KR101708604B1 - 신규 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 염 - Google Patents

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Abstract

안드로겐 수용체에 대해 저해 작용을 갖는 화합물의 제공. 하기 일반식 (I) 로 나타내는 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 (식 중, X 및 R 은 명세서에서 정의한 바와 같다).

Description

신규 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 염{NOVEL TETRAHYDROPYRIDOPYRIMIDINE COMPOUND OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약, 특히 항안드로겐제로서 유용한 신규 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 및 그 염, 그리고 그것들을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
전립선암은, 구미에서는 남성이 이환되는 가장 빈도가 높은 암이고, 암의 2 번째로 많은 사인이다. 일본에 있어서도, 식생활의 서구화 및 인구의 고령화에 수반하여 전립선암 환자수가 해마다 증가하고 있다. 일반적으로 전립선암 세포의 증식은 안드로겐에 의해 자극된다. 그 때문에, 절제 불능인 진행 전립선암의 치료에 있어서는, 외과적 또는 화학적 거세, 및/또는 항안드로겐제의 투여, 이른바 안드로겐 제거 요법에 의해 치료된다. 외과적 또는 화학적 거세에 의해, 체내의 안드로겐 순환 레벨이 저하되어, 안드로겐 수용체 (Androgen receptor, 이후 AR 이라고 부르는 경우가 있다) 의 활성이 저하된다. 항안드로겐제의 투여에 의해, AR 에의 안드로겐 결합이 저해되어, AR 활성이 저하된다. 이들의 치료는 대다수의 환자에 있어서 초기에는 매우 유효하지만, 그 암은 수년 이내에 재발한다. 이 재발 전립선암은 거세 저항성 전립선암 (Castration resistant prostate cancer : CRPC) 이라고 불린다.
거세 저항성 전립선암의 원인으로는, AR 유전자 증폭 및 과잉 발현이 확인되어 보고되고 있다 (비특허문헌 1,2). AR 의 과잉 발현에 의해, 거세 치료에 의한 초저농도의 안드로겐에 대해서도 거세 저항성 전립선암은 높은 감수성을 나타낸다. 즉, AR 의 과잉 발현에 의해, AR 이 활성화되어, 종양 증식을 일으킨다. 또, AR 의 변이도 거세 저항성 전립선암의 원인으로서 확인되어 보고되고 있다 (비특허문헌 3 ∼ 5). AR 이 변이를 일으킴으로써, 안드로겐 이외에, 예를 들어 에스트로겐이나 현재 사용되고 있는 항안드로겐제 그 자체가 AR 아고니스트로서 작용하게 된다.
가장 일반적으로 사용되고 있는 항안드로겐제인 비칼루타마이드 (Bicalutamide) 는, 호르몬 감수성 전립선암에 있어서 AR 에 대한 안타고니스트로서 저해 효과를 나타낸다. 그러나, 비칼루타마이드를 비롯한 안드로겐 제거 요법에 사용되는 항안드로겐제는, 거세 저항성 전립선암에 대해 유효성을 갖지 않는다. 주된 원인은, 거세 저항성 전립선암에서는 AR 이 과잉 발현하고 있어, AR 안타고니스트 활성이 충분히 발휘될 수 없는 것과, AR 아고니스트 활성을 나타내게 되는 것 (비특허문헌 6, 7) 에 있다. 따라서, 거세 저항성 전립선암이 갖는 과잉 발현한 AR 을 저해하기 위해, 현행의 항안드로겐제보다 강력한 AR 안타고니스트 활성을 갖고, 또한 AR 아고니스트 작용을 갖지 않는 항안드로겐제가 요구되고 있다. 또한, 항안드로겐제가 AR 발현을 저하시키는 효과를 아울러 가짐으로써, 보다 유효한 거세 저항성 전립선암의 치료제가 될 수 있다.
종래, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘은, 바닐로이드 수용체 1 (Vanilloid Receptor 1 : VR1) 저해제로서 보고되고 있다 (특허문헌 1 ∼ 3). 특허문헌 1 에는, VR1 수용체를 저해하는 것에 의한 통증, 염증성 통각 과민이나 과활동 방광 및 요실금에 유용한 비시클로헤테로아릴아민 화합물이 기재되어 있다. 또 특허문헌 2 와 3 에는, 염증성 동통 등의 처치에 유용한 비시클로헤테로아릴아민 화합물이 기재되어 있으며, 열통각 과민에 대한 시험 데이터가 개시되어 있다. 그러나, 이들 특허문헌 1 ∼ 3 에 있어서, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘의 7 위치에 시아노벤젠을 갖는 화합물은 보고되어 있지 않다. 또한, 항종양 효과에 관한 데이터의 기재는 없고, AR 안타고니스트 활성 혹은 AR 발현 저하 작용에 대해서는 전혀 기재가 없다.
국제 공개 공보 제2006/062981호 국제 공개 공보 제2005/066171호 국제 공개 공보 제2006/118598호
Koivisto P 들, "Androgen receptor gene amplification : a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer", Cancer Res 57 : 314-319, 1997 Gregory CW 들, "Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is associated with hypersensitivity to low androgen", Cancer Res 61 : 2892-2898, 2001 Taplin ME 들, "Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer", N Engl J Med 332 : 1393-1398, 1995 Zhao XY 들, "Glucocorticoids can promote androgen-independent growth of prostate cancer cells through a mutated androgen receptor", Nat Med 6 : 703-706, 2000 Tan J 들, "Dehydroepiandrosterone activates mutant androgen receptors expressed in the androgen-dependent human prostate cancer xenograft CWR22 and LNCaP cells", Mol Endocrinol 11 : 450-459, 1997 Charlie D Chen 들, "Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy", Nature Medicine 10 : 33-39, 2004 Takahito Hara 들, "Novel Mutations of Androgen Receptor : A Possible Mechanism of Bicalutamide Withdrawal Syndrome", Cancer Res 63 : 149-153, 2003
본 발명의 과제는, 비칼루타마이드를 비롯한 현행의 항안드로겐제보다 거세 저항성 전립선암에 있어서 과잉 발현하고 있는 AR 에 대해 강한 안타고니스트 활성을 가짐과 함께, AR 에 대해 아고니스트 작용을 나타내지 않고, 또한 AR 발현량의 저하 작용을 갖는 신규한 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 예의 탐색한 결과, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘을 기본 구조로 하고, 4 위치에 -NHR 로 나타내는 기를 갖고, 또한 7 위치에 시아노벤젠을 갖는 신규 화합물군을 알아내었다. 이들 화합물군은, AR 에 대한 안타고니스트 활성을 갖는 한편으로 아고니스트 활성을 나타내지 않고, AR 이 발현하는 세포에 대한 유효성에 더하여, AR 이 과잉 발현하는 세포에 있어서도 강한 세포 증식 억제 효과를 갖는다. 또, 이들 화합물군은, AR 에 대한 안타고니스트 활성에 더하여, AR 발현을 저하시키는 작용을 갖고, 거세 저항성 전립선암의 담암 마우스 모델에 있어서 항종양 효과를 나타낸다. 따라서 본 발명자들은, 이들 화합물군이 암을 치료하기 위한 의약으로서 유효한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 다음의 [1] ∼ [22] 를 제공하는 것이다.
[1] 하기 일반식 (I) :
[화학식 1]
Figure 112016074264969-pct00001
[식 중,
X 는 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기를 나타내고 ;
R 은 R1 로 치환되어 있고, 또한 동시에 R2 로 치환되어 있어도 되는 C6-14 아릴기, 또는 R1 로 치환되어 있고, 또한 동시에 R2 로 치환되어 있어도 되는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기를 나타내고 ;
R1 은 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-C1-6 알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬기, Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알킬아미노술포닐기, 3 ∼ 7 원자 고리의 단고리의 헤테로시클로알킬술포닐기, 할로게노-C1-3 알콕시카르보닐아미노기, 할로게노-C1-3 알킬카르보닐아미노기, 하이드록시-C1-6 알킬기로 치환된 3 ∼ 7 원자의 단고리의 헤테로시클로알칸카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타내고 ;
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기를 나타내고 ;
Ra 는 C1-6 알킬피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 또는 C1-6 알킬술포닐피페라지닐기를 나타내고 ;
Rf 는 할로게노-C1-3 알킬기, 하이드록시-C1-6 알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기, 또는 Rfa 로 치환된 C1-6 알킬기를 나타내고 ;
Rfa 는 C1-6 알킬피라졸릴기, 할로게노-C1-3 알킬티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 또는 할로게노-C1-3 알킬옥사디아졸릴기를 나타내고 ;
n 은 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다]
로 나타내는 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[2] X 가 염소 원자, 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸기인 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[3] n 이 0 또는 1 인 [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[4] R 이 이하의 군에서 선택되는 [1] ∼ [3] 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[화학식 2]
Figure 112016074264969-pct00002
[5] R1 이 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-에틸기, 하이드록시-이소프로필기, 하이드록시-시클로프로필기, 하이드록시-시클로부틸기, 메톡시기, 이소프로폭시기, 메틸피라졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기, 시클로프로필아미노술포닐기, 1,4-옥사제파닐술포닐기, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노기, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐아미노기, 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고 ;
Rf 는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시-2-메틸프로필기, 하이드록시시클로헥실기, 하이드록시시클로프로필메틸기, 트리플루오로메틸티아졸릴기로 치환된 메틸기, 메틸티아졸릴기로 치환된 에틸기, 옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기, 또는 트리플루오로메틸옥사졸릴기로 치환된 에틸기이고 ;
n 은 0 또는 1 인,
[1] ∼ [4] 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[6] R 이 이하의 군에서 선택되는 [1] ∼ [5] 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 :
[화학식 3]
Figure 112016074264969-pct00003
(식 중, R1 은 수소 원자이다) ;
[화학식 4]
Figure 112016074264969-pct00004
(식 중,
R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타내고,
Rf 는 Rfa 로 치환된 메틸기, 또는 Rfa 로 치환된 에틸기를 나타내고,
Rfa 는 메틸피라졸릴기, 또는 옥사디아졸릴기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 5]
Figure 112016074264969-pct00005
(식 중,
R1 은 페닐기, 하이드록시-에틸기, 하이드록시-이소프로필기, 메톡시기, 이소프로폭시기, 메틸피라졸릴기로 치환된 에톡시기, 또는 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기이다) ;
[화학식 6]
Figure 112016074264969-pct00006
(식 중,
R1 은 하이드록시-이소프로필기, 하이드록시-시클로프로필기, 하이드록시-시클로부틸기, 이소프로폭시기, 트리아졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 시클로프로필아미노술포닐기, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노기, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐아미노기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
R2 는 수소 원자, 불소 원자, 또는 염소 원자이고,
Rf 는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, Rfa 로 치환된 메틸기, 또는 Rfa 로 치환된 에틸기를 나타내고 ;
Rfa 는 트리플루오로메틸티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 또는 트리플루오로메틸옥사디아졸릴기이고,
n 은 0 또는 1 이다) ;
[화학식 7]
Figure 112016074264969-pct00007
(식 중,
R1 은 하이드록시-이소프로필기, 1,4-옥사제파닐술포닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
R2 는 수소 원자, 또는 트리플루오로메틸기이고,
Rf 는 2,2,2-트리플루오로에틸기, 또는 Rfa 로 치환된 에틸기이고,
Rfa 는 옥사디아졸릴기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 8]
Figure 112016074264969-pct00008
(식 중,
R1 은 하이드록시-이소프로필기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
Rf 는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시-2-메틸프로필기, 하이드록시시클로헥실기, 하이드록시시클로프로필메틸기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 9]
Figure 112016074264969-pct00009
(식 중,
R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
Rf 는 하이드록시-2-메틸프로필기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 10]
Figure 112016074264969-pct00010
(식 중,
R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
Rf 는 하이드록시-2-메틸프로필기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 11]
Figure 112016074264969-pct00011
(식 중,
R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
Rf 는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 12]
Figure 112016074264969-pct00012
(식 중,
R1 은 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기이다) ; 또는,
[화학식 13]
Figure 112016074264969-pct00013
(식 중,
R1 은 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기이다).
[7] X 는 염소 원자, 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
R 은 이하의 군에서 선택되는 기이고 ;
[화학식 14]
Figure 112016074264969-pct00014
R1 은 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-C1-4 알킬기, 하이드록시-C3-5 시클로알킬기, Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시기, C3-5 시클로알킬아미노술포닐기, 7 원자 고리의 단고리의 헤테로시클로알킬술포닐기, 플루오로-C1-3 알콕시카르보닐아미노기, 플루오로-C1-3 알킬카르보닐아미노기, 하이드록시-C1-4 알킬기로 치환된 6 원자의 단고리의 헤테로시클로알칸카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타내고 ;
R2 는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고 ;
Ra 는 C1-4 알킬피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 또는 C1-4 알킬술포닐피페라지닐기를 나타내고 ;
Rf 는 플루오로-C1-3 알킬기, 하이드록시-C1-4 알킬기, 하이드록시-C3-5 시클로알킬기, 하이드록시-C3-5 시클로알킬-C1-4 알킬기, 또는 Rfa 로 치환된 C1-4 알킬기를 나타내고 ;
Rfa 는 C1-4 알킬피라졸릴기, 플루오로-C1-3 알킬티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 또는 플루오로-C1-3 알킬옥사디아졸릴기를 나타내고 ;
n 은 0 또는 1 을 나타내는,
[1] ∼ [5] 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[8] X 는 염소 원자, 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
R 은 이하의 군에서 선택되는 기이고 ;
[화학식 15]
Figure 112016074264969-pct00015
R1 이 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-에틸기, 하이드록시-이소프로필기, 하이드록시-시클로프로필기, 하이드록시-시클로부틸기, 메톡시기, 이소프로폭시기, 메틸피라졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기, 시클로프로필아미노술포닐기, 1,4-옥사제파닐술포닐기, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노기, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐아미노기, 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타내고 ;
R2 는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고 ;
Rf 는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시-2-메틸프로필기, 하이드록시시클로헥실기, 하이드록시시클로프로필메틸기, 트리플루오로메틸티아졸릴기로 치환된 메틸기, 메틸티아졸릴기로 치환된 에틸기, 옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기, 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 에틸기를 나타내고 ;
n 은 0 또는 1 을 나타내는,
[7] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[9] X 는 염소 원자 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
R 은 이하의 군에서 선택되는 기이고 ;
[화학식 16]
Figure 112016074264969-pct00016
R1 이 수소 원자, 하이드록시-이소프로필기, 이소프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기, 1,4-옥사제파닐술포닐기, 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타내고 ;
R2 는 수소 원자, 또는 불소 원자를 나타내고 ;
Rf 는 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시-2-메틸프로필기, 트리플루오로메틸티아졸릴기로 치환된 메틸기, 옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기, 또는 트리플루오로메틸옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기를 나타내고 ;
n 은 0 을 나타내는,
[8] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[10] 이하의 화합물 (1) ∼ (19) 로 이루어지는 군에서 선택되는, [1] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 :
(1) 4-(4-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
(2) 4-(4-((4-이소프로폭시페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
(3) 4-(4-((6-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
(4) 2-클로로-4-(4-((6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리다진-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴 ;
(5) 4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
(6) 2-클로로-4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴 ;
(7) 4-(4-((6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리다진-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
(8) 6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8,-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드 ;
(9) 4-(4-((6-이소프로폭시피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
(10) 4-(4-((6-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
(11) 4-(4-((5-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
(12) 4-(4-((4-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
(13) 4-(4-((5-((1,4-옥사제판-4-일)술포닐)티아졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
(14) 6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리다진-3-카르복사미드 ;
(15) 2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리미딘-5-카르복사미드 ;
(16) 6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-((4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)메틸)니코틴아미드 ;
(17) (R)-N-(1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드 ;
(18) (R)-6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)니코틴아미드 ;
(19) 4-(4-((5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르보닐)옥사졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴.
[11] [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항안드로겐제.
[12] [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제.
[13] [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
[14] [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
[15] 항안드로겐제의 제조를 위한, [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
[16] 항종양제의 제조를 위한, [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
[17] 의약의 제조를 위한, [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
[18] 안드로겐 활성 억제에 사용하기 위한, [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[19] 종양의 치료에 사용하기 위한, [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[20] 의약으로서 사용하기 위한, [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[21] 안드로겐 활성 억제 방법으로서, 그것을 필요로 하는 대상에, [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
[22] 종양의 치료 방법으로서, 그것을 필요로 하는 대상에, [1] ∼ [10] 중 어느 1 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
본 발명의 신규 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 염은, 안드로겐 수용체 (AR) 에 대해 안타고니스트 활성을 나타내고, AR 의 활성화에 관여하는 질환에 유효하다. AR 의 활성화에 관여하는 질환으로는, 예를 들어, 종양, 전이성 골질환, 전립선 비대증, 심상성 좌창, 지루증, 다모증, 남성형 탈모증, 성적 조숙증, 남성화증 등을 들 수 있다. 당해 종양으로는, 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 췌장암, 간세포암 등등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「할로겐 원자」 로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-6 알킬기」 는, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 또는 분지 사슬형의 알킬기이고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 2-메틸프로필기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 텍실기 등을 들 수 있다. 또, 본 명세서에 있어서의 「C1-4 알킬기」 및 「C1-3 알킬기」 란, 각각 상기에 예시한 「C1-6 알킬기」 중, 탄소수 1 ∼ 4 및 1 ∼ 3 의 알킬기를 말한다.
본 명세서에 있어서, 「할로게노-C1-3 알킬기」 는, 1 ∼ 7 개의 상기 서술한 할로겐 원자로 치환된 상기 서술한 C1-3 알킬기이다. 그 「할로게노-C1-3 알킬기」 로는, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 모노플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로이소프로필기 등의 플루오로-C1-3 알킬기 및 클로로-C1-3 알킬기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C6-14 아릴기」 는, 탄소수 6 ∼ 14　의 아릴기이고, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「헤테로아릴기」 는, 산소, 질소, 또는 황 중 어느 헤테로 원자에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족성을 갖는 단고리 또는 다고리의 기이다. 헤테로아릴기의 예로는, 예를 들어, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 트리아지닐기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조[b]티에닐 및 벤조이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「하이드록시-C1-6 알킬기」 는, 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 상기 서술한 C1-6 알킬기이다. 그 「하이드록시-C1-6 알킬기」 로는, 예를 들어, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 1,2-디하이드록시에틸기, 1-하이드록시프로필기, 1,2-디하이드록시프로필기, 1,2,3-트리하이드록시프로필기, 1-하이드록시부틸기, 2-하이드록시프로판-2-일기, 2-하이드록시-2-메틸프로필기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C3-7 시클로알킬기」 는, 탄소수 3 ∼ 7 의 고리형의 알킬기이고, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「하이드록시-C3-7 시클로알킬기」 는, 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 상기 서술한 C3-7 시클로알킬기이다. 그 「하이드록시-C3-7 시클로알킬기」 로는, 예를 들어, 1-하이드록시시클로프로필기, 2-하이드록시시클로프로필기, 1,2-디하이드록시시클로프로필기, 1,2,3-트리하이드록시시클로프로필기, 1-하이드록시시클로부틸기, 1-하이드록시시클로펜틸기, 1-하이드록시시클로헥실기, 4-하이드록시시클로헥실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-6 알콕시기」 는, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 또는 분지 사슬형 알콕시기이고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 2-메틸프로폭시기 (이소부톡시기), sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 텍실옥시기 등을 들 수 있다. 또, 본 명세서에 있어서의 「C1-4 알콕시기」 및 「C1-3 알콕시기」 는, 각각 상기에 예시한 「C1-6 알콕시기」 중, 탄소수 1 ∼ 4 및 1 ∼ 3 의 알콕시기를 말한다.
본 명세서에 있어서, 「할로게노-C1-3 알콕시기」 는, 1 ∼ 7 개의 상기 서술한 할로겐 원자로 치환된 상기 서술한 C1-3 알콕시기이다. 그 「할로게노-C1-3 알콕시기」 로는, 예를 들어, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 모노플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로이소프로폭시기 등의 플루오로-C1-3 알콕시기 및 클로로-C1-3 알콕시기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C3-7 시클로알킬아미노술포닐기」 는, 1 개의 상기 서술한 C3-7 시클로알킬기로 치환된 아미노를 갖는 술포닐기이다. 그 「C3-7 시클로알킬아미노술포닐기」 로는, 예를 들어, 시클로프로필아미노술포닐기, 시클로부틸아미노술포닐기, 시클로펜틸아미노술포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「헤테로시클로알킬기」 는, 고리형의 알킬기 중, 1 ∼ 3 개의 산소, 질소, 황에서 선택되는 어느 헤테로 원자를 탄소 대신에 갖는 3 ∼ 7 원자의 단고리의 알킬기이고, 예를 들어, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로티오페닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 옥사지나닐기, 티아지나닐기, 아제파닐기, 디아제파닐기, 옥사제파닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「헤테로시클로알킬술포닐기」 는, 상기 서술한 헤테로시클로알킬기로 치환된 술포닐기이다. 그 「헤테로시클로알킬술포닐기」 로는, 예를 들어, 피페리딘-1-일술포닐기, 모르폴리노술포닐기, 1,4-티아제판-4-일술포닐기, 1,4-옥사제파닐술포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「할로게노-C1-3 알콕시카르보닐아미노기」 는, 1 개의 할로게노-C1-3 알콕시카르보닐기로 치환된 아미노기이고, 그 「할로게노-C1-3 알콕시카르보닐기」 는, 상기 서술한 할로게노-C1-3 알콕시기로 치환된 카르보닐기이다. 그 「할로게노-C1-3 알콕시카르보닐아미노기」 로는, 예를 들어, 트리플루오로메톡시카르보닐아미노기, 트리클로로메톡시카르보닐아미노기, 2-플루오로에톡시카르보닐아미노기, 2,2-디플루오로에톡시카르보닐아미노기, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「할로게노-C1-3 알킬카르보닐아미노기」 는, 1 개의 상기 서술한 할로게노-C1-3 알킬카르보닐기로 치환된 아미노기이고, 그 「할로게노-C1-3 알킬카르보닐기」 는, 상기 서술한 할로게노-C1-3 알킬기로 치환된 카르보닐기이다. 그 「할로게노-C1-3 알킬카르보닐아미노기」 로는, 예를 들어, 트리플루오로메틸카르보닐아미노기, 트리클로로메틸카르보닐아미노기, 2-플루오로에틸카르보닐아미노기, 2,2-디플루오로에틸카르보닐아미노기, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「헤테로시클로알칸카르보닐기」 는, 상기 서술한 헤테로시클로알킬기로 치환된 카르보닐기이고, 예를 들어, 4-피페리딘-1-카르보닐기, 4-피페라진-1-카르보닐기, 아지리딘-1-카르보닐기, 모르폴린-4-카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-6 알킬피라졸릴기」 는, 1 개의 상기 서술한 C1-6 알킬기로 치환된 피라졸릴기이다. 그 「C1-6 알킬피라졸릴기」 로는, 예를 들어, 1-메틸-1H-피라졸-5-일기, 1-에틸-1H-피라졸-5-일기, 1-프로필-1H-피라졸-5-일기, 1-메틸-1H-피라졸-3-일기, 1-메틸-1H-피라졸-4-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-6 알킬술포닐피페라지닐기」 는, 1 개의 C1-6 알킬술포닐기로 치환된 피페라지닐기이고, 그 「C1-6 알킬술포닐기」 는, 상기 서술한 C1-6 알킬기로 치환된 술포닐기이다. 그 「C1-6 알킬술포닐피페라지닐기」 로는, 예를 들어, 4-(메틸술포닐)피페라진-1-일기, 4-(에틸술포닐)피페라진-1-일기, 4-(프로필술포닐)피페라진-1-일기, 4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일기, 4-(메틸술포닐)피페라진-2-일기, 4-(메틸술포닐)피페라진-3-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「하이드록시-C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기」 는, 1 개의 상기 서술한 하이드록시-C3-7 시클로알킬기로 치환된 상기 서술한 C1-6 알킬기이다. 그 「하이드록시-C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기」 로는, 예를 들어, (1-하이드록시시클로프로필)메틸기, (1-하이드록시시클로부틸)메틸기, 2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸기, (1,2-디하이드록시시클로프로필)메틸기, (1,2,3-트리하이드록시시클로프로필)메틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「할로게노-C1-3 알킬티아졸릴기」 는, 1 개의 상기 서술한 할로게노-C1-3 알킬기로 치환된 티아졸릴기이고, 예를 들어, 4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일기, 5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일기, 4-(트리클로로메틸)티아졸-2-일기, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)티아졸-2-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「할로게노-C1-3 알킬옥사디아졸릴기」 는, 1 개의 상기 서술한 할로게노-C1-3 알킬로 치환된 옥사디아졸릴기이고, 예를 들어, 5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 5-(2-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일기, 4-(트리플루오로메틸)-1,2,3-옥사졸-5-일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「약학적으로 허용되는 염」 으로는, 약학적으로 허용되는 염의 형태이면 어느 것이어도 되고, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 광산염, 및 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 기가 치환기로 「치환되어 있어도 되는」 이란, 그 기가 그 치환기로 치환되고 있거나, 또는 그 치환기로 치환되어 있지 않은 상태를 말한다.
