JP2018520106A - 臓器障害の予防または処置のための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R3は、水素または生体組織中で除去され得るプロドラッグ部分を表し;好ましくは、R3は6−酸素とともにエステル基を形成し、R3は、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子、を有してよく、1または複数のアミンまたは酸素原子を含んでよく;
nは、0または1であってよく、および好ましくは1であり;
R4は、1〜20個の炭素原子と少なくとも1つの窒素原子とを含む基であり;R4は、追加の複数の窒素原子、1または複数の酸素原子、ハロゲン、硫黄またはリン原子を含んでよく、およびR4は、芳香族基を含んでよく、R4の分子量は好ましくは300Da未満である。)
R1およびR2は、同一であっても異なっていてもよく、C1〜C4の直鎖状または分枝状のアルキル基を表す。好ましくは、R1およびR2は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、最も好ましくはR1およびR3は、同一であり、メチルまたはイソプロピルである。他の好適な基は、n−ブチルおよびt−ブチルである。
R3は、水素または生体組織中で除去され得るプロドラッグ部分を表す。好ましくは、R3は、6−酸素とともにエステル基を形成する。R3は、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有してよく、および1または複数のアミンもしくは酸素原子を含みうる。6−酸素とともに好適な基としては、エチルエステル、ブチルエステル、ベンゾイルエステル、またはアミノ酸のエステル、もしくはアミノ基が1〜4個の炭素原子を有するアルキルカルボン酸でアミド化されているアミノ酸が挙げられる。好適な一実施形態において、R3は、水素である。
nは、0または1であってよく、および好ましくは1である;
R4は、1〜20個の炭素原子と少なくとも1つの窒素原子とを含む基である。R4は、追加の複数の窒素原子、1または複数の酸素原子、ハロゲン、硫黄またはリン原子を含んでよく、およびR4は、芳香族基を含んでよい。
本発明による化合物は、当業者に周知の標準合成方法に従って合成され得る。SUL−0083、SUL−0084とSUL−0085は、市販されている。下記の表1は、本明細書で用いた本化合物と互換性のある任意表示(コード)として本化合物の概要を提示する。
トロロックスのアミド化は、アミド形成のための標準的なカップリング試薬、例えばHATUおよびCDIの存在下で適切なアミンとの反応によって、行なった。形成されたアミドをBH3で還元して、対応するアミンを調製した。ヒドロキサム酸誘導体は、ヒドロキシルアミン/CDIとの反応によって調製した。トロロックスのカルボヒドラジド類似体の合成は、ヒドラジンとの反応(置換)によって行なった。エナンチオマー/ジアステレオマー化合物は、鏡像異性的に純粋な(R)−トロロックスもしくは(S)−トロロックスから出発して、またはキラルクロマトグラフィーによって調製した。
サレンリガンドとコバルトとの配位複合体であるサルコミンを用いて市販のプロポフォールを酸化した後に、NaBH4で還元し、2,6−ジイソプロピルベンゼン−1,4−ジオールを得た。続いて、HCO/SnCl2/HClを用いるメチル化およびメタクリル酸メチルとの反応により、SUL−146(メチル6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−カルボキシラート)を得た。LiOHで加水分解し、カルボン酸SUL−118(6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−カルボン酸)を得た。アルコールSUL−119(2−(ヒドロキシメチル)−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−6−オール)は、SUL−146をLiAlH4で還元することによって得た。
カルボン酸SUL−118(6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−カルボン酸)から出発し、カップリング試薬としてCDIを用いるヒドロキシルアミンとの反応によりそのヒドロキシルアミンを得た。化合物SUL133((6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−イル)(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メタノン)およびSUL137((6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン)は、SUL−118と適切なピペラジン誘導体との反応により調製した。カップリング試薬HATUおよびCDIの両方は良好な収率をもたらした。SUL139(2−(4−(6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)酢酸は、SUL137((6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン)をグリオキサル酸で還元的アミノ化することで調製した。
