JP2009120548A

JP2009120548A - フェニルグアニジン誘導体を有効成分とする糖化最終産物形成阻害剤

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Publication number: JP2009120548A
Application number: JP2007297158A
Authority: JP
Inventors: Takashi Nakagawa; 隆中川; Ryohei Sekimoto; 亮平堰本; Toshio Miyata; 敏男宮田
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2007-11-15
Filing date: 2007-11-15
Publication date: 2009-06-04

Abstract

【課題】慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症等も含めた糸球体疾患に対する予防又は治療を提供する。
【解決手段】次の一般式（１）

［式中、Ｕは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨ基を示し、Ｖは、単結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン基を示し、Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシ基、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基などを示し、環Ａは、Ｃ_６〜Ｃ_１４芳香環基を示す］で表されるフェニルグアニジン誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、糸球体病変における不可逆的蛋白修飾による糖尿病性腎症の発症又は進展に対する予防及び／又は治療に有用な薬剤に関する。

現在、本邦では糖尿病患者、糖尿病が疑われる患者及び糖尿病予備群が約２千万人存在するといわれている。糖尿病を起因とした合併症のうち、糖尿病性腎症の発症率は年々増加の推移をたどり、すでに慢性糸球体腎炎の発症率を上回り第一位となっている。

糖尿病性腎症が発症した場合における最大の問題点は、末期腎不全即ち透析への移行率が、非常に高いことにある。また、糖尿病性腎症による透析への移行は医療費高騰等の社会的に大きな問題となっている。そこで、糖尿病性腎症に関わる治療剤、又は予防を期待できる薬剤が強く望まれている。

糖尿病性腎症の成因には、（１）遺伝的素因をはじめとして、（２）糸球体血行動態変化、（３）グリケーションの亢進やカルボニル・酸化ストレスにより生じた糖化最終産物（Advanced Glycation End Products（以下、「ＡＧＥ」と称する））の蓄積、（４）Protein Kinase Cの活性化や、（５）ポリオール代謝の亢進等、様々な因子の関与が考えられている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。

現在、糖尿病性腎症の治療現場では、糸球体血行動態の改善を主目的としたアンジオテンシン変換酵素阻害剤（以下、「ＡＣＥ阻害剤」と称する）やアンジオテンシンＩＩの１型受容体拮抗剤（以下、「ＡＲＢ」と称する）が汎用されており、基礎のみならず臨床的なｅｖｉｄｅｎｃｅが報告されている（非特許文献６、非特許文献７）。例えば、ＡＣＥ阻害剤の塩酸イミダプリルは１型糖尿病性腎症の治療剤として初めて認可された薬剤である。ＡＲＢである、ロサルタン、イルベサルタンも糖尿病性腎症の適用拡大が認可されている。しかしながら、糖尿病性腎症の患者の多くは高血圧であることから、これらの降圧剤が汎用されているに過ぎず、糖尿病性腎症に対する治療又は予防的作用を有する薬剤はほとんどないのが現状であり、新規な薬剤の登場が切望されている。

そこで次の糖尿病性腎症の治療剤として、ＡＧＥ形成阻害剤が注目を浴びている。ＡＧＥで修飾されたタンパクは腎循環動態、腎糸球体基底膜の濾過機構等、多数の腎機能に悪影響を及ぼし、また、ＡＧＥ自身がメサンギウム細胞等の腎構成細胞に多数存在するＡＧＥ関連受容体（例えば、Receptor for AGE（以下、「ＲＡＧＥ」と称する））に作用して、サイトカインや増殖因子等の障害因子を産生させることが報告されている（非特許文献８）。従って、ＡＧＥの形成を抑制することは、糖尿病性腎症の進展抑制に繋がると考えられる。

