JPWO2018097295A1 - ピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体又はその溶媒和物の結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
マウスの肺線維症のモデルにおいては、アデノウイルスベクタ−による細胞周期阻害蛋白質p21の発現誘導が有効であることが報告されている(非特許文献3)。
ラットの脳梗塞モデルにおいては、局所の虚血による神経細胞死に伴いサイクリンD1/CDK4レベルが向上することが知られており、非選択的CDK阻害剤であるフラボピリド−ルの投与により神経細胞死が抑制されることが報告されている(非特許文献4)。
実際、CDK4/6活性を阻害する化合物を合成する試みがなされ、当分野で多くの化合物が開示されており、乳癌をはじめとした複数の癌において臨床試験が実施されている(非特許文献6)。
CDK4/6を含むCDK阻害剤としては特許文献1及び2が知られている。
さらに本発明者らは、それらの化合物の一部に、化学的に安定であり、かつ医薬原薬として適した構造の結晶が存在することを見出した。
本発明の結晶は、医薬品製造用原体として用いることができる。
1−(6−((6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−8−(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−ピリジル)ピペラジン−2−オン(以下、「化合物(a)」と表すこともある。)
1−(6−((6−((1R)−1−メトキシエチル)−8−(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−ピリダジル)ピペラジン−(以下、「化合物(b)」と表すこともある。)
(R)−N8−イソプロピル−6−(1−メトキシエチル)−N2−(5−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2,8−ジアミン(以下、「化合物(c)」と表すこともある。)
化合物(a)のD晶は、示差走査熱量分析(DSC)において、補外開始点温度が277℃の吸熱ピークを有する。
化合物(a)のD晶は、KBr錠剤法による赤外吸収スペクトルにおいて、703cm−1、896cm−1及び3418cm−1の波数で特徴的な吸収ピークを有する。また、化合物(a)のD晶は、図10に示す赤外吸収スペクトルチャートを示す。
化合物(a)のD晶は、13C固体NMRスペクトルにおいて、136.0ppm、111.2ppm、105.1ppm、101.8ppm、52.7ppm、49.6ppm、42.9ppm、23.8ppm、及び18.5ppmの化学シフトを有する。また、化合物(a)のD晶は、図17−1(6500Hz)及び図17−2(14000Hz)に示す13C固体NMRスペクトルチャートを示す。
化合物(a)のD晶は、15N固体NMRスペクトルにおいて248.6ppm、245.7ppm、229.2ppm、214.5ppm、174.3ppm、86.5ppm、54.7ppm及び-12.4ppmの化学シフトを有する。また、化合物(a)のD晶は、図18に示す15N固体NMRスペクトルチャートを示す。
化合物(a)のA晶は、示差走査熱量分析(DSC)において、補外開始点温度が277℃の吸熱ピークを有する。
化合物(a)のA晶は、KBr錠剤法による赤外吸収スペクトルにおいて、874cm−1、1330cm−1、及び3314cm−1の波数で吸収ピークを有する。また、化合物(a)のA晶は、図11に示す赤外吸収スペクトルチャートを示す。
化合物(a)のA晶は、13C固体NMRスペクトルにおいて、154.7ppm、138.8ppm、133.6ppm、113.2pm、101.6ppm、100.4ppm、67.4ppm、51.8ppm、26.6ppm及び23.3ppmの化学シフトを有する。また、化合物(a)のA晶は、図19−1(6500Hz)及び図19−2(14000Hz)に示す13C固体NMRスペクトルチャートを示す。
化合物(a)のA晶は、15N固体NMRスペクトルにおいて、243.6ppm、86.7ppm、56.7ppm及び−12.4ppmの化学シフトを有する。また、化合物(a)のA晶は、図20に示す15N固体NMRスペクトルチャートを示す。
化合物(a)のB晶は、示差走査熱量分析(DSC)において、補外開始点温度が271℃の吸熱ピークを有する。
化合物(a)のC晶は、示差走査熱量分析(DSC)において、補外開始点温度が100℃及び278℃の吸熱ピークを有する。
化合物(a)のC晶は、KBr錠剤法による赤外吸収スペクトルにおいて、840cm−1、904cm−1、955cm−1、1490cm−1、及び3281cm−1の波数で吸収ピークを有する。また、化合物(a)のC晶は、図12に示す赤外吸収スペクトルチャートを示す。
化合物(a)のI晶は、示差走査熱量分析(DSC)において、補外開始点温度が272℃の吸熱ピークを有する。
化合物(a)のI晶は、KBr錠剤法による赤外吸収スペクトルにおいて、1081cm−1及び1260cm−1の波数で吸収ピークを有する。また、化合物(a)のI晶は、図13に示す赤外吸収スペクトルチャートを示す。
化合物(b)のA晶は、示差走査熱量分析(DSC)において、補外開始点温度が225℃の吸熱ピークを有する。