본 발명의 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 염은, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 골격을 갖고, 그 골격의 4 위치에 -NHR (R 은 후술하는 바와 같이) 로 나타내는 기를, 또한 7 위치에 시아노벤젠을 갖고, 그 시아노벤젠이 4 위치에 시아노기를 갖고, 또한 3 위치에 특정한 치환기 X (X 는 후술하는 바와 같이) 를 갖는 것이 특징이다. 본 발명의 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 염은, 안드로겐 수용체 (AR) 에 대해 안타고니스트 활성을 갖고, 항종양 효과를 발휘한다. 한편, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 골격을, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 또는 5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 골격으로 대체한 화합물에서는, 상기 AR 안타고니스트 활성이나 항종양 효과는 발휘되지 않는다. 또, 상기의 4 위치에 시아노기, 또한 3 위치에 치환기 X 를 갖는 시아노벤젠을 다른 시아노벤젠으로 대체한 화합물에서는, 상기의 효과는 발휘되지 않는다.
상기 특허문헌 1 ∼ 3 에는, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 골격을 갖는 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 특허문헌 1 ∼ 3 중 어느 것에도 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘의 4 위치에 -NHR (R 은 후술하는 바와 같이) 로 나타내는 기를 갖고, 또한 7 위치에 시아노벤젠을 갖는 화합물은 개시되어 있지 않다. 또 특허문헌 1 ∼ 3 에는, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 화합물의 항종양제로서의 유용성은 전혀 개시되어 있지 않고, 또한 당해 화합물의 AR 에 관한 효과에 대한 시사도 없다.
본 발명의 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물은, 하기 일반식 (I) 로 나타낸다.
[화학식 17]
Figure 112016074264969-pct00017
일반식 (I) 중, X 는 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기를 나타낸다. X 로 나타내는 「할로겐 원자」 로는, 상기 서술한 할로겐 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자이다. X 로 나타내는 「할로게노-C1-3 알킬기」 로는, 상기 서술한 할로게노-C1-3 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다. 일반식 (I) 중, X 는 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸기이고, 보다 바람직하게는 염소 원자, 또는 트리플루오로메틸기이다.
일반식 (I) 중, R 은 R1 로 치환되어 있고, 또한 동시에 R2 로 치환되어 있어도 되는 C6-14 아릴기, 또는 R1 로 치환되어 있고, 또한 동시에 R2 로 치환되어 있어도 되는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기를 나타낸다.
R 에 관한 상기 「R1 로 치환되어 있고, 또한 동시에 R2 로 치환되어 있어도 되는 C6-14 아릴기」 에 있어서의 C6-14 아릴기는, 상기 서술한 C6-14 아릴기이고, 바람직하게는 페닐기이다. 그 「C6-14 아릴기」 로 치환되어 있는 R1 의 개수는 1 개이고, R2 의 개수는 0 또는 1 개이다.
R 에 관한 상기 「R1 로 치환되어 있고, 또한 동시에 R2 로 치환되어 있어도 되는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기」 에 있어서의 헤테로아릴기는, 상기 서술한 헤테로아릴기이다. 그 「5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기」 는, 바람직하게는, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 옥사졸릴기, 또는 옥사디아졸릴기이고, 보다 바람직하게는, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 또는 티아디아졸릴기이고, 더욱 바람직하게는, 피리디닐기, 또는 피리다지닐기이다. 그 「5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기」 로 치환되어 있는 R1 의 개수는 1 개이고, R2 의 개수는 0 또는 1 개이다.
일반식 (I) 중, R 은 바람직하게는 이하의 군에서 선택되는 기이다.
[화학식 18]
Figure 112016074264969-pct00018
R 은, 보다 바람직하게는 이하의 군에서 선택되는 기이다.
[화학식 19]
Figure 112016074264969-pct00019
R 은, 더욱 바람직하게는 이하의 군에서 선택되는 기이다.
[화학식 20]
Figure 112016074264969-pct00020
일반식 (I) 에 있어서의 R 중, R1 은 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-C1-6 알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬기, Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알킬아미노술포닐기, 3 ∼ 7 원자 고리의 단고리의 헤테로시클로알킬술포닐기, 할로게노-C1-3 알콕시카르보닐아미노기, 할로게노-C1-3 알킬카르보닐아미노기, 하이드록시-C1-6 알킬기로 치환된 3 ∼ 7 원자의 단고리의 헤테로시클로알칸카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타낸다.
R1 로 나타내는 「하이드록시-C1-6 알킬기」 는, 상기 서술한 하이드록시-C1-6 알킬기이고, 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 상기 서술한 C1-4 알킬기 (하이드록시-C1-4 알킬기) 이고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 에틸기 (하이드록시-에틸기), 또는 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 이소프로필기 (하이드록시-이소프로필기) 이다. 그 하이드록실기의 개수는 1 개가 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 그 「하이드록시-C1-6 알킬기」 는, 1-하이드록시에틸기, 또는 2-하이드록시프로판-2-일기이다.
R1 로 나타내는 「하이드록시-C3-7 시클로알킬기」 는, 상기 서술한 하이드록시-C3-7 시클로알킬기이고, 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 탄소수 3 ∼ 5 의 고리형의 알킬기 (하이드록시-C3-5 시클로알킬기) 이고, 보다 바람직하게는, 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 시클로프로필기 (하이드록시-시클로프로필기), 또는 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 시클로부틸기 (하이드록시-시클로부틸기) 이다. 그 하이드록실기의 개수는 1 개가 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 그 「하이드록시-C3-7 시클로알킬기」 는, 1-하이드록시시클로프로필기, 또는 1-하이드록시시클로부틸기이다.
R1 로 나타내는 「Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기」 는, 0 ∼ 3 개의 Ra 로 치환된 상기 서술한 C1-6 알콕시기이고, 바람직하게는, 0 ∼ 3 개의 Ra 로 치환된 상기 서술한 C1-4 알콕시기이다. Ra 의 수는 0 또는 1 개가 바람직하다.
Ra 는 C1-6 알킬피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 또는 C1-6 알킬술포닐피페라지닐기를 나타낸다. Ra 로 나타내는 「C1-6 알킬피라졸릴기」 는, 1 개의 상기 서술한 C1-6 알킬기로 치환된 피라졸릴기이고, 바람직하게는 1 개의 상기 서술한 C1-4 알킬기로 치환된 피라졸릴기 (C1-4 알킬피라졸릴기) 이고, 보다 바람직하게는 1 개의 메틸기로 치환된 피라졸릴기 (메틸피라졸릴기) 이고, 더욱 바람직하게는, 1-메틸-1H-피라졸-5-일기이다. Ra 로 나타내는 「C1-6 알킬술포닐피페라지닐기」 는, 상기 서술한 C1-6 알킬기로 치환된 1 개의 술포닐기로 치환된 피페라지닐기이고, 바람직하게는, 상기 서술한 C1-4 알킬기로 치환된 1 개의 술포닐기로 치환된 피페라지닐기 (C1-4 알킬술포닐피페라지닐기) 이고, 보다 바람직하게는 메틸기로 치환된 1 개의 술포닐기로 치환된 피페라지닐기 (메틸술포닐피페라지닐기) 이다.
그 「Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기」 는, 바람직하게는, 메톡시기, 이소프로폭시기, 메틸피라졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 또는 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기이고, 보다 바람직하게는, 이소프로폭시기, 트리아졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 또는 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기이다.
R1 로 나타내는 「C3-7 시클로알킬아미노술포닐기」 는, 상기 서술한 C3-7 시클로알킬아미노술포닐기이고, 바람직하게는, 탄소수 3 ∼ 5 의 고리형 알킬기 1 개로 치환된 아미노기로 치환된 술포닐기 (C3-5 시클로알킬아미노술포닐기) 이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필아미노술포닐기이다.
R1 로 나타내는 「3 ∼ 7 원자의 단고리의 헤테로시클로알킬술포닐기」 는, 상기 서술한 헤테로시클로알킬기로 치환된 술포닐기이고, 바람직하게는 7 원자의 단고리의 헤테로시클로알킬기로 치환된 술포닐기이고, 보다 바람직하게는 1,4-옥사제파닐술포닐기이다.
R1 로 나타내는 「할로게노-C1-3 알콕시카르보닐아미노기」 는, 상기 서술한 할로게노-C1-3 알콕시카르보닐아미노기이고, 바람직하게는, 상기 서술한 플루오로-C1-3 알콕시기로 치환된 1 개의 카르보닐기로 치환된 아미노기 (플루오로-C1-3 알콕시카르보닐아미노기) 이고, 보다 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노기이다.
R1 로 나타내는 「할로게노-C1-3 알킬카르보닐아미노기」 는, 상기 서술한 할로게노-C1-3 알킬카르보닐아미노기이고, 바람직하게는, 상기 서술한 플루오로-C1-3 알킬기로 치환된 1 개의 카르보닐기로 치환된 아미노기 (플루오로-C1-3 알킬카르보닐아미노기) 이고, 보다 바람직하게는, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐아미노기이다.
R1 로 나타내는 「하이드록시-C1-6 알킬기로 치환된 3 ∼ 7 원자의 단고리의 헤테로시클로알칸카르보닐기」 는, 1 개의 상기 서술한 하이드록시-C1-6 알킬기로 치환된 3 ∼ 7 원자의 단고리의 헤테로시클로알칸으로 치환된 카르보닐기이고, 바람직하게는, 1 개의 상기 서술한 하이드록시-C1-4 알킬기로 치환된 6 원자의 단고리의 헤테로시클로알칸카르보닐기이고, 보다 바람직하게는, 1 개의 상기 서술한 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는, 4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘카르보닐기이다.
R1 에 관한 「-(CH2)n-C(=O)-NHRf」 로 나타내는 기에 있어서, Rf 는 할로게노-C1-3 알킬기, 하이드록시-C1-6 알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기, 또는 Rfa 로 치환된 C1-6 알킬기를 나타낸다. n 은 0 ∼ 3 의 정수를 들 수 있고, 바람직하게는 0 또는 1 이고, 보다 바람직하게는 0 이다.
Rf 로 나타내는 「할로게노-C1-3 알킬기」 는, 상기 서술한 할로게노-C1-3 알킬기이고, 바람직하게는 상기 서술한 플루오로-C1-3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로에틸기, 또는 2,2-디플루오로에틸기이고, 더욱 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
Rf 로 나타내는 「하이드록시-C1-6 알킬기」 는, 상기 서술한 하이드록시-C1-6 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 C1-4 알킬기 (하이드록시-C1-4 알킬기) 이고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 2-메틸프로필기 (하이드록시-2-메틸프로필기) 이고, 더욱 바람직하게는 2-하이드록시-2-메틸프로필기이다.
Rf 로 나타내는 「하이드록시-C3-7 시클로알킬기」 는, 상기 서술한 하이드록시-C3-7 시클로알킬기이고, 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 탄소수 5 ∼ 7 의 고리형의 알킬기 (하이드록시-C5-7 시클로알킬기) 이고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 시클로헥실기 (하이드록시-시클로헥실기) 이고, 더욱 바람직하게는, 4-하이드록시시클로헥실기이다.
Rf 로 나타내는 「하이드록시-C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기」 는, 상기 서술한 하이드록시-C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기이고, 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 1 개의 탄소수 3 ∼ 5 의 고리형의 알킬기 (하이드록시-C3-5 시클로알킬기) 로 치환된 상기 서술한 C1-4 알킬기 (하이드록시-C3-5 시클로알킬-C1-4 알킬기) 이고, 보다 바람직하게는, 1 ∼ 3 개의 하이드록실기로 치환된 1 개의 시클로프로필기 (하이드록시-시클로프로필기) 로 치환된 메틸기 (하이드록시-시클로프로필메틸기) 이고, 더욱 바람직하게는, (1-하이드록시시클로프로필)메틸기이다.
Rf 로 나타내는 「Rfa 로 치환된 C1-6 알킬기」 는, 1 ∼ 3 개의 Rfa 로 치환된 상기 서술한 C1-6 알킬기이고, 바람직하게는, 1 ∼ 3 개의 Rfa 로 치환된 상기 서술한 C1-4 알킬기이다. Rfa 의 수는 1 개가 바람직하다.
Rfa 는 C1-6 알킬피라졸릴기, 할로게노-C1-3 알킬티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 또는 할로게노-C1-3 알킬옥사디아졸릴기를 나타낸다. Rfa 로 나타내는 「C1-6 알킬피라졸릴기」 는, 상기 서술한 C1-6 알킬피라졸릴기이고, 바람직하게는 C1-4 알킬피라졸릴기이고, 보다 바람직하게는 메틸피라졸릴기이고, 더욱 바람직하게는 1-메틸-1H-피라졸-5-일기이다. Rfa 로 나타내는 「할로게노-C1-3 알킬티아졸릴기」 는, 상기 서술한 할로게노-C1-3 알킬티아졸릴기이고, 바람직하게는, 1 개의 상기 서술한 플루오로-C1-3 알킬기로 치환된 티아졸릴기 (플루오로-C1-3 알킬티아졸릴기) 이고, 보다 바람직하게는, 1 개의 트리플루오로메틸기로 치환된 티아졸릴기 (트리플루오로메틸티아졸릴기) 이고, 더욱 바람직하게는, 4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일기이다. Rfa 로 나타내는 「할로게노-C1-3 알킬옥사졸릴기」 는, 상기 서술한 할로게노-C1-3 알킬옥사졸릴기이고, 바람직하게는, 1 개의 상기 서술한 플루오로-C1-3 알킬기로 치환된 옥사디아졸릴기 (플루오로-C1-3 알킬옥사졸릴기) 이고, 보다 바람직하게는, 1 개의 트리플루오로메틸기로 치환된 옥사디아졸릴기 (트리플루오로메틸옥사졸릴기) 이고, 더욱 바람직하게는, 5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일기이다.
그 「Rfa 로 치환된 C1-6 알킬기」 는, 바람직하게는, 1 개의 상기 서술한 C1-4 알킬피라졸릴기, 1 개의 상기 서술한 플루오로-C1-3 알킬티아졸릴기, 1 개의 옥사디아졸릴기 또는 1 개의 상기 서술한 플루오로-C1-3 알킬옥사디아졸릴기 중 어느 것으로 치환된 상기 서술한 C1-4 알킬기이다. 보다 바람직하게는, 1 개의 상기 서술한 트리플루오로메틸티아졸릴기로 치환된 메틸기, 1 개의 상기 서술한 메틸티아졸릴기로 치환된 에틸기, 1 개의 옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기, 또는 1 개의 상기 서술한 트리플루오로메틸옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기이다. 더욱 바람직하게는, 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에틸기, (4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)메틸기, 1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸기, 1-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸기이다. 또한 바람직하게는, (4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)메틸기이다.
바람직하게는, 일반식 (I) 중 :
R1 은 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-C1-4 알킬기, 하이드록시-C3-5 시클로알킬기, Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시기, C3-5 시클로알킬아미노술포닐기, 7 원자의 단고리의 헤테로시클로알킬술포닐기, 플루오로-C1-3 알콕시카르보닐아미노기, 플루오로-C1-3 알킬카르보닐아미노기, 하이드록시-C1-4 알킬기로 치환된 6 원자의 단고리의 헤테로시클로알칸카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고 ;
Ra 는 C1-4 알킬피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 또는 C1-4 알킬술포닐피페라지닐기이고 ;
Rf 는 할로게노-C1-3 알킬기, 하이드록시-C1-4 알킬기, 하이드록시-C5-7 시클로알킬기, 하이드록시-C3-5 시클로알킬-C1-4 알킬기, 또는 Rfa 로 치환된 C1-4 알킬기이고 ;
Rfa 는 C1-4 알킬피라졸릴기, 플루오로-C1-3 알킬티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 플루오로-C1-3 알킬옥사디아졸릴기이고 ;
n 은 0 또는 1 이다.
보다 바람직하게는, 일반식 (I) 중 :
R1 은 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-에틸기, 하이드록시-이소프로필기, 하이드록시-시클로프로필기, 하이드록시-시클로부틸기, 메톡시기, 이소프로폭시기, 메틸피라졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기, 시클로프로필아미노술포닐기, 1,4-옥사제파닐술포닐기, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노기, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐아미노기, 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기, 또는, -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고 ;
Rf 는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시-2-메틸프로필기, 하이드록시시클로헥실기, 하이드록시시클로프로필메틸기, 트리플루오로메틸티아졸릴기로 치환된 메틸기, 메틸티아졸릴기로 치환된 에틸기, 옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기, 또는 트리플루오로메틸옥사졸릴기로 치환된 에틸기이고 ;
n 은 0 또는 1 이다.
일반식 (I) 중, R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기를 나타낸다. 그 「할로겐 원자」 로는, 상기 서술한 할로겐 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자이다. 그 「할로게노-C1-3 알킬기」 로는, 상기 서술한 할로게노-C1-3 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다. R2 는 바람직하게는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 또는 트리플루오로메틸기이다. 보다 바람직하게는, 수소 원자, 또는 불소 원자이다.
일반식 (I) 중, R1 로 치환되어 있고, 또한 동시에 R2 로 치환되어 있어도 되는 C6-14 아릴기, 또는 R1 로 치환되어 있고, 또한 동시에 R2 로 치환되어 있어도 되는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기로는, 이하를 들 수 있다 :
[화학식 21]
Figure 112016074264969-pct00021
(식 중, R1 은 수소 원자이다) ;
[화학식 22]
Figure 112016074264969-pct00022
(식 중,
R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
Rf 는 Rfa 로 치환된 C1-6 알킬기이고,
Rfa 는 C1-6 알킬피라졸릴기, 또는 옥사디아졸릴기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 23]
Figure 112016074264969-pct00023
(식 중,
R1 은 페닐기, 하이드록시-C1-4 알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬기, 또는 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기이고,
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기이고,
Ra 는 C1-6 알킬피라졸릴기, 또는 C1-6 알킬술포닐피페라지닐기이다) ;
[화학식 24]
Figure 112016074264969-pct00024
(식 중,
R1 은 상기 서술한 하이드록시-C1-6 알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬기, Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알킬아미노술포닐기, 할로게노-C1-3 알콕시카르보닐아미노기, 할로게노-C1-3 알킬카르보닐아미노기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
R2 는 수소 원자, 또는 할로겐 원자이고,
Ra 는 트리아졸릴기, 또는 테트라졸릴기이고,
Rf 는 할로게노-C1-3 알킬기, Rfa 로 치환된 C1-6 알킬기이고,
Rfa 는 할로게노-C1-3 알킬티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 할로게노-C1-3 알킬옥사디아졸릴기이고,
n 은 0 또는 1 이다) ;
[화학식 25]
Figure 112016074264969-pct00025
(식 중,
R1 은 상기 서술한 하이드록시-C1-6 알킬기, 3 ∼ 7 원자 고리의 단고리의 헤테로시클로알킬술포닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기이고,
Rf 는 할로게노-C1-3 알킬기, 또는 Rfa 로 치환된 C1-6 알킬기이고,
Rfa 는 옥사디아졸릴기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 26]
Figure 112016074264969-pct00026
(식 중,
R1 은 상기 서술한 하이드록시-C1-6 알킬기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기이고,
Rf 는 할로게노-C1-3 알킬기, 하이드록시-C1-6 알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 27]
Figure 112016074264969-pct00027
(식 중,
R1 은 상기 서술한 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기이고,
Rf 는 하이드록시-C1-6 알킬기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 28]
Figure 112016074264969-pct00028
(식 중,
R1 은 상기 서술한 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기이고,
Rf 는 하이드록시-C1-6 알킬기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 29]
Figure 112016074264969-pct00029
(식 중,
R1 은 상기 서술한 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기이고,
Rf 는 할로게노-C1-3 알킬기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 30]
Figure 112016074264969-pct00030
(식 중,
R1 은 상기 서술한 하이드록시-C1-6 알킬기로 치환된 3 ∼ 7 원자의 단고리의 시클로헤테로알칸카르보닐기이고,
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기이다) ; 또는,
[화학식 31]
Figure 112016074264969-pct00031
(식 중, R1 은 상기 서술한 하이드록시-C1-6 알킬기로 치환된 3 ∼ 7 원자의 단고리의 시클로헤테로알칸카르보닐기이다).
일반식 (I) 중, R, R1 및 R2 의 보다 바람직한 조합으로는, 이하를 들 수 있다 :
[화학식 32]
Figure 112016074264969-pct00032
(식 중, R1 은 수소 원자이다) ;
[화학식 33]
Figure 112016074264969-pct00033
(식 중,
R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타내고,
Rf 는 Rfa 로 치환된 메틸기, 또는 Rfa 로 치환된 에틸기를 나타내고,
Rfa 는 메틸피라졸릴기, 또는 옥사디아졸릴기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 34]
Figure 112016074264969-pct00034
(식 중,
R1 은 페닐기, 하이드록시-에틸기, 하이드록시-이소프로필기, 메톡시기, 이소프로폭시기, 메틸피라졸릴기로 치환된 에톡시기, 또는 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기이다) ;
[화학식 35]
Figure 112016074264969-pct00035
(식 중,
R1 은 하이드록시-이소프로필기, 하이드록시-시클로프로필기, 하이드록시-시클로부틸기, 이소프로폭시기, 트리아졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 시클로프로필아미노술포닐기, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노기, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐아미노기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
R2 는 수소 원자, 불소 원자, 또는 염소 원자이고,
Rf 는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, Rfa 로 치환된 메틸기, 또는 Rfa 로 치환된 에틸기를 나타내고 ;
Rfa 는 트리플루오로메틸티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 또는 트리플루오로메틸옥사디아졸릴기이고,
n 은 0 또는 1 이다) ;
[화학식 36]
Figure 112016074264969-pct00036
(식 중,
R1 은 하이드록시-이소프로필기, 1,4-옥사제파닐술포닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
R2 는 수소 원자, 또는 트리플루오로메틸기이고,
Rf 는 2,2,2-트리플루오로에틸기, 또는 Rfa 로 치환된 에틸기이고,
Rfa 는 옥사디아졸릴기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 37]
Figure 112016074264969-pct00037
(식 중,
R1 은 하이드록시-이소프로필기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
Rf 는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시-2-메틸프로필기, 하이드록시시클로헥실기, 하이드록시시클로프로필메틸기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 38]
Figure 112016074264969-pct00038
(식 중,
R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
Rf 는 하이드록시-2-메틸프로필기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 39]
Figure 112016074264969-pct00039
(식 중,
R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
Rf 는 하이드록시-2-메틸프로필기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 40]
Figure 112016074264969-pct00040
(식 중,
R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
Rf 는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 41]
Figure 112016074264969-pct00041
(식 중,
R1 은 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기이다) ; 또는,
[화학식 42]
Figure 112016074264969-pct00042
(식 중,
R1 은 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기이다).
일반식 (I) 중, R, R1 및 R2 의 더욱 바람직한 조합으로는, 이하를 들 수 있다 :
[화학식 43]
Figure 112016074264969-pct00043
(식 중, R1 은 수소 원자이다) ;
[화학식 44]
Figure 112016074264969-pct00044
(식 중, R1 은 이소프로폭시기, 또는 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기이다) ;
[화학식 45]
Figure 112016074264969-pct00045
(식 중,
R1 은 상기 서술한 하이드록시-이소프로필기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
R2 는 수소 원자 또는 불소 원자이고,
Rf 는 2,2,2-트리플루오로에틸기, 트리플루오로메틸티아졸릴기로 치환된 메틸기, 옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기, 트리플루오로메틸옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 46]
Figure 112016074264969-pct00046
(식 중, R1 은 이소프로폭시기, 또는 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기이다) ;
[화학식 47]
Figure 112016074264969-pct00047
(식 중, R1 은 1,4-옥사제파닐술포닐기이다) ;
[화학식 48]
Figure 112016074264969-pct00048
(식 중,
R1 은 상기 서술한 하이드록시-이소프로필기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
Rf 는 상기 서술한 하이드록시-2-메틸프로필기이고,
n 은 0 이다) ;
[화학식 49]
Figure 112016074264969-pct00049
(식 중,
R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
Rf 는 하이드록시-2-메틸프로필기이고,
n 은 0 이다) ; 또는,
[화학식 50]
Figure 112016074264969-pct00050
(식 중, R1 은 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기이다).
바람직한 실시형태에 있어서, 상기 일반식 (I) 중,
X 는 염소 원자, 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
R 은 이하의 군에서 선택되는 기이고 ;
[화학식 51]
Figure 112016074264969-pct00051
R1 은 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-C1-4 알킬기, 하이드록시-C3-5 시클로알킬기, Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시기, C3-5 시클로알킬아미노술포닐기, 7 원자 고리의 단고리의 헤테로시클로알킬술포닐기, 플루오로-C1-3 알콕시카르보닐아미노기, 플루오로-C1-3 알킬카르보닐아미노기, 하이드록시-C1-4 알킬기로 치환된 6 원자의 단고리의 헤테로시클로알칸카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고 ;
R2 는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
Ra 는 C1-4 알킬피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 또는 C1-4 알킬술포닐피페라지닐기이고 ;
Rf 는 플루오로-C1-3 알킬기, 하이드록시-C1-4 알킬기, 하이드록시-C3-5 시클로알킬기, 하이드록시-C3-5 시클로알킬-C1-4 알킬기, 또는 Rfa 로 치환된 C1-4 알킬기이고 ;
Rfa 는 C1-4 알킬피라졸릴기, 플루오로-C1-3 알킬티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 또는 플루오로-C1-3 알킬옥사디아졸릴기이고 ;
n 은 0 또는 1 이다.
보다 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 일반식 (I) 중,
X 는 염소 원자, 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
R 은 이하의 군에서 선택되는 기이고 ;
[화학식 52]
Figure 112016074264969-pct00052
R1 은 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-에틸기, 하이드록시-이소프로필기, 하이드록시-시클로프로필기, 하이드록시-시클로부틸기, 메톡시기, 이소프로폭시기, 메틸피라졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기, 시클로프로필아미노술포닐기, 1,4-옥사제파닐술포닐기, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노기, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐아미노기, 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고 ;
R2 는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
Rf 는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시-2-메틸프로필기, 하이드록시시클로헥실기, 하이드록시시클로프로필메틸기, 트리플루오로메틸티아졸릴기로 치환된 메틸기, 메틸티아졸릴기로 치환된 에틸기, 옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기, 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 에틸기이고 ;
n 은 0 또는 1 이다.
더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 일반식 (I) 중,
X 는 염소 원자 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
R 은 이하의 군에서 선택되는 기이고 ;
[화학식 53]
Figure 112016074264969-pct00053
R1 이 수소 원자, 하이드록시-이소프로필기, 이소프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기, 1,4-옥사제파닐술포닐기, 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타내고 ;
R2 는 수소 원자, 또는 불소 원자이고 ;
Rf 는 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시-2-메틸프로필기, 트리플루오로메틸티아졸릴기로 치환된 메틸기, 옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기, 또는 트리플루오로메틸옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기이고 ;
n 은 0 이다.
본 발명에 있어서의 바람직한 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물의 구체적인 예로는, 이하의 (1) ∼ (19) 에 기재된 화합물을 들 수 있다.
