MXPA01011247A - Uso de ligandos del receptor d3 dopamina para la produccion de medicamentos para tratar trestornos del riñon - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona al uso de ligandos del receptor D3 dopamina para la producción de medicamentos para tratar trastornos del riñón.

Description

USO DE IGA DOS DEL RECEPTOR D3 DOPAMINA PARA LA PRODUCCIÓN DE MEDICAMENTOS PARA TRATAR TRASTORNOS DEL RIÑON La presente invención se relaciona al uso de ligandos del receptor D3 dopamina selectivos para la producción de fármacos para tratar trastornos de función renal . Los ligandos del receptor preferidos son antagonistas del receptor. En particular, la invención se relaciona a fármacos para el tratamiento de trastornos de función renal en los cuales ocurre un trastorno de la velocidad de filtración glo erular en el sentido de hiperfiltración glomerular. Se estima como probado que el receptor D3 dopamina se expresa en el riñon, en particular en el nefrón (véase D.P. O'Connell et al., Hypertension, 1998, 32, 886). DE-A 4223921 más generalmente describe el uso de los antagonistas del receptor de dopamina, sin la indicación de subtipos específicos, en la terapia del empeoramiento progresivo de la función del riñon. En Naunyn-Schmiedeberg's Aren. Phar acol (1998) 358:690-693, G. Luippold et al. describen investigaciones con respecto a la influencia de los antagonistas del receptor D2 y D3 específicos en la función renal hemodinámica y de excreción en un estado funcional simplemente artificial sin cambios patofisiológicos . L.D. Asico et al., J. Clin. Invest., Vol. 102 (1998), 493-498, describe ese bloqueo del receptor D3 que resulta en la producción de renina incrementada, retención de sodio renal y, como un resultado, hipertensión dependiente de renina . Los procesos de esclerosis en los capilares glomerulares y trastornos de la velocidad de filtración provocados de ese modo ocurren en trastornos tales como diabetes mellitus, hipertensión, glo erulonefritis infecciosa o no infecciosa, infecciones del tracto urinario ascendente, anemia celular de corte, o hipertrofia compensatoria después de la resección renal unilateral. El empeoramiento progresivo de la función del riñon se relaciona a casi todos los pacientes con glomerulonefritis y más de un tercio de todos los pacientes con diabetes mellitus . Los trastornos funcionales del riñon ocurren como un resultado de glpmeruloesclerosis, la cual se describe también como nefropatia diabética, que se caracteriza histológicamente por un espesamiento difuso de los capilares glomerulares y una alteración del raesangio como un resultado de la intercalación difusa del material similar a membrana basal o intercalaciones fibrinosas esféricas. Como un resultado, una alteración de la acción de filtración ocurre en el sentido de hiperfiltración. En la glomerulonefritis también, un cambio en las membranas básales glomerulares ocurre y, como un resultado, un trastorno de la velocidad de filtración. Es el objeto de la presente invención encontrar fármacos los cuales hacen posible la terapia objetivo de los trastornos de función renal en el caso de las enfermedades mencionadas . Por consiguiente, el uso definido al inicio ha sido encontrado . Los ligandos del receptor D3 dopamina adecuados son básicamente todos los compuestos que tienen una afinidad para este receptor, preferiblemente aquellos compuestos que tienen una afinidad para este receptor que es más grande por un factor de 10 en comparación con otro receptor de dopamina. Los compuestos adecuados son, por ejemplo, los ligandos del receptor D dopamina selectivos mencionados en los siguientes documentos: 2-aminoindanos como se describe en WO 95/04713, benzimidazoles como se describe en WO 95/30658, 2-aminotetralinas como se describe en EP-A 286516 y Bioorg.

Med. Chem. Lett. 1997, 1_, 881, asi como también los compuestos descritos en TflO 94/21608, WO 96/30333, Bioorg.