化合物(b)のA晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、1369cm-1、1424cm-1、1508cm-1、1545cm-1及び 1566cm-1の波数で吸収ピークを有する。また、化合物(b)のA晶は、図14に示す赤外吸収スペクトルチャートを示す。
化合物(b)のA晶は、13C固体NMRスペクトルにおいて、163.4ppm、157.6ppm、155.5ppm、117.8ppm、82.2ppm、56.1ppm及び42.3ppmの化学シフトを有する。また、化合物(b)のA晶は、図21−1(6500Hz)及び図21−2(14000Hz)に示す13C固体NMRスペクトルチャートを示す。
化合物(b)のA晶は、15N固体NMRスペクトルにおいて、311.7ppm、232.4ppm、168.5ppm、79.5ppm、53.3ppm、32.9ppm及び−4.3ppmの化学シフトを有する。また、化合物(b)のA晶は、図22に示す15N固体NMRスペクトルチャートを示す。
化合物(b)のB晶は、示差走査熱量分析(DSC)において、補外開始点温度が221℃の吸熱ピークを有する。
化合物(b)のC晶は、示差走査熱量分析(DSC)において、補外開始点温度が223℃の吸熱ピークを有する。
化合物(c)のA晶は、示差走査熱量分析(DSC)において、補外開始点温度が182℃の吸熱ピークを有する。
化合物(c)のA晶は、13C固体NMRスペクトルにおいて、161.3ppm、150.8ppm、138.9ppm、128.1ppm、109.8ppm、82.7ppm、47.6ppm、42.5ppm、41.5ppm、24.5ppm、及び21.7ppmの化学シフトを有する。また、化合物(c)のA晶は、図23−1(6500Hz)及び図23−2(14000Hz)に示す13C固体NMRスペクトルチャートを示す。
また、粉末X線回折スペクトルの測定条件(例えば、装置)に由来する誤差の範囲の結晶も本発明に含まれる。
装置:ブルカー・エイエックスエス製 D8 DISCOVER With GADDS CS、 線源:Cu・Kα、 波長:1.541838(10−10m)、管電圧−管電流:40kv−40mA、入射側平板グラファイトモノクロメータ、コリメータφ300μm、2次元PSPC検出器、スキャン3〜40°
装置:パーキンエルマー製DSC8000、昇温速度:毎分10℃、雰囲気:窒素、サンプルパン:アルミニウム、サンプリング:0.1秒、測定温度範囲:25〜300℃
装置:サーモフィッシャーサイエンティフィック製 AVATAR320 Nicolet iS5、測定範囲:4000〜400cm−1、分解能:4cm−1、積算回数:16
装置:ブルカー製 DSX300WB、測定核:13C及び15N、パルス繰り返し時間:5秒、パルスモード:CP/MAS測定
本実施例では、1−(6−((6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−8−(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−ピリジル)ピペラジン−2−オン(化合物(a))のD晶について説明する。
まず、化合物(a)の合成方法について説明する。
以下の化合物(a)−1で示されるメチル 5−ブロモ−2−メチルチオピリミジン−4−カルボキシレートの合成を行った。
以下の化合物(a)−2で示される5−ブロモ−2−メチルチオピリミジン−4−カルバルデヒドの合成を行った。
以下の化合物(a)−3で示される(R)−3−(4−ホルミル−2−メチルチオピリミジン−5−イル)−1−メチル−2−プロピニル ベンゾエートの合成を行った。
なお、化合物(a)−2と(5−ブロモ−2−メチルチオピリミジン−4−イル)メトキシメタノールの混合物の合成については、参考例1に記載する。
化合物(a)−2と(5−ブロモ−2−メチルチオピリミジン−4−イル)メトキシメタノールの混合物の合成
以下の化合物(a)−4で示される(R)−6−(1−(ベンゾイルオキシ)エチル)−2−(メチルチオ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−オキシドの合成を行った。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.04(1H,s),8.79(1H,s),8.14(2H,d,J=7.5Hz),7.77−7.40(4H,m),6.66(1H,q,J=6.3Hz),2.65(3H,s),1.79(3H,d,J=6.6Hz)
以下の化合物(a)−5で示される(R)−1−(8−クロロ−2−(メチルチオ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチル ベンゾエート の合成を行った。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.19(1H,s),8.16−8.12(2H,m),7.68(1H,s),7.64−7.58(1H,m),7.53−7.46(2H,m), 6.27(1H,q,J=6.8Hz),2.74(3H,s),1.81(3H,d,J=6.4Hz)
以下の化合物(a)−6で示される(R)−1−(8−(イソプロピルアミノ)−2−(メチルチオ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチル ベンゾエートの合成