(1) 4-(4-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (실시예 1)
(2) 4-(4-((4-이소프로폭시페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (실시예 2)
(3) 4-(4-((6-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (실시예 5)
(4) 2-클로로-4-(4-((6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리다진-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴 (실시예 6)
(5) 4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (실시예 7)
(6) 2-클로로-4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴 (실시예 9)
(7) 4-(4-((6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리다진-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (실시예 10)
(8) 6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8,-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드 (실시예 11)
(9) 4-(4-((6-이소프로폭시피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (실시예 13)
(10) 4-(4-((6-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (실시예 16)
(11) 4-(4-((5-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (실시예 17)
(12) 4-(4-((4-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (실시예 18)
(13) 4-(4-((5-((1,4-옥사제판-4-일)술포닐)티아졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (실시예 20)
(14) 6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리다진-3-카르복사미드 (실시예 32)
(15) 2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 34)
(16) 6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-((4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)메틸)니코틴아미드 (실시예 36)
(17) (R)-N-(1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드 (실시예 38)
(18) (R)-6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)니코틴아미드 (실시예 40)
(19) 4-(4-((5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르보닐)옥사졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (실시예 42)
본 발명의 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 염은, 여러 가지 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 통상적으로 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 하기 반응 공정식 1 ∼ 6 에 따라 제조할 수 있다. 반응 공정식 1 ∼ 6 중, X, R, R1, R2, Rf, 및 Ra 는 상기 서술과 동일한 정의이다.
반응 공정식 1
[화학식 54]
Figure 112016074264969-pct00054
본 반응 공정식은, 식 (II) 로부터 일반식 (I) 을 합성하는 반응 공정식이다.
(Step1)
본 공정은, 상기 반응 공정식 1 중에 나타낸 식 (II) 화합물의 보호기 P 의 탈보호의 반응이다. 탈보호의 방법으로는 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley ＆ Sons (1981년) 에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 보호기로는, Boc 기, 벤질옥시카르보닐기, 및 벤질기를 들 수 있다. 보호기로서 벤질기를 사용한 경우, 가수소분해의 촉매로는 수산화팔라듐, 팔라듐/탄소, 백금, 라니니켈, 산화백금, 로듐-산화알루미늄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐/탄소이다. 시약의 사용량은, 그 식 (II) 화합물 1 당량에 대하여, 0.001 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 0.05 ∼ 2 당량이다. 탈보호 반응의 온도는, 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 40 ∼ 80 ℃ 이다. 본 공정에 의해 얻어지는 식 (III) 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 제공할 수 있다.
(Step2)
본 공정은, 식 (III) 으로 나타내는 아민과 식 (IV) 로 나타내는 탈리기 L1 치환의 방향 고리의 구핵 치환 반응에 의해, 식 (V) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다. 탈리기 L1 로는, 불소, 염소 등의 할로겐 원자 외에, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메틸술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 공정에 사용하는 용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 톨루엔, 아세토니트릴, 벤젠, 디옥산, THF, DMSO, DMF, 피리딘 등, 또는 그 혼합 용매 등을 들 수 있고, 바람직하게는 DMSO 이다. 당해 반응에 사용되는 식 (IV) 로 나타내는 방향 고리의 당량은, 식 (III) 으로 나타내는 아민 1 몰에 대하여, 0.1 ∼ 과잉몰이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 3 몰이다. 그 반응에 염기는 사용해도 되고 사용하지 않아도 된다. 염기를 사용하는 경우에는, 염기는 피리딘, DBU, 탄산칼륨, 탄산세슘, 3 급 아민 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민이다. 당해 구핵 치환 반응의 온도는 0 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 본 공정에 의해 얻어지는 식 (V) 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 제공할 수 있다.
(Step3)
본 공정은, 상기 식 (V) 화합물의 유리된 수산기를 탈리기 L2 로 변환하는 공정이다. 탈리기 L2 로는, L1 과 동일한 기를 들 수 있고, 할로겐 원자가 바람직하다. 상기 변환 반응은, 무용매하 또는 용매 중에서 실시된다. 본 공정에 사용하는 용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, DMF, NMP, DMA, 톨루엔, 디클로로에탄, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 당해 반응에 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 당해 반응에 사용되는 할로겐화제 (예를 들어, 옥시염화인, 5 염화인, 3 브롬화인) 의 양은, 그 식 (V) 화합물 1 몰에 대하여, 0.5 ∼ 20 몰이고, 바람직하게는 5 ∼ 15 몰이다. 당해 변환 반응의 시간은, 0.1 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도는, 0 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는, 50 ∼ 120 ℃ 이다. 본 공정에 의해 얻어지는 식 (VI) 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 제공할 수 있다.
(Step4)
본 공정은, 상기 식 (VI) 화합물과, 식 (VII) 화합물을 연결하여, 일반식 (I) 의 화합물을 얻는 공정이다. 본 공정의 반응은, 여러 가지 염기 존재하, 적당한 용매 중에 있어서, 금속 촉매와 포스핀 배위자를 사용하여 실시된다. 당해 금속 촉매로는, 다양한 배위자를 갖는 금속 복합체가 사용되고, 예를 들어, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 아세트산팔라듐 (II) 등을 들 수 있다. 포스핀 배위자로는, dppf, Xantphos, XPhos 등을 들 수 있다. 본 공정의 반응에 사용되는 염기로는, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨tert-부톡사이드 등을 들 수 있다. 본 공정에 사용하는 용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디옥산, 아세트산에틸, 톨루엔 등을 들 수 있다. 본 공정의 반응에 사용되는 금속 촉매의 양은, 그 식 (VI) 화합물 1 몰에 대하여, 0.005 ∼ 10 몰이고, 바람직하게는 0.01 ∼ 1 몰이다. 반응 시간은, 0.1 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도는, 0 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는, 50 ∼ 120 ℃ 이다. 본 공정에 의해 얻어지는 일반식 (I) 의 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 공정의 다른 방법에 있어서, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 당해 금속 촉매와 포스핀 배위자를 사용하지 않고, 염기만을 사용하여 얻을 수 있다. 염기로는, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 염기의 양은, 상기 식 (VI) 화합물 1 몰에 대하여, 0.005 ∼ 10 몰이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 몰이다. 본 공정의 반응에 사용되는 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아세토니트릴 또는 디옥산 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 0.1 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도는, 0 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는, 50 ∼ 120 ℃ 이다. 본 공정에 의해 얻어지는 일반식 (I) 의 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 공정의 추가적인 다른 방법으로서, 상기 식 (VI) 화합물과 식 (VII) 화합물의 연결은 마이크로파 조사하에서 실시할 수도 있다. 이 경우, 염기는 본 공정의 상기 서술한 염기를 사용할 수 있지만, 사용하지 않아도 된다. 본 공정에 사용하는 용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 0.01 ∼ 10 시간이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 1 시간이다. 반응 온도는, 0 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는, 100 ∼ 200 ℃ 이다. 본 공정에 의해 얻어지는 일반식 (I) 의 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한 본 공정의 다른 방법으로서, 상기 식 (VI) 화합물과 식 (VII) 화합물의 연결은, 당해 금속 촉매와 포스핀 배위자를 사용하지 않고, 산을 사용하여 실시된다. 상기 식 (VII) 화합물의 당량은, 상기 식 (VI) 화합물 1 몰에 대하여, 0.1 ∼ 과잉몰이고, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다. 사용하는 산으로는, 파라톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 염산 등을 들 수 있다. 산의 양은, 상기 식 (VI) 화합물 1 몰에 대하여, 0.005 ∼ 과잉몰이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 10 몰이다. 본 공정의 반응에 사용되는 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, tert-부탄올, 2-프로판올, THF, 디옥산 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 0.1 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 24 시간이다. 반응 온도는, 0 ∼ 200 ℃ 이고, 바람직하게는, 50 ∼ 180 ℃ 이다. 본 공정에 의해 얻어지는 일반식 (I) 의 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
반응 공정식 2
[화학식 55]
Figure 112016074264969-pct00055
본 반응 공정식은, 일반식 (I) 의 R 로 치환되는 R1 이 -(CH2)n-C(=O)-NHRf, 또는 하이드록시-C1-6 알킬기로 치환된 3 ∼ 7 원자의 단고리의 함질소 헤테로시클로알킬기인 경우에 적용할 수 있다.
(Step5)
본 공정은, 식 (I') 로 나타내는 화합물의 에스테르기를, 통상적으로 공지된 방법으로 가수분해하여, 식 (VIII) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다. 상기 식 (I') 중, Ar 은 C6-14 아릴기, 또는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기이고, n 은 0 ∼ 3 의 정수이고, R2 는 상기 서술과 동일한 정의이다. 식 (I') 화합물은, 상기 반응 공정식 1 의 순서에 따라 조제할 수 있다. 보호기 P' 의 탈보호의 방법으로는 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어, 상기 서술한 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley ＆ Sons (1981년) 에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 보호기 P' 로는 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다. 이 경우, 염기성 조건에서의 탈보호가 바람직하고, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 그 염기의 사용량은 식 (I') 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰이다. 본 공정에 사용하는 용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, THF 등을 들 수 있다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도는, 0 ∼ 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 90 ℃ 이다. 본 공정에 의해 얻어지는 식 (VIII) 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 건조, 결정화, 재침전, 용매 추출, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 제공할 수 있다.
(Step6)
본 공정은, 상기 식 (VIII) 로 나타내는 화합물을, 식 (IX) 로 나타내는 아민과 축합함으로써, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물을 합성하는 공정이다. 식 (IX) 중의 -N(Rf1)(Rf2) 로 나타내는 기는, -NHRf, 또는 하이드록시-C1-6 알킬기로 치환된 3 ∼ 7 원자의 단고리의 함질소 헤테로시클로알킬기이다. 본 공정에 사용하는 용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, DMF, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF, DMSO 등을 들 수 있고, 바람직하게는 DMF 또는 메탄올이다. 축합제로는, DCC, WSC/1-하이드록시벤조트리아졸 (이하 HOBt), DMT-MM, HATU 등을 들 수 있고, 바람직하게는, WSC/HOBt, DMT-MM, 또는 HATU 이다. 당해 축합제의 당량수는, 그 식 (VIII) 화합물 1 당량에 대하여, 각각 0.2 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 1.5 당량이다. 또, 필요에 따라 DIPEA 등의 염기를 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ∼ 40 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 16 시간이다. 본 공정에 의해 얻어지는 식 (X) 의 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 건조, 결정화, 재침전, 용매 추출, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
반응 공정식 3
[화학식 56]
Figure 112016074264969-pct00056
본 반응 공정식은, 일반식 (I) 의 R 로 치환되는 R1 이 할로게노-C1-3 알킬카르보닐아미노기인 경우에 적용할 수 있다.
(Step7)
본 공정은, 식 (I'') 로 나타내는 화합물의 니트로기를, 통상적으로 공지된 접촉 환원법에 의해, 식 (XI) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다. 식 (I'') 화합물은, 상기 반응 공정식 1 의 순서에 따라 조제할 수 있다. 본 공정에 사용하는 용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸알코올, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다. 본 공정에 사용하는 촉매로는, 팔라듐/탄소, 수산화팔라듐/탄소, 백금, 라니니켈, 산화백금, 로듐/산화알루미늄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐/탄소이다. 그 촉매의 당량수는, 그 식 (I'') 화합물 1 당량에 대하여, 0.001 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 0.01 ∼ 5.0 당량이다. 환원 반응의 온도는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 20 ℃ ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 72 시간이고, 바람직하게는 6 ∼ 72 시간이다. 본 공정에 의해 얻어지는 식 (XI) 의 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 제공할 수 있다.
(Step8)
본 공정은, 식 (XI) 로 나타내는 화합물과 식 (XII) 로 나타내는 카르복실산의 아미드화이다. Ree2 는 할로게노-C1-3 알킬기를 나타낸다. 본 공정에 사용하는 용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, DMF, 톨루엔, 디클로로메탄, 아세토니트릴, THF, DMSO 등을 들 수 있고, 바람직하게는 DMF 또는 메탄올이다. 본 공정에 사용하는 축합제로는 DCC, WSC/HOBt, DMT-MM, HATU 등을 들 수 있고, 바람직하게는, WSC/HOBt, DMT-MM, 또는 HATU 이다. 그 축합제의 당량수는, 각각 식 (XI) 화합물 1 당량에 대하여 0.2 ∼ 5.0 당량이고, 바람직하게는 1.0 ∼ 1.5 당량이다. 또, 필요에 따라 DIPEA 등의 염기를 사용할 수 있다. 아미드화 반응의 온도는 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ∼ 40 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 16 시간이다. 본 공정에 의해 얻어지는 식 (XIII) 의 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
반응 공정식 4
[화학식 57]
Figure 112016074264969-pct00057
본 반응 공정식은, 일반식 (I) 의 R 로 치환되는 R1 이 할로게노-C1-3 알콕시카르보닐아미노기인 경우에 적용할 수 있다. Ree2 는 상기 서술한 Ree2 와 동일한 정의이다.
(Step9)
본 공정은, 식 (VIII') 로 나타내는 화합물로부터 식 (XV) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다. 본 공정은, 식 (VIII') 로 나타내는 화합물과 식 (XIV) 로 나타내는 알코올의 쿠르티우스 전이 반응이다. 본 공정에 사용하는 염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필아민 등을 들 수 있다. 염기의 사용량으로는, 예를 들어 그 식 (VIII') 화합물 1 당량에 대하여, 1 ∼ 10 당량이다. 아지화 시약으로는 아지화나트륨, DPPA 등을 들 수 있다. 그 아지화 시약의 사용량으로는, 그 식 (VIII') 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 5 당량이다. 그 식 (XIV) 로 나타내는 알코올의 사용량으로는, 그 식 (VIII') 화합물 1 당량에 대하여 통상적으로 1 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 2 ∼ 5 당량이다. 본 공정에 사용하는 용매로는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, THF, 톨루엔, 디옥산 등을 들 수 있다. 반응 온도는 0 ℃ ∼ 200 ℃ 이다. 반응 시간은 0 ∼ 24 시간이다. 필요에 따라 마이크로파 조사하, 반응을 실시할 수도 있다. 본 공정에 의해 얻어지는 식 (XV) 의 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
반응 공정식 5
[화학식 58]
Figure 112016074264969-pct00058
본 반응 공정식은, 일반식 (I) 의 R 로 치환되는 R1 이 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기인 경우에 적용할 수 있다. -OR3 은 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기이다.
(Step10)
본 공정은, 식 (I''') 의 보호기 P'' 의 탈보호 반응이다. 식 (I''') 화합물은, 상기 반응 공정식 1 의 순서에 따라 조제할 수 있다. 사용하는 탈보호의 방법으로는 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어, 상기 서술한 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley ＆ Sons (1981년) 에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 보호기 P'' 로는, 벤질옥시메틸기 (BOM), 메톡시에톡시메틸기 (MEM), tert-부틸기, 벤질기 등을 들 수 있다. 보호기 P'' 로서 벤질기를 사용한 경우, 가수소분해의 촉매로는 수산화팔라듐, 팔라듐/탄소, 백금, 라니니켈, 산화백금, 로듐-산화알루미늄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐/탄소이다. 본 공정에 사용하는 용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부틸알코올, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다. 그 촉매의 사용량은, 그 식 (I''') 화합물 1 당량에 대하여, 0.001 ∼ 10 당량이고, 바람직하게는 0.05 ∼ 2 당량이다. 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 40 ∼ 80 ℃ 이다. 본 공정에서 얻어지는 식 (XVI) 으로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 제공할 수 있다.
(Step11)
본 공정은, 상기 식 (XVI) 화합물로부터 식 (XVIII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다. 본 공정은, 공지된 방법, 이른바 미츠노부 반응 (Synthesis, 1981, 1-28) 을 사용하여 실시할 수 있다. 본 공정에 사용되는 식 (XVII) 로 나타내는 화합물의 양은, 그 식 (XVI) 화합물 1 당량에 대하여 0.5 ∼ 5 당량이고, 바람직하게는 1 ∼ 3 당량이다. 본 반응에 사용되는 아조 화합물로는, 예를 들어 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등을 들 수 있다. 사용되는 그 아조 화합물의 양은, 식 (XVI) 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 5 당량이고, 바람직하게는 1.1 ∼ 3 당량이다. 본 공정에 사용되는 포스핀 화합물로는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다. 사용되는 포스핀 화합물의 양은, 그 식 (XVI) 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 5 당량이고, 바람직하게는 1.1 ∼ 3 당량이다. 본 공정에 사용하는 용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, THF, 디옥산, 디에틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, DMF, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있고, 이들 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다. 반응 온도는, 실온 내지 환류 온도이다. 반응 시간은, 1 ∼ 4 시간이다. 본 공정에 의해 얻어지는 식 (XVIII) 의 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또 본 공정의 반응은, (시아노메틸렌)트리메틸포스포란, (시아노메틸렌)트리부틸포스포란 (츠노다 시약) 등의 시약을 사용하여 실시할 수 있다. 사용되는 그 시약의 양은, 상기 식 (XVI) 화합물 1 당량에 대하여, 1 ∼ 5 당량이고, 바람직하게는 1.1 ∼ 3 당량이다. 반응에 사용되는 용매로는, 본 공정의 상기 서술한 용매를 들 수 있다. 반응 온도는, 통상적으로 실온 내지 환류 온도이다. 반응 시간은 1 ∼ 48 시간이다. 본 공정에서 얻어지는 식 (XVIII) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
반응 공정식 6
[화학식 59]
Figure 112016074264969-pct00059
본 반응 공정식은, 일반식 (I) 의 R 로 치환되는 R1 이 Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기 중, Ra 가 C1-6 알킬술포닐피페라지닐기인 경우에 적용할 수 있다. 여기서는, C1-6 알콕시기로서 n-프로필기를 예시한다. R7 은 C1-6 알킬기이다.
(Step12)
본 공정은, 식 (XVIII') 로 나타내는 화합물의 보호기 P''' 의 탈보호의 반응이다. 사용하는 탈보호의 방법으로는 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어, 상기 서술한 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley ＆ Sons (1981년) 에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 보호기 P''' 의 종류로는, tert-부톡시카르보닐기, p-메톡시카르보벤족시기, 트리틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, tert-부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
보호기 P''' 가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 산에 의해 탈보호를 할 수 있다. 그 때, 본 공정에 사용하는 용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 디옥산, THF, 아세트산에틸, 메탄올, 물 등을 들 수 있다. 또 그 때, 본 공정에 사용하는 산으로는, 예를 들어 염산, 황산 등의 광산, 트리플루오로아세트산, 파라톨루엔술폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 반응 온도는, 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 실온 ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은, 1 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1 ∼ 6 시간이다. 본 공정에 의해 얻어지는 식 (XIX) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나, 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 제공할 수 있다.
(Step13)
본 공정은, 식 (XIX) 로 나타내는 화합물을 사용하여 식 (XXI) 로 나타내는 화합물을 제조하는 방법이다. 본 공정의 반응은, 비프로톤성 용매 중, 염기의 존재하, 식 (XX) 으로 나타내는 술포닐클로라이드를 사용하여 실시할 수 있다. 사용하는 그 식 (XX) 화합물의 양으로는 식 (XIX) 화합물 1 당량에 대하여 0.5 ∼ 5 당량이고, 바람직하게는 1 ∼ 3 당량이다. 염기의 종류로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, DMAP, DBU 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민이다. 본 공정에 사용하는 용매로는, 반응에 지장이 없는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, THF, 디옥산, 디에틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, DMF 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄이다. 반응 온도는, 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은, 0.5 ∼ 48 시간이고, 바람직하게는 1 ∼ 6 시간이다. 본 공정에 의해 얻어지는 식 (XXI) 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
상기의 순서로 얻어진 상기 일반식 (I) 로 나타내는 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 (이하, 「본 발명의 식 (I) 화합물」 이라고도 하는 경우가 있다) 은, 치환기의 종류에 따라 광학 이성체 또는 기하 이성체를 생성하는 경우가 있지만, 그것들은 모두 본 발명의 식 (I) 화합물에 포함된다. 당해 이성체는, 분할되어도 되고, 또는 이성체의 혼합물인 상태이어도 된다. 또, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물에는 하기에 나타내는 호변 이성체가 존재하지만, 어느 호변 이성체도 본 발명의 식 (I) 화합물에 포함된다.
[화학식 60]
Figure 112016074264969-pct00060
또한, 본 발명의 식 (I) 화합물은, 수화물로 대표되는 용매화물, 무정형 (無晶形) (아모르퍼스) 또는 결정 다형도 포함한다.
본 발명의 식 (I) 화합물은, 통상적으로 공지된 방법으로 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 식 (I) 화합물의 염의 형태로는, 상기 서술한 약학적으로 허용되는 염의 형태이면 어느 것이어도 된다.
본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 염은, 통상적으로 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 용매 추출, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등을 사용함으로써 단리 정제 가능하다.
본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 의약으로서 사용하는 데에 있어서는, 예방 또는 치료의 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하다. 그 투여 형태로는, 경구 및 비경구 투여 형태, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 도포제, 첩부제 (貼付劑) 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 경구제가 채용된다. 이들의 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 의약은, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물이어도 된다. 약학적으로 허용되는 담체로는, 제제 소재로서 관용되는 각종 유기 또는 무기의 담체 물질이 사용되고, 예를 들어, 고형 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 안정화제, pH 조절제, 계면 활성제, 습윤제, 보존제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또 그 의약은, 필요에 따라, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 교미·교취제 등의 제제 첨가물을 함유할 수도 있다.
약학적으로 허용되는 담체 및 제제 첨가물로는, 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 것이면 되고, 예를 들어, 부형제로는, 락토오스, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을 들 수 있고 ; 결합제로는, 물, 에탄올, 프로판올, 단 (單) 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있고 ; 붕괴제로는, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드, 락토오스 등을 들 수 있고 ; 활택제로는, 정제 탤크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있고 ; 착색제로는, 산화티탄, 산화철 등을 들 수 있고 ; 교미·교취제로는 백당, 등피, 시트르산, 타르타르산 등을 들 수 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에, 부형제, 및 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
경구용 액체 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에, 교미·교취제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 내복액제, 시럽제, 에리키실제 등을 제조할 수 있다. 이 경우, 교미·교취제로는, 상기에 예시된 것이면 되고 ; 완충제로는, 시트르산나트륨 등을 들 수 있고 ; 안정제로는, 트라간트, 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에, pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육 내 또는 정맥내용 주사제 등을 제조할 수 있다. 이 경우, pH 조절제 및 완충제로는, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있고 ; 안정화제로는, 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등을 들 수 있고 ; 국소 마취제로는, 염산프로카인, 염산리도카인 등등을 들 수 있고 ; 등장화제로는, 염화나트륨, 포도당 등을 들 수 있다.
좌제를 조제하는 경우에는, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에, 당업계에 있어서 공지된 제제용 담체, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지 (脂), 지방산 트리글리세라이드 등, 또한 필요에 따라 트윈 (등록상표) 과 같은 계면 활성제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
연고, 크림, 겔 또는 페이스트 등의 도포제를 조제하는 경우에는, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에, 통상적으로 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등을 필요에 따라 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 혼합하여, 제제화한다. 기제로는, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 백납, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수 있고 ; 보존제로는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필 등을 들 수 있다.
첩부제를 조제하는 경우에는, 통상적인 지지체에, 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상적인 방법에 의해 도포하면 된다. 지지체로는, 면, 스프, 화학 섬유로 이루어지는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 혹은 발포체 시트가 적당하다.