Med. Chem. Lett. 1996, 6, 6403, o J Med. Chem., 1996, 39, Los derivados de tetrahidroisoquinolina, tales como se describen en los documentos WO 97/43262, WO 98/51671, WO 98/50363, WO 98/49145, WO 98/50364 o WO 98/06699 son además adecuados, y también los compuestos descritos en WO 97/17326 o WO 97/47602. Los compuestos mencionados en los documentos WO 97/34884, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2403, EP-A 779584, WO 98/18798, o WO 96/02520, WO 96/02519, 0 96/02249, WO 96/02246, WO 97/00106 y WO 98/04138 son adecuados asi mismo. Los compuestos de la fórmula general I L - D - E (I) en la cual L es un sistema Ll heteromonociclico aromático de 5- o 6- miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que independientemente uno del otro se selecciona de O, N y S, o un anillo aromático o heteroaromático seleccionado del grupo L2 i = O.S, NR1 X2=O.S. O . NR1 donde L opcionalmente tiene 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, el cual se selecciona independientemente de otro seleccionado de OR?, alquilo de Ci-Cß que está opcionalmente sustituido por OH, Oalquilo de C1-C6/ fenilo o halógeno, tal como CF3, CHF2, alquenilo de C2_C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, halógeno, CN, CONR1^, C02Rx, N02, NR1^, SR1, SO2R1/ SO?NR^2, OSO2R1, Axl o fenoxi que está sustituido opcionalmente por alquilo de C?-C6, Oalquilo de Ci-Cß, o halógeno o alcanoilo de C?-C6 o benzoilo; en el cual Axl es fenilo, naftilo o un anillo aromático heterociclico de 5- o 6- miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos los cuales se seleccionan de O, S y N, en donde Axl opcionalmente tiene 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes los cuales independientemente se seleccionan uno del otro de alquilo de C?~C6, el cual está sustituido opcionalmente por OH, Oalquilo de Ci-Cß halógeno o fenilo, alcoxi de Ci-Cß alquenilo de C2-C6/ alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-Ce/ halógeno, CN, COOR1, R^2, N02, SR1, S02R2, S02NR1R2, o fenilo el cual está sustituido opcionalmente por alquilo de Ci-Cd/ Oalquilo de Ci-C6/ NR2R2, CN, CF3, CHF2, o halógeno, y en donde el anillo aromático, heterociclico, mencionado puede opcionalmente fusionarse a un anillo fenilo; R1 es H, cicloalquilo de C3-C6r o alquilo de Ci-Cß, el cual está sustituido opcionalmente por OH, Oalquilo de Ci-C6, fenilo o halógeno, por ejemplo como CF3 o CHF2; los radicales R2, que pueden ser idénticos o diferentes, tienen los significados indicados para R1 o son R3 es Axl, OR1, R1, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C6/ Hal, CN, CONR^1, COOR1, N02, R1^, SR1, OSO?R1, SO2R1 R4 a Rd independientemente uno del otro son H, alquilo de C?-C6, OR1, CN, NR2R2, SR1, CF3; R7 es H, alquilo de Ci-Ce cicloalquilo de C3-C6 o fenilo/ D es un grupo C0NR7-alquileno de C3-C10 si L es L2, o, si L es un sistema Ll aromático hetero onociclico de 5- o 6- miembros, D es un grupo alquileno de C4-C10 o un grupo alquileno de C3-C10, el cual comprende por lo menos un grupo Z que se selecciona de -CH2-/ O S, NR1, cicloalquilo de C3-C6/ CO, CONR1, un doble enlace y un triple enlace, en donde R1 es como se definió anteriormente, E es uno de los radicales de la fórmula (El) o (E2) y (El) es B-G, en el cual B es un anillo saturado de 6-, 7- u 8- miembros que tiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, en donde los heteroátomos de nitrógeno se sitúan en la posición 1,4- o 1,5- y el anillo se une al radical D en la posición 1 y al radical G en la posición 4- o 5 y donde el anillo puede además tener un doble enlace en la posición 3- o -4; en el cual G es fenilo, piridilo, pirimidinilo o triazinilo, donde G puede opcionalmente tener 1 a 4 sustituyentes los cuales independientemente uno del otro se seleccionan de OR1, alquilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxialquilo, haloalquilo, halógeno, CN, C02R1, N02 SO2R1, NR^-R2, S02NR1R2, SR1, un anillo aromático o no aromático, carbociclico de 5- o 6 miembros y un anillo aromático o no aromático heterociclico de 5- o 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos, los cuales se seleccionan de O, S y N, en donde el anillo carbociclico o heterociclico está sustituido opcionalmente por alquilo de Ci-Cß, fenilo, fenoxi, halógeno, Oalquilo de Ci-Ce, OH, N02, o CF3, en donde G puede opcionalmente fusionarse al anillo carbociclico o heterociclico del tipo definido anteriormente; y (E2) es uno de los radicales E2a a E2d en los cuales X es CH2 o CH2CH2; R11 es H, alquilo de Ci-Cß el cual está sustituido opcionalmente por OH, Oalquilo de Ci-Cß fenilo o halógeno, cicloalquilo de C3-Ce/ opcionalmente halógeno sustituido (1 ó 2 átomos de halógeno) alquenilo de C2-C6-o alquinilo de C2-C6; R8, R9 y R10 independientemente se seleccionan uno del otro de H, alquilo de C?-C6, el cual está sustituido opcionalmente por OH, Oalquilo de Ci-Ce/ alquiltio de Ci-Cß halógeno o fenilo, OH, alcoxi de C?