アミノグアニジンは、反応性カルボニル化合物（３−デオキシグルコソン、メチルグリオキサール等）の捕捉作用、酸素ラジカル（特に、ヒドロキシラジカル）の捕捉作用及び金属キレート形成作用により、ＡＧＥの形成を阻害すると考えられており、ＡＧＥ阻害に基づく糖尿病性腎症の治療剤として、最初に本格的な研究がなされた化合物である。しかし、これはすでに臨床治験も終了したが、いまだ実用化には至っていない（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。

また、その他のＡＧＥ形成阻害剤としてはアミノグアニジンの誘導体であるＯＰＢ−９１９５、ＬＲ−９０、ＡＬＴ−９４６、天然化合物及びその類縁体であるチアミン（ビタミンＢ_１）、チアミンピロリン酸、ベンフォチアミン等幾つかの化合物が知られている（非特許文献１２）が、いずれも実用化には至っていない。

一方で、フェニルグアニジン構造を骨格として持つ化合物は、蛋白分解酵素阻害作用を持ち、膵臓疾患治療剤又は抗プラスミン剤等の医薬として、又は魚等生鮮食品の保存剤としての用途に有用であることが知られているが（特許文献１、２）、ＡＧＥ形成阻害作用は知られていない。

Cooper,ME.etal.;Lancet,352,213-219,1998. 槙野博史；糖尿病性腎症発症・進展機序と治療：８０−１２１，１９９９年；診断と治療社 Bohlender, J.et al.;Am. J. Physiol. Renal Physiol.,289,F645-F659,2005 D, Jay.et al.;FreeRadical Biology & Medicine,40,183-192,2006 Vinik, A.;Expert Opin. Investig. Drugs,14(12),1547-1559,2005 Masakuni,N.et al.;Jpn. J. Pharmacol.,85:416-422,2001 Rossing, K.et al.;DiabetesCare.,28(9):2106-2112,2005 Locatelli, F.et al.;Nephrol.Dial.Transplant.,18(9):1716-25,2003 Price,DL.et al.;J. Biol. Chem.,276,48967-48972,2001 Abdel-Rahman, E.et al.;Expert Opin. Investig. Drugs.,11(4):565-574,2002 Mark E.et al.;CurrentDiabetes Reports.,4:441-446,2004 今泉勉ほか；ＡＧＥｓ研究の最前線：２０９−２１７，２００４年；メディカルレビュー社特開昭５５−１００３５６公報特開昭６２−１０３０５８公報

本発明は、新規なＡＧＥ形成阻害剤を提供することにある。ＡＧＥ形成阻害剤は糸球体病変における不可逆的蛋白修飾による糖尿病性腎症の発症及び進展に対する予防又は治療に有用である。また、原疾患が糖尿病性腎症と診断されていない患者であっても、慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症等の糸球体疾患により透析移行している患者の多くは血漿中のＡＧＥが著しく増加しているという周知の事実から、ＡＧＥ形成阻害剤は糖尿病性腎症のみならず、慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症等も含めた糸球体疾患に対する予防又は治療に有用である。

上記実情に鑑み、本発明者らは、ＡＧＥ形成阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表されるフェニルグアニジン誘導体が、ＡＧＥの一種であるペントシジンを指標にしたｉｎｖｉｔｒｏ系での阻害試験において、アミノグアニジンと比較して、強いＡＧＥ形成阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、下記一般式（１）

［式中、Ｕは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨ基を示し、Ｖは、単結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基又はＣ₂〜Ｃ_６アルケニレン基を示し、Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシ基、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基又は式（２）

［ここで、Ｘは、単結合又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン基を示し、Ｙはカルバモイル基、カルボニルオキシ基、オキシカルボニル基、カルボニル基又は酸素原子を示し、Ｚは単結合又はオキソ基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキレン基を示し、環Ｂはカルボキシル基、又はカルバモイル基で置換されていても良い炭素数１乃至４個の直鎖状又は分岐状のアルキル基で置換されていてもよい５〜１４員複素環基を示す］を示し、環Ａは、Ｃ_６〜Ｃ_１４芳香環基を示す］で表されるフェニルグアニジン誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤を提供するものである。