N2雰囲気下で、SUL−140(エチル2−(4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)アセタート)の加水分解により、SUL−136(2−(4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)酢酸)を高収率で得た。鏡像異性体SUL−141およびSUL−142は、上記の条件に従って調製した。
(S)−メチルピロリジン−2−カルボキシラート(L−プロリンメチルエステル)でトロロックスをアミド化し、カラムクロマトグラフィー後に、2つのジアステレオ異性体を得た。続いて個々のジアステレオ異性体を加水分解して、SUL−144((2S)−1−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸、ジアステレオマー1)と、SUL−145((2S)−1−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸、ジアステレオマー2)とを得た。ラセミ類似体、SUL−143((2S)−1−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸)は、個々のジアステレオ異性体のエステルを混合し、続いてLiOHを用いてエステル部分を加水分解することにより得た。
SUL−108((4−ブチルピペラジン−1−イル)(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)メタノン)HCl
トロロックス(11g、0.044mol、1当量)をアセトニトリル(100〜150ml)中に懸濁させた。CDI(8.6g、0.053mol、1.2当量)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で0.5〜1時間攪拌した。1−ブチルピペラジン(6.9g、0.048mol、1.1当量)を添加した後、反応混合物を25〜30℃で週末に亘り撹拌した。反応混合物を濃縮し、H2O(200ml)を加え、水層をEtOAcで抽出した(4×)。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/10%MeOH)により精製して、目的とする化合物(9gの生成物、純度82%)を得た。EtOAc/ヘプタンから結晶化して、SUL−108(6g、0.016mol、収率36%、純度90%)を白色固形物として得た。得られた物質をDCM(50〜100ml)中に溶解した。HCl(ジオキサン中4M、8.8ml、0.0035mol、2.2当量)を加え、反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。混合物を濾過し、DCMですすぎ、乾燥させて、SUL−108のHCl塩(6.3g、純度97〜98%)を白色固形物として得た。
1H−NMR(CDCl3,in ppm):0.93(t,3H),1.38(m,2H), 1.58(s,3H),1.67(m,2H),2.09(s,3H),2.12(s,3H), 2.15(s,3H),2.50〜3.20(m,14H).M+=375.3
SUL−128(2−(((S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−オール)HCl
THF中のBH3.THF(16ml、0.0156mol、2当量)をT=0℃に冷却した。THF(50ml)中のSUL−112((6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)((S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン;2.6g、0.0078mol、1当量)の溶液を滴下し、反応混合物を1時間還流し、室温へと一晩冷却した。反応混合物を氷浴上で冷却し、HCl(6M、25ml)を滴下した。DCM(100ml)を加え、層を分離した。水層をDCMで抽出した(3×)。有機層を合わせて、ガス形成が認められなくなるまで、K2CO3上で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮した。粗生成物を氷浴上で冷却し、NaOH(6M、50ml)を滴下した。添加後、反応混合物を1時間撹拌し、DCMで抽出した(4×)。DCM層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮して1.6gの粗生成物(純度20〜40%)を得た。この物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、SUL−128(300mg、0.94mmol、収率12%、純度90%)を得た。これをDCM(10ml)中に溶解し、T=0℃(氷浴)に冷却した。HCl(ジオキサン中4M、0.3mL、0.94mmol、1.2当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。形成された固形物を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、SUL−128のHCl塩(300mg、純度90%)を白色固形物(ジアステレオマーの混合物)として得た。
1H−NMR(CDCl3,in ppm):1.20−1.90(m,7H),2.12 (s,6H),2.17(s,3H),2.20−2.90(m,9H),3.4−3.65 (m,2H).M+=320.1
