CZ20014015A3 - Pouľití ligandů D3 receptorů dopaminu pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin - Google Patents

Pouľití ligandů D3 receptorů dopaminu pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin Download PDF

Info

Publication number
CZ20014015A3
CZ20014015A3 CZ20014015A CZ20014015A CZ20014015A3 CZ 20014015 A3 CZ20014015 A3 CZ 20014015A3 CZ 20014015 A CZ20014015 A CZ 20014015A CZ 20014015 A CZ20014015 A CZ 20014015A CZ 20014015 A3 CZ20014015 A3 CZ 20014015A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
treatment
formula
manufacture
use according
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20014015A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301832B6 (cs
Inventor
Bernd Mühlbauer
Gerhard Gross
Dorothea Starck
Hans-Jörg Treiber
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ20014015A3 publication Critical patent/CZ20014015A3/cs
Publication of CZ301832B6 publication Critical patent/CZ301832B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Použití ligandů D3 receptorů dopaminu pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití selektivních ligandů D3 receptorů dopaminu pro výrobu léčiv pro léčeni poruch funkce ledvin.
Výhodné receptorové ligandy jsou antagonisté receptorů.
Předložený vynález se konkrétně týká léčiv pro léčeni poruch funkce ledvin, při kterých dochází k poruše velikosti glomerulální filtrace a vzniku glomerulální hyperfiltrace.
Dosavadní stav techniky
Je považováno za dokázané, že D3 receptor dopaminu je exprimován v ledvinách, konkrétně v nefronu (viz D.P. 0'Connell a kol., Hypertension, 1998, 32, 886).
DE-A 4223921 velmi obecně popisuje použití dopaminových antagonistů receptorů, bez indikace specifických subtypů, při léčení progresivního zhoršování funkce ledvin.
V Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1998) 358:690-693 popisují G. Luippold a kol. výzkumy zaměřené na vliv • · specifických antagonistů D2 a D3 receptorů na renálni hemodynamiku a exkrečni funkce v čistě artificiálním funkčním stavu bez patofyziologických změn.
L. D. Asico a kol., J. Clin. Invest., Vol. 102 (1998), 493498, popisují, že blokování D3 receptorů vede ke zvýšené produkci reninu, renální retenci sodíku a jako výsledek k hypertenzi závislé na reninu.
Sklerotické procesy v glomerulálních kapilárách a poruchy velikosti filtrace tím způsobené nastávají při poruchách jako je diabetes mellitus, hypertenze, infekční nebo neinfekční glomerulonefritida, infekce stoupající vývodnými močovými cestami, srpkovitá anémie nebo kompenzační hypertrofie po unilaterální resekci ledvin.
Progresivní zhoršování funkce ledvin se týká prakticky všech pacientů s glomerulonefritidou a více než jedné třetiny všech pacientů s diabetes mellitus.
Funkční poruchy ledvin nastávají jako výsledek glomerulosklerózy, která je také popisována jako diabetická nefropatie, která je charakterizována histologicky difuzním tloustnutím stěny glomerulálních kapilár a změnami mesangia v důsledku difuzní interkalace materiálu do bazální membrány nebo sférických fibrinózních interkalaci. V důsledku toho dochází ke změnám filtračních dějů a vzniku hyperfiltrace.
Při glomerulonefritidě dochází také ke změnám
což vede k poruchám • · · ·· 9 glomerulálních bazálních membrán, velikosti filtrace.
Bylo proto cílem předloženého vynálezu nalézt léčiva, která by umožnila cílenou terapii poruch renální funkce v případě výše uvedených nemocí.
Bylo nalezeno řešení výše uvedeného problému.
Vhodné ligandy D3 receptorů dopaminu jsou v zásadě všechny sloučeniny, které mají afinitu k tomuto receptoru, výhodně ty sloučeniny, které mají afinitu k tomuto receptoru, která je větší více než IO proti afinitě k jiným dopaminovým receptorům.
Vhodné sloučeniny jsou například selektivní ligandy D3 receptorů dopaminu zmíněné v následujících dokumentech: 2aminoindany, jak jsou popsány v WO 95/04713, benzimidazoly, jak jsou popsány v WO 95/30658, 2-aminotetraliny, jak jsou popsány v EP-A 286516 a Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 881, stejně tak jako sloučeniny popsané v WO 94/21608, WO 96/30333, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 6403 nebo J. Med. Chem., 1996, 39, 4233.
Dále jsou vhodné tetrahydroisochinolinové deriváty, tak jak jsou popsány v dokumentech WO 97/43262, WO 98/51671, WO 98/50363, WO 98/49145, WO 98/50364 nebo WO 98/06699 a také sloučeniny popsané ve WO 97/17326 nebo WO 97/47602.
Sloučeniny uvedené v dokumentech WO 97/34884, Bioorg. Med.
