JP2009137903A

JP2009137903A - ピリダジノン誘導体を有効成分とする糖化最終産物形成阻害剤

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Publication number: JP2009137903A
Application number: JP2007317647A
Authority: JP
Inventors: Takashi Nakagawa; 隆中川; Ryohei Sekimoto; 亮平堰本; Toshio Miyata; 敏男宮田
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2007-12-07
Filing date: 2007-12-07
Publication date: 2009-06-25

Abstract

【課題】新規なＡＧＥ形成阻害剤の提供。
【解決手段】次の一般式（１）

［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素原子等を示し、Ａ環は、Ｃ_３〜Ｃ_１４シクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１４シクロアルケニル基又はＣ_５〜Ｃ_１４ヘテロ環を示し、Ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｒ^６及びＲ^７は、アルキルカルバモイル基又はアリール基を示す］で表されるピリダジノン誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、糸球体病変における不可逆的蛋白修飾による糖尿病性腎症の発症又は進展に対する予防及び／又は治療に有用な薬剤に関する。

現在、本邦では糖尿病患者、糖尿病が疑われる患者及び糖尿病予備群が約２千万人存在するといわれている。糖尿病を起因とした合併症のうち、糖尿病性腎症の発症率は年々増加の推移をたどり、すでに慢性糸球体腎炎の発症率を上回り第一位となっている。

糖尿病性腎症が発症した場合における最大の問題点は、末期腎不全即ち透析への移行率が、非常に高いことにある。また、糖尿病性腎症による透析への移行は医療費高騰等の社会的に大きな問題となっている。そこで、糖尿病性腎症に関わる治療剤、又は予防を期待できる薬剤が強く望まれている。

糖尿病性腎症の成因には、（１）遺伝的素因をはじめとして、（２）糸球体血行動態変化、（３）グリケーションの亢進やカルボニル・酸化ストレスにより生じた糖化最終産物（Advanced Glycation End Products（以下、「ＡＧＥ」と称する））の蓄積、（４）Protein Kinase Cの活性化や、（５）ポリオール代謝の亢進等、様々な因子の関与が考えられている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。

現在、糖尿病性腎症の治療現場では、糸球体血行動態の改善を主目的としたアンジオテンシン変換酵素阻害剤（以下、「ＡＣＥ阻害剤」と称する）やアンジオテンシンＩＩの１型受容体拮抗剤（以下、「ＡＲＢ」と称する）が汎用されており、基礎のみならず臨床的なｅｖｉｄｅｎｃｅが報告されている（非特許文献６、非特許文献７）。例えば、ＡＣＥ阻害剤の塩酸イミダプリルは１型糖尿病性腎症の治療剤として初めて認可された薬剤である。ＡＲＢである、ロサルタン、イルベサルタンも糖尿病性腎症の適用拡大が認可されている。しかしながら、糖尿病性腎症の患者の多くは高血圧であることから、これらの降圧剤が汎用されているに過ぎず、糖尿病性腎症に対する治療又は予防的作用を有する薬剤はほとんどないのが現状であり、新規な薬剤の登場が切望されている。

そこで次の糖尿病性腎症の治療剤として、ＡＧＥ形成阻害剤が注目を浴びている。ＡＧＥで修飾されたタンパクは腎循環動態、腎糸球体基底膜の濾過機構等、多数の腎機能に悪影響を及ぼし、また、ＡＧＥ自身がメサンギウム細胞等の腎構成細胞に多数存在するＡＧＥ関連受容体（例えば、Receptor for AGE（以下、「ＲＡＧＥ」と称する））に作用して、サイトカインや増殖因子等の障害因子を産生させることが報告されている（非特許文献８）。従って、ＡＧＥの形成を抑制することは、糖尿病性腎症の進展抑制に繋がると考えられる。

アミノグアニジンは、反応性カルボニル化合物（３−デオキシグルコソン、メチルグリオキサール等）の捕捉作用、酸素ラジカル（特に、ヒドロキシラジカル）の捕捉作用及び金属キレート形成作用により、ＡＧＥの形成を阻害すると考えられており、ＡＧＥ阻害に基づく糖尿病性腎症の治療剤として、最初に本格的な研究がなされた化合物である。しかし、これはすでに臨床治験も終了したが、いまだ実用化には至っていない（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。

