TW201828939A - 糖尿病性腎病之治療藥或預防藥 - Google Patents

Abstract

本發明關於一種糖尿病性腎病之治療藥或預防藥，其係含有式(I)所表示的化合物或其製藥學的所容許的鹽作為有效成分。

Description

糖尿病性腎病之治療藥或預防藥

[0001] 本發明關於一種糖尿病性腎病之治療藥或預防藥。

[0002] 糖尿病性腎病為糖尿病三大併發病的其中一個，其患者數在全世界正逐年增加。日本近年來也走向增加一途，而為導入新的人工透析最主要的原因疾病。導入透析的患者預後推估會有不良的結果，而正需要抑制糖尿病性腎病的惡化或改善腎病的治療法。糖尿病性腎病的治療是以血糖值管理、膳食限制及血壓管理為中心，對糖尿病性腎病具有效能的治療藥，只有腎素血管收縮素系的抑制藥中的一部分藥劑是可使用的。 　　糖尿病性腎病臨床的觀察，除了慢性腎臟病一般可觀察到的絲球體過濾量(GFR)的變化之外，還有白蛋白尿及蛋白尿，日本糖尿病性腎病的疾病分類也使用了尿白蛋白值或蛋白值、及GFR。 　　黃嘌呤氧化酶，在核酸代謝之中，是催化由次黃嘌呤轉換為黃嘌呤，進一步轉換為尿酸的酵素。黃嘌呤氧化酶阻礙藥在臨床上可應用作為痛風及高尿酸血症的治療藥。這些黃嘌呤氧化酶阻礙藥之中，托匹司他(Topiroxostat)、安樂普利諾(Allopurinol)及非布索坦(febuxostat)等幾種化合物對於糖尿病性腎病被認為是有效的(專利文獻1、非專利文獻1、2及3)。另外，除了前述化合物之外，黃嘌呤氧化酶阻礙藥還已知有唑苯衍生物(專利文獻2)。此外，高尿酸血症被定義為血清尿酸值超過7.0mg/dL的病症，為了持續改善，應降低至6mg/dL，有時候應降低至5mg/dL(非專利文獻4及5)。 　　已知糖尿病性腎病的一個原因，是因為糖尿病而長期持續血糖值高的狀態，全身性的動脈硬化開始發生，在微血管集合成的腎臟絲球體，細小的血管也壞死，由微血管所構成的網狀構造破裂或阻塞，而無法過濾代謝廢物。有文獻報告出由黃嘌呤氧化酶(XO)所產生的尿酸會引起腎臟的腎小管障礙，而引起腎障礙，XO阻礙劑，主要藉由尿酸降低作用來減輕腎小管障礙，有改善糖尿病性腎病的可能性(非專利文獻6及7)。另一方面，已知糖尿病性腎病特徵的白蛋白尿或蛋白尿，是由腎臟的絲球體障礙所引起。 [先前技術文獻] [專利文獻] 　　[0003] 　　[專利文獻1] WO2012/060308 　　[專利文獻2] WO2014/119681 [非專利文獻] 　　[0004] 　　[非專利文獻1] Iranian Journal of Kidney Disease 2010. 4(2). pp128-132 　　[非專利文獻2] Nephron Experimental Nephrology 2012, 121. pp109-121 　　[非專利文獻3] American Journal of Nephrology 2014, 40. pp56-63 　　[非專利文獻4] Arthritis Care & Reserach Vol.64, No.10, October 2012, pp1431-1446 　　[非專利文獻5] Ann Rheum Dis 2016; 0: 1-14 　　[非專利文獻6] Arnerican Journal of Physiology Renal Physiology: 2009: 297: pp.481-488 　　[非專利文獻7] Nephron Experimental Physiology: 2012: 121: pp.109-121

[發明所欲解決的課題] 　　[0005] 本發明所欲解決的課題為提供一種新的糖尿病性腎病之治療藥或預防藥。 [用於解決課題的手段] 　　[0006] 本發明人等鑽研的結果，發現下述式(I)： 　　[0007][0008] 所表示的化合物，亦即，具有3個取代基的苯構造，在1位具有2-噻唑環，在3位具有1,3-含氮唑環的唑苯衍生物，對於糖尿病性腎病的治療或預防是有用的，完成了本發明。 　　