HRP20000014A2 - Triazole compounds and the use thereof as dopamine-d<->3<p>-ligands - Google Patents

Triazole compounds and the use thereof as dopamine-d<->3<p>-ligands Download PDF

Info

Publication number
HRP20000014A2
HRP20000014A2 HR20000014A HRP20000014A HRP20000014A2 HR P20000014 A2 HRP20000014 A2 HR P20000014A2 HR 20000014 A HR20000014 A HR 20000014A HR P20000014 A HRP20000014 A HR P20000014A HR P20000014 A2 HRP20000014 A2 HR P20000014A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
halogen
formula
compounds
Prior art date
Application number
HR20000014A
Other languages
English (en)
Inventor
Dorothea Starck
Stefan Blank
Hans-Joerg Treiber
Liliane Unger
Barbara Neumann-Schultz
Theophile-Marie Le-Bris
Hans-Juergen Teschendorf
Karsten Wicke
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HRP20000014A2 publication Critical patent/HRP20000014A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Predloženi izumi odnosi se na triazolne spojeve i na upotrebu takovih spojeva. Spomenuti spojevi imaju dragocjena svojstva i mogu se upotrijebiti za liječenje bolesti koje uzrokuju dopainin-D3-ligandi.
Bili su već obznanjeni spojevi ovog tipa koji pokazuju djelovanje- U US-4,338,453; 4,408,049 i 4,577,020 opisani su spojevi koji imaju antialergijsko ili antipsihotičko djelovanje. DE-A 44 25 144 i WO 97/25324 opisuju triazolne spojeve koji reagiraju na dopamin D3 receptor ligande, Spojevi tipa strukture, međutim s drugim heterocklima na mjestu triazolnog prstena opisani su u DE-A-44 25 146, DE-A-44 25 153 i DE 44 25 145.
Neuroni dobivaju svoje informacije, između ostalog, preko receptora povezanih s G proteinom. Veliki broj tvari pokazuje svoj učinak preko tih receptora. Jedna od tih tvari je dopamin.
Pouzdano se zna da je dopamin prisutan i da ima fiziološku funkciju kao neurotransmiter. Stanice koje reagiraju na dopamin povezane su s etiologijom šizofrenije i Parkinsonove bolesti. Te i druge bolesti liječe se s lijekovima koji stupaju u interakciju s receptorima dopamina.
Prije 1990. g. jasno su bila definirana dva pod-tipa dopamin receptora, tj. receptori D1 i D2.
U novije vrijeme pronađen je treći podtip, tj. D3 receptor, za kojeg se čini da posreduje neke učinke antipsihotičkih lijekova. (J.C. Schwartz et al., The Dopamin D3 Receptor as Target for Antipsychotics, u Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, str. 135-144).
D3 receptori se načelno umnažaju u limbičkom sistemu. Zbog toga se smatra da bi selektivni D3 antagonist vjerojatno mogao imati antipsihotička svojstva D2 antagonista, ali bez njegovih neuroloških sporednih učinaka. (P. Solokoff et al., Localization and Function of the D3 Dopamin Receptor, Arzneim. Forscs./Drug Res. 42 (1), 224 (1992); P. Solokoff et al., Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) sa a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).
Iznenađujuće se je pokazalo da određeni triazolni spojevi pokazuju visok afinitet za dopamin D3 receptor i nizak afinitet za D2 receptor. Ti spojevi su stoga selektivni D3 ligandi.
Predloženi izum odnosi se stoga na spojeve formule I:
[image]
u kojoj
Ar1 predstavlja fenil, naftil, te petero- ili šesteročlani heterociklički aromatski prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma odabranih međusobno neovisno između O, S i N, pri čemu Ar1 može imati 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-C6-alkil, koji može biti supstituiran s OH, OC1-C4-alkilom, halogenim ili fenilom, C1-C6-alkiloksi, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C6-cikloalkil, halogen, CN, COOR2, NR2 R2, NO2, SO2R2, SO2NR2R2 ili fenil, koji može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, OC1-C6-alkilom, NR2R2, CN, CF3, CHF2, ili s halogenim, i gdje spomenuti heterociklički aromatski prsten može biti kondenziran na fenilni prsten;
A je C4-C10-alkilen ravnog ili razgranatog lanca, ili C3-C10-alkilen ravnog ili razgranatog lanca, koji sadrži najmanje jednu skupinu Z odabranu između O, S, NR2, CONR2, COO, CO, te dvostruke ili trostruke veze,
B je radikal formule:
[image]
ili, ako Ar1 predstavlja petero- ili šesteročlani heterociklički ili aromatski prsten koji može biti supstituiran kako je navedeno, B takoder može biti radikal formule
[image]
Ar2 predstavlja fenil, piridil, pirimidinil ili triazinil, pri čemu Ar2 može imati od 1 do 4 supstituenta koji su medusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine OR2, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C1-C6-alkoksi- C1-C6-alkil, halogen- C1-C6-alkil, halogen- C1-C6-alkoksi, halogen, CN, NO2, SO2R2, NR2R2, SO2NR2R2, petero-ili šesteročlani karbociklički, aromatski ili nearomatski prsten i perero- ili šesteročlani heterociklički aromatski ili nearomatski prsten koji ima 1 ili 2 heteroatoma odabrana između O, S i N, pri čemu karbociklički li heterociklički prsten može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, fenilom, fenoksi, halogenim, OC1-C6-alkilom, OH, NO2, ili CF3 i/ili može biti kondenziran na fenilni prsten i gdje Ar2 može biti kondenziran na karbociklički ili heterociklički prsten gore definirane vrste,
R1 je H, C3-C6-cikloalkil ili C1-C6-alkil koji može biti supstituiran s OH, OC1-C6-alkilom ili fenilom;
radikali R2, koji mogu biti jednaki ili različiti, jesu H ili C1-C6-alkil, koji može biti supstituiran s OH, OC1-C6-alkilom ili s fenilom;
i njihove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama.
Novi spojevi su selektivni ligandi dopamin D3 receptora koji djeluju na regioselektivno i koji zbog svojeg niskog afiniteta prema D2 receptoru imaju manje sporednih učinaka nego klasični neuroleptici, koji su antagonisti D2 receptora. Zbog toga se ovi spojevi mogu upotrijebiti za liječenje bolesti koje reagiraju na antagoniste dopamin D3 receptora ili na agoniste dopanim D3 receptora, npr. za liječenje bolesti središnjeg nervnog sistema, posebno za liječenje šizofrenije, depresija, neuroza, psihoza, Parkinsonove bolesti i anksioznosti.
U okviru predloženog izuma slijedeći pojmovi imaju ova značenja:
Alkil (također u radikalima kao što su alkoksi, alkilamino itd.) je alkilna skupina, ravnog ili razgranatog lanca, koja ima od 1 do 6 ugljikovih atoma, posebno od 1 do 4 ugljikova atoma. Alkilna skupina može imati jedan ili više supstituenata odabranih međusobno neovisno između OH, OC1-C6-alkila, halogenog ili fenila. Primjeri alkilnih skupina jesu metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil itd.
Cikloalkil je, posebno, C3-C6-cikloalkil, kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Alkileni su radikali s ravnim ili razgranatim lancem. Ako A nema nijednu skupinu Z, tada A sadrži od 4 do 10 ugljikovih atoma, ponajprije od 4 do 8 ugljikovih atoma. Tada lanac između triazolne jezgre i skupine B ima najmanje 4 ugljikova atoma. Ako A sadrži najmanje jednu skupinu Z, tada A ima od 3 do 10 ugljikovih atoma, ponajprije od 3 do 8 ugljikovih atoma.
Ako alkilenska skupina sadrži najmanje jednu skupinu Z, ona se može nalaziti u alkilenskom lancu na bilo kojem mjestu ili položaju 1 ili 2 skupine A (gledano od radikala Ar1). Radikali CONR2 i COO raspoređeni su ponajprije tako da je karbonilna skupina okrenuta prema triazolnom prstenu. Posebno prednosni su spojevi formule I u kojoj A predstavlja -Z-C3-C6-alkilen, posebno -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C (CH3) =CHCH2-,-Z-CH2C (=CH2) CH2-, -Z-CH2CH (CH3) CH2 ili linearni -Z-C7-C10-alkilenski radikal, pri čemu je Z povezan na triazolni prsten. Z je ponajprije CH2, O, a posebno S. Daljnji prednosni A je -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2CH=CHCH2-,-CH2CH2C(CH3)=CHCH2-, -CH2C (=CH2) CH2-, ili –CR2CH2CH {CH3) CH2-.