• · 4 44 4 ·
♦
Chem. Lett. 1997, 7, 2403, EP-A 779584, WO 98/18798 nebo WO 96/02520, WO 96/02519, WO 96/02249, WO 96/02246, WO 97/00106 a WO 98/04138 jsou také vhodné.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
L - D - Ε (I) ve kterém
L je 5- nebo 6-členný heteroaromatický monocyklický systém LI, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího O, N a S, nebo aromatický nebo heteroaromatický kruh, zvolený ze souboru L2, zahrnujícího «·· ·«»
X2=O,S, CH2j NR1 kde L má popřípadě 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR1, Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH, OCi-Cg-alkyl, fenyl nebo atomem halogenu, jako jsou CF3, CHF2, 02-Cg-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, atom halogenu, CN, CONR1R2, CO2R1, N02, NRxR2, SR1, SO2R1, SOsNR^2, OSO2R1, Axl nebo fenoxy, který je popřípadě substituován skupinou Ci-C6-alkyl, OCi-Cg-alkyl nebo atomem halogenu nebo Ci-C6-alkanoyl nebo benzoyl;
kde
Axl je fenyl, naftyl nebo 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího 0, S a N, kde Axl má popřípadě 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, který je popřípadě
6 • 4 * 4 · 4 • · · — 4 · · • 44 · • 4 4 4f> 9 4 4 4 4 4 4 • · » 4 • · 4 9 9 «44
substituován skupinami OH, OCi-C6-alkyl, atomem
halogenu nebo skupinami fenyl, Ci-C6-alkoxy, c2-c6-
alkenyl, C2- -Cg-alkinyl, C3-C6-cykloalkyl, atom
halogenu, CN, COOR1, NR2R 2, N02, SR1, SO2R2, SO2NR1R2
nebo fenyl, který je popřípadě substituován skupinami Ci-Cg-alkyl, OCi-C6-alkyl, NR2R2, CN, CF3, CHF2 nebo atomem halogenu, a kde uvedený heterocyklický aromatický kruh může být popřípadě kondenzován k fenylovému kruhu;
R1 je H, C3-C6-cykloalkyl nebo Ci-C6-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH, OCi-C6-alkyl, fenyl nebo atomem halogenu, například jako CF3 nebo CHF2;
zbytky R2, které mohou být stejné nebo různé, máji význam, jaký byl uveden pro R1 nebo představuji COR1 nebo CO2R1;
R3 je Axl, OR1, R1, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, atom halogenu, CN, CONR1R1, COOR1, NO2, NR1R1, SR1, OSO2r\ SO2R1,
R4 a R6 jsou nezávisle na sobě H, Ci-Cg-alkyl, OR1, CN, NR2R2, SR1, CF3;
R7 je H, Ci-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl nebo fenyl;
D je skupina CONR7-C3-Ci0-alkylen, pokud L je L2 nebo, jestliže L je 5- nebo β-členný heteroaromatický ♦ · · · monocyklický systém LI, D je skupina C4-Ci0-alkylen nebo skupina C3-Cio-alkyl, která zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, která je zvolena ze souboru zahrnujícího -CH2-, 0, S, NR1, C3-C6~cykloalkyl, CO,
CONR1, dvojnou vazbu a trojnou vazbu, kde R1 je jako bylo definováno výše,
E je jeden ze zbytků obecného vzorce (El) nebo (E2) a (El) je
B-G kde B je
6-, 7- nebo 8-členný nasycený kruh, obsahující jeden nebo dva dusíkové heteroatomy, kde dusíkové heteroatomy se nacházejí v polohách 1,4 nebo 1,5 a kruh je vázán ke zbytku D v poloze 1 a ke zbytku G v poloze 4 nebo 5 a kde kruh může navíc mít dvojnou vazbu v poloze 3 nebo 4;
kde je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, kde G * · » · · * · • · ♦ ··♦'©·· může popřípadě mít 1 až 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR1, alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, alkoxyalkyl, halogenalkyl, atom halogenu, CN, CO2R1, N02, SO2R1, NR1R2, SO2NR1R2, SR1 a 5- nebo 6-členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího 0, S a N, kde karbocyklický nebo heterocyklický kruh je popřípadě substituován skupinami Ci-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, atomem halogenu, skupinami 0Ci-C6-alkyl, OH, N02 nebo CF3, kde G může popřípadě být kondenzován s karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem výše uvedeného typu;
a (E2) je jeden ze zbytků E2a až E2d
kde X3 je CH2 nebo CH2CH2;
je H, Ci-C6-alkyl, který je popřípadě substituován skupinami OH, 0Ci-C6~alkyl, fenyl nebo atomem halogenu, skupinami C3-C6~cykloalkyl, C2-C6~alkenyl popřípadě substituovaný atomem halogenu (1 nebo 2 atomy halogenu) nebo C2-C6-alkinyl;
• · · · * · 1 1 1
R8, R9 a R10 jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru zahrnujícího H, skupinu Ci-C6-alkyl, který je popřípadě substituována skupinami OH, OCi-Cg-alkyl, Ci-C6-alkylthio, atom halogenu nebo fenyl, skupinu OH, Ci-C6~alkoxy, SH, Ci-C6~alkylthio, C2-C6-alkenyl., C2-C6-alkinyl, atom halogenu, CN, N02, SO2R1, OSO2R1, SO2NR1R1, NHSO2R1, ΝΗ^Ή2, 5- nebo 6-členný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a 5nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího 0, S a N, kde karbocyklický nebo heterocyklický kruh může nést 1 nebo 2 substituenty, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, atom halogenu, Ci-C6-alkoxy, OH, N02, CF3 a CHF2 a kde dva ze substituentů R8, R9 a R10 spolu s atomy uhlíku fenylového kruhu, ke kterým jsou vázány, mohou vytvářet fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh kondenzovaný na fenylový kruh;
a jejich sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Jak jsou zde uváděny, níže uvedené výrazy mají následující významy:
Alkyl (také ve zbytcích jako je alkoxy, alkylamino a podobně) je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a obzvláště 1 až 4 • · atomy uhlíku. Alkylová skupina může mít jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OH, OCi-Cg-alkyl, atom halogenu nebo fenyl.
Příklady alkylových skupina jsou methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl a podobně.
Cykloalkyl je obzvláště C3-C6-cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkylen je zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pokud D neobsahuje skupinu Z, D zahrnuje od 4 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 4 do 8 atomů uhlíku. Řetězec mezi L a skupinou E má potom alespoň čtyři atomy uhlíku. Jestliže jedna z uvedených skupin obsahuje Z, D obsahuje od 3 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 3 do 8 atomů uhlíku.
Alkylenové skupiny mohou popřípadě obsahovat jednu ze skupin Z uvedených výše v definici D. Ta může být uspořádána jako uvedená dvojná nebo trojná vazba v alkylenovém řetězci na libovolném požadovaném místě nebo v poloze l nebo 2 skupiny D (z pohledu zbytku L) . Zbytky CONR1 a COO jsou výhodně uspořádány tak, že karbonylová skupina je proti skupině LI.
Obzvláště výhodně D definuje sloučeniny podle obecného vzorce I, ve kterých D je -Z-C3-C6-alkylen, obzvláště -ZCH2CH2CH2-, -ZCH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -ZCH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C (=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- nebo • · lineární -Z-C7-Ci0-alkylenový zbytek. Z může v tomto případě také být CH2 a je výhodně CH2, 0 a obzvláště S.