また、その他のＡＧＥ形成阻害剤としてはアミノグアニジンの誘導体であるＯＰＢ−９１９５、ＬＲ−９０、ＡＬＴ−９４６、天然化合物及びその類縁体であるチアミン（ビタミンＢ_１）、チアミンピロリン酸、ベンフォチアミン等幾つかの化合物が知られている（非特許文献１２）が、いずれも実用化には至っていない。
その一方で、後記一般式（１）で示されるようなピリダジノン構造を骨格として持つＡＧＥ形成阻害剤は知られていなかった。

Cooper, ME. et al.; Lancet, 352, 213-219, 1998. 槙野博史；糖尿病性腎症発症・進展機序と治療：８０−１２１，１９９９年；診断と治療社 Bohlender, J. et al.; Am. J. Physiol. Renal Physiol., 289, F645-F659, 2005 D, Jay. et al.; FreeRadical Biology & Medicine, 40, 183-192, 2006 Vinik, A.; Expert Opin. Investig. Drugs, 14(12), 1547-1559, 2005 Masakuni, N. et al.; Jpn. J. Pharmacol., 85: 416-422, 2001 Rossing, K. et al.; DiabetesCare., 28(9): 2106-2112, 2005 Locatelli, F. et al.; Nephrol.Dial.Transplant., 18(9): 1716-25, 2003 Price, DL. et al.; J. Biol. Chem., 276, 48967-48972, 2001 Abdel-Rahman, E. et al.; Expert Opin. Investig. Drugs., 11(4): 565-574, 2002 Mark E. et al.; CurrentDiabetes Reports., 4: 441-446, 2004 今泉勉ほか；ＡＧＥｓ研究の最前線：２０９−２１７，２００４年；メディカルレビュー社

本発明は、新規なＡＧＥ形成阻害剤を提供することにある。ＡＧＥ形成阻害剤は糸球体病変における不可逆的蛋白修飾による糖尿病性腎症の発症及び進展に対する予防又は治療に有用である。また、原疾患が糖尿病性腎症と診断されていない患者であっても、慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症等の糸球体疾患により透析移行している患者の多くは血漿中のＡＧＥが著しく増加しているという周知の事実から、ＡＧＥ形成阻害剤は糖尿病性腎症のみならず、慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症等も含めた糸球体疾患に対する予防又は治療に有用である。

上記実情に鑑み、本発明者らは、ＡＧＥ形成阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体が、ＡＧＥの一種であるペントシジンを指標にしたｉｎｖｉｔｒｏ系での阻害試験において、アミノグアニジンと比較して、強いＡＧＥ形成阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、
［１］下記一般式（１）

［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基を示し、Ａ環は、Ｃ_３〜Ｃ_１４シクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１４シクロアルケニル基又はＣ_５〜Ｃ_１４ヘテロ環を示し、Ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルカルバモイル基、置換基を有してもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシカルボニル基又は置換基を有してもよいＣ_６〜Ｃ_１４アリール基を示す］で表されるピリダジノン誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤、
［２］一般式（１）で示されるピリダジノン誘導体が２−シクロプロピルメチル−６−（２，４−ジメチルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）カルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−シクロプロピルメチル−６−（３，４−ジメチルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）カルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び５，６−ビス（４−メチルオキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンからなる群から選ばれる化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、前記［１］記載のＡＧＥ形成阻害剤、
［３］前記［１］又は［２］で表されるＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糸球体疾患の予防又は治療剤、及び
［４］糸球体疾患が糖尿病性腎症である前記［３］記載の糸球体疾患の予防又は治療剤を提供するものである。

本発明の一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、優れたＡＧＥ形成阻害作用を示し、糸球体疾患の予防及び／又は治療剤、特に糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤として有用である。

本発明の用語の定義は以下の通りである。

本発明中、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基又は２−エチルブチル基であり、好適には、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基である。