また、本発明は、一般式（１）で示されるフェニルグアニジン誘導体が４−［Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プロパン−１−イル］カルバモイル］フェニル４−グアニジノベンゾエート、４−［（Ｅ）−２−［（４−イソプロピルピペラジノ）カルボニルメチルオキシカルボニル］エテニル］−２−メトキシフェニル４−グアニジノベンゾエート、４−［（ピリジン−３−イル）カルボニルオキシ］フェニル４−グアニジノベンゾエート、２−（エトキシカルボニル）フェニル４−グアニジノベンゾエート、４−［Ｎ−（２−モルフォリノエチル）カルバモイル］フェニル４−グアニジノベンゾエート、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−グアニジノベンズアミド、３−（イミダゾール−１−イル）プロピオン酸４−［（４−グアニジノフェニル）カルボニルオキシ］アニリド、ベンジル４−グアニジノフェニルベンゾエート、４−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピルオキシ］フェニル４−グアニジノベンゾエート、４−［４−（アミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボニル］フェニル４−グアニジノベンゾエートからなる群から選ばれる化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であるＡＧＥ形成阻害剤を提供するものである。

また、本発明は、一般式（１）で表されるＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糸球体疾患の予防又は治療剤を提供するものである。

さらに、本発明は、一般式（１）で表されるＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糖尿病性腎症の予防又は治療剤を提供するものである。

本発明の一般式（１）で表されるフェニルグアニジン誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、優れたＡＧＥ形成阻害作用を示し、糸球体疾患の予防及び／又は治療剤、特に糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤として有用である。

本発明中、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基又は２−エチルブチル基であり、好適には、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基である。該アルキル基はオキソ基で置換されてもよい。

「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり、より好ましくはイソプロピル基である。

本発明中、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分岐状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓ−ブチレン基、ｔ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、イソペンチレン基、ネオペンチレン基、１−エチルプロピレン基、ｎ−ヘキシレン基、イソヘキシレン基、４−メチルペンチレン基、３−メチルペンチレン基、２−メチルペンチレン基、１−メチルペンチレン基、３，３−ジメチルブチレン基、２，２−ジメチルブチレン基、１，１−ジメチルブチレン基、１，２−ジメチルブチレン基、１，３−ジメチルブチレン基、２，３−ジメチルブチレン基、１−エチルブチレン基又は２−エチルブチレン基であり、好適にはＣ_１〜Ｃ_４アルキレン基である。該アルキレン基はオキソ基で置換されてもよい。

「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓ−ブチレン基又はｔ−ブチレン基であり、より好適には、メチレン基、エチレン基又はｎ−プロピレン基である。

「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン基」とは、前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基」の炭素−炭素単結合のひとつが、炭素−炭素二重結合に置き換わった基を意味し、その二重結合の位置は特に制限されない。炭素数２乃至６個の直鎖状のアルケニレン基を意味し、例えば、エテニレン基、シス−ｎ−プロペニレン基、トランス−ｎ−プロペニレン基、シス−ｎ−ブテニレン基、トランス−ｎ−ブテニレン基、シス−ｎ−ペンテニレン基、トランス−ｎ−ペンテニレン基、シス−ｎ−ヘキセニレン基、トランス−ｎ−ヘキセニレン基を意味し、好適にはＣ_２〜Ｃ_４アルケニレン基である。

「Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニレン基」とは、炭素数２乃至４個の直鎖状のアルケニレン基を意味し、例えば、エテニレン基、シス−ｎ−プロペニレン基、トランス−ｎ−プロペニレン基、シス−ｎ−ブテニレン基、トランス−ｎ−ブテニレン基であり、より好適には、エテニレン基である。

本発明中、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分岐状のアルキルオキシ基を意味し、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基又は２−エチルブチルオキシ基であり、好適には、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ基である。

