JP2000264848A - 頻尿・尿失禁治療組成物 - Google Patents
頻尿・尿失禁治療組成物Info
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- JP2000264848A JP2000264848A JP2000006127A JP2000006127A JP2000264848A JP 2000264848 A JP2000264848 A JP 2000264848A JP 2000006127 A JP2000006127 A JP 2000006127A JP 2000006127 A JP2000006127 A JP 2000006127A JP 2000264848 A JP2000264848 A JP 2000264848A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】頻尿・尿失禁の予防・治療組成物の提供。
【解決手段】ＧＡＢＡ取り込み阻害物質を含有してなる
頻尿・尿失禁の予防・治療組成物。
頻尿・尿失禁の予防・治療組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＧＡＢＡ取り込み
阻害物質を含有してなる頻尿・尿失禁の予防・治療組成
物に関する。
阻害物質を含有してなる頻尿・尿失禁の予防・治療組成
物に関する。
【０００２】
【従来の技術】γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳動
物の小脳、脊髄後角、黒質、海馬などに多く存在する抑
制性神経伝達物質であり、中枢神経では主として抑制性
ニューロンの神経終末で、主としてグルタミン酸からグ
ルタミン酸デカルボキシラーゼの作用を受けて生合成さ
れる。ＧＡＢＡは刺激に応じてシナプス前部より放出さ
れ、一部はシナプス前部へ再び取り込まれ、アミノ酪酸
アミノトランスフェラーゼなどによりコハク酸に変換さ
れる。神経系におけるＧＡＢＡの役割は、シナプス後膜
のＣｌ-またはＫ+に対する透過性を増大し過分極を発生
させて、抑制機能を発揮することにある（生化学辞典第
３版、１９９８年、東京化学同人）。このＧＡＢＡの取
り込みを阻害する物質は、不安、てんかん等の治療薬
（ＵＳＰ４，３８３，９９９）や鎮咳薬（ＷＯ９７／４
３９０２）として有用であることが知られている。ＤＫ
９８００７２７には、ＧＡＢＡ取り込み阻害物質である
チアガビンまたはその薬理学的に享受できる塩が失禁の
治療に有用であることが記載されている。しかしなが
ら、チアガビンまたはその薬理学的に享受できる塩が尿
失禁に対して優れた治療効果があることは記載されてい
ない。
物の小脳、脊髄後角、黒質、海馬などに多く存在する抑
制性神経伝達物質であり、中枢神経では主として抑制性
ニューロンの神経終末で、主としてグルタミン酸からグ
ルタミン酸デカルボキシラーゼの作用を受けて生合成さ
れる。ＧＡＢＡは刺激に応じてシナプス前部より放出さ
れ、一部はシナプス前部へ再び取り込まれ、アミノ酪酸
アミノトランスフェラーゼなどによりコハク酸に変換さ
れる。神経系におけるＧＡＢＡの役割は、シナプス後膜
のＣｌ-またはＫ+に対する透過性を増大し過分極を発生
させて、抑制機能を発揮することにある（生化学辞典第
３版、１９９８年、東京化学同人）。このＧＡＢＡの取
り込みを阻害する物質は、不安、てんかん等の治療薬
（ＵＳＰ４，３８３，９９９）や鎮咳薬（ＷＯ９７／４
３９０２）として有用であることが知られている。ＤＫ
９８００７２７には、ＧＡＢＡ取り込み阻害物質である
チアガビンまたはその薬理学的に享受できる塩が失禁の
治療に有用であることが記載されている。しかしなが
ら、チアガビンまたはその薬理学的に享受できる塩が尿
失禁に対して優れた治療効果があることは記載されてい
ない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、有用かつ優
れた頻尿・尿失禁の予防・治療組成物を提供することを
目的とする。
れた頻尿・尿失禁の予防・治療組成物を提供することを
目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、不安、てんかん等の治療
薬や鎮咳薬として知られているＧＡＢＡ取り込み阻害物
質が、予想外にも頻尿または尿失禁の予防・治療組成物
として有効であることを見出し、本発明を完成するに至
った。すなわち、本発明は、（１）ＧＡＢＡ取り込み阻
害物質を含有してなる頻尿・尿失禁の予防・治療組成
物、（２）ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が １）式
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、不安、てんかん等の治療
薬や鎮咳薬として知られているＧＡＢＡ取り込み阻害物
質が、予想外にも頻尿または尿失禁の予防・治療組成物
として有効であることを見出し、本発明を完成するに至
った。すなわち、本発明は、（１）ＧＡＢＡ取り込み阻
害物質を含有してなる頻尿・尿失禁の予防・治療組成
物、（２）ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が １）式
【化１９】 で表わされる１−（２−（（ジフェニルメチレン）アミ
ノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸またはその塩、 ２）式
ノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸またはその塩、 ２）式
【化２０】 で示される（Ｒ）−１−（４，４−ジフェニル−３−ブ
テニル）−３−ピペリジンカルボン酸またはその塩、 ３）式
テニル）−３−ピペリジンカルボン酸またはその塩、 ３）式
【化２１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって各々フラニ
ル、チエニル、ピリジルまたはピロリルを示し、これら
は１ないし３個のハロゲンまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよく、Ｒ3は３−カルボキシピペリジン−１
−イル、３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリド−１−イルまたは３−カルボキシメチルピロリ
ジン−１−イルを示す〕で表わされる化合物またはその
塩、 ４）式
ル、チエニル、ピリジルまたはピロリルを示し、これら
は１ないし３個のハロゲンまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよく、Ｒ3は３−カルボキシピペリジン−１
−イル、３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリド−１−イルまたは３−カルボキシメチルピロリ
ジン−１−イルを示す〕で表わされる化合物またはその
塩、 ４）式
【化２２】 で表わされる１，２，５，６−テトラヒドロニコチン酸
またはその塩、 ５）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−３−
ピロリジン酢酸またはその塩、 ６）３−ピペリジンカルボン酸またはその塩、 ７）１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカル
ボン酸またはその塩、 ８）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−１，
２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸ま
たはその塩、 ９）シス−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボン酸
またはその塩、 １０）式
またはその塩、 ５）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−３−
ピロリジン酢酸またはその塩、 ６）３−ピペリジンカルボン酸またはその塩、 ７）１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカル
ボン酸またはその塩、 ８）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−１，
２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸ま
たはその塩、 ９）シス−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボン酸
またはその塩、 １０）式
【化２３】 で表わされる６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベン
ゾチアゾール−アミンまたはその塩、または １１）式