プロポフォール(100g、561mmol)をDMF(250mL)中に溶解した。溶液を攪拌しながら0℃に冷却した。サルコミン(16.6g、51mmol;9mol%)を加え、得られた反応混合物を室温に加温しながら112時間撹拌した。反応混合物を水(7L)の中に注いだ。得られたスラリーをヘプタン(5×1L)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させた。この溶液を真空下で濃縮して粗2,6−ジイソプロピルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(62.5g、325mmol、収率58%)を油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
粗2,6−ジイソプロピルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(62.5g、325mmol)をジクロロメタン(300mL)およびメタノール(100mL)中に溶解した。溶液を氷浴で0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(4.5g、182mmol)を少しずつ加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アセトン(150mL)を加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムを急冷した。30分間撹拌した後に、2NのHCl水溶液(200mL)を添加した。45分間攪拌した後に、混合物を酢酸エチルで抽出した(4×400mL)。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。溶液を真空下で濃縮して、粗2,6−ジイソプロピルベンゼン−1,4−ジオール(64g、330mmol)を赤色油状物として定量的収率で得た。生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
2,6−ジイソプロピルベンゼン−1,4−ジオール(64g、0.33mol)、パラホルムアルデヒド(9.8g、0.327mol)、SnCl2(217.9g、1.15mol)、37%のHCl濃縮水溶液(0.6L)およびジイソプロピルエーテル(2.5L)の混合物を4時間加熱還流した。一晩室温に冷却した後に、二相混合物を分離した。水層をTBME(2000mL)で抽出した。有機画分を合わせて1NのHCl水溶液(1000mL)、水(1000mL)および塩水(1000mL)で洗浄した。有機画分をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、GCMS分析により、3,5−ジイソプロピル−2−メチルベンゼン−1,4−ジオールと、2,6−ジイソプロピル−3,5−ジメチルベンゼン−1,4−ジオールとの50:35混合物(61gの油状物)を得た。酢酸エチル/ヘプタン=97.5:2.5(4000mL)、95:5(4000mL)で溶離するシリカゲル(1200mL)のクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジイソプロピル−2−メチルベンゼン−1,4−ジオール6(16.6g、79.8mmol、24%、純度83%)を油状物として得た。
メタクリル酸メチル(20mL、186mmol)中に3,5−ジイソプロピル−2−メチルベンゼン−1,4−ジオール(10.6g、50.9mmol、純度83%)を溶解した。この溶液をBerghof反応器内のテフロン(R)チューブに移した。
ホルムアルデヒド水溶液(10mL;10〜15%のMeOHで安定化した37重量%の溶液)を添加し、密閉反応器中で反応混合物を攪拌しながら180℃(内部温度)に5時間加熱した。約40℃に冷却した後に、反応混合物をMeOH(200mL)中に注ぎ、混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル/ヘプタン=95:5(5000mL;TLC:Rf約0.2;ヨウ素蒸気でスポット染色)で溶離するシリカゲル(600mL)でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の純粋な生成物、6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−カルボキシラート(10.0g、31.3mmol、61%)を得た。
MeOH(100mL)、THF(100mL)および水(25mL)中の精製メチル6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−カルボキシラート(8.3g、25.9mmol)および水酸化リチウム一水和物(4.3g、102.5mmol、4当量)の混合物を、60℃の温水浴中で、ロータリーエバポレーターで回転させながら、周囲圧力で30分間加熱した。有機溶媒を真空下で蒸発させた。水(150mL)を残渣に加えた後に、酢酸(10mL)を加えた。淡い橙色の混合物が得られた。酢酸エチルで抽出し(3×100mL)、有機画分を合わせてNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を橙色の固形物として得た。この固形物をtBME(150mL)とともに撹拌した。ベージュ色の固形物が沈殿し、橙色の溶液が得られた。ヘプタン(250mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。混合物をガラスフィルターで濾過した。残留固形物を吸引下、フィルター上でヘプタン(2×50mL)を用いて洗浄した。60℃、真空下で固形物を乾燥させて、純粋な6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−カルボン酸(SUL−118)を灰白色の固形物として得た(3.1g、10.13mmol;39%、純度100%)。
