Critical patent/CN101909617A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03F—PHOTOMECHANICAL PRODUCTION OF TEXTURED OR PATTERNED SURFACES, e.g. FOR PRINTING, FOR PROCESSING OF SEMICONDUCTOR DEVICES; MATERIALS THEREFOR; ORIGINALS THEREFOR; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED THEREFOR
    • G03F7/00—Photomechanical, e.g. photolithographic, production of textured or patterned surfaces, e.g. printing surfaces; Materials therefor, e.g. comprising photoresists; Apparatus specially adapted therefor
    • G03F7/20—Exposure; Apparatus therefor
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
    • H05K3/00—Apparatus or processes for manufacturing printed circuits
    • H05K3/02—Apparatus or processes for manufacturing printed circuits in which the conductive material is applied to the surface of the insulating support and is thereafter removed from such areas of the surface which are not intended for current conducting or shielding
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了一种用于治疗和预防肾病的药物组合物，所述药物组合物包含(a)治疗有效量的由式1或2表示的化合物，或其可药用盐、前体药物、溶剂化物或异构体，和(b)可药用载体、稀释剂或赋形剂，或其任何组合。

Description

用于肾病的治疗和预防的药物组合物
发明领域
本发明涉及对肾病的治疗和预防具有药理活性的药物组合物。更具体来说，本发明涉及用于肾病的治疗和预防的药物组合物，所述药物组合物包含(a)治疗有效量的某种基于萘醌的化合物或其可药用盐、前体药物、溶剂化物或异构体作为活性成分，和(b)可药用载体、稀释剂或赋形剂，或其任何组合。
发明背景
肾脏是负责活生物体体内稳态的重要器官，并通过肾小球滤过作用和肾小管重吸收和分泌过程，执行尿液的形成和排泄，由此它参与了各种生理功能，例如体液、电解质和酸度的控制，各种废物包括代谢废物、毒素和药物物质的排泄，血压控制，以及其他代谢和内分泌功能。
肾功能损伤导致肾脏和相关结构肥大、肾萎缩、体液水平变化、电解质失衡、代谢性酸中毒、气体交换受损、抗感染活性受损、潜在的尿毒症毒素的积累等。已报道有一些物质促进肾功能，例如多巴胺、茶碱和作为内源活化剂的ANP。
肾病是指由肾功能降低引起的医学状况，因此伴随有废物或排泄物的体内积累，以及由于失去清除和控制有害化学物质和水分的能力而引起的身体水过量的状况。术语“肾病”在广义上包括所有慢性肾病，在狭义上，它是指其病理原因仍不清楚、并表现为构成性变化和肾小球滤过功能退化的疾病。
肾病可以分类为遗传性、先天性或获得性类型。
遗传性疾病一般在幼年期表现出临床症状，包括最常见的多囊肾病(PKD)，以及少见的Alport综合征(Alport′s syndrome)、遗传性肾炎等。先天性疾病包括泌尿生殖器畸形，其可以引起泌尿道阻塞或泌尿道感染，从而破坏肾脏组织，最终导致肾衰竭。获得性疾病包括各种类型的肾炎，最常见的是肾小球肾炎。肾病也可以由系统性疾病引起，例如糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、高血压等。肾病的其他致病因素可以包括尿路结石和药物例如草药、镇痛药、杀虫剂等。
过去，肾病的发病主要由慢性肾小球炎引起。现在，尽管针对肾小球炎的治疗方案得到改进，但由于糖尿病的发病率增加，糖尿病型慢性肾衰竭占据主导地位。此外，其他医学状况，例如狼疮、高血压、肾结核、肾结石、多囊肾病(PKD)和慢性肾盂肾炎，也可以归于肾病的发病机理。但是，有许多病例，因为目标疾病确定得太晚，肾脏已经几乎完全失去功能，其病因是未知的。
急性肾衰竭(ARF)是肾功能快速丧失到不可能维持体内含氮废产物(例如血液尿素氮(BUN)和肌酸酐)的正常水平的程度。
慢性肾衰竭(CRF)是肾功能在以月或年计的时间内逐步地、渐进性地丧失。慢性肾衰竭源自于所有类型的由肾功能渐进性丧失引起的疾病，大体范围从中度肾功能障碍到重度肾衰竭。所涉及疾病的进一步发展引起终末期肾病(ESRD)。由于在慢性肾衰竭的早期阶段没有自觉症状并且疾病发展非常缓慢，即使当肾功能恶化到正常肾功能的1/10水平时，也不表现出可注意到的症状。已知糖尿病和高血压是CRF和ESRD的主要发病原因(Jacobsen，2005；Nordfors等，2005)。
亚急性肾衰竭(SRF)是指介于CRF与ARF之间的中度病症。亚急性肾衰竭表现出ARF的临床特征以及CRF的临床特征(Daeschner和Singer，1973；Mills等，1981；Bal等，2000)。
糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤，最常见涉及肾脏内部结构、特别是肾小球(肾膜)的增厚和变硬(硬化)。Kimmelstiel-Wilson病是糖尿病肾病的独特显微特征，其中肾小球的硬化伴随有结节状玻璃样沉积物。
肾小球是过滤血液和形成尿液的部位。它们起到选择性膜的作用，允许某些物质在尿液中排泄，其他物质保留在体内。随着糖尿病肾病的发展，为数越来越多的肾小球被破坏，导致肾脏功能受损。滤过减慢，被称为白蛋白的蛋白可能渗漏到尿液中。白蛋白可能在在其他症状发生之前5到10年出现在尿液中。
糖尿病肾病最终可能导致肾病综合征(一组特征为尿液中蛋白过度丧失的症状)和慢性肾衰竭。病症继续发展，通常在出现肾功能不全和蛋白尿后2到6年内，发展成终末期肾病。
引起糖尿病肾病的机理不详。它可能由葡萄糖分子不当地掺入到肾小球的基底膜结构和组织中引起。与高血糖水平有关的超滤作用，可能是疾病发展的附加机制。
在美国，糖尿病肾病是慢性肾衰竭和终末期肾病的最常见原因。约40％患有胰岛素依赖性糖尿病的人最终将发生终末期肾病。在作为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的结果而患有糖尿病肾病的患者中，80％已患有该糖尿病18年以上。至少20％的患有非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的患者将发展成糖尿病肾病，但是疾病发展的时间进程的可变性与IDDM相比大得多。风险与血糖水平的控制有关。与葡萄糖水平控制良好相比，如果葡萄糖控制不好，则风险更高。
糖尿病肾病通常伴有其他糖尿病并发症，包括高血压、视网膜病和脉管(血管)变化，虽然它们在肾病的早期阶段中可能不明显。在发展成肾病综合征或慢性肾衰竭之前，肾病可以存在多年。肾病常常在常规尿分析显示出尿液中含有蛋白时被诊断出来。
目前用于糖尿病肾病的疗法包括在疾病的更晚期阶段中施用血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)，例如卡托普利(商品名开博通(Capoten))。目前，在疾病的较早期阶段没有治疗方法，因为当疾病无症状时(即当患者仅显示蛋白尿时)，ACE可能无效。
发明内容
因此，作出本发明以解决上述问题以及尚未解决的其他技术问题。
因此，本发明的目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含(a)治疗有效量的对肾病具有治疗和预防效果的某种基于萘醌的化合物作为活性成分。