ゾチアゾール−アミンまたはその塩、または １１）式
【化２４】 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｘ ＣＯＯＣ2Ｈ5 Ｈ Ｃｌ Ｎ ＣＯＯＣ2Ｈ5 Ｈ Ｈ Ｎ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ Ｈ Ｈ ＯＣＨ3 ＣＨ Ｈ ＯＣＨ3 Ｈ ＣＨ で表わされる化合物またはその塩である第１項記載の組
成物、（３）頻尿の予防・治療組成物である第１項記載
の組成物、（４）ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が １）式
成物、（３）頻尿の予防・治療組成物である第１項記載
の組成物、（４）ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が １）式
【化２５】 で表わされる１−（２−（（ジフェニルメチレン）アミ
ノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸またはその塩酸塩、 ２）式
ノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸またはその塩酸塩、 ２）式
【化２６】 で表わされる（Ｒ）−１−（４，４−ジフェニル−３−
ブテニル）−３−ピペリジンカルボン酸またはその塩酸
塩、または ３）式
ブテニル）−３−ピペリジンカルボン酸またはその塩酸
塩、または ３）式
【化２７】 で表わされる（Ｒ）−１−［４，４−ビス（３−メチル
−２−チエニル）−３−ブテニル］−３−ピペリジンカ
ルボン酸またはその塩酸塩である第３項記載の組成物、
（５）尿失禁の予防・治療組成物である第１項記載の組
成物、（６）硫黄原子を含まないＧＡＢＡ取り込み阻害
物質を含有してなる尿失禁の予防・治療組成物、（７）
ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が １）式
−２−チエニル）−３−ブテニル］−３−ピペリジンカ
ルボン酸またはその塩酸塩である第３項記載の組成物、
（５）尿失禁の予防・治療組成物である第１項記載の組
成物、（６）硫黄原子を含まないＧＡＢＡ取り込み阻害
物質を含有してなる尿失禁の予防・治療組成物、（７）
ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が １）式
【化２８】 で表わされる１−（２−（（ジフェニルメチレン）アミ
ノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸またはその塩、 ２）式
ノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸またはその塩、 ２）式
【化２９】 で示される（Ｒ）−１−（４，４−ジフェニル−３−ブ
テニル）−３−ピペリジンカルボン酸またはその塩、 ３）式
テニル）−３−ピペリジンカルボン酸またはその塩、 ３）式
【化３０】 で表わされる１，２，５，６−テトラヒドロニコチン酸
またはその塩、 ４）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−３−
ピロリジン酢酸またはその塩、 ５）３−ピペリジンカルボン酸またはその塩、 ６）１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカル
ボン酸またはその塩、 ７）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−１，
２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸ま
たはその塩、 ８）シス−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボン酸
またはその塩、 ９）式
またはその塩、 ４）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−３−
ピロリジン酢酸またはその塩、 ５）３−ピペリジンカルボン酸またはその塩、 ６）１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカル
ボン酸またはその塩、 ７）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−１，
２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸ま
たはその塩、 ８）シス−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボン酸
またはその塩、 ９）式
【化３１】 で表わされる６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベン
ゾチアゾール−アミンまたはその塩、または １０）式
ゾチアゾール−アミンまたはその塩、または １０）式
【化３２】 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｘ ＣＯＯＣ2Ｈ5 Ｈ Ｃｌ Ｎ ＣＯＯＣ2Ｈ5 Ｈ Ｈ Ｎ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ Ｈ Ｈ ＯＣＨ3 ＣＨ Ｈ ＯＣＨ3 Ｈ ＣＨ で表わされる化合物またはその塩である第５項または第
６項記載の組成物、（８）ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が １）式
６項記載の組成物、（８）ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が １）式
【化３３】 で表わされる１−（２−（（ジフェニルメチレン）アミ
ノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸またはその塩酸塩、または ２）式
ノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸またはその塩酸塩、または ２）式
【化３４】 で表わされる（Ｒ）−１−（４，４−ジフェニル−３−
ブテニル）−３−ピペリジンカルボン酸またはその塩酸
塩である第５項または第６項記載の組成物、（９）ＧＡ
ＢＡ取り込み阻害物質が式
ブテニル）−３−ピペリジンカルボン酸またはその塩酸
塩である第５項または第６項記載の組成物、（９）ＧＡ
ＢＡ取り込み阻害物質が式
【化３５】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって各々フラニ
ル、チエニル、ピリジルまたはピロリルを示し、これら
は１ないし３個のハロゲンまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよく、Ｒ3は３−カルボキシピペリジン−１
−イル、３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリド−１−イルまたは３−カルボキシメチルピロリ
ジン−１−イルを示す〕で表わされる化合物またはその
塩である第５項記載の組成物、（１０）ＧＡＢＡ取り込
み阻害物質が式
ル、チエニル、ピリジルまたはピロリルを示し、これら
は１ないし３個のハロゲンまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよく、Ｒ3は３−カルボキシピペリジン−１
−イル、３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリド−１−イルまたは３−カルボキシメチルピロリ
ジン−１−イルを示す〕で表わされる化合物またはその
塩である第５項記載の組成物、（１０）ＧＡＢＡ取り込
み阻害物質が式
【化３６】 で表わされる（Ｒ）−１−［４，４−ビス（３−メチル
−２−チエニル）−３−ブテニル］−３−ピペリジンカ
ルボン酸またはその塩酸塩である第５項記載の組成物、
および（１１）尿失禁が切迫性尿失禁である第５項〜第
１０項のいずれかに記載の組成物を提供する。さらに、
本発明は、（１２）哺乳動物に対してＧＡＢＡ取り込み
阻害物質を有効量投与することを特徴とする頻尿・尿失
禁の予防・治療方法、および（１３）頻尿・尿失禁の予
防・治療剤を製造するためのＧＡＢＡ取り込み阻害物質
の使用を提供する。
−２−チエニル）−３−ブテニル］−３−ピペリジンカ
ルボン酸またはその塩酸塩である第５項記載の組成物、
および（１１）尿失禁が切迫性尿失禁である第５項〜第
１０項のいずれかに記載の組成物を提供する。さらに、
本発明は、（１２）哺乳動物に対してＧＡＢＡ取り込み
阻害物質を有効量投与することを特徴とする頻尿・尿失
禁の予防・治療方法、および（１３）頻尿・尿失禁の予
防・治療剤を製造するためのＧＡＢＡ取り込み阻害物質
の使用を提供する。
