CN113301921A - 治疗酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及通过施用钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或它们的组合来治疗酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的方法。

Description

治疗酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年01月16日提交的第62/793,291号美国临时申请的优先权的权益，其整体通过引用并入本文。
政府利益声明
本发明是在由国立卫生研究院授予的批准号为DK072517、DK099803、DK101373、EB000415和EY013574下由政府支持而进行的。政府在本发明中具有某些权利。
技术领域
本发明涉及通过施用钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或它们的组合来治疗酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的方法。
背景技术
腹泻是由癌症化疗引起的常见的、有时是限制治疗的副作用。小分子ErbB酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用于治疗过度表达ErbB受体的多种癌症，包括乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈癌。在大约40-60％的患者中发生与ErbB TKI相关的腹泻，在10-20％的患者中发生重度(3-4级)腹泻。对于一些ErbB TKI，在>90％的患者中发生腹泻。
TKI相关的腹泻的当前管理包括补液、肠蠕动抑制剂如洛哌丁胺，以及在某些情况下TKI剂量减少或停用。考虑到发病率和TKI治疗后与严重腹泻相关的临床有效性降低，仍然存在对有效的、靶向的和安全的止泻治疗的未满足的需要。
概述
本发明的方面涉及治疗患有酪氨酸激酶抑制剂-诱导的腹泻的个体的方法，其包括向所述个体施用一定量的钾离子通道抑制剂或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂、或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，以有效治疗酪氨酸激酶抑制剂-诱导的腹泻。
此外，本发明的方面还涉及在有需要的个体的肠上皮中减少由酪氨酸激酶抑制剂-诱导的钾离子通道的激活或酪氨酸激酶抑制剂-诱导的CFTR氯离子通道的激活所导致的肠液分泌的方法，其包括向该个体施用一定量的钾离子通道抑制剂或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂，或一定量的钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，以有效地减少所述肠液分泌。
本发明的其它方面涉及在有需要的个体的肠上皮中减少酪氨酸激酶抑制剂-诱导的钾离子通道电流或酪氨酸激酶抑制剂-诱导的CFTR氯离子通道电流的方法，其包括向所述个体施用一定量的钾离子通道抑制剂或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂，以有效地减少所述酪氨酸激酶抑制剂-诱导的钾离子通道电流或所述酪氨酸激酶抑制剂-诱导的CFTR氯离子通道电流。
本发明的其它方面涉及通过向个体施用一定量的有效治疗所述个体的癌症的酪氨酸激酶抑制剂来改善治疗所述个体中的癌症的方法。所述改善包括以有效治疗所述个体的酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的量施用钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合。
本发明的一些方面涉及治疗个体中的癌症的方法，其包括向所述个体施用一定量的有效治疗所述个体的癌症的酪氨酸激酶抑制剂；以及钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂、或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其量有效治疗所述个体中的酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻。
最后，本发明的方面涉及在施用酪氨酸激酶抑制剂的个体中治疗腹泻的方法，其包括确定所述腹泻是否是酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻；并且如果确定所述腹泻是所述酪氨酸激酶抑制剂-诱导的腹泻，则向所述个体施用一定量的钾离子通道抑制剂、或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂、或一定量的钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，以有效治疗腹泻。
附图的简要描述
图1显示酪氨酸激酶抑制剂在T84细胞中放大卡巴胆碱诱导的电流。(A)(左图)T84细胞中的短路电流(Isc)，其显示了对在100μM卡巴胆碱之前25min加入的40μM拉帕替尼、20μM吉非替尼和20μM阿法替尼的响应。(右图)峰值卡巴胆碱诱导电流的总结(平均值±S.E.M.)。(B)(左图)小鼠回肠中的短路电流，其显示了对在200μM卡巴胆碱之前25min加入的20μM阿法替尼的响应。(右图)峰值电流的总结(ΔIsc,平均值±S.E.M.)。(C)(左图)T84细胞中的短路电流，其显示了对单独的100ng/ml EGF和20μM阿法替尼和两者一起的响应，在100μM卡巴胆碱之前25min加入。(右图)峰值电流的总结(平均值±S.E.M.)。**p<0.01,ns不显著。
图2显示了阿法替尼扩增卡巴胆碱反应的动力学和浓度依赖性。(A)(左图)阿法替尼在T84细胞中对卡巴胆碱诱导的短路电流的作用的时间进程。在100μM卡巴胆碱之前将细胞用20μM阿法替尼处理不同时间。(右图)峰值卡巴胆碱诱导电流的总结(平均值±S.E.M.)。(B)(左图)阿法替尼作用的浓度依赖性。(右图)峰值电流的总结(平均值±S.E.M.)。*p<0.05,**p<0.01。图3A显示了BPO-27在T84细胞中对卡巴胆碱诱导的电流的作用(左图)，并总结了卡巴胆碱反应作为短路电流的最大增加(ΔIsc)(右图)。
图3显示了阿法替尼诱导的卡巴胆碱电流的增强是CFTR依赖性的。(A)(左图)T84细胞中的短路电流，其显示出20μM阿法替尼、100μM卡巴胆碱、10μM BPO-27和10μM CFTRinh-172的作用，有或没有30μM BAPTA-AM，如图所示。(右图)峰值卡巴胆碱诱导电流的总结(平均值±S.E.M.)(B)卡巴胆碱反应曲线的下降期的半衰期(t1/2)(平均值±S.E.M.)。**p<0.01。
图4显示阿法替尼不影响钙离子或cAMP信号传导。(A)(左图)通过Fluo-4荧光测量的细胞质的Ca2+浓度。在加入100μM ATP或100μM卡巴胆碱之前20分钟加入阿法替尼(20μM)。(右图)在ATP或卡巴胆碱后Fluo-4荧光的峰值增加(平均值±S.E.M.)。(B)在与阿法替尼(20μM)或有或没有阿法替尼(20μM)的毛喉素(20nM,90nM,20μM)孵育后30分钟测量的T84细胞中的cAMP，(平均值±S.E.M.)。ns，不显著。
图5显示阿法替尼在T84细胞中放大毛喉素诱导的电流。(A)(左图)T84细胞中的短路电流，其响应于20μM阿法替尼(或媒介物对照)，随后指示浓度的毛喉素，然后10μM BPO-27。(右图)短路电流的毛喉素浓度依赖性(平均值±S.E.M.)。(B)(左图)T84细胞中的短路电流，其响应于在100μM卡巴胆碱之前25min加入的EBIO(500μM)和/或阿法替尼(20μM)，随后加入10μM毛喉素。(右图)峰值卡巴胆碱诱导电流和毛喉素诱导电流的总结。p<0.05,**p<0.01。
图6显示K+通道抑制剂阻断阿法替尼诱导的卡巴胆碱电流增加。(左图)用20μM阿法替尼、30μM克霉唑和/或10μM塞尼卡泊处理的T84细胞中的短路电流，如图所示，在加入100μM卡巴胆碱之前30分钟加入，然后加入10μM毛喉素。(右图)峰值卡巴胆碱诱导的峰值电流和毛喉素诱导的峰值电流的总结(平均值±S.E.M.*p<0.05)。
图7显示了阿法替尼增强卡巴胆碱诱导的基底侧K+电导和顶端CFTR Cl-电导的激活。(A)(左图)在顶端至基底侧溶液K+梯度(顶端[K+]142mM，基底侧[K+]5mM)的存在下，用20μM两性霉素B进行顶端膜透化后T84细胞中的短路电流。按指示加入阿法替尼(20μM)和卡巴胆碱(100μM)。(右图)峰值卡巴胆碱诱导电流的总结(平均值±S.E.M.)。(B)(左图)在基底侧至顶端溶液Cl-梯度(基底侧[Cl-]120mM，顶端[Cl-]5mM)的存在下，用250μg/ml两性霉素B进行基底侧膜透化后T84细胞中的短路电流。按指示加入阿法替尼(20μM)、BPO-27(10μM)和卡巴胆碱(100μM)。(右图)峰值卡巴胆碱诱导电流的总结(平均值±S.E.M.)。**p<0.01。
图8显示了ERK和PKC信号传导参与阿法替尼扩增分泌。(A)提出的TKI作用机制的示意图。与其受体(EGFr)结合的EGF经由PKC和ERK信号传导来抑制基底侧K+通道和顶端Cl-通道的激活。TKI消除了这种抑制。(B)(左图)T84细胞中的短路电流，其显示了对阿法替尼(20μM)、PKC抑制剂(Ro 31-8220,10μM)、ERK抑制剂(GDC-0994,10μM)(单独的或一起的)的响应，在100μM卡巴胆碱之前25min加入。(右图)峰值卡巴胆碱诱导电流的总结(平均值±S.E.M.，*p<0.05，**p<0.01)。
图9显示了K+通道和CFTR Cl-通道的抑制剂减轻大鼠中的阿法替尼诱导的腹泻。(A)在口服施用阿法替尼(60mg/kg，每日)的Sprague-Dawley大鼠中的阿法替尼腹泻模型。(左图)每天测量的粪便含水量(百分比水)。(右图)单个大鼠中的粪便含水量的增加(在相同的大鼠中在指示数据处的粪便水减去第0天的粪便水)。(B)在第1天开始向大鼠施用阿法替尼，并在第2天开始用BPO-27(10mg/kg，每日两次，ip)或媒介物处理。(C)除了用克霉唑(100mg/kg，以两次分剂量口服给药)或媒介物处理外，方案与B中相似。(D)除了用塞尼卡泊(30mg/kg，口服，每日两次)或媒介物处理外，方案与B中相似。(E)除了在第1天开始用克霉唑和BPO-27(与B和C中的剂量相同)或媒介物处理以外，方案相似。所有数据报告为平均值±S.E.M.*p<0.05，**p<0.01，在A中与第0天相比以及在B-E中有药物治疗vs.无药物治疗。
图10显示了阿法替尼在T84细胞中放大ATP-和毒胡萝卜素-诱导的短路电流。对在100μM ATP(左图)或2μM毒胡萝卜素(右图)之前25min加入的20μM阿法替尼显示了响应。代表3组实验。
图11显示了克霉唑和塞尼卡泊在T84细胞中对Ca2+-和cAMP-激活的K+通道的抑制。A.(左图)响应于2μM毒胡萝卜素，随后指示浓度的克霉唑或塞尼卡泊的短路电流(用20μM阿法替尼预处理25分钟后)。(右图)抑制浓度依赖性(平均值±S.E.M.)。(B)(左图)响应于10μM毛喉素，随后克霉唑或塞尼卡泊的短路电流。(右图)抑制浓度依赖性(平均值±S.E.M.)。
图12显示了用EGF或BAPTA-AM处理后在T84细胞中ERK和PKC抑制剂对短路电流的作用。(A)显示了对100ng/ml EGF，随后20μM阿法替尼、10μM PKC抑制剂(Ro 31-8220)、10μMERK抑制剂(GDC-0994)(单独的和一起的)的响应，在100μM卡巴胆碱之前25min加入。(B)用30μM BAPTA-AM孵育30min后，短路电流显示20μM阿法替尼、10μM PKC抑制剂、10μM ERK抑制剂、10μMBPO-27后，随后100M卡巴胆碱，如图所示。代表2组实验。
图13显示了阿法替尼处理的大鼠的肠道组织学。将Sprague-Dawley大鼠用阿法替尼(60mg/kg)口服处理6天。H&E染色显示直至第4天的轻微损伤，回肠中的绒毛钝化。到第6天，在空肠(黑色箭头)中观察到分散的上皮破坏，在回肠中观察到绒毛萎缩。
图14显示了阿法替尼诱导的腹泻中大鼠体重的百分比变化，对应于图9B-E中的数据(平均值±S.E.M.,*P<0.05)。
示例性实施方案的详细描述
通过参考形成本公开的一部分的以下详细描述可以理解本发明。本发明不限于本文描述和/或示出的具体方法、条件或参数，并且本文使用的术语仅用于通过实例描述特定实施方案的目的，并且不旨在限制所要求保护的本发明。
与本申请相关使用的科学术语和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义，除非在本文中另有定义。
如本文所使用的，术语“组合物”、“化合物”、“药物(drug)”、“药理学活性剂”、“活性剂”或“药物(medicament)”在本文中可互换地使用以指代当施用于个体(人或哺乳动物)时通过局部和/或全身作用诱发期望的药理学和/或生理学效应的一种或多种化合物或其物质组合物。