「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基である。

本発明中、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分枝状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓ−ブチレン基、ｔ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、イソペンチレン基、２−メチルブチレン基、ネオペンチレン基、１−エチルプロピレン基、ｎ−ヘキシレン基、イソヘキシレン基、４−メチルペンチレン基、３−メチルペンチレン基、２−メチルペンチレン基、１−メチルペンチレン基、３，３−ジメチルブチレン基、２，２−ジメチルブチレン基、１，１−ジメチルブチレン基、１，２−ジメチルブチレン基、１，３−ジメチルブチレン基、２，３−ジメチルブチレン基、１−エチルブチレン基又は２−エチルブチレン基である。本発明の「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基」は、好適にはＣ_１〜Ｃ_４アルキレン基である。

「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓ−ブチレン基又はｔ−ブチレン基であり、より好適には、メチレン基である。

本発明中、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分岐状のアルキルオキシ基を意味し、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基又は２−エチルブチルオキシ基であり、好適には、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ基である。

「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖状又は分枝状のアルキルオキシ基を意味し、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基であり、より好適には、メチルオキシ基である。

本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシカルボニル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分岐状のアルキルオキシカルボニル基を意味し、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、２−メチルブチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、１−エチルプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、４−メチルペンチルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１−エチルブチルオキシカルボニル基又は２−エチルブチルオキシカルボニル基であり、好適には、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル基である。

「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖状又は分枝状のアルキルオキシカルボニル基を意味し、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓ−ブチルオキシカルボニル基又はｔ−ブチルオキシカルボニル基である。

本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルバモイル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分岐状のアルキルカルバモイル基を意味し、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｓ−ブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ｎ−ペンチルカルバモイル基、イソペンチルカルバモイル基、２−メチルブチルカルバモイル基、ネオペンチルカルバモイル基、１−エチルプロピルカルバモイル基、ｎ−ヘキシルカルバモイル基、イソヘキシルカルバモイル基、４−メチルペンチルカルバモイル基、３−メチルペンチルカルバモイル基、２−メチルペンチルカルバモイル基、１−メチルペンチルカルバモイル基、３，３−ジメチルブチルカルバモイル基、２，２−ジメチルブチルカルバモイル基、１，１−ジメチルブチルカルバモイル基、１，２−ジメチルブチルカルバモイル基、１，３−ジメチルブチルカルバモイル基、２，３−ジメチルブチルカルバモイル基、１−エチルブチルカルバモイル基又は２−エチルブチルカルバモイル基であり、好適には、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル基である。

「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルバモイル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖状又は分枝状のアルキルカルバモイル基を意味し、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｓ−ブチルカルバモイル基又はｔ−ブチルカルバモイル基であり、より好適には、メチルカルバモイル基が挙げられる。

本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適にはフッ素原子を意味する。

本発明において、「Ｃ_３〜Ｃ_１4シクロアルキル基」とは、単環状又は多環状の炭素数３乃至１４個の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ノルボニル基、スピロ［４．５］デシル基、スピロ［４．４］ノニル基、スピロ［４．３］オクチル基、及びスピロ［４．２］ヘプチル基が挙げられる。本発明の「Ｃ_３〜Ｃ_１４シクロアルキル基」は、好適には「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基」である。

本発明の「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基」は、炭素数３乃至６個の上記シクロアルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル等が挙げられ、より好適にはシクロプロピル基である。

本発明において「Ｃ_３〜Ｃ_１4シクロアルケニル基」とは、１又は２個、好ましくは１個の二重結合を含む環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基（例えば、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基又は２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基等）、シクロヘプテニル基及びシクロオクテニル基を挙げることができる。

本発明において、「Ｃ_５〜Ｃ_１４へテロ環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは１乃至４個のヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の５乃至１４員のへテロ環を意味し、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基、４−オキソピペリジニル基、２，６−ジオキソピペリジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基（例えば、２−オキサゾリニル基、３−オキサゾリニル基、４−オキサゾリニル基等）、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、２−オキソピラニル基、２−オキソ−２，５−ジヒドロフラニル基又は１，１−ジオキソ−１Ｈ−イソチアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドリル基、ベンゾフラニル基、インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、ベンゾ［１．３］ジオキソリル基、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ゾオキシリル基、３，４−メチレンジオキシピリジル基、４，５−エチレンジオキシピリミジニル基、クロメニル基、クロマニル基又はイソクロマニル基等を挙げることができる。本発明の「５〜１４員へテロ環」は、好適には「５〜７員へテロ環」である。