Halogen je F, Cl, Br ili J.
Haloalkil može imati jedan ili više, posebno 1, 2, 3 ili 4 halogena atoma koji se mogu nalaziti na jednom ili na više C atoma, ponajprije u α- ili ω-položaju. Posebno prednosne su skupine CF3, CHF2, CF2Cl ili CH2F.
Acil je ponajprije HCO ili C1-C6-alkil-CO, posebno cetil. Ako je Ar1 supstituiran, supstituent se također ože nalaziti na dušikovom heteroatomu.
Ar1 je ponajprije
[image]
gdje
R3 do R6 predstavljaju H ili gore navedene supstituente radikala Ar1,
R7 je H, C1-C6-alkil ili fenil, i
X je N ili CH.
Ako je fenilni radikal supstituiran, supstituenti su ponajprije u položaju m ili p.
Posebno prednosno, Ar1 je
[image]
[image]
gdje
R3 i R4 imaju gore navedeno značenje. Posebnu prednost daje se navedenim fenilnim, pirazinilnim i pirolnim radikalima.
Radikali R3 do R6 predstavljaju ponajprije H, C1-C6-alkil, OR2, CN, fenil, koji može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, C1-C6-alkoksi ili s halogenim, CF3 ili halogen, i posebno, H, C1-C6-alkil, OR2 i halogen. U tom smislu, R2 ima gore navedeno značenje.
Radikal B je ponajprije
[image]
Radikal Ar2 može imati jedan, dva, tri ili četiri supstituenta, prednosno jedan ili dva supstituenta, koji se nalaze, prednosno, u položaju m i/ili u položaju p. Oni su medusobno neovisno odabrani ponajprije iz skupine koju čine C1-C6-alkil, haloalkil, NO2, halogen, posebno klor, fenil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tienil, ciklopentil i cikloheksil. Kad je jedan od supstituenata C1-C6-alkil, tada je prednosna razgranata skupina, posebno izopropil ili t-butil.
Ar2 je ponajprije nesupstituirani ili supstituirani fenil, 2-, 3- ili 4-piridil ili 2-, 4(6)- ili 5-pirimidinil.
Ako jedan od supstituenata na radikalu Ar je petero-ili šesteročlani heterociklički prsten, prsten je tada, na primjer, pirolidinski, piperidinski, morfolinski, piridinski, pirimidinski, triazinski, pirolni, tiofenski ili pirazolni radikal, pri čemu se prednost daje pirolnom, pirolidinskom, pirazolnom ili tienilnom radikalu.
Ako jedan od supstituenata na radikalu Ar2 je karbociklički radikal, tada je potonji radikal, posebno, fenilni, ciklopentilni ili cikloheksilni radikal.
Ako je Ar2 kondenzirani karbociklički radikal, potonji radikal je prednosno naftalenski, te dihidro- ili tetrahidronaftalenski radikal.
U skladu s jednim oblikom izvedbe, izum se odnosi na spojeve formule I, u kojoj Ar2 predstavlja heterociklički aromatski prsten definiran kao gore, B je
[image]
i A i Ar2 imaju gore navedena značenja.
Izum se također odnosi na kiselinske adicijske soli spojeva formule I s fiziološki prihvatljivim kiselinama. Primjeri prikladnih fiziološki prihvatljivih organskih i anorganskih kiselina jesu solna kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, mliječna kiselina, vinska kiselina, adipinska kiselina ili benzojeva kiselina. Ostale upotrebljive kiseline opisane su u "Forschritte der Arzneimittelforschung", Svezak 10, stranice 224 i dalje, Birkhauseer Verlag, Basel i Stuttgart, 1966.
Spojevi formule I mogu imati jedno ili više središta asimetrije. Izum stoga, osim racemata, također obuhvaća relevantne enantiomere i diastereomere. U izum su također uključeni i dotični tautomerni oblici.
Postupak za proizvodnju spoja (I) uključuje
a) reakciju spoja formule (II)
[image]
u kojoj Y predstavlja uobičajenu otpusnu skupinu kao što je Hal, alkansulfoniloksi, arilsulfoniloksi, itd., sa spojem formule (III)
[image]
ili
b) reakciju spoja formule (IV)
[image]
u kojoj Z1 predstavlja O, NR2 ili S, a A1 je C1-C10-alkilen ili veza, sa spojem formule (V)
[image]
gdje Y1 ima gore navedeno značenje, a A2 je C2-C10-alkilen, pri čemu A1 i A2 zajedno imaju od 3 do 10 ugljikovih atoma i A1 i/ili A2 prema potrebi sadrži/sadrže najmanje jednu skupinu Z; ili
c) reakciju spoja formule (VI)
[image]
u kojoj Y i A imaju gore navedena značenja, sa spojem formule (VII)
H-Z1A-B-Ar2 (VII)
u kojoj Z1 ima gore navedeno značenje; ili
d) promjenu polariteta spoja formule (VIII)
[image]
upotrebom reagenata poznatih iz literature, kao što je 1,3-propanditiol, KCN/voda, TMSCN ili KCN/morfolin, kako je opisano u literaturi, na primjer, u Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207, ili D. Seebach, Synthesis 1969, 17 i 1979, 19, ili H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639, ili van Niel et al., Tetrahedron, 1989, 45, 7643, ili Martin et al., Synthesis 1979, 633, čime se dobiju proizvodi (VIIIa) (na primjer, upotrebom 1,3-propanditiola)
[image]
i zatim produljenjem lanca sa spojevima formule (IX)
Y1A3B-Ar2 (IX)
u kojoj Y1 ima gore navedeno značenje i A3 je C3-C9-alkilen, koji može sadržavati skupinu Z, čime se, nakon deprotekcije i redukcije, dobiju spojevi formule (Ia)
[image]
u kojoj Z2 predstavlja CO, ili metilensku skupinu, a Z i A2 zajedno imaju od 4 do 10 ugljikovih atoma; ili
e) reakciju spoja formule (VIII) sa spojem formule (X)
Y2A-B-Ar2 (X)
u kojoj Y2 predstavlja ester fosforne ili fosfonske kiseline, analogno uobičajenim metodama, kako je opisano, na primjer, u Houben Weyl "Handbuch der organischen Chemie", 4. izdanje, Thieme Verlag, Stuttgart, Svezak 5/1b, str. 383 i dalje, ili svezak 5/1c, str. 575 i dalje.
Postupak za pripravljanje spoja formule I, u kojoj A sadrži skupinu COO ili CONR2 , uključuje reakciju spoja formule (XI)
[image]
u kojoj Y3 predstavlja OH, OC1-C4, Cl ili, zajedno sa CO predstavlja aktiviranu karboksilnu skupinu, a A4 predstavlja C0-C9-alkilen, sa spojem formule (XII)
Z3-A-B-Ar2 (XII)
u kojoj Z3 predstavlja OH ili NH2.
Spojevi formule (III) su polazni materijali za pripravljanje spojeva formule (V), (VII) i (XII), i oni se proizvode po standardnim metodama kako je opisano, na primjer, u J.A. Kiristy et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303 ili u C.B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199 ili
a) reakcijom, na poznati način, spoja formule (XIII)
[image]
u kojoj Q predstavlja H ili uobičajenu amino zaštitnu skupinu, sa spojem formule (XIV)
Y4-Ar2 (XIV)
u kojoj Y4 predstavlja B(OH)2, -SnR3 (R3 = butil ili fenil), trifluormetansulfoniloksi, ili ima značenje navedeno za Y1, a R je C1-C6-alkil; ili
b) reakcijom spoja formule (XV)
Q-B1 (XV)
u kojoj B predstavlja
[image]
gdje Q predstavlja H ili uobičajenu amino zaštitnu skupinu, npr. butiloksikarbonil, benzil ili metil, a Y4 je otpusna skupina, npr. OTf, SnBu3, B {OH)2 ili halogen, sa spojem formule (XIVa)
Y5Ar2 (XIVa)
u kojoj Y5 predstavlja derivat bora, kao što je B(OH)3, ili otpusnu skupinu koja sadrži metal, na primjer SnR3 (R3 je butil ili fenil) ili zinkov halogenid, ako Y4 predstavlja halogen ili trifluormetilsulfoniloksi, ako Y5 predstavlja derivat bora, kao B(OH)2 ili otpusnu skupinu koja sadrži metal, na primjer SnR3 ili cinkov halogenid, kako je opisano u S. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456 ili
J.F. Hartwig et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217 ili
S. Buchwald et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 ili
F. Kerrigan et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219 i literatura citirana i tom dokumentu, ili
J.K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504, ili
J.K. Stille et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 3014, ili
M, Pereyre et al., "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; ili
c) reakcijom spoja formule (XVI)
[image]
u kojoj Q ima gore navedeno značenje, sa spojem M-Ar2, gdje M predstavlja metal kao što je Li ili MgY6, a Y6 je Br, Cl ili J. M-Ar2 se može dobiti iz spojeva formule (XIV) po metodama koje su poznate iz literature, ili
d) pripravljanjem spoja formule (XVII)
Q-B2Ar2 (XVII)
u kojoj B2 predstavlja
[image]
a Q ima gore navedeno značenje, redukcijom, na primjer hidrogeniranjem spoja opće formule Q-B2-Ar2 (IIIa), u kojoj B3 predstavlja jedan od gore spomenutih nezasićenih radikala B, primjenom metoda poznatih iz literature.