1H−NMR(DMSO−d6) δ:9.28(1H,s),8.08(2H,d,J=7.4Hz),7.70(1H,t,J=7.4Hz),7.57(2H,t,J=7.7Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),6.99(1H,s),5.34(2H,s),4.32(1H,m),2.66(3H,s),1.25(6H,d,J=6.5Hz)
以下の化合物(a)−7で示される(R)−1−(8−(イソプロピルアミノ)−2−(メチルスルホニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−6−イル)エチル ベンゾエートの合成を行った。
LC/MS:(M+H)+=415.0
以下の化合物(a)−8で示されるtert−ブチル 4−(6−ニトロピリジン−3−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレートの合成を行った。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.67(1H,d,J=2.4Hz),8.32(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.33(2H,s),3.93−3.83(4H,m),1.51(9H,s)
以下の化合物(a)−9で示されるtert−ブチル 4−(6−アミノピリジン−3−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレートの合成を行った。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.99(1H,d,J=2.4Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.53(1H,d,J=8.8Hz),4.50(2H,brs),4.24(2H,s),3.78(2H,t,J=5.1Hz),3.67(2H,t,J=5.4Hz),1.50(9H,s)
以下の化合物(a)−10で示されるtert−ブチル (R)−4−(6−((6−(1−(ベンゾイロキシ)エチル)−8−(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレートの合成を行った。
1H−NMR (DMSO)δ:10.27(1H,s),9.27(1H,s),8.33(2H,m),8.07(2H,m),7.86(1H,m),7.70(1H,m),7.58(3H,m),7.00(1H,s),6.55(1H,d),5.98(1H,q),4.27(1H,m),4.11(2H,s),3.74(4H,m),1.68(3H,d),1.45(9H,s),1.30(6H,m)
化合物(a)で示される1−(6−((6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−8−(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−ピリジル)ピペラジン−2−オンの合成を行った。
1H−NMR(DMSO)δ:10.16(1H,s),9.26(1H,s),8.31(1H,m),8.29(1H,s),7.81(1H,m),7.00(1H,s),6.42(1H,m),5.18(1H,d),4.63(1H,m),4.27(1H,m),3.65(2H,m),3.41(2H,s),3.05(2H,m),1.39(3H,d),1.30(6H,m)
前述のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された化合物(a)の溶液を濃縮して飽和化し、結晶を析出させた。これにより、化合物(a)のD晶を得た。
得られた結晶のXRDを図1に示す。回折角2θ=6.3°、6.6°、11.6°、16.9°及び20.0°にピークが観測された。
示差走査熱量分析(DSC)における吸熱ピークは277℃であった。
得られた結晶の赤外吸収スペクトル(KBr法)を図10に示す。波数703cm−1、896cm−1及び3418cm−1にピークが観測された。
得られた結晶の固体NMRスペクトル(15N)を図18に示す。化学シフト248.6ppm、245.7ppm、229.2ppm、214.5ppm、174.3ppm、86.5ppm、54.7ppm及び−12.4ppmにピークが観測された。
本実施例では、1−(6−((6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−8−(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−ピリジル)ピペラジン−2−オン(化合物(a))のA晶について説明する。
化合物(a)のA晶は、実施例1で得られた化合物(a)のD晶を変換させて製造した。
具体的には、D晶をD晶の5〜50倍量のエタノールに懸濁させた後、反応溶液を6時間加熱撹拌し、次いで反応溶液を0℃で撹拌した後、析出物を濾取、乾燥して結晶を得た。
なお、溶媒量、加熱時間、撹拌条件、濾別までの時間は特に限定されないが、それらの条件が結晶の収率、化学純度、粒子径、粒度分布などに影響することがあるので、目的に応じて組み合わせて設定することが好ましい。濾取は通常の方法、例えば自然濾過、加圧濾過、減圧濾過、加熱乾燥、減圧加熱乾燥を用いることができる。
得られた結晶のXRDを図2に示す。回折角2θ=5.3°、7.3°、10.3°、15.1°及び17.4°にピークが観測された。