Halogen je obecně F, Cl, Br nebo I, výhodně F nebo Cl.
Halogenalkyl může obsahovat jeden nebo více, obzvláště 1, 2, 3 nebo 4, atomy halogenu, které mohou být vázány k jednomu nebo více atomům C, výhodně v poloze a nebo ω. Obzvláště výhodné jsou CF3, CHF2, CF2C1 nebo CH2F.
Acyl je výhodně HCO nebo Ci-C6-alkyl-CO, obzvláště acetyl.
Pokud je skupina L substituována, substituent se také může nacházet na dusíkovém heteroatomu.
Výhodně je L je skupina obecného vzorce
ft · · · ve kterém
R3 je Axl, OR1, R1, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, atom halogenu, CN, CONR^1, COOR1, NR^2, SR1, SO2R1,
R4 až R6 jsou nezávisle na sobě H, Ci-C6-alkyl, OR1, CN, NR2R2, SR1, CF3,
R7 je H, Ci-C6-alkyl nebo C3-Ce-cykloalkyl a
M je N nebo CH.
Axl je výhodně substituent obecného vzorce • · 9 ·
ve kterém
R4 až R6 mají významy uvedené výše a R7 je výhodně C1-C4alkyl.
Obzvláště výhodně je L
R3
R4
Ν'
N-N N—N
• ·
kde
R3 je Axl, R1, COOR1, NO2, NRXR2, SR1, OSO2CF3, SOsR1, CF3, CHF2,
R4 až R6 jsou H, Ci-Cg-alkyl, OR1, NR2R2, a
R7 je H, Ci-C6-alkyl.
Axl je obzvláště výhodně
R7
Obzvláště výhodné jsou uvedené zbytky fenyl, pyrazinyl, thiazolyl a pyrrolyl, kde R4, R5 a R7 mají výše uvedené významy.
V jednom svém provedení se předložený vynález týká použití sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém E představuje výše uvedené zbytky (E2) a L a D mají výše uvedený význam.
L je potom výhodně skupina Lla
R'
Obzvláště výhodně E představuje E2b, ve kterém X3 je výhodně CH2CH2 nebo E2c, ve kterém X3 je výhodně CH2 a L je potom obzvláště výhodně 1,2,4-(4H)-triazol, který nese substituent Axl v poloze 3 a zbytek R7 v poloze 4.
Pokud E je skupina E2b, E2c nebo E2d, pak D je výhodně C4Cio-alkylen nebo C3-Cio-alkylen, který zahrnuje alespoň jednu skupinu Z, která je zvolena ze souboru zahrnujícího 0, S, CO, -CH2-, dvojnou vazbu a trojnou vazbu. Výhodně alespoň jeden ze zbytků R8, R9 a R10 je H.
Zbytky R8, R9 a R10 jsou výhodně a navzájem nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího H, skupiny Ci-C6-alkyl, OH, Ci-C6~alkoxy, OSO2R1, Ci-Cg-alkylthio-Ci-C6-alkyl a atom halogenu. Obzvláště výhodně, má fenylová skupina jeden nebo dva substituenty, to jest jeden nebo dva zbytky R8, R9 a R10 jsou Ci-C6-alkyl, OH, Ci-Cg-alkoxy nebo atom halogenu.
Jestliže jeden ze zbytků R8, R9 a R10 je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, je jím například zbytek pyrrolidin, piperidin, morfolin, pyridin, pyrimidin, triazin, pyrrol, thiofen nebo pyrazol, přičemž zbytek pyrrol, pyrrolidin, pyrazol nebo thienyl jsou výhodné.
Jestliže jeden ze zbytků R8, R9 a R10 je karbocyklický
zbytek, je jím obzvláště zbytek fenyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Skupina E je výhodně skupina obecného vzorce (El) (El) B-G
B je potom výhodně zbytek obecného vzorce (Bl)
-O- o- -o o-O “O- -0--0- (en a obzvláště výhodně (B2)
Zbytek G může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, výhodně jeden nebo dva substituenty, které se nacházejí obzvláště v poloze meta nebo para. Výhodně jsou substituenty navzájem nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího Ci-Cg-alkyl, halogenalkyl, N02, atom halogenu, obzvláště atom chloru, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Jestliže jeden ze substituentů je Ci-C6-alkyl, je výhodná rozvětvená • ·
skupina a obzvláště isopropyl nebo t-butyl.
G je výhodně popřípadě substituovaný fenyl, 2-, 3- nebo 4pyridinyl nebo 2-, 4(6)- nebo 5- pyrimidinyl.
Jestliže jeden ze substituentů zbytku G je 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, je jím například zbytek pyrrolidin, piperidin, morfolin, pyridin, pyrimidin, triazin, pyrrol, thiofen, thiazol, imidazol, oxazol, isoxazol, pyrazol nebo thiadiazol, přičemž zbytek pyrrol, imidazol, pyrazol nebo thienyl je výhodný.
Jestliže jeden ze substituentů zbytku G je karbocyklický zbytek, je jím obzvláště zbytek fenyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Jestliže G je kondenzován ke karbocyklickému zbytku, je jím obzvláště zbytek naftalen nebo di- nebo tetrahydronaftalen. Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, ve kterých L je zvolen ze souboru zahrnujícího
a D je —Z—(CH2) 3— nebo -Z-(CH2)4 a E je Bl-G, R3, R4, R7, Z, Bl a G, mají výše uvedené významy.
Mimořádně výhodné sloučeniny pro použití podle předloženého • ··· a·· ·· • · · • a vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých
L je zvolen ze souboru zahrnujícího
H*
R»,
N-N
L
D je -Z-(CH2)3- nebo -Z-(CH2)4, B je
N—
obzvláště
G je 4-pyrimidyl, a další zbytky mají výše uvedené významy, přičemž pokud L je triazolyl, pak R3 je výhodně
- 19 ·· (·«·· fyN-N R4i>
R5/^N
Rs
R5
R4
fyfy
nebo NR1R1, kde R1 mohou být stejné nebo odlišné.
