CN109982697A - 糖尿病性肾病的治疗药或预防药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的糖尿病性肾病的治疗药或预防药。

Description

糖尿病性肾病的治疗药或预防药
技术领域
本发明涉及糖尿病性肾病的治疗药或预防药。
背景技术
糖尿病性肾病是糖尿病的三大并发症之一，其患者数在全世界逐年增加。即使在日本近年来也日趋增加，成为新型人工透析导入的最主要的病因疾病。透析导入患者的预后不良，寻求抑制糖尿病性肾病的进展或改善肾病的治疗方法。糖尿病性肾病的治疗以血糖值管理、饮食限制和血压管理为中心，作为对糖尿病性肾病有效的治疗药，也只是使用肾素-血管紧张素系的抑制药的一部分药剂。
作为糖尿病性肾病的临床所见，除了慢性肾脏疾病通常看到的肾小球过滤量(滤过率)(GFR)的变化，还有白蛋白尿和蛋白尿，日本的糖尿病性肾病的疾病分类也采用尿白蛋白值或蛋白值和GFR。
黄嘌呤氧化酶是在核酸代谢中催化次黄嘌呤向黄嘌呤、再向尿酸转化的酶。黄嘌呤氧化酶抑制药作为痛风和高尿酸血症的治疗药而用于临床。在所述黄嘌呤氧化酶抑制药中，认为托匹司他(topiroxostat)、别嘌呤醇(allopurinol)和非布索坦(febuxostat)等几种化合物对糖尿病性肾病有效(专利文献1、非专利文献1、2和3)。另外，除上述化合物以外，作为黄嘌呤氧化酶抑制药，还已知唑苯衍生物(Azolebenzene derivatives)(专利文献2)。需要说明的是，高尿酸血症定义为血清尿酸值超过7.0mg/dL的疾病，为了持续地进行改善，认为应该使血清尿酸值低至6mg/dL、有时低至5mg/dL(非专利文献4和5)。
作为糖尿病性肾病的一个原因，已知因糖尿病导致血糖值高的状态长期持续，从而全身的动脉硬化开始进展，即使是在毛细血管集中的肾脏的肾小球，细的血管也会破裂，使由毛细血管构成的网状结构被破损或堵塞，从而无法过滤代谢废物(老廃物)。据报道，由黄嘌呤氧化酶(XO)产生的尿酸通过引起肾脏的肾小管损伤而引发肾损伤，XO抑制剂主要利用尿酸降低作用来减轻肾小管损伤，从而有可能改善糖尿病性肾病(非专利文献6和7)。另一方面，已知作为糖尿病性肾病的特征性的白蛋白尿或蛋白尿也是由肾脏的肾小球损伤引起的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2012/060308；
专利文献2：WO2014/119681；
非专利文献
非专利文献1：Iranian Journal of Kidney Disease 2010, 4(2). 第128-132页；
专利文献2：Nephron Experimental Nephrology 2012, 121. 第109-121页；
非专利文献3：American Journal of Nephrology 2014, 40. 第56-63页；
非专利文献4：Arthritis Care＆Research 第64卷, No.10, October 2012, 第1431-1446页；
非专利文献5：Ann Rheum Dis 2016; 0: 1-14；
非专利文献6：American Journal of Physiology Renal Physiology: 2009: 297:第481-488页；
非专利文献7：Nephron Experimental Physiology: 2012: 121: 第109-121页。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明所要解决的课题在于：提供新型的糖尿病性肾病的治疗药或预防药。
用于解决课题的手段
发明人进行了深入研究，结果发现了：下述式(I)所表示的化合物、即具有3个取代基的苯结构、且1位具有2-噻唑环、3位具有1,3-含氮唑环的唑苯衍生物对糖尿病性肾病的治疗或预防有效，从而完成了本发明。
[化学式1]
即，本发明涉及下述[1]～[14]：
[1] 糖尿病性肾病的治疗药或预防药，其含有式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：
[化学式2]
式中，
R1表示OR、可形成环的NRR’、或SR，这里，R和R’独立表示：氢原子；可被1个或多个碳原子数(碳数)为1～8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数1～8的烷基；可被1个或多个碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤原子取代的芳基；或者可被1个或多个碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤原子取代的杂芳基，
R2表示氢原子或碳原子数1～8的烷基，
X1、X2和X3独立表示CR3或氮原子，或者X1为CR3或氮原子、X2和X3一起形成苯环，这里，R3表示氢原子或碳原子数1～8的烷基；