「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖状又は分枝状のアルキルオキシ基を意味し、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基であり、より好適には、メチルオキシ基、エチルオキシ基である。

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適にはフッ素原子である。

「ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」とは、ハロゲン数１乃至３個で置換された、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分岐鎖状のハロゲン化アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、２−ヨードエチル基、２，２−ジヨードエチル基、２，２，２−トリヨードエチル基、３−フルオロ−ｎ−プロピル基、３，３−ジフルオロ−ｎ−プロピル基、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル基、３−クロロ−ｎ−プロピル基、３，３−ジクロロ−ｎ−プロピル基、３，３，３−トリクロロ−ｎ−プロピル基、３−ブロモ−ｎ−プロピル基、３，３−ジブロモ−ｎ−プロピル基、３，３，３−トリブロモ−ｎ−プロピル基、３−ヨード−ｎ−プロピル基、３，３−ジヨード−ｎ−プロピル基、３，３，３−トリヨード−ｎ−プロピル基、４−フルオロ−ｎ−ブチル基、４，４−ジフルオロ−ｎ−ブチル基、４，４，４−トリフルオロ−ｎ−ブチル基、４−クロロ−ｎ−ブチル基、４，４−ジクロロ−ｎ−ブチル基、４，４，４−トリクロロ−ｎ−ブチル基、４−ブロモ−ｎ−ブチル基、４，４−ジブロモ−ｎ−ブチル基、４，４，４−トリブロモ−ｎ−ブチル基、４−ヨード−ｎ−ブチル基、４，４−ジヨード−ｎ−ブチル基、４，４，４−トリヨード−ｎ−ブチル基、５−フルオロ−ｎ−ペンチル基、５，５−ジフルオロ−ｎ−ペンチル基、５，５，５−トリフルオロ−ｎ−ペンチル基、５−クロロ−ｎ−ペンチル基、５，５−ジクロロ−ｎ−ペンチル基、５，５，５−トリクロロ−ｎ−ペンチル基、５−ブロモ−ｎ−ペンチル基、５，５−ジブロモ−ｎ−ペンチル基、５，５，５−トリブロモ−ｎ−ペンチル基、５−ヨード−ｎ−ペンチル基、５，５−ジヨード−ｎ−ペンチル基、５，５，５−トリヨード−ｎ−ペンチル基、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル基、６，６−ジフルオロ−ｎ−ヘキシル基、６，６，６−トリフルオロ−ｎ−ヘキシル基、６−クロロ−ｎ−ヘキシル基、６，６−ジクロロ−ｎ−ヘキシル基、６，６，６−トリクロロ−ｎ−ヘキシル基、６−ブロモ−ｎ−ヘキシル基、６，６−ジブロモ−ｎ−ヘキシル基、６，６，６−トリブロモ−ｎ−ヘキシル基、６−ヨード−ｎ−ヘキシル基、６，６−ジヨード−ｎ−ヘキシル基、６，６，６−トリヨード−ｎ−ヘキシル基等を意味し、好適にはハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基である。

「ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」とは、ハロゲン１乃至３個で置換された、炭素数１乃至４個の直鎖状又は分岐鎖状のハロゲン化アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、２−ヨードエチル基、２，２−ジヨードエチル基、２，２，２−トリヨードエチル基、３−フルオロ−ｎ−プロピル基、３，３−ジフルオロ−ｎ−プロピル基、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル基、３−クロロ−ｎ−プロピル基、３，３−ジクロロ−ｎ−プロピル基、３，３，３−トリクロロ−ｎ−プロピル基、３−ブロモ−ｎ−プロピル基、３，３−ジブロモ−ｎ−プロピル基、３，３，３−トリブロモ−ｎ−プロピル基、３−ヨード−ｎ−プロピル基、３，３−ジヨード−ｎ−プロピル基、３，３，３−トリヨード−ｎ−プロピル基、４−フルオロ−ｎ−ブチル基、４，４−ジフルオロ−ｎ−ブチル基、４，４，４−トリフルオロ−ｎ−ブチル基、４−クロロ−ｎ−ブチル基、４，４−ジクロロ−ｎ−ブチル基、４，４，４−トリクロロ−ｎ−ブチル基、４−ブロモ−ｎ−ブチル基、４，４−ジブロモ−ｎ−ブチル基、４，４，４−トリブロモ−ｎ−ブチル基、４−ヨード−ｎ−ブチル基、４，４−ジヨード−ｎ−ブチル基、４，４，４−トリヨード−ｎ−ブチル基等を意味し、より好適にはトリフルオロメチル基である。