Předložený vynález také zahrnuje adiční sole kyselin sloučenin obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Vhodné fyziologicky přijatelné organické a anorganické kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo kyselina benzoová. Další použitelné kyseliny jsou uvedeny například v Fortschritte der Arzneimittelforschung, [Pokroky farmaceutického výzkumu], sv. 10, od str. 224, Birkhauser Verlag, Basel a Stuttgart, 1966.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více asymetrických centter. Předložený vynález proto zahrnuje nejenom racemáty, ale také relevantní enantiomezry a diastereomery. Odpovídající tautomerní formy také spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
*» a»#· «· · • « t ·· 9 9 9 9 99
9 0 9 ♦ » t »
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · · ···
9 99 9 tet · · »1
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) spočívá v provedení následujících kroků
a) reakce sloučeniny obecného vzorce (II)
L - D - Y1 (II) ve kterém Y1 je obvyklá odštěpitelná skupina jako je například atom halogenu, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy a podobně a Z má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (III)
Η - Ε (III) nebo
b) reakce sloučeniny obecného vzorce (IV)
L - Dl - ZTH (IV) ve kterém Z1 je O, NR1 nebo S a Dl je Ci-Ci0-alkylen nebo vazba, se sloučeninou obecného vzorce V
Y1 - D2 - Ε (V) kde Y1 má výše uvedený význam a D2 je C2-Cio~alkylen, Dx a D2 spolu obsahují 3 až 10 uhlíkových atomů; nebo
c) reakce sloučeniny obecného vzorce (VI) .3 • *
- 21 • »· ♦ . . ί 1! ί
I « Α · « ♦ · · « · · ··· ·«· 9 Q ··· (VI) ve kterém Υ1 má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII (VII) ve kterém Z1 má výše uvedený význam; nebo
d) přeměna sloučeniny obecného vzorce (VIII)
NC - D - E (VIII) na sloučeninu typu (IX)
NH 'D^\
NH, (ix) a reakce posledně uvedené sloučeniny s dikarbonylovou sloučeninou známým způsobem,
e) přeměna sloučeniny obecného vzorce (X)
L1 (X) • · · ·
za pomoci reagentů známých z literatury, jako je například
1,3-propandithiol, KCN/voda, TMSCN (trimethylsilyl kyanid) nebo KCN/morfolin, jak je popsáno například v
Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207 nebo
D. Seebach, Synthesis 1969, 17 a 1979, 19 nebo
H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 nebo van Niel a kol., Tetrahedron 1989, 45, 7643 Martin a kol., Synthesis 1979, 633, pro získání produktů (Xa) (například s 1,3-propandithiolem)
L1
(Xa) a prodloužení jejich řetězce použitím sloučenin obecného vzorce (XI)
Y1 - D3 - E (XI)
kde Y1 má výše uvedený význam a D3 je c3- Cg-alkylen, který
může obsahovat skupinu Z, čímž se PO deprotekci nebo
redukci získají sloučeniny obecného vzorce (la)
T - Z3 - d2 - E (la )
kde Z3 je CO nebo methylenová skupina a Z3 a D2 spolu mají 4 β
β 4 * ♦ · · · až 10 atomy uhlíku; nebo
g) reakce sloučeniny obecného vzorce (X) se sloučeninou obecného vzorce (XII)
Y3 - D - Ε (XII) ve kterém Y3 je fosforan nebo a fosfonový ester, analogicky se známými způsoby, které jsou popsány například v HoubenWeyl Methoden der Organischen Chemie, 4. vydání, Thieme Verlag Stuttgart, sv. V/lb od str. 383 nebo sv. V/lc od str.575.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, které obsahují skupinu COO nebo CONR7 spočívá v reakci sloučenin obecného vzorce (XIII)
L—
D4‘ (XIII) ve kterém Y2 je OH, OCi-C4-alkyl, Cl nebo spolu s CO představuje activovanou esterovou skupinu a ve kterém D4 je Co-C9-alkylen, který může obsahovat skupinu Z, se sloučeninou obecného vzorce (XIV)
Z2 - D - E (XIV ) ve kterém Z2 je OH nebo NR7.
• · · ♦ · ».
• * · • · · · » ·
Sloučeniny obecného vzorce III jsou výchozími sloučeninami pro přípravu sloučenin obecných vzorců V, VII, VIII.
Sloučeniny obecného vzorce lila
H - B - G (IHa)
se připraví standardními způsoby, j ako jsou popsány
například v J.A. Kiristy a kol., J. Med. Chem. 1978, 21,
1303 nebo C.B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199
nebo se připaví pomocí následujících kroků
a) reakce sloučeniny obecného vzorce (XV)
HB3 (XV) ve kterém B3 je
a Q je H nebo obvyklá aminoprotektivní skupina, například butyloxykarbonyl, benzyl nebo methyl, se sloučeninou obecného vzorce (XVI) (XVI) ve kterém Y4 je B(OH)2, -SnBu3, trifluormethansulfonyloxy nebo má význam uvedený pro Y1, prováděná známým způsobem; nebo
b) reakce sloučeniny obecného vzorce (XVII)
Q - B4 (XVII), ve kterém B4 je
a Y4 a Q máji výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce (XVIII)
Y5 - G (XVIII) ve kterém Y5 je derivát boritanu jako je například B(OH)2 nebo odštšpitelná skupina obsahující atom kovu, například SnR3 (R = butyl nebo fenyl) nebo halogenid zinku, pokud Y4 je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxy; nebo ve kterém Y5 je atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxy, pokud Y4 je derivát boritanu, jako je například B(OH)2 nebo odštěpitelná skupina obsahující atom kovu, například SnR3 (R = butyl nebo fenyl) nebo halogenid zinku, postupujíce známými způsoby, které jsou popsány například v
S. Buchwald a kol., J.F. Hartweg a kol. J.K. Stille a kol., Pereyre M. a kol., 1987; nebo
Angew. Chem. 1995, 107, , Tetrahedron Lett. 1995
Angew. Chem. 1986, 98,
Tin in Organic Synthes
1456 .nebo , 36, 3604 nebo 504 nebo is, Butterworth
c) reakce sloučeniny obecného vzorce (XIX)
(XIX) se sloučeninou M-G, ve které M je kov jako je například Li, MgY6 a Y6 je brom, chlor nebo jód.