[2] [1]所述的治疗药或预防药，其中，R1为OR；
[3] [1]所述的治疗药或预防药，其中，R1为SR；
[4] [1]所述的治疗药或预防药，其中，R1为可形成环的NRR’；
[5] [1]～[4]中任一项所述的治疗药或预防药，其中，R和R’独立表示：可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数1～8的烷基，或者可被1个或多个碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤原子取代的芳基；
[6] [5]所述的治疗药或预防药，其中，R和R’独立表示可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数1～8的烷基；
[7] [6]所述的治疗药或预防药，其中，R1为OR或SR，R为异丙基、异丁基或新戊基；
[8] [1]～[7]中任一项所述的治疗药或预防药，其中，R2为氢原子或碳原子数1～3的烷基；
[9] [8]所述的治疗药或预防药，其中，R2为甲基；
[10] [1]～[9]中任一项所述的治疗药或预防药，其中，X1、X2和X3独立表示CR3或氮原子；
[11] [10]所述的治疗药或预防药，其中，X1为氮原子，X2为CR3或氮原子，X3为CR3；
[12] [1]～[11]中任一项所述的治疗药或预防药，其中，R3为氢原子；
[13] [1]所述的治疗药或预防药，其中，式(I)所表示的化合物为选自以下组的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式3]
；以及
[14] [1]～[13]中任一项所述的治疗药或预防药，其中，糖尿病性肾病为II型糖尿病性肾病。
发明效果
本发明中使用的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为糖尿病性肾病的治疗药或预防药有效。
具体实施方式
以下，说明本说明书中单独或组合使用的术语。只要没有特别记载，则各取代基的说明在各部位是通用的。需要说明的是，当任一个变量在任意的构成要素中分别存在时，其定义在各构成要素中是独立的。另外，关于取代基和变量的组合，只要这样的组合会带来化学稳定的化合物则可接受。
在本发明中，“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
在本发明中，“烷基”是指一价的饱和直链、环状或支链状脂肪族烃基，作为“碳原子数1～8的烷基”，例如可以列举：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、叔戊基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基等。作为“碳原子数1～3的烷基”，可以列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在本发明中，“烷氧基”是指一价饱和的直链、环状或支链状脂肪族烃氧基。作为“碳原子数1～8的烷氧基”，例如可以列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基和环己基甲氧基等。
在本发明中，“芳基”是指碳原子数6～10个的单环性或二环(双环)性的芳族烃基。作为芳基，可以列举：苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基和薁基等。
在本发明中，“杂芳基”是指具有选自氧原子、硫原子和氮原子的1～5个杂原子的单环性或二环性的芳族杂环基。作为杂芳基，可以列举：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基(furyl)、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等。
在本发明中，“可被取代的碳原子数1～8的烷基”是指在可取代的位置可以具有1个或多个取代基的碳原子数1～8的烷基。作为碳原子数1～8的烷基的取代基，可以列举：碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基。在存在多个取代基的情况下，各取代基可以相同也可以不同。
在本发明中，“可被取代的芳基”是指在可取代的位置可以具有1个或多个取代基的芳基。作为芳基的取代基，可以列举：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子。在存在多个取代基的情况下，各取代基可以相同也可以不同。
在本发明中，“可被取代的杂芳基”是指在可取代的位置可以具有1个或多个取代基的杂芳基。作为杂芳基的取代基，可以列举：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子。在存在多个取代基的情况下，各取代基可以相同也可以不同。