示差走査熱量分析(DSC)における吸熱ピークは277℃であった。
得られた結晶の赤外吸収スペクトル(KBr法)を図11に示す。874cm−1、1330cm−1、及び3314cm−1にピークが観測された。
得られた結晶の固体NMRスペクトル(13C)を図19−1(6500Hz)及び図19−2(14000Hz)に示す。化学シフト154.7ppm、138.8ppm、133.6ppm、113.2pm、101.6ppm、100.4ppm、67.4ppm、51.8ppm、26.6ppm及び23.3ppmにピークが観測された。
得られた結晶の固体NMRスペクトル(15N)を図20に示す。化学シフト243.6ppm、86.7ppm、56.7ppm及び−12.4ppmにピークが観測された。
本実施例では、1−(6−((6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−8−(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−ピリジル)ピペラジン−2−オン(化合物(a))のB晶について説明する。
実施例1におけるカラムクロマトグラフィーで使用した溶媒をジクロロメタン/メタノール=20/1に変えて精製された化合物(a)の溶液を濃縮して飽和化し、結晶を析出させた。これにより化合物(a)のB晶を得た。
得られた結晶のXRDを図6に示す。回折角2θ=5.3°、6.0°、6.7°、10.4°及び20.8°にピークが観測された。
示差走査熱量分析(DSC)における吸熱ピークは271℃であった。
<化合物(a)のC晶の製造>
化合物(a)のD晶(900mg)にジメチルスルホキシド(5.4mL)を加え、70℃に加熱した。得られた溶液を40℃に冷却した後、アセトニトリル(6.75mL)を加え15℃に冷却し、2時間撹拌した。得られた固体を濾過し、アセニトニトリル(2.5mL)で洗浄した後、40℃で減圧乾燥し、ジメチルスルホキシド和物である表題化合物(986mg、92%)を得た。
得られた結晶のXRDを図7に示す。回折角2θ=6.0 °、10.0°、13.7°、20.3°及び23.0°にピークが観測された。
示差走査熱量分析における吸熱ピークの補外開始点温度が100℃及び278℃であった。
得られた結晶の赤外吸収スペクトル(KBr法)を図12に示す。波数840cm−1、904cm−1、955cm−1、1490cm−1、及び3281cm−1にピークが観測された。
<化合物(a)のI晶の製造>
化合物(a)のA晶(500mg)に水(10mL)を加え、室温で4日間撹拌した。得られた固体を濾過し、30℃で減圧乾燥し、表題化合物(432mg、86%)を得た。
得られた結晶のXRDを図8に示す。回折角2θ=5.2°、7.2°、9.5°、14.5°、16.5°、20.9°、25.0°及び27.9°にピークが観測された。
示差走査熱量分析(DSC)における吸熱ピークは272℃であった。
得られた結晶の赤外吸収スペクトル(KBr法)を図13に示す。波数1081cm−1及び1260cm−1にピークが観測された。
本実施例では、1−(6−((6−((1R)−1−メトキシエチル)−8−(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−ピリダジル)ピペラジン(化合物(b))のA晶について説明する。
まず、化合物(b)の合成方法について説明する。
以下の化合物(b)−1で示される(R)−N−イソプロピル−6−(1−メトキシエチル)−2−(メチルチオ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−アミンの合成を行った。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.27(7H,s),6.94(1H,brs),6.92(1H,s),4.30−4.23(1H,m),3.29(3H,s),2.66(3H,s),1.38(3H,d,J=6.4Hz),1.32−1.25(6H,m)
以下の化合物(b)−2で示される(R)−N−イソプロピル−6−(1−メトキシエチル)−2−(メチルスルホニル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−8−アミンの合成
LC/MS:(M+H)+=325.10
以下の化合物(b)−3で示されるtert−ブチル 4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成を行った。
以下の化合物(b)−4で示されるtert−ブチル 4−(6−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成を実施した。
以下の化合物(b)−5で示されるtert−ブチル 4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成を行った。
その他、本実施例に関連する化合物として、6−アミノピリジン−3−カルバルデヒドと、tert−ブチル 4−[(6−アミノピリジン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレートの合成方法を参考例として以下に示す。
化合物(b)−6で示されるtert−ブチル (R)−4−(6−((8−(イソプロピルアミノ)−6−(1−メトキシエチル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成を行った。