Sloučenina M-G může být získána způsoby známými z literatury.
Sloučeniny typu B jsou buď známé nebo mohou být připraveny analogicky ke známým způsobům, jako jsou například
1.4- a 1,5-diazacykloalkany:
L. Borjeson a kol. Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621 Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145
1.4- diazacyklookt-6-eny:
W. Schroth a kol. Z. Chem. 1969, 9, 143
1-azacyklooktanony:
N.J. Leonard a kol. J. Org. Chem. 1964, 34, 1066
1-azacykloheptanony:
• · « » η · · • 4 4 4 4 • · · · «44 · · • · · · « « ♦ * · ♦
A. Yokoo a kol. Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 22, 6 31
Sloučeniny typu L a G jsou buď známé nebo mohou být
připraveny analogicky ke známým způsobům, jako j sou
například způsoby popsané v A.R. Katritzky, CW. Rees (ed. )
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press nebo The Chemistry of Heterocyclic Compounds, J. Wiley & Sons lne. NY a tam citované reference nebo výše citovaná patentová literatura.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (lb)
Lla - D - E2 (lb) spočívá v následujících krocích
a) reakce sloučeniny obecného vzorce (XX)
Lla - D - C(0) -A (XX) se sloučeninou obecného vzorce E2 kde A je H nebo OH, za redukčních podmínek analogicky způsobům' známým z literatury, které jsou popsány například v J. Org. Chem. 1986, 50, 1927; nebo WO 92/20655 nebo
b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (Ibl)
Lla — D — E2a reakce sloučenin obecného vzorce (XXII) nebo (Ibl) (XXIII), (XXIII) (XXIV) za redukčních
se sloučeninou obecného vzorce (XXIV)
Lla - D - Z4H kde Z4 je NR11 a R11 má výše uvedený význam, podmínek.
Sloučeniny typu (XXIV) mohou být syntetizovány reakcí sloučenin obecného vzorce (II) pomocí Gabrielovy syntézy pro získání odpovídajícího aminu (XXV)
L - D - NH2 (XXV) a potom nejprve jeho spojení s Rn (použitím odpovídajícího aldehydu nebo prostřednictvím alkylace v přítomnosti báze) a následně s E2 v redukční aminaci, jak je popsána například v J. Org. Chem. 1986, 50, 1927).
Sloučeniny obecného vzorce (XXV) mohou také být získány reakcí sloučenin obecného vzorce (II) s azidy, jako je ··»··« · » ·· · * * 4 · 9 · · < w * · ·♦ » · · ·»♦ ·©· · · ··« •· · ··« ··· · · ··© například azid sodný a následnou redukcí, jak je popsáno například v
H. Staudinger, Helv. Chim. Acta 1985, 2, 635 nebo
R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815.
Sloučeniny obecného vzorce (XXII) a (XXIII) jsou buď známé z literatury nebo mohou být připraveny známými způsoby, jak je popsáno například ve
A. van Vliet a kol. J. Med. Chem. 1996, 39, 4233,
M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035,
U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36, 4221 nebo ve WO 93/08799 nebo WO 95/04713.
Jestliže E2 je zbytek obecného vzorce (XXVI)
(XXVI) ve kterém R8, R9, R10, X3 mají výše uvedené významy, pak odpovídající aminy mohou být připraveny jak je popsáno například ve
S. Smith a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859;
WO 97/47602 nebo WO 920655 nebo J. Med. Chem. 1987, 30, 2111 a 2208.
• 4
Sloučeniny obecného vzorce (IV) jsou buď známé z literatury nebo mohou být připraveny známými způsoby, jak je popsáno například ve A.R. Katrizky, C.W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press nebo The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY a tam citované reference nebo v S. Kubota a kol. Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955 nebo Vosilevskii a kol. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Chim. 1975, 23, 955.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pro neomezující ilustraci předloženého vynálezu.
Příklad 1
4'-Acetylbifenyl-4-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2methoxyfenyl)piperazin-l-yl)but-l-yl)amid
Příklad 2
Thienyl-2-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2,3dichlorfenyl)piperazin-l-yl)but-l-yl)amid
Příklad 3
3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)but-2-ylmerkapto)-4-methyl-5-methylamino1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 4
3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-2-methylenprop-l-yl-merkapto)531 methylamino-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 5
5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)homopiperazin-l-yl)-2-methyl-but-2-en-l-ylmerkapto)-4methyl-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 6
3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)prop-l-ylmerkapto)-4-methy1-5methylamino-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 7
5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-2-methyl-but-2-en-l-ylmerkapto)-4methyl-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 8
5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-n-propyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-2-methyl-prop-l-en-l-ylmerkapto)-4methyl-1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 9
5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-2-methyl-but-2-ylmerkapto)-4-methyl1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 10
2- (3-(4- (2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propoxy-pyrimidin-4-ol
Příklad 11
2- (3- (4- (2-t--butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)propylmerkaptopyrimidin-4-ol, fumarát
Příklad 12
2- naftoová kyselina, N-(4-(4-(2-t-butyl-6trifluormethyl)pyrimidin4-yl)homopiperazin-l-yl)but-1ylamid
Příklad 13
5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-n-propyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)-2-methylen-prop-l-ylmerkapto)-4-methyl1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 14
3- (4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)prop-1-ylmerkapto-5-(2,5-dimethylfur-3yl)-4-methyl-l,2,4-(4H)-triazol
Příklad 15 (4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)homopiperazin-l-yl)prop-l-ylmerkapto-4-methyl-5-(4methylpyrazol-5-yl)1,2,4-(4H)-triazol
Příklad 16
4- methyl-5-fenyl-l,2,4-(4H)-triazol-3-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)homopiperazin-l-yl)but-l-yl-amid
Příklad 17
5-amino-2-(8-(4-(3-kyanofenyl)piperazin-1-yl)oktyl-1ylmerkapto)-1,3,4-thiadiazol
Příklad 18
2- (3-(5-(3-(trifluormethylfenyl)-1,5-diazotin-l-yl)propylmerkapto)pyrimidin-4-ol
Příklad 19
3- (4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormethyl)pyrimidin-4yl)piperazin-l-yl)but-l-ylpyrimidin-4-ol
Příklad 20
4- methoxybenzoová kyselina, N-(4-(4-(2-t-butyl-6trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)homopiperazin-l-yl)but-1ylamid
Příklad 21
1- benzothiofen-2-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2-t-butyl6trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)but-l-ylamid
Příklad 22
5- methoxybenzofuran-2-karboxylová kyselina, N-(4-(4-(2-tbutyl-6trifluormethyl)pyrimidin-4-yl)homopiperazin-lyl ) but-l-ylamid
Příklad 23 (E)-N-({2-[(7-kyano-3,4-dihydro-2(1H)isochinolinyl)methyl]cyklopropyl}methyl)-3-(lH-indol-5-yl)2- propenamid
Příklad 24
2-(4-{t(E)-3-(lH-indol-5-yl)-2-propenoyl]aminojbutyl)1,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinyl, trifluormethansulfonát
Bylo překvapivě zjištěno, že takové ligandy D3 receptorů dopaminu mohou být použity pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin a specifického zlešení patofyziologických poruch ledvinové filtrace.