Spojevi tipa B su poznati ili se mogu dobiti na sličan način poznatim metodama, kao npr. 1,4-diazaciklo-alkani:L. Borjeson et al., Acta Pharm. Scand. 1991, 45, 621; Majahrzahl et al., Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145;
1-azacikloheptanoni: A. Yokoo et al., Bull Chem, Soc. Jpn. 1956, 29, 631 i W0 97/25324.
U gornjim formulama Ar1, R1, A, B, Z i Ar2 su definirani kao gore.
Spojevi tipa Ar1-triazol, Ar2 i Ar1 su poznati ili se mogu proizvesti poznatim metodama, kako je opisano na primjer u S. Kubota et al., Chem, Pharm. Bull. 1975, 23, 955 ili A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, ili "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", J. Wiley & Sons Inc. NY, i u literaturi citiranoj u tom dokumentu.
Spojevi formule VIII su novi i oni predstavljaju glavni predmet predloženog izuma.
Spojevi formule tipa (VIII) i (XI), u kojoj A predstavlja C0-alkilen, mogu se proizvesti metaliranjem 3-aril-5-H-l,2,4(4H)-triazola
[image]
i metodama koje su slične metodama koje su opisali T. Kauffman et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1972, 11, 846 ili A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, svezak 5, str, 753.
Novi spojevi i polazni amterijali, te intermedijati takoder se mogu proizvesti metodama koje su slične onim metodama koje su opisane u uvodno citiranim patentnim publikacijama.
Gore opisane reakcije odvijaju se općenito u otapalu pri temperaturi između sobne temperature i vrelišta upotrijebljenog otapala. Primjeri otapala koja se mogu upotrijebiti jesu esteri, kao etil acetat, eteri kao dietil eter ili tetrahidrofuran, dimetilformamid, dimetil sulfoksid, dimetoksietan, toluen, ksilen, ketoni kao aceton ili metil etil keton, ili alkoholi kao etanol ili butanol.
Po želji, reakciju se može provesti u prisutnosti sredstva za vezanje kiseline. Prikladna sredstva za vezanje kiseline su organske baze, kao natrijev ili kalijev karbonat, natijev ili kalijev hidrogen karbonat, natrijev etoksid ili natrijev hidrid, ili organo-metalni spojevi kao butil litij, ili alkil-magnezijevi spojevi, ili organske baze kao trietilamin ili piridin. Posljednji mogu istovremeno poslužiti i kao otapala.
Reakcija se može provesti uz upotrebu katalizatora, kao što su prijelazni metali i njihovi kompleksi, npr. Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 ili Pd(P(oTol)3)4, ili upotrebom katalizatora za prijenos faze, npr. tetrabutilamonijevog klorida ili tetrapropilamonijevog bromida.
Izolacija sirovog proizvoda vrši se na uobičajen način, na primjer filtracijom, destilacijom otapala ili ekstrakcijom iz reakcijske smjese, itd. Dobiveni spojevi mogu se očistiti na uobičajen način, na primjer prekristalizacijom iz otapala, kromatografijom ili pretvorbom u kiselinski adicijski spoj.
Kiselinske adicijske soli proizvode se na uobičajen način, miješanjem slobodne baze s odgovarajućom kiselinom, prema potrebi u otopini u organskom otapalu, na primjer u nižem alkoholu, kao metanolu, etanolu ili propanolu, eteru kao što je metil t-butil eter, ketonu, kao što je aceton ili metil etil keton, ili u esteru kao što je etil acetat.
Kad se upotrebljavaju za liječenje gore spomenutih bolesti, novi spojevi se daju na uobičajen način oralno ili parenteralno (subkutano, intravenski, intramuskularno ili intraperitonealno) . Oni se također mogu dati kroz nos/grlo pomoću pare ili spreja.
Doza ovisi o starosti, stanju i težini pacijenta, te o načinu davanja. U pravilu, u slučaju oralnog davanja dnevna doza aktivnog spoja je od pribl. 10 do 1000 mg po pacijentu i danu, i od pribl. 1 do 500 mg po pacijentu i danu u slučaju parenteralnog davanja.
Izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže nove spojeve. Ti farmaceutski pripravci mogu biti u uobičajenim oblicima farmakoloških aplikacija, u krutom ili u tekućem obliku, na primjer kao tablete, tablete prevučene s filmom, kapsule, puderi, granule, dražeje, tablete, čepići, otopine ili sprejevi. U tom smislu, aktivni spojevi se mogu obraditi zajedno s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim tvarima, kao što su veziva za tablete, punila, konzervanski, sredstva za razgradnju tableta, sredstva za podešavanje tecivosti, omekšivala, sredstva za kvašenje, sredstva za dispergiranje, emulgatori, otapala, sredstva za usporavanje oslobađanja, antioksidanti i/ili potisni plinovi (vidi H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Dobiveni oblici za davanje sadrže normalno aktivan spoj količinom od 1 do 99 mas. %.
Slijedeći primjeri služe za objašnjenje izuma, a ne za njegovo ograničenje.
Primjer 1
3-{3-[4-(2-t-butil-6-trifluormetilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]propilmerkapto}-4-metil-5-fenil-l,2,4-(4H)-triazol A.
Pripravljanje polaznih spojeva
A.1
2-t-butil-4-[4-(3-klorpropil) piperazin-1-il]-6-trufluormetilpirimidin i 2,2-dimetilpropanimidamid reagiraju na poznat način s etil trifluoracetatom, čime se dobije 2-(2,2-dimetiletil)-4-hidroksi-6-trifluormetil-pirimidin. (Heterocyclic Compounds (John Wiley & Sons, 1994, Sv. 52, D.J. Brown (Ed.)).
C9H11F3N2O, talište 187-188°C.
A.2
Nakon kloriranja s tionil kloridom, sirov proizvod se obradi sa suviškom bezvodnog piperazina, pri čemu se dobije 2-t-butil-4-piperazin-1-il-6-trufluormetil-pirimidin.
C13H19F3N4, talište 78-80°C.
A.3
Nakon alkiliranja dobivenog spoja s l-brom-3-klorpropanom u tetrahidrofuranu dobije se 2-t-butil-4-[4-(2-klorpropil)piperazin-1-il]-6-trufluormetilpirimidin.
C16H24ClF3N4, talište 83-84°C.
Ako nije navedeno drugačije, upotrijebljeni triazoli dobiveni su u skladu s metodom koju su opisali S. Kubota et al., Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955 reakcijom odgovarajućeg kiselinskog klorida s alkil tio semikarbazidom u priridinu i zatim ciklizacijom u vodenoj otopini natrijevog hidrogenkarbonata ili adicijom odgovarajućeg kiselinskog hidrazida s alkil tio izocijanatom u prikladnom otapalu.
A.4
4-metil-3-merkapto-5-(tiofen-3-il)-1,2,4-(4H)-triazol
Izolirana je natrijeva sol. 1H-NMR (DMSO-d6) : 3,7 (3H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (m, 1H).
Talište 146°C.
C7H6N3S2Na (219) .
A.5
4-metil-3-merkapto-5-(2,5-dimetil-furan-3-il)-1,2,4-(4H)-triazol
1H-NMR (DMSO-d6) : 5 = 2,3 (s, 3H) ; 2,5 (s, 3H) ; 3,7 (s, 3H); 6,1 (s, 1H) .