상기의 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 양은, 이것을 적용해야 할 대상의 증상, 체중, 연령, 성별이나, 그 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 본 발명의 식 (I) 화합물의 양으로 환산하여, 경구제로는 0.05 ∼ 1000 ㎎, 주사제로는 0.01 ∼ 500 ㎎, 좌제로는 1 ∼ 1000 ㎎ 으로 하는 것이 바람직하다. 또, 상기 투여 형태의 1 일당의 투여량은, 대상의 종, 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로는 결정할 수 없지만, 통상적으로 성인 1 일당, 본 발명의 식 (I) 화합물의 양으로 환산하여, 0.05 ∼ 5000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎ 으로 하면 되고, 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 4 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다. 또한 본 발명에 있어서는, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염으로서, 그 화합물 또는 염의 어느 1 종을 단독으로 사용해도 되지만, 어느 복수종을 조합하여 사용해도 된다.
본 명세서에 있어서, 항안드로겐 활성이란, 안드로겐의 작용을 억제하는 활성이며, 당해 항안드로겐 활성을 갖는 화합물, 조성물, 또는 의약을 항안드로겐제라고 한다. 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 안드로겐 수용체 (AR) 안타고니스트로서 작용하고, 안드로겐에 대한 AR 의 응답을 억제함으로써, 항안드로겐 활성을 발휘한다. 또, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 염은, AR 발현을 저하시키는 작용도 가지고 있으며, 그 작용을 통하여 항안드로겐 활성을 초래할 수 있다. 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 당해 항안드로겐 활성에 의해, 각종 질환의 발생이나 진행, 종양의 발생, 진행 혹은 재발 종양의 진행 혹은 재발을 억제하는 효과를 발휘한다.
따라서, 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항안드로겐제를 제공한다. 또 본 발명은, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 항안드로겐제의 제조를 위한 사용을 제공한다. 또 본 발명은, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 항안드로겐제로서의 사용을 제공한다. 또 본 발명은, 항안드로겐제로서 사용하기 위한 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공한다. 또 본 발명은, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 의약의 제조를 위한 사용을 제공한다. 또 본 발명은, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 의약으로서의 사용을 제공한다. 또 본 발명은, 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 상기 의약 또는 의약 조성물은 항안드로겐제로서 사용된다. 또 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 의약 또는 의약 조성물은, AR 의 활성화에 관여하는 질환의 치료제이다. 또 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 의약 또는 의약 조성물은 항종양제이다.
또한 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 안드로겐 활성 억제 방법을 제공한다. 또 본 발명은, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 AR 의 활성화에 관여하는 질환의 치료 방법을 제공한다. 또 본 발명은, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 종양의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 의한 안드로겐 활성 억제 방법, AR 의 활성화에 관여하는 질환의 치료 방법, 및 종양의 치료 방법에 있어서, 상기 대상으로는, 당해 방법을 필요로 하는 인간 또는 비인간 동물을 들 수 있다. 비인간 동물로는, 원숭이, 침팬지 등의 영장류, 마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 개, 고양이, 소, 말, 양, 염소, 돼지 등의 포유 동물을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
상기 대상에 투여되는 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량이나 투여 계획은, 그 대상의 종, 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라, 당업자가 적절히 결정할 수 있다. 예를 들어, 그 대상이 성인인 경우, 통상적으로 1 일당, 본 발명의 식 (I) 화합물의 양으로 환산하여, 0.05 ∼ 5000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎이고, 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 4 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
상기 AR 의 활성화에 관여하는 질환으로는, 종양, 전이성 골질환, 전립선 비대증, 심상성 좌창, 지루증, 다모증, 남성형 탈모증, 성적 조숙증, 남성화증 등을 들 수 있다. 당해 종양으로는, 예를 들어, 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 췌장암, 간세포암 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 전립선암이다. 또한, 당해 종양에는, 내성화, 재발, 혹은 전이한 종양도 포함된다. 따라서, 구체적인 전립선암의 예로는, 통상적인 전립선암 외에, 거세 저항성 전립선암 (CRPC), 호르몬 내성 전립선암 (HRPC), PSA 재연 전립선암, 탁산 저항성 전립선암, 방사선 내성 전립선암 등을 들 수 있고, 바람직하게는 거세 저항성 전립선암이다.
기존의 항안드로겐제로는, 예를 들어 비칼루타마이드 등을 들 수 있지만, 이들은 AR 에 대한 아고니스트 활성을 가지고 있으며, 그 효과는 장기간 지속되지 않고, 모두 주공 (奏功) 2 년 내지 5 년 후에 재발암이 관찰된다. 또, CRPC 에서는, AR 이 과잉 발현하고 있는 것이 재발의 요인으로 생각되고 있다. 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 염은, AR 에 대한 강력한 안타고니스트 활성을 갖는 한편으로 아고니스트 활성은 없고, AR 이 과잉 발현하는 세포에 있어서 강한 AR 저해 작용을 나타낸다. 또, 본 발명의 식 (I) 화합물 또는 그 염은, AR 에 대한 안타고니스트 활성에 더하여, AR 발현을 저하시키는 작용을 가지고 있으므로, CRPC 등의 AR 이 과잉 발현한 암에 대해 유효하다.
실시예
이하에 실시예, 시험예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 예시의 목적으로 기재되어 있는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
<제조 실시예>
이하의 실시예에 있어서, 각종 시약은 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리텍스사 제조 푸리프팩 (등록상표) SI, 바이오타지사 제조 KP-Sil (등록상표) Silica 프리팩드 칼럼, 또는 바이오타지사 제조 HP-Sil (등록상표) Silica 프리팩드 칼럼을 사용하였다. 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리텍스사 제조 푸리프팩 (등록상표) NH 또는 바이오타지사 제조 KP-NH (등록상표) 프리팩드 칼럼을 사용하였다. 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리텍스사 제조 푸리프팩 (등록상표) NH 또는 바이오타지사 제조 KP-NH (등록상표) 프리팩드 칼럼을 사용하였다.
역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피는 하기 조건으로 실시하였다.
칼럼 : YMC 사 제조 YMC-Actus Triart C18,
30 × 50 ㎜, 5 ㎛
UV 검출 : 254 nm
칼럼 유속 : 40 ㎖/min
이동상 : 물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)
인젝션량 : 1.0 ㎖
그래디언트 물/아세토니트릴 10 ％ → 60 ％ (7 분)
1H-NMR 스펙트럼 측정에는, AL400 (400 ㎒ ; 닛폰 전자 (JEOL)), Mercury400 (400 ㎒ ; 아지렌트·테크놀로지) 형 스펙트로미터, 또는 OMNMR 프로브 (Protasis) 를 장비한 Inova400 (400 ㎒ ; 아지렌트·테크놀로지) 형 스펙트로미터를 사용하였다. 1H-NMR 스펙트럼은, TMS (테트라메틸실란) 를 내부 표준으로서 측정하고, δ 값 (ppm) 으로 화학 시프트를 나타냈다. 화학 시프트는, 괄호 내에 프로톤수, 흡수 패턴, 커플링 정수 (J 값) 를 나타냈다. 흡수 패턴에 관해서는 이하의 기호를 사용한다 : s = 싱글렛, d = 더블렛, t = 트리플렛, q = 콰르텟, sept = 셉텟, dd = 더블 더블렛, dt = 더블 트리플렛, dq = 더블 콰르텟, m = 멀티 플렛, br-s = 브로드 싱글렛.
매스스펙트럼은, 저분해능 질량 분석계 (이하, LRMS) 를 사용하여 실시하고, 일렉트로 스프레이 이온화법 (이하, ESI) 으로 측정하였다.
화합물의 구조식에 관해서는, 다음의 기호를 사용하는 경우가 있다 : Me = 메틸, Et = 에틸, tBu = tert-부틸, Ph = 페닐, Bn = 벤질, Ac = 아세틸, Boc = tert-부톡시카르보닐, TFA = 트리플루오로아세트산, MsOH = 메탄술폰산.
용매·시약 등에 관해서는, 다음의 약어를 사용하는 경우가 있다 :
DMSO = 디메틸술폭사이드 ;
DMF = N,N-디메틸포름아미드 ;
THF = 테트라하이드로푸란 ;
dba = 디벤질리덴아세톤 ;
dppf = 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 ;
XantPhos = 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 ;
Boc2O = 2 탄산디-tert-부틸 ;
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘 ;
TFA = 트리플루오로아세트산 ;
DIPEA = 디이소프로필에틸아민 ;
DMT-MM = 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 ;
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스파이트 ;
HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸 ;
WSC = EDCI = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 ;
DBU = 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데센 ;
NMP = N-메틸-2-피롤리돈 ;
DMA = 디메틸아세트아미드 ;
DCC = N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 ;
DPPA = 디페닐인산아지드 ;
LDA = 리튬디이소프로필아미드.
(참고예 1-1)
4-(4-하이드록시-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 61]
Figure 112016074264969-pct00061
시판되는 7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (12.6 g) 과 10 ％ 팔라듐/탄소 (2 g) 와 포름산암모늄 (16.5 g) 을 메탄올 (200 ㎖) 에 현탁하고, 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액은 불용물을 셀라이트 여과 후 농축하고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 이것을 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (10 g) 과 함께 DMSO (150 ㎖) 에 현탁하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 고체를 여과 분리하였다. 또한, 아세트산에틸 100 ㎖ 로 현탁 세정하고, 가열 건조시킴으로써, 표기 화합물을 얻었다 (7.1 g).
Figure 112016074264969-pct00062
(참고예 1-2)
4-(4-클로로-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 62]
Figure 112016074264969-pct00063
참고예 1-1 에서 얻어진 고체 (12.3 g) 를 디클로로에탄 (60 ㎖) 에 현탁하고, 옥시염화인 (36 ㎖) 과 트리에틸아민 (12 ㎖) 을 첨가하고 90 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 물 (300 ㎖) 에 붓고, 탄산나트륨으로 pH7 로 조정한 클로로포름 (300 ㎖ × 3 회) 으로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축하고, 아세트산에틸로 현탁 세정함으로써 9.4 g (72 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00064
(참고예 1-3)
2-클로로-4-(4-클로로-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 63]
Figure 112016074264969-pct00065
시판되는 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 염산염 (10.0 g) 과 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (8.1 g), 트리에틸아민 (22 ㎖) 을 DMSO (183 ㎖) 에 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 물 (400 ㎖) 을 첨가하고, 농염산으로 pH4 ∼ 6 으로 조정하고, 석출한 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 현탁 세정한 후 건조시키고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 얻어진 고체 (6.4 g) 를 옥시염화인 (15 ㎖) 중에서 10 분간 환류하였다. 감압하 농축 후, 물 (400 ㎖) 을 첨가하고, 수층을 탄산나트륨으로 pH8 로 조정하였다. 석출한 고체를 여과 채취, 건조 후, 톨루엔으로 현탁 세정하여, 5.8 g (2 단계 수율 47 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00066
(참고예 2-1)
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)니코틴산메틸
[화학식 64]
Figure 112016074264969-pct00067
참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 (10.0 g) 과 6-아미노니코틴산메틸 (4.49 g), Pd(dba)2 (1.70 g), dppf (1.64 g), 탄산세슘 (24.1 g) 을 디옥산 (120 ㎖) 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물을 첨가하여 나온 고체를 여과 채취하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 9.42 g (70 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00068
(참고예 2-2)
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)니코틴산
[화학식 65]
Figure 112016074264969-pct00069
참고예 2-1 에서 얻어진 화합물 (9.21 g) 을 메탄올 (100 ㎖) 에 현탁시키고, 5.0 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (11 ㎖) 을 첨가한 후 40 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 5.0 ㏖/ℓ 염산을 사용하여 pH3 부근으로 조정하였다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 증류수로 세정한 후 바람 건조시킴으로써, 8.24 g (92 ％) 의 표기 화합물을 얻었다. 이 화합물은 정제를 실시하지 않고, 직접 다음의 공정에서 사용하였다.
Figure 112016074264969-pct00070
(참고예 3)
2-(6-아미노피리딘-3-일)프로판-2-올
[화학식 66]
Figure 112016074264969-pct00071
6-아미노니코틴산메틸 (5.0 g) 을 THF (500 ㎖) 에 현탁하고, 메틸리튬을 -78 ℃ 에서 첨가 후, 자연 승온시키면서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수욕하 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름/메탄올 = 5/1 로 3 회 추출하였다. 유기층을 합일하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리한 후 농축 건고시키고, 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물 2.2 g (44 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00072
제조 실시예 A
2-(6-아미노피리다진-3-일)프로판-2-올
(공정 1)
6-아미노피리다진-3-카르복실산에틸의 합성
[화학식 67]
Figure 112016074264969-pct00073
에탄올 (800 ㎖) 에 나트륨 (7.2 g) 을 서서히 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 모든 나트륨이 용해된 것을 확인한 후, 시판되는 6-아미노피리다진-3-카르복실산메틸 (40.0 g) 을 첨가하고, 추가로 1 시간 실온에서 교반하였다. 반응액에 염화수소 (4.0 ㏖/ℓ 아세트산에틸 용액, 약 80 ㎖) 를 적하하여 pH5 정도로 조정하였다. 얻어진 반응액을 농축 건고시키고, 또한 증류수로 현탁 세정한 후 여과 채취, 바람 건조시킴으로써, 표기 화합물 39.9 g (99 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00074
(공정 2)
2-(6-아미노피리다진-3-일)프로판-2-올의 합성
[화학식 68]
Figure 112016074264969-pct00075
참고예 3 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 공정 1 에서 얻어진 화합물 (4.00 g) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 1.21 g (33 ％) 의 표기 화합물을 유상물 (油狀物) 로서 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00076
제조 실시예 B
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리다진-3-카르복실산
(공정 1)
메틸6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리다진-3-카르복실레이트의 합성
[화학식 69]
Figure 112016074264969-pct00077
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 시판되는 6-아미노피리다진-3-카르복실산메틸 (100 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 38 ㎎ (28 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00078
(공정 2)
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리다진-3-카르복실산의 합성
[화학식 70]
Figure 112016074264969-pct00079
참고예 2-2 에 준하여, 참고예 2-1 에서 얻어진 화합물 대신에 공정 1 에서 얻어진 화합물 (2.30 g) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 2.04 g (91 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00080
제조 실시예 C
5-((7-4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피라진-2-카르복실산
(공정 1)
5-((7-4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피라진-2-카르복실산메틸에스테르의 합성
[화학식 71]
Figure 112016074264969-pct00081
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 (700 ㎎) 과 6-아미노니코틴산메틸 대신에, 5-아미노피라진-2-카르복실산메틸에스테르 (320 ㎎) 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 360 ㎎ (38 ％) 의 표기 화합물을 얻었다 (수율 66 ％).
Figure 112016074264969-pct00082
(공정 2)
5-((7-4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피라진-2-카르복실산의 합성
[화학식 72]
Figure 112016074264969-pct00083
참고예 2-2 에 준하여, 공정 1 에서 얻은 화합물 (360 ㎎) 에 대하여 동일한 조작을 실시함으로써, 310 ㎎ 의 표기 화합물을 얻었다 (수율 89 ％).
Figure 112016074264969-pct00084
제조 실시예 D
2-((7-4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산
(공정 1)
2-아미노피리미딘-5-카르복실산메틸에스테르의 합성
[화학식 73]
Figure 112016074264969-pct00085
Synthesis, 2002, 6, 720 에 기재된 방법에 의해 합성한 3,3-디메톡시-2-메톡시카르보닐프로펜-1-올·나트륨염 (3.0 g) 과 구아니딘·염산염을 DMF (24 ㎖) 에 용해시키고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하고, 감압 건조 후, 표기의 화합물 720 ㎎ (30 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00086
(공정 2)
2-((7-4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산메틸의 합성
[화학식 74]
Figure 112016074264969-pct00087
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 (300 ㎎) 과, 6-아미노니코틴산메틸 대신에, 공정 1 에서 얻은 2-아미노피리미딘-5-카르복실산메틸에스테르 (164 ㎎) 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 128 ㎎ 의 표기 화합물을 얻었다 (수율 32 ％).
Figure 112016074264969-pct00088
(공정 3)
2-((7-4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리미딘-5-카르복실산의 합성
[화학식 75]
Figure 112016074264969-pct00089
참고예 2-2 에 준하여, 공정 2 에서 얻은 화합물 (120 ㎎) 에 대하여 동일한 조작을 실시함으로써, 114 ㎎ 의 표기 화합물을 얻었다 (수율 99 ％).
Figure 112016074264969-pct00090
제조 실시예 E
5-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산
[화학식 76]
Figure 112016074264969-pct00091
참고예 2-1 ∼ 2-2 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 에틸5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (92 ㎎) 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 141 ㎎ 의 표기 화합물을 얻었다 (2 단계 수율 72 ％).
Figure 112016074264969-pct00092
실시예 1
4-(4-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 77]
Figure 112016074264969-pct00093
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎) 과, 6-아미노니코틴산메틸 대신에, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸 (45 ㎎) 을, Pd(dba)2 대신에 Pd2(dba)3 (30 ㎎) 을, dppf 대신에 Xantphos (17 ㎎) 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 10 ㎎ 의 표기 화합물을 얻었다 (수율 8 ％).
Figure 112016074264969-pct00094
실시예 2
4-(4-((4-이소프로폭시페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 78]
Figure 112016074264969-pct00095
참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 (19 ㎎) 과 4-이소프로폭시아닐린 (10 ㎎) 을 아세토니트릴 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 마이크로파 조사하 180 ℃ 에서 10 분간 반응시켰다. 용매를 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (17 ㎎, 60 ％).
Figure 112016074264969-pct00096
실시예 3
4-(4-((4-메톡시페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 79]
Figure 112016074264969-pct00097
참고예 1-2 에서 얻어진 고체 (600 ㎎) 와 p-아니시딘 (262 ㎎) 을 아세토니트릴 (12 ㎖) 에 현탁하고, 마이크로파 조사하 180 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 얻어진 반응액을 농축 건고시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 555 ㎎ 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00098
실시예 4
4-(4-((1,1'-비페닐)-3-일아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 80]
Figure 112016074264969-pct00099
참고예 1-2 에서 얻어진 고체 (100 ㎎) 와 3-아미노비페닐 (125 ㎎) 을 아세토니트릴 (2.0 ㎖) 에 현탁하고, 탄산칼륨 (182 ㎎) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 얻어진 반응액을 농축 건고시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 15 ㎎ 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00100
실시예 5
4-(4-((6-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 81]
Figure 112016074264969-pct00101
(공정 1)
5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민의 합성
[화학식 82]
Figure 112016074264969-pct00102
6-플루오로피리딘-2-아민 (2.40 g) 을 아세토니트릴 (45 ㎖) 에 용해시키고, 차광하, 빙랭하에서 N-브로모숙신이미드 (3.81 g) 를 첨가하고, 차광하, 실온에서 3 주야 (晝夜) 교반하였다. 반응액을 농축 건고시킨 후, 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3.22 g (79 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00103
(공정 2)
6-아미노-2-플루오로니코틴산메틸의 합성
[화학식 83]
Figure 112016074264969-pct00104
공정 1 에서 얻어진 고체 (500 ㎎), 아세트산팔라듐 (II) (118 ㎎), dppf (290 ㎎), 트리에틸아민 (1.1 ㎖) 을 메탄올 (10 ㎖), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 현탁하고, 일산화탄소 분위기하 (0.4 ㎫) 75 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸에 용해시킨 후, 증류수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리한 후 농축 건고시키고, 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 133 ㎎ (30 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00105
(공정 3)
2-(6-아미노-2-플루오로피리딘-3-일)프로판-2-올의 합성
[화학식 84]
Figure 112016074264969-pct00106
공정 2 에서 얻어진 고체 (200 ㎎) 를 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 메틸마그네슘브로마이드 (3.0 ㏖/ℓ 테트라하이드로푸란 용액, 1.96 ㎖) 를 첨가하고, 5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 증류수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리한 후 감압 농축하고, 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 32 ㎎ (16 ％) 의 표기 화합물을 유상물로서 얻었다. 이 화합물은 더 이상의 정제를 실시하지 않고, 직접 다음의 공정에서 사용하였다.
LRMS(ESI)m/z 171[M+H]+.
(공정 4)
4-(4-((6-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 85]
Figure 112016074264969-pct00107
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 공정 3 에서 얻어진 유상물을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 25 ㎎ (30 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00108
실시예 6
2-클로로-4-(4-((6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리다진-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 86]
Figure 112016074264969-pct00109
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 대신에 참고예 1-3 에서 얻어진 고체 (1.85 g) 를 사용하고, 또 6-아미노니코틴산메틸 대신에 제조 실시예 A 에서 얻어진 유상물 (975 ㎎) 을 사용하여 동일한 조작을 실시함으로써 650 ㎎ (수율 25 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00110
실시예 7
4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 87]
Figure 112016074264969-pct00111
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 고체 (50 ㎎) 와, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 참고예 3 에서 얻어진 고체 (25 ㎎) 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 17 ㎎ (26 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00112
실시예 8
4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 88]
Figure 112016074264969-pct00113
(공정 1)
2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실산에틸에스테르의 합성
[화학식 89]
Figure 112016074264969-pct00114
2-아미노-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실산에틸에스테르 (1.0 g) 를 THF 에 용해시키고, Boc2O (1.0 g), DMAP (25 ㎎) 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축 건고시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (1.14 g, 80 ％).
Figure 112016074264969-pct00115
(공정 2)
tert-부틸(5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)카르바메이트의 합성
[화학식 90]
Figure 112016074264969-pct00116
공정 1 에서 얻어진 화합물 (450 ㎎) 을 THF 에 용해시키고, 아르곤 가스 분위기하, -78 ℃ 에서 메틸리튬 (3.0 ㏖/ℓ 디에톡시메탄 용액 ; 1.76 ㎖) 을 적하하고, 40 분 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 적하하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조 후 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (410 ㎎, 95 ％).
Figure 112016074264969-pct00117
(공정 3)
2-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)프로판-2-올의 합성
[화학식 91]
Figure 112016074264969-pct00118
공정 2 에서 얻어진 화합물 (250 ㎎) 을 염화메틸렌 (5 ㎖) 에 용해시키고, TFA (1 ㎖) 를 첨가하고, 0 ℃ 에서 60 시간, 실온에서 7 시간 교반하였다. 포화 중조수를 적하하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 후 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (50 ㎎, 29 ％).
Figure 112016074264969-pct00119
(공정 4)
4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 92]
Figure 112016074264969-pct00120
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 공정 3 에서 얻어진 화합물 (37 ㎎) 을 사용하여, 80 ℃ 하룻밤 교반 대신에 마이크로파 조사하 150 ℃ 에서 25 분간 반응시켜, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (48 ㎎, 62 ％).
Figure 112016074264969-pct00121
실시예 9
2-클로로-4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 93]
Figure 112016074264969-pct00122
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 대신에 참고예 1-3 에서 얻어진 화합물 (3.0 g) 을, 또 6-아미노니코틴산메틸 대신에 참고예 3 에서 얻어진 화합물 (1.59 g) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (1.0 g, 23 ％).
Figure 112016074264969-pct00123
실시예 10
4-(4-((6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리다진-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 94]
Figure 112016074264969-pct00124
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 제조 실시예 A 에서 얻어진 화합물 (30 ㎎) 을 사용하여, 80 ℃ 하룻밤 교반 대신에 마이크로파 조사하 150 ℃ 에서 25 분간 반응시켜, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (30 ㎎, 36 ％).
Figure 112016074264969-pct00125
실시예 11
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8,-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드
[화학식 95]
Figure 112016074264969-pct00126
참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 (8.24 g) 과 DMT-MM (10.36 g) 을 메탄올 (20 ㎖), N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 에 현탁시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (3.71 g) 을 첨가한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 합일하고, 증류수, 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리한 후 농축 건고시키고, 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 6.80 g (70 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00127