如本文所使用的，术语“治疗”或“疗法”(以及其不同形式)包括预防性(例如防治性)、治愈性或姑息性治疗。如本文所使用的，术语“治疗”包括减轻或减少病况、疾病或病症的至少一种不利或负面影响或症状。
术语“施用/给药”是指直接施用本发明的化合物或组合物，或施用将在体内形成等量的活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
术语“对象”、“个体”和“患者”在本文中可互换地使用，并且指人，用根据本发明的化合物向其提供治疗，包括预防性治疗。
“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合于与人的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其他问题并发症的与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
在本发明中，所公开的化合物可以以药学上可接受的盐的形式制备。“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱性盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；和由有机酸制备的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。这些药学上可接受的盐通过本领域已知的方法制备，例如通过将游离的胺碱与过量的酸溶解于含水醇中，或用碱金属碱如氢氧化物或用胺中和游离的羧酸。
本发明涉及治疗患有酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的个体的方法，其包括施用该个体一定量的钾离子通道抑制剂、或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂、或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，以有效治疗酪氨酸激酶抑制剂-诱导的腹泻。
在一些方面，本发明涉及治疗患有酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的个体的方法。如本文所使用的，酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻是指被施用酪氨酸激酶化疗的个体经历的腹泻，其中腹泻至少部分地由酪氨酸激酶抑制剂给药引起。在一些实施方案中，个体被施用酪氨酸激酶化疗作为癌症的治疗。
根据本发明，采用酪氨酸激酶抑制剂诱导的化疗的个体正被施用酪氨酸激酶抑制剂。如本文所使用的，酪氨酸激酶抑制剂是指抑制酪氨酸激酶的化合物。酪氨酸激酶是修饰参与信号转导级联的蛋白质的酶。示例性酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼和瓦他拉尼，以及它们的药学上可接受的盐和它们的组合。
在本文公开的方法的一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼，或其药学上可接受的盐或它们的组合。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼，或其药学上可接受的盐，或它们的组合。在其它实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为阿西替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为博舒替尼。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为卡奈替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为克唑替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为卡博替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为EKB-569或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为恩曲替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为厄洛替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为福坦替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为伊鲁替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为拉帕替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为来氟米特或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为乐伐替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为来那替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为尼洛替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为帕唑帕尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为鲁索替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为司马沙尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为索拉非尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为舒尼替尼或其药学上可接受的盐.在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为SU6656或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为索坦或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为凡德他尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为瓦他拉尼或其药学上可接受的盐。
在本文公开的方法的一些方面，施用个体一定量的钾离子通道抑制剂，或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂，或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，以有效治疗酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻。
在一些实施方案中，施用个体一定量的钾离子通道抑制剂。在其他实施方案中，施用个体一定量的CFTR氯离子通道抑制剂。在另一其它实施方案中，施用个体钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合。
如本文所使用的，钾离子通道抑制剂是指抑制钾离子通过钾离子通道的化合物。钾离子通道是跨越细胞膜并控制钾离子流入或流出细胞的蛋白质。
有几种类型的钾离子通道，包括钙离子(Ca2+)激活的和cAMP激活的钾离子通道，它们分别响应于钙离子或cAMP的存在或不存在而打开或关闭。在本文公开的方法的一些实施方案中，钾离子通道是Ca2+依赖性钾离子通道或cAMP依赖性钾离子通道。在本文公开的方法的一些实施方案中，钾离子通道是Ca2+-依赖性钾离子通道。在其他实施方案中，钾离子通道是cAMP依赖性钾离子通道。
示例性的钾离子通道抑制剂为克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺和4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯。
在本文公开的方法的一些实施方案中，向个体施用钾离子通道抑制剂，该钾离子通道是克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯；或它们的组合。
在一些实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑或塞尼卡泊。在其它实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑。在其它实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为塞尼卡泊。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为尼群地平。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为蕈青霉素。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为青霉震颤素A。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为UCL 1684。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为n-三苯甲基-3-吡啶甲胺。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯。其他钾离子通道在本领域是已知的，并且也可以用于这些实施方案中。
施用的钾离子通道抑制剂的量是有效治疗酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的量。在这方面有效的量将根据个体的特性和状况而变化。
在本文公开的方法的一些方面，向个体施用一定量的CFTR氯离子通道抑制剂。如本文所使用的，CFTR氯离子通道是指囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)，在肺、肠、胰腺、睾丸和其他组织的上皮中表达的cAMP激活的氯离子通道。CFTR氯离子通道抑制剂是抑制氯离子通过CFTR氯离子通道的化合物。
示例性的CFTR氯离子通道抑制剂包括(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯和尼氟灭酸。
在本文公开的方法的一些实施方案中，向个体施用(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸；或它们的组合。
在一些实施方案中，CFTR氯离子通道抑制剂是(R)-BPO-27，该化合物具有以下结构：
Figure BDA0003165075910000111
在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为CFTRinh-172。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为GlyH-101。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为格列本脲。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为二苯胺-2-羧酸酯。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为尼氟灭酸。
在一些实施方案中，向个体施用包含药物赋形剂和一定量的钾离子通道抑制剂的药物组合物。在其他实施方案中，向个体施用包含药物赋形剂和一定量的CFTR氯离子通道抑制剂的药物组合物。在另一些实施方案中，向个体施用包含药物赋形剂、钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的药物组合物。
在那些实施方案中，其中向个体施用包含CFTR氯离子通道抑制剂的药物组合物，该CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27，该药物组合物还可包含(S)-BPO-27。在这些实施方案中，药物组合物中(R)-BPO-27的量将基本上等于或大于药物组合物中存在的(S)-BPO-27的量。例如，在一些实施方案中，药物组合物可以包括(R/S)-BPO-27的外消旋混合物。在一些方面，与(S)-BPO-27相比，(R)-BPO-27将以对映体过量(ee)存在。例如，(R)-BPO-27可以以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99％ee存在。在一些实施方案中，药物组合物将包括(R)-BPO-27，其中％ee大于99％。
所施用的CFTR氯离子通道抑制剂的量是有效治疗酪氨酸激酶抑制剂-诱导的腹泻的量。在这方面，有效的量将根据个体的特性和状况而变化。