本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシカルボニル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖状又は分岐状のアルキルオキシカルボニル基を意味し、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、２−メチルブチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、１−エチルプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、４−メチルペンチルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１−エチルブチルオキシカルボニル基又は２−エチルブチルオキシカルボニル基であり、好適には、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル基である。

「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖状又は分枝状のアルキルオキシカルボニル基を意味し、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓ−ブチルオキシカルボニル基又はｔ−ブチルオキシカルボニル基であり、より好適にはエチルオキシカルボニル基である。

本発明において、「Ｃ_５〜Ｃ_１４複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは１乃至４個のヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の単環の５乃至１４員の複素環を意味し、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基、４−オキソピペリジニル基、２，６−ジオキソピペリジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基（例えば、２−オキサゾリニル基、３−オキサゾリニル基、４−オキサゾリニル基等）、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、２−オキソピラニル基、２−オキソ−２，５−ジヒドロフラニル基又は１，１−ジオキソ−１Ｈ−イソチアゾリル基を挙げることができる。当該複素環は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、カルバモイルＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、カルバモイル基からなる群より選ばれる置換基で１以上置換されてもよい。
本発明の「５〜１４員複素環基」は、好適には「５〜１０員複素環基」である。

本発明において、「５〜１０員複素環基」とは、上記定義の５乃至１０員の複素環を意味し、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基、４−オキソピペリジニル基、２，６−ジオキソピペリジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、１，２−ジヒドロ−２−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、２−オキソピラニル基、２−オキソ−２，５−ジヒドロフラニル基又は１，１−ジオキソ−１Ｈ−イソチアゾリル基であり、より好適には、モルフォリノ基、ピペラジノ基、イミダゾリル基及びピリジル基が挙げられる。

本発明において、「Ｃ_６〜Ｃ_１４芳香環基」とは、置換基を有してよい炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、インデニル、アズレニル、フルオレニル又はフェナントリル基等である。本発明の「Ｃ_６〜Ｃ_１４芳香環基」は、好適には「Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香環基」である。当該Ｃ_６〜Ｃ_１４芳香環基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、水酸基、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基からなる群より選ばれる置換基で１以上置換されてもよい。

「Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香環基」とは、炭素数６乃至１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基又はアズレニル基であり、より好適には、フェニル基である。

Ｖにおける、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基」としては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン基が好ましく、メチレン基がより好ましい。

Ｖにおける、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン基」としては、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニレン基が好ましく、エテニレン基がより好ましい。

Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３における、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基」としては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ基が好ましく、メチルオキシ基がより好ましい。

Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３における、「ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」としては、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基がより好ましい。

Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３における「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシカルボニル基」としては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル基が好ましく、エトキシカルボニル基がより好ましい。

環Ａにおける、「Ｃ_６〜Ｃ_１４芳香環基」としては、Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香環基が好ましく、フェニル基がより好ましい。

Ｘにおける、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン基」としては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルケニレン基が好ましく、エテニレン基がより好ましい。

Ｚにおける、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基」としては、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン基が好ましく、メチレン基、エチレン基、プロピレン基がより好ましい。また、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基」はオキソ基で置換してもよい。