-C6/ SH, alquiltio de Ci-Ce, alquenilo de C2-Cd/ alquinilo de C2-C6 halógeno, CN, N02, SO?R1, OSO2R1, SO? R^1, NHSO2R1, NRXR2, un anillo aromático o no aromático, carbociclico de 5- o 6-miembros y un anillo aromático o no aromático, heterociclico de 5- o 6-miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos, el cual independientemente uno del otro se selecciona de 0, S y N, en donde el anillo carbociclico o heterociclico puede tener 1 ó 2 sustituyentes, el cual independientemente uno del otro se selecciona de alquilo de C?-C6, fenilo, fenoxi, halógeno, alcoxi de Ci-Cß OH, N02 CF3 y CHF2 y en donde dos de los sustituyentes R8, R9 y R10 junto con los átomos de carbono del anillo fenilo al cual están unidos pueden formar un anillo fenilo, ciclopentilo, o ciclohexilo fusionado sobre el anillo fenilo; y sus sales con ácidos fisiológicamente tolerables. En el contexto de la presente invención, las siguientes expresiones tienen los significados siguientes indicados posteriormente: El alquilo (también en radicales tales como alcoxi, alquilamino, etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y en particular 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes los cuales se seleccionan independientemente uno del otro de OH, Oalquilo de C?-C6 halógeno o fenilo. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, etc. El cicloalquilo es en particular cicloalquilo de C3-C6/ tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo . El alquileno es una cadena lineal o radicales ramificados. Si D no tiene el grupo Z, D comprende de 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 8 átomos de carbono . La cadena entre L y el grupo E entonces tiene al menos cuatro átomos de carbono. Si uno de los grupos mencionados contiene Z, D comprende de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquileno pueden opcionalmente comprender uno de los grupos Z indicados anteriormente en la definición de D. Esta puede ser dispuesta - justo como el doble o triple enlace mencionado - en la cadena alquileno en cualquier lugar deseado o en la posición 1 ó 2 del grupo D (ver a partir del radical L) . Los radicales CONR1 y COO se disponen preferiblemente de manera que el grupo carbonilo enfrenta el grupo Ll en cada caso. Particularmente de preferencia, D representa los compuestos como en la fórmula I, en los cuales D es -Z-alquileno de C3-C6, en particular -Z-CH2CH2CH2-, -ZCH2CH2CH2CH2--Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C (=CH2) CH2-, -Z-CH2CH(CH3) CH2- o un radical -Z-alquileno de C7-C10 lineal. Z puede en este caso ser también CH2 y es preferiblemente CH2, O y en particular S . Halógeno es generalmente F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl. Haloalquilo puede comprender uno o más, en particular 1, 2, 3 ó 4 átomos de halógeno, que pueden estar situados en uno o más átomos C, preferiblemente en la posición a- o ?. CF3, CHF2, CF2C1 o CH2F son particularmente preferidos. El acilo es preferiblemente HCO o alquilo de C?-C6-CO, en particular acetilo. Si L está sustituido, el sustituyente puede también estar situado en el heteroátomo de nitrógeno. Preferiblemente, L es un grupo de la fórmula en el cual R3 es Axl, OR1 R1, alquenilo de C2-Cd alquinilo de C2-C6, Hal, CN, CONR , COOR1, NRXR2, SR1 , S02R1, R4 a R6 independientemente uno del otro son H, alquilo de C?-C6, OR1, CN, NR2R2, SR1 CF3 / R7 es H, alquilo de C?-C6, o cicloalquilo de C -C6 y M es N o CH. Axl es preferiblemente un sustituyente de la fórmula en la cual R4 a R6 tienen los significados indicados anteriormente y R7 es preferiblemente alquilo de C1-C4 • Particularmente .de preferencia, L es en donde R3 es Axl , R1, COOR1, N02, NRXR2, SR1, OS02CF3, SO2R1 , CF3, CHF2, R4 a R6 es H, alquilo de C?-C6/ OR1, NR2R2, y R7 es H, alquilo de Ci-Cß - Axl es particularmente de preferencia Los radicales indicados fenilo, pirazinilo, tiazolilo, y pirrolido son particularmente preferidos en los cuales R4, R5 y R7 tienen los significados indicados anteriormente. De acuerdo a una modalidad, la invención se relaciona al uso de los compuestos de la fórmula (I) en la cual E representa los radicales mencionados anteriormente (E2) y L y D tienen el significado indicado anteriormente. L es entonces preferiblemente un Lia Particularmente de preferencia, E es E2b en el cual X3 es preferiblemente CH2CH2 o E2c, en el cual X3 es preferiblemente CH2, y L es entonces particularmente de preferencia un 1, 2, 4- (4H) -triazol el cual porta un sustituyente Axl en la posición 3 y un radical R7 en la posición 4. Si E es un grupo E2b, E2c o E2d, D es preferiblemente alquileno de C4-C10 o alquileno de C3-C10 el cual comprende por lo menos un grupo Z el cual se selecciona de O, S, CO, -CH2-, un doble enlace y un triple enlace. Preferiblemente, por lo menos uno de los radicales R8, R9 y R10 es H. Los radicales R8, R9 y R10 preferible e independientemente uno del otro se seleccionan de H, alquilo de C?-C6, OH, alcoxi de C?-C6, OSO2R1, alquiltio de C?-C6-alquilo de Ci-Cd y halógeno. Particularmente de preferencia, el grupo fenilo tiene uno o dos sustituyentes, es decir, uno o dos de los radicales R8, R9 y R10 son alquilo de Ci-Cß/ OH, alcoxi de Ci-Cß o halógeno.