在本文公开的方法的一些方面中，向个体施用一定量的钾离子通道抑制剂和一定量的CFTR氯离子通道抑制剂的组合。在一些实施方案中，所述个体被施用钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯；以及所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸。
在一些实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑或塞尼卡泊，以及所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。在一些实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑或塞尼卡泊以及所述CFTR氯离子通道抑制剂为CFTRinh-172。在一些实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑或塞尼卡泊以及所述CFTR氯离子通道抑制剂为GlyH-101。在一些实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑或塞尼卡泊以及所述CFTR氯离子通道抑制剂为格列本脲。在一些实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑或塞尼卡泊以及所述CFTR氯离子通道抑制剂为二苯胺-2-羧酸酯。在一些实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑或塞尼卡泊以及所述CFTR氯离子通道抑制剂为5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯。在一些实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑或塞尼卡泊以及所述CFTR氯离子通道抑制剂为尼氟灭酸。
在一些方面，本发明涉及在有需要的个体的肠上皮中减少由酪氨酸激酶抑制剂-诱导的钾离子通道的激活或酪氨酸激酶抑制剂-诱导的CFTR氯离子通道的激活所导致的肠液分泌的方法，其包括向所述个体施用一定量的钾离子通道抑制剂或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂；或一定量的钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，以有效地减少所述肠液分泌。
如本文所使用的，肠液分泌是指流体从肠上皮分泌到肠腔中。
在一些实施方案中，肠液分泌是在肠上皮中由酪氨酸激酶抑制剂诱导的钾离子通道的激活引起的。在一些实施方案中，钾离子通道是基底侧钾离子通道。基底侧钾离子通道是基底侧细胞膜(即，面向细胞外流体的细胞膜)上的钾离子通道。
在一些实施方案中，肠液分泌是在肠上皮中由酪氨酸激酶抑制剂诱导的CFTR氯离子通道的激活引起的。在其他实施方案中，CFTR氯离子通道是肠上皮中的顶端CFTR氯离子通道。顶端CFTR氯离子通道是位于顶端细胞膜(即，面向肠腔的细胞膜)中的CFTR氯离子通道。
在一些实施方案中，在肠上皮中酪氨酸激酶抑制剂诱导的钾离子通道的激活或酪氨酸激酶抑制剂诱导的CFTR氯离子通道的激活是由酪氨酸激酶抑制剂诱导的，例如，阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在肠上皮中酪氨酸激酶抑制剂诱导的钾离子通道的激活或酪氨酸激酶抑制剂诱导的CFTR氯离子通道的激活是由酪氨酸激酶抑制剂诱导的，该酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为阿西替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为博舒替尼。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为卡奈替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为克唑替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为卡博替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为EKB-569或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为恩曲替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为厄洛替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为福坦替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为伊鲁替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为拉帕替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为来氟米特或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为乐伐替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为来那替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为尼洛替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为帕唑帕尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为鲁索替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为司马沙尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为索拉非尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为舒尼替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为SU6656或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为索坦或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为凡德他尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为瓦他拉尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，通过施用有效减少所述肠液分泌的一定量的钾离子通道抑制剂或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂；或一定量的钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合来减少所述肠液分泌。如本文所使用的，肠液分泌的减少是指相对于在没有施用钾离子通道抑制剂和/或CFTR氯离子通道抑制剂的情况下分泌到肠腔中的流体的量，分泌到肠腔中的流体的量的减少。本领域技术人员已知测量液体分泌减少的方法，该方法包括测量肠腔内容物的含水量和腹泻输出。
在一些实施方案中，通过施用钾离子通道抑制剂来减少肠液分泌，所述钾离子通道抑制剂是克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，或它们的组合。在一些实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑或塞尼卡泊。在其它实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑。在其它实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为塞尼卡泊。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为尼群地平。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为蕈青霉素。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为青霉震颤素A。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为UCL 1684。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为n-三苯甲基-3-吡啶甲胺。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯。其他钾离子通道抑制剂在本领域中是公知的，并且可用于某些实施方案中。
在一些实施方案中，通过施用CFTR氯离子通道抑制剂减少肠液分泌，该CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸或它们的组合。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为CFTRinh-172。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为GlyH-101。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为格列本脲。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为二苯胺-2-羧酸酯。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为尼氟灭酸。
在一些方面，本发明涉及在有需要的个体的肠上皮中减少酪氨酸激酶抑制剂诱导的钾离子通道电流或酪氨酸激酶抑制剂诱导的CFTR氯离子通道电流的方法，其包括向所述个体施用一定量的钾离子通道抑制剂或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂，或一定量的钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，以有效地减少所述酪氨酸激酶抑制剂-诱导的钾离子通道电流或酪氨酸激酶抑制剂-诱导的CFTR氯离子通道电流。
在一些实施方案中，本发明涉及减少肠上皮中酪氨酸激酶抑制剂诱导的钾离子通道电流的方法。在其他实施方案中，本发明涉及减少肠上皮中酪氨酸激酶抑制剂诱导的CFTR氯离子通道电流的方法。在其他实施方案中，本发明涉及在肠上皮中减少酪氨酸激酶抑制剂诱导的钾离子通道电流和酪氨酸激酶抑制剂诱导的CFTR氯离子通道电流的方法。
如本文所用，“电流”是指离子穿过通道的通过。因此，钾离子通道电流是指钾离子穿过钾离子通道的通过，而CFTR氯离子通道电流是指氯离子穿过CFTR氯离子通道的通过。
在一些实施方案中，肠上皮中酪氨酸激酶抑制剂-诱导的钾离子通道电流或酪氨酸激酶抑制剂-诱导的CFTR氯离子通道电流是由酪氨酸激酶抑制剂诱导的，该酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为阿西替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为博舒替尼。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为卡奈替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为克唑替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为卡博替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为EKB-569或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为恩曲替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为厄洛替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为福坦替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为伊鲁替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为拉帕替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为来氟米特或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为乐伐替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为来那替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为尼洛替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为帕唑帕尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为鲁索替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为司马沙尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为索拉非尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为舒尼替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为SU6656或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为索坦或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为凡德他尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为瓦他拉尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，通过施用钾离子通道抑制剂来减少肠上皮中酪氨酸激酶抑制剂-诱导的钾离子通道电流，所述钾离子通道抑制剂例如克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯或它们的组合。