上述式(I)中，R1表示OR、可形成环的NRR’、或SR。这里，R和R’独立表示：氢原子；可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数1～8的烷基；可被1个或多个碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤原子取代的芳基；或者可被1个或多个碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤原子取代的杂芳基。R1优选为OR。R1为OR或SR时，R优选为可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数1～8的烷基；或者可被1个或多个碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤原子取代的芳基。更优选为可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基或羟基取代的碳原子数1～8的烷基。特别优选为异丙基、异丁基、新戊基。当R1为可形成环的NRR’时，“NRR’形成环”是指R和R’与它们所结合的氮原子一起形成含氮饱和环。当R1为可形成环的NRR’时，R和R’优选独立为可被羟基取代的碳原子数1～8的烷基，R和R’更优选独立为甲基、乙基、异丙基；或者R和R’与它们所结合的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基的情形。
上述式(I)中，R2表示氢原子或碳原子数1～8的烷基。“碳原子数1～8的烷基”的具体例子如上述所定义。优选为氢原子或碳原子数1～3的烷基，具体而言，可以列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基。更优选为氢原子和甲基。特别优选为甲基。
上述式(I)中，X1、X2和X3独立为CR3或氮原子，或者X1为CR3或氮原子、而X2和X3一起形成苯环。R3表示氢原子或碳原子数1～8的烷基。在X1为CR3或氮原子、而X2和X3一起形成苯环的情况下，可以用以下的结构式表示。
[化学式4]
X1、X2和X3优选独立为CR3或氮原子。更优选X1为氮原子、X2为CR3或氮原子、X3为CR3的组合。在所有组合中R3均优选为氢原子。在X1为氮原子、X2为CH或氮原子、X3为CH的情况下，可以用以下的结构式表示。
[化学式5]
上述式(I)中，在R1为OR、可形成环的NRR’、或SR的任一种情况下，优选的R、R’、R2、X1、X2和X3的组合分别为将上述的优选的基团彼此组合而成的组合，这里，R3为氢原子或碳原子数1～8的烷基。在所述的优选的R、R’、R2、X1、X2和X3的组合中，更优选R3为氢原子。
更优选的R、R’、R2、X1、X2和X3的组合为将更优选的基团组合而成的组合，这里R3为氢原子或碳原子数1～8的烷基。在所述的更优选的R、R’、R2、X1、X2和X3的组合中，更优选R3为氢原子。
进一步优选的R、R’、R2、X1、X2和X3的组合是：R为异丙基、异丁基或新戊基、R2为甲基、X1为氮原子、X2为CR3或氮原子、X3为CR3的组合，这里，R3为氢原子。
关于上述的R、R’、R2、X1、X2和X3的优选的组合、更优选的组合和进一步优选的组合的任一者，均优选R1为OR。
作为本发明的式(I)中的R1、R、R’、R2、X1、X2和X3的优选组合的具体组合，可以列举下述的组合1)～9)。
1) R1为OR；R为可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数1～8的烷基，或者可被1个或多个碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤原子取代的芳基；R2为氢原子或碳原子数1～3的烷基；X1为氮原子；X2为CR3或氮原子；X3为CR3：R3为氢原子；
2) R1为OR；R为可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基或羟基取代的碳原子数1～8的烷基；R2为氢原子或碳原子数1～3的烷基；X1为氮原子；X2为CR3或氮原子；X3为CR3：R3为氢原子；
3) R1为OR；R为异丙基、异丁基、新戊基；R2为氢原子和甲基；X1为氮原子；X2为CR3或氮原子；X3为CR3：R3为氢原子；
4) R1为SR；R为可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数1～8的烷基，或者可被1个或多个碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤原子取代的芳基；R2为氢原子或碳原子数1～3的烷基；X1为氮原子；X2为CR3或氮原子；X3为CR3：R3为氢原子；