실시예 12
4-(4-((5-(1-하이드록시시클로프로필)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 96]
Figure 112016074264969-pct00128
(공정 1)
1-(6-클로로피리딘-3-일)시클로프로판올의 합성
[화학식 97]
Figure 112016074264969-pct00129
메틸6-클로로니코틴아미드 (1 g) 를 디에틸에테르 (20 ㎖) 에 현탁시키고, 질소 분위기하 실온에서 티탄테트라이소프로폭사이드 (1.76 ㎖) 를 첨가하고, 30 분 교반하였다. 반응 용액을 -78 ℃ 로 냉각시킨 후, 에틸마그네슘브로마이드 (3 M, 6.8 ㎖) 를 첨가하고, -78 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 추가로 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 후 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 유상물로서 표기 화합물을 얻었다 (283 ㎎, 29 ％).
Figure 112016074264969-pct00130
(공정 2)
1-(6-아미노피리딘-3-일)시클로프로판올의 합성
[화학식 98]
Figure 112016074264969-pct00131
공정 1 에서 얻어진 화합물 (283 ㎎) 과 벤조페논이민 (363 ㎎), Pd2(dba)3 (76 ㎎), XantPhos (145 ㎎) 및 탄산세슘 (761 ㎎) 을 THF (10 ㎖) 에 용해시키고, 60 ℃ 에서 3 일간 교반하였다. 반응 용액을 여과 후, 잔사를 아세트산에틸로 세정한 후 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF (5 ㎖) 에 현탁하고, 2 N 염산을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 3 회 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (98 ㎎, 39 ％).
Figure 112016074264969-pct00132
(공정 3)
4-(4-((5-(1-하이드록시시클로프로필)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 99]
Figure 112016074264969-pct00133
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 (50 ㎎) 과 공정 2 에서 얻어진 화합물 (27 ㎎) 을 반응시킴으로써 표기 화합물을 얻었다 (9.0 ㎎, 13 ％).
Figure 112016074264969-pct00134
실시예 13
4-(4-((6-이소프로폭시피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 100]
Figure 112016074264969-pct00135
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 6-이소프로폭시피리딘-3-아민 (54 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 43 ㎎ (32 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00136
실시예 14
4-(4-((4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시)페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 101]
Figure 112016074264969-pct00137
(공정 1)
2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올의 합성
[화학식 102]
Figure 112016074264969-pct00138
1-메틸-1H-피라졸 (3.57 g) 을 THF (50 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 에서 tert-부틸리튬 (30.5 ㎖, 1.6 ㏖/ℓ 펜탄 용액) 을 첨가하고, 질소 분위기하 -60 ℃ 에서 30 분, -10 ℃ 에서 40 분 교반하였다. 반응 용액에 옥시란 (2.42 g) 의 THF 용액 (50 ㎖) 을 -10 ℃ 에서 적하하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (2.42 g, 45 ％).
Figure 112016074264969-pct00139
(공정 2)
4-(4-((4-(벤질옥시)페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 103]
Figure 112016074264969-pct00140
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 4-(벤질옥시)아닐린 (706 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기의 화합물을 얻었다 (1.39 g, 94 ％).
Figure 112016074264969-pct00141
(공정 3)
4-(4-((4-하이드록시페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 104]
Figure 112016074264969-pct00142
공정 2 에서 얻어진 화합물 (1,39 g) 과 10 ％ 팔라듐/탄소 (50 ％ 함수, 300 ㎎), 포름산암모늄 (872 ㎎) 을 메탄올 (30 ㎖) 에 현탁시키고, 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과 후, 잔사를 클로로포름-메탄올로 세정한 후 물을 첨가하고, 클로로포름-메탄올 (3 : 1) 로 4 회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 후 농축하여 표기 화합물을 얻었다 (971 ㎎, 85 ％).
Figure 112016074264969-pct00143
(공정 4)
4-(4-((4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시)페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 105]
Figure 112016074264969-pct00144
공정 3 에서 얻어진 화합물 (802 ㎎) 과 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (츠노다 시약, 565 ㎎), 공정 1 에서 얻어진 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올 (246 ㎎) 을 톨루엔 (10 ㎖)-테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 에 용해시키고, 95 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (724 ㎎, 71 ％).
Figure 112016074264969-pct00145
실시예 15
4-(4-((6-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 106]
Figure 112016074264969-pct00146
(공정 1)
2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)-5-니트로피리딘의 합성
[화학식 107]
Figure 112016074264969-pct00147
2-클로로-5-니트로피리딘 (300 ㎎) 을 THF 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 수소 화나트륨 (151 ㎎, 60 ％) 을 첨가하여 10 분간 교반하고, 추가로 2-(1H-1,2,3트리아졸-1-일)에탄올을 첨가한 후 0 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (376 ㎎, 90 ％).
Figure 112016074264969-pct00148
(공정 2)
6-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)피리딘-3-아민의 합성
[화학식 108]
Figure 112016074264969-pct00149
공정 1 에서 얻어진 화합물 (270 ㎎) 을 메탄올 (8 ㎖) 에 용해 후 10 ％ 팔라듐/탄소 (135 ㎎, 50 ％ 함수) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 대기압에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 하이플로 슈퍼 셀로 여과 후, 용매를 농축함으로써 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (200 ㎎).
Figure 112016074264969-pct00150
(공정 3)
4-(4-((6-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 109]
Figure 112016074264969-pct00151
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 (50 ㎎) 과 공정 2 에서 얻어진 화합물 (36 ㎎) 을 반응시킴으로써 표기 화합물을 얻었다 (28 ㎎, 37 ％).
Figure 112016074264969-pct00152
실시예 16
4-(4-((6-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 110]
Figure 112016074264969-pct00153
(공정 1)
2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로판-1-올의 합성
[화학식 111]
Figure 112016074264969-pct00154
2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (30 g), 오르토포름산트리에틸 (64.8 g) 및 아지화나트륨 (26.3 g) 을 아세트산 (150 ㎖) 에 현탁하고, 환류 조건으로 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 농염산 (40 ㎖) 을 첨가하고 생성한 불용물을 여과로 제거하였다. 여과액을 감압 농축으로 용매를 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 톨루엔에 현탁한 후 여과하고, 톨루엔으로 세정 후에 감압하 건조시킴으로써 표기 화합물을 얻었다 (28.5 g, 60 ％).
Figure 112016074264969-pct00155
(공정 2)
6-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-3-아민의 합성
[화학식 112]
Figure 112016074264969-pct00156
실시예 15 의 공정 1, 공정 2 에 준하여, 2-(1H-1,2,3트리아졸-1-일)에탄올 대신에 공정 1 에서 얻어진 2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로판-1-올 (2.82 g) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물을 얻었다 (3.84 g, 2 단계 수율 86 ％).
Figure 112016074264969-pct00157
(공정 3)
4-(4-((6-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 113]
Figure 112016074264969-pct00158
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 (2.0 g) 과 공정 2 에서 얻어진 화합물 (1.52 g) 을 반응시킴으로써 표기 화합물을 얻었다 (1.49 g, 47 ％).
Figure 112016074264969-pct00159
실시예 17
4-(4-((5-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 114]
Figure 112016074264969-pct00160
(공정 1)
2-브로모-5-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘의 합성
[화학식 115]
Figure 112016074264969-pct00161
실시예 16 의 공정 1 에서 얻어진 2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로판-1-올 (3.27 g) 과 6-브로모피리딘-3-올 (4.00 g), 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (츠노다 시약, 9.99 g) 을 톨루엔 (100 ㎖) 에 용해시키고, 환류하에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (5.08 g, 74 ％).
Figure 112016074264969-pct00162
(공정 2)
tert-부틸(5-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)카르바메이트의 합성
[화학식 116]
Figure 112016074264969-pct00163
공정 1 에서 얻어진 화합물 (4 g) 과 tert-부틸카르바메이트 (4.72 g), Pd2(dba)3 (1.23 g), XantPhos (2.33 g) 및 나트륨tert-부톡사이드 (2.58 g) 를 디옥산 (100 ㎖) 에 용해시키고, 환류하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 3 회 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (3.36 g, 74 ％).
Figure 112016074264969-pct00164
(공정 3)
5-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-2-아민의 합성
[화학식 117]
Figure 112016074264969-pct00165
공정 2 에서 얻어진 화합물 (185 ㎎) 을 4 N 염산-디옥산 용액 (3 ㎖) 에 용해시키고, 환류하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 3 회 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후 농축함으로써 황색 유상 물질로서 표기 화합물을 얻었다 (130 ㎎, 100 ％).
Figure 112016074264969-pct00166
(공정 4)
4-(4-((5-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 118]
Figure 112016074264969-pct00167
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 (1.6 g) 과 공정 3 에서 얻어진 화합물 (1.14 g) 을 반응시킴으로써 표기 화합물을 얻었다 (0.80 g, 32 ％).
Figure 112016074264969-pct00168
실시예 18
4-(4-((4-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 119]
Figure 112016074264969-pct00169
(공정 1)
tert-부틸4-(3-(4-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)페녹시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
[화학식 120]
Figure 112016074264969-pct00170
실시예 14 (공정 4) 에 준하여, 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올 대신에 tert-부틸4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (65 ㎎) 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물을 얻었다 (140 ㎎, 92 ％).
Figure 112016074264969-pct00171
(공정 2)
4-(4-((4-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 121]
Figure 112016074264969-pct00172
공정 1 에서 얻어진 화합물 (140 ㎎) 에 10 ％ 염산-메탄올 용액을 첨가하고 50 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 용매를 농축함으로써 탈 Boc 체를 얻었다 (132 ㎎). 얻어진 고체의 일부 (30 ㎎) 를 디클로로메탄 현탁하고, 트리에틸아민 (22 ㎕) 및 메탄술포닐클로라이드 (5 ㎕) 를 순차 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 3 회 추출한 후, 황산나트륨으로 건조 후 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (6.7 ㎎, 21 ％).
Figure 112016074264969-pct00173
실시예 19
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-시클로프로필피리딘-3-술폰아미드
[화학식 122]
Figure 112016074264969-pct00174
(공정 1)
6-클로로-N-시클로프로필피리딘-3-술폰아미드의 합성
[화학식 123]
Figure 112016074264969-pct00175
6-클로로피리딘-3-술포닐클로라이드 (300 ㎎), 트리에틸아민 (0.59 ㎖) 을 디클로로메탄 (6 ㎖) 에 용해시키고, 시클로프로필아민 (121 ㎎) 및 디메틸아미노피리딘 (5 ㎎) 을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 3 회 추출한 후 황산나트륨으로 건조 후 농축함으로써 표기 화합물을 얻었다 (442 ㎎).
Figure 112016074264969-pct00176
(공정 2)
6-아미노-N-시클로프로필피리딘-3-술폰아미드의 합성
[화학식 124]
Figure 112016074264969-pct00177
공정 1 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎) 을 에탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 28 ％ 암모니아수 (2 ㎖) 를 첨가하고, 마이크로파 조사하 140 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (90 ㎎, 2 단계 수율 66 ％).
Figure 112016074264969-pct00178
(공정 3)
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-시클로프로필피리딘-3-술폰아미드의 합성
[화학식 125]
Figure 112016074264969-pct00179
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 (50 ㎎) 과 공정 2 에서 얻어진 화합물 (38 ㎎) 을 반응시킴으로써 표기 화합물을 얻었다 (21 ㎎, 28 ％).
Figure 112016074264969-pct00180
실시예 20
4-(4-((5-((1,4-옥사제판-4-일)술포닐)티아졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 126]
Figure 112016074264969-pct00181
(공정 1)
N-(5-((1,4-옥사제판-4-일)술포닐)티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
[화학식 127]
Figure 112016074264969-pct00182
2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-5-술포닐클로라이드 (200 ㎎) 를 DMF (5 ㎖) 에 용해시키고, 1,4-옥사제판 염산염 (170 ㎎) 과 DIPEA (424 ㎕) 를 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써 표기 화합물을 얻었다 (200 ㎎, 79 ％).
Figure 112016074264969-pct00183
(공정 2)
5-((1,4-옥사제판-4-일)술포닐)티아졸-2-아민의 합성
[화학식 128]
Figure 112016074264969-pct00184
공정 1 에서 얻어진 화합물 (183 ㎎) 을 에탄올 (4 ㎖) 에 용해시키고, 4.0 ㏖/ℓ 염산 (디옥산 용액 ; 1.2 ㎖) 을 첨가하고 70 ℃ 에서 4.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 빙랭하에서 암모니아수를 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써 표기 화합물을 얻었다 (110 ㎎, 70 ％).
Figure 112016074264969-pct00185
(공정 3)
4-(4-((5-((1,4-옥사제판-4-일)술포닐)티아졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 129]
Figure 112016074264969-pct00186
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 공정 2 에서 얻어진 화합물 (47 ㎎) 을 사용하여, 80 ℃ 하룻밤 교반 대신에 마이크로파 조사하 150 ℃ 에서 30 분간 반응시켜, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (10 ㎎, 12 ％).
Figure 112016074264969-pct00187
실시예 21
2,2,2-트리플루오로에틸(6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8,-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)카르바메이트
[화학식 130]
Figure 112016074264969-pct00188
참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎), 디페닐인산아지드 (188 ㎎), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (68 ㎎), N,N-디이소프로필에틸아민 (88 ㎎) 을 디옥산 (2.5 ㎖) 에 현탁시키고, 마이크로파 조사하 125 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 반응액을 농축 건고시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5.8 ㎎ (2.4 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00189
실시예 22
2-(6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드
[화학식 131]
Figure 112016074264969-pct00190
(공정 1)
2-(6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세트산의 합성
[화학식 132]
Figure 112016074264969-pct00191
참고예 2-1 ∼ 2-2 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 2-(6-아미노피리딘-3-일)아세트산에틸 (175 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기의 화합물을 얻었다 (94 ㎎, 2 단계 수율 26 ％).
Figure 112016074264969-pct00192
(공정 2)
2-(6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드의 합성
[화학식 133]
Figure 112016074264969-pct00193
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 대신에 공정 1 에서 얻어진 화합물 (30 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물을 얻었다 (29 ㎎, 83 ％).
Figure 112016074264969-pct00194
실시예 23
N-(6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
[화학식 134]
Figure 112016074264969-pct00195
(공정 1)
4-(4-((5-니트로피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 135]
Figure 112016074264969-pct00196
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 5-니트로피리딘-2-아민 (986 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 810 ㎎ (31 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00197
(공정 2)
4-(4-((5-아미노피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 136]
Figure 112016074264969-pct00198
공정 1 에서 얻어진 화합물 (100 ㎎), 10 ％ 팔라듐/탄소 (10 ㎎) 를 메탄올 (2.0 ㎖) 에 현탁시키고, 수소 분위기하 실온에서 2 일간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축 건고시킴으로써, 12 ㎎ (13 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00199
(공정 3)
N-(6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
[화학식 137]
Figure 112016074264969-pct00200
실시예 11 에 준하여, 6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)니코틴산 대신에 3,3,3-트리플루오로프로판산 (7.0 ㎎) 을, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 공정 2 에서 얻어진 화합물 (15 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 2.8 ㎎ (15 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00201
실시예 24
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리다진-3-카르복사미드
[화학식 138]
Figure 112016074264969-pct00202
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 대신에 제조 실시예 B 에서 얻어진 화합물 (5.0 ㎎) 을, DMT-MM 대신에 HATU (8.6 ㎎), DIPEA (8.1 ㎕) 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (1.22 ㎎) 을 얻었다 (수율 21 ％).
Figure 112016074264969-pct00203
실시예 25
3-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아진-6-카르복사미드
[화학식 139]
Figure 112016074264969-pct00204
(공정 1)
6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민의 합성
[화학식 140]
Figure 112016074264969-pct00205
1,2,4-트리아진-3-아민 (5.00 g) 을 아세토니트릴 (45 ㎖), 증류수 (75 ㎖) 에 용해시키고, 차광하, 빙랭하에서 N-브로모숙신이미드 (10.0 g) 를 첨가하고, 차광하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 증류수 (100 ㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸 (150 ㎖) 로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합일하고, 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리한 후 농축 건고시킴으로써, 2.64 g (수율 29 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00206
(공정 2)
3-아미노-1,2,4-트리아진-6-카르복실산메틸의 합성
[화학식 141]
Figure 112016074264969-pct00207
실시예 5 의 공정에 준하여, 실시예 5 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 대신에 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (1.0 g) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 728 ㎎ (수율 83 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00208
(공정 3)
3-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아진-6-카르복사미드의 합성
[화학식 142]
Figure 112016074264969-pct00209
공정 2 에서 얻은 화합물 (100 ㎎) 을 메탄올 (6.5 ㎖) 에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액 (4 ㎖) 을 첨가하고 3 시간 교반하였다. 2 N 염산을 사용하여 pH4 로 하고, 그 후 감압하 농축 건고시켰다. 얻어진 잔사와 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (102 ㎕) 을 DMF (3 ㎖) 와 메탄올 (3 ㎖) 의 혼합 용액에 용해시키고, DMT-MM 을 첨가하고 하루 밤새도록 교반하였다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 합일하고, 증류수, 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리한 후 농축 건고시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제를 실시하여, 표기의 화합물 (56 ㎎) 을 얻었다 (수율 39 ％).
LRMS(ESI)m/z 222[M+H]+.
(공정 4)
3-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아진-6-카르복사미드의 합성
[화학식 143]
Figure 112016074264969-pct00210
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 (30 ㎎) 과 6-아미노니코틴산메틸 대신에 공정 3 에서 얻어진 화합물 (23 ㎎) 을 사용하여, 80 ℃ 하룻밤 교반 대신에 마이크로파 조사하 140 ℃, 30 분 교반하였다. 그 후, 동일한 조작을 실시함으로써, 32 ㎎ 의 표기 화합물을 얻었다 (수율 70 ％).
Figure 112016074264969-pct00211
실시예 26
2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복사미드
[화학식 144]
Figure 112016074264969-pct00212
(공정 1)
에틸2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
[화학식 145]
Figure 112016074264969-pct00213
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 에틸2-아미노-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (341 ㎎) 를 사용하여, 80 ℃ 하룻밤 교반 대신에 마이크로파 조사하 150 ℃ 에서 30 분간 반응시켜, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (670 ㎎, 100 ％).
Figure 112016074264969-pct00214
(공정 2)
2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실산의 합성
[화학식 146]
Figure 112016074264969-pct00215
공정 1 에서 얻어진 화합물 (670 ㎎) 을 에탄올 (10 ㎖) 에 현탁시키고, 2.0 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (4.8 ㎖) 을 첨가하고 60 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 증류수로 희석시키고, 2.0 ㏖/ℓ 염산을 사용하여 pH5 부근으로 조정하였다. 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (275 ㎎, 45 ％).
LRMS(ESI)m/z 515[M+H]+.
(공정 3)
2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복사미드의 합성
[화학식 147]
Figure 112016074264969-pct00216
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 대신에 공정 2 에서 얻어진 화합물 (40 ㎎) 을 DMT-MM 대신에 HOBt (13 ㎎), WSC (16 ㎎) 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (11 ㎎, 24 ％).
Figure 112016074264969-pct00217
실시예 27
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)니코틴아미드
[화학식 148]
Figure 112016074264969-pct00218
실시예 11 에 준하여, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 2,2-디플루오로에틸아민을, DMT-MM 대신에 HATU, DIPEA 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (수율 58 ％).
Figure 112016074264969-pct00219
실시예 28
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)피리다진-3-카르복사미드
[화학식 149]
Figure 112016074264969-pct00220
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 대신에 제조 실시예 B 에서 얻어진 화합물 (5.0 ㎎) 을, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 2,2-디플루오로에틸아민을, DMT-MM 대신에 HATU (8.6 ㎎), DIPEA (8.1 ㎕) 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물 (3.52 ㎎) 을 얻었다 (수율 62 ％).
Figure 112016074264969-pct00221
실시예 29
6-((7-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)피리다진-3-카르복사미드
[화학식 150]
Figure 112016074264969-pct00222
(공정 1)
6-((7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리다진-3-카르복실산메틸의 합성
[화학식 151]
Figure 112016074264969-pct00223
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 6-아미노피리다진-3-카르복실산메틸 (353 ㎎) 을 사용하고, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 대신에 시판되는 7-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (500 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물을 얻었다 (267 ㎎, 37 ％).
Figure 112016074264969-pct00224
(공정 2)
6-((7-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리다진-3-카르복실산메틸의 합성
[화학식 152]
Figure 112016074264969-pct00225
참고예 1-1 에 준하여, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 대신에 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (322 ㎎) 을 사용하여, 공정 1 에서 얻어진 화합물 (260 ㎎) 과 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물을 얻었다 (34 ㎎, 12 ％).
Figure 112016074264969-pct00226
(공정 3)
6-((7-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리다진-3-카르복실산의 합성
[화학식 153]
Figure 112016074264969-pct00227
공정 2 에서 얻어진 화합물 (34 ㎎) 을 사용하여, 참고예 2-2 와 동일한 방법에 의해 표기 화합물을 얻었다 (27 ㎎, 82 ％).
Figure 112016074264969-pct00228
(공정 4)
6-((7-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-((1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실)피리다진-3-카르복사미드의 합성
[화학식 154]
Figure 112016074264969-pct00229
실시예 11 에 준하여, 공정 3 에서 얻어진 화합물과 트랜스-4-아미노시클로헥산올을 반응시킴으로써, 표기 화합물을 얻었다 (5.6 ㎎, 50 ％).
Figure 112016074264969-pct00230
실시예 30
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-((1-하이드록시시클로프로필)메틸)피리다진-3-카르복사미드
[화학식 155]
Figure 112016074264969-pct00231
실시예 11 에 준하여, 제조 실시예 B 에서 얻어진 화합물 (20 ㎎) 과 1-(아미노메틸)시클로프로판올 (34 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물을 얻었다 (3.6 ㎎, 16 ％).
Figure 112016074264969-pct00232
실시예 31