以下の化合物(b)で表される1−(6−((6−((1R)−1−メトキシエチル)−8−(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−ピリダジル)ピペラジンの合成を行った。
1H−NMR(DMSO)δ:10.24(1H,s),9.20(1H,s),8.16(1H,d),7.36(1H,d),6.86(1H,s),6.35(1H,d),6.42(1H,m),4.22(2H,m),3.43(4H,m),3.26(4H,m),2.81(3H,m),1.37(3H,d),1.26(6H,m)
HPLCによって分取精製された化合物(b)のTFA塩(トリフルオロ酢酸塩)を得た。次に得られたTFA塩を、水−ジクロロメタン中で撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水相をpH8〜9の弱アルカリ性に調整し、有機相を分離した。その後、飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥させて溶媒を留去し、結晶を得た。
得られた結晶のXRDを図3に示す。回折角2θ=5.2°、7.6°、8.4°、10.5°、15.2°、16.9°、20.1°、21.0°、23.3°及び26.6°にピークが観測された。
示差走査熱量分析(DSC)における吸熱ピークは225℃であった。
得られた結晶の赤外吸収スペクトル(KBr法)を図14に示す。波数1369cm−1、1424cm−1、1508cm−1、1545cm−1及び1566cm−1にピークが観測された。
得られた結晶の固体NMRスペクトル(13C)を図21−1(6500Hz)及び図21−2(14000Hz)に示す。化学シフト163.4ppm、157.6ppm、155.5ppm、117.8ppm、82.2ppm、56.1ppm及び42.3ppmピークが観測された。
得られた結晶の固体NMRスペクトル(15N)を図22に示す。化学シフト311.7ppm、232.4ppm、168.5ppm、79.5ppm、53.3ppm、32.9ppm及び-4.3ppmにピークが観測された。
本実施例では、1−(6−((6−((1R)−1−メトキシエチル)−8−(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−ピリダジル)ピペラジン(化合物(b))のB晶について説明する。
本実施例は、A晶の製造の過程で析出したTFA塩に、テトラヒドロフラン(0.15ml)とメタノール(0.15ml)加え、4M水酸化リチウム水溶液(0.018ml)加えた。反応溶液をギ酸にて中和した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより得られた化合物(b)の溶液を濃縮して飽和化し、結晶を析出させた。これにより、化合物(b)のB晶を得た。
得られた結晶のXRDを図4に示す。回折角2θ=5.2°、6.6°、8.1°、15.2°、15.9°、16.2°、18.8°、20.5°、20.8°及び21.7°にピークが観測された。
示差走査熱量分析(DSC)における吸熱ピークは、221℃であった。
<化合物(b)のC晶の製造>
化合物(b)のC晶(1.1g)にエタノール(11mL)を加え、室温で終夜撹拌した。得られた固体を濾過し、40℃で減圧乾燥し、表題化合物(945mg、86%)を得た。
得られた結晶のXRDを図9に示す。回折角2θ=5.2°、7.6°、8.4°、10.0°、10.5°、11.9°、15.2°、17.0°、 20.9°及び 21.2°にピークが観測された。
示差走査熱量分析(DSC)における吸熱ピークは223℃であった。
得られた結晶の赤外吸収スペクトル(KBr法)を図15に示す。波数1369cm−1、1424cm−1、1507cm−1、1546cm−1及び1566cm−1にピークが観測された。
本実施例では、(R)−N8−イソプロピル−6−(1−メトキシエチル)−N2−(5−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2,8−ジアミン(化合物(c))のA晶について説明する。
まず、化合物(c)の合成方法について説明する。
以下の化合物(c)−1に示される6−アミノピリジン−3−カルバルデヒドの合成の合成を行った。
フィーで粗精製し、表題化合物の粗体(1.7g)を得た。この粗体はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
以下の化合物(c)−2に示されるtert−ブチル 4−[(6−アミノピリジン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレートの合成を行った。
以下の化合物(c)−3で示される、tert−ブチル (R)−4−((6−((8−(イソプロピルアミノ)−6−(1−メトキシエチル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成を行った。
以下の化合物(c)で示される(R)−N8−イソプロピル−6−(1−メトキシエチル)−N2−(5−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2,8−ジアミンの合成