在一些实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑或塞尼卡泊。在其它实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑。在其它实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为塞尼卡泊。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为尼群地平。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为蕈青霉素。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为青霉震颤素A。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为UCL 1684。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为n-三苯甲基-3-吡啶甲胺。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯。
在一些实施方案中，通过施用CFTR氯离子通道抑制剂来减少肠上皮中酪氨酸激酶抑制剂-诱导的CFTR氯离子通道电流，所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸或它们的组合。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为CFTRinh-172。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为GlyH-101。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为格列本脲。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为二苯胺-2-羧酸酯。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为尼氟灭酸。
在一些方面，本发明涉及治疗个体中的癌症的方法，其通过向所述个体施用有效治疗所述个体的癌症的量的酪氨酸激酶抑制剂；以及钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其量有效治疗所述个体中的酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻。因此，在基本上由向个体施用有效治疗所述个体的癌症的量的酪氨酸激酶抑制剂组成的治疗所述个体的癌症的方法中，本发明提供了对这种治疗的改进，该改进包括以有效治疗所述个体中的酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的量施用钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合。
在一些实施方案中，所述癌症是腺样囊性癌、肾上腺肿瘤、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、类癌，宫颈癌、结直肠癌、导管癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、胃肠道间质瘤-GIST、HER2阳性乳腺癌、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、小叶癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、1型多发性内分泌瘤、2型多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经内分泌肿瘤、痣样基底细胞癌综合征、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、腹膜癌、垂体肿瘤、前列腺癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、小肠癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫(子宫内膜癌)或阴道癌。
在一些实施方案中，所述癌症是胃肠道间质瘤、慢性髓系白血病(chronicmyeloid leukemia)、慢性髓单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、慢性嗜酸粒细胞白血病(chronic eosinophilic leukemia)、非小细胞肺癌、肝细胞癌、胰腺癌、肾癌(renal cancer)、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、鳞状细胞癌或肾癌(kidney cancer)。
在一些实施方案中，所述个体在编码ErbB家族成员的基因中具有突变。ErbB基因可以编码表皮生长因子受体(EGFR)。在一些实施方案中，EGFR包含位于外显子18中的突变(参见Kobayashi et al.Clin.Cancer Res.21:5305-5313,2015，其通过引用以其整体并入本文)。在某些实施方案中，突变位于编码第E709位、第G719位或它们的组合的氨基酸的密码子中。例如，突变可以位于编码E709K、E709A、E709G、E709V、E709H、G719A、G719S、G719C、G719D、G719V或它们的组合的密码子中。在某些实施方案中，突变是外显子18缺失。例如，所述外显子18缺失可以是DelE709_T710insD。
在本文公开的所述方法的一些方面，向个体施用有效治疗所述个体的癌症的量的酪氨酸激酶抑制剂。在这方面，有效的酪氨酸激酶抑制剂的量将根据酪氨酸激酶抑制剂以及所述个体的特性和状况而变化。
在治疗癌症的方法的一些实施方案中，施用于所述个体的酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为阿西替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为博舒替尼。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为卡奈替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为克唑替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为卡博替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为EKB-569或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为恩曲替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为厄洛替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为福坦替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为伊鲁替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为拉帕替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为来氟米特或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为乐伐替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为来那替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为尼洛替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为帕唑帕尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为鲁索替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为司马沙尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为索拉非尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为舒尼替尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为SU6656或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为索坦或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为凡德他尼或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述酪氨酸激酶抑制剂为瓦他拉尼或其药学上可接受的盐。
在治疗癌症的方法的一些方面，向个体施用有效治疗所述个体中的酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的量的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合。
在一些实施方案中，向个体施用钾离子通道抑制剂，例如克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，或它们的组合。在一些实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑或塞尼卡泊。在其它实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑。在其它实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为塞尼卡泊。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为尼群地平。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为蕈青霉素。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为青霉震颤素A。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为UCL1684。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为n-三苯甲基-3-吡啶甲胺。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯。
施用的钾离子通道抑制剂的量是有效治疗酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的量。在这方面有效的量将根据个体的特性和状况而变化。