【０００５】本願明細書において、「ＧＡＢＡ取り込
み」とは、ＧＡＢＡ神経終末、グリア細胞、ＧＡＢＡ細
胞表面輸送物質などによるＧＡＢＡの取り込みを意味す
る。「ＧＡＢＡ取り込み阻害物質」とは、ＧＡＢＡの取
り込みを阻害する作用を有する物質であれば如何なるも
のであってもよく、化学合成物質、醗酵生産物、遺伝子
産物などが挙げられ、公知物質であってもよく、あるい
は将来見出される新規な物質であってもよい。ＧＡＢＡ
取り込み阻害作用の有無は、自体公知の方法、例えば、
ＵＳＰ４，３８３，９９９、ジャーナル メデイシナル
ケミストリー（J. Med. Chem.），３６，（１９９３）
１７１６−１７２５）、モレキュラー＆セルラー バイ
オケミストリー(Molecular&Cellular Biochemistry)，
３１，１０５−１２１（１９８０）などに記載されてい
る方法あるいはそれに準じる方法に従って測定すること
ができる。本発明に用いられるＧＡＢＡ取り込み阻害物
質としては、次の化合物Ａ〜Ｏなどが用いられ、なかで
も化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ（特に、化合物Ｃ−
１）などが好ましく、特に化合物Ｃ−１が好ましい。
み」とは、ＧＡＢＡ神経終末、グリア細胞、ＧＡＢＡ細
胞表面輸送物質などによるＧＡＢＡの取り込みを意味す
る。「ＧＡＢＡ取り込み阻害物質」とは、ＧＡＢＡの取
り込みを阻害する作用を有する物質であれば如何なるも
のであってもよく、化学合成物質、醗酵生産物、遺伝子
産物などが挙げられ、公知物質であってもよく、あるい
は将来見出される新規な物質であってもよい。ＧＡＢＡ
取り込み阻害作用の有無は、自体公知の方法、例えば、
ＵＳＰ４，３８３，９９９、ジャーナル メデイシナル
ケミストリー（J. Med. Chem.），３６，（１９９３）
１７１６−１７２５）、モレキュラー＆セルラー バイ
オケミストリー(Molecular&Cellular Biochemistry)，
３１，１０５−１２１（１９８０）などに記載されてい
る方法あるいはそれに準じる方法に従って測定すること
ができる。本発明に用いられるＧＡＢＡ取り込み阻害物
質としては、次の化合物Ａ〜Ｏなどが用いられ、なかで
も化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ（特に、化合物Ｃ−
１）などが好ましく、特に化合物Ｃ−１が好ましい。
【０００６】１）化合物Ａ：１−（２−（（ジフェニル
メチレン）アミノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６
−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（ＮＯ−７１
１あるいはＮＮＣ−７１１）またはその塩（特に、塩酸
塩）（ヨーロッピアン ジャーナル オブ ファーマコロ
ジー（European Journal of Pharmacology），２２３
（１９９２）１８９−１９８）
メチレン）アミノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６
−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（ＮＯ−７１
１あるいはＮＮＣ−７１１）またはその塩（特に、塩酸
塩）（ヨーロッピアン ジャーナル オブ ファーマコロ
ジー（European Journal of Pharmacology），２２３
（１９９２）１８９−１９８）
【化３７】 またはその塩（特に、塩酸塩）
【０００７】２）化合物Ｂ：（Ｒ）−１−（４，４−ジ
フェニル−３−ブテニル）−３−ピペリジンカルボン酸
（ＳＫＦ８９９７６Ａ）またはその塩（特に、塩酸塩）
（ＵＳＰ４，３８３，９９９およびジャーナル メデシ
ナル ケミストリー（J. Med. Chem.），１９８５，２
８，６５３−６６０）
フェニル−３−ブテニル）−３−ピペリジンカルボン酸
（ＳＫＦ８９９７６Ａ）またはその塩（特に、塩酸塩）
（ＵＳＰ４，３８３，９９９およびジャーナル メデシ
ナル ケミストリー（J. Med. Chem.），１９８５，２
８，６５３−６６０）
【化３８】 またはその塩（特に、塩酸塩）
【０００８】３）化合物Ｃ：式
【化３９】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって各々フラニ
ル、チエニル、ピリジルまたはピロリルを示し、これら
は１ないし３個のハロゲンまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよく、Ｒ3は３−カルボキシピペリジン−１
−イル、３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリド−１−イルまたは３−カルボキシメチルピロリ
ジン−１−イルを示す〕で表わされる化合物またはその
塩（ＷＯ８７／００１７１号公報）、具体的には、
ル、チエニル、ピリジルまたはピロリルを示し、これら
は１ないし３個のハロゲンまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよく、Ｒ3は３−カルボキシピペリジン−１
−イル、３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリド−１−イルまたは３−カルボキシメチルピロリ
ジン−１−イルを示す〕で表わされる化合物またはその
塩（ＷＯ８７／００１７１号公報）、具体的には、
【０００９】化合物Ｃ−１：（Ｒ）−１−［４，４−ビ
ス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］−３
−ピペリジンカルボン酸（チアガビン）またはその塩
（特に、塩酸塩）（ジャーナル メデイシナル ケミスト
リー（J. Med. Chem.），３６，（１９９３）１７１６
−１７２５））
ス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］−３
−ピペリジンカルボン酸（チアガビン）またはその塩
（特に、塩酸塩）（ジャーナル メデイシナル ケミスト
リー（J. Med. Chem.），３６，（１９９３）１７１６
−１７２５））
【化４０】
【００１０】４）化合物Ｄ：１，２，５，６−テトラヒ
ドロニコチン酸（グバシン）またはその塩（モレキュラ
ー＆セルラー バイオケミストリー（Molecular&Cellula
r Biochemistry），３１，１０５−１２１（１９８
０））
ドロニコチン酸（グバシン）またはその塩（モレキュラ
ー＆セルラー バイオケミストリー（Molecular&Cellula
r Biochemistry），３１，１０５−１２１（１９８
０））
【化４１】
【００１１】５）化合物Ｅ：Ｎ−（４，４−ジフェニル
−３−ブテニル）−３−ピロリジン酢酸またはその塩
（ジャーナル メデシナル ケミストリー（J. Med. Che
m.），１９８５，２８，６５３−６６０） ６）化合物Ｆ：３−ピペリジンカルボン酸またはその塩
（ジャーナル メデシナル ケミストリー（J. Med. Che
m.），１９８５，２８，６５３−６６０） ７）化合物Ｇ：１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピ
リジンカルボン酸またはその塩（ジャーナル メデシナ
ル ケミストリー（J. Med. Chem.），１９８５，２８，
６５３−６６０） ８）化合物Ｈ：Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニ
ル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカ
ルボン酸またはその塩（ジャーナル メデシナルケミス
トリー（J. Med. Chem.），１９８５，２８，６５３−
６６０） ９）化合物Ｉ：シス−４−ヒドロキシ−３−ピペリジン
カルボン酸またはその塩（ジャーナル メデシナル ケミ
ストリー（J. Med. Chem.），１９８５，２８，６５３
−６６０）
−３−ブテニル）−３−ピロリジン酢酸またはその塩
（ジャーナル メデシナル ケミストリー（J. Med. Che
m.），１９８５，２８，６５３−６６０） ６）化合物Ｆ：３−ピペリジンカルボン酸またはその塩
（ジャーナル メデシナル ケミストリー（J. Med. Che
m.），１９８５，２８，６５３−６６０） ７）化合物Ｇ：１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピ
リジンカルボン酸またはその塩（ジャーナル メデシナ
ル ケミストリー（J. Med. Chem.），１９８５，２８，
６５３−６６０） ８）化合物Ｈ：Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニ
ル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカ
ルボン酸またはその塩（ジャーナル メデシナルケミス
トリー（J. Med. Chem.），１９８５，２８，６５３−
６６０） ９）化合物Ｉ：シス−４−ヒドロキシ−３−ピペリジン
カルボン酸またはその塩（ジャーナル メデシナル ケミ
ストリー（J. Med. Chem.），１９８５，２８，６５３
−６６０）
【００１２】１０）化合物Ｊ：６−（トリフルオロメト
キシ）−２−ベンゾチアゾール−アミン（リルゾール）
またはその塩（ＵＳＰ４，３７０，３３８）
キシ）−２−ベンゾチアゾール−アミン（リルゾール）
またはその塩（ＵＳＰ４，３７０，３３８）
【化４２】 １１）化合物Ｋ〜Ｏまたはその塩（ブリティッシュ ジ
ャーナル オブ ファーマコロジー（British Journal
of Pharmacology），１９９７，１２０，９８３−９８
５）
ャーナル オブ ファーマコロジー（British Journal
of Pharmacology），１９９７，１２０，９８３−９８
５）
【化４３】 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｘ 化合物Ｋ ＣＯＯＣ2Ｈ5 Ｈ Ｃｌ Ｎ 化合物Ｌ ＣＯＯＣ2Ｈ5 Ｈ Ｈ Ｎ 化合物Ｍ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ 化合物Ｎ Ｈ Ｈ ＯＣＨ3 ＣＨ 化合物Ｏ Ｈ ＯＣＨ3 Ｈ ＣＨ
【００１３】これらの化合物の塩としては、例えば、無
機塩（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）
との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、リンゴ酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸など）との塩などが用いられる。さらに、こ
れらの化合物が置換基としてカルボン酸などの酸性基を
有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属など、またはアンモニアなど）
または有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ
−Ｃ1-3アルキルアミン）との塩を形成してもよい。
機塩（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）
との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、リンゴ酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸など）との塩などが用いられる。さらに、こ
れらの化合物が置換基としてカルボン酸などの酸性基を
有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属など、またはアンモニアなど）
または有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ
−Ｃ1-3アルキルアミン）との塩を形成してもよい。
【００１４】ＧＡＢＡ取り込み阻害物質の頻尿・尿失禁
に対する予防・治療効果は、自体公知の方法、例えば、
ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー
(Eur.J. Pharmacol.), １０３, ４１―５０（１９８
４）、ニューロサイエンス（Neuroscience）, ５４，
８２７−８３７（１９９３）などに記載されている方法
あるいはそれに準じる方法に従って測定することができ
る。より具体的には、ＧＡＢＡ取り込み阻害物質の頻尿
に対する予防・治療効果は、後述する試験例１〜５に記
載の方法に従って測定することができる。本願明細書に
おいて、頻尿とは、排尿を抑制する意思または機能はあ
るが、正常時に比べて排尿の回数が多いこと、または正
常人に比べて排尿の回数が多いことを示す。より具体的
には、頻尿とは、排尿の回数が正常時における排尿また
は正常人の排尿の回数の約１．５倍以上であること、さ
らに症状が悪い場合は、約２〜３倍以上であることを示
す。本願明細書において、尿失禁とは、排尿を抑制する
意思または機能などが低下または欠落していることを示
す。尿失禁には、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性
尿失禁、反射性尿失禁などがあるが、ＧＡＢＡ取り込み
阻害物質は、特に切迫性尿失禁に有効である。また、頻
尿・尿失禁には、幼児や老人の寝小便、痴呆等の疾患に
伴う排尿異常なども含まれる。
に対する予防・治療効果は、自体公知の方法、例えば、
ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー
(Eur.J. Pharmacol.), １０３, ４１―５０（１９８
４）、ニューロサイエンス（Neuroscience）, ５４，
８２７−８３７（１９９３）などに記載されている方法
あるいはそれに準じる方法に従って測定することができ
る。より具体的には、ＧＡＢＡ取り込み阻害物質の頻尿
に対する予防・治療効果は、後述する試験例１〜５に記
載の方法に従って測定することができる。本願明細書に
おいて、頻尿とは、排尿を抑制する意思または機能はあ
るが、正常時に比べて排尿の回数が多いこと、または正
常人に比べて排尿の回数が多いことを示す。より具体的
には、頻尿とは、排尿の回数が正常時における排尿また
は正常人の排尿の回数の約１．５倍以上であること、さ
らに症状が悪い場合は、約２〜３倍以上であることを示
す。本願明細書において、尿失禁とは、排尿を抑制する
意思または機能などが低下または欠落していることを示
す。尿失禁には、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性
尿失禁、反射性尿失禁などがあるが、ＧＡＢＡ取り込み
阻害物質は、特に切迫性尿失禁に有効である。また、頻
尿・尿失禁には、幼児や老人の寝小便、痴呆等の疾患に
伴う排尿異常なども含まれる。
【００１５】ＧＡＢＡ取り込み阻害物質、特に、上記化
合物Ａ〜Ｏは、毒性が低く、安全であり、哺乳動物（例
えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イ
ヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する頻尿・尿
失禁などの排尿異常の予防・治療組成物あるいは改善薬
として有用である。本発明の予防・治療組成物は、散
剤，細粒剤，顆粒剤，錠剤，カプセル剤などの固形剤、
シロップ剤，懸濁剤，乳剤，注射剤などの液剤のいずれ
であってもよい。本発明の予防・治療薬は、製剤の形態
に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティ
ング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。
なお、製剤の製造に関して、例えば、日本薬局法製剤総
則の各項などを参照できる。本発明の予防・治療組成物
におけるＧＡＢＡ取り込み阻害物質の含有量は、製剤の
形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約
０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重
量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度であ
る。ＧＡＢＡ取り込み阻害物質を前記の医薬品として用
いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され
得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、
白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合
剤（例えば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、
崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食
塩水、プロピレングリコール水など）、必要に応じて添
加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化
剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、
散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、コーチ錠、カプセル剤な
どの固形剤またはシロップ剤，懸濁剤，乳剤，注射剤な
どの液剤の形態で経口的または非経口的に投与すること
ができる。投与量は、ＧＡＢＡ取り込み阻害物質の種
類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異な
るが、例えば、頻尿の成人患者に経口的に投与する場
合、１日当たり体重１ｋｇあたりＧＡＢＡ取り込み阻害
物質として約０．００５〜５０ｍｇ，好ましくは約０．
０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを
１〜３回に分割投与できる。
合物Ａ〜Ｏは、毒性が低く、安全であり、哺乳動物（例
えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イ
ヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する頻尿・尿
失禁などの排尿異常の予防・治療組成物あるいは改善薬
として有用である。本発明の予防・治療組成物は、散
剤，細粒剤，顆粒剤，錠剤，カプセル剤などの固形剤、
シロップ剤，懸濁剤，乳剤，注射剤などの液剤のいずれ
であってもよい。本発明の予防・治療薬は、製剤の形態
に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティ
ング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。
なお、製剤の製造に関して、例えば、日本薬局法製剤総
則の各項などを参照できる。本発明の予防・治療組成物
におけるＧＡＢＡ取り込み阻害物質の含有量は、製剤の
形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約
０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重
量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度であ
る。ＧＡＢＡ取り込み阻害物質を前記の医薬品として用
いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され
得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、
白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合
剤（例えば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、
崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食
塩水、プロピレングリコール水など）、必要に応じて添
加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化
剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、
散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、コーチ錠、カプセル剤な
どの固形剤またはシロップ剤，懸濁剤，乳剤，注射剤な
どの液剤の形態で経口的または非経口的に投与すること
ができる。投与量は、ＧＡＢＡ取り込み阻害物質の種
類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異な
るが、例えば、頻尿の成人患者に経口的に投与する場
合、１日当たり体重１ｋｇあたりＧＡＢＡ取り込み阻害
物質として約０．００５〜５０ｍｇ，好ましくは約０．
０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを
１〜３回に分割投与できる。
【００１６】ＧＡＢＡ取り込み阻害物質は、適宜、他の
頻尿・尿失禁予防・治療薬と適量配合もしくは併用して
使用することもできる。このような頻尿・尿失禁予防・
治療薬としては、例えば、特開平９−２６３５８５号に
記載されている化合物（例えば、（９Ｒ）−７−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，
８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−
（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ
−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフ
チリジン）またはその塩などが用いられる。これら他の
頻尿・尿失禁予防・治療薬の配合量としては、通常、製
剤全体に対して約０．０１〜９０重量％、好ましくは約
０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０
重量％程度である。
頻尿・尿失禁予防・治療薬と適量配合もしくは併用して
使用することもできる。このような頻尿・尿失禁予防・
治療薬としては、例えば、特開平９−２６３５８５号に
記載されている化合物（例えば、（９Ｒ）−７−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，
８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−５−
（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−１３Ｈ
−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフ
チリジン）またはその塩などが用いられる。これら他の
頻尿・尿失禁予防・治療薬の配合量としては、通常、製
剤全体に対して約０．０１〜９０重量％、好ましくは約
０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０
重量％程度である。
【００１７】
【発明の実施の形態】以下に、実施例に基づいて本発明
をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定さ
れるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲
で変化させてもよい。
をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定さ
れるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲
で変化させてもよい。
【００１８】
【実施例】 実施例１ コート錠 （１）ＮＯ−７１１塩酸塩 １０．０ｍｇ （２）乳糖 ６０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ （４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ ＮＯ−７１１塩酸塩（化合物Ａの塩酸塩）１０．０ｍｇ
と乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇ
との混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース水溶液０．０３ｍｌ（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースとして３．０ｍｇ）を用いて顆粒化した
後、４０℃で乾燥し篩過する。得られる顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮する。得ら
れる素錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビ
アゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コー
ティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠
を得る。
と乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇ
との混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース水溶液０．０３ｍｌ（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースとして３．０ｍｇ）を用いて顆粒化した
後、４０℃で乾燥し篩過する。得られる顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮する。得ら
れる素錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビ
アゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コー
ティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠
を得る。
【００１９】実施例２ 錠剤 （１）ＮＯ−７１１塩酸塩 １０．０ｍｇ （２）乳糖 ７０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ （４）可溶性デンプン ７．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ ＮＯ−７１１塩酸塩１０．０ｍｇとステアリン酸マグネ
シウム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍ
ｌ（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化した
後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５
０．０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
シウム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍ
ｌ（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化した
後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５
０．０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【００２０】実施例３ カプセル剤 （１）ＮＯ−７１１塩酸塩 ２５ｍｇ （２）乳糖 ５５ｍｇ （３）タルク １６ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ 上記割合の成分を標準２ピース硬化ゼラチンカプセルに
充填してカプセル剤を得る。
充填してカプセル剤を得る。
【００２１】実施例４ 注射剤 １０％プロピレングリコール水にＮＯ−７１１塩酸塩を
１．５重量％溶解して、注射剤を得る。
１．５重量％溶解して、注射剤を得る。
【００２２】 実施例５ コート錠 （１）塩酸チアガビン １０．０ｍｇ （２）乳糖 ６０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ （４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 塩酸チアガビン（化合物Ｃ−１の塩酸塩）１０．０ｍｇ
と乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇ
との混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース水溶液０．０３ｍｌ（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースとして３．０ｍｇ）を用いて顆粒化した
後、４０℃で乾燥し篩過する。得られる顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮する。得ら
れる素錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビ
アゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コー
ティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠
を得る。
と乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇ
との混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース水溶液０．０３ｍｌ（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースとして３．０ｍｇ）を用いて顆粒化した
後、４０℃で乾燥し篩過する。得られる顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮する。得ら
れる素錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビ
アゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コー
ティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠
を得る。
【００２３】実施例６ 錠剤 （１）塩酸チアガビン １０．０ｍｇ （２）乳糖 ７０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ （４）可溶性デンプン ７．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 塩酸チアガビン１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウ
ム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ
（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化した後、
乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．
０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
ム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ
（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化した後、
乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．
０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【００２４】実施例７ カプセル剤 （１）塩酸チアガビン ２５ｍｇ （２）乳糖 ５５ｍｇ （３）タルク １６ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ 上記割合の成分を標準２ピース硬化ゼラチンカプセルに
充填してカプセル剤を得る。
充填してカプセル剤を得る。
【００２５】実施例８ 注射剤 １０％プロピレングリコール水に塩酸チアガビンを１．
５重量％溶解して、注射剤を得る。
５重量％溶解して、注射剤を得る。
【００２６】実施例９ ＳＫＦ８９９７６Ａ塩酸塩（化合物Ｂの塩酸塩）および
化合物Ｄ〜Ｏをそれぞれ用いて、実施例１〜４と同様に
して製剤を得る。
化合物Ｄ〜Ｏをそれぞれ用いて、実施例１〜４と同様に
して製剤を得る。
【００２７】試験例１ ＮＯ−７１１塩酸塩の頻尿・尿失禁抑制作用を、ウレタ
ン麻酔モルモットの律動性膀胱収縮の間隔を延長する能
力を指標として測定した。このモデルでは、尿道を結紮
し膀胱に一定容量の３９℃に加温した生理食塩水を（３
〜４．５ｍｌ）注入し伸展させると、一定間隔の規則正
しい律動性膀胱収縮が認められる。安定した律動性膀胱
収縮を確認後、生理食塩水に溶解した化合物を静脈内投
与し作用を調べた。薬物投与直後より律動性膀胱収縮を
完全に抑制する時間（律動性膀胱収縮消失時間、最大観
察時間を３０分）を測定した。結果を表１に示す。
ン麻酔モルモットの律動性膀胱収縮の間隔を延長する能
力を指標として測定した。このモデルでは、尿道を結紮
し膀胱に一定容量の３９℃に加温した生理食塩水を（３
〜４．５ｍｌ）注入し伸展させると、一定間隔の規則正
しい律動性膀胱収縮が認められる。安定した律動性膀胱
収縮を確認後、生理食塩水に溶解した化合物を静脈内投
与し作用を調べた。薬物投与直後より律動性膀胱収縮を
完全に抑制する時間（律動性膀胱収縮消失時間、最大観
察時間を３０分）を測定した。結果を表１に示す。
【００２８】
【表１】 薬物は静脈内に投与した。 * P<0.05、** P<0.01（生理食塩水投与対照群に対する
有意性、ノンパラメトリック型ダネットの多重比較検
定、両側検定）
有意性、ノンパラメトリック型ダネットの多重比較検
定、両側検定）
【００２９】試験例２ ＧＡＢＡ取り込み阻害物質の頻尿・尿失禁抑制作用をウ
レタン麻酔ラットの律動性膀胱収縮反応を消失させる能
力を指標として測定した。尿道を結紮し、３９℃に加温
した一定容量の生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱筋を
伸展させると、一定間隔の規則正しい律動性膀胱収縮反
応が認められる。安定した膀胱収縮反応を確認後、化合
物を静脈内投与し作用を調べた。投与後律動性膀胱収縮
反応を完全に抑制する時間（反射消失時間、最大観察時
間３０分）および投与後膀胱収縮反応が再び出現したと
きの最大膀胱収縮圧を測定した。結果を表２に示す。Ｇ
ＡＢＡ取り込み阻害物質は最大膀胱収縮圧に影響を及ぼ
さず反射消失時間を延長した。
レタン麻酔ラットの律動性膀胱収縮反応を消失させる能
力を指標として測定した。尿道を結紮し、３９℃に加温
した一定容量の生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱筋を
伸展させると、一定間隔の規則正しい律動性膀胱収縮反
応が認められる。安定した膀胱収縮反応を確認後、化合
物を静脈内投与し作用を調べた。投与後律動性膀胱収縮
反応を完全に抑制する時間（反射消失時間、最大観察時
間３０分）および投与後膀胱収縮反応が再び出現したと
きの最大膀胱収縮圧を測定した。結果を表２に示す。Ｇ
ＡＢＡ取り込み阻害物質は最大膀胱収縮圧に影響を及ぼ
さず反射消失時間を延長した。
【００３０】
【表２】 塩酸チアガビンは蒸留水に溶解し、その他の薬物は生理
食塩水に溶解して静脈内投与した。データーは平均±標
準誤差で示した。* P<0.05, ** P<0.01 （溶媒投与対照群に対する有意
性、ノンパラメトリック型ダネットの多重比較検定、両
側検定）．# P<0.05（薬物投与前に対する有意性、対応のあるt検
定、両側検定）．最大膀胱収縮圧は観察時間内に膀胱収
縮反応が得られた動物より計算した。
食塩水に溶解して静脈内投与した。データーは平均±標
準誤差で示した。* P<0.05, ** P<0.01 （溶媒投与対照群に対する有意
性、ノンパラメトリック型ダネットの多重比較検定、両
側検定）．# P<0.05（薬物投与前に対する有意性、対応のあるt検
定、両側検定）．最大膀胱収縮圧は観察時間内に膀胱収
縮反応が得られた動物より計算した。
【００３１】試験例３ ＧＡＢＡ取り込み阻害物質の頻尿・尿失禁抑制作用をウ
レタン麻酔ラットの膀胱容量を増加させる能力により示
した。尿を引き抜くことで膀胱内を空とした後、３９℃
に加温した生理食塩水を一定速度（０．０５ｍｌ／分）
で膀胱内に注入することで排尿が誘発される。この操作
を繰り返し安定した膀胱容量（排尿誘発までに注入され
た生理食塩水量）を確認後、化合物を静脈内投与し作用
を調べた。投与後の膀胱容量および排尿圧の変化を測定
した。結果を表３に示す。ＧＡＢＡ取り込み阻害物質は
膀胱容量を増加した。
レタン麻酔ラットの膀胱容量を増加させる能力により示
した。尿を引き抜くことで膀胱内を空とした後、３９℃
に加温した生理食塩水を一定速度（０．０５ｍｌ／分）
で膀胱内に注入することで排尿が誘発される。この操作
を繰り返し安定した膀胱容量（排尿誘発までに注入され
た生理食塩水量）を確認後、化合物を静脈内投与し作用
を調べた。投与後の膀胱容量および排尿圧の変化を測定
した。結果を表３に示す。ＧＡＢＡ取り込み阻害物質は
膀胱容量を増加した。
【００３２】
【表３】 塩酸チアガビンは蒸留水に溶解し、その他の薬物は生理
食塩水に溶解して静脈内投与した。データーは平均±標
準誤差で示した。薬物投与後、溢流性尿失禁様の膀胱内
圧曲線（膀胱収縮が誘発されずに尿が漏出する）を示し
た動物については排尿圧の計算から除外した。* P<0.05, ** P<0.01 （薬物投与前に対する有意性、対
応のあるt検定、両側検定）．
食塩水に溶解して静脈内投与した。データーは平均±標
準誤差で示した。薬物投与後、溢流性尿失禁様の膀胱内
圧曲線（膀胱収縮が誘発されずに尿が漏出する）を示し
た動物については排尿圧の計算から除外した。* P<0.05, ** P<0.01 （薬物投与前に対する有意性、対
応のあるt検定、両側検定）．
【００３３】試験例４ ＧＡＢＡ取り込み阻害物質の頻尿・尿失禁抑制作用を、
両側総頚動脈結紮ラットの覚醒下における排尿間隔を延
長させる能力を指標として測定した。動物をボールマン
ケージに固定し、一定速度（０．１ｍｌ／分）で生理食
塩水を膀胱内に持続注入することで繰り返し排尿が誘発
される。安定した排尿間隔を確認後、両側総頚動脈を結
紮すると排尿間隔が短縮した。この時排尿間隔が２０％
以上短縮した動物に化合物を静脈内投与し、作用を調べ
た。薬物投与前後の排尿間隔および排尿圧を３０分間測
定し、その平均値を両側総頚動脈結紮前に対する割合で
示した（表４）。両側総頚動脈結紮により短縮した排尿
間隔に対し、ＧＡＢＡ取り込み阻害物質塩酸チアガビン
は延長作用を示した。
両側総頚動脈結紮ラットの覚醒下における排尿間隔を延
長させる能力を指標として測定した。動物をボールマン
ケージに固定し、一定速度（０．１ｍｌ／分）で生理食
塩水を膀胱内に持続注入することで繰り返し排尿が誘発
される。安定した排尿間隔を確認後、両側総頚動脈を結
紮すると排尿間隔が短縮した。この時排尿間隔が２０％
以上短縮した動物に化合物を静脈内投与し、作用を調べ
た。薬物投与前後の排尿間隔および排尿圧を３０分間測
定し、その平均値を両側総頚動脈結紮前に対する割合で
示した（表４）。両側総頚動脈結紮により短縮した排尿
間隔に対し、ＧＡＢＡ取り込み阻害物質塩酸チアガビン
は延長作用を示した。
【００３４】
【表４】 塩酸チアガビンは蒸留水に溶解して静脈内投与した。薬
物投与前後３０分間の膀胱内圧曲線を連続的に測定して
比較した。データーは両側総頚動脈結紮前の排尿間隔ま
たは排尿圧に対する割合で示した（平均±標準誤差）。* P<0.05, ** P<0.01 （薬物投与前に対する有意性、対
応のあるt検定、両側検定）．
物投与前後３０分間の膀胱内圧曲線を連続的に測定して
比較した。データーは両側総頚動脈結紮前の排尿間隔ま
たは排尿圧に対する割合で示した（平均±標準誤差）。* P<0.05, ** P<0.01 （薬物投与前に対する有意性、対
応のあるt検定、両側検定）．
【００３５】試験例５ ＧＡＢＡ取り込み阻害物質の頻尿・尿失禁抑制作用を、
片側除脳ラットの覚醒下における排尿間隔を延長させる
能力を指標として測定した。動物をボールマンケージに
固定し、一定速度（０．０５ｍｌ／分）で生理食塩水を
膀胱内に持続注入することで繰り返し排尿が誘発され
る。片側除脳を施したラットでは排尿間隔が短縮してい
るが、安定した排尿間隔を確認後、薬物を静脈内または
経口投与して作用を調べた（表５および表６）。薬物投
与前後の排尿間隔および排尿圧を３０分間測定し、その
平均値を比較した。
片側除脳ラットの覚醒下における排尿間隔を延長させる
能力を指標として測定した。動物をボールマンケージに
固定し、一定速度（０．０５ｍｌ／分）で生理食塩水を
膀胱内に持続注入することで繰り返し排尿が誘発され
る。片側除脳を施したラットでは排尿間隔が短縮してい
るが、安定した排尿間隔を確認後、薬物を静脈内または
経口投与して作用を調べた（表５および表６）。薬物投
与前後の排尿間隔および排尿圧を３０分間測定し、その
平均値を比較した。
【００３６】
【表５】 薬物は静脈内投与した。薬物投与１５分後から３０分間
膀胱内圧曲線を連続的に測定し、薬物投与前の30分間と
比較した。データーは平均±標準誤差で示した。* P<0.05, ** P<0.01 （薬物投与前に対する有意性、対
応のあるt検定、両側検定）．
膀胱内圧曲線を連続的に測定し、薬物投与前の30分間と
比較した。データーは平均±標準誤差で示した。* P<0.05, ** P<0.01 （薬物投与前に対する有意性、対
応のあるt検定、両側検定）．
【００３７】
【表６】 薬物は経口投与した。薬物投与６０分後から３０分間膀
胱内圧曲線を連続的にを測定し、薬物投与前の30分間と
比較した。データーは平均±標準誤差で示した。* P<0.05（薬物投与前に対する有意性、対応のあるt検
定、両側検定）． 表５およひ表６から明らかなように、ＧＡＢＡ取り込み
阻害物質である塩酸チアガビンは、片側除脳ラットの排
尿間隔を静脈内投与、経口投与のいずれにおいても延長
した。
胱内圧曲線を連続的にを測定し、薬物投与前の30分間と
比較した。データーは平均±標準誤差で示した。* P<0.05（薬物投与前に対する有意性、対応のあるt検
定、両側検定）． 表５およひ表６から明らかなように、ＧＡＢＡ取り込み
阻害物質である塩酸チアガビンは、片側除脳ラットの排
尿間隔を静脈内投与、経口投与のいずれにおいても延長
した。
【００３８】
【発明の効果】ＧＡＢＡ取り込み阻害物質は、頻尿・尿
失禁の予防・治療組成物として有用である。
失禁の予防・治療組成物として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/02
Claims (11)
- 【請求項１】ＧＡＢＡ取り込み阻害物質を含有してなる
頻尿・尿失禁の予防・治療組成物。 - 【請求項２】ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が １）式 【化１】 で表わされる１−（２−（（ジフェニルメチレン）アミ
ノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸またはその塩、 ２）式 【化２】 で示される（Ｒ）−１−（４，４−ジフェニル−３−ブ
テニル）−３−ピペリジンカルボン酸またはその塩、 ３）式 【化３】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって各々フラニ
ル、チエニル、ピリジルまたはピロリルを示し、これら
は１ないし３個のハロゲンまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよく、Ｒ3は３−カルボキシピペリジン−１
−イル、３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリド−１−イルまたは３−カルボキシメチルピロリ
ジン−１−イルを示す〕で表わされる化合物またはその
塩、 ４）式 【化４】 で表わされる１，２，５，６−テトラヒドロニコチン酸
またはその塩、 ５）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−３−
ピロリジン酢酸またはその塩、 ６）３−ピペリジンカルボン酸またはその塩、 ７）１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカル
ボン酸またはその塩、 ８）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−１，
２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸ま
たはその塩、 ９）シス−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボン酸
またはその塩、 １０）式 【化５】 で表わされる６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベン
ゾチアゾール−アミンまたはその塩、または １１）式 【化６】 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｘ ＣＯＯＣ2Ｈ5 Ｈ Ｃｌ Ｎ ＣＯＯＣ2Ｈ5 Ｈ Ｈ Ｎ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ Ｈ Ｈ ＯＣＨ3 ＣＨ Ｈ ＯＣＨ3 Ｈ ＣＨ で表わされる化合物またはその塩である請求項１記載の
組成物。 - 【請求項３】頻尿の予防・治療組成物である請求項１記
載の組成物。 - 【請求項４】ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が １）式 【化７】 で表わされる１−（２−（（ジフェニルメチレン）アミ
ノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸またはその塩酸塩、 ２）式 【化８】 で表わされる（Ｒ）−１−（４，４−ジフェニル−３−
ブテニル）−３−ピペリジンカルボン酸またはその塩酸
塩、または ３）式 【化９】 で表わされる（Ｒ）−１−［４，４−ビス（３−メチル
−２−チエニル）−３−ブテニル］−３−ピペリジンカ
ルボン酸またはその塩酸塩である請求項３記載の組成
物。 - 【請求項５】尿失禁の予防・治療組成物である請求項１
記載の組成物。 - 【請求項６】硫黄原子を含まないＧＡＢＡ取り込み阻害
物質を含有してなる尿失禁の予防・治療組成物。 - 【請求項７】ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が １）式 【化１０】 で表わされる１−（２−（（ジフェニルメチレン）アミ
ノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸またはその塩、 ２）式 【化１１】 で示される（Ｒ）−１−（４，４−ジフェニル−３−ブ
テニル）−３−ピペリジンカルボン酸またはその塩、 ３）式 【化１２】 で表わされる１，２，５，６−テトラヒドロニコチン酸
またはその塩、 ４）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−３−
ピロリジン酢酸またはその塩、 ５）３−ピペリジンカルボン酸またはその塩、 ６）１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカル
ボン酸またはその塩、 ７）Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−１，
２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸ま
たはその塩、 ８）シス−４−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルボン酸
またはその塩、 ９）式 【化１３】 で表わされる６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベン
ゾチアゾール−アミンまたはその塩、または １０）式 【化１４】 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｘ ＣＯＯＣ2Ｈ5 Ｈ Ｃｌ Ｎ ＣＯＯＣ2Ｈ5 Ｈ Ｈ Ｎ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＣＨ Ｈ Ｈ ＯＣＨ3 ＣＨ Ｈ ＯＣＨ3 Ｈ ＣＨ で表わされる化合物またはその塩である請求項５または
６記載の組成物。 - 【請求項８】ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が １）式 【化１５】 で表わされる１−（２−（（ジフェニルメチレン）アミ
ノ）オキシ）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリジンカルボン酸またはその塩酸塩、または ２）式 【化１６】 で表わされる（Ｒ）−１−（４，４−ジフェニル−３−
ブテニル）−３−ピペリジンカルボン酸またはその塩酸
塩である請求項５または６記載の組成物。 - 【請求項９】ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が式 【化１７】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって各々フラニ
ル、チエニル、ピリジルまたはピロリルを示し、これら
は１ないし３個のハロゲンまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよく、Ｒ3は３−カルボキシピペリジン−１
−イル、３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリド−１−イルまたは３−カルボキシメチルピロリ
ジン−１−イルを示す〕で表わされる化合物またはその
塩である請求項５記載の組成物。 - 【請求項１０】ＧＡＢＡ取り込み阻害物質が式 【化１８】 で表わされる（Ｒ）−１−［４，４−ビス（３−メチル
−２−チエニル）−３−ブテニル］−３−ピペリジンカ
ルボン酸またはその塩酸塩である請求項５記載の組成
物。 - 【請求項１１】尿失禁が切迫性尿失禁である請求項５〜
１０のいずれかに記載の組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000006127A JP2000264848A (ja) | 1999-01-12 | 2000-01-11 | 頻尿・尿失禁治療組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-5556 | 1999-01-12 | ||
| JP555699 | 1999-01-12 | ||
| JP2000006127A JP2000264848A (ja) | 1999-01-12 | 2000-01-11 | 頻尿・尿失禁治療組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000264848A true JP2000264848A (ja) | 2000-09-26 |
Family
ID=26339525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000006127A Withdrawn JP2000264848A (ja) | 1999-01-12 | 2000-01-11 | 頻尿・尿失禁治療組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000264848A (ja) |
-
2000
- 2000-01-11 JP JP2000006127A patent/JP2000264848A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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