1H−NMR(CDCl3,in ppm):1.38(t,12H),1.52(s,3H),1.87(m,1H),2.20(s,3H),2.30(m,1H),3.20(m,1H),3.38(m,1H).M+=307.10
THF(12mL)中のメチル6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−カルボキシラート(500mg、1.56mmol)の溶液を不活性窒素雰囲気下で、乾燥した100mLの3つ口丸底フラスコ中に予め秤量したLiAlH4(238mg、6.26mmol、4当量)にゴム隔膜を介してシリンジで5分間かけて、室温で撹拌しながら加えた。エステルの発熱性添加はガス発生を伴った。添加が完了した後、得られた灰色の懸濁液を加熱還流した。3時間後に、加熱を停止し、EtOAc(6mL;発熱性)を滴下して反応を急冷させた。水(5mL)を少量ずつ加え、続いて2NのHCl(2mL)を加えてから、EtOAc(25mL)を加えた。混合物をNa2SO4(約50g)に注ぎ、淡黄色の有機層を二相混合物から分離した。水相をEtOAc(50mL)で洗浄し、有機画分を合わせて真空下で濃縮して、粗アルコール(530mg)を透明な油状物として得た。ヘプタン(100mL)を加え、真空下で濃縮した後に、2−(ヒドロキシメチル)−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−6−オール(248mg、0.85mmol、54%、LCMS:純度95.5%)を得た。
M+=293.2
SUL−137(440mg、1.17mmol、1当量)をMeOH(50mL)中に溶解し、グリオキサル酸(216mg、2.35mmol、2当量)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、続いてNaBH3CN(183mg、2.94mmol、2.5当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸(数mL)を加え、室温で0.5〜1時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をEtOAc中に溶解し、H2Oで洗浄し(2×)、乾燥させ、濾過し、濃縮して、SUL−139(500mg、1.16mmol、98%、純度91〜92%)を淡黄色固形物として得た。
1H−NMR(CD3OD,in ppm):1.33(dd,12H),1.59(s,3H),1.62(m,1H),2.09(s,3H),2−5−3.0(m,7H),3.1−3.6(m,4H),3.81(bs,2H),4.28(bs,2H).M+=433.2.
2つの隔膜(左と右)およびコックを備えた250mLの三つ口フラスコに、SUL−136(15.5g、38.4mmol)およびTHF/水(240mlのTHF+80mLの水)を加えた。この透明な溶液を、左隔膜を介して長いシリンジ針を備えた注入チューブを用いるアルゴンバブリングによって少なくとも30分間撹拌し、脱気した。右隔膜は短い針を備え、排出口として機能した。脱気した溶液(アルゴン下で維持されている)を氷浴中で0℃に冷却し、固形の無水LiOH(2.3g、96mmol、2.5当量)を一度に加えた。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した後に、Dowex−50WX8−200イオン交換樹脂のMeOH/水(3/1、v/v)スラリーを加えて中和した。最終pHは約6であった。Dowex樹脂を吸引濾過し、MeOH/水(3/1、v/v)で3回すすいだ。濾液を真空下で減らし、湿った生成物に約100mLの水を加えた。得られた白色の水性懸濁液を一晩凍結乾燥させて、SUL−136(13.48g、93%、LCMS:99.6%)を白色固形物として得た。
1H−NMR(CD3OD,in ppm)):1.60(s,3H),1.65(m,1H), 2.05(s,3H),2.10(s,6H),2.55(m,2H),2.62(m,1H), 3.0,(bs,4H),3.40(bs,2H),3.65(bs,2H),4.25(bs,2H).M+=377.1
(2S)−メチル1−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボキシラート(ジアステレオマー1、3.5g、9.7mmol)をTHF/H2O(60/20mL)中に溶解した。溶液にN2のバブリングを1時間行なった。混合物を氷浴中で冷却し、LiOH.H2O(1.01g、24.2mmol、2.5当量)を添加した。反応混合物を室温、N2下で一晩撹拌した。pH=6になるまでDowex−50WX8−200(MeOH/H2O(3:1)で4回洗浄)をMeOH/H2O(3:1)中のスラリーとして加えた。混合物を濾過し、MeOH/H2O(3:1)で洗浄し、真空下で濃縮した。この濃縮物に脱塩H2O(50mL)を加え、この溶液を凍結乾燥させて、SUL−144(3.4g、9.7mmol、定量的、純度99.7%)を灰白色の発泡体として得た。