Si uno de los radicales R8, R9 y R10 es un anillo heterociclico de 5- o 6 miembros, éste es, por ejemplo, un radical pirrolidina, piperidina, morfolina, piridina, pirimidina triazina, pirrol, tiofeno o pirazol, un radical pirrol, pirrolidina, pirazol o tienilo siendo preferido. Si uno de los radicales R8, R9 y R10 es un radical carbociclico, éste es en particular un radical fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El grupo E es preferiblemente un grupo de la fórmula (El) en donde (El) es B-G B es entonces preferiblemente un radical de la fórmula (Bl) - - -O x -O- -O <x <x (Bl) y particularmente de preferencia (B2) El radical G puede tener uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, los cuales se sitúan, en particular, en la posición m y/o posición p. Preferiblemente, se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C?-C6, haloalquilo, N02, halógeno, en particular cloro, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Si uno de los sustituyentes es alquilo de Ci-Ce, un grupo ramificado y en particular isopropilo o t-butilo se prefieren. Preferiblemente, G es fenilo opcionalmente sustituido, 2-, 3- o 4-piridinilo o 2-, 4(5)- o 5-pirimidinilo . Si uno de los sustituyentes del radical G es un anillo heterociclico de 5- o 6-miembros, éste es, por ejemplo, un radical pirrolidina, piperidina, morfolina, piridina, pirimidina, triazina, pirrol, tiofeno, tiazol, imidazol, oxazol, isoxazol, pirazol o tiadiazol, un radical pirrol, imidazol pirazol o tienilo siendo preferido. Si uno de los sustituyentes del radical G es un radical carbociclico, éste es en particular un radical fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Si G se fusiona a un radical carbociclico, éste es en particular un radical naftaleno, di- o tetrahidronaftaleno . Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquellos en los cuales L se selecciona de y D es -Z-(CH2)3- o -Z-(CH2)4, y E es Bl-G, R3, R4, R7, Z, Bl y G tienen lo significados indicados anteriormente. Los compuestos más particularmente preferidos para los propósitos de esta invención son aquellos en los cuales L se selecciona de D es -Z-(CH2)3- o -Z-(CH2)4, B es en particular / \ — N— G es 4-pirimidilo, y los otros radicales tienen el significado mencionado anteriormente, y en el caso en donde L es triazolilo, R3 es preferiblemente o NR1R1, en donde R1 puede ser idéntico o diferente La invención también comprende las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I con ácidos fisiológicamente tolerables. Los ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerables son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adipico o ácido benzoico. Los ácidos utilizables adicionales se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung, [Advances in Pharmaceutical Research], Volumen 10, Páginas 224 ff, Bir háuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más centros asimétricos. La invención por lo tanto incluye no únicamente los racematos, sino también los enantiómeros y diastereoisómeros relevantes. Las formas tautoméricas respectivas se incluyen también en la invención. El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) consiste en a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (II) L - D - Y1 (II) en la cual Y1 es un grupo saliente usual tal como, por ejemplo, Hal, alcansulfoniloxi, arilsulfoniloxi etc., y Z tiene los significados mencionados anteriormente, con un compuesto de la fórmula general (III) H - E (III) ; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV) L - DI - ZXH (IV) en la cual Z1 es O, NR1 o S y DI es alquileno de d~ C?o o un enlace, con un compuesto de la fórmula general V Y1 - D2 - E (V) en la cual Y1 tiene el significado mencionado anteriormente y D2 es alquileno de C2-C?0, DI y D2 juntos tienen 3 a 10 átomos de carbono; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (VI) L - Y1 (VI) en la cual Y1. tiene el significado mencionado anteriormente, con un compuesto de la fórmula general VII H Z1 - D - E (VII) en la cual Z1 tiene los significados indicados anteriormente; o d) convertir un compuesto de la fórmula (VIII) NC - D - E (VIII) dentro de un compuesto del tipo (IX) y hacer reaccionar este con un compuesto dicarbonilo en una manera conocida, e) "Umpolung" (revertir la polaridad) de un compuesto de la fórmula general (X) .0 (X) 1-~ utilizando reactivos conocidos de la literatura, tales como, por ejemplo, 1, 3-propanditiol, KCN/agua, TMSCN (cianuro de trimetilsililo) o KCN/morfolina, como, por ejemplo, descrita en Albright, Tetrahedronr 1983, 39, 3207 o D. Seebach, Synthesis 1969, 17 y 1979, 19 o H. Stetter, Angew, Chem. Int . Ed. 1976, 15, 639 o van Niel et al., Tetrahedron 1989, 45, 7643 Martin et al., Synthésis 1979, 633. para dar los productos (Xa) (por ejemplo con 1,3-propanditiol) y luego su cadena más larga utilizando compuestos de la fórmula general (XI) Y1 - D3 - E (XI) en donde Y1 tiene los significados indicados anteriormente y D3 es alquileno de C3-C9 el cual puede contener un grupo Z, en donde, después de la desprotección o reducción, los compuestos de la fórmula (la) T - Z3 - D2 - E (la) en la cual Z3 es CO o un grupo metileno y Z3 y D2 juntos tienen 4 a 10 átomos de C, se obtienen; o g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) con un compuesto de la fórmula general (XII) Y3 - D - E (XII) en la cual Y3 es un fosforano o éster fosfórico, en forma análoga a métodos usuales, como se describe por ejemplo, en Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie " [Methods of Organic Chemistry] , 4th Edition, Thieme Verlag Stuttgart, Volume V/lb p.383 ff or Vol, V/lc p.575 ff. El proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I que comprende el grupo COO o CONR7 consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIII) en la cual Y s OH, Oalquilo de C1-C4 Cl o junto con CO es un grupo éster activado, y en el cual D4 es alquileno de C0-C9 el cual puede contener un grupo Z, con un compuesto de la fórmula (XIV) . Z2 - D - E (XIV) en la cual Z2 es OH o NR7. Los compuestos de la fórmula III son compuestos de partida para la preparación de compuestos de las fórmulas V, VII, VIII. Los compuestos de la fórmula Illa H - B - G (Illa) se prepararon por métodos estándares, como se describe, por ejemplo, en J.A. Kiristy et al., J. Med. Chem. 1978, 21 , 1303 o C.B. Pollard, J. Am. Chem. Soc . 