[0009] 亦即，本發明為： 　　[1] 一種糖尿病性腎病之治療藥或預防藥，其係含有式(I)所表示的化合物或其製藥學的所容許的鹽作為有效成分； 　　[0010][0011] 　　[式中， 　　R¹ 表示OR、可形成環之NRR’、或SR，此處，R及R’獨立地表示氫原子、可經1或多個碳數1～8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1～8之烷基、可經1或多個碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基或鹵素原子取代之芳香基、或可經1或多個碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基或鹵素原子取代之雜芳香基， 　　R² 表示氫原子或碳數1～8之烷基， 　　X¹ 、X² 、及X³ 獨立地為CR³ 或氮原子、或者X¹ 為CR³ 或氮原子，X² 與X³ 一起形成苯環，此處，R³ 表示氫原子或碳數1～8之烷基]。 　　[2] 如[1]之治療藥或預防藥，其中R¹ 為OR； 　　[3] 如[1]之治療藥或預防藥，其中R¹ 為SR； 　　[4] 如[1]之治療藥或預防藥，其中R¹ 為可形成環之NRR’； 　　[5] 如[1]～[4]中任一者之治療藥或預防藥，其中R及R’獨立地為可經1或多個碳數1～8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1～8之烷基、或可經1或多個碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基或鹵素原子取代之芳香基； 　　[6] 如[5]之治療藥或預防藥，其中R及R’獨立地為可經1或多個碳數1～8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1～8之烷基； 　　[7] 如[6]之治療藥或預防藥，其中R¹ 為OR或SR，R為異丙基、異丁基或新戊基； 　　[8] 如[1]～[7]中任一者之治療藥或預防藥，其中R² 為氫原子或碳數1～3之烷基； 　　[9] 如[8]之治療藥或預防藥，其中R² 為甲基； 　　[10] 如[1]～[9]中任一者之治療藥或預防藥，其中X¹ 、X² 、及X³ 獨立地為CR³ 或氮原子； 　　[11] 如[10]之治療藥或預防藥，其中X¹ 為氮原子，X² 為CR³ 或氮原子，X³ 為CR³ ； 　　[12] 如[1]～[11]中任一者之治療藥或預防藥，其中R³ 為氫原子； 　　[13] 如[1]之治療藥或預防藥，其中式(I)所表示的化合物為選自以下的群的化合物或其製藥學的所容許的鹽；及 　　[0012][0013] 　　[14] 如[1]～[13]中任一項之治療藥或預防藥，其中糖尿病性腎病為II型糖尿病性腎病。 [發明之效果] 　　[0014] 本發明所使用的式(I)的化合物或其製藥學的所容許的鹽，作為糖尿病性腎病之治療藥或預防藥是有用的。

[0015] 以下說明本說明書中單獨或組合使用的用語。只要沒有特別記載，各取代基的說明在各部分皆為共通。此外，任一變數在任意構成要素之中分別存在時，其定義在各構成要素之中是獨立的。另外，取代基及變數的組合，在該組合可產生化學安定的化合物的前提下即被許可。 　　[0016] 在本發明中，「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。 　　[0017] 在本發明中，「烷基」意指1價飽和之直鏈、環狀或分支狀脂肪族烴基，「碳數1～8之烷基」，可列舉例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、第三戊基、異己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、及環庚基甲基等。「碳數1～3之烷基」，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基。 　　[0018] 在本發明中，「烷氧基」意指1價飽和之直鏈、環狀或分支狀脂肪族烴氧基。「碳數1～8之烷氧基」，可列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、及環己基甲氧基等。 　　[0019] 在本發明中，「芳香基」意指碳數為6～10個的單環性或雙環性芳香族烴基。芳香基，可列舉苯基、萘基、茚基、四氫萘基、茚滿基、及薁基等。 　　在本發明中，「雜芳香基」意指具有1～5個選自氧原子、硫原子、及氮原子之雜原子的單環性或雙環性芳香族雜環基。