1H−NMR(CDCl3):1.60(s,3H),1.65−2.30(m,14H), 2.60(m,2H),2.81(m,1H),3.49(m,1H),4.01(t,1H), 4.50(d,1H).+=348.1
緒言
(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノンまたはSUL121は、ラット腎臓において虚血および再潅流障害を軽減するのに非常に効果的であることが示されている。このモデルでは、腎臓への血流を長期間停止しその後血流を回復した。このモデルは、腎臓のROS(活性酸素種)産生を強力に誘発することが知られている。SUL121は、H2S誘発物質、すなわち呼吸鎖の阻害を含み、それによってROSの形成を軽減する種々の作用を有する化合物であると考えられている。基礎をなす機構の1つは、H2S生成酵素CBSの誘発およびGDF15の発現増加でありえる。
化学物質と製剤
細胞培養グレードのDMSOをSigma−Aldrich(Zwijndrecht,the Netherlands)から入手した。0.9%無菌生理食塩水はBaxter(Utrecht,)から入手した。(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン(SUL121)は、Sulfateq BV,Groningen,the Netherlandsから、177g/Lに相当する100%DMSO中に溶解した500mMの製剤で供給された。浸透圧ミニポンプ(Alzet,USA)は、DMSO濃度≦50%に対して抵抗性がある。したがって、SUL121の溶解度は、生理食塩水中の50%DMSO中で試験した。SUL121は、12.6g/Lの濃度まで、50%DMSO中で完全に可溶であった。Alzetモデル2004ポンプには200μLの12.6g/L SUL121溶液または200μLの50%DMSO溶液(媒体)を装入した。ポンプの仕様書に従って6μLのSUL121を毎日投与し、35グラムのマウスの場合、一日用量は2.2mg/kg/日になった。
雄のdb/dbマウス(n=16)とやせた(lean)ヘテロ接合対照動物(n=16)は、Harlan UK(JAX000642系統)から購入した。すべてのマウスは、個別に収容した。水および飼料は、自由摂食させた。以下の4群のマウスを調査した。
1)db/db+媒体(糖尿病対照群)
2)db/db+Sul121(糖尿病処置群)
3)野生型+媒体(非糖尿病対照群)
4)野生型+Sul121(薬物だけの影響を検討する)
尿サンプルを−20℃で保管した後、尿中グルコース濃度を24時間蓄尿から特異的電極を用いるグルコースオキシダーゼ方法で測定した。尿中クレアチニン濃度は、標準実験方法(脱タンパクを含まないJaffe方法、DiaSys Diagnostic Systems, Holzheim,Germany)で測定した。24時間蓄尿の中央値およびアルブミン対クレアチニンの比率の中央値を算出した。加えて、尿中のマウスアルブミンレベルは、マウスアルブミンElisaキット(Abcam,Cambridge,UK)を使用して、手動で決定した。尿中過酸化水素レベルは、Amplex Red H2O2アッセイキット(Life technologies,Leusden,the Netherlands)を使用して決定した。
動脈血圧は、麻酔下のマウス(2%イソフルラン)においてテールカフ方法(PS−200A;Riken−Kaihatsu;Tokyo,Japan)で測定した。各動物について、血圧値は、単一セッションで得られた3〜10の記録の平均値を表す。
パラホルムアルデヒドで固定した腎臓をα平滑筋アクチン(α−SMA)染色に用いた。抗原賦活化のために4マイクロメートル切片を切断し、脱パラフィンし、水和して、1mmol/EDTA(pH 9.0)で処理した。すべての段階は、Vector MOMキットのプロトコルに従った。糖尿病損傷後の前線維症を評価するために、切片を、MOM希釈液を用いて1:100希釈でα−SMA(マウスモノクローナル抗α平滑筋アクチン;Sigma Chemical,St.Louis,MO)染色し、ネガティブ染色を証明した。
新たに摘出した胸大動脈輪(長さ1.5〜2mm)を個々のミオグラフバス(Danish Myo Technology,Aarhus,Denmark)中の200μmのステンレスワイヤー上に載せた。手短に言うと、6mLのKrebs溶液を含有するバスを37℃に温めて、事前に平衡化し、95% O2−5%CO2で連続通気を行いpHを7.4に維持した。大動脈の小片の長さを顕微鏡で評価した。大動脈輪は、ベースラインで安定するまで、40分間平衡化した。次いで輪を、KCl(60mM)による2連続刺激によって刺激し、生存度を確認し、続いて洗浄し、安定化を再生して、再現性のある収縮反応を得た。
収縮反応は、フェニルエフリン(PE;10nM〜100μM)に続く単一濃度のKCl(90mM)に対する累積的濃度反応曲線として測定した。内皮依存性弛緩は、PE(1μM)で事前に収縮させた輪においてACh(10nM〜300μM)への濃度反応曲線を得ることによって評価し、続いて最大の内皮依存性拡張を評価するために、高濃度のNOドナーニトロプルシドナトリウム(SNP;0.1mM)で刺激した。