1934, 56, 2199, o por a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XV) HB3 (XV) en la cual B3 es y Q es H o un grupo amino protector usual, por ejemplo, butiloxicarbonilo, bencilo o metilo, con un compuesto de la fórmula general (XVI) Y4 - G (XVI) en la cual Y4 es B(0H)2, -SnBu3, trifluorometansulfonilo o tiene los significados indicados por Y1, en una manera conocida; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XVII) Q - B4 (XVII) en la cual B4 es y Y4 y Q tienen los significados indicados anteriormrente con un compuesto de la fórmula general (XVIII) Y5 - G (XVIII) en la cual Y5 s un derivado de boro, tal como, por ejemplo, B(OH)2, o un grupo saliente que contiene metal, por ejemplo SnR3 (R = butilo o fenilo) o haluro de zinc, si Y4 es halógeno o trifluorometilsulfoniloxi; o en el cual Y5 es halógeno o trifluoro etilsulfoniloxi si Y4 es un derivado de boro, tal como, por ejemplo, B(OH)2 o un grupo saliente que contiene metal, por ejemplo SnRJ (R = butilo o fenilo) o haluro de zinc, de acuerdo a los procesos conocidos, como se describe por ejemplo, en S. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456 o J.F. Hartweg et al., Tetrahedron Lett 1995, 36, 3604 o J.K. Stille et al., Angew. Che. 1986, 98, 504 o Pereyre M. et al., "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIX) con un compuesto M - G, en la cual M es un metal tal como, por ejemplo, Li, MgY6 y YB es bromo, cloro o yodo. M-G puede obtenerse de acuerdo a los métodos conocidos de la literatura. Los compuestos del tipo B son ya sea conocidos o pueden prepararse en forma análoga a procesos conocidos, tales como, por ejemplo 1,4- y 1, 5-diazacicloalcanos : L. Bórjeson et al. Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621 Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145" 1,4-diazaciclooct-6-enos : W. Schroth et al. Z. Chem. 1969, 9, 143 1-azaciclooctanonas : N.J. Leonard et al. J. Org. Chem. 1964, 34, 1066 1-azacicloheptanonas : A. Yokoo et al. Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 2_9, 631 Los compuestos del tipo L y G son ya sea conocidos o pueden prepararse de acuerdo a procesos conocidos, como se describe, por ejemplo, en A.R. Katritzky, CW. Rees (ed. ) "Comprehensive Hetrocyclic Chemistry", Pergamon Press, o "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", J. Wiley & Sons Inc. NY y las referencias citadas aqui o la literatura de la patente citada anteriormente Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (Ib) Lia - D - E2 (Ib) consiste en a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XX) Lia - D - C(O) - A (XX) con un compuesto de la fórmula E2 en la cual A es H o OH, bajo condiciones reductoras en forma análoga a métodos conocidos de la "literatura, como se describe por ejemplo, en J. Org. Chem. 1986, 50, 1927; o WO 92/20655, o b) para la preparación de un compuesto de la fórmula (Ibl) Lia - D - E2a (Ibl) hacer reaccionar los compuestos de la fórmula general (XXII) o (XXIII), (XXIII) con un compuesto de la fórmula general (XXIV) Lia - D - ZH (XXIV) en donde Z4 es NR11 y R11 tiene los significados indicados anteriormente, bajo condiciones reductoras . Los compuestos del tipo (XXIV) pueden sintetizarse haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (II) por medio de síntesis Gabriel para dar la amina correspondiente (XXV) L - D - NH2 (XXV) entonces su primer acoplamiento con R11 (utilizando el aldehido correspondiente o por medio de alquilación en la presencia de una base) y subsecuentemente con E2 en una aminación reductora, como se describe, por ejemplo, en J. Org. Chem. 1986, 50, 1927) . Los compuestos de la fórmula general (XXV) pueden también obtenerse por la reacción de los compuestos de la fórmula (II) con azidas, tales como, por ejemplo, azida de sodio, y reducción subsecuente, como se describe, por ejemplo en H. Staudinger, Helv. Chim. Acta 1985, 2, 635 o R. Carrie, Bull . Chem. Soc . Fr. 1985, 815. Los compuestos de la fórmula (XXII) y (XXIII) son conocidos ya sea a partir de la literatura o pueden prepararse por métodos conocidos, como se describe por ejemplo, en A. van Vliet et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 4233 M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035 U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36, 4221 o en WO 93/08799 o WO 95/04713. si E2 es un radical de la fórmula general (XXVI) en la cual R8, R9, R10, X3 tienen los significados indicados anteriormente, las aminas correspondientes pueden prepararse como se describe, por ejemplo, en S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . 1998, 8 2859; WO 97/47602 o WO 920655 o J. Med. Chem. 1987, 30, 2111 y 2208. Los compuestos de la fórmula (IV) son conocidos ya sea o pueden prepararse de' acuerdo a los procesos conocidos, tal como se describe, por ejemplo, en A.R. Katrizky, C.W.