2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소니코틴아미드
[화학식 156]
Figure 112016074264969-pct00233
(공정 1)
2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)이소니코틴산의 합성
[화학식 157]
Figure 112016074264969-pct00234
참고예 2-1 ∼ 2-2 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 2-아미노이소니코틴산에틸 (135 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물을 얻었다 (147 ㎎, 2 단계 수율 45 ％).
Figure 112016074264969-pct00235
(공정 2)
2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소니코틴아미드의 합성
[화학식 158]
Figure 112016074264969-pct00236
공정 1 에서 얻어진 화합물 (25 ㎎) 과 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (11 ㎎) 을 DMF (1 ㎖) 에 용해시키고, HATU (43 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민 (40 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (22 ㎎, 73 ％).
Figure 112016074264969-pct00237
실시예 32
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리다진-3-카르복사미드
[화학식 159]
Figure 112016074264969-pct00238
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 대신에 제조 실시예 B 에서 얻어진 화합물 (20 ㎎) 을, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (4 ㎎) 을, DMT-MM 대신에 HATU (26 ㎎), DIPEA (15 ㎕) 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (4.2 ㎎, 18 ％).
Figure 112016074264969-pct00239
실시예 33
5-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피라진-2-카르복사미드
[화학식 160]
Figure 112016074264969-pct00240
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 대신에 제조 실시예 C 에서 얻어진 화합물 (10 ㎎) 을, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (8 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (6.4 ㎎, 55 ％).
Figure 112016074264969-pct00241
실시예 34
2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리미딘-5-카르복사미드
[화학식 161]
Figure 112016074264969-pct00242
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 대신에 제조 실시예 D 에서 얻어진 화합물 (5 ㎎) 을, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (4 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (3.2 ㎎, 53 ％).
Figure 112016074264969-pct00243
실시예 35
5-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복사미드
[화학식 162]
Figure 112016074264969-pct00244
(공정 1)
2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에틸메탄술포네이트의 합성
[화학식 163]
Figure 112016074264969-pct00245
실시예 14　의 공정 1 에서 얻어진 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올 (537 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.89 ㎖) 을 클로로포름 (10 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 메탄술포닐클로라이드 (0.4 ㎖) 를 적하하였다. 반응 용액을 실온에서 6 시간 교반 후, 반응 용액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 3 회 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 무색 유상 물질로서 표기 화합물을 얻었다 (930 ㎎).
Figure 112016074264969-pct00246
(공정 2)
2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄아민의 합성
[화학식 164]
Figure 112016074264969-pct00247
공정 1 에서 얻어진 화합물 (443 ㎎) 을 DMF 에 용해시키고, 아지화나트륨 (705 ㎎) 을 첨가하고 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 (8 ㎖) 에 용해 후 10 ％ 팔라듐/탄소 (50 ㎎, 50 ％ 함수) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 대기압에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 하이플로 슈퍼 셀로 여과 후, 용매를 농축함으로써 표기 화합물을 얻었다 (180 ㎎, 76 ％).
Figure 112016074264969-pct00248
(공정 3)
5-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복사미드의 합성
[화학식 165]
Figure 112016074264969-pct00249
공정 2 에서 얻어진 화합물 (17 ㎎) 과 제조 실시예 E 에서 얻어진 화합물 (30 ㎎) 을 DMF 에 용해시키고, EDC·HCl (25 ㎎) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (18 ㎎) 을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (17 ㎎, 46 ％).
Figure 112016074264969-pct00250
실시예 36
6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-((4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)메틸)니코틴아미드
[화학식 166]
Figure 112016074264969-pct00251
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 (30 ㎎) 과, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 (4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)메탄아민 염산염 (16 ㎎) 을 사용하고, DMT-MM 대신에 HATU (39 ㎎), DIPEA (18 ㎎) 를 첨가하고, 동일한 조작을 실시함으로써, 20 ㎎ 의 표기 화합물을 얻었다 (수율 48 ％).
Figure 112016074264969-pct00252
실시예 37
(R)-N-(1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복사미드
[화학식 167]
Figure 112016074264969-pct00253
(공정 1)
(R)-tert-부틸(1-하이드라지닐-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트의 합성
[화학식 168]
Figure 112016074264969-pct00254
Boc-D-알라닌메틸에스테르 (2.0 g) 를 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 하이드라진 1 수화물 (0.6 ㎖) 을 첨가하고 하루 밤새도록 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸, 물을 첨가하고 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리한 후 농축 건고시키고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 500 ㎎ (수율 25 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00255
(공정 2)
(R)-tert-부틸(1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
[화학식 169]
Figure 112016074264969-pct00256
공정 1 에서 얻은 화합물을 오르토포름산트리에틸 (11 ㎖) 에 용해시키고, 150 ℃ 에서 하루 밤새도록 교반하였다. 반응 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (960 ㎎) 을 얻었다 (수율 82 ％).
Figure 112016074264969-pct00257
(공정 3)
(R)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에탄아민의 합성
[화학식 170]
Figure 112016074264969-pct00258
공정 2 에서 얻은 화합물 (200 ㎎) 을 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (4.7 ㎖) 에 용해시키고, 마이크로파 조사하 150 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 냉각 후, 감압하 농축하고, 유상의 표기 화합물 (96 ㎎) 을 얻었다 (수율 91 ％).
Figure 112016074264969-pct00259
(공정 4)
(R)-N-(1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복사미드의 합성
[화학식 171]
Figure 112016074264969-pct00260
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 대신에 실시예 26 (공정 2) 에서 얻어진 화합물 (45 ㎎) 을, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 공정 3 에서 얻어진 (R)-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에탄아민 (17 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 29 ㎎ 의 표기 화합물을 얻었다 (수율 55 ％).
Figure 112016074264969-pct00261
실시예 38
(R)-N-(1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드
[화학식 172]
Figure 112016074264969-pct00262
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 (30 ㎎) 과, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 실시예 37 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (15 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 12 ㎎ 의 표기 화합물을 얻었다 (수율 33 ％).
Figure 112016074264969-pct00263
실시예 39
(R)-N-(1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-5-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복사미드
[화학식 173]
Figure 112016074264969-pct00264
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻은 화합물 대신에 제조 실시예 E 에서 얻은 화합물을, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 실시예 37 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (수율 44 ％).
Figure 112016074264969-pct00265
실시예 40
(R)-6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)니코틴아미드
[화학식 174]
Figure 112016074264969-pct00266
(공정 1)
(R)-tert-부틸(1-옥소-1-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)하이드라지닐)프로판-2-일)카르바메이트의 합성
[화학식 175]
Figure 112016074264969-pct00267
실시예 37 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (400 ㎎) 을 아세토니트릴 (10 ㎖) 에 용해시키고, DIPEA (0.77 ㎖) 를 첨가하였다. 질소 분위기하 -45 ℃ 로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.56 ㎖) 을 첨가하였다. 그 혼합액을 서서히 승온시키고, 실온에서 30 분 교반하였다. 감압 농축에 의해, 용매를 제거한 후, 아세트산에틸, 물을 첨가하고 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리한 후 농축 건고시키고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 236 ㎎ (수율 40 ％) 의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00268
(공정 2)
(R)-tert-부틸(1-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)카르바메이트의 합성
[화학식 176]
Figure 112016074264969-pct00269
공정 1 에서 얻은 화합물 (230 ㎎) 의 아세토니트릴 현탁액 (7.7 ㎖) 에 DIPEA (780 ㎕) 와 트리페닐포스핀 (830 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 5 분 교반하였다. 헥사클로로에탄 (420 ㎎) 을 첨가하고 실온에서 하루 밤새도록 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거시키고, 잔사에 아세트산에틸과 물을 첨가하고 분배하였다. 추출 후 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리한 후 농축 건고시키고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 142 ㎎ 의 표기 화합물을 얻었다 (수율 65 ％).
Figure 112016074264969-pct00270
(공정 3)
(R)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에탄아민의 합성
[화학식 177]
Figure 112016074264969-pct00271
공정 2 에서 얻은 화합물 (140 ㎎) 을 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (2.5 ㎖) 에 용해시키고, 마이크로파 조사하 150 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 냉각 후, 감압하 농축하고, 유상의 표기 화합물을 얻었다 (99 ㎎, 수율 99 ％).
Figure 112016074264969-pct00272
(공정 4)
(R)-6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)니코틴아미드의 합성
[화학식 178]
Figure 112016074264969-pct00273
실시예 11 에 준하여, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (41 ％).
Figure 112016074264969-pct00274
실시예 41
4-(4-((4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르보닐)옥사졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 179]
Figure 112016074264969-pct00275
(공정 1)
에틸2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)옥사졸-4-카르복실레이트의 합성
[화학식 180]
Figure 112016074264969-pct00276
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 2-아미노옥사졸-4-카르복실산에틸에스테르 (387 ㎎) 를 사용하고, 80 ℃ 하룻밤 교반 대신에 마이크로파 조사하 160 ℃ 에서 20 분간 반응시켜, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (570 ㎎, 60 ％).
Figure 112016074264969-pct00277
(공정 2)
2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)옥사졸-4-카르복실산의 합성
[화학식 181]
Figure 112016074264969-pct00278
공정 1 에서 얻어진 화합물 (550 ㎎) 을 사용하여, 에탄올 (10 ㎖) 에 현탁시키고, 2.0 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (4.8 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 증류수로 희석시키고, 2.0 ㏖/ℓ 염산을 사용하여 pH5 부근으로 조정하였다. 석출한 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (495 ㎎, 96 ％).
LRMS(ESI)m/z 431[M+H]+.
(공정 3)
4-(4-((4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르보닐)옥사졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 182]
Figure 112016074264969-pct00279
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 대신에 공정 2 에서 얻어진 화합물 (15 ㎎) 을, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올 (6 ㎎) 을, DMT-MM 대신에 HATU (20 ㎎), DIPEA (12 ㎕) 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (4.8 ㎎, 25 ％).
Figure 112016074264969-pct00280
실시예 42
4-(4-((5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르보닐)옥사졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 183]
Figure 112016074264969-pct00281
(공정 1)
에틸2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)옥사졸-5-카르복실레이트의 합성
[화학식 184]
Figure 112016074264969-pct00282
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 2-아미노옥사졸-5-카르복실산에틸에스테르 (276 ㎎) 를 사용하여, 80 ℃ 하룻밤 교반 대신에 마이크로파 조사하 160 ℃ 에서 25 분간 반응시켜, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (180 ㎎, 27 ％).
Figure 112016074264969-pct00283
(공정 2)
2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)옥사졸-5-카르복실산의 합성
[화학식 185]
Figure 112016074264969-pct00284
실시예 41 의 공정 2 에 준하여, 실시예 41 의 공정 1 에서 얻어진 화합물 대신에 본 실시예의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (180 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (137 ㎎, 81 ％).
LRMS(ESI)m/z 431[M+H]+.
(공정 3)
4-(4-((5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르보닐)옥사졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 186]
Figure 112016074264969-pct00285
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 대신에 공정 2 에서 얻어진 화합물 (25 ㎎) 을, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올 (10 ㎎) 을, DMT-MM 대신에 HOBt (10 ㎎), WSC (13 ㎎) 를 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (8.6 ㎎, 27 ％).
Figure 112016074264969-pct00286
실시예 43
4-(4-((5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 187]
Figure 112016074264969-pct00287
(공정 1)
에틸5-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트의 합성
[화학식 188]
Figure 112016074264969-pct00288
참고예 2-1 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산에틸에스테르 (418 ㎎) 를 사용하여, 80 ℃ 하룻밤 교반 대신에 마이크로파 조사하 150 ℃ 에서 30 분간 반응시켜, 동일한 조작을 실시함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (120 ㎎, 15 ％).
Figure 112016074264969-pct00289
(공정 2)
4-(4-((5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 189]
Figure 112016074264969-pct00290
공정 1 에서 얻어진 화합물 (30 ㎎) 을 에탄올 (2 ㎖), THF (2 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (130 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 5 분 교반하였다. 반응액을 빙랭하고, 1.0 ㏖/ℓ 염산을 사용하여 pH5 부근으로 조정한 후, 농축 건고시켰다. 얻어진 고체를 메탄올 (1 ㎖), DMF (1 ㎖) 에 용해시키고, 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올 (11 ㎎) 과 DMT-MM (21 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 2-(피페리딘-4-일)프로판2-올 (10 ㎎) 과 DMT-MM (88 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 추가로 6 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (5.0 ㎎, 14 ％).
Figure 112016074264969-pct00291
실시예 44
2-브로모-4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 190]
Figure 112016074264969-pct00292
(공정 1)
6-((7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)니코틴산메틸의 합성
[화학식 191]
Figure 112016074264969-pct00293
참고예 2-1 에 준하여, 시판되는 7-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 (5.37 g) 과 6-아미노니코틴산메틸 (3.45 g), Pd(dba)2 (1.19 g), dppf (1.15 g), 탄산칼륨 (5.70 g) 을 1,2-디메톡시에탄 (100 ㎖) 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 83 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물 (400 ㎖) 을 첨가하여 나온 고체를 여과 채취하고, 메탄올/물 (3/1, 60 ㎖) 로 현탁 세정 후, 톨루엔 (60 ㎖) 으로 현탁 세정하고, 가열 건조시킴으로써 표기 화합물 (5.18 g, 수율 67 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00294
(공정 2)
2-(6-((7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-2-올의 합성
[화학식 192]
Figure 112016074264969-pct00295
질소 분위기하, 공정 1 에서 얻은 화합물 (5.0 g) 을 THF (16 ㎖) 에 현탁하고, 빙랭하, 1 ㏖/ℓ 메틸마그네슘브로마이드 THF 용액 (47 ㎖) 을 5 분에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후 실온까지 승온시키고 그대로의 온도에서 3.5 시간 교반하였다. 다시 반응 용기를 빙랭하고, 20 ℃ 이하에서 2 ㏖/ℓ 염산 (24 ㎖) 을 첨가하였다. 셀라이트로 불용물을 제거하고, 분층에서 얻어진 유층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물에 m-자일렌 (25 ㎖) 을 첨가하고, 빙랭하 교반하고, 고체를 정석시켰다. 석출한 침전물을 여과 채취 후, 가열 건조시켜 표기 화합물 (2.44 g, 수율 49 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00296
(공정 3)
2-(6-((5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-2-올의 합성
[화학식 193]
Figure 112016074264969-pct00297
공정 2 에서 얻어진 화합물 (1.0 g) 을 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐/탄소 (50 ％ 웨트품, 600 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하 60 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 셀라이트로 불용물을 여과 분리하고, 모액을 농축하였다. 얻어진 유상물에 메틸이소부틸케톤 (12 ㎖) 을 첨가하고, 냉각시켜 침전물을 석출시켰다. 고체를 여과 채취 후, 감압하 가열 건조시키고 석출한 불용물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (576 ㎎, 수율 76 ％).
(공정 4)
2-브로모-4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴의 합성
[화학식 194]
Figure 112016074264969-pct00298
공정 3 에서 얻어진 화합물 (20 ㎎), 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (21 ㎎), 탄산칼륨 (15 ㎎) 을 DMSO (0.2 ㎖) 에 용해시키고, 마이크로파 조사하 125 ℃ 에서 25 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 프랙션을 감압 농축함으로써, 표기 화합물을 백색 아모르퍼스로서 얻었다 (15 ㎎, 46 ％).
Figure 112016074264969-pct00299
실시예 45
2-클로로-4-(4-((4-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 195]
Figure 112016074264969-pct00300
(공정 1) 4-플루오로-5-요오드피리딘-2-아민의 합성
[화학식 196]
Figure 112016074264969-pct00301
4-플루오로피리딘-2-아민 (1.20 g) 을 아세토니트릴 (24 ㎖) 에 용해시키고, 차광 및 빙랭하에서 N-요오드숙신이미드 (2.41 g) 를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응액을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 132 ㎎ (5 ％) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.
(공정 2)
6-아미노-4-플루오로피리딘-3-카르복실산에틸의 합성
[화학식 197]
Figure 112016074264969-pct00302
공정 1 에서 얻어진 화합물 (132 ㎎), 아세트산팔라듐 (II) (31 ㎎), dppf (77 ㎎), 트리에틸아민 (0.23 ㎖) 을 에탄올 (26 ㎖) 에 현탁하고, 일산화탄소 분위기하 (0.5 ㎫) 60 ℃ 에서 이틀 밤새도록 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸 (20 ㎖), 증류수 (20 ㎖) 를 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 유기상을 증류수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리한 후 농축 건고시키고, 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 67 ㎎ (66 ％) 의 표기 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
(공정 3)
6-((7-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로니코틴산에틸의 합성
[화학식 198]
Figure 112016074264969-pct00303
참고예 1-3 에서 얻어진 화합물 (139 ㎎), 공정 2 에서 얻어진 화합물 (60 ㎎), Pd2(dba)3 (30 ㎎), XantPhos (38 ㎎), 탄산세슘 (318 ㎎) 을 디옥산 (1.2 ㎖) 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 14 ㎎ (9 ％) 의 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.
(공정 4)
2-클로로-4-(4-((4-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴의 합성
[화학식 199]
Figure 112016074264969-pct00304
공정 3 에서 얻어진 화합물 (14 ㎎) 을 THF (1.4 ㎖) 에 용해시키고, 빙욕하 메틸마그네슘브로마이드 (3 ㏖/ℓ 디에틸에테르 용액, 0.11 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (3 ㎖) 을 첨가하고, 클로로포름으로 3 번 추출하였다. 유기상을 합일하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 불용물을 여과 분리하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2.1 ㎎ (16 ％) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00305
실시예 46
2-클로로-4-(4-((6-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 200]
Figure 112016074264969-pct00306
(공정 1)
6-아미노-2-플루오로니코틴산에틸의 합성
[화학식 201]
Figure 112016074264969-pct00307
실시예 5 의 공정 2 에 준하여, 메탄올 대신에 에탄올을 사용하여 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 얻었다.
(공정 2)
6-((7-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-플루오로니코틴산에틸
[화학식 202]
Figure 112016074264969-pct00308
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물과 공정 1 에서 얻어진 화합물을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 얻었다.
(공정 3)
2-클로로-4-(4-((6-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 203]
Figure 112016074264969-pct00309
실시예 45 의 공정 4 에 준하여, 공정 3 에서 얻어진 화합물 (30 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물 (4.2 ㎎, 14 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00310
실시예 47
4-(4-((4-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 204]
Figure 112016074264969-pct00311
실시예 46 에 준하고, 실시예 5 의 공정 2 에 준하여 6-플루오로피리딘-2-아민 대신에 4-플루오로피리딘-2-아민을 사용하여 합성한 6-아미노-4-플루오로니코틴산에틸을 사용하고, 또 참고예 1-3 에서 얻어진 화합물 대신에 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물 (21.3 ㎎, 20 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00312
실시예 48
5-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)피콜린아미드
[화학식 205]
Figure 112016074264969-pct00313
(공정 1)
5-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)피콜린산의 합성
[화학식 206]
Figure 112016074264969-pct00314
참고예 2-1 ∼ 2-2 에 준하여, 6-아미노니코틴산메틸 대신에 5-아미노피콜린산메틸 (540 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물을 얻었다 (496 ㎎, 2 단계 수율 38 ％).
(공정 2)
5-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
[화학식 207]
Figure 112016074264969-pct00315
실시예 11 에 준하여, 참고예 2-2 에서 얻어진 화합물 대신에 공정 1 에서 얻어진 화합물 (40 ㎎) 을, DMT-MM 대신에 HATU (69 ㎎), DIPEA (63 uL) 를, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 대신에 2,2-디플루오로에틸아민을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물 (24 ㎎) 을 얻었다 (수율 52 ％).
Figure 112016074264969-pct00316
실시예 49
6-((7-(3-클로로-4-시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리다진-3-카르복사미드
[화학식 208]
Figure 112016074264969-pct00317
실시예 29 에 준하여, 실시예 29 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (9.0 ㎎) 과, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (4.4 ㎎) 을 반응시킴으로써, 표기 화합물 (7.0 ㎎, 65 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00318
실시예 50
4-(4-((5-플루오로-6-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 209]
Figure 112016074264969-pct00319
실시예 15 에 준하여, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 2-클로로-3-플루오로-5-니트로피리딘 (100 ㎎), 및 2-(1H-1,2,3트리아졸-1-일)에탄올 대신에 실시예 16 의 공정 1 에서 얻어진 2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로판-1-올 (97 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물을 얻었다 (40 ㎎, 49 ％).
Figure 112016074264969-pct00320
실시예 51
4-(4-((5-플루오로-6-(2-메틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 210]
Figure 112016074264969-pct00321
(공정 1)
2-메틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판산에틸의 합성
[화학식 211]
Figure 112016074264969-pct00322
2-아지드-2-메틸프로판산에틸 (3.1 g) 을 톨루엔 (190 ㎖) 에 용해시키고, 에티닐트리메틸실란 (13 ㎖) 을 첨가하고 130 ℃ 에서 36 시간 교반하였다. 반응액을 농축 건고시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 조체 (粗體) 의 유상물 (2.16 g) 을 얻었다. 얻어진 유상물을 THF (20 ㎖) 에 용해시키고, 1.0 ㏖/ℓ 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액 (9.8 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 15 시간 교반한 후, 1.0 ㏖/ℓ 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액 (3.0 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리한 후 농축 건고시키고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (500 ㎎, 42 ％).