根据本发明的一个方面，上述以及其他目的可以通过提供一种用于肾病的治疗和预防的药物组合物来完成，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的一种或多种选自如下式1和2所表示的化合物；或其可药用盐、前体药物、溶剂化物或异构体；以及
(b)可药用载体、稀释剂或赋形剂，或其任何组合。
Figure BPA00001169998400041
Figure BPA00001169998400051
其中：
R1和R2各自独立地是氢、卤素、羟基或C1-C6低级烷基或烷氧基，或者R1和R2可以合在一起形成取代或未取代的环状结构，所述环状结构可以是饱和或者部分或完全不饱和的；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是氢、羟基、C1-C20烷基、烯基或烷氧基，或C4-C20环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R3至R8中的两个可以合在一起形成环状结构，所述环状结构可以是饱和或者部分或完全不饱和的；
X选自C(R)(R’)、N(R”)，其中R、R’和R”各自独立地是氢或C1-C6低级烷基、O和S，优选为O或S，更优选为O；
Y是C、S或N，条件是当Y是S时R7和R8不存在，且当Y是N时R7是氢或C1-C6低级烷基而R8不存在；以及
n是0或1，条件是当n是0时，与n临近的碳原子通过直接键形成环状结构。
从调查本发明的药物组合物对肾病的药物效果而进行的实验中，本发明的发明人发现，在诱发急性肾衰竭和糖尿病肾病的动物模型中，本发明的药物组合物显著降低了血清肌酸酐水平和血液尿素氮(BUN)水平，并减少了蛋白尿的排泄，从而证实了对肾病的有益治疗效果。
因此，本发明的药物组合物能够治疗性或预防性地用于各种类型的肾病。在本发明的背景中，术语“肾病”是一个广义的概念，涵盖所有种类的肾脏疾病和病症，可以包括例如肾小球肾炎、糖尿病肾病、慢性肾衰竭、急性肾衰竭、亚急性肾衰竭、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病、肾脏肥大、肾脏增生、蛋白尿、造影剂诱发的肾病、毒素诱发的肾损伤、氧自由基介导的肾病和肾炎。优选的是急性肾衰竭或糖尿病肾病。
本公开中使用的术语“可药用盐”是指化合物的一种制剂，它对所施用的生物体不引起显著刺激，并且不消除化合物的生物学活性和性质。可药用盐的例子可以包括化合物与酸的酸加成盐，所述酸能够形成含有可药用阴离子的无毒性酸加成盐，例如无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸；有机含碳酸例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸和水杨酸；或磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。具体来说，可药用羧酸盐的例子包括与碱金属或碱土金属例如锂、钠、钾、钙和镁的盐，与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸和胍的盐，与有机碱例如二环己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺的盐。本发明的化合物可以通过本技术领域公知的常规方法转变成其盐。
本文中使用的术语“前体药物”是指在体内转变成母体药物的药剂。前体药物通常是有用的，这是因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们通过口服给药可能是可生物利用的，而母体药物可能不是。前体药物也可能在药物组合物中具有超过母体药物的增加的溶解度。前体药物的一个非限制性例子是本发明的化合物作为酯(“前体药物”)给药，以便于跨细胞膜运输，在这种情况下水溶性对迁移性不利，但是一旦进入细胞内部，在那里水溶性是有利的，则所述酯代谢水解成有活性实体——羧酸。前体药物的另一个例子可以是与酸性基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显露出活性部分。
作为这种前体药物的例子，本发明的药物化合物可以包含由下述式1a所表示的前体药物作为活性物质：
Figure BPA00001169998400071
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n与式1中的定义相同。
R9和R10各自独立地是-SO3 -Na+，或者由下面的式A所表示的取代基或其盐，
Figure BPA00001169998400072
其中，
R11和R12各自独立地是氢，或者取代或未取代的C1-C20直链烷基或C1-C20支链烷基，
R13选自下列i)到viii)的取代基：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C20直链烷基或C1-C20支链烷基；
iii)取代或未取代的胺；
iv)取代或未取代的C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基；
v)取代或未取代的C4-C10芳基或C4-C10杂芳基；
vi)-(CRR ’-NR”CO)1-R14，其中R、R’和R”各自独立地是氢或者取代或未取代的C1-C20直链烷基或C1-C20支链烷基，R14选自氢、取代或未取代的胺、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，1选自1～5；
vii)取代或未取代的羧基；
viii)-OSO3-Na+；
k选自0～20，条件是当k为0时，R11和R12不存在，且R13直接键结至羰基。
本文中使用的术语“溶剂化物”是指本发明的化合物或其盐还包含通过非共价分子间力与其结合的化学计量或非化学计量的溶剂。优选的溶剂是挥发性、无毒性的，和/或可接受用于人体给药的。当溶剂是水时，溶剂化物被称为水合物。
本文使用的术语“异构体”是指本发明的化合物或其盐具有同样的化学式或分子式，但是光学上或空间上与其不同。除非另有指明，否则术语“式1或2的化合物”意图包含化合物本身，及其可药用盐、前体药物、溶剂化物和异构体。
本文中使用的术语“烷基”是指脂族烃基。烷基部分可以是“饱和烷基”，这意味着它不包含任何烯或炔部分。或者，烷基部分也可以是“不饱和烷基”部分，这意味着它含有至少一个烯或炔部分。术语“烯”部分是指其中至少两个碳原子形成了至少一个碳-碳双键的基团，“炔”部分是指其中至少两个碳原子形成了至少一个碳-碳三键的基团。烷基部分，无论它是取代的还是未取代的，都可以是支链、直链或环状的。
本文中使用的术语“杂环烷基”是指其中一个或多个环碳原子被氧、氮或硫取代的碳环基团，包括例如但不限于呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪和三嗪。
本文中使用的术语“芳基”是指带有至少一个具有共轭pi(π)电子体系的环的芳族取代基团，包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(例如吡啶)二者。该术语包括单环或稠环多环(即共有相邻的碳原子对的环)基团。
本文中使用的术语“杂芳基”是指含有至少一个杂环的芳族基团。
芳基或杂芳基的例子包括但不限于苯基、呋喃、吡喃、吡啶基、嘧啶基和三嗪基。
本发明的式1或2中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8，可以被任选地取代。当被取代时，取代基是一个或多个基团，它(们)单独并独立地选自环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基，和氨基，包括单取代和二取代的氨基，及其被保护的衍生物。此外，式1a中的取代基R11、R12和R13也可以如上定义被取代，当被取代时，它们可以被上面提到的取代基取代。
在式1的化合物中，优选的是下式3和4的化合物。
式3的化合物是其中n为0并且相邻的碳原子通过它们之间的直接键形成环状结构(呋喃环)的化合物，在后文中通常被称为“呋喃化合物”或“呋喃并-o-萘醌衍生物”。
Figure BPA00001169998400101
式4的化合物是其中n为1的化合物，在后文中通常被称为“吡喃化合物”或“吡喃并-o-萘醌”。