1H−NMR (CDCl3)δ:9.04(1H,s),8.34(1H,d),8.26(1H,s),7.74(1H,dd),6.84(1H,s),6.14(1H,d),4.41(1H,m),4.33(1H,q),3.49 (2H,s),3.41(3H,s),2.91(4H,m),2.46(4H,br),1.50(3H,d),1.36(6H,m)
HPLCによって分取精製された化合物(c)の溶液を濃縮して飽和化し、結晶を析出させた。これにより、化合物(c)のA晶を得た。
得られた結晶のXRDを図5に示す。回折角2θ=4.8°、7.6°、8.2°、9.7°、15.3°、16.6°、19.1°、19.8°、22.4°及び26.2°にピークが観測された。
示差走査熱量分析(DSC)における吸熱ピークは、182℃であった。
得られた結晶の赤外吸収スペクトル(KBr法)を図16に示す。波数1115cm−1、1446cm−1、1508cm−1、1560cm−1及び1601cm−1にピークが観測された。
得られた結晶の固体NMRスペクトル(13C)を図23−1(6500Hz)及び図23−2(14000Hz)に示す。化学シフト161.3ppm、150.8ppm、138.9ppm、128.1ppm、109.8ppm、82.7ppm、47.6ppm、42.5ppm、41.5ppm、24.5ppm、及び21.7ppmにピークが観測された。
得られた結晶の固体NMRスペクトル(15N)を図24に示す。化学シフト242.8ppm、233.8ppm、219.0ppm、171.7ppm、86.9ppm、54.9ppm、11.3ppm及び-5.5ppm にピークが観測された。
化合物(a)、化合物(b)および化合物(c)について、ヒトCDK4/サイクリン D3阻害活性の評価を行った。
評価は、カルナバイオサイエンス株式会社から購入したアッセイキット(QS S Assist CDK4/Cyclin D3_FPキット)を用いて、化合物のCDK4/サイクリン D3阻害活性を測定した。本アッセイキットはモレキュラーデバイス社のIMAPテクノロジーに基づき、キナーゼによってリン酸化された蛍光基質がIMAP結合試薬に結合することで引き起こされる蛍光偏光の変化を定量することにより、キナーゼ活性を測定するものである。
その結果、各化合物のCDK4/サイクリン D3活性に対する阻害活性は、いずれもIC50値<10nMであった。
化合物(a)、化合物(b)および化合物(c)について、ヒトCDK2/サイクリン A2阻害活性の評価を行った。カルナバイオサイエンス株式会社から購入したアッセイキット(QS S Assist CDK2/Cyclin A2_FPキット)を用いて、化合物のCDK2/サイクリン A2阻害活性を測定した。本アッセイキットはモレキュラーデバイス社のIMAPテクノロジーに基づき、キナーゼによってリン酸化された蛍光基質がIMAP結合試薬に結合することで引き起こされる蛍光偏光の変化を定量することにより、キナーゼ活性を測定するものである。
その結果、各化合物のCDK2/サイクリンA2活性に対する阻害活性は、100nM≦IC50値であった。
CDK6/サイクリン D3阻害活性の測定は、Off−chip Mobility Shift Assay(MSA)法により行った。 MSA法は、タンパク質の分子量や電荷の違いによって電気泳動時の移動度が異なることを利用して、分離する方法である。キナーゼ活性測定においては、キナーゼによりリン酸化された基質電荷の陰性への変化を電気泳動の原理で分離してリン酸化の程度を定量することにより、キナーゼ活性を測定するものである。
その結果、各化合物のCDK6/サイクリン D3活性に対する阻害活性は、IC50値<10nMであった。
Claims (40)
- 式(I)で表される化合物の結晶又は式(I)で表される化合物の溶媒和物の結晶。
- 式(I)で表される化合物の結晶であり前記化合物が1−(6−((6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−8−(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−ピリジル)ピペラジン−2−オンである、請求項1に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角6.3°、6.6°、11.6°、16.9°及び20.0°にピークを有する、請求項2に記載の結晶。
- 示差走査熱量分析における吸熱ピークの補外開始点温度が277℃である、請求項3に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数703cm−1、896cm−1及び3418cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、請求項3に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(13C)において、136.0ppm、111.2ppm、105.1ppm、101.8ppm、52.7ppm、49.6ppm、42.9ppm、23.8ppm、及び18.5ppmに特徴的なピークを有する、請求項3に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(15N)において、248.6ppm、245.7ppm、229.2ppm、214.5ppm、174.3ppm、86.5ppm、54.7ppm及び-12.4ppmに特徴的なピークを有する、請求項3に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=5.3°、7.3°、10.3°、15.1°及び17.4°にピークを有する、請求項2に記載の結晶。