本発明において、「５〜７員へテロ環」とは、上記定義の５乃至７員のへテロ環を意味し、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基、４−オキソピペリジニル基、２，６−ジオキソピペリジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、２−オキソピラニル基、２−オキソ−２，５−ジヒドロフラニル基又は１，１−ジオキソ−１Ｈ−イソチアゾリル基であり、より好適には、ピリジル基が挙げられる。

本発明において、「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、インデニル、アズレニル、フルオレニル又はフェナントリル基等である。本発明の「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基」は、好適には「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」である。

「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」とは、炭素数６乃至１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基又はアズレニル基であり、より好適には、フェニル基である。

本発明の、「置換基を有してもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルカルバモイル基」、「置換基を有してもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシカルボニル基」又は「置換基を有してもよいＣ_６〜Ｃ_１４アリール基」における置換基は、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる置換基であり、１以上置換されてもよい。「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基」、「ハロゲン原子」とは、前記と同じものを意味する。

その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。

本発明の一般式（１）において、環Ａとしては、シクロプロピル基及びピリジン−３−イル基が好ましい。

本発明の一般式（１）において、Ｂとしては、メチレン基が好ましい。

本発明の一般式（１）において好適な様態の一としては、Ｒ^７が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルバモイル基を示し、Ｒ^６が、水素原子を示すときが好ましく、Ｒ^７がメチルカルバモイル基を示し、Ｒ^６が、水素原子を示すときがより好ましい。

本発明の一般式（１）において、Ｒ^１としては、水素原子が好ましい。

本発明の一般式（１）において、Ｒ^３としては、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ基がより好ましく、メチルオキシ基が特に好ましい。

本発明の一般式（１）において、Ｒ^２としては、水素原子又はハロゲン原子が好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。

本発明の一般式（１）において、Ｒ^４及びＲ^５としては、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基が好ましい。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基としては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ基が好ましく、メチルオキシ基がより好ましい。

本発明の一般式（１）において、Ｒ^６としては、４−メチルオキシフェニル基が好ましい。

本発明の一般式（１）において、Ｒ^７としては、ヒドロキシメチルカルバモイル基が好ましい。

本発明の特に好ましい様態としては、２−シクロプロピルメチル−６−（２，４−ジメチルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）カルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−シクロプロピルメチル−６−（３，４−ジメチルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）カルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び５，６−ビス（４−メチルオキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである。

本発明の一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体は、公知の方法（特開平７−６９８９４、新編へテロ環化合物基礎編山中宏著講談社等に記載の方法）に従い製造することができる。

［１］Ｒ^６がＣ_１〜Ｃ_６アルキルカルバモイル基又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシカルボニル基を示す時、ピリダジノン誘導体（１）は以下の通り製造することができる。すなわち、マロン酸誘導体（２）と、アセトフェノン誘導体（３）とを反応させることにより、ベンゾイル誘導体（４）を製造する。次いで、ベンゾイル誘導体（４）とヒドラジン類とを公知の方法で反応させることにより、ピリダジノン誘導体（６）を製造する。ピリダジノン誘導体（６）の側鎖部分を公知の方法で変換することにより、ピリダジノン誘導体（１）を製造することができる。すなわち、エステル基よりアルキルカルバモイル基又はアルキルオキシカルボニル基へ変換することができる。原料となるマロン酸誘導体（２）は公知の方法（ＷＯ／１９９９／２５６９７等に記載の方法）に従い製造することができる。

［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６，Ｒ^７，Ａ及びＢは、前記と同じものを示し、Ｒ^ａはアルキル基を示す。］

［２］Ｒ^６が、アリール基を示す時、ピリダジノン誘導体は以下の通り製造することができる。すなわち、［１］同様、ケトエステル誘導体（７）とアセトフェノン誘導体（３）とを公知の方法に従い反応させ、ベンゾイル誘導体（８）を製造する。ベンゾイル誘導体（８）とヒドラジン類とを反応させることにより、ピリダジノン誘導体（１）を製造することができる。