巣状糸球体硬化症(FGS)および尿細管損傷の定量化のために、厚さ4マイクロメートルのホルマリン固定切片を脱パラフィンして、過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色した。FGSは、盲検下で、糸球体内の各四分円におけるメサンギウム拡大および巣状接着のレベルを決定することによって半定量的にスコア化し、0〜4のスケールで表した。糸球体の25%が影響を受けている場合、1として、50%の場合は2として、75%の場合は3として、100%の場合は4としてスコア化した。総計で、腎臓当たり50の糸球体を分析し、総FGSスコアは、スコアに同じFGSスコアを有する糸球体のパーセンテージを掛けることによって算出した。したがって、総FGSスコアは、0〜200の範囲に及んだ。
KCI収縮およびPE収縮は、ミリニュートンで示す。AChおよびSNPに対する弛緩反応は、PEによる事前収縮のパーセンテージとして表す。それに加えて、個々の曲線下面積(AUC;任意単位で)をACh誘発弛緩について決定した(SigmaPlot第10.0版,Systat Software,San Jose,CA)。AUCを用いて総内皮依存性弛緩を示し、それに続いて阻害剤存在の有り無しの両方でのACh介在性弛緩の差異の分析に関して、異なるEDRF、すなわちインドメタシンによるシクロオキシゲナーゼ阻害に対する感受性の部分に関するPG、L−NMMAによるNOS阻害に対する感受性の部分に関するNO、およびPGとNOの除外による内皮由来過分極因子(EDHF)の寄与を推定した(34)。
データは平均値±SEとして示し、nは各群の動物の数を指す。統計的分析は、SPSS Windows版16.0.2(SPSS,Chicago,IL)で行なった。全濃度反応曲線間の差異は反復分散分析で検定し、ポイント間の差異は一元配置分散分析で検定した。P値<0.05(両側の)を、統計的に有意であるとみなした。
代謝データ
代謝データを図1に示す。予想通りに、糖尿病マウスは、やせた対照マウスと比較して、体重がかなり高かった(図1、パネルA)。糖尿病マウスは、4週目以降から徐々に体重が減った。SUL121処置は、いずれの時点でも体重に影響を及ぼさなかった。
8週目の処置後、マウスを終了させ、臓器重量を計量した(図2)。糖尿病対照マウスにおいて、左右両方の腎臓重量はかなり増加し、腎肥大を示していた。SUL121処置は、腎臓重量を非糖尿病対照の値に正常化した。
SUL121処置が腎障害を軽減させることができるかどうかを試験するために、尿へのアルブミン漏出を糖尿病動物についてすべての時点で測定した。一日当たりの総アルブミン排出(AER)は、尿中アルブミン濃度に毎日の尿排出量を掛けることによって算出した(図3A)。SUL121による処置は、6週目と8週目に糖尿病動物のAERの進行を阻止した。非糖尿病対照マウスのAERは、8週目でのみ測定し、糖尿病動物のAERよりもかなり低かった(非糖尿病対照群:33.8±5.1mg/日、非糖尿病SUL121処置群:31.3±4.6mg/日)。SUL121処置は、非糖尿病動物でのAERに影響を及ぼさなかった。
SUL121がアルブミン尿に重大な影響を及ぼしたので、PAS染色を行ない、すべての動物においてSUL121の巣状糸球体硬化症(FGS)への影響を調査した(図4)。予想通り、FGSスコアは糖尿病db/dbマウスにおいて上昇した。SUL121による処置により、糖尿病マウスのFGSスコアはかなり低下した。
内皮からの弛緩因子の放出障害(内皮機能不全)は、糖尿病db/dbモデルにおいて確証されている現象である。SUL121処置の内皮機能への影響を確証するために、マウス大動脈輪をフェニルエフリン(PE)で事前に収縮させ、続いてアセチルコリン(ACh)の濃度を高めることで弛緩させた。用量作用曲線を作成し(図5A)、対照群と比較してdb/dbマウスにおけるAChに対する弛緩障害を示した(db/db群と対照群それぞれのPEの最大弛緩39.2±6.5と9.2±1.6%)。SUL121処置糖尿病群において、弛緩は対照レベル(11.3±2.3%)まで回復された。非糖尿病対照マウスにおいて、SUL121処置は、血管弛緩に影響を及ぼさなかった(9.2±1.6%)。総合すると、これらのデータは、SUL121処置が糖尿病のdb/dbモデルにおいて内皮機能不全の発症を防止できたことを示している。
活性酸素種(ROS)産生の促進は、糖尿病において十分に確証された現象である。SUL121処置のROS産生への影響を検討するために、ROSの安定な代謝産物である過酸化水素を血漿中で測定した(図6)。SUL121処置は、血漿中のH2O2レベルを正常化した。
SUL121が糖尿病において腎臓保護を介在する機構をさらに調査するために、糖尿病のin−vitroモデルを使用した。このために、マウス腎メサンギウム細胞を、2型糖尿病をシミュレートする条件(高グルコースとインスリン)に曝した。高グルコース/インシュリンに曝露すると、細胞内ROSレベルが約70%上昇した(図7)。興味深いことに、細胞をSUL121で前処置すると、この上昇を実質的に阻害できた(p<0.05)。SUL121単独では、細胞内ROS産生に影響を及ぼさなかった。
腎肥大が腎臓の機能変化に関連があるかどうか決定するために、すべての糖尿病動物を合わせて、腎臓重量とアルブミン排出との間の相関分析を行なった(図8、パネルA)。有意な正相関が両方のマーカー間で認められた(p<0.05)。SUL121が糖尿病動物において内皮機能を正常化したので、最大弛緩レベルは腎臓重量(図8、パネルB)およびアルブミン排出(図8、パネルC)に対するアセチルコリンに相関していた。両方の相関性は有意であった(p<0.05)。
Claims (11)