雜芳香基，可列舉吡啶基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基等。 　　[0020] 在本發明中，「可經取代的碳數1～8之烷基」，表示在可經取代的位置可具有1或多個取代基之碳數1～8之烷基。碳數1～8之烷基之取代基，可列舉碳數1～8之烷氧基、鹵素原子、羥基。取代基存在多個的情況，各取代基可相同或相異。 　　[0021] 在本發明中，「可經取代的芳香基」意指在可經取代的位置可具有1或多個取代基之芳香基。芳香基之取代基，可列舉碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基、鹵素原子。取代基存在多個的情況，各取代基可相同或相異。 　　[0022] 在本發明中，「可經取代的雜芳香基」意指在可經取代的位置可具有1或多個取代基之雜芳香基。雜芳香基的取代基，可列舉碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基、鹵素原子。在取代基存在多個的情況，各取代基可相同或相異。 　　[0023] 前述式(I)中，R¹ 表示OR、可形成環之NRR’、或SR。此處，R及R’獨立地表示氫原子、可經1或多個碳數1～8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1～8之烷基、可經1或多個碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基或鹵素原子取代之芳香基、或可經1或多個碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基或鹵素原子取代之雜芳香基。R¹ 宜為OR。R¹ 為OR或SR時，R宜為可經1或多個碳數1～8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1～8之烷基、或可經1或多個碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基或鹵素原子取代之芳香基。較佳為可經1或多個碳數1～8之烷氧基或羥基取代之碳數1～8之烷基。特佳為異丙基、異丁基、新戊基。在R¹ 為可形成環之NRR’時，「NRR’形成環」是指R及R’與該等所鍵結的氮原子一起形成含氮飽和環。在R¹ 為可形成環之NRR’時，以R及R’獨立地為可經羥基取代之碳數1～8之烷基為佳，以R及R’獨立地為甲基、乙基、異丙基、或R及R’與該等所鍵結的氮原子一起形成吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-1-基的情況為較佳。 　　[0024] 前述式(I)中，R² 表示氫原子或碳數1～8之烷基。「碳數1～8之烷基」的具體例子如前述定義般。宜為氫原子或碳數1～3之烷基，具體而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基。較佳為氫原子及甲基。特佳為甲基。 　　[0025] 前述式(I)中，X¹ 、X² 、及X³ 獨立地為CR³ 或氮原子、或者X¹ 為CR³ 或氮原子，X² 與X³ 一起形成苯環。R³ 表示氫原子或碳數1～8之烷基。在X¹ 為CR³ 或氮原子，X² 與X³ 一起形成苯環的情況，可由以下的構造式表示。 　　[0026][0027] X¹ 、X² 、及X³ 為獨立，宜為CR³ 或氮原子。較佳為X¹ 為氮原子，X² 為CR³ 或氮原子，X³ 為CR³ 的組合。在任一組合之中，R³ 皆以氫原子為佳。在X¹ 為氮原子，X² 為CH或氮原子，X³ 為CH的情況，可由以下的構造式表示。 　　[0028][0029] 在前述式(I)之中，R¹ 為OR、可形成環之NRR’、或SR，任一情況中，合適的R、R’、R² 、X¹ 、X² 、及X³ 的組合，是將以上分別敘述各合適的基團互相組合而成，此處R³ 為氫原子或碳數1～8之烷基。在該合適的R、R’、R² 、X¹ 、X² 、及X³ 的組合之中，R³ 係以氫原子為較佳。 　　[0030] 較佳的R、R’、R² 、X¹ 、X² 、及X³ 的組合，是將較佳的基團組合而成，此處R³ 為氫原子或碳數1～8之烷基。