［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^７，Ａ及びＢは、前記と同じものを示し、Ｒ^ａは、アルキル基を示す。］

本発明の一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体は、上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって所望の溶媒和物にすることもできる。

また、一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体は、水和物に代表される任意の溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も本発明に包含される。

また、一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体は、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸、及びマレイン酸塩等の有機酸塩に代表される任意の塩を形成することができ、これらの塩も本発明に包含される。

さらに、一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体に光学異性体や幾何異性体が存在する場合は、これらすべての異性体が本発明に包含される。

本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。斯かる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。

これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。

例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。

また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。

本発明の一般式（１）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

血液透析患者の血漿を用いてのＡＧＥ形成阻害作用
血液透析患者の血漿中ＡＧＥ（指標：ペントシジン）の測定はＭｉｙａｔａらの報告に従って実施した（Miyata, T. et al: J Am Soc Nephrol, 13, 2478-2487, 2002）。血液透析患者の血漿０．９ｍＬをアミノグアニジン又は各被検薬物の存在下（添加量は０．１ｍＬ）で、３７℃で７日間反応した。アミノグアニジン及び各被検薬物の最終濃度は５．０ｍＭとした。なお、アミノグアニジン又は各被検薬物はジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して使用した。ＤＭＳＯの最終濃度は反応溶液１ｍＬ中、反応時における酸化反応に影響しない１０％とした。７日間の反応後に、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した血漿中のペントシジンの濃度を以下に示す方法で測定した。

反応溶液０．０５ｍＬに等量の１０％トリクロロ酢酸（以下、「ＴＣＡ」と称する）を加え、５０００×ｇ、５分間遠心した。上清を除去し、沈殿物を５％ＴＣＡ０．３ｍＬで洗い、その後凍結乾燥し乾燥させた。次いで、窒素条件下で１１０℃、１６時間６Ｎ塩酸０．１ｍＬを添加し、乾燥物を加水分解した。引き続き、５Ｎ水酸化ナトリウム０．１ｍＬと０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）０．２ｍＬを添加し中和した。中和溶液は、口径０．５μｍのフイルターを通し、リン酸緩衝液で希釈し、ペントシジン測定用サンプルを調整した。ペントシジン濃度の測定はＭｉｙａｔａらの方法に従って実施した。

表１に、各被検薬物によるペントシジン形成阻害強度を、アミノグアニジンによる形成阻害強度を１．０とした場合における相対値として表した（形成阻害強度はコントロール群を対照においた。コントロール群にはＤＭＳＯのみ添加した）。
相対値＝（被検薬物の形成阻害率）÷（アミノグアニジンの形成阻害率）

アミノグアニジン及び各被検薬物の反応中における最終濃度は５．０ｍＭに固定した。

各被検薬物の相対値は、いずれもアミノグアニジンによるペントシジン形成阻害強度と同等以上であった。以上から、一般式（１）で表される本発明の化合物は、アミノグアニジンよりも強力なＡＧＥ形成阻害作用を有し、さらに強力な治療剤としての可能性が本実験結果より明らかとなった。

Claims

下記一般式（１）

［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基を示し、Ａ環は、Ｃ_３〜Ｃ_１４シクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１４シクロアルケニル基又はＣ_５〜Ｃ_１４ヘテロ環を示し、Ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルカルバモイル基、置換基を有してもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシカルボニル基又は置換基を有してもよいＣ_６〜Ｃ_１４アリール基を示す］で表されるピリダジノン誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤。
２−シクロプロピルメチル−６−（２，４−ジメチルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）カルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−シクロプロピルメチル−６−（３，４−ジメチルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）カルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び５，６−ビス（４−メチルオキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンからなる群から選ばれるピリダジノン誘導体である請求項１記載のＡＧＥ形成阻害剤。
請求項１又は２記載のＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糸球体疾患の予防及び／又は治療剤。
糸球体疾患が糖尿病性腎症である請求項３記載の糸球体疾患の予防及び／又は治療剤。