28710/30
A.6
4-metil-3-merkapto-5-(2,5-diklor-fenil)-1,2,4-(4H)-triazol
Izolirana je natrijeva sol.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,7 (s, 3H) ; 7,4 (dd, 1H) ; 7,6 (d, 1H) ; 8,2 (d, 1H) .
Talište 220-225°C.
A.7
4-metil-3-merkapto-5-(4-metilsulfonil-fenil)-l,2,4-(4H)-triazol
1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 3,7 (s, 3H) ; 7,4 (dd, 1H) ; 7,6 (d, 1H) ; 8,2 (d, 1H) .
Talište 238-239°C.
A.8
4-metil-3-merkapto-5-(3-brompiridil-5)-1,2,4-(4H)-triazol
Izolirana je natrijeva sol.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 3,7 (s, 3H) ; 8,2 (m, IH) ; 8,9 (m, 2H) .
A.9
4-metil-3-merkapto-5-(pirol-2-il)-1,2,4-(4H)-triazol
1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 3,7 (s, 3H) ; 6,2 (m, 1H) ; 6,8 (1, 2H); 7,0 (m, 1H); 11,8 (s, 1H); 14,0 (s, 1H).
Talište 200-201°C.
A.10
4-metil-3-merkapto-5-(3-benztienil)-1,2,4-(4H)-triazol
Izolirana je natrijeva sol.
1H-NMR (DMSO-d6) : 3,8 (s, 3H); 7,5 (m, 2H); 8,0 (m, 3H).
A,11
4-metil-3-merkapto-5-(4-metil-tiazol-5-il)-l,2,4-(4H)-triazol
1H-NMR (DMSO-d6) : 2,4 (s, 3H) ; 3,4 (s, 3H) ; 9,2 (s, 1H);14,1 (s, 1H).
A.12
4-metil-3-merkapto-5-(6-klor-bifenil-2-)-1,2,4-(4H)-triazol
1H-NMR (DMSO-de) : 3,8 (s, 3H) ; 7,6 (m, 1H) ; 7,9 (m, 1H) ; 8,1 (m, 3H); 8,4 (s, 1H) .
A.13
4-metil-3-merkapto-5-(2,4-dinidrofenil)-1,2,4-(4H)-triazol
Talište 250-251°C.
MS: m/z = 281 [M+]
A.14
4-metil-3-merkapto-5-(4-CF3-fenil)-l,2,4-(4H)-triazol
MS: m/z = 259 [M+]
A.15
4-propil-3-merkapto-5-(2-metiloksazol-4-il) -1,2,4- (4H)-triazol
Izolirana je kalijeva sol.
K otopini od 4,9 g (22,5 mmola) 2-metiloksazol-4-kiselinski hidrazid-bishidroklorida (dobiven hidrazinolizom odgovarajuće otopine metil estera u metanolu) u 60 ml etanola uzastopce se doda 6,22 g (95 mmolova) kalijevog karbonata i 2,4 ml (23 mmola) propil izotio cijanata i kuha se 4 sata.
Dobivenu suspenziju se profiltrira i koncentrira, a ostatak (6,5 g) se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, metilen klorid-metanol 96:4). Iskorištenje: 2,3 g (39% od teorijskog).
1H-NMR (CDCl3) : δ = 1,0 (t, 3H) ; 1,7 (m, 2H) ; 2,6 (s, 3H); 4,2 (sm, 2H); 8,1 (s, 1H); 12,6 (s, 1H).
A.16
4-propil-3-merkapto-5-(2-amino-tiazol-4-il)-1,2,4- (4H)-triazol
Izolirana je kalijeva sol.
1H-NMR (DMSO-d6) : 0,8 (t, 3H) ; 1,6 (m, 2H) ; 3,4 (s, 2H); 4,3 (m, 2H); 7,4 (s, 1H); 13,8.
A.17
4-metil-3-merkapto-5-(5-metilimidazol-4-il)-1,2,4-(4H)-triazol
Izolirana je kalijeva sol.
1H-NMR (DMSO-d6) : 2,3 (s, 3H) ; 3,4 (s, 3H); 7,5 (s, 1H).
A.18
4-metil-3-merkapto-5-(karboksamido)-1,2,4- (4H)-triazol
1H-NMR (DMSO-d6) : 3,7 (s, 3H) ; 7,95 (s, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 14,2 (s, 1H).
MS: m/z = 158 [M+]
A.19
4-metil-3-merkapto-5-(N-metilpirol-2-il)-1,2,4-(4H)-triazol
10,6 g (101,1 mmola) 4-metil-3-tio semikarbazida i katalitičku količinu dimetil amino piridina doda se k 10,2 g (45,1 mmolova) 2-trikloracetoksi-N-metilpirola (dobiven u skladu s Rappoport et al., J. Org. Chem. 1972, 37, 3618) u DMF-u i grije se 18 sati pri 90°C. K dobivenom proizvodu doda se pri sobnoj temperaturi 77 ml vode, zakiseli se s 10%-tnom HCl, miješa se 1 sat pri 0°C, netopivo se odfiltrira i matičnicu se ekstrahira s etil acetatom. Organski slojevi se osuše, ispare i dobiveni sirov proizvod se prokuha sa 427 ml otopine IM natrijevog hidrogen karbonata. Po završetku reakcije netopivo se odfiltria iz matičnice, matičnicu se uz hladenje zakiseli s koncentriranom HCl i izolira se istaloženu krutu tvar. Iskorištenje: 2,3% (27% od teorijskog).
MS: m/z = 194 [M+]
1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 3,6 (s, 3H) ; 3,9 (3, 3H) ; 6,2 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 14,0 (1H).
B. Pripravljanje krajnjeg proizvoda
576 mg (3 mmola) 4-merkapto-3-metil-5-fenil-l,2,4-(4H)-triazola (proizveden u skladu s metodom koju su opisali S. Kubota i M. Uda, Chem, Pharm. Bull. (1975), 23, 955-966 reakcijom benzoil klorida s N-metiltio-semikarbazidom i zatim ciklizacijom) i 1,1 g (3 mola) klorpropilnog spoja opisanog gore pod A.3 grije se uz miješanje 6 sati pri 100°C, zajedno sa 7,2 mg (3 mmola) litijevog hidroksida u 10 ml suhog DMF-a. Kad se smjesa ohladi, doda se 50 ml vode i sve se ekstrahira 3 puta s t-butil metil eterom. Organsku fazu se osuši i koncentrira isparavanjem; ostatak se očisti kromatografijom (silika gel) . Dobivenu čistu tvar (920 mg = 59%) prevede se zatim u hidroklorid upotrebom solne kiseline u eteru. C25H33ClF3N7S (556) Talište 191-193°C.
Analognim postupkom dobivene su tvari formule (I) navedene u slijedećoj tablici.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi iz primjera 20-25 dobiveni su na slijedeći način.
Primjer 20
3-{3-[4-(2-t-butil-6-trifluormetilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]propoksi}-4-metil-5-fenil-l,2,4-(4H)-triazol
855 mg (3 mmola) 3-jod-4-metil-5-fenil-l,2,4- (4H)-triazola (proizveden jodiranjem 4-metil-5-fenil-l,2,4-(4H)-triazola sličnom metodom kako je opisano u Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim (1975), 616-619), 1,04 g (3 mmola) 2-t-butil-4-[4-(3-hidroksipropil)piperazin-1-il]-6-tri-fluormetilpirimidina (proizveden sličnom metodom kao u primjeru 1, A.3, reakcijom proizvoda dobivenog u primjeru 1, A.2 s 3-klorpropanolom) i natrijev hidrid u DMF-u miješa se 6 sati pri 60°C. Za obradu k smjesi se doda vodu i sve se ekstrahira nekoliko puta s metil t-butil eterom. Ostatak, koji se dobije nakon sušenja s natrijevim sulfatom i odstranivanja otapala, očisti se kromatografijom na stupcu (silika gel, metilen klorid/metanol). Iskorištenje 140 mg (9% od teorijskog) ulja.
C25H32F3N7O (503)
1H-NMR (CDCl3) : 1,3 (s, 9H) ; 2,1 (m, 2H); 2,6-2,8 (m, 6H) ; 3,5 (s, 3H) ; 3,8 (mbr, 4H) ; 4,6 (t, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H).