在該較佳的R、R’、R² 、X¹ 、X² 、及X³ 的組合之中，R³ 係以氫原子為較佳。 　　[0031] 更佳的R、R’、R² 、X¹ 、X² 、及X³ 的組合為R為異丙基、異丁基或新戊基，R² 為甲基，X¹ 為氮原子，X² 為CR³ 或氮原子，X³ 為CR³ 的組合，此處，R³ 為氫原子。 　　[0032] 上述R、R’、R² 、X¹ 、X² 、及X³ 的合適組合，較佳的組合，及更佳的組合之任一者中，R¹ 皆以OR為佳。 　　[0033] 本發明之式(I)中的R¹ 、R、R’、R² 、X¹ 、X² 、及X³ 的合適組合的具體的例子，可列舉下述組合1)～9)。 　　1) R¹ 為OR；R為可經1或多個碳數1～8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1～8之烷基、或可經1或多個碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基或鹵素原子取代之芳香基；R² 為氫原子或碳數1～3之烷基；X¹ 為氮原子；X² 為CR³ 或氮原子；X³ 為CR³ ；R³ 為氫原子； 　　2) R¹ 為OR；R為可經1或多個碳數1～8之烷氧基或羥基取代之碳數1～8之烷基；R² 為氫原子或碳數1～3之烷基；X¹ 為氮原子；X² 為CR³ 或氮原子；X³ 為CR³ ；R³ 為氫原子； 　　3) R¹ 為OR；R為異丙基、異丁基、新戊基；R² 為氫原子及甲基；X¹ 為氮原子；X² 為CR³ 或氮原子；X³ 為CR³ ；R³ 為氫原子； 　　4) R¹ 為SR；R為可經1或多個碳數1～8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1～8之烷基、或可經1或多個碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基或鹵素原子取代之芳香基；R² 為氫原子或碳數1～3之烷基；X¹ 為氮原子；X² 為CR³ 或氮原子；X³ 為CR³ ；R³ 為氫原子； 　　5) R¹ 為SR；R為可經1或多個碳數1～8之烷氧基或羥基取代之碳數1～8之烷基；R² 為氫原子或碳數1～3之烷基；X¹ 為氮原子；X² 為CR³ 或氮原子；X³ 為CR³ ；R³ 為氫原子； 　　6) R¹ 為SR；R為異丙基、異丁基、新戊基；R² 為氫原子及甲基；X¹ 為氮原子；X² 為CR³ 或氮原子；X³ 為CR³ ：R³ 為氫原子； 　　7) R¹ 為可形成環之NRR’；R及R’獨立地為可經1或多個碳數1～8之烷氧基或羥基取代之碳數1～8之烷基；R² 為氫原子或碳數1～3之烷基；X¹ 為氮原子；X² 為CR³ 或氮原子；X³ 為CR³ ；R³ 為氫原子； 　　8) R¹ 為可形成環之NRR’；R及R’獨立地為甲基、乙基或異丙基、或者R及R’與該等所鍵結的氮原子一起形成吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-1-基；R² 為氫原子或碳數1～3之烷基；X¹ 為氮原子；X² 為CR³ 或氮原子；X³ 為CR³ ；R³ 為氫原子； 　　9) R¹ 為可形成環之NRR’；R及R’獨立地為甲基、乙基或異丙基、或者R及R’與該等所鍵結的氮原子一起形成吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-1-基；R² 為氫原子及甲基；X¹ 為氮原子；X² 為CR³ 或氮原子；X³ 為CR³ ；R³ 為氫原子。 　　[0034] 本發明之化合物為表現出優異的黃嘌呤氧化酶阻礙活性的化合物。另外，本發明之化合物具有優異的尿酸降低作用。此外，本發明之化合物具有長時間持續的尿酸降低作用。 　　式(I)的具體的化合物，可列舉WO2014/119681所記載的化合物。合適的化合物，可列舉以下的表所記載的化合物。 　　[0035][0036] 本發明之式(I)的化合物，可藉由WO2014/ 119681記載的方法等周知的方法來製造。