- 示差走査熱量分析における吸熱ピークの補外開始点温度が277℃である、請求項8に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数874cm−1、1330cm−1、及び3314cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、請求項8に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(13C)において、154.7ppm、138.8ppm、133.6ppm、113.2ppm、101.6ppm、100.4ppm、67.4ppm、51.8ppm、26.6ppm及び23.3ppmに特徴的なピークを有する、請求項8に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(15N)において、243.6ppm、86.7ppm、56.7ppm及び−12.4ppmに特徴的なピークを有する、請求項8に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=5.3°、6.0°、6.7°、 10.4°及び20.8 °にピークを有する、請求項2に記載の結晶。
- 示差走査熱量分析における吸熱ピークの補外開始点温度が271℃である、請求項13に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=6.0 °、10.0°、13.7°、20.3°及び23.0°にピークを有する、請求項2に記載の結晶。
- 示差走査熱量分析における吸熱ピークの補外開始点温度が100℃及び278℃である、請求項15に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数840cm−1、904cm−1、955cm−1、1490cm−1、及び3281cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、請求項15に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=5.2°、7.2°、9.5°、14.5°、16.5°、20.9°、25.0°及び27.9°にピークを有する、請求項2に記載の結晶。
- 示差走査熱量分析における吸熱ピークの補外開始点温度が272℃である、請求項18に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数1081cm−1及び1260cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、請求項18に記載の結晶。
- 式(I)で表される化合物の結晶であり前記化合物が1−(6−((6−((1R)−1−メトキシエチル)−8−(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−ピリダジル)ピペラジンである請求項1に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=5.2°、7.6°、8.4°、10.5°、15.2°、16.9°、20.1°、21.0°、23.3°及び26.6°にピークを有する、請求項21に記載の結晶。
- 示差走査熱量分析における吸熱ピークの補外開始点温度が225℃である、請求項22に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数1369cm−1、1424cm−1、1508cm−1、1545cm−1及び1566cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、請求項22に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(13C)において、163.4ppm、157.6ppm、155.5ppm、117.8ppm、82.2ppm、56.1ppm及び42.3ppmに特徴的なピークを有する、請求項22に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(15N)において、311.7ppm、232.4ppm、168.5ppm、79.5ppm、53.3ppm、32.9ppm及び-4.3ppmに特徴的なピークを有する、請求項22に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=5.2°、6.6°、8.1°、15.2°、15.9°、16.2°、18.8°、20.5°、20.8°及び21.7°ピークを有する、請求項21に記載の結晶。
- 示差走査熱量分析における吸熱ピークの補外開始点温度が221℃である、請求項27に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=5.2°、7.6°、8.4°、10.0°、10.5°、11.9°、15.2°、17.0°、20.9°及び21.2°にピークを有する、請求項21に記載の結晶。