Primjer 21
3-{4-[4-(2,6-di-t-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]-but-1-enil}-4-metil-5-fenil-l,2,4-(4H)-triazol
a. 3-formil-4-metil-5-fenil-l,2,4-(4H)-triazol
18,5 g (116 mmolova) 4-metil-5-fenil-l,2,4-(4H)-triazola otopi se u 235 ml apsolutnog THF-a i otopinu se ohladi na -70°C; pri toj temperaturi tijekom 15 minuta doda se 85 ml (139 mmolova) 15%-tne otopine butil litija u heksanu. Nakon 45 minuta doda se tijekom 5 minuta 72 ml (1,16 mmola) metil formata i zajedno s tim se temperaturu povisi na -50°C. Zatim se smjesu miješa 2 sata pri -50°C do -70°C i još 30 minuta pri -25°C; zatim se doda kruti amonijev klorid, nakon čega se doda ledenu vodu i sve se ekstrahira tri puta s metilen kloridom. 22,8 g ostatka, koji se dobije nakon sušenja i isparavanja otapanja, očisti se vakuumskom kromatografijom (silika gel, etil acetat/metanol). Iskorištenje: 10,9 g (46% od teorijskog).
C10H9N3O (187)
1H-NMR (CDCl3) : 3,9 (s, 3H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 10,2 (s, 1H).
b. 3-[4-(2,6-di-t-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]- propil-trifenilfosfonijev klorid
3,52 g (10 mmolova) l-klor-3-[4- (2,6-di-t-butil-pirimidin-4-il)piperazin-1-il]propana (proizveden metodom sličnom kao u primjeru 1, A.3) otopi se zajedno s 1,8 g natrijevog jodida (12 mmolova) i 3,41 g (13 mmolova) trifenilfosfina u 75 ml acetona i otopinu se refluktira 24 sata.
Kad se smjesa ohladi, talog se odfiltrira odsisavanjem, filtrat se koncentrira isparavanjem pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel/metilen klorid koji sadrži 3,5% metanola). Iskorištenje: 6,25 g (88% od teorijskog).
C37H48JN4P (706)
1H-NMR (CDCl3) : 1,3 (s, 9H) ; 1,4 (s, 9H) ; 1,9 (m, 2H) ; 2,4 (m, 4H); 2,7 (m, 2H) ; 3,6 (m, 4H) ; 3,9 (mbr, 2H) ; 6,3 (s, 1H); 7,6-7,9 (m, 15H).
c.
5,88 g (8,3 mmolova) fosfonijeve soli, proizvedene gore pod b) , otopi se u 15 ml etilen glikol dimetil etera i otopinu se ohladi na 0°C; doda se 280 mg (9,2 mmolova) natrijevog hidrida, miješa se 15 minuta pri sobnoj temperaturi i zatim se kap po kap pri 0°C doda 1,56 g aldehida opisanog pod a) i otopljenog u 10 ml etilen glikol dimetil etera.
Zatim se smjesu miješa 1,5 sata pri sobnoj temperaturi i još 2 sata pri 40°C, obradi se s toluenom i vodom i neotopljen materijal se odstrani filtracijom. Iz faze u toluenu nakon sušenja i isparavanja dobiveno je 2,6 g ulja. Iskorištenje: sirov proizvod, 65% od teorijskog.
Proizvod se očisti kromatografijom (silika gel, metilen klorid/metanol).
C29H41N7 (487)
1H-NMR (CDCl3) : 1,3 (s, 9H) ; 1,4 (s, 9H); 2,6 (m, 2H) ; 3,7 (m, 7H); 6,2 (s, 1H) ; 6,4 (d, IH) ; 7,0 (td, 1H) ; 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
Primjer 22
3-{4-[4-(2,6-di-t-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]-butil}-4-metil-5-fenil-l,2,4-(4H)-triazol
a. 2-[4-metil-5-fenil-l,2,4-(4H)-triazol-3-il]-1, 3-ditian
6,12 g (32,6 mmola) aldehida, proizvedenog kako je opisano u primjeru 21a., otopi se u 16 ml kloroforma, nakon čega se pri 0°C doda 16 ml octene kiseline, 3,28 ml (32,6 mmola) 1,3-dimerkaptopropana i 160 μl bor trifluorid eterata. Smjesu se refluktira 2,5 sata, zatim se polako doda 2,4 ml dimerkaptopropana i bor trifluorid etera i smjesu se grije još 6 sati dok aldehid potpuno izreagira.
Kad se smjesa ohladi na 0°C, namjesti se na pH 9-10 s 10%~tnom otopinom natrijevog hidroksida, miješa se 1 sat pri 0°C i zatim se ekstrahira tri puta s metilen kloridom.
13,2 g ulja, dobivenog nakon sušenja i isparavanja faze u otapalu, očisti se kromatografijom na stupcu (silika gel, etil acetat). Iskorištenje: 4,3 g (48% od teorijskog);
bezbojna kruta tvar.
C13H15N3S2 (277)
1H-NMR (CDCl3): 2,1 (m, 2H) ; 2,9 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,7 (s, 3H) ; 5,3 (s, 1H); 7,5 (m, 3H) ; 7,7 (m, 2H).
b. 831 mg (3 mmola) gore opisanog ditiana otopi se u 7,5 ml suhog THF-a i tu se otopinu pri -70°C pomiješa s 2,2 ml
(3,6 mmola) 15%~tne otopine butil litija u n-heksanu. Smjesu se miješa 60 minuta pri temperaturi od -70°C do -50°C, a zatim se kap po kap doda 1,06 g (3 mmola) 1-klor-3-[4-(2,6-di-t-butilpiridmidin-4-il)piperazin-1-il]propana (proizveden sličnom metodom kao u primjeru 1, A.3) otopljenom u 5 ml THF-a. Smjesu se zatim polako zagrije na sobnu temperaturu i grije se daljnjih 60 minuta pri 30-50°C da reakcija potpuno završi. Za obradu k ohlađenoj smjesi doda se kruti amonijev klorid i sve se zatim prelije u led/vodu. Zatim se tu smjesu ekstrahira nekoliko puta s metilen kloridom i metil t-butil eterom. Sušenjem i koncentracijom dobiven je ostatak od 1,74 g (98% od teorijskog) supstituiranog ditiana, koji se zatim hidrogenira u tetrahidrofuranu pri 40°C i tijekom 12 sati upotrebom Raney nikla i vodika. Ostatak nakon odstranjivanja katalizatora se očisti kromatografijom (silika gel, metilen klorid/metanol) . Iskorištenje: 700 mg (49% od teorijskog). Bezbojna kruta tvar, talište 144-145°C.
C29H43N7 (489)
Primjer 23
3-{4-[4-(2-t-butil-6-trifluormetilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]butil}-4-metil-5-fenil-l,2,4-(4H)-triazol hidroklorid
Ovaj spoj proizveden je sličnom metodom kao u primjeru 22, upotrebom spoja klora iz primjera 1, A.3.
C29H34F3N7 (489)
1H-NMR (CDCl3) : 1,3 (s, 9H) ; 1,7 (m, 2H); 1,9 (q, 2H) ; 2,4 (t, 4H); 2,5 (t, 4H) ; 2,8 (t, 2H) ; 3,6 (s, 3H) ; 3,75 (m, 4H) ; 6,6 (s, 1H); 7,4 (m, 3H) ; 7,6 (m, 2H) .
Primjer 24
3-{3-[4-(2-t-butil-6-trifluormetilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]propilmerkapto}-5-(2,5-dimetilfuran-3-il)-4-metil-triazol hidroklorid
2,5-dimetilfuran-3-il-3-merkapto-4-metil-l,2,4- (4H)-triazol je dobiven reakcijom 2,5-dimetilfuran-3-karbonil klorida s N-metiltiosemikarbazidom i zatim ciklizacijom u skladu s metodom koju su opisali Kubota i Uda, Chem. Pharm. Bull. (1975), 23, 955-966.
C9H11N3OS (209)
1H-NMR (CDCl3) : 2,2 (s, 3H) ; 2,3 (s, 3H) ; 3,5 (s, 3H) ; 6,5 (1H) .
Gore spomenuti spoj dobiven je reakcijom po metodi iz primjera 1B. Talište 190-192°C.