前述式(I)所表示的化合物之中，合適的化合物及其製藥學的所容許的鹽，只要是製藥學的所容許的鹽，則不受特別限定，該鹽可列舉例如與氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等無機酸的鹽；與馬來酸、富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、安息香酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、醋酸、三氟醋酸、蟻酸等有機酸的鹽；與甘胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、鳥胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸等胺基酸的鹽；與鈉、鉀、鋰等鹼金屬的鹽；與鈣、鎂等鹼土類金屬的鹽；與鋁、鋅、鐵等金屬的鹽；與如四甲基銨、膽鹼等般的有機鎓的鹽；與氨、丙二胺、吡咯啶、哌啶、吡啶、乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、4-羥基哌啶、第三辛基胺、二苄基胺、嗎啉、葡萄糖胺、苯基甘胺醯基烷酯、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二環己基胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、普魯卡因、二乙醇胺、N-苄基苯基胺、哌嗪、參(羥甲基)胺基甲烷等有機鹼的鹽。 　　[0037] 此外，式(I)所表示的化合物及其鹽還包含各種水合物或溶劑合物。溶劑合物的溶劑並未受到特別限定，可列舉甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、第三丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、醋酸乙酯、二乙醚、第三丁基甲醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、苯、甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)等。 　　本發明之化合物還包含式(I)所表示的化合物及其鹽之立體異構物、消旋體、及所有可能的光學活性體。 　　[0038] 在本發明中，式(I)所表示的化合物、及其製藥學的所容許的鹽，可使用作為臨床上以黃嘌呤氧化酶阻礙劑的形式來應用的糖尿病性腎病(亦稱為「糖尿病性腎臟病」)的治療或預防用醫藥。另外，在本發明中，還包含了藉由投予式(I)所表示的化合物或其製藥學的所容許的鹽之糖尿病性腎病的治療方法或預防方法。具體的糖尿病性腎病為起因於I型及II型糖尿病的糖尿病性腎病，宜為起因於II型糖尿病的糖尿病性腎病(亦稱為「II型糖尿病性腎病」、「2型糖尿病的糖尿病性腎病」、或「伴隨2型糖尿病的糖尿病性腎病」)。另外，式(I)所表示的化合物、及其製藥學的所容許的鹽，對於由絲球體障礙所引起的糖尿病性腎病是有用的，因此被認為對於其中一個糖尿病性腎病的糖尿病性絲球體硬化症也是有用的。 　　[0039] 在本發明中，「預防」是指對於未罹患或發病的個體預先防止罹患或發病，「治療」是指對於已經罹患或發病的個體治癒、抑制或改善疾病或症狀。 　　[0040] 前述式(I)所表示的化合物、及其製藥學的所容許的鹽，可與製藥學的所容許的擔體及/或稀釋劑一起製成醫藥組成物。此醫藥組成物可成形為各種劑形，口服的或非口服地投予。非口服投予，可列舉例如靜脈、皮下，肌肉、經皮、或直腸內的投予。 　　[0041] 含有本發明之式(I)所表示的化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成分的製劑，可使用通常製劑化所使用的擔體或賦形劑、其他添加劑來調製。製劑用的擔體或賦形劑可為固體或液體任一者，可列舉例如乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、洋菜、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等或其他常用的物質。投予可為藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、藥粉、液劑等的口服投予、或藉由靜注、筋注等的注射劑、栓劑、經皮等的非口服投予之任一形態。 　　