5) R1为SR；R为可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基或羟基取代的碳原子数1～8的烷基；R2为氢原子或碳原子数1～3的烷基；X1为氮原子；X2为CR3或氮原子；X3为CR3：R3为氢原子；
6) R1为SR；R为异丙基、异丁基、新戊基；R2为氢原子和甲基；X1为氮原子；X2为CR3或氮原子；X3为CR3：R3为氢原子；
7) R1为可形成环的NRR’；R和R’独立为可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基或羟基取代的碳原子数1～8的烷基；R2为氢原子或碳原子数1～3的烷基；X1为氮原子；X2为CR3或氮原子；X3为CR3：R3为氢原子；
8) R1为可形成环的NRR’；R和R’独立为甲基、乙基或异丙基，或者R和R’与它们所结合的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基；R2为氢原子或碳原子数1～3的烷基；X1为氮原子；X2为CR3或氮原子；X3为CR3：R3为氢原子；
9) R1为可形成环的NRR’；R和R’独立为甲基、乙基或异丙基，或者R和R’与它们所结合的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基；R2为氢原子和甲基；X1为氮原子；X2为CR3或氮原子；X3为CR3：R3为氢原子。
本发明的化合物是显示出优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物。另外，本发明的化合物具有优异的尿酸降低作用。而且，本发明的化合物具有长期持续的尿酸降低作用。
作为式(I)的具体的化合物，可以列举WO2014/119681所记载的化合物。作为优选的化合物，可以列举下表所记载的化合物。
[化学式6]
本发明的式(I)的化合物可以利用WO2014/119681记载的方法等公知的方法来制造。上述式(I)所表示的化合物中，作为优选的化合物及其药学上可接受的盐，只要是药学上可接受的盐则没有特别限定，作为所述的盐，例如可以列举：与氯化氢、溴化氢、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸的盐；与马来酸、富马酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、苯甲酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸等有机酸的盐；与甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐；与钠、钾、锂等碱金属的盐；与钙、镁等碱土金属的盐；与铝、锌、铁等金属的盐；与四甲铵、胆碱等这样的有机鎓的盐；与氨、丙二胺、吡咯烷、哌啶、吡啶、乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、4-羟基哌啶、叔辛胺、二苄胺、吗啉、葡糖胺、苯基甘氨酰基烷基酯、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、普鲁卡因、二乙醇胺、N-苄基苯基胺、哌嗪、三(羟基甲基)氨基甲烷等有机碱的盐。
而且，式(I)所表示的化合物及其盐还包含各种水合物或溶剂合物。对溶剂合物的溶剂没有特别限定，可以列举：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、丁酮、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、苯、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等。
本发明的化合物还包括式(I)所表示的化合物及其盐的立体异构体、外消旋体和所有可能的光学活性体。
在本发明中，式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐作为黄嘌呤氧化酶抑制剂可以用作临床上可应用的用于糖尿病性肾病(也称作“糖尿病性肾脏疾病”)的治疗或预防的药物。另外，本发明还包括通过给予式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐来进行的糖尿病性肾病的治疗方法或预防方法。作为具体的糖尿病性肾病，是指由I型和II型糖尿病引起的糖尿病性肾病，优选为由II型糖尿病引起的糖尿病性肾病(也称作“II型糖尿病性肾病”、“2型糖尿病中的糖尿病性肾病”或“2型糖尿病所伴随的糖尿病性肾病”)。另外，由于式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐对由肾小球损伤引起的糖尿病性肾病有效，所以认为其对作为糖尿病性肾病之一的糖尿病性肾小球硬化症也有效。
在本发明中，“预防”是指在尚未罹患或发病的个体中事先防止罹患或发病，“治疗”是指在已经罹患或发病的个体中治愈、抑制或改善疾病或症状。