Figure BPA00001169998400102
在式1中，R1和R2特别优选各为氢。
在式3的呋喃化合物中，特别优选的是其中R1、R2和R4是氢的式3a化合物，或其中R1、R2和R6是氢的式3b化合物。
Figure BPA00001169998400103
Figure BPA00001169998400111
此外，在式4的吡喃化合物中，特别优选的是其中R1、R2、R5、R6、R7和R8是氢的式4a化合物，或者其中R1和R2合在一起形成取代或未取代环状结构的式4b或4c化合物。
Figure BPA00001169998400112
在式2的化合物中，优选的是下式2a和2b的化合物，但不限于此。
式2a的化合物是其中n为0，相邻的碳原子通过它们之间的直接键形成环状结构，并且Y是C的化合物。
Figure BPA00001169998400121
式2b的化合物是其中n为1并且Y是C的化合物。
Figure BPA00001169998400122
在式2a或2b中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X与式2中定义相同。
在本发明中对前列腺和/或睾丸(精液腺)相关疾病的治疗和/或预防行使治疗效果的有效物质，在后文中通常被称为“活性成分”。
活性成分的制备
在本发明的药物组合物中，正如将在后文中说明的，可以通过本技术领域已知的常规方法和/或基于有机化学合成领域的通用技术与实践的各种不同方法，来制备式1或式2的化合物。下面描述的制备方法仅仅是示例方法，其他方法也可以使用。因此，本发明的范围不限于下列方法。
一般来说，主要可以通过两种方法合成三环萘醌(吡喃并-o-萘醌和呋喃并-o-萘醌)衍生物。一种是在酸催化剂条件下使用3-烯丙基-2-羟基-1，4-萘醌引起环化反应，正如下面的β-拉帕醌(β-lapachone)合成流程图。
Figure BPA00001169998400131
也就是说，可以通过在2-烯丙氧基-1，4-苯醌与苯乙烯或1-乙烯基环己烷衍生物之间引起Diels-Alder反应，并使用空气中存在的氧或氧化剂例如NaIO4和DDQ将所生成的中间产物脱水，来获得3-烯丙氧基-1，4-菲醌。通过将上述化合物进一步重新加热，可以经Claisen重排合成拉帕醇(Lapachole)形式的2-烯丙基-3-羟基-1，4-菲醌。
Figure BPA00001169998400132
当将这样得到的2-烯丙基-3-羟基-1，4-菲醌最终在酸催化剂条件下进行环化时，可以合成各种基于3，4-菲醌或基于5，6，7，8-四氢-3，4-菲醌的化合物。在这种情况下，取决于上式中显示的取代基(上式中的R21、R22、R23)的类型，发生5元或6元环的环化，所述取代基也转变成相应的适当取代基(下式中的R11、R12、R13、R14、R15、R16)。
Figure BPA00001169998400141
此外，在酸(H+)或碱(OH-)催化剂条件下，3-烯丙氧基-1，4-菲醌被水解成3-氧基-1，4-菲醌，然后与各种烯丙基卤化物反应，通过C-烷基化合成2-烯丙基-3-羟基-1，4-菲醌。将由此得到的2-烯丙基-3-羟基-1，4-菲醌衍生物在酸催化剂条件下进行环化，合成了各种基于3，4-菲醌或基于5，6，7，8-四氢-3，4-萘醌的化合物。在这种情况下，取决于上式中显示的取代基(上式中的R21、R22、R23)的类型，发生5元或6元环的环化，所述取代基也转变成相应的适当取代基(下式中的R11、R12、R13、R14、R15、R16)。
Figure BPA00001169998400151
但是，通过酸催化的环化作用不能获得其中取代基R11和R12同时为氢的化合物。这些衍生物是基于J.K.Snyder等(Tetrahedron Letters 28(1987)，3427-3430)报道的方法来获得，更具体来说，首先通过环化引入呋喃环得到呋喃并苯醌，然后通过以1-乙烯基环己烯衍生物进行环化，得到三环的菲醌，随后通过氢加成进行还原。上述的合成方法可以概述如下。
Figure BPA00001169998400152
除了上述的合成方法之外，其中取代基R11和R12同时为氢的本发明的化合物可以通过下述方法合成。
制备方法1是通过酸催化的环化来合成活性成分，该方法可以概述在下述通用化学反应流程图中。
Figure BPA00001169998400161
也就是说，当2-羟基-1，4-萘醌与各种烯丙式溴化物或其等价物在存在碱的情况下反应时，同时得到了C-烷基化产物和O-烷基化产物。取决于反应条件，只合成两种衍生物中的任一种也是可能的。因为通过使用溶剂例如甲苯或二甲苯对O-烷基化衍生物进行回流，经Claisen重排将O-烷基化衍生物转变成另一种类型的C-烷基化衍生物，因此有可能得到各种类型的3-取代-2-羟基-1，4-萘醌衍生物。由此得到的各种类型的C-烷基化衍生物，可以使用硫酸作为催化剂进行环化，从而能够合成化合物中的吡喃并-o-萘醌或呋喃并-o-萘醌衍生物。
制备方法2是使用3-亚甲基-1，2，4-[3H]萘三酮的Diels-Alder反应。正如由V.Nair等，Tetrahedron Lett.42(2001)，4549-4551所教导的，它报道可以通过将2-羟基-1，4-萘醌和甲醛一起加热后产生的3-亚甲基-1，2，4-[3H]萘三酮，与各种烯烃化合物进行Diels-Alder反应，而相对容易地合成多种多样的吡喃并-o-萘醌衍生物。该方法的优点在于，与使用硫酸作为催化剂诱导环化相比，可以用相对简化的方式合成各种形式的吡喃并-o-萘醌衍生物。
Figure BPA00001169998400171
制备方法3是通过自由基反应进行的卤代烷基化和环化。用于合成隐丹参酮和15，16-二氢-丹参酮的相同方法，也可以方便地用于合成呋喃并-o-萘醌衍生物。也就是说，正如A.C.Baillie等(J.Chem.Soc.(C)1968，48-52)所教导的，可以将源自于3-卤代丙酸或4-卤代丁酸衍生物的2-卤代乙基或3-卤代乙基自由基化学物，与2-羟基-1，4-萘醌反应，从而合成3-(2-卤代乙基或3-卤代丙基)-2-羟基-1，4-萘醌，然后将其在适合的酸性催化剂条件下进行环化，从而合成各种吡喃并-o-萘醌或呋喃并-o-萘醌衍生物。
Figure BPA00001169998400172
制备方法4是通过Diels-Alder反应进行的4，5-苯并呋喃二酮的环化。在隐丹参酮和15，16-二氢-丹参酮的合成中使用的另一种方法可以是J.K.Snyder等(Tetrahedron Letters 28(1987)，3427-3430)教导的方法。根据该方法，可以在4，5-苯并呋喃二酮衍生物与各种二烯衍生物之间通过Diels-Alder反应进行环化加成，来合成呋喃并-o-萘醌衍生物。
Figure BPA00001169998400173
基于上述的制备方法，根据取代基的种类使用相关合成方法，可以合成各种不同的衍生物。
在本发明的化合物中，特别优选的是下列表1中的化合物，但不限于此。
[表1]
Figure BPA00001169998400181
Figure BPA00001169998400191
Figure BPA00001169998400201
Figure BPA00001169998400211
Figure BPA00001169998400221
Figure BPA00001169998400231
Figure BPA00001169998400241
Figure BPA00001169998400251
本文中使用的术语“药物组合物”是指式1或2的化合物与其他化学成分例如稀释剂或载体的混合物。药物组合物有助于化合物向生物体的给药。化合物的各种给药技术在本技术领域中是已知的，包括但不限于口服、注射、气溶胶、肠胃外和局部给药。也可以通过将目标化合物与酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等进行反应，以得到药物组合物。对再狭窄的治疗和预防有治疗效果的有效成分，包括所有上述式中的化合物，在后文中称为“活性成分”。
术语“治疗有效量”是指当施用化合物时，在某种程度上有效缓解或减轻需要治疗的疾病的一种或多种症状、或延迟需要预防的疾病的临床标记或症状起动的活性成分量。因此，治疗有效量是指表现出下述效果的活性成分的量：(i)逆转疾病发展的速度；(ii)在某种程度上抑制疾病的进一步发展；和/或(iii)在某种程度上缓解(或优选消除)与疾病相关的一种或多种症状。通过在需要治疗的疾病的已知体内和体外模型系统中使用所关心的化合物进行实验，可以根据经验来确定治疗有效量。
在本发明的药物组合物中，正如后文中将会说明的，可以通过本技术领域已知的常规方法和/或基于有机化学合成领域的通用技术与实践的各种不同方法，来制备作为活性成分的式1或2的化合物。
本发明的药物组合物可以采用本身已知的方式制造，例如利用常规的混合、溶解、成粒、制造糖衣丸、磨细、乳化、囊封、包封或冷冻干燥方法。
因此，本发明使用的药物组合物可以另外包含可药用载体、稀释剂或赋形剂，或其任何组合。它们可以使用一种或多种可药用载体以常规方式进行配制，所述可药用载体包括赋形剂和助剂，它们便于将活性化合物加工成可以药用的制剂。药物组合物有利于化合物向生物体的给药。
术语“载体”是指有利于将化合物引入细胞或组织内的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是一种常用载体，它有利于许多有机化合物摄入到生物体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”是指在水中稀释后将溶解目标化合物并使化合物的生物活性形式稳定的化学化合物。在本技术领域中，溶解在缓冲溶液中的盐被用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水(PBS)，因为它模拟了人体液的离子强度条件。因为缓冲盐能够在低浓度下控制溶液的pH，因此缓冲稀释剂很少改变化合物的生物活性。
本文描述的化合物可以本身或以药物组合物的形式施用于人类患者，在药物组合物中它们与其他活性成分混合，类似于组合疗法，或与适合的载体或赋形剂混合。适合的制剂取决于所选的给药途径。用于化合物的配制和给药的技术可以在《雷明顿药物学》(“Remington’sPharmaceutical Sciences”)，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990中查到。
在本技术领域中，已知有多种用于将活性成分施用到体内的药物制剂相关技术，包括但不限于口服、注射、气溶胶、肠胃外和局部给药。如果需要，也可以通过将目标化合物与酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等进行反应，来得到它们。
药物制剂可以通过本技术领域已知的常规方法进行，优选，药物制剂可以是口服、外用、经皮、经粘膜和注射制剂，特别优选的是口服制剂。
同时，对于注射来说，本发明的药剂可以配制在水溶液中，优选在生理相容的缓冲液例如汉克斯(Hanks′s)溶液、林格(Ringer′s)溶液或生理盐水中。对于经粘膜给药来说，在制剂中使用适合于待穿透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本技术领域中是公知的。
特别优选本发明的药物组合物可以是口服药物组合物，它被制备成肠靶向(intestine-targeted)的制剂。
一般来说，口服药物组合物在口服给药后通过胃，大部分被小肠吸收，然后扩散到身体的所有组织中，由此行使对靶组织的治疗效果。
就此而言，通过活性成分的肠靶向制剂，本发明的口服药物组合物增强了式1或式2的活性成分化合物的生物吸收性和生物利用度。更具体来说，当本发明的药物组合物中的活性成分主要在胃和小肠上部吸收时，吸收到体内的活性成分直接经历肝脏代谢，然后伴随着活性成分的显著降解，因此不能发挥所需水平的治疗效果。另一方面，预计当活性成分主要在小肠下部附近或下游吸收时，吸收的活性成分通过淋巴管迁移到靶组织，从而发挥了高的治疗效果。
此外，由于构建的方式使得本发明的药物组合物最远靶向消化过程的最后终点——结肠，因此可增加药物的体内滞留时间，也可将药物施用到体内后由于身体代谢而可能发生的药物分解最小化。结果，可改进药物的药代动力学性质，显著降低治疗疾病所需的活性成分的临界有效剂量，并且即使施用痕量活性成分也能获得所需治疗效果。此外，在口服药物组合物中，通过减少可能由胃内pH变化和饮食摄入模式引起的个体间和个体内生物利用度的差异，也可能使药物吸收的差异降到最低。
因此，本发明的肠靶向制剂被构造成使得活性成分主要在小肠和大肠中吸收，更优选在对应于小肠下部的空肠、回肠和结肠中吸收，特别优选在回肠或结肠中吸收。
肠靶向制剂可以利用消化道的众多生理参数，通过多种方法来设计。在本发明的一个优选实施方案中，肠靶向制剂可以通过下述方法制备：(1)基于pH敏感性聚合物的配制方法，(2)基于可以被肠特异性细菌酶分解的可生物降解聚合物的配制方法，(3)基于可以被肠特异性细菌酶分解的可生物降解基质的配制方法，或(4)允许在给定延迟时间后释放药物的配制方法，和其任何组合。
具体来说，使用pH敏感性聚合物的肠靶向制剂(1)是基于消化道的pH变化的药物递送体系。胃的pH在1到3的范围内，而与胃相比，小肠和大肠的pH具有7以上的值。基于这个事实，可以使用pH敏感性聚合物以确保药物组合物到达肠的下部分，而不受消化道pH波动的影响。pH敏感性聚合物的例子可以包括但不限于选自如下的至少一种：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit：Rohm Pharma GmbH的注册商标)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、及其混合物。
优选地，pH敏感性聚合物可以通过包衣工艺来添加。例如，可以通过将聚合物在溶剂中混合以形成水性包衣悬液，喷涂所生成的包衣悬液以形成薄膜包衣，以及将薄膜包衣干燥，来进行聚合物的添加。
使用可以被肠特异性细菌酶分解的可生物降解聚合物的肠靶向制剂(2)，是基于利用可以由肠细菌产生的特异性酶的降解能力。特异性酶的例子可以包括偶氮还原酶、细菌水解酶糖苷酶、酯酶、多糖酶等。
当希望使用偶氮还原酶作为靶来设计肠靶向制剂时，可生物降解的聚合物可以是含有偶氮芳族连键的聚合物，例如苯乙烯和甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)的共聚物。当聚合物被加入到含有活性成分的制剂中时，经肠细菌例如脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis)和粘液真杆菌(Eubacterium limosum)特异性分泌的偶氮还原酶的作用，将聚合物的偶氮基团还原，可以使活性成分释放到肠中。
当希望使用糖苷酶、酯酶或多糖酶作为靶来设计肠靶向制剂时，可生物降解的聚合物可以是天然存在的多糖或其取代的衍生物。例如，可生物降解的聚合物可以是选自葡聚糖酯、果胶、直链淀粉、乙基纤维素及其可药用盐中的至少一种。当聚合物被加入到活性成分中时，经肠细菌例如双歧杆菌(Bifidobacteria)和类杆菌属(Bacteroides spp)特异性分泌的各种酶的作用使聚合物水解，可以使活性成分释放到肠中。这些聚合物是天然材料，具有体内毒性风险低的优点。
使用可以被肠特异性细菌酶分解的可生物降解基质的肠靶向制剂(3)，可以采取其中可生物降解的聚合物彼此交联并添加到活性成分或含有活性成分的制剂中的形式。可生物降解的聚合物的例子可以包括天然存在的聚合物例如硫酸软骨素、瓜尔胶、壳聚糖、果胶等。药物释放的程度可以根据构成基质的聚合物的交联程度而变。
除了天然存在的聚合物之外，可生物降解的基质可以是基于N-取代的丙烯酰胺的合成水凝胶。例如，可以使用通过N-叔丁基丙烯酰胺与丙烯酸的交联、或者甲基丙烯酸2-羟乙酯与4-甲基丙烯酰氧基偶氮苯的共聚而合成的水凝胶作为基质。交联可以是例如上面提到的偶氮连键，制剂可以采取这样的形式，即其中维持交联的密度以提供肠内药物递送的最适条件，当药物递送到肠时，连键被降解，从而与肠粘膜相互作用。
此外，在延迟时间后随时间进程释放药物的肠靶向制剂(4)，是利用了无关pH的变化、使活性成分在预定时间后释放的机理的药物递送体系。为了实现活性药物的肠内释放，制剂应该对胃的pH环境具有抗性，并应该具有5到6个小时的沉默期，该时期对应于将药物从身体递送到肠，在活性成分释放到肠中以前所花费的时间长度。时间特异性延迟释放制剂，可以通过添加由聚氧化乙烯与聚氨酯共聚而制备的水凝胶来制备。
具体来说，延迟释放制剂可以具有下述构造：其中在将药物施加于不溶性聚合物，然后添加具有上述组成的水凝胶后，当制剂停留在胃和小肠的上消化道内时，它吸收水并然后溶胀，然后迁移到作为下消化道的小肠下部并释放出药物，药物的延迟时间由水凝胶的长度决定。
作为聚合物的另一个例子，可以在延迟释放剂量配方中使用乙基纤维素(EC)。EC是一种不溶性聚合物，对由于水的渗透引起的溶胀介质的溶胀、或由蠕动引起的肠内部压力的变化作出响应，可以担当延迟药物释放时间的因素。延迟时间可以通过EC的厚度进行控制。作为另外的例子，羟丙基甲基纤维素(HPMC)也可以用作迟滞剂，其通过控制聚合物的厚度使药物在给定时期后释放，并可以具有5～10小时的延迟时间。
在本发明的口服药物组合物中，活性成分可以具有高结晶度的晶体结构，或低结晶度的晶体结构。
本文中使用的术语“结晶度”被定义为总晶体化合物的晶体部分的重量分数，可以通过本技术领域已知的常规方法测定。例如，可以通过下列方法来进行结晶度的测量：密度方法或沉淀方法，其中通过向/从晶体部分和无定形部分的各密度加上和/或减去适当的值而得到的事先假定的预设值来计算结晶度；涉及熔解热的测量的方法；X-射线方法，其中通过X-射线衍射分析，从X-射线衍射强度分布中分离开晶体衍射部分和非晶体衍射部分来计算结晶度；或红外方法，该方法从红外吸收光谱晶带之间的宽度峰来计算结晶度。
在本发明的口服药物组合物中，活性成分的结晶度优选为50％以下。更优选，活性成分可以具有无定形结构，从中材料的内在结晶性完全丧失。无定形化合物与晶体化合物相比，显示出相对高的溶解度，能够明显改善药物的溶解速率和体内吸收速率。
在本发明的一个优选实施方案中，无定形结构可以在将活性成分制备成微粒或细粒(活性成分的微粉化)的过程中形成。微粒可以通过例如活性成分的喷雾干燥、涉及活性成分与聚合物的熔体形成的熔化方法、涉及活性成分溶解在溶剂中之后活性成分与聚合物的形成共沉淀物的共沉淀、包合体形成、溶剂挥发等来制备。优选的是喷雾干燥。即使当活性成分不是无定形结构，也就是说具有晶体结构或半晶体结构时，通过机械研磨将活性成分微粉化成细粒，由于粒子的比表面积大，有助于改善溶解度，从而导致活性药物的溶解速率和生物吸收速率的改进。
喷雾干燥是通过将活性成分溶解在某种溶剂中，并对所生成的溶液进行喷雾干燥以制造细粒的方法。在喷雾干燥过程中，萘醌化合物失去了高百分率的结晶度，由此产生了无定形状态，因此得到了细粉形式的喷雾干燥产物。
机械研磨是通过向活性成分粒子施加强的物理力，将活性成分研磨成细粒的方法。机械研磨可以使用多种多样的研磨工艺来进行，例如喷射研磨、球磨研磨、振动研磨、锤磨研磨等。特别优选的是喷射研磨，它可以在低于40℃的温度下使用空气压力来进行。
同时，无关乎晶体的结构，减小颗粒状活性成分的粒径都将导致比表面积增加，从而增加了溶解速率和溶解度。但是，粒径过小则使具有这种尺寸的细粒制备困难，而且也引起粒子聚团或聚集，可能导致溶解度变差。因此，在一个优选实施方案中，活性成分的粒径可以在5nm至500μm的范围内。在该范围内，可以最大程度地抑制粒子的聚团或聚集，并且由于粒子的比表面积高，可以使溶解速率和溶解度最大化。
优选，可以另外添加表面活性剂以防止在细粒形成过程中可能发生的粒子聚团或聚集，和/或可以另外添加抗静电剂以防止出现静电。
如果需要，在研磨过程中可以进一步添加吸湿材料。式1或式2的化合物具有被水结晶的倾向，因此掺入吸湿材料抑制了基于萘醌的化合物随时间重新结晶，并且能够维持由微粉化引起的化合物粒子的增加的溶解度。此外，吸湿材料用于抑制药物组合物的凝结和聚集，同时对活性成分的治疗效果没有不利影响。
表面活性剂的例子可以包括但不限于阴离子表面活性剂，例如多库酯钠和月桂基硫酸钠；阳离子表面活性剂，例如苯扎氯铵、苯索氯铵和西曲溴铵；非离子表面活性剂，例如甘油单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯和失水山梨糖醇酯；两亲性聚合物，例如聚乙烯-聚丙烯聚合物和聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物(泊洛沙姆)，以及GelucireTM系列(Gattefosse Corporation，USA)；丙二醇单辛酸酯，油酰聚乙二醇-6-甘油酯，亚油酰聚乙二醇-6-甘油酯，辛酰己酰聚乙二醇-8-甘油酯，丙二醇单月桂酸酯，以及聚甘油基-6-二油酸酯。这些材料可以单独或以其任何组合使用。
吸湿材料的例子可以包括但不限于胶体二氧化硅、轻质无水硅酸、重质无水硅酸、氯化钠、硅酸钙、铝硅酸钾、铝硅酸钙等。这些材料可以单独或以其任何组合使用。
一些上述的吸湿剂也可以用作抗静电剂。
表面活性剂、抗静电剂和吸湿剂以能够达到上面提到的效果的一定量添加，该量可以根据微粉化条件适当调整。优选，使用的添加剂，以活性成分的总重量计，可以在0.05～20重量％的范围内。
在一个优选实施方案中，在本发明的药物组合物配制成口服给药制剂的过程中，可以进一步添加水溶性聚合物、增溶剂和崩解促进剂。优选，可以通过将添加剂与颗粒状活性成分在溶剂中混合并将混合物喷雾干燥，将组合物配制成所需的剂型。
水溶性聚合物通过使基于萘醌的化合物分子或粒子的周围介质具有亲水性，从而增加水溶性，由此帮助阻止颗粒状活性成分的聚集，并优选保持式1或式2的活性成分化合物的无定形状态。
优选，水溶性聚合物是pH不依赖性聚合物，即使在个体间和个体内胃肠pH变化的情况下，也可以引起活性成分结晶性的丧失并增加亲水性。
水溶性聚合物的优选例子可以包括选自下列的至少一种：纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素钠和羧甲基乙基纤维素；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，以及含有它们的聚合物；聚氧化烯或聚亚烷基二醇，以及含有它们的聚合物。优选的是羟丙基甲基纤维素。
在本发明的药物组合物中，高于给定水平的过度含量的水溶性聚合物，不提供进一步增加的溶解度，而是不利地引起各种问题，例如制剂硬度的全面增加，以及由于水溶性聚合物在暴露于溶出液后过度溶胀所引起的在制剂周围形成薄膜，从而导致了溶出液不能渗透入制剂。因此，优选加入增溶剂，从而通过对式1或式2化合物的物理性质进行改性来最大化制剂的溶解度。
就此而言，增溶剂用于增加式1或式2的微溶化合物的溶解和润湿性，并能够显著降低由于饮食和饮食摄入后药物给药时间不同所引起的基于萘醌的化合物的生物利用度的差异。增溶剂可以选自通常广泛使用的表面活性剂或两亲物，增溶剂的具体例子可以参考上面定义的表面活性剂。
崩解促进剂用于增进药物释放速率，并能够使药物在靶位点快速释放，从而增加药物的生物利用度。
崩解促进剂的优选例子可以包括但不限于选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羧甲基纤维素钙、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素的至少一种。优选的是交联羧甲基纤维素钠。
在考虑了上面描述的各种因素后，优选以100重量份的活性成分计，添加10～1000重量份的水溶性聚合物、1～30重量份的崩解促进剂和0.1～20重量份的增溶剂。
除了上面提到的成分之外，如果需要，可以任选地添加本技术领域中已知的与配制相关的其他材料。
用于喷雾干燥的溶剂是显示出高溶解度而不改变其物理性质、并且在喷雾干燥过程中容易挥发的物质。这样的溶剂的优选例子可以包括但不限于二氯甲烷、氯仿、甲醇和乙醇。这些物质可以单独或以其任何组合使用。优选，喷雾溶液中固形物的含量，以喷雾溶液总重量计，在5～50重量％的范围内。
对于如上制备的制剂粒子，可以优选执行上面提到的肠靶向配制方法。
在一个优选实施方案中，本发明的口服药物组合物可以通过包含下述步骤的方法进行配制：
(a)将式1或式2的化合物单独添加或与表面活性剂和吸湿材料组合后添加，使用喷射磨机研磨式1的化合物以制备活性成分微粒；
(b)将活性成分微粒与水溶性聚合物、增溶剂和崩解促进剂一起溶解在溶剂中，将所生成的溶液喷雾干燥以制备制剂粒子；以及
(c)将制剂粒子与pH敏感性聚合物和增塑剂一起溶解在溶剂中，将所生成的溶液喷雾干燥，以在制剂粒子上进行肠靶向包衣。
表面活性剂、吸湿材料、水溶性聚合物、增溶剂和崩解促进剂如上所定义。增塑剂是添加用来防止包衣硬化的添加剂，可以包括例如聚合物如聚乙二醇。
或者，可以通过将步骤(b)的介质(vehicle)和步骤(c)的肠靶向包衣材料相继或同时喷雾到作为种子的步骤(a)的喷射研磨过的活性成分粒子上，来进行活性成分的配制。
适合用于本发明的药物组合物，包括其中包含的活性成分量能够有效实现其预期目的的组合物。更具体来说，治疗有效量意味着有效防止、缓解或减轻疾病症状，或延长被治疗对象的存活的化合物的量。治疗有效量的确定，完全在本领域技术人员的能力范围之内，特别是在本文提供的详细公开内容的指导下。
当本发明的药物组合物被配制成单位剂型时，优选所含式1或式2的化合物作为活性成分的单位剂量是约0.1～1,000mg。式1或式2的化合物的给药量，将由主治医师根据待治疗患者的体重和年龄、疾病的特质和严重性来确定。但是，一般来说，用于治疗成年人所需的给药量，根据给药频率和强度，在每天约1～3000mg之间。通常，对于向成年人肌肉内或静脉内给药来说，每天约1～500mg的总给药量就足够了；但是，某些患者将会需要更大的给药量。
根据本发明的另一方面，提供了式1或2的化合物在制备治疗和预防肾病的药物中的应用。
肾病的例子可以包括肾小球肾炎、糖尿病肾病、慢性肾衰竭、急性肾衰竭、亚急性肾衰竭、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病、肾脏肥大、肾脏增生、蛋白尿、造影剂诱发的肾病、毒素诱发的肾损伤、氧自由基介导的肾病和肾炎。
术语“治疗”是指当式1或2的化合物或含有它们的组合物被给药于表现出疾病症状的对象时，终止或延迟了疾病的进展。术语“预防”是指当式1或2的化合物或含有它们的组合物被给药于没有表现出疾病症状、但是具有发生疾病症状的高度风险的对象时，终止或延迟了疾病的症状。
附图说明
图1是显示了在实验例1的诱发急性肾衰竭的动物中测量到的血清肌酸酐水平的图；
图2是显示了在实验例1的诱发急性肾衰竭的动物中测量到的BUN水平的图；
图3是显示了在实验例2的诱发糖尿病肾病的动物中测量到的糖基化血红蛋白水平的图；
图4是显示了在实验例2的诱发糖尿病肾病的动物中测量到的左肾重量的图；
图5是显示了在实验例2的诱发糖尿病肾病的动物中测量到的尿白蛋白水平的图；
图6是显示了在实验例2的诱发糖尿病肾病的动物中测量到的每日尿蛋白水平的图。
优选实施方案详细描述
现在，将参考下面的实施例对本发明进行更详细的描述。提供这些实施例仅仅是为了例示本发明，不应该被解释为限制了本发明的范围和精神。
本发明的药物组合物的治疗效果将如下所述进行验证。
材料和方法
1.血清肌酸酐水平的分析
肌氨酸被非酶促转化成肌酸酐，它是肌肉能量代谢的废产物。肌酸酐是废弃的副产物，因此被肾脏滤过但不重吸收。因为肌肉质量通常维持在恒定水平，并且对肾脏之外的其他器官不太敏感，因此血清肌酸酐水平是肾小球滤过率的良好标志。较高的肌酸酐浓度反映出肾功能的更显著损害。例如，肌酸酐水平增加两倍，表示肾小球滤过率降低50％。
2.血液尿素氮(BUN)水平的分析
氨在蛋白代谢过程中由氨基酸的脱氨基产生，然后在肝脏中转变成尿素，通过这种方式，防止了有毒的氨在体内的积累。当肾脏的排泄功能受损时，血液尿素氮水平升高。因此，BUN的测量是检验肾脏功能是否正常的重要指标。当BUN水平升高到超过正常值时，对象被怀疑患有急性肾炎、慢性肾炎、前列腺肥大等。当BUN水平降低到低于正常值时，对象被怀疑患有尿崩症、肌肉萎缩症等。
3.糖基化血红蛋白(HbAlc)的分析
当血糖水平升高时，血液中的葡萄糖与红细胞中的血红蛋白部分结合，产生了糖基化血红蛋白(被称为HbAlc)。当糖基化血红蛋白形成时，相应的红血细胞将保持HbAlc，直到红血细胞的生命完结而被破坏。当高血糖水平持续长时期时，红血细胞中的HbAlc水平相应增加。HbAlc反映了相对长期时间内的血糖值，所以HbAlc水平的测量值可以作为在过去几个月中糖尿病被治疗控制的良好程度的有用指标。
4.尿白蛋白和尿蛋白的分析
尿液中白蛋白排泄速度的增加是糖尿病肾病中最先出现的临床发现。因此，尿白蛋白水平的升高是肾脏或肝脏疾病的指标。
实验例1：本发明的化合物对急性肾衰竭的效果
在式1的化合物中，研究了7，8-二氢-2，2-二甲基-2H-萘并(2，3-b)二氢吡喃-7，8-二酮(在后文中称为“实施例1的化合物”)对急性肾衰竭的效果。为此目的，将体重为200到220g的6周龄雄性Sprague-Dawley大鼠(Japan SLC，Inc.，日本)，按照下文表2所示分成两组：介质(vehicle)处理对照组和接受实施例1的化合物(200mg/kg)的组。通过口服途径向动物给予测试样品。在两周的处理完成后，在大鼠中诱发急性肾衰竭。
[表2]
剂量   n数量 组名
  对照   SLS 10mg/kg(介质)   12   对照
给药实施例1   实施例1的化合物200mg/kg 12 MB 660
急性肾衰竭(ARF)按照下述程序进行诱发。通过肌肉内注射开他敏和二甲苯胺噻嗪(rompun)(9∶1，kg/mL)的混合物麻醉SD大鼠，腹部剃毛并打开，然后用夹子结扎肾动脉和静脉30分钟以诱发局部缺血，造成了局部缺血/再灌注(IR)损伤。在腹部手术过程中，大鼠的体温维持在36.0±0.5℃的范围内。30分钟后，除去结扎夹以允许再灌注，然后进行腹部缝合。
在IR诱发后，分别在+1日、+3日和+5日从每只动物取样0.2mL血清。使用自动化生物化学分析仪(日立，7020)测量肌酸酐和BUN(血液尿素氮)水平。得到的结果分别显示在图1和2中。
参考显示了测得的血清肌酸酐水平的图1，可以证实，在本发明的实施例1化合物(MB 660)的给药组中，与对照组相比，血清中肌酸酐的含量显著降低。特别是在再灌注后3天，这种血清肌酸酐的降低最为显著。
参考图2，与对照组相比，MB 660组还显示出血清BUN的显著降低。正如所证实的，血清BUN水平的下降在再灌注后3天最为显著。
从这些实验结果可以看出，实施例1的化合物给药导致肾小球滤过率升高，从而表明本发明的化合物对肾脏疾病具有出色的治疗效果。
实验例2：本发明的化合物对糖尿病肾病的效果
如下述表3中给出的，将8周龄雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠(Charles River Laboratory)分成4组：介质，MB660(250mg/kg)，配对饲养和罗格列酮(6mg/kg)。对动物口服给予测试样品。
[表3]
剂量   n数量 组名
  对照   SLS 10mg/kg(介质)   5(4)   对照
  给药实施例1   实施例1的化合物250mg/kg   8(6)   MB 660
对照饮食饲养 SLS 10mg/kg 5(4)   配对饲养
  比较例1   罗格列酮6mg/kg   6(5)   罗格列酮
糖尿病肾病模型动物用低脂肪饲料(11.9kcal％脂肪，5053，Labdiet)饲养。选择血糖水平为300mg/dl和体重(BW)大于300g的动物，并用测试样品分别处理4和8周(总计12和16周龄)。观察了与肾病相关的体内糖基化血红蛋白(HbAlc)、尿白蛋白和尿蛋白(1,000×尿白蛋白/尿肌酸酐)的变化。得到的结果显示在图3～6中。白蛋白使用免疫比浊分析进行测量，肌酸酐使用Jaffe速率法测量。
参考图3，在本发明的实施例1化合物给药组(MB 660)中，糖基化血红蛋白(HbAlc)的值显著降低，从而证实了血糖控制得到改善。此外，如图4中所示，糖尿病肾病诱发组(对照)显示出左肾重量增加，而MB660组表现出左肾重量的显著降低。
此外，在MB 660组中，与罗格列酮给药组(Rosi)相比，尿白蛋白水平(参见图5)和通过1000×尿白蛋白/尿肌酸酐计算的每日尿蛋白水平(参见图6)较低，从而表明对本发明化合物的给药作出响应，白蛋白尿和蛋白尿显著减少。从这些结果可以看出，与罗格列酮相比，本发明的实施例1化合物对糖尿病肾病具有上佳的治疗效果。
工业实用性
从上述明显看出，本发明的药物组合物增加肾小球滤过率，控制血糖并降低蛋白尿，因此对肾病例如急性肾衰竭、糖尿病肾病等的治疗和预防，具有出色的效果。
尽管出于说明性的目的公开了本发明的优选实施方案，但本领域的专业人员将会认识到，各种不同的修改、添加和取代是可能的，它们并不背离在随附的权利要求书中公开的本发明的范围和精神。

Claims (22)

1.一种用于治疗和预防肾病的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的一种或多种选自式1和2表示的化合物：
Figure FPA00001169998300011
其中：
R1和R2各自独立地是氢、卤素、羟基或C1-C6低级烷基或烷氧基，或者R1和R2可以合在一起形成取代或未取代的环状结构，所述环状结构可以是饱和或者部分或完全不饱和的；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是氢、羟基、C1-C20烷基、烯基或烷氧基，或C4-C20环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R3～R8中的两个可以合在一起形成环状结构，所述环状结构可以是饱和或者部分或完全不饱和的；
X选自C(R)(R’)、N(R”)，其中R、R’和R”各自独立地是氢或C1-C6低级烷基、O和S；
Y是C、S或N，条件是当Y是S时R7和R8不存在，和当Y是N时R7是氢或C1-C6低级烷基而R8不存在；以及
n是0或1，条件是当n是0时，与n相邻的碳原子通过直接键形成环状结构。
2.权利要求1的组合物，其中X是O。
3.权利要求1的组合物，其中所述前体药物是由下式1a表示的化合物：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n与式1中的定义相同；
R9和R10各自独立地是-SO3 -Na+或者由下式A所表示的取代基或其盐，
Figure FPA00001169998300022
其中，
R11和R12各自独立地是氢或者取代或未取代的C1-C20直链烷基或C1-C20支链烷基，
R13选自下列i)～viii)的取代基，
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C20直链烷基或C1-C20支链烷基；
iii)取代或未取代的胺；
iv)取代或未取代的C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基；
v)取代或未取代的C4-C10芳基或C4-C10杂芳基；
vi)-(CRR’-NR”CO)1-R14，其中R、R’和R”各自独立地是氢或者取代或未取代的C1-C20直链烷基或C1-C20支链烷基，R14选自氢、取代或未取代的胺、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，1选自1～5；
vii)取代或未取代的羧基；
viii)-OSO3-Na+；
k选自0～20，条件是当k为0时，R11和R12不存在且R13直接键结至羰基。
4.权利要求1的组合物，其中所述式1的化合物选自下式3和4的化合物：
Figure FPA00001169998300031
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8与式1中定义相同。
5.权利要求1的组合物，其中R1和R2各自分别为氢。
6.权利要求4的组合物，其中所述式3的化合物是其中R1、R2和R4分别为氢的下式3a化合物，或其中R1、R2和R6分别为氢的下式3b化合物：
Figure FPA00001169998300032
Figure FPA00001169998300041
7.权利要求4的组合物，其中所述式4的化合物选自下式4a至4c的化合物：
Figure FPA00001169998300042
8.权利要求1的组合物，其中所述式2的化合物是式2a的化合物，其中n为0且相邻的碳原子通过它们之间的直接键形成环状结构，并且Y是C；或者是式2b的化合物，其中n为1，并且Y是C：
Figure FPA00001169998300051
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X与式1中定义相同。
9.权利要求1的组合物，其中包含晶体结构的所述式1或式2化合物。
10.权利要求1的组合物，其中包含无定形结构的所述式1化合物。
11.权利要求1的组合物，其中所述式1或式2的化合物被配制成细粒的形式。
12.权利要求11的组合物，其中细粒形式的配制使用粒子微粉化方法来进行，所述粒子微粉化方法选自机械研磨、喷雾干燥、沉淀法、均化和超临界微粉化。
13.权利要求12的组合物，其中配制通过使用喷射磨研磨作为机械研磨和/或喷雾干燥来进行。
14.权利要求11的组合物，其中细粒的粒度为5nm至500μm。
15.权利要求1的组合物，其中所述药物组合物被制备成肠靶向制剂。
16.权利要求15的组合物，其中所述肠靶向制剂通过添加pH敏感性聚合物来实现。
17.权利要求15的组合物，其中所述肠靶向制剂通过添加可被肠特异性细菌酶分解的可生物降解聚合物来实现。
18.权利要求15的组合物，其中所述肠靶向制剂通过添加可被肠特异性细菌酶分解的可生物降解基质来实现。
19.权利要求15的组合物，其中所述肠靶向制剂通过在延迟时间后随时间进程释放药物的构造来实现(“时间特异性延迟释放制剂”)。
20.权利要求1的组合物，其中所述肾病选自肾小球肾炎、糖尿病肾病、慢性肾衰竭、急性肾衰竭、亚急性肾衰竭、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合症、移植排斥、肾小球病、肾脏肥大、肾脏增生、蛋白尿、造影剂诱发的肾病、毒素诱发的肾损伤、氧自由基介导的肾病和肾炎。
21.一种制备用于治疗和/或预防勃起功能障碍的药物的方法，所述方法使用权利要求1的式1或2化合物。
22.权利要求21的组合物，其中所述肾病是急性肾衰竭或糖尿病肾病的方法。
CN2008801231468A 2007-12-28 2008-12-18 用于肾病的治疗和预防的药物组合物 Pending CN101909617A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070139740A KR20090071829A (ko) 2007-12-28 2007-12-28 신장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
KR10-2007-0139740 2007-12-28
PCT/KR2008/007508 WO2009084835A2 (en) 2007-12-28 2008-12-18 Pharmaceutical composition for treatment and prevention of kidney diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101909617A true CN101909617A (zh) 2010-12-08

Family

ID=40824867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801231468A Pending CN101909617A (zh) 2007-12-28 2008-12-18 用于肾病的治疗和预防的药物组合物

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20100310657A1 (zh)
EP (1) EP2222295A4 (zh)
JP (1) JP2011507949A (zh)
KR (1) KR20090071829A (zh)
CN (1) CN101909617A (zh)
WO (1) WO2009084835A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130936A (zh) * 2015-09-01 2015-12-09 中国药科大学 一类邻萘醌化合物、其制备方法和医药用途
CN107530316A (zh) * 2015-04-17 2018-01-02 （株）娜迪安生物公司 用于预防和治疗胰腺炎、含基于萘醌的化合物作为有效成分的组合物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102049496B1 (ko) * 2012-11-05 2019-11-28 (주)나디안바이오 항암제에 의한 부작용 및 위장 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 조성물
MX2019003949A (es) * 2016-10-05 2019-06-10 Mitobridge Inc Metodos para tratar lesion renal aguda.

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663308A (en) * 1984-07-18 1987-05-05 Medical College Of Ohio Method of use of polymers containing cross-linked azo bonds for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract
CA1302275C (en) * 1986-08-07 1992-06-02 Yuji Narutomi Enzyme inhibitor
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
JPH05507948A (ja) * 1990-04-18 1993-11-11 ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション アゾ結合を含み、ｐＨ依存性膨潤を示す、架橋したヒドロゲルに基づいた、結腸を標的にした経口薬の投薬形態
IL98087A (en) * 1990-05-04 1996-11-14 Perio Prod Ltd Preparation for dispensing drugs in the colon
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5641773A (en) * 1993-11-30 1997-06-24 Dana-Farber Cancer Institute Methods for treating viral infections
US5763625A (en) * 1995-04-25 1998-06-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis and use of β-lapachone analogs
WO1996036704A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 New York Blood Center, Inc. Methods of use of phthalocyanines to inactivate blood borne parasites
AU709262B2 (en) * 1995-10-17 1999-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Insoluble drug delivery
US5824700A (en) * 1996-02-20 1998-10-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Ortho-quinone derivatives novel synthesis therefor and their use in the inhibition of neoplastic cell growth
RU2165415C2 (ru) * 1996-02-27 2001-04-20 Санкио Компани Лимитед Производные изоксазола и фармацевтическая композиция на их основе
ZA974030B (en) * 1996-05-15 1998-02-19 Bayer Ag Inhibition of matrix metalloproteases by substituted biaryl oxobutyric acids.
CA2405568A1 (en) * 2000-04-05 2001-10-18 North Carolina State University Prion-binding peptidic ligands and methods of using same
ES2469642T3 (es) * 2000-04-20 2014-06-18 Jagotec Ag Procedimiento mejorado para partículas de fármaco insoluble en agua
CN1304723A (zh) * 2001-01-16 2001-07-25 中山大学 含二氢呋喃环结构的丹参酮类化合物用于治疗肝性脑病的药物
CN1369276A (zh) * 2001-02-12 2002-09-18 徐秀荣 有效减轻体重的组合物和方法
US6631955B2 (en) * 2001-06-29 2003-10-14 Lear Corporation Variable movement headrest arrangement
US6962944B2 (en) * 2001-07-31 2005-11-08 Arqule, Inc. Pharmaceutical compositions containing beta-lapachone, or derivatives or analogs thereof, and methods of using same
WO2003090710A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Case Western Reserve University Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto
DE10224352A1 (de) * 2002-06-01 2003-12-11 Mueller Schulte Detlef Thermosensitive Polymerträger mit veränderbarer physikalischer Struktur für die biochemische Analytik, Diagnostik und Therapie
US20040045557A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-11 Lee Dan R. Surgical drape having a fluid collection pouch with an inflatable rim
EP1567515A4 (en) * 2002-11-18 2008-04-23 Arqule Inc NEW LAPACHONE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE APPLICATION
WO2004093870A1 (en) * 2003-03-20 2004-11-04 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of otic disorders
CN102579460B (zh) * 2003-12-30 2015-04-29 麦仁斯有限公司 用增强代谢活性的丹参衍生物治疗肥胖和代谢综合症
WO2005082358A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Arqule, Inc. Use of beta-lapachone as a broad spectrum anti-cancer agent
KR20060135922A (ko) * 2004-03-29 2006-12-29 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 이의 사용 방법
US8614228B2 (en) * 2004-08-11 2013-12-24 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
TWI284869B (en) * 2004-10-22 2007-08-01 Au Optronics Corp Pixel of display
EP2532388A3 (en) * 2005-02-16 2013-03-06 Md Bioalpha Co., Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases
KR100917657B1 (ko) * 2006-02-15 2009-09-18 주식회사 머젠스 산화환원 효소에 의해 ｎａｄ（ｐ）／ｎａｄ（ｐ）ｈ비율을 조절하는 방법
WO2008066296A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Pharmaceutical composition containing phenanthrenequinone-based compound for intestine delivery system
KR20080047956A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 발기부전의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
WO2008134088A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Arqule, Inc. Hydroxy sulfonate of quinone compounds and their uses
KR20100091944A (ko) * 2007-10-11 2010-08-19 주식회사 머젠스 나프토퀴논계 화합물의 미세화 입자를 포함하는 약제 조성물

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107530316A (zh) * 2015-04-17 2018-01-02 （株）娜迪安生物公司 用于预防和治疗胰腺炎、含基于萘醌的化合物作为有效成分的组合物
CN107530316B (zh) * 2015-04-17 2020-08-25 （株）娜迪安生物公司 用于预防和治疗胰腺炎、含基于萘醌的化合物作为有效成分的组合物
CN105130936A (zh) * 2015-09-01 2015-12-09 中国药科大学 一类邻萘醌化合物、其制备方法和医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20100310657A1 (en) 2010-12-09
WO2009084835A2 (en) 2009-07-09
US20130302422A1 (en) 2013-11-14
JP2011507949A (ja) 2011-03-10
EP2222295A2 (en) 2010-09-01
WO2009084835A3 (en) 2009-09-11
KR20090071829A (ko) 2009-07-02
EP2222295A4 (en) 2011-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3923970B1 (en) Methods for increasing growth in pediatric subjects having cholestatic liver disease
ES2701673T3 (es) Formulaciones que comprenden meloxicam en nanopartículas
CN109568253B (zh) 液体制剂
US20070105894A1 (en) Combination of at least two compounds selected from an AT1-receptorantagonist or an ACE inhibitor or a HMG-Co-A reductase inhibitor
ES2565519T3 (es) Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en gatos
JP2007518774A (ja) ミトラタピデ経口用溶液
CN101917988A (zh) 用于治疗和预防心脏病的药物组合物
EP4138826A1 (en) Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
CN101909617A (zh) 用于肾病的治疗和预防的药物组合物
JPH11508894A (ja) Ａｃｅ阻害剤とａｉｉ拮抗薬を用いる腎疾患の治療方法
US11007203B2 (en) Formulations comprising aldosterone receptor antagonists and treatments using same
CN103813792B (zh) 用于治疗膀胱过度活动症的索利那新和唾液刺激剂的组合
US10596119B1 (en) Methods of treatment comprising torsemide
JP4824573B2 (ja) 腎不全、腎疾患または腎障害、特に糖尿病患者におけるこれらの治療のための医薬組成物
WO2008148359A1 (fr) Utilisations thérapeutiques de dérivés d'acide imidazol-5-carboxylique
US10463622B2 (en) Treatments and formulations comprising Torsemide
EP2699236B1 (en) Pharmacologically optimized multimodal drug delivery system for nordihydroguiaretic acid (ndga)
JP4276768B2 (ja) 単純網膜症・前増殖網膜症の予防・治療・進展抑制剤
WO2018129463A1 (en) Co-administration of minocycline and colistin to reduce acute kidney injury
Tablets et al. Pr TEVA-IRBESARTAN
WO2001064253A1 (fr) Compositions medicinales renfermant un agent modificateur de la glycoproteine p pour administration au gros intestin
WO2008055386A1 (fr) Composition pharmaceutique hydrosoluble pour injection de 17-allyl amino-17-déméthoxy geldanamycine (17-aag)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20101208