Působení antagonistů D3 receptorů dopaminu bylo zkoumáno na zvířecích pokusných modelech diabetické nefropatie. U krys, u kterých byl diabetes mellitus indukován podáváním streptozotocinu, se během 14 dní vyvinula znatelná glomerulální hyperfiltrace. Pokud byly krysy, u kterých byl diabetes mellitus indukován tímto způsobem, léčeny subchronicky antagonisty D3 receptorů dopaminu, diabetická hyperfiltrace nenastala. Ligandy D3 receptorů mohou také být použity v kombinaci s dalšími účinnými sloučeninami pro výrobu léčiv pro léčení uvedených syndromů. ACE inhibitory jako je například trandolapril a AT a antagonisté jako je například losartan jsou obzvláště vhodné látky pro takové kombinace. Kromě toho mohou být použity kombinace s antagonisty vápníku nebo β-blokery.
Popis experimentů mg/kg streptozotocinu, rozpuštěného v citrátovém pufru (21 mg kyseliny citrónové na 1 ml dvakrát destilované vody), bylo podáno intraperitoneální injekcí samcům krys · 9 9·· • 9 • · 9 9 9 · · 9 9 9
9 9 9 9 9 · • 99 · 9 9999
Sprague-Dawley s tělesnou hmotností 180 až 200 g. Za úspěšnou indukci diabetes mellitus bylo považováno, pokud po 24 hodinách byla zjištěna večerní koncentrace glukózy v krvi alespoň 180 mg/dl. Hladina glukózy v krvi u diabetických zvířat byla mezi 350 a 450 mg/dl. Inzulínová substituce proto nebyla nutná. Tělesná hmotnost experimentálních zvířat se zvyšovala zhruba 5 g denně. Stejný objem citrátového pufru byl podán intraperitoneální injekcí nediabetickým kontrolním zvířatům (CON). Ta měla hladinu glukózy v krvi mezi 90 a 1120 mg/dl.
Okamžitě po úspěšném zjištění diabetes mellitus byla zvířata umístěna do normálních klecí se standardní potravou (Altromin 1320) a vodou ad libitum. Na základě odlišného lékařského ošetřování (podávání látek v pitné vodě), byly vytvořeny následující experimentální skupiny:
CON (1) nediabetická zvířata (kontrola) bez dalšího ošetření
DM-VHC (2) diabetická (diabetická zvířata kontrola) bez dalšího ošetření
DM-SUL (3) diabetická mg/kg/d) zvířata s léčbou S-sulpiridem (25
DM-D3 ( 4) diabetická antagonista zvířata receptorů s léčbou D3-A (D3-AI: D3 podle Příkladu (7) 5
mg/kg/d); D3-A2: antagonista receptorů D3 podle Příkladu (11)).
Objem absorbované kapaliny byl zaznamenáván denně. Každý třetí den byla určována tělesná hmotnost a hladina glukózy v krvi zvířat. Po uplynutí 12 dnů byla experimentální zvířata držena v metabolických klecích pro 24 hodinový odběr vzorků moči. Koncentrace proteinů v moči byla určována standardními způsoby, které popsal Lowry. Za tímto cílem byla po inkubaci vzorků pomocí 1 M NaOH indukována barevná reakce pomocí Folinova reagentů (fenol-Ciocalteus), jejíž intensita byla určována fotometricky. Koncentrace albuminu v moči byla určována radioimunologickým testem (radioimmunoassay - RIA) specifickým pro albumin. Byla použita souprava Biermann (KHAD 2: albumin RIA), která používá polyklonální protilátky proti lidskému sérovému albumin (kozí) a 125I-označený lidský sérový albumin jako tracer. Po uplynutí 14 až 16 dní byla zvířata anestetizována thiopentalem (80 mg/kg) a do jugulární cévy a karotidy a do močového měchýře byly umístěny polyethylenové katetery. Velikost glomerulální filtrace (glomerular filtration rate GFR) byla měřena pomocí renální 3H-inulinové clearance. Během experimentu byl také zaznamenáván střední arteriální krevní tlak (mean arterial pressure - MAP) a srdeční frekvence (heart rate - HR) . Na konci experimentů s clearancí byly vyjmuty ledviny a podrobeny histopatologickému zkoumání.