在一些实施方案中，向个体施用CFTR氯离子通道抑制剂，例如(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸或它们的组合。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为CFTRinh-172。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为GlyH-101。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为格列本脲。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为二苯胺-2-羧酸酯。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为尼氟灭酸。
施用的CFTR氯离子通道抑制剂的量是有效治疗酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的量。在这方面有效的量将根据个体的特性和状况而变化。
在一些实施方案中，向个体施用钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合。施用的钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合的量是有效治疗酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的量。在这方面有效的量将根据个体的特性和状况而变化。
在一些方面，本发明涉及治疗被施用酪氨酸激酶抑制剂的个体中的腹泻的方法，其包括：(1)确定所述腹泻是否是酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻；以及(2)如果确定所述腹泻是酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻，则向所述个体施用一定量的钾离子通道抑制剂或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂或一定量的钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，以有效治疗所述腹泻。
在这方面，所述方法包括确定所述腹泻是否是酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻。本领域技术人员已知用于确定腹泻是否是酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的方法，该方法包括例如通过询问个体来评估所述个体是否正在接受酪氨酸激酶抑制剂治疗。在其他方面，评估要求评估所述个体的病史、评估所述个体的饮食以及评估所述个体是否感染细菌或病毒感染。确定腹泻是否是酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的方法还包括排除腹泻的任何其他原因。
在这方面的方法中，如果确定个体的腹泻是酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻，则向个体施用一定量的钾离子通道抑制剂或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂或一定量的钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，以有效治疗腹泻。
在这方面的一些实施方案中，向个体施用钾离子通道抑制剂，例如克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯或它们的组合。在一些实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑或塞尼卡泊。在其它实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为克霉唑。在其它实施方案中，所述钾离子通道抑制剂为塞尼卡泊。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为尼群地平。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为蕈青霉素。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为青霉震颤素A。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为UCL1684。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为n-三苯甲基-3-吡啶甲胺。在一些方面，所述钾离子通道抑制剂为4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯。
施用的钾离子通道抑制剂的量是有效治疗酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的量。在这方面有效的量将根据个体的特性和状况而变化。
在这方面的其它实施方案中，向个体施用CFTR氯离子通道抑制剂，例如(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸或它们的组合。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为CFTRinh-172。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为GlyH-101。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为格列本脲。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为二苯胺-2-羧酸酯。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯。在一些实施方案中，所述CFTR氯离子通道抑制剂为尼氟灭酸。
施用的CFTR氯离子通道抑制剂的量是有效治疗酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的量。在这方面有效的量将根据个体的特性和状况而变化。
在这方面的一些实施方案中，向个体施用一定量的钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合以有效治疗酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻。在这方面有效的量将根据个体的特性和状况而变化。
实施例
提供以下实施例以提供对本文所描述的主题的更好理解。不应认为这些实施例限制所描述的主题。应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于示例性说明的目的，并且根据这些实施例和实施方案的各种修饰或改变对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且将包括在本发明的范围内，并且可以在不脱离本发明的范围的情况下进行。
缩略语
BAPTA-1,2-双(邻氨基苯氧基)乙烷-N,N,N′,N′-四乙酸
EGF-表皮生长因子
ERK-细胞外信号调节激酶
PKC-蛋白激酶C
化学物质
拉帕替尼和吉非替尼购自Synkinase(San Diego,CA)，以及阿法替尼购自Abcam(Cambridge,MA)。BAPTA-AM购自EMD Millipore(Billerica,MA)。克霉唑购自SpectrumChemicals(Gardena,CA)以及塞尼卡泊购自MedChem Express(Monmouth Junction,NJ)。PKC抑制剂Ro 31-8220购自TOCRIS Bioscience(Bristol,UK)以及ERK抑制剂GDC-0994购自APExBIO(Boston,MA)。EGF和毒胡萝卜素购自Abcam(Cambridge,MA)。毛喉素、卡巴胆碱和其它化学品购自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。CFTRinh-172和(R)-BPO-27(本文称为BPO-27)在如下文献中所述的合成并纯化：Snyder DS,Tradtrantip L,Yao C,Kurth MJ和Verkman AS.Potent,metabolically stable benzopyrimido-pyrrolo-oxazine-dione(BPO)CFTR inhibitors for polycystic kidney disease(用于多囊性肾病的强效的、代谢稳定的苯并嘧啶并-吡咯并-恶嗪-二酮(BPO)CFTR抑制剂).J Med Chem.2011；54(15):5468-77；Snyder DS,Tradtrantip L,Battula S,Yao C,Phuan PW,Fettinger JC等人Absolute configuration and biological properties of enantiomers of CFTRinhibitor BPO-27(CFTR抑制剂BPO-27的对映体的绝对构型和生物学特性).ACS Med ChemLett.2013；4(5):456-9；Ma T,Thiagarajah JR,Yang H,Sonawane ND,Folli C,GaliettaLJ等人Thiazolidinone CFTR inhibitor identified by high-throughput screeningblocks cholera toxin-induced intestinal fluid secretion(通过高通量筛选鉴定的噻唑烷酮CFTR抑制剂阻断霍乱毒素诱导的肠液分泌).J Clin Invest.2002；110(11):1651-8。
细胞培养
将T84细胞(ATCC CCL-248)在补充有10％FBS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM/Ham’s F-12培养基的1:1混合物中进行培养。将细胞在37℃下在5％CO2/95％空气中在Snapwell inserts(Costar Corning,Horseheads,NY)上生长，并在铺板后7-10天使用。
短路电流测量
将T84细胞安装在Ussing室中，并在含有(以mM)120NaCl、5KCl、1MgCl2、1CaCl2、10D-葡萄糖、5HEPES和25NaHCO3(pH7.4)的对称的HCO3缓冲溶液中洗浴。将溶液用95％O2/5％CO2充气，并保持在37℃。为了测量基底侧K+电导率，使用含有K+作为主要带电离子的溶液建立粘膜-至-浆膜的K+梯度。顶端(apical)溶液(以mM)含有：142.5K-葡萄糖酸盐、1.25CaCl2、0.40MgSO4、0.43KH2PO4、0.35Na2HPO4、10HEPES、5.6D-葡萄糖、pH 7.4。在基底侧(basolateral)溶液中，用5.4mM K-葡萄糖酸盐和136.9mM N-甲基葡糖胺替换142.5mM K-葡萄糖酸盐，并且用20μM两性霉素B透化顶端膜(Rufo PA,Merlin D,Riegler M,Ferguson-Maltzman MH,Dickinson BL,Brugnara C,et al.The antifungal antibiotic,clotrimazole,inhibits chloride secretion by human intestinal T84 cells viablockade of distinct basolateral K+conductances.Demonstration of efficacy inintact rabbit colon and in an in vivo mouse model of cholera.J ClinInvest.1997；100(12):3111-20)。为了测量顶端Cl-电导率，施加基底侧至顶端的Cl-梯度。基底侧溶液含有(以mM)：120NaCl、1MgCl2、1CaCl2、10D-葡萄糖、5HEPES和25NaHCO3(pH7.4)。在顶端溶液中，用5mM NaCl和115mM Na-葡萄糖酸盐替换120mM NaCl，并且用250μg/ml两性霉素B透化基底侧膜(Pongkorpsakol P,Pathomthongtaweechai N,Srimanote P,Soodvilai S,Chatsudthipong V,and Muanprasat C.Inhibition of cAMP-activatedintestinal chloride secretion by diclofenac:cellular mechanism and potentialapplication in cholera.PLoS Negl Trop Dis.2014；8(9):e3119)。使用EVC4000多通道电压钳(World Precision Instruments,Sarasota,FL)测量短路电流。对于肠短路电流测量，用异氟烷麻醉CD1小鼠。取出回肠，用冰冷的Krebs缓冲液洗涤，沿肠系膜缘打开，并将全厚层安装在微型Ussing室(面积0.7cm2,World Precision Instruments,Sarasota,FL)中。用充氧的Krebs-碳酸氢盐溶液填充半室(Hemichambers)。