- 示差走査熱量分析における吸熱ピークの補外開始点温度が223℃である、請求項29に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)において、波数1369cm−1、1424cm−1、1507cm−1、1546cm−1及び1566 cm−1 に特徴的な吸収ピークを有する、請求項29に記載の結晶。
- 式(I)で表される化合物の結晶であって前記化合物が(R)−N8−イソプロピル−6−(1−メトキシエチル)−N2−(5−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ピリド[3,4−d]ピリミジン−2,8−ジアミンの結晶である請求項1に記載の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θ=4.8、7.6、8.2、9.7、15.3、16.6、19.1、19.8、22.4及び26.2°にピークを有する、請求項32に記載の結晶。
- 示差走査熱量分析における吸熱ピークの補外開始点温度が182℃である、請求項33に記載の結晶。
- 赤外吸収スペクトル(KBr法)において、1115cm−1、1446cm−1、1508cm−1、1560cm−1及び1601cm−1に特徴的な吸収ピークを有する、請求項33に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(13C)において、161.3ppm、150.8ppm、138.9ppm、128.1ppm、109.8ppm、82.7ppm、47.6ppm、41.5ppm、42.5ppm、24.5ppm及び21.7ppmに特徴的なピークを有する、請求項33に記載の結晶。
- 固体NMRスペクトル(15N)において、242.8ppm、233.8ppm、219.0ppm、171.7ppm、86.9ppm、54.9ppm、11.3ppm及び-5.5ppm に特徴的なピークを有する、請求項33に記載の結晶。
- 請求項1〜37のいずれかに記載の結晶および製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 1〜37のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する、CDK4/6阻害活性を有する医薬組成物。
- 請求項1〜37のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する、関節リウマチ、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症及び/若しくは癌の予防薬又は治療薬。
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---|---|---|---|---|
JP2006516561A (ja) * | 2003-01-17 | 2006-07-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 細胞増殖の阻害剤としての2−アミノピリジン置換ヘテロ環類 |
JP2016530274A (ja) * | 2013-08-23 | 2016-09-29 | ニューファーマ, インコーポレイテッド | ある特定の化学的実体、組成物および方法 |
JP6400196B2 (ja) * | 2015-05-29 | 2018-10-03 | 帝人ファーマ株式会社 | ピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩 |
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KR100816945B1 (ko) * | 2003-07-11 | 2008-03-25 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 선택적인 사이클린 의존성 키나제 4 억제제로서의이세싸이오네이트 염 |
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KR101708604B1 (ko) * | 2014-05-29 | 2017-02-20 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 신규 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 염 |
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JP2006516561A (ja) * | 2003-01-17 | 2006-07-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 細胞増殖の阻害剤としての2−アミノピリジン置換ヘテロ環類 |
JP2016530274A (ja) * | 2013-08-23 | 2016-09-29 | ニューファーマ, インコーポレイテッド | ある特定の化学的実体、組成物および方法 |
JP6400196B2 (ja) * | 2015-05-29 | 2018-10-03 | 帝人ファーマ株式会社 | ピリド[3,4−d]ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩 |
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