Rees (ed.) "Comprenhensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, o "The Chemistry of Heterocyclic Compunds" J. Wiley & Sons Inc. NY y las referencias citadas aqui o en S . Kubota et al. Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955 o Vosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim 1975, 23, 955. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin restringirla.

Ejemplo 1 N- (4- (4- (2-metoxifenil) piperazin-1-±l) but-l-il) amida del ácido 4 ' -Acetilbifenil-4-carboxilico Ej emplo 2 N- (4- (4- (2, 3-diclorofenil)piperazin-l-il) but-l-il) amida del ácido tienil-2-carboxilico Ejemplo 3 3- (4- (4- (2- (t-Butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin-l-il)but-2-ilmercapto-4-metil-5-metilamino- 1,2,4- (4H)-triazol Ejemplo 4 3- (4- (4- (2-t-Butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin- 1-il) -2-metilenprop-l-il-mercapto) 5-metilamino-l, 2, 4- (4H) -triazol Ejemplo 5 5-Amino-3- (4- (4- (2-t-butil-6-trifluorometil) pirimidin-4-il) homopiperazin-1-il) 2-metil-but-2-en-l-ilmercapto) -4-metil-l,2,4-(4H)-triazol Ejemplo 6 3- (4- (4- (2-t-Butil-6-trifluorometil) pirimidin-4-il) piperazin-l-il)prop-l-ilmercapto) -4-metil-5-metilamino-l, 2, 4- (4H) -triazol Ejemplo 7 5-Amino-3- (4- (4- (2-t-butil-6-trifluorometil) pirimidin-4-il) -piperazin-1-il) 2-metil-but-2-en-l-ilmercapto) -4-metil-l, 2, 4- (4H) -triazol Ej emplo 8 5-Amino-3- (4- (4- (2-t-butil-6-n-propil) pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -2-metil-prop-l-en-l-ilmercapto) -4-metil-l,2,4-(4H)-triazol Ejemplo 9 5-Amino-3- (4- (4- (2-t-butil-6-trifluorometil) pirimidin-4-il) -piperazin-1-il) 2-metil-but-2-ilmercapto) -4-metil-l, 2, 4- (4H) -triazol Ejemplo 10 2- (3- (4- (2-t-Butil-6-trifluorometil) pirimidin-4-il) piperazin- 1-il) propoxi-pirimidin-4-ol Ejemplo 11 Fumarato de 2- (3- (4- (2-t-Butil-6-trifluorometil) pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propilmercaptopirimidin-4-ol Ejemplo 12 N- (4- (4- (2-t-butil-6-trifluorometil) pirimidin-4-il)homopiperazin-l-il)but-l-ilamida del ácido 2-Naftónico Ejemplo 13 5-Amino-3- (4- (4- (2-t-butil-6-n-propil) pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -2-metilen-prop-l-ilmercapto) -4-metil-l,2,4-(4H)-triazol Ejemplo 14 3- (4- (4- (2-t-Butil-6-trifluorometil) pirimidin-4-il) piperazin-l-il)prop-l-ilmercapto-5- (2, 5-dimetilfur-3-il) 4-metil-l, 2, 4- (4H) -triazol Ejemplo 15 (4- (4- (2-t-Butil-6-trifluorometil) pirimidin-4-il) homopiperazin-1-il) prop-l-ilmercapto-4-metil-5- (4-metilpirazol-5-il) 1,2,4- (4H) -triazol Ejemplo 16 N- (4- (4- (2-t-butil-6-trifluorometil) pirimidin-4-il)homopiperazin-l-il)but-l-il-amida del ácido 4-Metil-5-fenil-1, 2, 4- (4H) -triazol-3-carboxilico Ejemplo 17 5-Amino-2- (8- (4- (3-cianofenil) piperazin-il) octil-1-il-mercapto) 1, 3, 4-tiadiazol Ejemplo 18 2- (3- (5- (3- (Trifluorometilfenil) -1, 5-diazocin-l-il) -propil-mercapto) pirimidin-4-ol Ejemplo 19 3- (4- (4- (2-t-Butil-6-trifluorometil) pirimidin-4-il) piperazin-l-il)but-l-ilpirimidin-4-ol Ejemplo 20 N- (4- (4- (2-t-butil-6-trifluorometil) -pirimidin-4-il)homopiperazin-l-il)but-l-ilamidadel ácido 4-Metoxibenzoico Ejemplo 21 N- (4- (4- (2-t-butil-6-trifluorometil)pirimidin-4-il)piperazin- 1-il) but-1-ilamida del ácido l-Benzotiofen-2-carboxilico Ejemplo 22 N- (4- (4- (2-t-butil-6-trifluorometil) irimidin-4-il) homopiperazin-l-il)but-l-ilamida del ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxilico Ejemplo 23 (E) -N-({2-[ (7-Ciano-3,4-rdihidro-2 (1H) -isoquinolin) etil] ciclopropil}metil) -3- (lH-isodin-5-il) -2-propenamida Ejemplo 24 Trifluorometansulfonato de 2- (4-{ [E) -3- (lH-Indol-5-il) -2-propenoil] amino}butil) -1,2,3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinilo Sorprendentemente, por el uso de tales ligandos del receptor D3 dopamina para la producción de fármacos para controlar los trastornos de la función renal puede lograrse una mejora especifica en los trastornos patofisiológicos de la filtración. La