细胞内钙离子和cAMP测量
将T84细胞铺在96孔黑壁微板中。在铺板后72小时用Fluo-4NW(Invitrogen,Carlsbad,CA)负载融合细胞。在一些研究中，用阿法替尼预处理细胞30分钟。使用TecanInfinite M1000酶标仪(Tecan Groups Ltd,Mannedorf,Switzerland)在495/516nm的激发/发射波长下测量Fluo-4荧光。对于cAMP测定，将T84细胞生长在24-孔板中，用阿法替尼和/或毛喉素处理30min，通过反复的冷冻/解冻来裂解，离心以除去细胞碎片，并根据制造商的说明书(R&D Systems,Minneapolis,NM)，使用参数cAMP免疫测定试剂盒(ParametercAMP immunoassay kit)测定上清液中的cAMP。
统计
数据以平均值±S.E.M表示。使用Prism 5GraphPad软件包(San Diego,CA)进行统计分析。使用Student’s检验或ANOVA进行统计比较。p<0.05的值被视为具有统计学显著性。
ErbB酪氨酸激酶抑制剂在肠细胞中放大卡巴胆碱诱导的电流
在T84人结肠上皮细胞中检测ErbB TKI拉帕替尼、吉非替尼和阿法替尼对Cl-分泌反应的作用。在T84细胞单层中用浸渍顶端表面和基底侧表面的相同溶液测量短路电流。图1A显示单独施用ErbB TKI不增加短路电流，这表明它们不直接激活顶端膜Cl-通道如CFTR或CaCCs，或参与产生分泌电流的其它转运体，如基底侧K+通道。然而，在毒蕈碱激动剂卡巴胆碱之前加入ErbB TKI将随后的Cl-分泌反应显著地放大2-3倍。ErbB TKI还放大由嘌呤能激动剂ATP和Ca2+ATP酶抑制剂毒胡萝卜素诱导的Cl-分泌，这表明TKI效应对胆碱能激动剂不具有特异性。
图1B显示，与在T84细胞中一样，阿法替尼本身在小鼠回肠中不增加短路电流，但放大对卡巴胆碱的电流响应。
为了检验阿法替尼的作用是否涉及EGF信号传导，在单独使用EGF、单独使用阿法替尼和与阿法替尼一起使用EGF预处理的细胞中测量短路电流(图1C)。施用EGF大大减少了对卡巴胆碱有响应的Cl-分泌。阿法替尼克服了EGF介导的卡巴胆碱诱导电流的抑制，对于用单独的阿法替尼vs.EGF+阿法替尼预处理的细胞看到了相似的电流响应。通过阿法替尼阻断EGF对卡巴胆碱诱导电流的抑制表明其对Cl-分泌反应的放大通过抑制ErbB受体激活而发生。
T84细胞中阿法替尼诱导的对卡巴胆碱反应的放大的动力学和浓度依赖性。图2A显示了阿法替尼对卡巴胆碱诱导的短路电流的放大效应在阿法替尼和卡巴胆碱添加之间随着时间而增加，在10-15分钟时具有一半的最大效应，在约25分钟时观察到最大效应。当在卡巴胆碱之前25min加入阿法替尼时，阿法替尼效应是浓度依赖性的，EC50约为5μM(图2B)。
阿法替尼介导的对卡巴胆碱诱导的Cl-分泌的放大是CFTR依赖性的
由于卡巴胆碱通过激活细胞内Ca2+信号传导和激活顶端膜CaCC来诱导Cl-分泌，因此研究阿法替尼诱导的卡巴胆碱反应的放大是否涉及Ca2+升高和CaCC激活。图3A(左图)显示了CFTR选择性抑制剂BPO-27在T84细胞中对卡巴胆碱诱导的电流几乎没有影响。然而，BPO-27阻断阿法替尼对卡巴胆碱诱导的电流的增加。用BAPTA-AM处理以阻断细胞内Ca2+的升高在很大程度上阻止了卡巴胆碱反应。然而，在BAPTA处理的细胞中，阿法替尼产生基本上残留的卡巴胆碱反应，其被两种化学上无关的CFTR抑制剂BPO-27和CFTRinh-172阻断。与不存在阿法替尼相比，存在阿法替尼时卡巴胆碱反应曲线更宽(较慢地返回基线)。
图3A(右图)示出了作为短路电流的最大增加(ΔIsc)的卡巴胆碱反应。数据表明，阿法替尼增加卡巴胆碱诱导的Cl-分泌是CFTR依赖性的，不需要Ca2+信号传导。放大的电流被CFTR抑制剂阻断，但不被BAPTA处理阻止，并且在其曲线形状方面具有与Ca2+依赖性卡巴胆碱反应不同的特征，如通过t1/2分析所定量的那样(图3B)。
阿法替尼不影响钙离子或cAMP信号传导
在BAPTA处理的细胞中残留的阿法替尼放大的卡巴胆碱电流及其被CFTR抑制剂所抑制表明了阿法替尼效应不是由细胞内Ca2+信号传导介导的，但可能涉及cAMP信号传导。与此相一致的是，阿法替尼本身不增加胞浆Ca2+浓度，也不会在ATP或卡巴胆碱后对Ca2+浓度的瞬时升高具有显著影响，如图4A所示。而且，如图4B所示，阿法替尼本身不增加总的细胞cAMP，也不影响在毛喉素后cAMP的增加。
阿法替尼增强卡巴胆碱诱导的基底侧K+通道和顶端CFTR Cl-通道的激活
尽管阿法替尼不影响cAMP水平，但研究了阿法替尼可能影响毛喉素(cAMP)诱导的短路电流的可能性。如图5A所示，阿法替尼增强了毛喉素诱导的电流响应，尽管其程度小于卡巴胆碱。该结果，加上阿法替尼对细胞内Ca2+和cAMP缺乏作用，以及阿法替尼本身不诱导电流响应的发现，表明阿法替尼放大Cl-分泌反应可能部分涉及基底侧膜K+通道的激活。阿法替尼反应由EBIO模仿，EBIO是增加上皮的Ca2+-激活的K+通道和cAMP-激活的K+通道两者的电导的K+通道激动剂。图5B显示了EBIO预处理放大了卡巴胆碱电流响应和毛喉素电流响应。用EBIO和阿法替尼共同预处理显示出与单独用EBIO预处理相似的效果。
FDA批准的抗真菌药物克霉唑是中间电导Ca2+激活的K+通道(Kca3.1)和上皮cAMP激活的K+通道的充分表征的抑制剂，并且化学上相关的研究药物塞尼卡泊是Kca3.1的抑制剂。在T84细胞中，克霉唑或塞尼卡泊很大程度上防止卡巴胆碱和毛喉素诱导的电流相应，这两种药物在没有使用和使用阿法替尼预处理的情况下都是如此。小的残余电流可能是由于存在其他K+通道而不是由克霉唑或塞尼卡泊的不完全抑制，因为较高浓度的这些化合物不抑制该残余电流(数据未示出)；在膜片钳研究中，已报道了克霉唑完全抑制上皮的Ca2+-激活的K+通道。图11显示了克霉唑和塞尼卡泊抑制Ca2+-和cAMP-依赖性基底侧K+电导的低微摩尔的IC50。
为了直接测量基底侧膜K+电导，在无Cl-和Na+的溶液和顶端至基底侧的K+梯度中用两性霉素B透化顶端膜之后在T84细胞中测量短路电流(图7A)。阿法替尼预处理使卡巴胆碱反应增加约2倍，其很大程度上被克霉唑阻断。因此，阿法替尼在T84细胞中增强了响应于卡巴胆碱的基底侧膜K+通道的开放。
除了阿法替尼对放大基底侧K+通道激活的作用外，图2中的数据还表明阿法替尼还放大顶端CFTR Cl-通道激活。在基底侧膜透化后用基底侧至顶端Cl-梯度测量短路电流的(图7B)。阿法替尼预处理使卡巴胆碱反应增加>4倍，其被BPO-27阻断。因此，采用阿法替尼的放大的卡巴胆碱反应也涉及顶端膜CFTR Cl-通道的增加的激活。
大鼠中阿法替尼诱导的腹泻被K+通道和CFTR Cl-通道的抑制剂减轻
阿法替尼腹泻的大鼠模型
雌性Sprague-Dawley大鼠(8-10周龄)每天接受口服的阿法替尼(60mg/kg口服)，持续6天。将BPO-27(10mg/kg,ip)、克霉唑(100mg/kg,口服)或塞尼卡泊(30mg/kg,口服)或(R)-BPO-27+克霉唑每日两次施用于阿法替尼处理的大鼠。将(R)-BPO-27和塞尼卡泊溶于含有5％DMSO和10％Kolliphor HS的盐水中。将克霉唑分散在花生油中并超声处理30分钟。将大鼠单独置于代谢笼中并允许获得水和食物。收集粪便样品5小时。为了测量粪便含水量，将粪便样品在70℃下干燥24小时，并且将含水量计算为(湿重-干重)/湿重。
在用几种TKI在小鼠和大鼠中进行初始剂量探索研究之后，使用粪便含水量(来自湿重和干重测量)作为终点，建立了阿法替尼腹泻的稳健的短期实验动物模型，包括在大鼠中每日口服施用60mg/kg阿法替尼。在第4-5天，通过粪便湿干重量比测定的粪便含水量相比于约60％的基线值增加到>80％(图9A)。直至第4天的肠道组织学检查显示相对较小的病理，但此后上皮破坏较大。然后使用五天阿法替尼模型测试K+通道阻断剂克霉唑和塞尼卡泊以及CFTR抑制剂BPO-27的潜在的止泻作用。
从第一次阿法替尼给药后1天开始，用BPO-27以10mg/kg每日两次腹膜内治疗大鼠，使阿法替尼增加的粪便含水量显著减少(图9B)。BPO剂量选自先前在小鼠中的药代动力学数据(Cil O,Phuan PW,Gillespie AM,Lee S,Tradtrantip L,Yin J,etal.Benzopyrimido-pyrrolo-oxazine-dione CFTR inhibitor(R)-BPO-27forantisecretory therapy of diarrheas caused by bacterial enterotoxins.FASEBJ.2017；31(2):751-60)和在大鼠中的初步研究，以在血清中产生预测的治疗浓度。在第3天和第4天，粪便含水量的增加被抑制约50％。第5天时降低的抑制剂效应可能与该模型中阿法替尼诱导的上皮损伤和腹泻的非分泌组分的增加有关。
用克霉唑以100mg/kg口服治疗大鼠(以两个分剂量口服给药)，剂量和给药方案选自已发表的数据(Takei S,Iseda T,and Yokoyama M.Inhibitory effect ofclotrimazole on angiogenesis associated with bladder epithelium proliferationin rats.Int J Urol.2003；10(2):78-85；Khalid MH,Tokunaga Y,Caputy AJ,andWalters E.Inhibition of tumor growth and prolonged survival of rats withintracranial gliomas following administration of clotrimazole.JNeurosurg.2005；103(1):79-86；Rufo PA,Merlin D,Riegler M,Ferguson-Maltzman MH,Dickinson BL,Brugnara C,et al.The antifungal antibiotic,clotrimazole,inhibitschloride secretion by human intestinal T84 cells via blockade of distinctbasolateral K+conductances.Demonstration of efficacy in intact rabbit colonand in an in vivo mouse model of cholera.J Clin Invest.1997；100(12):3111-20))，也显著降低了阿法替尼处理的大鼠中的粪便含水量的增加，在第3天和第4天具有约75％的抑制(图9D)。发现对于塞尼卡泊以30mg/kg每日两次给药时，粪便含水量的增加尽管幅度较小但意义重大的减少，该剂量选自已发表的数据(Staal RGW,Khayrullina T,ZhangH,Davis S,Fallon SM,Cajina M,et al.Inhibition of the potassium channel KCa3.1by senicapoc reverses tactile allodynia in rats with peripheral nerveinjury.Eur J Pharmacol.2017；795:1-7；Paka L,Smith DE,Jung D,McCormack S,ZhouP,Duan B,et al.Anti-steatotic and anti-fibrotic effects of the KCa3.1channelinhibitor,Senicapoc,in non-alcoholic liver disease.World JGastroenterol.2017；23(23):4181-90)。
在不受理论约束的情况下，本文的数据表明ErbB TKI通过阻止EGF介导的ERK活性来诱导Cl-分泌，其通常起限制基底侧K+和顶端Cl-通道活性的作用。因此，ERK介导的抑制的丧失导致了放大的通道活性和过度的液体分泌。本文的数据支持了ErbB TKI腹泻的前分泌(prosecretory)机制，其涉及肠上皮细胞的基底侧膜上的K+通道和顶端膜上的CFTR Cl-通道的放大的活性。
本公开还涉及以下方面：
方面1.治疗患有酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的个体的方法，其包括向所述个体施用一定量的钾离子通道抑制剂或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，以有效治疗所述酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻。
方面2.方面1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
方面3.方面2所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
方面4.方面3所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼或其药学上可接受的盐。
方面5.根据前述方面中任一方面所述的方法，其中所述钾离子通道是Ca2+-激活的钾离子通道。
方面6.根据前述方面中任一方面所述的方法，其中所述钾离子通道抑制剂为克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，或它们的组合。
方面7.根据前述方面中任一方面所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸，或它们的组合。
方面8.根据前述方面中任一方面所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。
方面9.在有需要的个体的肠上皮中减少由酪氨酸激酶抑制剂诱导的钾离子通道的激活或酪氨酸激酶抑制剂诱导的CFTR氯离子通道的激活产生的肠液分泌的方法，其包括向所述个体施用一定量的钾离子通道抑制剂或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂或一定量的钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，以有效减少所述肠液分泌。
方面10.方面9所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
方面11.方面10所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
方面12.方面11所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼或其药学上可接受的盐。
方面13.方面9-12中任一方面所述的方法，其中所述钾离子通道抑制剂为克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，或它们的组合。
方面14.方面9-13中任一方面所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸，或它们的组合。
方面15.方面14所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。
方面16.在有需要的个体的肠上皮中减少酪氨酸激酶抑制剂诱导的钾离子通道电流或酪氨酸激酶抑制剂诱导的CFTR氯离子通道电流的方法，其包括向所述个体施用一定量的钾离子通道抑制剂或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂或一定量的钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，以有效减少所述酪氨酸激酶抑制剂诱导的钾离子通道电流或所述酪氨酸激酶抑制剂诱导的CFTR氯离子通道电流。
方面17.方面16所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
方面18.方面17所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
方面19.方面18所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼或其药学上可接受的盐。
方面20.方面16-19中任一方面所述的方法，其中所述钾离子通道抑制剂为克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，或它们的组合。
方面21.方面16-20中任一方面所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸，或它们的组合。
方面22.方面21所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。
方面23.对治疗个体的癌症的方法的改进，所述方法基本上由向所述个体施用有效治疗所述个体的癌症的量的酪氨酸激酶抑制剂组成，所述改进包括：施用钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其量有效治疗个体中的酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻。
方面24.方面23所述的改进，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
方面25.方面24所述的改进，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
方面26.方面25所述的改进，其中酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼或其药学上可接受的盐。
方面27.方面23-26中任一方面所述的改进，其中所述钾离子通道抑制剂为克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，或它们的组合。
方面28.方面23-27中任一方面所述的改进，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸，或它们的组合。
方面29.方面28所述的改进，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。
方面30.治疗被施用酪氨酸激酶抑制剂的个体的腹泻的方法，其包括确定所述腹泻是否是酪氨酸激酶抑制剂-诱导的腹泻，如果确定所述腹泻是酪氨酸激酶抑制剂-诱导的腹泻，则向所述个体施用一定量的钾离子通道抑制剂或一定量的CFTR氯离子通道抑制剂或一定量的钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，以有效治疗所述腹泻。
方面31.方面30所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
方面32.方面31所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
方面33.方面32所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼或其药学上可接受的盐。
方面34.方面30-33中任一方面所述的方法，其中其中所述钾离子通道抑制剂为克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯或它们的组合。
方面35.方面30-34中任一方面所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸，或它们的组合。
方面36.方面35所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。
方面37.治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用有效治疗所述个体的癌症的量的酪氨酸激酶抑制剂；和钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其量有效治疗所述个体中的酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻。
方面38.方面37所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
方面39.方面38所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
方面40.方面39所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼或其药学上可接受的盐。
方面41.方面37-40中任一方面所述的方法，其中所述钾离子通道抑制剂为克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯或它们的组合。
方面42.方面37-41中任一方面所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸，或它们的组合。
方面43.方面42所述的方法，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。
方面44.方面37-43中任一方面所述的方法，其中所述癌症是腺样囊性癌、肾上腺肿瘤、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、类癌，宫颈癌、结直肠癌、导管癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、胃肠道间质瘤-GIST、HER2阳性乳腺癌、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、小叶癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、1型多发性内分泌瘤、2型多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经内分泌肿瘤、痣样基底细胞癌综合征、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、腹膜癌、垂体肿瘤、前列腺癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、小肠癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫(子宫内膜癌)或阴道癌。
方面45.方面44所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)或头颈癌。
方面46.方面37-45中任一方面所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂与所述钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合同时施用。
方面47.方面37-45中任一方面所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂在所述钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合之前施用。
方面48.方面37-45中任一方面所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂在所述钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合之后施用。
方面49.方面37-48中任一方面所述的方法，其中所述个体在编码ErbB家族成员的基因中具有突变。
方面50.方面49所述的方法，其中所述ErbB基因是表皮生长因子受体(EGFR)。
方面51.方面50所述的方法，其中所述突变位于外显子18。
方面52.方面50或51所述的方法，其中所述突变位于编码第E709位、第G719位或它们的组合的氨基酸的密码子中。
方面53.方面52所述的方法，其中所述突变编码E709K、E709A、E709G、E709V、E709H、G719A、G719S、G719C、G719D、G719V或它们的组合。
方面54.方面50-51中任一方面所述的方法，其中所述突变包括外显子18缺失。
方面55.方面54所述的方法，其中所述外显子18缺失是DelE709_T710insD。
方面56.方面7、8、14、15、21、22、28、29、35、36、42、43或44-55中任一方面所述的方法，其中所述(R)-BPO-27作为与(S)-BPO-27的外消旋混合物形式施用。

Claims (56)

1.用于治疗患有酪氨酸激酶抑制剂诱导的腹泻的个体的方法中的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合。
2.根据权利要求1所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
3.根据权利要求2所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
4.根据权利要求3所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼或其药学上可接受的盐。
5.根据前述权利要求中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述钾离子通道是Ca2+-激活的钾离子通道。
6.根据前述权利要求中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述钾离子通道抑制剂是克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，或它们的组合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸，或它们的组合。
8.根据前述权利要求中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。
9.用于在有需要的个体的肠上皮中减少由酪氨酸激酶抑制剂诱导的钾离子通道的激活或酪氨酸激酶抑制剂诱导的CFTR氯离子通道的激活产生的肠液分泌的方法中的钾离子通道抑制剂，或CFTR氯离子通道抑制剂，或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合。
10.根据权利要求9所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
11.根据权利要求10所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
12.根据权利要求11所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为阿法替尼或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，其中所述钾离子通道抑制剂为克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，或它们的组合。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸，或它们的组合。
15.根据权利要求14所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。
16.用于在有需要的个体的肠上皮中减少酪氨酸激酶抑制剂诱导的钾离子通道电流或酪氨酸激酶抑制剂诱导的CFTR氯离子通道电流的方法中的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合。
17.根据权利要求16所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
18.根据权利要求17所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
19.根据权利要求18所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求16-19中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，其中所述钾离子通道抑制剂是克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL 1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，或它们的组合。
21.根据权利要求16-20中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸，或它们的组合。
22.根据权利要求21所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR通道抑制剂的组合，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。
23.用于治疗个体的癌症的方法中的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，所述方法基本上由向所述个体施用有效治疗所述个体的癌症的量的酪氨酸激酶抑制剂组成。
24.根据权利要求23所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
25.根据权利要求24所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
26.根据权利要求25所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求23-26中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述钾离子通道抑制剂为克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯，或它们的组合。
28.根据权利要求23-27中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸，或它们的组合。
29.根据权利要求28所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。
30.用于治疗被施用酪氨酸激酶抑制剂的个体的腹泻的方法中的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述方法包括确定所述腹泻是否是酪氨酸激酶抑制剂-诱导的腹泻。
31.根据权利要求30所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
32.根据权利要求31所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
33.根据权利要求32所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求30-33中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述钾离子通道抑制剂为克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯或它们的组合。
35.根据权利要求30-34中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸，或它们的组合。
36.根据权利要求35所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。
37.用于治疗个体的癌症的方法中的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述方法包括向所述个体施用有效治疗所述个体的癌症的量的酪氨酸激酶抑制剂。
38.根据权利要求37所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡奈替尼、克唑替尼、卡博替尼、达沙替尼、EKB-569、恩曲替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、伊鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来氟米特、乐伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、索坦、凡德他尼或瓦他拉尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
39.根据权利要求38所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼、卡奈替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼；或其药学上可接受的盐，或它们的组合。
40.根据权利要求39所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求37-40中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述钾离子通道抑制剂为克霉唑、塞尼卡泊、尼群地平、4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-2h-1,4-苯并噻嗪-3(4h)-酮、蕈青霉素、青霉震颤素A、1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1h-吡唑、2-氯-α,α-二苯基苯乙腈、UCL1684、n-三苯甲基-3-吡啶甲胺或4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-3-氧代-4,7-二氢-1h-2-苯并呋喃-5-羧酸甲酯或它们的组合。
42.根据权利要求37-41中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27、CFTRinh-172、GlyH-101、格列本脲、二苯胺-2-羧酸酯、5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸酯或尼氟灭酸，或它们的组合。
43.根据权利要求42所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述CFTR氯离子通道抑制剂为(R)-BPO-27。
44.根据权利要求37-43中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述癌症是腺样囊性癌、肾上腺肿瘤、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、类癌，宫颈癌、结直肠癌、导管癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、胃肠道间质瘤-GIST、HER2阳性乳腺癌、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、小叶癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、1型多发性内分泌瘤、2型多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经内分泌肿瘤、痣样基底细胞癌综合征、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、腹膜癌、垂体肿瘤、前列腺癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、小肠癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫(子宫内膜癌)或阴道癌。
45.根据权利要求44所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述癌症是乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)或头颈癌。
46.根据权利要求37-45中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂与所述钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合同时施用。
47.根据权利要求37-45中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂在所述钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合之前施用。
48.根据权利要求37-45中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述酪氨酸激酶抑制剂在所述钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合之后施用。
49.根据权利要求37-48中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述个体在编码ErbB家族成员的基因中具有突变。
50.根据权利要求49所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述ErbB基因是表皮生长因子受体(EGFR)。
51.根据权利要求50所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述突变位于外显子18。
52.根据权利要求50或51所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述突变位于编码第E709位、第G719位或它们的组合的氨基酸的密码子中。
53.根据权利要求52所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述突变编码E709K、E709A、E709G、E709V、E709H、G719A、G719S、G719C、G719D、G719V或它们的组合。
54.根据权利要求50-51中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述突变包括外显子18缺失。
55.根据权利要求54所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述外显子18缺失是DelE709_T710insD。
56.根据权利要求7、8、14、15、21、22、28、29、35、36、42、43或44-55中任一项所述的钾离子通道抑制剂或CFTR氯离子通道抑制剂或钾离子通道抑制剂和CFTR氯离子通道抑制剂的组合，其中所述(R)-BPO-27作为与(S)-BPO-27的外消旋混合物形式施用。
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