C25H34F3N7OS HCl (574)
Primjer 25
3-{3-[4-(2-t-butil-6-trifluormetilpirimidin-4-il) piperazin-1-il]propilmerkapto}-5-(pirazin-2-il)-4-metiltriazol hidroklorid
3-merkapto-4-metil-5-pirazin-2-il-1,2,4-(4H)-triazol je dobiven reakcijom pirazin-2-karbonil klorida sličnom metodom, kako su opisali Kubota i Uda, kao u primjeru 24.
Gore spomenuti spoj dobiven je također i reakcijom po metodi iz primjera 1B.
Talište 164-169°C.
C23H31F3N9 (522)
Primjer 65
3-(3-(4-(2-t-butil-6-trifluormetil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il)propilmerkapto-4-metil-5-((1H)-tetrazolil-5)-1,2,4(4H)-triazol
a) 3-(3-(4-(2-t-butil-6-trifluormetilpirimidin-4-il)-piperazin-1-il)propilmerkapto-4-metil-1,2,4(4H)-triazol-5
-karboksamid
950 mg (6,0 mmolova) 5-merkapto-4-metil-l,2,4 (4H)-triazol-4-karboksamida grije se 3 sata pri 100°C uz miješanje zajedno s 2,2 g (6,0 mmolova) klorne baze dobivene u skladu s primjerom 1.A.3 i 144 mg litijevog hidroksida (6,0 mmolova) u 17 ml DMF-a. Zatim se smjesu ohladi, doda se 100 ml vode i smjesu se ekstrahira s metil-t-butil eterom. Sloj otapala se osuši i ispari. Ostatak se očisti kromatografijom (silika gel, metilen klorid 95:5). Iskorištenje: 1,65 g (57% od teorijskog).
Talište 141-143°C.
C20H29F3N3OS (MG 486)
b) 3- (3- (4- (2-t-butil-6-trifluormetilpirimidin-4-il)-piperazin-1-il)propilmerkapto-5-cijano-4-metil-1,2,4 (4H)-triazol
1,15 g (24,0 mmola) gore opisanog spoja otopi se u 20 ml metilen klorida i 2 ml (12,0 mmolova) diizopropil-etil-amina, ohladi se na 0°C i k tome se polako doda 0,5 ml anhidrida trifluoroctene kiseline. Miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se smjesu ispere dva puta s vodom, zatim s 20%-tnom otopinom NaHS04, sa zasićenom otopinom NaHCO3 i s otopinom soli; zatim se organski sloj osuši i ispari. Ostatak je bio 0,9 g ulja (81% od teorijskog). Uzorak se prevede u hidroklorid s eterskom HCl.
Talište 220-222°C.
C20H27F3N8S (MG 468)
C20H28ClF3N8OS (MG 503,5)
c) 5-(3-(4-(2-t-butil-6-trifluormetilpirimidin-4-il)-piperazin-1-il)propilmerkapto-4-metil-3-((1H)-tetrazolil-5)-1,2,4(4H)-triazol
0,8 g (1,7 mmola) gore opisane tvari otopi se u 1 ml DMF-a, zatim se doda 122 mg (1,9 mmola) natrijevog azida i 100 mg (1,9 mmola) amonijevog klorida i smjesu se grije uz miješanje 2 sata pri 85°C. Za obradu se doda malo vode, otopinu se namjesti na pH 7 s NaOH i ekstrahira s metilen kloridom. Sušenjem i koncentracijom dobije se pribl. 1 g ostatka koji se očisti kromatografijom (silika gel, metilen klorid/metanol 8:2). Iskorištenje; 0,38 g (43% od teorijskog). Talište: 133°C (raspadanje)
C20H28F3N11 (MG 511)
Spojevi navedeni u tablicama 2 do 9 proizvedeni su na sličan način.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
PRIMJERI FARMAKOLOŠKIH OBLIKA DAVANJA
A) Tablete
Tablete slijedećeg sastava isprešane su na uobičajen način na preši za izradu tableta:
40 mg tvari iz primjera 1
120 mg kukuruznog škroba
13,5 mg želatine
45 mg laktoze
2,25 mg Aerosila® (kemijski čista silicijevakiselina usitnjena do submikroskopke finoće)
6,75 mg krumpirovog škroba (kao 6%~tna pasta).
B) Dražeje
20 mg tvari iz primjera 4
60 mg mase jezgra
70 mg mase za zaslađivanje
Masa jezgre sastoji se od 9 dijelova kukuruznog škroba, 3 dijela laktoze i 1 dijela 60:40 miješanog polimera vinilpirolidon/vinil acetata. Masa za zaslađivanje sastoji se 5 dijelova Šećera od šećerne trske, 2 dijela kukuruznog škroba, 2 dijela kalcijevog karbonata i 1 dijela talka. Dražeje proizvedene na ovaj način prevučene su zatim s prevlakom otpornom na želučani sok.
BIOLOŠKA ISPITIVANJA - Proučavanja vezanja receptora
1) Pokus vezanja D3
Za proučavanje vezanja upotrijebljeni su CCL 1,3 mišji fibroplasti koji umnažaju klonirani humani D3 receptor, a koji se mogu dobiti od Res. Biochemicals Internat., One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 SAD. Pripravljanje stanica
Stanice, koje umnažaju D3, umnožene su u RPMI-1640 koji je sadržavao 10% fetalnog telećeg seruma (GIBCO br. 041-32400 N); 100 U/ml penicilina i 0,2% streptomicina (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, SAD) . Nakon 48 sati stanice su isprane s PBS-om i inkubirane 5 minuta s 0,05% PBS-a koji je sadržavao tripsin. Nakon toga smjesa je neutralizirana i stanice su skupljene centrifugiranjem pri 300 g. Za lizu stanica talog je kratko ispran s puferom za lizu (5 mM tris HCl, pH 7,4, s 10% glicerola) i zatim su pri koncentraciji od 107 stanica/ml pufera za lizu inkubirane 30 minuta pri 4°C. Stanice su centrifugirane 10 minuta pri 200 g i zatim je talog pohranjen u tekućem dušiku.
Ispitivanje vezanja
Za pokus ispitivanja vezanja D3 receptora, membrane su suspendirane u puferu za inkubaciju (50 mM tris-HCl, pH 7,4, sa 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 μM kinolinola, 0,1% askorbinske kiseline i 0,1% BSA) pri
koncentraciji od pribl. 106 stanica/250 μl ispitne smjese i inkubirane su pri 30°C s 0,1 nM125jodsulprida u prisutnosti i u odsutnosti ispitne tvari. Nespecifično vezanje utvrđeno je upotrebom 10-6 M spiperona.
Nakon 60 minuta slobodni radio ligand odvojen je od slobodnog radioliganda filtracijom kroz GF/B filtre od staklenih vlakana (Whatman, Engleska) na Skatron skupljaču stanica (Skatron, Lier, Norveška) i filtri su isprani s ledeno hladnim tris-HCl puferom. Radioaktivnost skupljena na filtrima kvantitativno je utvrđena s tekućinskim scintilacijskim brojačem Packard 2200 CA.
Vrijednosti Ki određene su pomoću nelinearne regresijske analize pomoću programa LIGAND.
2) Pokus vezanja D2
Kultura stanica
Stanice HEK-293, koje su sadržavale stabilno eksprimirane humane dopamin D2A receptore, uzgajane su u RPMI 1640 s Glutamax-om I™ i 25 mM HEPES-om koji je sadržavao 10% fetalnog telećeg seruma albumina. Svi mediji sadržavali su 100 jedinica penicilina po ml i 100 )μ/ml streptomicina. Stanice su držane pri 37°C u vlažnoj atmosferi s 5% CO2.
Stanice pripravljene za proučavanje vezanja su tripsinizirane (0,05%-tna otopina tripsina) 3-5 minuta pri sobnoj temperaturi. Nakon toga stanice su centrifugirane 10 minuta pri 250 g i obrađene 30 minuta pri 4°C s puferom za lizu (5 mM tris-HCl, 10% glicerola, pH 7,4). Ostatak nakon 10 minutnog centrifugiranja pri 250 g pohranjen je do upotrebe pri -20°C.
Ispitivanje vezanja receptora
Dopanmin D2 receptor "low affinity state" (stanje niskog afiniteta) upotrebom 125J-spiperona (81 Tbq/mmolu, Du Pont de Nemours, Dreieich)
Mješavina (1 ml) je bila sastavljena od 1 x 105 stanica u inkubacijskom puferu (50 mM tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2 i 2 mM CaCl2, pH 7,4 s HCl) i 0,1 nM 125J-spiperona (ukupno vezanje) , ili dodatno, 1 )μM haloperidola (nespecifično vezanje) ili ispitne tvari.
