CZ20014015A3 - Pouľití ligandů D3 receptorů dopaminu pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin - Google Patents
Pouľití ligandů D3 receptorů dopaminu pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014015A3 CZ20014015A3 CZ20014015A CZ20014015A CZ20014015A3 CZ 20014015 A3 CZ20014015 A3 CZ 20014015A3 CZ 20014015 A CZ20014015 A CZ 20014015A CZ 20014015 A CZ20014015 A CZ 20014015A CZ 20014015 A3 CZ20014015 A3 CZ 20014015A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- treatment
- formula
- manufacture
- use according
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 title claims description 9
- 101150097070 Drd3 gene Proteins 0.000 title claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 claims description 13
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 3
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 claims 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 56
- -1 CF 3 Chemical class 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 8
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 6
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical group N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical class C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBICQIZTNCOCN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCCN)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl ZLBICQIZTNCOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJPFLDFMPVGRW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN)CC1 UFJPFLDFMPVGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPWQMWYEKFQIGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-phenyl-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(C(O)=O)=NN=C1C1=CC=CC=C1 UPWQMWYEKFQIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XZELWEMGWISCTP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2OC(C(O)=O)=CC2=C1 XZELWEMGWISCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- RSCTWFZXJAAAQM-UHFFFAOYSA-N C(CC)SC1=NN=C(N1C)C1=C(C=NN1)C Chemical compound C(CC)SC1=NN=C(N1C)C1=C(C=NN1)C RSCTWFZXJAAAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMBWQLPTGOKFM-UHFFFAOYSA-N C(CC)SC1=NN=C(N1C)C1=C(OC(=C1)C)C Chemical compound C(CC)SC1=NN=C(N1C)C1=C(OC(=C1)C)C JDMBWQLPTGOKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940088353 Dopamine D3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WJMAWNJIBUFYLV-UHFFFAOYSA-N NC(S1)=NN=C1[S+]=CCCCCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C#N)=C1 Chemical compound NC(S1)=NN=C1[S+]=CCCCCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C#N)=C1 WJMAWNJIBUFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000585 glomerular basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002601 glomerular mesangium Anatomy 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000009588 inulin clearance Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- GNCWCTBHZCBXGL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 GNCWCTBHZCBXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004796 pathophysiological change Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012660 pharmacological inhibitor Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000013878 renal filtration Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Použití ligandů D3 receptorů dopaminu pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití selektivních ligandů D3 receptorů dopaminu pro výrobu léčiv pro léčeni poruch funkce ledvin.
Výhodné receptorové ligandy jsou antagonisté receptorů.
Předložený vynález se konkrétně týká léčiv pro léčeni poruch funkce ledvin, při kterých dochází k poruše velikosti glomerulální filtrace a vzniku glomerulální hyperfiltrace.
Dosavadní stav techniky
Je považováno za dokázané, že D3 receptor dopaminu je exprimován v ledvinách, konkrétně v nefronu (viz D.P. 0'Connell a kol., Hypertension, 1998, 32, 886).
DE-A 4223921 velmi obecně popisuje použití dopaminových antagonistů receptorů, bez indikace specifických subtypů, při léčení progresivního zhoršování funkce ledvin.
V Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1998) 358:690-693 popisují G. Luippold a kol. výzkumy zaměřené na vliv • · specifických antagonistů D2 a D3 receptorů na renálni hemodynamiku a exkrečni funkce v čistě artificiálním funkčním stavu bez patofyziologických změn.
L. D. Asico a kol., J. Clin. Invest., Vol. 102 (1998), 493498, popisují, že blokování D3 receptorů vede ke zvýšené produkci reninu, renální retenci sodíku a jako výsledek k hypertenzi závislé na reninu.
Sklerotické procesy v glomerulálních kapilárách a poruchy velikosti filtrace tím způsobené nastávají při poruchách jako je diabetes mellitus, hypertenze, infekční nebo neinfekční glomerulonefritida, infekce stoupající vývodnými močovými cestami, srpkovitá anémie nebo kompenzační hypertrofie po unilaterální resekci ledvin.
Progresivní zhoršování funkce ledvin se týká prakticky všech pacientů s glomerulonefritidou a více než jedné třetiny všech pacientů s diabetes mellitus.
Funkční poruchy ledvin nastávají jako výsledek glomerulosklerózy, která je také popisována jako diabetická nefropatie, která je charakterizována histologicky difuzním tloustnutím stěny glomerulálních kapilár a změnami mesangia v důsledku difuzní interkalace materiálu do bazální membrány nebo sférických fibrinózních interkalaci. V důsledku toho dochází ke změnám filtračních dějů a vzniku hyperfiltrace.
Při glomerulonefritidě dochází také ke změnám
což vede k poruchám • · · ·· 9 glomerulálních bazálních membrán, velikosti filtrace.
Bylo proto cílem předloženého vynálezu nalézt léčiva, která by umožnila cílenou terapii poruch renální funkce v případě výše uvedených nemocí.
Bylo nalezeno řešení výše uvedeného problému.
Vhodné ligandy D3 receptorů dopaminu jsou v zásadě všechny sloučeniny, které mají afinitu k tomuto receptoru, výhodně ty sloučeniny, které mají afinitu k tomuto receptoru, která je větší více než IO proti afinitě k jiným dopaminovým receptorům.
Vhodné sloučeniny jsou například selektivní ligandy D3 receptorů dopaminu zmíněné v následujících dokumentech: 2aminoindany, jak jsou popsány v WO 95/04713, benzimidazoly, jak jsou popsány v WO 95/30658, 2-aminotetraliny, jak jsou popsány v EP-A 286516 a Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 881, stejně tak jako sloučeniny popsané v WO 94/21608, WO 96/30333, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 6403 nebo J. Med. Chem., 1996, 39, 4233.
Dále jsou vhodné tetrahydroisochinolinové deriváty, tak jak jsou popsány v dokumentech WO 97/43262, WO 98/51671, WO 98/50363, WO 98/49145, WO 98/50364 nebo WO 98/06699 a také sloučeniny popsané ve WO 97/17326 nebo WO 97/47602.
Sloučeniny uvedené v dokumentech WO 97/34884, Bioorg. Med.
• · 4 44 4 ·
♦
Chem. Lett. 1997, 7, 2403, EP-A 779584, WO 98/18798 nebo WO 96/02520, WO 96/02519, WO 96/02249, WO 96/02246, WO 97/00106 a WO 98/04138 jsou také vhodné.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
L - D - Ε (I) ve kterém
L je 5- nebo 6-členný heteroaromatický monocyklický systém LI, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího O, N a S, nebo aromatický nebo heteroaromatický kruh, zvolený ze souboru L2, zahrnujícího «·· ·«»
X2=O,S, CH2j NR1 kde L má popřípadě 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR1, Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH, OCi-Cg-alkyl, fenyl nebo atomem halogenu, jako jsou CF3, CHF2, 02-Cg-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, atom halogenu, CN, CONR1R2, CO2R1, N02, NRxR2, SR1, SO2R1, SOsNR^2, OSO2R1, Axl nebo fenoxy, který je popřípadě substituován skupinou Ci-C6-alkyl, OCi-Cg-alkyl nebo atomem halogenu nebo Ci-C6-alkanoyl nebo benzoyl;
kde
Axl je fenyl, naftyl nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího 0, S a N, kde Axl má popřípadě 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě
6 | • 4 * 4 · 4 • · · — 4 · · • 44 · • 4 4 4f> 9 | 4 4 4 4 4 4 • · » 4 • · 4 9 9 «44 | |
substituován | skupinami | OH, OCi-C6-alkyl, | atomem |
halogenu nebo | skupinami | fenyl, Ci-C6-alkoxy, | c2-c6- |
alkenyl, C2- | -Cg-alkinyl, | C3-C6-cykloalkyl, | atom |
halogenu, CN, | COOR1, NR2R | 2, N02, SR1, SO2R2, | SO2NR1R2 |
nebo fenyl, který je popřípadě substituován skupinami Ci-Cg-alkyl, OCi-C6-alkyl, NR2R2, CN, CF3, CHF2 nebo atomem halogenu, a kde uvedený heterocyklický aromatický kruh může být popřípadě kondenzován k fenylovému kruhu;
R1 je H, C3-C6-cykloalkyl nebo Ci-C6-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH, OCi-C6-alkyl, fenyl nebo atomem halogenu, například jako CF3 nebo CHF2;
zbytky R2, které mohou být stejné nebo různé, máji význam, jaký byl uveden pro R1 nebo představuji COR1 nebo CO2R1;
R3 je Axl, OR1, R1, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, atom halogenu, CN, CONR1R1, COOR1, NO2, NR1R1, SR1, OSO2r\ SO2R1,
R4 a R6 jsou nezávisle na sobě H, Ci-Cg-alkyl, OR1, CN, NR2R2, SR1, CF3;
R7 je H, Ci-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl nebo fenyl;
D je skupina CONR7-C3-Ci0-alkylen, pokud L je L2 nebo, jestliže L je 5- nebo β-členný heteroaromatický ♦ · · · monocyklický systém LI, D je skupina C4-Ci0-alkylen nebo skupina C3-Cio-alkyl, která zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, která je zvolena ze souboru zahrnujícího -CH2-, 0, S, NR1, C3-C6~cykloalkyl, CO,
CONR1, dvojnou vazbu a trojnou vazbu, kde R1 je jako bylo definováno výše,
E je jeden ze zbytků obecného vzorce (El) nebo (E2) a (El) je
B-G kde B je
6-, 7- nebo 8-členný nasycený kruh, obsahující jeden nebo dva dusíkové heteroatomy, kde dusíkové heteroatomy se nacházejí v polohách 1,4 nebo 1,5 a kruh je vázán ke zbytku D v poloze 1 a ke zbytku G v poloze 4 nebo 5 a kde kruh může navíc mít dvojnou vazbu v poloze 3 nebo 4;
kde je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, kde G * · » · · * · • · ♦ ··♦'©·· může popřípadě mít 1 až 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR1, alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, alkoxyalkyl, halogenalkyl, atom halogenu, CN, CO2R1, N02, SO2R1, NR1R2, SO2NR1R2, SR1 a 5- nebo 6-členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího 0, S a N, kde karbocyklický nebo heterocyklický kruh je popřípadě substituován skupinami Ci-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, atomem halogenu, skupinami 0Ci-C6-alkyl, OH, N02 nebo CF3, kde G může popřípadě být kondenzován s karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem výše uvedeného typu;
a (E2) je jeden ze zbytků E2a až E2d
kde X3 je CH2 nebo CH2CH2;
je H, Ci-C6-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH, 0Ci-C6~alkyl, fenyl nebo atomem halogenu, skupinami C3-C6~cykloalkyl, C2-C6~alkenyl popřípadě substituovaný atomem halogenu (1 nebo 2 atomy halogenu) nebo C2-C6-alkinyl;
• · · · * · 1 1 1
R8, R9 a R10 jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru zahrnujícího H, skupinu Ci-C6-alkyl, který je popřípadě substituována skupinami OH, OCi-Cg-alkyl, Ci-C6-alkylthio, atom halogenu nebo fenyl, skupinu OH, Ci-C6~alkoxy, SH, Ci-C6~alkylthio, C2-C6-alkenyl., C2-C6-alkinyl, atom halogenu, CN, N02, SO2R1, OSO2R1, SO2NR1R1, NHSO2R1, ΝΗ^Ή2, 5- nebo 6-členný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího 0, S a N, kde karbocyklický nebo heterocyklický kruh může nést 1 nebo 2 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, atom halogenu, Ci-C6-alkoxy, OH, N02, CF3 a CHF2 a kde dva ze substituentů R8, R9 a R10 spolu s atomy uhlíku fenylového kruhu, ke kterým jsou vázány, mohou vytvářet fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh kondenzovaný na fenylový kruh;
a jejich sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Jak jsou zde uváděny, níže uvedené výrazy mají následující významy:
Alkyl (také ve zbytcích jako je alkoxy, alkylamino a podobně) je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a obzvláště 1 až 4 • · atomy uhlíku. Alkylová skupina může mít jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OH, OCi-Cg-alkyl, atom halogenu nebo fenyl.
Příklady alkylových skupina jsou methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl a podobně.
Cykloalkyl je obzvláště C3-C6-cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkylen je zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pokud D neobsahuje skupinu Z, D zahrnuje od 4 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 4 do 8 atomů uhlíku. Řetězec mezi L a skupinou E má potom alespoň čtyři atomy uhlíku. Jestliže jedna z uvedených skupin obsahuje Z, D obsahuje od 3 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 3 do 8 atomů uhlíku.
Alkylenové skupiny mohou popřípadě obsahovat jednu ze skupin Z uvedených výše v definici D. Ta může být uspořádána jako uvedená dvojná nebo trojná vazba v alkylenovém řetězci na libovolném požadovaném místě nebo v poloze l nebo 2 skupiny D (z pohledu zbytku L) . Zbytky CONR1 a COO jsou výhodně uspořádány tak, že karbonylová skupina je proti skupině LI.
Obzvláště výhodně D definuje sloučeniny podle obecného vzorce I, ve kterých D je -Z-C3-C6-alkylen, obzvláště -ZCH2CH2CH2-, -ZCH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -ZCH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C (=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- nebo • · lineární -Z-C7-Ci0-alkylenový zbytek. Z může v tomto případě také být CH2 a je výhodně CH2, 0 a obzvláště S.
Halogen je obecně F, Cl, Br nebo I, výhodně F nebo Cl.
Halogenalkyl může obsahovat jeden nebo více, obzvláště 1, 2, 3 nebo 4, atomy halogenu, které mohou být vázány k jednomu nebo více atomům C, výhodně v poloze a nebo ω. Obzvláště výhodné jsou CF3, CHF2, CF2C1 nebo CH2F.
Acyl je výhodně HCO nebo Ci-C6-alkyl-CO, obzvláště acetyl.
Pokud je skupina L substituována, substituent se také může nacházet na dusíkovém heteroatomu.
Výhodně je L je skupina obecného vzorce
ft · · · ve kterém
R3 je Axl, OR1, R1, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, atom halogenu, CN, CONR^1, COOR1, NR^2, SR1, SO2R1,
R4 až R6 jsou nezávisle na sobě H, Ci-C6-alkyl, OR1, CN, NR2R2, SR1, CF3,
R7 je H, Ci-C6-alkyl nebo C3-Ce-cykloalkyl a
M je N nebo CH.
Axl je výhodně substituent obecného vzorce • · 9 ·
ve kterém
R4 až R6 mají významy uvedené výše a R7 je výhodně C1-C4alkyl.
Obzvláště výhodně je L
R3
R4
Ν'
N-N N—N
• ·
kde
R3 je Axl, R1, COOR1, NO2, NRXR2, SR1, OSO2CF3, SOsR1, CF3, CHF2,
R4 až R6 jsou H, Ci-Cg-alkyl, OR1, NR2R2, a
R7 je H, Ci-C6-alkyl.
Axl je obzvláště výhodně
R7
Obzvláště výhodné jsou uvedené zbytky fenyl, pyrazinyl, thiazolyl a pyrrolyl, kde R4, R5 a R7 mají výše uvedené významy.
V jednom svém provedení se předložený vynález týká použití sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém E představuje výše uvedené zbytky (E2) a L a D mají výše uvedený význam.
L je potom výhodně skupina Lla
R'
Obzvláště výhodně E představuje E2b, ve kterém X3 je výhodně CH2CH2 nebo E2c, ve kterém X3 je výhodně CH2 a L je potom obzvláště výhodně 1,2,4-(4H)-triazol, který nese substituent Axl v poloze 3 a zbytek R7 v poloze 4.
Pokud E je skupina E2b, E2c nebo E2d, pak D je výhodně C4Cio-alkylen nebo C3-Cio-alkylen, který zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, která je zvolena ze souboru zahrnujícího 0, S, CO, -CH2-, dvojnou vazbu a trojnou vazbu. Výhodně alespoň jeden ze zbytků R8, R9 a R10 je H.
Zbytky R8, R9 a R10 jsou výhodně a navzájem nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího H, skupiny Ci-C6-alkyl, OH, Ci-C6~alkoxy, OSO2R1, Ci-Cg-alkylthio-Ci-C6-alkyl a atom halogenu. Obzvláště výhodně, má fenylová skupina jeden nebo dva substituenty, to jest jeden nebo dva zbytky R8, R9 a R10 jsou Ci-C6-alkyl, OH, Ci-Cg-alkoxy nebo atom halogenu.
Jestliže jeden ze zbytků R8, R9 a R10 je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, je jím například zbytek pyrrolidin, piperidin, morfolin, pyridin, pyrimidin, triazin, pyrrol, thiofen nebo pyrazol, přičemž zbytek pyrrol, pyrrolidin, pyrazol nebo thienyl jsou výhodné.
Jestliže jeden ze zbytků R8, R9 a R10 je karbocyklický
zbytek, je jím obzvláště zbytek fenyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Skupina E je výhodně skupina obecného vzorce (El) (El) B-G
B je potom výhodně zbytek obecného vzorce (Bl)
-O- o- -o o-O “O- -0--0- (en a obzvláště výhodně (B2)
Zbytek G může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, výhodně jeden nebo dva substituenty, které se nacházejí obzvláště v poloze meta nebo para. Výhodně jsou substituenty navzájem nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, halogenalkyl, N02, atom halogenu, obzvláště atom chloru, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Jestliže jeden ze substituentů je Ci-C6-alkyl, je výhodná rozvětvená • ·
skupina a obzvláště isopropyl nebo t-butyl.
G je výhodně popřípadě substituovaný fenyl, 2-, 3- nebo 4pyridinyl nebo 2-, 4(6)- nebo 5- pyrimidinyl.
Jestliže jeden ze substituentů zbytku G je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, je jím například zbytek pyrrolidin, piperidin, morfolin, pyridin, pyrimidin, triazin, pyrrol, thiofen, thiazol, imidazol, oxazol, isoxazol, pyrazol nebo thiadiazol, přičemž zbytek pyrrol, imidazol, pyrazol nebo thienyl je výhodný.
Jestliže jeden ze substituentů zbytku G je karbocyklický zbytek, je jím obzvláště zbytek fenyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Jestliže G je kondenzován ke karbocyklickému zbytku, je jím obzvláště zbytek naftalen nebo di- nebo tetrahydronaftalen. Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, ve kterých L je zvolen ze souboru zahrnujícího
a D je —Z—(CH2) 3— nebo -Z-(CH2)4 a E je Bl-G, R3, R4, R7, Z, Bl a G, mají výše uvedené významy.
Mimořádně výhodné sloučeniny pro použití podle předloženého • ··· a·· ·· • · · • a vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých
L je zvolen ze souboru zahrnujícího
H*
R»,
N-N
L
D je -Z-(CH2)3- nebo -Z-(CH2)4, B je
N—
obzvláště
G je 4-pyrimidyl, a další zbytky mají výše uvedené významy, přičemž pokud L je triazolyl, pak R3 je výhodně
- 19 ·· (·«·· fyN-N R4i>
R5/^N
Rs
R5
R4
fyfy
nebo NR1R1, kde R1 mohou být stejné nebo odlišné.
Předložený vynález také zahrnuje adiční sole kyselin sloučenin obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Vhodné fyziologicky přijatelné organické a anorganické kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo kyselina benzoová. Další použitelné kyseliny jsou uvedeny například v Fortschritte der Arzneimittelforschung, [Pokroky farmaceutického výzkumu], sv. 10, od str. 224, Birkhauser Verlag, Basel a Stuttgart, 1966.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více asymetrických centter. Předložený vynález proto zahrnuje nejenom racemáty, ale také relevantní enantiomezry a diastereomery. Odpovídající tautomerní formy také spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
*» a»#· «· · • « t ·· 9 9 9 9 99
9 0 9 ♦ » t »
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · · ···
9 99 9 tet · · »1
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) spočívá v provedení následujících kroků
a) reakce sloučeniny obecného vzorce (II)
L - D - Y1 (II) ve kterém Y1 je obvyklá odštěpitelná skupina jako je například atom halogenu, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy a podobně a Z má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (III)
Η - Ε (III) nebo
b) reakce sloučeniny obecného vzorce (IV)
L - Dl - ZTH (IV) ve kterém Z1 je O, NR1 nebo S a Dl je Ci-Ci0-alkylen nebo vazba, se sloučeninou obecného vzorce V
Y1 - D2 - Ε (V) kde Y1 má výše uvedený význam a D2 je C2-Cio~alkylen, Dx a D2 spolu obsahují 3 až 10 uhlíkových atomů; nebo
c) reakce sloučeniny obecného vzorce (VI) .3 • *
- 21 • »· ♦ . . ί 1! ί
I « Α · « ♦ · · « · · ··· ·«· 9 Q ··· (VI) ve kterém Υ1 má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII (VII) ve kterém Z1 má výše uvedený význam; nebo
d) přeměna sloučeniny obecného vzorce (VIII)
NC - D - E (VIII) na sloučeninu typu (IX)
NH 'D^\
NH, (ix) a reakce posledně uvedené sloučeniny s dikarbonylovou sloučeninou známým způsobem,
e) přeměna sloučeniny obecného vzorce (X)
L1 (X) • · · ·
za pomoci reagentů známých z literatury, jako je například
1,3-propandithiol, KCN/voda, TMSCN (trimethylsilyl kyanid) nebo KCN/morfolin, jak je popsáno například v
Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207 nebo
D. Seebach, Synthesis 1969, 17 a 1979, 19 nebo
H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 nebo van Niel a kol., Tetrahedron 1989, 45, 7643 Martin a kol., Synthesis 1979, 633, pro získání produktů (Xa) (například s 1,3-propandithiolem)
L1
(Xa) a prodloužení jejich řetězce použitím sloučenin obecného vzorce (XI)
Y1 - D3 - E | (XI) | ||||
kde Y1 má výše | uvedený význam a D3 | je | c3- | Cg-alkylen, | který |
může obsahovat | skupinu Z, čímž | se | PO | deprotekci | nebo |
redukci získají | sloučeniny obecného | vzorce | (la) | ||
T - Z3 - d2 | - E | (la ) |
kde Z3 je CO nebo methylenová skupina a Z3 a D2 spolu mají 4 β
β 4 * ♦ · · · až 10 atomy uhlíku; nebo
g) reakce sloučeniny obecného vzorce (X) se sloučeninou obecného vzorce (XII)
Y3 - D - Ε (XII) ve kterém Y3 je fosforan nebo a fosfonový ester, analogicky se známými způsoby, které jsou popsány například v HoubenWeyl Methoden der Organischen Chemie, 4. vydání, Thieme Verlag Stuttgart, sv. V/lb od str. 383 nebo sv. V/lc od str.575.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, které obsahují skupinu COO nebo CONR7 spočívá v reakci sloučenin obecného vzorce (XIII)
L—
D4‘ (XIII) ve kterém Y2 je OH, OCi-C4-alkyl, Cl nebo spolu s CO představuje activovanou esterovou skupinu a ve kterém D4 je Co-C9-alkylen, který může obsahovat skupinu Z, se sloučeninou obecného vzorce (XIV)
Z2 - D - E (XIV ) ve kterém Z2 je OH nebo NR7.
• · · ♦ · ».
• * · • · · · » ·
Sloučeniny obecného vzorce III jsou výchozími sloučeninami pro přípravu sloučenin obecných vzorců V, VII, VIII.
Sloučeniny obecného vzorce lila
H - | B - G | (IHa) | ||
se připraví standardními | způsoby, | j ako | jsou popsány | |
například | v J.A. Kiristy a | kol., J. | Med. | Chem. 1978, 21, |
1303 nebo | C.B. Pollard, J. | Am. Chem. | Soc. | 1934, 56, 2199 |
nebo se připaví pomocí následujících kroků
a) reakce sloučeniny obecného vzorce (XV)
HB3 (XV) ve kterém B3 je
a Q je H nebo obvyklá aminoprotektivní skupina, například butyloxykarbonyl, benzyl nebo methyl, se sloučeninou obecného vzorce (XVI) (XVI) ve kterém Y4 je B(OH)2, -SnBu3, trifluormethansulfonyloxy nebo má význam uvedený pro Y1, prováděná známým způsobem; nebo
b) reakce sloučeniny obecného vzorce (XVII)
Q - B4 (XVII), ve kterém B4 je
a Y4 a Q máji výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce (XVIII)
Y5 - G (XVIII) ve kterém Y5 je derivát boritanu jako je například B(OH)2 nebo odštšpitelná skupina obsahující atom kovu, například SnR3 (R = butyl nebo fenyl) nebo halogenid zinku, pokud Y4 je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxy; nebo ve kterém Y5 je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxy, pokud Y4 je derivát boritanu, jako je například B(OH)2 nebo odštěpitelná skupina obsahující atom kovu, například SnR3 (R = butyl nebo fenyl) nebo halogenid zinku, postupujíce známými způsoby, které jsou popsány například v
S. Buchwald a kol., J.F. Hartweg a kol. J.K. Stille a kol., Pereyre M. a kol., 1987; nebo
Angew. Chem. 1995, 107, , Tetrahedron Lett. 1995
Angew. Chem. 1986, 98,
Tin in Organic Synthes
1456 .nebo , 36, 3604 nebo 504 nebo is, Butterworth
c) reakce sloučeniny obecného vzorce (XIX)
(XIX) se sloučeninou M-G, ve které M je kov jako je například Li, MgY6 a Y6 je brom, chlor nebo jód.
Sloučenina M-G může být získána způsoby známými z literatury.
Sloučeniny typu B jsou buď známé nebo mohou být připraveny analogicky ke známým způsobům, jako jsou například
1.4- a 1,5-diazacykloalkany:
L. Borjeson a kol. Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621 Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145
1.4- diazacyklookt-6-eny:
W. Schroth a kol. Z. Chem. 1969, 9, 143
1-azacyklooktanony:
N.J. Leonard a kol. J. Org. Chem. 1964, 34, 1066
1-azacykloheptanony:
• · « » η · · • 4 4 4 4 • · · · «44 · · • · · · « « ♦ * · ♦
A. Yokoo a | kol. Bull Chem. Soc. Jpn. | 1956, 22, 6 | 31 | ||
Sloučeniny | typu L a G jsou buď | známé nebo | mohou | být | |
připraveny | analogicky ke známým | způsobům, | jako | j sou | |
například | způsoby popsané v A.R. Katritzky, CW. | Rees | (ed. ) |
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press nebo The Chemistry of Heterocyclic Compounds, J. Wiley & Sons lne. NY a tam citované reference nebo výše citovaná patentová literatura.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (lb)
Lla - D - E2 (lb) spočívá v následujících krocích
a) reakce sloučeniny obecného vzorce (XX)
Lla - D - C(0) -A (XX) se sloučeninou obecného vzorce E2 kde A je H nebo OH, za redukčních podmínek analogicky způsobům' známým z literatury, které jsou popsány například v J. Org. Chem. 1986, 50, 1927; nebo WO 92/20655 nebo
b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (Ibl)
Lla — D — E2a reakce sloučenin obecného vzorce (XXII) nebo (Ibl) (XXIII), (XXIII) (XXIV) za redukčních
se sloučeninou obecného vzorce (XXIV)
Lla - D - Z4H kde Z4 je NR11 a R11 má výše uvedený význam, podmínek.
Sloučeniny typu (XXIV) mohou být syntetizovány reakcí sloučenin obecného vzorce (II) pomocí Gabrielovy syntézy pro získání odpovídajícího aminu (XXV)
L - D - NH2 (XXV) a potom nejprve jeho spojení s Rn (použitím odpovídajícího aldehydu nebo prostřednictvím alkylace v přítomnosti báze) a následně s E2 v redukční aminaci, jak je popsána například v J. Org. Chem. 1986, 50, 1927).
Sloučeniny obecného vzorce (XXV) mohou také být získány reakcí sloučenin obecného vzorce (II) s azidy, jako je ··»··« · » ·· · * * 4 · 9 · · < w * · ·♦ » · · ·»♦ ·©· · · ··« •· · ··« ··· · · ··© například azid sodný a následnou redukcí, jak je popsáno například v
H. Staudinger, Helv. Chim. Acta 1985, 2, 635 nebo
R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815.
Sloučeniny obecného vzorce (XXII) a (XXIII) jsou buď známé z literatury nebo mohou být připraveny známými způsoby, jak je popsáno například ve
A. van Vliet a kol. J. Med. Chem. 1996, 39, 4233,
M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035,
U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36, 4221 nebo ve WO 93/08799 nebo WO 95/04713.
Jestliže E2 je zbytek obecného vzorce (XXVI)
(XXVI) ve kterém R8, R9, R10, X3 mají výše uvedené významy, pak odpovídající aminy mohou být připraveny jak je popsáno například ve
S. Smith a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859;
WO 97/47602 nebo WO 920655 nebo J. Med. Chem. 1987, 30, 2111 a 2208.
• 4
Sloučeniny obecného vzorce (IV) jsou buď známé z literatury nebo mohou být připraveny známými způsoby, jak je popsáno například ve A.R. Katrizky, C.W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press nebo The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY a tam citované reference nebo v S. Kubota a kol. Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955 nebo Vosilevskii a kol. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Chim. 1975, 23, 955.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pro neomezující ilustraci předloženého vynálezu.
Příklad 1
4'-Acetylbifenyl-4-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2methoxyfenyl)piperazin-l-yl)but-l-yl)amid
Příklad 2
Thienyl-2-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2,3dichlorfenyl)piperazin-l-yl)but-l-yl)amid
Příklad 3
3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)but-2-ylmerkapto)-4-methyl-5-methylamino1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 4
3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-2-methylenprop-l-yl-merkapto)531 methylamino-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 5
5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)homopiperazin-l-yl)-2-methyl-but-2-en-l-ylmerkapto)-4methyl-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 6
3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)prop-l-ylmerkapto)-4-methy1-5methylamino-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 7
5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-2-methyl-but-2-en-l-ylmerkapto)-4methyl-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 8
5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-n-propyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-2-methyl-prop-l-en-l-ylmerkapto)-4methyl-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 9
5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-2-methyl-but-2-ylmerkapto)-4-methyl1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 10
2- (3-(4- (2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propoxy-pyrimidin-4-ol
Příklad 11
2- (3- (4- (2-t--butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propylmerkaptopyrimidin-4-ol, fumarát
Příklad 12
2- naftoová kyselina, N-(4-(4-(2-t-butyl-6trifluormethyl)pyrimidin4-yl)homopiperazin-l-yl)but-1ylamid
Příklad 13
5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-n-propyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-2-methylen-prop-l-ylmerkapto)-4-methyl1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 14
3- (4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)prop-1-ylmerkapto-5-(2,5-dimethylfur-3yl)-4-methyl-l,2,4-(4H)-triazol
Příklad 15 (4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)homopiperazin-l-yl)prop-l-ylmerkapto-4-methyl-5-(4methylpyrazol-5-yl)1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 16
4- methyl-5-fenyl-l,2,4-(4H)-triazol-3-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)homopiperazin-l-yl)but-l-yl-amid
Příklad 17
5-amino-2-(8-(4-(3-kyanofenyl)piperazin-1-yl)oktyl-1ylmerkapto)-1,3,4-thiadiazol
Příklad 18
2- (3-(5-(3-(trifluormethylfenyl)-1,5-diazotin-l-yl)propylmerkapto)pyrimidin-4-ol
Příklad 19
3- (4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)but-l-ylpyrimidin-4-ol
Příklad 20
4- methoxybenzoová kyselina, N-(4-(4-(2-t-butyl-6trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)homopiperazin-l-yl)but-1ylamid
Příklad 21
1- benzothiofen-2-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2-t-butyl6trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)but-l-ylamid
Příklad 22
5- methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2-tbutyl-6trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)homopiperazin-lyl ) but-l-ylamid
Příklad 23 (E)-N-({2-[(7-kyano-3,4-dihydro-2(1H)isochinolinyl)methyl]cyklopropyl}methyl)-3-(lH-indol-5-yl)2- propenamid
Příklad 24
2-(4-{t(E)-3-(lH-indol-5-yl)-2-propenoyl]aminojbutyl)1,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinyl, trifluormethansulfonát
Bylo překvapivě zjištěno, že takové ligandy D3 receptorů dopaminu mohou být použity pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin a specifického zlešení patofyziologických poruch ledvinové filtrace.
Působení antagonistů D3 receptorů dopaminu bylo zkoumáno na zvířecích pokusných modelech diabetické nefropatie. U krys, u kterých byl diabetes mellitus indukován podáváním streptozotocinu, se během 14 dní vyvinula znatelná glomerulální hyperfiltrace. Pokud byly krysy, u kterých byl diabetes mellitus indukován tímto způsobem, léčeny subchronicky antagonisty D3 receptorů dopaminu, diabetická hyperfiltrace nenastala. Ligandy D3 receptorů mohou také být použity v kombinaci s dalšími účinnými sloučeninami pro výrobu léčiv pro léčení uvedených syndromů. ACE inhibitory jako je například trandolapril a AT a antagonisté jako je například losartan jsou obzvláště vhodné látky pro takové kombinace. Kromě toho mohou být použity kombinace s antagonisty vápníku nebo β-blokery.
Popis experimentů mg/kg streptozotocinu, rozpuštěného v citrátovém pufru (21 mg kyseliny citrónové na 1 ml dvakrát destilované vody), bylo podáno intraperitoneální injekcí samcům krys · 9 9·· • 9 • · 9 9 9 · · 9 9 9
9 9 9 9 9 · • 99 · 9 9999
Sprague-Dawley s tělesnou hmotností 180 až 200 g. Za úspěšnou indukci diabetes mellitus bylo považováno, pokud po 24 hodinách byla zjištěna večerní koncentrace glukózy v krvi alespoň 180 mg/dl. Hladina glukózy v krvi u diabetických zvířat byla mezi 350 a 450 mg/dl. Inzulínová substituce proto nebyla nutná. Tělesná hmotnost experimentálních zvířat se zvyšovala zhruba 5 g denně. Stejný objem citrátového pufru byl podán intraperitoneální injekcí nediabetickým kontrolním zvířatům (CON). Ta měla hladinu glukózy v krvi mezi 90 a 1120 mg/dl.
Okamžitě po úspěšném zjištění diabetes mellitus byla zvířata umístěna do normálních klecí se standardní potravou (Altromin 1320) a vodou ad libitum. Na základě odlišného lékařského ošetřování (podávání látek v pitné vodě), byly vytvořeny následující experimentální skupiny:
CON (1) | nediabetická zvířata (kontrola) | bez dalšího ošetření | ||
DM-VHC | (2) | diabetická (diabetická | zvířata kontrola) | bez dalšího ošetření |
DM-SUL | (3) | diabetická mg/kg/d) | zvířata s | léčbou S-sulpiridem (25 |
DM-D3 ( | 4) | diabetická antagonista | zvířata receptorů | s léčbou D3-A (D3-AI: D3 podle Příkladu (7) 5 |
mg/kg/d); D3-A2: antagonista receptorů D3 podle Příkladu (11)).
Objem absorbované kapaliny byl zaznamenáván denně. Každý třetí den byla určována tělesná hmotnost a hladina glukózy v krvi zvířat. Po uplynutí 12 dnů byla experimentální zvířata držena v metabolických klecích pro 24 hodinový odběr vzorků moči. Koncentrace proteinů v moči byla určována standardními způsoby, které popsal Lowry. Za tímto cílem byla po inkubaci vzorků pomocí 1 M NaOH indukována barevná reakce pomocí Folinova reagentů (fenol-Ciocalteus), jejíž intensita byla určována fotometricky. Koncentrace albuminu v moči byla určována radioimunologickým testem (radioimmunoassay - RIA) specifickým pro albumin. Byla použita souprava Biermann (KHAD 2: albumin RIA), která používá polyklonální protilátky proti lidskému sérovému albumin (kozí) a 125I-označený lidský sérový albumin jako tracer. Po uplynutí 14 až 16 dní byla zvířata anestetizována thiopentalem (80 mg/kg) a do jugulární cévy a karotidy a do močového měchýře byly umístěny polyethylenové katetery. Velikost glomerulální filtrace (glomerular filtration rate GFR) byla měřena pomocí renální 3H-inulinové clearance. Během experimentu byl také zaznamenáván střední arteriální krevní tlak (mean arterial pressure - MAP) a srdeční frekvence (heart rate - HR) . Na konci experimentů s clearancí byly vyjmuty ledviny a podrobeny histopatologickému zkoumání.
Výsledky
V 24-hodinovém odběru moči u neanesteziovaných zvířata byla pozorována zjevná proteinurie (133 proti 46 mg/den) a ještě zřetelnější albuminurie (118 proti 23 pg/den), což odpovídalo poškození glomerulální filtrační bariéry u neošetřených diabetických zvířat ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty. U diabetických zvířat ošetřených sulpiridem byla tato patologická albuminurie pouze mírně redukována (101 gg/den) a proteinurie se dokonce ještě zvýšila (178 mg/den). Ve srovnání s tím u zvířat, ošetřovaných D3-A podle Příkladu 7, se proteinurie snížila (113 mg/d) a albuminurie byla úplně potlačena na pouze 18 μς/άβη.
Selektivita pro sulpirid a D3-A1 byla jako je popsáno v Příkladu 42 ve WO 96/02520.
Při zkoumání clearance vykazovala anestetizovaná neošetřená diabetická zvířata (2) znatelné zvýšení velikosti glomerulální filtrace (1,10 proti 0,83 ml/min) ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty, což byla známka diabetické glomerulální hyperfiltrace. Jak u sulpiridem ošetřených diabetických zvířat, tak i u D3-A ošetřených diabetických zvířat ((3) a (4)), byla tato diabetická hyperfiltrace potlačena a zvířata vykazovala takřka normální GFR (0,71 respektive 0,83 ml/min).
U neošetřených diabetických zvířat (2) ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty (1) histopatologické zkoumání ukázalo kromě hypertroficky zvětšených ledvin také významné zvětšení glomerul (vyjádřeno jako střední hodnota 20 mikroskopicky měřených oblastí u každého zvířete). Tato glomerulální hypertrofie byla také pozorována u diabetických zvířat s léčením sulpiridem (3), ale nikoli u diabetických zvířat, která byla ošetřena pomocí D3-A1 (4).
i
Normalizovaná hmotnost ledvin ve vlhkém stavu u nediabetických dopělých krys byla 0,9 ± 0,1 g na 100 g tělesné hmotnosti. U diabetických krys (DM-VHC) byla hmotnost ledvin ve vlhkém stavu 1,1 ± 0,04 g na 100 g tělesné hmotnosti, což indikuje počínající hypertrofii. Při ošetřování pomocí D3-A2 byla normalizovaná hmotnost ledvin ve vlhkém stavu 0,96 ± 0,03 g na 100 g tělesné hmotnosti.
Celkově je možno uvést, že data získaná v in vivo modelu diabetes mellitus ukazují, že subchronické ošetřování farmakologickými inhibitory D2 receptorů dopaminu (sulpirid) a D3 receptorů dopaminu (D3-A) vede k významnému poklesu ledvinových hemodynamických změn v průběhu diabetické nefropatie.
Subchronické ošetřování D3-A2 (30 mg/kg tělesné hmotnosti denně) výrazně snížilo glomerulální hyperfiltraci a diabetický indukovanou renální hyperperfúzi. Došlo také k významnému snížení počínající ledvinové hypertrofie.
Srovnání ošetřovaných skupin navíc prokázalo, že strukturální intrarenální změny při diabetické nefropatii byly potlačeny antagonisty D3 receptorů dopaminu D3-A1 a D3A2, ale nikoli sulpiridem, antagonistou D2 receptorů dopaminu. Funkčně se tento rozdíl také zřetelně manifestoval snížením exkrece proteinů a albuminu, která je považována za důležitou známku vzrůstájího funkčního poškození ledvin, antagonistou D3 receptorů dopaminu D3-A, ale nikoli sulpiridem, antagonistou D2 receptorů dopaminu.
• 4
Dohromady provedené výzkumy jasně indikují, že podávání antagonistů D3 receptorů dopaminu, jako je například D3-A, může příznivě ovlivnit průběh diabetické nefropatie.
Zastupuj e:
dr. 0. Švorčík
JUDr. Otakar Švorčík - 40 - .··.···; ·ί ·ϊ ·“· ·· advokát í í í’ * í · ’ i.J .·.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití ligandů D3 receptorů dopaminu pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin.
- 2. Použití podle nároku 1, ve kterém použité ligandy receptorů jsou antagonisté D3 receptorů dopaminu.
- 3. Použití podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin s glomerulální hyperfiltrací.
- 4. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin způsobených diabetes mellitus.
- 5. Použití podle nároku léčení poruch funkce hypertenzí.1 nebo 2 pro výrobu ledvin způsobených léčiv pro nerenální
- 6. Použití podle nároku 1 nebo léčení poruch funkce glomerulonefritidou.pro výrobu ledvin léčiv pro způsobených
- 7. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčení poruch funkce ledvin způsobených stoupajícími vývodnými močovými cestami.léčiv pro infekcemi
- 8. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin způsobených srpkovitou anémií.
- 9. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv pro <4 »···4« léčení poruch funkce ledvin způsobených kompenzační hypertrofií po unilaterální nefrektomii.
- 10. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin způsobených mesangiální dysfunkcí.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19922443A DE19922443A1 (de) | 1999-05-07 | 1999-05-07 | Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014015A3 true CZ20014015A3 (cs) | 2002-02-13 |
CZ301832B6 CZ301832B6 (cs) | 2010-07-07 |
Family
ID=7908194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014015A CZ301832B6 (cs) | 1999-05-07 | 2000-04-28 | Lécivo pro lécení poruch funkce ledvin |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7098214B1 (cs) |
EP (1) | EP1176963B1 (cs) |
JP (3) | JP4727822B2 (cs) |
KR (2) | KR20010112474A (cs) |
CN (2) | CN1360502B (cs) |
AT (1) | ATE284693T1 (cs) |
AU (1) | AU770671B2 (cs) |
BR (1) | BR0010337A (cs) |
CA (1) | CA2368823C (cs) |
CZ (1) | CZ301832B6 (cs) |
DE (2) | DE19922443A1 (cs) |
DK (1) | DK1176963T3 (cs) |
ES (1) | ES2234597T3 (cs) |
HU (1) | HU228516B1 (cs) |
IL (2) | IL146232A0 (cs) |
NO (1) | NO329325B1 (cs) |
PT (1) | PT1176963E (cs) |
WO (1) | WO2000067847A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200110044B (cs) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19922443A1 (de) * | 1999-05-07 | 2000-11-09 | Basf Ag | Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen |
WO2001024796A1 (en) * | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Smithkline Beecham Corporation | 1,2,4-triazole derivatives, composition, process of making and methods of use |
US20020103198A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-08-01 | Fliri Anton F.J | Acylamino cyclopropane derivatives |
IL157412A0 (en) * | 2001-02-16 | 2004-03-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc Av | Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands |
AU2002250107B8 (en) | 2001-02-16 | 2008-06-12 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D3 receptor ligands |
ATE348099T1 (de) * | 2001-02-16 | 2007-01-15 | Aventis Pharma Inc | Heterocyclische harnstoffderivate und deren verwendung als dopamine d3 receptor liganden |
DE10109867A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie |
DE10109866A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie |
WO2002078697A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
DE10131543A1 (de) * | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Abbott Lab | Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung |
HUP0103987A3 (en) * | 2001-09-28 | 2004-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates |
JP2005516604A (ja) | 2002-02-04 | 2005-06-09 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 131、148、199、12303、13906、15513、17822、302、5677、194、14393、28059、7366、12212、1981、261、12416、270、1410、137、1871、13051、1847、1849、15402、340、10217、837、1761、8990または13249分子を用いて血液障害を処置するための方法および組成物 |
WO2004082569A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dopamine receptor d3 (drd3) |
US20050137186A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Tetrahydrobenzazepines and their use |
DE102004027358A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung |
ATE452134T1 (de) * | 2004-08-09 | 2010-01-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Zur behandlung von auf eine modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechende erkrankungen geeignete 4-piperazinylpyrimidinverbindungen |
ATE504566T1 (de) | 2004-10-14 | 2011-04-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Zur behandlung von auf eine modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechende erkrankungen geeignete heterocyclische verbindungen |
ES2380565T3 (es) | 2004-10-14 | 2012-05-16 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Compuestos aminoetilaromáticos adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3 |
TWI361806B (en) | 2004-10-14 | 2012-04-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Arylsulfonylmethyl or arylsulfonamide substituted aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
CN101039900B (zh) | 2004-10-14 | 2012-03-21 | 艾博特股份有限两合公司 | 适合用于治疗应答多巴胺d3受体调节的疾病的6-氨基(氮杂)茚满化合物 |
US20070293548A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-12-20 | Wang Eric Y | Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases |
JPWO2008016171A1 (ja) * | 2006-08-04 | 2009-12-24 | 味の素株式会社 | 腎機能障害予防・治療剤 |
EP2256109A4 (en) * | 2008-01-25 | 2011-06-15 | Univ Nihon | APOPTOSIS INHIBITOR |
KR20190028281A (ko) | 2017-09-08 | 2019-03-18 | 주식회사 엑소코바이오 | 지방줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 조성물의 신장 기능 개선 용도 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE628766A (cs) * | 1962-12-26 | |||
GB1087514A (en) * | 1965-04-09 | 1967-10-18 | Hitachi Ltd | Arrangement for damping vibration of steam-turbine blades |
DE4223921A1 (de) | 1992-07-21 | 1994-01-27 | Hartmut Prof Dr Med Oswald | Herstellung und Verwendung von Hemmstoffen der DOPA-Decarboxylase sowie von Dopamin-Rezeptor-Antagonisten zur Bekämpfung der fortschreitenden Verschlechterung der Nierenfunktion beim Menschen |
DE4425143A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
DE19600934A1 (de) * | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Ag | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
DE19922443A1 (de) * | 1999-05-07 | 2000-11-09 | Basf Ag | Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen |
-
1999
- 1999-05-07 DE DE19922443A patent/DE19922443A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-28 CZ CZ20014015A patent/CZ301832B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 CN CN008099774A patent/CN1360502B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 US US09/959,787 patent/US7098214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 EP EP00927101A patent/EP1176963B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 PT PT00927101T patent/PT1176963E/pt unknown
- 2000-04-28 IL IL14623200A patent/IL146232A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-28 HU HU0202399A patent/HU228516B1/hu unknown
- 2000-04-28 ES ES00927101T patent/ES2234597T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 KR KR1020017014134A patent/KR20010112474A/ko active Search and Examination
- 2000-04-28 KR KR1020077007472A patent/KR100781828B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 BR BR0010337-3A patent/BR0010337A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 DE DE50008964T patent/DE50008964D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 JP JP2000616868A patent/JP4727822B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 WO PCT/EP2000/003865 patent/WO2000067847A2/de not_active Application Discontinuation
- 2000-04-28 AT AT00927101T patent/ATE284693T1/de active
- 2000-04-28 AU AU45591/00A patent/AU770671B2/en not_active Expired
- 2000-04-28 CA CA002368823A patent/CA2368823C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 DK DK00927101T patent/DK1176963T3/da active
- 2000-04-28 CN CNA2009100059907A patent/CN101524356A/zh active Pending
-
2001
- 2001-10-30 IL IL146232A patent/IL146232A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 NO NO20015413A patent/NO329325B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 ZA ZA200110044A patent/ZA200110044B/xx unknown
-
2006
- 2006-06-16 US US11/424,739 patent/US8785447B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-02-08 JP JP2011025136A patent/JP5542713B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-02-28 JP JP2014039287A patent/JP5897054B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20014015A3 (cs) | Pouľití ligandů D3 receptorů dopaminu pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin | |
NO332772B1 (no) | Anvendelse av reseptor-tyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer | |
US20230059381A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome | |
US20110281902A1 (en) | Combinations comprising a protein kinase inhibitor being a pyrimidylaminobenzamide compound and a hsp90 inhibitor such as 17-aag | |
US8673930B2 (en) | Pyrimidylaminobenzamide derivatives for systemic mastocytosis | |
RU2011105059A (ru) | Применение производных пиримидиламинобензамида для лечения фиброза | |
MX2008001971A (es) | Combinacion de compuestos organicos. | |
MXPA01011247A (es) | Uso de ligandos del receptor d3 dopamina para la produccion de medicamentos para tratar trestornos del riñon | |
CN117479939A (zh) | 用于治疗红细胞增多症的组合物和方法 | |
JP2014094946A (ja) | チロシンキナーゼ型受容体kitによって媒介される増殖性疾患のイマチニブによる処置を最適化する方法 | |
AU2011202833B2 (en) | Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a Thr315lle kinase inhibitor | |
WO2012115226A1 (ja) | 癌治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200428 |