Výsledky
V 24-hodinovém odběru moči u neanesteziovaných zvířata byla pozorována zjevná proteinurie (133 proti 46 mg/den) a ještě zřetelnější albuminurie (118 proti 23 pg/den), což odpovídalo poškození glomerulální filtrační bariéry u neošetřených diabetických zvířat ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty. U diabetických zvířat ošetřených sulpiridem byla tato patologická albuminurie pouze mírně redukována (101 gg/den) a proteinurie se dokonce ještě zvýšila (178 mg/den). Ve srovnání s tím u zvířat, ošetřovaných D3-A podle Příkladu 7, se proteinurie snížila (113 mg/d) a albuminurie byla úplně potlačena na pouze 18 μς/άβη.
Selektivita pro sulpirid a D3-A1 byla jako je popsáno v Příkladu 42 ve WO 96/02520.
Při zkoumání clearance vykazovala anestetizovaná neošetřená diabetická zvířata (2) znatelné zvýšení velikosti glomerulální filtrace (1,10 proti 0,83 ml/min) ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty, což byla známka diabetické glomerulální hyperfiltrace. Jak u sulpiridem ošetřených diabetických zvířat, tak i u D3-A ošetřených diabetických zvířat ((3) a (4)), byla tato diabetická hyperfiltrace potlačena a zvířata vykazovala takřka normální GFR (0,71 respektive 0,83 ml/min).
U neošetřených diabetických zvířat (2) ve srovnání se zdravými kontrolními zvířaty (1) histopatologické zkoumání ukázalo kromě hypertroficky zvětšených ledvin také významné zvětšení glomerul (vyjádřeno jako střední hodnota 20 mikroskopicky měřených oblastí u každého zvířete). Tato glomerulální hypertrofie byla také pozorována u diabetických zvířat s léčením sulpiridem (3), ale nikoli u diabetických zvířat, která byla ošetřena pomocí D3-A1 (4).
i
Normalizovaná hmotnost ledvin ve vlhkém stavu u nediabetických dopělých krys byla 0,9 ± 0,1 g na 100 g tělesné hmotnosti. U diabetických krys (DM-VHC) byla hmotnost ledvin ve vlhkém stavu 1,1 ± 0,04 g na 100 g tělesné hmotnosti, což indikuje počínající hypertrofii. Při ošetřování pomocí D3-A2 byla normalizovaná hmotnost ledvin ve vlhkém stavu 0,96 ± 0,03 g na 100 g tělesné hmotnosti.
Celkově je možno uvést, že data získaná v in vivo modelu diabetes mellitus ukazují, že subchronické ošetřování farmakologickými inhibitory D2 receptorů dopaminu (sulpirid) a D3 receptorů dopaminu (D3-A) vede k významnému poklesu ledvinových hemodynamických změn v průběhu diabetické nefropatie.
Subchronické ošetřování D3-A2 (30 mg/kg tělesné hmotnosti denně) výrazně snížilo glomerulální hyperfiltraci a diabetický indukovanou renální hyperperfúzi. Došlo také k významnému snížení počínající ledvinové hypertrofie.
Srovnání ošetřovaných skupin navíc prokázalo, že strukturální intrarenální změny při diabetické nefropatii byly potlačeny antagonisty D3 receptorů dopaminu D3-A1 a D3A2, ale nikoli sulpiridem, antagonistou D2 receptorů dopaminu. Funkčně se tento rozdíl také zřetelně manifestoval snížením exkrece proteinů a albuminu, která je považována za důležitou známku vzrůstájího funkčního poškození ledvin, antagonistou D3 receptorů dopaminu D3-A, ale nikoli sulpiridem, antagonistou D2 receptorů dopaminu.
• 4
Dohromady provedené výzkumy jasně indikují, že podávání antagonistů D3 receptorů dopaminu, jako je například D3-A, může příznivě ovlivnit průběh diabetické nefropatie.
Zastupuj e:
dr. 0. Švorčík
JUDr. Otakar Švorčík - 40 - .··.···; ·ί ·ϊ ·“· ·· advokát í í í’ * í · ’ i.J .·.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití ligandů D3 receptorů dopaminu pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin.
  2. 2. Použití podle nároku 1, ve kterém použité ligandy receptorů jsou antagonisté D3 receptorů dopaminu.
  3. 3. Použití podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin s glomerulální hyperfiltrací.
  4. 4. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin způsobených diabetes mellitus.
  5. 5. Použití podle nároku léčení poruch funkce hypertenzí.
    1 nebo 2 pro výrobu ledvin způsobených léčiv pro nerenální
  6. 6. Použití podle nároku 1 nebo léčení poruch funkce glomerulonefritidou.
    pro výrobu ledvin léčiv pro způsobených
  7. 7. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčení poruch funkce ledvin způsobených stoupajícími vývodnými močovými cestami.
    léčiv pro infekcemi
  8. 8. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin způsobených srpkovitou anémií.
  9. 9. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv pro <4 »···
    4« léčení poruch funkce ledvin způsobených kompenzační hypertrofií po unilaterální nefrektomii.
  10. 10. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin způsobených mesangiální dysfunkcí.