Nakon 60 minuta inkubacije pri 25°C, mješavine su profiltrirane kroz GF/B filter od staklenih vlakana (Whatman, Engleska) na Skatron skupljaču stanica (Zinsser, Frankfurt) i filtri su isprani s ledeno hladnim puferom 50 mM tris-HCl, pH 7,4. Radioaktivnost skupljena na filtrima brojčano je utvrđena pomoću tekućinskog scintilacijskog brojača Packard 2200 CA.
Procjena je izvršena kako je opisano pod a).
Vrijednosti Ki određene su pomoću nelinearne regresijske analize pomoću programa LIGAND ili preračunavanjem vrijednosti IC50 pomoću formule Chenga i Prusoffa.
U ovim pokusima novi spojevi pokazuju vrlo dobar afinitet za D3 receptor (<1 μmolarni, poseno < 100 nanomolarni) i visoku selektivnost u odnosu prema D3 receptoru.

Claims (15)

1. Triazolni spojevi formule I [image] naznačeni time, da Ar1 predstavlja fenil, naftil, te petero- ili šesteročlani heterociklički aromatski prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma odabranih međusobno neovisno između O, S i N, pri čemu Ar1 može imati 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-C6-alkil, koji može biti supstituiran s OH, OC1-C4-alkilom, halogenim ili fenilom, C1-C6-alkiloksi, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C6-cikloalkil, halogen, CN, COOR2, NR2R2, NO2, SO2R2, SO2NR2R2 ili fenil, koji može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, OC1-C6-alkilom, NR2R2 CN, CF3, CHF2, ili s halogenim, i gdje spomenuti heterociklički aromatski prsten može biti kondenziran na fenilni prsten; A je C4-C10-alkilen ravnog ili razgranatog lanca, ili C3-C10-alkilen ravnog ili razgranatog lanca, koji sadrži najmanje jednu skupinu Z odabranu između O, S, NR2, CONR2, COO, CO, te dvostruke ili trostruke veze, B je radikal formule: [image] ili, ako Ar1 predstavlja petero- ili šesteročlani heterociklički ili aromatski prsten koji može biti supstituiran kako je navedeno, B također može biti radikal formule [image] Ar2 predstavlja fenil, piridil, pirimidinil ili triazinil, pri čemu Ar2 može imati 1 do 4 supstituenta koji su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine OR2, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, halogen-C1-C6-alkil, halogen-C1-C6-alkoksi, halogen, CN, NO2, SO2R2, NR2R2, SO2NR2R2, petero- ili šeseročlani karbociklički, aromatski ili nearomatski prsten i petero-ili šesteročlani heterociklički aromatski ili nearomatski prsten koji ima 1 ili 2 heteroatoma odabrana između O, S i N, pri čemu karbociklički ili heterociklički prsten može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, fenilom, fenoksi, halogenim, OC1-C6-alkilom, OH, NO2, ili CF3 i/ili može biti kondenziran na fenilni prsten i gdje Ar2 može biti kondenziran na karbociklički aromatski ili nearomatski prsten ili petero- ili šesteročlani heterociklički aromatski ili nearomatski prsten koji ima 1 ili 2 heteroatoma odabrana između O, S i N, R1 je H, C3-C6-cikloalkil ili C1-C6-alkil koji može biti supstituiran s OH, OC1-C6-alkilom ili fenilom; radikali R2, koji mogu jednaki ili različiti, jesu H ili C1-C6-alkil, koji može biti supstituiran s OH, OC1-C6-alkilom ili s fenilom; i njihove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama, osim spojeva [image] i njihovih soli.
2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da Ar1 predstavlja fenil, naftil ili petero- ili šesteročlani heterociklički aromatski prsten koji ima od 1 do 3 heteroatoma koji su međusobno neovisno odabrani između O, S i N, pri čemu Ar1 može imati 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-C6-alkil, koji može biti supstituiran s OH, OC1-C6-alkilom, halogenim ili fenilom, C1-C6-alkoksi, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C6-cikloalkil, halogen, CN, COOR2, NR2, N02, SO2R2 SO2NR2 ili fenil, koji može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, OC1-C6-alkilom, NR2R2, CN, CF3, CHF2, ili s halogenim, i gdje spomenuti heterociklički aromatski prsten može biti kondenziran na fenilni prsten; A je C4-C10-alkilen ravnog ili razgranatog lanca ili C3-C10-alkilen ravnog ili razgranatog lanca, koji sadrži najmanje jednu skupinu odabranu između O, S, NR2, CONR2, COO, CO, te dvostruke ili trostruke veze, B je radikal formule: [image] Ar2 predstavlja fenil, piridil, pirimidinil ili triazinil, pri čemu Ar može imati od 1 do 4 supstituenta koji su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine OR2, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C1-C6-alkoksi-C1-C6-alkil, halogen-C1-C6-alkil, halogen-C1-C6-alkoksi, halogen, CN, NO2, SO2R2, NR2R2, SO2NR2, petero- ili šeseročlani karbociklički, aromatski ili nearomatski prsten i perero-ili šesteročlani heterociklički aromatski ili nearomatski prsten koji ima 1 ili 2 heteroatoma odabrana između O, S i N, pri čemu karbociklički li heterociklički prsten može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, fenilom, fenoksi, halogenim, OC1-C6-alkilom, OH, NO2, ili CF3 i gdje Ar2 može biti kondenziran na karbociklički ili heterociklički prsten gore spomenute vrste, R1 je H, (C3-C6-cikloalkil ili C1-C6-alkil koji može biti supstituiran s OH, OC1-C6-alkilom ili fenilom; radikali R2, koji mogu jednaki ili različiti, jesu H ili C1-C6-alkil, koji može biti supstituiran s OH, OC1-C6-alkilom ili s fenilom; i njihove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama.
3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da A predstavlja C4-C10-alkilen ili C3-C10-alkilen koji sadrži najmanje jednu skupinu Z odabranu između O, S i dvostruke ili trostruke veze.
4. Spojevi formule I prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačeni time, da Ar1 predstavlja fenil, naftil, pirolil, tienil, furanil, tiazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, tetrazolil, izoksazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, benztiofenil, indolil ili benzo-furanil, pri čemu Ar1 može, kako je navedeno u zahtjevu l, biti supstituiran ili kondenziran.
5. Spojevi formule I prema zahtjevu 4, naznačeni time, da Ar1 predstavlja fenil, tienil, furanil, tetrazolil, pirolil ili pirazinil, i može biti supstituiran kako je navedeno u zahtjevu 1.
6. Spojevi formule I prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačeni time, da je Ar1 nesupstituiran ili da ima 1, 2, 3 ili 4 supstituenta koji su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine CN, C1-C6-alkil, OH, OC1-C6-alkil, fenil i halogen.
7. Spojevi formule I bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačeni time, da R1 predstavlja H, C1-C6-alkil ili C3-C5-cikloalkil.
8. Spojevi formule I bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačeni time, da Ar2 predstavlja fenil, piridil ili pirimidinil, koji može imati jedan ili dva supstituenta koji su međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-C6-alkil., C2-C6-alkinil, halogen, CN, halogenalkil, O-alkil, NO2, fenil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tienil, indolil, ciklopentil i cikloheksil.
9. Spojevi formule I prema zahtjevu 8, naznačeni time, da je/su supstituent/i međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine C1-C6-alkil, fenil, NO2 i halogenalkil, posebno CF3, CHf2 i CF2Cl.
10. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da Ar1 predstavlja fenil koji može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, OC1-C6-alkilom, CN, fenilom ili s halogenim; A ima značenje dato u zahtjevu 2; B je [image] Ar2 je pirimidinil koji može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, halogen-C1-C6-alkilom, halogen-C1-C6-alkoksi, pirolilom ili indolilom.
11. Spojevi formule I prema zahtjevu 10, naznačeni time, da Ar1 predstavlja fenil koji može biti supstituiran sa C1-C6-alkilom, OC1-C6-alkilom ili s halogenim; i A je -S(CH2)3-10- ili -(CH2)4-10-.