上述式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐可以与药学上可接受的载体和/或稀释剂一起形成药物组合物。将该药物组合物成型成各种剂型，可以进行口服或肠胃外给药。作为肠胃外给药，例如可以列举：静脉、皮下、肌肉、经皮(透皮)或直肠内给药。
含有本发明的式(I)所表示的化合物或其盐的1种或2种以上作为有效成分的制剂是使用通常用于制成制剂的载体或赋形剂、其他的添加剂来调制。作为制剂用的载体或赋形剂，可以是固体或液体的任一种，例如可以列举：乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可油、乙二醇等或其他常用的物质。给药可以是：基于片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的口服给药；或者基于静注、肌注等的注射剂、栓剂、经皮等的肠胃外给药的任一种方式。
本发明的式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐通常可以按照成人每天0.01～1000mg的范围给药1次或分成数次进行给药，根据疾病的种类、给药途径、患者的症状、年龄、性别、体重等而不同。然而，由于给药量根据各种条件而变动，所以有时以少于上述给药量的量也足以，有时则需要超过上述范围的给药量。
实施例
以下，根据具体的实施例来说明本发明。但本发明并不限于这些实施例。
[实施例1]
为了确认4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸(化合物1)对糖尿病性肾病的改善作用，使用Zucker糖尿病肥胖(ZuckerDiabetic Fatty(ZDF))大鼠(日本Charles River株式会社)研究了对尿中白蛋白排泄量和血中尿酸值、肾脏XO活性的效果。ZDF大鼠患有II型糖尿病，被用作糖尿病性肾病的模型。
对8周龄的雄性ZDF大鼠按1天1次、13周经口给予了化合物1(1和3mg/kg) (1和3mg/kg组)。作为对象组，设定了对血糖值正常的ZDF-Lean大鼠(日本Charles River株式会社)按1天1次、13周经口给予了作为溶剂(溶媒)的0.5%甲基纤维素的组(对照组)和对ZDF大鼠按1天1次、13周经口给予了溶剂(溶媒)的组(媒介组)。从给药开始起2周1次、直至给药12周进行24小时的蓄尿，使用LBIS尿中白蛋白 大鼠(株式会社Shibayagi)，通过自动分析装置Hitachi7180测定了尿中白蛋白浓度和尿量。由测定的结果算出了尿中的1天白蛋白排泄量。给药开始后，算出各时间点的尿中白蛋白排泄量和直至给药开始12周后的尿中白蛋白排泄量的累积量(AUC0-12wks)，研究了药剂的效果。另外，从给药开始继续给药13周，测定了最终给药的24小时后采集的肾脏的XO活性和血浆中的尿酸浓度。
肾脏的XO活性是利用蝶呤被黄嘌呤氧化还原酶氧化生成作为荧光物质的异黄蝶呤的反应进行测定。将肾脏用含有1mM的EDTA和蛋白酶抑制剂的pH7.4的磷酸钾溶液进行匀浆使组织浓度达到5mg/mL，在4℃、12000rpm下离心了15分钟。将组织匀浆的上清与含有50μM 蝶呤的溶液混合，在37℃下进行反应。作为对照，按照同样的方法使含有氧化酶型黄嘌呤氧化还原酶(来自脱脂乳、Calbiochem公司制造)和50μM 蝶呤的溶液进行反应。测定所生成的异黄蝶呤的荧光强度，根据对照的酶活性和蛋白浓度进行校正，并作为XO活性而算出。
血浆中尿酸值采用LC-MS/MS法进行测定。
与血糖值正常的对照组相比，在对患上II型糖尿病的ZDF大鼠给予了溶剂的媒介组中，尿中白蛋白排泄量随时间而增加。相对于此，在给予了化合物1的组中，在1mg/kg和3mg/kg的任一用量下，与媒介组相比尿中白蛋白排泄量均显著减少(表1和表2)。
另外，在对患上糖尿病的ZDF大鼠给予了溶剂的媒介组中，与作为正常动物的对照组相比肾脏中XO活性显著高。由于肾脏中XO生成认为与糖尿病性肾病的病态有关的活性氧种和尿酸，所以认为肾脏XO活性的亢进与ZDF大鼠的糖尿病性肾病的发病和进展有关。相对于此，在给予了化合物1的组中，按照1mg/kg和3mg/kg的用量从给药开始到13周的时间点(最终给药24小时后)，与媒介组相比肾脏中XO活性均得到了显著抑制(表3)。
另一方面，在对患上糖尿病的ZDF大鼠给予了溶剂的媒介组中，与作为正常动物的对照组相比血浆中尿酸浓度显著低。相对于此，在给予了化合物1的组中，在1mg/kg和3mg/kg的任一用量下，与媒介组相比血浆尿酸浓度均显著降低(表4)。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[实施例2]
