CZ301832B6 - Lécivo pro lécení poruch funkce ledvin - Google Patents
Lécivo pro lécení poruch funkce ledvin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301832B6 CZ301832B6 CZ20014015A CZ20014015A CZ301832B6 CZ 301832 B6 CZ301832 B6 CZ 301832B6 CZ 20014015 A CZ20014015 A CZ 20014015A CZ 20014015 A CZ20014015 A CZ 20014015A CZ 301832 B6 CZ301832 B6 CZ 301832B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- treatment
- medicaments
- preparation
- use according
- formula
- Prior art date
Links
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940088353 Dopamine D3 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 28
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims description 6
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 3
- RWJRFPUNLXBCML-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCC1=CNC(=S)NC1=O RWJRFPUNLXBCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 54
- -1 CF 3 Chemical class 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 8
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical group N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical class C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTFIHZWGAPIHFU-UHFFFAOYSA-N 2-propoxy-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCOc1nccc(O)n1 UTFIHZWGAPIHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBICQIZTNCOCN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCCN)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl ZLBICQIZTNCOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEJARLYXNFRVLK-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,3-triazole Chemical compound C1C=NN=N1 AEJARLYXNFRVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZELWEMGWISCTP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2OC(C(O)=O)=CC2=C1 XZELWEMGWISCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- JARDQBGPGULCLT-WLHGVMLRSA-N OC1=CC=NC=N1.OC(=O)\C=C\C(O)=O Chemical compound OC1=CC=NC=N1.OC(=O)\C=C\C(O)=O JARDQBGPGULCLT-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- UOFFEDRAIFYOBS-UHFFFAOYSA-N butan-1-imine Chemical compound CCCC=N UOFFEDRAIFYOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000585 glomerular basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002601 glomerular mesangium Anatomy 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000009588 inulin clearance Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- GNCWCTBHZCBXGL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 GNCWCTBHZCBXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OURORUGBFOFPJI-UHFFFAOYSA-N n,4-dimethyl-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound CNC1=NN=CN1C OURORUGBFOFPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical group CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012660 pharmacological inhibitor Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013878 renal filtration Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Použití antagonistu D3 receptoru dopaminu pro prípravu léciv pro lécbu poruch funkce ledvin. Použití, ve kterém antagonistou receptoru je 5-amino-3-(4-(4-(2-terc.-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl)-2-methyl-but-2-en-1-yl-merkapto)-4-methyl-1,2,4-(4H)-triazol nebo fumarát 2-(3-(4-(2-terc.-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propylmerkaptopyrimidin-4-olu.
Description
Léčivo pro léčení poruch funkce ledvin
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití selektivních antagonistů D3 receptoru dopaminu pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin.
Výhodné receptorové ligandy jsou antagonisté receptoru.
io
Předložený vynález se konkrétně týká léěiv pro léčení poruch funkce ledvin, při kterých dochází k poruše velikosti v glomerulámí filtrace a vzniku glomerulámí hyperfiltrace.
Dosavadní stav techniky
Je dokázáno, že receptor D3 dopaminu je exprimován v ledvinách, konkrétně v nefronu (viz D.P. OConnell a kol., Hypertension, 1998, 32, 886).
io DE-A 4 223 921 velmi obecně popisuje použití dopaminových antagonistů receptoru, bez indikace specifických subtypů, při léčení progresivního zhoršování funkce ledvin.
V Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1998) 358:690-693 popisují G. Luippold a kol. výzkumy zaměřené na vliv specifických antagonistů D2 a D3 receptoru na renální hemodynamiku a exkreční funkce v čistě artificiálním funkčním stavu bez patotyzio logických změn.
L. D. Asico a kok, J. Clin. Invesk, Vol. 102 (1998), 493-498, popisují, že blokování D3 receptoru vede ke zvýšené produkci reninu, renální retenci sodíku a jako výsledek k hypertenzi závislé na reninu.
Sklerotické procesy v glomerulámích kapilárách a poruchy velikosti filtrace tím způsobené nastávají při poruchách jako je diabetes mellitus, hypertenze, infekční nebo neinfekční glomerulonefritida, infekce stoupající vývodnými močovými cestami, srpkovitá anémie nebo kompenzační hypertrofie po unilaterální resekci ledvin.
Progresivní zhoršování funkce ledvin se týká prakticky všech pacientů s glomeruloneťritidou a více než jedné třetiny všech pacientů s diabetes mellitus.
Funkční poruchy ledvin nastávají jako výsledek glomerulosklerózy, která je také popisována jako 40 diabetická nefropatie, která je charakterizována histologicky difuzním tloustnutím stěny glomerulámích kapilár a změnami mesangia v důsledku difuzní interkalace materiálu do bazální membrány nebo sférických fibrinózních interkalací. V důsledku toho dochází ke změnám filtračních dějů a vzniku hyperfiltrace.
Při glomerulonefritidě dochází také ke změnám glomerulámích bazálních membrán, což vede k poruchám velikosti filtrace.
Bylo proto cílem předloženého vynálezu nalézt léčiva, která by umožnila cílenou terapii poruch renální funkce v případě výše uvedených nemocí.
Bylo nalezeno řešení výše uvedeného problému.
Vhodné ligandy D3 receptorů dopaminu jsou v zásadě všechny sloučeniny, které mají afinitu k tomuto receptoru, výhodně ty sloučeniny, které mají afinitu k tomuto receptoru, která je větší více než lOx proti afinitě k jiným dopaminovým receptorům.
-1 CZ 301832 B6
Vhodné sloučeniny jsou například selektivní ligandy D3 receptorů dopaminu zmíněné v následujících dokumentech: 2-aminoindany, jak jsou popsány v WO 95/04 713, benzimidazoly, jak jsou popsány v WO 95/30 658, 2-aminotetraliny, jak jsou popsány v EP-A 286516 a Bioorg. Med.
Chem. Lett. 1997, 7, 881, stejně tak jako sloučeniny popsané v WO 94/21 608, WO 96/30 333, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 6403 nebo J. Med. Chem., 1996, 39, 4233.
Dále jsou vhodné tetrahydroisochinolinové deriváty, tak jak jsou popsány v dokumentech WO 97/43 262, WO 98/53 671, WO 98/50 363, WO 98/49 145, WO 98/50 364 nebo io WO 98/06 699 a také sloučeniny popsané ve WO 97/17326 nebo WO 97/47602.
Sloučeniny uvedené v dokumentech WO 97/34 884, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 1, 2403, EP-A 779584, WO 98/18 798 nebo WO 96/02 520, WO 96/02 519, WO 96/02 249, WO 96/02 246, WO 97/00 106 a WO 98/04 138 jsou také vhodné.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje léčivo pro léčení poruch funkce ledvin.
Podstatou předloženého vynálezu je použití antagonistů D3 receptorů dopaminu pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití, ve kterém antagonistou receptorů je 25 5-amino-3-(4-(4-(2-terc-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)-piperazin-l-yl)-2-methylbut-2-en-l-yl-merkapto}“4-~methyl“l,2,4—(4H)-triazol nebo fumarát 2-J3-(4-(2-terc.-butyl6-triťluormethyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propylmerkaptopyrimidin^4-olu.
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
L-D-E (I), ve kterém
L je 5- nebo 6-ělenný heteroaromatický monocyklický systém LI, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího O, N a S, nebo aromatický nebo heteroaromatický kruh, zvolený ze souboru L2, zahrnujícího
X2=O,S, CH2, NR1 kde L má popřípadě 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR1, C]-C6-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH,
-2CZ 3U1H32 B6
OC(-C6-alkyl, fenyl nebo atomem halogenu, jako jsou CF3, CHF2, Cr-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyI, C3-C8-cykloalkyl, atom halogenu, CN, CONR’R2, CO2R!, NO2, NRlR2, SR1, SO2R1, SOiNR^, OSO2R’, Axl nebo fenoxy, který je popřípadě substituován skupinou Ci-Q-alkyl, OC|-C6-alkyl nebo atomem halogenu nebo C!~C6-alkanoyl nebo benzoyl;
kde
Axl je fenyl, naftyI nebo 5- nebo 6-ělenný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 až 4 10 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího O, S a N, kde Axl má popřípadě
1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH, OC|-C6-alkvl, atomem halogenu nebo skupinami fenyl, Cj-Có-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C6-cykloalkyl, atom halogenu, CN, COOR1, NR1^, NOj, SR1, SO2R2, SOjNR^2 nebo fenyl, který je popřípadě substituován skupinami Ci-C6-alkyl, OC|-C,-alkyl, NR2R2, CN,
CF3, CHF2 nebo atomem halogenu, a kde uvedený heterocyklický aromatický kruh může být popřípadě kondenzován k fenytovému kruhu;
R1 je H, C3-C6-cykIoalkyl nebo Ci-C6-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH,
OC,-Cf,-alkyL fenyl nebo atomem halogenu, například jako CF3 nebo CHF2;
zbytky R2, které mohou být stejné nebo různé, mají význam, jaký byl uveden pro R1 nebo představují COR1 nebo CO2R’;
R3 je Axl, OR1, R1, C2-C6-alkenyl, Cr-C^-alkinyl, atom halogenu, CN, CONR’Rl,
COOR1, NO2, NR^1, SR1, OSO2R’, SO^1,
R4 a R6 jsou nezávisle na sobě H, Ci-C6-alkyl, OR1, CN, NR2R2, SR1, CF3;
R7 je H, CiCbalkyk C3-C6-cykloalkyl nebo fenyl;
D je skupina CONR7-C3-C10-alkylen, pokud L je L2 nebo, jestliže L je 5 nebo óčlenný heteroaromatický monocyklický systém LI, D je skupina Cj0-alkylen nebo skupina
C3^Cio-alkyl, která zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, která je zvolena ze souboru zahmují35 čího -CH2-, O, S, NR1, C3~C(i-cykloalkyl, CO, CONR1, dvojnou vazbu a trojnou vazbu, kde
R1 je jako bylo definováno výše,
E je jeden ze zbytků obecného vzorce El nebo E2 a 40 El je B-G, kde B je
6-, 7- nebo 8-členný nasycený kruh, obsahující jeden nebo dva dusíkové heteroatomy, kde 45 dusíkové heteroatomy se nacházejí v polohách 1,4 nebo 1,5 a kruh je vázán ke zbytku D v poloze 1 a ke zbytku G v poloze 4 nebo 5 a kde kruh může navíc mít dvojnou vazbu v poloze 3 nebo 4;
-3CZ 301832 B6
-O -O- -O-<λ -<χ -Ct Cl Ό- Ό' -o -a -o (B).
kde
G je fenyl, pyridyl, pyrimidiny 1 nebo triazinyl, kde G může popřípadě mít 1 až 4 substituenty, 5 které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR1, alkyl, C2-Cft-alkenyi,
Cj-Cft-aikinyl, alkoxyalkyl, halogenalkyl, atom halogenu, CN, CO2R’, NO2, SO2R1, NR2R2, SO3NR!R2, SR1 a 5- nebo 6-členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího O, S a N, kde karbocyklický nebo io heterocyklický kruh je popřípadě substituován skupinami C|-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, atomem halogenu, skupinami OCj-Có-alkyl, OH, NO2 nebo CF3, kde G může popřípadě být kondenzován s karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem výše uvedeného typu; a E2 je jeden ze zbytků E2a až E2d
kde X'jeCH2 nebo CH2CH2;
R je H, C]-G6-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH, OC,-C6-alkyl, fenyl nebo atomem halogenu, skupinami C2-C6-cykloalkyl, C2--C6alkenyl popřípadě substituo20 váný atomem halogenu (1 nebo 2 atomy halogenu) nebo C2-C()-alkinyl;
R8, R9 a R10 jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru zahrnujícího H, skupinu C,-Cň-alkyl, který je popřípadě substituována skupinami OH, OC i—<3$—alkyl, Ci-C6-alkyIthio, atom halogenu nebo fenyl, skupinu OH, C]-C6-alkoxy, SH, C| -C6-alkyIthio, C2-C6-alkenyl,
C2-C6-alkinyl, atom halogenu, CN, NO2, SO2R', OSO2R', SO2NR'r‘, NHSO2R', NR^2, 5nebo 6-clenný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího O, S a N, kde karbocyklický nebo heterocyklický kruh může nést 1 nebo 2 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího C(-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, atom halogenu, C,-C6-alkoxy, OH,
NO2, CF3 a CHF2 a kde dva ze substituentů R8, R9 a R10 spolu s atomy uhlíku fenylového kruhu, ke kterým jsou vázány, mohou vytvářet fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh kondenzovaný na fenylový kruh;
a jejich sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Jak jsou zde uváděny, níže uvedené výrazy mají následující významy:
Alkyl (také ve zbytcích jako je alkoxy, alkylamino a podobně) je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a obzvláště 1 až 4 atomy uhlíku.
-4CZ 301832 B6
Alkylová skupina může mít jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OH, ÓCi-C6-alkyl, atom halogenu nebo fenyl.
Příklady alkylových skupina jsou methyl, ethyl, n-propyl, ί-propyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl 5 a podobně.
Cykloalkyl je obzvláště C3-C6-cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Alkylen je zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pokud D neobsahuje skupinu Z, D zahrnuje od 4 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 4 do 8 atomů uhlíku. Řetězec mezi L ío a skupinou E má potom alespoň čtyři atomy uhlíku. Jestliže jedna z uvedených skupin obsahuje
Z, D obsahuje od 3 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 3 do 8 atomů uhlíku.
Alky lenové skupiny mohou popřípadě obsahovat jednu ze skupin Z uvedených výše v definici D.
Ta může být uspořádána jako uvedená dvojná nebo trojná vazba v alkylenovém řetězci na 15 libovolném požadovaném místě nebo v poloze 1 nebo 2 skupiny D (z pohledu zbytku L). Zbytky
CONR1 a COOjsou výhodně uspořádány tak, že karbonylová skupina je proti skupině LI.
Obzvláště výhodně D definuje sloučeniny podle obecného vzorce l, ve kterých D je
-Z-C3-C6-alkylen, obzvláště -Z-CH2CH2CH2- -ZCH2CH2CH2CH2- -Z-<H2CH=CHCH220 -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(CH2)CH2- -Z-CH2CH(CH3)CH2- nebo lineární
-Z-Cr-Cio-alkylenový zbytek. Z může v tomto případě také být CH2 a je výhodně CH2, O a obzvláště S.
Halogen je obecně F, Cl, Br nebo I, výhodně F nebo Cl.
Halogenalkyt může obsahovat jeden nebo více, obzvláště 1, 2, 3 nebo 4, atomy halogenu, které mohou být vázány k jednomu nebo více atomům C, výhodně v poloze a nebo ω. Obzvláště výhodné jsou CF3, CHF2, CF2C1 nebo CH2F.
Acyl je výhodně HCO nebo Ci-C6-alkyi-CO, obzvláště acetyl.
Pokud je skupina L substituována, substituent se také může nacházet na dusíkovém heteroatomu.
Výhodně je L je skupina obecného vzorce
ve kterém
R3 je Axl, OR1, R1, C2-Ců-alkenyl, C2-C6-alkinyl, atom halogenu, CN, CONR^1, COOR1,
NRlR2, SR1, SO2RI,
-5CZ 301832 B6
R4 až R6 jsou nezávisle na sobě H, Cj-C6-alkyI, OR1, CN, NR2R2, SR1, CF3, R7 je H, C | C(>—alkyl nebo C,-C6-cykloalkyl a M jeNneboCH.
Axl je výhodně substituent obecného vzorce
ve kterém
R4 až R6 mají významy uvedené výše a R7 je výhodně Cj-C^alkyl. Obzvláště výhodně je L
kde
R5 je Axl, R1, COOR1, NO2, NR'R2, SR1, OSO2CF3, SO2R', CF,, CHF2, 20 R4 až R6 jsou H, C,-C6-alkyl, OR1, NR2R2, a
R7 je H, C,-C6-alkyl.
-6CZ 301832 B6
Axl je obzvláště výhodně
R7
Obzvláště výhodné jsou uvedené zbytky fenyl, pyrazínyl, thiazolyl a pyrrolyl, kde R4, R5 a R7 mají výše uvedené významy.
V jednom svém provedení se předložený vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém E představuje výše uvedené zbytky E2 a L a D mají výše uvedený význam.
L je potom výhodně skupina L1 a
N-N (Lla)
Obzvláště výhodně E představuje E2b, ve kterém X3 je výhodně CH2CH2 nebo E2c, ve kterém X3 je výhodně CH2 a L je potom obzvláště výhodně l,2,444H)-triazol, který nese substituent Axl v poloze 3 a zbytek R7 v poloze 4.
Pokud E je skupina E2b, E2c nebo E2d, pak D je výhodně C4-CiQ-alkylen nebo C3^Cio-alkylen, který zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, která je zvolena ze souboru zahrnujícího O, S, CO, -CH2-, dvojnou vazbu a trojnou vazbu. Výhodně alespoň jeden ze zbytku R8, R9 a Rl0je H.
Zbytky R8, R9 a R10 jsou výhodně a navzájem nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího H, skupiny Cj-Ce-alkyl, OH, Ci-C6-alkoxy, OSO2R*, Ci-C6-alkylthio—C,-C6-alkyl a atom halogenu. Obzvláště výhodně, má fenylová skupina jeden nebo dva substituenty, to jest jeden nebo dva zbytky R8, R9 a R10 jsou Cj-C6-alkyl, OH, C[-C6-alkoxy nebo atom halogenu.
Jestliže jeden ze zbytků R8, R9 a R10 je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, je jím například zbytek pyrrolidin, piperidin, morfolin, pyridin, pyrimidin, triazin, pyrrol, thiofen nebo pyrazol, přičemž zbytek pyrrol, pyrrolidin, pyrazol nebo thienyl jsou výhodné.
Jestliže jeden ze zbytků R8, R9 a R10 je karbocyklický zbytek, je jim obzvláště zbytek fenyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Skupina E je výhodně skupina obecného vzorce El
E1 B-G
-7CZ 301832 B6
B je potom výhodně zbytek obecného vzorce Β1
-O- O~ -<X
O- xxxx <bi>
a obzvláště výhodně B2
Zbytek G může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, výhodně jeden nebo dva substituenty, které se nacházejí obzvláště v poloze meta nebo para. Výhodně jsou substituenty navzájem nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího Ci-Q-alkyl, halogenalkyl, NO2, atom halogenu, obzvláště atom chloru, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Jestliže jeden ze substituentů je C|-C6-alkyl, je výhodná rozvětvená skupina a obzvláště io isopropyl nebo terc-butyl.
G je výhodně popřípadě substituovaný fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridiny 1 nebo 2-, 4(6)— nebo 5- pyrimidÍnyl.
Jestliže jeden ze substituentů zbytku G je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, jejím například zbytek pyrrolidinu, piperidinu, morfolinu, pyridinu, pyrimidinu, triazinu, pyrrolu. thiofenu, thiazolu, imidazolu, oxazolu, isoxazolu, pyrazolu nebo thiadiazolu, přičemž zbytek pyrrolu, imidazolu, pyrazolu nebo thienylu je výhodný.
Jestliže jeden ze substituentů zbytku G je karbocyklický zbytek, je jím obzvláště zbytek fenyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Jestliže G je kondenzován ke karbocy klič kému zbytku, jejím obzvláště zbytek naftalenu nebo di- nebo tetrahydronaftalenu. Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, ve kterých L je zvolen ze souboru zahrnujícího
a D je —Z—(CH2)3— nebo -Z-(CH2)4 a E je Bl-G, R3, R4, R7, Z, B1 a G, mají výše uvedené významy.
Mimořádně výhodné sloučeniny pro použití podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých
L je zvolen ze souboru zahrnujícího
R*
D je -Z4CH2)3- nebo -Z4CH2)4,
8CZ 301832 B6
B je /^Λ -N N—
N.
N— obzvláště
G je 4-pyrimidyl,
nebo NR!R’, kde R’ mohou být stejné nebo odlišné.
Předložený vynález také zahrnuje adiční sole kyselin sloučenin obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Vhodné fyziologicky přijatelné organické a anorganické kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo kyselina benzoová. Další použitelné kyseliny jsou uvedeny například v Fortschritte der Arzneimittelforschung, [Pokroky farmaceutického výzkumu], sv. 10, od str. 224, Birkhauser Verlag, Base! a Stuttgart, 1966,
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více asymetrických center. Předložený 20 vynález proto zahrnuje nejenom racemáty, ale také relevantní enantiomery a diastereomery.
Odpovídající tautomemí formy také spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá v provedení následujících kroků
a) reakce sloučeniny obecného vzorce II
L-D-Y1 (II), ve kterém Y1 je obvyklá odštěpitelná skupina jako je například atom halogenu, alkansulfonyloxy, 30 arylsulfonyloxy a podobně a Z má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
H-E (Hl),
-9CZ 301832 B6 nebo
b) reakce sloučeniny obecného vzorce IV
L-Dl -ZlH (IV), ve kterém Z1 je O, NR1 nebo S a Dl je C|-C|0- alky len nebo vazba, se sloučeninou obecného vzorce V ío Y-D2-E (V), kde Y1 má výše uvedený význam a D2 je C?-Ci0-alkylen, D] a D2 spolu obsahují 3 až 10 uhlíkových atomů; nebo
c) reakce sloučeniny obecného vzorce VI
L-Y (VI), ve kterém Yl má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII
H-Z‘-D-E (VII), ve kterém Z1 má výše uvedený význam; nebo
d) přeměna sloučeniny obecného vzorce VIII
NC-D-E (Vílí), na sloučeninu typu IX c zNH
Ο'ν
NH.
(ix).
a reakce posledně uvedené sloučeniny s dikarbony lovou sloučeninou známým způsobem, e) přeměna sloučeniny obecného vzorce X
L1
(X) za pomoci reagentů známých z literatury, jako je například l ,3-propandithiol, KCN/voda, TMSCN (trimethy Isilyl kyanid) nebo KCN/morfolin, jak je popsáno například v Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207 nebo
D. Seebach, Synthesis 1969, 17 a I979, 19 nebo H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 nebo
4o van Niel a kol., Tetrahedron 1989,45, 7643 Martin a kol., Synthesis 1979, 633, pro získání produktů Xa (například s 1, 3-propandithiolem)
- 10CZ JU18JZ BO
Lt
(Xa) a prodloužení jejich řetězce použitím sloučenin obecného vzorce XI
Y -D3-E (XI), kde Yl má výše uvedený význam a D, je C^-C^-alkylen, který může obsahovat skupinu Z, čímž se po deprotekci nebo redukci získají sloučeniny obecného vzorce Ia T-Z3-D2-E (Ia), kde Z3 je CO nebo methylenová skupina a Z3 a D2 spolu mají 4 až 10 atomy uhlíku; nebo
g) reakce sloučeniny obecného vzorce (X) se sloučeninou obecného vzorce XII
Y3-D-E (XII), ve kterém Y3 je fosforan nebo a fosfonový ester, analogicky se známými způsoby, které jsou popsány například v Houben-Weyl „Methoden der Organischen Chemie“, 4. vydání, Thieme Verlag Stuttgart, sv. V/lb od str.383 nebo sv. V/lc od str,575.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, které obsahují skupinu COO nebo CONR7 spočívá v reakci sloučenin obecného vzorce XIII
L—
Y2 ve kterém Y2 je OH, OC]-C4-alkyl, Cl nebo spolu s CO představuje activovanou esterovou 25 skupinu a ve kterém D4 je Co-C9-alkylen, který může obsahovat skupinu Z, se sloučeninou obecného vzorce XIV
Z2-D-E (XIV), ve kterém Z2 je OH nebo NR7.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou výchozími sloučeninami pro přípravu sloučenin obecných vzorců V, VII, VIII.
Sloučeniny obecného vzorce lila
H-B-G (lila), se připraví standardními způsoby, jako jsou popsány například v J.A. Kiristy a kol., J. Med. 40 Chem. 1978, 21, 1303 nebo C.B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199 nebo se připraví pomocí následujících kroků
a) reakce sloučeniny obecného vzorce XV
HB3 (XV), ve kterém B3 je
a Q je H nebo obvyklá aminoprotektivní skupina, například buty loxy karbony 1, benzyl nebo methyl, se sloučeninou obecného vzorce XVI
Y4-G (XVI), ve kterém Y4 je B(OH)2, -SnBuj, trifluormethansulfonyloxy nebo má význam uvedený pro Y1, prováděná známým způsobem; nebo
b) reakce sloučeniny obecného vzorce XVII
Q-B4 (XVII), ve kterém B4 je
a Y4 a Q mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce XVIII
Y' G (XVIII), ve kterém Ys je derivát boritanu jako je například B(OH)2 nebo odštěpitelná skupina obsahující atom kovu, například SnR3 (R = butyl nebo fenyl) nebo halogenid zinku, pokud Y4 je atom halogenu nebo trífluormethylsulfonyloxy; nebo ve kterém Y5 je atom halogenu nebo tr i fluormethylsulfonyloxy, pokud Y4 je derivát boritanu, jako je například B(0H)2 nebo odštěpitelná skupina obsahující atom kovu, například SnR3 (R = butyl nebo fenyl) nebo halogenid zinku, postupujíce známými způsoby, které jsou popsány například v S. Buchwald a kok, Angew. Chem. 1995, 107, 1456 nebo J.F. Hartweg a kok, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604 nebo J.K. Stille a kok, Angew. Chem. 1986, 98, 504 nebo
Pereyre M. a kok, „Tin in Organic Synthesis“, Butterworth 1987; nebo
c) reakce sloučeniny obecného vzorce XIX
se sloučeninou M - G, (XIX).
- 12 CZ 3U18J2 B6 ve které M je kov jako je například Li, MgY6 a Y6 je brom, chlor nebo jód.
Sloučenina M-G může být získána způsoby známými z literatury.
Sloučeniny typu B jsou buď známé nebo mohou být připraveny analogicky ke známým způsobům, jako jsou například
1.4- a 1,5-diazacykloalkany;
io L. Borjeson a kol. ActaChem. Scand. 1991,45, 621 Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145
1.4- diazacyklookt-6-eny:
W. Schroth a kol. Z. Chem. 1969, 9, 143 15
-azacyklooktanony:
N.J, Leonard a kol. J. Org. Chem. 1964, 34,1066 1 -azacy kloheptanony:
A. Yokoo a kol. Bull Chem. Soc. Jpn. 1956,22, 631
Sloučeniny typu L a G jsou buď známé nebo mohou být připraveny analogicky ke známým způsobům, jako jsou například způsoby popsané v A.R. Katritzky, CW. Rees (ed.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“, Pergamon Press nebo „The Chemistry of Heterocyclic
Compounds, J. Wiley & Sons lne. NY a tam citované reference nebo výše citovaná patentová literatura.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ib
Lla-D-E2 (Ib), spočívá v následujících krocích
a) reakce sloučeniny obecného vzorce XX 35
Lla-D-C(O)-A (XX), se sloučeninou obecného vzorce E2 kde A je H nebo OH, za redukčních podmínek analogicky způsobům známým z literatury, které jsou popsány například v J. Org. Chem. 1986, 50, 1927; nebo WO 92/20 655 nebo b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ibl
Lla-D-E2a (Ibl), reakce sloučenin obecného vzorce XXII nebo XXIII,
-13CZ 301832 B6 se sloučeninou obecného vzorce XXIV
Lla-D-ťH (XXIV), kde Z4 je NR a R má výše uvedený význam, za redukčních podmínek.
Sloučeniny typu XXIV mohou být syntetizovány reakcí sloučenin obecného vzorce II pomocí Gabrielovy syntézy pro získání odpovídajícího aminu XXV
L-D-NH2 (XXV), a potom nejprve jeho spojení sR11 (použitím odpovídajícího aldehydu nebo prostřednictvím alky láce v přítomností báze) a následně s E2 v redukční aminací, jak je popsána například v J. Org. Chem, 1986, 50, 1927).
Sloučeniny obecného vzorce XXV mohou také být získány reakcí sloučenin obecného vzorce II s azidy, jako je například azid sodný a následnou redukcí, jak je popsáno například v H, Staudinger, Helv. Chim. Acta 1985, 2, 635 nebo
R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815.
Sloučeniny obecného vzorce XXII a XXIII jsou buď známé z literatury nebo mohou být připraveny známými způsoby, jak je popsáno například ve A, van Vliet a kol. J. Med. Chem. 1996, 39,4233,
M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035,
U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36,4221 nebo ve WO 93/08 799 nebo WO 95/04 713.
Jestliže E2 je zbytek obecného vzorce XXVI
(XXVI), ve kterém R8, R9, R10, X3 mají výše uvedené významy, pak odpovídající aminy mohou být připraveny jak je popsáno například ve
S. Smith a kol,, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859;
WO 97/47 602 nebo WO 92 0655 nebo J. Med. Chem. 1987, 30, 2111a 2208.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou buď známé z literatury nebo mohou být připraveny známými způsoby, jak je popsáno například ve A.R. Katrizky, C.W. Rees (ed.) „Comprehensive
Heterocyclic Chemistry“, Pergamen Press nebo „The Chemistry of Heterocyclic Compounds“ J. Wiley & Sons lne. NY a tam citované reference nebo v S. Kubota a kol. Chem. Pharm. Bull 1975, 23,955 nebo Vosilevskii a kol. Izv. Akad. Nauk, SSSR Ser, Chim. 1975, 23,955.
- 14CZ 301832 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pro neomezující ilustraci předloženého vynálezu.
Příklad 1
4'-AcetylbiťenyM-karboxylová kyselina, N-(4-(4-42-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)but-l-yl) amid io Příklad 2
Thienyl-2-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-l-yl)but-l-yl)amid
Příklad 3
3-(4-(4-(2-terc~butyl-6-trifluormethyl)pyrimidm-4-yl)piperazin-l-yl)but2-ylmerkapto)-4~ methyl-5-methy lamino-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 4
3-(4-(4-(2-terc-butyl-6-trifiuormethYl)pyrimidin--4-yl)piperazin-l-yl)-2-methylenprop-lyl-merkapto)-5-methylamÍno-l,2,4-(4Hy-triazol
Příklad 5
5-amino-3-(4-(zH2-terc-butyl-6-trif1uormethyl)pynmidin^4-yl)homopÍperazin-l-yl)-230 methyl-but-2-en-1 -y lmerkapto)-4-roethy 1-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 6
3~{4-(4-(2-terc-butyl-6-tritliJonnethyl)pyrimidin-4-yl)pÍperazin-l-yl)prop-l-ylmerkapto)4-methyl-5-methy lamino-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 7
5-amino-3-(4-(4-(2-terc-buty I-6-4rifluormethy l)pyrimidin-4-y I )piperazin-1-y l)-2-methy 1but-2-en-l-y !merkapto)-4-methyl-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 8
5-amino-3-(4-{4-(2-terC’butyl-6-n-propyl)pyrimidin-4-yl)ptperazin-l-yl)-2-methyTprop~ l-en-l-yfmerkapto)-4-methyt-l,2,4-(4Hptriazol
Příklad 9
5-amino-3-(4-(4-(2-terc-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin~4-yl)piperazin-l-yl)-2-methylbut-2-y lmerkapto)-4- methy 1-1,2,4-(4H)-triazol
-15CZ 301832 B6
Příklad 10
2-<3<4-(2-terc-butyl-6-trinuormethyl)pyrimidin—4-yl)piperazin-l-yI)propoxy-pyrimidin-4ol
Příklad 11
2-(3-( 4-(2-terc-butyI-6-trifluormethyl)pyrimidinM-yl)piperazin-l-yI)propylmerkaptoio pyrimidin—4-ol, fumarát
Příklad 12
2-naftoová kyselina, N-(4-(4-(2-terc-butyl-6-trifluormethyl)pyriniÍdin4-yl)homopiperazin-lyl)but-l-ylamid
Příklad 13
5-amino-3-(2K442-terc-butyl-6-n-propyl)pynmidin-4-yl)piperazin-l-yl)-2-methylenprop-1 -y lmerkapto)-4-methy 1— 1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 14
3- {4{4-{2terc-buty!-6-trifluorrtiethyl)pyrimidin^-yl)piperazin-l-yl)prop-l-ylmerkapto-5(2,5-dimethylfur-3-yl)-4-methyl-l,2,4—(4H)-triazol
Příklad 15 (4-(4-(2-terc-butyl-6-trifluormethy])pyrimidÍn-4-yl)homopiperazin-l-yl)prop~l-ylmerkapto4- methyl-5-(4—methy lpyrazol-5-y 1)1.2,4{4H)-triazo!
Příklad 16
4-methyl-5-feny 1-1,2,4-(4H)-t*'ia2ol~3-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2-terc-butyl-6-tri40 f]uormethyl)pyrimÍdin-4-yl)homopiperazin-l-yl)but-l-yl-amid
Příklad 17
5 arnino-2-{8-<4-(3--kyanfenyl)piperazin-l-yl)oktyl-l-ylmerkapto)-l,3,4-thiadiazol
Příklad 18
2 (3 {543-(trifluormethylfenyl)-l,5-diazotÍn-l-yl)-propylmerkapto)pyrimidin-4-ol
Příklad 19
3-(4-(4-(2-terc-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)pipera^in— 1 —y l)but—1 —y lpyrimidín4—o!
- 16CZ 3UHW2 Bů
Příklad 20
4-methoxybenzoová kyselina, N-(4-(4-(2“terc-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)homopiperazin-1 —y l)b ut—1 -y lamid
Příklad 21
1- benzothiofen-2-karboxylová kyselina, N-{4-(4-{2-terc-butyl-6trifluormethyl)pyrimidin-4ío yl)piperazin-l-yl)but-l-ylamid
Příklad 22
5-methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2-terc-butyl-6trifluormethyl)pyrimidin^kyl)homopiperazin-l-yl)but-l-y lamid
Příklad 23 (E)-N-( {2-[(7-kyan-3,4-dÍhydro-2( 1 H)-isochinolinyl)methyl]cyklopropyl} methyl)-3-( 1Hindol-5-yl)-2~propenamÍd
Příklad 24
2— (4—{[(E)—3—( 1 H-indol-5-yl)-2-propenoyl]amino}butyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinyl, triťluormethansu 1 fonát
Bylo překvapivě zjištěno, že takové ligandy D3 receptoru dopaminu mohou být použity pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin a specifického zlepšení patofyzi o logických poruch ledvinové filtrace.
Působení antagonistů D3 receptoru dopaminu bylo zkoumáno na zvířecích pokusných modelech diabetické nefropatie. U krys, u kterých byl diabetes mellitus indukován podáváním streptozotocinu, se během 14 dní vyvinula znatelná glomerulámí hyperfiltrace. Pokud byly krysy, u kterých byl diabetes mellitus indukován tímto způsobem, léčeny subchronicky antagonisty D3 receptorů dopaminu, diabetická hyperfiltrace nenastala. Ligandy D3 receptoru mohou také být použity v kombinaci s dalšími účinnými sloučeninami pro výrobu léčiv pro léčení uvedených syndromů. ACE inhibitory jako je například trandolapril a AT antagonisté jako je například losartan jsou obzvláště vhodné látky pro takové kombinace. Kromě toho mohou být použity kombinace s antagonisty vápníku nebo B-blokátory.
Popis experimentů mg/kg streptozotocinu, rozpuštěného v citrátovém pufru (21 mg kyseliny citrónové na 1 ml dvakrát destilované vody), bylo podáno intraperitoneální injekcí samcům krys Sprague-Dawley s tělesnou hmotností 180 až 200 g. Za úspěšnou indukci diabetes mellitus bylo považováno, pokud po 24 hodinách byla zjištěna večerní koncentrace glukózy v krvi alespoň 180mg/dl.
Hladina glukózy v krvi u diabetických zvířat byla mezi 350 a 450 mg/dl. Inzulínová substituce proto nebyla nutná. Tělesná hmotnost experimentálních zvířat se zvyšovala zhruba 5 g denně. Stejný objem citrátového pufru byl podán intraperitoneální injekcí nediabetickým kontrolním zvířatům (CON). Ta měla hladinu glukózy v krvi mezi 90 a 1120 mg/dl.
- 17CZ 301832 B6
Okamžitě po úspěšném zjištění diabetes mellitus byla zvířata umístěna do normálních klecí se standardní potravou (Altromin 1320) a vodou ad libitum. Na základě odlišného lékařského ošetřování (podávání látek v pitné vodě), byly vytvořeny následující experimentální skupiny:
CON (1) nediabetická zvířata bez dalšího ošetření (kontrola)
DM-VHC (2) diabetická zvířata bez dalšího ošetření (diabetická kontrola)
DM-SUL (3) diabetická zvířata s léčbou S-sulpiridem (25 mg/kg/d)
DM-DS(4) diabetická zvířata s léčbou D3-A (D<-AI: antagonista receptorů D3 podle Příkladu (7) 5 mg/kg/d); D3-A2: antagonista receptorů D3 podle Příkladu (11)).
io Objem absorbované kapaliny byl zaznamenáván denně. Každý třetí den byla určována tělesná hmotnost a hladina glukózy v krvi zvířat. Po uplynutí 12 dnů byla experimentální zvířata držena v metabolických klecích pro 24 hodinový odběr vzorků moči. Koncentrace proteinů v moči byla určována standardními způsoby, které popsal Lowry. Za tímto cílem byla po inkubaci vzorků pomocí I M NaOH indukována barevná reakce pomocí Folínova reagentu (fenol-Ciocalteus), jejíž intensita byla určována fotometricky. Koncentrace albuminu v moči byla určována radioimunologickým testem (radioimmunoassay - RIA) specifickým pro albumin. Byla použita souprava Biermann (KHAD 2: albumin RIA), která používá polyklonální protilátky proti lidskému sérovému albumin (kozí) a 'Ί-označcny lidský sérový albumin jako stopová dávka (tracer). Po uplynutí 14 až 16 dní byla zvířata anestetizována thiopentalem (80 mg/kg) a do jugu20 lární cévy a karotidy a do močového měchýře byly umístěny polyethylenové katétry. Velikost glomerulámí filtrace (glomerular filtration rate GFR) byla měřena pomocí renální 3H- inulinové clearance. Během experimentu byl také zaznamenáván střední arteriální krevní tlak (mean arterial pressure - MAP) a srdeční frekvence (heart rate - HR). Na konci experimentů s clearancí byly vyjmuty ledviny a podrobeny histopatologickému zkoumání.
Výsledky
V 24-hodinovém odběru moči u nean estetiko váných zvířat byla pozorována zjevná proteinurie (133 proti 46mg/den) a ještě zřetelnější albuminurie (118 proti 23 pg/den), což odpovídalo poškození glomerulámí filtrační bariéry u neošetřených diabetických zvířat ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty. U diabetických zvířat ošetřených sulpiridem byla tato patologická albuminurie pouze mírně redukována (101 pg/den) a proteinurie se dokonce ještě zvýšila (178mg/den). Ve srovnání s tím u zvířat, ošetřovaných D3-A podle Příkladu 7, se proteinurie snížila (113 mg/d) a albuminurie byla úplně potlačena na pouze 18 pg/den.
Selektivita pro sulpirid a D3-A1 byla, jak je popsáno v Příkladu 42 ve WO 96/02 520.
Při zkoumání clearance vykazovala anestetizovaná neošetřená diabetická zvířata (2) znatelné zvýšení velikosti glomerulámí filtrace (1,10 proti 0,83 ml/min) ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty, což byla známka diabetické glomerulámí hyperfiltrace. Jak u sulpiridem ošetřených diabetických zvířat, tak i u D3-A ošetřených diabetických zvířat ((3) a (4)), byla tato diabetická hyperfiltrace potlačena a zvířata vykazovala takřka normální GFR (0,71 respektive 0,83 ml/min).
U neošetřených diabetických zvířat (2) ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty (1) histopatologické zkoumání ukázalo kromě hypertroficky zvětšených ledvin také významné zvětšení glomerul (vyjádřeno jako střední hodnota 20 mikroskopicky měřených oblasti u každého zvířete). Tato glomerulámí hypertrofie byla také pozorována u diabetických zvířat s léčením sulpiridem (3), ale nikoli u diabetických zvířat, která byla ošetřena pomocí DT A1 (4),
Normalizovaná hmotnost ledvin ve vlhkém stavu u nediabetických dospělých krys byla 0,9 ± 0,1 g na 100 g tělesné hmotnosti, U diabetických krys (DM-VHC) byla hmotnost ledvin ve vlhkém stavu 1,1 ± 0,04 g na 100 g tělesné hmotnosti, což indikuje počínající hypertrofíi. Při
-18CZ 301832 B6 ošetřování pomocí D3-A2 byla normalizovaná hmotnost ledvin ve vlhkém stavu 0,96 ± 0,03 g na 100 g tělesné hmotnosti.
Celkově je možno uvést, že data získaná v in vivo modelu diabetes mellitus ukazují, že subchronické ošetřování farmakologickými inhibitory D2 receptorů dopaminu (sulpirid) a D3 receptorů dopaminu (D3-A) vede k významnému poklesu ledvinových hemodynamických změn v průběhu diabetické nefropatie.
Subchronické ošetřování D3-A2 (30 mg/kg tělesné hmotnosti denně) výrazně snížilo glomerulário ní hyperfíltraci a diabetický indukovanou renální hyperperfúzi. Došlo také k významnému snížení počínající ledvinové hypertrofíe.
Srovnání ošetřovaných skupin navíc prokázalo, že strukturální intrarenální změny při diabetické nefropatii byly potlačeny antagonisty D3 receptorů dopaminu D—Al a D3-A2, ale nikoli sulpiri15 dem, antagonistou D2 receptorů dopaminu. Funkčně se tento rozdíl také zřetelně projevil snížením exkrece proteinů a albuminu, která je povazována za důležitou známku vzrůstajícího funkčního poškození ledvin, antagonistou D3 receptorů dopaminu D3-A, ale nikoli sulpiridem, antagonistou D2 receptorů dopaminu.
Dohromady provedené výzkumy jasně indikují, že podávání antagonistů D3 receptorů dopaminu, jako je například D3-A, může příznivě ovlivnit průběh diabetické nefropatie.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití antagonistů D3 receptorů dopaminu pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce 30 ledvin.
- 2. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin spojené s glomerulámí hyperfíltraci.35
- 3. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin způsobených diabetes mellitus.
- 4. Použití podle nároku l pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin způsobených zvýšením tlaku krve neledvinového původu.
- 5. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin způsobených giomerulonefritidou.
- 6. Použití podle nároku l pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin způsobených 45 vzestupnými infekcemi močových cest.
- 7. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin způsobených srpkovitou anémií.
- 8. Použití podle nároku l pro přípravu léčiv pro kompenzační hypertrofií po jednostranné neírektomii, léčbu poruch funkce ledvin způsobených
- 9. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčbu poruch funkce ledvin způsobených mesangiální dysfunkcí.-19CZ 301832 B6
- 10. Použití antagonistů D3 receptorů dopaminu pro přípravu léčiv pro léčbu diabetické nefropatie.