環Ｂにおける、「５〜１４員複素環基」としては、５〜１０員複素環が好ましく、イミダゾール基、ピリジル基、ピペラジノ基、モルフォリノ基がさらに好ましい。環Ｂ上の置換基としては、カルバモイル基で置換してもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基が好ましい。

本発明の特に好ましい様態として、４−［Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プロパン−１−イル］カルバモイル］フェニル４−グアニジノベンゾエート、４−［（Ｅ）−２−［（４−イソプロピルピペラジノ）カルボニルメチルオキシカルボニル］エテニル］−２−メトキシフェニル４−グアニジノベンゾエート、４−［（ピリジン−３−イル）カルボニルオキシ］フェニル４−グアニジノベンゾエート、２−（エトキシカルボニル）フェニル４−グアニジノベンゾエート、４−［Ｎ−（２−モルフォリノエチル）カルバモイル］フェニル４−グアニジノベンゾエート、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−グアニジノベンズアミド、３−（イミダゾール−１−イル）プロピオン酸４−［（４−グアニジノフェニル）カルボニルオキシ］アニリド、ベンジル４−グアニジノフェニルベンゾエート、４−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピルオキシ］フェニル４−グアニジノベンゾエート、４−［４−（アミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボニル］フェニル４−グアニジノベンゾエートを挙げることができる。

本発明の一般式（１）で表されるフェニルグアニジン誘導体は、以下の通り製造することができる。

［１］フェニルグアニジン誘導体（１）は、公知の方法（特開昭５５−１００３５６及び特開昭６２−１０３０５８等に記載の方法）に従い製造することができる。すなわち、４−グアニジノ安息香酸（ＩＩ）とチオニルクロリド等のハロゲン化剤を反応させた後、環式化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより製造することができる。

［式中、Ａ，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｕ，及びＶは前記と同じものを示す］

［２］フェニルグアニジン誘導体（１）は、公知の方法（特開昭５０−４０３８、Chem.Pharm.Bull.,1984、32,1854、Chem.Pharm.Bull.,1984,32,3968等に記載の方法）に従い製造することができる。すなわち、４−ニトロベンゾイルクロリド（ＩＶ）と、求核種（Ｖ）とを反応させ製造することができる、４−ニトロベンゾエート（ＶＩ）を、還元反応に付し４−アミノベンゾエート（ＶＩＩ）を製造する。フェニルグアニジン誘導体（１）は、４−アミノベンゾエート（ＶＩＩ）と、シアナミド等を反応させることにより製造することができる。

［式中、Ａ，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｕ，及びＶは、前記と同じものを示す］

本発明の一般式（１）で表されるフェニルグアニジン誘導体は、上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって所望の溶媒和物にすることもできる。

また、一般式（１）で表されるフェニルグアニジン誘導体は、水和物に代表される任意の溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も本発明に包含される。

また、一般式（１）で表されるフェニルグアニジン誘導体は、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸、及びマレイン酸塩等の有機酸塩に代表される任意の塩を形成することができ、これらの塩も本発明に包含される。

さらに、一般式（１）で表されるフェニルグアニジン誘導体に光学異性体や幾何異性体が存在する場合は、これらすべての異性体が本発明に包含される。

本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表されるフェニルグアニジン誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。斯かる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。

これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。

例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。

また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。

本発明の一般式（１）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

血液透析患者の血漿を用いてのＡＧＥ形成阻害作用
血液透析患者の血漿中ＡＧＥ（指標：ペントシジン）の測定はＭｉｙａｔａらの報告に従って実施した（Miyata,T.et al:J Am Soc Nephrol,13,2478-2487,2002）。血液透析患者の血漿０．９ｍＬをアミノグアニジン又は各被検薬物の存在下（添加量は０．１ｍＬ）で、３７℃で７日間反応した。アミノグアニジン及び各被検薬物の最終濃度は５．０ｍＭとした。なお、アミノグアニジン又は各被検薬物はジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して使用した。ＤＭＳＯの最終濃度は反応溶液１ｍＬ中、反応時における酸化反応に影響しない１０％とした。７日間の反応後に、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した血漿中のペントシジンの濃度を以下に示す方法で測定した。