12. Spojevi formule I prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 9, naznačeni time, da Ar1 predstavlja petero- ili šesteročlani heterociklički aromatski prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabranih između O, S i N, pri čemu prsten može biti supstituiran ili kondenziran kako je navedeno u zahtjevu 1, B je [image] dok A i Ar1 imaju značenja data u zahtjevu 1.
13. Farmaceutsko sredstvo, naznačeno time, da sadrži najmanje jedan spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 12, sa ili bez fiziološki prihvatljivog nosača i/ili pomoćnih tvari.
14. Upotreba najmanje jednog spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 12, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju farmaceutskog sredstva za liječenje bolesti koje uzrokuju dopamin D3 receptor antagonisti ili dopamin D3 agonisti.
15. Spojevi formule VIII [image] naznačeni time, da Ar1 i R1 imaju značenja navedena u zahtjevima 1, 2, 4 do 7, 10 i 11, osim spojeva u kojima R1 predstavlja H, a Ar1 predstavlja fenil, p-tolil, 2-, 3-, 4-piridil, p-klorfenil ili p-nitrofenil. Tablica I [image] Tablica II [image] [image]
HR20000014A 1997-07-07 2000-01-07 Triazole compounds and the use thereof as dopamine-d<->3<p>-ligands HRP20000014A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19728996A DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1997-07-07 Triazolverbindungen und deren Verwendung
PCT/EP1998/004138 WO1999002503A1 (de) 1997-07-07 1998-07-03 Triazolverbindungen und deren verwendung als dopamin-d3-liganden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000014A2 true HRP20000014A2 (en) 2001-04-30

Family

ID=7834914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000014A HRP20000014A2 (en) 1997-07-07 2000-01-07 Triazole compounds and the use thereof as dopamine-d<->3<p>-ligands

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6472392B1 (hr)
EP (1) EP0994865B1 (hr)
JP (1) JP2002507999A (hr)
KR (1) KR20010021538A (hr)
CN (1) CN1144791C (hr)
AR (1) AR015713A1 (hr)
AT (1) ATE214057T1 (hr)
AU (1) AU748810B2 (hr)
BG (1) BG65029B1 (hr)
BR (1) BR9810984A (hr)
CA (1) CA2296102A1 (hr)
CO (1) CO4950565A1 (hr)
CZ (1) CZ302359B6 (hr)
DE (2) DE19728996A1 (hr)
DK (1) DK0994865T3 (hr)
ES (1) ES2174465T3 (hr)
HR (1) HRP20000014A2 (hr)
HU (1) HUP0003332A3 (hr)
ID (1) ID24839A (hr)
IL (1) IL133603A0 (hr)
NO (1) NO20000048L (hr)
NZ (1) NZ502181A (hr)
PL (1) PL193704B1 (hr)
PT (1) PT994865E (hr)
SI (1) SI0994865T1 (hr)
SK (1) SK285342B6 (hr)
TR (1) TR200000009T2 (hr)
TW (1) TW538041B (hr)
WO (1) WO1999002503A1 (hr)
ZA (1) ZA985867B (hr)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
ID28385A (id) 1998-10-08 2001-05-17 Smithkline Beecham Plc Turunan-turunan tetrahidrobenzazepina yang berguna sebagai modulator reseptor d3 dopamina (bahan antipsikotik)
AR022228A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para la preparar dicha composicion
EP1272187B1 (de) * 2000-03-27 2008-07-30 Abbott GmbH & Co. KG Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10109867A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
HUP0103986A2 (hu) * 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
AU2002354410A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Japan Tobacco Inc. Triazole compound and medicinal use thereof
DE10304870A1 (de) 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US7320979B2 (en) * 2003-04-14 2008-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US20040204422A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US6818631B1 (en) 2003-08-15 2004-11-16 Nippon Soda Co. Ltd. Fungicidal pyrimidine derivatives
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
EP1694334B1 (en) 2003-12-18 2011-10-19 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydrobenzazepines and their use in the modulation of the dopamine d3 receptor
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
DE102004027359A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
MX2007001530A (es) * 2004-08-09 2007-04-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tratar trastornos que responde a la modulacion del receptor dopamina d3.
ES2417488T3 (es) * 2004-12-02 2013-08-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Compuestos de triazol adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
TW200927731A (en) * 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
PA8802101A1 (es) 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
JP5433582B2 (ja) 2007-11-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009304293B2 (en) 2008-10-16 2012-04-26 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5634506B2 (ja) 2009-05-12 2014-12-03 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用
ES2550667T3 (es) 2010-02-18 2015-11-11 Vtv Therapeutics Llc Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
LT3096790T (lt) 2014-01-21 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
CN116057053A (zh) * 2020-05-29 2023-05-02 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 含至少一个n的5元杂芳基衍生物和含其为活性成分用于预防或治疗精神障碍的药物组合物

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE139082C (hr)
DE139083C (hr)
DE258033C (hr)
GB1053085A (hr) 1964-03-26
US3362956A (en) 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
DE1620016C3 (de) 1966-07-02 1979-08-30 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE756127A (fr) 1969-09-12 1971-03-15 Hoechst Ag Ethers heterocycliques et leur preparation
DE2110568A1 (de) 1971-03-05 1972-09-07 Merck Patent Gmbh Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole
US4408049A (en) 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4404382A (en) 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
US4487773A (en) 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
US4575555A (en) 1983-06-29 1986-03-11 Mead Johnson & Company 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
US4613600A (en) 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
FR2580648B1 (fr) 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2601952B1 (fr) 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
US4784998A (en) 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DE3923675A1 (de) 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
JP2814600B2 (ja) 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
FR2672052B1 (fr) 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2658514B1 (fr) 1990-02-19 1992-06-19 Irceba Nouveaux derives du methyl-4 thiazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9021535D0 (en) 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
DE4119757A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
DE4119758A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119756A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119755A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
US5256664A (en) 1992-04-28 1993-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
US5688795A (en) 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
BR9810984A (pt) 2000-08-15
BG65029B1 (bg) 2006-12-29
CN1144791C (zh) 2004-04-07
DK0994865T3 (da) 2003-04-14
AU748810B2 (en) 2002-06-13
DE59803292D1 (de) 2002-04-11
ID24839A (id) 2000-08-24
NO20000048D0 (no) 2000-01-06
ZA985867B (en) 2000-01-10
CZ302359B6 (cs) 2011-04-06
TW538041B (en) 2003-06-21
AR015713A1 (es) 2001-05-16
NZ502181A (en) 2000-10-27
JP2002507999A (ja) 2002-03-12
CZ200036A3 (cs) 2001-03-14
SK173799A3 (en) 2000-06-12
WO1999002503A1 (de) 1999-01-21
IL133603A0 (en) 2001-04-30
AU8731698A (en) 1999-02-08
CA2296102A1 (en) 1999-01-21
CN1262678A (zh) 2000-08-09
SI0994865T1 (en) 2002-04-30
HUP0003332A2 (hu) 2001-06-28
ATE214057T1 (de) 2002-03-15
PL193704B1 (pl) 2007-03-30
EP0994865A1 (de) 2000-04-26
US6472392B1 (en) 2002-10-29
PL337904A1 (en) 2000-09-11
CO4950565A1 (es) 2000-09-01
NO20000048L (no) 2000-01-06
HUP0003332A3 (en) 2002-02-28
DE19728996A1 (de) 1999-01-14
ES2174465T3 (es) 2002-11-01
KR20010021538A (ko) 2001-03-15
BG104056A (en) 2000-07-31
TR200000009T2 (tr) 2000-06-21
PT994865E (pt) 2002-08-30
SK285342B6 (sk) 2006-11-03
EP0994865B1 (de) 2002-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000014A2 (en) Triazole compounds and the use thereof as dopamine-d&lt;-&gt;3&lt;p&gt;-ligands
AU773047B2 (en) Triazole compounds with dopamine-D3-receptor affinity
KR100441073B1 (ko) 치환된아자-및디아자시클로헵탄및시클로옥탄화합물및그의용도
AU597696B2 (en) Benzimidazole derivatives
US8952004B2 (en) CXCR3 receptor antagonists
CA2463823A1 (en) Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3.beta. inhibitors
FR2911138A1 (fr) Nouveaux derives de n, n&#39;-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
DE4425143A1 (de) Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
EP1628957B1 (en) Sulfopyrroles
US7465744B2 (en) Triazole compounds and the therapeutic use thereof
US8497273B2 (en) Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
MXPA00000012A (en) Triazole compounds and the use thereof as dopamine-d3

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn