NO329325B1

NO329325B1 - Anvendelse av dopamin-D3-reseptor-ligander for fremstilling av medikamenter for behandling av nyrefunksjonsforstyrrelser og diabetisk nefropati.

Info

Publication number: NO329325B1
Application number: NO20015413A
Authority: NO
Inventors: Hans-Jorg Treiber; Dorothea Starck; Bernd Muehlbauer; Gerhard Gross
Original assignee: Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date: 1999-05-07
Filing date: 2001-11-06
Publication date: 2010-09-27
Also published as: US7098214B1; CN1360502B; KR20010112474A; NO20015413D0; CA2368823A1; HUP0202399A3; KR20070040425A; ZA200110044B; JP4727822B2; HU228516B1; ES2234597T3; CZ301832B6; WO2000067847A2; EP1176963B1; HUP0202399A2; JP5897054B2; DK1176963T3; IL146232A; CN1360502A; US8785447B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av selektive dopamin D3 reseptorligander for fremstilling av medikamenter for behandling av nyrefunksjonsforstyrrelser og diabetisk nefropati.

Reseptorligandene er reseptorantagonister.

Spesielt angår oppfinnelsen anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av nyrefunksjonsforstyrrelser hvor en forstyrrelse av den glomerulære filtreringshastighet i betydningen at glomerulær hyperfiltrering opptrer.

Det anses som bevist at dopamin D3 reseptoren uttrykkes i nyrene, spesielt i nephron (jfr.

D.P. 0'Connell et al., Hypertention, 1998, 32, 886).

DE-A 4223921 beskriver meget generelt anvendelse av dopamin-reseptorantagonister uten indikasjon av spesifikke undertyper, i terapi av progressiv forverring av nyre-funksjon.

G. Luippold et al beskriver i Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, vol. 357, nr. 4 SUPPL, 1998, s RI 16 at aktivering av dopamin-D3 respetorer med R(+)-7-hydroksydipropylaminotetralin (7-OH-DPAT) modulerer nyrefunksjonen i bedøvede rotter.

I Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1998) 358:690-693, beskriver G. Luippold et al. undersøkelser med hensyn til innvirkningen på spesifikke D2 og D3 reseptorantagonister på nyrehemodynamisk og utskillelsesfunksjon i en rent kunstig funksjonell tilstand uten patofysiologiske endringer. L. D. Asico et al., J. Clin. Invest., bd. 102 (1998), 493-498, beskriver at blokkade av D3 reseptoren resulterer i øket reninproduksjon, nyre-natriumretensjon, og som et resultat derav renin-avhengig hypertensjon.

Sclerose-prosesser i de glomerulære kapillarer og forstyrrelser av filtreringhastighet forårsaket derved forekommer ved forstyrrelser så som diabetes mellitus, hypertensjon, infeksiøs eller ikke-infeksiøs glomerulonefritt, oppstigende urinveisinfeksjoner, sickle

celle anemi eller kompensatorisk hypertrofi etter unilateral nyre reseksjon.

Den progressive forverring av nyrefunksjonen gjelder nesten alle pasienter med glomerulonefritt og mer enn én tredjedel av alle pasienter med diabetes mellitus.

Nyrefunksjonsforstyrrelser forekommer som et resultat av glomerulosklerose, som også er beskrevet som diabetisk nefropati, hvilken er karakterisert histologisk ved en diffus fortykkelse av de glomerulære kapilarer og en endring av mesangium som et resultat av diffust innskudd av basalmembran-liknende materiale eller sfærisk fibrinøse innskudd. Som resultat forekommer en endring av filtreringsvirkningen med hensyn til hyperfiltrering.

I glomerulonefritt også forekommer en forandring i de glomerulære basalmembraner, og som et resultat en forstyrrelse av filtreringshastigheten.

Den var målet for foreliggende oppfinnelse å finne medikamenter som gjør det mulig med målrettet terapi av nyrefunksjonsforstyrrelser i tilfellet av de nevnte sykdommene.

Følgelig har anvendelsen definert i begynnelsen blitt funnet.

Egnete dopamin D3 reseptorligander er i prinsippet alle forbindelser som har affinitet for denne reseptor, fortrinnsvis de forbindelser som har affinitet for denne reseptor som er større med en faktor på 10 i sammenligning med en annen dopamin-reseptor.

Egnede forbindelser er for eksempel de selektive dopamin D3 reseptorligander nevnt i de følgende dokumenter: 2-aminoindaner som beskrevet i WO 95/04713, benzimidazoler som beskrevet i WO 95/30658,2-aminotetraliner som beskrevet i EP-A 286516 og Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997,7, 881, så vel som forbindelsene beskrevet i WO 94/21608, WO 96/30333, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996,6, 6403 eller J. Med. Chem.,1996,39,4233.

Tetrahydroisokinolinderivater, så som er beskrevet i dokumentene WO 97/43262, WO 98/51671, WO 98/50363, WO 98/49145, WO 98/50364 eller WO 98/06699 er videre egnet og også forbindelsene beskrevet i WO 97/17326 eller WO 97/47602.

Forbindelsene nevnt i dokumentene WO 97/34884, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2403, EP-A 779584, WO 98/18798 eller WO 96/02520, WO 96/02519, WO 96/02249, WO 96/02246, WO 97/00106 og WO 98/04138 er likeledes egnet.

Forbindelser med den generelle formel I

L - D - E (I)

hvor

L er

et 5- eller 6-leddet aromatisk heteromonocyklisk system LI som har 1, 2 eller 3 heteroatomer, som uavhengig av hverandre er valgt fra O, N og S,

eller en aromatisk eller heteroaromatisk ring valgt fra gruppen L2

<O>' Ol- ( Xx T

X<1> = 0,S, NR<1>

ou ca o^y

X<2>=O.S, CH2l NR<1>

hvor L eventuelt har 1, 2, 3 eller 4 substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra ORi, Cj-C6-alkyl som eventuelt er substituert med OH, OC|-C6-alkyl, fenyl eller halogen, så som CF3, CHF2, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Ca-Cs-cykloalkyl, halogen, CN, CONR'R2, CO2R1, N02, NR'R2, SR<1>, SO2R<1>, S02NR'R2, OSO2R1, Axl eller fenoksy som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkyl, OCi-C6-alkyl eller halogen eller C1-C6-alkanoyl eller benzoyl;

hvori

Axl er fenyl, naftyl eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk ring som har 1 til 4

heteroatomer som er valgt fra O, S og N, hvori Axl eventuelt har 1, 2, 3 eller 4 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra Ci-C6-alkyl som eventuelt er substituert med OH, OCi-C6-alkyl, halogen eller fenyl, Ci-C6-alkoksy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR<1>, NR^<2>, N02, SR<1>, S02R<2>, SOzNR^2 eller fenyl som eventuelt er substituert med Ci-C6-alkyl, OCi-C6-alkyl, NR<2>R<2>, CN, CF3, CHF2 eller halogen og hvor den nevnte heterocykliske, aromatiske ring eventuelt kan være kondensert til en fenylring;

R<1> er H, C3-C6-cykloalkyl eller Ci-C6-alkyl, som eventuelt er substituert med OH, OCi-Cg-alkyl, fenyl eller halogen, for eksempel som CF3 eller CHF2;

restene R , som kan være like eller forskjellige, har betydningene angitt for R eller er COR<1> eller C02R';

R<3> er Axl, OR<1>, R<1>, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Hal, CN, CONR^<1>, COOR<1>,

N02, NR'r', SR<1>, OS02R\ SO2R<1>,

R<4> til R6 uavhengig av hverandre er H, Ci-C6-alkyl, OR<1>, CN, NR<2>R<2>, SR<1>, CF3;

R<7> er H, C1 -C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl eller fenyl;

D er en CONR<7->C3-Cio-alkylengruppe hvis L er L2, eller, hvis L er et 5- eller 6-leddet aromatisk heteromonocyklisk system LI, er D en Q-Cio-alkylengruppe eller en C3-Cio-alkylengruppe, som omfatter minst én gruppe Z som er valgt fra -CH2-, O, S, NR<1>, C3-C6-cykloalkyl, CO, CONR<1>, en dobbeltbinding og en trippelbinding, hvori R<1> er som definert ovenfor,

E er én av restene med formel (El) eller (E2) og

(El) erB-G,

hvori

B er

en 6-, 7- eller 8-leddet mettet ring som har ett eller to nitrogen-heteroatomer, hvori nitrogen-heteroatomene befinner seg i 1,4- eller 1,5-stillingen, og ringen er bundet til resten D i 1-stillingen og til resten G i 4- eller 5-stillingen, og hvor ringen videre kan ha en dobbeltbinding i 3- eller 4-stilling;

hvori

Ger

fenyl, pyridyl, pyrimidinyl eller triazinyl, hvor G eventuelt kan ha 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra OR<1>, alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, alkoksyalkyl, halogenalkyl, halogen, CN, C02R', N02, S02R\ NR<*>R<2>, S02NR'R<2>, SR<1>, en 5- eller 6-leddet karbocyklisk, aromatisk eller ikke-aromatisk ring og en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk eller ikke-aromatisk ring som har 1 eller 2 heteroatomer, som er valgt fra O, S og N, hvor den

karbocykliske eller den heterocykliske ringen eventuelt er substituert med C1-C6-alkyl, fenyl, fenoksy, halogen, OCi-C6-alkyl, OH, N02 eller CF3, hvor G eventuelt kan være kondensert til en karbocyklisk eller heterocyklisk ring av typen definert ovenfor;

og (E2) er én av restene E2a til E2d

hvori X<3> er CH2 eller CH2CH2;

R<11> er H, Ci-C6-alkyl som eventuelt er substituert med OH, OCi-Cé-alkyl, fenyl eller halogen, C3-C6-cykloalkyl, eventuelt halogen-substituert (1 eller 2 halogenatomer) C2-C6-alkenyl eller C2-C6-alkynyl;

R<8>, R<9> og R<10> uavhengig av hverandre er valgt fra H, Ci-C6-alkyl som eventuelt er substituert med OH, OCi-C6-alkyl, Ci-C6-alkyltio, halogen eller fenyl, OH, Ci-C6-alkoksy, SH, Ci-C6-alkyltio, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, halogen, CN, N02, S02R', OS02R\ S02NR<1>R<1>, NHSO^<1>, NR'R<2>, en 5- eller 6-leddet karbocyklisk, aromatisk eller ikke-aromatisk ring og en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk eller ikke-aromatisk ring som har 1 eller 2 heteroatomer, som uavhengig av hverandre er valgt fra O, S og N, hvor den karbocykliske eller den heterocykliske ringen kan ha 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra Ci-C6-alkyl, fenyl, fenoksy, halogen, Ci-C6-alkoksy, OH, N02, CF3 og CHF2 og hvor to av substituentene R<8>, R<9> og R<10> sammen med karbonatomene i fenylringen som de er bundet til kan danne en fenyl, cyklopentyl eller cykloheksylring kondensert til fenylringen;

og deres salter med fysiologisk tolerable syrer.

I sammenheng med foreliggende oppfinnelse har de følgende uttrykk betydningene angitt nedenfor: Alkyl (også i rester så som alkoksy, alkylamino etc.) er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer og spesielt 1 til 4 karbonatomer. Alkylgruppen kan ha én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra OH, OC1-C6-

alkyl, halogen eller fenyl.

Eksempler på en alkylgruppe er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, etc.

Cykloalkyl er spesielt C3-C6-cykloalkyl, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.

Alkylen er rettkjedete eller forgrenete rester. Hvis D ikke har noen gruppe Z, omfatter D fra 4 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis fra 4 til 8 karbonatomer. Kjeden mellom L og gruppe E har da minst fire karbonatomer. Hvis én av gruppene som er nevnt inneholder Z, omfatter D fra 3 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 8 karbonatomer.

Alkylengruppene kan eventuelt omfatte én av gruppene Z angitt ovenfor i definisjonen av D. Dette kan være anordnet - akkurat som nevnte dobbelt- eller trippelbindinger nevnt - i alkylenkjeden på hvilken som helst ønsket plass eller i stilling 1 eller 2 i gruppen D (sett fra resten L). Restene CONR<1> og COO er fortrinnsvis anordnet slik at karbonylgruppen vender mot gruppen LI i hvert tilfelle.

Spesielt foretrukket representerer D forbindelser som i formelen I, hvori D er -Z-C3-C6-alkylen, spesielt -Z-CH2CH2CH2-, -ZCH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- eller en lineær -Z-C7-Cio-alkylenrest. Z kan i dette tilfellet også være CH2 og er fortrinnsvis CH2, O og spesielt

S.

Halogen er generelt F, Cl, Br eller I, fortrinnsvis F eller Cl.

Halogenalkyl kan omfatte ett eller flere, spesielt 1, 2, 3 eller 4, halogenatomer, som kan sitte på ett eller flere C-atomer, fortrinnsvis i a- eller ©-stilling. CF3, CHF2, CF2C1 eller CH2F er spesielt foretrukket.

Acyl er fortrinnsvis HCO eller Ci-C6-alkyl-CO, spesielt acetyl.

Hvis L er substituert, kan substituenten også sitte på nitrogen-heteroatomet.

Fortrinnsvis er L en gruppe med formelen

hvori

R<3> er Axl, OR<1>, R<1>, C2-C6-lenyl, C2-C6-alkynyl, Hal, CN, CONR'r', CO9R<1>, NR^^SR1^©^1, 4

R4 til R6 uavhengig av hverandre er H, Ci-C6-alkyl, OR<1>, CN, NR<2>R<2>, SR<1>, CF3,

R<7> er H, C1 -C6-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl og

M er N eller CH.

Axl er fortrinnsvis en substituent med formelen

hvori

R4 til R6 har betydningene angitt ovenfor og

R7 er fortrinnsvis C|-C4-alkyl.

Spesielt foretrukket er L

hvori

R<3> er Axl, R<1>, COOR<1>, N02, NR^<2>, SR<1>, OSO2CF3, SO2R<1>, CF3, CHF2, R<4> til R6 er H, C,-C6-alkyl, OR<1>, NR<2>R<2> og

R<7> erH,Ci-C6-alkyl.

Axl er spesielt foretrukket

Fenyl-, pyrazinyl-, tiazolyl- og pyrrolylrestene som er angitt er spesielt foretrukket slike hvori R<4>, R5 og R7 har betydningene angitt ovenfor.

I henhold til én utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelse av forbindelser med formel (I) hvor E representerer de ovennevnte rester (E2) og L og D har betydningen angitt ovenfor.

L er da fortrinnsvis en Lia

Spesielt foretrukket er E E2b hvori X<3> fortrinnsvis er CH2CH2 eller E2c, hvori X<3 >fortrinnsvis er CH2 og L er da spesielt foretrukket en l,2,4-(4H)-triazol som bærer en substituent Axl i 3-stillingen og en rest R7 i 4-stillingen.

Hvis E er en gruppe E2b, E2c eller E2d, er D fortrinnsvis C4-Cio-alkylen eller C3-C10-alkylen som omfatter minst én gruppe Z som er valgt fra O, S, CO, -CH2-, en dobbeltbinding og en trippelbinding.

Fortrinnsvis er minst én av restene R<8>, R<9> og R<10> H.

Restene R<8>, R<9> og R10 er fortrinnsvis og uavhengig av hverandre valgt fra H, Ci-C6-alkyl, OH, Ci-C6-alkoksy, OSO2R<1>, Ci-C6-alkyltio-Ci-C6-alkyl og halogen. Spesielt foretrukket har fenylgruppen én eller to substituenter, dvs. én eller to av restene R<8>, R9 og R<10> er C|-C6-alkyl, OH, Ci-C6-alkoksy eller halogen.

Hvis én av restene R<8>, R<9> og R<10> er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, er den for eksempel en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, pyridin-, pyrimidin-, triazin-, pyrrol-, tiofen- eller pyrazolrest, idet en pyrrol-, pyrrolidin-, pyrazol- eller tienylrest er foretrukket.

Hvis én av restene R<8>, R<9> og R<10> er en karbocyklisk rest, er den spesielt en fenyl-, cyklopentyl- eller cykloheksylrest.

Gruppen E er fortrinnsvis en gruppe med formelen (El)

hvor (El) er B-G

B er da fortrinnsvis en rest med formel (Bl)

og spesielt fortrinnsvis (B2)

Resten G kan ha én, to, tre eller fire substituenter, fortrinnsvis én eller to substituenter, som spesielt befinner seg i m-stilling og/eller p-stilling. Fortrinnsvis er de uavhengig av hverandre valgt fra Ci-Cé-alkyl, halogenalkyl, NO2, halogen, spesielt klor, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tienyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Hvis én av substituentene er Ci-C6-alkyl, er en forgrenet gruppe og spesielt isopropyl eller t-butyl foretrukket. Fortrinnsvis er G eventuelt substituert fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 4(6)- eller 5-pyrimidinyl.

Hvis én av substituentene i resten G er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, er den for eksempel en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, pyridin-, pyrimidin-, triazin-, pyrrol-, tiofen-, tiazol-, imidazol-, oksazol-, isoksazol-, pyrazol -eller tiadiazolrest, idet en pyrrol-, imidazol-, pyrazol- eller tienylrest er foretrukket.

Hvis én av substituentene i resten G er en karbocyklisk rest, er den spesielt en fenyl-, cyklopentyl- eller cykloheksylrest.

Hvis G er kondensert til en karbocyklisk rest, er den spesielt en naftalen-, di- eller tetrahydronaftalenrest.

Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er de hvori L er valgt fra

og D er -Z-(CH2)3- eller -Z-(CH2)4 og E er Bl-G, R3, R<4>, R<7>, Z, Bl og G som har betydningene angitt ovenfor.

Meget spesielt foretrukne forbindelser for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse er de hvori

L er valgt fra

D er -Z-(CH2)3- eller -Z-(CH2)4, G er 4-pyrimidyl, og de andre rester har den ovennevnte betydning, og i tilfellet hvor L er triazolyl, er R3 fortrinnsvis

eller NR'r', hvori R<1> kan være like eller forskjellige.

Oppfinnelsen omfatter også syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formel I med

fysiologisk tolerable syrer. Egnete fysiologisk tolerable organiske og uorganiske syrer er for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, adipinsyre eller benzosyre. Ytterligere anvendelige syrer er beskrevet i Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10, side 224 ff, Birkhåuser

Verlag, Basel og Stuttgart, 1966.

Forbindelsene med formel I kan ha ett eller flere asymmetriske sentere. Oppfinnelsen omfatter derfor ikke bare racematene, men også de relevante enantiomerer og diastereomere. De respektive tautomere former er også omfattet av oppfinnelsen.

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I) består i

a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (II)

hvori Y<1> er en vanlig utgående gruppe så som for eksempel Hal, alkansulfonyloksy,

arylsulfonyloksy etc. og Z har de ovennevnte betydninger,

med en forbindelse med den generelle formel (III)

eller

b) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (IV)

hvori Z<1> er O, NR<1> eller S og Dl er Ci-Cio-alkylen eller en binding, med en

forbindelse med den generelle formel V

hvor Y<1> har betydningen angitt ovenfor og D2 er C2-Cio-alkylen, Dl og D2 sammen har 3 til 10 C atomer;

eller

c) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (VI)

L - Y1 (VI)

hvor Y<1> har betydningen angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel VII

hvor Z har betydningene angitt ovenfor; eller d) omdannelse av en forbindelse med formel (VIII) til en forbindelse av typen (IX) og omsetning av denne med en dikarbonylforbindelse på kjent måte, e)"Ompoling" (reversering av polariteten) av en forbindelse med den generelle fonrn

ved anvendelse av reagenser kjent fra litteraturen, så som for eksempel 1,3-propanditiol,

KCN/vann, TMSCN (trimetylsilykyani4)i eller KCN/moffolin, som for eksempel beskrevet i

Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207 eller

D. Seebach, Syntese 1969,17 og 1979, 19 eller

el

H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 eller

van Niel et al., Tetrahedron 1989, 45, 7643

Martin et al., Syntese 1979, 633,

hvilket gir produktene (Xa) (for eksempel med 1,3-propanditiol)

og deretter kjede-forlengelse av dem ved anvendelse av forbindelser med den generelle formel (XI) hvor Y<1> har betydningene angitt ovenfor og D3 er C3-C9-alkylen som kan inneholde en gruppe Z, hvor, etter avbeskyttelse eller reduksjon, forbindelser med formel (Ia) hvor Z er CO eller en metylengruppe og Z og D2 sammen har 4 til 10 C atomer, blir oppnådd; eller g) omsetning av en forbindelse med formel (X) med en forbindelse med den generelle formel (XII) hvor Y<3> er et fosforan eller en fosfonsyre-ester, analogt med vanlige metoder, som beskrevet for eksempel i Houben-Weyl " Metoden der Organischen Chemie" 4^ utgave, Thieme Verlag Stuttgart, bind V/lb s. 383 ff eller bind, V/lc s. 575 ff. Fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel I som omfatter gruppen COO eller CONR<7> består i omsetning av en forbindelse med den generelle formel (XIII) hvori Y er OH, OCi-C4-alkyl, Cl eller sammen med CO er en aktivert estergruppe, og hvori D4 er Co-C9-alkylen som kan inneholde en gruppe Z, med en forbindelse med formel (XIV)

hvor Z<2> er OH eller NR<7>.

Forbindelsene med formel III er utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med formlene V, VII, VIII.

Forbindelser med formel Illa

blir fremstilt ved standardmetoder som beskrevet, for eksempel i J.A. Kiristy et al., J. Med. Chem. 1978, 21,1303 eller C.B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199 eller ved a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (XV)

og Q er H eller en vanlig aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. butyloksykarbonyl, benzyl eller metyl, med

en forbindelse med den generelle formel (XVI)

hvori Y<4> er B(OH)2, -SnBu3, trifluormetansulfonyloksy eller har betydningene angitt for Y<1>, på kjent måte; eller

b) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (XVII)

hvori B4 er

og Y<4> og Q har betydningene angitt ovenfor

med en forbindelse med den generelle formel (XVIII)

hvori Y<5> er et borderivat, så som for eksempel B(OH)2 eller en metall-holdig utgående gruppe, f.eks. SnR.3 (R = butyl eller fenyl) eller sinkhalogenid, hvis Y<4> er halogen eller trifluormetylsulfonyloksy; eller hvori Y<5> er halogen eller trifluormetylsulfonyloksy hvis Y<4> er et borderivat, så som for eksempel B(OH)2

eller en metall-inneholdende utgående gruppe, f.eks. SnR (R = butyl eller fenyl) eller sinkhalogenid, i henhold til kjente prosesser som beskrevet for eksempel i

S. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107,1456 eller J.F. Hartweg et al., Tetrahedron Lett 1995, 36, 3604 eller J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504 eller Pereyre M. et al., "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; eller

c) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (XIX)

med en forbindelse M - G,

hvori M er et metall så som for eksempel Li, MgY<6> og Y<6> er brom, klor eller jod.

M-G kan oppnås i henhold til metoder kjent fra litteraturen.

Forbindelser av type B er enten kjente eller kan fremstilles analogt med kjent prosesser, så som for eksempel

1,4- og 1,5-diazacykloalkaner:

L. Borjeson et al. Acta Chem. Scand. 1991,45,621

Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975, 32,145

1,4-diazacyklookt-6-ener:

W. Schroth et al. Z. Chem. 1969, 9,143

1 -azacyklooktanoner:

N.J. Leonard et al. J. Org. Chem. 1964, 34,1066

1 -azacykloheptanoner:

A. Yokoo et al. Bull Chem. Soc. Jpn. 1956,29, 631

Forbindelser av type L og G er enten kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente prosesser som beskrevet for eksempel i A.R. Katritzky, CW. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyklic Chemistry", Pergamon Press eller "The Chemistry of Heterocyklic compounds", J. Wiley & Sons Inc. NY og referansene sitert deri eller patentlitteraturen

sitert ovenfor.

En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (Ib)

består i

a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel (XX)

med en forbindelse med formelen E2

hvori A er H eller OH,

under reduktive betingelser analogt med metoder kjent fra litteraturen som beskrevet, for eksempel i J. Org. Chem. 1986, 50,1927; eller WO 92/20655, eller

b) for fremstilling av en forbindelse med formel (Ibl)

omsetning av forbindelser med den generelle formel (XXII) eller (XXIII), hvor Z<4> er NR<11> og R<11> har betydningene angitt ovenfor under reduktive betingelser. Forbindelser av type (XXIV) kan syntetiseres ved omsetning av forbindelser med formel (II) ved hjelp av Gabriel-syntese, hvilket gir det tilsvarende amin (XXV)

deretter først binding av den til R<11> (ved anvendelse av det tilsvarende aldehyd eller ved alkylering i nærvær av en base) og deretter med E2 i en reduktiv aminering, som beskrevet, for eksempel i J. Org. Chem. 1986, 50,1927).

Forbindelser med den generelle formel (XXV) kan også oppnås ved omsetning av forbindelser med formel (II) med azider, så som for eksempel natriumazid og påfølgende reduksjon, som beskrevet for eksempel i

H. Staudinger, Heiv. Chim. Acta 1985, 2,635 eller

R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815.

Forbindelser med formel (XXII) og (XXIII) er enten kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved kjente metoder, som beskrevet for eksempel i

A. van Vliet et al. J. Med. Chem. 1996, 39,4233

M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035

U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36,4221

eller i WO 93/08799 eller WO 95/04713.

Hvis E2 er en rest med den generelle formel (XXVI)

hvor R Q , R Q , R IA , X Q har betydningene angitt ovenfor, kan de tilsvarende aminer fremstilles som beskrevet, for eksempel i

S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859;

WO 97/47602 eller WO 920655 eller

J. Med. Chem. 1987, 30,2111 og 2208.

Forbindelsene med formel (IV) er enten kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente prosesser, så som beskrevet, for eksempel i A.R. Katrizky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyklic Chemistry", Pergamon Press eller "The Chemistry of Heterocyklic Compounds" J. Wiley & Sons Inc. NY og referansene sitert deri eller i S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull 1975,23, 955 eller Vosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim 1975,23,955.

De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.

Eksempel 1

4'-acetylbifenyl-4-karboksylsyre N-(4-(4-(2- metoksyfenyl)piperazin-l-yl)but-l-yl)amid

Eksempel 2

Tienyl-2-karboksylsyre N-(4-(4-(2,3-diklorfenyl)piperazin- l-yl)but- l-yl)amid

Eksempel 3

3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)but-2-ylmerkapto)-4-metyl-5-metylamino-1,2,4-(4H)-triazol

Eksempel 4

3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)2-metylenprop-l-yl-merkapto)5-metylamino-1,2,4-(4H)-triazol

Eksempel 5

5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)homo-piperazin-l-yl)2-metyl-but-2-en-1 -ylmerkapto)-4-metyl-1,2,4-(4H)-triazol

Eksempel 6 3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluonnetyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)prop-l-ylmerkapto)-4-metyl-5-metylamino-1,2,4-(4H)-triazol

Eksempel 7

5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluonnetyl)pyrimidin-4-yl)-piperazin-l-yl)2-metyl-but-2-en-1 -ylmerkapto)-4-metyl-1,2,4-(4H)-triazol

Eksempel 8

5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-n-propyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)2-metyl-prop-l-en-1 -ylmerkapto)-4-metyl-1,2,4-(4H)-triazol

Eksempel 9

5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trilfuormetyl)pyrimidin-4-yl)-piperazin-l-yl)2-metyl-but-2-ylmerkapto)-4-metyl-1,2,4-(4H)-triazol

Eksempel 10

2-(3-(4-(2-t-butyl-6-trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propoksy-pyrimidin-4-ol

Eksempel 11

2-(3-(4-(2-t-butyl-6-trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propylmerkaptopyrimidin-4-ol fumarat

Eksempel 12

2-Naftosyre N-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)homopiperazin-1 -yl)but-1 - ylamid

Eksempel 13

5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-n-propyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)-2-metylen-prop-l-ylmerkapto)-4-metyl-1,2,4-(4H)-triazol

Eksempel 14

3- (4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1 -yl)prop-1 -ylmerkapto-5-(2,5-dimetylfur-3-yl)4-metyl-1,2,4- (4H)-triazol

Eksempel 15

(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)homopiperazin-1 -yl)prop-1 -ylmerkapto-4-metyl-5-(4-metylpyrazol-5-yl) 1,2,4- (4H)-triazol

Eksempel 16

4- metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)-triazol-3-karboksylsyre N-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)homo-piperazin-1 -yl)but-1 -yl-amid

Eksempel 17

5- amino-2-(8-(4-(3-cyanofenyl)piperazin-1 -yl)oktyl-1 -yl-merkapto) 1,3,4-tiadiazol

Eksempel 18

2- (3-(5-(3-(Trifluormetylfenyl)-l,5-diazocin-l-yl)-propyl-merkapto)pyrimidin-4-ol

Eksempel 19

3- (4-(4-(2-t-butyl-6-trifluonnetyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)but-l-ylpyrimidin-4-ol

Eksempel 20

4- metoksybenzosyre N-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormetyl)- pyrimidin-4-yl)homopiperazin-l-yl)but-l-ylamid

Eksempel 21

1 -benzotiofen-2-karboksylsyre N-(4-(4-(2-t-butyl-6- trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1 -yl)but-1 -ylamid

Eksempel 22

5- metoksybenzofuran-2-karboksylsyre N-(4-(4-(2-t-butyl-6- trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)homopiperazin-1 -yl)but-1 -ylamid

Eksempel 23

(E)-N-({2-[(7-cyano-3,4-dmydro-2(lH)-isokinolmyl)metyl]-cyklopropyl}metyl)^ indol-5-yl)-2-propenamid

Eksempel 24

2-(4-{[(E)-3-(lH-mdol-5-yl)-2-propenoyl]amino}butyl)-l,2,3,4-tetrahydro-7-isokinolinyl trifluormetansulfonat

Overraskende kan ved anvendelse av slike dopamin D3 reseptorligander for fremstilling av medikamenter for å kontrollere nyrefunksjonsforstyrrelser en spesifikk forbedring i pahofysiologiske forstyrrelser av filtrering oppnås.

Virkningen av dopamin D3 antagonistene ble undersøkt i en eksperimentell dyremodell på diabetisk nefropati. Rotter hvor diabetes mellitus hadde blitt fremkalt ved administrering av streptozotocin utviklet markert glomerulær hyperfiltrering innen 14 dager. Hvis rotter hvor diabetes mellitus hadde vært fremkalt på denne måten ble behandlet subkronisk med en dopamin D3 reseptorantagonist, forekom ikke den diabetiske hyperfiltrering.

D3 reseptorligandene kan også anvendes i kombinasjon med andre aktive forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av syndromene som er nevnt. ACE-inhibitorer så som for eksempel trandolapril og ATj antagonister så som for eksempel losartan er spesielt egnet for en slik kombinasjon. Videre kan en kombinering med kalsiumantagonister eller med (3-blokkere også utføres.

Metoder

60 mg/kg av streptozotocin, oppløst i citrat-buffer (21 mg sitronsyre pr. 1 ml dobbelt-destillert vann), ble injisert intraperitonealt i Sprague-Dawley hannrotter som har en kroppsvekt på 180 til 200 g. Diabetes mellitus ble ansett som fremkalt med hell når en glukose-kveldskonsentrasjon på minst 180 mg/dl ble funnet i det venøse blod etter 24 timer. Blodglukoseverdiene hos de diabetiske dyr var mellom 350 og 450 mg/dl. Insulin-substitusjon var således ikke nødvendig. Kroppsvekten til eksperiment-dyrene øket ca. 5 g pr. dag. Samme volum av citrat-buffer ble injisert intraperitonealt i ikke-diabetiske tids-kontrolldyr (CON). De hadde blodglukoseverdier på mellom 90 og 1120 mg/dl.

Umiddelbart etter vellykket bestemmelse av diabetes mellitus ble dyrene anbragt i normale bur med standardfor (Altromin 1320) og vanntilgang ad libitum. Ved hjelp av forskjellig medisinsk behandling (administrering av substansene via drikkevannet), ble de følgende fire eksperimentelle grupper oppsatt:

CON (1) ike-diabetiske dyr uten ytterligere behandling (tidskontroll)

DM-VHC (2) diabetiske dyr uten ytterligere behandling (diabetisk kontroll)

DM-SUL (3) diabetiske dyr med S-sulpirid-behandling (25 mg/kg/d)

DM-D3 (4) diabetiske dyr med D3-A behandling (D3-AI: D3 reseptorantagonist i henhold til Eksempel (7) (5 mg/kg/d); D3-A2: D3 reseptorantagonist i henhold til Eksempel (11))

Volumet av absorbert væske ble registrert daglig. Hver tredje dag ble kroppsvekten og blodglukosenivået til dyrene bestemt. Etter 12 dager ble eksperimentdyrene holdt i metabolisme-bur i 24 timer for urinoppsamling. Proteinkonsentrasjonen i urinen ble bestemt i henhold til standardmetoden beskrevet av Lowry. For dette ble etter inkubering av prøvene med 1 M NaOH en fargereaksjon fremkalt med Folin reagens (fenol-Ciocalteu's), hvis intensitet ble kvantifisert fotometrisk. Albuminkonsentrasjonen i urinen ble bestemt ved en radioimmunomåling (RIA) spesifikk for albumin. Et sett fra Biermann (KHAD 2: albumin RIA), ble anvendt som benyttet et polyklonalt antistoff mot humant serumalbumin (geit) og <125>1-merket humant albumin som tracer. Etter 14 til 16 dager ble dyrene bedøvet med tiopental (80 mg/kg), og polyetylenkatetere ble plassert i halsvenen og halsarterien og også i urinblæren. Den glomerulære filtreringshastighet (GFR) ble bestemt ved hjelp av nyre- H-inulin-klaringen. Det midlere arterielle blodtrykk (MAP) og pulsen (HR) ble videre registrert i løpet av forsøket. Ved slutten av klaringsforsøket ble nyrene fjernet og underkastet en histopatologisk undersøkelse.

Resultater

124-timers urinoppsamlingen fra bevisste dyr ble en markert proteinuri (133 vs. 46 mg/d) og en enda mer markert albuminuri (118 vs. 23 (Xg/d) ansett som et uttrykk for skaden på

den glomerulære filtreringsbarriere i de ubehandlete diabetiske dyr sammenlignet med tidskontrollene. I de diabetiske dyr behandlet med sulpirid var denne patologiske albuminuri bare svakt redusert (101 \ ig/ d) og proteinurien var sogar ytterligere øket (178 mg/d). I motsetning til dette var i dyrene behandlet med D3-A i henhold til Eksempel 7 proteinurien redusert (113 mg/d), og albuminurien var fullstendig undertrykket med bare 18ug/d.

Selektiviteten for sulpirid og D3-AI er som beskrevet for Eksempel 42 i WO 96/02520.

I klaringsundersøkelseen viste de bedøvete ubehandlete diabetiske dyr (2) en markert øket glomerulær filtreringshastighet (1,10 vs. 0,83 ml/min) sammenlignet med tidskontroller som et tegn på den diabetiske glomerulære hyperfiltrering. Både i sulpirid- og i D3-A-behandlete diabetiske dyr ((3) og (4)) ble denne diabetiske hyperfiltrering undertrykket, og dyrene viste en nesten normal GFR (henholdsvis 0,71 og 0,83 ml/min).

I de ubehandlete diabetiske dyr (2) i sammenligning med friske tidskontroller (1) i tillegg til på de helt hypertrofisk forstørrete nyrer viste den histopatologiske undersøkelse en betydelig forstørrelse av glomerulien (uttrykt ved den gjennomsnittlige verdien av 20 mikroskopisk målte områder hver). Denne glomerulære hypertrofi kunne likeledes observeres i de diabetiske dyr ved sulpirid-behandling (3), men ikke i de diabetiske dyr som var behandlet med D3-AI (4).

Den normale våtvekt av nyrene til ikke-diabetiske voksne rotter var 0,9 + 0,1 g pr. 100 g kroppsvekt. I diabetiske rotter (DM-VHC) var nyrevåtvekten 1,1 + 0,04 g pr. 100 g kroppsvekt, hvilket indikerer begynnende hypertrofi. Behandling med D3-A2 normaliserte nyrevåtvekten til 0,96 + 0,03 g pr. 100 g kroppsvekt.

Sammenfattet viser disse data bestemt på en in-vivo modell av diabetes mellitus at den subkroniske behandling med farmakologiske inhibitorer av dopamin D2 reseptorer (sulpirid) og av dopamin D3 reseptorer (D3-A) fører til en betydelig reduksjon i de nyre-hemodynamiske endringer under diabetisk nefropati.

Subkronisk behandling med D3-A2 (30 mg/kg kroppsvekt pr. dag) reduserte tydelig den glomerulære hyperfiltrering og den diabetes-fremkalte nyre-hyperperfusion. Der var likeledes en tydelig reduksjon i den begynnende nyre-hypertrofi.

Sammenligningen av behandlingsgruppene viste videre at de strukturelt eliminerte intrarenale endringer som forekommer ved diabetisk nefropati ble opphevet ved dopamin D3 reseptorantagonistene D3-AI og D3-A2, men ikke ved dopamin D2 reseptorantagonisten sulpirid. Funksjonelt ble denne forskjell også manifestert i den markert reduserte patologiske protein- og albuminutskillelsen, som anses som en viktig markør for den økende funksjonelle svekkelse av nyrene ved dopamin D3 reseptorantagonisten D3-A, men ikke ved dopamin D2 antagonisten sulpirid. Samlet sett gir resultatene av denne undersøkelse en klar indikasjon på at administreringen av dopamin D3 reseptorantagonister så som for eksempel D3-A kan innvirke fordelaktig på forløpet av diabetisk nefropati.

Claims

1. Anvendelse av dopamin D3 reseptorantagonister for fremstilling av medikamenter for behandling av nyrefunksjonsforstyrrelser.

2. Anvendelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for behandling av nyrefunksjonsforstyrrelser med glomerulær hyperfiltrering.

3. Anvendelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for behandling av nyrefunksjonsforstyrrelser forårsaket av diabetes mellitus.

4. Anvendelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for behandling av nyrefunksjonsforstyrrelser forårsaket av ikke-renal hypertensjon.

5. Anvendelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for behandling av nyrefunksjonsforstyrrelser forårsaket av glomerulonefritt.

6. Anvendelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for behandling av nyrefunksjonsforstyrrelser forårsaket av oppadstigende urinveisinfeksjoner.

7. Anvendelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for behandling av nyrefunksjonsforstyrrelser forårsaket av sickle celle anemi.

8. Anvendelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for behandling av nyrefunksjonsforstyrrelser forårsaket av kompensatorisk hypertrofi etter unilateral nefrektomi.

9. Anvendelse ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for behandling av nyrefunksjonsforstyrrelser forårsaket av mesangial dysfunksjon.

10. Anvendelse av dopamin D3 reseptorantagonister for fremstilling av medikamenter for behandling av diabetisk nefropati.

11. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, hvor reseptorliganden er 5-amino-3-(4-(4-(2-t-butyl-6-trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)-piperazin-l-yl)2-metyl-but-2-en-1 -ylmerkapto)-4-metyl-1,2,4-(4H)-triazol eller 2-(3-(4-(2-t-butyl-6-trifluormetyl)pyrimidin-4-yl)piperazin-1 - yl)propylmerkaptopyrimidin-4-ol-fumarat