acción de los antagonistas D3 dopamina se investigan en un modelo experimental animal de nefropatia diabética. Ratas en las cuales diabetes mellitus ha sido inducida por administración de desarrollo de estreptozotocina marcó hiperfiltración glo erular dentro de los 14 dias . Si las ratas en las cuales la diabetes mellitus ha sido inducida en esta forma se trataron subcrónica ente con un antagonista del receptor D3 dopamina, la hiperfiltración diabética no ocurrió . Los ligandos del receptor D3 pueden también emplearse en combinación con otros compuestos activos para la producción de fármacos para tratar los síndromes mencionados. Los inhibidores ACE tales como, por ejemplo, antagonistas trandolapril y ATi tales como, por ejemplo, losartan son particularmente adecuados para tal combinación. Además, una combinación con antagonistas del calcio o con bloqueadores ß puede también llevarse a cabo.

Métodos Se disolvió 60 mg/kg de estreptozotocina en amortiguador de citrato (21 mg de ácido cítrico por 1 mi de agua destilada doble) , se inyectaron intraperitonealmente en ratas Sprague-Dawley macho que tienen un peso corporal de 180 a 200 g. Se consideró la diabetes mellitus como siendo inducida con éxito cuando una concentración de glucosa tardía de por lo menos 180 mg/dl se encontró en la sangre de la vena después de 24 horas. Los valores de glucosa sanguínea de los animales diabéticos estuvieron entre 350 y 450 mg/dl. La sustitución de insulina no fue asi necesaria. El peso corporal de los animales experimentales se incrementó aproximadamente 5 g por dia. El mismo volumen de amortiguador de citrato se inyectó intraperitonealmente dentro del control de tiempo no diabético de los animales (CON) . Tuvieron valores de glucosa sanguínea de entre 90 y 1120 mg/dl. Inmediatamente después de la determinación exitosa de diabetes mellitus, los animales se acomodaron en jaulas normales con alimentos estándares (Altromin 1320) y agua principal ad libitum. Por medio de diferentes tratamientos medicinales (administración de sustancias a través del agua potable) , los siguientes cuatro grupos experimentales se formaron: CON (1) animales no diabéticos sin tratamiento adicional (control de tiempo) DM-VHC (2) animales diabéticos sin tratamiento adicional (control diabético) DM.-SUL (3) animales diabéticos con tratamiento de S-sulpirida (25 mg/kg/d) DM-D3 (4) animales diabéticos con tratamiento D3-A (D3AI: antagonista del receptor D de acuerdo al Ejemplo (7) (5 mg/kg/d); D3-A2 : antagonista del receptor D3 de acuerdo al Ejemplo (11)) El volumen del- liquido absorbido se registró diariamente. Cada tercer dia, el peso corporal y el nivel de glucosa sanguínea de los animales se determinaron. Después de 12 dias, los animales experimentales se mantuvieron en jaulas metabólicas durante 24 horas para recolección de orina. La concentración de proteina en la orina se determinó de acuerdo al método estándar descrito por Lowry. Para esto, después de la incubación de las muestras con NaOH 1 M una reacción de color se indujo con reactivo Folin (phenol-Ciocalteu' s) , cuya intensidad se cuantificó fotométricamente. La concentración de albúmina en la orina se determinó por radioinmunoensayo (RÍA) especifico para albúmina. Un equipo de Biermann (KHAD 2: albúmina RÍA), se empleó el cual utilizó un anticuerpo policlonal contra albúmina de suero humano (cabra) y albúmina de suero humano 12° I-marcado como una traza. Después de 14 a 16 dias, los animales se anestesiaron con tiopental (80 mg/kg) y catéteres de polietileno se colocaron en la vena yugular y la arteria carótida y también en la vejiga urinaria. La velocidad de filtración glomerular (GRF) se determinó por medio de la limpieza de inulina-3H. La presión sanguínea arterial media (MAP) y la velocidad del ritmo cardiaco (HR) se registraron además durante el experimente. Al final de los experimentos de limpieza, los riñones se removieron y sometieron a una examinación histopatológica.