(공정 2)
2-메틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-올의 합성
[화학식 212]
Figure 112016074264969-pct00323
공정 1 에서 얻은 화합물 (420 ㎎) 을 THF (10 ㎖) 에 용해시키고, 수산화알루미늄리튬 (130 ㎎) 의 THF 용액 (10 ㎖) 을 빙랭하 첨가하였다. 빙랭하 2 시간 교반한 후, 물 (132 ㎕), 1.0 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (132 ㎕), 물 (400 ㎕) 을 적하하였다. 반응액을 셀라이트 여과 후 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축 건고시키고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물을 얻었다 (240 ㎎, 74 ％).
(공정 3)
4-(4-((5-플루오로-6-(2-메틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 213]
Figure 112016074264969-pct00324
실시예 15 에 준하여, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 2-클로로-3-플루오로-5-니트로피리딘 (100 ㎎), 및 2-(1H-1,2,3트리아졸-1-일)에탄올 대신에 공정 2 에서 얻어진 2-메틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판-1-올 (80 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물을 얻었다 (54 ㎎, 66 ％).
Figure 112016074264969-pct00325
실시예 52
4-(4-((5-클로로-6-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 214]
Figure 112016074264969-pct00326
실시예 15 에 준하여, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (100 ㎎), 및 2-(1H-1,2,3트리아졸-1-일)에탄올 대신에 실시예 16 의 공정 1 에서 얻어진 2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로판-1-올 (88 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물을 얻었다 (33 ㎎, 39 ％).
Figure 112016074264969-pct00327
실시예 53
2-클로로-4-(4-((5-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 215]
Figure 112016074264969-pct00328
실시예 17 의 공정 4 에 준하여, 실시예 17 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (42 ㎎) 과, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 대신에 참고예 1-3 에서 얻어진 화합물 (50 ㎎) 을 사용하여, 동일한 조작을 실시함으로써 표기 화합물을 얻었다 (27 ㎎, 33 ％).
Figure 112016074264969-pct00329
실시예 54
2-클로로-4-(4-((4-메톡시페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 216]
Figure 112016074264969-pct00330
참고예 1-3 에서 얻어진 고체 (5.0 ㎎), 4-메톡시아닐린 (11 g), (+)-10-캠퍼술폰산 (3.8 ㎎) 을 2-프로판올 (1 ㎖) 에 현탁하고, 마이크로파 조사하 120 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 질소 기류로 반응액을 농축 건고시킨 후, 잔사를 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 프랙션을 감압 농축함으로써, 표제 화합물을 얻었다 (1.7 ㎎, 26 ％).
Figure 112016074264969-pct00331
실시예 55
2-클로로-4-(4-((3-메톡시페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 217]
Figure 112016074264969-pct00332
참고예 1-3 에서 얻어진 고체 (12 ㎎), 3-메톡시아닐린 (15 ㎎), (+)-10-캠퍼술폰산 (5.3 ㎎) 을 tert-부탄올 (1 ㎖) 에 현탁하고, 마이크로파 조사하 115 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 질소 기류로 반응액을 농축 건고시킨 후, 잔사를 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 프랙션을 감압 농축함으로써, 표제 화합물을 얻었다 (5.5 ㎎, 36 ％).
Figure 112016074264969-pct00333
실시예 56
2-클로로-4-(4-((6-플루오로-5-(1-하이드록시시클로부틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 218]
Figure 112016074264969-pct00334
(공정 1)
1-(6-클로로-2-플루오로-3-피리딜)시클로부탄올의 합성
[화학식 219]
Figure 112016074264969-pct00335
2-클로로-6-플루오로피리딘 (910 ㎎) 의 THF (15 ㎖) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시킨 후, LDA (2 ㏖/ℓ THF 용액, 5.2 ㎖) 를 적하하였다. 반응액을 -78 ℃ 에서 45 분간 교반한 후, 시클로부타논 (480 ㎎) 을 적하하고, 반응액을 -78 ℃ 에서 90 분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리한 후, 농축 건고시키고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.5 g) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(공정 2)
1-(6-아미노-2-플루오로-3-피리딜)시클로부탄올의 합성
[화학식 220]
Figure 112016074264969-pct00336
공정 1 에서 얻어진 화합물 (200 ㎎), 산화구리 (I) (30 ㎎) 을 NMP (2 ㎖) 및 28 ％ 암모니아수의 혼합 용매에 현탁하고, 마이크로파 조사하 110 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물 (8.4 ㎎, 4.6 ％) 을 얻었다.
(공정 3)
2-클로로-4-(4-((6-플루오로-5-(1-하이드록시시클로부틸)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴의 합성
[화학식 221]
Figure 112016074264969-pct00337
참고예 2-1 에 준하여, 참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 대신에 참고예 1-3 에서 얻어진 고체 (7.2 ㎎) 를 사용하고, 또 6-아미노니코틴산메틸 대신에 공정 2 에서 얻어진 화합물 (4.2 ㎎) 을 사용함으로써, 표제 화합물 (2.0 ㎎, 19 ％) 을 황색 아모르퍼스로서 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00338
실시예 57
4-(4-((2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 222]
Figure 112016074264969-pct00339
(공정 1)
4-(4-((4-아세틸페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 223]
Figure 112016074264969-pct00340
참고예 1-2 에서 얻어진 화합물 (8.2 ㎎), 1-(4-아미노페닐)에타논 (8.3 ㎎), (+)-10-캠퍼술폰산 (2.9 ㎎) 을 tert-부탄올 (1 ㎖) 에 현탁하고, 마이크로파 조사하 135 ℃ 에서 90 분간 교반하였다. 질소 기류로 반응액을 농축 건고시킨 후, 잔사를 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 프랙션을 감압 농축함으로써, 표제 화합물을 얻었다 (7.9 ㎎, 75 ％).
(공정 2)
4-(4-((2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 224]
Figure 112016074264969-pct00341
공정 1 에서 얻어진 화합물 (2.5 ㎎) 의 THF (0.5 ㎖) 용액에, 브롬화메틸마그네슘 (2 M THF 용액, 0.1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 15 분간 교반하였다. 질소 기류로 반응액을 농축 건고시킨 후, 잔사를 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 프랙션을 감압 농축함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.8 ㎎, 69 ％).
Figure 112016074264969-pct00342
실시예 58
4-(4-((1-하이드록시에틸)페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 225]
Figure 112016074264969-pct00343
실시예 57 (공정 1) 에서 얻어진 화합물 (1.7 ㎎) 의 메탄올 (0.5 ㎖) 용액에, 테트라하이드로붕산나트륨 (3 ㎎) 을 실온에서 첨가하고, 반응액을 실온에서 15 분간 교반하였다. 질소 기류로 반응액을 농축 건고시킨 후, 잔사를 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 프랙션을 감압 농축함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.6 ㎎, 94 ％).
Figure 112016074264969-pct00344
비교예 1
N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((4-플루오로페닐)술포닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 (Bicalutamide)
[화학식 226]
Figure 112016074264969-pct00345
J. Org. Chem., 2003, 68(26) : 10181-2 에 기재된 방법으로 합성하였다.
비교예 2
4-(4-((4-이소프로폭시페닐)아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 227]
Figure 112016074264969-pct00346
(공정 1)
6-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-올의 합성
[화학식 228]
Figure 112016074264969-pct00347
에틸1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 염산염 (5.31 g) 에 포름아미딘 염산염 (1.67 g) 및 나트륨메톡사이드 (30 ㎖, 28 ％ 메탄올 용액) 를 첨가하고, 85 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후 클로로포름으로 5 회 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후 농축함으로써 표기 화합물을 얻었다 (3.16 g, 77 ％).
Figure 112016074264969-pct00348
(공정 2)
(4-(4-하이드록시-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 229]
Figure 112016074264969-pct00349
공정 1 에서 얻어진 화합물 (3.16 g) 을 메탄올 (8 ㎖) 에 용해 후 10 ％ 팔라듐/탄소 (600 ㎎, 50 ％ 함수) 및 포름산암모늄 (4.13 g) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 이틀간 교반하였다. 반응 용액을 하이플로 슈퍼 셀로 여과 후, 잔사를 메탄올 및 DMSO 로 세정한 후, 여과액의 메탄올을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 용액에 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (2.70 g) 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 이틀간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 용액을 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축함으로써 표기 화합물을 얻었다 (4.03 g, 44 ％).
Figure 112016074264969-pct00350
(공정 3)
(4-(4-클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 230]
Figure 112016074264969-pct00351
공정 2 에서 얻어진 화합물 (1.82 g) 을 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖) 에 용해 후, 옥시염화인 (5.3 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.73 ㎖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 빙수 중에 붓고, 고체의 탄산칼륨을 주의 깊게 첨가하여 중화시켰다. 얻어진 용액을 클로로포름으로 3 회 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (1.09 g, 57 ％).
LRMS(ESI)m/z 339[M+H]+.
(공정 4)
4-(4-((4-이소프로폭시페닐)아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 231]
Figure 112016074264969-pct00352
공정 3 에서 얻어진 화합물 (60 ㎎) 을 아세토니트릴 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 4-이소프로폭시아닐린 (40 ㎎) 을 첨가하고, 마이크로파 조사하 180 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후 클로로포름으로 3 회 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (82 ㎎, 100 ％).
Figure 112016074264969-pct00353
비교예 3
4-(3-((4-이소프로폭시페닐)아미노)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
[화학식 232]
Figure 112016074264969-pct00354
(공정 1)
2-클로로-3-하이드라지닐피라진의 합성
[화학식 233]
Figure 112016074264969-pct00355
2,3-디클로로피라진 (25 g) 을 에탄올 (500 ㎖) 에 용해시키고, 하이드라진 1 수화물 (16.7 ㎖) 을 첨가하고, 환류하 1 시간 반 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취한 후 감압하 건조시켰다. 얻어진 고체를 에탄올로 재결정함으로써 백색 결정으로서 표기 화합물을 얻었다 (18.12 g, 74 ％).
(공정 2)
8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 합성
[화학식 234]
Figure 112016074264969-pct00356
공정 1 에서 얻어진 화합물 (8 g) 과 오르토포름산트리에틸 (32 ㎖) 의 혼합물을 환류하에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 석출한 고체를 여과 후, 에탄올로 세정하고, 감압하 건조시킴으로써 표기 화합물을 얻었다 (8.10 g, 95 ％).
Figure 112016074264969-pct00357
(공정 3)
tert-부틸5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트의 합성
[화학식 235]
Figure 112016074264969-pct00358
공정 2 에서 얻어진 화합물 (8.10 g) 과 산화백금 (IV) 및 10 ％ 팔라듐/탄소 (2 g, 50 ％ 함수) 를 메탄올 (8 ㎖) 에 용해 후, 수소 분위기하 50 psi (Parr) 로 34 시간 교반하였다. 반응 용액을 하이플로 슈퍼 셀로 여과 후, 용매를 농축함으로써 얻어진 유상물을 디클로로메탄 (200 ㎖) 에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (10 ㎖) 및 2 탄산디-tert-부틸 (11.4 g) 을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후 클로로포름으로 3 회 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (2.55 g, 22 ％).
Figure 112016074264969-pct00359
(공정 4)
tert-부틸3-브로모-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트의 합성
[화학식 236]
Figure 112016074264969-pct00360
공정 3 에서 얻어진 화합물 (1 g) 을 클로로포름 (20 ㎖) 에 용해시키고, 탄산수소나트륨 (688 ㎎) 및 N-브로모숙신이미드 (873 ㎎) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 반 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후 클로로포름으로 3 회 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (693 ㎎, 51 ％).
LRMS(ESI)m/z 303[M+H]+.
(공정 5)
4-(3-브로모-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 237]
Figure 112016074264969-pct00361
공정 4 에서 얻어진 화합물 (53 ㎎) 을 클로로포름 (2 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압하 농축함으로써 얻어진 유상물을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 탄산세슘 (111 ㎎) 및 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (64 ㎎) 을 첨가하고 200 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (19 ㎎, 30 ％).
LRMS(ESI)m/z 372[M+H]+.
(공정 6)
4-(3-((4-이소프로폭시페닐)아미노)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성
[화학식 238]
Figure 112016074264969-pct00362
공정 5 에서 얻어진 화합물 (19 ㎎) 을 디옥산 (1 ㎖) 에 용해시키고, 4-이소프로폭시아닐린 (12 ㎎) 및 4 N-염산-디옥산 (64 ㎕) 을 첨가하고, 마이크로파 조사하 180 ℃ 에서 20 분 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후 클로로포름으로 3 회 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물을 얻었다 (13 ㎎, 57 ％).
Figure 112016074264969-pct00363
비교예 4
7-(3-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
[화학식 239]
Figure 112016074264969-pct00364
특허문헌 1 또는 3 에 기재된 방법으로 합성하였다.
비교예 5
3-클로로-4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 240]
Figure 112016074264969-pct00365
실시예 44　의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (74 ㎎), 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (40 ㎎), 탄산나트륨 (82 ㎎) 을 DMSO (2 ㎖) 에 첨가하고, 120 ℃ 에서 3 시간 반응시켰다. 불용물을 여과 후, 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 표기 화합물을 얻었다 (26 ㎎, 24 ％).
Figure 112016074264969-pct00366
비교예 6
3-클로로-5-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 241]
Figure 112016074264969-pct00367
실시예 44　의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (74 ㎎), 3-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (40 ㎎), 탄산나트륨 (82 ㎎) 을 DMSO (2 ㎖) 에 첨가하고, 120 ℃ 에서 15 시간 반응시켰다. 불용물을 여과 후, 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 표기 화합물 (17 ㎎, 수율 15 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00368
비교예 7
2-클로로-6-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 242]
Figure 112016074264969-pct00369
실시예 44　의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (74 ㎎), 2-클로로-6-플루오로벤조니트릴 (40 ㎎), 탄산나트륨 (82 ㎎) 을 DMSO (2 ㎖) 에 첨가하고, 120 ℃ 에서 3 시간 반응시켰다. 불용물을 여과 후, 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 표기 화합물 (18 ㎎, 수율 16 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00370
비교예 8
6-((7-(2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드
[화학식 243]
Figure 112016074264969-pct00371
(공정 1)
6-((7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)니코틴산의 합성
[화학식 244]
Figure 112016074264969-pct00372
실시예 44　의 공정 1 에서 얻어진 화합물 (150 ㎎) 을 메탄올 (1 ㎖), 6 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (0.2 ㎖) 에 현탁하고, 마이크로파 조사하 120 ℃ 에서 10 분간 반응시켰다. 계속해서 5 N-HCl (0.24 ㎖) 을 첨가하여 나온 고체를 여과 채취, 건조시켜, 담갈색의 목적물을 얻었다 (120 ㎎, 83 ％). 이것은 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
(공정 2)
6-((7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드의 합성
[화학식 245]
Figure 112016074264969-pct00373
공정 1 에서 얻어진 화합물 (120 ㎎) 을 DMF (3 ㎖) 에 첨가하고, DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민, 76 ㎕), HATU (162 ㎎) 를 첨가하였다. 다음으로 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (43 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 계속해서 빙랭하, 물 (3 ㎖) 을 첨가하고 1 시간 교반하였다. 석출한 고체는, 여과 채취, 건조시켜, 표기 화합물 (70 ㎎, 수율 92 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00374
(공정 3)
6-((5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드
[화학식 246]
Figure 112016074264969-pct00375
공정 2 에서 얻어진 화합물 (640 ㎎) 을 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐/탄소 (50 ％ 웨트품, 300 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하 70 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 셀라이트로 불용물을 여과 분리하고, 모액을 농축하였다. 얻어진 조생성물에 메틸이소부틸케톤 (1 ㎖), 헥산 (1 ㎖) 을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과 채취 후, 건조시킴으로써 표기 화합물 (440 ㎎, 수율 86 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00376
(공정 4)
6-((7-(2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드의 합성
[화학식 247]
Figure 112016074264969-pct00377
공정 3 에서 얻어진 화합물 (74 ㎎), 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (50 ㎎), 탄산나트륨 (82 ㎎) 을 DMSO (2 ㎖) 에 첨가하고, 120 ℃ 에서 3 시간 반응시켰다. 불용물을 여과 후, 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 표기 화합물을 얻었다 (31 ㎎, 28 ％).
Figure 112016074264969-pct00378
비교예 9
6-((7-(2-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드
[화학식 248]
Figure 112016074264969-pct00379
비교예 8 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (74 ㎎), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (50 ㎎), 탄산나트륨 (82 ㎎) 을 DMSO (2 ㎖) 에 첨가하고, 120 ℃ 에서 3 시간 반응시켰다. 불용물을 여과 후, 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 표기 화합물 (32 ㎎, 수율 29 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00380
비교예 10
6-((7-(3-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드
[화학식 249]
Figure 112016074264969-pct00381
비교예 8 의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (148 ㎎), 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (100 ㎎), 탄산나트륨 (164 ㎎) 을 DMSO (2 ㎖) 에 첨가하고, 120 ℃ 에서 15 시간 반응시켰다. 불용물을 여과 후, 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 표기 화합물 (18 ㎎, 수율 17 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00382
비교예 11
4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴
[화학식 250]
Figure 112016074264969-pct00383
실시예 44　의 공정 3 에서 얻어진 화합물 (20 ㎎), 4-플루오로벤조니트릴 (11 ㎎), 탄산칼륨 (15 ㎎) 을 DMSO (0.2 ㎖) 에 용해시키고, 마이크로파 조사하 125 ℃ 에서 25 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 분취 HPLC 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물 (4.4 ㎎, 16 ％) 을 얻었다.
Figure 112016074264969-pct00384
<생물 평가 시험>
시험예 1 : AR 에 대한 안타고니스트 활성
AR 에 대한 안타고니스트 활성을 이하의 방법으로 평가하였다. pMMTV-luc 벡터 (안드로겐 리스폰스 엘리먼트로서 마우스 유방암 바이러스 말단 반복 배열 (Murine Mouse mammary Virus Long Terminal Repeat) 을 갖는 리포터 플라스미드) 와 pEX-hAR 벡터 (인간의 안드로겐 수용체의 발현 벡터 : CMV 프로모터의 제어하에 인간 AR 유전자를 발현한다) 를, 트랜스펙션 시약으로서 Nucleofector (등록상표) Kit R (Lonza) 을 사용하고, Amaxa (Lonza) 를 사용하여 COS-7 세포 (ATCC) 에 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션한 COS-7 세포를 차콜 처리한 우태아 혈청 (이하, DCC-FBS) 10 ％ 를 함유하는 페놀 레드 프리 RPMI1640 (이하, 평가 배지) 으로 1.5 × 104/well 이 되도록 클리어 보텀 96 well 마이크로 플레이트 (BD) 에 파종하고, 하룻밤 배양하였다. 이 배양물에, 디하이드로테스토스테론 (DHT) 을 함유하는 평가 배지 (DHT 의 종농도 1 n㏖/ℓ) 와, 실시예 화합물 또는 비교예 화합물을 함유하는 평가 배지 (그 실시예 화합물 또는 비교예 화합물의 종농도 5, 14, 41, 123, 370, 1111, 3333, 또는 10000 n㏖/ℓ) 를 첨가하고, 24 시간 배양 후, 전사 활성값을 측정하였다. 전사 활성은, Bright-GloTMLuciferase Assay System (Promega) 으로 측정하였다. 측정한 전사 활성으로부터, 1 n㏖/ℓ DHT 에 의한 전사 활성값을 100 ％, 평가 배지만의 전사 활성값을 0 ％ 로 하여, 로지스틱 회귀에 의해 50 ％ 전사 활성 저해 농도 (IC50 값) 를 산출하였다.
결과를 제 1 표에 나타낸다. 본 발명 화합물은 Bicalutamide (비교예 1) 와 비교해도 동등 이상의 AR 에 대한 안타고니스트 활성을 나타냈다. 한편, 특허문헌 1 및 3 에 기재된 비교예 4　의 화합물은, 본 발명의 실시예 화합물에 보여지는 바와 같은 AR 에 대한 안타고니스트 활성을 나타내지 않았다. 또, 비교예 2 의 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 골격을 갖는 화합물, 비교예 3 의 5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 골격을 갖는 화합물, 및 비교예 4　의 특허문헌 2 ∼ 3 에 기재된 화합물은, 실시예의 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 골격을 갖는 화합물과 달리, AR 에 대한 안타고니스트 활성을 나타내지 않았다. 또한, 비교예 5 ∼ 10 에 기재된 치환기 X 를 갖지만 본 발명 화합물과는 상이한 시아노벤젠을 갖는 화합물도 AR 에 대한 안타고니스트 활성을 나타내지 않았다. 또한, 비교예 11 에 기재된 치환기 X 를 갖지 않는 화합물도 AR 에 대한 안타고니스트 활성을 나타내지 않았다.
[표 1-1]
Figure 112016074264969-pct00385
[표 1-2]
Figure 112016074264969-pct00386
[표 1-3]
Figure 112016074264969-pct00387
[표 1-4]
Figure 112016074264969-pct00388
[표 1-5]
Figure 112016074264969-pct00389
[표 1-6]
Figure 112016074264969-pct00390
[표 1-7]
Figure 112016074264969-pct00391
[표 1-8]
Figure 112016104653415-pct00414
시험예 2 : 안드로겐 의존적 전립선암 세포 증식 저해 활성
안드로겐 수용체 유전자가 증폭되어 있는 인간 전립선암 세포 LNCaP (비특허문헌 5) 를 DCC-FBS 5 ％ 를 함유하는 페놀 레드 프리 RPMI1640 (이하, 평가 배지) 으로 4.0 × 103/well 이 되도록 클리어 보텀 96 well 마이크로 플레이트 (BD) 에 파종하고, 하룻밤 배양하였다. 이 배양물에, DHT 를 함유하는 평가 배지 (DHT 의 종농도 10 n㏖/ℓ) 와, 실시예 화합물 또는 비교예 화합물을 함유하는 평가 배지 (그 실시예 또는 비교예 화합물의 종농도 10, 30, 100, 300, 1000, 3000, 10000, 또는 30000 n㏖/ℓ) 를 첨가하고, 72 시간 배양 후, 생세포수를 측정하였다. 생세포수는 Cell Counting Kit-8 (도진 화학 연구소) 을 사용하여 측정하였다. 측정한 생세포수로부터, 10 n㏖/ℓ DHT 에 의한 세포 증식 활성값을 100 ％, 평가 배지만의 세포 증식 활성을 0 ％ 로 하여, 로지스틱 회귀에 의해 50 ％ 증식 저해 농도 (GI50 값) 를 산출하였다.
결과를 제 2 표에 나타낸다. 실시예 화합물은, Bicalutamide (비교예 1) 와 비교하여 동등 이상의 안드로겐 의존적 전립선암 세포 증식 저해 활성을 나타냈다.
[표 2]
Figure 112016074264969-pct00393
시험예 3 : AR 에 대한 아고니스트 활성
AR 양성 인간 전립선암 세포 VCaP (In Vivo 15 : 163-168, 2001) DCC-FBS 5 ％ 를 함유하는 페놀 레드 프리 RPMI1640 (이하, 평가 배지) 으로 1.5 × 104/well 이 되도록 클리어 보텀 96 well 마이크로 플레이트 (BD) 에 파종하고, 하룻밤 배양하였다. 이 배양물에, 실시예 화합물 또는 비교예 화합물을 함유하는 평가 배지 (그 실시예 또는 비교예 화합물의 종농도 2, 5, 14, 41, 123, 370, 1111, 3333, 또는 10000 n㏖/ℓ) 를 첨가하고, 72 시간 배양 후, 생세포수를 측정하였다 (시험군). 대조로서, 평가 배지만 첨가하여 배양하고, 생세포수를 측정하였다 (대조군). 생세포수는 CellTiter-GloTMLuminescent Cell Viability Assay (Promega) 로 측정하였다. 측정한 생세포수로부터, 평가 배지만의 생세포수를 기준으로 하여 실시예 또는 비교예 화합물의 세포 증식률을 산출하였다.
세포 증식률 (％)
= (시험군의 생세포수 - 대조군의 생세포수)/(대조군의 생세포수) × 100
평가 배지만의 생세포수의 오차를 고려하여, 평가한 9 농도에 있어서의 세포 증식률이 어느 농도에서 세포 증식률이 10 ％ 를 초과했을 경우, AR 에 대한 아고니스트 활성 있음으로 판단하였다.
결과를 제 3 표에 나타낸다. Bicalutamide (비교예 1) 와 달리, 본 발명 화합물에 AR 에 대한 아고니스트 활성은 관찰되지 않았다.
[표 3]
Figure 112016074264969-pct00394
시험예 4 : 안드로겐 수용체 발현량의 저하 작용의 평가
AR 양성 인간 전립선암 세포 LNCaP 를, 5 ％ FBS 를 함유하는 RPMI1640 (이하, 평가 배지) 으로 3.5 × 105/well 이 되도록 6 well 마이크로 플레이트 (BD) 에 파종하고, 하룻밤 배양하였다. 이 배양물에, 실시예 화합물 또는 비교예 화합물을 함유하는 평가 배지를, 실시예 화합물 또는 비교예 화합물의 종농도가 10000 n㏖/ℓ 가 되도록 첨가하고, 48 시간 배양하였다. 48 시간 배양 후에 배지를 제거하고, 세포를 PBS 로 세정 후, Lysis beffer (M-PER 에 Protease Inhibitor Cocktail 을 첨가) 0.1 ㎖ 를 첨가하여, 4 ℃ 에서 20 분간 가만히 정지시키고, 세포를 용해 후, 세포 용액을 원심 분리하여 상청을 Cell Lysate 로서 회수하였다. Cell Lysate 의 단백질 농도를 균일하게 하여, SDS-PAGE 를 실시하고, 항 AR 항체 (산타크루즈사, N-20) 를 사용하여 Western Blotting 을 실시하였다. Super Signal West Pico Substrate (Thermo Scientific) 를 검출 시약으로서 사용하고, LAS-3000 (FUJIFILM) 으로 항체 반응 밴드 (항 AR 수용체) 를 정량하였다. 이 정량에 있어서, 평가 배지 컨트롤과 비교하여 LNCaP 의 AR 발현이 50 ％ 이상 저하되어 있을 경우, AR 발현 저하 작용 있음으로 판단하였다.
결과를 제 4 표에 나타낸다. AR 발현 저하 작용이 50 ％ 이상인 경우를 「저하」 로 나타냈다. 비교예 1 ∼ 4 는 10 μM 에 있어서 AR 발현 저하 작용이 10 ％ 미만이 되어 전혀 작용이 관찰되지 않았지만, 본 발명 화합물에서는 10 μM 에 있어서 50 ％ 이상의 AR 발현 저하 작용이 확인되었다.
[표 4]
Figure 112016074264969-pct00395
시험예 5 : 거세 내성 전립선암 in vivo 모델에서의 항종양 작용의 평가
AR 양성 인간 전립선암 세포 LNCaP 로부터 논문 (Clin Cancer Res, 2001 7 : 2941-8) 보고를 기초로, 거세 내성 전립선암 LNCaP-Xeno-IL-6 세포 (당해 논문에서는 LNCaP-IL-6+ 세포로 보고) 를 수립하고, in vivo 시험에 사용하였다. LNCaP-Xeno-IL-6 세포를 수컷 누드 마우스 피하에 이식하고, 종양 체적이 대략 200 ㎣ 가 된 시점에서 거세 처치를 실시하였다. 거세 후, 매체 (0.5 ％ HPMC) 만, 또는 매체에 현탁한 실시예 화합물을 2 주간 연일 경구 투여하였다. 실시예 화합물은 노출량을 맞춰 투여하였다. 2 주간 투여 후의 종양 체적을 기록하고, 매체만 투여군의 평균 종양 체적에 대한 평가 화합물 투여군의 평균 종양 체적을 T/C (％) 로 하여 하기 식에 기초하여 산출하였다.
T/C (％) = (평가 화합물군의 평균 종양 체적)/(매체 투여군의 평균 종양 체적)
결과를 제 5 표에 나타낸다. 본 발명 화합물은, 거세 저항성 전립선암 in vivo 모델에 있어서 항종양 효과를 나타냈다.
[표 5]
Figure 112016074264969-pct00396