- 前記臓器障害が糖尿病性臓器障害である、請求項1に記載の使用のための、6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノンまたはN,6−ジヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド。
- 前記臓器が腎臓である、請求項1または請求項2に記載の使用のための、6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノンまたはN,6−ジヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド。
- 内皮機能を回復することおよび/または活性酸素種産生を阻害することによる臓器障害の予防または処置における使用のための、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−オール;(S)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸;(R)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸;6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;N−ブチル−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;(E)−N−(3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジエン−1−イル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(モルホリノ)メタノン;N−(4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;6−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−(2−(メチルアミノ)エチル)クロマン−2−カルボキサミド;6−ヒドロキシ−N,2,5,7,8−ペンタメチル−N−(2−(メチルアミノ)エチル)クロマン−2−カルボキサミド;6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)クロマン−2−カルボキサミド;6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−(3−ニトロフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;N−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;メチル4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキシアミド)ベンゾアート;(4−ブチルピペラジン−1−イル)(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)メタノン;(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;((2S,5R)−4−アリル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)メタノン;N−((R)−2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)((S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン;N−(2−ブロモエチル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;N’−(2−シアノエチル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボヒドラジド;2−(((4−フルオロベンジル)アミノ)メチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−オール;2−((ブチルアミノ)メチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−オール;6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−カルボン酸;2−(ヒドロキシメチル)−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−6−オール;6−ヒドロキシ−N−((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;N−(2−シアノエチル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;6−ヒドロキシ−N−(2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;(R)−N,6−ジヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;(S)−N,6−ジヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド;2−(((S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−オール;2−((((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