使用患上II型糖尿病、且作为糖尿病性肾病的模型动物而已知的ZDF大鼠，除了研究化合物1对尿中白蛋白排泄量的作用以外，还研究了其对肾小球损伤和肾小管损伤的作用。作为肾小球损伤标志物的Podocalyxyn、作为肾小管损伤标志物的Kidney Injury Marker-1(KIM-1)分别使用了Podocalyxin rELISA试剂盒(EXOCELL公司)和大鼠TIM-1/KIM-1/HAVCRQauntikine ELISA试剂盒(R＆D Systems公司)。
对8周龄的雄性ZDF大鼠按照1天1次、12周经口给予了化合物1(0.1、0.3和1mg/kg)。作为对照组，设定了对ZDF大鼠按照1天1次、12周经口给予了溶剂(0.5%的甲基纤维素)的组(媒介组)。在给药12周的时间点进行24小时的蓄尿，测定了尿中白蛋白浓度、尿中Podocalyxyn浓度、尿中KIM-1浓度和尿量。另外，测定了从给药开始起13周的时间点(最终给药24小时后)采集的肾脏的XO活性。由测定的结果算出尿中的1天的白蛋白、Podocalyxyn、KIM-1排泄量，与各组的值进行比较，从而研究了药剂的效果。研究的结果，在给予了化合物1的组中，在0.3mg/kg和1mg/kg的用量下，与媒介组相比尿中白蛋白排泄量均减少(表5)。另外，在给予了化合物1的组中，不仅是已经在XO抑制剂中报道了改善作用的作为肾小管损伤标志物的KIM-1、就连作为肾小球损伤标志物的Podocalyxyn也有所下降，表明化合物1改善肾小管损伤和肾小球损伤两者(表6和表7)。由于肾脏中XO会生成认为与糖尿病性肾病的病态有关的活性氧种和尿酸，因此为了确认化合物1对糖尿病性肾病的治疗效果而测定了肾脏中XO活性。其结果，在给予了化合物1的组中，按照0.3mg/kg和1mg/kg的用量，在从给药开始起13周的时间点(最终给药24小时后)，与媒介组相比肾脏中XO活性均得到显著抑制(表8)，暗示了糖尿病性肾病的治疗效果。
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
产业实用性
式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐可以用作糖尿病性肾病的治疗药或预防药。

Claims (14)

1.糖尿病性肾病的治疗药或预防药，其含有式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：
[化学式1]
式中，
R1表示OR、可形成环的NRR’、或SR，这里，R和R’独立表示：氢原子；可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数1～8的烷基；可被1个或多个碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤原子取代的芳基；或者可被1个或多个碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤原子取代的杂芳基，
R2表示氢原子或碳原子数1～8的烷基，
X1、X2和X3独立表示CR3或氮原子，或者X1为CR3或氮原子，X2和X3一起形成苯环，这里，R3表示氢原子或碳原子数1～8的烷基。
2.权利要求1所述的治疗药或预防药，其中，R1为OR。
3.权利要求1所述的治疗药或预防药，其中，R1为SR。
4.权利要求1所述的治疗药或预防药，其中，R1为可形成环的NRR’。
5.权利要求1～4中任一项所述的治疗药或预防药，其中，R和R’独立表示：可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数1～8的烷基；或者可被1个或多个碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤原子取代的芳基。
6.权利要求5所述的治疗药或预防药，其中，R和R’独立表示：可被1个或多个碳原子数1～8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数1～8的烷基。
7.权利要求6所述的治疗药或预防药，其中，R1为OR或SR，R为异丙基、异丁基或新戊基。
8.权利要求1～7中任一项所述的治疗药或预防药，其中，R2为氢原子或碳原子数1～3的烷基。
9.权利要求8所述的治疗药或预防药，其中，R2为甲基。
10.权利要求1～9中任一项所述的治疗药或预防药，其中，X1、X2和X3独立表示CR3或氮原子。
11.权利要求10所述的治疗药或预防药，其中，X1为氮原子，X2为CR3或氮原子，X3为CR3。
12.权利要求1～11中任一项所述的治疗药或预防药，其中，R3为氢原子。
13.权利要求1所述的治疗药或预防药，其中，式(I)所表示的化合物为选自下述组的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式2]
。
14.权利要求1～13中任一项所述的治疗药或预防药，其中，糖尿病性肾病为II型糖尿病性肾病。
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