Resultados En la recolección de orina de 24 horas de los animales conscientes, una proteinuria marcada (133 contra 46 mg/d) y en aún más albuminuria marcada (118 contra 24 µg/d) se vio como una expresión del daño a la barrera de filtración glomerular en los animales diabéticos sin tratar, comparados con los controles de tiempo. En los animales diabéticos tratados con sulpirida, esta albuminuria patológica se redujo únicamente de forma ligera (101 µg/d) y la proteinuria se incrementó aún (178 mg/d) . En contraste a esto, en los animales tratados con D3-A de acuerdo al Ejemplo 7 la proteinuria se disminuyó (113 mg/d) y la albuminuria se completó sorprendentemente con únicamente 18 µg/d. La selectividad de la sulpirida y Di-Al es como se describe para el Ejemplo 42 en WO 96/02520. En la investigación de limpieza, los animales diabéticos no tratados anestesiados (2) mostraron una velocidad de filtración glomerular marcadamente incrementada (1.10 contra 0.83 ml/minutos) comparada con los controles de tiempo como un signo de la hiperfiltración glomerular diabética. Ambos animales diabéticos tratados con D3-A y sulpirida ( (3) y (4) ) , esta hiperfiltración diabética se suprimió y los animales mostraron al menos GFR normal (0.71 y 0.83 ml/minutos, respectivamente). En los animales diabéticos no tratados (2) en comparación con los controles de tiempo sanos (1) , en adición a los riñones extendidos completos hipertróficamente, la investigación histopatológica mostró una extensión significante de la glomerulia (expresada por el valor medio de 20 áreas cada, una medida microscópicamente) . Esta hipertrofia glomerular se observó asi mismo en los animales diabéticos con tratamiento de sulpirida (3) , pero no en los animales diabéticos que han sido tratados con D3-A1 (4) . El peso húmedo normal de los riñones de ratas adultas no diabéticas fue 0.9 ± 0.1 g por 100 g de peso corporal. En ratas diabéticas (DM-VHC) el peso húmedo del riñon fue 1.1 + 0.04 g por 100 g de peso corporal, el cual indica la hipertrofia incipiente. El tratamiento con D-A2 normalizó el peso húmedo del riñon a 0.96 + 0.03 g por 100 g de peso corporal. En resumen, estos datos asegurados en un modelo in vivo de diabetes mellitus mostraron que el tratamiento subcrónico con inhibidores farmacológicos de los receptores D2 dopamina (sulpirida) y de los receptores D3 dopamina (D3-A) condujo a una disminución significante en los cambios hemodinámicos renales en el curso de la nefropatia diabética. El tratamiento subcrónico con D3-A2 (30 mg/kg de peso corporal por dia) en forma distinta redujo la hiperfiltración glomerular y la hiperperfusión renal inducida por diabetes. Existe asi mismo una reducción distinta en la hipertrofia renal incipiente. La comparación de los grupos de tratamiento además mostró que los cambios intra-renales eliminados estructurales que ocurren en la ñéffopatia diabética se abolieron por los antagonistas del receptor D3 dopamina D3-A1 y D3-A2, pero no por la sulpirida del antagonista del receptor D2 dopamina. En forma funcional, esta diferencia se manifestó también en la excreción de proteina y albúmina patológica marcadamente reducida, la cual es considerada como un marcador importante del deterioro funcional incrementado de los riñones, por el antagonista del receptor D3 dopamina D3-A, pero no por la sulpirida del antagonista D2 dopamina. Totalmente, los resultados de esta invención dieron una indicación clara que la administración de los antagonistas del receptor D3 dopamina tales como, por ejemplo, D3-A pueden influenciar favorablemente el curso de nefropatia diabética.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de los ligandos del receptor D3 dopamina para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de función renal.
2. 2. El uso co o se reivindicó en la reivindicación 1, donde los ligandos del receptor empleados son antagonistas del receptor D3 dopamina.
3. 3. El uso como se reivindicó en la reivindicación 1, para la producción de fármacos para el tratamiento de los trastornos de función renal con hiperfiltración glomerular.
4. 4. El uso como se reivindicó en la reivindicación 1 ó 2, para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de función renal provocados por diabetes mellitus.
5. 5. El uso como se reivindicó en la reivindicación 1 ó 2, para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de función renal provocados por hipertensión no renal .
6. 6. El uso como se reivindicó en la reivindicación 1 ó 2, para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de función renal provocados por glomerulonefritis.
7. 7. El uso como se reivindicó en la reivindicación 1 ó 2, para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de función renal provocados por infecciones del tracto urinario ascendente.
8. 8. El uso como se reivindicó en la reivindicación 1 ó 2, para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de función renal provocados por anemia celular de corte.
9. 9. El uso como se reivindicó en la reivindicación 1 ó 2, para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de función renal provocados por hipertrofia compensatoria después de nefrectomia unilateral.
10. 10. El uso como se reivindicó en la reivindicación 1 ó 2, para la producción de fármacos para el tratamiento de trastornos de función renal provocados por disfunción mesangial .
11. 11. El uso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el ligando receptor es 5-Amino-3-(4-(4-(2-t-butil-6-trifluorometil) pirimidin-4-il) -piperazin-1-il) 2-metil-but-2-en-1-ilmercapto) -4-metil-l, 2, 4- (4H) -triazol o Fumarato de 2- (3- (4- (2-t-Butil-6-trifluorometil (pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propilmercaptopirimidin-4-ol
12. 12. El uso como se reivindicó en la reivindicación 11, para el tratamiento de 'nefropatia diabética.