)アミノ)メチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−オール;2,5,7,8−テトラメチル−2−(ピペリジン−1−イルメチル)クロマン−6−オール;N,6−ジヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−カルボキサミド;(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メタノン;(6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−イル)(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;2−(((S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−オール;2−(((S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−オール;2−(4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)酢酸;(6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン;(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;2−(4−(6−ヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル−2,8−ジメチルクロマン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)酢酸;エチル2−(4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)アセタート;(S)−2−(4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)酢酸;(R)−2−(4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)酢酸;(2S)−1−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピロリジン−2ーカルボン酸;(2S)−1−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸;(2S)−1−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸、およびその薬学的に許容される塩もしくは塩基からなる群から選択される化合物であって、好ましくは、前記臓器障害が糖尿病性臓器障害である、および/または前記臓器が腎臓である、化合物。
- 内皮機能を回復することおよび/または活性酸素種産生を阻害することによる臓器障害の予防または処置における使用のための、式(I)
(式中、R1およびR2は、同一であっても異なっていてもよく、C1〜C4の直鎖状または分枝状のアルキル基を表し;
R3は、水素または生体組織中で除去され得るプロドラッグ部分を表し、好ましくは、R3は、6−酸素とともにエステル基を形成し;
nは、0または1であってよく、および好ましくは1であり、
R4は、1〜20個の炭素原子と少なくとも1つの窒素原子とを含む基であり、R4は、追加の複数の窒素原子、1または複数の酸素原子、ハロゲン、硫黄またはリン原子を含んでよく、およびR4は、芳香族基を含んでよく、R4の分子量は好ましくは300Da未満である)。 - R3が、水素であるか、または1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子、を有してよく、および1または複数のアミンまたは酸素原子を含んでよい、請求項5に記載の使用のための化合物。
- 式(I)による前記化合物が500Daよりも低い分子量を有する、請求項5または請求項6に記載の使用のための化合物。
- 式(I)による前記化合物が芳香族複素環を含まない、請求項5〜7のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- R4が、カルボニル基、好ましくはトロロックス部分に結合したカルボニル基、を含む、請求項5〜8のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- R4が、CO−N−R5であり、ここで前記C=Oがトロロックス部分に結合しており、ならびにR5が、アルキル基であり、任意に、窒素および/または酸素で置換されており、前記アルキル基が1〜12個の炭素原子を含み、窒素がアミン、第4級アミン、グアニジンもしくはイミンであってよく、酸素がヒドロキシル、カルボニルもしくはカルボン酸であってよく、酸素と窒素が一緒にアミド基、尿素基またはカルバマート基を形成してよい、請求項5〜9のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
- R5における前記アルキル基が、直鎖状、分枝状または環状であってよく、好ましくは少なくとも1つの環状構造を含む、請求項5〜10のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
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