反応溶液０．０５ｍＬに等量の１０％トリクロロ酢酸（以下、「ＴＣＡ」と称する）を加え、５０００×ｇ、５分間遠心した。上清を除去し、沈殿物を５％ＴＣＡ０．３ｍＬで洗い、その後凍結乾燥し乾燥させた。次いで、窒素条件下で１１０℃、１６時間６Ｎ塩酸０．１ｍＬを添加し、乾燥物を加水分解した。引き続き、５Ｎ水酸化ナトリウム０．１ｍＬと０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）０．２ｍＬを添加し中和した。中和溶液は、口径０．５μｍのフイルターを通し、リン酸緩衝液で希釈し、ペントシジン測定用サンプルを調整した。ペントシジン濃度の測定はＭｉｙａｔａらの方法に従って実施した。

表１に、各被検薬物によるペントシジン形成阻害強度を、アミノグアニジンによる形成阻害強度を１．０とした場合における相対値として表した（形成阻害強度はコントロール群を対照においた。コントロール群にはＤＭＳＯのみ添加した）。
相対値＝（被検薬物の形成阻害率）÷（アミノグアニジンの形成阻害率）

アミノグアニジン及び各被検薬物の反応中における最終濃度は５．０ｍＭに固定した。

各被検薬物の相対値は、いずれもアミノグアニジンによるペントシジン形成阻害強度と同等以上であった。以上から、一般式（１）で表される本発明の化合物は、アミノグアニジンよりも強力なＡＧＥ形成阻害作用を有し、さらに強力な治療剤としての可能性が本実験結果より明らかとなった。

Claims

次の一般式（１）

［式中、Ｕは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨ基を示し、Ｖは、単結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン基を示し、Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシ基、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基又は式（２）

［ここで、Ｘは、単結合又はＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン基を示し、Ｙはカルバモイル基、カルボニルオキシ基、オキシカルボニル基、カルボニル基又は酸素原子を示し、Ｚは単結合又はオキソ基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキレン基を示し、環Ｂはカルボキシル基、又はカルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１乃至４個の直鎖状又は分岐状のアルキル基で置換されていてもよい５〜１４員複素環基を示す］を示し、環Ａは、Ｃ_６〜Ｃ_１４芳香環基を示す］で表されるフェニルグアニジン誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤。
一般式（１）で表されるフェニルグアニジン誘導体が、４−［Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プロパン−１−イル］カルバモイル］フェニル４−グアニジノベンゾエート、４−［（Ｅ）−２−［（４−イソプロピルピペラジノ）カルボニルメチルオキシカルボニル］エテニル］−２−メトキシフェニル４−グアニジノベンゾエート、４−［（ピリジン−３−イル）カルボニルオキシ］フェニル４−グアニジノベンゾエート、２−（エトキシカルボニル）フェニル４−グアニジノベンゾエート、４−［Ｎ−（２−モルフォリノエチル）カルバモイル］フェニル４−グアニジノベンゾエート、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−グアニジノベンズアミド、３−（イミダゾール−１−イル）プロピオン酸４−［（４−グアニジノフェニル）カルボニルオキシ］アニリド、ベンジル４−グアニジノフェニルベンゾエート、４−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピルオキシ］フェニル４−グアニジノベンゾエート、４−［４−（アミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボニル］フェニル４−グアニジノベンゾエートからなる群から選ばれる化合物である請求項１記載のＡＧＥ形成阻害剤。
請求項１又は請求項２記載のＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糸球体疾患の予防及び／又は治療剤。
糸球体疾患が糖尿病性腎症である請求項３記載の予防及び／又は治療剤。