Claims (22)

  1. 하기 일반식 (I) :
    [화학식 1]
    Figure 112016074264969-pct00397

    [식 중,
    X 는 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기를 나타내고 ;
    R 은 R1 로 치환되어 있고, 또한 동시에 R2 로 치환되어 있어도 되는 C6-14 아릴기, 또는 R1 로 치환되어 있고, 또한 동시에 R2 로 치환되어 있어도 되는 5 원자 혹은 6 원자의 헤테로아릴기를 나타내고 ;
    R1 은 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-C1-6 알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬기, Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알킬아미노술포닐기, 3 ∼ 7 원자 고리의 단고리의 헤테로시클로알킬술포닐기, 할로게노-C1-3 알콕시카르보닐아미노기, 할로게노-C1-3 알킬카르보닐아미노기, 하이드록시-C1-6 알킬기로 치환된 3 ∼ 7 원자의 단고리의 헤테로시클로알칸카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타내고 ;
    R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로게노-C1-3 알킬기를 나타내고 ;
    Ra 는 C1-6 알킬피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 또는 C1-6 알킬술포닐피페라지닐기를 나타내고 ;
    Rf 는 할로게노-C1-3 알킬기, 하이드록시-C1-6 알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬기, 하이드록시-C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬기, 또는 Rfa 로 치환된 C1-6 알킬기를 나타내고 ;
    Rfa 는 C1-6 알킬피라졸릴기, 할로게노-C1-3 알킬티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 또는 할로게노-C1-3 알킬옥사디아졸릴기를 나타내고 ;
    n 은 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다]
    로 나타내는 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 가 염소 원자, 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸기인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R 이 이하의 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 2]
    Figure 112016074338961-pct00398
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-에틸기, 하이드록시-이소프로필기, 하이드록시-시클로프로필기, 하이드록시-시클로부틸기, 메톡시기, 이소프로폭시기, 메틸피라졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기, 시클로프로필아미노술포닐기, 1,4-옥사제파닐술포닐기, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노기, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐아미노기, 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고 ;
    Rf 는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시-2-메틸프로필기, 하이드록시시클로헥실기, 하이드록시시클로프로필메틸기, 트리플루오로메틸티아졸릴기로 치환된 메틸기, 메틸티아졸릴기로 치환된 에틸기, 옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기, 또는 트리플루오로메틸옥사졸릴기로 치환된 에틸기이고 ;
    n 은 0 또는 1 인 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R 이 이하의 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 :
    [화학식 3]
    Figure 112016074338961-pct00399

    (식 중, R1 은 수소 원자이다) ;
    [화학식 4]
    Figure 112016074338961-pct00400

    (식 중,
    R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타내고,
    Rf 는 Rfa 로 치환된 메틸기, 또는 Rfa 로 치환된 에틸기를 나타내고,
    Rfa 는 메틸피라졸릴기, 또는 옥사디아졸릴기이고,
    n 은 0 이다) ;
    [화학식 5]
    Figure 112016074338961-pct00401

    (식 중,
    R1 은 페닐기, 하이드록시-에틸기, 하이드록시-이소프로필기, 메톡시기, 이소프로폭시기, 메틸피라졸릴기로 치환된 에톡시기, 또는 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기이다) ;
    [화학식 6]
    Figure 112016074338961-pct00402

    (식 중,
    R1 은 하이드록시-이소프로필기, 하이드록시-시클로프로필기, 하이드록시-시클로부틸기, 이소프로폭시기, 트리아졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 시클로프로필아미노술포닐기, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노기, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐아미노기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
    R2 는 수소 원자, 불소 원자, 또는 염소 원자이고,
    Rf 는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, Rfa 로 치환된 메틸기, 또는 Rfa 로 치환된 에틸기를 나타내고 ;
    Rfa 는 트리플루오로메틸티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 또는 트리플루오로메틸옥사디아졸릴기이고,
    n 은 0 또는 1 이다) ;
    [화학식 7]
    Figure 112016074338961-pct00403

    (식 중,
    R1 은 하이드록시-이소프로필기, 1,4-옥사제파닐술포닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
    R2 는 수소 원자, 또는 트리플루오로메틸기이고,
    Rf 는 2,2,2-트리플루오로에틸기, 또는 Rfa 로 치환된 에틸기이고,
    Rfa 는 옥사디아졸릴기이고,
    n 은 0 이다) ;
    [화학식 8]
    Figure 112016074338961-pct00404

    (식 중,
    R1 은 하이드록시-이소프로필기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
    Rf 는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시-2-메틸프로필기, 하이드록시시클로헥실기, 하이드록시시클로프로필메틸기이고,
    n 은 0 이다) ;
    [화학식 9]
    Figure 112016074338961-pct00405

    (식 중,
    R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
    Rf 는 하이드록시-2-메틸프로필기이고,
    n 은 0 이다) ;
    [화학식 10]
    Figure 112016074338961-pct00406

    (식 중,
    R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
    Rf 는 하이드록시-2-메틸프로필기이고,
    n 은 0 이다) ;
    [화학식 11]
    Figure 112016074338961-pct00407

    (식 중,
    R1 은 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 이고,
    Rf 는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고,
    n 은 0 이다) ;
    [화학식 12]
    Figure 112016074338961-pct00408

    (식 중,
    R1 은 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기이다) ; 또는,
    [화학식 13]
    Figure 112016074338961-pct00409

    (식 중,
    R1 은 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기이다).
  7. 제 1 항에 있어서,
    X 는 염소 원자, 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
    R 은 이하의 군에서 선택되는 기이고 ;
    [화학식 14]
    Figure 112016074338961-pct00410

    R1 은 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-C1-4 알킬기, 하이드록시-C3-5 시클로알킬기, Ra 로 치환되어 있어도 되는 C1-4 알콕시기, C3-5 시클로알킬아미노술포닐기, 7 원자 고리의 단고리의 헤테로시클로알킬술포닐기, 플루오로-C1-3 알콕시카르보닐아미노기, 플루오로-C1-3 알킬카르보닐아미노기, 하이드록시-C1-4 알킬기로 치환된 6 원자의 단고리의 헤테로시클로알칸카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타내고 ;
    R2 는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고 ;
    Ra 는 C1-4 알킬피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 또는 C1-4 알킬술포닐피페라지닐기를 나타내고 ;
    Rf 는 플루오로-C1-3 알킬기, 하이드록시-C1-4 알킬기, 하이드록시-C3-5 시클로알킬기, 하이드록시-C3-5 시클로알킬-C1-4 알킬기, 또는 Rfa 로 치환된 C1-4 알킬기를 나타내고 ;
    Rfa 는 C1-4 알킬피라졸릴기, 플루오로-C1-3 알킬티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 또는 플루오로-C1-3 알킬옥사디아졸릴기를 나타내고 ;
    n 은 0 또는 1 을 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    X 는 염소 원자, 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
    R 은 이하의 군에서 선택되는 기이고 ;
    [화학식 15]
    Figure 112016074264969-pct00411

    R1 이 수소 원자, 페닐기, 하이드록시-에틸기, 하이드록시-이소프로필기, 하이드록시-시클로프로필기, 하이드록시-시클로부틸기, 메톡시기, 이소프로폭시기, 메틸피라졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 에톡시기, 트리아졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기, 시클로프로필아미노술포닐기, 1,4-옥사제파닐술포닐기, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐아미노기, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐아미노기, 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타내고 ;
    R2 는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고 ;
    Rf 는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시-2-메틸프로필기, 하이드록시시클로헥실기, 하이드록시시클로프로필메틸기, 트리플루오로메틸티아졸릴기로 치환된 메틸기, 메틸티아졸릴기로 치환된 에틸기, 옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기, 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 에틸기를 나타내고 ;
    n 은 0 또는 1 을 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    X 는 염소 원자 또는 트리플루오로메틸기이고 ;
    R 은 이하의 군에서 선택되는 기이고 ;
    [화학식 16]
    Figure 112016074264969-pct00412

    R1 이 수소 원자, 하이드록시-이소프로필기, 이소프로폭시기, 테트라졸릴기로 치환된 2-메틸프로폭시기, 메틸술포닐피페라지닐기로 치환된 n-프로폭시기, 1,4-옥사제파닐술포닐기, 하이드록시-이소프로필기로 치환된 피페리딘카르보닐기, 또는 -(CH2)n-C(=O)-NHRf 를 나타내고 ;
    R2 는 수소 원자, 또는 불소 원자를 나타내고 ;
    Rf 는 2,2,2-트리플루오로에틸기, 하이드록시-2-메틸프로필기, 트리플루오로메틸티아졸릴기로 치환된 메틸기, 옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기, 또는 트리플루오로메틸옥사디아졸릴기로 치환된 에틸기를 나타내고 ;
    n 은 0 을 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    이하의 화합물 (1) ∼ (19) 로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 :
    (1) 4-(4-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
    (2) 4-(4-((4-이소프로폭시페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
    (3) 4-(4-((6-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
    (4) 2-클로로-4-(4-((6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리다진-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴 ;
    (5) 4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
    (6) 2-클로로-4-(4-((5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)벤조니트릴 ;
    (7) 4-(4-((6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리다진-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
    (8) 6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드 ;
    (9) 4-(4-((6-이소프로폭시피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
    (10) 4-(4-((6-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-3-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
    (11) 4-(4-((5-(2-메틸-2-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시)피리딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
    (12) 4-(4-((4-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)페닐)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
    (13) 4-(4-((5-((1,4-옥사제판-4-일)술포닐)티아졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 ;
    (14) 6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리다진-3-카르복사미드 ;
    (15) 2-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리미딘-5-카르복사미드 ;
    (16) 6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-((4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)메틸)니코틴아미드 ;
    (17) (R)-N-(1-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)-6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)니코틴아미드 ;
    (18) (R)-6-((7-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)니코틴아미드 ;
    (19) 4-(4-((5-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르보닐)옥사졸-2-일)아미노)-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 종양, 전이성 골질환, 전립선 비대증, 심상성 좌창, 지루증, 다모증, 남성형 탈모증, 성적 조숙증 또는 남성화증의 치료 또는 예방용 항안드로겐제.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 테트라하이드로피리도피리미딘 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 자궁암, 췌장암 또는 간세포암의 치료 또는 예방용 항안드로겐제.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 항안드로겐제는 전립선암의 치료 또는 예방용인 항안드로겐제.
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