[0042] 本發明之式(I)所表示的化合物、或其製藥學的所容許的鹽，會依照疾病種類、投予路徑、患者的症狀、年齡、性別、體重等而有所不同，通常成人每天是在0.01～1000mg的範圍，1次或分成數次投予皆可。但是，投予量會因為各種條件而變動，因此也會有少於上述投予量的量即足夠的情形，或者投予量有必要超過上述範圍的情形。 [實施例] 　　[0043] 以下基於具體的實施例來說明本發明。然而，本發明並不受這些實施例限定。 [實施例1] 　　為了確認4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸(化合物1)對糖尿病性腎病的改善作用之目的，使用Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠(日本Charles River股份有限公司)，檢討對於尿中白蛋白排泄量、及血中尿酸值、腎臟XO活性的效果。ZDF大鼠是使用作為II型糖尿病發病，糖尿病性腎病的模型。 　　對8週齡的雄性ZDF大鼠1天1次(1及3mg/kg)、13週口服投予化合物1(1及3mg/kg群)。對象群設定為對血糖值正常的ZDF-Lean大鼠(日本Charles River股份有限公司)1天1次、13週口服投予作為溶劑的0.5%甲基纖維素的群(Control群)及對ZDF大鼠1天1次、13週口服投予溶劑的群(Vehicle群)。從開始投予之後2週1次進行24小時蓄尿直到投予12週，使用LBIS尿中白蛋白大鼠(Shibayagi股份有限公司)，藉由自動分析裝置Hitachi7180測定尿中白蛋白濃度及尿量。由所測得的結果計算出1天尿中的白蛋白排泄量。開始投予後，計算出各時間點的尿中白蛋白排泄量及開始投予至12週後的尿中白蛋白排泄量的累積量(AUC_{0-12 wks} )，並檢討藥劑的效果。另外，開始投予之後的13週繼續進行投予，測定最終投予的24小時後所採取到的腎臟的XO活性及血漿中的尿酸濃度。 　　腎臟的XO活性，是使用pterin被黃嘌呤氧化物還原酶氧化而產生螢光物質isoxanthopterin的反應來作測定。將腎臟以含有1mMEDTA及蛋白酶阻礙劑的pH7.4的磷酸鉀溶液均質化，並使組織濃度成為5mg/mL，在4℃下以12000 rpm離心15分鐘。將組織均質物的上清液與含有50μM pterin的溶液混合，使其在37℃下進行反應。對照組是以同樣的方法使含有氧化酶型黃嘌呤氧化物還原酶(來自酪乳，Calbiochem公司製)與50μM pterin的溶液進行反應。測定所產生的isoxanthopterin的螢光強度，以對照組的酵素活性及蛋白濃度作修正，計算出XO活性。 　　血漿中尿酸值是使用LC-MS/MS法作測定。 　　與血糖值正常的Control群相比，對II型糖尿病發病的ZDF大鼠投予溶劑的Vehicle群，尿中白蛋白排泄量較為逐時增加。相對於此，投予化合物1的群，在1mg/kg及3mg/ kg的任一用量，與Vehicle群相比，尿中白蛋白排泄量皆較顯著減少(表1及表2)。 　　另外，對糖尿病發病的ZDF大鼠投予溶劑的Vehicle群，與正常動物的Control群相比，腎臟中的XO活性顯著較高。腎臟中的XO被認為會產生與糖尿病性腎病的病況有關的活性氧種及尿酸，因此認為腎臟XO活性的亢進與ZDF大鼠的糖尿病性腎病的發病及惡化有關。相對於此，以1mg/kg及3mg/kg的用量投予化合物1的群，在開始投予之後13週的時間點(最終投予24小時後)，與Vehicle群相比，腎臟中的XO活性皆較顯著受到阻礙(表3)。 　　另一方面，對糖尿病發病的ZDF大鼠投予溶劑的Vehicle群，與正常動物的Control群相比，血漿中尿酸濃度顯著較低。相對於此，投予化合物1的群，在1mg/kg及3mg/kg的任一用量，與Vehicle群相比，血漿尿酸濃度皆較顯著降低(表4)。 　　[0044][0045][0046][0047][0048] [實施例2] 　　使用II型糖尿病發病，已知可作為糖尿病性腎病的模型動物的ZDF大鼠，檢討化合物1對尿中白蛋白排泄量的作用，以及對於絲球體障礙及腎小管障礙的作用。作為絲球體障礙的標識(marker)的Podocalyxyn，以及作為腎小管障礙標識的Kidney Injury Marker-1(KIM-1)，分別是使用Podocalyxin rELISA Kit(EXOCELL公司)及Rat TIM-1/KIM-1/HAVCR Q auntikine ELISA Kit(R&D Systems公司)。 　　