- 11. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, ve kterém antagonistou receptorů je 5-amino-35 (4—<4—(2-terc -buty l-ó-trifluormethyl)pyrimidin-4-vl)-piperazin-l~yl)-2-methyl-but-2-en-lyl-merkapto)-4-methyl-l ,2,4-(4H)-triazol nebo fumarát 2(3-{4H.2-terc.-biilyl--6--trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propylmerkaptopyrimidin-4-olu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19922443A DE19922443A1 (de) | 1999-05-07 | 1999-05-07 | Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014015A3 CZ20014015A3 (cs) | 2002-02-13 |
| CZ301832B6 true CZ301832B6 (cs) | 2010-07-07 |
Family
ID=7908194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014015A CZ301832B6 (cs) | 1999-05-07 | 2000-04-28 | Lécivo pro lécení poruch funkce ledvin |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7098214B1 (cs) |
| EP (1) | EP1176963B1 (cs) |
| JP (3) | JP4727822B2 (cs) |
| KR (2) | KR100781828B1 (cs) |
| CN (2) | CN1360502B (cs) |
| AT (1) | ATE284693T1 (cs) |
| AU (1) | AU770671B2 (cs) |
| BR (1) | BR0010337A (cs) |
| CA (1) | CA2368823C (cs) |
| CZ (1) | CZ301832B6 (cs) |
| DE (2) | DE19922443A1 (cs) |
| DK (1) | DK1176963T3 (cs) |
| ES (1) | ES2234597T3 (cs) |
| HU (1) | HU228516B1 (cs) |
| IL (2) | IL146232A0 (cs) |
| NO (1) | NO329325B1 (cs) |
| PT (1) | PT1176963E (cs) |
| WO (1) | WO2000067847A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200110044B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19922443A1 (de) * | 1999-05-07 | 2000-11-09 | Basf Ag | Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen |
| AU7989400A (en) * | 1999-10-01 | 2001-05-10 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
| US20020103198A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-08-01 | Fliri Anton F.J | Acylamino cyclopropane derivatives |
| IL157363A0 (en) * | 2001-02-16 | 2004-02-19 | Aventis Pharma Inc | Novel heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands |
| EP1361875A2 (en) * | 2001-02-16 | 2003-11-19 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands |
| EP1362039B1 (en) | 2001-02-16 | 2005-12-21 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands |
| DE10109867A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie |
| DE10109866A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie |
| JP2005508841A (ja) * | 2001-03-29 | 2005-04-07 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物および方法 |
| DE10131543A1 (de) * | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Abbott Lab | Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung |
| HUP0103987A3 (en) * | 2001-09-28 | 2004-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates |
| WO2003065871A2 (en) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Millennium Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for treating hematological disorders |
| ATE397755T1 (de) * | 2003-03-17 | 2008-06-15 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostik- und therapie- verfahren von mit dopaminrezeptor d3 (drd3) verbundenen krankheiten |
| US20050137186A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Tetrahydrobenzazepines and their use |
| DE102004027358A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung |
| JP4904267B2 (ja) * | 2004-08-09 | 2012-03-28 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な４−ピペラジニル−ピリミジン化合物 |
| JP4833989B2 (ja) | 2004-10-14 | 2011-12-07 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアミノエチル芳香族化合物 |
| ES2364488T3 (es) | 2004-10-14 | 2011-09-05 | ABBOTT GMBH & CO. KG | Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina. |
| WO2006040178A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Abbott Gmbh & Co.Kg | Arylsulfonylmethyl or arylsulfonamide substituted aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to madulation of the dopamine d3 receptor |
| JP5193601B2 (ja) | 2004-10-14 | 2013-05-08 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な６−アミノ（アザ）インダン化合物 |
| US20070293548A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-12-20 | Wang Eric Y | Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases |
| KR20090035581A (ko) * | 2006-08-04 | 2009-04-09 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 신장 기능 장해 예방ㆍ치료제 |
| WO2009093471A1 (ja) * | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Nihon University | アポトーシス抑制薬 |
| KR20190028281A (ko) | 2017-09-08 | 2019-03-18 | 주식회사 엑소코바이오 | 지방줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 조성물의 신장 기능 개선 용도 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3270004A (en) * | 1962-12-26 | 1966-08-30 | Abbott Lab | Disubstituted piperazines useful as schistosomiasis agents |
| WO1997025324A1 (de) * | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Aktiengesellschaft | Substituierte aza- und diazacycloheptan- und -cyclooctanverbindungen und deren verwendung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3290004A (en) * | 1965-04-09 | 1966-12-06 | Hitachi Ltd | Device for damping vibration of long steam-turbine blades |
| DE4223921A1 (de) | 1992-07-21 | 1994-01-27 | Hartmut Prof Dr Med Oswald | Herstellung und Verwendung von Hemmstoffen der DOPA-Decarboxylase sowie von Dopamin-Rezeptor-Antagonisten zur Bekämpfung der fortschreitenden Verschlechterung der Nierenfunktion beim Menschen |
| DE4425143A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
| DE19922443A1 (de) * | 1999-05-07 | 2000-11-09 | Basf Ag | Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen |
-
1999
- 1999-05-07 DE DE19922443A patent/DE19922443A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-28 AT AT00927101T patent/ATE284693T1/de active
- 2000-04-28 CN CN008099774A patent/CN1360502B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 HU HU0202399A patent/HU228516B1/hu unknown
- 2000-04-28 IL IL14623200A patent/IL146232A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-28 AU AU45591/00A patent/AU770671B2/en not_active Expired
- 2000-04-28 KR KR1020077007472A patent/KR100781828B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 KR KR1020017014134A patent/KR20010112474A/ko active Search and Examination
- 2000-04-28 CA CA002368823A patent/CA2368823C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 DE DE50008964T patent/DE50008964D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 CN CNA2009100059907A patent/CN101524356A/zh active Pending
- 2000-04-28 PT PT00927101T patent/PT1176963E/pt unknown
- 2000-04-28 US US09/959,787 patent/US7098214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 CZ CZ20014015A patent/CZ301832B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 ES ES00927101T patent/ES2234597T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 DK DK00927101T patent/DK1176963T3/da active
- 2000-04-28 BR BR0010337-3A patent/BR0010337A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 WO PCT/EP2000/003865 patent/WO2000067847A2/de not_active Application Discontinuation
- 2000-04-28 EP EP00927101A patent/EP1176963B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 JP JP2000616868A patent/JP4727822B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-30 IL IL146232A patent/IL146232A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 NO NO20015413A patent/NO329325B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 ZA ZA200110044A patent/ZA200110044B/xx unknown
-
2006
- 2006-06-16 US US11/424,739 patent/US8785447B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-02-08 JP JP2011025136A patent/JP5542713B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-02-28 JP JP2014039287A patent/JP5897054B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3270004A (en) * | 1962-12-26 | 1966-08-30 | Abbott Lab | Disubstituted piperazines useful as schistosomiasis agents |
| WO1997025324A1 (de) * | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Aktiengesellschaft | Substituierte aza- und diazacycloheptan- und -cyclooctanverbindungen und deren verwendung |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301832B6 (cs) | Lécivo pro lécení poruch funkce ledvin | |
| BG63487B1 (bg) | Използване на хетероциклени съединения | |
| CZ292909B6 (cs) | Deriváty thiadiazolu, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| EP3541389A1 (en) | Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer | |
| US8673930B2 (en) | Pyrimidylaminobenzamide derivatives for systemic mastocytosis | |
| RU2011105059A (ru) | Применение производных пиримидиламинобензамида для лечения фиброза | |
| JP2814600B2 (ja) | 排尿障害治療剤 | |
| US20230019280A1 (en) | Substituted isoindolonyl 2,2'-bipyrimidinyl compounds, analogues thereof, and methods using same | |
| MXPA01011247A (es) | Uso de ligandos del receptor d3 dopamina para la produccion de medicamentos para tratar trestornos del riñon | |
| WO2010100248A1 (en) | Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of disorders mediated by the leucine zipper- and sterile alpha motif-containing kinase (zak) | |
| CN117479939A (zh) | 用于治疗红细胞增多症的组合物和方法 | |
| WO2012115226A1 (ja) | 癌治療剤 | |
| US20020156080A1 (en) | Method for treating glaucoma IIIB |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200428 |