CZ20014015A 1999-05-07 2000-04-28 Lécivo pro lécení poruch funkce ledvin CZ301832B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19922443A DE19922443A1 (de) 1999-05-07 1999-05-07 Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014015A3 true CZ20014015A3 (cs) 2002-02-13
CZ301832B6 CZ301832B6 (cs) 2010-07-07

Family

ID=7908194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014015A CZ301832B6 (cs) 1999-05-07 2000-04-28 Lécivo pro lécení poruch funkce ledvin

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7098214B1 (cs)
EP (1) EP1176963B1 (cs)
JP (3) JP4727822B2 (cs)
KR (2) KR100781828B1 (cs)
CN (2) CN1360502B (cs)
AT (1) ATE284693T1 (cs)
AU (1) AU770671B2 (cs)
BR (1) BR0010337A (cs)
CA (1) CA2368823C (cs)
CZ (1) CZ301832B6 (cs)
DE (2) DE19922443A1 (cs)
DK (1) DK1176963T3 (cs)
ES (1) ES2234597T3 (cs)
HU (1) HU228516B1 (cs)
IL (2) IL146232A0 (cs)
NO (1) NO329325B1 (cs)
PT (1) PT1176963E (cs)
WO (1) WO2000067847A2 (cs)
ZA (1) ZA200110044B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19922443A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen
EP1223932A4 (en) * 1999-10-01 2003-01-15 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
US20020103198A1 (en) * 2000-12-04 2002-08-01 Fliri Anton F.J Acylamino cyclopropane derivatives
DK1362039T3 (da) 2001-02-16 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Heterocykliske, substituerede carbonylderivater og deres anvendelse som dopamin D3-receptorligander
IL157363A0 (en) * 2001-02-16 2004-02-19 Aventis Pharma Inc Novel heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
EP1361875A2 (en) * 2001-02-16 2003-11-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
DE10109867A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
EP1381360A4 (en) * 2001-03-29 2009-12-02 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING METAP2 IN MAMMALS
DE10131543A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-16 Abbott Lab Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
AU2003214920A1 (en) * 2002-02-04 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating hematological disorders
ATE397755T1 (de) * 2003-03-17 2008-06-15 Bayer Healthcare Ag Diagnostik- und therapie- verfahren von mit dopaminrezeptor d3 (drd3) verbundenen krankheiten
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
MX2007001530A (es) * 2004-08-09 2007-04-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tratar trastornos que responde a la modulacion del receptor dopamina d3.
CN101039900B (zh) 2004-10-14 2012-03-21 艾博特股份有限两合公司 适合用于治疗应答多巴胺d3受体调节的疾病的6-氨基(氮杂)茚满化合物
EP1812416B1 (en) 2004-10-14 2013-08-21 Abbott GmbH & Co. KG Arylsulfonylmethyl or arylsulfonamide substituted aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
JP4904277B2 (ja) 2004-10-14 2012-03-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な複素環化合物
EP2371814A1 (en) 2004-10-14 2011-10-05 Abbott GmbH & Co. KG Aminoethylaromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
WO2007120528A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-25 La Jolla Pharmaceutical Company Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (ssao) and vap-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
CN101522194B (zh) * 2006-08-04 2011-06-15 味之素株式会社 肾功能障碍预防/治疗剂
WO2009093471A1 (ja) * 2008-01-25 2009-07-30 Nihon University アポトーシス抑制薬
KR20190028281A (ko) 2017-09-08 2019-03-18 주식회사 엑소코바이오 지방줄기세포 유래의 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 조성물의 신장 기능 개선 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE628766A (cs) * 1962-12-26
GB1087514A (en) * 1965-04-09 1967-10-18 Hitachi Ltd Arrangement for damping vibration of steam-turbine blades
DE4223921A1 (de) 1992-07-21 1994-01-27 Hartmut Prof Dr Med Oswald Herstellung und Verwendung von Hemmstoffen der DOPA-Decarboxylase sowie von Dopamin-Rezeptor-Antagonisten zur Bekämpfung der fortschreitenden Verschlechterung der Nierenfunktion beim Menschen
DE4425143A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
DE19922443A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen

Also Published As

Publication number Publication date
US7098214B1 (en) 2006-08-29
CN1360502B (zh) 2010-08-04
KR20010112474A (ko) 2001-12-20
NO20015413D0 (no) 2001-11-06
CA2368823A1 (en) 2000-11-16
HUP0202399A3 (en) 2003-02-28
KR20070040425A (ko) 2007-04-16
ZA200110044B (en) 2003-03-06
JP4727822B2 (ja) 2011-07-20
HU228516B1 (en) 2013-03-28
ES2234597T3 (es) 2005-07-01
CZ301832B6 (cs) 2010-07-07
WO2000067847A2 (de) 2000-11-16
EP1176963B1 (de) 2004-12-15
HUP0202399A2 (hu) 2002-12-28
JP5897054B2 (ja) 2016-03-30
DK1176963T3 (da) 2005-04-25
IL146232A (en) 2007-06-03
CN1360502A (zh) 2002-07-24
US8785447B2 (en) 2014-07-22
US20060223793A1 (en) 2006-10-05
JP2002544178A (ja) 2002-12-24
BR0010337A (pt) 2002-02-13
IL146232A0 (en) 2002-07-25
NO329325B1 (no) 2010-09-27
AU4559100A (en) 2000-11-21
DE19922443A1 (de) 2000-11-09
AU770671B2 (en) 2004-02-26
KR100781828B1 (ko) 2007-12-03
EP1176963A2 (de) 2002-02-06
WO2000067847A3 (de) 2001-08-02
JP2014098044A (ja) 2014-05-29
CN101524356A (zh) 2009-09-09
DE50008964D1 (de) 2005-01-20
JP2011088941A (ja) 2011-05-06
NO20015413L (no) 2001-11-15
ATE284693T1 (de) 2005-01-15
CA2368823C (en) 2008-10-21
PT1176963E (pt) 2005-05-31
JP5542713B2 (ja) 2014-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014015A3 (cs) Pouľití ligandů D3 receptorů dopaminu pro výrobu léčiv pro léčení poruch funkce ledvin
NO332772B1 (no) Anvendelse av reseptor-tyrosinkinase-inhibitor for fremstilling av et medikament i enhetsdoseform til behandling av cancer
US20230059381A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome
US20110281902A1 (en) Combinations comprising a protein kinase inhibitor being a pyrimidylaminobenzamide compound and a hsp90 inhibitor such as 17-aag
US8673930B2 (en) Pyrimidylaminobenzamide derivatives for systemic mastocytosis
RU2011105059A (ru) Применение производных пиримидиламинобензамида для лечения фиброза
MX2008001971A (es) Combinacion de compuestos organicos.
MXPA01011247A (es) Uso de ligandos del receptor d3 dopamina para la produccion de medicamentos para tratar trestornos del riñon
JP2014094946A (ja) チロシンキナーゼ型受容体ｋｉｔによって媒介される増殖性疾患のイマチニブによる処置を最適化する方法
AU2011202833B2 (en) Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a Thr315lle kinase inhibitor
CN118319913A (zh) 用于治疗红细胞增多症的组合物和方法
WO2012115226A1 (ja) 癌治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20200428