對8週齡的雄性ZDF大鼠1天1次、12週口服投予化合物1(0.1、0.3及1mg/kg)。對照群設定為對ZDF大鼠1天1次、12週口服投予溶劑(0.5%甲基纖維素)的群(Vehicle群)。在投予12週的時間點進行24小時的蓄尿，並測定尿中白蛋白濃度、尿中Podocalyxyn濃度、尿中KIM-1濃度及尿量。另外，測定開始投予之後13週的時間點(最終投予24小時後)所採取到的腎臟的XO活性。由測定的結果計算出1天尿中的白蛋白、Podocalyxyn、KIM-1排泄量，比較各群的值來檢討藥劑的效果。檢討的結果，投予化合物1的群，在0.3mg/kg及1mg/kg的用量，與Vehicle群相比，尿中白蛋白排泄量較減少(表5)。另外，投予化合物1的群，不僅是已經有報告指出XO阻礙劑有改善作用的腎小管障礙的標識的KIM-1，絲球體障礙標識的Podocalyxyn也降低，化合物1對於腎小管障礙及絲球體障礙兩者皆表現出改善(表6及表7)。腎臟中的XO會產生被認為與糖尿病性腎病的病況有關的活性氧種及尿酸，因此為了確認化合物1的糖尿病性腎病的治療效果之目的，而測定腎臟中的XO活性。其結果，以0.3mg/kg及1mg/kg的用量投予化合物1的群，在開始投予之後13週的時間點(最終投予24小時後)，與Vehicle群相比，腎臟中XO活性皆較顯著受到阻礙(表8)，表示具有糖尿病性腎病的治療效果。 　　[0049][0050][0051][0052][產業上的可利用性] 　　[0053] 式(I)所表示的化合物、及其製藥學的所容許的鹽，可使用作為糖尿病性腎病之治療藥或預防藥。

Claims (14)

1. 一種糖尿病性腎病之治療藥或預防藥，其係含有式(I)所表示的化合物或其製藥學的所容許的鹽作為有效成分，[式中， 　　R¹ 表示OR、可形成環之NRR’、或SR，此處，R及R’獨立地表示氫原子、可經1或多個碳數1～8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1～8之烷基、可經1或多個碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基或鹵素原子取代之芳香基、或可經1或多個碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基或鹵素原子取代之雜芳香基， 　　R² 表示氫原子或碳數1～8之烷基， 　　X¹ 、X² 、及X³ 獨立地為CR³ 或氮原子、或者X¹ 為CR³ 或氮原子，X² 與X³ 一起形成苯環，此處，R³ 表示氫原子或碳數1～8之烷基]。
2. 如請求項1之治療藥或預防藥，其中R¹ 為OR。
3. 如請求項1之治療藥或預防藥，其中R¹ 為SR。
4. 如請求項1之治療藥或預防藥，其中R¹ 為可形成環之NRR’。
5. 如請求項1～4中任一項之治療藥或預防藥，其中R及R’獨立地為可經1或多個碳數1～8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1～8之烷基、或可經1或多個碳數1～8之烷基、碳數1～8之烷氧基或鹵素原子取代之芳香基。
6. 如請求項5之治療藥或預防藥，其中R及R’獨立地為可經1或多個碳數1～8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代之碳數1～8之烷基。
7. 如請求項6之治療藥或預防藥，其中R¹ 為OR或SR，R為異丙基、異丁基或新戊基。
8. 如請求項1～7中任一項之治療藥或預防藥，其中R² 為氫原子或碳數1～3之烷基。
9. 如請求項8之治療藥或預防藥，其中R² 為甲基。
10. 如請求項1～9中任一項之治療藥或預防藥，其中X¹ 、X² 、及X³ 獨立地為CR³ 或氮原子。
11. 如請求項10之治療藥或預防藥，其中X¹ 為氮原子，X² 為CR³ 或氮原子，X³ 為CR³ 。
12. 如請求項1～11中任一項之治療藥或預防藥，其中R³ 為氫原子。
13. 如請求項1之治療藥或預防藥，其中式(I)所表示的化合物為選自以下群組之化合物或其製藥學的所容許的鹽，。
14. 如請求項1～13中任一項之治療藥或預防藥，其中糖尿病性腎病為II型糖尿病性腎病。